Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
В настоящем изобретении описаны композиции, способы и наборы для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Описанный способ включают применение к пациенту с ВЗК комбинированной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора 9 (CCR9) и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, такого как ведолизумаб. В настоящем изобретении описан также набор, содержащий CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7 интегрин.The present invention describes compositions, methods and kits for treating an inflammatory bowel disease (IBD), such as Crohn's disease and ulcerative colitis in a mammal in need of such treatment. The described method includes administering to a patient with IBD a combination therapy comprising a therapeutically effective amount of a chemokine receptor 9 (CCR9) inhibitor and a therapeutically effective amount of an α4β7 integrin blocking antibody, such as vedolizumab. The present invention also describes a kit comprising a CCR9 inhibitor and an α4β7 integrin blocking antibody.
Уровень техникиState of the art
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) представляет собой группу хронических воспалительных состояний, которые затрагивают часть или весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), например ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, прямую кишку и анус. ВЗК включает болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и неопределенный колит. БК и ЯК можно различить по клиническим, эндоскопическим и патологическим отличительным чертам.Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic inflammatory conditions that affect part or all of the gastrointestinal (GI) tract, such as the mouth, esophagus, stomach, small intestine, large intestine, rectum, and anus. IBD includes Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), and indeterminate colitis. CD and UC can be distinguished by clinical, endoscopic, and pathologic features.
БК представляет собой заболевание в виде хронического воспаления, которое может затрагивать любую часть ЖКТ. Характеристичные симптомы данного заболевания включают сильную боль в области живота, частую диарею, кровотечение из прямой кишки, императивный позыв на дефекацию и отек правой нижней части живота.BD is a chronic inflammatory disease that can affect any part of the gastrointestinal tract. Characteristic symptoms of this disease include severe abdominal pain, frequent diarrhea, rectal bleeding, an urgent urge to defecate, and swelling of the right lower abdomen.
ЯК представляет собой хроническое перемежающееся воспалительное заболевание толстого кишечника. Данное заболевание характеризуется повторяющимися приступами воспаления, главным образом проявляющимися в виде поверхностных очагов поражения в слизистой, которые наблюдаются от прямой кишки и выше в толстом кишечнике. Острые приступы характеризуются хронической диареей или запором, кровотечением из прямой кишки, судорогами и болью в животе.UC is a chronic intermittent inflammatory disease of the colon. The disease is characterized by recurrent attacks of inflammation, mainly manifested as superficial lesions in the mucosa, which are observed from the rectum upward in the colon. Acute attacks are characterized by chronic diarrhea or constipation, bleeding from the rectum, cramps, and abdominal pain.
ВЗК характеризуется воспалением и инфильтрацией лейкоцитов, таких как лимфоциты, гранулоциты, моноциты и макрофаги, из крови в слизистую и эпителиальную оболочку кишечника. В ВЗК участвуют несколько типов воспалительных клеток, включая лифоциты, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки. T-лимфоциты, например, проникают в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта благодаря скоординированным взаимодействиям между адгезивными молекулами на поверхности Т-лимфоцита и их когнатным лигандом в эндотелии. Например, α4β7 интегрин, который экспрессируется на поверхности некоторых T и B лимфоцитов, направляет миграцию этих клеток посредством связывания с одним из его лигандов, молекулой клеточной адгезии типа «адрессин» в слизистых оболочках 1 (MAdCAM-1) в эндотелиальных клетках ЖКТ. Хемокиновые рецепторы и лиганды, например, рецептор CCR9 и его лиганд CCL25, также играют роль в миграции воспалительных клеток, например эффекторов Т-хелперов памяти, в эпителий кишечника при ВЗК.IBD is characterized by inflammation and infiltration of leukocytes, such as lymphocytes, granulocytes, monocytes, and macrophages, from the blood into the intestinal mucosa and epithelial lining. Several types of inflammatory cells are involved in IBD, including lymphocytes, neutrophils, macrophages, and dendritic cells. T lymphocytes, for example, infiltrate the gastrointestinal mucosa through coordinated interactions between adhesion molecules on the T lymphocyte surface and their cognate ligand on the endothelium. For example, α4β7 integrin, which is expressed on the surface of some T and B lymphocytes, directs the migration of these cells by binding to one of its ligands, mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1) on gastrointestinal endothelial cells. Chemokine receptors and ligands, such as the CCR9 receptor and its ligand CCL25, also play a role in the migration of inflammatory cells, such as memory T helper effectors, into the intestinal epithelium in IBD.
Современные методы терапии при лечении ВЗК включают хирургию или применение антител, подавляющих активность фактора некроза опухолей (анти-TNFα), например, инфликсимаба и адалимумаба, аминосалицилатов, системных кортикостероидов, иммунодепрессантов, например тиопуринов и метотрексата, а также их комбинаций. К сожалению, некоторые пациенты с ВЗК не отвечают на такие лекарства или не переносят такое лечение.Current therapies for IBD include surgery or anti-TNFα antibodies such as infliximab and adalimumab, aminosalicylates, systemic corticosteroids, immunosuppressants such as thiopurines and methotrexate, and combinations of these. Unfortunately, some IBD patients do not respond to or tolerate these medications.
В свете вышесказанного очевидно, что эффективное лечение ВЗК, способное блокировать несколько путей и/или несколько типов клеток, задействованных в инфильтрации лимфоцитов, может применяться для лечения данного заболевания. В настоящем изобретении описаны такие способы терапии, наряду с фармацевтическими композициями и относящимися к ним способами лечения.In light of the above, it is evident that an effective treatment for IBD that can block multiple pathways and/or multiple cell types involved in lymphocyte infiltration can be used to treat the disease. The present invention describes such therapies, along with pharmaceutical compositions and related treatment methods.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
В одном аспекте, в настоящей заявке описан способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение подходящего количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 с антителом, блокирующим α4β7 интегрин. В некоторых вариантах осуществления, воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).In one aspect, the present application describes a method for treating or slowing the progression of an inflammatory bowel disease in a mammal, comprising administering a suitable amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor with an α4β7 integrin blocking antibody. In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. Низкомолекулярный ингибитор CCR9 рецептора может иметь молекулярный вес около 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 или меньше.In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule inhibitor of the receptor having a molecular weight of less than 1500. The small molecule inhibitor of the CCR9 receptor can have a molecular weight of about 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, or less.
В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Низкомолекулярный ингибитор CCR9 рецептора может иметь молекулярный вес около 745, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300 или меньше.In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule inhibitor of the receptor having a molecular weight of less than 750. The small molecule inhibitor of the CCR9 receptor can have a molecular weight of about 745, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, or less.
В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем тексте CCR9 низкомолекулярные ингибиторы могут иметь формулу (I) или представлять собой их соли:In some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitors described herein may have formula (I) or be salts thereof:
(I)(I)
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8имеют указанные выше значения.where R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , L, A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 have the meanings specified above.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ) or a biosimilar, improved version, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят в виде комбинированного препарата. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят последовательно. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят перед антителом, блокирующим α4β7 интегрин. В другом варианте осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят после введения антитела, блокирующего α4β7 интегрин.In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the α4β7 integrin blocking antibody are administered as a combination preparation. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the α4β7 integrin blocking antibody are administered sequentially. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is administered before the α4β7 integrin blocking antibody. In another embodiment, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is administered after the α4β7 integrin blocking antibody is administered.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу:In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a compound having the formula:
..
В другом аспекте, в настоящей заявке описана композиция для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.In another aspect, the present application describes a composition for treating or slowing the progression of inflammatory bowel disease in a mammal, wherein said composition comprises a therapeutically effective amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor, a therapeutically effective amount of an α4β7 integrin blocking antibody, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В некоторых вариантах осуществления, воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Ингибитор хемокинового рецептора CCR9 может иметь формулу (I) или представлять собой его соль, как описано в настоящем тексте.In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 1500. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 750. The CCR9 chemokine receptor inhibitor may have formula (I) or be a salt thereof, as described herein.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ) or a biosimilar, improved version, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ).
В другом аспекте, в настоящей заявке описан набор для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, и инструкции по эффективному применению.In another aspect, the present application describes a kit for treating or slowing the progression of inflammatory bowel disease in a mammal, comprising a therapeutically effective amount of a CCR9 chemokine receptor inhibitor, a therapeutically effective amount of an α4β7 integrin blocking antibody, and instructions for effective use.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препаратов для последовательного введения. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препарата для совместного введения.In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the α4β7 integrin blocking antibody are formulated for sequential administration. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor and the α4β7 integrin blocking antibody are formulated for co-administration.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Ингибитор хемокинового рецептора CCR9 может иметь формулу (I) или представлять собой его соль, как описано в настоящем тексте. В некоторых случаях, низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 1500. In other embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule receptor inhibitor having a molecular weight of less than 750. The CCR9 chemokine receptor inhibitor may have formula (I) or be a salt thereof, as described herein. In some cases, the small molecule receptor inhibitor is vercirnon (Traficet-EN™ ) or CCX507.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ) or a biosimilar, improved version, or bioequivalent thereof. In other embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab (ENYVIO® ).
Другие предметы, отличительные черты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны квалифицированному специалисту в данной области из последующего подробного описания и чертежей.Other objects, features and advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following detailed description and drawings.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Фиг. 1A и 1B показывают, что низкомолекулярный ингибитор CCR9 (CCX507) ограничивает связывание дифференцированных под действием ретиноевой кислоты Т-клеток человека на MAdCAM-1. Фиг. 1A показывает, что мононуклеарные клетки периферической крови человека активируются под действием CD3ε и CD28 в присутствии ретиноевой кислоты и IL-12. Экспрессия трофических факторов кишечника, CCR9 и α4β7, изображена в виде двупараметрической точечной диаграммы. Показан процент CCR9+ α4β7+ клеток. На фиг. 1B показаны результаты исследования статического связывания in vitro дифференцированных человеческих Т-клеток CCR9+ α4β7+. Вкратце, CCR9+ α4β7+ клетки смешивали с 500 нM hCCL25 в присутствии или отсутствии 1 мкM CCX507 и добавляли в планшеты, покрытые MAdCAM-1-Fc. Число клеток, сцепленных с MAdCAM-1, в каждых условиях подсчитывали количественно с помощью CyQUANT® и выражали в относительных единицах флуоресценции (relative fluorescence unit, RFU).Figures 1A and 1B show that a small molecule inhibitor of CCR9 (CCX507) limits the binding of retinoic acid-differentiated human T cells to MAdCAM-1. Figure 1A shows that human peripheral blood mononuclear cells are activated by CD3ε and CD28 in the presence of retinoic acid and IL-12. Expression of the intestinal trophic factors CCR9 and α4β7 is depicted as a two-parameter dot plot. The percentage of CCR9+ α4β7+ cells is shown. Figure 1B shows the results of an in vitro static binding assay of differentiated human CCR9+ α4β7+ T cells. Briefly, CCR9+ α4β7+ cells were mixed with 500 nM hCCL25 in the presence or absence of 1 μM CCX507 and added to MAdCAM-1-Fc-coated plates. The number of MAdCAM-1-adherent cells under each condition was quantified usingCyQUANT® and expressed as relative fluorescence units (RFU).
Фиг. 2A, 2B и 2C иллюстрируют in vivo фармакодинамическую эффективность CCX507 в мышиной модели адоптивного переноса T-клеток. На фиг. 2A показан применявшийся экспериментальный дизайн для определения in vivo фармакодинамического диапазона CCX507 в модели кратковременного переноса Т-клеток. Число OT-I-производных CD8+ интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в присутствии 5–30 мг/кг CCX507 показано на фиг. 2B, а в присутствии антитела, блокирующего α4β7 интегрин, показано на фиг. 2C, в виде столбчатых диаграмм.Fig. 2A, 2B and 2C illustrate the in vivo pharmacodynamic efficacy of CCX507 in a murine adoptive T cell transfer model. Fig. 2A shows the experimental design used to determine the in vivo pharmacodynamic range of CCX507 in a short-term T cell transfer model. The number of OT-I-derived CD8+ intraepithelial lymphocytes (IELs) in the presence of 5-30 mg/kg CCX507 is shown in Fig. 2B and in the presence of an antibody blocking α4β7 integrin is shown in Fig. 2C, as bar graphs.
На фиг. 3 показана взаимозависимость экспрессирования гена человеческого CCR9 в подвздошной кишке и в толстом кишечнике. Получали образцы биопсии от пациентов с болезнью Крона. Нормализованную экспрессию гена вычисляли по терминальным образцам подвздошной кишки и толстого кишечника. На фиг. 3 изображена тепловая карта, показывающая уровень экспрессирования отдельных генов в сравнении с уровнем экспрессирования CCR9.Figure 3 shows the relationship between human CCR9 gene expression in the ileum and colon. Biopsy specimens from patients with Crohn's disease were obtained. Normalized gene expression was calculated from terminal ileum and colon specimens. Figure 3 shows a heat map showing the expression level of individual genes compared to the expression level of CCR9.
Фиг. 4A, 4B, 4C и 4D показывают, что комбинация CCX507 и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, обеспечивает более сильную защиту от колита в сравнении с режимами моно-терапии. На фиг. 4A показаны режимы дозирования антител, блокирующих α4β7 интегрин, и антител, блокирующих TNFα. На фиг. 4B приведены репрезентативные фотографии толстого кишечника мыши дикого типа (FVB) и мышей, получавших контрольный образец, содержащий только носитель (1% HPMC), крысиный IgG2a изотип контроль, CCX507, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, и комбинацию CCX507 и антитела, блокирующего α4β7 интегрин. Количественные соотношения толстого кишечника и веса для CCX507/ антитело, блокирующее α4β7 интегрин (фиг. 4C), и CCX507/ антитело, блокирующее TNFα (фиг. 4D), показаны в виде диаграмм рассеивания.Figs. 4A, 4B, 4C, and 4D show that the combination of CCX507 and an α4β7 integrin blocking antibody provides superior protection against colitis compared to monotherapy regimens. Fig. 4A shows the dosing regimens of an α4β7 integrin blocking antibody and a TNFα blocking antibody. Fig. 4B shows representative photographs of the colons of wild-type (FVB) mice and mice treated with a vehicle-only control (1% HPMC), rat IgG2a isotype control, CCX507, an α4β7 integrin blocking antibody, and a combination of CCX507 and an α4β7 integrin blocking antibody. The quantitative ratios of colon and weight for CCX507/α4β7 integrin blocking antibody (Fig. 4C) and CCX507/TNFα blocking antibody (Fig. 4D) are shown as scatterplots.
На фиг. 5A и 5B показаны результаты гистологического анализа тканей толстого кишечника мышей. На фиг. 5А показаны репрезентативные изображения проксимального и дистального толстого кишечника от отдельных мышей, репрезентативных для среднего гистопатологического результата для каждой группы. Комбинация CCX507 в дополнение к анти-α4β7 антителу показана справа. На фиг. 5B представлен суммарный гистологический результат для всех мышей в данном исследовании.Figures 5A and 5B show the histological analysis of mouse colon tissues. Figure 5A shows representative images of the proximal and distal colons from individual mice, representative of the average histopathological result for each group. The combination of CCX507 in addition to the anti-α4β7 antibody is shown on the right. Figure 5B shows the summary histological result for all mice in this study.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
- Введение- Introduction
Настоящее раскрытие основано, частично, на неожиданном открытии, что комбинированная терапия с применением CCR9 ингибитора, например низкомолекулярного ингибитора CCR9, и антитела, подавляющего α4β7 интегрин, может работать синергетически в лечении воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит и неопределенный колит. В настоящем изобретении описаны способы, композиции и наборы для лечения ВЗК у пациента, например у человека или животного, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления, данный способ включает введение терапевтически эффективных количеств CCX507 (верцирнон) и ведолизумаба пациенту с ВЗК для получения клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у пациента.The present disclosure is based, in part, on the unexpected discovery that combination therapy using a CCR9 inhibitor, such as a small molecule CCR9 inhibitor, and an antibody that inhibits α4β7 integrin can work synergistically in the treatment of inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and indeterminate colitis. The present invention describes methods, compositions, and kits for treating IBD in a patient, such as a human or animal, in need of such treatment. In some embodiments, the method comprises administering therapeutically effective amounts of CCX507 (vercirnon) and vedolizumab to a patient with IBD to obtain a clinical response or maintain clinical remission in the patient.
- Определения- Definitions
При описании соединений, композиций, способов и процессов по настоящему изобретению, приведенные ниже термины имеют указанные ниже значения, если не указано иное.When describing the compounds, compositions, methods and processes of the present invention, the following terms have the meanings indicated below unless otherwise specified.
Единственное число при использовании в настоящем тексте включает не только аспекты, касающиеся одного представителя, но также включают аспекты, касающиеся более чем одного представителя. Например, формы единственного числа включают также множественные объекты, если контекст явно не указывает на иное. Так, например, термин “клетка” включает множество таких клеток, а термин «средство» включает указание на одно или более средств, известных квалифицированным специалистам в данной области, и т.д.The singular, as used herein, includes not only aspects relating to a single member, but also includes aspects relating to more than one member. For example, singular forms also include plural entities unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, the term “cell” includes a plurality of such cells, and the term “means” includes a reference to one or more means known to those skilled in the art, etc.
Термины “около” и “примерно” в целом означают приемлемую степень ошибки для измеряемого количества, с учетом природы или точности данного измерения. В типичном случае, примеры степени ошибки находятся в диапазоне 20 процентов (%), предпочтительно в диапазоне 10%, и более предпочтительно в диапазоне 5% от указанного значения или диапазона значений. Альтернативно, и в особенности в биологических системах, термины “около” и “примерно” могут означать значения, находящиеся в границах порядка значений, предпочтительно в границах 5-кратных, и более предпочтительно в границах 2-кратных значений от указанных. Числовые значения, приведенные в настоящем тексте, являются приблизительными, если не указано иное, и это значит, что термины “около” или “примерно” могут предполагаться в случаях, когда не указаны в явном виде.The terms “about” and “approximately” generally mean an acceptable degree of error for a measurand, taking into account the nature or precision of the measurement. Typically, examples of degrees of error are in the range of 20 percent (%), preferably in the range of 10%, and more preferably in the range of 5%, of the stated value or range of values. Alternatively, and particularly in biological systems, the terms “about” and “approximately” may mean values within an order of magnitude, preferably within 5-fold, and more preferably within 2-fold, the stated values. Numerical values given in this text are approximate unless otherwise stated, which means that the terms “about” or “approximately” may be inferred where not explicitly stated.
Термин “воспалительное заболевание кишечника” или “ВЗК” включает желудочно-кишечные нарушения, такие как, например, болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК), неопределенный колит (НК) и ВЗК, которое неоднозначно в принадлежности к БК или ЯК (“неоднозначное”). Воспалительные заболевания кишечника (например, БК, ЯК, НК и неоднозначное) отличаются от всех остальных расстройств, синдромов и нарушений в желудочно-кишечном тракте, включая синдром раздраженного кишечника (IBS). Примеры связанных с ВЗК заболеваний включают коллагенозный колит и лимфоцитарный колит.The term “inflammatory bowel disease” or “IBD” includes gastrointestinal disorders such as Crohn’s disease (CD), ulcerative colitis (UC), indeterminate colitis (IC), and IBD that is ambiguous as to whether it is CD or UC (“ambiguous”). Inflammatory bowel diseases (e.g., CD, UC, ICD, and ambiguous) are distinct from all other disorders, syndromes, and abnormalities of the gastrointestinal tract, including irritable bowel syndrome (IBS). Examples of IBD-related disorders include collagenous colitis and lymphocytic colitis.
Термин “язвенный колит” или “ЯК” означает хроническое перемежающееся и характеризующееся рецидивами воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) в толстом кишечнике или толстой кишке, характеризующееся поверхностными очагами поражения в слизистой, которые наблюдаются от прямой кишки и выше. Различные типы язвенного колита подразделяют по локализации и степени воспаления. Примеры ЯК включают (но не ограничиваются только ими) язвенный проктит, проктосигмоидит, левосторонний колит и пан-язвенный (общий) колит.The term “ulcerative colitis” or “UC” refers to a chronic, intermittent, and relapsing inflammatory bowel disease (IBD) of the large intestine or colon, characterized by superficial lesions in the mucosa that extend from the rectum upward. Different types of ulcerative colitis are classified by the location and degree of inflammation. Examples of UC include, but are not limited to, ulcerative proctitis, proctosigmoiditis, left-sided colitis, and pan-ulcerative (general) colitis.
Термин “болезнь Крона” или “БК” означает заболевание, выражающееся в хроническом воспалении, которое может затрагивать любую часть желудочно-кишечного тракта. Чаще всего поражается дистальная часть тонкого кишечника, т.е. подвздошная кишка и слепая кишка. В других случаях, заболевание ограничивается тонким кишечником, толстым кишечником или аноректальной частью. БК иногда поражает двенадцатиперстную кишку и желудок, и реже – пищевод и ротовую полость. Примеры ЯК включают (но не ограничиваются только ими) энтероколит, илеит, болезнь Крона двенадцатиперстной кишки, еюноилеит, и колит Крона (гранулематозный колит).The term “Crohn’s disease” or “CD” refers to a chronic inflammatory disorder that can affect any part of the gastrointestinal tract. Most commonly, the distal small intestine, i.e., the ileum and cecum, is affected. In other cases, the disease is limited to the small intestine, large intestine, or anorectum. CD sometimes affects the duodenum and stomach, and less commonly the esophagus and mouth. Examples of UC include, but are not limited to, enterocolitis, ileitis, Crohn’s disease of the duodenum, jejunoileitis, and Crohn’s colitis (granulomatous colitis).
Термин “субъект” или “пациент” означает животное, такое как млекопитающее, включая (но не ограничиваясь только ими) приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кроликов, крыс, мышей и т.п.The term “subject” or “patient” means an animal such as a mammal, including but not limited to primates (e.g., humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, rabbits, rats, mice, etc.
Термин “C-C рецептор хемокина 9”, “CCR9” или “CCR9 хемокиновый рецептор” означает рецептор для хемокина CCL25, который также известен как TECK и SCYA25. Полипептидная последовательность для человеческого CCR9 приведена, например, в GenBank Accession Nos. NP_001243298, NP_006632, NP_112477 и XP_011531614. Последовательность человеческой CCR9 мРНК (кодирующая) приведена, например, в GenBank Accession Nos. NM_001256369, NM_006641, NM_031200 и XM_011533312.The term “C-C chemokine receptor 9,” “CCR9,” or “CCR9 chemokine receptor” means the receptor for the chemokine CCL25, which is also known as TECK and SCYA25. The polypeptide sequence for human CCR9 is provided in, for example, GenBank Accession Nos. NP_001243298, NP_006632, NP_112477, and XP_011531614. The sequence of human CCR9 mRNA (coding) is provided in, for example, GenBank Accession Nos. NM_001256369, NM_006641, NM_031200, and XM_011533312.
Термин “ингибитор C-C хемокинового рецептора 9”, “CCR9 ингибитор” или “ингибитор хемокинового рецептора CCR9” означает ингибитор или антагонист полипептида CCR9 рецептора, его варианты ли его фрагменты.The term “C-C chemokine receptor 9 inhibitor”, “CCR9 inhibitor” or “CCR9 chemokine receptor inhibitor” means an inhibitor or antagonist of the CCR9 receptor polypeptide, variants thereof or fragments thereof.
Термин “низкомолекулярный ингибитор” означает низкомолекулярное или обладающее низким молекулярным весом органическое соединение, которое инактивирует, подавляет или антагонизирует целевую молекулу, биомолекулу, белок или другой биологический продукт.The term “small molecule inhibitor” means a low molecular weight or low molecular weight organic compound that inactivates, inhibits or antagonizes a target molecule, biomolecule, protein or other biological product.
Термин “α4β7 интегрин” означает гетеродимерную молекулу интегрина, которая содержит две различающиеся цепочки, такие как α4 цепочка и β7 цепочка. Полипептидная последовательность альфа 4 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession No. NP_000876. Последовательность мРНК (кодирующая) альфа 4 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession No. NM_000885. Полипептидная последовательность бета 7 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession Nos. NP_000880, XP_005268908 и XP_005268909. Последовательность мРНК (кодирующая) бета 7 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession Nos. NM_000889, XM_05268851 и XM_05268852. Ее также называют LPAM.The term “α4β7 integrin” means a heterodimeric integrin molecule that contains two distinct chains, such as an α4 chain and a β7 chain. The polypeptide sequence of the human alpha 4 integrin chain is given, for example, in GenBank Accession No. NP_000876. The mRNA sequence (coding) of the human alpha 4 integrin chain is given, for example, in GenBank Accession No. NM_000885. The polypeptide sequence of the human beta 7 integrin chain is given, for example, in GenBank Accession Nos. NP_000880, XP_005268908, and XP_005268909. The mRNA sequence (coding) of the human beta 7 integrin chain is given, for example, in GenBank Accession Nos. NM_000889, XM_05268851 and XM_05268852. It is also called LPAM.
Термин “антитело, блокирующее α4β7 интегрин” или “антитело, нейтрализующее α4β7 интегрин” означает антитело или его фрагмент, которое, в частности связывается с полипептидом α4β7 интегрина (α4β7 интегрин гетеродимер) или его фрагментом. В некоторых случаях, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, блокирует взаимодействие α4β7 интегрина с каким-либо из его лигандов.The term “α4β7 integrin blocking antibody” or “α4β7 integrin neutralizing antibody” means an antibody or fragment thereof that, in particular, binds to an α4β7 integrin polypeptide (α4β7 integrin heterodimer) or a fragment thereof. In some cases, an α4β7 integrin blocking antibody blocks the interaction of α4β7 integrin with any of its ligands.
Термин “биоаналог” означает биологический продукт, который очень схож с одобренным FDA биологическим продуктом (продукт сравнения) и не имеет клинически значимых различий от продукта сравнения по фармакокинетике, безопасности и эффективности.The term “biosimilar” means a biological product that is highly similar to an FDA-approved biological product (the comparator product) and has no clinically significant differences from the comparator product in pharmacokinetics, safety, and efficacy.
Термин “биоэквивалент” означает биологический продукт, который представляет собой фармацевтический эквивалент и имеет биодоступность, схожую с одобренным FDA биологическим продуктом (продуктом сравнения). Например, согласно FDA, термин «биоэквивалентность» определяется как «отсутствие заметного различия в скорости и степени, с которой действующее вещество или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарственного средства, когда введение осуществляется в той же молярной дозировке в аналогичных условиях, в правильно спланированном исследовании» (United States Food and Drug Administration, “Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations,” 2003, Center for Drug Evaluation and Research).The term “bioequivalent” means a biological product that is a pharmaceutical equivalent and has bioavailability similar to an FDA-approved biological product (the comparator product). For example, according to the FDA, the term “bioequivalence” is defined as “the absence of an appreciable difference in the rate or extent to which the active substance or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of action of the drug when administered at the same molar dosage under similar conditions in a properly designed study” (United States Food and Drug Administration, “Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations,” 2003, Center for Drug Evaluation and Research).
Термин “улучшенный вариант” относится к биологическому продукту, который находится в том же классе, что и одобренный FDA биологический продукт (продукт сравнения), но не является идентичным ему и обладает улучшенными характеристикам по безопасности, эффективности, устойчивости и т.д. относительно продукта сравнения.The term “improved version” refers to a biological product that is in the same class as, but not identical to, an FDA-approved biological product (the comparator product) and has improved characteristics in terms of safety, efficacy, stability, etc. relative to the comparator product.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество терапевтического средства, достаточное для смягчения целевого состояния или симптомов. Например, для данного параметра терапевтически эффективное количество показывает увеличение или снижение по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, или по меньшей мере на 100%. Терапевтическую эффективность можно также выражать в «-кратном» росте или снижении. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать по меньшей мере 1,2-кратный, 1,5-кратный, 2-кратный, 5-кратный или больший эффект, по сравнению с контролем.The term “therapeutically effective amount” means an amount of a therapeutic agent sufficient to alleviate a target condition or symptoms. For example, for a given parameter, a therapeutically effective amount shows an increase or decrease of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, or at least 100%. Therapeutic efficacy can also be expressed as a “-fold” increase or decrease. For example, a therapeutically effective amount can have at least a 1.2-fold, 1.5-fold, 2-fold, 5-fold or greater effect, compared to a control.
Термин “введение” и производные от него означают способы, которые могут применяться для доставки средств или композиций в целевой сайт биологического действия. Такие способы включают (но не ограничиваются только ими) парентеральное введение (например, внутривенное введение, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрисосудистое, внутриоболочечное, назальное, в стекловидное тело, инфузии и местные инъекции), чрезслизистые инъекции, пероральное введение, введение суппозиториев и наружное нанесение. Квалифицированному специалисту в данной области известны дополнительные способы введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению для профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний.The term "administration" and its derivatives refer to methods that can be used to deliver agents or compositions to a target site of biological action. Such methods include, but are not limited to, parenteral administration (e.g., intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular, intrathecal, nasal, intravitreal, infusion, and local injection), transmucosal injection, oral administration, suppository administration, and topical application. Additional methods of administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to prevent or alleviate one or more symptoms of diseases are known to those skilled in the art.
Термин “лечение” означает лечение заболевания или патологического состояния (такого как воспаление) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек или животное), которое включает: облегчение заболевания или патологического состояния, т.е. устранение или вызывание ремиссии заболевания или патологического состояния у пациента; подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление или остановку прогрессирования заболевания или патологического состояния у пациента; или ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента. Данный термин охватывает профилактическое лечение заболевания с целью предотвращения или уменьшения риска возникновения или развития конкретного заболевания, или с целью предотвращения или уменьшения риска рецидива заболевания.The term “treatment” means the treatment of a disease or condition (such as inflammation) in a patient, such as a mammal (especially a human or an animal), which includes: alleviating the disease or condition, i.e. eliminating or causing remission of the disease or condition in the patient; suppressing the disease or condition, i.e. slowing or stopping the progression of the disease or condition in the patient; or alleviating the symptoms of the disease or condition in the patient. The term includes prophylactic treatment of a disease with the aim of preventing or reducing the risk of the occurrence or development of a particular disease, or with the aim of preventing or reducing the risk of recurrence of the disease.
Термин “алкил” сам по себе или как часть другого заместителя означает углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию, содержащую указанное число атомов углерода (т.е. C1-8означает число атомов углерода от одного до восьми). Термин “циклоалкил” сам по себе или как часть другого заместителя означает циклическую алкильную группу, содержащую указанное число атомов углерода, и представляет собой подкласс термина “алкил”. Другие подклассы термина "алкил" включают "линейные" и “разветвленные” алкильные группы, которые означают два разных типа ациклических алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. В этом списке примеров, такие примеры алкилов как метил, этил, н-пропил и н-бутил являются также примерами “линейных алкильных” групп. Аналогично, изопропил и трет-бутил являются также примерами “разветвленных алкильных” групп. Циклопентил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан являются примерами “циклоалкильных” групп. В некоторых вариантах осуществления, циклопропил может применяться как мостиковая группа между двумя другими фрагментами и может изображаться как –CH(CH2)CH–. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Примеры замещенного алкила включают галогеналкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п. Дополнительные примеры подходящего замещенного алкила включают (но не ограничиваются только ими) гидрокси-изопропил, –C(CH3)2–OH, аминометил, 2-нитроэтил, 4-цианобутил, 2,3-дихлорпентил и 3-гидрокси-5-карбоксигексил, 2-аминоэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3-гидроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил и пентафторэтил. Подходящие заместители для замещенного алкила включают галоген, -CN, –CO2R’, –C(O)R’, –C(O)NR’R’’, оксо-группу (=O или –O-), –OR’, –OC(O)R’, -OC(O)NR’R’’, -NO2, –NR’C(O)R’’, –NR’’’C(O)NR’R’’, –NR’R’’, –NR’CO2R’’, -NR’S(O)R’’, -NR’S(O)2R’’’, –NR’’’S(O)NR’R’’, –NR’’’S(O)2NR’R’’, –SR’,–S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R’’, –NR’– C(NHR’’)=NR’’’, –SiR’R”R”’, –OSiR’R”R”’, –N3, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей находится в диапазоне от нуля до (2m’+1), где m’ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Применительно к замещенному алкилу, R’, R” и R”’ каждый независимо означают различные группы, включая атом водорода, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R’ и R” присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл (например, –NR’R” включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R’ и R’’, R’’ и R’’’, или R’ и R’’’ могут совместно с атомом(-ами), к которому они присоединены, формировать замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный цикл.The term “alkyl,” by itself or as part of another substituent, means a hydrocarbon group, which may be linear, cyclic, or branched, or a combination thereof, containing the stated number of carbon atoms (i.e., C1-8 means one to eight carbon atoms). The term “cycloalkyl,” by itself or as part of another substituent, means a cyclic alkyl group containing the stated number of carbon atoms and is a subclass of the term “alkyl.” Other subclasses of the term “alkyl” include “linear” and “branched” alkyl groups, which mean two different types of acyclic alkyl groups. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, etc. In this list of examples, examples of alkyls such as methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl are also examples of “linear alkyl” groups. Similarly, isopropyl and tert-butyl are also examples of “branched alkyl” groups. Cyclopentyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane are examples of “cycloalkyl” groups. In some embodiments, cyclopropyl may be used as a bridging group between two other moieties and may be depicted as –CH(CH2 )CH–. Alkyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise noted. Examples of substituted alkyl include haloalkyl, thioalkyl, aminoalkyl, and the like. Additional examples of suitable substituted alkyl include, but are not limited to, hydroxy-isopropyl, -C(CH3 )2 -OH, aminomethyl, 2-nitroethyl, 4-cyanobutyl, 2,3-dichloropentyl and 3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminoethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, 2-diethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropyl, ethoxycarbonylmethyl, methanylsulfanylmethyl, methoxymethyl, 3-hydroxypentyl, 2-carboxybutyl, 4-chlorobutyl and pentafluoroethyl. Suitable substituents for substituted alkyl include halogen, -CN,–CO2R ', –C(O)R', –C(O)NR'R'', oxo (=O or–O- ), –OR', –OC(O)R', -OC(O)NR'R'', -NO2, –NR'C(O)R '', –NR'''C(O)NR'R'', –NR'R'', –NR'CO2R'', -NR'S(O)R'', -NR'S(O)2 R''', –NR'''S(O)NR'R'', –NR'''S(O)2 NR'R'', –SR',–S(O)R', -S(O)2 R', -S(O)2NR'R'', –NR'– C(NHR'')=NR''', –SiR'R”R”', –OSiR'R”R”', –N3 , substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl and substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclyl. The number of possible substituents ranges from zero to (2m'+1), where m' is the total number of carbon atoms in such a radical. When applied to substituted alkyl, R', R" and R"' each independently represent various groups including a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can combine with that nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring (e.g., -NR'R" includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). In addition, R' and R'', R'' and R''', or R' and R''' may, together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
Термин “алкокси” означает –O–алкил. Примеры алкокси-группы включают метокси, этокси, н-пропокси группы и т.д.The term “alkoxy” means –O–alkyl. Examples of alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy groups, etc.
Термин “алкенил” означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию. Алкенильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкенильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил, циклогексенил, циклопентенил и т.п. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.The term “alkenyl” means an unsaturated hydrocarbon group which may be linear, cyclic or branched, or a combination thereof. Alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms are preferred. An alkenyl group may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds. Examples of alkenyl groups include ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-but-2-enyl, n-hex-3-enyl, cyclohexenyl, cyclopentenyl, etc. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified.
Термин “алкинил” означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию. Алкинильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкинильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродных тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.The term “alkynyl” means an unsaturated hydrocarbon group which may be linear, cyclic or branched, or a combination thereof. Alkynyl groups with 2 to 8 carbon atoms are preferred. An alkynyl group may contain 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds. Examples of alkynyl groups include ethynyl, n-propynyl, n-but-2-ynyl, n-hex-3-ynyl, etc. Alkynyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified.
Термин “алкиламино” означает –N(алкил)2 или –NH(алкил). Когда алкиламино-группа содержит две алкильные группы, эти алкильные группы могут быть объединены с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца. Следует понимать, что алкильные группы в алкиламино-группе могут быть замещенными или незамещенными. Примеры алкиламино-групп включают метиламино, трет-бутиламино, диметиламино, ди-изопропиламино, морфолинo-группы и т.п.The term “alkylamino” means –N(alkyl)2 or –NH(alkyl). When an alkylamino group contains two alkyl groups, the alkyl groups may be combined to form a carbocyclic or heterocyclic ring. It should be understood that the alkyl groups in an alkylamino group may be substituted or unsubstituted. Examples of alkylamino groups include methylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diisopropylamino, morpholino groups, and the like.
Термин “аминоалкил”, в качестве замещенной алкильной группы, означает моноаминоалкильную или полиаминоалкильную группу, наиболее часто замещенную 1-2 амино-группами. Примеры включают аминометил, 2-аминоэтил, 2-диэтиламиноэтил и т.п.The term “aminoalkyl,” as a substituted alkyl group, means a monoaminoalkyl or polyaminoalkyl group, most often substituted with 1 to 2 amino groups. Examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 2-diethylaminoethyl, and the like.
Термин “арил” означает полиненасыщенную ароматическую углеводородную группу, содержащую один цикл (бициклическая) или несколько циклов (предпочтительно бициклическая), которые могут быть сопряжены или присоединены ковалентной связью. Арильные группы с 6-10 атомами углерода являются предпочтительными, где указанное число атомов углерода может быть указано как C6-10, например. Примеры арильных групп включают фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, бифенил и т.п. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Замещенный арил может быть замещен одним или больше заместителями. Подходящие заместители для арила включают замещенный или незамещенный C1-8 алкил и заместители, указанные выше для замещенного алкила.The term “aryl” means a polyunsaturated aromatic hydrocarbon group containing one ring (bicyclic) or several rings (preferably bicyclic) which may be conjugated or attached by a covalent bond. Aryl groups with 6-10 carbon atoms are preferred, wherein said number of carbon atoms may be indicated as C6-10 , for example. Examples of aryl groups include phenyl and naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, biphenyl, and the like. Aryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated. Substituted aryl may be substituted with one or more substituents. Suitable substituents for aryl include substituted or unsubstituted C1-8 alkyl and the substituents indicated above for substituted alkyl.
Термин “галоген”, сам по себе или как часть заместителя, означает атом хлора, брома, иода или фтора.The term "halogen", by itself or as part of a substituent, means an atom of chlorine, bromine, iodine, or fluorine.
“Галогеналкил”, в качестве замещенной алкильной группы, означает моногалогеналкильную или полигалогеналкильную группу, в наиболее типичном случае замещенную 1-3 атомами галогена. Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил, трифторметил и т.п.“Haloalkyl,” as a substituted alkyl group, means a monohaloalkyl or polyhaloalkyl group most typically substituted with 1 to 3 halogen atoms. Examples include 1-chloroethyl, 3-bromopropyl, trifluoromethyl, and the like.
“Гетероциклил” означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом (обычно 1 - 5 гетероатомов), выбранные из азота, кислорода или серы. Предпочтительно, эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атомов серы и 0-2 атомов кислорода. Более предпочтительно, эти группы содержат 0-3 атомов азота, 0-1 атомов серы и 0-1 атомов кислорода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Предпочтительными гетероциклическими группами являются моноциклические, хотя они могут быть сопряжены или связаны ковалентно с арильной или гетероарильной циклической системой.“Heterocyclyl” means a saturated or unsaturated non-aromatic group containing at least one heteroatom (usually 1-5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably, these groups contain 0-5 nitrogen atoms, 0-2 sulfur atoms and 0-2 oxygen atoms. More preferably, these groups contain 0-3 nitrogen atoms, 0-1 sulfur atoms and 0-1 oxygen atoms. Examples of heterocyclic groups include pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-dioxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and the like. Preferred heterocyclic groups are monocyclic, although they may be conjugated or covalently bonded to an aryl or heteroaryl ring system.
Иллюстративные гетероциклические группы могут иметь показанную ниже формулу (AA):Illustrative heterocyclic groups may have the formula (AA) shown below:
(AA)(AA)
где формула (AA) присоединена по свободной валентности к M1 или M2; M1 представляет собой O, NRe или S(O)l; M2 представляет собой CRfRg, O, S(O)l или NRe; где может быть необходимым удалить один Rf, Rg или Re для создания свободной валентности у M1 или M2 так что они представляют собой, например CRf, CRg или N; l равен 0, 1 или 2; j равен 1, 2 или 3, и k равен 1, 2 или 3, при условии что j + k равно 3, 4 или 5; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8 алкила, незамещенного или замещенного C2-8алкенила, незамещенного или замещенного C2-8алкинила, —CORh, —CO2Rh, -CONRhRi, —NRhCORi, —SO2Rh —SO2NRhRi, —NRhSO2Ri—NRhRi, —ORh, –SiRhRiRj, -OSiRhRiRj, –Q1CORh, –Q1CO2Rh, –Q1CONRhRi, –Q1NRhCORi, –Q1SO2Rh, –Q1SO2NRhRi, -Q1NRhSO2Ri, –Q1NRhRi, –Q1ORh, где Q1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C2-4алкенилена и C2-4алкинилена, и Rh, Ri и Rj независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C1-8 алкила, и где алифатические фрагменты каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Riи R необязательно имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, —OH, —ORn, —OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, —SH, —SRn, —S(O)Rn, —S(O)2Rn—S(O)2NHRn, —S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, —NRnS(O)2Ro, —C(O)NH2, —C(O)NHRn, —C(O)NRnRo, —C(O)Rn, —NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, —NHC(O)NH2, —NRnC(O)NH2, —NRnC(O)NHRo, —NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, —NHC(O)NRnRo, —CO2H, —CO2Rn, —NHCO2Rn, —NRnCO2Ro, —CN, -NO2, —NH2, —NHRn, —NRnRo, —NRnS(O)NH2и —NRnS(O)2NHRo, где Rn, Roи Rpнезависимо представляют собой незамещенный C1-8алкил. Кроме того, любые два из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rgмогут быть объединены с образованием мостиковой или спироциклической кольцевой системы.where formula (AA) is attached at the free valence to M1 or M2 ; M1 is O, NRe , or S(O)l ; M2 is CRf Rg , O, S(O)l , or NRe ; where it may be necessary to remove one Rf , Rg , or Re to create a free valence in M1 or M2 so that they are, for example, CRf , CRg , or N; l is 0, 1, or 2; j is 1, 2, or 3, and k is 1, 2, or 3, provided that j + k is 3, 4, or 5; and Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf and Rg are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C1-8 alkyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkenyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkynyl, —CORh , —CO2 Rh , -CONRh Ri , —NRh CORi , —SO2 Rh —SO2 NRh Ri , —NRh SO2 Ri —NRh Ri , —ORh , –SiRh Ri Rj , -OSiRh Ri Rj , –Q1 CORh , –Q1 CO2Rh , –Q1 CONRh Ri , –Q1 NRh CORi , –Q1 SO2 Rh , –Q1 SO2 NRh Ri , -Q1 NRh SO2 Ri , –Q1 NRh Ri , –Q1 ORh , where Q1 is selected from the group consisting of C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene and C2-4 alkynylene, and Rh , Ri and Rj are independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and C1-8 alkyl, and wherein the aliphatic moieties of each of the substituents Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf , Rg , Rh , Ri and R optionally have from one to three substituents selected from the group consisting of halogen, —OH, —ORn , —OC(O)NHRn , -OC(O)NRn Ro , —SH, —SRn , —S(O)Rn , —S(O)2 Rn —S(O)2 NHRn , —S(O)2 NRn Ro , -NHS(O)2 Rn , —NRn S(O)2 Ro , —C(O)NH2 , —C(O)NHRn , —C(O)NRn Ro , —C(O)Rn , —NHC(O)Ro , -NRn C(O)Ro , —NHC(O)NH2 , -NRn C(O)NH2 , -NRn C(O)NHRo , -NHC(O)NHRn , -NRn C(O)NRo Rp , -NHC(O)NRn Ro , -CO2 H, -CO2 Rn , -NHCO2 Rn , -NRn CO2 Ro , -CN, -NO2 , -NH2 , -NHRn ,-NRn , —NRnS (O)NH2 and—NRnS (O)2NHRo, whereRn , Ro, andRp are independently unsubstitutedC1-8 alkyl. Additionally, any two ofRa ,Rb ,Rc ,Rd ,Re ,Rf , andRg may be combined to form a bridged or spirocyclic ring system.
Предпочтительно, число групп Ra+ Rb + Rc + Rd, отличных от атома водорода, равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rgнезависимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8алкила, —C(O)Rh, —CO2Rh, —C(O)NRhRh, —NRhCORi, —SO2Rh, —SO2NRhRi, -NSO2RhRi, —NRhRi и —ORh, где Rhи Riнезависимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и незамещенного C1-8алкила; и где алифатические фрагменты каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rgнеобязательно имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, —OH, —ORn, —OC(O)NHRn, —OC(O)NRnRo, —SH, —SRn, —S(O)Ro, —SO2Rn, —SO2NH2, —SO2NHRn, —SO2NRnORo, —NHSO2Rn, —NRnSO2Ro, —C(O)NH2, —C(O)NHRn, —C(O)NRnRo, —C(O)Rn, -NHC(O)Rn, —NRnC(O)Ro, —NHC(O)NH2, —NRnC(O)NH2, —NRnC(O)NHRo, —NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRnRo, —NHC(O)NRnRo, —CO2H, —CO2Rn, —NHCO2Rn, —NRnCO2Ro, —CN, -NO2, —NH2, —NHRn, —NRnRo, —NRnS(O)NH2 и —NRnS(O)2NHRo, где Rn, RoиRpнезависимо представляют собой незамещенный C1-8алкил.Preferably, the number of groups Ra+ Rb+ Rc+ Rd, other than a hydrogen atom, is 0, 1 or 2. More preferably, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfand Rgindependently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C1-8alkyl, —C(O)Rh, —CO2Rh, —C(O)NRhRh, —NRhCORi, —SO2Rh, —SO2NRhRi, -NSO2RhRi, —NRhRiand —ORh, where Rhand Riindependently selected from the group consisting of a hydrogen atom and unsubstituted C1-8alkyl; and where the aliphatic fragments of each of the substituents Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfand Rgoptionally have from one to three substituents selected from the group consisting of halogen, —OH, —ORn, —OC(O)NHRn, —OC(O)NRnRo, —SH, —SRn, —S(O)Ro, —SO2Rn, —SO2NH2, —SO2NHRn, —SO2NRnORo, —NHSO2Rn, —NRnSO2Ro, —C(O)NH2, —C(O)NHRn, —C(O)NRnRo, —C(O)Rn, -NHC(O)Rn, —NRnC(O)Ro, —NHC(O)NH2, —NRnC(O)NH2, —NRnC(O)NHRo, —NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRnRo, —NHC(O)NRnRo, —CO2H, —CO2Rn, —NHCO2Rn, —NRnCO2Ro, —CN, -NO2, —NH2, —NHRn, —NRnRo, —NRnS(O)NH2and —NRnS(O)2NHRo, where Rn, RoAndRpindependently represent unsubstituted C1-8alkyl.
Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rgнезависимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере три из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rgпредставляют собой атом водорода.More preferably, Ra , Rb , Rc , Rd ,Re , Rf and Rg independently represent a hydrogen atom or C1-4 alkyl. In another preferred embodiment, at least three of Ra , Rb , Rc , Rd ,Re , Rf and Rg represent a hydrogen atom.
“Гетероарил” означает ароматическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом. Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолoпиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил. Предпочтительными гетероарильными группами являются группы, содержащие по меньшей мере один арильный атом азота, такие как хинолинил, хиноксалинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил и т.п. Предпочтительные 6-членные гетероарильные системы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и т.п. Предпочтительные 5-членные гетероарильные системы включают изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил и т.п.“Heteroaryl” means an aromatic group containing at least one heteroatom. Examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridines, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, furyl or thienyl. Preferred heteroaryl groups are those containing at least one aryl nitrogen atom, such as quinolinyl, quinoxalinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl and the like. Preferred 6-membered heteroaryl systems include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and the like. Preferred 5-membered heteroaryl systems include isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl and the like.
Гетероциклил и гетероарил могут быть присоединены по любому доступному атому углерода в цикле или гетероатому. Каждый гетероциклил и гетероарил могут содержать один или больше циклов. Когда присутствует несколько циклов, они могут быть сопряжены или связаны ковалентно. Каждый гетероциклил и гетероарил должны содержать по меньшей мере один гетероатом (обычно 1 - 5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно, эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атомов серы и 0-2 атомов кислорода. Более предпочтительно, эти группы содержат 0-3 атомов азота, 0-1 атомов серы и 0-1 атомов кислорода. Гетероциклильные и гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. У замещенных групп замещение может происходить по атому углерода или по гетероатому. Например, когда заместителем является оксо-группа (═O или O−), результирующая группа может содержать карбонил (—C(O)-), N-оксид (-N+-O−), —S(O)— или —S(O)2—.Heterocyclyl and heteroaryl may be attached at any available carbon atom in the ring or heteroatom. Each heterocyclyl and heteroaryl may contain one or more rings. When multiple rings are present, they may be conjugated or covalently linked. Each heterocyclyl and heteroaryl must contain at least one heteroatom (usually 1 to 5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably, these groups contain 0-5 nitrogen atoms, 0-2 sulfur atoms and 0-2 oxygen atoms. More preferably, these groups contain 0-3 nitrogen atoms, 0-1 sulfur atoms and 0-1 oxygen atoms. Heterocyclyl and heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise indicated. For substituted groups, substitution may occur at a carbon atom or a heteroatom. For example, when the substituent is an oxo group (═O or O− ), the resulting group may contain a carbonyl (—C(O)-), N-oxide (-N+ -O− ), —S(O)—, or —S(O)2 —.
Подходящие заместители для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила включают галоген, —CN, —CO2R′, —C(O)R′, —C(O)NR′R″, оксо-группу (═O или —O−), —OR′, —OC(O)R′, —OC(O)NR′R″—NO2, —NR′C(O)R″, -NR′″C(O)NR′R″, —NR′R″, —NR′CO2R″, —NR′S(O)2R′″, —SR′, —S(O)R′, —S(O)2R′, -S(O)2NR′R″, —SiR′R″R′″, —N3, замещенный или незамещенный C6-10арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, в количестве от нуля до (2m′+1), где m′ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале.Suitable substituents for substituted alkyl, substituted alkenyl and substituted alkynyl include halogen, —CN, —CO2 R′, —C(O)R′, —C(O)NR′R″, oxo (═O or —O− ), —OR′, —OC(O)R′, —OC(O)NR′R″—NO2 , —NR′C(O)R″, -NR′″C(O)NR′R″, —NR′R″, —NR′CO2 R″, —NR′S(O)2 R′″, —SR′, —S(O)R′, —S(O)2 R′, -S(O)2 NR′R″, —SiR′R″R′″, —N3 , substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclyl, in an amount from zero to (2m′+1), where m′ is the total number of carbon atoms in such radical.
Подходящие заместители для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила включают галоген, —CN, —CO2R′, —C(O)R′, —C(O)NR′R″, оксо-группу (═O или —O−), —OR′, —OC(O)R′, —OC(O)NR′R″, —NO2, —NR′C(O)R″, -NR′C(O)NR″R′″, —NR′R″, —NR′CO2R″, —NR′S(O)2R″, —SR′, —S(O)R′, —S(O)2R′, -S(O)2NR′R″, —NR′—C(NHR″)═NR′″, —SiR′R″R′″, —N3, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей находится в диапазоне от нуля до общего числа свободных валентностей в ароматической циклической системе.Suitable substituents for substituted aryl, substituted heteroaryl and substituted heterocyclyl include halogen, —CN, —CO2 R′, —C(O)R′, —C(O)NR′R″, oxo (═O or —O− ), —OR′, —OC(O)R′, —OC(O)NR′R″, —NO2 , —NR′C(O)R″, -NR′C(O)NR″R′″, —NR′R″, —NR′CO2 R″, —NR′S(O)2 R″, —SR′, —S(O)R′, —S(O)2 R′, -S(O)2 NR′R″, —NR′—C(NHR″)═NR′″, —SiR′R″R′″, —N3 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted 3-10-membered heterocyclyl. The number of possible substituents ranges from zero to the total number of free valences in the aromatic ring system.
Выше в тексте, R′, R″ и R′″ каждый независимо означают различные группы, включая атом водорода, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенный или незамещенный C2-8алкенил, замещенный или незамещенный C2-8алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, и замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R′ и R″ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл (например, —NR′R″ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R′ и R″, R″ и R′″, или R′ и R′″ могут совместно с атомом(-ами), к которому(-ым) они присоединены, формировать замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный цикл.In the above text, R′, R″, and R′″ each independently represent various groups including a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, and substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R′ and R″ are attached to the same nitrogen atom, they can combine with that nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring (e.g., —NR′R″ includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). In addition, R′ and R″, R″ and R′″, or R′ and R′″ may, together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -T-C(O)-(CH2)q-U—, где T и U независимо представляют собой —NR″″—, —O—, —CH2— или простую связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -A′-(CH2)r—B′—, где A′ и B′ независимо представляют собой —CH2—, —O—, —NR″″—, —S—, —S(O)—, —S(O)2—, —S(O)2NR″″— или простую связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образованном таким образом, необязательно может быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу —(CH2)s—X—(CH2)t—, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой —O—, —NR″″—, -S-, —S(O)—, —S(O)2—или —S(O)2NR′—. Заместитель R″″ в —NR″″— и —S(O)2NR″″— представляет собой атом водорода или незамещенный C1-8алкил.Two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be replaced by a substituent having the formula -TC(O)-(CH2 )q -U—, where T and U are independently —NR″″—, —O—, —CH2 —, or a single bond, and q is an integer from 0 to 2. Alternatively, two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be replaced by a substituent having the formula -A′-(CH2 )r —B′—, where A′ and B′ are independently —CH2 —, —O—, —NR″″—, —S—, —S(O)—, —S(O)2 —, —S(O)2 NR″″—, or a single bond, and r is an integer from 1 to 3. One of the single bonds in the new ring, formed in this manner may optionally be replaced by a double bond. Alternatively, two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be replaced by a substituent having the formula —(CH2 )s —X—(CH2 )t —, where s and t are independently integers from 0 to 3, and X is —O—, —NR″″—, -S-, —S(O)—, —S(O)2 —, or —S(O)2 NR′—. The substituent R″″ in —NR″″— and —S(O)2 NR″″— represents a hydrogen atom or an unsubstituted C1-8 alkyl.
Термин “гетероатом” включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).The term “heteroatom” includes oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), and silicon (Si).
“Фармацевтически приемлемый” носитель, разбавитель или вспомогательное вещество представляет собой носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, совместимое с другими ингредиентами препарата и не создающее вреда для реципиента.A “pharmaceutically acceptable” carrier, diluent, or excipient is one that is compatible with the other ingredients of the formulation and does not cause harm to the recipient.
“Фармацевтически приемлемая соль” означает соль, приемлемую для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих при установленном режиме дозирования). Такие соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получать соли, образующиеся при добавлении основания, путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими основаниями включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями включают соли с первичными, вторичными, третичными и четвертичными аминами, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, беатин, кофеин, холин, N,N′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получать соли, образующиеся при добавлении кислоты, путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Соли с фармацевтически приемлемыми кислотами включают соли с уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкороновой, глутаминовой,гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п."Pharmaceutically acceptable salt" means a salt suitable for administration to a patient, such as a mammal (e.g., salts that have acceptable safety profiles for mammals under the stated dosage regimen). Such salts can be prepared with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, depending on the particular substituents present on the compounds described herein. When the compounds of the present invention contain relatively acidic functional groups, base addition salts can be prepared by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent. Salts with pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (II), iron (III), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium, zinc, and the like. Salts with pharmaceutically acceptable organic bases include salts with primary, secondary, tertiary and quaternary amines, including substituted amines, cyclic amines, natural amines and the like, such as arginine, beatine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like. When the compounds of the present invention contain relatively basic functional groups, acid addition salts can be prepared by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either without solvent or in a suitable inert solvent. Salts with pharmaceutically acceptable acids include salts with acetic, ascorbic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glucoronic, glutamic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, naphthalenesulfonic, nicotinic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like.
Также включены соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли с органическими кислотами, такими как глюкороновая или галактуроновая кислоты и т.п. (смотри, например, Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет превращать такие соединения либо в соли, образующиеся при добавлении основания, либо в соли, образующиеся при добавлении кислоты.Also included are salts with amino acids such as arginates and the like, and salts with organic acids such as glucuronic or galacturonic acids and the like (see, for example, Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Certain particular compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups, allowing such compounds to be converted into either base addition salts or acid addition salts.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем контакта соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным образом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны материнской форме соединения в рамках целей настоящего изобретения.Neutral forms of the compounds can be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the usual manner. The parent form of the compound differs from the various salt forms in some physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise the salts are equivalent to the parent form of the compound for the purposes of the present invention.
“Его соль” означает соединение, образующееся когда атом водорода в кислоте заменен на катион, такой как катион металла или органический катион и т.п. Предпочтительно, соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль, хотя это не является необходимым для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту.“A salt thereof” means a compound formed when a hydrogen atom in an acid is replaced by a cation, such as a metal cation or an organic cation, etc. Preferably, the salt is a pharmaceutically acceptable salt, although this is not necessary for salts of intermediate compounds that are not intended for administration to a patient.
Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, находящиеся в форме пролекарства. Пролекарства часто полезны в использовании, поскольку во многих ситуациях их легче ввести пациенту, чем материнское лекарственное соединение. Они могут быть, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как материнское лекарственное соединение не обладает биодоступностью. Пролекарство может также обладать более высокой растворимостью в фармацевтических композициях, чем материнское лекарственное средство. В данной области техники известно широкое разнообразие пролекарственных производных, таких как производные, рассчитанные на гидролитическое расщепление или окислительную активацию пролекарства. Примером (неограничивающим) пролекарства может служить соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира (“пролекарство”), но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, являющейся действующим веществом. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения по настоящему изобретению.In addition to salt forms, the present invention also provides compounds in prodrug form. Prodrugs are often useful because they are easier to administer to a patient in many situations than the parent drug. They may, for example, be orally bioavailable, whereas the parent drug is not. The prodrug may also be more soluble in pharmaceutical compositions than the parent drug. A wide variety of prodrug derivatives are known in the art, such as those designed to undergo hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. A non-limiting example of a prodrug is a compound of the present invention that is administered as an ester (the "prodrug") but which is then metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid that is the active substance. Additional examples include peptidyl derivatives of the compound of the present invention.
Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в условиях in vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрезкожного пластыря с подходящим ферментативным или химическим реагентом.Prodrugs of the compounds described herein are compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to yield the compounds of the present invention. In addition, prodrugs can be converted into the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods under in vivo conditions. For example, prodrugs can be slowly converted into the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzymatic or chemical reagent.
Пролекарства можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что полученные модификации расщепляются при рутинном обращении или in vivo до материнских соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны в какой-либо группой таким образом, что при введении млекопитающему они расщепляются с формированием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарства включают (но не ограничиваются только ими) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению. Получение, подбор и применение пролекарств описано в работе T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в работе Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, каждая из которых включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds such that the resulting modifications are cleaved during routine handling or in vivo to the parent compounds. Prodrugs include compounds in which hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl groups are linked to a group such that, when administered to a mammal, they cleave to form a free hydroxyl, amino, sulfhydryl, or carboxyl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of the alcohol and amine functional groups in the compounds of the present invention. The preparation, selection, and use of prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых метаболитов. Термин “метаболит” означает фармацевтически приемлемую форму метаболитного производного соединения по настоящему изобретению (или его соль). В некоторых аспектах, метаболит может представлять собой функциональное производное соединения, которое легко превращается in vivo в активное соединение. В других аспектах, метаболит может представлять собой активное соединение.The compounds of the present invention may be present in the form of their pharmaceutically acceptable metabolites. The term "metabolite" means a pharmaceutically acceptable form of a metabolite derivative of a compound of the present invention (or a salt thereof). In some aspects, the metabolite may be a functional derivative of the compound that is readily converted in vivo into the active compound. In other aspects, the metabolite may be an active compound.
Термин “изостеры кислот” означает, если не указано иное, группу, которая может заменять карбоксильную кислотную группу, имеющую кислотную функциональность и стерические и электронные характеристики, которые обеспечивают уровень активности (или другие характеристики соединения, такие как растворимость), сходный с карбоновой кислотой. Репрезентативные изостеры кислот включают: гидроксамовые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты, сульфонамиды, ацил-сульфонамиды, фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфорные кислоты, тетразол и оксо-оксадиазолы.The term “acid isosteres” means, unless otherwise specified, a group that can replace a carboxylic acid group that has acid functionality and steric and electronic characteristics that provide a level of activity (or other characteristics of the compound, such as solubility) similar to the carboxylic acid. Representative acid isosteres include: hydroxamic acids, sulfonic acids, sulfinic acids, sulfonamides, acyl sulfonamides, phosphonic acids, phosphinic acids, phosphoric acids, tetrazole, and oxo-oxadiazoles.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, и сольватированные формы, и несольватированные формы входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах (т.е. как полиморфы). В целом, все физические формы эквивалентны для применения по настоящему изобретению и входят в объем настоящего изобретения.Some compounds of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, both solvated forms and unsolvated forms are within the scope of the present invention. Some compounds of the present invention may exist in multiple crystalline or amorphous forms (i.e., as polymorphs). In general, all physical forms are equivalent for use in the present invention and are within the scope of the present invention.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неестественные пропорции изотопов атомов по одному или более атомам, составляющим такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.Some compounds of the present invention have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; all racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers (e.g., individual enantiomers) are within the scope of the present invention. The compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes of atoms at one or more of the atoms comprising such compounds. For example, the compounds may be radioactively labeled with radioactive isotopes such as, for example, tritium (3H ), iodine-125 (125I ) or carbon-14 (14C ). All isotopic variations of the compounds of the present invention, whether radioactive or non-radioactive, are within the scope of the present invention.
Соединения по настоящему изобретению могут включать детектируемую метку. Детектируемая метка представляет собой группу, детектируемую в низких концентрациях, обычно ниже микромолярных, с высокой вероятностью ниже наномолярных и возможно – ниже пикомолярных, и по которой можно легко отличить ее от других молекул, благодаря различиям в молекулярных характеристиках (например, молекулярный вес, соотношение массы к заряду, радиоактивность, редокс потенциал, люминисценция, флуоресценция, электромагнитные свойства, свойства связывания и т.п.). Детектируемые метки можно детектировать спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, электрическими, магнитными, электромагнитными, оптическими или химическими средствами и т.п.The compounds of the present invention may comprise a detectable label. A detectable label is a group that is detectable at low concentrations, typically below micromolar, with a high probability below nanomolar, and possibly below picomolar, and that can be readily distinguished from other molecules due to differences in molecular characteristics (e.g., molecular weight, mass-to-charge ratio, radioactivity, redox potential, luminescence, fluorescence, electromagnetic properties, binding properties, etc.). Detectable labels can be detected by spectroscopic, photochemical, biochemical, immunochemical, electrical, magnetic, electromagnetic, optical or chemical means, etc.
Широкое разнообразие детектируемых меток входит в объем настоящего изобретения, включая гаптеновые метки (например, биотин или метки, применяемые в связке с детектируемыми антителами, такими как антитела к пероксидазе хрена); массовые метки (например, метки со стабильными изотопами); радиоизотопные метки (включая3H,125I,35S,14C или32P); металл-хелатные метки; люминисцентные метки, включая флуоресцентные метки (такие как флоуресцеин, изотиоцианат, техасский красный, родамин, зеленый флуоресцентный белок и т.п.), фосфоресцентные метки и хемилюминисцентные метки, обычно имеющие квантовый выход выше 0,1; электроактивные и электрон-трансферные метки; энзимомодуляторные метки, включая коэнзимы, металлорганические катализаторы, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза и другие широко применяемые в методе ELISA; фотосенсибилизирующие метки; метки с магнитными бусинами, включая Dynabeads; колориметрические метки, такие как коллоидное золото, серебро, селен или другие металлы и металл-зольные метки (смотри Патент США № 5,120,643, который включен в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки), или метки в виде цветных стеклянных или пластиковых (например, полистирольных, полипропиленовых, латексных и т.д.) бусин; и метки сажей. Патенты, в которых обсуждается применение таких детектируемых меток, включают Патенты США № 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144 и 6,444,143, которые включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.A wide variety of detectable labels are within the scope of the present invention, including hapten labels (e.g., biotin or labels used in conjunction with detectable antibodies such as anti-horseradish peroxidase antibodies); mass labels (e.g., stable isotope labels); radioisotope labels (including3 H,125 I,35 S,14 C, or32 P); metal chelate labels; luminescent labels, including fluorescent labels (such as fluorescein, isothiocyanate, Texas red, rhodamine, green fluorescent protein, and the like), phosphorescent labels, and chemiluminescent labels, typically having a quantum yield greater than 0.1; electroactive and electron transfer labels; enzyme modulator labels including coenzymes, organometallic catalysts, horseradish peroxidase, alkaline phosphatase and others commonly used in ELISA; photosensitizer labels; magnetic bead labels including Dynabeads; colorimetric labels such as colloidal gold, silver, selenium or other metal and metal ash labels (see U.S. Patent No. 5,120,643, which is incorporated herein by reference in its entirety) or colored glass or plastic (e.g., polystyrene, polypropylene, latex, etc.) bead labels; and carbon black labels. Patents discussing the use of such detectable labels include U.S. Patent Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144 and 6,444,143, which are incorporated herein by reference in their entirety.
Детектируемые метки коммерчески доступны или могут быть получены известными квалифицированному специалисту способами. Детектируемые метки могут быть ковалентно присоединены к соединениям через реакционноспособные функциональные группы, которые могут быть расположены в любом подходящем положении. Методы присоединения детектируемой метки известны квалифицированному специалисту в данной области. Когда реакционноспособная группа присоединена к алкилу или замещенному алкилу, связанному с арильным ядром, реакционноспособная группа может быть расположена в терминальном положении алкильной цепи.Detectable labels are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. Detectable labels can be covalently attached to the compounds via reactive functional groups, which can be located in any suitable position. Methods for attaching a detectable label are known to those skilled in the art. When a reactive group is attached to an alkyl or substituted alkyl bound to an aryl nucleus, the reactive group can be located at the terminal position of the alkyl chain.
- Подробное описание вариантов осуществления- Detailed description of embodiments
- Лечение воспалительного заболевания кишечника посредством комбинированной терапии- Treatment of inflammatory bowel disease by combination therapy
В настоящей заявке описаны способы, композиции и наборы, основанные на комбинированной терапии, которая включает CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7 интегрин. Такая терапия может применяться для лечения у пациента ВЗК, такого как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Настоящее изобретение основано, частично, на неожиданном открытии того факта, что синергетическая комбинация CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, эффективна в лечении ВЗК.The present application describes methods, compositions and kits based on a combination therapy that includes a CCR9 inhibitor and an antibody that blocks α4β7 integrin. Such therapy can be used to treat a patient with IBD, such as Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). The present invention is based, in part, on the unexpected discovery that a synergistic combination of a CCR9 inhibitor and an antibody that blocks α4β7 integrin is effective in the treatment of IBD.
- Болезнь Крона- Crohn's disease
Композиции, способы и наборы по настоящему изобретению могут применяться в отношении пациента с БК, включая все типы БК. Комбинированная терапия с использованием CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, может применяться в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у пациента с БК. В некоторых вариантах осуществления, комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует степень тяжести одного или больше симптомов БК.The compositions, methods and kits of the present invention can be used with respect to a patient with CD, including all types of CD. Combination therapy using a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin can be used in an effective amount to induce a clinical response or maintain clinical remission in a patient with CD. In some embodiments, the combination therapy alleviates, reduces or minimizes the severity of one or more symptoms of CD.
Симптомы БК включают диарею, жар, слабость, боль в животе или запор, кровь в стуле, сухость во рту, снижение аппетита, потерю веса и перианальное заболевание. Дополнительные симптомы или отличительные признаки БК можно выявить с помощью эндоскопии, например эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии, ректороманоскопии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, ультразвуковой эндоскопии, баллонной эндоскопии и гистологическим исследованием биопсии ЖКТ. Степень тяжести заболевания можно разбить на варианты от умеренной до средней, от средней до тяжелой и на тяжелую/скоротечную. Дополнительное описание БК можно найти, например, в работе Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.Symptoms of CD include diarrhea, fever, fatigue, abdominal pain or constipation, blood in the stool, dry mouth, decreased appetite, weight loss, and perianal disease. Additional symptoms or hallmarks of CD may be identified by endoscopy such as esophagogastroduodenoscopy, colonoscopy, sigmoidoscopy, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, endoscopy with ultrasound, balloon endoscopy, and histologic examination of gastrointestinal biopsy. Disease severity can be categorized as mild to moderate, moderate to severe, and severe/fulminant. Further descriptions of CD can be found, for example, in Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.
Степень тяжести БК, а также клинический ответ на комбинированную терапию, можно определить с помощью клинического индекса, такого как индекс активности болезни Крона или CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). Этот индекс применяют для количественной оценки симптомов пациентов с БК. CDAI можно использовать для определения клинического ответа или ремиссии БК. CDAI состоит из восьми факторов, каждый из которых суммируется после корректировки на долевой коэффициент или множитель. Эти восемь факторов включают число жидких стулов, боль в животе, общее самочувствие, внекишечные осложнения, противодиарейные средства, объемное образование брюшной полости, гематокрит и вес тела. Ремиссию болезни Крона обычно определяют как падение или снижение CDAI до уровня ниже 150 баллов. Тяжелое заболевание обычно определяют как значение выше 450 баллов. В некоторых аспектах, ответ на конкретное лекарственное средство у пациентов с болезнью Крона определяют как падение CDAI более чем на 70 баллов от базового уровня (неделя 0 лечения).The severity of CD, as well as the clinical response to combination therapy, can be determined using a clinical index such as the Crohn's Disease Activity Index or CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). This index is used to quantify the symptoms of patients with CD. The CDAI can be used to determine clinical response or remission of CD. The CDAI consists of eight factors, each of which is summed after adjustment for a proportional factor or multiplier. The eight factors include number of loose stools, abdominal pain, general well-being, extraintestinal complications, antidiarrheals, abdominal mass, hematocrit, and body weight. Remission of Crohn's disease is usually defined as a fall or decrease in the CDAI to below 150 points. Severe disease is usually defined as a score above 450 points. In some contexts, response to a specific drug in patients with Crohn's disease is defined as a drop in CDAI of more than 70 points from baseline (week 0 of treatment).
Клинический индекс, такой как CDAI, можно использовать для определения того, индуцирует ли описанная в настоящем тексте комбинированная терапия клинический ответ или клиническую ремиссию у пациента с болезнью Крона. В некоторых вариантах осуществления, если значение CDAI у пациента снижается на 70 и более баллов от базового уровня при комбинированной терапии, то у пациента наблюдается клинический ответ. Если значение CDAI у пациента снижается на величину менее 150 баллов в конце индуктивной фазы терапии, то у пациента наблюдается клиническая ремиссия БК.A clinical index, such as the CDAI, can be used to determine whether a combination therapy described herein induces a clinical response or clinical remission in a patient with Crohn's disease. In some embodiments, if a patient's CDAI value decreases by 70 points or more from baseline with combination therapy, the patient has a clinical response. If a patient's CDAI value decreases by less than 150 points at the end of the induction phase of therapy, the patient has clinical remission of CD.
- Язвенный колит- Ulcerative colitis
Композиции, способы и наборы по настоящему изобретению можно применять к субъекту с ЯК, включая все типы ЯК. Комбинированную терапию CCR9 ингибитором и антителом, блокирующим α4β7 интегрин, можно применять в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у субъекта с ЯК. В некоторых вариантах осуществления, комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует степень тяжести одного или больше симптомов ЯК.The compositions, methods and kits of the present invention can be used in a subject with UC, including all types of UC. Combination therapy with a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin can be used in an effective amount to induce a clinical response or maintain clinical remission in a subject with UC. In some embodiments, the combination therapy alleviates, reduces or minimizes the severity of one or more symptoms of UC.
Симптомы ЯК включают (но не ограничиваются только ими) диарею, боль в животе и запоры, ректальные боли, ректальное кровотечение, неотложные позывы к дефекации, неспособность к дефекации, потерю веса, слабость, жар или анемию. Степень тяжести заболевания можно разбить на варианты от умеренной до средней, от средней до тяжелой и на тяжелую/скоротечную. Смотри, например, работу Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.Symptoms of UC include, but are not limited to, diarrhea, abdominal pain and constipation, rectal pain, rectal bleeding, urgency to defecate, inability to defecate, weight loss, weakness, fever, or anemia. Disease severity can be categorized as mild to moderate, moderate to severe, or severe/fulminant. See, for example, Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.
Активность заболевания ЯК и ответ на лечение можно оценить количественным анализом с применением композитной индексной системы баллов. В целом, клиницисты рассматривают по меньшей мере четыре фактора или переменных при оценке активности заболевания ЯК: клинические симптомы, качество жизни, эндоскопическое обследование и гистологический анализ. Например, индекс активности колита (CAI) представляет собой количественную оценку, включающую следующие четыре симптома заболевания: воспаление в кишечнике по оценке методом колоноскопии, диарея, боль в животе и запор, и кровь в стуле. Стандартизованные системы эндоскопической оценки, такие как эндоскопический индекс тяжести ЯК (UCEIS), могут применяться для балльной оценки индекса заболевания у пациента. Другие применимые индексы активности заболевания включают показатель по клинической части шкалы Мейо (смотри, например, работу Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76) и модифицированный индекс активности заболевания по шкале Мейо (MMDAI; смотри, например, работу Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9). Четыре фактора, использующиеся в показателе по клинической части шкалы Мейо, включают частоту стула (дефекации), ректальное кровотечение, результаты эндоскопии и общую оценку лечащим врачом степени тяжести заболевания (например, ежедневный дискомфорт в животе и общее самочувствие).UC disease activity and response to treatment can be assessed quantitatively using a composite index scoring system. In general, clinicians consider at least four factors or variables when assessing UC disease activity: clinical symptoms, quality of life, endoscopic examination, and histologic analysis. For example, the colitis activity index (CAI) is a quantitative score that includes the following four disease symptoms: bowel inflammation as assessed by colonoscopy, diarrhea, abdominal pain and constipation, and blood in the stool. Standardized endoscopic scoring systems, such as the UC Endoscopic Severity Index (UCEIS), can be used to score a patient's disease index. Other useful disease activity indices include the Mayo Clinical Score (see, e.g., Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462–76) and the modified Mayo Disease Activity Index (MMDAI; see, e.g., Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625–9). The four factors used in the Mayo Clinical Score include stool frequency, rectal bleeding, endoscopy findings, and the treating physician's global assessment of disease severity (e.g., daily abdominal discomfort and general well-being).
По сравнению с показателем по клинической части шкалы Мейо, MMDAI включает удаление “истертости” из эндоскопической оценки 1. Поэтому наличие истертости означает эндоскопическую оценку 2 или 3. В MMDAI оценивается 4 подпараметра (частота дефекации, ректальное кровотечение, визуальные результаты эндоскопии и общая оценка самочувствия лечащим врачом), каждый из которых по шкале от 0 до 3, с максимальным общим баллом 12.Compared with the Mayo Clinical Score, the MMDAI includes the removal of “attrition” from the endoscopic score of 1. Therefore, the presence of attrition indicates an endoscopic score of 2 or 3. The MMDAI assesses 4 subparameters (stool frequency, rectal bleeding, endoscopic visual findings, and physician global assessment of well-being), each on a scale of 0 to 3, with a maximum total score of 12.
В некоторых вариантах осуществления, клинический ответ пациента с ЯК на комбинированную терапию, описанную в настоящем тексте, соответствует уменьшению на 2 балла или больше относительно базового уровня по шкале MMDAI, и 25%-ное или больше снижение относительно базового уровня, и/или снижение на 1 балл или больше относительно базового уровня по подоценке ректального кровотечения. В других вариантах осуществления, клинический ответ соответствует снижению на 3 балла или больше по клинической части шкалы Мейо и на 30% относительно базового уровня.In some embodiments, the clinical response of a patient with UC to the combination therapy described herein corresponds to a decrease of 2 points or more from baseline in the MMDAI scale, and a 25% or greater decrease from baseline, and/or a decrease of 1 point or more from baseline in the rectal bleeding subscore. In other embodiments, the clinical response corresponds to a decrease of 3 points or more in the clinical portion of the Mayo score and 30% from baseline.
Клиническая ремиссия у пациента с ЯК, получающего комбинированную терапию, может соответствовать баллу 0 по ректальному кровотечению и общей оценке 2 балла или меньше по частоте дефекации и оценке лечащего врача, при использовании подшкал MMDAI. В других вариантах осуществления, клиническая ремиссия у пациента с ЯК означает показатель по клинической части шкалы Мейо равный 2 балла или меньше, и ни одного из подпоказателей (частота дефекации, ректальное кровотечение, визуальные результаты эндоскопии и общая оценка лечащего врача) с оценкой выше 1 балла.Clinical remission in a patient with UC receiving combination therapy may correspond to a score of 0 for rectal bleeding and a global score of 2 or less for stool frequency and physician assessment, using the MMDAI subscales. In other embodiments, clinical remission in a patient with UC means a Mayo Clinical Score of 2 or less and none of the subscores (stool frequency, rectal bleeding, endoscopic imaging, and physician assessment) with a score greater than 1.
- Комбинированная терапия CCR9 ингибиторами и антителами, блокирующими α4β7 интегрин.- Combination therapy with CCR9 inhibitors and antibodies blocking α4β7 integrin.
В настоящем тексте описаны способы, композиции и наборы, в которых используются преимущества синергетического эффекта CCR9 ингибиторов и антител, блокирующих α4β7 интегрин, в снижении воспаления у пациентов с ВЗК. Комбинированное лечение, включающее CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, более эффективно в лечении одного или больше симптомов ВЗК, в сравнении с соединением или антителом в отдельности.The present text describes methods, compositions and kits that take advantage of the synergistic effect of CCR9 inhibitors and antibodies blocking α4β7 integrin in reducing inflammation in patients with IBD. Combination therapy including a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin is more effective in treating one or more symptoms of IBD, compared to either compound or antibody alone.
- Ингибиторы хемокинового рецептора (CCR9)- Chemokine receptor inhibitors (CCR9)
В настоящем изобретении описаны соединения, модулирующие активность CCR9. В частности, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие противовоспалительную или иммунорегуляторную активность. Считают, что соединения по настоящему изобретению нарушают неправильный траффик T-клеток, в частности посредством модулирования или ингибирования функции хемокинового рецептора. Хемокиновые рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, таким как хемокин, и опосредуют клеточный ответ на лиганд, например, хемотаксис, повышенная внутриклеточная концентрация ионов кальция и т.д. Поэтому модулирование функции хемокинового рецептора, например нарушение взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд, может ингибировать или снижать опосредуемый хемокиновым рецептором ответ, а также лечить или осуществлять профилактику патологического состояния или заболевания, вызываемого хемокиновым рецептором.The present invention describes compounds that modulate CCR9 activity. In particular, the present invention describes compounds that have anti-inflammatory or immunoregulatory activity. The compounds of the present invention are believed to disrupt abnormal T-cell trafficking, in particular by modulating or inhibiting chemokine receptor function. Chemokine receptors are integral membrane proteins that interact with an extracellular ligand, such as a chemokine, and mediate a cellular response to the ligand, such as chemotaxis, increased intracellular calcium ion concentration, etc. Therefore, modulating chemokine receptor function, such as disrupting chemokine receptor-ligand interactions, can inhibit or reduce a chemokine receptor-mediated response, as well as treat or prevent a pathological condition or disease caused by a chemokine receptor.
Без привязки к какой-либо конкретной теории, считают, что описанные в настоящем тексте соединения нарушают взаимодействие между CCR9 и его лигандом CCL25. Например, соединения по настоящему изобретению работают как потенциальные CCR9 антагонисты, и эта антагонистическая активность была дополнительно подтверждена в тестах на животных в отношении воспаления, одного из отличительных болезненных состояний для CCR9. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, включают (но не ограничиваются только ими) иллюстративные соединения, описанные в настоящем тексте, и их соли.Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the compounds described herein disrupt the interaction between CCR9 and its ligand CCL25. For example, the compounds of the present invention act as potential CCR9 antagonists, and this antagonist activity has been further confirmed in animal tests against inflammation, one of the hallmark disease states for CCR9. Compounds encompassed by the present invention include, but are not limited to, the illustrative compounds described herein and their salts.
Например, подходящие соединения работают как потенциальные CCR9 антагонисты, и эта антагонистическая активность была дополнительно подтверждена в тестах на животных в отношении воспаления, одного из отличительных болезненных состояний для CCR9. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях и способах лечения воспалительного заболевания кишечника, например, язвенного колита и болезни Крона.For example, suitable compounds act as potential CCR9 antagonists, and this antagonist activity has been further confirmed in animal tests for inflammation, one of the hallmark disease states for CCR9. Accordingly, the compounds described herein can be used in pharmaceutical compositions and methods for treating inflammatory bowel disease, such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибиторы, например низкомолекулярные CCR9 ингибиторы по настоящему изобретению, представлены формулой (I) или их солями:In some embodiments, CCR9 inhibitors, such as small molecule CCR9 inhibitors of the present invention, are represented by formula (I) or salts thereof:
(I)(I)
где R1выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила, и;wherein R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl, and;
R2представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу; илиR2 is H, F, Cl, or a substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy group; or
R1и R2вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу, или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4представляет собой H или F;R4 is H or F;
R5представляет собой H, F, Cl или —CH3;R5 is H, F, Cl, or —CH3 ;
R6представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8аминоалкил;R6 is H, halogen, —CN, —CO2Ra , —CONH2 , —NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl;
Raпредставляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
где R5 и R6могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;where R5 and R6 can together form a carbocyclic ring;
L представляет собой связь, —CH2— или —CH(CH3)—;L represents a bond, —CH2 — or —CH(CH3 )—;
каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8независимо выбраны из группы, состоящей из N, N—O и —CR8—; где по меньшей мере один, но не более двух из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8представляют собой N или N—O;each of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 is independently selected from the group consisting of N, N—O and —CR8 —; wherein at least one but no more than two of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 are N or N—O;
R8каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; иR8 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, —CN, —OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and —NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and
R20и R21каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8алкил.R20 and R21 each independently represent H, or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl.
В некоторых вариантах формулы (I), один из A1илиA2представляет собой N или N—O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8представляют собой —CR8—, где каждый R8выбран независимо.In some embodiments of formula (I), one of A1orA2is N or N—O, and the rest are A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7and A8represent —CR8—, where each R8selected independently.
В некоторых вариантах осуществления, два из A2, A3, A4, A5представляют собой N или N—O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8представляют собой —CR8—, где каждый R8выбран независимо.In some embodiments, two of A2 , A3 , A4 , A5 are N or N—O, and the remaining A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 are —CR8 —, wherein each R8 is independently selected.
В некоторых вариантах осуществления, соединения или композиции формулы (I) представлены формулой (II) или их солями:In some embodiments, the compounds or compositions of formula (I) are represented by formula (II) or salts thereof:
(II),(II),
где R1выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила;where R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl;
R2представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу; илиR2 is H, F, Cl, or a substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy group; or
R1 и R2вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу, или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4представляет собой H или F;R4 is H or F;
R5представляет собой H, F, Cl или —CH3;R5 is H, F, Cl, or —CH3 ;
R6представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8алкил, или замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу;R6 is H, halogen, —CN, —CO2Ra , —CONH2 , —NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;
Raпредставляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
где R5 и R6могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;where R5 and R6 can together form a carbocyclic ring;
L представляет собой связь, —CH2— или —CH(CH3)—; иL represents a bond, —CH2 — or —CH(CH3 )—; and
Z выбран из группы, состоящей из:Z is selected from the group consisting of:
и их N-оксидов;and their N-oxides;
где группа Z может быть незамещенной или иметь 1 - 3 независимо выбранных заместителей R8;where the Z group may be unsubstituted or have 1 to 3 independently selected R8 substituents;
каждый R8независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; иeach R8 is independently selected from the group consisting of H, halogen, —CN, —OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and —NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and
R20 и R21каждый независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный C1-8алкил.R20 and R21 each independently represent H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl.
В некоторых вариантах формулы (II), Z выбран из группы, состоящей из: замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного 1,6-нафтиридинила, замещенного или незамещенного циннолинила, замещенного или незамещенного фталазинила, замещенного или незамещенного хиназолинила.In some embodiments of formula (II), Z is selected from the group consisting of: substituted or unsubstituted quinolinyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl, substituted or unsubstituted 1,6-naphthyridinyl, substituted or unsubstituted cinnolinyl, substituted or unsubstituted phthalazinyl, substituted or unsubstituted quinazolinyl.
В одном варианте осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения или композиции формулы (I) представлены формулой (IIIa) или (IIIb), или их солями:In one embodiment, the compounds or compositions of formula (I) described herein are represented by formula (IIIa) or (IIIb), or salts thereof:
(IIIa)(IIIb)(IIIa) (IIIb)
где R1выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила;where R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl;
R2представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу; илиR2 is H, F, Cl, or a substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy group; or
R1 и R2вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу, или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4представляет собой H или F;R4 is H or F;
R5представляет собой H, F, Cl или —CH3;R5 is H, F, Cl, or —CH3 ;
R6представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8алкил, или замещенную или незамещенную C1-8алкокси-группу;R6 is H, halogen, —CN, —CO2Ra , —CONH2 , —NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;
Raпредставляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
или R5 и R6вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют карбоциклическое кольцо;or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are attached form a carbocyclic ring;
каждый R8независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила;each R8 is independently selected from the group consisting of H, halogen, —CN, —OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, and —NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl;
R20и R21каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8алкил; иR20 and R21 each independently represent H, or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl; and
n равен 0, 1, 2 или 3.n is 0, 1, 2 or 3.
В одном варианте формулы (IIIa) или (IIIb) или их солей, R1выбран из группы, состоящей из: —CH2CH3, —CH(CH3)2, —C(CH3)3, —C(CH3)2CH2CH3, —C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, —OCH3, —OCH2CH3, —OCH(CH3)2, —OC(CH3)3, —OCH2CH(CH3)2, -OCF3, и морфолинo-группы; R2представляет собой H, F или Cl; или R1и R2могут вместе формировать —OC(CH3)2CH2— или —C(CH3)2CH2CH2—; R3представляет собой H, -CH3, или —OCH3;R4представляет собой H или F; R5представляет собой H; R6представляет собой H, —CH3, —CH2CH3, —CH(CH3)2, —C3H7, —CH2F, —CHF2, —CF2CH3, —CF3, -CH2OCH3, —CH2OH, —CH2CN, —CN или —CONH2; и каждый R8независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, —CH3, —OH, —OCH3, —OCH2CH3, —NH2, —N(CH3)2 и —CN. В некоторых случаях, R1представляет собой —C(CH3)3.In one embodiment of formula (IIIa) or (IIIb) or salts thereof, R1 is selected from the group consisting of: —CH2 CH3 , —CH(CH3 )2 , —C(CH3 )3 , —C(CH3 )2 CH2 CH3 , —C(CH2 CH2 )CN, -C(OH)(CH3 )2 , —OCH3 , —OCH2 CH3 , —OCH(CH3 )2 , —OC(CH3 )3 , —OCH2 CH(CH3 )2 , -OCF3 , and a morpholino group; R2 is H, F or Cl; or R1 and R2 can together form —OC(CH3 )2 CH2 — or —C(CH3 )2 CH2 CH2 —; R3 is H, -CH3 , or —OCH3; R4 is H or F; R5 is H; R6 is H, —CH3 , —CH2 CH3 , —CH(CH3 )2 , —C3 H7 , —CH2 F, —CHF2 , —CF2 CH3 , —CF3 , -CH2 OCH3 , —CH2 OH, —CH2 CN, —CN, or —CONH2 ; and each R8 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, —CH3 , —OH, —OCH3 , —OCH2 CH3 , —NH2 , —N(CH3 )2 and —CN. In some cases, R1 is —C(CH3 )3 .
В других вариантах формулы (IIIa) или формулы (IIIb), R2представляет собой H или F; R3представляет собой H; R4представляет собой H; и R6представляет собой —CH3, —CH2F, —CHF2 или —CF3.In other embodiments of formula (IIIa) or formula (IIIb), R2 is H or F; R3 is H; R4 is H; and R6 is —CH3 , —CH2 F, —CHF2 , or —CF3 .
В одном варианте осуществления, соединения и композиции формулы (IIIa) или (IIIb), или их соли, выбраны из группы, состоящей из:In one embodiment, the compounds and compositions of formula (IIIa) or (IIIb), or salts thereof, are selected from the group consisting of:
и And
..
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибиторы, например описанные в настоящем изобретении низкомолекулярный CCR9 ингибитор и композиции, выбраны из группы, состоящей из:In some embodiments, CCR9 inhibitors, such as the small molecule CCR9 inhibitor and compositions described herein, are selected from the group consisting of:
иAnd
их N-оксидов.their N-oxides.
В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными R1 заместителями являются описанные далее. В формуле (I, II, IIIa и IIIb), R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила. Когда R1 представляет собой замещенный алкил, данная алкильная группа предпочтительно замещена атомом галогена или гидрокси-группой. Когда R1 представляет собой замещенную алкокси-группу, данная алкокси-группа предпочтительно замещена атомом галогена. Предпочтительно, R1 представляет собой незамещенный C2-8 алкил, включая C3-8 циклоалкил, C2-8 галогеналкил, C1-8 гидроксиалкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу, C1-8 галогеналкокси-группу и C1-8 алкиламино-группу; более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, C2-8 галогеналкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу и C1-8 алкиламино-группу; еще более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу и морфолинo-группу; еще более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, и наиболее предпочтительно трет-бутил.In some embodiments, preferred R1 substituents are those described below. In formula (I, II, IIIa and IIIb), R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl. When R1 is substituted alkyl, the alkyl group is preferably substituted with a halogen atom or a hydroxy group. When R1 is substituted alkoxy, the alkoxy group is preferably substituted with a halogen atom. Preferably, R1 is unsubstituted C2-8 alkyl, including C3-8 cycloalkyl, C2-8 haloalkyl, C1-8 hydroxyalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy, C1-8 haloalkoxy and C1-8 alkylamino; more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, C2-8 haloalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy and C1-8 alkylamino; even more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy and morpholino; still more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, and most preferably tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными R6 заместителями являются описанные далее. В формуле (I, II, IIIa и IIIb), R6 представляет собой H, галоген, –CN, –CO2Ra, –CONH2, –NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил. Когда R6 представляет собой замещенный алкил, данная алкильная группа предпочтительно замещена атомом галогена, гидрокси-группой, алкокси-группой или циано-группой. Предпочтительно, R6 представляет собой –CN, –CONH2, –NH2, незамещенный C1-8 алкил, незамещенный C1-8 галогеналкил, и незамещенную C1-8 алкокси-группу; более предпочтительно – незамещенный C1-8 алкил или незамещенный C1-8 галогеналкил, еще более предпочтительно – незамещенный C1-8 алкил; наиболее предпочтительно метил.In some embodiments, preferred R6 substituents are those described below. In formula (I, II, IIIa, and IIIb), R6 is H, halogen, —CN, —CO2Ra , —CONH2 , —NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl. When R6 is substituted alkyl, the alkyl group is preferably substituted with a halogen atom, hydroxy, alkoxy, or cyano. Preferably, R6 is —CN, —CONH2 , —NH2 , unsubstituted C1-8 alkyl, unsubstituted C1-8 haloalkyl, and unsubstituted C1-8 alkoxy; more preferably unsubstituted C1-8 alkyl or unsubstituted C1-8 haloalkyl, even more preferably unsubstituted C1-8 alkyl; most preferably methyl.
В некоторых вариантах осуществления, низкомолекулярный CCR9 ингибитор по настоящему изобретению представляет собойIn some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitor of the present invention is
..
В одном варианте осуществления, низкомолекулярный CCR9 ингибитор представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.In one embodiment, the small molecule CCR9 inhibitor is vercirnon (Traficet-EN™ ) or CCX507.
Подробное описание CCR9 ингибиторов, описанных в настоящем изобретении, и способов получения таких соединений можно найти, например, в Заявке на патент США № 8,916,601 и опубликованных заявках на патент США № 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303, 2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762, 2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498 и 2009/0005410, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.A detailed description of the CCR9 inhibitors described in the present invention and methods for making such compounds can be found, for example, in U.S. Patent Application No. 8,916,601 and U.S. Patent Application Publication Nos. 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303, 2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762, 2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498, and 2009/0005410, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
Описанные в настоящем тексте соединения можно синтезировать с применением различных стандартных превращений из арсенала органической химии. Некоторые типы реакций, широко используемые для синтеза целевых соединений, обобщены в примерах. В частности, общие методики получения сульфонамидов и аза-арил-N-оксидов описаны в настоящем тексте и применялись обычным образом.The compounds described in this text can be synthesized using a variety of standard transformations from the arsenal of organic chemistry. Some reaction types commonly used for the synthesis of target compounds are summarized in the examples. In particular, general procedures for the preparation of sulfonamides and aza-aryl-N-oxides are described in this text and were applied in a routine manner.
Не претендуя на всесторонность, в настоящий текст включены репрезентативные синтетические органические превращения, которые могут применяться для получения соединений по настоящему изобретению. Эти репрезентативные превращения включают: стандартные манипуляции с функциональными группами; восстановления, такие как восстановление нитро-группы до амино-группы; окисление функциональных групп, включая окисление спиртов и аза-арилов; арильное замещение через ипсо- или другие механизмы введения различных групп, включая нитрил, метил и галоген; введение и удаление защитных групп; формирование реактивов Гриньяра и реакции с электрофилом; катализируемое металлами кросс-сочетание, включая (но не ограничиваясь только им) реакции Бухвальда, Сузуки и Соногаширы; галогенирование и другие реакции электрофильного ароматического замещения; формирование диазониевых солей и реакции этих соединений; получение простых эфиров; циклические конденсации, дегидратацию, окисление и восстановление, дающие гетероарильные группы; металлирование и переметаллирование арилов и реакции получаемых металл-арильных соединений с электрофилом, таким как хлорангдирид кислоты или амид Вайнреба; амидирование; этерификация; реакции нуклеофильного замещения; алкилирование; ацилирование; образование сульфонамидов; хлорсульфонилирование; гидролиз сложных эфиров и родственных им соединений, и т.п.Without purporting to be comprehensive, representative synthetic organic transformations that can be used to prepare the compounds of the present invention are included herein. These representative transformations include: standard functional group manipulations; reductions, such as reduction of a nitro group to an amino group; oxidations of functional groups, including oxidation of alcohols and aza-aryls; aryl substitution via ipso or other mechanisms to introduce various groups, including nitrile, methyl, and halogen; introduction and removal of protecting groups; formation of Grignard reagents and reactions with an electrophile; metal-catalyzed cross-coupling, including, but not limited to, the Buchwald, Suzuki, and Sonogashira reactions; halogenation and other electrophilic aromatic substitution reactions; formation of diazonium salts and reactions of these compounds; preparation of ethers; cyclic condensations, dehydration, oxidation, and reduction to produce heteroaryl groups; metallation and transmetallation of aryls and reactions of the resulting metal-aryl compounds with an electrophile such as an acid chloride or a Weinreb amide; amidation; esterification; nucleophilic substitution reactions; alkylation; acylation; formation of sulfonamides; chlorosulfonylation; hydrolysis of esters and related compounds, etc.
Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты указанных соединений входят в объем притязаний настоящего изобретения. В частности, когда R8 представляет собой OH и расположен в орто-положении относительно азота, что можно также проиллюстрировать формулой как –N=C(OH)–, то следует понимать, что таутомерная форма – NH–C(O)– также входит в объем настоящего изобретения.Some molecules claimed in this patent may exist in different enantiomeric and diastereomeric forms, and all such variations of said compounds are within the scope of the present invention. In particular, when R8 is OH and is located in the ortho position relative to nitrogen, which can also be illustrated by the formula as -N=C(OH)-, then it should be understood that the tautomeric form -NH-C(O)- is also within the scope of the present invention.
В приведенном далее описании синтеза, некоторые исходные соединения были получены из коммерческих источников. Эти коммерческие источники включают Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals и GFS Chemicals.In the following description of the synthesis, some starting compounds were obtained from commercial sources. These commercial sources include Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, and GFS Chemicals.
- Фармацевтические препараты с CCR9 ингибиторами- Pharmaceuticals with CCR9 inhibitors
В другом аспекте, в настоящей заявке описаны композиции или препараты, которые модулируют CCR9 активность. В целом, композиции или препараты для модулирования активности хемокинового рецептора и субъекта, такого как человек или животное, содержат описанное в настоящем тексте соединение и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или разбавитель.In another aspect, the present application describes compositions or preparations that modulate CCR9 activity. In general, compositions or preparations for modulating the activity of a chemokine receptor and a subject, such as a human or an animal, comprise a compound described herein and a pharmaceutically acceptable excipient or diluent.
Термин “композиция” при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или опосредованно, при комбинировании указанных ингредиентов в указанных количествах. Под термином “фармацевтически приемлемый” понимается носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда принимающему его пациенту.The term “composition” as used herein includes a product containing the stated ingredients in the stated amounts, as well as any product obtained, directly or indirectly, by combining the stated ingredients in the stated amounts. The term “pharmaceutically acceptable” means a carrier, diluent or excipient that is compatible with the other ingredients of the preparation and not harmful to the patient receiving it.
Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.Pharmaceutical compositions for administering the compounds of the present invention may be produced in the form of unit dosage forms and may be prepared by any of the methods known in the art of pharmacology. All methods include the step of combining the active substance with a carrier that contains one or more auxiliary ingredients. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately mixing the active substance with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired preparation. In a pharmaceutical composition, the active substance is present in an amount sufficient to exert the desired effect on the disease or pathological condition.
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибитор по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическое соединение, имеющее кристаллическую форму. Неограничивающий пример такой кристаллической формы CCR9 ингибитора описан, например, в заявке на патент США №9,133,124, полное описание которой включено в настоящий текст посредством ссылки.In some embodiments, the CCR9 inhibitor of the present invention is a pharmaceutical compound having a crystalline form. A non-limiting example of such a crystalline form of a CCR9 inhibitor is described, for example, in U.S. Patent Application No. 9,133,124, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на патент США №6,451,399, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в патентах США № 4,256,108; 4,166,452 и 4,265,874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.The pharmaceutical compositions containing the active substance may be in a form suitable for oral administration, for example, they may be in the form of tablets, sachets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions and self-emulsifying preparations as described in U.S. Patent Application No. 6,451,399, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral administration can be prepared by any methods known in the art of producing pharmaceutical compositions. Such compositions may contain one or more agents selected from sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives to create pharmaceutically attractive and palatable preparations. Tablets contain the active substance in admixture with other non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. Such auxiliary substances may be, for example, inert diluents such as cellulose, carbon dioxide, aluminum oxide, calcium carbonate, sodium carbonate, glucose, mannitol, sorbitol, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and agents accelerating disintegration of tablets, for example, corn starch or alginic acid; binding agents, for example, polyvinylpyrrolidone, cellulose, starch, gelatin or acacia gum, and lubricants, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be enteric-coated or coated in some other known manner in order to slow down disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a prolonged effect over a longer period of time. For example, disintegration retarding materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Tablets may also be coated by the methods described in U.S. Patents 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 to form osmotic, sustained-release tablets.
Препараты, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно-диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.Preparations intended for oral administration may also be in the form of hard gelatin capsules, where the active substance is mixed with an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or in the form of soft gelatin capsules, where the active substance is mixed with an aqueous or oily medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. In addition, emulsions can be prepared with water-insoluble ingredients, such as oils, and stabilized with surfactants, such as mono- and diglycerides, PEG esters, etc.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.Aqueous suspensions contain the active substances in admixture with auxiliary substances suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such auxiliary substances are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, and acacia; The dispersing or wetting agents may be natural phosphatides, such as lecithin, or condensation products of alkylene oxide with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl para-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.Oily suspensions can be prepared by suspending the active substance in a vegetable oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain thickening agents, such as beeswax, solid paraffin or cetyl alcohols. Sweetening agents, such as those listed above, and coloring agents may be added to provide a palatable oral composition. Such compositions may be stabilized by the addition of an antioxidant, such as ascorbic acid.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding water contain the active substance in a mixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Examples of dispersing or wetting agents, suspending agents are given above. Additional auxiliary substances, such as sweeteners, flavors and colorants, may also be present.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.The pharmaceutical compositions of the present invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifiers may be natural gums, such as acacia or tragacanth, natural phosphatides, such as soya oil, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products of these partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweeteners and flavoring agents.
В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.Syrups and elixirs may contain sweeteners such as glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such preparations may also contain demulcents, a preservative, flavourings and colourings. Oral solutions may be prepared in combination with, for example, cyclodextrin, PEG and surfactants.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.The pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions. Such a suspension may be prepared according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents as have been mentioned above. The sterile injectable preparations may also be sterile injectable solutions or suspensions in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, they may be in the form of a solution in 1,3-butanediol. Among the suitable carriers and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile oils are often employed as a solvent or suspending medium. Any tasteless, fixed oil may be used for this purpose, including synthetic mono- and diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрезкожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п.The compounds described in this text can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but becomes liquid at body temperature and therefore melts in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols. In addition, the compounds can be administered in the form of eye preparations such as drops or ointments. In addition, transdermal administration of the compounds in question can be carried out by means of iontophoretic patches and the like.
Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.For topical application, creams, ointments, gels, solutions or suspensions containing the compounds of the present invention are used. In the context of the present invention, topical application also includes the use of mouth rinses and solutions.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению могут дополнительно включать другие терапевтически активные соединения, как отмечено в настоящем тексте, такие как применяющиеся в лечении указанных выше патологических состояний.The pharmaceutical compositions and methods of the present invention may further comprise other therapeutically active compounds as noted herein, such as those used in the treatment of the above pathological conditions.
- Антитела, блокирующие α4β7 интегрин- Antibodies blocking α4β7 integrin
Антитела, блокирующие α4β7 интегрин, подходящие для применения в лечении воспалительного заболевания кишечника, например, болезни Крона и язвенного колита, включают антитела из любого желаемого источника, которые ингибируют связывание α4β7 интегрина с одним или больше из его лигандов, таким как мукозальный адрессин (MadCAM-1), фибронектин, молекула адгезии сосудистого эндотелия (VCAM) и т.п. Антитела, блокирующие α4β7 интегрин, могут представлять собой человеческие антитела, мышиные антитела, антитела кролика, сконструированные антитела, такие как химерные антитела, гуманизированные антитела, и связывающиеся с антигеном фрагменты антител, такие как фрагменты Fab, Fv, scFv, Fab’ и F(ab’)2.α4β7 integrin blocking antibodies suitable for use in the treatment of inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease and ulcerative colitis, include antibodies from any desired source that inhibit the binding of α4β7 integrin to one or more of its ligands, such as mucosal addressin (MadCAM-1), fibronectin, vascular endothelial cell adhesion molecule (VCAM), and the like. α4β7 integrin blocking antibodies can be human antibodies, mouse antibodies, rabbit antibodies, engineered antibodies such as chimeric antibodies, humanized antibodies, and antigen-binding antibody fragments such as Fab, Fv, scFv, Fab', and F(ab')2 fragments.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, связывается с эпитопом на α4 цепи, эпитопом на β7-цепи, или композитным эпитопом, сформированным при соединении α4 цепи и β7-цепи. В некоторых случаях, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, связывается с эпитопом, сформированным при соединении α4 цепи и β7-цепи, и не связывается с эпитопом на α4 цепи или на β7-цепи, если цепи α4 и β7 не соединены или не образовали комплекс.In some embodiments, an antibody that blocks α4β7 integrin binds to an epitope on the α4 chain, an epitope on the β7 chain, or a composite epitope formed by joining the α4 chain and the β7 chain. In some cases, an antibody that blocks α4β7 integrin binds to an epitope formed by joining the α4 chain and the β7 chain, and does not bind to an epitope on the α4 chain or on the β7 chain if the α4 and β7 chains are not joined or complexed.
Неограничивающие примеры антитела, блокирующего α4β7 интегрин, для применения в описанном в настоящем изобретении способе, включают ведолизумаб (ENTYVIO®), натализумаб (Tysabri®), AMG 181 (Amgen) и описанные, например, в международной заявке на патент № WO 2012/151248, патентах США №. 7, 147,851; 7,402,410; 8,444,981; 8,454,961; 8,454,962; 8,871,490; и в опубликованной заявке на патент США № 2015/0086563, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки. Дополнительные пригодные для применения антитела, блокирующие α4β7 интегрин, включают биоэквиваленты, биоаналоги и улучшенные варианты любых из описанных в настоящем тексте антител, блокирующих α4β7 интегрин.Non-limiting examples of an α4β7 integrin blocking antibody for use in the method described herein include vedolizumab (ENTYVIO® ), natalizumab (Tysabri® ), AMG 181 (Amgen), and those described, for example, in International Patent Application No. WO 2012/151248, U.S. Patent Nos. 7,147,851; 7,402,410; 8,444,981; 8,454,961; 8,454,962; 8,871,490; and U.S. Patent Application Publication No. 2015/0086563, the entire contents of which are incorporated herein by reference. Additional useful α4β7 integrin blocking antibodies include bioequivalents, biosimilars, and improved versions of any of the α4β7 integrin blocking antibodies described herein.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, по настоящему изобретению представляет собой антитело с аминокислотной последовательностью, которая имеет по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше идентичность последовательности с антителом, блокирующим α4β7 интегрин, служащим в качестве образца сравнения, таким как ведолизумаб, AMG 181 или другое антитело, блокирующее α4β7 интегрин, которое известно квалифицированным специалистам в данной области. В некоторых случаях, вариант антитела имеет одну или больше замен аминокислот, удалений аминокислот и/или добавлений аминокислот в определенных положениях аминокислот в антителе сравнения, но сохраняет активность связывания с антигеном.In some embodiments, an α4β7 integrin blocking antibody of the present invention is an antibody with an amino acid sequence that has at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95% or more sequence identity to an α4β7 integrin blocking antibody serving as a reference sample, such as vedolizumab, AMG 181 or another α4β7 integrin blocking antibody that is known to those skilled in the art. In some cases, the antibody variant has one or more amino acid substitutions, amino acid deletions and/or amino acid additions at certain amino acid positions in the reference antibody, but retains antigen binding activity.
Специалисту в данной области будет понятно, что «процент идентичности последовательности» можно определить путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей по окну сравнения или выбранному участку последовательности, где участок полипетидной последовательности в окне сравнения может содержать добавления или исключенные участки (т.е. пропуски) по сравнению с участком сравнения (который не содержит добавлений или исключенных участков) при оптимальном выравнивании двух последовательностей. Указанный процент можно вычислить путем определения числа позиций, в которых идентичные нуклеиновые основания или остатки аминоксилот расположены в обеих последовательностях, получая число совпадающих положений, деления числа совпадающих положений на общее число положений в окне сравнения, и умножения полученного результата на 100 с получением процента идентичности последовательности. Процент идентичности последовательности можно замерить с применением BLAST или BLAST 2.0 алгоритмов сравнения последовательностей, с параметрами по умолчанию, или посредством выравнивания вручную и визуальной инспекции.It will be appreciated by one skilled in the art that "percent sequence identity" can be determined by comparing two optimally aligned sequences over a comparison window or selected region of the sequence, where the region of the polypeptide sequence in the comparison window may contain additions or deletions (i.e., gaps) compared to the comparison region (which does not contain additions or deletions) in an optimal alignment of the two sequences. This percentage can be calculated by determining the number of positions at which identical nucleobases or amino acid residues are located in both sequences, yielding the number of matching positions, dividing the number of matching positions by the total number of positions in the comparison window, and multiplying the result by 100 to yield the percent sequence identity. Percent sequence identity can be measured using the BLAST or BLAST 2.0 sequence comparison algorithms, with default parameters, or by manual alignment and visual inspection.
Антитела, их фрагменты, их варианты и производные можно генерировать с применением набора стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области. Смотри, например, работу Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Связывающиеся с антигеном фрагменты, такие как фрагменты Fab и F(ab’)2, можно получить методами генетической инженерии. Методики получения химерных и других сконструированных моноклональных антител включают методики, описанные в работах Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, и Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Примеры методик получения и применения трансгенных животных для производства человечески или частично человеческих антител описаны, например, в работе Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice в книге Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.Antibodies, fragments thereof, variants thereof, and derivatives thereof can be generated using a variety of standard techniques known to those skilled in the art. See, for example, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Antigen-binding fragments, such as Fab and F(ab')2 fragments, can be produced by genetic engineering techniques. Techniques for producing chimeric and other engineered monoclonal antibodies include those described in Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, and Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Examples of methods for obtaining and using transgenic animals to produce human or partially human antibodies are described, for example, in Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.
- Фармацевтические препараты с антителами, блокирующими α4β7 интегрин- Pharmaceuticals with antibodies blocking α4β7 integrin
В настоящем изобретении описаны препараты антител, блокирующих α4β7 интегрин, которые могут стабилизировать антитело, уменьшать образование агрегатов антител, замедлять распад антитела и/или минимизировать иммуногенность антитела. Препарат может включать антиоксидант или хелатирующий агент, по меньшей мере одну свободную аминокислоту, поверхностно-активное вещество, невосстанавливающий сахар и/или буферный агент.The present invention describes preparations of antibodies blocking α4β7 integrin that can stabilize the antibody, reduce the formation of antibody aggregates, slow the degradation of the antibody, and/or minimize the immunogenicity of the antibody. The preparation may include an antioxidant or chelating agent, at least one free amino acid, a surfactant, a non-reducing sugar, and/or a buffering agent.
Антиоксидант или хелатирующий агент может представлять собой цитрат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA), димеркапрол, диэтилентриаминпентауксусную кислоту или N,N-бис(карбоксиметил)глицин; предпочтительно цитрат или EDTA. Свободная аминокислота может представлять собой гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту и их комбинации. Поверхностно-активное вещество может представлять собой полисорбат 20; полисорбат 80; TRITON (т-октилфеноксиполиэтоксиэтанол, неионогенный детергент, додецилсульфат натрия (SDS); лаурилсульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-, миристил-, линолеил-, или стеарил-сульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил-, или стеарил-саркозин; линолеил-, миристил- или цетил-бетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-бетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-диметиламин; метилкокоил натрий, или динатрия метил олеил-тартрат; сорбитан монопальмтитат; полиэтилгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилен гликоля; предпочтительно полисорбаты 80.The antioxidant or chelating agent may be citrate, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethyleneglycoltetraacetic acid (EGTA), dimercaprol, diethylenetriaminepentaacetic acid, or N,N-bis(carboxymethyl)glycine; preferably citrate or EDTA. The free amino acid may be histidine, alanine, arginine, glycine, glutamic acid, and combinations thereof. The surfactant may be polysorbate 20; polysorbate 80; TRITON (t-octylphenoxypolyethoxyethanol, nonionic detergent, sodium dodecyl sulfate (SDS); sodium lauryl sulfate; sodium octyl glucoside; lauryl, myristyl, linoleyl, or stearyl sulfobetaine; lauryl, myristyl, linoleyl, or stearyl sarcosine; linoleyl, myristyl, or cetyl betaine; lauroamidopropyl, cocamidopropyl, linoleamidopropyl, myristamidopropyl, palmidopropyl, or isostearamidopropyl betaine (e.g., lauroamidopropyl); myristamidopropyl, palmidopropyl, or isostearamidopropyl dimethylamine; sodium methyl cocoyl or disodium methyl oleyl tartrate; sorbitan monopalmtitate; polyethyl glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), and copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene glycol; preferably polysorbate 80.
Буферный агент может представлять собой буфер, который может доводить значение pH препарата до уровня от примерно 5,0 до примерно 7,5, от примерно pH 5,5 до примерно 7,5, от примерно pH 6,0 до примерно 7,0, или до уровня pH от примерно 6,3 до примерно 6,5. Неограничивающие примеры буферного средства включают ацетат, сукцинат, глюконат, гистидин, цитрат, фосфат, малеат, какодилат, 2-[N-морфолинo]этансульфокислоту (MES), бис(2-гидроксиэтил)иминотрис[гидроксиметил] метан (Bis-Tris), N-[2-ацетамидо]-2-иминодиуксусную кислоту (ADA), глицилглицин и другие буферные средства на основе органических кислот, предпочтительно гистидина или цитратов.The buffering agent can be a buffer that can adjust the pH of the preparation to a level of from about pH 5.0 to about 7.5, from about pH 5.5 to about 7.5, from about pH 6.0 to about 7.0, or to a pH level of from about 6.3 to about 6.5. Non-limiting examples of the buffering agent include acetate, succinate, gluconate, histidine, citrate, phosphate, maleate, cacodylate, 2-[N-morpholino]ethanesulfonic acid (MES), bis(2-hydroxyethyl)iminotris[hydroxymethyl]methane (Bis-Tris), N-[2-acetamido]-2-iminodiacetic acid (ADA), glycylglycine and other buffering agents based on organic acids, preferably histidine or citrates.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, имеет вид лиофилизованного препарата, например в случае сухой формы. В некоторых случаях, лиофилизованный препарат включает антитело, блокирующее α4β7 интегрин, и одно или больше из вспомогательных веществ, таких как невосстанавливающие агенты, буферные средства, свободные аминокислоты и/или поверхностно-активное вещество.In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is in the form of a lyophilized preparation, such as in a dry form. In some cases, the lyophilized preparation comprises the α4β7 integrin blocking antibody and one or more excipients such as non-reducing agents, buffers, free amino acids, and/or a surfactant.
В некоторых случаях, лиофилизованный препарат содержит по меньшей мере около 50 мг, по меньшей мере около 60 мг, по меньшей мере около 70 мг, по меньшей мере около 80 мг, по меньшей мере около 90 мг, по меньшей мере около 100 мг, по меньшей мере около 120 мг, по меньшей мере около 140 мг, по меньшей мере около 180 мг, по меньшей мере около 200 мг, по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 300 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 500 мг, по меньшей мере около 600 мг, по меньшей мере около 700 мг, по меньшей мере около 800 мг, по меньшей мере около 900 мг антитела, блокирующего α4β7 интегрин. В некоторых случаях, лиофилизованный препарат хранится в виде однократной дозы в одной ампуле.In some cases, the lyophilized preparation contains at least about 50 mg, at least about 60 mg, at least about 70 mg, at least about 80 mg, at least about 90 mg, at least about 100 mg, at least about 120 mg, at least about 140 mg, at least about 180 mg, at least about 200 mg, at least about 220 mg, at least about 240 mg, at least about 280 mg, at least about 300 mg, at least about 400 mg, at least about 500 mg, at least about 600 mg, at least about 700 mg, at least about 800 mg, at least about 900 mg of an antibody that blocks α4β7 integrin. In some cases, the lyophilized drug is stored as a single dose in one ampoule.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин представляет собой жидкий препарат. Такой препарат может включать антитело, блокирующее α4β7 интегрин, буферный агент, невосстанавливающий сахар и/или свободную аминокислоту.In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is a liquid formulation. Such a formulation may include the α4β7 integrin blocking antibody, a buffering agent, a non-reducing sugar, and/or a free amino acid.
Количество антитела, присутствующего в жидком препарате, может составлять по меньшей мере от примерно 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела, блокирующего α4β7 интегрин, например, от 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл¸ от 100 мг/мл до примерно 200 мг/мл¸ или от 150 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела, блокирующего α4β7 интегрин.The amount of antibody present in the liquid preparation may be at least from about 25 mg/mL to about 200 mg/mL of an α4β7 integrin blocking antibody, such as from 25 mg/mL to about 200 mg/mL, from 25 mg/mL to about 150 mg/mL, from 25 mg/mL to about 100 mg/mL, from 50 mg/mL to about 200 mg/mL, from 50 mg/mL to about 150 mg/mL, from 50 mg/mL to about 100 mg/mL, from 100 mg/mL to about 200 mg/mL, or from 150 mg/mL to about 200 mg/mL of an α4β7 integrin blocking antibody.
Невосстанавливающий сахар может представлять собой (но не ограничен только ими) маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, раффинозу, стахиозу, мелезитозу, декстран, мальтит, лактит, изомальтулозу, палатинит и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, соотношение невосстанавливающего сахара и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, составляет по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 600:1 (моль:моль), по меньшей мере 625:1 (моль:моль), по меньшей мере 650:1 (моль:моль), по меньшей мере 700:1 (моль:моль), по меньшей мере 750:1 (моль:моль), по меньшей мере 800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1000:1 (моль:моль), по меньшей мере 1100:1 (моль:моль), по меньшей мере 1200:1 (моль:моль), по меньшей мере 1300:1 (моль:моль), по меньшей мере 1400:1 (моль:моль), по меньшей мере 1500:1 (моль:моль), по меньшей мере 1600:1 (моль:моль), по меньшей мере 1700:1 (моль:моль), по меньшей мере 1800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1900:1 (моль:моль) или по меньшей мере 2000:1 (моль:моль).Non-reducing sugar may include, but is not limited to, mannitol, sorbitol, sucrose, trehalose, raffinose, stachyose, melezitose, dextran, maltitol, lactitol, isomaltulose, palatinitol, and combinations thereof. In some embodiments, the ratio of non-reducing sugar to α4β7 integrin blocking antibody is at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 600:1 (mol:mol), at least 625:1 (mol:mol), at least 650:1 (mol:mol), at least 700:1 (mol:mol), at least 750:1 (mol:mol), at least 800:1 (mol:mol), at least 1000:1 (mol:mol), at least 1100:1 (mol:mol), at least 1200:1 (mol:mol), at least 1300:1 (mol:mol), at least 1400:1 (mol:mol), at least 1500:1 (mol:mol), at least 1600:1 (mol:mol), at least 1700:1 (mol:mol), at least 1800:1 (mol:mol), at least 1900:1 (mol:mol), or at least 2000:1 (mol:mol).
Примеры препаратов антитела, блокирующего α4β7 интегрин, включают (но не ограничены только ими), например, описанные в заявках на патент США № 2012/0282249, 2014/0377251 и 2014/0341885, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.Examples of α4β7 integrin blocking antibody formulations include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Application Nos. 2012/0282249, 2014/0377251, and 2014/0341885, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
- Способы применения комбинированной терапии- Methods of using combination therapy
В другом аспекте, в настоящей заявке описана комбинированная терапия для лечения ВЗК, например БК и ЯК. Комбинированная терапия включает терапевтически эффективное количество CCR9 ингибитора и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β 7 интегрин. Данная комбинация терапевтических средств может работать синергетически, обеспечивая лечение или профилактику различных нарушений. Применяя данный подход, можно достичь терапевтической эффективности с применением низких дозировок каждого средства, тем самым уменьшая вероятность проявления нежелательных побочных эффектов.In another aspect, the present application describes a combination therapy for the treatment of IBD, such as CD and UC. The combination therapy includes a therapeutically effective amount of a CCR9 inhibitor and a therapeutically effective amount of an antibody that blocks α4β7 integrin. This combination of therapeutic agents can work synergistically to treat or prevent various disorders. Using this approach, therapeutic efficacy can be achieved with low dosages of each agent, thereby reducing the likelihood of unwanted side effects.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество рассматриваемого соединения, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы или животного, такого как человек, что является целью исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого лица, осуществляющего лечение.The term “therapeutically effective amount” means the amount of the compound of interest that produces the biological or medical response of a cell, tissue, system, or animal such as a human that is the objective of the researcher, veterinarian, physician, or other person administering the treatment.
В зависимости от заболевания и состояния пациента, соединения, антитела и препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, интрацеребрально, путем интрацистернальной инъекции или инфузии, путем подкожной инъекции или с помощью импланта), путем ингаляции, назально, вагинально, ректально, сублингвально или наружно. Коме того, соединения и антитела можно вводить в состав препаратов, по отдельности или совместно, в состав подходящих дозированных лекарственных форм, содержащих обычно используемые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и носители, подходящие для каждого способа введения. Настоящее изобретение также охватывает введение соединений и антител по настоящему изобретению в виде депонируемых препаратов.Depending on the disease and condition of the patient, the compounds, antibodies and preparations of the present invention can be administered orally, parenterally (e.g. intramuscularly, intraperitoneally, intravenously, intracerebrally, by intracisternal injection or infusion, by subcutaneous injection or by implant), by inhalation, nasally, vaginally, rectally, sublingually or topically. In addition, the compounds and antibodies can be formulated, individually or together, into suitable dosage forms containing commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients and vehicles suitable for each route of administration. The present invention also encompasses the administration of the compounds and antibodies of the present invention as depot preparations.
При лечении ВЗК, такого как болезнь Крона и ЯК, подходящий уровень дозировки CCR9 ингибитора обычно составляет примерно от 0,001 до 100 мг на килограмм веса тела пациента в день, и эту дозировку можно вводить в виде однократной дозы или нескольких доз. Предпочтительно, уровень дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг в сутки; более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в сутки. Подходящий уровень дозировки может составлять от 0,01 до 50 мг/кг в сутки, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в сутки, или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В рамках указанной дозировки, доза может составлять от 0,005 до 0,05 мг/кг в сутки, от 0,05 до 0,5 мг/кг в сутки, от 0,5 до 5,0 мг/кг в сутки, или от 5,0 до 50 мг/кг в сутки.In the treatment of IBD such as Crohn's disease and UC, a suitable dosage level of the CCR9 inhibitor is usually about 0.001 to 100 mg per kilogram of patient body weight per day, and this dosage can be administered as a single dose or multiple doses. Preferably, the dosage level is about 0.01 to about 50 mg/kg per day; more preferably about 0.05 to about 10 mg/kg per day. A suitable dosage level can be from 0.01 to 50 mg/kg per day, from about 0.05 to 10 mg/kg per day, or from about 0.1 to 5 mg/kg per day. Within the indicated dosage, the dose may range from 0.005 to 0.05 mg/kg per day, from 0.05 to 0.5 mg/kg per day, from 0.5 to 5.0 mg/kg per day, or from 5.0 to 50 mg/kg per day.
При пероральном введении, CCR9 ингибитор предпочтительно вводят в состав таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов действующего вещества, в частности 1,0 мг, 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг, 25,0 мг, 50,0 мг, 75,0 мг, 100,0 мг, 150,0 мг, 200,0 мг, 250,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 500,0 мг, 600,0 мг, 750,0 мг, 800,0 мг, 900,0 мг и 1000,0 мг действующего вещества для симптоматического подбора дозировки для пациента, проходящего лечение.When administered orally, the CCR9 inhibitor is preferably formulated as tablets containing 1.0 to 1000 milligrams of active substance, in particular 1.0 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100.0 mg, 150.0 mg, 200.0 mg, 250.0 mg, 300.0 mg, 400.0 mg, 500.0 mg, 600.0 mg, 750.0 mg, 800.0 mg, 900.0 mg and 1000.0 mg of active substance for symptomatic dosage adjustment for the patient undergoing treatment.
CCR9 ингибитор можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.The CCR9 inhibitor may be administered 1 to 4 times daily, preferably once or twice daily.
При лечении ВЗК, такого как болезнь Крона и ЯК, надлежащий уровень дозировки антитела, блокирующего α4β7 интегрин, обеспечивает эффективное количество антитела или его препарата для вызывания ремиссии ВЗК у человека (пациента). В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, достаточно для создания средней концентрации в плазме крови антитела, блокирующего α4β7 интегрин, в конце индуктивной фазы от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, например от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 50 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 45 мкг/мл, от примерно 20 мкг/мл до примерно 30 мкг/мл, от примерно 25 мкг/мл до примерно 35 мкг/мл, или средней концентрации в плазме крови антитела, блокирующего α4β7 интегрин, в конце индуктивной фазы от примерно 30 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл.In the treatment of IBD such as Crohn's disease and UC, the appropriate dosage level of an α4β7 integrin blocking antibody provides an effective amount of the antibody or its preparation to induce remission of IBD in a human (patient). In some embodiments, a therapeutically effective amount of an α4β7 integrin blocking antibody is sufficient to create an average plasma concentration of an α4β7 integrin blocking antibody at the end of the induction phase of from about 5 μg/mL to about 60 μg/mL, such as from about 5 μg/mL to about 60 μg/mL, from about 10 μg/mL to about 50 μg/mL, from about 15 μg/mL to about 45 μg/mL, from about 20 μg/mL to about 30 μg/mL, from about 25 μg/mL to about 35 μg/mL, or an average plasma concentration of an α4β7 integrin blocking antibody at the end of the induction phase of from about 30 μg/mL to about 60 μg/mL.
Надлежащая дозировка вводимого антитела может составлять около 0,1 мг/кг, около 0,3 мг/кг, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 2 мг/кг, около 3 мг/кг, около 4 мг/кг, около 5 мг/кг, около 6 мг/кг, около 7 мг/кг, около 8 мг/кг, около 9 мг/кг или около 10 мг/кг.The appropriate dosage of the antibody administered may be about 0.1 mg/kg, about 0.3 mg/kg, about 0.5 mg/kg, about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 4 mg/kg, about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, or about 10 mg/kg.
В некоторых вариантах осуществления, общая дозировка составляет около 6 мг, около 10 мг, около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 650 мг или больше.In some embodiments, the total dosage is about 6 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 650 mg or more.
В некоторых вариантах осуществления, индуктивная фаза составляет по меньшей мере около 2 недель, по меньшей мере около 3 недель, по меньшей мере около 4 недель, по меньшей мере около 5 недель, по меньшей мере около 6 недель, по меньшей мере около 7 недель, по меньшей мере около 8 недель, по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель лечения.In some embodiments, the induction phase is at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 4 weeks, at least about 5 weeks, at least about 6 weeks, at least about 7 weeks, at least about 8 weeks, at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks of treatment.
Режим введения во время индуктивной фазы может включать введение высокой дозы, частое введение или комбинацию высокой дозы и частого введения антитела, блокирующего α4β7 интегрин, или его препарата. В некоторых случаях во время индуктивной фазы дозу можно вводить один раз в день, через день, один раз в три дня, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.The dosing regimen during the induction phase may include high-dose, frequent dosing, or a combination of high-dose and frequent dosing of the α4β7 integrin blocking antibody or drug. In some cases, during the induction phase, the dose may be administered once daily, every other day, once every three days, once weekly, once every 10 days, once every two weeks, once every three weeks, or once monthly.
В некоторых вариантах осуществления, введение во время индуктивной фазы проводят один раз при начале лечения (день 0) и один раз примерно через две недели после начала лечения. Индуктивная фаза может длиться шесть недель. В других вариантах осуществления, длительность индуктивной фазы составляет шесть недель, и несколько дозировок во время индуктивного периода вводят в течение первых двух недель. Например, когда у человека (пациента) тяжелое ВЗК или когда он не отвечает на анти-TNFα терапию, индуктивная фаза имеет большую длительность, чем у пациента со степенью ВЗК от легкой до средней.In some embodiments, the administration during the induction phase is performed once at the start of treatment (day 0) and once about two weeks after the start of treatment. The induction phase can last six weeks. In other embodiments, the duration of the induction phase is six weeks, and several dosages during the induction period are administered during the first two weeks. For example, when a person (patient) has severe IBD or when he does not respond to anti-TNFα therapy, the induction phase is longer than in a patient with mild to moderate IBD.
Кроме того, при лечении ВЗК, надлежащий уровень дозировки антитела, блокирующего α4β7 интегрин, обеспечивает эффективное количество антитела или его препарата для поддержания ремиссии ВЗК у пациента (человека). Так, во время поддерживающей фазы лечения, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, достаточно для создания во время поддерживающей фазы средней минимальной остаточной концентрации антитела, блокирующего α4β7 интегрин, в состоянии равновесия в плазме крови от около 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, например, от примерно 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 5 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, или для создания в конце индуктивной фазы средней минимальной остаточной концентрации антитела, блокирующего α4β7 интегрин, в состоянии равновесия в плазме крови от примерно 20 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл.Furthermore, in the treatment of IBD, an appropriate dosage level of an α4β7 integrin blocking antibody provides an effective amount of the antibody or its drug to maintain remission of IBD in a human patient. Thus, during the maintenance phase of treatment, a therapeutically effective amount of an α4β7 integrin blocking antibody is sufficient to create, during the maintenance phase, an average minimum residual concentration of an α4β7 integrin blocking antibody at steady state in blood plasma of from about 1 μg/ml to about 25 μg/ml, such as from about 1 μg/ml to about 25 μg/ml, from about 1 μg/ml to about 20 μg/ml, from about 1 μg/ml to about 15 μg/ml, from about 1 μg/ml to about 10 μg/ml, from about 1 μg/ml to about 5 μg/ml, from about 5 μg/ml to about 25 μg/ml, from about 5 μg/ml to about 20 μg/ml, from about 5 μg/ml to about 15 μg/ml, from about 5 μg/ml to about 10 μg/ml, from about 15 μg/ml to about 25 μg/ml, from about 15 μg/ml to about 20 μg/ml, from about 10 μg/ml to about 25 μg/ml, from about 10 μg/ml to about 20 μg/ml, from about 10 μg/ml to about 15 μg/ml, or to create at the end of the induction phase an average minimum residual concentration of the α4β7 integrin blocking antibody in the blood plasma at steady state of from about 20 μg/ml to about 25 μg/ml.
Поддерживающую дозу можно вводить один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в 4 недели, один раз в 5 недель, один раз в 6 недель, один раз в 7 недель, один раз в 8 недель, один раз в 9 недель, один раз в 10 недель. В некоторых вариантах осуществления, во время поддерживающей фазы вводят одну и ту же дозировку. В других вариантах осуществления, в течение поддерживающей фазы вводят одну или больше разных дозировок. Кроме того, в зависимости от прогресса заболевания можно увеличивать частоту введения.The maintenance dose can be administered once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, once every 6 weeks, once every 7 weeks, once every 8 weeks, once every 9 weeks, once every 10 weeks. In some embodiments, the same dosage is administered during the maintenance phase. In other embodiments, one or more different dosages are administered during the maintenance phase. In addition, the frequency of administration can be increased depending on the progress of the disease.
Антитело, блокирующее α4β7 интегрин, или его препараты можно вводить посредством инъекции, например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутриартериальной инъекции, интраперитонеальной инъекции, инъекции в стекловидное тело и т.п. Если препарат находится в твердой или лиофилизованной форме, процесс введения антитела может включать перевод сухого препарата в жидкую фазу. В некоторых вариантах осуществления, антитело или его препарат можно вводить местно, например в виде пластыря, крема, аэрозоля или суппозитория. В других вариантах осуществления, местные способы введения включают назальное, ингаляционное или чрескожное введение.The α4β7 integrin blocking antibody or its preparations can be administered by injection, such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraarterial injection, intraperitoneal injection, intravitreal injection, etc. If the preparation is in solid or lyophilized form, the process of administering the antibody may include converting the dry preparation into a liquid phase. In some embodiments, the antibody or its preparation can be administered locally, such as in the form of a patch, cream, aerosol, or suppository. In other embodiments, local administration routes include nasal, inhalation, or transdermal administration.
Однако следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения для каждого конкретного пациента может варьироваться и зависит от разных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую устойчивость и длительность действия этого соединения, возраст, вес тела, наследственность, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, применяемые в комбинации лекарств, тяжесть конкретного патологического состояния и терапию, применяемую к конкретному пациенту.However, it should be understood that the specific dosage and frequency of administration for each individual patient may vary and depend on various factors, including the activity of the particular compound used, the metabolic stability and duration of action of that compound, age, body weight, heredity, general health, gender, diet, route and time of administration, excretion rate, drug combinations used, the severity of the particular pathological condition and the therapy used in the particular patient.
Весовое соотношение описанного в настоящем тексте CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, по настоящему изобретению может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозировку каждого ингредиента. Так, например, когда CCR9 ингибитор комбинируют с антителом, блокирующим α4β7 интегрин, весовое соотношение описанного в настоящем тексте CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, в целом находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200.The weight ratio of the CCR9 inhibitor described herein and the α4β7 integrin blocking antibody of the present invention may vary and depends on the effective dosage of each ingredient. Typically, an effective dosage of each ingredient is used. For example, when the CCR9 inhibitor is combined with the α4β7 integrin blocking antibody, the weight ratio of the CCR9 inhibitor described herein and the α4β7 integrin blocking antibody is generally in the range of about 1000:1 to about 1:1000, preferably about 200:1 to about 1:200.
Комбинированная терапия включает совместное введение CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, последовательное введение CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, введение композиции, содержащей CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, или одновременное введение отдельных композиций, из которых одна композиция содержит CCR9 ингибитор, а другая композиция содержит антитело, блокирующее α4β7 интегрин.Combination therapy includes the combined administration of a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin, the sequential administration of a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin, the administration of a composition containing a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin, or the simultaneous administration of separate compositions, one composition containing a CCR9 inhibitor and the other composition containing an antibody blocking α4β7 integrin.
Совместное введение включает введение CCR9 ингибитора по настоящему изобретению в промежутке 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов от введения антитела, блокирующего α4β7 интегрин, по настоящему изобретению. Совместное введение также включает введение одновременное, почти одновременное (например, в течение примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут) или последовательное в любом порядке. Кроме того, CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, можно каждое вводить один раз в день или два, три или больше раз в день, так чтобы обеспечить предпочтительную суточную дозу.Co-administration includes administration of the CCR9 inhibitor of the present invention within 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 or 24 hours of administration of the α4β7 integrin blocking antibody of the present invention. Co-administration also includes administration simultaneously, nearly simultaneously (e.g., within about 1, 5, 10, 15, 20 or 30 minutes) or sequentially in any order. In addition, the CCR9 inhibitor and the α4β7 integrin blocking antibody can each be administered once a day or two, three or more times a day so as to provide the preferred daily dose.
Комбинированную терапию можно применять во время индуктивной фазы или поддерживающей фазы лечения. Во время индуктивной фазы, комбинированную терапию можно применять в эффективных количествах для индуцирования иммунной толерантности к терапевтическому антителу, индуцирования клинического ответа и/или облегчения одного или больше симптомов ВЗК. Также, если во время поддерживающей фазы наблюдается возвращение одного или больше симптомов ВЗК, или если наблюдается рецидив заболевания, пациенту можно вводить количество, соответствующее лечению на индуктивной фазе. Во время поддерживающей фазы комбинированную терапию можно применять в эффективных количествах для продолжения ответа, достигнутого во время индуктивной терапии и/или для предотвращения возврата симптомов или рецидива ВЗК.Combination therapy can be administered during the induction phase or the maintenance phase of treatment. During the induction phase, combination therapy can be administered in amounts effective to induce immune tolerance to the therapeutic antibody, induce a clinical response, and/or alleviate one or more symptoms of IBD. Also, if during the maintenance phase, one or more symptoms of IBD return, or if a relapse of the disease occurs, the patient can be administered an amount corresponding to the treatment during the induction phase. During the maintenance phase, combination therapy can be administered in amounts effective to continue the response achieved during induction therapy and/or to prevent a return of symptoms or relapse of IBD.
В некоторых вариантах осуществления, в дополнение к комбинированной терапии можно вводить одно или больше дополнительных действующих веществ, таких как противовоспалительное соединение, например сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, 5-аминосалициловая кислота, содержащих противовоспалительные средства, нестероидное противовоспалительное соединение и стероидное противовоспалительное соединение; часто вводят антибиотики для борьбы с ВЗК, например ципрофлоксацин и метронидазол; или другое биологическое средство, например TNFα антагонист.In some embodiments, in addition to the combination therapy, one or more additional active ingredients can be administered, such as an anti-inflammatory compound, for example, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine, 5-aminosalicylic acid, containing anti-inflammatory agents, a non-steroidal anti-inflammatory compound and a steroidal anti-inflammatory compound; antibiotics are often administered to combat IBD, for example, ciprofloxacin and metronidazole; or another biologic agent, for example, a TNFα antagonist.
- Наборы- Sets
В некоторых аспектах, в настоящем изобретении описаны наборы, содержащие CCR9 ингибитор и описанное в настоящем тексте антитело, блокирующее α4β7 интегрин, которые можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося воспалением желудочно-кишечного тракта, такого как ВЗК, включая БК, ЯК и неопределенный колит. Набор может содержать фармацевтическую композицию, содержащую CCR9 ингибиторы, например, низкомолекулярный ингибитор CCR9, и фармацевтическую композицию, содержащую антитело, блокирующее α4β7 интегрин. В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибитор представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507. В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб. В некоторых случаях, набор включает письменные материалы, например инструкции по применению указанного соединения, антитела или их фармацевтических композиций. Набор может включать (но не ограничиваясь только перечисленным) буферные соединения, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладки в упаковку с инструкциями по реализации описанных в настоящем тексте способов.In some aspects, the present invention provides kits comprising a CCR9 inhibitor and an α4β7 integrin blocking antibody described herein that can be used to treat a disease or disorder characterized by inflammation of the gastrointestinal tract, such as IBD, including CD, UC, and indeterminate colitis. The kit can comprise a pharmaceutical composition comprising CCR9 inhibitors, such as a small molecule CCR9 inhibitor, and a pharmaceutical composition comprising an α4β7 integrin blocking antibody. In some embodiments, the CCR9 inhibitor is vercirnon (Traficet-EN™ ) or CCX507. In some embodiments, the α4β7 integrin blocking antibody is vedolizumab. In some cases, the kit includes written materials, such as instructions for using the compound, antibody, or pharmaceutical compositions thereof. The kit may include, but is not limited to, buffers, diluents, filters, needles, syringes, and package inserts with instructions for performing the methods described herein.
- Примеры- Examples
Описанные ниже примеры предлагаются для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.The examples described below are offered to illustrate and not to limit the present invention.
Пример 1. Применение комбинированной терапии с использованием CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7 интегрин, для лечения воспалительного заболевания кишечникаExample 1. Use of combination therapy using a CCR9 inhibitor and an antibody blocking α4β7 integrin for the treatment of inflammatory bowel disease
- Введение- Introduction
Хоуминг циркулирующих в кровеносной системе клеток в различных тканях представляет собой скоординированный процесс с участием специфичных хемокиновых рецепторов и клеточных адгезивных молекул. Для направления клеток в кишечник необходим опосредуемый хемокиновым рецептором CCR9 хемотаксис в отношении хемокина, известного как CCL25. Активация CCR9 под действием CCL25 запускает также высокоаффинное связывание α4β7 интегрина на поверхности клеток с MAdCAM-экспрессирующим кишечным капиллярным эндотелием, что приводит к жесткой блокировке и диапедезу в ткани кишечника.Homing of circulating cells to different tissues is a coordinated process involving specific chemokine receptors and cell adhesion molecules. Gut-targeting of cells requires chemotaxis mediated by the chemokine receptor CCR9 toward a chemokine known as CCL25. Activation of CCR9 by CCL25 also triggers high-affinity binding of cell-surface α4β7 integrin to MAdCAM-expressing intestinal capillary endothelium, resulting in tight block and diapedesis into intestinal tissue.
Анализ образцов биопсии человеческого кишечника, взятых у пациентов с болезнью Крона кишечника, показал сильную прямую корреляцию между экспрессией гена CCR9 и экспрессией генов TNF-α, а также α4 и β7 интегринов. Эти результаты показывают, что регуляция генов, участвующих в воспалении кишечника, в высокой степени взаимосвязана и жестко контролируема в кишечнике. Ведолизумаб, гуманизированное антитело против α4β7 интегрина, было недавно одобрено для лечения пациентов, у которых наблюдается от умеренной до средней степени тяжести язвенный колит и болезнь Крона. Однако его действие в комбинации с антагонистом кишечного хемокинового рецептора CCR9 не было изучено.Analysis of human intestinal biopsy samples from patients with intestinal Crohn's disease showed a strong direct correlation between CCR9 gene expression and TNF-α, as well as α4 and β7 integrin gene expression. These results indicate that the regulation of genes involved in intestinal inflammation is highly interconnected and tightly controlled in the intestine. Vedolizumab, a humanized antibody against α4β7 integrin, was recently approved for the treatment of patients with mild to moderate ulcerative colitis and Crohn's disease. However, its effect in combination with an antagonist of the intestinal chemokine receptor CCR9 has not been studied.
- Способы- Methods
Адгезионный анализ проводили описанным ниже образом. Человеческие лимфоциты выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови и активировали с помощью α-CD3ε/α-CD28 (1 мкг/мл; R&D Systems) в присутствии 1 мкM ретиноевой кислоты (Sigma) и 1 нг/мл человеческого IL12 (R&D Systems). In vitro активированные T-клетки росли в течение 5 дней в присутствии 1 мкM ретиноевой кислоты (RA) и 1 нг/мл человеческого IL12. Выросшие клетки окрашивали с применением анти-CCR9 APC-конъюгированного антитела (Cat. No. 248621; R&D Systems) и конъюгированного антитела, блокирующего α4β7 интегрин (Act-1). Окрашенные клетки анализировали методом поточной цитометрии. Экспрессирование CCR9 и α4β7 интегрина в выросших Т-клетках изображали в виде диаграммы рассеяния с 2 параметрами на фиг. 1A.Adhesion assay was performed as described below. Human lymphocytes were isolated from peripheral blood mononuclear cells and activated with α-CD3ε/α-CD28 (1 μg/ml; R&D Systems) in the presence of 1 μM retinoic acid (Sigma) and 1 ng/ml human IL12 (R&D Systems). In vitro activated T cells were grown for 5 days in the presence of 1 μM retinoic acid (RA) and 1 ng/ml human IL12. Growth was stained with anti-CCR9 APC-conjugated antibody (Cat. No. 248621; R&D Systems) and α4β7 integrin blocking antibody (Act-1). Stained cells were analyzed by flow cytometry. Expression of CCR9 and α4β7 integrin in expanded T cells was depicted as a 2-parameter scatterplot in Fig. 1A.
In vitro активированные Т-клетки добавляли в 96-луночный планшет, покрытый в течение ночи 0,3 мкг/мл MAdCAM-1-Fc химерным белком (R&D Systems) в следующих условиях: ДМСО, 500 нг человеческого CCL25 (hCCL25; CCR9 лиганд), 1 мкM CCX507 (низкомолекулярный CCR9 ингибитор), или 500 нг hCCL25 и 1 мкM CCX507. Прилипающие клетки подсчитывали с применением CyQUANT® Cell Proliferation Assays (Thermo Fisher). Результаты показаны на фиг. 1B. Полученные результаты показывают, что CCX507 ограничивает связывание RA-дифференцированных Т-клеток с MAdCAM-1, который может связывать α4β7 интегрин и помогает направлять движение лимфоцитов.In vitro, activated T cells were added to a 96-well plate coated overnight with 0.3 μg/ml MAdCAM-1-Fc chimeric protein (R&D Systems) under the following conditions: DMSO, 500 ng human CCL25 (hCCL25; a CCR9 ligand), 1 μM CCX507 (a small molecule CCR9 inhibitor), or 500 ng hCCL25 and 1 μM CCX507. Adherent cells were counted using CyQUANT® Cell Proliferation Assays (Thermo Fisher). The results are shown in Fig. 1B. These results indicate that CCX507 limits the binding of RA-differentiated T cells to MAdCAM-1, which can bind α4β7 integrin and helps guide lymphocyte trafficking.
In vivo фармакодинамический анализ проводили следующим образом. На фиг. 2A изображена модель адоптивного трансфера Т-клеток, применявшаяся в эксперименте. Подробное описание данного метода можно найти, например, в работе Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498. Вкратце, БК8+ T-клетки выделены из донорских OT-1 TCR трансгенных мышей (B6.CD45.2). Лейкоциты выделены из селезенки и лимфатических узлов. Выделенные БК8+ T-клетки адоптивно переносили в мышей дикого типа (B6. БК45.1). 1x106 -1x107 “необученных” БК8+ T-клеток инъецировали интраперитонеально мышам-реципиентам.In vivo pharmacodynamic analysis was performed as follows. Figure 2A shows the T cell adoptive transfer model used in the experiment. A detailed description of this method can be found, for example, in Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498. Briefly, BK8+ T cells were isolated from donor OT-1 TCR transgenic mice (B6.CD45.2). Leukocytes were isolated from the spleen and lymph nodes. The isolated BK8+ T cells were adoptively transferred into wild-type mice (B6. BK45.1). 1x106 -1x107 “naive” BK8+ T cells were injected intraperitoneally into recipient mice.
Через 24 часа после переноса, мышам-реципиентам БК45.1 перорально вводили токсин холеры отдельно или токсин холеры с овальбумином. Мыши, которым вводили токсин холеры, использовали как мышиную модель кишечного воспаления. Через 96 часов выделяли лейкоциты из селезенки, лимфатических узлов, тонкого кишечника, толстого кишечника, крови и печени. Число полученных от донора БК8+ T-клеток в тонком кишечнике определяли методом поточной цитометрии через 96 часов после введения. Подробное описание данного метода можно найти, например, в работе Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498.Twenty-four hours after transfer, BK45.1 recipient mice were orally administered cholera toxin alone or cholera toxin plus ovalbumin. Cholera toxin-treated mice were used as a mouse model of intestinal inflammation. After 96 hours, leukocytes were isolated from the spleen, lymph nodes, small intestine, large intestine, blood, and liver. The number of donor-derived BK8+ T cells in the small intestine was determined by flow cytometry 96 hours after administration. A detailed description of this method can be found, for example, in Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498.
Кроме того, мышам, которым вводился токсин холеры, вводили либо 5-30 мг/кг CCX507, либо дозу антитела, блокирующего α4β7 интегрин. Подсчитывали число полученных от донора (полученных от OT-1) БК8+ внутриэпителиальных лимфоцитов (IEL). Полученные результаты приведены на фиг. 2B.In addition, mice treated with cholera toxin were treated with either 5-30 mg/kg CCX507 or a dose of an antibody blocking α4β7 integrin. The number of donor-derived (OT-1-derived) BK8+ intraepithelial lymphocytes (IELs) was counted. The results are shown in Fig. 2B.
Анализы QuantiGene® Plex (Affymetrix) проводили следующим образов. Образцы, полученные биопсией подвздошной кишки и толстого кишечника у пациентов с болезнью Крона, быстро замораживали в жидком азоте. Образцы гомогенизировали согласно методикам от производителя. Экспрессию генов анализировали с применением кастомизированной 37-плексной панели (Affymetrix), и экспрессию нормализовали по конститутивному гену циклофилина. На фиг. 3 приведено сравнение уровней экспрессии отдельных генов в сравнении с уровнем экспрессии CCR9.QuantiGene® Plex assays (Affymetrix) were performed as follows. Ileal and colonic biopsy specimens from patients with Crohn's disease were snap frozen in liquid nitrogen. Samples were homogenized according to the manufacturer's protocols. Gene expression was analyzed using a customized 37-plex panel (Affymetrix), and expression was normalized to the housekeeping gene cyclophilin. Figure 3 shows a comparison of individual gene expression levels versus CCR9 expression levels.
Мышиную модель пироксикам-форсированного колита (химически индуцированный колит) получали следующим образом. 7-недельным мышам Mdr1a–/– и контрольной линии FVB давали 200 м.д. пироксикама (Sigma) в смеси с измельченной в порошок пищей в сосудах для кормления при порошковой диете (Dyets, Inc.) в течение 10-12 дней. Обычную пищу помещали в проволочные крышки на все время эксперимента. Антитело, блокирующее α4β7 интегрин, (DATK32) вводили интарперитонеально, q2d (интраперитонеальной инъекцией раз в два дня) в количестве 100 мкг на одну мышь. Анти-TNFα антитела (XT3.11) вводили интарперитонеально, qd (интраперитонеальной инъекцией каждый день) в количестве 300 мкг на одну мышь в течение первых 11 дней, когда пироксикам был добавлен в порошкообразную пищу. Анти-TNFα антитела (XT3.11) вводили интарперитонеально, q2d в количестве 300 мкг на одну мышь, после того как пироксикам был удален. CCX507 (низкомолекулярный CCR9 ингибитор) вводили подкожно, qd (подкожной инъекцией каждый день) в дозировке 30 мг/кг в течение всего эксперимента. В ходе исследования за мышами наблюдали и обращались с ними согласно рекомендациям IACUC. На фиг. 4A изображен дизайн эксперимента.A mouse model of piroxicam-induced colitis (chemically induced colitis) was established as follows. Seven-week-old Mdr1a–/– and FVB control mice were given 200 ppm piroxicam (Sigma) mixed with powdered chow in feeding vessels on a powdered diet (Dyets, Inc.) for 10–12 days. Chow was placed in wire lids for the duration of the experiment. An antibody blocking α4β7 integrin (DATK32) was administered intraperitoneally, q2d, at a dose of 100 μg per mouse. Anti-TNFα antibody (XT3.11) was administered intraperitoneally, qd, at 300 μg/mouse for the first 11 days when piroxicam was added to the powdered diet. Anti-TNFα antibody (XT3.11) was administered intraperitoneally, q2d, at 300 μg/mouse after piroxicam was removed. CCX507 (a small molecule CCR9 inhibitor) was administered subcutaneously, qd, at 30 mg/kg throughout the experiment. Mice were observed and handled according to IACUC guidelines throughout the study. Fig. 4A shows the experimental design.
На фиг. 4B показаны репрезентативные изображения толстого кишечника мышей, получавших носитель (1% HPMC) как контроль или мышиный изотип IgG2A как контроль, только CCX507 (низкомолекулярный CCR9 ингибитор), только антитело, блокирующее α4β7 интегрин, или CCX507 в дополнение к антителу, блокирующему α4β7 интегрин. Количественные соотношения кишечника к весу для различных групп показаны на фиг. 4C и 4D. Комбинированная терапия с CCX507 и антителами, блокирующими α4β7 интегрин, показана на фиг. 4C. Комбинированная терапия с CCX507 и антителами, блокирующими TNFα, показана на фиг. 4D. Статистический анализ проводили с применением программы GraphPad Prism® (GraphPad Software), значения p указаны следующим образом: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ****p<0,0001.Figure 4B shows representative images of the colons of mice treated with vehicle (1% HPMC) control or mouse IgG2A isotype control, CCX507 (a small molecule CCR9 inhibitor) alone, α4β7 integrin blocking antibody alone, or CCX507 in addition to α4β7 integrin blocking antibody. The intestinal weight ratios for the different groups are shown in Figures 4C and 4D. Combination therapy with CCX507 and α4β7 integrin blocking antibody is shown in Figure 4C. Combination therapy with CCX507 and TNFα blocking antibody is shown in Figure 4D. Statistical analysis was performed using GraphPad Prism® (GraphPad Software), and p values are indicated as follows: *p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001.
Ткани кишечника, зафиксированные в формалине во время вскрытия, гистопатологически оценивались независимым патологоанатомом вслепую. Общую гистологическую оценку получали при комбинации гистологических оценок по параметрам воспаления, потери железистого эндотелия и эрозии. Эти оценки давались по проценту ткани, пораженной в каждом срезе, в сумме 6 срезов на каждую мышь.Intestinal tissues fixed in formalin at necropsy were histopathologically assessed by an independent, blinded pathologist. Overall histological scores were obtained by combining histological scores for parameters of inflammation, glandular endothelial loss, and erosion. These scores were given as the percentage of tissue affected in each section, for a total of 6 sections per mouse.
На фиг. 5A показаны репрезентативные изображения проксимального и дистального толстого кишечника от индивидуальных мышей, репрезентативные для средней гистопатологической оценки для каждой группы. Комбинация CCX507 и анти-α4β7 антитела показана справа.Fig. 5A shows representative images of the proximal and distal colon from individual mice, representative of the mean histopathological score for each group. The combination of CCX507 and anti-α4β7 antibody is shown on the right.
Суммарные гистологические оценки для всех мышей в данном исследовании приведены на фиг. 5B. Статистический анализ проводили с применением программы GraphPad Prism, значения p указаны следующим образом: *p<0,05, ****p<0,0001.Summary histological scores for all mice in this study are shown in Fig. 5B. Statistical analysis was performed using GraphPad Prism software, p values are reported as follows: *p<0.05, ****p<0.0001.
Хотя настоящее изобретение было подробно описано выше посредством иллюстраций и примеров для более четкого понимания, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что определенные изменения и модификации могут быть внесены в рамках заявленного объема притязаний. Кроме того, каждая литературная ссылка, приведенная в настоящем тексте, включена в настоящий текст в полном объеме, как если бы каждый литературный источник был индивидуально включен посредством ссылки.Although the present invention has been described in detail above by way of illustrations and examples for a clearer understanding, it will be apparent to those skilled in the art that certain changes and modifications can be made without departing from the scope of the claimed invention. Furthermore, each reference cited in this text is hereby incorporated in its entirety as if each reference was individually incorporated by reference.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462060454P | 2014-10-06 | 2014-10-06 | |
| US62/060,454 | 2014-10-06 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017115809ADivisionRU2713653C2 (en) | 2014-10-06 | 2015-10-05 | COMBINED THERAPY WITH INHIBITORS OF C-CHEMOKINE RECEPTOR 9 (CCR9) AND ANTIBODIES BLOCKING α4β7-INTEGRIN |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2024107237ADivisionRU2024107237A (en) | 2024-03-20 | Combination therapy with CCR9 inhibitors and alpha4beta7-integrin blocking antibodies |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020102709A RU2020102709A (en) | 2020-02-04 |
| RU2823984C2true RU2823984C2 (en) | 2024-07-31 |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046092A2 (en)* | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| US20120282249A1 (en)* | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody |
| RU2466139C2 (en)* | 2006-11-30 | 2012-11-10 | Астразенека Аб | Compounds |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046092A2 (en)* | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| RU2466139C2 (en)* | 2006-11-30 | 2012-11-10 | Астразенека Аб | Compounds |
| US20120282249A1 (en)* | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody |
| Title |
|---|
| VILLABLANCA, E.J. et al. Blocking Lymphocyte Localization to the Gastrointestinal Mucosa as a Therapeutic Strategy for Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology, 2011. 140 (6), pp.1776-1784.* |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11045469B2 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using a combination therapy of small molecule inhibitors of C-C chemokine receptor type 9 (CCR9) and anti-α4β7 integrin blocking antibodies | |
| US20240100041A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using ccr9 inhibitor and anti-il-23 blocking antibodies | |
| JP2023502267A (en) | Compositions and methods for treating CCR9-mediated diseases using CCR9 inhibitors and anti-TNF-α blocking antibodies | |
| RU2823984C2 (en) | COMBINATION THERAPY WITH C-C CHEMOKINE RECEPTOR 9 (CCR9) INHIBITORS AND α4β7-INTEGRIN BLOCKING ANTIBODIES | |
| RU2846370C1 (en) | Compositions and methods of treating inflammatory bowel disease using ccr9 initiator and blocking anti-il-23 antibodies | |
| HK1241891B (en) | Combination therapy of c-c chemokine receptor-9 (ccr9) inhibitors and anti-alpha4beta7 integrin blocking antibodies for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| HK1241891A1 (en) | Combination therapy of c-c chemokine receptor-9 (ccr9) inhibitors and anti-alpha4beta7 integrin blocking antibodies for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| BR112017006496B1 (en) | USES OF SMALL MOLECULE INHIBITORS OF C-C CHEMOKINE RECEPTOR TYPE 9 (CCR9) AND BLOCKING ANTIBODIES |