Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к области медицинских устройств, предназначенных для контакта с живыми клетками или тканью, в частности, к имплантатам для имплантации в живую ткань, и к способам получения таких медицинских устройств.The present invention relates to the field of medical devices intended for contact with living cells or tissue, in particular, to implants for implantation into living tissue, and to methods for obtaining such medical devices.
Уровень техникиState of the art
Для любого типа медицинских устройств, предназначенных для контакта с живой тканью, биологическая совместимость является важным вопросом. Риск реакции на чужеродные тела, образования тромбов и возникновения инфекции, наряду с другими проблемами, должны быть оценены и минимизированы, чтобы избежать отрицательных эффектов, как местных, так и относящихся ко всему организму, которые в противном случае могут негативно сказаться на здоровье пациента и/или привести к неэффективности устройства. Это в особенности относится к постоянным имплантатам.For any type of medical device intended to be in contact with living tissue, biocompatibility is an important issue. The risk of foreign body reaction, thrombus formation and infection, among other problems, must be assessed and minimized to avoid adverse effects, both local and bodywide, which could otherwise adversely affect the patient's health and/or lead to device failure. This applies in particular to permanent implants.
Заживление или регенерация ткани вокруг имплантата часто жизненно важно, чтобы сохранить имплантат и его работоспособность, в частности, для долговечных имплантатов. Это особенно важно для несущих нагрузку имплантатов, таких как зубы или ортопедические имплантаты.Healing or regeneration of tissue around an implant is often vital to maintain the implant and its performance, particularly for durable implants. This is especially important for load-bearing implants such as teeth or orthopedic implants.
Зубные имплантационные системы широко используют для замены поврежденных или утраченных натуральных зубов. В таких имплантационных системах зубной фиксатор (винт), обычно выполненный из титана или титанового сплава, устанавливают в челюстную кость пациента, чтобы заменить корень натурального зуба. Затем к фиксатору прикрепляют конструкцию абатмента, чтобы создать штифт для части протезируемого зуба, выступающей из костной ткани через десну в ротовую полость пациента. На указанный абатмент в конечном итоге можно установить протез или коронку.Dental implant systems are widely used to replace damaged or missing natural teeth. In such implant systems, a dental retainer (screw), usually made of titanium or a titanium alloy, is placed in the patient's jawbone to replace the natural tooth root. The abutment structure is then attached to the retainer to create a post for the part of the prosthetic tooth that protrudes from the bone tissue through the gum into the patient's oral cavity. This abutment can eventually be fitted with a prosthesis or crown.
Для зубных фиксаторов необходимо сильное скрепление между костной тканью и имплантатом. Для имплантатов, предназначенных для контакта с мягкой тканью, таких как абатменты, которые должны быть частично расположены в мягкой десневой ткани, совместимость является также важной для полного функционирования имплантата. Обычно после имплантации зубной имплантационной системы абатмент частично или полностью окружен десневой тканью. Желательно, чтобы десневая ткань заживлялась быстро и вплотную вокруг имплантата, как по медицинским, так и по эстетическим соображениям. Непроницаемое уплотнение между слизистой оболочкой полости рта и зубным имплантатом служит в качестве барьера для микробной среды ротовой полости и является решающим для удачной имплантации. Это особенно важно для пациентов с плохой гигиеной полости рта и/или недостаточным качеством костной ткани или слизистой оболочки. Плохое заживление или плохое скрепление между мягкой тканью и имплантатом повышает риск возникновения инфекции и периимплантита, что в конечном итоге может привести к резорбции костной ткани и отторжению имплантата.Dental retainers require a strong bond between the bone tissue and the implant. For soft tissue implants, such as abutments that must be partially embedded in soft gum tissue, compatibility is also important for the full function of the implant. Typically, after implantation of a dental implant system, the abutment is partially or completely surrounded by gum tissue. It is desirable that the gingival tissue heal quickly and tightly around the implant, both for medical and aesthetic reasons. The impermeable seal between the oral mucosa and the dental implant serves as a barrier to the oral microbial environment and is critical for successful implantation. This is especially important for patients with poor oral hygiene and/or inadequate bone or mucosal quality. Poor healing or poor bonding between the soft tissue and the implant increases the risk of infection and peri-implantitis, which can eventually lead to bone resorption and implant rejection.
Существует несколько приемов повышения шансов успешной имплантации медицинского устройства, например, увеличение скорости образования новой ткани и/или, в случаях, когда желательно обеспечить соединение ткань-имплантат, увеличение скорости прикрепления ткани к поверхности имплантата, или снижение риска возникновения инфекции. Ускорения образования новой ткани можно достичь, например, путем различной модификации поверхности и/или осаждения биоактивных агентов на поверхность.There are several approaches to improve the chances of successful implantation of a medical device, such as increasing the rate of new tissue formation and/or, in cases where a tissue-to-implant connection is desired, increasing the rate of tissue attachment to the implant surface, or reducing the risk of infection. The acceleration of new tissue formation can be achieved, for example, by various surface modifications and/or deposition of bioactive agents on the surface.
В настоящее время риск возникновения инфекции в связи с зубными имплантатами в первую очередь предупреждают превентивными мерами, такими как поддержание хорошей гигиены полости рта. После образования биопленки на поверхности зубного имплантата, ее трудно удалить путем нанесения бактерицидных агентов. В случае возникновения инфекции в костной или мягкой ткани, окружающей имплантат (периимплантит), основной операцией является механическая санация, иногда в сочетании с обработкой антибиотиками, антисептиками и/или ультразвуковой или лазерной обработкой.Currently, the risk of infection associated with dental implants is primarily prevented by preventive measures, such as maintaining good oral hygiene. Once a biofilm has formed on the surface of a dental implant, it is difficult to remove it by applying bactericidal agents. In the event of an infection in the bone or soft tissue surrounding the implant (peri-implantitis), the main operation is mechanical debridement, sometimes combined with treatment with antibiotics, antiseptics and/or ultrasound or laser treatment.
Следовательно, в технике существует потребность в улучшенных комплексах мер для обработки или предотвращения инфекции, не только в связи с зубными имплантатами, но и в связи с любым типом имплантатов или другого медицинского устройства, предназначенного для контакта с живой тканью.Therefore, there is a need in the art for improved sets of measures to treat or prevent infection, not only in connection with dental implants, but also in connection with any type of implant or other medical device intended to come into contact with living tissue.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Целью настоящего изобретения является по меньшей мере частичное преодоление проблем известного уровня техники. В частности, целью изобретения является обеспечение медицинского устройства, которое снижает риск пагубной инфекции, вызываемой микробами.The aim of the present invention is to at least partially overcome the problems of the prior art. In particular, it is an object of the invention to provide a medical device that reduces the risk of harmful infection caused by microbes.
В одном аспекте этих и других целей достигают с помощью медицинского устройства, содержащего поверхность, предназначенную для контакта с живой тканью, причем указанная поверхность включает наночастицы, содержащие нетоксичный постпереходный металл, такой как галлий и/или висмут, и имеющие средний размер 500 нм или менее. Наличие нетоксичного постпереходного металла обеспечивает бактерицидные свойства. Следовательно, риск возникновения инфекции в месте имплантации может быть снижен. Более того, покрытие из наночастиц позволяет обеспечить требуемые поверхностные свойства с точки зрения электрохимических свойств и шероховатости поверхности и, поскольку наночастицы малы, пористость покрытия из наночастиц ограничена, что снижает риск проникновения микробов через поверхность. Кроме того, полагают, что покрытие из наночастиц, включающих нетоксичный постпереходный металл, можно изменять, например, в отношении толщины слоя, так, чтобы обеспечить определенное окрашивание, которое может быть чрезвычайно желательным в определенных областях применения, например, для зубных имплантатов.In one aspect, these and other goals are achieved with a medical device containing a surface designed to contact living tissue, which surface includes nanoparticles containing a non-toxic post-transition metal such as gallium and/or bismuth and having an average size of 500 nm or less. The presence of a non-toxic post-transition metal provides bactericidal properties. Therefore, the risk of infection at the implant site can be reduced. Moreover, the nanoparticle coating can provide the desired surface properties in terms of electrochemical properties and surface roughness, and since the nanoparticles are small, the porosity of the nanoparticle coating is limited, which reduces the risk of microbial penetration through the surface. In addition, it is believed that the coating of nanoparticles comprising a non-toxic post-transition metal can be varied, for example, in terms of layer thickness, so as to provide a certain coloration, which can be highly desirable in certain applications, for example, for dental implants.
Термин «постпереходный» металл в общем относится к металлическим элементам, расположенным в 13-16 группах и 3-6 периодах Периодической таблицы. Постпереходные металлы 13-15 групп и 3-6 периодов являются предпочтительными.The term "post-transition" metal generally refers to metallic elements located in groups 13-16 and periods 3-6 of the Periodic Table. Post-transition metals of 13-15 groups and 3-6 periods are preferred.
В воплощениях изобретения используемые постпереходные металлы являются нетоксичными. Как используют в данном описании, «нетоксичные» означает, что рассматриваемое вещество (например, соединение или элемент) не повреждает клетки млекопитающих, при концентрациях, которые оказывают смертельное действие на бактериальные клетки.In embodiments of the invention, the post-transition metals used are non-toxic. As used herein, "non-toxic" means that the substance in question (eg, compound or element) does not damage mammalian cells at concentrations that are lethal to bacterial cells.
Более того, постпереходный металл, используемый в настоящем изобретении, обычно оказывает противомикробный или бактерицидный эффект. Постпереходные металлы, которые считают обладающими некоторым противомикробным или бактерицидным эффектом (включая любой олигодинамический эффект), включают по меньшей мере галлий, олово, свинец и висмут.Moreover, the post-transition metal used in the present invention generally has an antimicrobial or bactericidal effect. Post-transition metals considered to have some antimicrobial or bactericidal effect (including any oligodynamic effect) include at least gallium, tin, lead and bismuth.
В свете вышеизложенного, в изобретении можно использовать по меньшей мере один нетоксичный постпереходный металл противомикробного действия, который предпочтительно выбирают из галлия и висмута.In light of the foregoing, at least one non-toxic post-transition metal with antimicrobial activity can be used in the invention, which is preferably selected from gallium and bismuth.
В воплощениях изобретения наночастицы могут включать соединение нетоксичного постпереходного металла. Как используют в данном описании, термин «соединение постпереходного металла» относится к химическому соединению, включающему по меньшей мере один постпереходный металл и по меньшей мере один дополнительный элемент. Неограничивающие примеры таких соединений включают оксиды, содержащие постпереходные металлы, нитриды, содержащие постпереходные металлы, сплавы по меньшей мере одного постпереходного металла и соли, содержащие постпереходные металлы. Соединение может включать два или более постпереходных металлов. Термин «соединение(я) постпереходного металла» также относится к соединениям, включающим один или более других металлов, в частности биосовместимые металлы, такие как титан, в дополнение к одному или более постпереходных металлов. Нетоксичный постпереходный металл и по меньшей мере один дополнительный элемент могут быть связаны посредством ковалентной связи или ионной связи.In embodiments of the invention, the nanoparticles may include a non-toxic post-transition metal compound. As used herein, the term "post-transition metal compound" refers to a chemical compound that includes at least one post-transition metal and at least one additional element. Non-limiting examples of such compounds include oxides containing post-transition metals, nitrides containing post-transition metals, alloys of at least one post-transition metal, and salts containing post-transition metals. The compound may include two or more post-transition metals. The term "post-transition metal compound(s)" also refers to compounds comprising one or more other metals, in particular biocompatible metals such as titanium, in addition to one or more post-transition metals. The non-toxic post-transition metal and at least one additional element may be linked via a covalent bond or an ionic bond.
В воплощениях изобретения нетоксичный постпереходный металл выбирают из висмута и галлия. Соединение(я) нетоксичного постпереходного металла можно выбирать из соединения(ий) висмута и соединения(ий) галлия.In embodiments of the invention, the non-toxic post-transition metal is selected from bismuth and gallium. The non-toxic post-transition metal compound(s) can be selected from bismuth compound(s) and gallium compound(s).
В воплощениях изобретения наночастицы могут включать соединение галлия. Соединение галлия может быть выбрано из группы, состоящей из оксида галлия, нитрида галлия, оксидов металлов, содержащих галлий, и нитридов металлов, содержащих галлий. В воплощениях изобретения наночастицы могут включать элементарный висмут или соединение висмута. В частности, соединение висмута выбирают из группы, состоящей из оксида висмута, нитрида висмута, оксидов металлов, содержащих висмут, и нитридов металлов, содержащих висмут.In embodiments of the invention, the nanoparticles may include a gallium compound. The gallium compound may be selected from the group consisting of gallium oxide, gallium nitride, gallium-containing metal oxides, and gallium-containing metal nitrides. In embodiments of the invention, the nanoparticles may include elemental bismuth or a bismuth compound. In particular, the bismuth compound is selected from the group consisting of bismuth oxide, bismuth nitride, bismuth-containing metal oxides, and bismuth-containing metal nitrides.
Термин «соединение галлия» также включает соединения, содержащие один или более других металлов, помимо галлия, в частности, титан и/или висмут. Таким образом, оксиды титана и галлия, нитриды титана и галлия и т.д. охватывает определение «соединение галлия». Термин «оксиды металлов, содержащие галлий», означает оксид, возможно содержащий один или более дополнительных элементов, помимо галлия и кислорода, например, металл, такой как титан. Примеры «оксидов, содержащих галлий», включают оксид галлия, оксид галлия и титана, оксид галлия и висмута и т.д.The term "gallium compound" also includes compounds containing one or more metals other than gallium, in particular titanium and/or bismuth. Thus, titanium and gallium oxides, titanium and gallium nitrides, etc. covers the definition of "gallium compound". The term "metal oxides containing gallium" means an oxide, optionally containing one or more additional elements in addition to gallium and oxygen, for example, a metal such as titanium. Examples of "oxides containing gallium" include gallium oxide, gallium titanium oxide, gallium bismuth oxide, and so on.
Аналогично, термин «соединение висмута» относится к химическому соединению, содержащему висмут и по меньшей мере один дополнительный элемент. Неограничивающие примеры соединений висмута включают оксид висмута, нитрид висмута, оксиды металлов, содержащие висмут, и нитриды металлов, содержащие висмут. Термин «соединение висмута» также охватывает соединения, содержащие другие металлы, помимо висмута, в частности, титан и/или галлий. Таким образом, оксиды висмута и титана, нитриды висмута и титана и т.д. охватывает определение «соединение висмута». Более того, под термином «оксиды металлов, содержащие висмут», понимают оксиды, возможно содержащие один или более дополнительных элементов, помимо висмута и кислорода, например, металл, такой как титан или галлий. Таким образом, примеры «оксидов, содержащих висмут», включают оксид висмута, а также оксид висмута и титана, оксид галлия и висмута и т.д.Similarly, the term "bismuth compound" refers to a chemical compound containing bismuth and at least one additional element. Non-limiting examples of bismuth compounds include bismuth oxide, bismuth nitride, bismuth-containing metal oxides, and bismuth-containing metal nitrides. The term "bismuth compound" also encompasses compounds containing metals other than bismuth, in particular titanium and/or gallium. Thus, bismuth and titanium oxides, bismuth and titanium nitrides, etc. covers the definition of "bismuth compound". Moreover, the term "metal oxides containing bismuth" refers to oxides, possibly containing one or more additional elements in addition to bismuth and oxygen, for example, a metal such as titanium or gallium. Thus, examples of "bismuth-containing oxides" include bismuth oxide, as well as bismuth-titanium oxide, gallium-bismuth oxide, and so on.
В воплощениях изобретения наночастицы могут иметь средний размер 300 нм или менее, 250 нм или менее, 200 нм или менее, например, 100 нм или менее, такой как 50 нм или менее, 30 нм или менее, или 25 нм или менее.In embodiments of the invention, the nanoparticles may have an average size of 300 nm or less, 250 nm or less, 200 nm or less, such as 100 nm or less, such as 50 nm or less, 30 nm or less, or 25 nm or less.
В воплощениях изобретения поверхность также может включать наночастицы диоксида титана со средним размером 100 нм или менее, например, 50 нм или менее, таким как 30 нм или менее. Оксид титана является инертным, биологически совместимым материалом и поверхностный слой, включающий частицы диоксида титана, позволяет обеспечить требуемые свойства поверхности в отношении электрохимических свойств и шероховатости поверхности.In embodiments of the invention, the surface may also include titanium dioxide nanoparticles with an average size of 100 nm or less, such as 50 nm or less, such as 30 nm or less. Titanium oxide is an inert, biologically compatible material and the surface layer, including particles of titanium dioxide, allows you to provide the desired surface properties in terms of electrochemical properties and surface roughness.
В воплощениях изобретения наночастицы могут образовывать слой. Такой слой может иметь толщину от 8 нм до приблизительно 1 мкм, обычно от 50 нм до 500 нм, например, от 100 нм до 400 нм. Такой слой может быть монослоем из наночастиц. Более того, слой может представлять собой непрерывный слой из наночастиц. Обычно слой может полностью покрывать поверхность расположенной под ним основы. Наночастицы могут быть равномерно распределены по всему слою.In embodiments of the invention, the nanoparticles may form a layer. Such a layer may have a thickness of 8 nm to about 1 µm, typically 50 nm to 500 nm, such as 100 nm to 400 nm. Such a layer may be a monolayer of nanoparticles. Moreover, the layer may be a continuous layer of nanoparticles. Typically, the layer may completely cover the surface of the underlying substrate. Nanoparticles can be evenly distributed throughout the layer.
Обычно медицинское устройство включает основу с поверхностью, на которую нанесены наночастицы. В воплощениях изобретения основа может включать металл или сплав, например, титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, кобальт или иридий, или их сплавы, в частности титан или титановый сплав. В воплощениях изобретения основа может включать керамический материал, который может быть выбран из оксида титана, нитрида титана, оксида циркония и их сочетаний.Typically, a medical device includes a base with a surface on which the nanoparticles are deposited. In embodiments of the invention, the base may comprise a metal or alloy, such as titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, cobalt or iridium, or alloys thereof, such as titanium or a titanium alloy. In embodiments of the invention, the substrate may include a ceramic material that may be selected from titanium oxide, titanium nitride, zirconium oxide, and combinations thereof.
В воплощениях изобретения часть основы, которая находится в контакте с наночастицами, может включать оксид титана, в частности естественный оксид титана.In embodiments of the invention, the part of the substrate that is in contact with the nanoparticles may include titanium oxide, in particular natural titanium oxide.
В воплощениях изобретения основа может являться небиорассасывающейся.In embodiments of the invention, the base may be non-bioabsorbable.
Обычно медицинское устройство предназначено для имплантации по меньшей мере частично в живую ткань. Например, медицинское устройство может представлять собой зубной имплантат, такой как зубной штифт, предназначенный для внедрения, по меньшей мерее частично, в живую костную ткань, или зубной абатмент, предназначенный для контакта с живой мягкой тканью. Альтернативно, медицинское устройство может представлять собой ортопедический имплантат. В других воплощениях медицинское устройство может представлять собой фиксируемый на кости слуховой аппарат или его часть.Typically, the medical device is intended to be implanted at least partially into living tissue. For example, the medical device may be a dental implant, such as a dental post designed to be embedded at least partially into living bone, or a dental abutment designed to be in contact with living soft tissue. Alternatively, the medical device may be an orthopedic implant. In other embodiments, the medical device may be a bone-retained hearing aid or part thereof.
В воплощениях изобретения медицинское устройство может представлять собой стент. В других воплощениях медицинское устройство может представлять собой шунт.In embodiments of the invention, the medical device may be a stent. In other embodiments, the medical device may be a shunt.
В другом аспекте, в изобретении обеспечивают способ получения медицинского устройства, включающий следующие стадии:In another aspect, the invention provides a method for producing a medical device, comprising the following steps:
а) обеспечение основы, содержащей поверхность;a) providing a base containing the surface;
б) обеспечение дисперсии наночастиц, включающих нетоксичный постпереходный металл, такой как галлий и/или висмут, причем наночастицы дисперигруют в растворителе, и наночастицы имеют средний размер менее 500 нм, например, менее 100 нм или менее 50 нм, иb) providing a dispersion of nanoparticles comprising a non-toxic post-transition metal such as gallium and/or bismuth, wherein the nanoparticles are dispersed in a solvent and the nanoparticles have an average size of less than 500 nm, such as less than 100 nm or less than 50 nm, and
в) нанесение дисперсии наночастиц на поверхность основы.c) applying a dispersion of nanoparticles to the base surface.
Наночастицы могут быть полностью диспергированы в растворителе. Такая монодисперсия обеспечивает улучшенное регулирование операции нанесения покрытия и позволяет наносить непрерывный, гомогенный слой, даже монослой из наночастиц на поверхность.Nanoparticles can be completely dispersed in a solvent. Such a monodispersion provides improved control of the coating operation and allows a continuous, homogeneous layer, even a monolayer of nanoparticles, to be applied to the surface.
Например, дисперсию можно наносить на поверхность посредством центрифугирования.For example, the dispersion can be applied to a surface by centrifugation.
В воплощениях изобретения поверхность основы перед стадией (в) может быть подвергнута обработке для придания ей шероховатости, такой как абразивная струйная обработка и/или химическое травление.In embodiments of the invention, the substrate surface may be subjected to a roughening treatment, such as abrasive blasting and/or chemical etching, prior to step (c).
В воплощениях изобретения способ может дополнительно включать одну или более чем одну стадию, обеспечивающую испарение растворителя и/или спекание наночастиц. Спекание слоя наночастиц позволяет улучшить прикрепление наночастиц к основе. Спекание наночастиц может привести к образованию керамического слоя или подобного керамическому слоя.In embodiments of the invention, the method may further include one or more steps for evaporating the solvent and/or sintering the nanoparticles. Sintering the layer of nanoparticles improves the attachment of nanoparticles to the substrate. The sintering of the nanoparticles can lead to the formation of a ceramic layer or ceramic-like layer.
В другом аспекте, в изобретении обеспечивают способ имплантации медицинского устройства в живой организм человека или животного, включающий:In another aspect, the invention provides a method for implanting a medical device into a living human or animal body, comprising:
а) обеспечение медицинского устройства, как описано выше, иa) providing a medical device as described above, and
б) имплантацию медицинского устройства в живой организм человека или животного, причем медицинское устройство располагают так, что по меньшей мере часть поверхности, включающей наночастицы, содержащие нетоксичный постпереходный металл, контактирует с живой тканью.b) implanting a medical device into a living human or animal organism, wherein the medical device is positioned so that at least part of the surface, including nanoparticles containing a non-toxic post-transition metal, is in contact with the living tissue.
Имплантация настоящего медицинского устройства в живую ткань с обеспечением контакта с тканью поверхности, включающей наночастицы, позволяет снизить риск микробной, в частности, бактериальной инфекции ткани. Избегая инфекции, повышают шансы успешной имплантации, особенно для пролонгированных и/или долгосрочных периодов имплантации.Implantation of the present medical device into a living tissue with provision of contact with the tissue of the surface, including nanoparticles, reduces the risk of microbial, in particular, bacterial infection of the tissue. By avoiding infection, the chances of successful implantation are increased, especially for prolonged and/or long-term implantation periods.
Следует отметить, что изобретение относится ко всем возможным сочетаниям признаков, указанных в формуле изобретения.It should be noted that the invention relates to all possible combinations of features specified in the claims.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На Фиг. 1a-b представлены изображения поверхности основы без наночастиц, выполненные посредством сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) с различным увеличением.On FIG. 1a-b are images of the substrate surface without nanoparticles, obtained by scanning electron microscopy (SEM) at various magnifications.
На Фиг. 2a-b представлены изображения поверхности основы, покрытой наночастицами оксида висмута, в соответствии с воплощениями изобретения, выполненные посредством сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) с различным увеличением.On FIG. 2a-b are images of the surface of a substrate coated with bismuth oxide nanoparticles, in accordance with embodiments of the invention, taken by scanning electron microscopy (SEM) at various magnifications.
На Фиг. 3 показана зависимость, представляющая распределение по размерам наночастиц оксида висмута, используемых в воплощениях изобретения.On FIG. 3 is a graph showing the size distribution of bismuth oxide nanoparticles used in embodiments of the invention.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
В соответствии с настоящим изобретением, наночастицы, содержащие нетоксичный постпереходный металл, такой как галлий и/или висмут, например, в форме оксида (оксидов) или нитрида (нитридов), могут быть нанесены на поверхность медицинского устройства с получением поверхности, обладающей противомикробными свойствами. Поверхность медицинского устройства, включающая наночастицы, обычно является поверхностью, предназначенной для контакта с живой тканью.In accordance with the present invention, nanoparticles containing a non-toxic post-transition metal such as gallium and/or bismuth, for example in the form of oxide(s) or nitride(s), can be applied to the surface of a medical device to provide a surface with antimicrobial properties. The surface of a medical device, including nanoparticles, is usually a surface intended for contact with living tissue.
Термин «нетоксичный постпереходный металл» в общем относится к металлическим элементам 13-16 групп и 3-6 периодов Периодической таблицы. Обычно алюминий, галлий, индий, таллий, олово, свинец, висмут и полоний относят к постпереходным металлам. В отличие от этого, переходными металлами являются элементы 3-12 группы. Германий и сурьму относят не к постпереходным металлам, а к металлоидам.The term "non-toxic post-transition metal" generally refers to metallic elements of groups 13-16 and periods 3-6 of the Periodic Table. Usually aluminum, gallium, indium, thallium, tin, lead, bismuth and polonium are classified as post-transition metals. In contrast, transition metals are elements of groups 3-12. Germanium and antimony are not classified as post-transition metals, but as metalloids.
16 группа Периодической таблицы содержит только один постпереходный металл - полоний, который является токсичным. Следовательно, в настоящем изобретении, постпереходные металлы 13-15 групп и 3-6 периодов являются предпочтительными.Group 16 of the Periodic Table contains only one post-transition metal, polonium, which is toxic. Therefore, in the present invention, post-transition metals of 13-15 groups and 3-6 periods are preferred.
В воплощениях изобретения используемые постпереходные металлы, являются нетоксичными.In embodiments of the invention, the post-transition metals used are non-toxic.
Как используют в данном описании, «нетоксичный» означает, что рассматриваемое вещество (например, соединение или элемент), не повреждает клетки млекопитающих при концентрациях, которые оказывают смертельное действие на бактериальные клетки.As used herein, "non-toxic" means that the substance in question (eg, compound or element) does not damage mammalian cells at concentrations that are lethal to bacterial cells.
Примеры постпереходных металлов, которые являются токсичными, включают таллий (Tl), свинец (Pb) и полоний (Po). Другие постпереходные металлы (например, индий (In) и олово (Sn)) можно считать нетоксичными в форме чистого металла, но они могут быть токсичными в других формах, или когда они образуют соединения с другими элементами.Examples of post transition metals that are toxic include thallium (Tl), lead (Pb), and polonium (Po). Other post-transition metals (eg, indium (In) and tin (Sn)) may be considered non-toxic in pure metal form, but may be toxic in other forms, or when they form compounds with other elements.
Нетоксичные постпереходные металлы, используемые в настоящем изобретении, обычно являются нетоксичными, когда присутствуют в элементарной форме и/или в виде ионов металлов и/или в виде одного из соединений, приведенных в качестве примера в данном описании.The non-toxic post-transition metals used in the present invention are generally non-toxic when present in elemental form and/or as metal ions and/or as one of the compounds exemplified herein.
Более того, постпереходный металл, используемый в настоящем изобретении, обычно оказывает противомикробный или бактерицидный эффект. Элементы, известные как обладающие противомикробными свойствами, включают, например, Ga, Bi, Ag, Zn, Au, Pt, Pd, Ir, Cu, Sn и Sb. Постпереходные металлы, которые считают обладающими некоторым противомикробным или бактерицидным эффектом (включая любой олигодинамический эффект), включают по меньшей мере галлий (Ga), олово (Pb) и висмут (Вi).Moreover, the post-transition metal used in the present invention generally has an antimicrobial or bactericidal effect. Elements known to have antimicrobial properties include, for example, Ga, Bi, Ag, Zn, Au, Pt, Pd, Ir, Cu, Sn and Sb. Post-transition metals considered to have some antimicrobial or bactericidal effect (including any oligodynamic effect) include at least gallium (Ga), tin (Pb), and bismuth (Bi).
С учетом вышеизложенного, в медицинском устройстве в соответствии с воплощениями изобретения можно использовать по меньшей мере один нетоксичный постпереходный металл противомикробного действия, который может быть выбран из галлия и висмута.In view of the foregoing, at least one non-toxic antimicrobial post-transition metal may be used in the medical device according to embodiments of the invention, which may be selected from gallium and bismuth.
Галлий используют в медицине по меньшей мере с 1940-х годов, главным образом в качестве радиоактивного агента для медицинской визуализации. Бактерицидные свойства галлия изучены в ряде исследований. Галлий действует посредством нарушения метаболизма железа. Можно предположить, что галлий также эффективен против других микробов, например, грибков, таких как дрожжи или плесневые грибы.Gallium has been used in medicine since at least the 1940s, mainly as a radioactive agent for medical imaging. The bactericidal properties of gallium have been studied in a number of studies. Gallium acts by disrupting iron metabolism. It can be assumed that gallium is also effective against other microbes, such as fungi such as yeasts or molds.
Известно, что висмут обладает бактерицидным действием. Ранее висмут использовали для лечения сифилиса и в настоящее время используют субсалицилат висмута и субцитрат висмута для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемой Helicobacter pylori. Механизм действия данного вещества еще не до конца понятен. Биброкатол представляет собой органическое соединение, содержащее висмут, которое используют для лечения глазных инфекций, а субсалицилат висмута и субкарбонат висмута используют в качестве компонентов фармацевтических противодиарейных препаратов.Bismuth is known to have a bactericidal effect. Bismuth has previously been used to treat syphilis, and bismuth subsalicylate and bismuth subcitrate are currently used to treat gastric and duodenal ulcers caused by Helicobacter pylori. The mechanism of action of this substance is not yet fully understood. Bibrocatol is a bismuth-containing organic compound that is used to treat eye infections, and bismuth subsalicylate and bismuth subcarbonate are used as components of antidiarrheal pharmaceuticals.
В Директивном документе 2007/47/ec медицинское устройство определено как «любой прибор, аппарат, приспособление, программное обеспечение, материал или другое изделие, используемое отдельно или в сочетании, включая программное обеспечение, предназначенное его изготовителем для использования специально в диагностических и/или терапевтических целях и необходимое для его надлежащего применения, предназначенное производителем для использования для человека». В контексте настоящего изобретения рассматриваются только медицинские устройства, предназначенные для контакта с живой тканью, т.е. любой прибор, аппарат, приспособление, программное обеспечение, материал или другое изделие физического характера, предназначенное для нанесения, внедрения, имплантации или иного приведения в контакт с телом, частью тела или органом. Кроме того, в контексте настоящего изобретения указанное тело, часть тела или орган может быть таковым, принадлежащим человеку или животному, обычно млекопитающему. Однако предпочтительно медицинское устройство предназначено для человека. Медицинские устройства, попадающие под приведенное выше определение, представляют собой, например, имплантаты, катетеры, шунты, трубки, стенты, внутриматочные устройства и протезы.Directive 2007/47/ec defines a medical device as “any device, apparatus, device, software, material or other product, whether used alone or in combination, including software intended by its manufacturer to be used specifically for diagnostic and/or therapeutic purposes and necessary for its proper use, intended by the manufacturer for human use.” In the context of the present invention, only medical devices intended for contact with living tissue, i. any device, apparatus, appliance, software, material or other product of a physical nature intended to be applied, implanted, implanted or otherwise brought into contact with the body, body part or organ. In addition, in the context of the present invention, said body, body part or organ may be that of a human or animal, usually a mammal. Preferably, however, the medical device is for a human. Medical devices falling within the above definition are, for example, implants, catheters, shunts, tubes, stents, intrauterine devices and prostheses.
В частности, медицинское устройство может быть медицинским устройством, предназначенным для имплантации в живую ткань или для внедрения в тело или часть тела пациента, включая внедрение в полость тела.In particular, the medical device may be a medical device intended to be implanted into living tissue, or to be inserted into the body or body part of a patient, including insertion into a body cavity.
Настоящее медицинское устройство может быть предназначено для кратковременного, пролонгированного или долгосрочного контакта с живой тканью. «Кратковременный» контакт означает продолжительность контакта менее 24 часа, в соответствии с определениями, приведенными в ISO 10993-1 для биологической оценки медицинских устройств. Кроме того «пролонгированный» контакт в соответствии с данным стандартом относится к продолжительности контакта от 24 ч до 30 суток. Соответственно, согласно этому же стандарту, «долгосрочный» контакт означает продолжительность контакта более 30 суток. В некоторых воплощениях изобретения медицинское устройство по изобретению может представлять собой постоянный имплантат, который должен оставаться в течение месяцев, лет или даже в течение всей жизни в теле пациента.The present medical device may be designed for short-term, prolonged or long-term contact with living tissue. "Short" contact means a contact duration of less than 24 hours, as defined in ISO 10993-1 for the biological evaluation of medical devices. In addition, "prolonged" contact in accordance with this standard refers to the duration of contact from 24 hours to 30 days. Accordingly, according to the same standard, "long-term" contact means a duration of contact of more than 30 days. In some embodiments of the invention, the medical device of the invention may be a permanent implant that must remain for months, years, or even a lifetime in the patient's body.
Как используют в данном описании, термин «имплантат» охватывает любое устройство, по меньшей мере часть которого предназначена для имплантации в организм позвоночного животного, в частности млекопитающего, такого как человек. Имплантаты можно использовать для замены анатомических элементов и/или восстановления любой функции тела. В общем, имплантат состоит из одной или нескольких частей имплантата, например, зубной имплантат обычно включает зубной фиксатор, сопряженный со вторичными частями имплантата, такими как абатмент и/или восстановленный зуб. Однако любое устройство, такое как зубной фиксатор, предназначенное для имплантации, можно отдельно отнести к имплантату, даже если к нему должны быть присоединены другие части.As used herein, the term "implant" encompasses any device, at least part of which is intended to be implanted into the body of a vertebrate animal, in particular a mammal, such as a human. Implants can be used to replace anatomical elements and/or restore any function of the body. In general, an implant is comprised of one or more implant parts, for example, a dental implant typically includes a dental retainer coupled to secondary implant parts such as an abutment and/or a restored tooth. However, any device, such as a dental retainer, intended for implantation can be separately referred to as an implant, even if other parts must be attached to it.
«Биосовместимый» означает материал или объект, который, при контакте с живой тканью сам по себе не вызывает неблагоприятную биологическую реакцию (например, раздражение или другие иммунологические реакции) живой ткани."Biocompatible" means a material or object that, when in contact with living tissue, does not itself cause an adverse biological response (eg, irritation or other immunological response) to living tissue.
«Небиорассасывающийся» означает материал или объект, который не разрушается полностью химически и/или биологически после внедрения в живой организм, даже в течение периода до нескольких лет. Небиорассасывающееся медицинское устройство может содержать вещества, которые высвобождаются в тело пациента после имплантации, но в таком случае основная конструкция медицинского устройства остается неповрежденной. Например, любое медицинское устройство, включающее металлическую или керамическую основу, является небиорассасывающимся."Non-bioabsorbable" means a material or object that is not completely chemically and/or biologically degraded after being introduced into a living organism, even for a period of up to several years. A non-bioabsorbable medical device may contain substances that are released into the patient's body after implantation, but in such a case the main structure of the medical device remains intact. For example, any medical device that includes a metal or ceramic base is non-bioabsorbable.
«Мягкая ткань» означает любой тип ткани, в частности, типы тканей млекопитающих, отличные от костной или хрящевой ткани. Примеры мягкой ткани, для которой подходит настоящее медицинское устройство, включают, но не ограничены перечисленным, соединительную ткань, волокнистую ткань, эпителиальную ткань, сосудистую ткань, мышечную ткань, слизистую оболочку и кожу."Soft tissue" means any tissue type, in particular mammalian tissue types other than bone or cartilage. Examples of soft tissue for which the present medical device is suitable include, but are not limited to, connective tissue, fibrous tissue, epithelial tissue, vascular tissue, muscle tissue, mucosa, and skin.
В данном описании термин «наночастицы» относится к частицам со средним размером 500 нм или менее, который обычно измеряют с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) или динамического рассеяния света (ДРС).In this description, the term "nanoparticles" refers to particles with an average size of 500 nm or less, which is usually measured using transmission electron microscopy (TEM) or dynamic light scattering (DLS).
Медицинское устройство по настоящему изобретению обычно включает основу с поверхностью, предназначенной для контакта с живой тканью, и по меньшей мере часть указанной поверхности включает описанные в данной заявке наночастицы.The medical device of the present invention typically includes a base with a surface intended for contact with living tissue, and at least part of this surface includes the nanoparticles described in this application.
В воплощениях изобретения основа может включать металлический материал. Обычно основа включает тело, по меньшей мере частично сформированное из металлического материала. Металлический материал может быть выбран из титана, циркония, гафния, ванадия, ниобия, тантала, кобальта и иридия, и их сплавов. Поверхность основы, которая находится в контакте с наночастицами, например, может включать оксид титана, в частности, в воплощениях, в которых основа включает или сформирована из титана. В таких воплощениях оксид титана может быть естественным оксидом титана, который естественным образом и моментально образуется на поверхности титана при контакте с кислородом, например, на воздухе. В воплощениях, в которых подложка включает или сформирована из другого металлического материала, указанного выше, поверхность этого материала, находящая в контакте с наночастицами, обычно включает естественный оксид соответствующего металла, указанного выше.In embodiments of the invention, the base may include a metallic material. Typically, the base includes a body at least partially formed from a metallic material. The metal material may be selected from titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, cobalt and iridium, and their alloys. The surface of the substrate that is in contact with the nanoparticles, for example, may include titanium oxide, in particular in embodiments in which the substrate includes or is formed from titanium. In such embodiments, the titanium oxide may be naturally occurring titanium oxide that forms naturally and instantaneously on the surface of titanium upon contact with oxygen, such as in air. In embodiments in which the substrate comprises or is formed from another metallic material as defined above, the surface of that material in contact with the nanoparticles typically includes a native oxide of the corresponding metal as defined above.
В других воплощениях, основа может включать неметаллический материал, такой как биосовместимый керамический материал, например, оксид циркония или биосовместимый полимерный материал. Подходящие материалы известны специалисту в данной области техники. В таких воплощениях основа может быть сформирована из керамического материала или из полимерного материла. В случае полимерного материала, обычно, но не обязательно, он не является биоразлагаемым.In other embodiments, the substrate may include a non-metallic material such as a biocompatible ceramic material such as zirconium oxide or a biocompatible polymer material. Suitable materials are known to the person skilled in the art. In such embodiments, the substrate may be formed from a ceramic material or from a polymeric material. In the case of a polymeric material, it is usually, but not necessarily, biodegradable.
Наночастицы могут содержать висмут, элементарный или в форме соединения, или соединение галлия. Обычно наночастицы содержат по меньшей мере одно соединение, выбранное из оксида галлия, нитрида галлия, оксида висмута, нитрида висмута, элементарного висмута и сочетаний этих материалов с другими элементами, обычно металлами.The nanoparticles may contain bismuth, elemental or in compound form, or a gallium compound. Typically, the nanoparticles contain at least one compound selected from gallium oxide, gallium nitride, bismuth oxide, bismuth nitride, elemental bismuth, and combinations of these materials with other elements, typically metals.
Например, наночастицы могут представлять собой наночастицы металла, например, наночастицы висмута или галлия и/или висмута, смешанные с одним или более чем одним другим металлом. Альтернативно, наночастицы могут представлять собой наночастицы оксида металла, например, наночастицы оксида галлия или наночастицы оксида висмута, или наночастицы смешанного оксида металла (включающего по меньшей мере один элемент, выбранный из висмута и галлия), например, допированные висмутом или галлием наночастицы оксида титана. Альтернативно, наночастицы могут представлять собой наночастицы нитрида металла, например, наночастицы нитрида галлия.For example, the nanoparticles may be metal nanoparticles, such as bismuth or gallium and/or bismuth nanoparticles mixed with one or more other metals. Alternatively, the nanoparticles can be metal oxide nanoparticles, such as gallium oxide nanoparticles or bismuth oxide nanoparticles, or mixed metal oxide nanoparticles (comprising at least one element selected from bismuth and gallium), such as bismuth or gallium doped titanium oxide nanoparticles. Alternatively, the nanoparticles may be metal nitride nanoparticles, such as gallium nitride nanoparticles.
Отдельная наночастица может в основном состоять из элементарного постпереходного металла, в частности, элементарного висмута, или соединения нетоксичного постпереходного металла, такого как соединение галлия или висмута, например, из оксида галлия, нитрида галлия, оксида висмута или нитрида висмута. В данном случае, выражение «в основном состоит из» означает, что наночастицы состоят из элемента или соединения, но допустимы небольшие количества примесей, например, меди, кремния и т.д., которые могут присутствовать при общем содержании, например, до 10 ат. %, таком как до 5 ат. % или до 2 ат. %, и обычно по меньшей мере менее 1 ат. %, исходя из химического состава наночастиц. Следовательно, в воплощениях, в которых наночастицы в основном состоят из нетоксичного постпереходного металла или соединения нетоксичного постпереходного металла, например, висмута, или соединения висмута, или соединения галлия, содержание нетоксичного постпереходного металла или соединения нетоксичного постпереходного металла составляет по меньшей мере 90 ат. % (включая элемент или элементы, отличные от нетоксичного постпереходного металла в случае соединения), обычно, по меньшей мере 95 ат. %, а более предпочтительно, по меньшей мере 98 ат. % или даже 99 ат. %. В данном случае, термин «примеси» относится к нежелательным элементам и соединениям, содержащимся в наночастице. Такие примеси могут не удаляться простой очисткой. В отличие от этого, поверхностное загрязнение, например, углеродом, который может быть удален очисткой наночастиц и удерживанием их в атмосфере с регулируемыми параметрами, например, в воде, не считают примесью в пределах вышеприведенного определения. Загрязнение углеродом поверхности наночастиц может привести к высокой атомной концентрации углерода (например, до 30 ат. %); однако, тем не менее, наночастицы могут в основном состоять из указанного нетоксичного постпереходного металла или соединения нетоксичного постпереходного металла.An individual nanoparticle may primarily consist of an elemental post-transition metal, in particular elemental bismuth, or a non-toxic post-transition metal compound such as a gallium or bismuth compound, such as gallium oxide, gallium nitride, bismuth oxide, or bismuth nitride. In this case, the expression "mainly consists of" means that the nanoparticles are composed of an element or compound, but small amounts of impurities, such as copper, silicon, etc., are acceptable, which may be present at a total content of, for example, up to 10 at. %, such as up to 5 at. % or up to 2 at. %, and usually at least less than 1 at. %, based on the chemical composition of the nanoparticles. Therefore, in embodiments in which the nanoparticles are primarily composed of a non-toxic post-transition metal or a non-toxic post-transition metal compound such as bismuth or a bismuth compound or a gallium compound, the content of the non-toxic post-transition metal or non-toxic post-transition metal compound is at least 90 at. % (including an element or elements other than the non-toxic post-transition metal in the case of a compound), typically at least 95 at. %, and more preferably at least 98 at. % or even 99 at. %. In this case, the term "impurities" refers to undesirable elements and compounds contained in the nanoparticle. Such impurities may not be removed by simple purification. In contrast, surface contamination, such as carbon, which can be removed by purifying the nanoparticles and keeping them in a controlled atmosphere, such as water, is not considered an impurity within the definition above. Contamination of the surface of nanoparticles with carbon can lead to a high atomic concentration of carbon (for example, up to 30 at. %); however, the nanoparticles may still be essentially composed of said non-toxic post-transition metal or non-toxic post-transition metal compound.
В некоторых воплощениях отдельная наночастица может содержать более одного нетоксичного постпереходного металла, например, как висмут, так и галлий, и/или в форме нитрида, а также оксида. В других воплощениях, наночастицы, в основном состоящие из любого материала, выбранного из оксида галлия, нитрида галлия, элементарного висмута, оксида висмута или нитрида висмута, можно использовать в сочетании по меньшей мере с одним другим типом наночастиц, состоящих из любого другого материала, выбранного из оксида галлия, нитрида галлия, элементарного висмута, оксида висмута или нитрида висмута. Наночастицы, в основном состоящие из соединений висмута или галлия, также можно смешивать с наночастицами, содержащими как висмут, так и галлий в одной наночастице.In some embodiments, an individual nanoparticle may contain more than one non-toxic post-transition metal, such as both bismuth and gallium, and/or in the form of a nitride, as well as an oxide. In other incarnations, nanoparticles, mainly consisting of any material selected from gallium oxide, gallium nitride, elementary bismuth, bismuth oxide or bismuth nitride, can be used in a combination with at least one other type of nanoparticles consisting of any other material selected from gallium oxide, nitride gallium, elementary viscisid Vismuth or nitride of bismuth. Nanoparticles primarily composed of bismuth or gallium compounds can also be mixed with nanoparticles containing both bismuth and gallium in the same nanoparticle.
В общем, по меньшей мере один нетоксичный постпереходный металл, в частности, галлий и/или висмут, может присутствовать в наночастицах, обычно в количестве от 5 ат. % до 50 ат. %, например, от 10 ат. % до 50 ат. % или от 10 ат. % до 40 ат. % или от 15 ат. % до 40 ат. %. В случае использования элементарного висмута, содержание висмута в наночастицах может составлять от 5 ат. % до 100 ат. %.In general, at least one non-toxic post-transition metal, in particular gallium and/or bismuth, may be present in the nanoparticles, typically in an amount of 5 at. % up to 50 at. %, for example, from 10 at. % up to 50 at. % or from 10 at. % up to 40 at. % or from 15 at. % up to 40 at. %. In the case of using elemental bismuth, the content of bismuth in nanoparticles can be from 5 at. % up to 100 at. %.
В других воплощениях изобретения отдельная наночастица может включать титан или соединение титана (например, оксид или нитрид), помимо галлия и/или висмута. В таких воплощениях содержание галлия или висмута в наночастицах может быть ниже, например, от 5 до 15 ат. %.In other embodiments of the invention, the individual nanoparticle may include titanium or a titanium compound (eg oxide or nitride) in addition to gallium and/or bismuth. In such embodiments, the content of gallium or bismuth in the nanoparticles may be lower, for example, from 5 to 15 at. %.
Также предусмотрено использование одного или более дополнительных типов наночастиц в сочетании с одним или более типами содержащих галлий или висмут наночастиц; в одном воплощении можно использовать дополнительные наночастицы, содержащие, например, металл или соединение металла или в основном состоящие из металла или соединения металла. Предпочтительные примеры включают соединения титана, такие как оксид титана и нитрид титана.Also contemplated is the use of one or more additional types of nanoparticles in combination with one or more types of gallium- or bismuth-containing nanoparticles; in one embodiment, additional nanoparticles may be used, containing, for example, a metal or metal compound, or essentially consisting of a metal or metal compound. Preferred examples include titanium compounds such as titanium oxide and titanium nitride.
Поверхностный слой нанесенных наночастиц может иметь атомное содержание висмута и/или галлия в тех же диапазонах, как указано выше для наночастиц как таковых. Следовательно, медицинское устройство может включать основу с поверхностным слоем, имеющим содержание галлия и/или висмута от 5 ат. % до 50 ат. % (до 100 % в случае наночастиц, состоящих из элементарного висмута), например от 10 ат. % до 50 ат. %, или от 10 ат. % до 40 ат. %, или от 15 ат. % до 40 ат. %.The surface layer of the deposited nanoparticles may have an atomic content of bismuth and/or gallium in the same ranges as indicated above for the nanoparticles as such. Therefore, the medical device may include a base with a surface layer having a content of gallium and/or bismuth from 5 at. % up to 50 at. % (up to 100% in the case of nanoparticles consisting of elemental bismuth), for example, from 10 at. % up to 50 at. %, or from 10 at. % up to 40 at. %, or from 15 at. % up to 40 at. %.
Наночастицы в соответствии с воплощениями изобретения обычно имеют средний размер 500 нм или менее. В воплощениях изобретения наночастицы могут иметь средний размер 300 нм или менее, 200 нм или менее, 100 нм или менее, 50 нм или менее, такой как 30 нм или менее. Например, средний размер наночастиц может составлять от 10 до 500 нм, например, от 20 до 300 нм, от 50 до 250 нм или от 50 до 200 нм.Nanoparticles according to embodiments of the invention typically have an average size of 500 nm or less. In embodiments of the invention, the nanoparticles may have an average size of 300 nm or less, 200 nm or less, 100 nm or less, 50 nm or less, such as 30 nm or less. For example, the average nanoparticle size may be 10 to 500 nm, such as 20 to 300 nm, 50 to 250 nm, or 50 to 200 nm.
В воплощениях изобретения наночастицы могут иметь такое распределение по размерам, что по меньшей мере 50 % наночастиц имеют средний размер от 50 до 250 нм.In embodiments of the invention, the nanoparticles may have a size distribution such that at least 50% of the nanoparticles have an average size between 50 and 250 nm.
В одном воплощении в соответствии с настоящим изобретением, медицинское устройство представляет собой зубной абатмент, предназначенный для внедрения по меньшей мере частично в десневую ткань. Абатмент включает тело основы, имеющее внешнюю поверхность. По меньшей мере часть внешней поверхности предназначена для контакта с десневой тканью (поверхность контакта с мягкой тканью) и включает описанные здесь наночастицы. Наночастицы, присутствующие на поверхности, могут придавать поверхности желаемую окраску, в частности, в случае применения в стоматологии. Цвет осажденного слоя наночастиц может зависеть от толщины слоя.In one embodiment in accordance with the present invention, the medical device is a dental abutment designed to be embedded at least partially in gingival tissue. The abutment includes a base body having an outer surface. At least a portion of the outer surface is intended to be in contact with gum tissue (soft tissue contact surface) and includes the nanoparticles described herein. The nanoparticles present on the surface can impart a desired coloration to the surface, in particular in the case of dental applications. The color of the deposited layer of nanoparticles may depend on the thickness of the layer.
При нанесении тонкого, относительно однородного слоя наночастиц на поверхность медицинского устройства могут быть получены свойства поверхности, отличные от таких свойств, получаемых в случае нанесения не состоящего из частиц слоя или покрытия такого же химического состава и с такой же степенью кристалличности, где объемные свойства материала являются более доминирующими. Например, показано, что мелкие наночастицы имеют более высокий поверхностный заряд по сравнению с более крупными аналогами (Zareen Abbas, Christophe Labbez, Sture Nordholm and Elisabet Ahlberg., J.Phys.Chem. C 2008, 112, 5715-5723). Полагают, что это может оказывать влияние на образование апатита, а также на адсорбцию белков и клеток на поверхности, покрытой такими наночастицами.By applying a thin, relatively uniform layer of nanoparticles to the surface of a medical device, surface properties can be obtained that are different from those obtained by applying a non-particulate layer or coating of the same chemical composition and with the same degree of crystallinity, where the bulk properties of the material are more dominant. For example, small nanoparticles have been shown to have a higher surface charge compared to larger counterparts (Zareen Abbas, Christophe Labbez, Sture Nordholm and Elisabet Ahlberg., J. Phys. Chem. C 2008, 112, 5715-5723). It is believed that this may affect the formation of apatite, as well as the adsorption of proteins and cells on the surface coated with such nanoparticles.
Обычно наночастицы имеют по существу сферическую форму, хотя возможна до некоторой степени неравномерная морфология.Typically, nanoparticles are substantially spherical in shape, although some degree of uneven morphology is possible.
В воплощениях изобретения, в которых галлий и/или висмут присутствует в виде оксида, этот оксид может по меньшей мере частично находиться в кристаллической форме.In embodiments of the invention in which gallium and/or bismuth is present as an oxide, this oxide may at least partially be in crystalline form.
Наночастицы позволяют обеспечить нанопористый слой на поверхности медицинского устройства. Наночастицы могут быть плотно упакованы на поверхности, что приводит к образованию слоя с собственной пористостью, составляющей от 0,225*R для монослоев или от 0,732*R для многослойной структуры, где R представляет собой радиус наночастиц. Многослойная структура, т.е. слой, включающий более одной наночастицы в направлении, перпендикулярном к поверхности, на которой присутствуют наночастицы, может иметь более высокую пористость вследствие несовпадения упаковки наночастиц. Пористая природа слоев приводит к увеличенной площади поверхности раздела по сравнению с поверхностью без наночастиц. Более того, наночастицы также обеспечивают более высокую площадь электрохимически активной поверхности, поскольку электролит может проникать в пористую структуру. Таким образом, структура с наночастицами, которая образует внешнюю поверхность медицинского устройства, может быть более реакционно-способной и может обладать электронными свойствами, отличными от таких свойств поверхности без наночастиц или поверхности, содержащей покрытие из частиц большего размера, чем наночастицы, используемые в настоящем изобретении.The nanoparticles make it possible to provide a nanoporous layer on the surface of the medical device. The nanoparticles can be densely packed on the surface, resulting in a layer with intrinsic porosity ranging from 0.225*R for monolayers or from 0.732*R for a multilayer structure, where R is the radius of the nanoparticles. Multilayer structure, i.e. a layer including more than one nanoparticle in a direction perpendicular to the surface on which the nanoparticles are present may have a higher porosity due to a mismatch in the packing of the nanoparticles. The porous nature of the layers results in an increased interface area compared to a surface without nanoparticles. Moreover, nanoparticles also provide a higher electrochemically active surface area because the electrolyte can penetrate into the porous structure. Thus, the nanoparticle structure that forms the outer surface of the medical device may be more reactive and may have electronic properties different from those of a surface without nanoparticles or a surface containing a coating of particles larger than the nanoparticles used in the present invention.
Кроме того, также обнаружено, что электронные свойства оксидной пленки, прокрывающей поверхность костного имплантата, оказывают большее влияние на прикрепление клеток и образование центров кристаллизации апатита, чем в случае незначительных изменений топографии, и что менее изолирующая оксидная пленка может быть предпочтительной, например, для титановых зубных имплантатов. Более того, слой наночастиц, как используют в воплощениях настоящего изобретения, может иметь такую малую пористость, которая не позволяет бактериям проникать внутрь слоя и/или накапливаться в нем.In addition, it has also been found that the electronic properties of an oxide film covering the surface of a bone implant have a greater effect on cell attachment and the formation of apatite crystallization centers than in the case of minor changes in topography, and that a less insulating oxide film may be preferable, for example, for titanium dental implants. Moreover, the layer of nanoparticles, as used in embodiments of the present invention, may have such a small porosity that it does not allow bacteria to penetrate into the layer and/or accumulate in it.
Как указано выше, в некоторых воплощениях поверхность может дополнительно включать наночастицы, содержащие другой металл или соединение металла, помимо наночастиц, содержащих галлий и/или висмут. Указанный другой металл или соединение металла может представлять собой диоксид титана. Оксид титана может состоять и главным образом из анатаза (по меньшей мере 50 % анатаза). Однако также можно использовать другие оксиды металлов, возможно в сочетании с диоксидом титана. В воплощениях изобретения дополнительные наночастицы могут включать (i) наночастицы, в основном состоящие из диоксида титана, а также возможно (ii) наночастицы, в основном состоящие из оксида одного или более металлов, выбранных из группы, состоящей из циркония, гафния, ванадия, ниобия, тантала, кобальта и иридия, причем оксиды циркония и/или иридия являются особенно предпочтительными. При смешивании наночастиц титана с наночастицами одного или более вышеуказанных оксидов можно получить различные свойства образованного слоя, например, в отношении цвета, прочности и/или электронных свойств. Например, в сочетании с наночастицами диоксида титана, наночастицы оксида иридия можно использовать для улучшения электронных свойств слоя. Получение наночастиц оксида титана, а также определение их характеристик и их осаждение, описаны в неопубликованной европейской заявке на патент №11165686.4, поданной 11 мая 2011 г, которая включена в данный документ посредством ссылки.As indicated above, in some embodiments, the surface may further include nanoparticles containing another metal or metal compound, in addition to nanoparticles containing gallium and/or bismuth. Said other metal or metal compound may be titanium dioxide. Titanium oxide may also consist mainly of anatase (at least 50% anatase). However, other metal oxides can also be used, possibly in combination with titanium dioxide. In embodiments of the invention, the additional nanoparticles may include (i) nanoparticles primarily composed of titanium dioxide, and optionally (ii) nanoparticles primarily composed of an oxide of one or more metals selected from the group consisting of zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, cobalt and iridium, zirconium and/or iridium oxides being particularly preferred. By mixing titanium nanoparticles with nanoparticles of one or more of the above oxides, different properties of the formed layer can be obtained, for example in terms of color, strength and/or electronic properties. For example, in combination with titanium dioxide nanoparticles, iridium oxide nanoparticles can be used to improve the electronic properties of the layer. The preparation of titanium oxide nanoparticles, as well as their characterization and precipitation, are described in European unpublished patent application No. 11165686.4, filed May 11, 2011, which is incorporated herein by reference.
В воплощениях изобретения наночастицы образуют слой по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства. Таким образом, поскольку поверхность медицинского устройства предназначена для контакта с живой тканью, наночастицы предназначены для нахождения в контакте с живой тканью, в частности, костной или мягкой тканью.In embodiments of the invention, the nanoparticles form a layer on at least a portion of the surface of the medical device. Thus, since the surface of the medical device is designed to be in contact with living tissue, the nanoparticles are designed to be in contact with living tissue, in particular bone or soft tissue.
В воплощениях изобретения образованный наночастицами слой может иметь толщину от 8 нм до приблизительно 1 мкм, обычно от 50 нм до 500 нм, например, от 100 нм до 400 нм. Тонкие слои являются предпочтительными из-за лучшей адгезии к поверхности основы. Также, в случае спеченного слоя наночастиц, описанного ниже, такие тонкие слои могут иметь более высокую прочность, чем более толстые слои. Слой может представлять собой монослой из наночастиц. Таким образом, нижний предел толщины слоя приблизительно равен размеру наночастиц. Тонкий слой из наночастиц снижает шероховатость поверхности на субмикронном уровне, при этом сохраняя шероховатость поверхности в более крупном масштабе (уровень дробеструйной обработки). Такая топография поверхности может иметь преимущество для долгосрочной остеоинтеграции костного имплантата.In embodiments of the invention, the layer formed by the nanoparticles may have a thickness of 8 nm to about 1 µm, typically 50 nm to 500 nm, such as 100 nm to 400 nm. Thin layers are preferred due to better adhesion to the substrate surface. Also, in the case of the sintered nanoparticle layer described below, such thin layers may have higher strength than thicker layers. The layer may be a monolayer of nanoparticles. Thus, the lower limit of the layer thickness is approximately equal to the size of the nanoparticles. A thin layer of nanoparticles reduces surface roughness at the submicron level, while maintaining surface roughness at a larger scale (shot blasting level). Such surface topography may be advantageous for the long-term osseointegration of a bone implant.
В воплощениях изобретения слой наночастиц может иметь среднюю высоту поверхности (Sa) от 5 нм до 150 нм, например, от 5 до 50 нм.In embodiments of the invention, the layer of nanoparticles may have an average surface height (Sa) from 5 nm to 150 nm, for example from 5 to 50 nm.
Слой может представлять собой непрерывный слой наночастиц, который может покрывать по меньшей мере часть поверхности. Термин «непрерывный слой» означает связанный слой, образующий единую область. В противоположность непрерывному слою, может быть получен несплошной слой, состоящий из отдельных областей. В воплощениях изобретения наночастицы могут образовывать слой, который полностью покрывает поверхность медицинского устройства.The layer may be a continuous layer of nanoparticles, which may cover at least part of the surface. The term "continuous layer" means an associated layer forming a single area. In contrast to a continuous layer, a non-continuous layer consisting of separate regions can be obtained. In embodiments of the invention, the nanoparticles may form a layer that completely covers the surface of the medical device.
В воплощениях изобретения наночастицы однородно распределены по всему слою.In embodiments of the invention, the nanoparticles are uniformly distributed throughout the layer.
В воплощениях изобретения наночастицы могут быть подвергнуты спеканию. Бережное спекание слоя наночастиц позволяет улучшить прикрепление наночастиц к основе. Спекание наночастиц может привести к получению керамического или подобного керамическому слоя. Однако наночастицы также можно не подвергать спеканию.In embodiments of the invention, the nanoparticles may be sintered. Gentle sintering of the layer of nanoparticles improves the attachment of nanoparticles to the substrate. Sintering of the nanoparticles can result in a ceramic or ceramic-like layer. However, the nanoparticles can also not be sintered.
Наночастицы, включающие висмут и/или галлий, могут быть получены известными способами. Получение монодисперсных наночастиц висмута описано в Yu et al., J. Am. Chem. Soc. (2001) 123:9198-9199. Получение наночастиц оксида галлия описано в Krajczyk et al., J. Microscopy (2006) 223:231-233, и получение монодисперсных наночастиц оксида висмута описано в Li et al., Mater. Chem. Phys. (2006) 99:174-180. Получение висмута, допированного наночастицами оксида титана описано в Lv et al., J. Hazardous Mater. (2009) 161:396-40. Получение наночастиц нитрида галлия описано в Nyk et al., Mater. Sci. Semicon. Proces. (2005) 8:511-514. Предшественники галлия и/или висмута, описанные в вышеупомянутых документах, включают Ga2O3, Bi(NO3)3, BiCl3 и Bi-[N(SiMe3)2]3.Nanoparticles comprising bismuth and/or gallium can be obtained by known methods. The preparation of monodisperse bismuth nanoparticles is described in Yu et al., J. Am. Chem. soc. (2001) 123:9198-9199. The preparation of gallium oxide nanoparticles is described in Krajczyk et al., J. Microscopy (2006) 223:231-233, and the preparation of monodisperse bismuth oxide nanoparticles is described in Li et al., Mater. Chem. Phys. (2006) 99:174-180. The preparation of bismuth doped with titanium oxide nanoparticles is described in Lv et al., J. Hazardous Mater. (2009) 161:396-40. The preparation of gallium nitride nanoparticles is described in Nyk et al., Mater. sci. Semicon. processes. (2005) 8:511-514. The gallium and/or bismuth precursors described in the above documents include Ga2 O3 , Bi(NO3 )3 , BiCl3 and Bi-[N(SiMe3 )2 ]3 .
Медицинское устройство в соответствии с воплощениями изобретения может быть получено посредствомA medical device according to embodiments of the invention can be obtained by
а) обеспечения биосовместимой основы с поверхностью;a) providing a biocompatible base with the surface;
б) обеспечения дисперсии наночастиц, содержащих нетоксичный постпереходный металл и имеющих средний размер менее 500 нм, при этом наночастицы диспергируют в растворителе; иb) providing a dispersion of nanoparticles containing a non-toxic post-transition metal and having an average size of less than 500 nm, while the nanoparticles are dispersed in a solvent; And
в) нанесения дисперсии наночастиц на поверхность основы.c) applying a dispersion of nanoparticles to the base surface.
В частности, наночастицы могут содержать соединение нетоксичного постпереходного металла, как описано выше, в частности, оксид или нитрид нетоксичного постпереходного металла, такой как оксид или нитрид галлия и/или висмута, как описано выше.In particular, the nanoparticles may contain a non-toxic post-transition metal compound as described above, in particular a non-toxic post-transition metal oxide or nitride such as gallium and/or bismuth oxide or nitride as described above.
Обычно наночастицы имеют средний размер частиц 100 нм или менее, например, 50 нм или менее или 30 нм или менее.Typically, the nanoparticles have an average particle size of 100 nm or less, such as 50 nm or less or 30 nm or less.
В дисперсии, обеспечиваемой на стадии (б), наночастицы могут быть полностью диспергированы, и такие частицы также называют «монодиспергированными». В таких воплощениях на стадии (в) каждая наночастица, присутствующая в дисперсии, наносится на поверхность отдельно. Однако после нанесения на поверхность основы, наночастицы плотно прилегают друг к другу с получением плотно упакованной структуры.In the dispersion provided in step (b), the nanoparticles can be completely dispersed, and such particles are also referred to as "monodispersed". In such embodiments, in step (c), each nanoparticle present in the dispersion is applied to the surface separately. However, after being deposited on the base surface, the nanoparticles adhere tightly to each other to obtain a densely packed structure.
Растворитель может представлять собой водный растворитель, например, деионизированную воду.The solvent may be an aqueous solvent such as deionized water.
В воплощениях изобретения дисперсия наночастиц оксида металла может быть получена посредствомIn embodiments of the invention, a dispersion of metal oxide nanoparticles can be obtained by
б-i) проведения регулируемого гидролиза галлиевого и/или висмутового предшественника с получением коллоидной дисперсии, иb-i) carrying out controlled hydrolysis of the gallium and/or bismuth precursor to obtain a colloidal dispersion, and
б-ii) проведения диализа коллоидной дисперсии.b-ii) carrying out dialysis of the colloidal dispersion.
Стадию (б-i) обычно осуществляют посредством медленного, например, по капле, добавления предшественника в деионизированную воду. Гидролиз предшественника может быть выполнен при параметрах процесса (например, таких как температура, концентрация, рН, продолжительность процесса), отрегулированных в соответствии с известными химическими принципами, чтобы получить требуемый результат.Stage (b-i) is usually carried out by slow, for example, dropwise addition of the precursor to deionized water. Hydrolysis of the precursor can be carried out with process parameters (eg, such as temperature, concentration, pH, process time) adjusted according to known chemical principles to obtain the desired result.
Дисперсию можно наносить на основу любым подходящим методом, в том числе центрифугированием, распылением, погружением, окунанием, с использованием золь-гель технологии, электрофоретическим осаждением и т.д.The dispersion can be applied to the substrate by any suitable method, including centrifugation, spraying, dipping, dipping, sol-gel technology, electrophoretic precipitation, and the like.
В воплощениях изобретения способ дополнительно включает обеспечение возможности испарения растворителя после нанесения дисперсии.In embodiments of the invention, the method further includes allowing the solvent to evaporate after application of the dispersion.
При необходимости, способ может дополнительно включать стадию спекания наночастиц. В воплощениях изобретения также можно использовать двухстадийный способ, в котором наносят и спекают первый слой наночастиц, а затем наносят дополнительные наночастицы оксида металла, как описано выше, которые не подвергают спеканию. Таким образом можно реализовать преимущества как спеченных, так и неспеченных наночастиц.If necessary, the method may further include the step of sintering the nanoparticles. In embodiments of the invention it is also possible to use a two-step method in which a first layer of nanoparticles is applied and sintered, and then additional metal oxide nanoparticles are applied as described above, which are not sintered. In this way, the advantages of both sintered and unsintered nanoparticles can be realized.
В воплощениях изобретения поверхность основы может быть подвергнута обработке для придания шероховатости перед стадией (в). Примеры обработки для придания шероховатости включают струйную обработку абразивным материалом и химическое травление. Альтернативно, основу можно обрабатывать на токарном станке или подвергать обработке для снижения шероховатости, такой как полирование.In embodiments of the invention, the substrate surface may be roughened prior to step (c). Examples of roughening treatments include abrasive blasting and chemical etching. Alternatively, the backing may be lathed or subjected to a treatment to reduce roughness, such as polishing.
ПримерыExamples
Пример 1. ПолучениеExample 1: Getting
Были изготовлены таблетки из титана (сорт 4) технической чистоты (т.ч.), и их подвергали очистке перед напылением покрытия из наночастиц оксида висмута (Bi2O3). Содержащие висмут наночастицы (торговое название продукта BI-OX-03-NP.200N, American Elements, США) диспергировали в ацетатном буфере с рН, равным 5,0. Очищенные таблетки закрепляли на вращающемся электроде. Скорость вращения электрода увеличивали, и таблетки погружали в ацетатный буфер, содержащий наночастицы оксида висмута, на 5 с. Скорость вращения снижали до 0 об/мин, и таблетки погружали в химический стакан с деионизированной водой на 5 с для удаления оставшихся несвязанных содержащих висмут наночастиц с поверхности. Таблетки сушили, а затем упаковывали в пластмассовые контейнеры и стерилизовали посредством облучения электронным пучком.Were made tablets of titanium (grade 4) technical purity (including), and they were subjected to cleaning before spraying a coating of nanoparticles of bismuth oxide (Bi2 O3 ). Bismuth-containing nanoparticles (trade name BI-OX-03-NP.200N, American Elements, USA) were dispersed in acetate buffer pH 5.0. The purified tablets were fixed on a rotating electrode. The electrode rotation speed was increased, and the tablets were immersed in an acetate buffer containing bismuth oxide nanoparticles for 5 s. The rotation speed was reduced to 0 rpm and the tablets were immersed in a beaker of deionized water for 5 seconds to remove the remaining unbound bismuth-containing nanoparticles from the surface. The tablets were dried and then packaged in plastic containers and sterilized by electron beam irradiation.
Пример 2. Определение характеристик поверхностиExample 2 Determination of surface characteristics
Для всех экспериментов по определению характеристик поверхности использовали образцы титана технической чистоты (т.ч.) и образцы с нанесенным методом центрифугирования покрытием из содержащих висмут наночастиц, полученных как описано в примере 1.For all experiments to determine the characteristics of the surface, titanium samples of technical purity (including) and samples with a spin-coated coating of bismuth-containing nanoparticles obtained as described in example 1 were used.
2а) Морфология поверхности и химия поверхности2a) Surface morphology and surface chemistry
Морфологию поверхности и химию поверхности исследовали с помощью средовой сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) (XL30 ESEM, Philips, Нидерланды)/ энергодисперсионной спектроскопии (ЭДС) (Genesis System, EDAX Inc., США) при ускоряющем напряжении 30 кВ и 10 кВ для морфологии поверхности и химии поверхности, соответственно.Surface morphology and surface chemistry were examined using Environment Scanning Electron Microscopy (SEM) (XL30 ESEM, Philips, Netherlands)/Energy Dispersive Spectroscopy (EDS) (Genesis System, EDAX Inc., USA) at an accelerating voltage of 30 kV and 10 kV for surface morphology and surface chemistry, respectively.
На Фиг. 1а и 1b представлен образец без покрытия при увеличении в 100 раз (Фиг. 1а) и 500 раз (Фиг. 1b), соответственно. Можно заметить следы механической обработки, а не частицы. В противоположность этому, на Фиг. 2а и b представлен образец с нанесенным покрытием при тех же увеличениях. Как можно увидеть на Фиг. 2а-b, образцы с покрытием частично, но не полностью покрыты диспергированными наночастицами.On FIG. 1a and 1b show an uncoated sample at 100 times (FIG. 1a) and 500 times (FIG. 1b), respectively. You can see traces of machining, not particles. In contrast, in Fig. 2a and b show the coated sample at the same magnifications. As can be seen in FIG. 2a-b, coated samples are partially but not completely coated with dispersed nanoparticles.
Измеряли диаметр частиц Bi2O3 на поверхности образцов, и результаты сведены в таблицу 1. На Фиг. 3 также показано распределение частиц по размерам. Из-за ограниченного разрешения используемого технического оснащения, наночастицы мельче 115 нм трудно или невозможно определить и измерить. Таким образом, хотя в данном примере минимальный измеренный размер наночастиц составлял 115 нм, нельзя исключить наличие более мелких наночастиц.The particle diameter of Bi2 O3 on the surface of the samples was measured and the results are summarized in Table 1. FIG. 3 also shows the particle size distribution. Due to the limited resolution of the technical equipment used, nanoparticles smaller than 115 nm are difficult or impossible to define and measure. Thus, although in this example the minimum measured nanoparticle size was 115 nm, the presence of smaller nanoparticles cannot be ruled out.
Таблица 1. Размер наночастиц Bi2O3, измеренный с помощью СЭМ (n=3)Table 1. Size of Bi2 O3 nanoparticles measured by SEM (n=3)
По данным анализа, концентрация висмута (Bi) на образцах с нанесенным центрифугированием покрытием из Bi2O3 составляла 5,1 атомных % (ат. %). Концентрации Bi в наночастицах, содержащих висмут, составляла 43,9 ат. % (см. таблицу 2). Кроме этого, были обнаружены следующие элементы: титан (Ti) и кислород (О). Глубину анализа с помощью данной методики оценивали равной приблизительно 1 мкм, т.е. она превышала толщину слоя наночастиц.According to the analysis, the concentration of bismuth (Bi) on the samples coated with spin coating of Bi2 O3 was 5.1 atomic % (at. %). The Bi concentration in nanoparticles containing bismuth was 43.9 at. % (see table 2). In addition, the following elements were discovered: titanium (Ti) and oxygen (O). The depth of analysis using this technique was estimated to be approximately 1 μm, i.e. it exceeded the thickness of the nanoparticle layer.
Таблица 2. Исследование с помощью ЭДС химии поверхности образцов с нанесенным центрифугированием покрытием и без покрытия, соответственно. Цифры представляют собой средние значения (n=9); стандартные отклонения приведены в скобках.Table 2. EMF study of the surface chemistry of spin-coated and uncoated samples, respectively. Numbers are means (n=9); standard deviations are given in brackets.
(ат. %)Ti (uncoated)*
(at. %)
* При исследовании с помощью ЭДС прибор показывал 10,6 ат. % N и 89,4 ат. % Ti, поскольку энергии возбуждения для Ti La (электронная оболочка) и N Ka (электронная оболочка), очень близки и составляют 0,45 кэВ и 0,38 кэВ, соответственно, но титановые образцы без покрытия не состоят из азота.* In the study using EMF, the device showed 10.6 at. % N and 89.4 at. % Ti, since the excitation energies for Ti La (electron shell) and N Ka (electron shell) are very close and are 0.45 keV and 0.38 keV, respectively, but uncoated titanium samples do not consist of nitrogen.
** Глубину анализа с помощью данной методики оценивали равной приблизительно 1 мкм, т.е. она превышает диаметр содержащей висмут наночастицы; следовательно, также регистрировали Ti в теле образца (основе).** The depth of analysis using this technique was estimated to be approximately 1 µm, i.e. it exceeds the diameter of the bismuth-containing nanoparticle; therefore, also registered Ti in the body of the sample (base).
Пример 3. Противомикробное действиеExample 3 Antimicrobial activity
а) Подавление роста бактерий с использования метода контакта с пленкойa) Inhibition of bacterial growth using the film contact method
Метод контакта с пленкой, описанный в M.Yasuyuki, K.Kunihiro, S.Kurissery, N.Kanavillil, Y.Sato, Y.Kikuchi. Biofouling 26 (2010) 851-858, использовали для оценки противомикробного действия. Были приготовлены чашки Петри со штриховой культурой Pseudomonas aeruginosa (РА01) и 1 колонию засевали в 5 мл триптического соевого бульона (ТСБ) в культуральные пробирки и выращивали при встряхивании в течение 18 часов. Измеряли плотность клеток в спектрофотометре при OD 600 нм и количество клеток считали с использованием камеры подсчета клеток. Клеточную культуру доводили до плотности 1-5⋅106 клеток/мл с помощью стерильного ТСБ. В стерильных условиях приготавливали образцы таблеток (диаметром 6,25 мм) из титана технической чистоты (т.ч.) и таблеток из титана т.ч. с нанесенными центрифугированием покрытием из наночастиц Bi2O3, полученных согласно примеру 1, и помещали в соответствующие лунки 12-луночного планшета. Вырубали тонкую прозрачную полимерную пленку и стерилизовали, используя 70% этанол и УФ облучение на каждой стороне. Каплю бактерий в ТСБ объемом 15 мкл наносили на каждый образец. Одну тонкую полимерную пленку помещали на каждый образец поверх бактерий, так что бактериальный раствор равномерно распределялся по поверхности образца, что обеспечивало хороший контакт. С каждого образца удаляли пленку в стерильных условиях и промывали ее посредством нанесения пипеткой 1 мл ФБР (фосфатный буферный раствор) на поверхность в отдельной микропробирке Эппендорфа емкостью 2 мл для каждого образца. Образцы перемещали в те же микропробирки Эппендорфа, что и используемые при промывке пленки. Сначала поверхность каждого образца промывали посредством нанесения пипеткой точно такого же ФБР, как используемый для промывки пленки. Затем образцы обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин и интенсивно перемешивали в течение 1 мин в точно такой же пробирке, которую ранее использовали для промывки пленки. Затем выполняли последовательные разбавления и определение количества микроорганизмов посевом в чашках Петри. Чашки выдерживали в течение 24 ч и подсчитывали и записывали число колоний. Таблетки титана с нанесенными центрифугированием наночастицами Bi2O3 показали слабый бактерицидный эффект против РА01, по сравнению с титаном без покрытия, см. таблицу 3.Film contact method described in M. Yasuyuki, K. Kunihiro, S. Kurissery, N. Kanavillil, Y. Sato, Y. Kikuchi. Biofouling 26 (2010) 851-858 was used to evaluate antimicrobial activity. Petri dishes were prepared with a streak culture of Pseudomonas aeruginosa (PA01) and 1 colony was seeded in 5 ml of tryptic soy broth (TSB) in culture tubes and grown with shaking for 18 hours. The cell density was measured in a spectrophotometer at OD 600 nm and the number of cells was counted using a cell counting chamber. The cell culture was adjusted to a density of 1-5×106 cells/ml with sterile TSB. Under sterile conditions, tablet samples (diameter 6.25 mm) were prepared from technical grade titanium (including) and tablets from titanium, including. spin-coated with Bi2 O3 nanoparticles obtained according to Example 1 and placed in the appropriate wells of a 12-well plate. A thin transparent polymer film was cut and sterilized using 70% ethanol and UV irradiation on each side. A drop of bacteria in TSB with a volume of 15 μl was applied to each sample. One thin polymer film was placed on each sample over the bacteria, so that the bacterial solution was evenly distributed over the surface of the sample, which ensured good contact. The film was removed from each sample under sterile conditions and washed by pipetting 1 ml of PBS (phosphate buffer solution) onto the surface in a separate 2 ml Eppendorf microtube for each sample. The samples were transferred to the same Eppendorf microtubes used in the film washing. First, the surface of each sample was washed by pipetting with exactly the same PBS used to wash the film. The samples were then sonicated for 1 min and vigorously stirred for 1 min in exactly the same tube that was previously used to wash the film. Then serial dilutions were performed and the number of microorganisms was determined by inoculation in Petri dishes. The dishes were kept for 24 h and counted and recorded the number of colonies. Titanium tablets spin-coated with Bi2 O3 nanoparticles showed a weak bactericidal effect against PA01 compared to uncoated titanium, see Table 3.
Таблица 3. Бактерицидное действие против P. aeruginosa (PA01), рассчитанное как относительное снижение в процентах после 24 ч инкубации испытываемого образцаTable 3. Bactericidal activity against P. aeruginosa (PA01) calculated as percentage reduction after 24 hours of test specimen incubation
Специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными выше предпочтительными воплощениями. Напротив, возможно множество модификаций и вариантов в пределах области защиты изобретения, определенной приложенной формулой изобретения.One skilled in the art will appreciate that the present invention is in no way limited to the preferred embodiments described above. On the contrary, many modifications and variations are possible within the scope of the invention as defined by the appended claims.
Кроме того, варианты раскрытых воплощений могут быть понятны специалисту из изучения чертежей, описания и приложенной формулы изобретения и реализованы при применении на практике настоящего изобретения. В формуле изобретение слово «содержащий» не исключает другие элементы или стадии, и указание элемента в единственном числе не исключает наличия множества элементов. Сам по себе факт, что некоторые признаки указаны в отличных друг от друга зависимых пунктах не означает, что сочетание этих признаков нельзя использовать для достижения преимущества.In addition, variants of the disclosed embodiments may be understood by a person skilled in the art from a study of the drawings, description and appended claims and implemented in the practice of the present invention. In the claims, the word "comprising" does not exclude other elements or steps, and the designation of an element in the singular does not exclude the presence of multiple elements. The mere fact that certain features are listed in different dependent claims does not mean that a combination of these features cannot be used to achieve an advantage.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261645746P | 2012-05-11 | 2012-05-11 | |
| EP12167724.9AEP2662051A1 (en) | 2012-05-11 | 2012-05-11 | Medical device having a surface comprising nanoparticles |
| EP12167724.9 | 2012-05-11 | ||
| US61/645,746 | 2012-05-11 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146516ADivisionRU2669808C2 (en) | 2012-05-11 | 2013-04-29 | Medical device having surface comprising nanoparticles |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018126810A RU2018126810A (en) | 2019-03-13 |
| RU2018126810A3 RU2018126810A3 (en) | 2021-10-07 |
| RU2800384C2true RU2800384C2 (en) | 2023-07-20 |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010055622A1 (en)* | 2000-04-17 | 2001-12-27 | Burrell Robert Edward | Antimicrobial bioabsorbable materials |
| US20030207975A1 (en)* | 1996-09-03 | 2003-11-06 | Tapesh Yadav | Nanotechnology for biomedical implants |
| US20080008654A1 (en)* | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having a temporary radiopaque coating |
| RU2008139083A (en)* | 2006-04-07 | 2010-05-20 | Бактигард Аб (Se) | SUBSTRATE WITH AN ELECTRON-DONON SURFACE CONTAINING A METAL PARTICLE, INCLUDING PALLADIUM |
| US20100173264A1 (en)* | 2007-07-09 | 2010-07-08 | Astra Tech Ab | Nanosurface |
| US20100196440A1 (en)* | 2006-10-23 | 2010-08-05 | Eth Zurich | Implant Material |
| US20110003083A1 (en)* | 2009-04-13 | 2011-01-06 | Quanzu Yang | Method for making functional ceramic films on ceramic materials |
| US20110230943A1 (en)* | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Greatbatch Ltd. | Implantable lead for an active medical device having an inductor design minimizing eddy current losses |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030207975A1 (en)* | 1996-09-03 | 2003-11-06 | Tapesh Yadav | Nanotechnology for biomedical implants |
| US20010055622A1 (en)* | 2000-04-17 | 2001-12-27 | Burrell Robert Edward | Antimicrobial bioabsorbable materials |
| RU2008139083A (en)* | 2006-04-07 | 2010-05-20 | Бактигард Аб (Se) | SUBSTRATE WITH AN ELECTRON-DONON SURFACE CONTAINING A METAL PARTICLE, INCLUDING PALLADIUM |
| US20080008654A1 (en)* | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having a temporary radiopaque coating |
| US20100196440A1 (en)* | 2006-10-23 | 2010-08-05 | Eth Zurich | Implant Material |
| US20100173264A1 (en)* | 2007-07-09 | 2010-07-08 | Astra Tech Ab | Nanosurface |
| US20110003083A1 (en)* | 2009-04-13 | 2011-01-06 | Quanzu Yang | Method for making functional ceramic films on ceramic materials |
| US20110230943A1 (en)* | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Greatbatch Ltd. | Implantable lead for an active medical device having an inductor design minimizing eddy current losses |
| Title |
|---|
| CHAPMAN J. et al. Period four metal nanoparticles on the inhibition of biofouling // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2010, V.78, pp.208-216.* |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2669808C2 (en) | Medical device having surface comprising nanoparticles | |
| CN107899076B (en) | Medical device having a surface comprising an antimicrobial metal | |
| US20200017966A1 (en) | Medical device having a surface comprising gallium oxide | |
| WO2021137821A1 (en) | Dental implant with antibacterial/ antimicrobial property having metal-organic framework (mof) structure and production method thereof | |
| US20190269830A1 (en) | Implantable medical devices having coating layers with antimicrobial properties based on nanostructured hydroxyapatites | |
| Noothongkaew et al. | Enhanced bioactivity and antibacterial properties of anodized ZrO2 implant coatings via optimized nanoscale morphology and timed antibiotic release through PLGA overcoat | |
| Ferreira et al. | Nanotexturization of Ti-based implants in simulated body fluid: Influence of synthesis parameters on coating properties and kinetics of drug release | |
| KR101188443B1 (en) | Implants Comprising Silver Ion-Exchanged Surface by Anodic Oxidation and Preparing Methods Thereof | |
| RU2800384C2 (en) | Medical device with a surface containing nanoparticles | |
| BR112014023878B1 (en) | dental implant having a surface layer comprising an antimicrobial metal and method for its production |