RU2796919C2

Movatterモバイル変換

Info

Publication number: RU2796919C2
Application number: RU2019132428A
Authority: RU
Inventors: Агис Кидоньеус; Элизабет И.О. ГАРНЕР; III Джозеф А. КЬОДО; Джозеф Э. Д'УРСО
Original assignee: Эджайл Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2023-05-29

Abstract

SUBSTANCE: invention relates to a method of contraception. A method of contraception in a woman includes determining the woman's body weight and internally administering progestin and estrogen to the woman in accordance with the following scheme: progestin equivalent to 90–120 mcg/d levonorgestrel and estrogen equivalent to 20 or 30 mcg/d ethinyl estradiol if the woman weighs less than 130 pounds (59 kg); a progestin equivalent to 150–329 mcg/d levonorgestrel and an estrogen equivalent to 20 or 30 mcg/d ethinylestradiol if the woman weighs over 130 pounds (59 kg) but less than 200 pounds (91 kg); or a progestin equivalent to 150–460 mcg/d levonorgestrel and an estrogen equivalent to 20 or 30 mcg/d ethinyl estradiol if the woman weighs over 200 pounds (91 kg).

EFFECT: invention provides delivery of progestins and estrogens in personalized amounts in relation to body weight of women receiving treatment.

9 cl, 6 dwg, 11 tbl, 2 ex

Description

Translated fromRussian

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Изобретение относится к области контрацепции и, более конкретно, к композициям, которые доставляют прогестины и эстрогены женщинам, уровни которых персонализированы в зависимости от массы тела или ИМТ женщин, получающих лечение.The invention relates to the field of contraception and, more specifically, to compositions that deliver progestins and estrogens to women, the levels of which are personalized depending on the body weight or BMI of the women receiving treatment.

Уровень техники изобретенияState of the art invention

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила следующие весовые категории на основе индекса массы тела (ИМТ=масса в килограммах/рост в метрах²):The World Health Organization (WHO) has established the following weight categories based on body mass index (BMI = weight in kilograms/height in meters² ):

Пониженная масса, ИМТ<18,5 кг/м²Underweight, BMI<18.5 kg/^m2

Нормальная, ИМТ>18,5 кг/м², но <24,9 кг/м²Normal, BMI>18.5 kg/^m2 but <24.9 kg/^m2

Избыточная масса, ИМТ> 25 кг/м², но <29,9 кг/м²Overweight, BMI> 25 kg/m² but <29.9 kg/m²

Ожирение, ИМТ> 30 кг/м²Obesity, BMI> 30 kg / m²

В Соединенных Штатах 64% женщин имеют избыточную массу или страдают ожирением, причем 36% страдают ожирением (J. Am. Med. Assoc. 307(5):491 (2012)). Незапланированные беременности во всем мире составляют примерно 40%, 43% в Европе и 51% в Северной Америке (Studies in Family Planning 45(3):301 (2014).In the United States, 64% of women are overweight or obese, with 36% obese (J. Am. Med. Assoc. 307(5):491 (2012)). Unintended pregnancies are approximately 40% worldwide, 43% in Europe and 51% in North America (Studies in Family Planning 45(3):301 (2014).

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Первый широкий аспект изобретения представляет композиции, включающие левоноргестрел, которые доставляют количество левоноргестрела, которое основано на массе тела женщин, подлежащих лечению, и которое находится в диапазоне количеств, с максимальными количествами не превышающими количеств, которые получены с использованием уравненияThe first broad aspect of the invention provides compositions comprising levonorgestrel that deliver an amount of levonorgestrel that is based on the body weight of the women to be treated and that is in a range of amounts, with maximum amounts not exceeding the amounts that are obtained using the equation

Максимальное количество LNG = –0,0084(масса тела женщины)²+5,1893(масса тела женщины) – 375,79Maximum number of LNG = -0.0084 (woman's body weight)² +5.1893 (woman's body weight) - 375.79

и с минимальными количествами не меньше, чем количества, полученные с использованием уравненияand with minimum quantities not less than the quantities obtained using the equation

Минимальное количество LNG = – 0,0041(масса тела женщины)²+2,5504(масса тела женщины) – 184,36Minimum amount of LNG = - 0.0041 (woman's body weight)² +2.5504 (woman's body weight) - 184.36

где количества выражены в микрограммах в день (мкг/день), а масса тела женщины выражена в фунтах. В некоторых вариантах осуществления композиция также включает SHBG–связывающий лиганд, например, эстроген, например, этинилэстрадиол, и количество LNG регулируют, как описано более подробно в настоящем описании.where amounts are expressed in micrograms per day (µg/day) and the woman's body weight is expressed in pounds. In some embodiments, the composition also includes an SHBG-binding ligand, eg, an estrogen, eg, ethinyl estradiol, and the amount of LNG is adjusted as described in more detail herein.

Этот первый аспект изобретения также представляет способ осуществления контрацепции у женщины посредством внутреннего введения женщине левоноргестрела в суточной дозе, которая выбирается на основе массы ее тела, где указанная суточная доза прогестина находится в диапазоне от D_min до D_max, гдеThis first aspect of the invention also provides a method for performing contraception in a woman by internally administering levonorgestrel to the woman in a daily dose that is selected based on her body weight, where said daily dose of progestin is in the range of D_min to D_max , where

D_min=ниже 90 или [(0,0041 * X²) + (2,5504 * X) – 184,4];D_min \u003d below 90 or [(0.0041 * X² ) + (2.5504 * X) - 184.4];

D_max = [(0,0084 * X²) + (5,1893 * X) – 375,8];D_max \u003d [(0.0084 * X² ) + (5.1893 * X) - 375.8];

D_min и D_max являются минимальными и максимальными значениями в мкг/д (+/– 10%) левоноргестрела или являются контрацептивно эквивалентными количествами другого прогестина;D_min and D_max are the minimum and maximum values in mcg / d (+/- 10%) of levonorgestrel or are contraceptively equivalent amounts of another progestin;

прогестин вводят совместно с примерно 30 мкг/д этинилэстрадиола или D_min и D_max корректируют, если (A) (i) другое количество этинилэстрадиола вводят совместно, (ii) другой эстроген вводят совместно или (iii) неэстрогенный SHBG–связывающий лиганд вводят совместно, и (B) прогестин является тем, который связывается с SHBG;progestin is co-administered with about 30 µg/d ethinylestradiol or D_min and D_max are adjusted if (A) (i) a different amount of ethinyl estradiol is co-administered, (ii) another estrogen is co-administered, or (iii) a non-estrogenic SHBG-binding ligand is co-administered, and (B) a progestin is one that binds to SHBG;

X представляет собой массу тела женщины в фунтахX is the woman's body weight in pounds

или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG необязательно корректируют с учетом этинилэстрадиола, как описано в описании ниже;or where the method provides an amount of ethinylestradiol that is greater than or less than about 30 μg/d (including the absence of ethinylestradiol), and the amount of LNG is optionally corrected for ethinylestradiol, as described in the description below;

или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или такому большему или меньшему количеству (включая отсутствие этинилэстрадиола).or wherein the SHBG-binding ligand other than estrogen, or estrogen other than ethinyl estradiol, is delivered in an amount equivalent to about 30 u/d ethinyl estradiol, or more or less such amount (including the absence of ethinyl estradiol).

Этот первый аспект изобретения также представляет продукт или линейку продуктов, включающую набор контрацептивных средств для женщин, где каждый набор включает одну или несколько фармацевтических стандартных лекарственных форм для доставки заранее определенного контрацептивного количества прогестина в день в течение периода лечения, по меньшей мере, 21 день; заранее определенное контрацептивное количество основано на каждой весовой категории женщины; каждая весовая категория составляет диапазон от 5 фунтов (2,3 кг) до 50 фунтов (22,6 кг); и заранее определенное контрацептивное количество прогестина для каждой весовой категории находится в диапазоне D_min и D_max;This first aspect of the invention also provides a product or line of products comprising a contraceptive kit for women, where each kit includes one or more pharmaceutical unit dosage forms for delivering a predetermined contraceptive amount of progestin per day for a treatment period of at least 21 days; the predetermined contraceptive amount is based on each woman's weight class; each weight category ranges from 5 pounds (2.3 kg) to 50 pounds (22.6 kg); and a predetermined contraceptive amount of progestin for each weight category is in the range of D_min and D_max ;

гдеWhere

D_min и D_max составляет мкг/д (+/– 10%) левоноргестрела или являются контрацептивно эквивалентными количествами другого прогестина;D_min and D_max is mcg / d (+/- 10%) of levonorgestrel or are contraceptively equivalent amounts of another progestin;

прогестин вводят совместно с 30 мкг/д этинилэстрадиола или D_min и D_max корректируют, если (A) (i) другое количество этинилэстрадиола вводят совместно, (ii) другой эстроген вводят совместно или (iii) неэстрогенный SHBG–связывающий лиганд вводят совместно, и (B) прогестин является тем, который связывается с SHBG;progestin is co-administered with 30 μg/d ethinylestradiol or D_min and D_max are adjusted if (A) (i) a different amount of ethinyl estradiol is co-administered, (ii) another estrogen is co-administered, or (iii) a non-estrogenic SHBG-binding ligand is co-administered, and (B) a progestin is one that binds to SHBG;

или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG необязательно корректируют, как описано в описании.or wherein the method provides an amount of ethinylestradiol that is greater than or less than about 30 μg/d (including no ethinylestradiol) and the amount of LNG is optionally adjusted as described herein.

Этот первый широкий аспект изобретения также представляет способ получения линии контрацептивных фармацевтических средств для осуществления контрацепции у популяции женщин с различной массой тела и/или ИМТ, включающий: (А) анализ результатов клинического исследования прогестин или прогестин–эстроген контрацептивных средств у женщин с разными ИМТ и/или массами тела, включающий стадии: (i) получение графика ИМТ или массы тела в зависимости от числа беременностей, имевших место при каждом ИМТ или массе тела; (ii) выбор минимального и максимального допустимого коэффициента беременности для всех женщин и расчет Kd для выбранных минимальных и максимальных допустимых коэффициентов беременности; (iii) стратификация женщин в субпопуляции на основе ИМТ или диапазона массы тела; и (iv) используя рассчитанные значения Kd для минимальных и максимальных допустимых коэффициентов беременности, расчет дозы прогестина, необходимой для достижения коэффициентов беременности в пределах выбранных минимальных и максимальных допустимых коэффициентов для всех субпопуляций ИМТ или массы тела женщин, используя данные из (i); и (B) получение одного набора контрацептивных средств одного и того же типа доставки (например, перорального, трансдермального, имплантата или ВМС, или других депо) для каждой категории массы/ИМТ, который обеспечивает необходимую дозу для каждой субпопуляции массы/ИМТ женщин.This first broad aspect of the invention also provides a method of obtaining a line of contraceptive pharmaceuticals for contraception in a population of women with different body weight and/or BMI, including: (A) analysis of the results of a clinical study of progestin or progestin-estrogen contraceptives in women with different BMI and /or body weight, including the steps: (i) obtaining a graph of BMI or body weight depending on the number of pregnancies that occurred at each BMI or body weight; (ii) selecting the minimum and maximum allowable pregnancy rates for all women and calculating Kd for the selected minimum and maximum allowable pregnancy rates; (iii) stratification of women in a subpopulation based on BMI or body weight range; and (iv) using the calculated Kd values for the minimum and maximum allowable pregnancy rates, calculate the dose of progestin required to achieve pregnancy rates within the selected minimum and maximum allowable rates for all subpopulations of BMI or body weight of women using the data from (i); and (B) obtaining one set of contraceptives of the same type of delivery (e.g., oral, transdermal, implant or IUD, or other depots) for each weight category/BMI that provides the required dose for each weight/BMI subpopulation of women.

В любом из вышеописанных способов или линий продуктов необходимая доза может быть скорректирована для повышения статистической достоверности на основе среднего квадратического отклонения и, необязательно, при этом доза выбирается из диапазона первоначально рассчитанной необходимой дозы и более высокой скорректированной дозы. В некоторых вариантах осуществления необходимую дозу корректируют, устанавливая минимальное количество прогестина, например, количество, которое эквивалентно 90–120 мкг/д LNG. В некоторых вариантах осуществления, необходимую дозу корректируют с учетом количества эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда.In any of the methods or product lines described above, the required dose may be adjusted to improve statistical significance based on standard deviation, and optionally the dose is selected from the range of the originally calculated required dose and the higher corrected dose. In some embodiments, the required dose is adjusted to a minimum amount of progestin, eg, an amount that is equivalent to 90-120 µg/d LNG. In some embodiments, the required dose is adjusted based on the amount of estrogen or other SHBG-binding ligand.

В любом из вышеописанных способов или линий продуктов необходимую дозу рассчитывают для каждой весовой категории или ИМТ для двух допустимых коэффициентов беременности, например, около 1,5% и около 3%, и количество прогестина в каждом наборе контрацептивных средств находится в диапазоне необходимых доз, рассчитанных для каждой весовой категории/ИМТ.In any of the above methods or product lines, the required dose is calculated for each weight class or BMI for two allowable pregnancy rates, for example, about 1.5% and about 3%, and the amount of progestin in each contraceptive set is in the range of required doses calculated for each weight category/BMI.

В любом из вышеописанных способов или линий продуктов количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, может варьироваться во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, может варьироваться во время цикла лечения, или и то, и другое.In any of the above methods or product lines, the amount per day of an SHBG-binding ligand, e.g., estrogen, e.g., ethinyl estradiol, may vary during a treatment cycle, or the amount of progestin, e.g., levonorgestrel, may vary during a treatment cycle, or both. other.

Второй широкий аспект изобретения представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы обеспечивают контрацептивно эффективное количество прогестина, которое основано на массе тела или ИМТ женщины, и, необязательно, SHBG–связывающий лиганд, такой как, например, эстроген, такой как, например, этинилэстрадиол.A second broad aspect of the invention is compositions, kits comprising such compositions, and methods using such compositions for personalized contraception in women, whereby the compositions, kits, or methods provide a contraceptively effective amount of progestin that is based on the woman's body weight or BMI, and optionally , SHBG-binding ligand, such as, for example, estrogen, such as, for example, ethinyl estradiol.

Этот аспект изобретения также представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы доставляют этинилэстрадиол в количестве примерно 30 мкг в день (или эквивалентное количество другого эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда) и варьирующее количество прогестина в зависимости от массы тела женщины, эквивалентное количеству левоноргестрела (LNG), показанному ниже,This aspect of the invention also provides compositions, kits comprising such compositions, and methods using such compositions for personalized contraception in women, whereby the compositions, kits or methods deliver ethinylestradiol in an amount of about 30 μg per day (or an equivalent amount of another estrogen or other SHBG -binding ligand) and a varying amount of progestin depending on the body weight of the woman, equivalent to the amount of levonorgestrel (LNG) shown below,

1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентное количество LNG 90 мкг в день или выше, например, 90–150 мкг в день;1. For women up to 120 pounds (54.4 kg), LNG equivalent of 90 mcg per day or higher, such as 90-150 mcg per day;

2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентное количество LNG 100 мкг в день или выше, например, 100–240 мкг в день;2. For women weighing 120 to 150 pounds (54.4 to 68 kg), LNG equivalent of 100 micrograms per day or more, such as 100 to 240 micrograms per day;

3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентное количество LNG 140 мкг в день или выше, например, 140–350 мкг/д;3. For women weighing 150 to 180 pounds (68 to 82 kg), LNG equivalent of 140 mcg per day or more, such as 140 to 350 mcg/d;

4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентное количество LNG 150 мкг в день или выше, например, 170–400 мкг/д;4. For women weighing 180 to 210 pounds (82 to 95 kg), LNG equivalent of 150 mcg per day or more, such as 170 to 400 mcg/d;

5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентное количество LNG 150 мкг в день или выше, например, 170–400 мкг/д;5. For women weighing 210 to 240 pounds (95 to 109 kg), LNG equivalent of 150 mcg per day or more, such as 170 to 400 mcg/d;

6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентное количество LNG 200 мкг в день или выше, например, 200–500 мкг/д;6. For women weighing 240 to 270 pounds (109 to 122 kg), LNG equivalent of 200 mcg per day or more, such as 200 to 500 mcg/d;

7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентное количество LNG 200 мкг в день или выше, например, 200–500 мкг/д7. Forwomen 270 pounds (122 kg) or more, LNG equivalent of 200 mcg per day or higher, such as 200–500 mcg/d

или где композиции, наборы или способы доставляют количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалент LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,or where the compositions, kits, or methods deliver an amount of ethinylestradiol that is greater than or less than about 30 μg/d (including the absence of ethinylestradiol), and the amount of LNG (or LNG equivalent) is optionally adjusted as described in the description,

или где SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, доставляется в количестве, эквивалентном примерно 30 мк/д этинилэстрадиола, или таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола).or wherein the SHBG-binding ligand other than estrogen, or estrogen other than ethinyl estradiol, is delivered in an amount equivalent to about 30 uC/d ethinyl estradiol, or more or less such amount (including the absence of ethinyl estradiol).

В некоторых вариантах осуществления аспекта, описанного выше, эквивалентное количество левоноргестрела обеспечивает 95,5% уровень достоверности в том, что будет не более 3 беременностей на 100 женщин за год (т.е. коэффициент беременности среди пользователей не превысит 3% в любом данном 12–месячном периоде), при этом указанные эквивалентные количества левоноргестрела составляют, например,In some embodiments of the aspect described above, an equivalent amount of levonorgestrel provides a 95.5% confidence level that there will be no more than 3 pregnancies per 100 women per year (i.e., the pregnancy rate among users will not exceed 3% in any given 12 -monthly period), while the indicated equivalent amounts of levonorgestrel are, for example,

1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентные количества LNG от 90 до 215 мкг в день1. For women up to 120 pounds (54.4 kg), LNG equivalent amounts of 90 to 215 micrograms per day

2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентные количества LNG от 104 до 302 мкг в день2. For women weighing 120 to 150 pounds (54.4 to 68 kg), LNG equivalent amounts of 104 to 302 micrograms per day

3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентные количества LNG от 154 до 375 мкг в день3. For women weighing 150 to 180 pounds (68 to 82 kg), equivalent amounts of LNG from 154 to 375 micrograms per day

4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентные количества LNG от 179 до 433 мкг в день4. For women weighing 180 to 210 pounds (82 to 95 kg), equivalent amounts of LNG from 179 to 433 micrograms per day

5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентные количества LNG от 156 до 476 мкг в день5. For women weighing 210 to 240 pounds (95 to 109 kg), equivalent amounts of LNG from 156 to 476 micrograms per day

6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентные количества LNG от 226 до 503 мкг в день6. For women weighing 240 to 270 pounds (109 to 122 kg), LNG equivalent amounts of 226 to 503 micrograms per day

7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентные количества LNG от 208 до 516 мкг в день7. Forwomen 270 pounds (122 kg) or more, LNG equivalent amounts of 208 to 516 micrograms per day

Этот второй аспект изобретения также представляет композиции, наборы, включающие такие композиции, и способы, использующие такие композиции для персонализированной контрацепции у женщин, посредством чего композиции, наборы или способы доставляют этинилэстрадиол в количестве примерно 30 мкг в день и различные количества прогестина в зависимости от массы тела женщины, эквивалентные количеству левоноргестрела (LNG), показанному ниже,This second aspect of the invention also provides compositions, kits comprising such compositions and methods using such compositions for personalized contraception in women, whereby the compositions, kits or methods deliver ethinylestradiol in an amount of about 30 μg per day and various amounts of progestin depending on the weight women's bodies equivalent to the amount of levonorgestrel (LNG) shown below,

1. для женщин до 120 фунтов (54,4 кг), эквивалентное количество LNG от 90 до 120 мкг в день1. For women up to 120 lbs (54.4 kg), an LNG equivalent of 90 to 120 mcg per day

2. для женщин массой тела от 120 до 150 фунтов (от 54,4 до 68 кг), эквивалентное количество LNG от 105 до 215 мкг в день2. For women weighing 120 to 150 pounds (54.4 to 68 kg), an LNG equivalent of 105 to 215 micrograms per day

3. для женщин массой тела от 150 до 180 фунтов (от 68 до 82 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день3. For women weighing 150 to 180 pounds (68 to 82 kg), an LNG equivalent of 150 to 365 micrograms per day

4. для женщин массой тела от 180 до 210 фунтов (от 82 до 95 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день4. For women weighing 180 to 210 pounds (82 to 95 kg), an LNG equivalent of 150 to 365 micrograms per day

5. для женщин массой тела от 210 до 240 фунтов (от 95 до 109 кг), эквивалентное количество LNG от 150 до 365 мкг в день5. For women weighing 210 to 240 pounds (95 to 109 kg), an LNG equivalent of 150 to 365 micrograms per day

6. для женщин массой тела от 240 до 270 фунтов (от 109 до 122 кг), эквивалентное количество LNG от 200 до 460 мкг в день, и6. For women weighing 240 to 270 pounds (109 to 122 kg), an LNG equivalent of 200 to 460 micrograms per day, and

7. для женщин от 270 фунтов (122 кг) или более, эквивалентное количество LNG от 200 до 460 мкг в день7. Forwomen 270 pounds (122 kg) or more, an LNG equivalent of 200 to 460 micrograms per day

В некоторых вариантах осуществления композиций, наборов или способов этого второго широкого аспекта изобретения прогестин представляет собой левоноргестрел, и этинилэстрадиол доставляется в дозе 30 мкг/д. В других вариантах осуществления прогестин представляет собой левоноргестрел, и этинилэстрадиол доставляется в дозе <30 мкг/д или >30 мкг/д, и доза левоноргестрела корректируется с учетом количества этинилэстрадиола или где другой SHBG–связывающий лиганд доставляется в дозе, которая связывает SHBG в той же или практически такой же степени, как 30 мкг/д этинилэстрадиола. В других вариантах осуществления прогестин представляет собой левоноргестрел, и не доставляется эстроген или другой SHBG–связывающий лиганд, и доза левоноргестрела корректируется с учетом отсутствия этинилэстрадиола или другого SHBG–связывающего лиганда. В альтернативах этим вариантам осуществления прогестин, отличный от левоноргестрела, доставляется в эквивалентных левоноргестрелу дозах, дозы которых не корректируют с учетом присутствия или отсутствия эстрогена или другого SHBG–связывающего лиганда, если прогестин не связывает SHBG или только плохо связывает SHBG.In some embodiments of the compositions, kits, or methods of this second broad aspect of the invention, the progestin is levonorgestrel and ethinyl estradiol is delivered at a dose of 30 μg/d. In other embodiments, the progestin is levonorgestrel and ethinylestradiol is delivered at a dose of <30 μg/d or >30 μg/d, and the dose of levonorgestrel is adjusted for the amount of ethinylestradiol or where another SHBG-binding ligand is delivered at a dose that binds SHBG in that the same or almost the same degree as 30 mcg / d ethinyl estradiol. In other embodiments, the progestin is levonorgestrel and no estrogen or other SHBG-binding ligand is delivered, and the dose of levonorgestrel is adjusted for the absence of ethinyl estradiol or other SHBG-binding ligand. In alternatives to these embodiments, a progestin other than levonorgestrel is delivered at levonorgestrel-equivalent doses that are not dose-adjusted for the presence or absence of estrogen or another SHBG-binding ligand if the progestin does not bind SHBG or only poorly binds SHBG.

В некоторых вариантах осуществления композиций, наборов или способов этого второго широкого аспекта изобретения количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, изменяется во время цикла лечения, или количество прогестина, например, левоноргестреля, изменяется во время цикла лечения, или обоих.In some embodiments of compositions, kits, or methods of this second broad aspect of the invention, the amount per day of an SHBG-binding ligand, e.g., estrogen, e.g., ethinyl estradiol, changes during a treatment cycle, or the amount of a progestin, e.g., levonorgestrel, changes during a treatment cycle, or both.

В любом из вариантов осуществления во втором широком аспекте изобретения количество прогестина может быть основано на ИМТ женщины вместо или в дополнение к массе тела женщины.In any of the embodiments in the second broad aspect of the invention, the amount of progestin may be based on the woman's BMI instead of or in addition to the woman's body weight.

Третий широкий аспект изобретения представляет способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) определение массы тела женщины; (b) внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии с дозами, указанными в описании, включая любую из схем дозирования, указанных в Примере 2.The third broad aspect of the invention is a method of contraception in a woman, including: (a) determining the body weight of the woman; (b) administering progestin and estrogen internally to the woman in accordance with the doses indicated in the description, including any of the dosing regimens indicated in Example 2.

Вариант осуществления данного аспекта изобретения представляет способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) определение массы тела женщины; и (b) внутреннее введение женщине прогестина и эстрогена в соответствии со следующей схемой:An embodiment of this aspect of the invention provides a method of contraception in a woman, comprising: (a) determining the woman's body weight; and (b) internal administration of progestin and estrogen to the woman according to the following schedule:

прогестин, эквивалентный 90–120 мкг/д левоноргестрела, например, 120 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит менее 130 фунтов (59 кг);a progestin equivalent to 90–120 mcg/d levonorgestrel, such as 120 mcg/d, and an estrogen equivalent to 30 (eg, 0–40) mcg/d ethinyl estradiol if the woman weighs less than 130 pounds (59 kg);

прогестин, эквивалентный 150–329 мкг/д левоноргестрела, например, 200 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 130 фунтов (59 кг), но менее 200 фунтов (91 кг); илиa progestin equivalent to 150–329 mcg/d levonorgestrel, such as 200 mcg/d, and an estrogen equivalent to 30 (eg, 0–40) mcg/d ethinyl estradiol if the woman weighs more than 130 pounds (59 kg) but less than 200 pounds (91 kg); or

прогестин, эквивалентный 150–460 мкг/д левоноргестрела, например, 250 мкг/д, и эстроген, эквивалентный 30 (например, 0–40) мкг/д этинилэстрадиола, если женщина весит более 200 фунтов (91 кг).a progestin equivalent to 150–460 mcg/d levonorgestrel, such as 250 mcg/d, and an estrogen equivalent to 30 (eg, 0–40) mcg/d ethinyl estradiol if the woman weighs over 200 pounds (91 kg).

Этот третий аспект изобретения также предлагает способ осуществления контрацепции у женщины, включающий: (а) предоставление контрацептивной лекарственной формы, включающей прогестин; (b) расчет на основе клинических исследований дозы прогестина, которая, согласно прогнозам, приведет к коэффициенту беременности 3% или менее для каждой из множества весовых категорий или категорий ИМТ; (с) определение массы тела (или ИМТ) женщины; и (d) введение женщине лекарственной формы, включающей дозу прогестина, которая, по прогнозам, приведет к коэффициенту беременности 3% или менее для женщин в весовой категории женщин и/или в категории ИМТ.This third aspect of the invention also provides a method for providing contraception to a woman, comprising: (a) providing a contraceptive dosage form comprising a progestin; (b) calculating, based on clinical studies, the dose of progestin that is predicted to result in a pregnancy rate of 3% or less for each of a plurality of weight classes or BMI categories; (c) determining the body weight (or BMI) of the woman; and (d) administering to the woman a dosage form comprising a dose of progestin that is predicted to result in a pregnancy rate of 3% or less for women in the female weight category and/or in the BMI category.

Один вариант осуществления третьего широкого аспекта изобретения включает способ осуществления контрацепции у женщины, имеющей массу тела 200 фунтов (91 кг) или более, включающий введение женщине: (i) 340 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (ii) 260 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (iii) 200 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 30 мкг этинилэстрадиола (или эквивалентного количества другого эстрогена). В этом варианте осуществления изобретения сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).One embodiment of the third broad aspect of the invention includes a method of providing contraception to a woman weighing 200 pounds (91 kg) or more, comprising administering to the woman: (i) 340 mg/d LNG or an equivalent amount of another progestin and 30 μg of ethinyl estradiol or an equivalent amount another estrogen; or (ii) 260 mg/d LNG or an equivalent amount of another progestin and 30 μg of ethinyl estradiol or an equivalent amount of another estrogen; or (iii) 200 mg/d LNG or other progestin equivalent and 30 µg ethinyl estradiol (or other estrogen equivalent). In this embodiment, dose (i) is administered to the woman first, and if side effects develop, then dose (ii) is administered instead, and if side effects develop, then dose (iii) is administered instead.

Другой вариант осуществления третьего широкого аспекта изобретения включает способ осуществления контрацепции у женщины, имеющей массу тела 200 фунтов (91 кг) или более, включающий введение женщине: (i) 420 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (ii) 330 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена; или (iii) 220 мг/д LNG или эквивалентного количества другого прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола или эквивалентного количества другого эстрогена. В этом варианте осуществления изобретения сначала женщине вводят дозу (i), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (ii), и если развиваются побочные эффекты, то вместо нее вводят дозу (iii).Another embodiment of the third broad aspect of the invention includes a method of providing contraception to a woman weighing 200 pounds (91 kg) or more, comprising administering to the woman: (i) 420 mg/d LNG or an equivalent amount of another progestin and 20 μg of ethinyl estradiol or an equivalent amount another estrogen; or (ii) 330 mg/d LNG or an equivalent amount of another progestin and 20 μg of ethinyl estradiol or an equivalent amount of another estrogen; or (iii) 220 mg/d LNG or other progestin equivalent and 20 µg ethinyl estradiol or other estrogen equivalent. In this embodiment, dose (i) is administered to the woman first, and if side effects develop, then dose (ii) is administered instead, and if side effects develop, then dose (iii) is administered instead.

В различных вариантах осуществления этого третьего широкого аспекта изобретения способ предназначен для доставки количества этинилэстрадиола, которое больше или меньше примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалента LNG) необязательно корректируют с учетом различного количества(ов) доставляемого этинилэстрадиола. Альтернативно, SHBG–связывающий лиганд, отличный от эстрогена, или эстроген, отличный от этинилэстрадиола, поставляется в количестве, эквивалентном 30 мкг/д этинилэстрадиола, или в таком большем или меньшем количестве (включая отсутствие этинилэстрадиола). В вариантах осуществления, описанных выше, количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, может варьироваться во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, может варьироваться во время цикла лечения, или и то, и другое.In various embodiments of this third broad aspect of the invention, the method is to deliver an amount of ethinylestradiol that is greater than or less than about 30 μg/d (including no ethinylestradiol) and the amount of LNG (or LNG equivalent) is optionally adjusted to account for the different amount(s) of ethinylestradiol delivered. . Alternatively, the SHBG-binding ligand other than estrogen, or estrogen other than ethinyl estradiol, is supplied in an amount equivalent to 30 μg/d ethinyl estradiol, or more or less as such (including the absence of ethinyl estradiol). In the embodiments described above, the amount per day of an SHBG-binding ligand, e.g., estrogen, e.g., ethinyl estradiol, may vary during a treatment cycle, or the amount of progestin, e.g., levonorgestrel, may vary during a treatment cycle, or both. .

Четвертый широкий аспект изобретения относится к способу осуществления контрацепции у женщины путем введения женщине фармацевтической композиции, составленной для доставки этинилэстрадиола в количестве примерно 30 мкг в день (или эквивалентного количества другого эстрогена) и для доставки количества прогестина, основанного на активности прогестина и массе тела или ИМТ женщины,A fourth broad aspect of the invention relates to a method of providing contraception to a woman by administering to the woman a pharmaceutical composition formulated to deliver about 30 micrograms of ethinyl estradiol per day (or an equivalent amount of another estrogen) and to deliver an amount of progestin based on progestin activity and body weight or BMI. women,

где количество прогестина эквивалентно количеству левоноргестрела (LNG), указанному ниже,where the amount of progestin is equivalent to the amount of levonorgestrel (LNG) given below,

1. для женщин массой тела <120 фунтов (54,4 кг), 90–120 мкг LNG в день,1. For women <120 pounds (54.4 kg), 90-120 mcg LNG per day,

2. для женщин массой тела ≥120 <150 фунтов (≥54,4 <68 кг), 100–210 мкг LNG в день,2. For women ≥120 <150 lb (≥54.4 <68 kg), 100-210 mcg LNG per day,

3. для женщин массой тела ≥150 и <180 фунтов (≥68 и <82 кг), 150–315 мкг LNG в день,3. For women ≥150 and <180 pounds (≥68 and <82 kg), 150-315 mcg LNG per day,

4. для женщин массой тела ≥180 и <210 фунтов (≥82 и <95 кг), 150–364 мкг LNG в день,4. For women ≥180 and <210 lb (≥82 and <95 kg), 150-364 mcg LNG per day,

5. для женщин массой тела ≥210 и <240 фунтов (≥95 и <109 кг), 150–364 мкг LNG в день,5. For women ≥210 and <240 pounds (≥95 and <109 kg), 150-364 mcg LNG per day,

6. для женщин массой тела ≥240 и <270 фунтов (≥109 и <122 кг), 200–460 мкг LNG в день, и6. For women ≥240 and <270 lb (≥109 and <122 kg), 200–460 mcg LNG per day, and

7. для женщин массой тела ≥270 фунтов (≥122 кг), 200–460 мкг LNG в день,7. For women ≥270 lb (≥122 kg), 200-460 mcg LNG per day,

необязательно, где конечные точки диапазона доз на весовую категорию, указанные выше, составляют +/– 10% или +/– 5%optional, where the endpoints of the dose range per weight class above are +/- 10% or +/- 5%

или где способ обеспечивает количество этинилэстрадиола, которое больше или меньше, чем примерно 30 мкг/д (включая отсутствие этинилэстрадиола), и количество LNG (или эквивалента LNG) необязательно корректируют, как описано в описании,or where the method provides an amount of ethinylestradiol that is greater than or less than about 30 μg/d (including the absence of ethinylestradiol), and the amount of LNG (or LNG equivalent) is optionally adjusted as described in the description,

В одном варианте осуществления этого четвертого широкого аспекта изобретения женщине вводят количество в верхнем пределе каждого диапазона доз или вблизи него в зависимости от ее массы тела, и если женщина испытывает неблагоприятные эффекты, связанные с экзогенными прогестинами, количество прогестина уменьшают. В этом варианте осуществления количество прогестина не уменьшается до количества, которое меньше нижнего предела диапазона для категории масса тела женщины.In one embodiment of this fourth broad aspect of the invention, the woman is administered an amount at or near the upper end of each dose range based on her body weight, and if the woman experiences adverse effects associated with exogenous progestins, the amount of progestin is reduced. In this embodiment, the amount of progestin is not reduced to an amount that is less than the lower range limit for the female body weight category.

В вариантах осуществления этого четвертого широкого аспекта изобретения количество в день SHBG–связывающего лиганда, например, эстрогена, например, этинилэстрадиола, изменяется во время цикла лечения или количество прогестина, например, левоноргестрела, изменяется во время цикла лечения, или и то и другое.In embodiments of this fourth broad aspect of the invention, the amount per day of an SHBG-binding ligand, e.g., estrogen, e.g., ethinyl estradiol, changes during the treatment cycle, or the amount of progestin, e.g., levonorgestrel, changes during the treatment cycle, or both.

Пятый широкий аспект изобретения включает композиции, наборы, способы или продукты любого из предыдущих четырех широких аспектов и их вариантов осуществления, где прогестин представляет собой левоноргестрел (LNG), если не указано иное. В этом аспекте,The fifth broad aspect of the invention includes compositions, kits, methods or products of any of the previous four broad aspects and their embodiments, where the progestin is levonorgestrel (LNG), unless otherwise indicated. In this aspect,

В вариантах осуществления этого пятого аспекта количество ЭЭ составляет менее примерно 30 мкг в день, и на каждый один мкг в день при снижении ЭЭ доставляемого ниже примерно 30 мкг в день, количество доставляемого LNG увеличивается на 2%.In embodiments of this fifth aspect, the amount of EE is less than about 30 µg per day, and for every one µg per day that decreases in EE delivered below about 30 µg per day, the amount of LNG delivered increases by 2%.

В других вариантах осуществления этого пятого аспекта количество ЭЭ превышает примерно 30 мкг в день, и на каждый один мкг в день увеличение доставки ЭЭ выше примерно 30 мкг в день количество доставляемого LNG уменьшается на 2%.In other embodiments of this fifth aspect, the amount of EE is greater than about 30 μg per day, and for every one μg per day increase in EE delivery above about 30 μg per day, the amount of LNG delivered is reduced by 2%.

Этот пятый широкий аспект изобретения также охватывает композиции, наборы, способы или продукты по любому из предшествующих четырех широких аспектов и их вариантов осуществления, где прогестин имеет аффинность связывания с SHBG, которая составляет менее чем примерно 20% от аффинности связывания тестостерона с SHBG. Если не указано иное, прогестин выбран из норгестимата, норелгестромина, магестрол ацетата, дроспиренона, медроксипрогестерона, норетинодрела, норетриндрона или линестренола или их комбинаций.This fifth broad aspect of the invention also encompasses compositions, kits, methods, or products according to any of the preceding four broad aspects and embodiments thereof, wherein the progestin has a binding affinity for SHBG that is less than about 20% of testosterone's binding affinity for SHBG. Unless otherwise indicated, the progestin is selected from norgestimate, norelgestromin, magestrol acetate, drospirenone, medroxyprogesterone, noretinodrel, norethrindron, or linestrenol, or combinations thereof.

В любом из аспектов или вариантов осуществления композиций, наборов или способов, описанных в настоящем документе, способ доставки гормона(ов) может быть пероральным введением или трансдермальным введением, введение имплантатом или инъекционным введением.In any of the aspects or embodiments of the compositions, kits or methods described herein, the method of delivery of the hormone(s) may be oral administration or transdermal administration, administration by implant or injection.

Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны со ссылкой на чертежи и подробное описание и примеры, которые следуют далее.Other features and advantages of the invention will become apparent with reference to the drawings and the detailed description and examples that follow.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На фигуре 1 (фиг. 1) показан процент женщин, включенных в клиническое исследование (пример 1), которые забеременели, в каждой весовой категории.The figure 1 (fig. 1) shows the percentage of women included in the clinical study (example 1) who became pregnant, in each weight category.

(На фигуре 2 (фиг. 2) показан процент женщин, включенных в клиническое исследование (пример 1), которые забеременели, в каждой категории ИМТ.(Figure 2 (Figure 2) shows the percentage of women included in the clinical study (Example 1) who became pregnant in each BMI category.

На фигуре 3 (фиг. 3) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 3 (Figure 3) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on body weight when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 3а (фиг. 3а) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 1,5%, на основании массы тела при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 3a (Figure 3a) presents a statistical analysis that estimates the doses of levonorgestrel required to achieve a pregnancy rate of 1.5% based on body weight when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 3b (фиг. 3b) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 3%, на основании массы тела при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 3b (Figure 3b) presents a statistical analysis that estimates the doses of levonorgestrel needed to achieve a pregnancy rate of 3% based on body weight when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 4 (фиг. 4) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 4 (Figure 4) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on BMI when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 4a (фиг. 4a) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 1,5% на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 4a (Figure 4a) presents a statistical analysis that estimates the doses of levonorgestrel required to achieve a pregnancy rate of 1.5% based on BMI when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 4b (фиг. 4b) представлен статистический анализ, который оценивает дозы левоноргестрела, необходимые для достижения коэффициента беременности 3% на основании ИМТ, при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 4b (Figure 4b) presents a statistical analysis that estimates the doses of levonorgestrel required to achieve a pregnancy rate of 3% based on BMI when co-administered with 30 μg/day ethinyl estradiol.

На фигуре 5 (фиг. 5) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, с достоверностью 95% (два стандартных отклонения), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 5 (Figure 5) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on body weight, with 95% confidence (two standard deviations), when co-administered with 30 mcg /day of ethinylestradiol.

На фигуре 5a (фиг. 5a) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании массы тела, с достоверностью 68% (одно стандартное отклонение), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 5a (Figure 5a) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on body weight, with 68% confidence (one standard deviation), when co-administered with 30 mcg /day of ethinylestradiol.

На фигуре 6 (фиг. 6) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, с достоверностью 95% (два стандартных отклонения), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 6 (Figure 6) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on BMI, with 95% confidence (two standard deviations), when co-administered with 30 mcg/ ethinylestradiol day.

На фигуре 6а (фиг. 6а) показаны дозы левоноргестрела, необходимые для достижения допустимых коэффициентов беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин на основании ИМТ, с достоверностью 68% (одно стандартное отклонение), при совместном введении с 30 мкг/день этинилэстрадиола.Figure 6a (fig. 6a) shows the doses of levonorgestrel required to achieve acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women based on BMI, with 68% confidence (one standard deviation), when co-administered with 30 mcg/ ethinylestradiol day.

Описание иллюстративных вариантов осуществления изобретенияDescription of exemplary embodiments of the invention

Существует важная неудовлетворенная потребность в определении количества прогестина, необходимого для обеспечения эффективности контрацепции для всех женщин на основе их ИМТ или массы тела. Без намерения быть связанным конкретным пониманием механизма действия, настоящее изобретение основано частично на понимании того, что эффективность контрацепции основана на принципе, что существует физическая реакция или связывание лекарственного средства с его рецептором и, следовательно, концентрация лекарственного средства будет играть важную роль в эффективности контрацепции. Кроме того, зная влияние количества прогестина (концентрации лекарственного средства) на эффективность контрацепции у различных женщин с ИМТ или массой тела, авторы изобретения смогли определить количество, необходимое для обеспечения эффективности для любой женщины с известным ИМТ или массой тела. Учитывая, что контрацептивные гормоны обратимо взаимодействуют со своими рецепторами и предполагая, что результирующий эффект пропорционален занимаемым рецепторам, зависимость между эффектом и свободной концентрацией лекарственного средства может быть написана как (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^th edition, p. 44)There is an important unmet need to determine the amount of progestin needed to ensure effective contraception for all women based on their BMI or body weight. Without intending to be bound by a specific understanding of the mechanism of action, the present invention is based in part on the understanding that contraceptive efficacy is based on the principle that there is a physical reaction or binding of a drug to its receptor and therefore drug concentration will play an important role in contraceptive efficacy. In addition, by knowing the effect of the amount of progestin (drug concentration) on contraceptive efficacy in various women with BMI or body weight, the inventors were able to determine the amount needed to be effective for any woman with a known BMI or body weight. Given that contraceptive hormones interact reversibly with their receptors, and assuming that the net effect is proportional to the occupied receptors, the relationship between effect and free drug concentration can be written as (Goodman and Gilman's Pharmaceutical Basis of Therapeutics,^8th edition, p. 44)

Эффект=Максимальный эффект (D)/(Kd+D) (уравнение 1)Effect=Maximum effect (D)/(Kd+D) (equation 1)

Где D представляет собой концентрацию свободного циркулирующего лекарственного средства, а Kd представляет собой константу диссоциации для комплекса лекарственное средство–рецептор лекарственного средства, то есть отношение констант скорости прямой реакции и реакции связывания с диссоциацией. Стационарная концентрация D циркулирующего свободного лекарственного средства в плазме коррелирует с величиной дозы по уравнению (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^th edition, p. 21), величина дозы=CL x D (CL представляет собой клиренс, и он постоянен для любого конкретного лекарственного средства). Поэтому D=величина дозы/CL. Подставляя это в уравнение 1, получаемWhere D is the free circulating drug concentration and Kd is the dissociation constant for the drug-drug receptor complex, i.e. the ratio of the rate constants of the forward reaction and the binding reaction to dissociation. The steady-state plasma concentration D of circulating free drug correlates with the dose rate according to the equation (Goodman and Gilman's Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^th edition, p. 21), dose rate = CL x D (CL is clearance and is constant for any specific drug). Therefore, D=dose value/CL. Substituting this intoEquation 1, we get

Эффект=Максимальный эффект x величина дозы/CL/(Kd+величина дозы/CL) (уравнение 2)Effect=Maximum effect x dose rate/CL/(Kd+dose rate/CL) (equation 2)

где максимальный эффект составляет 100% (т.е. коэффициент беременности=0), и эффект представляет собой фактический коэффициент эффективности для данной категории массы тела (например, если коэффициент беременности=1,5%, то эффект=98,5%).where the maximum effect is 100% (i.e., pregnancy rate=0) and effect is the actual efficacy rate for that body weight category (e.g., if pregnancy rate=1.5%, effect=98.5%).

Для получения необходимых данных, которые позволили авторам изобретения определить персонализированную дозу прогестина, необходимую для каждой женщины, авторы провели клиническое испытание, которое показано ниже в качестве примера 1. При введении левоноргестрела (LNG) в количестве 120 микрограммов в день количество женщин в каждой весовой категории и процент женщин в каждой категории, которые забеременели в течение одного года, показаны в таблице 1 и графически показаны на фигуре 1. Аналогичная информация, основанная на ИМТ и процентах, которые забеременели, представлена в таблице 1а и на фигуре 2.In order to obtain the necessary data that allowed the inventors to determine the personalized dose of progestin needed for each woman, the authors conducted a clinical trial, which is shown below as example 1. When administering levonorgestrel (LNG) at 120 micrograms per day, the number of women in each weight category and the percentage of women in each category who became pregnant within one year are shown in Table 1 and graphically shown in Figure 1. Similar information based on BMI and the percentage who became pregnant is presented in Table 1a and Figure 2.

Таблица 1. Категории массы тела и % беременностейTable 1. Categories of body weight and % of pregnancies

Весовая категорияWeight categoryКоличество субъектовNumber of subjects% беременностей% of pregnancies>90, но ≤120 (>41, но ≤54,4)>90 but ≤120 (>41 but ≤54.4)1991991,511.51>120, но ≤150 (>54,4, но ≤68)>120 but ≤150 (>54.4 but ≤68)5635632,662.66>150, но ≤180 (>68, но ≤82)>150 but ≤180 (>68 but ≤82)4734733,813.81>180, но ≤210 (>82, но ≤95)>180 but ≤210 (>82 but ≤95)2952954,414.41>210, но ≤240 (>95, но ≤109)>210 but ≤240 (>95 but ≤109)1501503,873.87>240, но ≤270 (>109, но ≤122)>240 but ≤270 (>109 but ≤122)91915,495.49>270 (>122)>270 (>122)59595,085.08

Необходимая дозировка левоноргестрела в зависимости от массы тела женщины (30 микрограммовЭЭ)Required dosage of levonorgestrel based on woman's body weight (30 micrograms EE)

Глядя на фиг. 1, «% беременных VS массы тела» и принимая тот факт, что % беременных 1,5% для женщин массой более 90 фунтов (41 кг) и менее 120 фунтов (54,4 кг) является приемлемым, когда величина дозы прогестина составляет 120 мкг левоноргестрела (LNG) в день (и 30 микрограмм в день ЭЭ), тогда уравнение 2 становится:Looking at FIG. 1, "% pregnant VS body weight" and assuming that 1.5% pregnant % for women over 90 pounds (41 kg) and under 120 pounds (54.4 kg) is acceptable when the progestin dose is 120 mcg of levonorgestrel (LNG) per day (and 30 micrograms per day of EE), then Equation 2 becomes:

Kd=1,827/CL (уравнение 3)Kd=1.827/CL (equation 3)

Учитывая, что 1,5% беременностей является приемлемым эталонным уровнем, и, зная Kd, уравнение 2 можно использовать для определения уровня дозирования для любого уровня эффекта для пластыря левоноргестрела, представленного на фиг. 1, «% беременных VS массы тела». Обратите внимание, что когда уравнение 3 подставляется в уравнение 2, клиренс CL сокращается и не участвует в расчетах.Given that 1.5% of pregnancies is an acceptable reference level, and knowing the Kd, Equation 2 can be used to determine the dosage level for any level of effect for the levonorgestrel patch shown in FIG. 1, "% pregnant VS body weight". Note that whenEquation 3 is substituted into Equation 2, the CL clearance is reduced and is not included in the calculations.

Использование приведенных выше формул и выделение для D дает это уравнение:Using the above formulas and highlighting for D gives this equation:

D = (Kd * эффект)/(1 – эффект) (уравнение 4)D = (Kd * effect)/(1 - effect) (equation 4)

Предполагаемые уровни доз LNG рассчитывали на основе коэффициента беременности для каждой весовой категории с использованием уравнений 2 и 3, и приведены в таблице 2, столбце 2 под заголовком “уровень LNG”. Они представляют относительную дозировку по сравнению с дозировкой женщин в категории 90–120 фунтов (41–54,4 кг) (т.е. женщин с коэффициентом беременности 1,5%). Предполагаемые уровни необходимой дозы LNG (выбирая самую высокую необходимую дозу на кривой для каждой весовой категории) показаны в столбце 3 таблицы 2. Под «необходимой дозой» понимается доза LNG, необходимая для доставки в кровь женщин (в зависимости от их массы тела) для достижения такой же или практически такой же эффективности, как дозировка LNG в 120 мкг в день в эталонной категории массы тела (в данном случае 90–120 фунтов (41–54,4 кг)/1,5% коэффициент беременности).Estimated LNG dose levels were calculated based on the pregnancy rate for each weightclass using Equations 2 and 3, and are shown in Table 2, column 2, under the heading “LNG level”. They represent relative dosage compared to that of women in the 90–120 lb (41–54.4 kg) category (i.e., women with a pregnancy rate of 1.5%). Estimated dose levels of LNG required (selecting the highest required dose on the curve for each weight class) are shown incolumn 3 of Table 2. By "required dose" is meant the dose of LNG required to be delivered into the blood of women (depending on their body weight) to achieve the same or nearly the same efficacy as a dosage of LNG at 120 micrograms per day in the reference body weight category (in this case 90–120 lb (41–54.4 kg)/1.5% pregnancy rate).

Например, в категории 120–150 фунтов (54,4–68 кг) коэффициент беременности составил 2,66%. Следовательно,For example, in the 120–150 lb (54.4–68 kg) category, the pregnancy rate was 2.66%. Hence,

D = (1,827 * 0,973)/(0,027) (уравнение 5)D = (1.827 * 0.973)/(0.027) (equation 5)

т.е.,those.,

D=67 мкг/день (уравнение 6)D=67 mcg/day (equation 6)

иAnd

Необходимая доза=120×120 /67=215 (уравнение 7).Required dose=120×120 /67=215 (equation 7).

Результаты наносили на график и проводили регрессионный анализ.The results were plotted and regression analysis was performed.

Доставка уровней дозировки левоноргестрела ниже уровней, указанных в столбце 3 таблицы 2, приведет к коэффициенту беременности более 1,5%. И наоборот, более высокие уровни левоноргестрела, чем в таблице 2, столбец 3, может привести к более низким, чем 1,5 процента, коэффициентам беременности. Следует позаботиться о том, чтобы более высокие дозы левоноргестрела были ниже тех, которые могли бы вызвать неприемлемые побочные эффекты. Следует позаботиться о том, чтобы более высокие дозы левоноргестреля были ниже тех, которые вызвали бы неприемлемые побочные эффекты.Delivering levonorgestrel dosage levels below the levels shown incolumn 3 of Table 2 will result in a pregnancy rate greater than 1.5%. Conversely, higher levels of levonorgestrel than those in Table 2,column 3 may result in pregnancy rates lower than 1.5 percent. Care should be taken to ensure that higher doses of levonorgestrel are lower than those that would cause unacceptable side effects. Care should be taken to ensure that higher doses of levonorgestrel are lower than those that would cause unacceptable side effects.

Авторы изобретения считают, что максимально допустимый процент беременности для 100 женщин в течение одного года составляет 3%. Расчеты, упомянутые выше для коэффициента беременности 1,5%, могут быть выполнены для коэффициента беременности 3% (Kd=3,705/CL) и показаны в столбцах 4 и 5 таблицы 2.The inventors believe that the maximum allowable pregnancy rate for 100 women in one year is 3%. The calculations mentioned above for a 1.5% pregnancy rate can be performed for a 3% pregnancy rate (Kd=3.705/CL) and are shown incolumns 4 and 5 of Table 2.

Поскольку 1,5–3 беременности на 100 зарегистрированных женщин в год является приемлемым диапазоном коэффициента беременности для клинического исследования противозачаточных средств, количество LNG, которое должно быть доставлено для каждой весовой категории для удовлетворения вышеупомянутых коэффициентов беременности от 1,5% до 3%, приведены в таблице 3. Поскольку клиническое исследование, в котором были получены эти результаты, проводили в течение одного года, «100 зарегистрированных женщин» (несмотря на то, что не все субъекты завершили исследование) могут считаться суррогатом для «100 женщин–лет».Since 1.5–3 pregnancies per 100 registered women per year is an acceptable range of pregnancy rates for a clinical trial of contraceptives, the amount of LNG that must be delivered per weight class to satisfy the aforementioned pregnancy rates of 1.5% to 3% are given. in Table 3. Since the clinical study in which these results were obtained was conducted for one year, "100 enrolled women" (despite the fact that not all subjects completed the study) can be considered a surrogate for "100 women-years".

Таблица 3. Персонализированный диапазон суточного количества левоноргестрела, необходимого для эффективного уровня контрацепции (ЭЭ 30 мкг/день)Table 3. Personalized range of daily amounts of levonorgestrel required for effective contraceptive levels (EE 30 mcg/day)

Весовая категорияWeight categoryНеобходимая доза LNGRequired dose of LNG90 – <120 фунтов (41–<54,4 кг)90 - <120 lbs (41 - <54.4 kg)59–120 мкг/д59–120 mcg/d≥120 – <150 фунтов (≥54,4 – <68 кг)≥120 - <150 lb (≥54.4 - <68 kg)104–210 мкг/д104–210 mcg/d≥150 – <180 фунтов (≥68 – <82 кг)≥150 – <180 lb (≥68 – <82 kg)154–312 мкг/д154–312 mcg/d≥180 – <210 фунтов (≥82 – <95 кг)≥180 – <210 lbs (≥82 – <95 kg)179–364 мкг/д179–364 mcg/d≥210 – <240 фунтов (≥95 – <109 кг)≥210 – <240 lbs (≥95 – <109 kg)156–317 мкг/д156–317 mcg/d≥240 – <270 фунтов (≥109 – <122 кг)≥240 – <270 lbs (≥109 – <122 kg)225–457 мкг/д225–457 mcg/d270 (122) и более кг270 (122) andmore kg208–422 мкг/д208–422 mcg/d

На фиг. 3 графически показано количество LNG, которое необходимо будет доставить женщинам, то есть необходимая доза, в зависимости от их массы тела. Область между двумя кривыми представляет величины доз доставки LNG, которые позволили бы обеспечить приемлемые коэффициенты беременности от 1,5 до 3 беременностей на 100 зарегистрированных женщин (обозначено как «100 женщин в год» на фигуре).In FIG. 3 is a graphical representation of the amount of LNG that will need to be delivered to the women, i.e. the required dose, as a function of their body weight. The area between the two curves represents the LNG delivery doses that would allow for acceptable pregnancy rates of 1.5 to 3 pregnancies per 100 registered women (labeled "100 women per year" in the figure).

Поэтому целью настоящего изобретения является персонализированное лечение женщин в зависимости от их массы тела, обеспечивая необходимое количество левоноргестрела, как показано в таблице 3 и на фиг. 3.Therefore, the aim of the present invention is to personalize the treatment of women depending on their body weight, providing the required amount of levonorgestrel, as shown in table 3 and in Fig. 3.

В иллюстративном персонализированном протоколе каждая женщина первоначально будет проходить лечение самой высокой величиной в своей категории массы тела, а уровень будет снижен до самого низкого уровня в ее весовой категории, если возникнут побочные эффекты из–за более высокого уровня прогестина. В другом иллюстративном варианте осуществления каждой женщине назначается фиксированная доза в пределах диапазона доз, определенных для обеспечения приемлемого коэффициента беременности для женщин в пределах ее весовой категории.In an illustrative personalized protocol, each woman will initially be treated with the highest value in her body weight category, and the level will be reduced to the lowest level in her weight class if side effects occur due to higher progestin levels. In another exemplary embodiment, each woman is given a fixed dose within a range of doses determined to provide an acceptable pregnancy rate for women within her weight class.

Необходимая дозировка левоноргестрела в зависимости от ИМТ женщины (30 микрограммов ЭЭThe required dosage of levonorgestrel depending on the woman's BMI (30 micrograms EE))

Анализ, упомянутый выше, осуществляли с использованием массы тела женщин, которые были включены в исследование. Тот же анализ может быть выполнен с использованием ИМТ женщин. Как видно из таблицы 1а и фиг. 2 в примере 1, отношение «% беременных к ИМТ» аналогично отношению «% беременных к массе тела». Такой же анализ, который проводили для необходимой дозы на основе массы тела женщин, проводили с использованием ИМТ, и данные показаны в таблицах 4 и 5 и нанесены на график на фиг. 4. Хотя практикующему врачу может быть проще использовать массу тела субъекта в процессе лечения, она также может использовать ИМТ. Поэтому другой целью изобретения является персонализированное лечение женщин в зависимости от их ИМТ.The analysis mentioned above was performed using the body weight of the women who were included in the study. The same analysis can be performed using the women's BMI. As can be seen from Table 1a and Fig. 2 in Example 1, the ratio of "% pregnant to BMI" is similar to the ratio of "% pregnant to body weight". The same analysis that was performed for the required dose based on women's body weight was performed using BMI and the data are shown in Tables 4 and 5 and plotted in FIG. 4. While it may be easier for the practitioner to use the subject's body weight during treatment, she may also use BMI. Therefore, another object of the invention is the personalized treatment of women depending on their BMI.

На фиг. 4 необходимые дозы LNG находятся на линиях, которые наилучшим образом соответствуют точкам данных.In FIG. The 4 required doses of LNG are on the lines that best fit the data points.

Таблица 5. Персонализированный диапазон суточной дозы левоноргестрела, необходимый для эффективного уровня контрацепции на основе ИМТ женщин (ЭЭ 30 мкг/день)Table 5. Personalized levonorgestrel daily dose range required for effective contraceptive levels based on women's BMI (EE 30 mcg/day)

Категория ИМТBMI categoryНеобходимая доза LNG (мкг/д)Required dose of LNG (mcg/d)> 15 ≤ 17,5*> 15 ≤ 17.5*––––––––> 17,5 ≤ 22,5> 17.5 ≤ 22.595–19295–192> 22,5 ≤ 27,5> 22.5 ≤ 27.5135–273135–273> 27,5 ≤ 32,5> 27.5 ≤ 32.5106–215106–215> 32,5 ≤ 37,5> 32.5 ≤ 37.5173–350173–350> 37,5 ≤ 42,5> 37.5 ≤ 42.5267–541267–541> 42,5 ≤ 47,5> 42.5 ≤ 47.5182–370182–370> 47,5 ≤ 52,5> 47.5 ≤ 52.5278–563278–563

* Нет беременностей в этой категории ИМТ.* No pregnancies in this BMI category.

Статистический анализ данных на основани массы тела женщины.Statistical analysis of data based on the woman's body weight.

Обзор точек данных, связанных с таблицами 2 и 3, показывает взаимосвязь, которая может быть линейной или квадратичной, и поскольку данные имеют существенную изменчивость в отдельных точках, был проведен статистический анализ данных. Применимые линейные и квадратные уравнения имели коэффициенты корреляции R² 0,85 и 0,91, соответственно, и стандартную ошибку в пределах 10 микрограмм. Хотя графики были бы очень похожими, авторы решили представить данные на основе квадратного уравнения, поскольку оно имело несколько более высокий коэффициент корреляции. Применимые графики и соответствующая статистическая информация для 1,5% и 3% коэффициентов беременности (30 мкг ЭЭ), как показано на фиг. 3a и 3b для данных, основанных на массе тела женщин.A review of the data points associated with tables 2 and 3 shows a relationship that can be linear or quadratic, and because the data has significant variability at individual points, a statistical analysis of the data was performed. The applied linear and quadratic equations had R² correlation coefficients of 0.85 and 0.91, respectively, and a standard error within 10 micrograms. Although the graphs would be very similar, the authors chose to present the data based on the quadratic equation because it had a slightly higher correlation coefficient. Applicable graphs and related statistics for 1.5% and 3% pregnancy rates (30 µg EE) as shown in FIG. 3a and 3b for data based on women's body weight.

Как показано на фиг. 3а, полученное соответствующее уравнение имеет видAs shown in FIG. 3a, the corresponding equation obtained has the form

Y = –0,0084X²+5,1893X – 375,79Y = -0.0084X² +5.1893X - 375.79

где,Where,

Y=расчетная необходимая суточная доза LNG в мкг/дY=Estimated required daily dose of LNG in mcg/d

X=масса тела женщины в фунтах,X=woman's body weight in pounds

Более того, коэффициент детерминации, или R², составляет приблизительно 91% при стандартной ошибке оценки 44,2 мкг. Таким образом, вышеприведенное уравнение можно изменить следующим образом, чтобы гарантировать, что правильное количество LNG было предписано при соответствующих уровнях достоверности (доверительных границах),Moreover, the coefficient of determination, or R² , is approximately 91% with a standard error of 44.2 µg. Thus, the above equation can be modified as follows to ensure that the correct amount of LNG has been prescribed at the appropriate confidence levels (confidence limits),

Y = –0,0084X²+5,1893X – 375,79+Z(44,2)Y = -0.0084X² +5.1893X - 375.79 + Z(44.2)

где,Where,

Z представляет применимый коэффициент для получения желаемого уровня достоверности (например, коэффициент один подразумевает уровень достоверности 68%, два означают уровень достоверности 95,5%, а коэффициент три подразумевает уровень достоверности 99,7%; Z=0 подразумевает, что значения не учитывают стандартную ошибку и представляют точные значения на линиях, как на фиг. 3). Остальные переменные такие же, как указано выше. Например, суточная доза, требуемая для женщины массой 150 фунта (68 кг), предполагающей 95,5% уровень достоверности, определяется следующим образом:Z represents the applicable factor to obtain the desired level of confidence (for example, a factor of one implies a 68% confidence level, two means a 95.5% confidence level, and a factor of three implies a 99.7% confidence level; Z=0 implies that the values do not take into account the standard error and represent the exact values on the lines, as in Fig. 3). The rest of the variables are the same as above. For example, the daily dose required for a 150 lb (68 kg) woman, assuming a 95.5% confidence level, is given by:

–0,0084(150)²+5,1893(150) – 375,79+2(44,2) = 302 мкг–0.0084(150)² +5.1893(150) – 375.79+2(44.2) = 302 mcg

Суточная доза 302 мкг представляет собой высокое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине массой 150 фунтов (68 кг) с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 1,5% беременностей на 100 женщин в год.A daily dose of 302 micrograms is a high levonorgestrel breakpoint that can be given to a 150 lb (68 kg) woman with 95.5% confidence that this value will provide a pregnancy rate of 1.5% of pregnancies per 100 women per year.

Аналогичный анализ провели для коэффициента беременности 3% и данные и результирующий график показаны на фиг. 3b.A similar analysis was performed for a pregnancy rate of 3% and the data and resulting plot are shown in FIG. 3b.

Как показано для коэффициента беременности 3% на графике 3b, полученное соответствующее уравнение имеет видAs shown for a 3% pregnancy rate in Graph 3b, the resulting corresponding equation is

Y = –0,0041X²+2,5504X – 184,36Y = -0.0041X² +2.5504X - 184.36

где,Where,

Y=расчетная необходимая доза LNG в мкг/дY=estimated required dose of LNG in mcg/d

X=масса тела женщины в фунтахX=woman's body weight in pounds

Более того, коэффициент детерминации, или R², составляет приблизительно 91% при стандартной ошибке оценки 21,8 мкг. Таким образом, вышеприведенное уравнение можно изменить следующим образом, чтобы гарантировать, что правильное количество LNG было предписано при соответствующих уровнях достоверности (доверительных границах),Moreover, the coefficient of determination, or R² , is approximately 91% with a standard error of 21.8 µg. Thus, the above equation can be modified as follows to ensure that the correct amount of LNG has been prescribed at the appropriate confidence levels (confidence limits),

Y = – 0,0041X²+2,5504X – 184,36 – Z (21,8)Y = - 0.0041X² +2.5504X - 184.36 - Z (21.8)

где,Where,

Z представляет применимый коэффициент для получения желаемого уровня достоверности (например, коэффициент два будет означать уровень достоверности 95,5%, а коэффициент три будет означать уровень достоверности 99,7%). Остальные переменные такие же, как указано выше. Например, доза, требуемая для женщины весом 150 фунта, предполагающей 95,5% уровень достоверности, определяется следующим образом:Z represents the applicable factor to obtain the desired level of confidence (for example, a factor of two would mean a 95.5% confidence level and a factor of three would mean a 99.7% confidence level). The rest of the variables are the same as above. For example, the dose required for a 150 lb woman, assuming a 95.5% confidence level, is given by:

–0,0041(150)²⁺2,5504(150) –184,36–2(21,8) = 62,4 мкг-0.0041(150)²⁺ 2.5504(150) -184.36-2(21.8) = 62.4 µg

Суточная доза 62,4 мкг представляет собой низкое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине массой тела 150 фунтов (68 кг) с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 3 беременности на 100 женщин в год.A daily dose of 62.4 micrograms is the low cutoff value of levonorgestrel that can be given to a 150 lb (68 kg) woman with 95.5% confidence that this value will provide a pregnancy rate of 3 pregnancies per 100 women per year.

В таблице 6 и на фиг. 5 обобщены максимальные и минимальные дозы левоноргестрела, необходимые для 95,5% уровня достоверности (две единицы стандартного отклонения, т.е. два σ) для различных весовых категорий женщин, определенных с помощью модифицированных уравнений, описанных выше.In table 6 and in Fig. 5 summarizes the maximum and minimum doses of levonorgestrel required for a 95.5% confidence level (two units of standard deviation, i.e. two σ) for different weight categories of women, determined using the modified equations described above.

В таблице 6a и на фиг. 5a обобщены максимальная и минимальная дозы уровней левоноргестрела, требуемые при уровне достоверности 68% (одна единица стандартного отклонения, то есть одна σ) для различных весовых категорий женщин, как определено с помощью модифицированных уравнений, описанных выше.In table 6a and in FIG. 5a summarizes the maximum and minimum dose levels of levonorgestrel required at a 68% confidence level (one unit standard deviation, ie one σ) for various female weight classes as determined using the modified equations described above.

В таблице 7 и на фиг. 6 приведены максимальная и минимальная доза уровней левоноргестрела, требуемая при уровне достоверности 95,5% (две единицы стандартного отклонения, т.е. два σ) для разных категорий ИМТ у женщин.In table 7 and in Fig. 6 shows the maximum and minimum dose levels of levonorgestrel required at a 95.5% confidence level (two units of standard deviation, ie two σ) for different categories of BMI in women.

Таблица 7: Суточная необходимая доза LNG на основе ИМТ, для уровня достоверности 95,5% (30 мкг ЭЭ)Table 7: Daily required dose of LNG based on BMI, for 95.5% confidence level (30 µg EE)

ИМТBMIкоэффициент беременности 1,5% (мкг)pregnancy rate 1.5% (mcg)коэффициент беременности 3% (мкг)pregnancy rate 3% (mcg)>17,5<22,5>17.5<22.53783780,10.1>22,5<27,5>22.5<27.54304302626>27,5<32,5>27.5<32.54844845252>32,5<37,5>32.5<37.55415418080>37,5<42,5>37.5<42.5601601110110>42,5<47,5>42.5<47.5663663140140>47,5<52,5>47.5<52.5728728172172

В таблице 7а и на фиг. 6а приведены максимальная и минимальная дозы левоноргестрела, требуемые при уровне достоверности 68% (одна единица стандартного отклонения, то есть одна σ) для разных категорий ИМТ у женщин.In table 7a and in Fig. 6a shows the maximum and minimum doses of levonorgestrel required at a 68% confidence level (one standard deviation unit, i.e. one σ) for different categories of BMI in women.

Таблица 7a: Суточная необходимая доза LNG на основе ИМТ, для уровня достоверности 68% (30 мкг ЭЭ)Table 7a: Daily required dose of LNG based on BMI, for 68% confidence level (30 µg EE)

ИМТBMIкоэффициент беременности 1,5% (мкг)pregnancy rate 1.5% (mcg)коэффициент беременности 3% (мкг)pregnancy rate 3% (mcg)>17,5<22,5>17.5<22.52832834747>22,5<27,5>22.5<27.53353357272>27,5<32,5>27.5<32.53903909999>32,5<37,5>32.5<37.5447447127127>37,5<42,5>37.5<42.5507507157157>42,5<47,5>42.5<47.5569569187187>47,5<52,5>47.5<52.5633633219219

Необходимая дозировка левоноргестрела при различных уровнях этинилэстрадиолаRequired dosage of levonorgestrel at various levels of ethinylestradiol

На фиг. 3, 3a и 3b обобщены необходимые уровни левоноргестрела, когда этинилэстрадиол (ЭЭ), вводимый совместно с LNG, составляет около 30 мкг в день. Однако этинилэстрадиол связывается с SHBG и в процессе высвобождает часть связанного LNG. Следовательно, если из противозачаточного препарата доставляется более или менее чем приблизительно 30 мкг ЭЭ, необходимые уровни, показанные на фиг. 3, 3а и 3b, должны быть изменены соответствующим образом. В патентной заявке PCT/US2016/033024 (WO2016187269) говорится: «Как видно из приведенных ниже примеров, авторы изобретения экспериментально определили, что на каждые 10 мкг в сутки доставляемого ЭЭ количество свободного LNG, циркулирующего в плазме, увеличивается на 300 пикограмм на мл без увеличения количества доставляемого левоноргестрела». Этот уровень соответствует 20% приблизительного уровня устойчивого состояния 1500 пикограмм LNG на мл. Поэтому необходимые уровни LNG могут быть рассчитаны для любого уровня сопровождаемого ЭЭ. В таблице 8 приведены требования к LNG для двух композиций, включающих соответственно 20 мкг или 40 мкг ЭЭ. Хотя вышеприведенное обсуждение относится к ЭЭ, другие эстрогенные соединения, такие как эстрадиол, местранол, эстрон, эстриол, изофлавоны или куместаны, могут использоваться в эквивалентных количествах ЭЭ, то есть в количествах, которые оказывают сходное воздействие на рецептор эстрогена, на SHBG или на оба. Используемый в настоящем описании термин «примерно» обычно означает +/– 10%, поэтому, например, «примерно 30 мкг» означает от 27 до 33 мкг.In FIG. 3, 3a and 3b summarize the required levonorgestrel levels when ethinylestradiol (EE) co-administered with LNG is about 30 µg per day. However, ethinyl estradiol binds to SHBG and releases some of the bound LNG in the process. Therefore, if more or less than about 30 μg of EE is delivered from the contraceptive, the required levels shown in FIG. 3, 3a and 3b should be modified accordingly. Patent Application PCT/US2016/033024 (WO2016187269) states: “As seen in the examples below, the inventors have experimentally determined that for every 10 μg per day of delivered EE, the amount of free LNG circulating in plasma increases by 300 picograms per ml without increase the amount of levonorgestrel delivered." This level corresponds to 20% of the approximate steady state level of 1500 picograms of LNG per ml. Therefore, the required levels of LNG can be calculated for any level of accompanying EE. Table 8 lists the LNG requirements for two formulations containing 20 μg or 40 μg EE, respectively. Although the above discussion refers to EE, other estrogenic compounds such as estradiol, mestranol, estrone, estriol, isoflavones, or coumestans can be used in equivalent amounts of EE, that is, in amounts that have similar effects on the estrogen receptor, SHBG, or both. . As used herein, the term "about" usually means +/- 10%, so, for example, "about 30 µg" means 27 to 33 µg.

Таблица 8. Персонализированный диапазон суточного количества LNG, необходимого для эффективного уровня контрацепции на основе массы тела женщины (20 или 40 мкг/день ЭЭ)Table 8. Personalized range of daily amount of LNG required for effective contraceptive levels based on the woman's body weight (20 or 40 mcg/day EE)

Весовая категорияWeight categoryНеобходимая доза LNG (мкг/д)
(20 мкг ЭЭ/день)Required dose of LNG (mcg/d)
(20 mcg EE/day)Необходимая доза LNG (мкг/д)
(40 мкг ЭЭ/день)Required dose of LNG (mcg/d)
(40 mcg EE/day)90 – ≤120 фунтов (41–≤54,4 кг),90 - ≤120 lbs (41-≤54.4 kg)71–14471–14447–9647–96>120 – ≤150 фунтов (>54,4 – ≤68 кг),>120 - ≤150 lb (>54.4 - ≤68 kg),144–252144–25283–16883–168>150 – ≤180 фунтов (>68 – ≤82 кг),>150 – ≤180 lb (>68 – ≤82 kg),185–374185–374123–250123–250>180 – ≤210 фунтов (>82 – ≤95 кг),>180 – ≤210 lb (>82 – ≤95 kg),215–435215–435143–291143–291>210 – ≤240 фунтов (>95 – ≤109 кг),>210 – ≤240 lb (>95 – ≤109 kg),187–380187–380125–254125–254>240 – ≤270 фунтов (>109 – ≤ 122 кг),>240 – ≤270 lb (>109 – ≤ 122 kg),270–548270–548180–366180–366>270 (122)>270 (122)250–506250–506166–338166–338

Данные, приведенные в таблице 8, соответствуют данным, приведенным в таблице 3, но увеличиваются или уменьшаются на 20% для совместно поставляемых уровней ЭЭ 20 мкг или 40 мкг соответственно. Таблица 7 не включает никаких уровней достоверностей, т.е. Z=0. Требуемые уровни дозировки LNG для 95% достоверности для 20 и 40 мкг ЭЭ могут быть рассчитаны путем увеличения или уменьшения уровней дозировки LNG в таблице 6 на 20% (данные не показаны). Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение эквивалентных уровней дозировки левоноргестрела для любого уровня совместного введения ЭЭ.The data shown in Table 8 is consistent with the data shown in Table 3, but increases or decreases by 20% for co-supplied EE levels of 20 µg or 40 µg, respectively. Table 7 does not include any confidence levels, i.e. Z=0. The required LNG dosage levels for 95% confidence for 20 and 40 µg EE can be calculated by increasing or decreasing the LNG dosage levels in Table 6 by 20% (data not shown). Thus, another object of the present invention is to provide equivalent dosage levels of levonorgestrel for any level of co-administration of EE.

Таким образом, настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых отсутствует эстроген и в которых присутствуют только небольшие количества эстрогена, например, <10 мкг/д этинилэстрадиола, как описано в WO2016187269. Другие варианты осуществления включают один или несколько SHBG–связывающих лигандов, отличных от эстрогена или прогестина, или в дополнение к ним, то есть непрогестинсвязывающий лиганд, также как описано в WO2016187269. Как показано в WO2016187269, например, на фиг.1, взаимосвязь между уровнями прогестина в плазме и количеством доставленного этинилэстрадиола является линейной, что делает простым вычисление подходящей корректировки дозы прогестина для любой дозы этинилэстрадиола. В иллюстративных вариантах осуществления изобретения, если прогестин представляет собой LNG и, если количество совместно доставляемого ЭЭ составляет менее 30 мкг в день, то на каждые 1 мкг в день снижение ЭЭ, доставляемого ниже 30 мкг в день, количество свободного LNG в плазме снижается на 30 пикограмм на мл, и, если количество совместно доставленного ЭЭ превышает 30 мкг в день, то на каждые один мкг в день увеличения доставки ЭЭ выше 30 мкг в день количество свободного LNG в плазме увеличивается на 30 пикограмм на мл.Thus, the present invention includes embodiments in which estrogen is absent and in which only small amounts of estrogen are present, such as <10 μg/d ethinyl estradiol, as described in WO2016187269. Other embodiments include one or more SHBG binding ligands other than or in addition to estrogen or progestin, i.e., a non-progestin binding ligand, also as described in WO2016187269. As shown in WO2016187269, for example in Figure 1, the relationship between plasma progestin levels and the amount of ethinylestradiol delivered is linear, making it easy to calculate an appropriate progestin dose adjustment for any dose of ethinylestradiol. In illustrative embodiments of the invention, if the progestin is LNG and if the amount of co-delivered EE is less than 30 µg per day, then for every 1 µg per day decrease in EE delivered below 30 µg per day, the amount of free LNG in plasma decreases by 30 picograms per ml, and if the amount of co-delivered EE exceeds 30 µg per day, then for every one µg per day of increase in EE delivery above 30 µg per day, the amount of free LNG in plasma increases by 30 picograms per ml.

С другой стороны, некоторые прогестины не связываются или связываются только плохо с SHBG (например, аффинность связывания менее 20% с SHBG по сравнению с аффинностью тестостерона к SHBG). См. описание ниже, а также WO2016187269. Следовательно, циркулирующие количества таких прогестинов не зависят от присутствия эстрогена (или другого SHBG–связывающего лиганда), и дозу таких прогестинов не нужно изменять с учетом наличия или отсутствия эстрогена. Так, например, контрацептивное средство, которое доставляет 150 мкг/д норелгестромина «женщинам с низкой массой тела» (например, <150 фунтов (68 кг) или ИМТ <25), 225 мкг/д норелгестромина «женщинам со средней массой тела» (например, от 150 до <250 фунтов (от 68 до <113,4 кг) или ИМТ <30) и 335 мкг/д норелгестромина для «женщин с высокой массой тела» (например, ≥250 фунтов (≥113,4 кг) или ИМТ ≥30) будут включать и доставлять примерно такое же количество прогестина при доставке в сочетании с 20 мкг/д этинилэстрадиола, 30 мкг/д этинилэстрадиола, 40 мкг/д этинилэстрадиола или 0 мкг/д этинилэстрадиола.On the other hand, some progestins do not bind or bind only poorly to SHBG (eg, binding affinity of less than 20% for SHBG compared to testosterone for SHBG). See the description below and also WO2016187269. Therefore, the circulating amounts of such progestins are independent of the presence of estrogen (or other SHBG-binding ligand) and the dose of such progestins does not need to be altered according to the presence or absence of estrogen. For example, a contraceptive that delivers 150 mcg/d norelgestromin to "low-weight women" (eg, <150 lb (68 kg) or BMI <25), 225 mcg/d norelgestromin to "mid-weight women" ( eg, 150 to <250 lb (68 to <113.4 kg) or BMI <30) and 335 mcg/d norelgestromin for "heavy women" (eg, ≥250 lb (≥113.4 kg) or BMI ≥30) will include and deliver about the same amount of progestin when delivered in combination with ethinylestradiol 20mcg/d, ethinylestradiol 30mcg/d, ethinylestradiol 40mcg/d, or ethinylestradiol 0mcg/d.

Обсуждение выше с точки зрения доставки фиксированного количества ЭЭ и LNG в течение всего данного интервала лечения. Однако специалист поймет, что количество ЭЭ в день, или другого эстрогена, или другого SHBG–связывающего лиганда может изменяться в течение интервала лечения. Так, например, количество ЭЭ может варьироваться, например, изо дня в день или от недели к неделе, в течение интервала лечения, например, 5–40 мкг/д. В этом случае количество LNG, подлежащее доставке, необязательно корректируется на основе количества ЭЭ, как обсуждалось выше. Так, например, если изменение в доставляемой ЭЭ невелико, или если желательно влияние на уровни свободного прогестина, то нет необходимости корректировать количество прогестина.The discussion above is in terms of delivering a fixed amount of EE and LNG over a given treatment interval. However, one skilled in the art will appreciate that the amount of EE per day, or other estrogen, or other SHBG-binding ligand may vary during the treatment interval. Thus, for example, the amount of EE may vary, for example, from day to day or from week to week, during the treatment interval, for example, 5-40 mcg/day. In this case, the amount of LNG to be delivered is optionally adjusted based on the amount of EE as discussed above. Thus, for example, if the change in delivered EE is small, or if an effect on free progestin levels is desired, then there is no need to adjust the amount of progestin.

Аналогично, ЭЭ может вводиться в комбинации с другим SHBG–связывающим лигандом, или SHBG–связывающий лиганд, отличный от ЭЭ, может быть заменен ЭЭ для всего или части интервала лечения.Likewise, EE may be administered in combination with another SHBG-binding ligand, or an SHBG-binding ligand other than EE may be substituted for EE for all or part of the treatment interval.

Аналогичным образом, количество LNG или другого прогестина можно варьировать в течение данного интервала лечения, обычно в пределах диапазонов для подходящей весовой категории или категории ИМТ, рассчитанных, как описано в настоящем документе.Likewise, the amount of LNG or other progestin can be varied over a given treatment interval, typically within ranges for the appropriate weight class or BMI category calculated as described herein.

Для ясности, количество ЭЭ или LNG или обоих может варьироваться изо дня в день или от недели к неделе. ЭЭ может варьироваться от 5 до 40 мк/день, а LNG также может варьироваться, если доставляемое количество находится в пределах уровней, описанных в разделе спецификации и в примерах, для конкретной массы тела или категории ИМТ. Количество ЭЭ и LNG также может варьироваться в интервале без лекарств, если ЭЭ и LNG также доставляются в течение этого интервала (патенты США 9198920, 9198919, 9198876, 9192614).To be clear, the amount of EE or LNG or both may vary from day to day or week to week. EE can vary from 5 to 40 microns/day, and LNG can also vary if the amount delivered is within the levels described in the specification section and in the examples for a particular body weight or BMI category. The amount of EE and LNG can also vary in the drug-free interval if EE and LNG are also delivered during this interval (US Pat.

Статистический анализ данных, основанных на ИМТ женщин.Statistical analysis of data based on women's BMI.

Обзор точек данных, связанных с таблицами 4 и 5, снова показывает взаимосвязь, которая может быть линейной или квадратичной. Опять же, поскольку данные имеют существенную изменчивость в отдельных точках, был проведен статистический анализ данных. Применяемые линейные и квадратные уравнения имели коэффициенты корреляции R² 0,73 как для 1,5, так и для 3% коэффициентов беременности. Стандартная ошибка для 1,5% коэффициента беременности (линейная против квадратичной), а также для 3% коэффициента беременности (линейная против квадратичной) была в пределах 10 микрограммов друг от друга. Коэффициенты корреляции существенно ниже, чем те, которые основаны на массе тела, что указывает на то, что необходимая доза LNG лучше связана с массой тела, чем ИМТ. Авторы изобретения получили фиг. 4a и 4b на основе квадратных уравнений, чтобы было проще сравнивать их с соответствующими линиями массы тела на фиг. 3a и 3b.A review of the data points associated with tables 4 and 5 again shows a relationship that can be linear or quadratic. Again, since the data has significant variability at individual points, a statistical analysis of the data was performed. The applied linear and quadratic equations had R² correlation coefficients of 0.73 for both 1.5 and 3% pregnancy rates. The standard error for the 1.5% pregnancy rate (linear versus quadratic) as well as the 3% pregnancy rate (linear versus quadratic) were within 10 micrograms of each other. The correlation coefficients are substantially lower than those based on body weight, indicating that the required dose of LNG is better related to body weight than BMI. The inventors obtained FIG. 4a and 4b based on quadratic equations to make it easier to compare them with the corresponding body mass lines in FIG. 3a and 3b.

Как указано выше, соответствующее уравнение показано ниже, где символы Y и X такие же, как представлены выше. Коэффициент корреляции R2 составляет 0,73 и стандартная ошибка 94,3 микрограмма.As stated above, the corresponding equation is shown below, where the Y and X symbols are the same as above. The correlation coefficient R2 is 0.73 and the standard error is 94.3 micrograms.

Y=0,051X²+7,8429X – 13,14Y=0.051X² +7.8429X - 13.14

Как обсуждалось ранее, вышеприведенное уравнение может быть модифицировано для обеспечения уровня достоверности 95,5%, то есть для обеспечения того, чтобы для этого уровня достоверности было предписано подходящее количество LNG. ЭтоAs discussed earlier, the above equation can be modified to provide a 95.5% confidence level, ie to ensure that a suitable amount of LNG is prescribed for that confidence level. This

Y=0,051X²+7,8429X –13,14+188,6Y=0.051X² +7.8429X –13.14+188.6

Например, суточная доза LNG, необходимая для женщины с ИМТ 27,5 при уровне достоверности 95,5%, будет определяться следующим образомFor example, the daily dose of LNG required for a woman with a BMI of 27.5 at a 95.5% confidence level would be determined as follows

0,051(27,5)²+7,8429(27,5) –13,14+188,6=430 микрограмм0.051(27.5)² +7.8429(27.5) -13.14+188.6=430 micrograms

430 микрограмм суточной дозы LNG представляет собой высокое граничное значение левоноргестрела, которое может быть назначено женщине с ИМТ 27,5 с достоверностью 95,5%, что это значение обеспечит коэффициент беременности 1,5% беременностей на 100 женщин за год.The 430 microgram daily dose of LNG is a high cut-off value of levonorgestrel that can be given to a woman with a BMI of 27.5 with 95.5% certainty that this value will provide a pregnancy rate of 1.5% of pregnancies per 100 women per year.

Был проведен аналогичный анализ для коэффициента беременности 3%, и результаты показаны на фиг. 4bA similar analysis was performed for a pregnancy rate of 3% and the results are shown in FIG. 4b

Полученное уравнение на фиг. 4b имеет видThe resulting equation in Fig. 4b looks like

Y=0,0257X²+3,8143X – 5,1964Y=0.0257X² +3.8143X - 5.1964

Где Y представляет собой расчетную необходимую дозу LNG в микрограммах и X представляет собой массу тела женщины в фунтах.Where Y is the estimated required dose of LNG in micrograms and X is the woman's body weight in pounds.

Коэффициент корреляции R2 составляет 0,73, а стандартная ошибка 46,8. Вышеупомянутое уравнение может быть изменено для обеспечения уровня достоверности 95,5% следующим образомThe correlation coefficient R2 is 0.73 and the standard error is 46.8. The above equation can be modified to provide a 95.5% confidence level as follows

Y=0,0257X²+3,8143X – 98,8Y=0.0257X² +3.8143X – 98.8

Например, доза, необходимая для женщины с 25 ИМТ, при условии, что уровень достоверности 95%, будетFor example, the dose needed for a woman with 25 BMI, assuming a 95% confidence level, would be

0,0257(25)²+3,8143(25) – 98,8=260.0257(25)² +3.8143(25) – 98.8=26

В таблице 7 и на фиг. 6 обобщены максимальная и минимальная дозы левоноргестрела, требуемые при 95% достоверности для разных категорий ИМТ у женщин, как это определено из модифицированных уравнений, описанных выше.In table 7 and in Fig. 6 summarizes the maximum and minimum doses of levonorgestrel required at 95% confidence for different BMI categories in women, as determined from the modified equations described above.

Как видно на фиг. 3, 4, 5 и 6, суточная доза LNG, необходимая для достижения коэффициентов беременности от 1,5 до 3% на 100 женщин за год, увеличивается с увеличением массы тела или ИМТ у женщин. Поэтому другим практическим подходом является лечение всех женщин с массой тела более 200 фунтов (91 кг) одинаковыми композициями. Например, для женщин, которым совместно вводили 30 мкг ЭЭ в день, уровень эквивалента LNG составлял бы 350 мкг в день (для коэффициента беременности 1,5%) и 200 мкг в день (для коэффициента беременности 3%). Также может быть получен промежуточный уровень 260 мкг в день. Поэтому другой целью изобретения является лечение женщин массом более 200 фунтов (91 кг) путем получения трех лекарственных форм, таких как пилюли, включающие, соответственно, a) первая пилюля 350 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ, b) вторая пилюля 275 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ, c) третья пилюля 200 мкг LNG, 30 мкг ЭЭ. Врач может первоначально назначить женщине с избыточной массой пилюлю (а). Если побочные эффекты развиваются из–за большего количества прогестина, врач может по желанию назначить пилюлю (b). Если все еще сохраняются побочные эффекты из–за количества прогестина, врач может необязательно назначить пилюлю (c). Такие же лекарственные формы можно было бы вводить женщинам с избыточной массой тела, которые получают по 20 мкг в день ЭЭ, за исключением того, что уровни дозы LNG будут соответственно для пилюли а) 420 мкг LNG, b) 330 мкг LNG и с) 240 мкг LNG (Z=0). Для женщин с высоким ИМТ могут быть получены аналогичные композиции, например, для женщин с ИМТ выше 40 три уровня дозы LNG могут составлять: а) 400 мкг LNG, b) 340 мкг LNG и с) 275 мкг LNG.As seen in FIG. 3, 4, 5, and 6, the daily dose of LNG required to achieve pregnancy rates of 1.5 to 3% per 100 women per year increases with women's body weight or BMI. Therefore, another practical approach is to treat all women weighing over 200 pounds (91 kg) with the same compositions. For example, for women co-administered 30 µg EE per day, the LNG equivalent level would be 350 µg per day (for a 1.5% pregnancy rate) and 200 µg per day (for a 3% pregnancy rate). An intermediate level of 260 micrograms per day may also be obtained. Therefore, another object of the invention is the treatment of women weighing more than 200 pounds (91 kg) by providing three dosage forms, such as pills, comprising, respectively, a) thefirst pill 350 μg LNG, 30 μg EE, b) the second pill 275 μg LNG, 30 µg EE, c) third pill 200 µg LNG, 30 µg EE. A doctor may initially prescribe pill (a) for an overweight woman. If the side effects are due to more progestin, the doctor may optionally prescribe a pill (b). If side effects still persist due to the amount of progestin, the doctor may optionally prescribe the pill (c). The same dosage forms could be administered to overweight women receiving 20 µg per day of EE, except that the dose levels of LNG would be respectively for the pill a) 420 µg LNG, b) 330 µg LNG, and c) 240 µg LNG (Z=0). For women with a high BMI, similar compositions can be prepared, for example, for women with a BMI above 40, the three dose levels of LNG can be: a) 400 µg LNG, b) 340 µg LNG, and c) 275 µg LNG.

Как упоминалось выше, прогестины (а также эстрогены) связываются с SHBG и обладают способностью вытеснять другие гормоны, которые связаны с ним. Таким образом, прогестины обладают способностью вытеснять тестостерон и дигидротестостерон из SHBG, что позволяет этим свободным гормонам циркулировать в крови. Тестостерон и дигидротестостерон представляют собой андрогены, которые могут вызывать у женщин побочные эффекты андрогенов, такие как увеличение количества волос на лице и теле, угревая сыпь или жирная кожа, нарушение менструального цикла, физические показатели у мужчин, включая облысение у мужчин и другие. Следовательно, молекулы прогестина с более низкой аффинностью связывания с SHBG были бы предпочтительными в настоящем изобретении. Относительная аффинность связывания стероидов с SHBG (тестостерон составляет 100) была обобщена Westphal (Steroid–Protein Interactions II, Springer–Verlag, p. 256 (1986)) и другими. Прогестины с относительной аффинностью связывания с SHBG менее чем 20% включают медроксипрогестерон, линестрерол, норетинодрел, норэтиндрон, l–норгестрел, норгестимат, дроспиренон, норелгестромин и мегестрола ацетат. Поэтому другой целью настоящего изобретения является использование в противозачаточных композициях по изобретению молекул прогестина, которые имеют аффинность связывания менее чем 20% к SHBG по сравнению с аффинностью тестостерона к SHBG.As mentioned above, progestins (as well as estrogens) bind to SHBG and have the ability to displace other hormones that are associated with it. Thus, progestins have the ability to displace testosterone and dihydrotestosterone from SHBG, allowing these free hormones to circulate in the blood. Testosterone and dihydrotestosterone are androgens that can cause side effects of androgens in women, such as increased facial and body hair, acne or oily skin, menstrual irregularities, physical performance in men, including male pattern baldness, and others. Therefore, progestin molecules with lower binding affinity for SHBG would be preferred in the present invention. The relative binding affinity of steroids to SHBG (testosterone is 100) has been summarized by Westphal (Steroid-Protein Interactions II, Springer-Verlag, p. 256 (1986)) and others. Progestins with a relative binding affinity for SHBG of less than 20% include medroxyprogesterone, linestreol, noretinodrel, norethindrone, l-norgestrel, norgestimate, drospirenone, norelgestromin, and megestrol acetate. Therefore, another object of the present invention is the use in the contraceptive compositions of the invention of progestin molecules that have a binding affinity of less than 20% for SHBG compared to the affinity of testosterone for SHBG.

Специалист в данной области может определить, сколько другого прогестина или комбинации прогестинов заменить левоноргестрелом в противозачаточных композициях по изобретению, на основании известных характеристик левоноргестрела и других выбранных прогестинов. Параметры, используемые для определения эквивалентных доз другого прогестина по сравнению с левоноргестрелом, включают, но не ограничиваются ими, эффективность, биодоступность (посредством выбранного пути введения) и/или аффинность связывания SHBG.One skilled in the art can determine how much of another progestin or combination of progestins to replace levonorgestrel in the contraceptive compositions of the invention based on the known characteristics of levonorgestrel and other selected progestins. Parameters used to determine equivalent doses of another progestin versus levonorgestrel include, but are not limited to, potency, bioavailability (via the chosen route of administration) and/or SHBG binding affinity.

Эквивалентные концентрации эстрогенов и прогестинов также могут быть определены с использованием анализов in vitro или in vivo. См., например, Kuhl, H., Drugs 51(2):188–215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316–326 (1999); and Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137–143 (2001), в котором относительные активности различных прогестинов сравнивают с использованием анализов как in vitro, так и in vivo. См. также, например, Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supp (Oct 2000), pp. 2–6.Equivalent concentrations of estrogens and progestins can also be determined using in vitro or in vivo assays. See, for example, Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316–326 (1999); and Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001), in which the relative activities of various progestins are compared using both in vitro and in vivo assays. See also, for example, Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supp (Oct 2000), pp. 2–6.

Можно также обратиться к продаваемым контрацептивным средствам для определения приблизительных эквивалентных количеств. Например, пероральные контрацептивные средства, одобренные в США, включают следующие комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола:You can also refer to marketed contraceptives for approximate equivalent amounts. For example, oral contraceptives approved in the US include the following combinations with 30 mcg of ethinyl estradiol:

0,15 мг дезогестрела+0,03 мг этинилэстрадиола;0.15 mg desogestrel + 0.03 mg ethinyl estradiol;

0,15 мг левоноргестрела+0,03 мг этинилэстрадиола;0.15 mg levonorgestrel + 0.03 mg ethinyl estradiol;

3 мг дроспиренона+0,03 мг этинилэстрадиола;3 mg drospirenone + 0.03 mg ethinyl estradiol;

1,5 мг норэтиндрона ацетат+0,03 мг этинилэстрадиола;1.5 mg norethindrone acetate + 0.03 mg ethinyl estradiol;

и следующие комбинации с 20 мкг этинилэстрадиола:and the following combinations with 20 mcg of ethinyl estradiol:

3 мг дроспиренона+0,02 мг этинилэстрадиола;3 mg drospirenone + 0.02 mg ethinyl estradiol;

0,1 мг левоноргестрела+0,02 мг этинилэстрадиола;0.1 mg levonorgestrel + 0.02 mg ethinyl estradiol;

1 мг норэтиндрона ацетат+0,02 мг этинилэстрадиола.1 mg norethindrone acetate + 0.02 mg ethinyl estradiol.

Из приведенной выше информации можно видеть, что для данной дозы LNG, например, 120 мкг/д, можно заменить 120 мкг/д дезогестрела, 1,0 мг/д норэтиндрона ацетата или 2,0 мг/д дроспиренона. Специалист в данной области может аналогичным образом определить эквивалентные количества эстрогенов, отличных от этинилэстрадиола.From the above information it can be seen that for a given dose of LNG, eg 120 µg/d, 120 µg/d desogestrel, 1.0 mg/d norethindrone acetate, or 2.0 mg/d drospirenone can be substituted. One skilled in the art can similarly determine equivalent amounts of estrogens other than ethinyl estradiol.

Единственный трансдермальный продукт, одобренный в США, включает 0,15 мг/д норелгестромина и 0,035 мг/д этинилэстрадиола, из чего можно сделать вывод, что 120 мкг/д LNG приблизительно эквивалентно 150 мкг/д норелгестромина.The only transdermal product approved in the US includes 0.15 mg/d norelgestromin and 0.035 mg/d ethinylestradiol, which suggests that 120 µg/d LNG is approximately equivalent to 150 µg/d norelgestromin.

Дозы, описанные в настоящем документе, основаны на количествах прогестина и эстрогена, доставляемых в день в течение последовательных циклов лечения, составляющих три недели («интервал лечения») и одну неделю («интервал отдыха»), хотя могут применяться различные схемы лечения.The dosages described herein are based on the amounts of progestin and estrogen delivered per day over consecutive treatment cycles of three weeks ("treatment interval") and one week ("rest interval"), although different treatment regimens may be used.

Хотя пероральные лекарственные формы являются предпочтительными в соответствии с изобретением, могут быть использованы другие подходы к доставке лекарственных средств, такие как трансдермальный (пассивный, ионофоретический, микроиглы), трансмукозальный (включая, но не ограничиваясь им, интравагинальный), или путем инъекции.While oral dosage forms are preferred in accordance with the invention, other drug delivery approaches may be used, such as transdermal (passive, iontophoretic, microneedling), transmucosal (including, but not limited to, intravaginal), or by injection.

Для пероральной доставки количество гормонов на единицу дозы (то есть на пилюлю) составляет приблизительно необходимую дозу, как описано в настоящем документе. Так, например, если необходимая доза LNG составляет 90 мкг/д с 30 мкг/д ЭЭ, то каждая пилюля обычно включает 90 мкг/д LNG и 30 мкг/д ЭЭ. Для гормонов с высокой скоростью метаболизма в печени необходимо внести соответствующие корректировки. Предусматривается также способ, при котором субъекту вводят самый высокий уровень LNG для его весовой категории. Если побочные эффекты развиваются из–за большего количества прогестина, уровень может быть уменьшен до приемлемого уровня, где побочные эффекты минимизированы или устранены. Однако количество вводимого прогестина (например, LNG) не должно опускаться ниже самого низкого уровня для его весовой категории, в противном случае риск забеременеть возрастет выше 3 процентов коэффициента беременности на 100 зарегистрированных женщин.For oral delivery, the amount of hormones per dose unit (ie, per pill) is approximately the required dose, as described herein. So, for example, if the required dose of LNG is 90 µg/d with 30 µg/d EE, then each pill will typically include 90 µg/d LNG and 30 µg/d EE. For hormones with a high rate of metabolism in the liver, appropriate adjustments must be made. Also contemplated is a method in which the subject is administered the highest level of LNG for his weight class. If side effects develop due to more progestin, the level can be reduced to an acceptable level where side effects are minimized or eliminated. However, the amount of progestin (eg, LNG) administered must not fall below the lowest level for its weight category, otherwise the risk of pregnancy will increase above the 3 percent pregnancy rate per 100 registered women.

Очевидно, что описанное выше изобретение является иллюстративным, а не ограничивающим. Так, например, можно использовать разные весовые категории, например, <110 фунтов (50 кг), ≥110 (50 кг) до <130 фунтов (59 кг), ≥130 (59)– <150 фунтов (68 кг), ≥150 (68 кг) – <170 фунтов (77 кг), ≥170 (77 кг) до 190 фунтов (86 кг), ≥190 (86 кг) до 210 фунтов (95 кг), ≥210 (95 кг) до 230 фунтов (104 кг), ≥230 (104 кг) до 250 фунтов (113 кг) и ≥250 фунтов (113 кг) или <125 фунтов (56,7 кг), ≥125 (56,7 кг) до <150 фунтов (68 кг), ≥150 (68 кг) до <175 фунтов (79,4 кг), ≥175 (79,4 кг) до <200 фунтов (91 кг), ≥200 (91 кг) до 225 фунтов (102 кг), ≥225 (102 кг) до 250 фунтов (113 кг), от ≥250 (113 кг) до 275 фунтов (125 кг), ≥275 (125 кг) до 300 фунтов (136 кг) и ≥300 фунтов (136 кг). Важно выбрать весовую категорию, для которой коэффициент беременности не превышает максимально приемлемый коэффициент, который, как показано выше, может составлять 1,5% или 3%, или это может быть другой показатель, который конкретный производитель или поставщик медицинских услуг считает приемлемым, например, 2%, 2,5%, 3% или даже 3,5%. Маловероятно, что коэффициент беременности более примерно 3% будет приемлемым для общей популяции, но он может быть приемлемым для субпопуляции женщин, например, женщин, склонных к нежелательным явлениям, связанным с экзогенными прогестинами.Obviously, the invention described above is illustrative and not restrictive. For example, different weight categories can be used, e.g. <110 lb (50 kg), ≥110 (50 kg) to <130 lb (59 kg), ≥130 (59) to <150 lb (68 kg), ≥ 150 (68 kg) - <170 lb (77 kg), ≥170 (77 kg) up to 190 lb (86 kg), ≥190 (86 kg) up to 210 lb (95 kg), ≥210 (95 kg) up to 230 lb (104 kg), ≥230 (104 kg) to 250 lb (113 kg) and ≥250 lb (113 kg) or <125 lb (56.7 kg), ≥125 (56.7 kg) to <150 lb (68 kg), ≥150 (68 kg) to <175 lb (79.4 kg), ≥175 (79.4 kg) to <200 lb (91 kg), ≥200 (91 kg) to <225 lb (102 kg), ≥225 (102 kg) to 250 lb (113 kg), ≥250 (113 kg) to 275 lb (125 kg), ≥275 (125 kg) to 300 lb (136 kg) and ≥300 lb ( 136 kg). It is important to choose a weight category for which the pregnancy rate does not exceed the maximum acceptable rate, which, as shown above, can be 1.5% or 3%, or it can be another indicator that a particular manufacturer or healthcare provider considers acceptable, for example, 2%, 2.5%, 3% or even 3.5%. It is unlikely that a pregnancy rate greater than about 3% would be acceptable in the general population, but it may be acceptable in a subpopulation of women, such as women prone to adverse events associated with exogenous progestins.

Как описано выше, также можно использовать ИМТ вместо массы тела, а также выбирать и вводить дозы на основе категорий ИМТ (например, см. Фиг. 4 и 6 и таблицы 5 и 8), например, <18,5 кг/м², ≥18,5 кг/м²до < 25 кг/м², ≥ 25 кг/м² до <30 кг/м², и ≥ 30 кг/м² или <18,5 кг/м², ≥18,5 кг/м² до < 22 кг/м², ≥ 22 кг/м² до <25 кг/м², ≥ 25 кг/м² до <28 кг/м² и ≥ 30 кг/м².As described above, it is also possible to use BMI instead of body weight, and select and administer doses based on BMI categories (eg, see Figures 4 and 6 and Tables 5 and 8), e.g. <18.5 kg/m² . ≥18.5 kg/m² to < 25 kg/m² , ≥ 25 kg/m² to <30 kg/m² , and ≥ 30 kg/m² or <18.5 kg/m² , ≥18, 5 kg/m² to < 22 kg/m² , ≥ 22 kg/m² to <25 kg/m² , ≥ 25 kg/m² to <28 kg/m² and ≥ 30 kg/m² .

Что касается режима дозирования, можно обратиться к многочисленным публикациям, включая, например, US9198876, US9192614, US9198919 и US9198920, включая, например, применение низких доз прогестина, низких доз эстрогена или низких доз прогестина и эстрогена во время интервалов отдыха. Как указано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для введения различными путями, известными специалисту в данной области, включая пероральный, трансмукозальный (например, сублингвальный, тонкая пленка) и трансдермальный. Композиции также могут быть составлены в виде устройств длительной обратимой контрацепции (LARC), таких как внутриматочные устройства (ВМС) и имплантаты. Пероральная и сублингвальная дозировка может быть особенно подходящей для доставки лигандов SHBG, обладающих меньшей аффинностью связывания с SHBG, чем, например, ЭЭ или 17 β–эстрадиол, поскольку могут потребоваться большие количества таких лигандов, которые не могут быть эффективно доставлены другими путями.With respect to dosing regimen, numerous publications can be consulted including, for example, US9198876, US9192614, US9198919 and US9198920, including, for example, the use of low dose progestin, low dose estrogen, or low dose progestin and estrogen during rest intervals. As indicated above, the pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated for administration by various routes known to those skilled in the art, including oral, transmucosal (eg, sublingual, thin film), and transdermal. Compositions can also be formulated as long term reversible contraception (LARC) devices such as intrauterine devices (IUDs) and implants. Oral and sublingual dosing may be particularly suitable for delivering SHBG ligands that have a lower binding affinity for SHBG than, for example, EE or 17β-estradiol, since large amounts of such ligands may be required that cannot be effectively delivered by other routes.

Фармацевтические лекарственные формы или препараты, включающие композиции по изобретению и подходящий носитель, могут представлять собой твердые лекарственные формы, которые включают таблетки, капсулы, облатки, пеллеты, пилюли, порошки или гранулы; лекарственные формы для местного применения, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе, пены и депо с контролируемым высвобождением; трансдермальные, вагинальные кольца, буккальные лекарственные формы; и импланты.Pharmaceutical dosage forms or preparations comprising the compositions of the invention and a suitable carrier may be solid dosage forms which include tablets, capsules, cachets, pellets, pills, powders or granules; topical dosage forms, which include solutions, powders, liquid emulsions, liquid suspensions, semi-solids, ointments, pastes, creams, gels or jellies, foams and controlled release depots; transdermal, vaginal rings, buccal dosage forms; and implants.

В данной области техники известно, что активные ингредиенты составляют в виде композиций с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, дезинтегрантами, связующими веществами, смазывающими веществами, поверхностно–активными веществами, гидрофобными наполнителями, водорастворимыми наполнителями, эмульгаторами, буферами, смачивающими средствами, увлажнителями, солюбилизаторами, антиоксидантами, консервантами и т.п. Многочисленные фармакологические ссылки доступны для руководства, например, "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).It is known in the art that active ingredients are formulated with pharmaceutically acceptable diluents, excipients, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, hydrophobic excipients, water-soluble excipients, emulsifiers, buffers, wetting agents, humectants, solubilizers, antioxidants, preservatives, etc. Numerous pharmacological references are available for guidance, e.g. "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).

Трансдермальные композиции формулируются в соответствии с хорошо известными способами, в зависимости от выбранных гормонов, подлежащих доставке. В примерном варианте осуществления LNG доставляется из системы трансдермальной доставки, включающей адгезивную полимерную матрицу и один или несколько усилителей чрескожного проникновения и другие эксципиенты, как описано в примерах (см. также патенты США No. 7045145 и 7384650). Доставка других прогестинов также может осуществляться с использованием или без использования усилителей чрескожного проникновения (см., например, WO 2013/112806 A2).Transdermal compositions are formulated in accordance with well known methods, depending on the selected hormones to be delivered. In an exemplary embodiment, LNG is delivered from a transdermal delivery system comprising an adhesive polymeric matrix and one or more transdermal penetration enhancers and other excipients as described in the examples (see also US Pat. Nos. 7,045,145 and 7,384,650). Delivery of other progestins can also be done with or without the use of transdermal penetration enhancers (see eg WO 2013/112806 A2).

Композиции по изобретению предпочтительно получают в форме набора или упаковки, с ежедневными (например, для перорального введения) или еженедельными (например, для трансдермального введения) дозировками, выполненными с возможностью надлежащего последовательного введения. Таким образом, другие иллюстративные варианты осуществления изобретения предоставляют фармацевтическую упаковку, которая включает контрацептивные композиции в множественных единицах дозирования в синхронизированной фиксированной последовательности, где последовательность или расположение единиц дозирования соответствуют стадиям ежедневного или еженедельного введения. В некоторых вариантах осуществления, такие наборы или упаковки включают плацебо или формы с низкой дозой для использования во время интервала отмены между контрацептивными лечениями. Они упоминаются в настоящем описании как «перерывы» между «интервалами лечения», в совокупности включающие «цикл лечения». Плацебо или формы с низкой дозой могут принимать любую форму, включая другой размер или цвет лекарственной формы (например, пилюли или пластыря), которая не включает контрацептивно эффективных количеств компонентов. Альтернативно, упаковка может содержать «пустышки», такие как, например, семь из 28 блистеров в блистерной упаковке пероральных лекарственных форм или одно из четырех отделений в трансдермальной упаковке, будут пустыми.The compositions of the invention are preferably prepared in the form of a kit or pack, with daily (eg for oral administration) or weekly (eg for transdermal administration) dosages arranged for proper sequential administration. Thus, other illustrative embodiments of the invention provide pharmaceutical packaging that includes contraceptive compositions in multiple dosage units in a synchronized fixed sequence, where the sequence or arrangement of dosage units corresponds to the stages of daily or weekly administration. In some embodiments, such kits or packages include placebo or low dose forms for use during the withdrawal interval between contraceptive treatments. These are referred to herein as "breaks" between "treatment intervals", collectively including a "treatment cycle". Placebo or low dose forms may take any form, including a different size or color of the dosage form (eg, pill or patch) that does not include contraceptively effective amounts of the ingredients. Alternatively, the package may contain "pacifiers", such as, for example, seven of the 28 blisters in an oral dosage form blister pack or one of the four compartments in a transdermal pack will be empty.

Устройства LARC, такие как ВМС и импланты, как правило, содержат только прогестин. Эти устройства могут быть дополнены непрогестиновым лигандом SHBG для увеличения количества циркулирующего прогестина, доставляемого из устройств, и повышения их эффективности.LARC devices, such as IUDs and implants, typically contain only progestin. These devices can be supplemented with the non-progestin SHBG ligand to increase the amount of circulating progestin delivered from the devices and increase their effectiveness.

Следующие неограничивающие примеры приведены для более подробного описания изобретения.The following non-limiting examples are provided to describe the invention in more detail.

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

В ходе клинического исследования 2032 здоровые женщины в возрасте 18 лет и старше были включены в 102 исследовательских центра в США. Это было открытое исследование с 13 циклами (один год) для изучения эффективности трансдермального пластыря, доставляющего 120 мкг в день левоноргестрела (LNG) и 30 мкг в день этинилэстрадиола (ЭЭ). Схема лечения для каждого цикла составляла три последовательных 7–дневных пластыря (21 день), за которыми следовала одна неделя без пластыря.In a clinical trial, 2,032 healthy women aged 18 years and older were enrolled at 102 research centers in the United States. This was an open label study with 13 cycles (one year) to investigate the efficacy of a transdermal patch delivering 120 mcg per day of levonorgestrel (LNG) and 30 mcg per day of ethinyl estradiol (EE). The treatment regimen for each cycle consisted of three consecutive 7-day patches (21 days) followed by one patch-free week.

Женщины, включенные в различные весовые категории (в фунтах), показаны во второй колонке Таблицы 1.The women included in the different weight categories (in pounds) are shown in the second column of Table 1.

Процент женщин, которые забеременели в течение периода 13 циклов, показан в столбце 3 таблицы 1. График процента женщин, которые забеременели в каждой весовой категории, также графически представлен на фиг. 1.The percentage of women who became pregnant over a period of 13 cycles is shown incolumn 3 of Table 1. A graph of the percentage of women who became pregnant in each weight category is also graphically presented in FIG. 1.

Тот же анализ был выполнен с использованием ИМТ женщин, включенных в исследование. Применимые данные приведены на фиг. 2, а % беременностей на кривой для каждой категории ИМТ приведен в таблице 1а.The same analysis was performed using the BMI of the women included in the study. Applicable data is shown in FIG. 2, and the % of pregnancies on the curve for each BMI category is shown in Table 1a.

Соответствующий график % беременности по сравнению с ИМТ показан на фиг. 2.The corresponding plot of % Pregnancy vs. BMI is shown in FIG. 2.

Пример 2Example 2

Способы по изобретению осуществляют путем введения прогестина и эстрогена, где прогестин представляет собой LNG, вводимый в следующих количествах, и где эстроген представляет собой этинилэстрадиол, вводимый при 30 мкг/д. Альтернативно, прогестин представляет собой другой прогестин, вводимый в LNG–эквивалентном количестве, эстроген представляет собой другой эстроген, вводимый в этинилэстрадиол–эквивалентном количестве, и/или этинилэстрадиол или другой эстроген вводят в более высоких или более низких количествах, и количество прогестина корректируют, как описано выше.The methods of the invention are carried out by administering a progestin and an estrogen, where the progestin is LNG administered in the following amounts, and where the estrogen is ethinyl estradiol administered at 30 μg/d. Alternatively, the progestin is another progestin administered in an LNG-equivalent amount, the estrogen is another estrogen administered in an ethinylestradiol-equivalent amount, and/or the ethinylestradiol or other estrogen is administered in higher or lower amounts, and the amount of progestin is adjusted as described above.

Конструктивный продукт 1:Construction product 1:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)до 120 фунтов (54,4 кг),up to 120 pounds (54.4 kg),100–120100–120120 – <150 фунтов (54,4 – <68 кг),120 - <150 lbs (54.4 - <68 kg)105–215105–215150 – <180 фунтов (68 – <82 кг),150 - <180 lbs (68 - <82 kg)150–315150–315180 – <210 фунтов (82 – <95 кг),180 - <210 lbs (82 - <95 kg),180–365180–365210 – <240 фунтов (95 – <109 кг),210 - <240 lbs (95 - <109 kg),180–320180–320240 – <270 фунтов (109 – <122 кг),240 - <270 lbs (109 - <122 kg)225–460225–460270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)225–460.225–460.

Конструктивный продукт 2:Construction product 2:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)90 – <120 фунтов (41–<54,4 кг),90 - <120 lbs (41 - <54.4 kg)100–120100–120120 – <150 фунтов (54,4 – <68 кг),120 - <150 lbs (54.4 - <68 kg)100–260100–260150 – <180 фунтов (68 – <82 кг),150 - <180 lbs (68 - <82 kg)120–335120–335180 – <210 фунтов (82 – <95 кг),180 - <210 lbs (82 - <95 kg),145–390145–390210 – <240 фунтов (95 – <109 кг),210 - <240 lbs (95 - <109 kg),165–435165–435240 – <270 фунтов (109 – <122 кг),240 - <270 lbs (109 - <122 kg)180–460180–460270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)185–475185–475

Конструктивный продукт 3:Structural product 3:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)90 – <120 фунтов (41–<54,4 кг),90 - <120 lbs (41 - <54.4 kg)100–215100–215120 – <150 фунтов (54,4 – <68 кг),120 - <150 lbs (54.4 - <68 kg)100–313100–313150 – <180 фунтов (68 – <82 кг),150 - <180 lbs (68 - <82 kg)100–375100–375180 – <210 фунтов (82 – <95 кг),180 - <210 lbs (82 - <95 kg),126–433126–433210 – <240 фунтов (95 – <109 кг),210 - <240 lbs (95 - <109 kg),147–476147–476240 – <270 фунтов (109 – <122 кг),240 - <270 lbs (109 - <122 kg)161–503161–503270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)167–516167–516

Конструктивный продукт 4:Structural product 4:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)90 – <120 фунтов (41–<54,4 кг),90 - <120 lbs (41 - <54.4 kg)100–125100–125120 – <150 фунтов (54,4 – <68 кг),120 - <150 lbs (54.4 - <68 kg)100–220100–220150 – <180 фунтов (68 – <82 кг),150 - <180 lbs (68 - <82 kg)150–315150–315180 – <210 фунтов (82 – <95 кг),180 - <210 lbs (82 - <95 kg),175–375175–375210 – <240 фунтов (95 – <109 кг),210 - <240 lbs (95 - <109 kg),175–425175–425240 – <270 фунтов (109 – <122 кг),240 - <270 lbs (109 - <122 kg)175–475175–475270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)200–475200–475

Конструктивный продукт 5:Structural product 5:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)≤150 фунтов (68 кг),≤150 lbs (68 kg),120120150–210 фунтов (68–95 кг),150–210 pounds (68–95 kg)240240>210 фунтов (95 кг),>210 lbs (95 kg)360360

Конструктивный продукт 6:Structural product 6:

Весовая категорияWeight categoryДозаLNG (мкг/день)Dose ofLNG ( mcg/day)≤180 фунтов (82 кг),≤180 lbs (82 kg),120120180–240 фунтов (82–109 кг),180–240 pounds (82–109 kg)240240>240 фунтов (109 кг),>240 lbs (109 kg)360360

Конструктивный продукт 7:Structural product 7:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)≤120 фунтов (54,4 кг),≤120 lbs (54.4 kg),120120120–<180 фунтов (54,4 – <82 кг),120–<180 lbs (54.4–<82 kg)200200180–270 фунтов (82–122 кг),180–270 pounds (82–122 kg)275275270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)350350

Конструктивный продукт 8:Structural product 8:

Весовая категорияWeight categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG ( mcg/day)≤150 фунтов (68 кг),≤150 lbs (68 kg),120120150–250 фунтов (68–113,4 кг),150–250 pounds (68–113.4 kg)180180>250 фунтов (113,4 кг),>250 lbs (113.4 kg)230230

Конструктивный продукт 9:Structural product 9:

Категория ИМТBMI categoryНеобходимая доза LNG (мкг/д)Required dose of LNG (mcg/d)≤ 22,5≤ 22.5100–192100–192> 22,5 ≤ 27,5> 22.5 ≤ 27.5135–273135–273> 27,5 ≤ 32,5> 27.5 ≤ 32.5106–215106–215> 32,5 ≤ 37,5> 32.5 ≤ 37.5173–350173–350> 37,5 ≤ 42,5> 37.5 ≤ 42.5267–541267–541> 42,5 ≤ 47,5> 42.5 ≤ 47.5182–370182–370> 47,5 ≤ 52,5> 47.5 ≤ 52.5278–563278–563

Конструктивный продукт 10:Construction product 10:

Категория ИМТBMI categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG (mcg/day)≤ 22,5≤ 22.595–37895–378> 22,5 ≤ 27,5> 22.5 ≤ 27.5135–430135–430> 27,5 ≤ 32,5> 27.5 ≤ 32.5106 to 484106 to 484> 32,5 ≤ 37,5> 32.5 ≤ 37.5173–541173–541> 37,5 ≤ 42,5> 37.5 ≤ 42.5267–601267–601> 42,5 ≤ 47,5> 42.5 ≤ 47.5182–663182–663> 47,5 ≤ 52,5> 47.5 ≤ 52.5278–728278–728

Конструктивный продукт 11:Structural product 11:

Категория ИМТBMI categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG (mcg/day)≤ 22,5≤ 22.595–28395–283> 22,5 ≤ 27,5> 22.5 ≤ 27.5135–335135–335> 27,5 ≤ 32,5> 27.5 ≤ 32.5106–390106–390> 32,5 ≤ 37,5> 32.5 ≤ 37.5173–447173–447> 37,5 ≤ 42,5> 37.5 ≤ 42.5267–507267–507> 42,5 ≤ 47,5> 42.5 ≤ 47.5182–569182–569> 47,5 ≤ 52,5> 47.5 ≤ 52.5278–633278–633

Конструктивный продукт 12:Structural product 12:

Категория ИМТBMI categoryДоза LNG (мкг/день)Dose of LNG (mcg/day)< 27,5< 27.5120120≥ 27,5<37,5≥ 27.5<37.5240240≥ 37,5≥ 37.5360360

В соответствующих иллюстративных вариантах осуществления весовые или ИМТ категории включают нижние пределы и исключают верхние пределы, например, “> 42,5 ≤ 47,5” означает “≥ 42,5<47,5.” Кроме того, в некоторых соответствующих иллюстративных вариантах осуществления изобретения дозы на весовую категорию могут составлять +/– 10% от доз на весовую категорию, указанных выше.In appropriate exemplary embodiments, weight or BMI categories include lower limits and exclude upper limits, for example, “> 42.5 ≤ 47.5” means “≥ 42.5<47.5.” In addition, in some appropriate illustrative embodiments of the invention, the doses per weight category may be +/- 10% of the doses per weight category indicated above.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения доза левоноргестрела никогда не составляет менее чем приблизительно 90 мкг/д, так что в описанных выше конструктивных продуктах нижний предел каждого диапазона доз левоноргестрела составляет приблизительно 90 мкг/д. Например:In preferred embodiments, the dose of levonorgestrel is never less than about 90 µg/d, such that in the constructs described above, the lower limit of each levonorgestrel dose range is about 90 µg/d. For example:

Конструктивный продукт 1a:Structural product 1a:

Весовая категорияWeight categoryДозаLNG (мкг/день)Dose ofLNG ( mcg/day)до 120 фунтов (54,4 кг),up to 120 pounds (54.4 kg),90–12090–120120 – <150 фунтов (54,4 – <68 кг),120 - <150 lbs (54.4 - <68 kg)104–210104–210150 – <180 фунтов (68 – <82 кг),150 - <180 lbs (68 - <82 kg)154–312154–312180 – <210 фунтов (82 – <95 кг),180 - <210 lbs (82 - <95 kg),179–364179–364210–<240 фунтов (95–<109 кг),210–<240 lbs (95–<109 kg)156–317156–317240 – <270 фунтов (109 – <122 кг),240 - <270 lbs (109 - <122 kg)226–457226–457270 и более фунтов (122 кг),270 pounds or more (122 kg)208 –422.208-422.

Также, например,Also, for example,

Конструктивный продукт 10a:Structural product 10a:

Категория ИМТBMI categoryНеобходимая доза LNG (мкг/д)Required dose of LNG (mcg/d)≤ 22,5≤ 22.590–28390–283> 22,5 ≤ 27,5> 22.5 ≤ 27.590–33590–335> 27,5 ≤ 32,5> 27.5 ≤ 32.599–39099–390> 32,5 ≤ 37,5> 32.5 ≤ 37.5127–447127–447> 37,5 ≤ 42,5> 37.5 ≤ 42.5157–507157–507> 42,5 ≤ 47,5> 42.5 ≤ 47.5187–569187–569> 47,5 ≤ 52,5> 47.5 ≤ 52.5219–633,219–633,

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения доза левоноргестрела никогда не бывает меньше самой низкой дозы от примерно 100 до примерно 120 мкг/д, например, 100 мкг/д, 110 мкг/д или 120 мкг/д, такой, что в конструктивных продуктах, описанных выше, нижний предел каждого диапазона доз левоноргестрела составляет 100, 110 или 120 мкг/д. Например:In other preferred embodiments of the invention, the dose of levonorgestrel is never less than the lowest dose of about 100 to about 120 µg/d, for example, 100 µg/d, 110 µg/d, or 120 µg/d, such that in the constructive products described above, the lower limit of each levonorgestrel dose range is 100, 110, or 120 mcg/d. For example:

В других вариантах осуществления используют варианты вышеуказанных конструктивных продуктов, в которых конечные точки дозы округляются в большую или меньшую сторону до ближайших 5 мкг/д или до ближайших 10 мкг/д.In other embodiments, variations of the above constructs are used in which the dose endpoints are rounded up or down to the nearest 5 μg/d or to the nearest 10 μg/d.

В целом, как используется в настоящем описании и формуле изобретения, «примерно» означает +/– 10%, за исключением случаев, когда такой диапазон приведет к бессмысленному числу, такому как величина меньше нуля, или когда это очевидно из контекста, в котором слово используется. Примеры, приведенные в приведенном выше описании и примерах, являются иллюстративными и не ограничивающими.In general, as used in the present specification and claims, "about" means +/- 10%, except when such a range would result in a nonsensical number, such as a value less than zero, or when it is obvious from the context in which the word used. The examples given in the above description and examples are illustrative and non-limiting.

Настоящее изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными и приведенными в качестве примера выше, но способно к изменению и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и приведенного выше описания, включая описания иллюстративных вариантов осуществления или их признаков. Опубликованная литература, включая, но не ограничиваясь патентными заявками и патентами, на которые есть ссылки в настоящем описании, включена в настоящий документ посредством ссылки, как если бы она была полностью изложена. Прилагаемый пресс–релиз, выпущенный Agile Therapeutics 3 января 2017 года и озаглавленный “Agile Therapeutics Announces Positive Top–line Phase 3 Results,” и прикрепленный плакат Nelson et al. и озаглавленный "The SECURE Study, a Real–World Trial of a Low–Dose Contraceptive Patch: Addressing the Changing U.S. Population", также включены в настоящее изобретение.The present invention is not limited to the embodiments described and exemplified above, but is capable of being changed and modified within the scope of the appended claims and the foregoing description, including descriptions of exemplary embodiments or features thereof. Published literature, including but not limited to patent applications and patents referenced in this specification, is incorporated herein by reference as if it were set forth in its entirety. The attached press release issued by Agile Therapeutics on January 3, 2017 entitled “Agile Therapeutics Announces Positive Top-line Phase 3 Results,” and attached poster by Nelson et al. and entitled "The SECURE Study, a Real-World Trial of a Low-Dose Contraceptive Patch: Addressing the Changing U.S. Population" are also included in the present invention.