RU2791192C2 - Molecules of antibodies to cd73 and their application ways - Google Patents

Abstract

FIELD: biotechnology.

SUBSTANCE: invention relates to the field of biotechnology, in particular to an antibody molecule, which binds to human CD73, to its production method, as well as to a composition containing it. Nucleic acid encoding a heavy chain variable domain and nucleic acid encoding a light chain variable domain of the above-mentioned antibody molecule, as well as a cell containing it and a vector are also disclosed. The invention also relates to a method for detection of CD73 in a biological sample or in a subject, providing for the use of the above-mentioned antibody molecule, which binds to human CD73.

EFFECT: invention is effective for stimulation of an immune response in a subject, as well as for the treatment of cancer in a subject.

30 cl, 28 dwg, 26 tbl, 9 ex

Description

Translated fromRussian

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИRELATED APPLICATIONS

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США с порядковым № 62/523481, поданной 22 июня 2017 года, и заявке на патент США с порядковым № 62/636510, поданной 28 февраля 2018 года, содержание которых тем самым включено посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority from U.S. Patent Application Serial No. 62/523481, filed June 22, 2017, and U.S. Patent Application Serial No. 62/636,510, filed February 28, 2018, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety. completeness.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная копия в формате ASCII, созданная 15 июня 2018 года, имеет название N2067-7123WO_SL.txt и размер 497959 байтов.This application contains a sequence listing that has been filed electronically in ASCII format and is incorporated herein by reference in its entirety. The specified ASCII copy, created on June 15, 2018, is named N2067-7123WO_SL.txt and is 497959 bytes in size.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Кластер дифференцировки 73 (CD73), также известный как экто-5'-нуклеотидаза (экто-5'NT), представляет собой гликозил-фосфатидилинозитол (GPI)-связанный фермент клеточной поверхности, присутствующий в большинстве тканей и, в частности, экспрессируемый в эндотелиальных клетках и подгруппах гематопоэтических клеток (Resta et al., Immunol Rev161:95-109 (1998) и Colgan et al., Prinergic Signal 2:351-60 (2006)). CD73 катализирует превращение аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин. Аденозин является сигнальной молекулой, которая опосредует свои биологические эффекты с помощью нескольких рецепторов, в том числе рецепторов аденозина А1, А2А, А2В и А3. Рецептор A2A получил особое внимание из-за его обширной экспрессии на иммунных клетках. Аденозин характеризуется плейотропными эффектами в микроокружении опухоли, в том числе экспансией регуляторных Т-клеток (Tregs), ингибированием ответов эффекторных Т-клеток (Teff), опосредованных интерфероном (IFN)-γ, и экспансией супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC). См., например, Allard B, et al., Curr Opin Pharmacol 29:7-16 (2016) и Allard D, et al., Immunotherapy 8:145-163 (2016).Cluster of differentiation 73 (CD73), also known as ecto-5'-nucleotidase (ecto-5'NT), is a glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)-linked cell surface enzyme present in most tissues and specifically expressed in endothelial cells and subgroups of hematopoietic cells (Resta et al., Immunol Rev161:95-109 (1998) and Colgan et al., Prinergic Signal 2:351-60 (2006)). CD73 catalyses the conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine. Adenosine is a signaling molecule that mediates its biological effects through several receptors, including the adenosine A1, A2A, A2B, and A3 receptors. The A2A receptor has received particular attention due to its extensive expression on immune cells. Adenosine is characterized by pleiotropic effects in the tumor microenvironment, including expansion of regulatory T cells (Tregs), inhibition of effector T cell responses (Teff) mediated by interferon (IFN)-γ, and expansion of myeloid-derived suppressor cells (MDSC). See, for example, Allard B, et al., Curr Opin Pharmacol 29:7-16 (2016) and Allard D, et al., Immunotherapy 8:145-163 (2016).

CD73 также экспрессируется на раковых клетках, в том числе в случае рака толстой кишки, легкого, поджелудочной железы, яичника, мочевого пузыря, в случае лейкоза, глиомы, глиобластомы, меланомы, рака щитовидной железы, пищевода, простаты и молочной железы (Jin et al., Cancer Res 70:2245-55 (2010 ) и Stagg et al., PNAS 107: 1547-52 (2010); Zhang et al., Cancer Res 70:6407-11 (2010)). Сообщалось, что высокий уровень экспрессии CD73 коррелирует с неблагоприятным исходом при различных проявлениях рака, таких как рак легкого, меланома, трижды негативный рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи и колоректальный рак. См., например, Allard B, et al., Expert Opin Ther Targets 18:863-881 (2014); Leclerc BG, et al., Clin Cancer Res 22:158-166 (2016); Ren ZH, et al., Oncotarget 7:61690-61702 (2016); Ren ZH, et al., Oncol Lett 12:556-562 (2016); и Turcotte M, et al., Cancer Res 75:4494-4503 (2015).CD73 is also expressed on cancer cells, including colon, lung, pancreatic, ovarian, bladder, leukemia, glioma, glioblastoma, melanoma, thyroid, esophageal, prostate, and breast cancers (Jin et al ., Cancer Res 70:2245-55 (2010) and Stagg et al., PNAS 107: 1547-52 (2010); Zhang et al., Cancer Res 70:6407-11 (2010)). High levels of CD73 expression have been reported to correlate with poor outcome in various cancer manifestations such as lung cancer, melanoma, triple-negative breast cancer, head and neck squamous cell carcinoma, and colorectal cancer. See, for example, Allard B, et al., Expert Opin Ther Targets 18:863-881 (2014); Leclerc BG, et al., Clin Cancer Res 22:158-166 (2016); RenZH, et al., Oncotarget 7:61690-61702 (2016); RenZH, et al., Oncol Lett 12:556-562 (2016); and Turcotte M, et al., Cancer Res 75:4494-4503 (2015).

С учетом постоянной потребности в улучшенных стратегиях для нацеливания на заболевания, такие как рак, новые композиции и способы для регулирования активности CD73 и связанные с ними терапевтические средства являются весьма желательными.Given the ongoing need for improved strategies for targeting diseases such as cancer, new compositions and methods for regulating CD73 activity and related therapeutic agents are highly desirable.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕSHORT DESCRIPTION

В данном документе раскрыты молекулы антител, которые связываются с CD73 (кластер дифференцировки 73) с высокой аффинностью и специфичностью. Также предусмотрены молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие молекулы антитела, векторы экспрессии, клетки-хозяева и способы получения молекул антитела. Также предусмотрены иммуноконъюгаты, молекулы мульти- или биспецифических антител и фармацевтические композиции, содержащие молекулы антител. Молекулы антитела к CD73, раскрытые в данном документе, можно применять (отдельно или в комбинации с другими средствами или терапевтическими воздействиями) для лечения, предупреждения и/или диагностики нарушений, в том числе иммунологических нарушений и рака. Таким образом, в данном документе раскрыты композиции и способы лечения и/или диагностики различных нарушений, в том числе рака и иммунологических нарушений, с применением молекул антитела к CD73.This document discloses antibody molecules that bind to CD73 (differentiation cluster 73) with high affinity and specificity. Also provided are nucleic acid molecules encoding antibody molecules, expression vectors, host cells, and methods for producing antibody molecules. Also contemplated are immunoconjugates, multi- or bispecific antibody molecules, and pharmaceutical compositions containing antibody molecules. Anti-CD73 antibody molecules disclosed herein may be used (alone or in combination with other agents or therapeutic modalities) for the treatment, prevention and/or diagnosis of disorders, including immunological disorders and cancer. Thus, this document discloses compositions and methods for treating and/or diagnosing various disorders, including cancer and immunological disorders, using anti-CD73 antibody molecules.

Соответственно, в определенных аспектах в настоящем изобретении предусмотрена молекула антитела (например,выделенная или рекомбинантная молекула антитела), характеризующаяся одним или несколькими (например,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или более, например, всеми) из следующих свойств:Accordingly, in certain aspects, the present invention provides an antibody molecule (e.g.,isolated or recombinant antibody molecule) characterized by one or more (for example,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 or more, for example, all) of the following properties:

(i) связывается с CD73, например CD73 человека, с высокой аффинностью, например,с константой диссоциации (K_D), составляющей менее чем приблизительно 100 нМ, например менее чем приблизительно 10 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ или 0,01 нМ, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением системы Octet;(i) binds to CD73, eg human CD73, with high affinity, eg,with dissociation constant (K_D) of less than about 100 nM, such as less than about 10 nM, 1 nM, 0.1 nM, or 0.01 nM, such as when testing an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using the Octet system;

(ii) связывается с растворимым CD73 человека или мембраносвязанным CD73 человека или и с тем, и с другим;(ii) binds to soluble human CD73 or membrane-bound human CD73, or both;

(iii) по сути связывается с CD73 приматов, отличных от человека, например с CD73 макака-крабоеда, с константой диссоциации (K_D), составляющей менее чем приблизительно 100 нМ, например менее чем приблизительно 10 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ или 0,01 нМ, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением системы Octet;(iii) substantially binds to non-human primate CD73, e.g., cynomolgus CD73, with a dissociation constant (K_D ) of less than about 100 nM, e.g., less than about 10 nM, 1 nM, 0.1 nM or 0.01 nM, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using the Octet system;

(iv) не связывается с CD73 мыши, например, при определении с применением системы Octet, например, как описано в примере 1;(iv) does not bind to mouse CD73, eg when determined using the Octet system, eg as described in Example 1;

(v) ингибирует или уменьшает ферментативную активность CD73 (например, растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека), например ингибирует опосредованное CD73 человека превращение аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин или уменьшает его уровень, что например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например, при исследовании молекулы антитела в виде бивалентного антитела с помощью количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (MG) или с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1;(v) inhibits or reduces the enzymatic activity of CD73 (e.g., soluble human CD73 or membrane-bound human CD73), e.g., inhibits or reduces human CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine, as measured, for example, by the method described herein , for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody by phosphate assay by reaction with malachite green (MG) or by a modified Cell Titer Glo (CTG) assay, for example as described in Example 1;

(vi) увеличивает уровень пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP), что например, измеряют с помощью описанного в данном документе способа, например, при исследовании молекулы антитела в виде бивалентного антитела в анализе пролиферации клеток CellTrace Violet (CTV), например, как описано в примере 1;(vi) increases the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, e.g., CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP), as measured by the method described herein, e.g., when examining an antibody molecule as a bivalent antibody in the CellTrace Violet (CTV) Cell Proliferation Assay, eg as described in Example 1;

(vii) увеличивает уровень интернализации CD73 человека в клетку при связывании с CD73 человека, экспрессируемым на поверхности клетки, например увеличивает уровень интернализации CD73 человека в клетку в по меньшей мере 1,2 раза, 1,3 раза, 1,4 раза, 1,5 раза, 2 раза, 2,5 раза, 3 раза, 3,5 раза, 4 раза, 4,5 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или 100 раз.(vii) increases the rate of internalization of human CD73 into a cell when bound to human CD73 expressed on the cell surface, e.g., increases the rate of internalization of human CD73 into a cell by at least 1.2 times, 1.3 times, 1.4 times, 1, 5 times, 2 times, 2.5 times, 3 times, 3.5 times, 4 times, 4.5 times, 5 times, 6 times, 7 times, 8 times, 9 times, 10 times, 15 times, 20 times , 30 times, 40 times, 50 times, 60 times, 70 times, 80 times, 90 times or 100 times.

(viii) связывается с эпитопом на CD73,например таким же или сходным эпитопом, что и эпитоп, распознаваемый молекулой антитела, описанной в данном документе,например молекулой антитела к CD73 человека, описанной в данном документе,например молекулой антитела из таблицы 1;(viii) binds to an epitope on CD73,for example, the same or similar epitope as the epitope recognized by the antibody molecule described herein,for example, an anti-human CD73 antibody molecule described herein,for example, an antibody molecule from table 1;

(ix) связывается с таким же эпитопом (или по сути таким же) или эпитопом, перекрывающимся (или по сути перекрывающимся) с эпитопом второй молекулы антитела к CD73, где вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в данном документе,например молекулу антитела, показанную в таблице 1;(ix) binds to the same epitope (or substantially the same) or an epitope overlapping (or substantially overlapping) with an epitope of a second anti-CD73 antibody molecule, where the second antibody molecule is the antibody molecule described herein,for example, the antibody molecule shown in Table 1;

(x) ингибирует,например, конкурентно ингибирует, связывание второй молекулы антитела к CD73, где вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в данном документе,например, молекулу антитела, показанную в таблице 1;(x) inhibits,for example, competitively inhibits binding of a second antibody molecule to CD73, where the second antibody molecule is an antibody molecule described herein,for example, the antibody molecule shown in table 1;

(xi) характеризуется той же или аналогичной аффинностью или специфичностью связывания, или и тем, и тем, что и молекула антитела, описанная в таблице 1, например молекула антитела, содержащая вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, показанная в таблице 1;(xi) has the same or similar binding affinity or specificity, or both, as the antibody molecule described in Table 1, eg, an antibody molecule comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region shown in Table 1;

(xii) связывается с N-концевым доменом CD73 человека;(xii) binds to the N-terminal domain of human CD73;

(xiii) связывается с A-петлей и/или B-петлей CD73 человека;(xiii) binds to the A-loop and/or B-loop of human CD73;

(xiv) уменьшает уровень водородно-дейтериевого обмена по одной или нескольким областям белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена;(xiv) reduces the level of hydrogen-deuterium exchange at one or more regions of a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171) upon binding , wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange;

(xv) при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), вызывает конформационное изменение остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105;(xv) upon binding to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), causes a conformational change of residues 368-387 of SEQ ID NO: : 105;

(xvi) взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105;(xvi) interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105;

(xvii) взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105;(xvii) interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three, four or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105;

(xviii) взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105 или 106;(xviii) interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three, four or five residues within residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 or 106;

(xix) взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105;(xix) interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three, four or five residues within residues 87-104 of SEQ ID NO: 105;

(xx) связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии;(xx) binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, wherein if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds with a second CD73 monomer, for example, in the study using size exclusion chromatography;

(xxi) предпочтительно связывается с CD73 в открытой конформации, например в каталитически неактивной конформации, а не с CD73 в закрытой конформации, например в каталитически активной конформации, например не связывается или связывается с CD73 в закрытой конформации, например с CD73 в каталитически активной конформации, с более низкой аффинностью, например с аффинностью, которая ниже на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, или 99%, чем при связывании молекулы антитела с CD73 в открытой конформации, например каталитически неактивной конформации;(xxi) preferably binds to CD73 in an open conformation, e.g. in a catalytically inactive conformation, rather than to CD73 in a closed conformation, e.g. in a catalytically active conformation, e.g. does not bind or binds to CD73 in a closed conformation, e.g. to CD73 in a catalytically active conformation, with a lower affinity, such as an affinity that is 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% lower than when the antibody molecule binds to CD73 in an open conformation, such as a catalytically inactive conformation;

(xxii) блокирует CD73 человека в каталитически неактивной открытой конформации;(xxii) blocks human CD73 in a catalytically inactive open conformation;

(xxiii) предотвращает превращение CD73 человека из каталитически неактивной открытой конформации в каталитически активную закрытую конформацию или уменьшает его уровень, например уменьшает уровень превращения в по меньшей мере 1,5 раза, 2 раза, 5 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или 100 раз;(xxiii) prevents or reduces the conversion of human CD73 from a catalytically inactive open conformation to a catalytically active closed conformation, e.g. 40 times, 50 times, 60 times, 70 times, 80 times, 90 times or 100 times;

(xxiv) характеризуется одним или несколькими биологическими свойствами молекулы антитела, описанной в данном документе,например молекулы антитела, показанной в таблице 1;(xxiv) is characterized by one or more of the biological properties of the antibody molecule described herein,for example, the antibody molecule shown in Table 1;

(xxv) характеризуется одним или несколькими фармакокинетическими свойствами молекулы антитела, описанной в данном документе,например молекулы антитела, показанной в таблице 1;(xxv) is characterized by one or more pharmacokinetic properties of the antibody molecule described herein,for example, the antibody molecule shown in Table 1;

(xxvi) модулирует (например,ингибирует) один или несколько видов активности CD73,например, приводит к одному или нескольким из следующего: ингибирование или снижение ферментативной активности CD73; ингибирование превращения аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин или уменьшение его уровня; увеличение уровня пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP); ингибирование пролиферации регуляторных Т-клеток; увеличение уровней ответов эффекторных Т-клеток; и/или ингибирование миграции, инфильтрации или размножения супрессорных клеток миелоидного происхождения.(xxvi) modulates (for example,inhibits) one or more CD73 activities,for example, results in one or more of the following: inhibition or reduction of CD73 enzymatic activity; inhibition of the conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine or a decrease in its level; increasing the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, eg CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP); inhibition of proliferation of regulatory T cells; increased response levels of effector T cells; and/or inhibition of migration, infiltration or multiplication of suppressor cells of myeloid origin.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии. В одном варианте осуществления первый или второй мономер CD73 содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления первый или второй мономер CD73 состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, wherein if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography. In one embodiment, the first or second CD73 monomer comprises the amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, the first or second CD73 monomer consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35% или 40% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35% или 40% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии (SEC), предусматривающей следующие стадии:In one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, at least 30%, 35 % or 40% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, when measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in complex with respect to the total number of antibody molecules, bound bound to CD73 (excluding unbound antibody molecules), e.g., as described in Example 2. In one embodiment, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, with each monomer containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same a first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, at least 30%, 35%, or 40% of the antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer , for example, when measured using Size Exclusion Chromatography (SEC), which includes the following tadia:

(i) инкубирование образца, содержащего эквимолярное количество молекулы бивалентного антитела и мономера CD73, в течение ночи при 4°С;(i) incubating a sample containing an equimolar amount of a bivalent antibody molecule and CD73 monomer overnight at 4°C;

(ii) пропускание образца через колонку для SEC (например, колонку Shodex Protein KW-803 (ID 8×300 мм)) при комнатной температуре в буфере, содержащем 90% 2x PBS и 10% изопропанола по объему; и(ii) passing the sample through a SEC column (eg Shodex Protein KW-803 column (ID 8×300 mm)) at room temperature in a buffer containing 90% 2x PBS and 10% isopropanol by volume; And

(iii) анализ пиков SEC с получением относительных процентных значений различимых видов антитела к CD73 путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела).(iii) analysis of SEC peaks to obtain relative percentages of distinguishable anti-CD73 antibody species by determining the number of antibody molecules in the complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 70%, 75% или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 70%, 75% или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии (SEC), предусматривающей следующие стадии:In one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, at least 70%, 75 % or 80% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, when measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in complex with respect to the total number of antibody molecules, bound bound to CD73 (excluding unbound antibody molecules), e.g., as described in Example 2. In one embodiment, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, with each monomer containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same the first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, at least 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer , for example, when measured using Size Exclusion Chromatography (SEC), which includes the following tadia:

(i) инкубирование образца, содержащего эквимолярное количество молекулы бивалентного антитела и мономера CD73, в течение ночи при 4°С;(i) incubating a sample containing an equimolar amount of a bivalent antibody molecule and CD73 monomer overnight at 4°C;

(ii) пропускание образца через колонку для SEC (например, колонку Shodex Protein KW-803 (ID 8×300 мм)) при комнатной температуре в буфере, содержащем 90% 2x PBS и 10% изопропанола по объему; и(ii) passing the sample through a SEC column (eg Shodex Protein KW-803 column (ID 8×300 mm)) at room temperature in a buffer containing 90% 2x PBS and 10% isopropanol by volume; And

(iii) анализ пиков SEC с получением относительных процентных значений различимых видов антитела к CD73 путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела).(iii) analysis of SEC peaks to obtain relative percentages of distinguishable anti-CD73 antibody species by determining the number of antibody molecules in the complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules).

В одном аспекте в данном документе раскрыто несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 60%, 65% или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекул антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыто несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 60%, 65% или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии (SEC), предусматривающей следующие стадии:In one aspect, this document discloses multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g. each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 60%, 65% or 70% antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography, and a percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules), e.g., as described in Example 2. In one embodiment, disclosed herein are multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and one and the same second antigen-binding domain, not more than 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measurement using size exclusion chromatography (SEC), which includes the following steps:

(i) инкубирование образца, содержащего эквимолярное количество молекулы бивалентного антитела и мономера CD73, в течение ночи при 4°С;(i) incubating a sample containing an equimolar amount of a bivalent antibody molecule and CD73 monomer overnight at 4°C;

(ii) пропускание образца через колонку для SEC (например, колонку Shodex Protein KW-803 (ID 8×300 мм)) при комнатной температуре в буфере, содержащем 90% 2x PBS и 10% изопропанола по объему; и(ii) passing the sample through a SEC column (eg Shodex Protein KW-803 column (ID 8×300 mm)) at room temperature in a buffer containing 90% 2x PBS and 10% isopropanol by volume; And

(iii) анализ пиков SEC с получением относительных процентных значений различимых видов антитела к CD73 путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела).(iii) analysis of SEC peaks to obtain relative percentages of distinguishable anti-CD73 antibody species by determining the number of antibody molecules in the complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules).

В одном аспекте в данном документе раскрыто несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25% или 30% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекул антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыто несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25% или 30% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии (SEC), предусматривающей следующие стадии:In one aspect, this document discloses multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g. each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25% or 30% antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography, and a percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules), e.g., as described in Example 2. In one embodiment, disclosed herein are multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and one and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, or 30% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the said complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measurement using size exclusion chromatography (SEC), which includes the following steps:

(i) инкубирование образца, содержащего эквимолярное количество молекулы бивалентного антитела и мономера CD73, в течение ночи при 4°С;(i) incubating a sample containing an equimolar amount of a bivalent antibody molecule and CD73 monomer overnight at 4°C;

(ii) пропускание образца через колонку для SEC (например, колонку Shodex Protein KW-803 (ID 8×300 мм)) при комнатной температуре в буфере, содержащем 90% 2x PBS и 10% изопропанола по объему; и(ii) passing the sample through a SEC column (eg Shodex Protein KW-803 column (ID 8×300 mm)) at room temperature in a buffer containing 90% 2x PBS and 10% isopropanol by volume; And

(iii) анализ пиков SEC с получением относительных процентных значений различимых видов антитела к CD73 путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела).(iii) analysis of SEC peaks to obtain relative percentages of distinguishable anti-CD73 antibody species by determining the number of antibody molecules in the complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, при этом молекула антитела предпочтительно связывается с CD73 в открытой конформации, например каталитически неактивной конформации, а не с CD73 в закрытой конформации, например каталитически активной конформации, например не связывает совсем или связывается с CD73 в закрытой конформации, например с CD73 в каталитически активной конформации, с более низкой аффинностью, например с аффинностью, которая ниже на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, или 99%, чем при связывании молекулы антитела с CD73 в открытой конформации, например каталитически неактивной конформации.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule preferentially binds to CD73 in an open conformation, e.g., a catalytically inactive conformation, rather than to CD73 in a closed conformation, e.g., a catalytically active conformation, e.g., does not bind at all. or binds to CD73 in a closed conformation, such as CD73 in a catalytically active conformation, with a lower affinity, such as an affinity that is 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% lower, than when the antibody molecule binds to CD73 in an open conformation, such as a catalytically inactive conformation.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела предотвращает превращение CD73 человека из каталитически неактивной открытой конформации в каталитически активную закрытую конформацию или уменьшает его уровень, например уменьшает уровень превращения в по меньшей мере 1,5 раза, 2 раза, 5 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или 100 раз по сравнению с уровнем превращения в отсутствие молекулы антитела.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule prevents or reduces the conversion of human CD73 from a catalytically inactive open conformation to a catalytically active closed conformation, e.g., reduces the conversion rate by at least 1.5-fold , 2x, 5x, 10x, 20x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x or 100x compared to the conversion level in the absence of the antibody molecule.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, where the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of the protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, protein consisting of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), upon its binding, with one or more regions selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387 and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minutes at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остатку(-ам) X_C, выбранным из коровой области С (остатки 368-387 из SEQ ID NO: 105), в большей степени, чем по остатку(-ам) X_A, выбранным из коровой области A (остатки 158-172 из SEQ ID NO: 105), по остатку(-ам) X_B, выбранным из коровой области В (остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105), или по остатку(-ам) X_D, выбранным из коровой области D (остатки 297-309 из SEQ ID NO: 105), например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре, при этомIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange on the residue(s) X_C selected from the core region C (residues 368-387 of SEQ ID NO: 105), to a greater extent than on the residue(s) ) X_A selected from core region A (residues 158-172 of SEQ ID NO: 105), according to residue(s) X_B selected from core region B (residues 206-215 of SEQ ID NO: 105), or at residue(s) X_D selected from core region D (residues 297-309 of SEQ ID NO: 105), for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, e.g. hydrogen-deuterium mass spectrometry exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature, while

X_C равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, или 20,X_C equals 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, or 20,

X_A равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14,X_A is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14,

X_B равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10, иX_B is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10, and

X_D равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, или 13.X_D is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 20 остаткам, выбранным из коровой области С, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange for 20 residues selected from core region C, to a greater extent than for

(i) 14 остаткам, выбранным из коровой области A,(i) 14 residues selected from core region A,

(ii) 10 остаткам, выбранным из коровой области B, или(ii) 10 residues selected from core region B, or

(iii) 13 остаткам, выбранным из коровой области D,(iii) 13 residues selected from core region D,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A, коровой области B и коровой области D.for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minute at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region A. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C, than in core region B. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region B. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region B and core region D. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C, than in core A, core B, and core D.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 15 остаткам, выбранным из коровой области С, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange 15 residues selected from core region C, to a greater extent than

(i) 10 остаткам, выбранным из коровой области A,(i) 10 residues selected from core region A,

(ii) 8 остаткам, выбранным из коровой области B, или(ii) 8 residues selected from core region B, or

(iii) 10 остаткам, выбранным из коровой области D,(iii) 10 residues selected from core region D,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A, коровой области B и коровой области D.for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minute at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region A. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C, than in core region B. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region B. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region B and core region D. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C, than in core A, core B, and core D.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 10 остаткам, выбранным из коровой области С, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange for 10 residues selected from core region C, to a greater extent than for

(i) 7 остаткам, выбранным из коровой области A,(i) 7 residues selected from core region A,

(ii) 5 остаткам, выбранным из коровой области B, или(ii) 5 residues selected from core region B, or

(iii) 7 остаткам, выбранным из коровой области D,(iii) 7 residues selected from core region D,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области B и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области C в большей степени, чем в коровой области A, коровой области B и коровой области D.for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minute at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region A. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C, than in core region B. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region B. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region C to a greater extent than in core region A and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core region B and core region D. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region C than in core A, core B, and core D.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172, residues 206-215 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остатку(-ам) X_A, выбранным из коровой области А (остатки 158-172 из SEQ ID NO: 105), в большей степени, чем по остатку(-ам) X_B, выбранным из коровой области В (остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105), по остатку(-ам) X_C, выбранным из коровой области С (остатки 368-387 из SEQ ID NO: 105), или по остатку(-ам) X_D, выбранным из коровой области D (остатки 297-309 из SEQ ID NO: 105), например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре, при этом:In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange on the residue(s) X_A selected from the core region A (residues 158-172 of SEQ ID NO: 105), to a greater extent than on the residue(s) ) X_B selected from core region B (residues 206-215 of SEQ ID NO: 105), according to the residue(s) X_C selected from core region C (residues 368-387 of SEQ ID NO: 105), or at residue(s) X_D selected from core region D (residues 297-309 of SEQ ID NO: 105), for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, e.g. hydrogen-deuterium mass spectrometry exchange, carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature, while:

X_A равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14,X_A is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14,

X_B равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10,X_B is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10,

X_C равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, или 20, аX_C is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, or 20, and

X_D равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, или 13.X_D is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 14 остаткам, выбранным из коровой области A, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange 14 residues selected from core region A, to a greater extent than

(i) 10 остаткам, выбранным из коровой области B,(i) 10 residues selected from core region B,

(ii) 20 остаткам, выбранным из коровой области С, или(ii) 20 residues selected from core region C, or

(iii) 13 остаткам, выбранным из коровой области D,(iii) 13 residues selected from core region D,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В, коровой области С и коровой области D.for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minute at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding reduces the average hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B. In one embodiment, antibody binding provides a decrease in the average hydrogen-deuterium exchange level in core region A to a greater extent, than in core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region C and core region D. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region B, core region C, and core region D.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 10 остаткам, выбранным из коровой области A, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange by 10 residues selected from core region A, to a greater extent than by

(i) 8 остаткам, выбранным из коровой области B,(i) 8 residues selected from core region B,

(ii) 15 остаткам, выбранным из коровой области С, или(ii) 15 residues selected from core region C, or

(iii) 10 остаткам, выбранным из коровой области D, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В, коровой области С и коровой области D.(iii) 10 residues selected from core region D, for example, when examining the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region B. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A, than in core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region C and core region D. In one embodiment, antibody binding reduces the mean hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B, core region C, and core region D.

В одном варианте осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по 7 остаткам, выбранным из коровой области A, в большей степени, чем поIn one embodiment, the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange for 7 residues selected from core region A, to a greater extent than for

(i) 5 остаткам, выбранным из коровой области B,(i) 5 residues selected from core region B,

(ii) 10 остаткам, выбранным из коровой области С, или(ii) 10 residues selected from core region C, or

(iii) 7 остаткам, выбранным из коровой области D,(iii) 7 residues selected from core region D,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области B. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области С. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области С и коровой области D. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена в коровой области А в большей степени, чем в коровой области В, коровой области С и коровой области D.for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minute at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region B. In one embodiment, antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A, than in core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region D. In one embodiment, binding of the antibody provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region C. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B and core region D. In one embodiment, embodiment antibody binding results in a greater reduction in mean hydrogen-deuterium exchange in core region A than in core region C and core region D. In one embodiment, antibody binding reduces the mean hydrogen-deuterium exchange in core region A to a greater extent than in core region B, core region C, and core region D.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO : 105 or at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium mass spectrometry deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, where the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of the protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, of a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, wherein the region having the largest decrease in the average hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium mass spectrometry th exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171) leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange, which is more than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 or 0.06 Da per residue, according to residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange of 1 minutes at pH 7-8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 NO: 171) results in a decrease in the average hydrogen-deuterium exchange level of less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03, or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7 -8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105 или 106. В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела взаимодействует, например прямо или косвенно, с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule interacts, for example directly or indirectly, with at least one, two, three, four, or five residues within residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 or 106. In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, where the antibody molecule interacts, e.g. yamo or indirectly, with at least one, two, three, four or five residues within residues 87-104 of SEQ ID NO: 105.

В одном варианте осуществления молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, the antibody molecule binds to at least one, two, three, four or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105.

В качестве альтернативы или в комбинации с вариантом осуществления, описанным в данном документе, молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (™T) по остатку K136 (пронумерованному в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например, с применением способов, описанных в примере 9, например, с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, при этом необязательно молекула антитела дополнительно обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью ТМТ по одному или нескольким из остатков K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291 и K341 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, например по одному или нескольким из остатков K162, K206, K214, K285, K291 и K341 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка. В одном варианте осуществления молекула антитела обеспечивает увеличение уровня мечения с помощью ТМТ по одному или обоим из остатков K262 и K274 (пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка при связывании с ним, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например, с применением способов, описанных в примере 9, например, с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с. В одном варианте осуществления молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (™T) по остаткам K206 и K214 (пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60 или 50% от уменьшения по остатку K206, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например, с применением способов, описанных в примере 9, например, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60 или 50% от уменьшения по остатку K206 при применении изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, например, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60, 50, 40 или 30% от уменьшения по остатку K206 при применении изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с. В одном варианте осуществления молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (™T) по остатку K162 (пронумерованному в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании при исследовании молекулы антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, при этомAlternatively, or in combination with the embodiment described herein, an antibody molecule provides for reduction of labeling with a tandem mass spectrometry (™T) tag at residue K136 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of a protein containing the amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, upon binding, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using isotopic labeling with TMT, for example, using the methods described in example 9, for example, using TMT isotopic labeling for a labeling time of 30 seconds, optionally the antibody molecule further reduces TMT labeling at one or more of K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291 and K341 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of the protein, such as one or more of residues K162, K206, K214, K285, K291 and K341 (numbered according to SEQ ID NO: 105) protein. In one embodiment, the antibody molecule provides an increase in the level of labeling with TMT at one or both of residues K262 and K274 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of the protein when bound to it, for example, when examining the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using isotopic labeling with TMT, for example using the methods described in Example 9, for example using isotopic labeling with TMT carried out for a labeling time of 30 seconds. In one embodiment, the antibody molecule reduces the level of labeling with a tandem mass spectrometry (™T) tag at residues K206 and K214 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of a protein containing the amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, upon binding, while the reduction in the K214 residue is at least 90%, 80%, 70%, 60% or 50% of the reduction in the K206 residue, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using isotopic labeling with using TMT, for example, using the methods described in example 9, for example, while the reduction in residue K214 is at least 90%, 80%, 70%, 60% or 50% of the reduction in residue K206 when using isotopic labeling with TMT, carried out in for a labeling time of 30 s, for example, with a decrease in K214 residue of at least 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, or 30% of the decrease in K206 residue when using the isotope labeling with TMT carried out for a labeling time of 300 s. In one embodiment, the antibody molecule reduces the level of labeling with a tandem mass spectrometry (™T) tag at residue K162 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO : 105, upon its binding in the study of the antibody molecule using isotopic labeling with TMT, carried out for a labeling time of 30 s, while

(i) молекула антитела не обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью ТМТ по остатку K162 при исследовании с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с, или(i) the antibody molecule fails to reduce the level of TMT labeling at residue K162 when tested using TMT isotopic labeling for a labeling time of 300 seconds, or

(ii) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью ТМТ по остатку K162 при исследовании с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с, при этом уменьшение по остатку K162 при времени мечения, составляющем 300 с составляет не более 20, 30, 40 или 50% от уменьшения по остатку K162 при времени мечения, составляющем 30 с,(ii) the antibody molecule provides a reduction in the level of TMT labeling at the K162 residue in a TMT isotope labeling study carried out for a labeling time of 300 seconds, while the decrease in the K162 residue at a labeling time of 300 seconds is not more than 20%, 30%, 40% or 50% of the reduction in the K162 residue with a labeling time of 30 seconds,

например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела, например, с применением способов, описанных в примере 9.for example, when testing an antibody molecule as a bivalent antibody molecule, for example, using the methods described in Example 9.

В качестве альтернативы или в комбинации с вариантом осуществления, описанным в данном документе, молекула антитела связывается с одним или несколькими остатками CD73, например, посредством электростатического взаимодействия и/или водородной связи, где один или несколько остатков выбраны из группы, состоящей из остатков Y110, K136, L132, L157, K162, S155 и T209, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где молекула антитела характеризуется одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 или всеми) из следующих свойств:Alternatively, or in combination with the embodiment described herein, the antibody molecule binds to one or more CD73 residues, for example, via electrostatic interaction and/or hydrogen bonding, where one or more residues are selected from the group consisting of Y110 residues, K136, L132, L157, K162, S155, and T209, numbered according to SEQ ID NO: 105, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in Example 8. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain variable region; and a light chain variable region, wherein the antibody molecule has one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or all) of the following properties:

(i) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например R54 из вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с Y110 (например, с карбонилом главной цепи Y110) или с K136 (например, с карбонилом главной цепи K136) из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8,(i) an antibody molecule (e.g., a heavy chain variable region, e.g., R54 from a heavy chain variable region numbered according to Kabat numbering) binds to Y110 (e.g., the Y110 backbone carbonyl) or K136 (e.g., the backbone carbonyl). chain K136) from CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105), for example, by electrostatic interaction, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8,

(ii) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например R31 из вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с L132 (например, с карбонилом главной цепи L132) или с L157 (например, с карбонилом главной цепи L157) из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8,(ii) an antibody molecule (e.g., a heavy chain variable region, e.g., R31 from a heavy chain variable region numbered according to Kabat numbering) binds to L132 (e.g., the L132 backbone carbonyl) or L157 (e.g., the backbone carbonyl). chain L157) from CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105), for example, by electrostatic interaction, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8,

(iii) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например S99 (например, карбонил главной цепи S99), R31 (например, карбонил главной цепи R31) или E95 (например, боковая цепь E95) из вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с K162 (например, боковой цепью K162) из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8,(iii) an antibody molecule (e.g. a heavy chain variable region, e.g. S99 (e.g. S99 backbone carbonyl), R31 (e.g. R31 main chain carbonyl) or E95 (e.g. E95 side chain) from the heavy chain variable region numbered in according to Kabat numbering) binds to K162 (e.g. the side chain of K162) from CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105), e.g. by electrostatic interaction, e.g. determined using crystal structure analysis, e.g. the methods described in example 8,

(iv) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например E98 из вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с S155 (например, боковой цепью S155) из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством водородной связи, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8, и(iv) an antibody molecule (e.g., a heavy chain variable region, e.g., E98 from a heavy chain variable region numbered according to Kabat numbering) binds to S155 (e.g., the S155 side chain) from CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105), for example, via hydrogen bonding, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8, and

(v) молекула антитела (например, вариабельная область легкой цепи, например W32 (например, боковая цепь W32) из вариабельной области легкой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с T209 (например, боковой цепью T209) из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством водородной связи, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8.(v) an antibody molecule (e.g., a light chain variable region, e.g., W32 (e.g., W32 side chain) from a light chain variable region numbered according to Kabat numbering) binds to T209 (e.g., T209 side chain) from CD73 (numbered in accordance with SEQ ID NO: 105), for example, via hydrogen bonding, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8.

В одном варианте осуществления молекула антитела связывается с одной или несколькими областями CD73, например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 155-170, 136-138 и 209-210, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом молекула антитела характеризуется одним или несколькими (например, 1, 2 или всеми) из следующих свойств:In one embodiment, the antibody molecule binds to one or more regions of CD73, e.g., via shape complementarity and/or van der Waals interactions, wherein the one or more regions are selected from the group consisting of residues 155-170, 136-138, and 209-210, numbered according to SEQ ID NO: 105, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in Example 8. In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region, wherein an antibody molecule is characterized by one or more (for example, 1, 2, or all) of the following properties:

(i) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например остатки 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100 или 100a вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с остатками 155-170 из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например, с применением способов, описанных в примере 8,(i) an antibody molecule (e.g., a heavy chain variable region, e.g.,residues 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, or 100a of the heavy chain variable region numbered according to Kabat numbering) binds to residues 155-170 of CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105), e.g., by shape complementarity and/or van der Waals interactions, as determined, for example, using crystal structure analysis, e.g., using the methods described in example 8,

(ii) молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи, например остатки 30 или 31 вариабельной области тяжелой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с остатками 136-138 из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например, с применением способов, описанных в примере 8, и(ii) an antibody molecule (e.g., a heavy chain variable region, e.g., residues 30 or 31 of the heavy chain variable region, numbered according to Kabat numbering) binds to residues 136-138 of CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105) , for example, through shape complementarity and/or van der Waals interactions, as determined, for example, using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8, and

(iii) молекула антитела (например, вариабельная область легкой цепи, например остатки 30 или 32 вариабельной области легкой цепи, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat) связывается с остатками 209-210 из CD73 (пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105), что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры, например с применением способов, описанных в примере 8.(iii) an antibody molecule (e.g., a light chain variable region, e.g., residues 30 or 32 of a light chain variable region, numbered according to Kabat numbering) binds to residues 209-210 of CD73 (numbered according to SEQ ID NO: 105) , which, for example, is determined using crystal structure analysis, for example, using the methods described in example 8.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, где молекула антитела содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и/или вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 (например,из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепи антитела, раскрытого в таблице 1,например, антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например,как изложено в таблице 1). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 1). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации, основанной на нумерации по Kabat и нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 1). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по IMGT (например,как изложено в таблице 1). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein the antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or collectively all CDRs) from the variable region. heavy and/or light chain variable region containing the amino acid sequence shown in Table 1 (for example,from the heavy and light chain variable region sequences of the antibody disclosed in Table 1,e.g. antibodies 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398), or the encoded nucleotide sequence shown in Table 1. B in some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme (for example,as outlined in table 1). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in table 1). In some embodiments, CDRs are defined according to a combined numbering scheme based on Kabat numbering and Chothia numbering (e.g.,as outlined in table 1). In some embodiments, the CDRs are defined according to the IMGT numbering scheme (for example,as outlined in table 1). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 1 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, comprising a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая:In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, comprising:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности X₁X₂AMS из определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотной последовательности X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG из VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотной последовательности GGLYGSGSYLSDFDL из VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и/или(i) a heavy chain variable region (VH) comprising one, two or three of the amino acid sequence X₁ X₂ AMS from the heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ represents Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG from VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is M, G or S and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL from VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); and/or

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности RASQSVGSNLA из определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотной последовательности GASTRAT из VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотной последовательности QQHNAFPYT из VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(ii) a light chain variable region (VL) comprising one, two or three of the amino acid sequence RASQSVGSNLA from light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT from VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT from VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(i) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(ii) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(ii) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(iii) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(iii) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(iv) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(iv) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized by at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(v) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); или(v) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 146, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized by at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); or

(vi) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 37 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 50 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен).(vi) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 или 159 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 или 159.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence of SEQ ID NOs: 44, 77, 84, 142, 151, or 159, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% , or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151, or 159.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 или 117 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 или 117.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NOs: 46, 79, 86, 114, 116, or 117, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 or 117.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 57 .

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(i) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(ii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 77 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(ii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(iii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(iv) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iv) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней); или(v) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it); or

(vi) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней).(vi) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 159 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней) и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(i) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(ii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith), and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 79 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iv) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней); или(v) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith); or

(vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней).(vi) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith), and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3).In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, comprising a heavy chain variable region (VH) containing the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая:In one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, comprising:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и/или(i) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); and/or

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(ii) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQGISSWLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 3 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 16 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(i) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 61, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(ii) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 3 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 16 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен);(ii) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions);

(iii) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 3 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 16 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); или(iii) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (or a sequence characterized by at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); or

(iv) VH, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотной последовательности VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотной последовательности VHCDR3 под SEQ ID NO: 3 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен); и VL, содержащую одно, два или три из аминокислотной последовательности VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотной последовательности VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотной последовательности VLCDR3 под SEQ ID NO: 16 (или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащей одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен).(iv) a VH containing one, two, or three of the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 (or a sequence characterized at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions); and a VL containing one, two, or three of the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 (or a sequence characterized by at least about 85% , 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66, 31, 10 или 168 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 66, 31, 10 или 168.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66, 31, 10, or 168, or an amino acid sequence that is at least 85%, 90%, 95%, or 99% identical. sequences with SEQ ID NO: 66, 31, 10 or 168.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 21.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21 or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: : 21.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113 или 112 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113 или 112.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NOs: 68, 33, 12, 115, 113, or 112, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113 or 112.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 23 .

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(i) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 21 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(ii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(ii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 21 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it);

(iii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней); или(iii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 21 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it); or

(iv) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней).(iv) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 168 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain variable region, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 21 (or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит:In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises:

(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(i) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith), and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(ii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith), and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней);(iv) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith);

(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней); или(v) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith); or

(vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 112 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней).(vi) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith) and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 (or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith).

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-23 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK3-15 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-23 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK3-15 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-23 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK3-15 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-23 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK3-15 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH4-59 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH4-59 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH4-59 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH4-59 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-23 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-05 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-23 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-05 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-23 germline sequence. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from the human VK1-05 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-23 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-05 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH1-02 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH1-02 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH1-02 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH1-02 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-07 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK4-01 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH3-07 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK4-01 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-07 germline sequence. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from the human VK4-01 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH3-07 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK4-01 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH1-69 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK3-15 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH1-69 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK3-15 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH1-69 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK3-15 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH1-69 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK3-15 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH4-34 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VH4-34 человека, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, полученную из последовательности зародышевого типа VK1-12 человека.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH4-34 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VH4-34 germline sequence and a light chain variable region having an amino acid sequence derived from a human VK1-12 germline sequence.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой моноклональное антитело или антитело с одной специфичностью. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой биспецифическое или полиспецифическое антитело. Тяжелая и легкая цепи молекулы антитела к CD73 могут быть полноразмерными (например,антитело может содержать по меньшей мере одну или по меньшей мере две полные тяжелые цепи, и по меньшей мере одну или по меньшей мере две полные легкие цепи) или могут содержать антигенсвязывающий фрагмент (например,Fab, F(ab')2, Fv, одноцепочечный фрагмент Fv, однодоменное антитело, диатело (dAb), бивалентное или биспецифическое антитело или его фрагмент, его однодоменный вариант или верблюжье антитело).In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is a monoclonal antibody or an antibody with a single specificity. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is a bispecific or multispecific antibody. The heavy and light chains of an anti-CD73 antibody molecule can be full-length (for example,the antibody may contain at least one or at least two complete heavy chains and at least one or at least two complete light chains) or may contain an antigen-binding fragment (for example,Fab, F(ab')2, Fv, single chain Fv fragment, single domain antibody, diabody (dAb), bivalent or bispecific antibody or fragment thereof, single domain variant or camel antibody).

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 имеет константную область тяжелой цепи (Fc), выбранную, например,из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD и IgE; в частности, выбранную, например,из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, более конкретно, константной области тяжелой цепи IgG4. В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи представляет такую из IgG4 человека. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область легкой цепи, выбранную из,например, константных областей легкой каппа- или лямбда-цепи. В некоторых вариантах осуществления константная область легкой цепи представляет собой такую каппа-цепи (например,каппа-цепи человека). В некоторых вариантах осуществления константная область изменена, напримерподвергнута мутации, для модификации свойств молекулы антитела к CD73 (например,повышения или снижения одного или нескольких из связывания с рецептором Fc, гликозилирования антител, числа цистеиновых остатков, функции эффекторных клеток или функции комплемента). В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи IgG4, напримерIgG4 человека, является подвергнутой мутации в положении 228 в соответствии с нумерацией Eu (например,S на P), например,как показано в таблице 3. В определенных вариантах осуществления молекулы антител к CD73 предусматривают IgG4 человека, подвергнутый мутации в положении 228 в соответствии с нумерацией Eu (например,S на P), например,как показано в таблице 3; и константную область легкой каппа-цепи, например,как показано в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи IgG4, напримерIgG4 человека, является подвергнутой мутации в положении 228 (например,S на P) и в положении 235 (например,L на E) в соответствии с нумерацией Eu, например,как показано в таблице 3. В определенных вариантах осуществления молекулы антител к CD73 предусматривают IgG4 человека, подвергнутый мутации в положении 228 (например,S на P) и в положении 235 (например,L на E) в соответствии с нумерацией Eu, например,как показано в таблице 3; и константную область легкой каппа-цепи, например,как показано в таблице 3. В еще одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1,например IgG1 человека, является подвергнутой мутации в одном или нескольких из положения 297 (например,N на A), положения 265 (например,D на A), положения 329 (например,P на A), положения 234 (например,L на A) или положения 235 (например,L на A), все в соответствии с нумерацией Eu,например, как показано в таблице 3. В определенных вариантах осуществления молекулы антител к CD73 содержат IgG1 человека, подвергнутый мутации в одном или нескольких из вышеупомянутых положений, например,как показано, в таблице 3; и константную область легкой каппа-цепи, например,как показано в таблице 3.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule has a heavy chain constant region (Fc) selected, for example,from heavy chain constant regions of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD and IgE; in particular, chosen, for example,of the IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 heavy chain constant regions, more specifically the IgG4 heavy chain constant region. In some embodiments, the heavy chain constant region is from human IgG4. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain constant region selected from,for example, constant regions of the kappa or lambda light chain. In some embodiments, the light chain constant region is such a kappa chain (e.g.,human kappa chain). In some embodiments, the constant region is changed, for examplemutated to modify the properties of the anti-CD73 antibody molecule (for example,increase or decrease in one or more of Fc receptor binding, antibody glycosylation, cysteine residue number, effector cell function, or complement function). In some embodiments, an IgG4 heavy chain constant region, such asHuman IgG4 is mutated at position 228 according to Eu numbering (for example,S to P), for example,as shown in Table 3. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecules comprise human IgG4 mutated at position 228 according to Eu numbering (e.g.,S to P), for example,as shown in table 3; and the constant region of the kappa light chain, for example,as shown in Table 3. In some embodiments, an IgG4 heavy chain constant region, e.g.Human IgG4 is mutated at position 228 (for example,S to P) and in position 235 (for example,L to E) according to Eu numbering, for example,as shown in Table 3. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecules comprise human IgG4 mutated at position 228 (e.g.,S to P) and in position 235 (for example,L to E) according to Eu numbering, for example,as shown in table 3; and the constant region of the kappa light chain, for example,as shown in Table 3. In yet another embodiment, an IgG1 heavy chain constant region,for example, human IgG1 is mutated at one or more of position 297 (for example,N to A), provisions 265 (for example,D to A), provisions 329 (for example,P to A), provisions 234 (for example,L to A) or provisions 235 (for example,L to A), all according to Eu numbering,e.g., as shown in Table 3. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecules comprise human IgG1 mutated at one or more of the aforementioned positions, e.g.,as shown in Table 3; and the constant region of the kappa light chain, for example,as shown in table 3.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и константную область легкой цепи, выбранную из константных областей легкой каппа- или лямбда-цепи. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 92-103, 119 и 120, и константную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain constant region selected from IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 and a light chain constant region selected from kappa or lambda light chain constant regions. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain constant region comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-103, 119, and 120, and a light chain constant region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 104.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к молекуле антитела, которая конкурирует с моноклональным антителом, например молекулой антитела, описанной в данном документе, за связывание с CD73 человека. Настоящее изобретение также относится к молекуле антитела, которая связывается с тем же (или по сути тем же) эпитопом, что и моноклональное антитело, напримермолекула антитела, описанная в данном документе, к CD73 человека, или перекрывающимся (или по сути перекрывающимся) с ним.In one aspect, the present invention provides an antibody molecule that competes with a monoclonal antibody, such as the antibody molecule described herein, for binding to human CD73. The present invention also relates to an antibody molecule that binds to the same (or essentially the same) epitope as a monoclonal antibody, for examplean antibody molecule described herein to or overlapping (or substantially overlapping) with human CD73.

В одном варианте осуществления моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).In one embodiment, the monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В определенных вариантах осуществления моноклональное антитело содержит:In certain embodiments, the implementation of the monoclonal antibody contains:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и/или(i) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); and/or

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(ii) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В определенных вариантах осуществления моноклональное антитело содержит:In certain embodiments, the implementation of the monoclonal antibody contains:

(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(i) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(ii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(iii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(iii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(iv) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(v) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(v) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 146, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(vi) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(vi) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 154 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном варианте осуществления моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).In one embodiment, the monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В определенных вариантах осуществления моноклональное антитело содержит:In certain embodiments, the implementation of the monoclonal antibody contains:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и/или(i) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); and/or

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(ii) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQGISSWLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В определенных вариантах осуществления моноклональное антитело содержит:In certain embodiments, the implementation of the monoclonal antibody contains:

(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(i) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(ii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(iii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(iii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(iv) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, которая содержит одну или обе нуклеотидные последовательности, которые кодируют вариабельные области тяжелой и легкой цепи, CDR, гипервариабельные петли, каркасные области молекул антитела к CD73, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления нуклеотидная последовательность, которая кодирует молекулу антитела к CD73, является кодон-оптимизированной. Например, настоящее изобретение относится к первой и второй нуклеиновым кислотам, кодирующим вариабельные области соответственно тяжелой и легкой цепей молекулы антитела к CD73, выбранной, например,из любой из 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430 или 398, совместно представленных в таблице 1, или последовательности, по сути идентичной им. Например, нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, такую, как изложено в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности, или которая отличается на не более чем 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице 1).In one aspect, the present invention relates to a nucleic acid molecule that contains one or both of the nucleotide sequences that encode the heavy and light chain variable regions, CDRs, hypervariable loops, framework regions of the anti-CD73 antibody molecules described herein. In certain embodiments, the nucleotide sequence that encodes an anti-CD73 antibody molecule is codon-optimized. For example, the present invention provides first and second nucleic acids encoding the heavy and light chain variable regions, respectively, of an anti-CD73 antibody molecule selected, for example,from any of 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398 collectively shown in Table 1, or a sequence substantially identical to them . For example, a nucleic acid may contain a nucleotide sequence such as that set forth in Table 1, or a sequence substantially identical to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity, or which differs by no more than 3, 6, 15, 30, or 45 nucleotides from the sequences shown in Table 1).

В одном аспекте раскрыты нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, которые кодируют вариабельные области тяжелой и легкой цепи, и CDR молекул антитела к CD73, описанных в данном документе. Например, в настоящем изобретении предусмотрена первая и вторая нуклеиновые кислоты, кодирующие соответственно вариабельные области тяжелой и легкой цепей молекулы антитела к CD73 в соответствии с таблицей 1, или последовательности, по сути идентичные им. Например, нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую молекулу антитела к CD73 в соответствии с таблицей 1, или последовательность, по сути идентичную этой нуклеотидной последовательности (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности или которая отличается на не более чем 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от вышеуказанной нуклеотидной последовательности).In one aspect, disclosed are nucleic acids comprising nucleotide sequences that encode for the heavy and light chain variable regions and CDRs of the anti-CD73 antibody molecules described herein. For example, the present invention provides first and second nucleic acids encoding, respectively, the heavy and light chain variable regions of an anti-CD73 antibody molecule according to Table 1, or sequences substantially identical thereto. For example, the nucleic acid may contain a nucleotide sequence encoding an anti-CD73 antibody molecule according to Table 1, or a sequence substantially identical to that nucleotide sequence (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity or that differs by no more than 3, 6, 15, 30, or 45 nucleotides from the above nucleotide sequence).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций,например консервативных замен).In certain embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions,such as conservative substitutions).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен).In certain embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions, or deletions, e.g.conservative substitutions).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR, или гипервариабельные петли из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен).In certain embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, three, four, five, or six CDRs, or hypervariable loops from the heavy and light chain variable regions, having the amino acid sequence set forth in Table 1, or the sequence , essentially homologous to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions, or deletions, e.g.conservative substitutions).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область тяжелой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11 или 169 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11 или 169.In certain embodiments, the nucleic acid encodes a heavy chain variable region, wherein the nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NOs: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, or 169, or a nucleotide sequence characterized by at least approximately 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, or 169.

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота кодирует тяжелую цепь, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34 или 13 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34 или 13.In certain embodiments, the nucleic acid encodes a heavy chain, wherein the nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, or 13, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34 or 13.

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область легкой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 56, 144, 22 или 170 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 56, 144, 22 или 170.In certain embodiments, the nucleic acid encodes a light chain variable region, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 56, 144, 22, or 170 or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99 % sequence identity with SEQ ID NO: 56, 144, 22, or 170.

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота кодирует легкую цепь, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 58 или 24 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 58 или 24.In certain embodiments, the nucleic acid encodes a light chain, wherein the nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 58 or 24, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 58 or 24.

В одном аспекте данное раскрытие относится к клеткам-хозяевам и векторам, содержащим нуклеиновые кислоты, описанные в данном документе. Нуклеиновые кислоты могут присутствовать в одном векторе или отдельных векторах, присутствующих в одной и той же клетке-хозяине или отдельной клетке-хозяине. В данном документе также предусмотрен способ получения молекулы антитела к C73, при этом способ включает культивирование клетки-хозяина, раскрытой в данном документе, в условиях, подходящих для экспрессии гена.In one aspect, this disclosure relates to host cells and vectors containing the nucleic acids described herein. Nucleic acids may be present in a single vector or separate vectors present in the same host cell or a separate host cell. This document also provides a method for producing an anti-C73 antibody molecule, the method comprising culturing the host cell disclosed herein under conditions suitable for gene expression.

В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ получения молекулы антитела, описанной в данном документе. Способ может включать: обеспечение антигена CD73 (например,антигена, содержащего по меньшей мере часть эпитопа CD73,например, N-концевой домен антигена CD73); получение молекулы антитела, которая связывается с антигеном CD73; и оценивание того, связывается ли молекула антитела с антигеном CD73, или оценивание эффективности молекулы антитела в отношении модулирования,например стимулирования или ингибирования, активности CD73. Способ может дополнительно включать введение молекулы антитела субъекту, напримерчеловеку или животному, отличному от человека.In one aspect, the present invention provides a method for producing an antibody molecule described herein. The method may include: providing the CD73 antigen (for example,an antigen containing at least a portion of the CD73 epitope,for example, the N-terminal domain of the CD73 antigen); obtaining an antibody molecule that binds to the CD73 antigen; and evaluating whether the antibody molecule binds to the CD73 antigen, or evaluating the effectiveness of the antibody molecule in relation to modulation,eg stimulation or inhibition of CD73 activity. The method may further comprise administering the antibody molecule to the subject, e.g.human or animal other than humans.

В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрены композиции, напримерфармацевтические композиции, которые содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор и по меньшей мере одну из молекул антитела к CD73, описанных в данном документе. В одном варианте осуществления композиция, напримерфармацевтическая композиция, содержит комбинацию молекулы антитела и одного или нескольких средств, напримертерапевтического средства или другой молекулы антитела, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела конъюгирована с меткой или терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления композиции,например фармацевтические композиции, содержат комбинацию молекулы антитела и второго средства,например терапевтического средства или двух или более из вышеупомянутых молекул антитела, дополнительно описанных в данном документе.In one aspect, the present invention provides compositions, for examplepharmaceutical compositions that contain a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or stabilizer and at least one of the anti-CD73 antibody molecules described herein. In one embodiment, the composition, for examplea pharmaceutical composition containing a combination of an antibody molecule and one or more agents, for exampletherapeutic agent or other antibody molecule described herein. In some embodiments, the antibody molecule is conjugated to a label or therapeutic agent. In some embodiments, the implementation of the composition,for example, pharmaceutical compositions contain a combination of an antibody molecule and a second agent,for example, a therapeutic agent, or two or more of the aforementioned antibody molecules further described herein.

Молекулы антитела к CD73, раскрытые в данном документе, могут ингибировать, уменьшать или нейтрализовать один или несколько видов активности CD73,например аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин обеспечивать ингибирование или уменьшение ферментативной активности CD73; ингибирование уровня превращения или уменьшение его уровня; увеличение уровня пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например, Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP); ингибирование пролиферации регуляторных Т-клеток; увеличение уровней ответов эффекторных Т-клеток; и/или ингибирование миграции, инфильтрации или размножения супрессорных клеток миелоидного происхождения. Таким образом, такие молекулы антител можно применять для лечения или предупреждения нарушений, при которых необходимо усиление иммунного ответа у субъекта.The anti-CD73 antibody molecules disclosed herein can inhibit, reduce, or neutralize one or more of the activities of CD73,eg adenosine monophosphate (AMP) to adenosine to provide inhibition or reduction of CD73 enzymatic activity; inhibition of the conversion level or reduction of its level; increasing the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, eg CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP); inhibition of proliferation of regulatory T cells; increased response levels of effector T cells; and/or inhibition of migration, infiltration or multiplication of suppressor cells of myeloid origin. Thus, such antibody molecules can be used to treat or prevent disorders in which it is necessary to enhance the immune response in a subject.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature ature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105.(ii) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73 (например, каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии; и(i) the antibody molecule binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer (e.g., each monomer contains an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, e.g., each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, for example, when examined using size exclusion chromatography; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage value is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding results in a decrease in the average hydrogen-deuterium exchange level at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage value is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature ature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage value is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105.(ii) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage value is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) каждая из молекул антитела во множестве содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) each of the antibody molecules in the set contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain of at least 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, as measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature ature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре.(ii) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105.(ii) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQGISSWLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), гдеIn one aspect, this document discloses a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), where

(i) если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димеров CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антитела), например, как описано в примере 2; и(i) if each of the multiple antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of the specified complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography , and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex in relation to the total number of antibody molecules that bind to CD73 (excluding unbound antibody molecules), for example, as described in example 2; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.(ii) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding results in a decrease in the average hydrogen-deuterium exchange level at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example, mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding results in a decrease in the average hydrogen-deuterium exchange level at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, for example, as described in example 2, for example mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 163, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 или по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange by residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105 , for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7- 8 (eg pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 163, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105. В одном варианте осуществления связывание антитела обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 и по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In one embodiment, antibody binding provides a reduction in mean hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction the average hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in an average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and residues 297-309 of SEQ ID NO: 105. In one embodiment, antibody binding provides a reduction in the average level of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 and at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), upon its binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, with the region having the greatest reduction in mean the level of hydrogen-deuterium exchange among one or more regions is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature tour; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), leads to a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as bivalent antibody molecules using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, как описано в примере 2, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 (например, рН 7,5) и комнатной температуре; и(i) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange , which is less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03 or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, for example, as described in example 2, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 (for example, pH 7.5) and room temperature; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 163, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела связывается с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, и/или с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105; и(i) the antibody molecule binds to at least one, two, three, or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, and/or at least one, two, three, four, or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 37).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂AMS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), где X₁ представляет собой R, Y или S, и X₂ представляет собой Y или N; аминокислотную последовательность X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой S или T, X₄ представляет собой M, G или S, и X₅ представляет собой N, S, L или Y; и аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); и(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ AMS heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 88), where X₁ is R, Y or S, and X₂ is Y or N; amino acid sequence X₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG VHCDR2 (SEQ ID NO: 89), where X₁ is A or S, X₂ is S or T, X₃ is S or T, X₄ is is M, G or S, and X₅ is N, S, L or Y; and the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37); And

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQSVGSNLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); аминокислотную последовательность GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); и аминокислотную последовательность QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).(b) a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence RASQSVGSNLA of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) (SEQ ID NO: 48); the amino acid sequence of GASTRAT VLCDR2 (SEQ ID NO: 49); and the amino acid sequence QQHNAFPYT VLCDR3 (SEQ ID NO: 50).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 36 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(b) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(d) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;

(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(e) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or

(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(f) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP of heavy chain complementarity determining region 3 (VHCDR3) (SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность X₁X₂YWS определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), где X₁ представляет собой R, G или S, и X₂ представляет собой Y или R; аминокислотную последовательность YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), где X₁ представляет собой G или S, X₂ представляет собой R, S или T, и X₃ представляет собой N или K; и аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); и/или(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence X₁ X₂ YWS of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) (SEQ ID NO: 90), where X₁ is R, G or S, and X₂ is Y or R; the amino acid sequence YIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS VHCDR2 (SEQ ID NO: 91), where X₁ is G or S, X₂ is R, S or T, and X₃ is N or K; and the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3); and/or

(b) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность RASQGISSWLA определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) (SEQ ID NO: 14); аминокислотную последовательность AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); и аминокислотную последовательность QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).(b) a light chain variable region (VL) comprising the light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) amino acid sequence RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 14); the amino acid sequence of AASSLQS VLCDR2 (SEQ ID NO: 15); and the amino acid sequence QQGNSFPRT VLCDR3 (SEQ ID NO: 16).

В одном аспекте в данном документе раскрыта молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, гдеIn one aspect, this document discloses an antibody molecule that binds to human CD73, wherein

(i) молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1; и(i) the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay , for example, as described in example 1; And

(ii) молекула антитела содержит:(ii) the antibody molecule contains:

(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(a) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;(b) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16;

(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или(c) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 15 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 16; or

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.(d) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 163, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

Пути применения молекул антитела к CD73Ways to use anti-CD73 antibody molecules

Молекулы антител, раскрытые в данном документе, могут модулировать (например,усиливать, стимулировать, увеличивать, ингибировать, уменьшать или нейтрализовать) одну или несколько видов активности CD73. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела вызывает одно или несколько из ингибирования или уменьшения ферментативной активности CD73; ингибирования превращения аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин или уменьшение его уровня; и увеличения уровня пролиферации Т-клеток, стимулированных посредством антитела к CD3/антитела к CD28, например, Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP).The antibody molecules disclosed herein can modulate (for example,enhance, stimulate, increase, inhibit, decrease or neutralize) one or more CD73 activities. In some embodiments, the antibody molecule causes one or more of inhibition or reduction of CD73 enzymatic activity; inhibition of the conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine or a decrease in its level; and increasing the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 antibody-stimulated T cells, eg, CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела ингибирует или уменьшает ферментативную активность CD73 (например, растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека), например опосредованное CD73 человека превращение аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например с помощью количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (MG) или модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1.In some embodiments, the antibody molecule inhibits or reduces the enzymatic activity of CD73 (e.g., soluble human CD73 or membrane-bound human CD73), e.g., human CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine, which, for example, is measured using the method described herein, e.g. by phosphate quantitation by reaction with malachite green (MG) or a modified Cell Titer Glo (CTG) assay, e.g. as described in Example 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, как описано в примере 1. В одном варианте осуществления молекула антитела ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), включающего следующие стадии:In some embodiments, the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay. ), e.g., as described in Example 1. In one embodiment, the antibody molecule inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, e.g., when testing the antibody molecule as a bivalent antibodies using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay comprising the following steps:

(i) инкубирование титрованной дозы молекулы антитела (например, 1000 нг/мл) с 20000 клеток/мл линии клеток рака человека, экспрессирующих CD73 человека (например, линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 или линии клеток рака яичника человека SKOV3) в течение 240 минут при 37°C в присутствии 100 мкМ AMP;(i) incubating a titrated dose of the antibody molecule (e.g., 1000 ng/mL) with 20,000 cells/mL of a human CD73-expressing human cancer cell line (e.g., MDA-MB-231 human breast cancer cell line or SKOV3 human ovarian cancer cell line ) for 240 minutes at 37°C in the presence of 100 μM AMP;

(ii) измерение уровня исчезновения AMP с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), как описано в примере 1; и(ii) measuring the level of disappearance of AMP using a modified analysis of Cell Titer Glo (CTG), as described in example 1; And

(iii) вычисление процента ингибирования, опосредованного молекулой антитела, с применением контроля в нулевой момент времени в качестве 100% ингибирования и контроля отсутствия антитела в качестве 0% ингибирования.(iii) calculating the percentage of inhibition mediated by the antibody molecule using the time zero control as 100% inhibition and the no antibody control as 0% inhibition.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела увеличивает уровень пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP), что, например, измеряют с помощью описанного в данном документе способа, например, с помощью анализа пролиферации клеток CellTrace Violet (CTV), например анализа из примера 1.In some embodiments, the antibody molecule increases the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, e.g., CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP), e.g., measured by the method described herein, e.g., using a CellTrace Violet (CTV) cell proliferation assay, such as the assay from Example 1.

В определенных аспектах предусмотрен способ модулирования (например,стимулирования или ингибирования) иммунного ответа у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту молекулы антитела к CD73, раскрытой в данном документе (например,терапевтически эффективного количества молекулы антитела к CD73), отдельно или в комбинации с одним или несколькими средствами или процедурами (например,в комбинации с видами противоопухолевой терапии, например химиотерапией, лучевой терапией и/или другими иммуномодулирующими средствами) таким образом, чтобы обеспечить модулирование иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела ингибирует, уменьшает или нейтрализует иммунный ответ у субъекта.In certain aspects, a modulation method is provided (for example,stimulating or inhibiting) an immune response in a subject. The method involves administering to a subject an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein (e.g.,a therapeutically effective amount of an anti-CD73 antibody molecule), alone or in combination with one or more agents or procedures (eg,in combination with anticancer therapies, eg, chemotherapy, radiation therapy, and/or other immunomodulatory agents) so as to modulate the immune response in the subject. In some embodiments, the antibody molecule inhibits, reduces, or neutralizes an immune response in a subject.

Субъект может представлять собой млекопитающее,например обезьяну, примата, предпочтительно высшего примата,например человека (например,пациента, имеющего нарушение, описанное в данном документе, или подверженного риску его возникновения). В некоторых вариантах осуществления субъект нуждается в усилении иммунного ответа, а в некоторых вариантах осуществления субъект нуждается в ингибировании иммунного ответа. В одном варианте осуществления субъект имеет нарушение или подвержен риску возникновения нарушения, описанного в данном документе,например рака, как описано в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъект страдает иммунной недостаточностью или подвержен риску ее возникновения. Например, субъект подвергается или подвергся лечению с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии.The subject may be a mammal,e.g. monkey, primate, preferably higher primate,for example a person (for example,patient who has or is at risk for the disorder described in this document). In some embodiments, the implementation of the subject needs to enhance the immune response, and in some embodiments, the implementation of the subject needs to inhibit the immune response. In one embodiment, the subject has the disorder or is at risk for the disorder described herein,for example cancer, as described herein. In certain embodiments, the subject is immunocompromised or at risk of developing one. For example, the subject is or has been treated with chemotherapy and/or radiation therapy.

В одном аспекте предусмотрен способ стимулирования иммунного ответа у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту молекулы антитела к CD73, описанной в данном документе, напримертерапевтически эффективного количества молекулы антитела к CD73, отдельно или в комбинации с одним или несколькими средствами или процедурами.In one aspect, a method is provided for stimulating an immune response in a subject. The method involves administering to a subject an anti-CD73 antibody molecule as described herein, e.g.a therapeutically effective amount of an anti-CD73 antibody molecule, alone or in combination with one or more agents or procedures.

В одном аспекте предусмотрен способ лечения (например,одно или несколько из уменьшения интенсивности, ингибирования или задержки прогрессирования) рака или опухоли у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту молекулы антитела к CD73, описанной в данном документе, напримертерапевтически эффективного количества молекулы антитела к CD73, отдельно или в комбинации с одним или несколькими средствами или процедурами.In one aspect, a method of treatment is provided (for example,one or more of reducing, inhibiting, or delaying the progression of a cancer or tumor in a subject. The method involves administering to a subject an anti-CD73 antibody molecule as described herein, e.g.a therapeutically effective amount of an anti-CD73 antibody molecule, alone or in combination with one or more agents or procedures.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством или процедурой. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство или процедура выбраны из одного или нескольких из химиотерапии, таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, цитокина, хирургической процедуры, процедуры обработки облучением, активатора костимулирующей молекулы, ингибитора ингибиторной молекулы (например, ингибитора ингибитора контрольной точки), вакцины или средства клеточной терапии. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство выбрано из одного или нескольких из 1) ингибитора протеинкиназы С (РКС); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например,ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53,например ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора "smoothened" (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора передачи сигналов Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например,FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (например,FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, напримерингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF,например BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK; или 39) ингибитора липидкиназы.In some embodiments, the antibody molecule is administered in combination with a second therapeutic agent or procedure. In some embodiments, the second therapeutic agent or procedure is selected from one or more of a chemotherapy, a targeted cancer therapy, an oncolytic drug, a cytotoxic agent, an immunotherapy agent, a cytokine, a surgical procedure, a radiation treatment procedure, a costimulatory molecule activator, an inhibitor of an inhibitory molecule (e.g., checkpoint inhibitor), vaccines or cell therapy. In some embodiments, the second therapeutic agent is selected from one or more of 1) a protein kinase C inhibitor (PKC); 2) inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90); 3) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor (PI3K) and/or a rapamycin target (mTOR); 4) inhibitor of cytochrome P450 (for example,a CYP17 inhibitor or a 17-alpha-hydroxylase/C17-20 lyase inhibitor); 5) iron chelating agent; 6) an aromatase inhibitor; 7) p53 inhibitor,for example an inhibitor of the p53/Mdm2 interaction; 8) apoptosis inducer; 9) an angiogenesis inhibitor; 10) an aldosterone synthase inhibitor; 11) a "smoothened" receptor inhibitor (SMO); 12) a prolactin receptor (PRLR) inhibitor; 13) Wnt signaling inhibitor; 14) a CDK4/6 inhibitor; 15) fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)/fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) inhibitor; 16) an inhibitor of macrophage colony stimulating factor (M-CSF); 17) an inhibitor of one or more of c-KIT, histamine release, Flt3 (for example,FLK2/STK1) or PKC; 18) an inhibitor of one or more of VEGFR-2 (for example,FLK-1/KDR), PDGFR-beta, c-KIT or Raf kinase C; 19) a somatostatin agonist and/or a growth hormone releasing inhibitor; 20) an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor; 21) inhibitor of insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R); 22) P-glycoprotein 1 inhibitor; 23) an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR); 24) BCR-ABL kinase inhibitor; 25) an FGFR inhibitor; 26) CYP11B2 inhibitor; 27) an HDM2 inhibitor, for examplean HDM2-p53 interaction inhibitor; 28) a tyrosine kinase inhibitor; 29) c-MET inhibitor; 30) a JAK inhibitor; 31) DAC inhibitor; 32) 11β-hydroxylase inhibitor; 33) an IAP inhibitor; 34) a PIM kinase inhibitor; 35) porcupine inhibitor; 36) BRAF inhibitor,eg BRAF V600E or wild-type BRAF; 37) HER3 inhibitor; 38) MEK inhibitor; or 39) a lipid kinase inhibitor.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 и AMP-224. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или от приблизительно 450 мг до 550 мг, например в дозе приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг, например раз в три недели (Q3W) или раз в четыре недели (Q4W), например в дозе приблизительно 300 мг Q3W или в дозе приблизительно 400 мг Q4W. В одном варианте осуществления молекулу антитела к PD-1 вводят, например путем инфузии в течение периода времени 30 минут или периода времени не более 2 часов. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W), например Q2W. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например путем инфузии, в течение периода времени 30 минут, периода времени 1 час или периода времени не более 2 часов. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a PD-1 inhibitor. In some embodiments, the PD-1 inhibitor is selected from the group consisting of PDR001, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, and AMP-224. In some embodiments, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 250 mg to 350 mg, about 350 mg to 450 mg, or about 450 mg to 550 mg, such as about 300 mg or about 400 mg. mg, eg every three weeks (Q3W) or every four weeks (Q4W), eg at a dose of about 300 mg of Q3W or at a dose of about 400 mg of Q4W. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, by infusion over a period of 30 minutes or a period of time not exceeding 2 hours. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, about 100 mg to 500 mg, about 500 mg to 1000 mg, about 1000 mg to 1500 mg, about 1500 mg to 2000 mg, from about 2000 mg to 2500 mg, from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, such as once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W), e.g. Q2W. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule is administered, for example by infusion, over a period of 30 minutes, a period of 1 hour, or a period of time of no more than 2 hours. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, such as 20 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, such as 60 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, such as 200 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, such as 600 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, such as 1200 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, such as 2400 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, such as 3000 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, such as 3600 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из группы, состоящей из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба и BMS-936559.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a PD-L1 inhibitor. In some embodiments, the PD-L1 inhibitor is selected from the group consisting of FAZ053, atezolizumab, avelumab, durvalumab, and BMS-936559.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CTLA-4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаб.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a CTLA-4 inhibitor. In some embodiments, the CTLA-4 inhibitor is ipilimumab or tremelimumab.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором TIM-3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TIM-3 выбран из MGB453, TSR-022 или LY3321367.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a TIM-3 inhibitor. In some embodiments, the TIM-3 inhibitor is selected from MGB453, TSR-022, or LY3321367.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором LAG-3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор LAG-3 выбран из группы, состоящей из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 и REGN3767.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a LAG-3 inhibitor. In some embodiments, the LAG-3 inhibitor is selected from the group consisting of LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280, and REGN3767.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с агонистом GITR. В некоторых вариантах осуществления агонист GITR выбран из группы, состоящей из GWN323 (Novartis), BMS-986156 (BMS), MK-4166 или MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) и INBRX-110 (Inhibrx).In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a GITR agonist. In some embodiments, the GITR agonist is selected from the group consisting of GWN323 (Novartis), BMS-986156 (BMS), MK-4166 or MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) and INBRX-110 (Inhibrx).

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с молекулой полиспецифического антитела к CD3. В некоторых вариантах осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 x к CD123 (например, XENP14045) или молекулу биспецифического антитела к CD3 x к CD20 (например, XENP13676).In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a polyspecific anti-CD3 antibody molecule. In some embodiments, the CD3 multispecific antibody molecule is a CD3x anti-CD123 bispecific antibody molecule (eg, XENP14045) or an anti-CD3x anti-CD20 bispecific antibody molecule (eg, XENP13676).

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с молекулой цитокина. В некоторых вариантах осуществления молекула цитокина представляет собой IL-15, образующий комплекс с растворимой формой альфа-рецептора IL-15 (IL-15Ra).In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a cytokine molecule. In some embodiments, the cytokine molecule is IL-15 complexed with a soluble form of the IL-15 receptor alpha (IL-15Ra).

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с агонистом STING.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a STING agonist.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), при этом необязательно ингибитор M-CSF представляет собой MCS110.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a macrophage colony stimulating factor (M-CSF) inhibitor, optionally the M-CSF inhibitor is MCS110.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором CSF-1R, при этом необязательно ингибитор CSF-1R представляет собой BLZ945.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a CSF-1R inhibitor, optionally the CSF-1R inhibitor being BLZ945.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO).In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with an indolamine-2,3-dioxygenase (IDO) and/or tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibitor.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором TGF-β.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a TGF-β inhibitor.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с антагонистом аденозинового рецептора A2AR. В некоторых вариантах антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из PBF509, CPI444, AZD4635, випадента, GBV-2034 и AB928. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его рацемата; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, от приблизительно 60 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 140 мг, от приблизительно 140 мг до 180 мг, от приблизительно 180 мг до 220 мг, от приблизительно 220 мг до 260 мг, от приблизительно 260 мг до 300 мг, от приблизительно 300 мг до 340 мг, от приблизительно 340 мг до 380 мг, от приблизительно 380 мг до 480 мг, от приблизительно 480 мг до 580 мг или от приблизительно 580 мг до 680 мг, например в дозе приблизительно 40 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 480 мг или приблизительно 620 мг, например один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID), например BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W), например Q2W. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например, 60 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например, 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например, 1200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with an A2AR adenosine receptor antagonist. In some embodiments, the A2AR adenosine receptor antagonist is selected from the group consisting of PBF509, CPI444, AZD4635, vipadent, GBV-2034, and AB928. In some embodiments, the A2AR adenosine receptor antagonist is selected from the group consisting of 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2 ,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine; (R)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2 ,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine or its racemate; 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-((((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pyrimidine-5-amine; and 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazine-3-amine. In some embodiments, the A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, about 60 mg to 100 mg, about 100 mg to 140 mg, about 140 mg to 180 mg, about 180 mg to 220 mg, from about 220 mg to 260 mg, from about 260 mg to 300 mg, from about 300 mg to 340 mg, from about 340 mg to 380 mg, from about 380 mg to 480 mg, from about 480 mg to 580 mg or from about 580 mg to about 680 mg, e.g. at a dose of about 40 mg, about 80 mg, about 160 mg, about 320 mg, about 480 mg, or about 620 mg, for example, once a day (QD), twice a day daily (BID) or three times a day (TID), such as BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, about 100 mg to 500 mg, about 500 mg to 1000 mg, about 1000 mg to 1500 mg, about 1500 mg to 2000 mg, from about 2000 mg to 2500 mg, from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, such as once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W), e.g. Q2W. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, such as 20 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, such as orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, 40 mg BID. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, such as 20 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, such as orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, such as 20 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, such as orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, 160 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g., 20 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g., 60 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g., orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g., 60 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g., 60 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 160 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g., 60 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g., 200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 40 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g., 200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g., 200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 160 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g., 200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g., 600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 40 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g., 600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g., 600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 160 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g., 600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g., 1200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 40 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g., 1200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g., 1200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g., orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g., 1200 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 40 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 80 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 160 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 480 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g., 2400 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 620 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 480 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 620 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, e.g. 3600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 320 mg BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, e.g., 3600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, e.g. 480 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, such as 3600 mg, Q2W, and the adenosine A2AR receptor antagonist is administered, such as orally, at a dose of about 580 mg up to 680 mg, eg 620 mg, BID.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором PD-1 и антагонистом аденозинового рецептора A2AR. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W), например Q2W. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или от приблизительно 450 мг до 550 мг, например в дозе приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг, например раз в три недели (Q3W) или раз в четыре недели (Q4W), например в дозе приблизительно 300 мг Q3W или в дозе приблизительно 400 мг Q4W. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, от приблизительно 60 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 140 мг, от приблизительно 140 мг до 180 мг, приблизительно 180 мг до 220 мг, от приблизительно 220 мг до 260 мг, от приблизительно 260 мг до 300 мг, от приблизительно 300 мг до 340 мг, от приблизительно 340 мг до 380 мг, от приблизительно 380 мг до 480 мг, от приблизительно 480 мг до 580 мг или от приблизительно 580 мг до 680 мг, например в дозе приблизительно 40 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 480 мг или приблизительно 620 мг, например один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID), например BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например, 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например, 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a PD-1 inhibitor and an A2AR adenosine receptor antagonist. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, about 100 mg to 500 mg, about 500 mg to 1000 mg, about 1000 mg to 1500 mg, about 1500 mg to 2000 mg, from about 2000 mg to 2500 mg, from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, such as once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W), e.g. Q2W. In some embodiments, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of about 250 mg to 350 mg, about 350 mg to 450 mg, or about 450 mg to 550 mg, such as about 300 mg or about 400 mg. mg, eg every three weeks (Q3W) or every four weeks (Q4W), eg at a dose of about 300 mg of Q3W or at a dose of about 400 mg of Q4W. In some embodiments, the A2AR adenosine receptor antagonist is administered, e.g. orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, about 60 mg to 100 mg, about 100 mg to 140 mg, about 140 mg to 180 mg, about 180 mg to 220 mg, from about 220 mg to 260 mg, from about 260 mg to 300 mg, from about 300 mg to 340 mg, from about 340 mg to 380 mg, from about 380 mg to 480 mg, from about 480 mg to 580 mg, or from about 580 mg to 680 mg, eg at a dose of about 40 mg, about 80 mg, about 160 mg, about 320 mg, about 480 mg, or about 620 mg, eg, once daily (QD), twice daily (BID) or three times a day (TID), such as BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 20 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 20 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 20 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 20 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 60 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 60 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 60 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 5 mg to 100 mg, e.g. 60 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450mg eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g. 600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g. 600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg, 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg, orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg, 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g. 600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. for example, 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg, orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg, 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 500 mg to 1000 mg, e.g. 600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 1000 mg to 1500 mg, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, eg 40 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, eg 80 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, eg 160 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 480 mg to 580 mg, eg 480 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. 2400 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 580 mg to 680 mg, eg 620 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 480 mg to 580 mg, eg 480 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 3000 mg to 3500 mg, e.g. 3000 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 580 mg to 680 mg, eg 620 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, e.g. 3600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. eg 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 300 mg to 340 mg, eg 320 mg, BID. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 3500 mg to 4000 mg, e.g. 3600 mg, Q2W, the anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. e.g., 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, e.g., orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, e.g., 480 mg, BID. mg to 4000 mg, such as 3600 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, such as intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, such as 400 mg, Q4W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, such as orally, at a dose of from about 580 mg to 680 mg, for example 620 mg, BID.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с ингибитором PD-L1 и антагонистом аденозинового рецептора A2AR.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a PD-L1 inhibitor and an A2AR adenosine receptor antagonist.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с средством терапии на основе Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR). В некоторых вариантах осуществления средство терапии на основе Т-клеток с CAR представляет собой CTL019.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with a chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy. In some embodiments, the CAR T cell therapy agent is CTL019.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в комбинации с одним или несколькими средствами, описанными в таблице 18, например, одним или несколькими из 1) ингибитора протеинкиназы С (РКС); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например, ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53, например ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора "smoothened" (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора передачи сигналов Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например, FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (например, FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, например ингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF, например BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK; или 39) ингибитора липидкиназы, описанных в данном документе и в таблице 18.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered in combination with one or more of the agents described in Table 18, for example, one or more of 1) a protein kinase C inhibitor (PKC); 2) inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90); 3) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor (PI3K) and/or a rapamycin target (mTOR); 4) a cytochrome P450 inhibitor (eg, a CYP17 inhibitor or a 17-alpha-hydroxylase/C17-20-lyase inhibitor); 5) iron chelating agent; 6) an aromatase inhibitor; 7) a p53 inhibitor, eg an inhibitor of the p53/Mdm2 interaction; 8) apoptosis inducer; 9) an angiogenesis inhibitor; 10) an aldosterone synthase inhibitor; 11) a "smoothened" receptor inhibitor (SMO); 12) a prolactin receptor (PRLR) inhibitor; 13) Wnt signaling inhibitor; 14) a CDK4/6 inhibitor; 15) fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)/fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) inhibitor; 16) an inhibitor of macrophage colony stimulating factor (M-CSF); 17) an inhibitor of one or more of c-KIT, histamine release, Flt3 (eg FLK2/STK1) or PKC; 18) an inhibitor of one or more of VEGFR-2 (eg, FLK-1/KDR), PDGFR-beta, c-KIT, or Raf kinase C; 19) a somatostatin agonist and/or a growth hormone releasing inhibitor; 20) an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor; 21) inhibitor of insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R); 22) P-glycoprotein 1 inhibitor; 23) an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR); 24) BCR-ABL kinase inhibitor; 25) an FGFR inhibitor; 26) CYP11B2 inhibitor; 27) an HDM2 inhibitor, eg an HDM2-p53 interaction inhibitor; 28) a tyrosine kinase inhibitor; 29) c-MET inhibitor; 30) a JAK inhibitor; 31) DAC inhibitor; 32) 11β-hydroxylase inhibitor; 33) an IAP inhibitor; 34) a PIM kinase inhibitor; 35) porcupine inhibitor; 36) a BRAF inhibitor, eg BRAF V600E or wild-type BRAF; 37) HER3 inhibitor; 38) MEK inhibitor; or 39) a lipid kinase inhibitor described herein and in Table 18.

В определенных вариантах осуществления рак, подвергаемый лечению посредством молекулы антитела к CD73 отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством или процедурой, включает без ограничения солидную опухоль, гематологический рак (например,лейкоз, лимфому, миелому, напримермножественную миелому) и метастатическое поражение. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы (например, аденокарциномы протоков поджелудочной железы), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), меланомы, рака головы и шеи (например, плоскоклеточного рака головы и шеи), колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS)), рака яичника или рака почки (например, почечно-клеточной карциномы). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73, используемая отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством или процедурой, контролирует рост опухоли, уменьшает уровень метастазирования и/или улучшает выживаемость.In certain embodiments, the cancer being treated with the anti-CD73 antibody molecule alone or in combination with a second therapeutic agent or procedure includes, but is not limited to, solid tumor, hematologic cancer (e.g.,leukemia, lymphoma, myeloma, e.g.multiple myeloma) and metastatic disease. In some embodiments, the cancer is selected from lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer), pancreatic cancer (e.g., pancreatic duct adenocarcinoma), breast cancer (e.g., triple negative breast cancer), melanoma, head and neck cancer (e.g. , head and neck squamous cell carcinoma), colorectal cancer (eg, microsatellite stable (MSS) colorectal cancer), ovarian cancer, or kidney cancer (eg, renal cell carcinoma). In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, used alone or in combination with a second therapeutic agent or procedure, controls tumor growth, reduces the rate of metastasis, and/or improves survival.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят в дозе от приблизительно 100 мг до 1600 мг, от приблизительно 100 мг до 1400 мг, от приблизительно 100 мг до 1200 мг, от приблизительно 100 мг до 1000 мг, от приблизительно 100 мг до 800 мг, от приблизительно 100 мг до 600 мг, от приблизительно 100 мг до 400 мг, от приблизительно 100 мг до 200 мг или приблизительно 100 мг, приблизительно 180 мг или приблизительно 200 мг, например раз в две недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 180 мг раз в две недели.In certain embodiments, the antibody molecule is administered at a dose of from about 100 mg to 1600 mg, from about 100 mg to 1400 mg, from about 100 mg to 1200 mg, from about 100 mg to 1000 mg, from about 100 mg to 800 mg, from about 100 mg to 600 mg, about 100 mg to 400 mg, about 100 mg to 200 mg, or about 100 mg, about 180 mg, or about 200 mg, for example every other week. In one embodiment, the antibody molecule is administered at a dose of at least about 180 mg every other week.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W). В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например QW, Q2W или Q4W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 60 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 600 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 1200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 2400 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3000 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3600 мг Q2W.In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, from about 100 mg to 500 mg, from about 500 mg to 1000 mg, from about 1000 mg to 1500 mg, from about 1500 mg to 2000 mg, about 2000 mg to 2500 mg, about 2500 mg to 3000 mg, about 3000 mg to 3500 mg, or about 3500 mg to 4000 mg, e.g. once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W). In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, for example QW, Q2W or Q4W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 60 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 600 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 1200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 2400 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3000 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3600 mg Q2W.

Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрены способы усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, предусматривающие введение субъекту (i) антигена; и (ii) молекулы антитела к CD73, раскрытой в данном документе, таким образом, что иммунный ответ на антиген у субъекта усиливается. Антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген из патогена.In addition, the present invention provides methods for enhancing an immune response to an antigen in a subject, comprising administering to the subject (i) an antigen; and (ii) an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein such that the subject's immune response to the antigen is enhanced. An antigen can be, for example, a tumor antigen, a viral antigen, a bacterial antigen, or an antigen from a pathogen.

Молекулу антитела к CD73 можно вводить субъекту системно (например,перорально, парентерально, подкожно, внутривенно, ректально, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, трансдермально или посредством ингаляции или внутриполостной установки) или локально. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 вводят внутривенно.The anti-CD73 antibody molecule can be administered systemically to a subject (e.g.,orally, parenterally, subcutaneously, intravenously, rectally, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, transdermally or by inhalation or intracavitary insertion) or locally. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule is administered intravenously.

Молекулу антитела к CD73 можно применять отдельно в неконъюгированной форме, или она может быть связана с веществом, напримерцитотоксическим средством или фрагментом (например,терапевтическим лекарственным средством; соединением, излучающим радиацию; молекулами растительного, грибкового или бактериального происхождения или биологическим белком (например,белковым токсином) или частицей (например,рекомбинантной вирусной частицей, напримерпосредством белка оболочки вируса). Например, антитело к CD73 может быть связано с радиоактивным изотопом, таким как α-, β- или γ-излучатель, или β- и γ-излучатель.The anti-CD73 antibody molecule can be used alone in unconjugated form, or it can be linked to a substance, e.g.cytotoxic agent or fragment (for example,a therapeutic drug; a compound that emits radiation; molecules of plant, fungal or bacterial origin or biological protein (for example,protein toxin) or particle (for example,recombinant viral particle, for examplevia the viral envelope protein). For example, an anti-CD73 antibody may be associated with a radioactive isotope such as an α-, β- or γ-emitter, or a β- and γ-emitter.

Дозировки и терапевтические схемы приема молекулы антитела к CD73 могут быть определены специалистом в данной области техники.Dosages and therapeutic regimens for administration of the anti-CD73 antibody molecule can be determined by one of skill in the art.

В другом аспекте предусмотрен способ обнаружения CD73 в биологическом образце или у субъекта. В одном варианте осуществления способ предусматривает (i) приведение образца или субъекта (и необязательно эталонного образца или субъекта) в контакт с молекулой антитела по любому из пп. 1-57 в условиях, которые обеспечивают взаимодействие молекулы антитела и CD73, и (ii) обнаружение образования комплекса между молекулой антитела и образцом или субъектом (и необязательно эталонным образцом или субъектом).In another aspect, a method is provided for detecting CD73 in a biological sample or subject. In one embodiment, the method includes (i) bringing a sample or subject (and optionally a reference sample or subject) into contact with an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-57 under conditions that allow interaction of the antibody molecule and CD73, and (ii) detection of complex formation between the antibody molecule and the sample or subject (and optionally the reference sample or subject).

Молекулы антител, описанные в данном документе, являются предпочтительными для применения в способах, описанных в данном документе, хотя можно применять другие антитела к CD73 вместо или в комбинации с молекулой антитела к CD73 по настоящему изобретению.The antibody molecules described herein are preferred for use in the methods described herein, although other anti-CD73 antibodies may be used instead of or in combination with the anti-CD73 antibody molecule of the present invention.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS

Нафиг. 1 представлен график, отображающий уровень связывания антител к CD73 или антитела изотипического контроля с Т-клетками CD8+, измеренный с помощью проточной цитометрии. Значения MFI нанесены на график в виде зависимости от концентрации антител. Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350, 356, 358, 373, 374, 377 и 379, а также антитело изотипического контроля, все экспрессируемые в формате.B.InFIG. 1 is a graph showing the level of binding of anti-CD73 antibodies or isotype control antibodies to CD8+ T cells measured by flow cytometry. MFI values are plotted as a function of antibody concentration. The antibodies tested were anti-CD73 350, 356, 358, 373, 374, 377, and 379, and an isotype control antibody, all expressed in .B format.

На фиг. 2А и 2В представлены графики, показывающие результаты количественного определения неорганического фосфата по реакции с малахитовым зеленым, в котором исследуют способность антитела к CD73 ингибировать опосредованное CD73 превращение аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин. Скорость высвобождения неорганического фосфата (Pi) нанесена на график в виде зависимости от исследуемых концентраций AMP. На фиг. 2A рекомбинантный CD73 человека инкубировали с AMP, представляющим собой субстрат, только с буфером ("Km hCD73") или в присутствии антитела изотипического контроля IgG1 ("ISO.C"). На фиг. 2B, рекомбинантный CD73 инкубировали с AMP только с буфером ("Km hCD73") или в присутствии антитела к CD73 350.C в указанных концентрациях ("1 мкг/мл 350.C", "0,3 мкг/мл 350.С" или "0,1 мкг/мл 350.С").In FIG. 2A and 2B are graphs showing the results of a malachite green inorganic phosphate assay, which examines the ability of an anti-CD73 antibody to inhibit CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine. The release rate of inorganic phosphate (Pi) is plotted as a function of AMP concentrations tested. In FIG. 2A recombinant human CD73 was incubated with AMP substrate, buffer alone ("Km hCD73") or in the presence of an IgG1 isotype control antibody ("ISO.C"). In FIG. 2B, recombinant CD73 was incubated with AMP with buffer alone ("Km hCD73") or in the presence of anti-CD73 antibody 350.C at the indicated concentrations ("1 μg/ml 350.C", "0.3 μg/ml 350.C" or "0.1 µg/ml 350.C").

На фиг. 3A, 3B и 3Cпредставлены графики, показывающие результаты количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (MG), в котором определяют способность антитела к CD73 ингибировать ферментативную активность рекомбинантного растворимого CD73 человека или макака-крабоеда. % INH образования фосфата наносят на график в виде зависимости от концентраций антител к CD73 для исследований с применением рекомбинантного CD73 человека (фиг. 3A и 3B) или CD73 макака-крабоеда (фиг. 3C). Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350, 356, 373 и 374, экспрессируемые в формате.A или.B.In FIG. 3A, 3B and 3C are graphs showing the results of a malachite green (MG) phosphate assay that measures the ability of an anti-CD73 antibody to inhibit the enzymatic activity of recombinant soluble human or cynomolgus CD73. The % INH of phosphate formation is plotted against anti-CD73 antibody concentrations for studies using recombinant human CD73 (FIGS. 3A and 3B) or cynomolgus CD73 (FIG. 3C). The antibodies tested areanti-CD73 antibodies 350, 356, 373 and 374 expressed in .A or .B format.

Нафиг. 4 представлен график, показывающий результаты модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), в котором исследуют активность ингибирования ферментов антител к CD73 в отношении CD73, выделенного из линии клеток рака молочной железы MDA-MB-231. % INH нанесен на график в виде зависимости от значений диапазона концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350 и 373, экспрессируемые либо в формате.A, либо.B, антитело изотипического контроля, представляющее собой IgG4 S228P ("ISO.A"), и антитело изотипического контроля, представляющее собой IgG4 S228P/L235E- ("ISO.B").InFIG. 4 is a graph showing the results of a modified Cell Titer Glo (CTG) assay that examines anti-CD73 antibody enzyme inhibitory activity on CD73 isolated from the MDA-MB-231 breast cancer cell line. % INH is plotted as a function of anti-CD73 antibody concentration range values. The antibodies tested are anti-CD73 350 and 373 expressed in either .A or .B format, an isotype control antibody of IgG4 S228P ("ISO.A"), and an isotype control antibody of IgG4 S228P/L235E- ("ISO.B").

Нафиг. 5 представлен график, показывающий результаты модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), в котором исследуют способность антител к CD73 ингибировать ферментативную активность CD73 в сыворотке от пациента с раком поджелудочной железы. % INH превращения AMP нанесено на график в виде зависимости от концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела к CD73 представляют собой антитела 350, 356, 358, 373, 374, 377 и 379, все экспрессируемые в формате.B.InFIG. 5 is a graph showing the results of a modified Cell Titer Glo (CTG) assay that examines the ability of anti-CD73 antibodies to inhibit CD73 enzymatic activity in serum from a patient with pancreatic cancer. The % INH of AMP conversion is plotted as a function of anti-CD73 antibody concentrations. Anti-CD73 antibodies tested areantibodies 350, 356, 358, 373, 374, 377 and 379, all expressed in .B format.

Нафиг.6 представлен график, показывающий уровень ингибирования CD73, экспрессируемого на поверхности линии клеток рака молочной железы MDA-MB-231, измеренное с применением количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым. % INH превращения AMH нанесен на график в виде зависимости по диапазону концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела к CD73 представляют собой антитела 350, 356, 358, 373, 374, 377 и 379, все в формате.B.Figure 6 is a graph showing the level of inhibition of CD73 expressed on the surface of the breast cancer cell line MDA-MB-231, measured using phosphate quantification by reaction with malachite green. The % INH of AMH conversion is plotted over a range of anti-CD73 antibody concentrations. The CD73 antibodies tested areantibodies 350, 356, 358, 373, 374, 377 and 379, all in .B format.

Фиг. 7А, 7В, 7С и 7D представляют собой гистограммы, на которых показаны результаты модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), в котором исследуют способность антител к CD73 ингибировать ферментативную активность CD73, экспрессируемого на поверхности линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 (фиг. 7A и 7C) или линии клеток рака молочной железы мыши 4T1 (фиг. 7B и 7D). По оси Y показан процент ингибирования относительно контроля без антител (полное превращение) и контроля в нулевой момент времени (без превращения). Для каждого антитела столбики слева направо представляют дозы 10, 3, 1 и 0,3 мкг/мл. Исследуемые антитела представляют собой антитела 918, 350, 356 и 358 линии 1 (фиг. 7A и 7B) и антитела 930, 373, 374, 376, 377, и 379 линии 3 (фиг. 7C и 7D).Fig. 7A, 7B, 7C and 7D are histograms showing the results of a modified Cell Titer Glo (CTG) assay that examines the ability of anti-CD73 antibodies to inhibit the enzymatic activity of CD73 expressed on the surface of the human breast cancer cell line MDA-MB-231. (FIGS. 7A and 7C) or the 4T1 mouse breast cancer cell line (FIGS. 7B and 7D). The Y-axis shows the percentage of inhibition relative to the control without antibodies (complete conversion) and the control at time zero (no conversion). For each antibody, bars from left to right represent doses of 10, 3, 1, and 0.3 µg/mL. The antibodies tested areline 1antibodies 918, 350, 356, and 358 (FIGS. 7A and 7B) andline 3antibodies 930, 373, 374, 376, 377, and 379 (FIGS. 7C and 7D).

Фиг. 8A и 8B представляют собой графики, на которых показана активность ингибирования фермента антител к CD73 в отношении поверхностного CD73, экспрессируемого на линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 или на линии клеток рака яичника человека SKOV3, измеренная с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG). % INH нанесен на график в виде зависимости от значений диапазона концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела к CD73 представляют собой антитела 350 и 373, экспрессируемые в формате.A или .B.Fig. 8A and 8B are graphs showing the anti-CD73 antibody enzyme inhibition activity against surface CD73 expressed in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 or in the human ovarian cancer cell line SKOV3 as measured by a modified Cell Titer assay. Glo(CTG). % INH is plotted as a function of anti-CD73 antibody concentration range values. The anti-CD73 antibodies tested are 350 and 373 antibodies expressed in .A or .B format.

Фиг. 9А и 9В представляют собой графики, аналогичные таковым на фиг. 8A и 8B. Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350, 356, 373 и 374 в формате.A или .B.Fig. 9A and 9B are graphs similar to those in FIG. 8A and 8B. Test antibodies areanti-CD73 antibodies 350, 356, 373 and 374 in .A or .B format.

Фиг. 10представляет собой график, на котором показан уровень ингибирования CD73 человека, сверхэкспрессируемого на клетках HEK 293, антителами к CD73, измеренный с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG). % INH превращения AMH нанесен на график в виде зависимости от значений диапазона концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350, 356, 373 и 374 в формате.A или .B.Fig. 10 is a graph showing the level of inhibition of human CD73 overexpressed onHEK 293 cells by anti-CD73 antibodies measured by a modified Cell Titer Glo (CTG) assay. The % INH of AMH conversion is plotted as a function of anti-CD73 antibody concentration range values. Test antibodies areanti-CD73 antibodies 350, 356, 373 and 374 in .A or .B format.

Фиг. 11A и 11B представляют собой графики, на которых показан уровень ингибирования CD73, экспрессируемого на первичных PBMC человека, выделенных от двух отдельных доноров, посредством антител к CD73, измеренный с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG). % INH нанесен на график в виде зависимости от значений диапазона концентраций антитела к CD73. Исследуемые антитела к CD73 представляют собой антитела 350, 356 и 358, все в формате.B.Fig. 11A and 11B are graphs showing the level of inhibition of CD73 expressed on primary human PBMCs isolated from two separate donors by anti-CD73 antibodies measured by a modified Cell Titer Glo (CTG) assay. % INH is plotted as a function of anti-CD73 antibody concentration range values. The CD73 antibodies tested areantibodies 350, 356 and 358, all in .B format.

Фиг. 12А и 12В представляют собой графики, на которых показан уровень пролиферации Т-клеток CD4+, стимулированных антителом к CD3/28, в присутствии AMP и антитела к CD73. Индекс пролиферации, мера деления Т-клеток, нанесен на график в виде зависимости от значений диапазона концентраций антител. На фиг. 12А показаны результаты исследования, в котором исследуют антитела к CD73 350, 356, 358, 374, 377 и 379, все в формате.B. На фиг. 12B показаны результаты исследования с применением антител 350 и 372, экспрессируемые в формате.A или .B.Fig. 12A and 12B are graphs showing the level of proliferation of CD4+ T cells stimulated with anti-CD3/28 antibody in the presence of AMP and anti-CD73 antibody. The proliferation index, a measure of T cell division, is plotted against a range of antibody concentrations. In FIG. 12A shows the results of a study that testedanti-CD73 antibodies 350, 356, 358, 374, 377, and 379, all in format B. In FIG. 12B shows the results of astudy using antibodies 350 and 372 expressed in .A or .B format.

Фиг. 13представляет собой гистограмму, на которой показаны результаты исследования ксенотрансплантата, в котором исследуют способность антитела к CD73 ингибировать ферментативную активность CD73in vivo. По оси Y показаны уровни аденозина и инозина в сыворотке крови мышей с иммунной недостаточностью, которым имплантировали линию клеток рака молочной железы с высоким уровнем экспрессии CD73 (MDA-MB-231), измеренные с помощью масс-спектрометрии. Антитела к CD73 350, 356, 373 и 374, экспрессируемые в формате.A или .B, вводили внутрибрюшинно в дозе 20 или 200 мкг/мышь. Контрольное антитело, представляющее собой поликлональный IgG человека, вводили в дозе 200 мкг/мышь.Fig. 13 is a bar graph showing the results of a xenograft assay that examines the ability of an anti-CD73 antibody to inhibit CD73 enzymatic activityin vivo . Y-axis shows serum levels of adenosine and inosine in immunocompromised mice implanted with a high CD73-expressing breast cancer cell line (MDA-MB-231) measured by mass spectrometry.Anti-CD73 antibodies 350, 356, 373 and 374, expressed in .A or .B format, were administered intraperitoneally at a dose of 20 or 200 μg/mouse. The control antibody, which is a polyclonal human IgG, was administered at a dose of 200 μg/mouse.

Фиг. 14представляет собой график, на котором показано сравнение профилей защиты 373.A и 373.B, измеренных с помощью масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена с фрагментацией (HDx-MS). На фиг. 14 показаны результаты для обмена в течение 1 минуты при рН 7,5 и комнатной температуре.Fig. 14 is a graph showing a comparison of the protection profiles of 373.A and 373.B measured by Fragmentation Hydrogen-Deuterium Exchange Mass Spectrometry (HDx-MS). In FIG. 14 shows the results for 1 minute exchange at pH 7.5 and room temperature.

Фиг. 15представляет собой график, на котором показано сравнение профилей защиты 350.A2 и 350.B, измеренных с помощью масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена с фрагментацией (HDx-MS). На фиг. 15 показаны результаты для обмена в течение 1 минуты при рН 7,5 и комнатной температуре.Fig. 15 is a graph showing a comparison of the protection profiles of 350.A2 and 350.B measured by Fragmentation Hydrogen-Deuterium Exchange Mass Spectrometry (HDx-MS). In FIG. 15 shows the results for exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature.

Фиг. 16A представляет собой графическое изображение, показывающее конформационное изменение CD73 между закрытой/активной (база данных структуры белков (PDB) 4H2I) и открытой/неактивной конформацией (PDB 4H2F).Фиг. 16B представляет собой графическое изображение, показывающее открытую/открытую конформацию димера CD73, сконструированного из двух единиц PDB 4H2F после выравнивания С-концевых доменов с PDB 4H1S.Fig. 16A is a graphical representation showing the conformational change of CD73 between closed/active (Protein Structure Database (PDB) 4H2I) and open/inactive conformation (PDB 4H2F).Fig. 16B is a graphical representation showing the open/open conformation of a CD73 dimer constructed from two 4H2F PDB units after C-terminal domain alignment with 4H1S PDB.

Фиг. 17A и 17B представляют собой графики, на которых показаны SEC-профили комплексов CD73-373.A и CD73-373.B, соответственно.Fig. 17A and 17B are graphs showing the SEC profiles of CD73-373.A and CD73-373.B complexes, respectively.

Фиг. 18A и 18B представляют собой графики, на которых показаны SEC-профили комплексов CD73-350.A2 и CD73-350.B, соответственно.Fig. 18A and 18B are graphs showing the SEC profiles of the CD73-350.A2 and CD73-350.B complexes, respectively.

Фиг. 19представляет собой график, на котором показаны значения относительного процентного содержания видов CD73/mAb, рассчитанные с применением способа интегрирования.Fig. 19 is a graph showing the relative percentage values of CD73/mAb species calculated using the integration method.

Фиг. 20 представляет собой схематическое графическое изображение, показывающее модель олигомеризации для объединения интерпретаций HDx и SEC.Fig. 20 is a schematic graphical representation showing an oligomerization model for combining HDx and SEC interpretations.

Фиг. 21A и 21B представляют собой графики, на которых показан уровень экспрессии CD73 в подмножествах стромальных клеток, проанализированных с помощью проточной цитометрии в опухолях 4T1 от мышей, обработанных пан-антителом к TGFβ или hIgG2 изотипического контроля. На фиг. 21А экспрессия CD73 отображена в виде интенсивности флуоресценции по сравнению с образцами, окрашенными с помощью соответствующих изотипических контролей. Показан один репрезентативный образец. На фиг. 21B показана количественная оценка уровня экспрессии CD73, измеренного в виде средней интенсивности флуоресценции. Каждый символ представляет образец. P-значения указаны там, где они значимы. CAF=фибробласты, ассоциированные с раком.Fig. 21A and 21B are graphs showing the expression level of CD73 in subsets of stromal cells analyzed by flow cytometry in 4T1 tumors from mice treated with an anti-TGFβ or hIgG2 isotype control antibody. In FIG. 21A, CD73 expression is plotted as fluorescence intensity compared to samples stained with the respective isotype controls. One representative sample is shown. In FIG. 21B shows the quantification of CD73 expression level measured as mean fluorescence intensity. Each character represents a pattern. P-values are given where they are significant. CAF=cancer associated fibroblasts.

Фиг. 22A, 22B и 22C представляют собой графики, на которых показаны результаты анализа, в котором оценивали влияние антитела к CD73 на рекомбинацию в В-клетках, обуславливающую переключение класса иммуноглобулинов. Интактные (CD19⁺CD27^-IgM⁺IgD⁺) B-клетки CD73⁺ и CD73^- выделяли из периферической крови здоровых доноров, метили с помощью CFSE и стимулировали in vitro с помощью CpG 2006, антитела к CD40, IL-2, IL-21 и транферрина. Клетки культивировали в присутствии антитела к CD73 350.B или антитела изотипического контроля (IgG4) в трех разных концентрациях: 1, 10 и 100 нг/мл. На фиг. 22А измеряли секрецию IgM в 7-дневном супернатанте клеточной культуры с применением анализа ELISA. На фиг. 22B, уровень пролиферации В-клеток измеряли на день 7, и количества поделившихся клеток, подсчитанные после осуществления электронного гейтирования разбавленной популяции CFSE, нанесены на график для трех различных исследуемых концентраций. На фиг. 22C клетки, секретирующие IgG (IgG SC) подсчитывали с помощью анализа ELISPOT в тот же момент времени. Данные собрали из двух независимых экспериментов.Fig. 22A, 22B and 22C are graphs showing the results of an assay that evaluated the effect of an anti-CD73 antibody on B cell recombination leading to an immunoglobulin class switch. Intact (CD19⁺ CD27^- IgM⁺ IgD⁺ ) CD73⁺ and CD73^- B cells were isolated from the peripheral blood of healthy donors, labeled with CFSE and stimulated in vitro with CpG 2006, antibodies to CD40, IL-2, IL-21 and transferrin. Cells were cultured in the presence of anti-CD73 antibody 350.B or isotype control antibody (IgG4) at three different concentrations: 1, 10 and 100 ng/ml. In FIG. 22A measured the secretion of IgM in the 7-day-old cell culture supernatant using an ELISA assay. In FIG. 22B, the level of B cell proliferation was measured on day 7, and the numbers of dividing cells counted after performing electronic gating of the diluted CFSE population are plotted for three different test concentrations. In FIG. 22C cells secreting IgG (IgG SC) were counted by ELISPOT analysis at the same time point. Data were collected from two independent experiments.

Фиг. 23 представляет собой панель графиков, на которых показаны объемы отдельных опухолей для указанных групп. Мышей с изотипическим контролем умерщвляли на день 25. В группе, обработанной антителом к PD-1, мыши получали 300 мкг/мышь для всех доз. В группе, обработанной с помощью 350.В, мыши получали 600 мкг/мышь для первой дозы, а затем 400 мкг/мышь для четырех оставшихся доз. Те же схемы дозирования применялись для комбинированной группы. Всех мышей обрабатывали в дни 2, 5, 9, 12 и 17.Fig. 23 is a panel of graphs showing individual tumor volumes for the indicated groups. Isotype control mice were sacrificed onday 25. In the anti-PD-1 antibody treated group, mice received 300 μg/mouse for all doses. In the 350.B treated group, mice received 600 μg/mouse for the first dose and then 400 μg/mouse for the four remaining doses. The same dosing regimens were used for the combination group. All mice were treated ondays 2, 5, 9, 12 and 17.

Фиг. 24A представляет собой пару графиков, на которых показано обнаружение биотинилированного 373.A на образцах крови от двух доноров, предварительно обработанных с помощью немеченых 373.A.FIG. 24Bпредставляет собой график, на котором показано процентное значение занятости мишени на T-клетках CD8+ антителом 373.A.Fig. 24A is a pair of graphs showing the detection of biotinylated 373.A on blood samples from two donors pretreated with unlabeled 373.A.FIG. 24B is a graph showing the percent occupancy of the target on CD8+ T cells by the 373.A antibody.

Фиг. 25A и 25Bпредставляет собой панель графиков, на которых показано, что пролиферация T-клеток CD4+ и CD8+ подавлялась с помощью AMP во время TCR-опосредованной активации, и это подавление можно было отменить с помощью антитела 373.A.Fig. 25A and 25B are a panel of graphs showing that CD4+ and CD8+ T cell proliferation was suppressed by AMP during TCR-mediated activation, and this suppression could be reversed with the 373.A antibody.

На фиг. 26A и 26B показаны остатки CD73 (жирный, курсив и подчеркнуто одной линией), которые взаимодействуют с тяжелой цепью Fab 350.A2 посредством прямых энтальпийных взаимодействий (Y110, L132, K136, S155, L157 и K162, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 105) (фиг. 26A) или вандерваальсовых и гидрофобных взаимодействий (остатки 136-138 и 155-170, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 105) (фиг. 26B), измеренных в примере 8. На фиг. 26C и 26D показаны остатки тяжелой цепи Fab 350.A2 (жирный, курсив и подчеркнуто одной линией), которые взаимодействуют с CD73 посредством прямых энтальпийных взаимодействий (R31, R54, E95, E98 и S99, пронумерованные в соответствии с Kabat, или R31, R54, E98, E101 и S102, пронумерованные в соответствии с их линейными положениями в SEQ ID NO: 331) (фиг. 26C) или вандерваальсовых и гидрофобных взаимодействий (остатки 30, 31, 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100, и 100a, пронумерованной в соответствии с нумерацией по Kabat, или остатки 30, 31, 33, 50, 52, 56, 100, 101, 103, и 104, пронумерованные в соответствии с их линейными положениями в SEQ ID NO: 331) (фиг. 26D), измеренных в примере 8. На фиг. 26E и 26F показаны остатки CD73 (жирный, курсив и подчеркнуто одной линией), которые взаимодействуют с легкой цепью Fab 350.A2 посредством прямых энтальпийных взаимодействий (T209, пронумерованный в соответствии с SEQ ID NO: 105) (фиг. 26E) или вандерваальсовых и гидрофобных взаимодействий (остатки 209 и 210, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 105) (фиг. 26F), измеренных в примере 8. На фиг. 26G и 26H показаны остатки легкой цепи Fab 350.A2 (жирный, курсив и подчеркнуто одной линией), которые взаимодействуют с CD73 посредством прямых энтальпийных взаимодействий (W32, пронумерованная в соответствии с нумерацией по Kabat их линейными положениями в SEQ ID NO: 23) (фиг. 26G) или вандерваальсовых и гидрофобных взаимодействий (остатки 30 и 32, пронумерованные в соответствии с нумерацией по Kabat или их линейными положениями в SEQ ID NO: 23) (фиг. 26H), измеренных в примере 8. Сигнальный пептид подчеркнут двойной линией на фиг. 26A, 26B, 26E и 26F.In FIG. 26A and 26B show CD73 residues (bold, italic and single line underlined) that interact with Fab 350.A2 heavy chain via direct enthalpy interactions (Y110, L132, K136, S155, L157 and K162, numbered according to SEQ ID NO: 105) (FIG. 26A) or van der Waals and hydrophobic interactions (residues 136-138 and 155-170, numbered according to SEQ ID NO: 105) (FIG. 26B) measured in Example 8. FIG. 26C and 26D show Fab 350.A2 heavy chain residues (bold, italic and underlined with one line) that interact with CD73 via direct enthalpy interactions (R31, R54, E95, E98 and S99, numbered according to Kabat, or R31, R54 , E98, E101 and S102, numbered according to their linear positions in SEQ ID NO: 331) (Fig. 26C) or van der Waals and hydrophobic interactions (residues 30, 31, 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100 , and 100a, numbered according to Kabat numbering, orresidues 30, 31, 33, 50, 52, 56, 100, 101, 103, and 104, numbered according to their linear positions in SEQ ID NO: 331) ( Fig. 26D) measured in Example 8. In Fig. 26E and 26F show CD73 residues (bold, italic and single line underlined) that interact with the Fab 350.A2 light chain via direct enthalpy interactions (T209, numbered according to SEQ ID NO: 105) (FIG. 26E) or van der Waals and hydrophobic interactions (residues 209 and 210, numbered according to SEQ ID NO: 105) (FIG. 26F) measured in Example 8. FIG. 26G and 26H show Fab 350.A2 light chain residues (bold, italic and single line underlined) that interact with CD73 via direct enthalpy interactions (W32 numbered according to Kabat numbering with their linear positions in SEQ ID NO: 23) ( Fig. 26G) or van der Waals and hydrophobic interactions (residues 30 and 32, numbered according to Kabat numbering or their linear positions in SEQ ID NO: 23) (Fig. 26H) measured in Example 8. The signal peptide is underlined with a double line in fig. 26A, 26B, 26E and 26F.

Фиг. 27А и 27В представляют собой графики, на которых показано отличие между уровнями мечения, наблюдаемыми для комплексов CD73/mAb и отдельно CD73 после импульса мечения 30 с.Fig. 27A and 27B are graphs showing the difference between labeling levels observed for CD73/mAb complexes and CD73 alone after a 30 second labeling pulse.

Фиг. 28А и 28В представляют собой графики, на которых показано отличие между уровнями мечения, наблюдаемыми для комплексов CD73/mAb и отдельно CD73 после импульса мечения 300 с.Fig. 28A and 28B are graphs showing the difference between labeling levels observed for CD73/mAb complexes and CD73 alone after a 300 second label pulse.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ТАБЛИЦBRIEF DESCRIPTION OF THE TABLES

Втаблице 1 представлены аминокислотные и нуклеотидные последовательности для иллюстративных антител к CD73.Table 1 lists the amino acid and nucleotide sequences for exemplary anti-CD73 antibodies.

Втаблице 2 представлены консенсусные последовательности CDR для иллюстративных антител к CD73.Table 2 shows consensus CDR sequences for exemplary anti-CD73 antibodies.

Втаблице 3 представлены аминокислотные последовательности тяжелых цепей IgG человека и легкой каппа-цепи человека.Table 3 shows the amino acid sequences of human IgG heavy chains and human kappa light chain.

Втаблице 4 представлены иллюстративные последовательности CD73.Table 4 lists exemplary CD73 sequences.

В таблицах 5 и 6представлены аминокислотные и/или нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к PD-1.Tables 5 and 6 list the amino acid and/or nucleotide sequences of exemplary anti-PD-1 antibody molecules.

В таблицах 7 и 8представлены аминокислотные и/или нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к PD-L1.Tables 7 and 8 list the amino acid and/or nucleotide sequences of exemplary anti-PD-L1 antibody molecules.

В таблицах 9 и 10представлены аминокислотные и/или нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к LAG-3.Tables 9 and 10 list the amino acid and/or nucleotide sequences of exemplary anti-LAG-3 antibody molecules.

В таблицах 11 и 12представлены аминокислотные и/или нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к TIM-3.Tables 11 and 12 list the amino acid and/or nucleotide sequences of exemplary anti-TIM-3 antibody molecules.

В таблицах 13 и 14представлены аминокислотные и/или нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к GITR.Tables 13 and 14 list the amino acid and/or nucleotide sequences of exemplary anti-GITR antibody molecules.

В таблице 15 представлены аминокислотные последовательности иллюстративных молекул биспецифического антитела к CD3.Table 15 lists the amino acid sequences of exemplary anti-CD3 bispecific antibody molecules.

Втаблицах 16 и 17 представлены аминокислотные последовательности иллюстративных комплексов IL15/IL-15Ra.Tables 16 and 17 show the amino acid sequences of exemplary IL15/IL-15Ra complexes.

Таблица 18 представляет собой краткое описание выбранных терапевтических средств, которые можно вводить в комбинации с молекулами антитела к CD73, описанными в данном документе. В таблице 18 слева направо представлено следующее: обозначение соединения второго терапевтического средства, структура соединения и публикация патента(-ов), в котором(-ых) раскрыто указанное соединение.Table 18 is a summary of selected therapeutic agents that can be administered in combination with the anti-CD73 antibody molecules described herein. Table 18 from left to right presents the following: the designation of the compound of the second therapeutic agent, the structure of the compound and the publication of the patent(s) in which(s) disclosed the specified connection.

Втаблице 19 представлены обозначения для двух линий антител к CD73.Table 19 lists the designations for the two anti-CD73 antibody lines.

Втаблице 20 представлены значения аффинности связывания для антител к CD73.Table 20 shows the binding affinities for anti-CD73 antibodies.

Втаблице 21 представлены значения аффинности связывания для Fab антител к CD73.Table 21 shows the binding affinities for anti-CD73 Fab antibodies.

Втаблице 22 представлены предварительные уровни доз для 373.A.Table 22 provides provisional dose levels for 373.A.

Втаблице 23 представлены предварительные уровни доз для 373.A в комбинации с PBF509.Table 23 provides provisional dose levels for 373.A in combination with PBF509.

Втаблице 24 представлены предварительные уровни доз для 373.A в комбинации с BAP049-клон-E.Table 24 shows provisional dose levels for 373.A in combination with BAP049-clone-E.

Втаблице 25 представлены предварительные уровни доз PBF509 в комбинации с 373.A и BAP049-клон-E.Table 25 provides preliminary dose levels for PBF509 in combination with 373.A and BAP049-clone-E.

Втаблице 26 представлены соответствующие последовательности зародышевого типа антител к CD73.Table 26 lists the corresponding anti-CD73 antibody germline sequences.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Используемый в данном документе термин "CD73" относится к "кластеру дифференцировки 73", также известному как 5'-нуклеотидаза (5'-NT) или экто-5'-нуклеотидаза. Термин "CD73" включает мутанты, фрагменты, варианты, изоформы и гомологи полноразмерного CD73 дикого типа. В одном варианте осуществления белок CD73 кодируется геном NT5E. Иллюстративные последовательности CD73 доступны в базе данных Uniprot под номерами доступа Q6NZX3 и P21589. Иллюстративные аминокислотные последовательности незрелого CD73 представлены под SEQ ID NO: 105-107. "Мономер CD73" относится к полипептиду, содержащему внеклеточный домен CD73. В одном варианте осуществления мономер CD73 представляет собой полноразмерный CD73. "Димер CD73" относится к двум полипептидам (например, двум нековалентно связанным полипептидам), состоящим из двух мономеров CD73 (например, двух идентичных мономеров CD73), взаимодействующих друг с другом с образованием стабильного димера, например димера, образованного посредством белок-белковых взаимодействий между C-концевыми доменами мономеров CD73. В одном варианте осуществления димер CD73 представляет собой встречающийся в природе димер CD73.As used herein, the term "CD73" refers to "cluster of differentiation 73", also known as 5'-nucleotidase (5'-NT) or ecto-5'-nucleotidase. The term "CD73" includes mutants, fragments, variants, isoforms, and homologues of full-length wild-type CD73. In one embodiment, the CD73 protein is encoded by the NT5E gene. Exemplary CD73 sequences are available from the Uniprot database under accession numbers Q6NZX3 and P21589. Exemplary amino acid sequences of immature CD73 are shown under SEQ ID NOs: 105-107. "CD73 monomer" refers to a polypeptide containing the extracellular domain of CD73. In one embodiment, the CD73 monomer is full length CD73. "CD73 dimer" refers to two polypeptides (for example, two non-covalently linked polypeptides) consisting of two CD73 monomers (for example, two identical CD73 monomers) interacting with each other to form a stable dimer, for example, a dimer formed by protein-protein interactions between C-terminal domains of CD73 monomers. In one embodiment, the CD73 dimer is a naturally occurring CD73 dimer.

Без ограничения теорией, CD73 человека содержит два домена. Консервативный N-концевой домен (соответствующий приблизительно остаткам 29-310 из SEQ ID NO: 105) и консервативный С-концевой домен (соответствующий приблизительно остаткам 343-513 из SEQ ID NO: 105), которые связаны одиночной α-спиралью (соответствующей приблизительно остаткам 318-336 из SEQ ID NO: 105). Активный сайт обнаруживается в основном в закрытой конформации и образуется между C- и N-концевыми доменами. Что касается ферментативного катализа, движение N-концевого домена на ~100° относительно С-концевого домена может обеспечить связывание и высвобождение субстрата, что происходит в открытой (каталитически неактивной) конформации. CD73 человека образует димер посредством белок-белковых взаимодействий между С-концевыми доменами. Площадь утопленной поверхности, а также молекулярные взаимодействия на границе раздела димеров значительно различаются между активной и неактивной конформациями фермента. См., например, Knapp K, et al., Structure 20:2161-73 (2012), включенную в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.Without being limited by theory, human CD73 contains two domains. A conserved N-terminal domain (corresponding to approximately residues 29-310 of SEQ ID NO: 105) and a conserved C-terminal domain (corresponding to approximately residues 343-513 of SEQ ID NO: 105) that are linked by a single α-helix (corresponding to approximately residues 318-336 of SEQ ID NO: 105). The active site is found mainly in a closed conformation and is formed between the C- and N-terminal domains. With respect to enzymatic catalysis, the movement of the N-terminal domain by ~100° relative to the C-terminal domain can provide binding and release of the substrate, which occurs in an open (catalytically inactive) conformation. Human CD73 forms a dimer through protein-protein interactions between C-terminal domains. The area of the recessed surface, as well as the molecular interactions at the dimer interface, differ significantly between the active and inactive conformations of the enzyme. See, for example, Knapp K, et al., Structure 20:2161-73 (2012), incorporated herein by reference in its entirety.

Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрены, по меньшей мере помимо всего прочего, молекулы антител, которые связываются с CD73 с высокой аффинностью и специфичностью. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыты антитела человека, которые связываются с CD73. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыты молекулы антител, которые способны ингибировать или уменьшать ферментативную активность CD73, например CD73 человека, например растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека. В одном варианте осуществления в данном документе раскрыты молекулы антител, которые способны ингибировать опосредованное CD73 превращение аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин или уменьшать его уровень. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие молекулы антител, векторы экспрессии, клетки-хозяева и способы получения молекул антитела. Также предусмотрены иммуноконъюгаты, молекулы поли- или биспецифических антител и фармацевтические композиции, содержащие молекулы антител. Молекулы антитела к CD73, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения и/или диагностики раковых или злокачественных нарушений, например солидных опухолей и опухолей жидких тканей, например рака легких (например, немелкоклеточного рака легких), рака поджелудочной железы (например, аденокарциномы протоков поджелудочной железы), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), меланомы, рака головы и шеи (например, плоскоклеточного рака головы и шеи), колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS)), рака яичника или рака почки (например, почечно-клеточной карциномы). Молекулы антитела к CD73, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения и/или диагностики инфекционного заболевания. Таким образом, в данном документе раскрыты способы обнаружения CD73, а также способы лечения различных нарушений, в том числе рака и инфекционных заболеваний, с применением молекул антитела к CD73.Accordingly, the present invention provides, at least without limitation, antibody molecules that bind to CD73 with high affinity and specificity. In one embodiment, this document discloses human antibodies that bind to CD73. In one embodiment, this document discloses antibody molecules that are capable of inhibiting or reducing the enzymatic activity of CD73, eg human CD73, eg soluble human CD73 or membrane-bound human CD73. In one embodiment, disclosed herein are antibody molecules that are capable of inhibiting or reducing CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine. Additional aspects of the present invention include nucleic acid molecules encoding antibody molecules, expression vectors, host cells, and methods for producing antibody molecules. Also contemplated are immunoconjugates, poly- or bispecific antibody molecules, and pharmaceutical compositions containing antibody molecules. The anti-CD73 antibody molecules disclosed herein can be used to treat, prevent and/or diagnose cancerous or malignant disorders, e.g. solid tumors and fluid tissue tumors, e.g. lung cancer (e.g. non-small cell lung cancer), pancreatic cancer (e.g. pancreatic ductal adenocarcinoma), breast cancer (eg triple negative breast cancer), melanoma, head and neck cancer (eg head and neck squamous cell carcinoma), colorectal cancer (eg microsatellite stable colorectal cancer (MSS)), ovarian cancer or kidney cancer (eg, renal cell carcinoma). The anti-CD73 antibody molecules disclosed herein can be used to treat, prevent and/or diagnose an infectious disease. Thus, this document discloses methods for detecting CD73, as well as methods for treating various disorders, including cancer and infectious diseases, using anti-CD73 antibody molecules.

Дополнительные термины определены ниже и по всему тексту данной заявки.Additional terms are defined below and throughout this application.

Используемые в данном документе формы единственного числа относятся к одному или более чем одному (например,по меньшей мере одному) грамматическому объекту формы. Используемый в данном документе термин "множество" означает два или более.As used herein, the singular forms refer to one or more than one (for example,at least one) grammatical form object. As used herein, the term "multiple" means two or more.

Термин "или" используется в данном документе для обозначения термина "и/или" и используется взаимозаменяемо с ним, если контекст явно не указывает на иное.The term "or" is used herein to mean the term "and/or" and is used interchangeably with it, unless the context clearly indicates otherwise.

Термины "приблизительно" и "примерно" будут обычно означать приемлемую степень погрешности для измеряемого количества с учетом природы или точности измерений. Иллюстративные значения степени погрешности находятся в пределах 20 процентов (%), как правило, в пределах 10%, и в большинстве случаев в пределах 5% от заданного значения или диапазона значений.The terms "approximately" and "approximately" will generally mean an acceptable degree of error for the amount being measured, given the nature or accuracy of the measurements. Exemplary error rates are within 20 percent (%), typically within 10%, and in most cases within 5% of a given value or range of values.

Композиции и способы, раскрытые в данном документе, охватывают полипептиды и нуклеиновые кислоты, имеющие указанные последовательности или последовательности, по сути идентичные им или сходные с ними, например последовательности, характеризующиеся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью с указанной последовательностью. В контексте аминокислотной последовательности термин "по сути идентичный" используется в данном документе для обозначения первой аминокислотной последовательности, которая содержит достаточное или минимальное количество аминокислотных остатков, которые являются i) идентичными выровненным аминокислотным остаткам во второй аминокислотной последовательности или ii) их консервативными заменами, так что первая и вторая аминокислотные последовательности могут иметь один и тот же структурный домен и/или одну и ту же функциональную активность. Например, аминокислотные последовательности, которые содержат один и тот же структурный домен, характеризуются по меньшей мере приблизительно 85%, 90%. 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с эталонной последовательностью, напримерпоследовательностью, предусмотренной в данном документе.The compositions and methods disclosed herein encompass polypeptides and nucleic acids having the specified sequences or sequences substantially identical or similar to them, for example, sequences characterized by at least about 85%, 90% or 95% identity with the specified sequence. . In the context of an amino acid sequence, the term "substantially identical" is used herein to refer to a first amino acid sequence that contains a sufficient or minimum number of amino acid residues that are i) identical to the aligned amino acid residues in the second amino acid sequence, or ii) conservative substitutions thereof, such that the first and second amino acid sequences may have the same structural domain and/or the same functional activity. For example, amino acid sequences that contain the same structural domain are characterized by at least about 85%, 90%. 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identity with a reference sequence, e.g.the sequence provided in this document.

В контексте нуклеотидной последовательности термин "по сути идентичный" используется в данном документе для обозначения последовательности первой нуклеиновой кислоты, которая содержит достаточное или минимальное количество нуклеотидов, которые идентичны выровненным нуклеотидам в последовательности второй нуклеиновой кислоты, так что первая и вторая нуклеотидные последовательности кодируют полипептид, имеющий одну и ту же функциональную активность, или кодируют домен полипептида с одной и той же структурой или полипептид с одной и той же функциональной активностью. Например, нуклеотидные последовательности характеризуются по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с эталонной последовательностью, напримерпоследовательностью, предусмотренной в данном документе.In the context of a nucleotide sequence, the term "substantially identical" is used herein to refer to a first nucleic acid sequence that contains a sufficient or minimum number of nucleotides that are identical to aligned nucleotides in a second nucleic acid sequence such that the first and second nucleotide sequences encode a polypeptide having the same functional activity, or encode a polypeptide domain with the same structure or a polypeptide with the same functional activity. For example, nucleotide sequences share at least about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identity with a reference sequence, e.g.sequence provided in this document.

Термин "функциональный вариант" относится к полипептидам, которые имеют аминокислотную последовательность, по сути идентичную встречающейся в природе последовательности, или кодируются по сути идентичной нуклеотидной последовательностью и способны проявлять один или несколько видов активности встречающейся в природе последовательности.The term "functional variant" refers to polypeptides that have an amino acid sequence substantially identical to a naturally occurring sequence, or are encoded by a substantially identical nucleotide sequence, and are capable of exhibiting one or more of the activities of the naturally occurring sequence.

Расчеты гомологии или идентичности последовательностей между последовательностями (термины используются в данном документе взаимозаменяемо) выполняют следующим образом.Calculations of homology or sequence identity between sequences (terms used interchangeably herein) are performed as follows.

Чтобы определить процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот, последовательности выравнивают в целях оптимального сравнения (например,для оптимального выравнивания можно вводить гэпы в одну или обе из первой и второй аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновых кислот, и негомологичные последовательности могут не учитываться в целях сравнения). В предпочтительном варианте осуществления длина эталонной последовательности, выровненной в целях сравнения, составляет по меньшей мере 30%, например по меньшей мере 40%, 50%, 60%, например по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 100% длины эталонной последовательности. Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих аминокислотных положениях или нуклеотидных положениях. Если положение в первой последовательности занято тем же аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и соответствующее положение во второй последовательности, тогда молекулы являются идентичными по данному положению.To determine the percent identity of two amino acid sequences or two nucleic acid sequences, the sequences are aligned for optimal comparison (e.g.,one or both of the first and second amino acid or nucleic acid sequences may be gapped for optimal alignment, and non-homologous sequences may be ignored for comparison purposes). In a preferred embodiment, the length of the reference sequence aligned for comparison purposes is at least 30%, such as at least 40%, 50%, 60%, such as at least 70%, 80%, 90%, 100% of the length of the reference sequences. The amino acid residues or nucleotides at the corresponding amino acid positions or nucleotide positions are then compared. If a position in the first sequence is occupied by the same amino acid residue or nucleotide as the corresponding position in the second sequence, then the molecules are identical at that position.

Процентная идентичность двух последовательностей зависит от числа идентичных положений, общих для последовательностей, при этом учитывается число гэпов и длина каждого гэпа, которые необходимо ввести для оптимального выравнивания двух последовательностей.The percentage identity of two sequences depends on the number of identical positions that the sequences share, taking into account the number of gaps and the length of each gap that must be entered for optimal alignment of the two sequences.

Сравнение последовательностей и определение процентной идентичности двух последовательностей можно осуществлять с применением математического алгоритма. В некоторых вариантах осуществления процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей определяют с помощью алгоритма Нидлмана-Вунша ((1970)J. Mol. Biol. 48:444-453), который был включен в программу GAP в составе пакета программного обеспечения GCG (доступного на http://www.gcg.com), с применением либо матрицы Blossom 62, либо матрицы PAM250, и штрафа за открытие гэпа, составляющего 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В определенных вариантах осуществления процентную идентичность между двумя нуклеотидными последовательностями определяют с применением программы GAP в составе пакета программного обеспечения GCG (доступного на http://www.gcg.com) с применением матрицы NWSgapdna.CMP и штрафа за открытие гэпа, составляющего 40, 50, 60, 70 или 80, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Одним подходящим набором параметров (и тем, который следует применять, если не указано иное) является оценочная матрица Blossum 62 со штрафом за открытие гэпа 12, штрафом за продление гэпа 4 и штрафом за сдвиг рамки гэпа 5.Comparing sequences and determining the percent identity of two sequences can be done using a mathematical algorithm. In some embodiments, the percent identity of two amino acid sequences is determined using the Needleman-Wunsch algorithm ((1970)J. Mol. Biol. 48:444-453), which was included in the GAP program as part of the GCG software package (available at http: //www.gcg.com), using either the Blossom 62 matrix or the PAM250 matrix, and a gap opening penalty of 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4, and a gap extension penalty of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, percent identity between two nucleotide sequences is determined using the GAP program in the GCG software package (available at http://www.gcg.com) using the NWSgapdna.CMP matrix and a gap opening penalty of 40, 50, 60, 70, or 80, and a gap extension penalty of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. One suitable set of parameters (and one that should be applied if not otherwise specified) is the estimated matrix Blossum 62 with a gap open penalty of 12, a gap extension penalty of 4, and a gap frame penalty of 5.

Процентную идентичность двух аминокислотных или нуклеотидных последовательностей можно определить с помощью алгоритма E. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), с применением таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за продление гэпа 12 и штрафа за открытие гэпа 4.The percent identity of two amino acid or nucleotide sequences can be determined using the algorithm of E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), which was included in the ALIGN program (version 2.0), using the PAM120 residue substitution weight table , a gap extension penalty of 12, and a gap opening penalty of 4.

Последовательности нуклеиновой кислоты и белка, описанные в данном документе, можно применять в качестве "запрашиваемой последовательности" для проведения поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации других представителей семейства или родственных последовательностей. Такие поиски можно выполнять с применением программ NBLAST и XBLAST (версия 2.0) Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Поиски нуклеотидов в BLAST можно выполнять с помощью программы NBLAST, оценка=100, длина слова=12, чтобы получить нуклеотидные последовательности, гомологичные молекулам нуклеиновой кислоты, описанным в данном документе. Поиски белка в BLAST можно выполнять с помощью программы XBLAST, оценка=50, длина слова=3, чтобы получить аминокислотные последовательности, гомологичные молекулам белка, описанным в данном документе. Для получения выравниваний с гэпами в целях сравнения можно использовать Gapped BLAST, как описано в Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST можно применять параметры по умолчанию из соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.The nucleic acid and protein sequences described herein can be used as a "query sequence" for searching public databases, for example, to identify other members of the family or related sequences. Such searches can be performed using the programs NBLAST and XBLAST (version 2.0) Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. BLAST nucleotide searches can be performed using the NBLAST program, score=100, wordlength=12, to obtain nucleotide sequences homologous to the nucleic acid molecules described herein. BLAST protein searches can be performed using the XBLAST program, score=50, wordlength=3, to obtain amino acid sequences homologous to the protein molecules described herein. To obtain gapped alignments for comparison purposes, Gapped BLAST can be used as described in Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. When using the BLAST and Gapped BLAST programs, you can use the default settings from the respective programs (for example, XBLAST and NBLAST). See http://www.ncbi.nlm.nih.gov.

Используемый в данном документе термин "гибридизируется в условиях низкой жесткости, умеренной жесткости, высокой жесткости или очень высокой жесткости" описывает условия гибридизации и отмывки. Руководство по проведению реакций гибридизации можно найти вCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6, которое включено в данный документ посредством ссылки. В этой ссылке описаны способы с применением водной среды и неводной среды, и можно применять любой из них. Конкретные условия гибридизации, упоминаемые в данном документе, являются следующими: 1) условия гибридизации низкой жесткости - в 6X хлориде натрия/цитрате натрия (SSC) при приблизительно 45°C, затем две промывки в 0,2X SSC, 0,1% SDS при по меньшей мере 50°C (температура промывок может быть повышена до 55°C для условий низкой жесткости); 2) условия гибридизации умеренной жесткости - в 6X SSC при приблизительно 45°C, затем одна или несколько промывок в 0,2X SSC, 0,1% SDS при 60°C; 3) условия гибридизации высокой жесткости - в 6X SSC при приблизительно 45°C, затем одна или несколько промывок в 0,2X SSC, 0,1% SDS при 65°C; и предпочтительно 4) условия гибридизации очень высокой жесткости представляют собой 0,5 М фосфат натрия, 7% SDS при 65°C, затем одна или несколько промывок при 0,2X SSC, 1% SDS при 65°C. Условия очень высокой жесткости (4) являются подходящими условиями и такими, которые следует использовать, если не указано иное.As used herein, the term "hybridizes under conditions of low stringency, moderate stringency, high stringency, or very high stringency" describes hybridization and wash conditions. Guidelines for conducting hybridization reactions can be found inCurrent Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, NY (1989), 6.3.1-6.3.6, which is incorporated herein by reference. This reference describes methods using an aqueous medium and a non-aqueous medium, and any of them can be used. Specific hybridization conditions referred to herein are as follows: 1) low stringency hybridization conditions - in 6X sodium chloride/sodium citrate (SSC) at approximately 45°C, then two washes in 0.2X SSC, 0.1% SDS at at least 50°C (wash temperature can be increased up to 55°C for low severity conditions); 2) moderate stringency hybridization conditions in 6X SSC at approximately 45°C followed by one or more washes in 0.2X SSC, 0.1% SDS at 60°C; 3) high stringency hybridization conditions - in 6X SSC at approximately 45°C, followed by one or more washes in 0.2X SSC, 0.1% SDS at 65°C; and preferably 4) very stringent hybridization conditions are 0.5M sodium phosphate, 7% SDS at 65°C followed by one or more washes at 0.2X SSC, 1% SDS at 65°C. Very high stringency conditions (4) are suitable conditions and should be used unless otherwise indicated.

Следует понимать, что молекулы по настоящему изобретению могут иметь дополнительные консервативные или несущественные аминокислотные замены, которые не оказывают существенного влияния на их функции.It should be understood that the molecules of the present invention may have additional conservative or non-essential amino acid substitutions that do not significantly affect their function.

Термин "аминокислота" предназначен для охвата всех молекул, как природных, так и синтетических, которые содержат как функциональную аминогруппу, так и кислотную функциональную группу, и могут быть включены в полимер из встречающихся в природе аминокислот. Типичные аминокислоты включают встречающиеся в природе аминокислоты; их аналоги, производные и родственные соединения; аналоги аминокислот, имеющие вариантные боковые цепи; и все стереоизомеры любого из вышеперечисленного. Используемый в данном документе термин "аминокислота" включает как D-, так и L-оптические изомеры и пептидомиметики.The term "amino acid" is intended to encompass all molecules, both natural and synthetic, that contain both an amino functionality and an acid functionality, and can be incorporated into a polymer from naturally occurring amino acids. Exemplary amino acids include naturally occurring amino acids; their analogues, derivatives and related compounds; amino acid analogs having variant side chains; and all stereoisomers of any of the above. As used herein, the term "amino acid" includes both D- and L-optical isomers and peptidomimetics.

"Консервативная аминокислотная замена" представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток замещается аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в уровне техники. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например,лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например,аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например,глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например,аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленными боковыми цепями (например,треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например,тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).A "conservative amino acid substitution" is one in which an amino acid residue is replaced with an amino acid residue having a similar side chain. Families of amino acid residues having similar side chains have been defined in the art. These families include amino acids with basic side chains (for example,lysine, arginine, histidine), acidic side chains (for example,aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar side chains (for example,glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine), nonpolar side chains (eg,alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan), beta-branched side chains (eg,threonine, valine, isoleucine) and aromatic side chains (for example,tyrosine, phenylalanine, tryptophan, histidine).

Термины "полипептид", "пептид" и "белок" (если одноцепочечный) используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения полимеров из аминокислот любой длины. Полимер может быть линейным или разветвленным, он может содержать модифицированные аминокислоты, и он может прерываться молекулами, отличными от аминокислот. Термины также охватывают полимер из аминокислот, который был модифицирован; например, посредством образования дисульфидной связи, гликозилирования, липидизации, ацетилирования, фосфорилирования или любой другой манипуляции, такой как конъюгирование с метящим компонентом. Полипептид может быть выделен из природных источников, может быть получен с помощью методик на основе рекомбинации из эукариотического или прокариотического хозяина или может быть продуктом процедур синтеза.The terms "polypeptide", "peptide" and "protein" (if single chain) are used interchangeably herein to refer to polymers of amino acids of any length. The polymer may be linear or branched, it may contain modified amino acids, and it may be interrupted by molecules other than amino acids. The terms also cover an amino acid polymer that has been modified; for example, by disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation such as conjugation with a labeling moiety. The polypeptide may be isolated from natural sources, may be obtained by recombination techniques from a eukaryotic or prokaryotic host, or may be the product of synthetic procedures.

Термины "нуклеиновая кислота", "последовательность нуклеиновой кислоты", "нуклеотидная последовательность" или "полинуклеотидная последовательность" и "полинуклеотид" используются взаимозаменяемо. Они относятся к полимерной форме нуклеотидов любой длины, либо дезоксирибонуклеотидов, либо рибонуклеотидов, либо их аналогов. Полинуклеотид может быть либо одноцепочечным, либо двухцепочечным, и если он одноцепочечный, то может представлять собой кодирующую цепь или некодирующую (антисмысловую) цепь. Полинуклеотид может содержать модифицированные нуклеотиды, такие как метилированные нуклеотиды и аналоги нуклеотидов. Последовательность нуклеотидов может быть прервана компонентами, не являющимися нуклеотидами. Полинуклеотид может быть дополнительно модифицирован после полимеризации, например, путем конъюгирования с метящим компонентом. Нуклеиновая кислота может представлять собой рекомбинантный полинуклеотид или полинуклеотид геномного, cDNA, полусинтетического или синтетического происхождения, который либо не встречается в природе, либо связан с другим полинуклеотидом в неприродном расположении.The terms "nucleic acid", "nucleic acid sequence", "nucleotide sequence" or "polynucleotide sequence" and "polynucleotide" are used interchangeably. They refer to the polymeric form of nucleotides of any length, either deoxyribonucleotides or ribonucleotides or their analogues. The polynucleotide can be either single stranded or double stranded and, if single stranded, can be a coding strand or a non-coding (antisense) strand. The polynucleotide may contain modified nucleotides such as methylated nucleotides and nucleotide analogs. The sequence of nucleotides may be interrupted by non-nucleotide components. The polynucleotide may be further modified after polymerization, for example by conjugation with a labeling moiety. The nucleic acid may be a recombinant polynucleotide or polynucleotide of genomic, cDNA, semi-synthetic or synthetic origin, which is either not naturally occurring or linked to another polynucleotide in a non-natural location.

Используемый в данном документе термин "выделенный" относится к материалу, который удален из своей исходной или нативной окружающей среды (например,природной окружающей среды, если он встречается в природе). Например, встречающийся в природе полинуклеотид или полипептид, присутствующий в живом животном, не является выделенным, но тот же полинуклеотид или полипептид, выделенный посредством вмешательства человека из некоторых или из всех совместно существующих материалов в природной системе, является выделенным. Такие полинуклеотиды могут быть частью вектора, и/или такие полинуклеотиды или полипептиды могут быть частью композиции и все еще являться выделенными, поскольку такой вектор или композиция не являются частью окружающей среды, в которой они встречаются в природе.As used herein, the term "isolated" refers to material that has been removed from its original or native environment (e.g.,natural environment, if it occurs naturally). For example, a naturally occurring polynucleotide or polypeptide present in a living animal is not isolated, but the same polynucleotide or polypeptide isolated through human intervention from some or all of the coexisting materials in the natural system is isolated. Such polynucleotides may be part of a vector, and/or such polynucleotides or polypeptides may be part of a composition and still be isolated because such vector or composition is not part of the environment in which it occurs naturally.

Термин "химерный антигенный рецептор" или, в качестве альтернативы "CAR" относится к набору полипептидов, как правило, двух в простейших вариантах осуществления, которые, находясь в иммунной эффекторной клетке, наделяют клетку специфичностью в отношении клетки-мишени, как правило, раковой клетки, и способностью образования внутриклеточного сигнала. В некоторых вариантах осуществления CAR содержит по меньшей мере внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и цитоплазматический сигнальный домен (также называемый в данном документе "внутриклеточным сигнальным доменом"), содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы и/или костимулирующей молекулы, определенных в данном документе ниже. В некоторых аспектах полипептиды из набора являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления набор полипептидов включает димеризационный переключатель, который при наличии димеризующей молекулы может связывать полипептиды друг с другом, например, может связывать антигенсвязывающий домен с внутриклеточным сигнальным доменом. В одном аспекте стимулирующая молекула представляет собой дзета-цепь, ассоциированную с Т-клеточным рецепторным комплексом. В одном аспекте цитоплазматический сигнальный домен дополнительно содержит один или несколько функциональных сигнальных доменов, полученных из по меньшей мере одной костимулирующей молекулы, определенной ниже. В одном аспекте костимулирующая молекула выбрана из костимулирующих молекул, описанных в данном документе, например, 4-1BB (т. е. CD137), CD27 и/или CD28. В одном аспекте CAR предусматривает химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR предусматривает химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR предусматривает химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR предусматривает химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий по меньшей мере два функциональных сигнальных домена, полученных из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит необязательную лидерную последовательность на амино-конце (N-конце) слитого белка CAR. В одном аспекте CAR дополнительно содержит лидерную последовательность на N-конце внеклеточного антигенсвязывающего домена, при этом лидерная последовательность необязательно отщепляется от антигенсвязывающего домена (например, scFv) в ходе клеточного процессинга и локализации CAR в клеточной мембране.The term "chimeric antigen receptor" or alternatively "CAR" refers to a set of polypeptides, typically two in the simplest embodiments, which, when located in an immune effector cell, confer on the cell specificity for a target cell, typically a cancer cell. , and the ability to form an intracellular signal. In some embodiments, a CAR comprises at least an extracellular antigen-binding domain, a transmembrane domain, and a cytoplasmic signaling domain (also referred to herein as an "intracellular signaling domain") comprising a functional signaling domain derived from a stimulatory molecule and/or a costimulatory molecule as defined herein. document below. In some aspects, the polypeptides of the set are adjacent to each other. In some embodiments, the set of polypeptides includes a dimerization switch that, in the presence of a dimerization molecule, can bind polypeptides to each other, for example, can bind an antigen-binding domain to an intracellular signaling domain. In one aspect, the stimulatory molecule is a zeta chain associated with a T cell receptor complex. In one aspect, the cytoplasmic signaling domain further comprises one or more functional signaling domains derived from at least one costimulatory molecule, as defined below. In one aspect, the costimulatory molecule is selected from the costimulatory molecules described herein, eg, 4-1BB (ie, CD137), CD27, and/or CD28. In one aspect, CAR provides for a chimeric fusion protein containing an extracellular antigen binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular signaling domain containing a functional signaling domain derived from a stimulatory molecule. In one aspect, CAR provides a chimeric fusion protein comprising an extracellular antigen binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular signaling domain comprising a functional signaling domain derived from a costimulatory molecule and a functional signaling domain derived from a stimulatory molecule. In one aspect, CAR provides a chimeric fusion protein containing an extracellular antigen binding domain, a transmembrane domain and an intracellular signaling domain containing two functional signaling domains derived from one or more costimulatory molecules and a functional signaling domain derived from a stimulatory molecule. In one aspect, CAR provides a chimeric fusion protein comprising an extracellular antigen binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular signaling domain comprising at least two functional signaling domains derived from one or more costimulatory molecules and a functional signaling domain derived from a stimulatory molecule. In one aspect, the CAR contains an optional leader sequence at the amino-terminus (N-terminus) of the CAR fusion protein. In one aspect, the CAR further comprises a leader sequence at the N-terminus of the extracellular antigen-binding domain, wherein the leader is optionally cleaved from the antigen-binding domain (eg, scFv) during cellular processing and localization of the CAR to the cell membrane.

Термин "сигнальный домен" относится к функциональной части белка, которая действует путем передачи информации внутри клетки для регуляции клеточной активности посредством определенных сигнальных путей, образуя вторичные мессенджеры или функционируя в качестве эффекторов путем ответа на такие мессенджеры.The term "signaling domain" refers to a functional portion of a protein that acts by transmitting information within the cell to regulate cellular activity through certain signaling pathways, forming second messengers or functioning as effectors by responding to such messengers.

Используемый в данном документе термин "внутриклеточный сигнальный домен" относится к внутриклеточной части молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен генерирует сигнал, который способствует иммунной эффекторной функции клетки, содержащей CAR, например, CART-клетки. Примеры иммунной эффекторной функции, например, у CART-клетки, включают цитолитическую активность и хелперную активность, в том числе секрецию цитокинов.Used in this document, the term "intracellular signaling domain" refers to the intracellular part of the molecule. The intracellular signaling domain generates a signal that promotes the immune effector function of a CAR-containing cell, such as CART cells. Examples of immune effector function, for example in a CART cell, include cytolytic activity and helper activity, including cytokine secretion.

В варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может предусматривать первичный внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративные первичные внутриклеточные сигнальные домены включают в себя домены, полученные из молекул, отвечающих за первичную стимуляцию или антигензависимую стимуляцию. В варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может предусматривать костимулирующий внутриклеточный домен. Иллюстративные костимулирующие внутриклеточные сигнальные домены включают в себя домены, полученные из молекул, отвечающих за передачу костимулирующих сигналов или антигеннезависимую стимуляцию. Например, в случае CART первичный внутриклеточный сигнальный домен может предусматривать цитоплазматическую последовательность Т-клеточного рецептора, и костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может предусматривать цитоплазматическую последовательность корецептора или костимулирующей молекулы.In an embodiment, the intracellular signaling domain may comprise a primary intracellular signaling domain. Illustrative primary intracellular signaling domains include domains derived from molecules responsible for primary stimulation or antigen-dependent stimulation. In an embodiment, the intracellular signaling domain may include a costimulatory intracellular domain. Exemplary costimulatory intracellular signaling domains include domains derived from molecules responsible for costimulatory signaling or antigen-independent stimulation. For example, in the case of CART, the primary intracellular signaling domain may comprise the cytoplasmic sequence of a T cell receptor, and the costimulatory intracellular signaling domain may comprise the cytoplasmic sequence of a co-receptor or costimulatory molecule.

Первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать сигнальный мотив, который известен как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или ITAM. Примеры первичных цитоплазматических сигнальных последовательностей, содержащих ITAM, включают без ограничения последовательности, полученные из CD3-дзета,общейгамма-цепи FcR (FCER1G), Fc-гамма RIIa, FcR-бета (Fc-эпсилон R1b), CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD79a, CD79b, DAP10 и DAP12.The primary intracellular signaling domain may contain a signaling motif, which is known as an immunoreceptor tyrosine activating motif or ITAM. Examples of primary cytoplasmic signal sequences containing ITAM include, but are not limited to, sequences derived from CD3-zeta, FcRcommon gamma chain(FCER1G), Fc-gamma RIIa, FcR-beta(Fc-epsilon R1b) , CD3-gamma, CD3- delta, CD3-epsilon, CD79a, CD79b,DAP10 and DAP12.

Термин "дзета" или в качестве альтернативы "дзета-цепь", "CD3-дзета" или "TCR-дзета" определяют как белок, представленный под № доступа в GenBank BAG36664.1, или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., и "стимулирующий домен дзета" или в качестве альтернативы "стимулирующий домен CD3-дзета" или "стимулирующий домен TCR-дзета" определяют как аминокислотные остатки цитоплазматического домена дзета-цепи или его функциональных производных, которые являются достаточными для функциональной передачи исходного сигнала, необходимого для активации Т-клеток. В одном аспекте цитоплазматический домен дзета содержит остатки 52-164 под № доступа GenBank BAG36664.1 или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., которые являются его функциональными ортологами.The term "zeta" or alternatively "zeta chain", "CD3-zeta", or "TCR-zeta" is defined as a protein listed under GenBank Accession No. BAG36664.1 or equivalent residues from a non-human species, e.g. , mouse, rodent, non-human simian, great ape, etc., and "zeta stimulation domain" or alternatively "CD3 zeta stimulation domain" or "TCR zeta stimulation domain" is defined as the amino acid residues of the cytoplasmic domain of the zeta chain or its functional derivatives, which are sufficient for the functional transmission of the original signal required for the activation of T cells. In one aspect, the cytoplasmic zeta domain contains residues 52-164 under GenBank accession number BAG36664.1 or equivalent residues from a non-human species, e.g., mouse, rodent, non-human ape, great ape, etc., which are its functional orthologues .

Термин "костимулирующая молекула" относится к когнатному партнеру по связыванию на Т-клетке, который связывается с костимулирующим лигандом, опосредуя тем самым костимулируемый ответ Т-клетки, такой как без ограничения пролиферация. Костимулирующие молекулы представляют собой молекулы клеточной поверхности, отличные от антигенных рецепторов или их лигандов, которыеспособствуют эффективному иммунному ответу. Костимулирующие молекулы включают без ограничения молекулу MHC I класса, BTLA и лиганд Toll-подобного рецептора, а также OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18),ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганд, который связывается с CD83.The term "costimulatory molecule" refers to a cognate binding partner on a T cell that binds to a costimulatory ligand, thereby mediating a costimulatory T cell response, such as, but not limited to, proliferation. Costimulatory molecules are cell surface molecules, other than antigen receptors or their ligands, thatpromote an effective immune response. Costimulatory molecules include, but are not limited to MHC class I, BTLA, and Toll-like receptor ligand, as well as OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18),ICOS (CD278), and 4-1BB ( CD137). Additional examples of such costimulatory molecules include CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-alpha, CD8-beta, IL2R- beta, IL2R-gamma, IL7R-alpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM , Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a and a ligand that binds to CD83.

Костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может представлять собой внутриклеточную часть костимулирующей молекулы. Костимулирующая молекула может быть представлена следующими семействами белков: белки семейства TNF-рецепторов, иммуноглобулиноподобные белки, цитокиновые рецепторы, интегрины, сигнальные молекулы активации лимфоцитов (белки SLAM) и активирующие рецепторы NK-клеток. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, антиген-1, ассоциированный с функцией лимфоцитов (LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3 и лиганд, который связывается с CD83, и т. п.The costimulatory intracellular signaling domain may be an intracellular portion of a costimulatory molecule. The costimulatory molecule can be represented by the following protein families: TNF receptor family proteins, immunoglobulin-like proteins, cytokine receptors, integrins, lymphocyte activation signaling molecules (SLAM proteins), and activating NK cell receptors. Examples of such molecules include CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1), CD2, CDS , CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3 and a ligand that binds to CD83, etc.

Внутриклеточный сигнальный домен может содержать всю внутриклеточную часть или весь нативный внутриклеточный сигнальный домен молекулы, из которой он получен, или их функциональный фрагмент или производное.An intracellular signaling domain may comprise the entire intracellular portion or the entire native intracellular signaling domain of the molecule from which it is derived, or a functional fragment or derivative thereof.

Термин "4-1BB" относится к представителю суперсемейства TNFR с аминокислотной последовательностью, представленной под № доступа в GenBank AAA62478.2, или эквивалентным остаткам из вида, отличного от человека, например мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.; и "костимулирующий домен 4-1BB" определяют как аминокислотные остатки 214-255 под № доступа в GenBank AAA62478.2 или эквивалентные остатки из вида, отличного от человека, например мыши, грызуна, нечеловекообразной обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.The term "4-1BB" refers to a member of the TNFR superfamily with the amino acid sequence listed under GenBank Accession No. AAA62478.2, or equivalent residues from a non-human species, e.g., mouse, rodent, non-human ape, great ape, and the like. ; and "co-stimulatory domain 4-1BB" is defined as amino acid residues 214-255 GenBank Accession No. AAA62478.2 or equivalent residues from a non-human species, e.g. mouse, rodent, non-human ape, great ape, etc.

Используемый в данном документе термин "иммунная эффекторная клетка" относится к клетке, которая участвует в иммунном ответе, например, способствуя иммунному эффекторному ответу. Примеры иммунных эффекторных клеток включают Т-клетки, например, альфа/бета-Т-клетки и гамма/дельта-Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), естественные T-клетки-киллеры (NKT), тучные клетки и фагоциты миелоидного происхождения.As used herein, the term "immune effector cell" refers to a cell that participates in an immune response, for example by contributing to an immune effector response. Examples of immune effector cells include T cells, e.g., alpha/beta T cells and gamma/delta T cells, B cells, natural killer (NK) cells, natural killer T (NKT) cells, mast cells and phagocytes of myeloid origin.

Используемый в данном документе термин "иммунная эффекторная функция" или "иммунный эффекторный ответ" относится к функции или ответу, например, иммунной эффекторной клетки, которые усиливают иммунную атаку на клетку-мишень или способствуют ей. Например, иммунная эффекторная функция или ответ относятся к свойству T- или NK-клетки, которое способствует уничтожению или ингибированию роста или пролиферации клетки-мишени. В случае с Т-клеткой первичная стимуляция и костимуляция являются примерами иммунной эффекторной функции или ответа.As used herein, the term "immune effector function" or "immune effector response" refers to a function or response, for example, of an immune effector cell that enhances or promotes an immune attack on a target cell. For example, immune effector function or response refers to a property of a T or NK cell that contributes to killing or inhibiting the growth or proliferation of a target cell. In the case of the T cell, primary stimulation and costimulation are examples of an immune effector function or response.

Термины "ассоциированный с раком антиген" или "опухолевый антиген" взаимозаменяемо относятся к молекуле (как правило, белку, углеводу или липиду), которая экспрессируется на поверхности раковой клетки либо полностью, либо в виде фрагмента (например, молекула MHC/пептид), и которая является применимой для предпочтительного нацеливания фармакологического средства на раковую клетку. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой маркер, экспрессируемый как нормальными клетками, так и раковыми клетками, например, маркер линии дифференцировки, например, CD19 на В-клетках. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая сверхэкспрессируется в раковой клетке по сравнению с нормальной клеткой, например, характеризуется 1-кратной сверхэкспрессией, 2-кратной сверхэкспрессией, 3-кратной или большей сверхэкспрессией по сравнению с нормальной клеткой. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая синтезируется в раковой клетке ненадлежащим образом, например молекулу, которая содержит делеции, добавления или мутации по сравнению с молекулой, экспрессируемой на нормальной клетке. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген будет экспрессироваться исключительно на клеточной поверхности раковой клетки, полностью или в виде фрагмента (например, молекула MHC/пептид), и не будет синтезироваться или экспрессироваться на поверхности нормальной клетки. В некоторых вариантах осуществления CAR по настоящему изобретению включают CAR, содержащие антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела), который связывается с пептидом, презентируемым молекулой MHC. Обычно пептиды, полученные из эндогенных белков, заполняют карманы молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса и распознаются T-клеточными рецепторами (TCR) на T-лимфоцитах CD8+. Комплексы молекул MHC I класса конститутивно экспрессируются всеми ядерными клетками. При раке комплексы вирусоспецифический и/или опухолеспецифический пептид/молекула MHC представляют собой уникальный класс мишеней клеточной поверхности для иммунотерапии. Были описаны TCR-подобные антитела, нацеливающиеся на пептиды, полученные из вирусных или опухолевых антигенов, связанные с лейкоцитарным антигеном человека (HLA)-A1 или HLA-A2 (см., например, Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21):1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176):176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100). Например, TCR-подобное антитело можно идентифицировать при скрининге библиотеки, такой как фаг-дисплейная библиотека scFv человека.The terms "cancer-associated antigen" or "tumor antigen" interchangeably refer to a molecule (typically a protein, carbohydrate, or lipid) that is expressed on the surface of a cancer cell, either in its entirety or as a fragment (e.g., an MHC molecule/peptide), and which is useful for preferentially targeting a pharmacological agent to a cancer cell. In some embodiments, the tumor antigen is a marker expressed by both normal cells and cancer cells, such as a lineage marker, such as CD19 on B cells. In some embodiments, the tumor antigen is a cell surface molecule that is overexpressed in a cancer cell compared to a normal cell, e.g., is 1-fold overexpressed, 2-fold overexpressed, 3-fold or more overexpressed compared to a normal cell. In some embodiments, the tumor antigen is a cell surface molecule that is improperly synthesized in the cancer cell, such as a molecule that contains deletions, additions, or mutations compared to a molecule expressed on a normal cell. In some embodiments, the tumor antigen will be expressed exclusively on the cell surface of the cancer cell, in whole or as a fragment (eg, an MHC molecule/peptide), and will not be synthesized or expressed on the surface of a normal cell. In some embodiments, the CARs of the present invention include CARs containing an antigen-binding domain (eg, an antibody or antibody fragment) that binds to a peptide presented by an MHC molecule. Typically, peptides derived from endogenous proteins fill pockets of major histocompatibility complex (MHC) class I molecules and are recognized by T cell receptors (TCRs) on CD8+ T lymphocytes. Complexes of MHC class I molecules are constitutively expressed by all nuclear cells. In cancer, virus-specific and/or tumor-specific peptide/MHC molecule complexes represent a unique class of cell surface targets for immunotherapy. TCR-like antibodies targeting peptides derived from viral or tumor antigens linked to human leukocyte antigen (HLA)-A1 or HLA-A2 have been described (see, for example, Sastry et al., J Virol. 2011 85(5 ):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8( 21):1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176):176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100). For example, a TCR-like antibody can be identified by screening a library, such as a human scFv phage display library.

Ниже дополнительно подробно описаны различные аспекты в отношении композиций и способов, представленных в данном документе. Дополнительные определения изложены по всему тексту настоящего описания.The various aspects of the compositions and methods provided herein are further detailed below. Additional definitions are set forth throughout the text of this description.

Молекулы антителAntibody molecules

В одном варианте осуществления молекула антитела связывается с CD73 млекопитающего, например человека. Например, молекула антитела связывается с эпитопом, напримерлинейным или конформационным эпитопом, например,описанным в данном документе эпитопом, на CD73.In one embodiment, the antibody molecule binds to CD73 of a mammal, such as a human. For example, an antibody molecule binds to an epitope, such aslinear or conformational epitope, for example,the epitope described herein on CD73.

Используемый в данном документе термин "молекула антитела" относится к белку, например, к цепи иммуноглобулина или ее фрагменту, содержащему по меньшей мере одну последовательность вариабельного домена иммуноглобулина. Термин "молекула антитела" предусматривает, например, моноклональное антитело (в том числе полноразмерное антитело, которое содержит Fc-область иммуноглобулина). В одном варианте осуществления молекула антитела предусматривает полноразмерное антитело или полноразмерную цепь иммуноглобулина. В одном варианте осуществления молекула антитела предусматривает антигенсвязывающий или функциональный фрагмент полноразмерного антитела или полноразмерной цепи иммуноглобулина.As used herein, the term "antibody molecule" refers to a protein, eg, an immunoglobulin chain or fragment thereof, containing at least one immunoglobulin variable domain sequence. The term "antibody molecule" includes, for example, a monoclonal antibody (including a full-length antibody that contains the Fc region of an immunoglobulin). In one embodiment, the antibody molecule comprises a full length antibody or a full length immunoglobulin chain. In one embodiment, the antibody molecule provides an antigen-binding or functional fragment of a full-length antibody or a full-length immunoglobulin chain.

Как используется в данном документе, молекула антитела "связывается" с антигеном, таким образом, как такое связывание понимается специалистом в данной области. В одном варианте осуществления антитело связывается с антигеном с константой диссоциации (K_D), составляющей приблизительно 1 × 10^-3 М или менее, 1 × 10^-4 М или менее или 1 × 10^-5 М или менее.As used herein, an antibody molecule "binds" to an antigen, as such binding is understood by one of skill in the art. In one embodiment, the antibody binds to an antigen with a dissociation constant (K_D ) of about 1 x 10^-3 M or less, 1 x 10^-4 M or less, or 1 x 10^-5 M or less.

В одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела и связывает один эпитоп, например молекулу моноспецифического антитела, содержащую несколько последовательностей вариабельного домена иммуноглобулина, каждая из которых связывает один и тот же эпитоп.In one embodiment, the antibody molecule is a monospecific antibody molecule and binds a single epitope, such as a monospecific antibody molecule containing multiple immunoglobulin variable domain sequences, each of which binds the same epitope.

В одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу полиспецифического антитела, например, она содержит несколько последовательностей вариабельного домена иммуноглобулина, где первая из нескольких последовательностей вариабельного домена иммуноглобулина характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, а вторая из нескольких последовательностей вариабельного домена иммуноглобулина характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на одном и том же антигене, например на одном и том же белке (или субъединице мультимерного белка). В варианте осуществления первый и второй эпитопы перекрываются или по сути перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы не перекрываются или по сути не перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на разных антигенах, например на разных белках (или на разных субъединицах мультимерного белка). В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела содержит третий, четвертый или пятый вариабельные домены иммуноглобулина. В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела, молекулу триспецифического антитела или молекулу тетраспецифического антитела,In one embodiment, the antibody molecule is a multispecific antibody molecule, for example, it contains multiple immunoglobulin variable domain sequences, where the first of multiple immunoglobulin variable domain sequences has a binding specificity for a first epitope, and the second of multiple immunoglobulin variable domain sequences has a binding specificity for a second epitope. In an embodiment, the first and second epitopes are on the same antigen, eg on the same protein (or subunit of a multimeric protein). In an embodiment, the first and second epitopes overlap or overlap substantially. In an embodiment, the first and second epitopes do not overlap, or do not substantially overlap. In an embodiment, the first and second epitopes are on different antigens, eg on different proteins (or on different subunits of a multimeric protein). In one embodiment, the multispecific antibody molecule contains a third, fourth, or fifth immunoglobulin variable domain. In one embodiment, the multispecific antibody molecule is a bispecific antibody molecule, a trispecific antibody molecule, or a tetraspecific antibody molecule,

В варианте осуществления молекула полиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело характеризуется специфичностью в отношении не более двух антигенов. Молекула биспецифического антитела характеризуется первой последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, и второй последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на одном и том же антигене, напримерна одном и том же белке (или субъединице мультимерного белка). В варианте осуществления первый и второй эпитопы перекрываются или по сути перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы не перекрываются или по сути не перекрываются. В варианте осуществления первый и второй эпитопы находятся на разных антигенах, например на разных белках (или на разных субъединицах мультимерного белка). В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые характеризуются специфичностью связывания с первым эпитопом, и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и последовательность вариабельного домена легкой цепи, которые характеризуются специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело, характеризующееся специфичностью связывания с первым эпитопом, и полуантитело, характеризующееся специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит полуантитело или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания с первым эпитопом, и полуантитело или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания со вторым эпитопом. В варианте осуществления молекула биспецифического антитела содержит scFv или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания с первым эпитопом, и scFv или его фрагмент, характеризующиеся специфичностью связывания со вторым эпитопом.In an embodiment, the multispecific antibody molecule is a bispecific antibody molecule. A bispecific antibody is characterized by specificity for no more than two antigens. A bispecific antibody molecule is characterized by a first immunoglobulin variable domain sequence that has binding specificity for a first epitope and a second immunoglobulin variable domain sequence that has binding specificity for a second epitope. In an embodiment, the first and second epitopes are on the same antigen, e.g.on the same protein (or subunit of a multimeric protein). In an embodiment, the first and second epitopes overlap or overlap substantially. In an embodiment, the first and second epitopes do not overlap, or do not substantially overlap. In an embodiment, the first and second epitopes are on different antigens, eg on different proteins (or on different subunits of a multimeric protein). In an embodiment, the bispecific antibody molecule comprises a heavy chain variable domain sequence and a light chain variable domain sequence that have binding specificity for a first epitope, and a heavy chain variable domain sequence and a light chain variable domain sequence that have binding specificity for a second epitope. In an embodiment, the bispecific antibody molecule comprises a semi-antibody characterized by binding specificity for a first epitope and a semi-antibody characterized by binding specificity for a second epitope. In an embodiment, the bispecific antibody molecule comprises a semi-antibody or fragment thereof having specificity for binding to a first epitope and a semi-antibody or fragment thereof having specificity for binding to a second epitope. In an embodiment, the bispecific antibody molecule comprises an scFv or fragment thereof having a binding specificity for a first epitope and an scFv or a fragment thereof having a binding specificity for a second epitope.

В одном варианте осуществления молекула антитела предусматривает диатело и одноцепочечную молекулу, а также антигенсвязывающий фрагмент антитела (например,Fab, F(ab')₂ и Fv). Например, молекула антитела может содержать последовательность вариабельного домена тяжелой (H) цепи (сокращенно в данном документе VH) и последовательность вариабельного домена легкой (L) цепи (сокращенно в данном документе VL). В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь и легкую цепь или состоит из них (в данном документе называется полуантитело). В другом примере молекула антитела содержит две последовательности вариабельных доменов тяжелой (H) цепи и две последовательности вариабельных доменов легкой (L) цепи, образуя, таким образом, два антигенсвязывающих участка, такие как Fab, Fab', F(ab')₂, Fc, Fd, Fd', Fv, одноцепочечные антитела (например, scFv), антитела с одним вариабельным доменом, диатела (Dab) (бивалентные и биспецифические) и химерные (например, гуманизированные) антитела, которые могут быть получены путем модификации целых антител или таковых, синтезированных de novo с использованием технологий рекомбинантной ДНК. Эти функциональные фрагменты антител сохраняют способность избирательно связываться с их соответствующим антигеном или рецептором. Антитела и фрагменты антител могут быть из любого класса антител, в том числе без ограничения IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, и из любого подкласса (например,IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) антител. Препарат молекул антитела может быть моноклональным или поликлональным. Молекула антитела может также представлять собой человеческое, гуманизированное, CDR-привитое или полученноеin vitro антитело. Антитело может иметь константную область тяжелой цепи, выбранную, например, из IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. Антитело также может иметь легкую цепь, выбранную, например, из каппа или лямбда. Термин "иммуноглобулин" (Ig) в данном документе используется взаимозаменяемо с термином "антитело".In one embodiment, the antibody molecule comprises a diabody and a single chain molecule, as well as an antigen-binding antibody fragment (e.g.,Fab, F(ab')₂ and Fv). For example, an antibody molecule may comprise a heavy (H) chain variable domain sequence (herein abbreviated VH) and a light (L) chain variable domain sequence (herein abbreviated VL). In one embodiment, the antibody molecule contains or consists of a heavy chain and a light chain (herein referred to as a semi-antibody). In another example, an antibody molecule contains two heavy (H) chain variable domain sequences and two light (L) chain variable domain sequences, thus forming two antigen binding sites such as Fab, Fab', F(ab')₂, Fc, Fd, Fd', Fv, single chain antibodies (eg, scFv), single variable domain antibodies, diabodies (Dab) (bivalent and bispecific) and chimeric (eg, humanized) antibodies, which can be obtained by modifying whole antibodies or those synthesized de novo using recombinant DNA technologies. These functional antibody fragments retain the ability to bind selectively to their respective antigen or receptor. Antibodies and antibody fragments can be from any class of antibodies, including but not limited to IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE, and from any subclass (e.g.,IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4) antibodies. The preparation of antibody molecules can be monoclonal or polyclonal. The antibody molecule may also be a human, humanized, CDR-grafted or derivedin vitro antibody. The antibody may have a heavy chain constant region selected from, for example, IgG1, IgG2, IgG3, or IgG4. The antibody may also have a light chain selected from, for example, kappa or lambda. The term "immunoglobulin" (Ig) in this document is used interchangeably with the term "antibody".

Примеры антигенсвязывающих фрагментов молекулы антитела включают: (i) фрагмент Fab, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (ii) фрагмент F(ab')₂, бивалентный фрагмент, содержащий два фрагмента Fab, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) фрагмент Fd, состоящий из доменов VH и CH1; (iv) фрагмент Fv, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, (v) фрагмент диатела (dAb), который состоит из домена VH; (vi) верблюжий или камелизованный вариабельный домен; (vii) одноцепочечный Fv (scFv), см., например, Birdet al. (1988)Science 242:423-426; and Hustonet al. (1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883); (viii) однодоменное антитело. Такие фрагменты антител можно получать с помощью любого подходящего способа, в том числе традиционных методик, известных специалистам в данной области, и фрагменты можно подвергать скринингу на пригодность таким же образом, как и интактные антитела.Examples of antigen-binding fragments of an antibody molecule include: (i) a Fab fragment, a monovalent fragment consisting of the VL, VH, CL, and CH1 domains; (ii) an F(ab')₂ fragment, a bivalent fragment containing two Fab fragments linked by a disulfide bridge in the hinge region; (iii) an Fd fragment consisting of VH and CH1 domains; (iv) an Fv fragment consisting of the VL and VH domains of one antibody arm, (v) a diabody fragment (dAb) which consists of a VH domain; (vi) camel or camel variable domain; (vii) single chain Fv (scFv), see, for example, Birdet al. (1988)Science 242:423-426; and Hustonet al. (1988)Proc. Natl. Acad. sci. USA 85:5879-5883); (viii) single domain antibody. Such antibody fragments can be obtained using any suitable method, including conventional techniques known to those skilled in the art, and the fragments can be screened for suitability in the same manner as intact antibodies.

Термин "антитело" включает интактные молекулы, а также их функциональные фрагменты. Константные области антител могут быть изменены,например подвергнуты мутации, для модификации свойств антитела (например,для повышения или снижения одного или нескольких из уровня связывания с рецептором Fc, уровня гликозилирования антител, числа цистеиновых остатков, функции эффекторных клеток или функции комплемента).The term "antibody" includes intact molecules as well as their functional fragments. The constant regions of antibodies can be changed,e.g. mutated to modify the properties of the antibody (e.g.to increase or decrease one or more of Fc receptor binding, antibody glycosylation, cysteine residues, effector cell function, or complement function).

Антитела, раскрытые в данном документе, также могут представлять собой однодоменные антитела. Однодоменные антитела могут включать антитела, определяющие комплементарность области которых являются частью однодоменного полипептида. Примеры включают без ограничения антитела на основе тяжелых цепей, антитела, в природных условиях лишенные легких цепей, однодоменные антитела, полученные из традиционных 4-цепочечных антител, сконструированные антитела и однодоменные каркасные структуры, отличные от полученных из антител. Однодоменные антитела могут представлять собой любые антитела, известные из уровня техники, или любые однодоменные антитела, которые будут известны в будущем. Однодоменные антитела могут быть получены из любых видов, в том числе без ограничения из мыши, человека, верблюда, ламы, рыбы, акулы, козы, кролика и быка. Согласно другому аспекту однодоменное антитело представляет собой встречающееся в природе однодоменное антитело, известное как антитело на основе тяжелых цепей, лишенное легких цепей. Такие однодоменные антитела раскрыты в WO 9404678, например. В целях ясности этот вариабельный домен, полученный из антитела на основе тяжелых цепей, в природных условиях лишенного легкой цепи, именуется в данном документе как VHH или нанотело, чтобы отличать его от традиционного VH четырехцепочечных иммуноглобулинов. Такую молекулу VHH можно получить из антител видовCamelidae, например из верблюда, ламы, дромадера, альпаки и гуанако. Другие виды, помимоCamelidae, могут продуцировать антитела на основе тяжелых цепей, в природных условиях лишенные легкой цепи; такие VHH входят в объем настоящего изобретения.The antibodies disclosed herein may also be single domain antibodies. Single domain antibodies may include antibodies whose complementarity determining regions are part of a single domain polypeptide. Examples include, but are not limited to, heavy chain-based antibodies, naturally devoid of light chain antibodies, single domain antibodies derived from conventional 4 chain antibodies, engineered antibodies, and non-antibody derived single domain frameworks. Single domain antibodies can be any antibodies known in the art, or any single domain antibodies that will be known in the future. Single domain antibodies can be derived from any species including, but not limited to, mouse, human, camel, llama, fish, shark, goat, rabbit, and bovine. In another aspect, the single domain antibody is a naturally occurring single domain antibody known as a heavy chain antibody lacking light chains. Such single domain antibodies are disclosed in WO 9404678, for example. For purposes of clarity, this variable domain derived from a heavy chain antibody naturally lacking a light chain is referred to herein as VHH or nanobody to distinguish it from the traditional VH of four chain immunoglobulins. Such a VHH molecule can be obtained from antibodies ofCamelidae species such as camel, llama, dromedary, alpaca and guanaco. Species other thanthe Camelidae can produce heavy chain-based antibodies naturally lacking a light chain; such VHHs are within the scope of the present invention.

Области VH и VL можно подразделить на области гипервариабельности, называемые "определяющими комплементарность областями" (CDR), которые чередуются с областями, являющимися более консервативными, называемыми "каркасными областями" (FR или FW).The VH and VL regions can be subdivided into regions of hypervariability called "complementarity determining regions" (CDRs) that alternate with more conserved regions called "framework regions" (FRs or FWs).

Размеры каркасной области и CDR были точно определены с помощью ряда способов (см.Kabat, E. A.,et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Depar™ent of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C.et al. (1987)J. Mol. Biol. 196:901-917; и определения AbM, используемого в программном обеспечении Oxford Molecular's AbM для моделирования антител. См.в целом, например, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. В: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).The frame and CDR dimensions have been accurately determined using a number of methods (see Fig.Kabat, E. A.,et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C.et al. (1987)J. Mol. biol. 196:901-917; and AbM detection used in Oxford Molecular's AbM antibody modeling software. Cm.in general, for exampleProtein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).

Термины "определяющая комплементарность область" и "CDR", используемые в данном документе, относятся к последовательностям аминокислот в вариабельных областях антитела, которые придают антигенную специфичность и аффинность связывания. В некоторых вариантах осуществления, в каждой вариабельной области тяжелой цепи присутствуют три CDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), и в каждой вариабельной области легкой цепи присутствуют три CDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3).The terms "complementarity determining region" and "CDR" as used herein refer to amino acid sequences in the variable regions of an antibody that confer antigen specificity and binding affinity. In some embodiments, three CDRs (HCDR1, HCDR2, and HCDR3) are present in each heavy chain variable region, and three CDRs (LCDR1, LCDR2, and LCDR3) are present in each light chain variable region.

Точные границы аминокислотной последовательности данного CDR могут быть определены с использованием любой из хорошо известных схем, в том числе описанных в Kabatet al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации в соответствии с "Kabat"), Al-Lazikaniet al., (1997)JMB 273,927-948 (схема нумерации в соответствии с "Chothia"). Как используется в данном документе, CDR, определенные в соответствии со схемой нумерации "Chothia", также иногда называют "гипервариабельными петлями".The exact boundaries of the amino acid sequence of a given CDR can be determined using any of the well known schemes, including those described in Kabatet al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (numbering scheme according to "Kabat"), Al-Lazikaniet al. , (1997)JMB 273,927-948 (numbering scheme according to "Chothia"). As used herein, CDRs defined according to the "Chothia" numbering scheme are also sometimes referred to as "hypervariable loops".

Например, согласно Kabat аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) нумеруются 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) нумеруются 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). Согласно Chothia аминокислоты CDR в VH нумеруются 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки в VL нумеруются 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). Объединяя определения CDR согласно Kabat и согласно Chothia, CDR состоят из аминокислотных остатков 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в человеческом VH и аминокислотных остатков 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в человеческом VL.For example, according to Kabat, the CDR amino acid residues in the heavy chain variable domain (VH) are numbered 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), and 95-102 (HCDR3); and the CDR amino acid residues in the light chain variable domain (VL) are numbered 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) and 89-97 (LCDR3). According to Chothia, the CDR amino acids in VH are numbered 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), and 95-102 (HCDR3); and amino acid residues in VL are numbered 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) and 91-96 (LCDR3). Combining the definitions of CDRs according to Kabat and according to Chothia, CDRs consist of amino acid residues 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) and 95-102 (HCDR3) in human VH and amino acid residues 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) and 89-97 (LCDR3) in human VL.

Согласно всем определениям, каждый из VH и VL, как правило, содержит три CDR и четыре FR, расположенные от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.By all definitions, each of VH and VL typically contains three CDRs and four FRs, arranged from amino to carboxy in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

Как правило, если конкретно не указано иное, молекулы антитела к CD73 могут содержать любую комбинацию одной или нескольких CDR по Kabat, CDR по Chothia, комбинацию CDR по Kabat и Chothia, CDR согласно IMGT и/или альтернативному определению, например, описанному в таблице 1.In general, unless specifically noted otherwise, anti-CD73 antibody molecules may contain any combination of one or more Kabat CDRs, Chothia CDRs, a combination of Kabat and Chothia CDRs, an IMGT CDR, and/or an alternative definition such as those described in Table 1. .

Используемый в данном документе термин "последовательность вариабельного домена иммуноглобулина" относится к аминокислотной последовательности, которая может образовывать структуру вариабельного домена иммуноглобулина. Например, последовательность может содержать всю аминокислотную последовательность встречающегося в природе вариабельного домена или ее часть. Например, последовательность может содержать одну, две или более N- или С-концевых аминокислот, или не содержать их или может содержать другие изменения, которые совместимы с образованием белковой структуры.As used herein, the term "immunoglobulin variable domain sequence" refers to an amino acid sequence that can form an immunoglobulin variable domain structure. For example, the sequence may contain all or part of the amino acid sequence of a naturally occurring variable domain. For example, the sequence may contain one, two or more N - or C-terminal amino acids, or not contain them, or may contain other changes that are compatible with the formation of the protein structure.

Термин "антигенсвязывающий участок" относится к части молекулы антитела, которая содержит детерминанты, которые образуют участок взаимодействия, который связывается с полипептидом CD73 или его эпитопом. Что касается белков (или белковых миметиков), антигенсвязывающий участок обычно содержит одну или несколько петель (из по меньшей мере, например, четырех аминокислот или аминокислотных миметиков), которые образуют участок взаимодействия, связывающийся с полипептидом CD73. Обычно антигенсвязывающий участок молекулы антитела содержит по меньшей мере одну или две CDR и/или гипервариабельные петли или, более обычно, по меньшей мере три, четыре, пять или шесть CDR и/или гипервариабельных петель.The term "antigen binding site" refers to the portion of an antibody molecule that contains determinants that form an interaction site that binds to a CD73 polypeptide or epitope thereof. With regard to proteins (or protein mimetics), the antigen-binding site typically contains one or more loops (of at least, for example, four amino acids or amino acid mimetics) that form an interaction site that binds to the CD73 polypeptide. Typically, the antigen-binding region of an antibody molecule contains at least one or two CDRs and/or hypervariable loops, or more typically at least three, four, five, or six CDRs and/or hypervariable loops.

Используемый в данном документе термин "нумерация Eu" относится к соглашению о нумерации Eu для константных областей антитела, как описано в Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) и Kabat et al., в "Sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991.As used herein, the term "Eu numbering" refers to the Eu numbering convention for antibody constant regions as described in Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) and Kabat et al., in "Sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991.

Термины "конкурировать" или "перекрестно конкурировать" используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения способности молекулы антитела препятствовать связыванию молекулы антитела к CD73, например молекулы антитела к CD73, представленной в данном документе, с мишенью, например CD73 человека. Препятствование связыванию может быть прямым или косвенным (например,посредством аллостерической модуляции молекулы антитела или мишени). Степень, в которой молекула антитела способна препятствовать связыванию другой молекулы антитела с мишенью, и, следовательно, можно ли сказать, что она конкурирует, может быть определена с использованием анализа конкурентного связывания, например анализа методом проточной цитометрии, анализа ELISA или BIACORE. В некоторых вариантах осуществления анализ конкурентного связывания представляет собой количественный конкурентный анализ. В некоторых вариантах осуществления первая молекула антитела к CD73 конкурирует за связывание с мишенью со второй молекулой антитела к CD73, если связывание первой молекулы антитела с мишенью снижается на 10% или более, напримерна 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 55% или более, 60% или более, 65% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, 98% или более, 99% или более в конкурентном анализе связывания (например,конкурентном анализе, описанном в данном документе).The terms "compete" or "cross-compete" are used interchangeably herein to refer to the ability of an antibody molecule to prevent an anti-CD73 antibody molecule, such as the anti-CD73 antibody molecule provided herein, from binding to a target, such as human CD73. Interfering with binding can be direct or indirect (for example,through allosteric modulation of the antibody or target molecule). The extent to which an antibody molecule is able to prevent another antibody molecule from binding to a target, and therefore whether it can be said to compete, can be determined using a competitive binding assay, such as a flow cytometry assay, an ELISA assay, or a BIACORE assay. In some embodiments, the implementation of the analysis of competitive binding is a quantitative competitive analysis. In some embodiments, the first anti-CD73 antibody molecule competes for target binding with the second anti-CD73 antibody molecule if the binding of the first anti-CD73 antibody molecule to the target is reduced by 10% or more, e.g.20% or more 30% or more 40% or more 50% or more 55% or more 60% or more 65% or more 70% or more 75% or more 80% or more , 85% or more, 90% or more, 95% or more, 98% or more, 99% or more in a competitive binding assay (e.g.,competitive analysis described in this document).

Используемый в данном документе термин "эпитоп" относится к фрагментам антигена (например, CD73 человека), которые специфически взаимодействуют с молекулой антитела. Такие фрагменты, также называемые в данном документе эпитопными детерминантами, обычно содержат или являются частью таких элементов, как боковые цепи аминокислот или боковые цепи сахаров. Эпитопная детерминанта может быть определена способами, известными из уровня техники или раскрытыми в данном документе, например,с помощью кристаллографии или анализе водородно-дейтериевого обмена. По меньшей мере один или несколько фрагментов в молекуле антитела, которые специфически взаимодействуют с эпитопной детерминантой, обычно находятся в CDR. Как правило, эпитоп имеет специфические трехмерные характеристики структуры. Как правило, эпитоп имеет специфические характеристики заряда. Некоторые эпитопы являются линейными эпитопами, тогда как другие являются конформационными эпитопами.As used herein, the term "epitope" refers to fragments of an antigen (eg, human CD73) that specifically interact with an antibody molecule. Such fragments, also referred to herein as epitope determinants, typically contain or are part of elements such as amino acid side chains or sugar side chains. The epitope determinant can be determined by methods known in the art or disclosed herein, for example,using crystallography or hydrogen-deuterium exchange analysis. At least one or more fragments in an antibody molecule that interact specifically with an epitope determinant are typically found in the CDR. Typically, an epitope has specific three-dimensional structural characteristics. Typically, an epitope has specific charge characteristics. Some epitopes are linear epitopes while others are conformational epitopes.

В одном варианте осуществления эпитопная детерминанта представляет собой фрагмент на антигене, напримертакой как боковая цепь аминокислоты или боковая цепь сахара или их часть, который, когда молекула антигена и антитела совместно кристаллизуются, находится в пределах предварительно определенного расстояния, напримерв пределах 5 ангстрем, от фрагмента молекулы антитела, упоминаемого в данном документе как "кристаллографическая эпитопная детерминанта". Кристаллографические эпитопные детерминанты эпитопа все вместе называют "кристаллографическим эпитопом".In one embodiment, the epitope determinant is a fragment on an antigen, e.g.such as an amino acid side chain or a sugar side chain, or a portion thereof, which, when the antigen and antibody molecule co-crystallize, is within a predetermined distance, e.g.within 5 angstroms of an antibody molecule fragment referred to herein as a "crystallographic epitope determinant". The crystallographic epitope determinants of an epitope are collectively referred to as a "crystallographic epitope".

Первая молекула антитела связывается с тем же эпитопом, что и вторая молекула антитела (например,молекула эталонного антитела, напримермолекула антитела, раскрытая в данном документе), если первое антитело взаимодействует с теми же эпитопными детерминантами на антигене, что и второе антитело или эталонное антитело, например,если взаимодействие измеряют одинаковым образом как для антитела, так и для второго или эталонного антитела. Эпитопы, которые перекрываются, имеют по меньшей мере одну общую эпитопную детерминанту. Первая молекула антитела связывает с эпитопом, который перекрывается с эпитопом второй молекулы антитела (например,молекулой эталонного антитела,например антителом, раскрытым в данном документе), если обе молекулы антител взаимодействуют с одной и той же эпитопной детерминантой. Первая и вторая молекула антитела (например, молекула эталонного антитела, например молекула антитела, раскрытая в данном документе) связывают по сути перекрывающиеся эпитопы, если по меньшей мере половина эпитопных детерминант второго или эталонного антитела обнаружены как эпитопные детерминанты в эпитопе первого антитела. Первая и вторая молекула антитела (например,молекула эталонного антитела, напримермолекула антитела, раскрытая в данном документе) связывают по сути один и тот же эпитоп, если первая молекула антитела связывает по меньшей мере половину коровых эпитопных детерминант эпитопа второго или эталонного антитела, где коровые эпитопные детерминанты определяют, например, с помощью кристаллографии или водородно-дейтериевого обмена.The first antibody molecule binds to the same epitope as the second antibody molecule (for example,reference antibody molecule, for exampleantibody molecule disclosed herein) if the first antibody interacts with the same epitope determinants on the antigen as the second antibody or reference antibody, for example,if the interaction is measured in the same way for both the antibody and the second or reference antibody. Epitopes that overlap have at least one common epitope determinant. The first antibody molecule binds to an epitope that overlaps with an epitope of the second antibody molecule (for example,reference antibody moleculefor example, an antibody disclosed herein) if both antibody molecules interact with the same epitope determinant. A first and second antibody molecule (e.g., a reference antibody molecule, e.g., an antibody molecule disclosed herein) binds substantially overlapping epitopes if at least half of the epitope determinants of the second or reference antibody are found to be epitope determinants in the epitope of the first antibody. The first and second antibody molecule (for example,reference antibody molecule, for exampleantibody molecule disclosed herein) bind substantially the same epitope if the first antibody molecule binds at least half of the core epitope determinants of the epitope of the second or reference antibody, where the core epitope determinants are determined, for example, using crystallography or hydrogen-deuterium exchange.

Как используется в данном документе, молекула антитела "уменьшает уровень водородно-дейтериевого обмена" во фрагменте антигена, если водородно-дейтериевый обмен во фрагменте антигена в присутствии молекулы антитела становится ниже, чем водородно-дейтериевый обмен во фрагменте антигена в отсутствие молекулы антитела, что измеряют при помощи анализа водородно-дейтериевого обмена.As used herein, an antibody molecule "reduces the level of hydrogen-deuterium exchange" in an antigen fragment if the hydrogen-deuterium exchange in the antigen fragment in the presence of the antibody molecule becomes lower than the hydrogen-deuterium exchange in the antigen fragment in the absence of the antibody molecule, which is measured using the analysis of hydrogen-deuterium exchange.

Как используется в данном документе, уменьшение "среднего уровня водородно-дейтериевого обмена" определяется по уровню нормализованного водородно-дейтериевого обмена (Да на остаток) во фрагменте антигена в отсутствие антитела минус уровень нормализованного водородно-дейтериевого обмена (Да на остаток) во фрагменте антигена в присутствии антитела.As used herein, the reduction in "average hydrogen-deuterium exchange rate" is defined as the level of normalized hydrogen-deuterium exchange (Yes per residue) in the antigen fragment in the absence of antibody minus the level of normalized hydrogen-deuterium exchange (Yes per residue) in the antigen fragment in the presence of an antibody.

Используемые в данном документе термины "моноклональное антитело" или "композиция на основе моноклональных антител" относятся к препарату из молекул антитела одного молекулярного состава. Композиция на основе моноклонального антитела проявляет одну специфичность и аффинность связывания в отношении конкретного эпитопа. Моноклональное антитело может быть получено с помощью технологии гибридом или с помощью способов, в которых не используется технология гибридом (например,способов на основе рекомбинации).As used herein, the terms "monoclonal antibody" or "composition based on monoclonal antibodies" refer to a preparation of antibody molecules of a single molecular composition. A monoclonal antibody composition exhibits a single binding specificity and affinity for a particular epitope. The monoclonal antibody can be produced using hybridoma technology or by methods that do not use hybridoma technology (for example,recombination methods).

"Эффективный в отношении человека" белок представляет собой белок, который не вызывает ответа с образованием нейтрализующего антитела, например ответа с образованием антитела человека к антигену мыши (НАМА). HAMA может создавать проблемы при ряде обстоятельств, например,если молекулу антитела вводят повторно, напримерпри лечении хронического или рецидивирующего заболевания. Ответ с образованием HAMA может сделать повторное введение антител потенциально неэффективным из-за увеличения уровня выведения антител из сыворотки крови (см., например,Salehet al.,Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)), и ввиду потенциальных аллергических реакций (см.,например,LoBuglioet al.,Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)).A "human effective" protein is a protein that does not elicit a neutralizing antibody response, such as a human anti-mouse antibody (HAMA) response. HAMA can create problems under a number of circumstances, for example,if the antibody molecule is re-introduced, for examplein the treatment of chronic or recurrent disease. A HAMA response can render repeated administration of antibodies potentially ineffective by increasing the level of antibody clearance from blood serum (see, for example,Salehet al.,Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)), and due to potential allergic reactions (see, for example,LoBuglioet al.,hybridoma5:5117-5123 (1986)).

Молекула антитела может представлять собой поликлональное или моноклональное антитело. В других вариантах осуществления антитело может быть получено с помощью рекомбинации, например его можно получитьс помощью дрожжевого дисплея, фагового дисплея или с помощью комбинаторных способов. В качестве альтернативы, такие антитела могут отбирать из синтетических систем презентации антител на основе дрожжей, таких как описанные, например, в Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10, 663-70 (2013); WO2009036379; WO2010105256; и WO2012009568, включенных в данный документ посредством ссылок во всей их полноте.The antibody molecule may be a polyclonal or monoclonal antibody. In other embodiments, the antibody may be generated by recombination, for example, it may be generatedusing yeast display, phage display or using combinatorial methods. Alternatively, such antibodies may be selected from synthetic yeast-based antibody presentation systems such as those described, for example, in Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high- throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10, 663-70 (2013); WO2009036379; WO2010105256; and WO2012009568, incorporated herein by reference in their entirety.

В одном варианте осуществления антитело представляет собой полностью человеческое антитело (например,антитело, полученное с помощью дрожжевого дисплея, антитело, полученное с помощью фагового дисплея, или антитело, полученное от мыши, которое сконструировали с помощью генной инженерии с получением антитела из последовательности человеческого иммуноглобулина) или антитело, не являющееся человеческим, напримерантитело грызуна (мыши или крысы), козы, примата (например,обезьяны) или верблюда. Способы получения антител грызунов известны из уровня техники.In one embodiment, the antibody is a fully human antibody (e.g.,a yeast display antibody, a phage display antibody, or a mouse-derived antibody that has been genetically engineered to produce an antibody from a human immunoglobulin sequence) or a non-human antibody, such asantibody of a rodent (mouse or rat), goat, primate (for example,monkey) or camel. Methods for producing rodent antibodies are known in the art.

Человеческие моноклональные антитела могут быть преимущественно получены с применением трансгенных мышей, несущих гены человеческого иммуноглобулина, а не мышиной системы. Спленоциты от таких трансгенных мышей, иммунизированных представляющим интерес антигеном, используются для получения гибридом, которые секретируют mAb человека со специфическими значениями аффинности в отношении эпитопов из белка человека (см., например, Woodet al. международную заявку WO 91/00906, Kucherlapatiet al. публикацию согласно PCT WO 91/10741; Lonberget al. международную заявку WO 92/03918; Kayet al. международную заявку 92/03917; Lonberg, N.et al.1994 Nature 368:856-859; Green, L.L.et al. 1994Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L.et al.1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggemanet al.1993Year Immunol 7:33-40; Tuaillonet al. 1993PNAS 90:3720-3724; Bruggemanet al. 1991Eur J Immunol 21:1323-1326).Human monoclonal antibodies can advantageously be produced using transgenic mice carrying human immunoglobulin genes rather than the mouse system. Splenocytes from such transgenic mice immunized with an antigen of interest are used to generate hybridomas that secrete human mAb with specific affinity values for epitopes from human protein (see, for example, Woodet al. WO 91/00906, Kucherlapatiet al PCT Publication WO 91/10741 Lonberget al International Application WO 92/03918 Kayet al International Application 92/03917 Lonberg, N.et al 1994Nature 368:856-859 Green, LLet al 1994Nature Genet 7:13-21; Morrison, SLet al. 1994Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggemanet al. 1993Year Immunol 7:33-40; Tuaillonet al. 1993PNAS 90:3720-3724; Bruggemanet al 1991Eur J Immunol 21:1323-1326).

Антитело может представлять собой антитело, в котором вариабельная область или ее часть, напримерCDR, вырабатываются в организме, отличном от человеческого, напримеркрысы или мыши. Химерные антитела, антитела с привитыми CDR и гуманизированные антитела включены в объем настоящего изобретения. Антитела, вырабатываемые в организме, отличном от человеческого, напримерв организме крысы или мыши, и которые затем подвергают модификации, например,в вариабельном каркасе или константной области, для снижения антигенности у человека, входят в объем настоящего изобретения.An antibody may be an antibody in which the variable region or portion thereof, for exampleCDRs are produced in non-human organisms, such asrats or mice. Chimeric antibodies, CDR-grafted antibodies, and humanized antibodies are included within the scope of the present invention. Antibodies produced in non-human organisms, such asin the body of a rat or mouse, and which are then subjected to modifications, for example,in a variable framework or constant region, to reduce antigenicity in humans, are within the scope of the present invention.

Антитела могут быть получены с помощью любых подходящих методик на основе рекомбинации ДНК, известных из уровня техники (см. Robinsonet al., публикацию международной заявки на патент PCT/US86/02269; Akira,et al., заявку на европейский патент 184187; Taniguchi, M., заявку на европейский патент 171496; Morrisonet al., заявку на европейский патент 173494; Neubergeret al., международную заявку WO 86/01533; Cabillyet al. патент США № 4816567; Cabillyet al., заявку на европейский патент 125023; Betteret al. (1988Science 240:1041-1043); Liuet al. (1987)PNAS84:3439-3443; Liuet al., 1987,J. Immunol. 139:3521-3526; Sunet al. (1987)PNAS 84:214-218; Nishimuraet al., 1987,Canc. Res. 47:999-1005; Woodet al. (1985)Nature314:446-449; и Shawet al., 1988,J. Natl Cancer Inst.80:1553-1559).Antibodies can be generated using any suitable DNA recombination techniques known in the art (see Robinsonet al. , International Patent Application Publication PCT/US86/02269; Akira,et al., European Patent Application 184187; Taniguchi , M., EP Application 171496; Morrisonet al., EP Application 173494; Neubergeret al ., WO 86/01533; Cabillyetal. , US Pat. Patent 125023 Betteret al (1988Science 240:1041-1043) Liuet al (1987)PNAS 84:3439-3443 Liuet al 1987J Immunol 139:3521-3526 Sunet al. (1987)PNAS 84:214-218, Nishimuraet al ., 1987,Canc. Res. 47:999-1005, Woodet al. (1985)Nature 314:446-449, and Shawet al ., 1988 ,J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559).

В гуманизированном антителе или антителе с привитыми CDR по меньшей мере одну или две, но как правило, все три реципиентные CDR (из тяжелых и легких цепей иммуноглобулина) замещают донорной CDR. Антитело может быть замещено по меньшей мере частью CDR, не принадлежащей человеку, или только некоторые из CDR могут быть замещены CDR, не принадлежащими человеку. Необходимо только заменить количество CDR, необходимых для связывания гуманизированного антитела к CD73. В некоторых вариантах осуществления донор представляет собой антитело грызуна, напримерантитело крысы или мыши, а реципиент представляет собой каркасную область человека или консенсусную каркасную область человека. Как правило, иммуноглобулин, из которого получают CDR, называют "донорным", а иммуноглобулин, из которого получают каркас, называют "акцепторным". В одном варианте осуществления донорный иммуноглобулин представляет собой отличный от человеческого иммуноглобулин (например,иммуноглобулин грызуна). Акцепторная каркасная область представляет собой встречающуюся в природе (например,человеческую) каркасную область или консенсусную каркасную область или последовательность, на приблизительно 85% или больше, напримерна 90%, 95%, 99% или больше, идентичную им.In a humanized or grafted CDR antibody, at least one or two, but typically all three, recipient CDRs (from immunoglobulin heavy and light chains) are replaced by a donor CDR. The antibody may be substituted with at least a portion of the non-human CDRs, or only some of the CDRs may be substituted with non-human CDRs. It is only necessary to change the number of CDRs required to bind the humanized anti-CD73 antibody. In some embodiments, the donor is a rodent antibody, such asa rat or mouse antibody, and the recipient is a human framework or human consensus framework. Typically, the immunoglobulin from which the CDR is derived is referred to as "donor" and the immunoglobulin from which the scaffold is derived is referred to as "acceptor". In one embodiment, the donor immunoglobulin is a non-human immunoglobulin (e.g.,rodent immunoglobulin). An acceptor framework is a naturally occurring (for example,human) framework or consensus framework or sequence by about 85% or more, e.g.90%, 95%, 99% or more identical to them.

Используемый в данном документе термин "консенсусная последовательность" относится к последовательности, образованной из наиболее часто встречающихся аминокислот (или нуклеотидов) в семействе родственных последовательностей (см.,например, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987). В семействе белков каждое положение в консенсусной последовательности занято аминокислотой, наиболее часто встречающейся в этом положении в пределах семейства. Если две аминокислоты встречаются одинаково часто, любая из них может быть включена в консенсусную последовательность. "Консенсусный каркас" относится к каркасной области в консенсусной последовательности иммуноглобулина.As used herein, the term "consensus sequence" refers to a sequence formed from the most frequently occurring amino acids (or nucleotides) in a family of related sequences (see,for example, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987). In a family of proteins, each position in the consensus sequence is occupied by the amino acid most frequently found at that position within the family. If two amino acids occur with equal frequency, either one can be included in the consensus sequence. "Consensus framework" refers to the framework region in the consensus sequence of an immunoglobulin.

Антитело может быть гуманизировано с помощью способов, известных из уровня техники (см. например, Morrison, S. L., 1985,Science 229:1202-1207, Oiet al., 1986,BioTechniques 4:214, и Queenet al. патент США № 5585089, патент США № 5693761 и патент США № 5693762, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки).The antibody can be humanized using methods known in the art (see, for example, Morrison, SL, 1985,Science 229:1202-1207, Oiet al., 1986,BioTechniques 4:214, and Queenet al. US Patent No. 5,585,089, US Patent No. 5,693,761 and US Patent No. 5,693,762, the contents of each of which are incorporated herein by reference).

Гуманизированные или антитела с привитыми CDR антитела можно получать с помощью CDR-прививки или CDR-замены, где одна, две или все CDR иммуноглобулиновой цепи могут быть заменены. См., например, патент США № 5225539; Joneset al. 1986Nature 321:552-525; Verhoeyanet al. 1988Science 239:1534; Beidleret al. 1988J. Immunol. 141:4053-4060; Winter патент США № 5225539, содержание каждого из которых специально включено в данный документ посредством ссылкиHumanized or CDR-grafted antibodies can be produced by CDR grafting or CDR substitution, where one, two or all of the CDRs of the immunoglobulin chain can be replaced. See, for example, US patent No. 5225539; Joneset al. 1986Nature 321:552-525; Verhoeyanet al. 1988Science 239:1534; Beidleret al. 1988J. Immunol. 141:4053-4060; Winter U.S. Patent No. 5,225,539, the contents of each of which are specifically incorporated herein by reference

Также в объем настоящего изобретения включены гуманизированные антитела, в которых определенные аминокислоты были замещены, удалены или добавлены. Критерии выбора аминокислот от донора описаны в патенте США № 5585089, например, разделы 12-16 патента США № 5585089, например разделы 12-16 патента США № 5585089, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Другие методики гуманизации антител описаны в Padlanet al. EP 519596 A1, опубликованном 23 декабря 1992 г.Also included within the scope of the present invention are humanized antibodies in which certain amino acids have been substituted, removed or added. The criteria for selecting amino acids from a donor are described in US Pat. Other antibody humanization techniques are described in Padlanet al . EP 519596 A1 published December 23, 1992.

Молекула антитела может представлять собой одноцепочечное антитело. Одноцепочечное антитело (scFV) может быть сконструированным (см., например, Colcher, D.et al. (1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80; и Reiter, Y. (1996)Clin Cancer Res 2:245-52). Одноцепочечное антитело может быть димеризовано или мультимеризовано с получением поливалентных антител, характеризующихся специфичностью в отношении разных эпитопов одного и того же белка-мишени.The antibody molecule may be a single chain antibody. The single chain antibody (scFV) may be engineered (see, for example, Colcher, D.et al. (1999)Ann NY Acad Sci 880:263-80; and Reiter, Y. (1996)Clin Cancer Res 2:245-52 ). A single chain antibody can be dimerized or multimerized to give multivalent antibodies having specificity for different epitopes of the same target protein.

В еще других вариантах осуществления молекула антитела содержит константную область тяжелой цепи, выбранную, например,из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD и IgE; в частности, выбранную, например,из (например,человеческих) константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. В другом варианте осуществления молекула антитела содержит константную область легкой цепи, выбранную,например, из (например,человеческой) константных областей легкой каппа-цепи или лямбда-цепи. Константная область может быть изменена, например,подвергнута мутации, для модификации свойств антитела (например,для повышения или снижения одного или нескольких из уровня связывания с рецептором Fc, уровня гликозилирования антител, числа цистеиновых остатков, функции эффекторных клеток и/или функции комплемента). В некоторых вариантах осуществления антитело обладает эффекторной функцией и может связывать комплемент. В других вариантах осуществления антитело не рекрутирует эффекторные клетки и не связывает комплемент. В определенных вариантах осуществления антитело обладает пониженной способностью связываться с рецептором Fc или не имеет ее. Например, оно может представлять собой изотип или подтип, фрагмент или другой мутант, который не поддерживает связывание с рецептором Fc, например,оно содержит область связывания с рецептором Fc, подвергнутую мутагенезу, или эта область удалена.In yet other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain constant region selected, for example,from heavy chain constant regions of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD and IgE; in particular, chosen, for example,from (for example,human) heavy chain constant regions of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. In another embodiment, the antibody molecule contains a light chain constant region selectedfor example, from (for example,human) constant regions of the kappa light chain or lambda chain. The constant scope can be changed, for example,mutated to modify the properties of the antibody (for example,to increase or decrease one or more of Fc receptor binding, antibody glycosylation, cysteine residue number, effector cell function, and/or complement function). In some embodiments, the antibody has an effector function and can bind complement. In other embodiments, the antibody does not recruit effector cells and does not bind complement. In certain embodiments, the antibody has reduced or no ability to bind to the Fc receptor. For example, it may be an isotype or subtype, fragment, or other mutant that does not support binding to an Fc receptor, such asit contains the Fc receptor binding region that has been mutated or has been removed.

Способы изменения константной области антитела известны из уровня техники. Антитела с измененной функцией, напримеризмененной аффиностью в отношении эффекторного лиганда, такого как FcR на клетке или компоненте С1 комплемента, можно получать путем замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка в константной части антитела другим остатком (см. например,EP 388151 A1, патент США № 5624821 и патент США № 5648260, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки). Также рассматривают аминокислотные мутации, которые стабилизируют структуру антитела, такие как S228P (нумерация Eu) в IgG4 человека. Могут быть описаны аналогичные виды изменений, которые, в случае их применения в отношении иммуноглобулина мыши или других видов, уменьшают или устраняют эти функции.Methods for changing the constant region of an antibody are known in the art. Antibodies with altered function, for examplean altered affinity for an effector ligand, such as an FcR on a cell or component C1 of complement, can be obtained by substituting at least one amino acid residue in the constant portion of an antibody with another residue (see, for example,EP 388151 A1, US patent No. 5624821 and US patent No. 5648260, the contents of each of which are incorporated herein by reference). Amino acid mutations that stabilize the structure of the antibody are also contemplated, such as S228P (Eu numbering) in human IgG4. Similar kinds of alterations can be described which, when applied to mouse or other immunoglobulin, reduce or abolish these functions.

Молекула антитела может быть дериватизированой или связанной с другой функциональной молекулой (например,другим пептидом или белком). Используемый в данном документе термин "дериватизированная" молекула антитела представляет собой молекулу, которая была модифицирована. Способы дериватизации включают без ограничения добавление флуоресцентного фрагмента, радионуклеотида, токсина, фермента или аффинного лиганда, такого как биотин. Соответственно, предполагается, что молекулы антител по настоящему изобретению включают дериватизированные и иным образом модифицированные формы антител, описанные в данном документе, в том числе молекулы иммуноадгезии. Например, молекула антитела может быть функционально связана (посредством химического соединения, генетического слияния, нековалентной ассоциации или иным образом) с одним или несколькими другими молекулярными объектами, такими как другое антитело (например,биспецифическое антитело или диатело), средство, обеспечивающее обнаружение, цитотоксическое средство, фармацевтическое средство и/или белок или пептид, которые могут опосредовать ассоциацию антитела или части антитела с другой молекулой (такой как коровая область стрептавидина или полигистидиновая метка).An antibody molecule may be derivatized or linked to another functional molecule (for example,another peptide or protein). As used herein, the term "derivatized" antibody molecule is one that has been modified. Derivatization methods include, without limitation, the addition of a fluorescent moiety, a radionucleotide, a toxin, an enzyme, or an affinity ligand such as biotin. Accordingly, the antibody molecules of the present invention are intended to include the derivatized and otherwise modified forms of the antibodies described herein, including immunoadhesion molecules. For example, an antibody molecule may be operably linked (by chemical bonding, genetic fusion, non-covalent association, or otherwise) to one or more other molecular entities, such as another antibody (e.g.,a bispecific antibody or diabody), a detection agent, a cytotoxic agent, a pharmaceutical agent, and/or a protein or peptide that can mediate the association of an antibody or antibody portion with another molecule (such as a streptavidin core or polyhistidine tag).

Молекулу дериватизированного антитела одного типа получают путем сшивания двух или более антител (одного и того же типа или разных типов, например,для создания биспецифических антител). Подходящие сшивающие средства включают средства, которые являются гетеробифункциональными и при этом содержат две группы, реагирующие отдельно, разделенные подходящим спейсером (например,м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидным эфиром), или гомобифункциональными (например,дисукцинимидилсуберат). Такие линкеры доступны от Pierce Chemical Company, Рокфорд, Иллинойс.A derivatized antibody molecule of the same type is produced by cross-linking two or more antibodies (of the same type or different types, for example,to create bispecific antibodies). Suitable cross-linking agents include agents that are heterobifunctional and yet contain two separately reactive groups separated by a suitable spacer (e.g.,m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester), or homobifunctional (for example,disuccinimidyl suberate). Such linkers are available from Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois.

Применимые средства, обеспечивающие обнаружение, с помощью которых можно дериватизировать (или пометить) молекулу антитела по настоящему изобретению, включают флуоресцентные соединения, различные ферменты, простетические группы, люминесцентные материалы, биолюминесцентные материалы, атомы металлов, излучающие флуоресценцию, например европий (Eu) и другие антаниды, и радиоактивные материалы (описанные ниже). Типичные флуоресцентные средства, обеспечивающие обнаружение, включают флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, родамин, 5-диметиламин-1-нафталинсульфонилхлорид, фикоэритрин и т. п. Антитело также может быть дериватизировано с помощью ферментов, обеспечивающих обнаружение, таких как щелочная фосфатаза, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, ацетилхолинэстераза, глюкозооксидаза и т. п. Если антитело дериватизировано с помощью фермента, обеспечивающего обнаружение, его обнаруживают путем добавления дополнительных реагентов, которые используются ферментом с получением детектируемого продукта реакции. Например, при присутствии средства, обеспечивающего обнаружение, представляющего собой пероксидазу хрена, добавление перекиси водорода и диаминобензидина приводит к получению окрашенного продукта реакции, который можно обнаружить. Молекула антитела также может быть дериватизирована с помощью простетической группы (например,стрептавидин/биотин и авидин/биотин). Например, антитело может быть дериватизировано с помощью биотина и обнаруживаться путем непрямого измерения уровня связывания авидина или стрептавидина. Примеры подходящих флуоресцентных материалов включают умбеллиферон, флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, родамин, дихлортриазиниламин флуоресцеина, дансилхлорид или фикоэритрин; пример люминесцентного материала включает люминол; и примеры биолюминесцентных материалов включают люциферазу, люциферин и экворин.Useful detection means by which to derivatize (or label) an antibody molecule of the present invention include fluorescent compounds, various enzymes, prosthetic groups, luminescent materials, bioluminescent materials, fluorescent metal atoms such as Europium (Eu) and others. antanides, and radioactive materials (described below). Typical fluorescent detection agents include fluorescein, fluorescein isothiocyanate, rhodamine, 5-dimethylamine-1-naphthalenesulfonyl chloride, phycoerythrin, etc. The antibody can also be derivatized with detection enzymes such as alkaline phosphatase, horseradish peroxidase, β β-galactosidase, acetylcholinesterase, glucose oxidase, etc. If an antibody is derivatized with a detection enzyme, it is detected by adding additional reagents that are used by the enzyme to produce a detectable reaction product. For example, in the presence of a detection agent, which is horseradish peroxidase, the addition of hydrogen peroxide and diaminobenzidine results in a colored reaction product that can be detected. An antibody molecule can also be derivatized with a prosthetic group (for example,streptavidin/biotin and avidin/biotin). For example, an antibody can be derivatized with biotin and detected by indirect measurement of avidin or streptavidin binding. Examples of suitable fluorescent materials include umbelliferone, fluorescein, fluorescein isothiocyanate, rhodamine, fluorescein dichlorotriazinylamine, dansyl chloride or phycoerythrin; an example of a luminescent material includes luminol; and examples of bioluminescent materials include luciferase, luciferin, and aequorin.

Меченую молекулу антитела можно применять, например, для диагностики и/или эксперимента в ряде случаев, в том числе (i) для выделения заранее определенного антигена с помощью стандартных методик, таких как аффинная хроматография или иммунопреципитация; (ii) для обнаружения заранее определенного антигена (например,в клеточном лизате или клеточном супернатанте) для оценки количества и характера экспрессии белка; (iii) для контроля уровней белка в ткани в качестве части процедуры клинического исследования, например,для определения эффективности данного режима лечения.A labeled antibody molecule can be used, for example, for diagnostic and/or experimental purposes in a number of ways, including (i) isolating a predetermined antigen using standard techniques such as affinity chromatography or immunoprecipitation; (ii) to detect a predetermined antigen (for example,in cell lysate or cell supernatant) to assess the amount and nature of protein expression; (iii) to monitor tissue protein levels as part of a clinical investigation procedure, for example,to determine the effectiveness of a given treatment regimen.

Молекула антитела может быть конъюгирована с другим молекулярным объектом, как правило меткой или терапевтическим (например, иммуномодулирующим, иммуностимуляторным, цитотоксическим или цитостатическим) средством или фрагментом. Радиоактивные изотопы можно применять в диагностических или терапевтических применениях. Радиоактивные изотопы, которые могут быть присоединены к антителам к CD73, включают без ограничения α-, β- или γ-излучатели или β- и γ-излучатели. Такие радиоактивные изотопы включают без ограничения йод (¹³¹I или¹²⁵I), иттрий (⁹⁰Y), лютеций ( ¹⁷⁷Lu), актинидий (²²⁵Ac), празеодим, астатин ( ²¹¹At), рений (¹⁸⁶Re), висмут (²¹²Bi или²¹³Bi), индий (¹¹¹In), технеций (⁹⁹mTc), фосфор (³²P), родий (¹⁸⁸Rh), сера (³⁵S), углерод (¹⁴C), тритий (³H), хром (⁵¹Cr), хлор (³⁶Cl), кобальт (⁵⁷Co или⁵⁸Co), железо ( ⁵⁹Fe), селен (⁷⁵Se) или галлий (⁶⁷Ga). Радиоизотопы, применяемые в качестве терапевтических средств, включают иттрий (⁹⁰Y), лютеций (¹⁷⁷Lu), актиний (²²⁵Ac), празеодим, астатин (²¹¹At), рений (¹⁸⁶Re), висмут (²¹²Bi или²¹³Bi) и родий (¹⁸⁸Rh). Радиоизотопы, применяемые в качестве меток, например, для применения в диагностике, включают йод (¹³¹I или¹²⁵I), индий (¹¹¹In), технеций (⁹⁹mTc), фосфор (³²P), углерод (¹⁴C) и тритий (³ H) или один или несколько изотопов для терапевтического применения, перечисленных выше.An antibody molecule may be conjugated to another molecular entity, typically a label or therapeutic (eg, immunomodulatory, immunostimulatory, cytotoxic, or cytostatic) agent or moiety. Radioactive isotopes can be used in diagnostic or therapeutic applications. Radioactive isotopes that can be attached to anti-CD73 antibodies include, without limitation, α-, β- or γ-emitters or β- and γ-emitters. Such radioactive isotopes include, without limitation, iodine (¹³¹ I or¹²⁵ I), yttrium (⁹⁰ Y), lutetium (¹⁷⁷ Lu), actinidium (²²⁵ Ac), praseodymium, astatine (²¹¹ At), rhenium (¹⁸⁶ Re), bismuth (²¹² Bi or²¹³ Bi), indium (¹¹¹ In), technetium (⁹⁹ mTc), phosphorus (³² P), rhodium (¹⁸⁸ Rh), sulfur (³⁵ S), carbon (¹⁴ C), tritium (³ H), chromium (⁵¹ Cr), chlorine (³⁶ Cl), cobalt (⁵⁷ Co or⁵⁸ Co), iron (⁵⁹ Fe), selenium (⁷⁵ Se) or gallium (⁶⁷ Ga). Radioisotopes used as therapeutic agents include yttrium (⁹⁰ Y), lutetium (¹⁷⁷ Lu), actinium (²²⁵ Ac), praseodymium, astatine (²¹¹ At), rhenium (¹⁸⁶ Re), bismuth (²¹² Bi or²¹³ Bi) and rhodium (¹⁸⁸ Rh). Radioisotopes used as labels, for example for diagnostic applications, include iodine (¹³¹ I or¹²⁵ I), indium (¹¹¹ In), technetium (⁹⁹ mTc), phosphorus (³² P), carbon (¹⁴ C) and tritium (³ H) or one or more of the therapeutic isotopes listed above.

Настоящее изобретение относится к молекулам антител с радиоактивной меткой и способам их мечения. В одном варианте осуществления раскрыт способ мечения молекулы антитела. Способ предусматривает приведение молекулы антитела в контакт с хелатирующим средством с получением таким образом конъюгированного антитела. Конъюгированное антитело метят радиоактивной меткой с помощью радиоизотопа, например¹¹¹индия,⁹⁰иттрия и¹⁷⁷лютеция, с получением таким образом меченой молекулы антитела.The present invention relates to radioactively labeled antibody molecules and methods for labeling them. In one embodiment, a method for labeling an antibody molecule is disclosed. The method involves bringing the antibody molecule into contact with a chelating agent, thereby obtaining a conjugated antibody. The conjugated antibody is radiolabeled with a radioisotope such as¹¹¹ indium,⁹⁰ yttrium, and¹⁷⁷ lutetium, thereby producing a labeled antibody molecule.

Как обсуждалось выше, молекула антитела может быть конъюгирована с терапевтическим средством. Терапевтически активные радиоизотопы уже упоминались. Примеры других терапевтических средств включают таксол, цитохалазин B, грамицидин D, бромид этидия, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, пуромицин, майтанзиноиды, например майтанзинол (см.патент США № 5208020), CC-1065 (см. патенты США №№ 5475092, 5585499, 5846545), и их аналоги или гомологи. Терапевтические средства включают без ограничения антиметаболиты (например,метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил декарбазин), алкилирующие средства (например,мехлорэтамин, тиотэпа, хлорамбуцил, CC-1065, мелфалан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромоманнитол, стрептозотоцин, митомицин C и цис-дихлордиамин платины (II) (DDP), цисплатин), антрациклины (например,даунорубицин (ранее дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (например,дактиномицин (ранее актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (AMC)) и антимитотические средства (например, винкристин, винбластин, таксол и майтансиноиды).As discussed above, an antibody molecule may be conjugated to a therapeutic agent. Therapeutically active radioisotopes have already been mentioned. Examples of other therapeutic agents include taxol, cytochalasin B, gramicidin D, ethidium bromide, emetine, mitomycin, etoposide, tenoposide, vincristine, vinblastine, colchicine, doxorubicin, daunorubicin, dihydroxyanthracindione, mitoxantrone, mithramycin, actinomycin D, 1-dehydrotestosterone, glucocorticoids, procaine , tetracaine, lidocaine, propranolol, puromycin, maytansinoids, eg maytansinol (seeUS patent No. 5208020), CC-1065 (see US patents No. 5475092, 5585499, 5846545), and their analogues or homologues. Therapeutic agents include, without limitation, antimetabolites (e.g.,methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cytarabine, 5-fluorouracil decarbazine), alkylating agents (e.g.mechlorethamine, thiotepa, chlorambucil, CC-1065, melphalan, carmustine (BSNU) and lomustine (CCNU), cyclophosphamide, busulfan, dibromomannitol, streptozotocin, mitomycin C and platinum(II) cis-dichlorodiamine (DDP), cisplatin), anthracyclines (eg ,daunorubicin (formerly daunomycin) and doxorubicin), antibiotics (eg,dactinomycin (formerly actinomycin), bleomycin, mithramycin and anthramycin (AMC)) and antimitotic agents (eg vincristine, vinblastine, taxol and maytansinoids).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения молекулы, связывающей мишень, которая связывается с рецептором CD73. Например, молекула, связывающая мишень, представляет собой молекулу антитела. Способ предусматривает: предоставление белка-мишени, который содержит по меньшей мере часть белка, не являющегося человеческим, причем эта часть гомологична (идентична на по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, или 99%) соответствующей части белка-мишени человека, но отличается на по меньшей мере одну аминокислоту (например,по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять аминокислот); получение молекулы антитела, которая связывается с антигеном; и оценку эффективности связывающего средства в отношении модулирования активности белка-мишени. Способ может дополнительно предусматривать введение связывающего средства (например,молекулы антитела) или его производного (например,молекулы гуманизированного антитела) субъекту, представляющему собой человека.In one aspect, the present invention provides a method for preparing a target-binding molecule that binds to the CD73 receptor. For example, a target-binding molecule is an antibody molecule. The method includes: providing a target protein that contains at least a portion of a non-human protein, the portion being homologous (identical at least 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) of the corresponding portion of the human target protein but differs by at least one amino acid (e.g.,at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine amino acids); obtaining an antibody molecule that binds to an antigen; and evaluating the effectiveness of the binding agent in modulating the activity of the target protein. The method may further comprise administering a binding agent (for example,antibody molecule) or its derivative (for example,humanized antibody molecule) to a human subject.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу полиспецифического (например,биспецифического или триспецифического) антитела. Протоколы для создания молекул биспецифического или гетеродимерного антител известны из уровня техники, включая без ограничения, например, подход "выступ во впадину", как описано,например, в US 5731168; спаривание Fc с использованием направленного электростатического взаимодействия, как описано, например,в WO 09/089004, WO 06/106905 и WO 2010/129304; образование гетеродимеров путем конструирования доменов с обменом нитей (SEED), как описано, например,в WO 07/110205; обмен Fab-фрагментами, как описано, например,в WO 08/119353, WO 2011/131746 и WO 2013/060867; двойные конъюгаты антител, например, получаемыепутем сшивания антител с созданием биспецифической структуры с помощью гетеробифункционального реагента, содержащего реакционноспособную аминогруппу и реакционноспособную сульфгидрильную группу, как описано, например,в US 4433059; детерминанты биспецифических антител, создаваемые путем рекомбинации полуантител (пары тяжелая-легкая цепь или Fab) из разных антител посредством цикла восстановления и окисления дисульфидных связей между двумя тяжелыми цепями, как описано, например,в US 4444878; трифункциональные антитела, например,три Fab'-фрагмента, сшитые с помощью реакционноспособных сульфгидрильных групп, как описано, например,в US5273743; биосинтетические связывающие белки, например,пары scFv, сшитых на С-концевых хвостах, предпочтительно посредством химической сшивки посредством дисульфидных связей или реакционноспособных аминогрупп, как описано, например,в US5534254; бифункциональные антитела, например,Fab-фрагменты с различной специфичностью связывания, димеризованные с помощью лейциновых "застежек" (например,c-fos и c-jun), заменивших константный домен, как описано, например,в US5582996; биспецифические и олигоспецифические моно- и олиговалентные рецепторы, например,VH-CH1-области двух антител (два Fab-фрагмента), связанные полипептидным спейсером между CH1-областью одного антитела и VH-областью другого антитела, обычно с ассоциированными легкими цепями, как описано, например,в US5591828; биспецифические конъюгаты ДНК-антитело, например,получаемые путем сшивки антител или Fab-фрагментов двухнитевым фрагментом ДНК, как описано,например, в US5635602; биспецифические слитые белки, например,экспрессионную конструкцию, содержащую два scFv с гидрофильным спиральным пептидным линкером между ними и полной константной областью, как описано,например, в US5637481; поливалентные и полиспецифические связывающие белки, например,димер полипептидов, имеющий первый домен со связывающей областью вариабельной области тяжелой цепи Ig и второй домен со связывающей областью вариабельной области легкой цепи Ig, как правило, называемые диателами (также охватываются структуры более высокого порядка для создания биспецифических, триспецифических или тетраспецифических молекул, как описано,например, в US5837242; конструкции миниантител со связанными VL- и VH-цепями, дополнительно соединенными пептидными спейсерами с шарнирной областью антитела и СН3-областью, которые могут быть димеризованы с образованием биспецифических/поливалентных молекул, как описано,например, в US5837821; VH- и VL-домены, связанные коротким пептидным линкером (например,из 5 или 10 аминокислот) или вовсе не имеющие линкера, в любой ориентации, которые могут образовывать димеры с образованием биспецифических диател; тримеры и тетрамеры, как описано,например, в US5844094; нить из VH-доменов (или VL-доменов у представителей семейства), соединенных пептидными связями со сшиваемыми группами на С-конце, дополнительно ассоциированных с VL-доменами с образованием последовательно соединенных Fv (или scFv), как описано, например,в US5864019; и одноцепочечные связывающие полипептиды как с VH-, так и с VL-доменами, связанными пептидным линкером, объединенные в поливалентные структуры посредством нековалентной или химической сшивки с образованием,например, гомобивалентных, гетеробивалентных, тривалентных и тетравалентных структур с использованием формата как типа scFv, так и типа диатела, как описано,например, в US5869620. Дополнительные иллюстративные полиспецифические и биспецифические молекулы и способы их получения находятся, например, в US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1. Содержание вышеупомянутых заявок включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.In certain embodiments, the antibody molecule is a multispecific (e.g.,bispecific or trispecific) antibodies. Protocols for generating bispecific or heterodimeric antibody molecules are known in the art, including, without limitation, e.g.for example, in US 5731168; Fc pairing using directed electrostatic interaction as described, for example,in WO 09/089004, WO 06/106905 and WO 2010/129304; formation of heterodimers by engineering strand exchange domains (SEEDs) as described, for example,in WO 07/110205; exchanging Fab fragments as described, for example,in WO 08/119353, WO 2011/131746 and WO 2013/060867; double conjugates of antibodies, for example, obtainedby cross-linking antibodies to create a bispecific structure using a heterobifunctional reagent containing a reactive amino group and a reactive sulfhydryl group, as described, for example,in US 4433059; bispecific antibody determinants generated by recombination of semi-antibodies (heavy-light chain pairs or Fab) from different antibodies through a cycle of reduction and oxidation of disulfide bonds between two heavy chains, as described, for example,in US 4444878; trifunctional antibodies such asthree Fab' fragments cross-linked with reactive sulfhydryl groups as described, for example,in US5273743; biosynthetic binding proteins such aspairs of scFvs linked at the C-terminal tails, preferably by chemical cross-linking via disulfide bonds or reactive amino groups, as described, for example,in US5534254; bifunctional antibodies such asFab fragments with different binding specificities dimerized with leucine zippers (e.g.,c-fos and c-jun) replacing the constant domain as described, for example,in US5582996; bispecific and oligospecific mono- and oligovalent receptors, for example,The VH-CH1 regions of two antibodies (two Fab fragments) linked by a polypeptide spacer between the CH1 region of one antibody and the VH region of the other antibody, usually with associated light chains, as described, for example,in US5591828; bispecific DNA-antibody conjugates, for example,obtained by cross-linking antibodies or Fab fragments with a double-stranded DNA fragment, as described,for example, in US5635602; bispecific fusion proteins, for example,an expression construct containing two scFvs with a hydrophilic helical peptide linker between them and the complete constant region as described,for example, in US5637481; polyvalent and polyspecific binding proteins, for example,a dimer of polypeptides having a first domain with an Ig heavy chain variable region binding region and a second domain with an Ig light chain variable region binding region, generally referred to as diabodies (higher order structures are also covered to create bispecific, trispecific or tetraspecific molecules as described,for example, in US5837242; mini-antibody constructs with linked VL and VH chains further connected by peptide spacers to the antibody hinge region and CH3 region, which can be dimerized to form bispecific/multivalent molecules as described,for example, in US5837821; VH and VL domains linked by a short peptide linker (for example,of 5 or 10 amino acids) or no linker at all, in any orientation, which can form dimers to form bispecific diabodies; trimers and tetramers as described,for example, in US5844094; a strand of VH domains (or VL domains in members of the family) connected by peptide bonds with crosslinkable groups at the C-terminus, further associated with VL domains to form serially connected Fvs (or scFvs), as described, for example,in US5864019; and single chain binding polypeptides with both VH and VL domains linked by a peptide linker, combined into polyvalent structures by non-covalent or chemical crosslinking to form,e.g. homobivalent, heterobivalent, trivalent and tetravalent structures using both the scFv type and the diabody type format as described,for example, in US5869620. Дополнительные иллюстративные полиспецифические и биспецифические молекулы и способы их получения находятся, например, в US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787 , US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1 , US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2 009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1. The contents of the above applications are incorporated herein by reference in their entirety.

В других вариантах осуществления молекула антитела к CD73 (например,молекула моноспецифического, биспецифического или полиспецифического антитела) ковалентно связана, напримерслита, с другим партнером, напримерс белком, например одним, двумя или более цитокинами, напримерв виде слитой молекулы, например слитого белка.In other embodiments, an anti-CD73 antibody molecule (e.g.,a monospecific, bispecific, or multispecific antibody molecule) is covalently linked, e.g.merged, with another partner, for examplewith a protein, e.g. one, two or more cytokines, e.g.as a fusion molecule, such as a fusion protein.

"Слитый белок" и "слитый полипептид" относятся к полипептиду, имеющему по меньшей мере две части, ковалентно связанные друг с другом, где каждая из частей представляет собой полипептид, характеризующийся отличными свойствами. Свойство может представлять собой биологическое свойство, такое как активностьin vitro илиin vivo. Свойство также может представлять собой простое химическое или физическое свойство, такое как связывание с молекулой-мишенью, катализ реакции и т. д. Такие две части могут быть связаны непосредственно одной пептидной связью или с помощью пептидного линкера, но находятся в одной рамке считывания."Fusion protein" and "fusion polypeptide" refer to a polypeptide having at least two parts covalently linked to each other, where each part is a polypeptide having different properties. The property may be a biological property such asin vitro orin vivo activity. The property can also be a simple chemical or physical property such as binding to a target molecule, catalyzing a reaction, etc. Such two parts can be linked directly by a single peptide bond or via a peptide linker but are in the same reading frame.

В настоящем изобретении предусмотрена выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая любую из вышеупомянутых молекул антитела, векторы и их клетки-хозяева. Молекула нуклеиновой кислоты включает без ограничения РНК, геномную ДНК и кДНК.The present invention provides an isolated nucleic acid molecule encoding any of the above antibody molecules, vectors and their host cells. A nucleic acid molecule includes, without limitation, RNA, genomic DNA, and cDNA.

Иллюстративные молекулы антител к CD73Illustrative anti-CD73 antibody molecules

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну антигенсвязывающую область,например вариабельную область или ее антигенсвязывающий фрагмент, из антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1; или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one antigen-binding region,e.g., a variable region, or an antigen-binding fragment thereof, from an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by the nucleotide sequence from table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре вариабельные области из антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1; или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, or four variable regions from an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by a nucleotide sequence from table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области тяжелой цепи из антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1; или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one or two heavy chain variable regions from an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by a nucleotide sequence from table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области легкой цепи из антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1; или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one or two light chain variable regions from an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by a nucleotide sequence from table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи IgG4, напримерIgG4 человека. В другом варианте осуществления IgG4 человека содержит замену (например, замену Ser на Pro) в положении 228 по нумерации Eu. В еще одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, например IgG1 человека. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену (например, замену Asn на Ala) в положении 297 по нумерации Eu. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену (например, замену Asp на Ala) в положении 265 по нумерации Eu, замену (например, замену Pro на Ala) в положении 329 по нумерации Eu или и то, и другое. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену (например, замену Leu на Ala) в положении 234 по нумерации Eu, замену (например, замену Leu на Ala) в положении 235 по нумерации Eu или и то, и другое. В одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3, или последовательность, по сути идентичную (например,характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) ей.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule contains an IgG4 heavy chain constant region, e.g.human IgG4. In another embodiment, human IgG4 contains a substitution (eg Ser to Pro substitution) at position 228 in Eu numbering. In yet another embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises an IgG1 heavy chain constant region, eg, human IgG1. In one embodiment, human IgG1 contains a substitution (eg, an Asn to Ala substitution) at position 297 in Eu numbering. In one embodiment, human IgG1 contains a substitution (eg, an Asp to Ala substitution) at position 265 in Eu numbering, a substitution (eg, a Pro to Ala substitution) at position 329 in Eu numbering, or both. In one embodiment, human IgG1 contains a substitution (eg, a Leu to Ala substitution) at position 234 in Eu numbering, a substitution (eg, a Leu to Ala substitution) at position 235 in Eu numbering, or both. In one embodiment, the heavy chain constant region contains the amino acid sequence set forth in Table 3, or a sequence that is substantially identical (e.g.,characterized by at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to her.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область легкой каппа-цепи, напримерконстантную область легкой каппа-цепи человека. В одном варианте осуществления константная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3, или последовательность, по сути идентичную (например, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) ей.In yet another embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a kappa light chain constant region, e.g.human kappa light chain constant region. In one embodiment, the light chain constant region contains the amino acid sequence set forth in Table 3, or a sequence that is substantially identical (e.g., characterized by at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98 %, or 99% sequence identity) to her.

В другом варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи IgG4, напримерIgG4 человека, и константную область легкой каппа-цепи, напримерконстантную область легкой каппа-цепи человека, напримерконстантную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3, или последовательность, по сути идентичную (например,характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) ей. В еще другом варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи IgG1, напримерIgG1 человека, и константную область легкой каппа-цепи, напримерконстантную область легкой каппа-цепи человека, напримерконстантную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 3, или последовательность, по сути идентичную (например,характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) ей. В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 297 в соответствии с нумерацией Eu (например,замену Asn на Ala). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 265 в соответствии с нумерацией Eu, замену в положении 329 в соответствии с нумерацией Eu или обе (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). В одном варианте осуществления IgG1 человека содержит замену в положении 234 в соответствии с нумерацией Eu, замену в положении 235 в соответствии с нумерацией Eu или обе (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235).In another embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises an IgG4 heavy chain constant region, e.g.human IgG4, and the kappa light chain constant region, e.g.human kappa light chain constant region, e.g.heavy and light chain constant region containing the amino acid sequence set forth in Table 3, or a sequence that is essentially identical (for example,characterized by at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to her. In yet another embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises an IgG1 heavy chain constant region, e.g.human IgG1, and kappa light chain constant region, e.g.human kappa light chain constant region, e.g.heavy and light chain constant region containing the amino acid sequence set forth in Table 3, or a sequence that is essentially identical (for example,characterized by at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to her. In one embodiment, human IgG1 contains a substitution at position 297 according to Eu numbering (e.g.,replacing Asn with Ala). In one embodiment, human IgG1 contains a substitution at position 265 according to Eu numbering, a substitution at position 329 according to Eu numbering, or both (e.g., an Asp to Ala substitution at position 265 and/or a Pro to Ala substitution at position 329). In one embodiment, human IgG1 contains a substitution at position 234 according to Eu numbering, a substitution at position 235 according to Eu numbering, or both (e.g., a Leu to Ala substitution at position 234 and/or a Leu to Ala substitution at position 235).

В другом варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область и константную область тяжелой цепи, вариабельную область и константную область легкой цепи, или и то, и другое, содержащие аминокислотную последовательность из 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1; или кодируемых нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In another embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region and constant region, a light chain variable region and constant region, or both, containing the amino acid sequence of 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by a nucleotide sequence from table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три определяющие комплементарность области (CDR) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанных в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three complementarity determining regions (CDRs) from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g., an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930 , 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence of table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три определяющие комплементарность области (CDR) из вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1, или кодируемую нуклеотидной последовательностью из таблицы 1. В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять или больше изменений, например аминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит замену в CDR тяжелой цепи, например одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 тяжелой цепи.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three complementarity determining regions (CDRs) from a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence shown in Table 1 or encoded by a nucleotide sequence from Table 1. In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five or more changes, such as amino acid substitutions, insertions, or deletions, from the amino acid sequence shown in Table 1 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 1. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule contains a heavy chain CDR substitution, eg, one or more heavy chain CDR1, CDR2, and/or CDR3 substitutions.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три определяющие комплементарность области (CDR) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или последовательностью по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three complementarity determining regions (CDRs) from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g., an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930 , 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence of table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, напримераминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с CDR, показанными в таблице 1, или кодируемыми нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, напримераминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с CDR, показанными в таблице 1, или кодируемыми нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs (or all CDRs in the aggregate) from a light chain variable region comprising the amino acid sequence shown in Table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1. B in some embodiments, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six, or more changes, e.g.amino acid substitutions, insertions, or deletions compared to the CDRs shown in Table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs (or all of the CDRs ) from a light chain variable region containing the amino acid sequence shown in Table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1. In some embodiments, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five , six or more changes, e.g.amino acid substitutions, insertions or deletions compared to the CDRs shown in Table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен, вставок или делеций по сравнению с CDR, показанными в таблице 1, или кодируемыми нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, three, four, five, or six CDRs (or all CDRs in total) from the heavy and light chain variable region, comprising the amino acid sequence shown in Table 1 or encoded by a nucleotide the sequence shown in Table 1. In some embodiments, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six, or more changes, such as amino acid substitutions, insertions, or deletions, compared to a CDR, shown in Table 1, or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть CDR из антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1, или близкородственные CDR, напримерCDR, которые являются идентичными или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 может содержать любую CDR, описанную в данном документе. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит замену в CDR тяжелой цепи, напримеродну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 тяжелой цепи.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six CDRs from an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or as described in Table 1, or encoded by a nucleotide sequence from Table 1, or a closely related CDR, e.g.CDRs that are identical or that have at least one amino acid change but no more than two, three or four changes (eg substitutions, deletions or insertions, eg conservative substitutions). In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule may comprise any of the CDRs described herein. In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecule contains a substitution in the heavy chain CDR, e.g.one or more substitutions in CDR1, CDR2 and/or CDR3 of the heavy chain.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с Kabatet al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с нумерацией по Kabat, изложенных в таблице 1) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1 или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR в соответствии с Kabatet al., показанными в таблице 1.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs according to Kabatet al . (e.g., at least one, two, or three CDRs according to the Kabat numbering set forth in Table 1) from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g., an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change, but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to one, two, or three CDRs according to Kabatet al . shown in table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с Kabatet al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR в соответствии с нумерацией по Kabat, изложенных в таблице 1) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR в соответствии с Kabatet al., показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs according to Kabatet al . (e.g., at least one, two, or three CDRs according to the Kabat numbering set forth in Table 1) from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g., an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change, but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to one, two, or three CDRs according to Kabatet al . shown in table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR в соответствии с Kabatet al. (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR в соответствии с нумерацией по Kabat, изложенных в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1 или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью CDR в соответствии с Kabatet al, показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six CDRs according to Kabatet al . (e.g., at least one, two, three, four, five, or six CDRs according to the Kabat numbering set forth in Table 1) from the heavy and light chain variable regions of an antibody described herein, e.g., an antibody selected from anantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change, but no more than two, three, or four changes (e.g., substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to one, two, three, four, five, or six CDRs according to Kabatet al shown in Table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть CDR в соответствии с Kabatet al. (например, все шесть CDR в соответствии с нумерацией по Kabat, изложенных в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1 или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению со всеми шестью CDR в соответствии с Kabatet al., показанными в таблице 1. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 может содержать любую CDR, описанную в данном документе.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six CDRs according to Kabatet al . (e.g., all six CDRs according to Kabat numbering set forth in Table 1) from the heavy and light chain variable regions of an antibody described herein, e.g., an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence substantially identical (eg, having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to all six CDRs according to Kabatet al . shown in Table 1 In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule may comprise any of the CDRs described herein.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Chothia (например,по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с нумерацией по Chothia, изложенные в таблице 1) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями по Chothiaet al., показанными в таблице 1.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three Chothia hypervariable loops (e.g.,at least one, two, or three hypervariable loops according to Chothia numbering set forth in Table 1) from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence of table 1; or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73; or which have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared with one, two or three Chothia hypervariable loopset al. shown in Table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Chothia (например,по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли в соответствии с нумерацией по Chothia, изложенные в таблице 1) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя гипервариабельными петлями по Chothiaet al., показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three Chothia hypervariable loops (e.g.,at least one, two, or three hypervariable loops according to Chothia numbering set forth in Table 1) from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence of table 1; or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73; or which have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared with one, two or three Chothia hypervariable loopset al. shown in Table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель в соответствии с нумерацией по Chothia, изложенные в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398 или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью из таблицы 1; или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью гипервариабельными петлями по Chothiaet al., показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six hypervariable loops (e.g., at least one, two, three, four, five, or six hypervariable loops according to Chothia numbering). , set forth in Table 1) from the heavy and light chain variable regions of an antibody described herein, e.g. 407, 893, 939, 430, or 398 or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence of table 1; or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73; or which have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to one, two, three, four, five, or six Chothia hypervariable loopset al . shown in Table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть гипервариабельных петель (например,все шесть гипервариабельных петель в соответствии с нумерацией по Chothia, изложенные в таблице 1) антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398;, или близкородственные гипервариабельные петли, напримергипервариабельные петли, которые являются идентичными или которые имеют по меньше мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен); или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению со всеми шестью гипервариабельными петлями по Chothiaet al., показанными в таблице 1. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 может содержать любую гипервариабельную петлю, описанную в данном документе.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six hypervariable loops (e.g.,all six hypervariable loops according to Chothia numbering set out in Table 1) of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or closely related hypervariable loops, e.g.hypervariable loops that are identical or that have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) or which have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to all six Chothia hypervariable loopset al. shown in Table 1. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule may comprise any of the hypervariable loops described herein.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли, которые имеют те же канонические структуры, что и соответствующая гипервариабельная петля антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398,, например те же канонические структуры, что и по меньшей мере петля 1 и/или петля 2 вариабельных доменов тяжелой и/или легкой цепей антитела, описанного в данном документе. См., например, Chothiaet al., (1992)J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinsonet al., (1992)J. Mol. Biol. 227:776-798 в отношении описаний канонических структур гипервариабельных петель. Эти структуры можно определить путем рассмотрения таблиц, описанных в данных ссылках.In yet another embodiment, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three hypervariable loops that have the same canonical structures as the corresponding hypervariable loop of an antibody described herein, such as an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398, for example the same canonical structures as atleast loop 1 and/orloop 2 heavy and/or light chain variable domains of an antibody described herein. See, for example, Chothiaet al ., (1992)J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinsonet al ., (1992)J. Mol. Biol. 227:776-798 regarding descriptions of the canonical structures of hypervariable loops. These structures can be determined by looking at the tables described in these references.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит комбинацию CDR или гипервариабельных петель, определенных в соответствии с Kabat et al. и Chothia et al.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a combination of CDRs or hypervariable loops as defined by Kabat et al. and Chothia et al.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398,, в соответствии с нумерацией по Kabat и Chothia (например,по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с нумерацией по Kabat и Chothia, изложенные в таблице 1); или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями по Kabat и/или Chothia, показанными в таблице 1.In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398, according to Kabat and Chothia numbering ( For example,at least one, two or three CDRs or hypervariable loops according to the Kabat and Chothia numbering set forth in Table 1); or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to one, two or three CDR or Kabat and/or Chothia hypervariable loops shown in Table 1.

В другом варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398, в соответствии с нумерацией по Kabat и Chothia (например,по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с нумерацией по Kabat и Chothia, изложенные в таблице 1); или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями по Kabat и/или Chothia, показанными в таблице 1.In another embodiment, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398, according to Kabat and Chothia numbering (e.g. ,at least one, two or three CDRs or hypervariable loops according to the Kabat and Chothia numbering set forth in Table 1); or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to one, two or three CDR or Kabat and/or Chothia hypervariable loops shown in Table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR по нумерации IMGT (например,по меньшей мере одну, две или три CDR по нумерации IMGT, изложенные в таблице 1) из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1 или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR по нумерации IMGT, показанными в таблице 1.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs according to IMGT numbering (e.g.,at least one, two, or three IMGT numbered CDRs set forth in Table 1) from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,characterized by at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) any of the above sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to one, two, or three IMGT-numbered CDRs shown in Table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три CDR по нумерации IMGT (например,по меньшей мере одну, две или три CDR по нумерации IMGT, изложенные в таблице 1) из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя или тремя CDR по нумерации IMGT, показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three CDRs by IMGT numbering (e.g.,at least one, two, or three IMGT numbered CDRs set forth in Table 1) from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,characterized by at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) any of the above sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to one, two, or three IMGT-numbered CDRs shown in Table 1.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR по нумерации IMGT (например,по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR по нумерации IMGT, изложенные в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1 или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или последовательностью, по сути идентичной (например,характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, делеций или вставок, напримерконсервативных замен) по сравнению с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью CDR по нумерации IMGT, показанными в таблице 1.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six CDRs according to IMGT numbering (e.g.,at least one, two, three, four, five, or six IMGT numbered CDRs set forth in Table 1) from the heavy and light chain variable regions of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1 or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or a sequence that is essentially identical (for example,having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three or four changes (e.g.,substitutions, deletions or insertions, for exampleconservative substitutions) compared to one, two, three, four, five, or six IMGT numbered CDRs shown in Table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть CDR по нумерации IMGT (например,все шесть CDR по нумерации IMGT, изложенные в таблице 1) из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1; или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1; или или последовательностью, по сути идентичной (например, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности) любой из вышеупомянутых последовательностей; или которая имеет по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) по сравнению со всеми шестью CDR по нумерации IMGT, показанными в таблице 1. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 может содержать любую CDR, описанную в данном документе.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six CDRs by IMGT numbering (e.g.,all six IMGT numbered CDRs set forth in Table 1) from the heavy and light chain variable regions of the antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1; or encoded by the nucleotide sequence shown in table 1; or or a sequence substantially identical (eg, having at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity) to any of the aforementioned sequences; or which has at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions) compared to all six CDRs of the IMGT numbering shown in Table 1. In one embodiment, embodiment, an anti-CD73 antibody molecule may comprise any of the CDRs described herein.

Молекула антитела к CD73 может содержать любую комбинацию CDR или гипервариабельных петель в соответствии с нумерацией по Kabat и Chothia.An anti-CD73 antibody molecule may contain any combination of CDRs or hypervariable loops according to Kabat and Chothia numbering.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по нумерации Chothia из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three Chothia numbered hypervariable loops from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по нумерации Chothia из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three Chothia numbered hypervariable loops from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Kabat из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three Kabat hypervariable loops from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Kabat из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three Kabat hypervariable loops from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по IMGT из вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three IMGT hypervariable loops from the heavy chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по IMGT из вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises at least one, two, or three IMGT hypervariable loops from the light chain variable region of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из этих гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six hypervariable loops from the heavy and light chain variable regions of the antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from these hypervariable loops that interact with CD73.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть гипервариабельных петель из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, или по меньшей мере аминокислоты из тех гипервариабельных петель, которые взаимодействуют с CD73, или близкородственных гипервариабельных петель, например гипервариабельных петель, которые являются идентичными или имеют, по меньшей мере, одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например,замен, напримерконсервативных замен, делеций или вставок).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six hypervariable loops from the heavy and light chain variable regions of an antibody described herein, e.g.antibodies from Table 1, or at least amino acids from those hypervariable loops that interact with CD73, or closely related hypervariable loops, such as hypervariable loops that are identical or have at least one amino acid change, but no more than two, three or four changes (for example,substitutions, for exampleconservative substitutions, deletions or insertions).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли, которые имеют те же канонические структуры, что и соответствующая гипервариабельная петля антитела, описанного в данном документе, напримерантитела из таблицы 1, напримерте же канонические структуры, что и по меньшей мере петля 1 и/или петля 2 вариабельных доменов тяжелой и/или легкой цепей антитела, описанного в данном документе. См., например, Chothiaet al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798 в отношении описаний канонических структур гипервариабельных петель. Эти структуры можно определить путем рассмотрения таблиц, описанных в данных литературных источниках. В варианте осуществления, напримерварианте осуществления, предусматривающем вариабельную область, CDR (например,CDR по Chothia, Kabat или IMGT) или другую последовательность, упоминаемую в данном документе,например в таблице 1, молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела, молекулу биспецифического антитела или представляет собой молекулу антитела, которая содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела, напримерполуантитело или антигенсвязывающий фрагмент полуантитела.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three hypervariable loops that have the same canonical structures as the corresponding hypervariable loop of an antibody described herein, e.g.antibodies from table 1, for examplethe same canonical structures as atleast loop 1 and/orloop 2 of the heavy and/or light chain variable domains of the antibody described herein. See, for example, Chothiaet al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798 regarding descriptions of the canonical structures of hypervariable loops. These structures can be determined by reviewing the tables described in these literature sources. In an embodiment, for exampleembodiment involving a variable region, CDR (e.g.,CDR by Chothia, Kabat or IMGT) or other sequence mentioned in this document,for example, in Table 1, an antibody molecule is a monospecific antibody molecule, a bispecific antibody molecule, or is an antibody molecule that contains an antigen-binding antibody fragment, e.g.semi-antibody or antigen-binding fragment of a semi-antibody.

В некоторых вариантах осуществления вариабельный домен тяжелой или легкой цепей, или оба, молекулы антитела к CD73 содержат аминокислотную последовательность, которая является по сути идентичной аминокислотной последовательности, раскрытой в данном документе, например характеризуется по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью последовательности с вариабельной областью антитела, раскрытого в данном документе, например антитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398; или описанного в таблице 1, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, описанной в таблице 1; или которая отличается по меньшей мере 1 или 5 остатками, но менее чем 40, 30, 20 или 10 остатками, от вариабельной области антитела, описанного в данном документе.In some embodiments, the heavy or light chain variable domain, or both, of an anti-CD73 antibody molecule contains an amino acid sequence that is substantially identical to the amino acid sequence disclosed herein, e.g., characterized by at least about 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, or 99% sequence identity with the variable region of an antibody disclosed herein, such as an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377 , 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398; or described in table 1, or encoded by the nucleotide sequence described in table 1; or which differs by at least 1 or 5 residues, but less than 40, 30, 20, or 10 residues, from the variable region of an antibody described herein.

В определенных вариантах осуществления вариабельный домен тяжелой или легкой цепей или оба из молекулы антитела к CD73 содержат аминокислотную последовательность, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе, или нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется с последовательностью нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе (например,последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 1), или последовательностью, комплементарной ей, например,в условиях низкой жесткости, средней жесткости или высокой жесткости или других условиях гибридизации, описанных в данном документе.In certain embodiments, the heavy or light chain variable domain or both of an anti-CD73 antibody molecule comprises an amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence described herein or a nucleic acid that hybridizes to a nucleic acid sequence described herein (e.g.,the nucleic acid sequence shown in Table 1), or a sequence complementary to it, for example,under conditions of low stringency, medium stringency, or high stringency, or other hybridization conditions described herein.

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две, три или четыре антигенсвязывающие области,например вариабельные области, имеющие аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную ей (напримерпоследовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней, или которая отличается на не более чем 1, 2, 5, 10 или 15 аминокислотных остатков от последовательностей, показанных в таблице 1). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит домен VH и/или VL, кодируемый нуклеиновой кислотой, имеющей нуклеотидную последовательность, которая кодирует антитело из таблицы 1, или последовательность, по сути идентичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней, или которая отличается на не более чем 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице 1).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, or four antigen-binding regions,e.g., variable regions having the amino acid sequence set forth in Table 1 or a sequence substantially identical thereto (e.g.a sequence that has at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it, or that differs by no more than 1, 2, 5, 10, or 15 amino acid residues from the sequences shown in Table 1) . In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH and/or VL domain encoded by a nucleic acid having a nucleotide sequence that encodes an antibody from Table 1, or a sequence substantially identical to it (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it, or that differs by no more than 3, 6, 15, 30, or 45 nucleotides from the sequences shown in Table 1).

В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три (например,все) CDR из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит меньшей мере одну, две или три (например, все) CDR из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например консервативных замен). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть (например,все) CDR из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three (e.g.,all) a CDR from a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g., a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and / or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, for exampleconservative substitutions). In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three (e.g., all) CDRs from a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g., a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, eg conservative substitutions). In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six (e.g.,all) CDRs from heavy and light chain variable regions having the amino acid sequence set forth in Table 1 or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, e.g.conservative substitutions).

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три (например,все) CDR и/или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398,, в общем представленных в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен). В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит по меньшей мере одну, две или три (например,все) CDR и/или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность антитела, описанного в данном документе, напримерантитела, выбранного из антитела 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, или 398,, совместно представленных в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99%идентичностью последовательности с ней и/или содержащую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, напримерконсервативных замен). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит все шесть CDR и/или гипервариабельных петель, описанных в данном документе, например,описанных в таблице 1.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three (e.g.,all) CDRs and/or hypervariable loops from a heavy chain variable region having the amino acid sequence of an antibody described herein, e.g.antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398, generally shown in Table 1, or sequence , essentially identical to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, e.g.conservative substitutions). In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains at least one, two, or three (e.g.,all) CDRs and/or hypervariable loops from a light chain variable region having the amino acid sequence of an antibody described herein, e.g.an antibody selected fromantibody 918, 350, 356, 358, 930, 373, 374, 376, 377, 379, 363, 366, 407, 893, 939, 430, or 398, listed together in Table 1, or the sequence, essentially identical to it (for example,a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or containing one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, for exampleconservative substitutions). In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule contains all six CDRs and/or hypervariable loops described herein, e.g.,described in table 1.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область, которая является идентичной по последовательности, или которая отличается на 1, 2, 3 или 4 аминокислоты от вариабельной области, описанной в данном документе (например,FR-области, раскрытой в данном документе).In some embodiments, the antibody molecule contains a variable region that is sequence identical to, or that differs by 1, 2, 3, or 4 amino acids from, the variable region described herein (e.g.,FR region disclosed herein).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37). В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3).In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence GGLYGSGSYLSDFDL VHCDR3 (SEQ ID NO: 37). In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence ESQESPYNNWFDP VHCDR3 (SEQ ID NO: 3).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 88, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 89 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50, каждая из которых раскрыта в таблице 2. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 90, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 91 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16, каждая из которых раскрыта в таблице 2.In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50, each of which is disclosed in Table 2. In one an embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 90, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, each of which is disclosed in Table 2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 122, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 123 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53, каждая из которых раскрыта в таблице 2. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 124, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 125 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 17, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 19, каждая из которых раскрыта в таблице 2. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 122, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 123, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53, each of which is disclosed in Table 2. In one an embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 124, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 125, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, each of which is disclosed in Table 2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 126, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 89 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50, каждая из которых раскрыта в таблице 2. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 127, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 91 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16, каждая из которых раскрыта в таблице 2.In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 126, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50, each of which is disclosed in Table 2. In one an embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 127, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, each of which is disclosed in Table 2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 128, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 129 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50, каждая из которых раскрыта в таблице 2. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 130, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 131 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 20, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16, каждая из которых раскрыта в таблице 2.In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 128, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 129, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50, each of which is disclosed in Table 2. In one an embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 130, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 131, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, each of which is disclosed in Table 2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 189, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 89 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50, каждая из которых раскрыта в таблице 2. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 196, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 91 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16, каждая из которых раскрыта в таблице 2.In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 189, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 89, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50, each of which is disclosed in Table 2. In one in an embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 196, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 91, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, each of which is disclosed in Table 2.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 61, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 163, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 72, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 154 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 61, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 4, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 2 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 163, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 39, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 40 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 73, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 74 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 82, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 74 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 138, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 139 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 147, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 148 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 155, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 156 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 53. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 62, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 63 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 17, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 19. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 27, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 28 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 17, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 19. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 5, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 6 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 17, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 19. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 164, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 165 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 17, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 19.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 39, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 73, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 74 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 82, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 74 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 138, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 139 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 147, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 148 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 155, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 156 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 53. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 62, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 63 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 17, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 19. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 27, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 28 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 17, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 19. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 5, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 6 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 17, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 19. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 164, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 165 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 35, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 70, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 81, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 135, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 145, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 153, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 59, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 25, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 161, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 70, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 81, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 135, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 145, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 153, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 154 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 59, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 25, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 1, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 2 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 161, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 3; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 41, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 42 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 75, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 76 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 83, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 76 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 140, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 141 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 149, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 150 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 157, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 158 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 64, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 65 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 20, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 29, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 30 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 20, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 7, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 8 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 20, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 166, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 167 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 20, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 41, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 75, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 76 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 83, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 76 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 140, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 141 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 149, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 150 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 157, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 158 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 64, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 65 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 20, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 29, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 30 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 20, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 7, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 8 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 20, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 18, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 166, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 167 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 190, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 191, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 192, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 193, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 194, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 195, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 197, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 60 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 198, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 199, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 200, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 162 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 9; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 190, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 191, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 192, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 71 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 193, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 136 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 194, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 146 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 195, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 154 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 43; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 197, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 60 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 198, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 26 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 199, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 2 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR1 of SEQ ID NO: 14, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 16. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 of SEQ ID NO: 200, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 162 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 9; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 или 159. В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 66, 31, 10 или 168.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NOs: 44, 77, 84, 142, 151, or 159. In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95 %, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NO: 66, 31, 10, or 168.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 55 или 21.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NO: 55 or 21.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 или 117. В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 68, 33, 12, 115, 113 или 112.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116, or 117. In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain containing an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97% , 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NOs: 68, 33, 12, 115, 113, or 112.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 57 или 23.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a light chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with any of SEQ ID NO: 57 or 23.

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 44; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 77; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 84; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 142; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 151; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 159; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 66; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 21. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 31; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 21. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 10; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 21. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 168; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 21.In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 44; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 77; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 84; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 142; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 151; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 159; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 55. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 66; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 21. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 31; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 21. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 10; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 21. In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 168; and a light chain variable region comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 21.

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 46; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 79; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 86; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 114; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 116; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 117; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 68; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 33; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 12; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 115; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 113; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 112; и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 23.In other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 46; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 79; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 86; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 114; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 116; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 117; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 57. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 68; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 33; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 12; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 115; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 113; and a light chain comprising an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23. In others embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity with SEQ ID NO: 112; and a light chain containing an amino acid sequence having at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 100%) sequence identity to SEQ ID NO: 23.

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 81, 201, 37, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 38, 201, 37, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82, 202, 37, 208, 209 и 228 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 83, 203, 43, 229, 209 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 192, 201, 43, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 204 и 230 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 81, 201, 37, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 38, 201, 37, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 82, 202, 37, 208, 209, and 228, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 83, 203, 43, 229, 209, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 192, 201, 43, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 204 and 230, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 81, 231, 37, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 38, 231, 37, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82, 232, 37, 208, 209 и 228 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 83, 233, 43, 229, 209 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 192, 231, 43, 205, 206 и 207 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 234 и 230 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 81, 231, 37, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 38, 231, 37, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 82, 232, 37, 208, 209, and 228, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 83, 233, 43, 229, 209, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 192, 231, 43, 205, 206, and 207, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 234 and 230, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 235, 236, 237, 246, 15 и 247 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 238, 236, 237, 246, 15 и 247 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 239, 240, 237, 248, 18 и 249 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 241, 242, 243, 250, 18 и 247 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 244, 236, 243, 246, 15 и 247 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 245 и 251 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 235, 236, 237, 246, 15, and 247, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 238, 236, 237, 246, 15, and 247, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 239, 240, 237, 248, 18, and 249, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 241, 242, 243, 250, 18, and 247, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 244, 236, 243, 246, 15, and 247, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 245 and 251, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 252, 253, 254, 262, 263 и 264 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 255, 253, 254, 262, 263 и 264 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 155, 256, 254, 265, 266 и 267 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 257, 258, 259, 268, 266 и 264 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 260, 253, 259, 262, 263 и 264 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 261 и 269 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 252, 253, 254, 262, 263, and 264, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 255, 253, 254, 262, 263, and 264, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 155, 256, 254, 265, 266, and 267, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 257, 258, 259, 268, 266, and 264, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 260, 253, 259, 262, 263, and 264, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 261 and 269, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 287, 288, 289, 298, 49 и 299 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 290, 288, 289, 298, 49 и 299 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 291, 292, 289, 300, 52 и 301 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 293, 294, 295, 302, 52 и 299 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 296, 288, 295, 298, 49 и 299 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 297 и 303 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 287, 288, 289, 298, 49, and 299, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 290, 288, 289, 298, 49, and 299, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 291, 292, 289, 300, 52, and 301, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 293, 294, 295, 302, 52, and 299, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 296, 288, 295, 298, 49, and 299, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 297 and 303, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 304, 305, 306, 14, 15 и 314 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 61, 305, 306, 14, 15 и 314 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 307, 308, 306, 17, 18 и 315 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 309, 310, 311, 20, 18 и 314 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 312, 305, 311, 14, 15 и 314 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 313 и 316 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 304, 305, 306, 14, 15, and 314, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 61, 305, 306, 14, 15, and 314, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 307, 308, 306, 17, 18, and 315, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 309, 310, 311, 20, 18, and 314, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 312, 305, 311, 14, 15, and 314, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 313 and 316, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 317, 318, 319, 14, 15 и 328 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 320, 318, 319, 14, 15 и 328 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 321, 322, 319, 17, 18 и 329 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 323, 324, 325, 20, 18 и 328 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 и VLCDR3, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 326, 318, 325, 14, 15 и 328 соответственно. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 327 и 330 соответственно (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% (например, по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, или 100%) идентичностью последовательности с ними).In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 317, 318, 319, 14, 15, and 328, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 320, 318, 319, 14, 15, and 328, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 321, 322, 319, 17, 18, and 329, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 323, 324, 325, 20, 18, and 328, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, and VLCDR3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 326, 318, 325, 14, 15, and 328, respectively. In other embodiments, the antibody molecule comprises VH and VL containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 327 and 330, respectively (or an amino acid sequence characterized by at least 85% (e.g., at least 90%, 95%, 97%, 98 %, 99%, or 100%) sequence identity with them).

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител выбраны из полноразмерного антитела, биспецифического антитела, Fab, F(ab')2, Fv или одноцепочечного фрагмента Fv (scFv).In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are selected from full length antibody, bispecific antibody, Fab, F(ab')2, Fv, or single chain Fv fragment (scFv).

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain constant region selected from IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител содержат константную область легкой цепи, выбранную из константных областей легкой каппа-или лямбда-цепи.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain constant region selected from kappa or lambda light chain constant regions.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи, константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи, раскрытые в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи, раскрытые в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 92-103, 119 и 120. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит константную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain variable region, a light chain variable region, a heavy chain constant region, and/or a light chain constant region as disclosed in Table 1. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain constant region and /or a light chain constant region as disclosed in Table 3. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule comprises a heavy chain constant region comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-103, 119, and 120. In some In embodiments, the anti-CD73 antibody molecule comprises a light chain constant region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104.

Иллюстративные последовательности антител к CD73 описаны в таблицах 1 и 2 ниже.Exemplary anti-CD73 antibody sequences are described in Tables 1 and 2 below.

Таблица 1. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности для иллюстративных антител к CD73.Table 1 Amino acid and nucleotide sequences for exemplary anti-CD73 antibodies.

358 358SEQ ID NO: 1 (объединенная)SEQ ID NO: 1 (combined)HCDR1HCDR1GGSISGRYWSGGSISGRYWSSEQ ID NO: 2 (объединенная)SEQ ID NO: 2 (combined)HCDR2HCDR2YIYGTGSTNYNPSLKSYIYGTGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (объединенная)SEQ ID NO: 3 (combined)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 4 (Kabat)SEQ ID NO: 4 (Kabat)HCDR1HCDR1GRYWSGRYWSSEQ ID NO: 2 (Kabat)SEQ ID NO: 2 (Kabat)HCDR2HCDR2YIYGTGSTNYNPSLKSYIYGTGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (Kabat)SEQ ID NO: 3 (Kabat)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 5 (Chothia)SEQ ID NO: 5 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSISGRGGSISGRSEQ ID NO: 6 (Chothia)SEQ ID NO: 6 (Chothia)HCDR2HCDR2YGTGSYGTGsSEQ ID NO: 3 (Chothia)SEQ ID NO: 3 (Chothia)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 7 (IMGT)SEQ ID NO: 7 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSISGRYGGSISGRYSEQ ID NO: 8 (IMGT)SEQ ID NO: 8 (IMGT)HCDR2HCDR2IYGTGSTIYGTGSTSEQ ID NO: 9 (IMGT)SEQ ID NO: 9 (IMGT)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 199 (альтернативная)SEQ ID NO: 199 (alternative)HCDR1HCDR1GSISGRYWSGSISGRYWSSEQ ID NO: 2 (альтернативная)SEQ ID NO: 2 (alternative)HCDR2HCDR2YIYGTGSTNYNPSLKSYIYGTGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 9 (альтернативная)SEQ ID NO: 9 (alternative)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 10SEQ ID NO: 10VHvhQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 11SEQ ID NO: 11ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCTCCGGCCGGTACTGGTCTTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCACCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCTCCGGCCGGTACTGGTCTTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCACCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTSEQ ID NO: 12SEQ ID NO: 12Тяжелая цепь 358.AHeavy chain 358.AQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствует.QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absent.SEQ ID NO: 13SEQ ID NO: 13ДНК, кодирующая тяжелую цепь 358.ADNA encoding heavy chain 358.ACAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCTCCGGCCGGTACTGGTCTTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCACCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGCX₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 112SEQ ID NO: 112Тяжелая цепь 358.BHeavy chain 358.BQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGTGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (объединенная)SEQ ID NO: 16 (combined)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (Kabat)SEQ ID NO: 16 (Kabat)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 19 (Chothia)SEQ ID NO: 19 (Chothia)LCDR3LCDR3GNSFPRGNSFPRSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 16 (IMGT)SEQ ID NO: 16 (IMGT)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (альтернативная)SEQ ID NO: 16 (alternative)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 21SEQ ID NO: 21VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 22SEQ ID NO: 22ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 23SEQ ID NO: 23Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKHKSSVYSEQ ID NO: 24SEQ ID NO: 24ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC356356SEQ ID NO: 25 (объединенная)SEQ ID NO: 25 (combined)HCDR1HCDR1GGSIEGRYWSGGSIEGRYWSSEQ ID NO: 26 (объединенная)SEQ ID NO: 26 (combined)HCDR2HCDR2YIYGSGSTKYNPSLKSYIYGSGSTKYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (объединенная)SEQ ID NO: 3 (combined)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 4 (Kabat)SEQ ID NO: 4 (Kabat)HCDR1HCDR1GRYWSGRYWSSEQ ID NO: 26 (Kabat)SEQ ID NO: 26 (Kabat)HCDR2HCDR2YIYGSGSTKYNPSLKSYIYGSGSTKYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (Kabat)SEQ ID NO: 3 (Kabat)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 27 (Chothia)SEQ ID NO: 27 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSIEGRGGSIEGRSEQ ID NO: 28 (Chothia)SEQ ID NO: 28 (Chothia)HCDR2HCDR2YGSGSYGSGSSEQ ID NO: 3 (Chothia)SEQ ID NO: 3 (Chothia)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 29 (IMGT)SEQ ID NO: 29 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSIEGRYGGSIEGRYSEQ ID NO: 30 (IMGT)SEQ ID NO: 30 (IMGT)HCDR2HCDR2IYGSGSTIYGSGSTSEQ ID NO: 9 (IMGT)SEQ ID NO: 9 (IMGT)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 198 (альтернативная)SEQ ID NO: 198 (alternative)HCDR1HCDR1GSIEGRYWSGSIEGRYWSSEQ ID NO: 26 (альтернативная)SEQ ID NO: 26 (alternative)HCDR2HCDR2YIYGSGSTKYNPSLKSYIYGSGSTKYNPSLKSSEQ ID NO: 9 (альтернативная)SEQ ID NO: 9 (alternative)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 31SEQ ID NO: 31VHvhQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 32SEQ ID NO: 32ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTSEQ ID NO: 33SEQ ID NO: 33Тяжелая цепь 356.AHeavy chain 356.AQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 34SEQ ID NO: 34ДНК, кодирующая тяжелую цепь 356.ADNA encoding heavy chain 356.ACAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCTATCGAGGGCCGGTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCTCCGGCTCCACCAAGTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCG AAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 113SEQ ID NO: 113Тяжелая цепь 356.BHeavy chain 356.BQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIEGRYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGSGSTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (объединенная)SEQ ID NO: 16 (combined)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (Kabat)SEQ ID NO: 16 (Kabat)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 19 (Chothia)SEQ ID NO: 19 (Chothia)LCDR3LCDR3GNSFPRGNSFPRSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 16 (IMGT)SEQ ID NO: 16 (IMGT)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (альтернативная)SEQ ID NO: 16 (alternative)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 21SEQ ID NO: 21VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 22SEQ ID NO: 22ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 23SEQ ID NO: 23Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKHKSSVYSEQ ID NO: 24SEQ ID NO: 24ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC373373SEQ ID NO: 35 (объединенная)SEQ ID NO: 35 (combined)HCDR1HCDR1GFTFHRYAMSGFTFHRYAMSSEQ ID NO: 36 (объединенная)SEQ ID NO: 36 (combined)HCDR2HCDR2AISGSGMNTYYADSVKGAISGSGMNTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 38 (Kabat)SEQ ID NO: 38 (Kabat)HCDR1HCDR1RYAMSRYAMSSEQ ID NO: 36 (Kabat)SEQ ID NO: 36 (Kabat)HCDR2HCDR2AISGSGMNTYYADSVKGAISGSGMNTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 39 (Chothia)SEQ ID NO: 39 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFHRYGFTFHRYSEQ ID NO: 40 (Chothia)SEQ ID NO: 40 (Chothia)HCDR2HCDR2SGSGMNSGSGMNSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 41 (IMGT)SEQ ID NO: 41 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFHRYAGFTFHRYASEQ ID NO: 42 (IMGT)SEQ ID NO: 42 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGSGMNTISGSGMNTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 190 (альтернативная)SEQ ID NO: 190 (alternative)HCDR1HCDR1FTFHRYAMSFTFHRYAMSSEQ ID NO: 36 (альтернативная)SEQ ID NO: 36 (alternative)HCDR2HCDR2AISGSGMNTYYADSVKGAISGSGMNTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 44SEQ ID NO: 44VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 45SEQ ID NO: 45ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCSEQ ID NO: 46SEQ ID NO: 46Тяжелая цепь 373.AHeavy chain 373.AEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 47SEQ ID NO: 47ДНК, кодирующая тяжелую цепь 373.ADNA encoding heavy chain 373.AGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCCACAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCTCCGGCTCCGGCATGAACACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCT CCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 114SEQ ID NO: 114Тяжелая цепь 373.BHeavy chain 373.BEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGMNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 56SEQ ID NO: 56ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 57SEQ ID NO: 57Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACENSFTHQGLSEQ ID NO: 58SEQ ID NO: 58ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC350350SEQ ID NO: 59 (объединенная)SEQ ID NO: 59 (combined)HCDR1HCDR1GGSIERYYWSGGSIERYYWSSEQ ID NO: 60 (объединенная)SEQ ID NO: 60 (combined)HCDR2HCDR2YIYGRGSTNYNPSLKSYIYGRGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (объединенная)SEQ ID NO: 3 (combined)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 61 (Kabat)SEQ ID NO: 61 (Kabat)HCDR1HCDR1RYYWSRYYWSSEQ ID NO: 60 (Kabat)SEQ ID NO: 60 (Kabat)HCDR2HCDR2YIYGRGSTNYNPSLKSYIYGRGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (Kabat)SEQ ID NO: 3 (Kabat)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 62 (Chothia)SEQ ID NO: 62 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSIERYGGSIERYSEQ ID NO: 63 (Chothia)SEQ ID NO: 63 (Chothia)HCDR2HCDR2YGRGSYGRGSSEQ ID NO: 3 (Chothia)SEQ ID NO: 3 (Chothia)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 64 (IMGT)SEQ ID NO: 64 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSIERYYGGSIERYYSEQ ID NO: 65 (IMGT)SEQ ID NO: 65 (IMGT)HCDR2HCDR2IYGRGSTIYGRGSTSEQ ID NO: 9 (IMGT)SEQ ID NO: 9 (IMGT)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 197 (альтернативная)SEQ ID NO: 197 (alternative)HCDR1HCDR1GSIERYYWSGSIERYYWSSEQ ID NO: 60 (альтернативная)SEQ ID NO: 60 (alternative)HCDR2HCDR2YIYGRGSTNYNPSLKSYIYGRGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 9 (альтернативная)SEQ ID NO: 9 (alternative)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 66SEQ ID NO: 66VHvhQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 67SEQ ID NO: 67ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTCAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTSEQ ID NO: 68SEQ ID NO: 68Тяжелая цепь 350.AHeavy chain 350.AQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 69SEQ ID NO: 69ДНК, кодирующая тяжелую цепь 350.ADNA encoding heavy chain 350.ACAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.CAAGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCCTCCGAGACACTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCGGCTCCATCGAGCGGTACTACTGGTCCTGGATCCGGCAGCCTCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACGGCAGAGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGTCCCAGGAATCCCCTTACAACAATTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCG AAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 115SEQ ID NO: 115Тяжелая цепь 350.BHeavy chain 350.BQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 331SEQ ID NO: 331Тяжелая цепь 350 FabHeavy Chain 350 FabQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIERYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYGRGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPVSSSLGTKTYKNDSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (объединенная)SEQ ID NO: 16 (combined)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (Kabat)SEQ ID NO: 16 (Kabat)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 19 (Chothia)SEQ ID NO: 19 (Chothia)LCDR3LCDR3GNSFPRGNSFPRSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 16 (IMGT)SEQ ID NO: 16 (IMGT)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (альтернативная)SEQ ID NO: 16 (alternative)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 21SEQ ID NO: 21VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 22SEQ ID NO: 22ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 23SEQ ID NO: 23Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKHKSSVYSEQ ID NO: 24SEQ ID NO: 24ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCTCCGTGTCCGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGGCATCTCCAGCTGGCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAGCCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGGCAACTCCTTCCCTCGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC374374SEQ ID NO: 70 (объединенная)SEQ ID NO: 70 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSYNAMSGFTFSYNAMSSEQ ID NO: 71 (объединенная)SEQ ID NO: 71 (combined)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 72 (Kabat)SEQ ID NO: 72 (Kabat)HCDR1HCDR1YNAMSYNAMSSEQ ID NO: 71 (Kabat)SEQ ID NO: 71 (Kabat)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 73 (Chothia)SEQ ID NO: 73 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSYNGFTFSYNSEQ ID NO: 74 (Chothia)SEQ ID NO: 74 (Chothia)HCDR2HCDR2SGTGGSSGTGGSSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 75 (IMGT)SEQ ID NO: 75 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSYNAGFTFSYNASEQ ID NO: 76 (IMGT)SEQ ID NO: 76 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGTGGSTISGTGGSTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 191 (альтернативная)SEQ ID NO: 191 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSYNAMSFTFSYNAMSSEQ ID NO: 71 (альтернативная)SEQ ID NO: 71 (alternative)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 77SEQ ID NO: 77VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 78SEQ ID NO: 78ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCSEQ ID NO: 79SEQ ID NO: 79Тяжелая цепь 374.AHeavy chain 374.AEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 80SEQ ID NO: 80ДНК, кодирующая тяжелую цепь 374.ADNA encoding heavy chain 374.AGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCTACAACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCT CCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 116SEQ ID NO: 116Тяжелая цепь 374.BHeavy chain 374.BEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYNAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 56SEQ ID NO: 56ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 57SEQ ID NO: 57Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACENSFTHQGLSEQ ID NO: 58SEQ ID NO: 58ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC379379SEQ ID NO: 81 (объединенная)SEQ ID NO: 81 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSRYAMSGFTFSRYAMSSEQ ID NO: 71 (объединенная)SEQ ID NO: 71 (combined)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 38 (Kabat)SEQ ID NO: 38 (Kabat)HCDR1HCDR1RYAMSRYAMSSEQ ID NO: 71 (Kabat)SEQ ID NO: 71 (Kabat)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 82 (Chothia)SEQ ID NO: 82 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSRYGFTFSRYSEQ ID NO: 74 (Chothia)SEQ ID NO: 74 (Chothia)HCDR2HCDR2SGTGGSSGTGGSSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 83 (IMGT)SEQ ID NO: 83 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSRYAGFTFSRYASEQ ID NO: 76 (IMGT)SEQ ID NO: 76 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGTGGSTISGTGGSTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 192 (альтернативная)SEQ ID NO: 192 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSRYAMSFTFSRYAMSSEQ ID NO: 71 (альтернативная)SEQ ID NO: 71 (alternative)HCDR2HCDR2SISGTGGSTYYADSVKGSISGTGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 84SEQ ID NO: 84VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 85SEQ ID NO: 85ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCSEQ ID NO: 86SEQ ID NO: 86Тяжелая цепь 379.AHeavy chain 379.AEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 87SEQ ID NO: 87ДНК, кодирующая тяжелую цепь 379.ADNA encoding heavy chain 379.AGAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁X₂X₃,
где X₁ представляет собой A, X₂ представляет собой A, и X₃ представляет собой G; или X₁ отсутствует, X₂ отсутствует и X₃ отсутствует.GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGATACGCCATGTCCTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCTCCATCTCCGGCACCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCGGCCTGTACGGCTCCGGCTCCTACCTGTCCGACTTCGACCTGTGGGGCAGAGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACAAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCT CCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC X₁ X₂ X₃ ,
where X₁ is A, X₂ is A, and X₃ is G; or X₁ is missing, X₂ is missing and X₃ is missing.SEQ ID NO: 117SEQ ID NO: 117Тяжелая цепь 379.BHeavy chain 379.BEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
где X представляет собой K или отсутствуетEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGTGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGX,
where X is K or absentSEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 56SEQ ID NO: 56ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 57SEQ ID NO: 57Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACENSFTHQGLSEQ ID NO: 58SEQ ID NO: 58ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCGAGATCGTGCTGACACAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCCAGTCCGTGGGCTCCAACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTACCAGAGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGCACAACGCCTTCCCTTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAAGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC376376SEQ ID NO: 135 (объединенная)SEQ ID NO: 135 (combined)HCDR1HCDR1GFTFRSYAMSGFTFRSYAMSSEQ ID NO: 136 (объединенная)SEQ ID NO: 136 (combined)HCDR2HCDR2AITGSGGLTYYADSVKGAITGSGGLTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 137 (Kabat)SEQ ID NO: 137 (Kabat)HCDR1HCDR1SYAMSSYAMSSEQ ID NO: 136 (Kabat)SEQ ID NO: 136 (Kabat)HCDR2HCDR2AITGSGGLTYYADSVKGAITGSGGLTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 138 (Chothia)SEQ ID NO: 138 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFRSYGFTFRSYSEQ ID NO: 139 (Chothia)SEQ ID NO: 139 (Chothia)HCDR2HCDR2TGSGGLTGSGGLSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 140 (IMGT)SEQ ID NO: 140 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFRSYAGFTFRSYASEQ ID NO: 141 (IMGT)SEQ ID NO: 141 (IMGT)HCDR2HCDR2ITGSGGLTITGSGGLTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 193 (альтернативная)SEQ ID NO: 193 (alternative)HCDR1HCDR1FTFRSYAMSFTFRSYAMSSEQ ID NO: 136 (альтернативная)SEQ ID NO: 136 (alternative)HCDR2HCDR2AITGSGGLTYYADSVKGAITGSGGLTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 142SEQ ID NO: 142VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITGSGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAITGSGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 143SEQ ID NO: 143ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTCGTAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTACGGGAAGTGGTGGTTTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTCGTAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTACGGGAAGTGGTGGTTTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 144SEQ ID NO: 144ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAAGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA377377SEQ ID NO: 145 (объединенная)SEQ ID NO: 145 (combined)HCDR1HCDR1GFTFKSYAMSGFTFKSYAMSSEQ ID NO: 146 (объединенная)SEQ ID NO: 146 (combined)HCDR2HCDR2AISGSGSYTYYADSVKGAISGSGSYTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 137 (Kabat)SEQ ID NO: 137 (Kabat)HCDR1HCDR1SYAMSSYAMSSEQ ID NO: 146 (Kabat)SEQ ID NO: 146 (Kabat)HCDR2HCDR2AISGSGSYTYYADSVKGAISGSGSYTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 147 (Chothia)SEQ ID NO: 147 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFKSYGFTFKSYSEQ ID NO: 148 (Chothia)SEQ ID NO: 148 (Chothia)HCDR2HCDR2SGSGSYSGSGSYSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 149 (IMGT)SEQ ID NO: 149 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFKSYAGFTFKSYASEQ ID NO: 150 (IMGT)SEQ ID NO: 150 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGSGSYTISGSGSYTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 194 (альтернативная)SEQ ID NO: 194 (alternative)HCDR1HCDR1FTFKSYAMSFTFKSIAMSSEQ ID NO: 146 (альтернативная)SEQ ID NO: 146 (alternative)HCDR2HCDR2AISGSGSYTYYADSVKGAISGSGSYTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 151SEQ ID NO: 151VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 152SEQ ID NO: 152ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAAGAGCTATGCCATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGAAGTGGTTCGTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAAGAGCTATGCCATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGAAGTGGTTCGTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 144SEQ ID NO: 144ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAAGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA930930SEQ ID NO: 153 (объединенная)SEQ ID NO: 153 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSSYAMSGFTFSSYAMSSEQ ID NO: 154 (объединенная)SEQ ID NO: 154 (combined)HCDR2HCDR2AISGSGGSTYYADSVKGAISGSGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 137 (Kabat)SEQ ID NO: 137 (Kabat)HCDR1HCDR1SYAMSSYAMSSEQ ID NO: 154 (Kabat)SEQ ID NO: 154 (Kabat)HCDR2HCDR2AISGSGGSTYYADSVKGAISGSGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 155 (Chothia)SEQ ID NO: 155 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSSYGFTFSSYSEQ ID NO: 156 (Chothia)SEQ ID NO: 156 (Chothia)HCDR2HCDR2SGSGGSSGSGGSSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 157 (IMGT)SEQ ID NO: 157 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSSYAGFTFSSYASEQ ID NO: 158 (IMGT)SEQ ID NO: 158 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGSGGSTISGSGGSTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 195 (альтернативная)SEQ ID NO: 195 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSSYAMSFTFSSYAMSSEQ ID NO: 154 (альтернативная)SEQ ID NO: 154 (alternative)HCDR2HCDR2AISGSGGSTYYADSVKGAISGSGGSTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 159SEQ ID NO: 159VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 160SEQ ID NO: 160ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTGGATTGTACGGAAGCGGAAGCTACTTGAGTGACTTCGACCTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 55SEQ ID NO: 55VLVLEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKEIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHNAFPYTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 144SEQ ID NO: 144ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAAGAAATAGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACAATGCCTTCCCTTACACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA918918SEQ ID NO: 161 (объединенная)SEQ ID NO: 161 (combined)HCDR1HCDR1GGSISSYYWSGGSISSYYWSSEQ ID NO: 162 (объединенная)SEQ ID NO: 162 (combined)HCDR2HCDR2YIYSSGSTNYNPSLKSYIYSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (объединенная)SEQ ID NO: 3 (combined)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 163 (Kabat)SEQ ID NO: 163 (Kabat)HCDR1HCDR1SYYWSSYYWSSEQ ID NO: 162 (Kabat)SEQ ID NO: 162 (Kabat)HCDR2HCDR2YIYSSGSTNYNPSLKSYIYSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 3 (Kabat)SEQ ID NO: 3 (Kabat)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 164 (Chothia)SEQ ID NO: 164 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSISSYGGSISSYSEQ ID NO: 165 (Chothia)SEQ ID NO: 165 (Chothia)HCDR2HCDR2YSSGSYSSGSSEQ ID NO: 3 (Chothia)SEQ ID NO: 3 (Chothia)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 166 (IMGT)SEQ ID NO: 166 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSISSYYGGSISSYYSEQ ID NO: 167 (IMGT)SEQ ID NO: 167 (IMGT)HCDR2HCDR2IYSSGSTIYSSGSTSEQ ID NO: 9 (IMGT)SEQ ID NO: 9 (IMGT)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 200 (альтернативная)SEQ ID NO: 200 (alternative)HCDR1HCDR1GSISSYYWSGSISSYYWSSEQ ID NO: 162 (альтернативная)SEQ ID NO: 162 (alternative)HCDR2HCDR2YIYSSGSTNYNPSLKSYIYSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 9 (альтернативная)SEQ ID NO: 9 (alternative)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 168SEQ ID NO: 168VHvhQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESQESPYNNWFDPWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 169SEQ ID NO: 169ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATAGTAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAATCTCAGGAGAGTCCATACAACAATTGGTTCGACCCATGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATAGTAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAATCTCAGGAGAGTCCATACAACAATTGGTTCGACCCATGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCASEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (объединенная)SEQ ID NO: 16 (combined)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (Kabat)SEQ ID NO: 16 (Kabat)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 19 (Chothia)SEQ ID NO: 19 (Chothia)LCDR3LCDR3GNSFPRGNSFPRSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 16 (IMGT)SEQ ID NO: 16 (IMGT)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (альтернативная)SEQ ID NO: 16 (alternative)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 21SEQ ID NO: 21VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNSFPRTFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 170SEQ ID NO: 170ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGGGAAACAGTTTCCCTAGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGGGAAACAGTTTCCCTAGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA363363SEQ ID NO: 81 (объединенная)SEQ ID NO: 81 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSRYAMSGFTFSRYAMSSEQ ID NO: 201 (объединенная)SEQ ID NO: 201 (combined)HCDR2HCDR2AISGTGISTYYADSVKGAISGTGISTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 38 (Kabat)SEQ ID NO: 38 (Kabat)HCDR1HCDR1RYAMSRYAMSSEQ ID NO: 201 (Kabat)SEQ ID NO: 201 (Kabat)HCDR2HCDR2AISGTGISTYYADSVKGAISGTGISTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 82 (Chothia)SEQ ID NO: 82 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSRYGFTFSRYSEQ ID NO: 202 (Chothia)SEQ ID NO: 202 (Chothia)HCDR2HCDR2SGTGISSGTGISSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 83 (IMGT)SEQ ID NO: 83 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSRYAGFTFSRYASEQ ID NO: 203 (IMGT)SEQ ID NO: 203 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGTGISTISGTGISTSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 192 (альтернативная)SEQ ID NO: 192 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSRYAMSFTFSRYAMSSEQ ID NO: 201 (альтернативная)SEQ ID NO: 201 (alternative)HCDR2HCDR2AISGTGISTYYADSVKGAISGTGISTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 204SEQ ID NO: 204VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGISTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGISTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 205 (объединенная)SEQ ID NO: 205 (combined)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (объединенная)SEQ ID NO: 206 (combined)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (объединенная)SEQ ID NO: 207 (combined)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 205 (Kabat)SEQ ID NO: 205 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (Kabat)SEQ ID NO: 206 (Kabat)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (Kabat)SEQ ID NO: 207 (Kabat)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 208 (Chothia)SEQ ID NO: 208 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSISSWSQSISSWSEQ ID NO: 209 (Chothia)SEQ ID NO: 209 (Chothia)LCDR2LCDR2DASDASSEQ ID NO: 228 (Chothia)SEQ ID NO: 228 (Chothia)LCDR3LCDR3SNTFYSNTFYSEQ ID NO: 229 (IMGT)SEQ ID NO: 229 (IMGT)LCDR1LCDR1QSISSWQSISSWSEQ ID NO: 209 (IMGT)SEQ ID NO: 209 (IMGT)LCDR2LCDR2DASDASSEQ ID NO: 207 (IMGT)SEQ ID NO: 207 (IMGT)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 205 (альтернативная)SEQ ID NO: 205 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (альтернативная)SEQ ID NO: 206 (alternative)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (альтернативная)SEQ ID NO: 207 (alternative)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 230SEQ ID NO: 230VLVLDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIK366366SEQ ID NO: 81 (объединенная)SEQ ID NO: 81 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSRYAMSGFTFSRYAMSSEQ ID NO: 231 (объединенная)SEQ ID NO: 231 (combined)HCDR2HCDR2AISGTGLSTYYADSVKGAISGTGLSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 38 (Kabat)SEQ ID NO: 38 (Kabat)HCDR1HCDR1RYAMSRYAMSSEQ ID NO: 231 (Kabat)SEQ ID NO: 231 (Kabat)HCDR2HCDR2AISGTGLSTYYADSVKGAISGTGLSTYYADSVKGSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 82 (Chothia)SEQ ID NO: 82 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSRYGFTFSRYSEQ ID NO: 232 (Chothia)SEQ ID NO: 232 (Chothia)HCDR2HCDR2SGTGLSSGTGLSSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 83 (IMGT)SEQ ID NO: 83 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSRYAGFTFSRYASEQ ID NO: 233 (IMGT)SEQ ID NO: 233 (IMGT)HCDR2HCDR2ISGTGLSTISGTGLSSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 192 (альтернативная)SEQ ID NO: 192 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSRYAMSFTFSRYAMSSEQ ID NO: 231 (альтернативная)SEQ ID NO: 231 (alternative)HCDR2HCDR2AISGTGLSTYYADSVKGAISGTGLSTYYADSVKGSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 234SEQ ID NO: 234VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGLSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGTGLSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGLYGSGSYLSDFDLWGRGTLVTVSSSEQ ID NO: 205 (объединенная)SEQ ID NO: 205 (combined)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (объединенная)SEQ ID NO: 206 (combined)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (объединенная)SEQ ID NO: 207 (combined)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 205 (Kabat)SEQ ID NO: 205 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (Kabat)SEQ ID NO: 206 (Kabat)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (Kabat)SEQ ID NO: 207 (Kabat)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 208 (Chothia)SEQ ID NO: 208 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSISSWSQSISSWSEQ ID NO: 209 (Chothia)SEQ ID NO: 209 (Chothia)LCDR2LCDR2DASDASSEQ ID NO: 228 (Chothia)SEQ ID NO: 228 (Chothia)LCDR3LCDR3SNTFYSNTFYSEQ ID NO: 229 (IMGT)SEQ ID NO: 229 (IMGT)LCDR1LCDR1QSISSWQSISSWSEQ ID NO: 209 (IMGT)SEQ ID NO: 209 (IMGT)LCDR2LCDR2DASDASSEQ ID NO: 207 (IMGT)SEQ ID NO: 207 (IMGT)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 205 (альтернативная)SEQ ID NO: 205 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSISSWLARASQSISSWLASEQ ID NO: 206 (альтернативная)SEQ ID NO: 206 (alternative)LCDR2LCDR2DASSLESDASSLESSEQ ID NO: 207 (альтернативная)SEQ ID NO: 207 (alternative)LCDR3LCDR3QQSNTFYTQQSNTFYTSEQ ID NO: 230SEQ ID NO: 230VLVLDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNTFYTFGGGTKVEIK407407SEQ ID NO: 235 (объединенная)SEQ ID NO: 235 (combined)HCDR1HCDR1GYTFTYYWMHGYTFTYYWMHSEQ ID NO: 236 (объединенная)SEQ ID NO: 236 (combined)HCDR2HCDR2SINPNSGSTNYAQKFQGSINPNSGSTNYAQKFQGSEQ ID NO: 237 (объединенная)SEQ ID NO: 237 (combined)HCDR3HDDR3DTGGDKSPLTYYYYGMDVDTGGDKSPLTYYYYGMDVSEQ ID NO: 238 (Kabat)SEQ ID NO: 238 (Kabat)HCDR1HCDR1YYWMHYYWMHSEQ ID NO: 236 (Kabat)SEQ ID NO: 236 (Kabat)HCDR2HCDR2SINPNSGSTNYAQKFQGSINPNSGSTNYAQKFQGSEQ ID NO: 237 (Kabat)SEQ ID NO: 237 (Kabat)HCDR3HDDR3DTGGDKSPLTYYYYGMDVDTGGDKSPLTYYYYGMDVSEQ ID NO: 239 (Chothia)SEQ ID NO: 239 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTYYGYTFTYYSEQ ID NO: 240 (Chothia)SEQ ID NO: 240 (Chothia)HCDR2HCDR2NPNSGSNPNSGSSEQ ID NO: 237 (Chothia)SEQ ID NO: 237 (Chothia)HCDR3HDDR3DTGGDKSPLTYYYYGMDVDTGGDKSPLTYYYYGMDVSEQ ID NO: 241 (IMGT)SEQ ID NO: 241 (IMGT)HCDR1HCDR1GYTFTYYWGYTFTYYWSEQ ID NO: 242 (IMGT)SEQ ID NO: 242 (IMGT)HCDR2HCDR2INPNSGSTINPNSGSTSEQ ID NO: 243 (IMGT)SEQ ID NO: 243 (IMGT)HCDR3HDDR3ARDTGGDKSPLTYYYYGMDVARDTGGDKSPLTYYYYGMDVSEQ ID NO: 244 (альтернативная)SEQ ID NO: 244 (alternative)HCDR1HCDR1YTFTYYWMHYTFTYYWMHSEQ ID NO: 236 (альтернативная)SEQ ID NO: 236 (alternative)HCDR2HCDR2SINPNSGSTNYAQKFQGSINPNSGSTNYAQKFQGSEQ ID NO: 243 (альтернативная)SEQ ID NO: 243 (alternative)HCDR3HDDR3ARDTGGDKSPLTYYYYGMDVARDTGGDKSPLTYYYYGMDVSEQ ID NO: 245SEQ ID NO: 245VHvhQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTYYWMHWVRQAPGQGLEWMGSINPNSGSTNYAQKFQGRV™TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGGDKSPLTYYYYGMDVWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTYYWMHWVRQAPGQGLEWMGSINPNSGSTNYAQKFQGRV™TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGGDKSPLTYYYYGMDVWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 246 (объединенная)SEQ ID NO: 246 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISRWLARASQGISRWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 247 (объединенная)SEQ ID NO: 247 (combined)LCDR3LCDR3QQAIALPPFTQQAIALPPFTSEQ ID NO: 246 (Kabat)SEQ ID NO: 246 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISRWLARASQGISRWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 247 (Kabat)SEQ ID NO: 247 (Kabat)LCDR3LCDR3QQAIALPPFTQQAIALPPFTSEQ ID NO: 248 (Chothia)SEQ ID NO: 248 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISRWSQGISRWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 249 (Chothia)SEQ ID NO: 249 (Chothia)LCDR3LCDR3AIALPPFAIALPPFSEQ ID NO: 250 (IMGT)SEQ ID NO: 250 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISRWQGISRWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 247 (IMGT)SEQ ID NO: 247 (IMGT)LCDR3LCDR3QQAIALPPFTQQAIALPPFTSEQ ID NO: 246 (альтернативная)SEQ ID NO: 246 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISRWLARASQGISRWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 247 (альтернативная)SEQ ID NO: 247 (alternative)LCDR3LCDR3QQAIALPPFTQQAIALPPFTSEQ ID NO: 251SEQ ID NO: 251VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAIALPPFTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAIALPPFTFGGGTKVEIK893893SEQ ID NO: 252 (объединенная)SEQ ID NO: 252 (combined)HCDR1HCDR1GFTFSSYWMSGFTFSSYWMSSEQ ID NO: 253 (объединенная)SEQ ID NO: 253 (combined)HCDR2HCDR2NIKQDGSEKYYVDSVKGNIKQDGSEKYYVDSVKGSEQ ID NO: 254 (объединенная)SEQ ID NO: 254 (combined)HCDR3HDDR3APEYYSTTTRLYYYYGMDVAPEYYSTTTTRLYYYYGMDVSEQ ID NO: 255 (Kabat)SEQ ID NO: 255 (Kabat)HCDR1HCDR1SYWMSSYWMSSEQ ID NO: 253 (Kabat)SEQ ID NO: 253 (Kabat)HCDR2HCDR2NIKQDGSEKYYVDSVKGNIKQDGSEKYYVDSVKGSEQ ID NO: 254 (Kabat)SEQ ID NO: 254 (Kabat)HCDR3HDDR3APEYYSTTTRLYYYYGMDVAPEYYSTTTTRLYYYYGMDVSEQ ID NO: 155 (Chothia)SEQ ID NO: 155 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFSSYGFTFSSYSEQ ID NO: 256 (Chothia)SEQ ID NO: 256 (Chothia)HCDR2HCDR2KQDGSEKQDGSESEQ ID NO: 254 (Chothia)SEQ ID NO: 254 (Chothia)HCDR3HDDR3APEYYSTTTRLYYYYGMDVAPEYYSTTTTRLYYYYGMDVSEQ ID NO: 257 (IMGT)SEQ ID NO: 257 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFSSYWGFTFSSYWSEQ ID NO: 258 (IMGT)SEQ ID NO: 258 (IMGT)HCDR2HCDR2IKQDGSEKIKQDGSEKSEQ ID NO: 259 (IMGT)SEQ ID NO: 259 (IMGT)HCDR3HDDR3ARAPEYYSTTTRLYYYYGMDVARAPEYYSTTTTRLYYYYGMDVSEQ ID NO: 260 (альтернативная)SEQ ID NO: 260 (alternative)HCDR1HCDR1FTFSSYWMSFTFSSYWMSSEQ ID NO: 253 (альтернативная)SEQ ID NO: 253 (alternative)HCDR2HCDR2NIKQDGSEKYYVDSVKGNIKQDGSEKYYVDSVKGSEQ ID NO: 259 (альтернативная)SEQ ID NO: 259 (alternative)HCDR3HDDR3ARAPEYYSTTTRLYYYYGMDVARAPEYYSTTTTRLYYYYGMDVSEQ ID NO: 261SEQ ID NO: 261VHvhEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAPEYYSTTTRLYYYYGMDVWGQGTTVTVSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAPEYYSTTTRLYYYYGMDVWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 262 (объединенная)SEQ ID NO: 262 (combined)LCDR1LCDR1KSSQSVLYSSNNKNYLAKSSQSVLYSSNNKNYLASEQ ID NO: 263 (объединенная)SEQ ID NO: 263 (combined)LCDR2LCDR2WASTRESWASTRESSEQ ID NO: 264 (объединенная)SEQ ID NO: 264 (combined)LCDR3LCDR3QQYDAHPFTQQYDAHPFTSEQ ID NO: 262 (Kabat)SEQ ID NO: 262 (Kabat)LCDR1LCDR1KSSQSVLYSSNNKNYLAKSSQSVLYSSNNKNYLASEQ ID NO: 263 (Kabat)SEQ ID NO: 263 (Kabat)LCDR2LCDR2WASTRESWASTRESSEQ ID NO: 264 (Kabat)SEQ ID NO: 264 (Kabat)LCDR3LCDR3QQYDAHPFTQQYDAHPFTSEQ ID NO: 265 (Chothia)SEQ ID NO: 265 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVLYSSNNKNYSQSVLYSSNNKNYSEQ ID NO: 266 (Chothia)SEQ ID NO: 266 (Chothia)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 267 (Chothia)SEQ ID NO: 267 (Chothia)LCDR3LCDR3YDAHPFYDAHPFSEQ ID NO: 268 (IMGT)SEQ ID NO: 268 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVLYSSNNKNYQSVLYSSNNKNYSEQ ID NO: 266 (IMGT)SEQ ID NO: 266 (IMGT)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 264 (IMGT)SEQ ID NO: 264 (IMGT)LCDR3LCDR3QQYDAHPFTQQYDAHPFTSEQ ID NO: 262 (альтернативная)SEQ ID NO: 262 (alternative)LCDR1LCDR1KSSQSVLYSSNNKNYLAKSSQSVLYSSNNKNYLASEQ ID NO: 263 (альтернативная)SEQ ID NO: 263 (alternative)LCDR2LCDR2WASTRESWASTRESSEQ ID NO: 264 (альтернативная)SEQ ID NO: 264 (alternative)LCDR3LCDR3QQYDAHPFTQQYDAHPFTSEQ ID NO: 269SEQ ID NO: 269VLVLDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYDAHPFTFGGGTKVEIKDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYDAHPFTFGGGTKVEIK939939SEQ ID NO: 287 (объединенная)SEQ ID NO: 287 (combined)HCDR1HCDR1GGTFSSYAISGGTFSSYAISSEQ ID NO: 288 (объединенная)SEQ ID NO: 288 (combined)HCDR2HCDR2GIIPIFGTANYAQKFQGGIIPIFGTANYAQKFQGSEQ ID NO: 289 (объединенная)SEQ ID NO: 289 (combined)HCDR3HDDR3HYYDYWSGYYTNTGIYHYYDYWSGYYTNTGIYSEQ ID NO: 290 (Kabat)SEQ ID NO: 290 (Kabat)HCDR1HCDR1SYAISSYAISSEQ ID NO: 288 (Kabat)SEQ ID NO: 288 (Kabat)HCDR2HCDR2GIIPIFGTANYAQKFQGGIIPIFGTANYAQKFQGSEQ ID NO: 289 (Kabat)SEQ ID NO: 289 (Kabat)HCDR3HDDR3HYYDYWSGYYTNTGIYHYYDYWSGYYTNTGIYSEQ ID NO: 291 (Chothia)SEQ ID NO: 291 (Chothia)HCDR1HCDR1GGTFSSYGGTFSSYSEQ ID NO: 292 (Chothia)SEQ ID NO: 292 (Chothia)HCDR2HCDR2IPIFGTIPIFGTSEQ ID NO: 289 (Chothia)SEQ ID NO: 289 (Chothia)HCDR3HDDR3HYYDYWSGYYTNTGIYHYYDYWSGYYTNTGIYSEQ ID NO: 293 (IMGT)SEQ ID NO: 293 (IMGT)HCDR1HCDR1GGTFSSYAGGTFSSYASEQ ID NO: 294 (IMGT)SEQ ID NO: 294 (IMGT)HCDR2HCDR2IIPIFGTAIIPIFGTASEQ ID NO: 295 (IMGT)SEQ ID NO: 295 (IMGT)HCDR3HDDR3ARHYYDYWSGYYTNTGIYARHYYDYWSGYYTNTGIYSEQ ID NO: 296 (альтернативная)SEQ ID NO: 296 (alternative)HCDR1HCDR1GTFSSYAISGTFSSYAISSEQ ID NO: 288 (альтернативная)SEQ ID NO: 288 (alternative)HCDR2HCDR2GIIPIFGTANYAQKFQGGIIPIFGTANYAQKFQGSEQ ID NO: 295 (альтернативная)SEQ ID NO: 295 (alternative)HCDR3HDDR3ARHYYDYWSGYYTNTGIYARHYYDYWSGYYTNTGIYSEQ ID NO: 297SEQ ID NO: 297VHvhQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARHYYDYWSGYYTNTGIYWGQGTLVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARHYYDYWSGYYTNTGIYWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 298 (объединенная)SEQ ID NO: 298 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVSSNLARASQSVSSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 299 (объединенная)SEQ ID NO: 299 (combined)LCDR3LCDR3QQSGALPITQQSGALPITSEQ ID NO: 298 (Kabat)SEQ ID NO: 298 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVSSNLARASQSVSSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 299 (Kabat)SEQ ID NO: 299 (Kabat)LCDR3LCDR3QQSGALPITQQSGALPITSEQ ID NO: 300 (Chothia)SEQ ID NO: 300 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVSSNSQSVSSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 301 (Chothia)SEQ ID NO: 301 (Chothia)LCDR3LCDR3SGALPISGALPISEQ ID NO: 302 (IMGT)SEQ ID NO: 302 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVSSNQSVSSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 299 (IMGT)SEQ ID NO: 299 (IMGT)LCDR3LCDR3QQSGALPITQQSGALPITSEQ ID NO: 298 (альтернативная)SEQ ID NO: 298 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVSSNLARASQSVSSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 299 (альтернативная)SEQ ID NO: 299 (alternative)LCDR3LCDR3QQSGALPITQQSGALPITSEQ ID NO: 303SEQ ID NO: 303VLVLEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSGALPITFGGGTKVEIKEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSGALPITFGGGTKVEIK430430SEQ ID NO: 304 (объединенная)SEQ ID NO: 304 (combined)HCDR1HCDR1GGSFLRYYWSGGSFLRYYWSSEQ ID NO: 305 (объединенная)SEQ ID NO: 305 (combined)HCDR2HCDR2EIDHSGSTNYNPSLKSEIDHSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 306 (объединенная)SEQ ID NO: 306 (combined)HCDR3HDDR3GQNYYGSGSADGFDPGQNYYGSGSADGFDPSEQ ID NO: 61 (Kabat)SEQ ID NO: 61 (Kabat)HCDR1HCDR1RYYWSRYYWSSEQ ID NO: 305 (Kabat)SEQ ID NO: 305 (Kabat)HCDR2HCDR2EIDHSGSTNYNPSLKSEIDHSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 306 (Kabat)SEQ ID NO: 306 (Kabat)HCDR3HDDR3GQNYYGSGSADGFDPGQNYYGSGSADGFDPSEQ ID NO: 307 (Chothia)SEQ ID NO: 307 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSFLRYGGSFLRYSEQ ID NO: 308 (Chothia)SEQ ID NO: 308 (Chothia)HCDR2HCDR2DHSGSDHSGSSEQ ID NO: 306 (Chothia)SEQ ID NO: 306 (Chothia)HCDR3HDDR3GQNYYGSGSADGFDPGQNYYGSGSADGFDPSEQ ID NO: 309 (IMGT)SEQ ID NO: 309 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSFLRYYGGSFLRYYSEQ ID NO: 310 (IMGT)SEQ ID NO: 310 (IMGT)HCDR2HCDR2IDHSGSTIDHSGSTSEQ ID NO: 311 (IMGT)SEQ ID NO: 311 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGQNYYGSGSADGFDPARGQNYYGSGSADGFDPSEQ ID NO: 312 (альтернативная)SEQ ID NO: 312 (alternative)HCDR1HCDR1GSFLRYYWSGSFLRYYWSSEQ ID NO: 305 (альтернативная)SEQ ID NO: 305 (alternative)HCDR2HCDR2EIDHSGSTNYNPSLKSEIDHSSGSTNYNPSLKSSEQ ID NO: 311 (альтернативная)SEQ ID NO: 311 (alternative)HCDR3HDDR3ARGQNYYGSGSADGFDPARGQNYYGSGSADGFDPSEQ ID NO: 313SEQ ID NO: 313VHvhQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFLRYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGQNYYGSGSADGFDPWGQGTLVTVSSQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFLRYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGQNYYGSGSADGFDPWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 314 (объединенная)SEQ ID NO: 314 (combined)LCDR3LCDR3QQANSFPPTQQANSFPTSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 314 (Kabat)SEQ ID NO: 314 (Kabat)LCDR3LCDR3QQANSFPPTQQANSFPTSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 315 (Chothia)SEQ ID NO: 315 (Chothia)LCDR3LCDR3ANSFPPANSFPPSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 314 (IMGT)SEQ ID NO: 314 (IMGT)LCDR3LCDR3QQANSFPPTQQANSFPTSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 314 (альтернативная)SEQ ID NO: 314 (alternative)LCDR3LCDR3QQANSFPPTQQANSFPTSEQ ID NO: 316SEQ ID NO: 316VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIK398398SEQ ID NO: 317 (объединенная)SEQ ID NO: 317 (combined)HCDR1HCDR1GGSFSGYYWSGGSFSGYYWSSEQ ID NO: 318 (объединенная)SEQ ID NO: 318 (combined)HCDR2HCDR2EIDASGSTRYNPSLKSEIDASGSTRYNPSLKSSEQ ID NO: 319 (объединенная)SEQ ID NO: 319 (combined)HCDR3HDDR3PLYDAYLDVPLYDAYLDVSEQ ID NO: 320 (Kabat)SEQ ID NO: 320 (Kabat)HCDR1HCDR1GYYWSGYYWSSEQ ID NO: 318 (Kabat)SEQ ID NO: 318 (Kabat)HCDR2HCDR2EIDASGSTRYNPSLKSEIDASGSTRYNPSLKSSEQ ID NO: 319 (Kabat)SEQ ID NO: 319 (Kabat)HCDR3HDDR3PLYDAYLDVPLYDAYLDVSEQ ID NO: 321 (Chothia)SEQ ID NO: 321 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSFSGYGGSFSGYSEQ ID NO: 322 (Chothia)SEQ ID NO: 322 (Chothia)HCDR2HCDR2DASGSDASGSSEQ ID NO: 319 (Chothia)SEQ ID NO: 319 (Chothia)HCDR3HDDR3PLYDAYLDVPLYDAYLDVSEQ ID NO: 323 (IMGT)SEQ ID NO: 323 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSFSGYYGGSFSGYYSEQ ID NO: 324 (IMGT)SEQ ID NO: 324 (IMGT)HCDR2HCDR2IDASGSTIDASGSTSEQ ID NO: 325 (IMGT)SEQ ID NO: 325 (IMGT)HCDR3HDDR3ARPLYDAYLDVARPLYDAYLDVSEQ ID NO: 326 (альтернативная)SEQ ID NO: 326 (alternative)HCDR1HCDR1GSFSGYYWSGSFSGYYWSSEQ ID NO: 318 (альтернативная)SEQ ID NO: 318 (alternative)HCDR2HCDR2EIDASGSTRYNPSLKSEIDASGSTRYNPSLKSSEQ ID NO: 325 (альтернативная)SEQ ID NO: 325 (alternative)HCDR3HDDR3ARPLYDAYLDVARPLYDAYLDVSEQ ID NO: 327SEQ ID NO: 327VHvhQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDASGSTRYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARPLYDAYLDVWGQG™VTVSSQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDASGSTRYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARPLYDAYLDVWGQG™VTVSSSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 328 (объединенная)SEQ ID NO: 328 (combined)LCDR3LCDR3QQAPIYPITQQAPIYPITSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 328 (Kabat)SEQ ID NO: 328 (Kabat)LCDR3LCDR3QQAPIYPITQQAPIYPITSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 329 (Chothia)SEQ ID NO: 329 (Chothia)LCDR3LCDR3APIYPIAPIYPISEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 328 (IMGT)SEQ ID NO: 328 (IMGT)LCDR3LCDR3QQAPIYPITQQAPIYPITSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 328 (альтернативная)SEQ ID NO: 328 (alternative)LCDR3LCDR3QQAPIYPITQQAPIYPITSEQ ID NO: 330SEQ ID NO: 330VLVLDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAPIYPITFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAPIYPITFGGGTKVEIK

Таблица 2.Консенсусные последовательности CDR для иллюстративных антител к CD73Table 2 Consensus CDR sequences for exemplary anti-CD73 antibodies

Линия 3Line 3SEQ ID NO: 126 (объединенная)SEQ ID NO: 126 (combined)HCDR1HCDR1GFTFX₁X₂X₃AMS, где
X₁ представляет собой H, S, R или K;
X₂ представляет собой R, Y или S; и
X₃ представляет собой Y или NGFTFX₁ X₂ X₃ AMS, where
X₁ represents H, S, R or K;
X₂ represents R, Y or S; And
X₃ is Y or NSEQ ID NO: 89 (объединенная)SEQ ID NO: 89 (combined)HCDR2HCDR2X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG, где
X₁ представляет собой A или S;
X₂ представляет собой S или T;
X₃ представляет собой S или T;
X₄ представляет собой M, G или S; и
X₅ представляет собой N, S, L или YX₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG, where
X₁ is A or S;
X₂ is S or T;
X₃ is S or T;
X₄ is M, G or S; And
X₅ is N, S, L or YSEQ ID NO: 37 (объединенная)SEQ ID NO: 37 (combined)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 48 (объединенная)SEQ ID NO: 48 (combined)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (объединенная)SEQ ID NO: 49 (combined)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (объединенная)SEQ ID NO: 50 (combined)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 88 (Kabat)SEQ ID NO: 88 (Kabat)HCDR1HCDR1X₁X₂AMS, где
X₁ представляет собой R, Y или S; и
X₂ представляет собой Y или NX₁ X₂ AMS where
X₁ represents R, Y or S; And
X₂ is Y or NSEQ ID NO: 89 (Kabat)SEQ ID NO: 89 (Kabat)HCDR2HCDR2X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG, где
X₁ представляет собой A или S;
X₂ представляет собой S или T;
X₃ представляет собой S или T;
X₄ представляет собой M, G или S; и
X₅ представляет собой N, S, L или YX₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG, where
X₁ is A or S;
X₂ is S or T;
X₃ is S or T;
X₄ is M, G or S; And
X₅ is N, S, L or YSEQ ID NO: 37 (Kabat)SEQ ID NO: 37 (Kabat)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 48 (Kabat)SEQ ID NO: 48 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (Kabat)SEQ ID NO: 49 (Kabat)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (Kabat)SEQ ID NO: 50 (Kabat)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 122 (Chothia)SEQ ID NO: 122 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTFX₁X₂X₃, где
X₁ представляет собой H, S, R или K;
X₂ представляет собой R, Y или S; и
X₃ представляет собой Y или NGFTFX₁ X₂ X₃ , where
X₁ represents H, S, R or K;
X₂ represents R, Y or S; And
X₃ is Y or NSEQ ID NO: 123 (Chothia)SEQ ID NO: 123 (Chothia)HCDR2HCDR2X₁GX₂GX₃X₄, где
X₁ представляет собой S или T;
X₂ представляет собой S или T;
X₃ представляет собой M, G или S; и
X₄ представляет собой N, S, L или YX₁ GX₂ GX₃ X₄ , where
X₁ is S or T;
X₂ is S or T;
X₃ is M, G or S; And
X₄ is N, S, L or YSEQ ID NO: 37 (Chothia)SEQ ID NO: 37 (Chothia)HCDR3HDDR3GGLYGSGSYLSDFDLGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 51 (Chothia)SEQ ID NO: 51 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSVGSNSQSVGSNSEQ ID NO: 52 (Chothia)SEQ ID NO: 52 (Chothia)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 53 (Chothia)SEQ ID NO: 53 (Chothia)LCDR3LCDR3HNAFPYHNAFPYSEQ ID NO: 128 (IMGT)SEQ ID NO: 128 (IMGT)HCDR1HCDR1GFTFX₁X₂X₃A, где
X₁ представляет собой H, S, R или K;
X₂ представляет собой R, Y или S; и
X₃ представляет собой Y или NGFTFX₁ X₂ X₃ A, where
X₁ represents H, S, R or K;
X₂ represents R, Y or S; And
X₃ is Y or NSEQ ID NO: 129 (IMGT)SEQ ID NO: 129 (IMGT)HCDR2HCDR2IX₁GX₂GX₃X₄T, где
X₁ представляет собой S или T;
X₂ представляет собой S или T;
X₃ представляет собой M, G или S; и
X₄ представляет собой N, S, L или YIX₁ GX₂ GX₃ X₄ T, where
X₁ is S or T;
X₂ is S or T;
X₃ is M, G or S; And
X₄ is N, S, L or YSEQ ID NO: 43 (IMGT)SEQ ID NO: 43 (IMGT)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 54 (IMGT)SEQ ID NO: 54 (IMGT)LCDR1LCDR1QSVGSNQSVGSNSEQ ID NO: 52 (IMGT)SEQ ID NO: 52 (IMGT)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 50 (IMGT)SEQ ID NO: 50 (IMGT)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTSEQ ID NO: 189 (альтернативная)SEQ ID NO: 189 (alternative)HCDR1HCDR1FTFX₁X₂X₃AMS, где
X₁ представляет собой H, S, R или K;
X₂ представляет собой R, Y или S; и
X₃ представляет собой Y или NFTFX₁ X₂ X₃ AMS where
X₁ represents H, S, R or K;
X₂ represents R, Y or S; And
X₃ is Y or NSEQ ID NO: 89 (альтернативная)SEQ ID NO: 89 (alternative)HCDR2HCDR2X₁IX₂GX₃GX₄X₅TYYADSVKG, где
X₁ представляет собой A или S;
X₂ представляет собой S или T;
X₃ представляет собой S или T;
X₄ представляет собой M, G или S; и
X₅ представляет собой N, S, L или YX₁ IX₂ GX₃ GX₄ X₅ TYYADSVKG, where
X₁ is A or S;
X₂ is S or T;
X₃ is S or T;
X₄ is M, G or S; And
X₅ is N, S, L or YSEQ ID NO: 43 (альтернативная)SEQ ID NO: 43 (alternative)HCDR3HDDR3ARGGLYGSGSYLSDFDLARGGLYGSGSYLSDFDLSEQ ID NO: 48 (альтернативная)SEQ ID NO: 48 (alternative)LCDR1LCDR1RASQSVGSNLARASQSVGSNLASEQ ID NO: 49 (альтернативная)SEQ ID NO: 49 (alternative)LCDR2LCDR2GASTRATGASTRATSEQ ID NO: 50 (альтернативная)SEQ ID NO: 50 (alternative)LCDR3LCDR3QQHNAFPYTQQHNAFPYTЛиния 1Line 1SEQ ID NO: 127 (объединенная)SEQ ID NO: 127 (combined)HCDR1HCDR1GGSIX₁X₂X₃YWS, где
X₁ представляет собой E или S;
X₂ представляет собой R, G или S; и
X₃ представляет собой Y или RGGSIX₁ X₂ X₃ YWS, where
X₁ represents E or S;
X₂ represents R, G or S; And
X₃ is Y or RSEQ ID NO: 91 (объединенная)SEQ ID NO: 91 (combined)HCDR2HCDR2YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS, где
X₁ представляет собой G или S;
X₂ представляет собой R, S или T; и
X₃ представляет собой N или KYIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS where
X₁ is G or S;
X₂ represents R, S or T; And
X₃ is N or KSEQ ID NO: 3 (объединенная)SEQ ID NO: 3 (combined)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 14 (объединенная)SEQ ID NO: 14 (combined)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (объединенная)SEQ ID NO: 15 (combined)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (объединенная)SEQ ID NO: 16 (combined)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 90 (Kabat)SEQ ID NO: 90 (Kabat)HCDR1HCDR1X₁X₂YWS, где
X₁ представляет собой R, G или S; и
X₂ представляет собой Y или RX₁ X₂ YWS, where
X₁ represents R, G or S; And
X₂ is Y or RSEQ ID NO: 91 (Kabat)SEQ ID NO: 91 (Kabat)HCDR2HCDR2YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS, где
X₁ представляет собой G или S;
X₂ представляет собой R, S или T; и
X₃ представляет собой N или KYIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS where
X₁ is G or S;
X₂ represents R, S or T; And
X₃ is N or KSEQ ID NO: 3 (Kabat)SEQ ID NO: 3 (Kabat)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 14 (Kabat)SEQ ID NO: 14 (Kabat)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (Kabat)SEQ ID NO: 15 (Kabat)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (Kabat)SEQ ID NO: 16 (Kabat)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 124 (Chothia)SEQ ID NO: 124 (Chothia)HCDR1HCDR1GGSIX₁X₂X₃, где
X₁ представляет собой E или S;
X₂ представляет собой R, G или S; и
X₃ представляет собой Y или RGGSIX₁ X₂ X₃ , where
X₁ represents E or S;
X₂ represents R, G or S; And
X₃ is Y or RSEQ ID NO: 125 (Chothia)SEQ ID NO: 125 (Chothia)HCDR2HCDR2YX₁X₂GS, где
X₁ представляет собой G или S; и
X₂ представляет собой R, S или TYX₁ X₂ GS, where
X₁ is G or S; And
X₂ is R, S or TSEQ ID NO: 3 (Chothia)SEQ ID NO: 3 (Chothia)HCDR3HDDR3ESQESPYNNWFDPESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 17 (Chothia)SEQ ID NO: 17 (Chothia)LCDR1LCDR1SQGISSWSQGISSWSEQ ID NO: 18 (Chothia)SEQ ID NO: 18 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 19 (Chothia)SEQ ID NO: 19 (Chothia)LCDR3LCDR3GNSFPRGNSFPRSEQ ID NO: 130 (IMGT)SEQ ID NO: 130 (IMGT)HCDR1HCDR1GGSIX₁X₂X₃Y, где
X₁ представляет собой E или S;
X₂ представляет собой R, G или S; и
X₃ представляет собой Y или RGGSIX₁ X₂ X₃ Y, where
X₁ represents E or S;
X₂ represents R, G or S; And
X₃ is Y or RSEQ ID NO: 131 (IMGT)SEQ ID NO: 131 (IMGT)HCDR2HCDR2IYX₁X₂GST, где
X₁ представляет собой G или S; и
X₂ представляет собой R, S или TIYX₁ X₂ GST, where
X₁ is G or S; And
X₂ is R, S or TSEQ ID NO: 9 (IMGT)SEQ ID NO: 9 (IMGT)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 20 (IMGT)SEQ ID NO: 20 (IMGT)LCDR1LCDR1QGISSWQGISSWSEQ ID NO: 18 (IMGT)SEQ ID NO: 18 (IMGT)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 16 (IMGT)SEQ ID NO: 16 (IMGT)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRTSEQ ID NO: 196 (альтернативная)SEQ ID NO: 196 (alternative)HCDR1HCDR1GSIX₁X₂X3YWS, где
X₁ представляет собой E или S;
X₂ представляет собой R, G или S; и
X₃ представляет собой Y или RGSIX₁ X₂ X3YWS, where
X₁ represents E or S;
X₂ represents R, G or S; And
X₃ is Y or RSEQ ID NO: 91 (альтернативная)SEQ ID NO: 91 (alternative)HCDR2HCDR2YIYX₁X₂GSTX₃YNPSLKS, где
X₁ представляет собой G или S;
X₂ представляет собой R, S или T; и
X₃ представляет собой N или KYIYX₁ X₂ GSTX₃ YNPSLKS where
X₁ is G or S;
X₂ represents R, S or T; And
X₃ is N or KSEQ ID NO: 9 (альтернативная)SEQ ID NO: 9 (alternative)HCDR3HDDR3ARESQESPYNNWFDPARESQESPYNNWFDPSEQ ID NO: 14 (альтернативная)SEQ ID NO: 14 (alternative)LCDR1LCDR1RASQGISSWLARASQGISSWLASEQ ID NO: 15 (альтернативная)SEQ ID NO: 15 (alternative)LCDR2LCDR2AASSLQSAASSLQSSEQ ID NO: 16 (альтернативная)SEQ ID NO: 16 (alternative)LCDR3LCDR3QQGNSFPRTQQGNSFRT

Таблица 26.Соответствующие последовательности зародышевого типа антител к CD73Table 26 Corresponding anti-CD73 antibody germline sequences

АнтителоAntibodyVH зародышевого типаVH germ typeVL зародышевого типаVL germ type918918VH4-59VH4-59VK1-12VK1-12350350VH4-59VH4-59VK1-12VK1-12356356VH4-59VH4-59VK1-12VK1-12358358VH4-59VH4-59VK1-12VK1-12930930VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15373373VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15374374VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15376376VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15377377VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15379379VH3-23VH3-23VK3-15VK3-15363363VH3-23VH3-23VK1-05VK1-05366366VH3-23VH3-23VK1-05VK1-05407407VH1-02VH1-02VK1-12VK1-12893893VH3-07VH3-07VK4-01VK4-01939939VH1-69VH1-69VK3-15VK3-15430430VH4-34VH4-34VK1-12VK1-12398398VH4-34VH4-34VK1-12VK1-12

Таблица 3. Аминокислотные последовательности константной области тяжелой цепи IgG человека и легкой каппа-цепи человека.Table 3. Amino acid sequences of the human IgG heavy chain and human kappa light chain constant region.

SEQ ID NOSEQID NOОписаниеDescriptionПоследовательностьSubsequence9292IgG4 (S228P)IgG4 (S228P)ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK9393IgG4 (S228P), не содержащий C-концевого лизинаIgG4 (S228P) without C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG9494IgG4 (S228P/L235E)IgG4 (S228P/L235E)ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK9595IgG4 (S228P/L235E), не содержащий C-концевого лизинаIgG4 (S228P/L235E) without C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG119119IgG1 дикого типаIgG1 wild typeASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK120120IgG1 дикого типа, не содержащий C-концевого лизинаIgG1 wild-type, not containing C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG9696IgG1 дикого типаIgG1wild typeASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK9797IgG1 дикого типа, не содержащий C-концевого лизинаIgG1 wild-type, not containing C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG9898IgG1 (N297A)IgG1 (N297A)ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK9999IgG1 (N297A), не содержащий C-концевого лизинаIgG1 (N297A) without C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG100100IgG1 (D265A/P329A)IgG1 (D265A/P329A)ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK101101IgG1 (D265A/P329A), не содержащий C-концевого лизинаIgG1 (D265A/P329A) without C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG102102IgG1 (L234A/L235A)IgG1 (L234A/L235A)ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK103103IgG1 (L234A/L235A), не содержащий C-концевого лизинаIgG1 (L234A/L235A) without C-terminal lysineASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG104104Константная область каппа-цепи человекаHuman kappa constant regionRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Таблица 4. Иллюстративные последовательности CD73Table 4 Exemplary CD73 sequences

SEQ ID NOSEQID NOОписаниеDescriptionПоследовательностьSubsequence105105CD73 человека (Q6NZX3)Human CD73 (Q6NZX3)MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQMCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ106106Изоформа CD73 человека (P21589-1)Human CD73 isoform (P21589-1)MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQMCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ107107Изоформа CD73 человека (P21589-2)Human CD73 isoform (P21589-2)MCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQMCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHTDEMFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKFSTGSHCHGSFSLIFLSLWAVIFVLYQ108108Фрагмент CD73 (диапазон остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 158-172 of SEQ ID NO: 105)YLPYKVLPVGDEVVGYLPYKVLPVGDEVVG109109Фрагмент CD73 (диапазон остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 206-215 of SEQ ID NO: 105)KLKTLNVNKIKLKTLNVNKI110110Фрагмент CD73 (диапазон остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 368-387 of SEQ ID NO: 105)MINNNLRHADETFWNHVSMCMINNNLRHADETFWNHVSMC121121Фрагмент CD73 (диапазон остатков 368-387 из SEQ ID NO: 106)Fragment CD73 (residue range 368-387 of SEQ ID NO: 106)MINNNLRHTDEMFWNHVSMCMINNNLRHTDEMFWNHVSMC111111Фрагмент CD73 (диапазон остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 87-104 of SEQ ID NO: 105)YQGTIWFTVYKGAEVAHFYQGTIWFTVYKGAEVAHHF118118Фрагмент CD73 (диапазон остатков 297-309 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 297-309 of SEQ ID NO: 105)RGNVISSHGNPILRGNVISSHGNPIL134134Фрагмент CD73 (диапазон остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105)Fragment CD73 (residue range 27-547 of SEQ ID NO: 105)WELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIK171171Фрагмент CD73 (диапазон остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105), слитый с 6-His-меткой на C-конце (SEQ ID NO: 922)CD73 fragment (residue range 27-547 of SEQ ID NO: 105) fused to a 6-His tag at the C-terminus (SEQ ID NO: 922)WELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHHWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHH332332Фрагмент CD73 (диапазон остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105), слитый с 6-His-меткой на C-конце (SEQ ID NO: 922), содержащий сигнальный пептидFragment of CD73 (residue range 27-547 of SEQ ID NO: 105) fused to a 6-His tag at the C-terminus (SEQ ID NO: 922) containing a signal peptideMCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHHMCPRAARAPATLLLALGAVLWPAAGAWELTILHTNDVHSRLEQTSEDSSKCVNASRCMGGVARLFTKVQQIRRAEPNVLLLDAGDQYQGTIWFTVYKGAEVAHFMNALRYDAMALGNHEFDNGVEGLIEPLLKEAKFPILSANIKAKGPLASQISGLYLPYKVLPVGDEVVGIVGYTSKETPFLSNPGTNLVFEDEITALQPEVDKLKTLNVNKIIALGHSGFEMDKLIAQKVRGVDVVVGGHSNTFLYTGNPPSKEVPAGKYPFIVTSDDGRKVPVVQAYAFGKYLGYLKIEFDERGNVISSHGNPILLNSSIPEDPSIKADINKWRIKLDNYSTQELGKTIVYLDGSSQSCRFRECNMGNLICDAMINNNLRHADETFWNHVSMCILNGGGIRSPIDERNNGTITWENLAAVLPFGGTFDLVQLKGSTLKKAFEHSVHRYGQSTGEFLQVGGIHVVYDLSRKPGDRVVKLDVLCTKCRVPSYDPLKMDEVYKVILPNFLANGGDGFQMIKDELLRHDSGDQDINVVSTYISKMKVIYPAVEGRIKHHHHHH

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител способны связываться с CD73 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее чем приблизительно 1×10^-4 M, 1×10^-5 M, 1×10^-6 M, 1×10^-7 M, 1×10^-8 M, 1×10^-9 M,которую, например, измеряют с помощью систем Biacore, Octet, проточной цитометрии или ELISA.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are capable of binding to human CD73 with a dissociation constant (K_D) of less than about 1×10^-4 M, 1×10^-5 M, 1×10^-6 M, 1×10^-7 M, 1x10^-8 M, 1×10^-9 M,which, for example, is measured using Biacore, Octet, flow cytometry or ELISA systems.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела связывается с CD73 млекопитающего, например,человека или макака-крабоеда. Например, молекула антитела связывается с эпитопом, например, линейным или конформационным эпитопом (например, описанным в данном документе эпитопом) на CD73. В определенных аспектах предпочтительной является идентификация антитела, которое с высокой аффинностью связывается с гомологами представляющего интерес белка человека и макака-крабоеда. Данная требуемая перекрестная реактивность обеспечивает возможность исследовать одно и то же антитело (или два антитела с одинаковыми CDR или вариабельными областями) на животной модели и затем вводить пациентам-людям в качестве терапевтического средства.In some embodiments, the antibody molecule binds to mammalian CD73, e.g.,human or crabeater monkey. For example, an antibody molecule binds to an epitope, eg, a linear or conformational epitope (eg, an epitope described herein) on CD73. In certain aspects, it is preferable to identify an antibody that binds with high affinity to human and cynomolgus homologues of the protein of interest. This required cross-reactivity allows the same antibody (or two antibodies with the same CDR or variable regions) to be tested in an animal model and then administered to human patients as a therapeutic agent.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыта выделенная молекула антитела, которая конкурирует за связывание с CD73 человека с вышеупомянутыми молекулами антител к CD73.In some embodiments, this document discloses an isolated antibody molecule that competes for binding to human CD73 with the aforementioned anti-CD73 antibody molecules.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыта выделенная молекула антитела, которая связывается с тем же эпитопом, по сути тем же эпитопом, с перекрывающимся эпитопом, или по сути перекрывающимся эпитопом, что и вышеупомянутые молекулы антител к CD73.In some embodiments, disclosed herein is an isolated antibody molecule that binds to the same epitope, substantially the same epitope, overlapping epitope, or substantially overlapping epitope, as the aforementioned anti-CD73 antibody molecules.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела связывается с N-концевым доменом CD73 человека. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела связывается с A-петлей и/или B-петлей CD73 человека. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела при связывании с CD73 человека, индуцирует конформационное изменение в С-петле CD73 человека.In some embodiments, the antibody molecule binds to the N-terminal domain of human CD73. In some embodiments, the antibody molecule binds to the A-loop and/or B-loop of human CD73. In some embodiments, the antibody molecule, when bound to human CD73, induces a conformational change in the C-loop of human CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления водородно-дейтериевый обмен уменьшается на по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, или 90%.In some embodiments, the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (for example, a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171) , upon binding, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule in as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, such as the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, hydrogen-deuterium exchange is reduced by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 106, при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 106, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена.In some embodiments, the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 106, upon binding, with one or more regions selected from the group consisting of from residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387 and residues 87-104 of SEQ ID NO: 106, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к большему уменьшению водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления уменьшение водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 является по меньшей мере 1,2-кратным, 1,3-кратным, 1,4-кратным, 1,5-кратным, 1,6-кратным, 1,7-кратным, 1,8-кратным, 1,9-кратным, 2-кратным, 2,5-кратным, 3-кратным, 3,5-кратным или 4-кратным относительно уменьшения водородно-дейтериевого обмена по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In some embodiments, the antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a greater reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry conducted with exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, the reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 is at least 1.2-fold, 1.3-fold, 1.4-fold, 1.5- times, 1.6 times, 1.7 times, 1.8 times, 1.9 times, 2 times, 2.5 times, 3 times, 3.5 times or 4 times relative to reduction of hydrogen-deuterium exchange at residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 106), приводит к большему уменьшению водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 106, чем по остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 106, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 106), results in a greater reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 106 than at residues 297-309 of SEQ ID NO: 106, which, for example, is measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature .

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с CD73 человека, обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в С-петле CD73 человека в большей степени, чем в А-петле, B-петле или D-петле CD73 человека, который, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при рН 7,5 и комнатной температуре, например, с помощью способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления уменьшение водородно-дейтериевого обмена в С-петле CD73 человека является по меньшей мере 1,2-кратным, 1,3-кратным, 1,4-кратным, 1,5-кратным, 1,6-кратным, 1,7-кратным, 1,8-кратным, 1,9-кратным, 2-кратным, 2,5-кратным, 3-кратным, 3,5-кратным или 4-кратным относительно уменьшения водородно-дейтериевого обмена в A-петле, B-петле или D-петле CD73 человека.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to human CD73, reduces the level of hydrogen-deuterium exchange in the C-loop of human CD73 to a greater extent than in the A-loop, B-loop, or D-loop of human CD73, which, for example, , measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, using the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, the reduction in hydrogen-deuterium exchange in the human CD73 C-loop is at least 1.2-fold, 1.3-fold, 1.4-fold, 1.5-fold, 1.6 -fold, 1.7-fold, 1.8-fold, 1.9-fold, 2-fold, 2.5-fold, 3-fold, 3.5-fold or 4-fold relative to the reduction of hydrogen-deuterium exchange in the A-loop, B-loop, or D-loop of human CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления уменьшение водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105 является по меньшей мере 1,2-кратным, 1,3-кратным, 1,4-кратным, 1,5-кратным, 1,6-кратным, 1,7-кратным, 1,8-кратным, 1,9-кратным, 2-кратным, 2,5-кратным, 3-кратным, 3,5-кратным или 4-кратным относительно уменьшения водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 158-172, residues 206-215 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured using the method described in of this document, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, the reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 is at least 1.2-fold, 1.3-fold, 1.4-fold, 1.5- times, 1.6 times, 1.7 times, 1.8 times, 1.9 times, 2 times, 2.5 times, 3 times, 3.5 times or 4 times relative to reduction of hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172, residues 206-215 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 106, обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 106 в большей степени, чем по остаткам 158-172, остаткам 206-215 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 106, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 106, reduces the level of hydrogen-deuterium exchange at residues 368-387 of SEQ ID NO: 106 to a greater extent, than at residues 158-172, residues 206-215, or residues 297-309 of SEQ ID NO: 106, which, for example, is measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange in for 1 minute at pH 7.5 and room temperature.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с CD73 человека, обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в А-петле CD73 человека в большей степени, чем в В-петле, С-петле или D-петле CD73 человека, который, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при рН 7,5 и комнатной температуре, например, с помощью способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления уменьшение водородно-дейтериевого обмена в А-петле CD73 человека является по меньшей мере 1,2-кратным, 1,3-кратным, 1,4-кратным, 1,5-кратным, 1,6-кратным, 1,7-кратным, 1,8-кратным, 1,9-кратным, 2-кратным, 2,5-кратным, 3-кратным, 3,5-кратным или 4-кратным относительно уменьшения водородно-дейтериевого обмена в В-петле, С-петле или D-петле CD73 человека.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to human CD73, reduces the level of hydrogen-deuterium exchange in the A-loop of human CD73 to a greater extent than in the B-loop, C-loop, or D-loop of human CD73, which, for example, , measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, using the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, the reduction in hydrogen-deuterium exchange in the A-loop of human CD73 is at least 1.2-fold, 1.3-fold, 1.4-fold, 1.5-fold, 1.6 -fold, 1.7-fold, 1.8-fold, 1.9-fold, 2-fold, 2.5-fold, 3-fold, 3.5-fold or 4-fold relative to the reduction of hydrogen-deuterium exchange in the B-loop, C-loop, or D-loop of human CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 в большей степени, чем по остаткам 206-215, остаткам 368-387 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15. В некоторых вариантах осуществления уменьшение водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 105 является по меньшей мере 1,2-кратным, 1,3-кратным, 1,4-кратным, 1,5-кратным, 1,6-кратным, 1,7-кратным, 1,8-кратным, 1,9-кратным, 2-кратным, 2,5-кратным, 3-кратным, 3,5-кратным или 4-кратным относительно уменьшения водородно-дейтериевого обмена по остаткам 206-215, остаткам 368-387 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 105.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 to a greater extent than at residues 206-215, residues 368-387 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured using the method described in of this document, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15. In some embodiments, the reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 105 is at least 1.2-fold, 1.3-fold, 1.4-fold, 1.5- times, 1.6 times, 1.7 times, 1.8 times, 1.9 times, 2 times, 2.5 times, 3 times, 3.5 times or 4 times relative to reduction of hydrogen-deuterium exchange at residues 206-215, residues 368-387 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена по остаткам 158-172 из SEQ ID NO: 106 в большей степени, чем по остаткам 206-215, остаткам 368-387 или остаткам 297-309 из SEQ ID NO: 106, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), provides a reduction in hydrogen-deuterium exchange at residues 158-172 of SEQ ID NO: 106 to a greater extent than at residues 206-215, residues 368-387 or residues 297-309 of SEQ ID NO: 106, which, for example, is measured using the method described in herein, for example, a hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), способна обеспечивать уменьшение водородно-дейтериевый обмен в одной или нескольких областях CD73 человека, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), is capable of reducing hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of human CD73, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, wherein the region , characterized by the largest decrease among one or more regions, is not residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured using the method described in this document, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with the exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 106, способна обеспечивать уменьшение водородно-дейтериевый обмен в одной или нескольких областях CD73 человека, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 106, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среди одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 106, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 106, is capable of reducing hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of human CD73, wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 106, wherein the region with the greatest decrease among one or more regions is not residues 206- 215 of SEQ ID NO: 106, which, for example, is measured using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in hydrogen deuterium exchange greater than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured with using the method described herein, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например, белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), приводит к снижению уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющему менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7,5 и комнатной температуре, например, способа, применяемого на фиг. 14 и 15. Репрезентативные данные показаны на фиг. 14 и 15.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, when bound to a protein comprising the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 (e.g., a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171), results in a decrease in hydrogen deuterium exchange of less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03, or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, which, for example, is measured using the method described in this document, for example, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with exchange for 1 minute at pH 7.5 and room temperature, for example, the method used in FIG. 14 and 15. Representative data is shown in FIG. 14 and 15.

В некоторых вариантах осуществления представлена молекула антитела, которая связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии, например, при исследовании с применением способа, описанного в данном документе, например, способа, применяемого на фиг. 17A и 17B.In some embodiments, an antibody molecule is provided that binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, wherein if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first monomer CD73 and the second antigen-binding domain binds to the second CD73 monomer, eg, when tested using size exclusion chromatography, eg, when tested using the method described herein, eg, the method used in FIG. 17A and 17B.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыта композиция, содержащая несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из молекул антитела во множестве содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, по меньшей мере 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, или 80% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антител), например, при исследовании с применением способа, описанного в данном документе, например, способа, применяемого на фиг. 17A, 17B, 18A и 18B. Репрезентативные данные показаны на фиг. 17A, 17B, 18A и 18B.In some embodiments, disclosed herein is a composition comprising multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO : 105 (for example, each monomer consists of the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of the antibody molecules in the set contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, at least 30% , 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% of the antibody molecules in the specified composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of these complexes consists from one antibody molecule and one CD73 dimer, for example, when measured using size exclusion chromatography, and the percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in co complex relative to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules), eg, assayed using the method described herein, eg, the method used in FIG. 17A, 17B, 18A and 18B. Representative data is shown in FIG. 17A, 17B, 18A and 18B.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыто несколько молекул антитела, которые связываются с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105 (например каждый мономер состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171), при этом, если каждая из молекул антитела во множестве содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен, не более 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекул антитела и два или более димера CD73, например, при измерении с применением эксклюзионной хроматографии, и процентное значение получают путем определения количества молекул антитела в комплексе по отношению к общему количеству молекул антитела, связывающихся с CD73 (исключая несвязанные молекулы антител), например, при исследовании с применением способа, описанного в данном документе, например, способа, применяемого на фиг. 17A, 17B, 18A и 18B. Репрезентативные данные показаны на фиг. 17A, 17B, 18A и 18B.In some embodiments, disclosed herein are multiple antibody molecules that bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer comprising an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 ( for example, each monomer consists of an amino acid sequence under SEQ ID NO: 171), while if each of the antibody molecules in the set contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain, not more than 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in said composition bind to the CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes contains two or more molecules antibodies and two or more CD73 dimers, for example, when measured using size exclusion chromatography, and a percentage is obtained by determining the number of antibody molecules in the complex by the ratio ion to the total number of antibody molecules binding to CD73 (excluding unbound antibody molecules), eg, when assayed using the method described herein, eg, the method used in FIG. 17A, 17B, 18A and 18B. Representative data is shown in FIG. 17A, 17B, 18A and 18B.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 после связывания с CD73 человека не приводит к олигомеризации CD73 человека.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule, once bound to human CD73, does not result in oligomerization of human CD73.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела предпочтительно связывается с CD73 в открытой конформации, например в каталитически неактивной конформации, а не с CD73 в закрытой конформации, например в каталитически активной конформации, например не связывается или связывается с CD73 в закрытой конформации, например с CD73 в каталитически активной конформации, с более низкой аффинностью, например с аффинностью, которая ниже на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, или 99%, чем при связывании молекулы антитела с CD73 в открытой конформации, например каталитически неактивной конформации;In some embodiments, the antibody molecule preferentially binds to CD73 in an open conformation, such as a catalytically inactive conformation, rather than to CD73 in a closed conformation, such as a catalytically active conformation, such as not binding or binding to CD73 in a closed conformation, such as CD73 in a catalytically active conformation, with a lower affinity, such as an affinity that is 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% lower than when the antibody molecule binds to CD73 in an open conformation, such as catalytically inactive conformation;

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 обеспечивает предотвращение превращения CD73 человека из каталитически неактивной открытой конформации в каталитически активную закрытую конформацию или уменьшение его уровня. В некоторых вариантах осуществления уровень превращения CD73 человека из каталитически неактивной открытой конформации в каталитически активную закрытую конформацию уменьшается в по меньшей мере 1,5 раза, 2 раза, 5 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или 100 раз по сравнению с уровнем превращения в отсутствие молекулы антитела.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule prevents or reduces the conversion of human CD73 from a catalytically inactive open conformation to a catalytically active closed conformation. In some embodiments, the conversion rate of human CD73 from a catalytically inactive open conformation to a catalytically active closed conformation is reduced by at least 1.5 times, 2 times, 5 times, 10 times, 20 times, 30 times, 40 times, 50 times, 60 times. times, 70 times, 80 times, 90 times or 100 times compared to the level of conversion in the absence of the antibody molecule.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 взаимодействует, например прямо или косвенно с по меньшей мере одним остатком в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 взаимодействует, например прямо или косвенно с по меньшей мере одним остатком в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 взаимодействует, например прямо или косвенно с по меньшей мере одним остатком в пределах остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 взаимодействует, например прямо или косвенно с по меньшей мере одним остатком в пределах остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 взаимодействует, например прямо или косвенно с по меньшей мере одним остатком в пределах остатков 368-387 из SEQ ID NO: 106.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule interacts, e.g., directly or indirectly, with at least one residue within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule interacts, e.g., directly or indirectly, with at least at least one residue within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule interacts, e.g., directly or indirectly, with at least one residue within residues 368-387 of SEQ ID NO: 105. B in some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule interacts, e.g., directly or indirectly, with at least one residue within residues 87-104 of SEQ ID NO: 105. In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule interacts, e.g., directly or indirectly, with at least one residue within residues 368-387 of SEQ ID NO: 106.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 ингибирует или обеспечивает уменьшение ферментативной активности CD73 (например, растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека), например, опосредованного CD73 человека превращения аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин, что, например, измеряют с помощью способа, описанного в данном документе, например с помощью количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (MG) или модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), например, способа, применяемого на фиг. 2B, 3A, 3B, 3C, 4, 5, 6, 7A, 7B, 7C, 8A, 8B, 9A, 9B, 10, 11A, 11B или 13. Репрезентативные данные показаны на фиг. 2B, 3A, 3B, 3C, 4, 5, 6, 7A, 7B, 7C, 8A, 8B, 9A, 9B, 10, 11A, 11B и 13. В некоторых вариантах осуществления ферментативная активность CD73 (например, растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека) уменьшается на по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, или 99%.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule inhibits or causes a decrease in the enzymatic activity of CD73 (e.g., soluble human CD73 or membrane-bound human CD73), e.g., human CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine, which, for example, is measured using the method described herein, for example, by quantification of phosphate by reaction with malachite green (MG) or a modified Cell Titer Glo (CTG) assay, for example, the method used in FIG. 2B, 3A, 3B, 3C, 4, 5, 6, 7A, 7B, 7C, 8A, 8B, 9A, 9B, 10, 11A, 11B, or 13. Representative data is shown in FIG. 2B, 3A, 3B, 3C, 4, 5, 6, 7A, 7B, 7C, 8A, 8B, 9A, 9B, 10, 11A, 11B, and 13. In some embodiments, the enzymatic activity of CD73 (e.g., soluble human CD73 or membrane-bound human CD73) is reduced by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 99%.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 обеспечивает увеличение уровня пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP), что, например, измеряют с помощью описанного в данном документе способа, например, с помощью анализа пролиферации клеток CellTrace Violet (CTV), например, способа, применяемого на фиг. 12A или 12B. Репрезентативные данные показаны на фиг. 12A и 12B. В некоторых вариантах осуществления, пролиферация Т-клеток, стимулированных посредством антител к CD3/антител к CD28, например, Т-клеток CD4+, увеличена по меньшей мере 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 7-кратно, 8-кратно, 9-кратно или 10-кратно.In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule provides an increase in the proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, e.g., CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP), as measured, for example, by the method described herein. , for example, using CellTrace Violet (CTV) cell proliferation assay, for example, the method used in FIG. 12A or 12B. Representative data is shown in FIG. 12A and 12B. In some embodiments, the proliferation of T cells stimulated with anti-CD3/anti-CD28 antibodies, e.g., CD4+ T cells, is increased at least 2-fold, 3-fold, 4-fold, 5-fold, 6-fold , 7x, 8x, 9x or 10x.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую любую из вышеупомянутых молекул антитела, векторы и их клетки-хозяева. Молекула нуклеиновой кислоты включает без ограничения РНК, геномную ДНК и cDNA.In another aspect, the present invention provides an isolated nucleic acid encoding any of the above antibody molecules, vectors and their host cells. A nucleic acid molecule includes, without limitation, RNA, genomic DNA, and cDNA.

В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область тяжелой цепи антитела, вариабельную область легкой цепи, тяжелую цепь и/или легкую цепь любой из вышеупомянутых молекул антитела.In some embodiments, the isolated nucleic acid encodes an antibody heavy chain variable region, a light chain variable region, a heavy chain, and/or a light chain of any of the aforementioned antibody molecules.

В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область тяжелой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, или 169, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, или 169.In some embodiments, the isolated nucleic acid encodes a heavy chain variable region, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, or 169, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, 160, 67, 32, 11, or 169.

В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует тяжелую цепь, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, или 13, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, или 13.In some embodiments, the isolated nucleic acid encodes a heavy chain, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, or 13, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 47, 80, 87, 69, 34, or 13.

В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область легкой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 56, 144, 22 или 170 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 56, 144, 22 или 170.In some embodiments, the isolated nucleic acid encodes a light chain variable region, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 56, 144, 22, or 170, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 56, 144, 22 or 170.

В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота кодирует легкую цепь, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 58 или 24 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 58 или 24.In some embodiments, the isolated nucleic acid encodes a light chain, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 58 or 24, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 58 or 24.

Фармацевтические композиции и наборыPharmaceutical compositions and kits

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предусмотрены композиции, например,фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат описанную в данном документе молекулу антитела к CD73, составленную вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает все без исключения растворители, дисперсионные среды, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и т. п., которые являются физиологически совместимыми. Носитель может быть подходящим для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, ректального, спинального или эпидермального введения (например,посредством инъекции или инфузии).In some aspects, the present invention provides compositions, for example,pharmaceutically acceptable compositions which comprise an anti-CD73 antibody molecule as described herein, formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvents, dispersion media, isotonic and absorption delaying agents, and the like, which are physiologically compatible. The carrier may be suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, rectal, spinal, or epidermal administration (e.g.,by injection or infusion).

Композиции, представленные в данном документе, могут находиться в различных формах. Они включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например,растворы для инъекции или инфузии), дисперсии или суспензии, липосомы и суппозитории. Подходящая форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Обычные подходящие композиции находятся в форме растворов для инъекции или инфузии. Один подходящий способ введения представляет собой парентеральный (например,внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный). В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела вводят с помощью внутривенной инфузии или инъекции. В определенных вариантах осуществления антитело вводят с помощью внутримышечной или подкожной инъекции.The compositions provided herein may be in various forms. They include, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms such as liquid solutions (for example,solutions for injection or infusion), dispersions or suspensions, liposomes and suppositories. The appropriate form depends on the intended route of administration and therapeutic application. Usual suitable compositions are in the form of solutions for injection or infusion. One suitable route of administration is parenteral (eg,intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular). In some embodiments, the antibody molecule is administered by intravenous infusion or injection. In certain embodiments, the antibody is administered by intramuscular or subcutaneous injection.

Фразы "парентеральное введение" и "вводимый парентерально", используемые в данном документе, относятся к способам введения, отличным от энтерального и местного введения, обычно с помощью инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсульную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию.The phrases "parenteral" and "parenterally administered" as used herein refer to modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and include, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac , intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, epidural and intrasternal injection and infusion.

Терапевтические композиции, как правило, должны быть стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композиция может быть составлена в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации антитела. Стерильные инъекционные растворы можно получать путем включения активного соединения (т. е. антитела или части антитела) в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним из перечисленных выше ингредиентов или с комбинацией таковых, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые дают в результате порошок из активного ингредиента и любого дополнительного желаемого ингредиента из их раствора, ранее стерилизованного фильтрацией. Надлежащую текучесть раствора можно поддерживать, например, путем применения покрывающего средства, такого как лецитин, с помощью поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Продолжительное всасывание инъекционных композиций могут обеспечивать включением в композицию средства, которое замедляет всасывание, например, моностеаратных солей и желатина.Therapeutic compositions generally must be sterile and stable under the conditions of manufacture and storage. The composition may be formulated as a solution, microemulsion, dispersion, liposome, or other ordered structure suitable for high antibody concentrations. Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active compound (i.e., antibody or antibody portion) in the required amount in an appropriate solvent with one or a combination of the above listed ingredients, if necessary, followed by filtered sterilization. Typically, dispersions are prepared by incorporating the active compound into a sterile carrier medium which contains the basic dispersion medium and other required ingredients from those listed above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, vacuum drying and lyophilization are preferred methods of preparation, which result in a powder of the active ingredient and any additional desired ingredient from their previously sterile filtered solution. Proper fluidity of the solution can be maintained, for example, by the use of a coating agent such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of a dispersion, and by the use of surfactants. Sustained absorption of injectable compositions can be achieved by including in the composition an agent that delays absorption, such as monostearate salts and gelatin.

Молекулу антитела можно вводить с помощью ряда способов. Несколько способов известны из уровня техники, и для многих терапевтических применений подходящим путем/способом введения является внутривенная инъекция или инфузия. В одном варианте осуществления молекулы антител можно вводить путем внутривенной инфузии со скоростью более 20 мг/мин, например,20-40 мг/мин. В одном варианте осуществления молекулы антител можно вводить путем внутривенной инфузии со скоростью, превышающей или равной 40 мг/мин, для достижения дозы от приблизительно 35 до 440 мг/м², от приблизительно 70 до 310 мг/м² или от приблизительно 110 до 130 мг/м². В варианте осуществления молекулы антител можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью менее 10 мг/мин, например, равной 5 мг/мин или меньше, с достижением дозы от приблизительно 1 до 100 мг/м², например, от приблизительно 5 до 50 мг/м², от приблизительно 7 до 25 мг/м² или приблизительно 10 мг/м². Как будет понятно специалисту в данной области техники, путь и/или способ введения будут варьироваться в зависимости от необходимых результатов. В определенных вариантах осуществления активное соединение может быть получено с носителем, который будет защищать соединение от быстрого высвобождения, например, состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких составов запатентованы или общеизвестны для специалистов в данной области техники. См., например, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.The antibody molecule can be administered in a number of ways. Several routes are known in the art, and for many therapeutic applications, intravenous injection or infusion is a suitable route/mode of administration. In one embodiment, the antibody molecules can be administered by intravenous infusion at a rate greater than 20 mg/min, for example,20-40 mg/min. In one embodiment, antibody molecules can be administered by intravenous infusion at a rate greater than or equal to 40 mg/min to achieve a dose of about 35 to 440 mg/m², from about 70 to 310 mg/m² or from about 110 to 130 mg/m². In an embodiment, antibody molecules may be administered by intravenous infusion at a rate of less than 10 mg/min, such as 5 mg/min or less, to achieve a dose of about 1 to 100 mg/m², for example, from about 5 to 50 mg/m², from about 7 to 25 mg/m² or approximately 10 mg/m². As will be appreciated by one of skill in the art, the route and/or mode of administration will vary depending on the desired results. In certain embodiments, the active compound may be formulated with a carrier that will protect the compound from rapid release, such as a controlled release formulation, including implants, transdermal patches, and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid can be used. Many methods for preparing such compositions are patented or well known to those skilled in the art. See, for example,Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела можно вводить перорально, например, с помощью инертного разбавителя или усвояемого съедобного носителя. Молекулу антитела (и другие ингредиенты, если необходимо) также можно заключать в желатиновую капсулу с твердой или мягкой с оболочкой, спрессовывать в таблетки или вводить непосредственно в рацион субъекта. Для перорального терапевтического введения молекулу антитела можно вводить со вспомогательными веществами и применять в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, настоек, суспензий, сиропов, пластинок и т. п. Для введения молекулы антитела по настоящему изобретению путем, отличным от парентерального, может потребоваться покрытие соединения или совместное введение соединения с материалом для предотвращения его инактивации. Терапевтические композиции также можно вводить с помощью медицинских устройств, известных из уровня техники.In certain embodiments, the antibody molecule may be administered orally, for example, via an inert diluent or an ingestible edible carrier. The antibody molecule (and other ingredients as needed) can also be enclosed in a hard or soft shell gelatin capsule, compressed into tablets, or administered directly to the subject's diet. For oral therapeutic administration, the antibody molecule can be administered with excipients and used in the form of swallowable tablets, buccal tablets, lozenges, capsules, tinctures, suspensions, syrups, wafers, and the like. To administer the antibody molecule of the present invention by a route other than parenteral, it may be necessary to coat the compound or co-administer the compound with the material to prevent its inactivation. Therapeutic compositions can also be administered using medical devices known in the art.

Схемы дозирования корректируют для обеспечения требуемого ответа (например,терапевтического ответа). Например, можно вводить одну болюсную дозу, можно вводить несколько разделенных доз в течение некоторого времени, или дозу можно пропорционально снижать или увеличивать в соответствии с потребностями терапевтической ситуации. Особенно преимущественным является составление композиций для парентерального применения в виде единичной лекарственной формы для удобства введения и однородности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов, подлежащих лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Параметры единичных дозированных форм продиктованы и непосредственно зависят от (a) уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, свойственных в данной области техники в отношении составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.Dosing regimens are adjusted to provide the desired response (eg,therapeutic response). For example, a single bolus dose may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased according to the needs of the therapeutic situation. It is particularly advantageous to formulate compositions for parenteral use in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosing. Unit dosage form, as used herein, refers to physically discrete units suitable as unit doses for subjects to be treated; wherein each unit contains a predetermined amount of active compound, calculated to obtain the desired therapeutic effect, in combination with the necessary pharmaceutical carrier. The parameters of unit dosage forms are dictated by and directly dependent on (a) the unique characteristics of the active compound and the particular therapeutic effect to be achieved, and (b) the limitations inherent in the art in formulating such an active compound for the treatment of sensitivity in individuals.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят путем инъекции (например,подкожно или внутривенно) в дозе (например,фиксированной дозе) от приблизительно 60 мг до 2400 мг, например,от приблизительно 100мг до 2400 мг, от приблизительно 100 мг до 2200 мг, от приблизительно 100 мг до 2000 мг, от приблизительно 100 мг до 1800 мг, от приблизительно 100 мг до 1600 мг, от приблизительно 100 мг до 1400 мг, от приблизительно 100 мг до 1200 мг, от приблизительно 100 мг до 1000 мг, от приблизительно 100 мг до 800 мг, от приблизительно 100 мг до 600 мг, от приблизительно 100 мг до 400 мг, от приблизительно 100 мг до 200 мгили приблизительно 100 мг, приблизительно 180 мг или приблизительно 200 мг. Схема введения доз (например,схема введения фиксированных доз) может варьироваться, например,от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят в дозе от приблизительно 100 мг до 200 мг раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 180 мг раз в две недели.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered by injection (e.g.,subcutaneously or intravenously) at a dose (for example,fixed dose) from about 60 mg to 2400 mg, for example,from about 100 mg to 2400 mg, from about 100 mg to 2200 mg, from about 100 mg to 2000 mg, from about 100 mg to 1800 mg, from about 100 mg to 1600 mg, from about 100 mg to 1400 mg, from about 100 mg to 1200 mg, about 100 mg to 1000 mg, about 100 mg to 800 mg, about 100 mg to 600 mg, about 100 mg to 400 mg, about 100 mg to 200 mgor about 100 mg, about 180 mg, or about 200 mg. Dosing schedule (for example,fixed dose regimen) may vary, for example,from once a week to once every 2, 3 or 4 weeks. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered at a dose of about 100 mg to 200 mg once a week, every two weeks, or every three weeks. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered at a dose of at least about 180 mg biweekly.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят посредством инъекции (например,подкожно или внутривенно) в дозе (например,фиксированной дозе) от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например, раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W). В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например QW, Q2W или Q4W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 60 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 600 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 1200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 2400 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3000 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3600 мг Q2W.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered by injection (e.g.,subcutaneously or intravenously) at a dose (for example,fixed dose) about 5 mg to 100 mg, about 100 mg to 500 mg, about 500 mg to 1000 mg, about 1000 mg to 1500 mg, about 1500 mg to 2000 mg, about 2000 mg to 2500 mg , from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example, once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W). In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, for example QW, Q2W or Q4W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 60 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 600 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 1200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 2400 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3000 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3600 mg Q2W.

В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят, например путем инфузии, в течение периода времени 30 минут, периода времени 1 час или периода времени не более 2 часов.In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered, for example by infusion, over a period of 30 minutes, a period of 1 hour, or a period of time of no more than 2 hours.

Иллюстративный неограничивающий диапазон для терапевтически или профилактически эффективного количества молекулы антитела составляет 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно 1-25 мг/кг. Дозировки и терапевтические схемы приема молекулы антитела к CD73 могут быть определены специалистом в данной области техники. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят путем инъекции (например,подкожно или внутривенно) в дозе от приблизительно 1 до 40 мг/кг, напримерот 1 до 30 мг/кг, например,от приблизительно 5 до 25 мг/кг, от приблизительно 10 до 20 мг/кг, от приблизительно 1 до 5 мг/кг, от 1 до 10 мг/кг, от 5 до 15 мг/кг, от 10 до 20 мг/кг, от 15 до 25 мг/кг или приблизительно 3 мг/кг. Схема введения доз может варьировать от, например,раза в неделю до раза в 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе от приблизительно 10 до 20 мг/кг раз в две недели. Молекулу антитела можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью более 20 мг/мин., например,20-40 мг/мин., например,равной 40 мг/мин. или больше, с достижением дозы от приблизительно 35 до 440 мг/м², от приблизительно 70 до 310 мг/м² или от приблизительно 110 до 130 мг/м². В вариантах осуществления при скорости инфузии приблизительно 110-130 мг/м² достигается уровень приблизительно 3 мг/кг. В других вариантах осуществления молекулу антитела можно вводить с помощью внутривенной инфузии со скоростью менее 10 мг/мин., например,равной 5 мг/мин. или меньше, с достижением дозы от приблизительно 1 до 100 мг/м², например,от приблизительно 5 до 50 мг/м², от приблизительно 7 до 25 мг/м² или приблизительно 10 мг/м². В некоторых вариантах осуществления антитело вводят в течение периода приблизительно 30 мин. Следует отметить, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое подлежит облегчению. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозирования следует корректировать во времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным решением лица, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны дозировок, указанные в данном документе, являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленной композиции.An exemplary non-limiting range for a therapeutically or prophylactically effective amount of an antibody molecule is 0.1-30 mg/kg, more preferably 1-25 mg/kg. Dosages and therapeutic regimens for administration of the anti-CD73 antibody molecule can be determined by one of ordinary skill in the art. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered by injection (e.g.,subcutaneously or intravenously) at a dose of about 1 to 40 mg/kg, e.g.1 to 30 mg/kg, e.g.about 5 to 25 mg/kg, about 10 to 20 mg/kg, about 1 to 5 mg/kg, 1 to 10 mg/kg, 5 to 15 mg/kg, 10 to 20 mg/kg , 15 to 25 mg/kg, or approximately 3 mg/kg. Dosing schedule may vary from, for example,once a week to once every 2, 3 or 4 weeks. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of about 10 to 20 mg/kg every other week. The antibody molecule can be administered by intravenous infusion at a rate greater than 20 mg/min, for example,20-40 mg/min, for example,equal to 40 mg/min. or more, reaching a dose of about 35 to 440 mg/m², from about 70 to 310 mg/m² or from about 110 to 130 mg/m². In embodiments, at an infusion rate of approximately 110-130 mg/m² a level of approximately 3 mg/kg is reached. In other embodiments, the antibody molecule may be administered by intravenous infusion at a rate of less than 10 mg/min, for example,equal to 5 mg/min. or less, achieving a dose of about 1 to 100 mg/m², For example,about 5 to 50 mg/m², from about 7 to 25 mg/m² or approximately 10 mg/m². In some embodiments, the antibody is administered over a period of approximately 30 minutes. It should be noted that dosage values may vary depending on the type and severity of the condition to be alleviated. It should also be understood that for any given subject, specific dosing regimens should be adjusted over time according to individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the dosage ranges given herein are illustrative only and are not intended to be limiting. scope or practical application of the claimed composition.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать "терапевтически эффективное количество" или "профилактически эффективное количество" молекулы антитела по настоящему изобретению. "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество модифицированного антитела или фрагмента антитела может варьироваться в соответствии с такими факторами, как стадия заболевания, возраст, пол и вес индивидуума, и способностью антитела и части антитела вызывать необходимый ответ у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое, при котором благоприятные эффекты превосходят любые токсичные или пагубные эффекты молекулы антитела. "Терапевтически эффективная доза" предпочтительно обеспечивает ингибирование измеряемого параметра на по меньшей мере приблизительно 20%, более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 40%, еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 60% и еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 80% по сравнению с субъектами, не подвергавшимися лечению. Измеряемым параметром может быть, например,скорость роста опухоли или скорость роста патогена. Способность молекулы антитела ингибировать измеряемый параметр может быть оценена в системе, представляющей собой животную модель, обеспечивающей возможность прогнозирования эффективности при соответствующем заболевании человека. В качестве альтернативы это свойство композиции можно оценить, исследуя способность соединения к ингибированию, например, ингибированию в анализахin vitro, известных специалисту-практику.Pharmaceutical compositions of the present invention may contain a "therapeutically effective amount" or "prophylactically effective amount" of an antibody molecule of the present invention. "Therapeutically effective amount" refers to an amount effective at the dosages and for periods of time necessary to achieve the desired therapeutic result. The therapeutically effective amount of the modified antibody or antibody fragment may vary according to factors such as stage of disease, age, sex, and weight of the individual, and the ability of the antibody and antibody portion to elicit the desired response in the individual. A therapeutically effective amount is also one in which the beneficial effects outweigh any toxic or detrimental effects of the antibody molecule. A "therapeutically effective dose" preferably provides at least about 20% inhibition of the measurable parameter, more preferably at least about 40%, even more preferably at least about 60%, and even more preferably at least about 80% of the measured parameter. compared with untreated subjects. The measured parameter can be, for example,tumor growth rate or pathogen growth rate. The ability of an antibody molecule to inhibit a measurable parameter can be assessed in an animal model system capable of predicting efficacy in a given human disease. Alternatively, this property of the composition can be assessed by examining the ability of the compound to inhibit, for example, inhibition in assaysin vitroknown to the practitioner.

"Профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого профилактического результата. Как правило, поскольку профилактическую дозу применяют у субъектов до возникновения заболевания или на более ранней его стадии, то профилактически эффективное количество будет меньше, чем терапевтически эффективное количество."Prophylactically effective amount" refers to an amount that is effective at the doses and for periods of time necessary to achieve the desired prophylactic result. Generally, since a prophylactic dose is administered to subjects prior to or at an earlier stage of disease, the prophylactically effective amount will be less than the therapeutically effective amount.

Также в объем настоящего изобретения входит набор, содержащий молекулу антитела, описанную в данном документе. Набор может содержать один или несколько других элементов, в том числе инструкции по применению; другие реагенты, например,метку, терапевтическое средство или средство, пригодное для хелатирования или иного объединения, антитело к метке или терапевтическому средству или радиозащитную композицию; устройства или другие материалы для подготовки молекулы антитела к введению; фармацевтически приемлемые носители; и устройства или другие материалы для введения субъекту.Also within the scope of the present invention is a kit containing the antibody molecule described herein. The kit may contain one or more other elements, including instructions for use; other reagents such asa label, therapeutic agent or agent suitable for chelation or other association, an antibody to the label or therapeutic agent or radioprotective composition; devices or other materials for preparing the antibody molecule for administration; pharmaceutically acceptable carriers; and devices or other materials for administration to a subject.

Пути применения молекул антитела к CD73Ways to use anti-CD73 antibody molecules

Молекулы антител к CD73, раскрытые в данном документе, имеют диагностические, а также терапевтические и профилактические свойстваin vitro иin vivo. Например, данные молекулы можно вводить в клетки в культуреin vitro илиex vivo или субъекту, например,субъекту, представляющему собой человека, для лечения, предупреждения и/или диагностики различных нарушений, таких как виды рака и инфекционные нарушения.The anti-CD73 antibody molecules disclosed herein have diagnostic as well as therapeutic and prophylactic properties.in vitro Andin vivo. For example, these molecules can be introduced into cells in culturein vitro orex vivo or subject, for example,a human subject for the treatment, prevention and/or diagnosis of various disorders such as cancers and infectious disorders.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ модификации иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту молекулы антитела, описанной в данном документе, так что иммунный ответ у субъекта модифицируется. В одном варианте осуществления иммунный ответ усиливается, стимулируется или регулируется с повышением. В одном варианте осуществления молекулы антитела обеспечивают усиление иммунного ответа у субъекта посредством блокады CD73.Accordingly, in one aspect, the present invention provides a method for modifying an immune response in a subject, comprising administering to the subject an antibody molecule as described herein such that the subject's immune response is modified. In one embodiment, the immune response is enhanced, stimulated, or upregulated. In one embodiment, the antibody molecules provide an enhancement of the immune response in the subject through blockade of CD73.

Используемый в данном документе термин "субъект" предназначен для обозначения человека и животных, отличных от человека. В одном варианте осуществления субъект является субъектом, представляющим собой человека, например,пациентом-человеком, имеющим нарушение или состояние, характеризующееся аномальным функционированием CD73. Термин "животные, отличные от человека" включает млекопитающих и отличных от млекопитающих животных, таких как приматы, отличные от человека. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В одном варианте осуществления субъект представляет собой пациента-человека, нуждающегося в усилении иммунного ответа. В одном варианте осуществления субъект страдает иммунной недостаточностью,например, субъект подвергается или подвергся лечению с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии. В качестве альтернативы или в комбинации с этим субъект страдает иммунной недостаточностью или подвержен риску ее возникновения в результате инфекции. Способы и композиции, описанные в данном документе, подходят для лечения пациентов-людей, имеющих нарушение, которое можно лечить путем усиления опосредованного Т-клетками иммунного ответа. Например, способы и композиции, описанные в данном документе, могут усиливать ряд иммунных активностей. В одном варианте осуществления субъект имеет повышенное количество или активность опухоль-инфильтрующих Т-лимфоцитов (TIL).As used herein, the term "subject" is intended to refer to humans and non-human animals. In one embodiment, the subject is a subject that is a human, for example,a human patient having a disorder or condition characterized by abnormal functioning of CD73. The term "non-human" includes mammals and non-mammals such as non-human primates. In one embodiment, the subject is a human. In one embodiment, the subject is a human patient in need of enhanced immune response. In one embodiment, the subject is immunocompromised,for example, the subject is or has been treated with chemotherapy and/or radiation therapy. Alternatively, or in combination, the subject is immunocompromised or at risk from an infection. The methods and compositions described herein are suitable for the treatment of human patients having a disorder that can be treated by enhancing a T-cell mediated immune response. For example, the methods and compositions described herein can enhance a number of immune activities. In one embodiment, the subject has an increased number or activity of tumor-infiltrating T-lymphocytes (TIL).

Пути терапевтического примененияTherapeutic routes

РакCancer

В одном аспекте настоящее изобретение относится к лечению субъектаin vivo с применением молекулы антитела к CD73, благодаря чему ингибируется или уменьшается рост раковых опухолей. Антитело к CD73 можно применять в отдельности для ингибирования роста раковых опухолей. В качестве альтернативы, антитело к CD73 можно применять в комбинации с одним или несколькими из стандартного лечения (например, при видах рака), другой молекулы антитела, иммуномодулятора (например, активатора костимулирующей молекулы или ингибитора коингибирующей молекулы); вакцины, например, терапевтической противораковой вакцины; или других форм клеточной терапии, как описано ниже.In one aspect, the present invention relates to the treatment of a subjectin vivo using an anti-CD73 antibody molecule, thereby inhibiting or reducing the growth of cancerous tumors. The anti-CD73 antibody can be used alone to inhibit the growth of cancerous tumors. Alternatively, an anti-CD73 antibody can be used in combination with one or more of a standard treatment (eg, for cancers), another antibody molecule, an immunomodulator (eg, a co-stimulatory molecule activator or a co-inhibitory molecule inhibitor); vaccines, for example a therapeutic cancer vaccine; or other forms of cell therapy, as described below.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ подавления роста опухолевых клеток у субъекта, который предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества молекулы антитела к CD73, раскрытой в данном документе.Accordingly, in one embodiment, the present invention provides a method for inhibiting tumor cell growth in a subject, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein.

В одном варианте осуществления способы являются подходящими для лечения ракаin vivo. Для достижения антигенспецифического усиления иммунитета молекулу антитела к CD73 можно вводить вместе с представляющим интерес антигеном. Когда антитела к CD73 вводят в комбинации с одним или более средствами, комбинацию можно вводить в любом прядке или одновременно.In one embodiment, the methods are suitable forin vivo treatment of cancer. To achieve antigen-specific enhancement of immunity, the anti-CD73 antibody molecule can be administered together with the antigen of interest. When anti-CD73 antibodies are administered in combination with one or more agents, the combination may be administered in either order or simultaneously.

Типы ракаTypes of cancer

В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта, например, уменьшения интенсивности или облегчения гиперпролиферативного состояния или нарушения (например, рака), например, солидной опухоли, гематологического рака, опухоли мягких тканей или метастатического поражения у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту одной или нескольких молекул антитела к CD73, описанных в данном документе, отдельно или в комбинации с другими средствами или терапевтическими способами.In another aspect, a method is provided for treating a subject, eg, ameliorating or alleviating a hyperproliferative condition or disorder (eg, cancer), eg, a solid tumor, hematologic cancer, soft tissue tumor, or metastatic lesion in the subject. The method involves administering to a subject one or more of the anti-CD73 antibody molecules described herein, alone or in combination with other agents or therapeutic methods.

Используемый в данном документе термин "рак" подразумевается как включающий все типы злокачественных образований или онкогенных процессов, метастатических тканей или злокачественно трансформированных клеток, тканей или органов независимо от гистопатологического типа или стадии инвазивности. Примеры злокачественных нарушений включают без ограничения солидные опухоли, гематологические виды рака, опухоли мягких тканей и метастатические поражения. Примеры солидных опухолей включают злокачественные новообразования, например, формы саркомы и карциномы (включая формы аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы), различных систем органов, такие как злокачественные новообразования, поражающие печень, легкое, молочную железу, лимфоидную ткань, желудочно-кишечный тракт (например, толстую кишку), мочеполовой тракт (например, клетки почки, уротелия), предстательную железу и глотку. Формы аденокарциномы включают злокачественные новообразования, такие как большинство форм рака толстой кишки, рак прямой кишки, почечно-клеточная карцинома, рак печени, немелкоклеточная карцинома легкого, рак тонкого кишечника и рак пищевода. Формы плоскоклеточной карциномы включают злокачественные новообразования, например, в легком, пищеводе, коже, области головы и шеи, полости рта, анальном отверстии и шейке матки. В одном варианте осуществления рак представляет собой меланому, например, меланому на поздней стадии. Метастатические поражения вышеупомянутых форм рака также можно лечить или предупреждать с применением способов и композиций по настоящему изобретению.As used herein, the term "cancer" is intended to include all types of malignancies or oncogenic processes, metastatic tissues, or malignantly transformed cells, tissues, or organs, regardless of histopathological type or stage of invasiveness. Examples of malignant disorders include, without limitation, solid tumors, hematologic cancers, soft tissue tumors, and metastatic lesions. Examples of solid tumors include malignant neoplasms such as forms of sarcoma and carcinoma (including forms of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma), various organ systems such as malignancies affecting the liver, lung, breast, lymphoid tissue, gastrointestinal tract (e.g. colon intestine), genitourinary tract (eg, kidney, urothelial cells), prostate, and pharynx. Forms of adenocarcinoma include malignancies such as most forms of colon cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma, liver cancer, non-small cell lung carcinoma, cancer of the small intestine, and cancer of the esophagus. Forms of squamous cell carcinoma include malignancies in, for example, the lung, esophagus, skin, head and neck, mouth, anus, and cervix. In one embodiment, the cancer is melanoma, such as advanced melanoma. Metastatic lesions of the aforementioned cancers can also be treated or prevented using the methods and compositions of the present invention.

Иллюстративные онкозаболевания, рост которых можно подавлять с применением молекул антитела, раскрытых в данном документе, включают виды рака, как правило, отвечающие на иммунотерапию. Неограничивающие примеры предпочтительных видов рака для лечения включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почки (например, светлоклеточную карциному), рак предстательной железы (например, гормонально-рефрактерную аденокарциному предстательной железы), рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого). Дополнительно рефрактерные или рецидивирующие злокачественные опухоли можно лечить с помощью молекул антитела, описанных в данном документе.Exemplary cancers that can be inhibited using the antibody molecules disclosed herein include cancers that typically respond to immunotherapy. Non-limiting examples of preferred cancers for treatment include melanoma (eg, metastatic malignant melanoma), kidney cancer (eg, clear cell carcinoma), prostate cancer (eg, hormone-refractory prostate adenocarcinoma), breast cancer, colon cancer, and lung cancer. (eg, non-small cell lung cancer). Additionally, refractory or recurrent cancers can be treated with the antibody molecules described herein.

Примеры других видов рака, которые можно лечить, включают рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анального канала, рак желудка и пищевода, рак желудка, рак яичка, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, рак из клеток Меркеля, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, хроническую или острую формы лейкоза, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, множественную миелому, миелодиспластические синдромы, рак почки или мочеточника, карциному почечной лоханки, неоплазию центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, ангиогенез опухоли, опухоль спинного мозга, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, T-клеточную лимфому, виды рака, вызванные влиянием окружающей среды, включая виды рака, вызванные влиянием асбеста (например, мезотелиома), и комбинации указанных видов рака.Examples of other cancers that can be treated include bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, cutaneous or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal cancer, stomach and esophageal cancer, gastric cancer, testicular cancer, uterine cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Merkel cell carcinoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer glands, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute forms of leukemia, including acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, childhood solid tumors, lymphocytic lymphoma , bladder cancer, multiple myeloma, myelodysplastic syndromes, kidney or ureter cancer, carcinoma renal pelvis, central nervous system (CNS) neoplasia, primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal cord tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid carcinoma, squamous cell carcinoma, T-cell lymphoma, environmental cancers environments, including asbestos-induced cancers (eg mesothelioma) and combinations of these cancers.

В некоторых вариантах осуществления средства терапии, представленные в данном документе, можно применять для лечения пациента, у которого имеется (или который идентифицирован как имеющий) рак, связанный с инфекцией, например, вирусной или бактериальной инфекцией. Иллюстративные виды рака включают рак шейки матки, рак анального канала, HPV-ассоциированный плоскоклеточный рак головы и шеи, HPV-ассоциированные папилломы пищевода, HHV6-ассоциированные лимфомы, EBV-ассоциированные виды лимфомы (в том числе лимфома Беркитта), MALT-лимфома ЖКТ, другие виды MALT-лимфомы, связанные с инфекцией, HCC и саркому Капоши.In some embodiments, the therapies provided herein can be used to treat a patient who has (or is identified as having) cancer associated with an infection, such as a viral or bacterial infection. Illustrative cancers include cervical cancer, anal cancer, HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma, HPV-associated esophageal papillomas, HHV6-associated lymphomas, EBV-associated lymphomas (including Burkitt's lymphoma), GI MALT lymphoma, other types of MALT lymphoma associated with infection, HCC and Kaposi's sarcoma.

В других вариантах осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или рак, включающий без ограничения лейкоз или лимфому. Например, молекулу антитела к CD73 можно применять для лечения видов рака и злокачественных новообразований, включая без ограничения, например, виды острого лейкоза, включая без ограничения, например, B-клеточный острый лимфоидный лейкоз ("BALL"), T-клеточный острый лимфоидный лейкоз ("TALL"), острый лимфоидный лейкоз (ALL); один или несколько видов хронического лейкоза, включая без ограничения, например, хронический миелолейкоз (CML), хронический лимфолейкоз (CLL); дополнительные гематологические виды рака или гематологические состояния, включая без ограничения, например, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, бластное плазмоцитоидное дендритное клеточное новообразование, лимфому Беркитта, диффузную B-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лейкоз ворсистых клеток, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, плазмобластную лимфому, плазмоцитоидное дендритное клеточное новообразование, макроглобулинемию Вальденстрема и "предлейкоз", которые представляют собой разнообразную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективной выработкой (или дисплазией) миелоидных клеток крови, и т. п.In other embodiments, the cancer is a hematological malignancy or cancer, including, but not limited to, leukemia or lymphoma. For example, an anti-CD73 antibody molecule can be used to treat cancers and malignancies, including without limitation, for example, types of acute leukemia, including without limitation, for example, B-cell acute lymphoid leukemia ("BALL"), T-cell acute lymphoid leukemia ("TALL"), acute lymphoid leukemia (ALL); one or more types of chronic leukemia, including without limitation, for example, chronic myeloid leukemia (CML), chronic lymphocytic leukemia (CLL); additional hematologic cancers or hematologic conditions, including, without limitation, for example, B-cell prolymphocytic leukemia, blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm, Burkitt's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, hairy cell leukemia, small cell or large cell follicular lymphoma, malignant lymphoproliferative conditions, MALT lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, multiple myeloma, myelodysplasia and myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma, plasmablastic lymphoma, plasmacytoid dendritic cell neoplasm, Waldenström's macroglobulinemia and "preleukemia", which are a diverse collection of hematological conditions, united by inefficient production (or dysplasia) of myeloid blood cells, etc.

В одном варианте осуществления рак выбран из рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) (например,NSCLC с плоскоклеточной и/или неплоскоклеточной гистологией или аденокарциномы NSCLC)), меланомы (например,меланомы на поздней стадии), рака почки (например,почечно-клеточной карциномы, например, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы), рака печени, миеломы (например,множественной миеломы), рака предстательной железы, рака молочной железы (например,рака молочной железы, при котором не экспрессируются один, два или все из рецептора эстрогена, рецептора прогестерона или Her2/neu, например,трижды негативного рака молочной железы), колоректального рака (колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS)), рака яичника, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи (например, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), рака анального канала, рака желудка и пищевода, рака щитовидной железы, рака шейки матки, лимфопролиферативного заболевания (например,посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания) или гемобластоза, T-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы или лейкоза (например,миелоидного лейкоза).In one embodiment, the cancer is selected from lung cancer (e.g.,non-small cell lung cancer (NSCLC) (for example,NSCLC with squamous and/or non-squamous histology or NSCLC adenocarcinomas)), melanomas (eg,melanoma at an advanced stage), kidney cancer (for example,renal cell carcinoma, e.g., clear cell renal cell carcinoma), liver cancer, myeloma (e.g.,multiple myeloma), prostate cancer, breast cancer (eg.breast cancer in which one, two, or all of the estrogen receptor, progesterone receptor, or Her2/neu are not expressed, for example,triple-negative breast cancer), colorectal cancer (microsatellite stable (MSS) colorectal cancer), ovarian cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer (eg, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), anal cancer, gastric cancer, and esophagus, thyroid cancer, cervical cancer, lymphoproliferative disease (eg,post-transplant lymphoproliferative disease) or hemoblastosis, T-cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, or leukemia (eg,myeloid leukemia).

В одном варианте осуществления рак выбран из рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы (например, аденокарциномы протоков поджелудочной железы), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), меланомы, рака головы и шеи (например, плоскоклеточного рака головы и шеи), колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS)), рака яичника или рака почки (например, почечно-клеточной карциномы).In one embodiment, the cancer is selected from lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer), pancreatic cancer (e.g., pancreatic duct adenocarcinoma), breast cancer (e.g., triple negative breast cancer), melanoma, head and neck cancer (e.g. , head and neck squamous cell carcinoma), colorectal cancer (eg, microsatellite stable (MSS) colorectal cancer), ovarian cancer, or kidney cancer (eg, renal cell carcinoma).

В одном варианте осуществления рак выбран из рака мочевого пузыря, лейкоза, лимфомы, глиомы, глиобластомы, рака яичника, рака щитовидной железы, рака пищевода, рака предстательной железы, рака матки/шейки матки, рака яичка, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки, рака почки, рака желудка, рака половых клеток, рака кости, рака печени, рака кожи, новообразования центральной нервной системы, миеломы, саркомы и ассоциированного с вирусом рака.In one embodiment, the cancer is selected from bladder cancer, leukemia, lymphoma, glioma, glioblastoma, ovarian cancer, thyroid cancer, esophageal cancer, prostate cancer, uterine/cervical cancer, testicular cancer, esophageal cancer, gastrointestinal cancer , colon cancer, kidney cancer, gastric cancer, germ cell cancer, bone cancer, liver cancer, skin cancer, central nervous system neoplasm, myeloma, sarcoma, and virus-associated cancer.

Комбинация молекул антитела к CD73Combination of anti-CD73 antibody molecules

Молекулы антитела к CD73 можно применять в комбинации с другими средствами терапии. Например, комбинированная терапия может включать композицию по настоящему изобретению, совместно составленную и/или вводимую вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или несколькими противораковыми средствами, цитотоксическими или цитостатическими средствами, гормональным лечением, вакцинами и/или другими средствами иммунотерапии. В других вариантах осуществления молекулы антитела вводят в комбинации с другими методами терапевтического лечения, включая хирургическое вмешательство, облучение, криохирургию и/или термотерапию. В таких средствах комбинированной терапии можно преимущественно применять более низкие дозы вводимых терапевтических средств, таким образом избегая возможных токсических эффектов или осложнений, связанных с различными средствами монотерапии.Anti-CD73 antibody molecules can be used in combination with other therapies. For example, combination therapy may include a composition of the present invention co-formulated and/or administered with one or more additional therapeutic agents, for example, one or more anti-cancer agents, cytotoxic or cytostatic agents, hormonal treatments, vaccines, and/or other immunotherapies. In other embodiments, the antibody molecules are administered in combination with other therapies, including surgery, radiation, cryosurgery, and/or thermotherapy. In such combination therapy agents, lower doses of administered therapeutic agents can advantageously be used, thus avoiding possible toxic effects or complications associated with various monotherapies.

Термин "в комбинации с" не предназначен для обозначения того, что терапия или терапевтические средства должны быть введены в одно и то же время и/или составлены для доставки вместе, хотя данные способы доставки находятся в пределах объема, описанного в данном документе. Молекулы антитела к CD73 можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными средствами терапии или терапевтическими средствами, до или после них. Молекула антитела к CD73 и другое средство или терапевтический протокол можно вводить в любом порядке. Как правило, каждое средство будет вводиться в дозе и/или по временному графику, которые определены для данного средства. Также следует понимать, что дополнительное терапевтическое средство, применяемое в данной комбинации, можно вводить совместно в одной композиции или вводить по отдельности в разных композициях. В целом, ожидается, что дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации, будут применяться при уровнях, которые не превышают уровни, при которых они применяются по отдельности. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней при использовании по отдельности.The term "in combination with" is not intended to imply that the therapy or therapeutic agents must be administered at the same time and/or formulated for delivery together, although these delivery methods are within the scope described herein. The anti-CD73 antibody molecules can be administered simultaneously with, before or after one or more additional therapies or therapeutic agents. The anti-CD73 antibody molecule and the other agent or therapeutic protocol may be administered in any order. Typically, each agent will be administered at a dose and/or time schedule that is determined for that agent. It should also be understood that the additional therapeutic agent used in this combination may be administered together in the same composition or administered separately in different compositions. In general, it is expected that additional therapeutic agents used in combination will be used at levels that do not exceed the levels at which they are used separately. In some embodiments, levels used in combination will be lower than levels when used alone.

Иллюстративные антагонисты аденозиновых рецепторов A2AExemplary A2A adenosine receptor antagonists

В определенных вариантах осуществления молекулы антитела к CD73, описанные в данном документе, вводят в комбинации с антагонистом аденозинового рецептора A2A (A2AR). Иллюстративные антагонисты A2AR включают, например, PBF509 (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), випаденант (Redox/Juno), GBV-2034 (Globav) (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), теофиллин, истрадефиллин (Kyowa Hakko Kogyo), тозаденант/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) и преладенант/SCH 420814 (Merck/Schering).In certain embodiments, the anti-CD73 antibody molecules described herein are administered in combination with an A2A adenosine receptor (A2AR) antagonist. Exemplary A2AR antagonists include, for example, PBF509 (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), vipadenant (Redox/Juno), GBV-2034 (Globav) (Globavir) , AB928 (Arcus Biosciences), theophylline, istradephylline (Kyowa Hakko Kogyo), tosadenant/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) and preladenant/SCH 420814 (Merck/Schering ).

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой PBF509. PBF509 и другие антагонисты A2AR раскрыты в US 8796284 и WO 2017/025918, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. PBF509 относится к 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амину со следующей структурой:In certain embodiments, the A2AR antagonist is PBF509. PBF509 and other A2AR antagonists are disclosed in US 8796284 and WO 2017/025918, incorporated herein by reference in their entirety. PBF509 refers to 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine with the following structure:

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой CPI444/V81444. CPI-444 и другие антагонисты A2AR раскрыты в WO 2009/156737, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин или его рацемат. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин. В определенных вариантах антагонист A2AR имеет следующую структуру:In certain embodiments, the A2AR antagonist is CPI444/V81444. CPI-444 and other A2AR antagonists are disclosed in WO 2009/156737, incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, the A2AR antagonist is (S )-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl )-3H [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine. In certain embodiments, the A2AR antagonist is (R )-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl )-3H [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine or its racemate. In certain embodiments, the A2AR antagonist is 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine. In certain embodiments, the A2AR antagonist has the following structure:

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой AZD4635/HTL-1071. Антагонисты A2AR раскрыты в WO 2011/095625, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин. В определенных вариантах антагонист A2AR имеет следующую структуру:In certain embodiments, the A2AR antagonist is AZD4635/HTL-1071. A2AR antagonists are disclosed in WO 2011/095625, incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, the A2AR antagonist is 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine. In certain embodiments, the A2AR antagonist has the following structure:

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой ST-4206 (Leadiant Biosciences). В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой антагонист A2AR, описанный в патенте США № 9331997, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR имеет следующую структуру:In certain embodiments, the A2AR antagonist is ST-4206 (Leadiant Biosciences). In certain embodiments, the A2AR antagonist is the A2AR antagonist described in US Pat. No. 9,331,997, incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, an A2AR antagonist has the following structure:

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой антагонист A2AR, описанный в US8114845, US9029393, US20170015758 или US20160129108, полностью включенных в настоящий документ посредством ссылки.In certain embodiments, the A2AR antagonist is an A2AR antagonist as described in US8114845, US9029393, US20170015758, or US20160129108, incorporated herein by reference in its entirety.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой истрадефиллин (регистрационный номер CAS: 155270-99-8). Истрадефиллин также известен как KW-6002 или 8-[(E)-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион. Истрадефиллин раскрыт, например,в LeWittet al. (2008)Annals of Neurology 63 (3): 295-302).In certain embodiments, the A2AR antagonist is istradefyllin (CAS accession number: 155270-99-8). Istradephyllin is also known as KW-6002 or 8-[(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)vinyl]-1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6 -dion. Istradefillin is disclosed, for example,at LeWittet al. (2008)Annals of Neurology 63(3): 295-302).

В определенных вариантах осуществления антагонист A2aR представляет собой тозаденант (Biotie). Тозаденант также известен как SYN115 или 4-гидрокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-1,3-бензотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид. Тозаденант блокирует действие эндогенного аденозина на рецепторы А2а, что приводит к усилению действия дофамина на рецептор D2 и ингибированию действия глутамата на рецептор mGluR5. В некоторых вариантах осуществления антагонист A2aR представляет собой преладенант (регистрационный номер CAS: 377727-87-2). Преладенант также известен как SCH 420814 или 2-(2-фуранил)-7-[2-[4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1-пиперазинил]этил]7H-пиразоло[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин. Преладенант был разработан как лекарственное средство, действующее как мощный и избирательный антагонист аденозинового рецептора А2А.In certain embodiments, the A2aR antagonist is tosadenant (Biotie). Tosadenant is also known as SYN115 or 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide. Tosadenant blocks the action of endogenous adenosine on A2a receptors, which leads to an increase in the action of dopamine on the D2 receptor and inhibition of the action of glutamate on the mGluR5 receptor. In some embodiments, the A2aR antagonist is a preladenant (CAS accession number: 377727-87-2). The preladenant is also known as SCH 420814 or 2-(2-furanyl)-7-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]7H-pyrazolo[4,3-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5-amine. Preladenant was developed as a drug that acts as a potent and selective A2A adenosine receptor antagonist.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2aR представляет собой випаденан. Випаденан также известен как BIIB014, V2006 или 3-[(4-амино-3-метилфенил)метил]-7-(фуран-2-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин.In certain embodiments, the A2aR antagonist is vipadenan. Vipadenan is also known as BIIB014, V2006 or 3-[(4-amino-3-methylphenyl)methyl]-7-(furan-2-yl)triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine.

Другие иллюстративные антагонисты A2aR включают, например,ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 или ZM-241,385.Other exemplary A2aR antagonists include, for example,ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412.348, SCH-442.416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 or ZM-241.385.

В некоторых вариантах осуществления антагонист A2aR представляет собой антагонист пути с участием A2aR (например, ингибитор CD-73, например, антитело к CD73), представляет собой MEDI9447. MEDI9447 представляет собой моноклональное антитело, специфичное к CD73. Нацеливание на внеклеточное продуцирование аденозина посредством CD73 может снижать иммуносупрессивное действие аденозина. Сообщалось, что MEDI9447 обладает рядом параметров активности, например, ингибированием активности эктонуклеотидазы CD73, ослаблением АМР-опосредованной супрессии лимфоцитов и подавлением роста сингенной опухоли. MEDI9447 может управлять изменениями как в миелоидных, так и лимфоидных инфильтрирующих популяциях лейкоцитов в микроокружении опухоли. Эти изменения включают, например, увеличение показателей эффекторных клеток CD8 и активированных макрофагов и уменьшение пропорций клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC) и регуляторных Т-лимфоцитов.In some embodiments, the A2aR antagonist is an A2aR pathway antagonist (eg, a CD-73 inhibitor, eg, an anti-CD73 antibody), is MEDI9447. MEDI9447 is a monoclonal antibody specific for CD73. Targeting extracellular adenosine production via CD73 may reduce the immunosuppressive effect of adenosine. MEDI9447 has been reported to have a number of activity parameters, such as inhibition of CD73 ectonucleotidase activity, attenuation of AMP-mediated lymphocyte suppression, and suppression of syngeneic tumor growth. MEDI9447 can drive changes in both myeloid and lymphoid infiltrating leukocyte populations in the tumor microenvironment. These changes include, for example, an increase in CD8 effector cells and activated macrophages and a decrease in the proportions of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and regulatory T lymphocytes.

Иллюстративные ингибиторы PD-1Exemplary PD-1 Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором PD-1. Ингибитор PD-1 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из PDR001 (Novartis), ниволумаба (Bristol-Myers Squibb), пембролизумаба (Merck & Co), пидилизумаба (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) или AMP-224 (Amplimmune).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a PD-1 inhibitor. The PD-1 inhibitor may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the PD-1 inhibitor is selected from PDR001 (Novartis), nivolumab (Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Merck & Co), pidilizumab (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro ), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte), or AMP-224 (Amplimmune).

Иллюстративные молекулы антитела к PD-1Exemplary Anti-PD-1 Antibody Molecules

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, описанную в US 2015/0210769, опубликованном 30 июля 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof", включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule. In one embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule described in US 2015/0210769, published July 30, 2015 under the title "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof", incorporated by reference in its entirety. completeness.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 5 (например,из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP049-клона-E или BAP049-клона-B, раскрытых в таблице 5), или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 5. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например,как изложено в таблице 5). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 5). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации CDR как по Kabat, так и по Chothia (например,как изложено в таблице 5). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 541). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 5, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 5.In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or all CDRs in total) from the heavy and light chain variable regions, comprising the amino acid sequence, shown in Table 5 (for example,from the heavy and light chain variable region sequences of BAP049-clone-E or BAP049-clone-B disclosed in Table 5), or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 5. In some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme ( For example,as outlined in Table 5). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 5). In some embodiments, CDRs are defined according to a combined CDR numbering scheme from both Kabat and Chothia (e.g.,as outlined in Table 5). In one embodiment, the VH CDR1 according to the combined Kabat and Chothia CDR numbering scheme contains the amino acid sequence GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 541). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 5 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 501, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 502 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 503; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 510, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 511 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 512, каждая из которых раскрыта в таблице 5.In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 501, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 502, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 503; and a light chain variable region (VL) containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 510, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 511, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 512, each of which is disclosed in Table 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 524, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 525, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 526; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 529, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 530, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 531, каждая из которых раскрыта в таблице 5.In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH containing VHCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 524, VHCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 525, and VHCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 526; and VL containing VLCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 529, VLCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 530, and VLCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 531, each of which is disclosed in Table 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 506. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 520. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 516. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516.In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 506, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity with SEQ ID NO: 506. In one embodiment, the PD-1 antibody molecule comprises a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 520, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity with SEQ ID NO: 520. In one embodiment, the PD-1 antibody molecule comprises a VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 516, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% , or 99% or greater sequence identity with SEQ ID NO: 516. In one embodiment, the PD-1 antibody molecule contains a VH containing amino acid sequence of SEQ ID NO: 506, and a VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 520. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 506 and a VL containing the amino acid the sequence under SEQ ID NO: 516.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 507, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 507. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 521 или 517, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 521 или 517. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 507, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 521 или 517.In one embodiment, the antibody molecule contains a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 507, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity to SEQ ID NO: 507 In one embodiment, the antibody molecule comprises a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 521 or 517, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity to SEQ ID NO: 521 or 517. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 507 and a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 521 or 517.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 508. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 522. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 518. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518.In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 508, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity with SEQ ID NO: 508. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 522, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99 % or greater sequence identity with SEQ ID NO: 522. In one embodiment, the PD-1 antibody molecule comprises a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 518, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90% , 95%, or 99% or more sequence identity with SEQ ID NO: 518. In one embodiment, the antibody molecule to PD-1 comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 508 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 522. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 508, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 518.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 509, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 509. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 523 или 519, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 523 или 519. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 509, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 523 или 519.In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 509 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity to SEQ ID NO: 509. In one embodiment, the antibody molecule contains a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 523 or 519, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more sequence identity with SEQ ID NO: 523 or 519. In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 509 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 523 or 519.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0210769, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.The antibody molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in US 2015/0210769, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 5. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к PD-1Table 5. Amino acid and nucleotide sequences of exemplary anti-PD-1 antibody molecules

HC BAP049-клон-BHC BAP049-clone-BSEQ ID NO: 501 (Kabat)SEQ ID NO: 501 (Kabat)HCDR1HCDR1TYWMHTYWMHSEQ ID NO: 502 (Kabat)SEQ ID NO: 502 (Kabat)HCDR2HCDR2NIYPGTGGSNFDEKFKNNIYPGTGGSNFDEKFKNSEQ ID NO: 503 (Kabat)SEQ ID NO: 503 (Kabat)HCDR3HDDR3WTTGTGAYWTTGTGAYSEQ ID NO: 504 (Chothia)SEQ ID NO: 504 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTTYGYTFTTYSEQ ID NO: 505 (Chothia)SEQ ID NO: 505 (Chothia)HCDR2HCDR2YPGTGGYPGTGGSEQ ID NO: 503 (Chothia)SEQ ID NO: 503 (Chothia)HCDR3HDDR3WTTGTGAYWTTGTGAYSEQ ID NO: 506SEQ ID NO: 506VHvhEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 507SEQ ID NO: 507ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcGaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcSEQ ID NO: 508SEQ ID NO: 508Тяжелая цепьheavy chainEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 509SEQ ID NO: 509ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAgaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggagaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatct cgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggaLC BAP049-клон-BLC BAP049-clone-BSEQ ID NO: 510 (Kabat)SEQ ID NO: 510 (Kabat)LCDR1LCDR1KSSQSLLDSGNQKNFLTKSSQSLLDSGNQKNFLTSEQ ID NO: 511 (Kabat)SEQ ID NO: 511 (Kabat)LCDR2LCDR2WASTRESWASTRESSEQ ID NO: 512 (Kabat)SEQ ID NO: 512 (Kabat)LCDR3LCDR3QNDYSYPYTQNDYSYPYTSEQ ID NO: 513 (Chothia)SEQ ID NO: 513 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSLLDSGNQKNFSQSLLDSGNQKNFSEQ ID NO: 514 (Chothia)SEQ ID NO: 514 (Chothia)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 515 (Chothia)SEQ ID NO: 515 (Chothia)LCDR3LCDR3DYSYPYDYSYPYSEQ ID NO: 516SEQ ID NO: 516VLVLEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 517SEQ ID NO: 517ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagSEQ ID NO: 518SEQ ID NO: 518Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYTKHKNSFACESEQ ID NO: 519SEQ ID NO: 519ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcHC BAP049-клон-EHC BAP049-clone-ESEQ ID NO: 501 (Kabat)SEQ ID NO: 501 (Kabat)HCDR1HCDR1TYWMHTYWMHSEQ ID NO: 502 (Kabat)SEQ ID NO: 502 (Kabat)HCDR2HCDR2NIYPGTGGSNFDEKFKNNIYPGTGGSNFDEKFKNSEQ ID NO: 503 (Kabat)SEQ ID NO: 503 (Kabat)HCDR3HDDR3WTTGTGAYWTTGTGAYSEQ ID NO: 504 (Chothia)SEQ ID NO: 504 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTTYGYTFTTYSEQ ID NO: 505 (Chothia)SEQ ID NO: 505 (Chothia)HCDR2HCDR2YPGTGGYPGTGGSEQ ID NO: 503 (Chothia)SEQ ID NO: 503 (Chothia)HCDR3HDDR3WTTGTGAYWTTGTGAYSEQ ID NO: 506SEQ ID NO: 506VHvhEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 507SEQ ID NO: 507ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcGaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcSEQ ID NO: 508SEQ ID NO: 508Тяжелая цепьheavy chainEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGEVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 509SEQ ID NO: 509ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAgaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggagaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatct cgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggaLC BAP049-клон-ELC BAP049-clone-ESEQ ID NO: 510 (Kabat)SEQ ID NO: 510 (Kabat)LCDR1LCDR1KSSQSLLDSGNQKNFLTKSSQSLLDSGNQKNFLTSEQ ID NO: 511 (Kabat)SEQ ID NO: 511 (Kabat)LCDR2LCDR2WASTRESWASTRESSEQ ID NO: 512 (Kabat)SEQ ID NO: 512 (Kabat)LCDR3LCDR3QNDYSYPYTQNDYSYPYTSEQ ID NO: 513 (Chothia)SEQ ID NO: 513 (Chothia)LCDR1LCDR1SQSLLDSGNQKNFSQSLLDSGNQKNFSEQ ID NO: 514 (Chothia)SEQ ID NO: 514 (Chothia)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 515 (Chothia)SEQ ID NO: 515 (Chothia)LCDR3LCDR3DYSYPYDYSYPYSEQ ID NO: 520SEQ ID NO: 520VLVLEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 521SEQ ID NO: 521ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagSEQ ID NO: 522SEQ ID NO: 522Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKTHNKSSVYSEQ ID NO: 523SEQ ID NO: 523ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcGagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcHC BAP049-клон-BHC BAP049-clone-BSEQ ID NO: 524 (Kabat)SEQ ID NO: 524 (Kabat)HCDR1HCDR1ACCTACTGGATGCACACCTACTGGATGACSEQ ID NO: 525 (Kabat)SEQ ID NO: 525 (Kabat)HCDR2HCDR2AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATSEQ ID NO: 526 (Kabat)SEQ ID NO: 526 (Kabat)HCDR3HDDR3TGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACSEQ ID NO: 527 (Chothia)SEQ ID NO: 527 (Chothia)HCDR1HCDR1GGCTACACCTTCACTACCTACGGCTACACCTTCACTACCTACSEQ ID NO: 528 (Chothia)SEQ ID NO: 528 (Chothia)HCDR2HCDR2TACCCCGGCACCGGCGGCTACCCCGGCACCGGCGGCSEQ ID NO: 526 (Chothia)SEQ ID NO: 526 (Chothia)HCDR3HDDR3TGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACLC BAP049-клон-BLC BAP049-clone-BSEQ ID NO: 529 (Kabat)SEQ ID NO: 529 (Kabat)LCDR1LCDR1AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCSEQ ID NO: 530 (Kabat)SEQ ID NO: 530 (Kabat)LCDR2LCDR2TGGGCCTCTACTAGAGAATCATGGGCCTCTACTAGAGAATCASEQ ID NO: 531 (Kabat)SEQ ID NO: 531 (Kabat)LCDR3LCDR3CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCSEQ ID NO: 532 (Chothia)SEQ ID NO: 532 (Chothia)LCDR1LCDR1AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCSEQ ID NO: 533 (Chothia)SEQ ID NO: 533 (Chothia)LCDR2LCDR2TGGGCCTCTTGGGCCTCTSEQ ID NO: 534 (Chothia)SEQ ID NO: 534 (Chothia)LCDR3LCDR3GACTATAGCTACCCCTACGACTATAGCTACCCCTACHC BAP049-клон-EHC BAP049-clone-ESEQ ID NO: 524 (Kabat)SEQ ID NO: 524 (Kabat)HCDR1HCDR1ACCTACTGGATGCACACCTACTGGATGACSEQ ID NO: 525 (Kabat)SEQ ID NO: 525 (Kabat)HCDR2HCDR2AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATSEQ ID NO: 526 (Kabat)SEQ ID NO: 526 (Kabat)HCDR3HDDR3TGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACSEQ ID NO: 527 (Chothia)SEQ ID NO: 527 (Chothia)HCDR1HCDR1GGCTACACCTTCACTACCTACGGCTACACCTTCACTACCTACSEQ ID NO: 528 (Chothia)SEQ ID NO: 528 (Chothia)HCDR2HCDR2TACCCCGGCACCGGCGGCTACCCCGGCACCGGCGGCSEQ ID NO: 526 (Chothia)SEQ ID NO: 526 (Chothia)HCDR3HDDR3TGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACLC BAP049-клон-ELC BAP049-clone-ESEQ ID NO: 529 (Kabat)SEQ ID NO: 529 (Kabat)LCDR1LCDR1AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCSEQ ID NO: 530 (Kabat)SEQ ID NO: 530 (Kabat)LCDR2LCDR2TGGGCCTCTACTAGAGAATCATGGGCCTCTACTAGAGAATCASEQ ID NO: 531 (Kabat)SEQ ID NO: 531 (Kabat)LCDR3LCDR3CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCSEQ ID NO: 532 (Chothia)SEQ ID NO: 532 (Chothia)LCDR1LCDR1AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCSEQ ID NO: 533 (Chothia)SEQ ID NO: 533 (Chothia)LCDR2LCDR2TGGGCCTCTTGGGCCTCTSEQ ID NO: 534 (Chothia)SEQ ID NO: 534 (Chothia)LCDR3LCDR3GACTATAGCTACCCCTACGACTATAGCTACCCCTAC

Другие иллюстративные ингибиторы PD-1Other exemplary PD-1 inhibitors

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 или OPDIVO®. Ниволумаб (клон 5C4) и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 8008449 и WO 2006/121168, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи ниволумаба, например,раскрытые в таблице 6.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is nivolumab (Bristol-Myers Squibb), also known as MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, or OPDIVO®. Nivolumab (clone 5C4) and other anti-PD-1 antibodies are disclosed in US 8008449 and WO 2006/121168, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a nivolumab heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Merck & Co), также известный как ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®. Пембролизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Hamid, O.et al. (2013)New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 и WO 2009/114335, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пембролизумаба, например,раскрытые в таблице 6.In one embodiment, the PD-1 antibody molecule is pembrolizumab (Merck & Co), also known as lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475, or KEYTRUDA®. Pembrolizumab and other anti-PD-1 antibodies are disclosed in Hamid, O.et al. (2013)New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 and WO 2009/114335, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or collectively all CDR sequences), a pembrolizumab heavy chain or light chain variable region sequence, or a pembrolizumab heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011. Пидилизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Rosenblatt, J.et al. (2011)J Immunotherapy34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пидилизумаба, например,раскрытые в таблице 6.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is pidilizumab (CureTech), also known as CT-011. Pidilizumab and other anti-PD-1 antibodies are disclosed in Rosenblatt, J.et al. (2011)J Immunotherapy34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 and US 8686119, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or collectively all CDR sequences), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a pidilizumab heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известное как AMP-514. MEDI0680 и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is MEDI0680 (Medimmune), also known as AMP-514. MEDI0680 and other anti-PD-1 antibodies are disclosed in US 9205148 and WO 2012/145493, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a MEDI0680 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is REGN2810 (Regeneron). In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a REGN2810 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой PF-06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF-06801591.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is PF-06801591 (Pfizer). In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in total), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a PF-06801591 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой BGB-A317 или BGB-108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB-A317 или BGB-108.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is BGB-A317 or BGB-108 (Beigene). In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a BGB-A317 or BGB-108 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известное как INCSHR01210 или SHR-1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is INCSHR1210 (Incyte), also known as INCSHR01210 or SHR-1210. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an INCSHR1210 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой TSR-042 (Tesaro), также известное как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-042.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is TSR-042 (Tesaro), also known as ANB011. In one embodiment, an anti-PD-1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a TSR-042 heavy chain or light chain sequence.

Дополнительные известные антитела к PD-1 включают антитела, описанные, например,в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.Additional known anti-PD-1 antibodies include those described, for example,in Wo 2015/112800, Wo 2016/092419, Wo 2015/085847, Wo 2014/179664, Wo 2014/194302, Wo 2014/209804, Wo 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 and US and US incorporated by reference in its entirety.

В одном варианте осуществления антитело к PD-1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на PD-1, что и одно из антител к PD-1, описанных в данном документе, и/или связывает его.In one embodiment, an anti-PD-1 antibody is an antibody that competes for binding to and/or binds to the same epitope on PD-1 as one of the anti-PD-1 antibodies described herein.

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь с участием PD-1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например,иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константным участком (например,Fc-участок последовательности иммуноглобулина)). В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), например,раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342, включенных посредством ссылки во всей своей полноте).In one embodiment, the PD-1 inhibitor is a peptide that inhibits the signaling pathway involving PD-1, for example, as described in US 8907053, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, the PD-1 inhibitor is an immunoadhesin (e.g.,an immunoadhesin containing an extracellular or PD-1 binding portion of PD-L1 or PD-L2 fused to a constant region (e.g.,Fc region of the immunoglobulin sequence)). In one embodiment, the PD-1 inhibitor is AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), e.g.,disclosed in WO 2010/027827 and WO 2011/066342, incorporated by reference in its entirety).

Таблица 6. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антитела к PD-1Table 6 Amino acid sequences of other exemplary anti-PD-1 antibody molecules

НиволумабNivolumabSEQ ID NO: 535SEQ ID NO: 535Тяжелая цепьheavy chainQVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKQVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQ ID NO: 536SEQ ID NO: 536Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSПембролизумабpembrolizumabSEQ ID NO: 537SEQ ID NO: 537Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKQVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQ ID NO: 538SEQ ID NO: 538Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLECPVNSFTHQACEVQПидилизумабPidilizumabSEQ ID NO: 539SEQ ID NO: 539Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 540SEQ ID NO: 540Легкая цепьlight chainEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKPVRGSFTHNACEVQ

Иллюстративные ингибиторы PD-L1Exemplary PD-L1 Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором PD-L1. Ингибитор PD-L1 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053 (Novartis), атезолизумаба (Genentech/Roche), авелумаба (Merck Serono и Pfizer), дурвалумаба (MedImmune/AstraZeneca) или BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a PD-L1 inhibitor. The PD-L1 inhibitor may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the PD-L1 inhibitor is selected from FAZ053 (Novartis), atezolizumab (Genentech/Roche), avelumab (Merck Serono and Pfizer), durvalumab (MedImmune/AstraZeneca), or BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).

Иллюстративные молекулы антитела к PD-L1Exemplary Anti-PD-L1 Antibody Molecules

В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1, раскрытую в US 2016/0108123, опубликованном 21 апреля 2016 г. под названием "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof", включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-L1 antibody molecule. In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-L1 antibody molecule disclosed in US 2016/0108123, published April 21, 2016 under the title "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof", incorporated by reference in its entirety. completeness.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 7 (например,из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP058-клона O или BAP058-клона N, раскрытых в таблице 7), или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 7. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например,как изложено в таблице 7). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 7). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации CDR как по Kabat, так и по Chothia (например,как изложено в таблице 7). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 647). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 7, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 7.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or all CDRs in total) from the heavy and light chain variable regions, comprising the amino acid sequence, shown in Table 7 (for example,from the heavy and light chain variable region sequences of BAP058 clone O or BAP058 clone N disclosed in Table 7), or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 7. In some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 7). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 7). In some embodiments, CDRs are defined according to a combined CDR numbering scheme from both Kabat and Chothia (e.g.,as outlined in Table 7). In one embodiment, the VH CDR1 according to the combined Kabat and Chothia CDR numbering scheme contains the amino acid sequence GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 647). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 7 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 601, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 602 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 603; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 609, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 610 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 611, каждая из которых раскрыта в таблице 7.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 601, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 602, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 603; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 609, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 610, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 611, each of which is disclosed in Table 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 628, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 629, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 630; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 633, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 634, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 635, каждая из которых раскрыта в таблице 7.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises a VH comprising VHCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 628, VHCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 629, and VHCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 630 ; and VL containing VLCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 633, VLCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 634, and VLCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 635, each of which is disclosed in Table 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 606, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 606. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 616, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 616. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 620, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 620. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 624, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 624. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 606, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 616. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 620, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 624.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 606, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO. : 606. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 616, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% or more identity sequences of SEQ ID NO: 616. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 620, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 620. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule contains a VL containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 624, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 624. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule contains VH , containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 606, and VL containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 616. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule contains a VH containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 620, and VL, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 624.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 607, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 607. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 617, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 617. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 621, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 621. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 625, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 625. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 607, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 617. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 621, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 625.In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 607, or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 607. In one in an embodiment, the antibody molecule comprises a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 617, or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 617. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 621 or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 621. In one embodiment, the antibody molecule contains a VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 625, or a nucleotide sequence characterized by a change At least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 625. In one embodiment, the antibody molecule contains a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 607 and a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 617. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 621 and a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 625.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 608, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 608. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 618, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 618. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 622, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 622. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 626, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 626. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 608, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 618. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 622, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 626.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 608, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 608. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 618, or an amino acid sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, or 99% identical. sequences of SEQ ID NO: 618. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 622, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 622. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule contains a light chain, with comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 626, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 626. In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 608, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 618. In one embodiment, the PD-L1 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 622 and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 626.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 615, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 615. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 619, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 619. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 623, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 623. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 627, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 627. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 615, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 619. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 623, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 627.In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 615 or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 615. B in one embodiment, the antibody molecule contains a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 619, or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 619. In one in an embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 623 or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 623. In one embodiment, implementation, the antibody molecule contains a light chain encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 627, or the nucleotide sequence ovality characterized by at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 627. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 615, and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 619. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 623 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 627.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2016/0108123, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.The antibody molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in US 2016/0108123, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 7. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к PD-L1Table 7. Amino acid and nucleotide sequences of exemplary anti-PD-L1 antibody molecules

HC BAP058-клон OHC BAP058-clone OSEQ ID NO: 601 (Kabat)SEQ ID NO: 601 (Kabat)HCDR1HCDR1SYWMYSYWMYSEQ ID NO: 602 (Kabat)SEQ ID NO: 602 (Kabat)HCDR2HCDR2RIDPNSGSTKYNEKFKNRIDPNSGSTKYNEKFKNSEQ ID NO: 603 (Kabat)SEQ ID NO: 603 (Kabat)HCDR3HDDR3DYRKGLYAMDYDYRKGLYAMDYSEQ ID NO: 604 (Chothia)SEQ ID NO: 604 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTSYGYTFTSYSEQ ID NO: 605 (Chothia)SEQ ID NO: 605 (Chothia)HCDR2HCDR2DPNSGSDPNSGSSEQ ID NO: 603 (Chothia)SEQ ID NO: 603 (Chothia)HCDR3HDDR3DYRKGLYAMDYDYRKGLYAMDYSEQ ID NO: 606SEQ ID NO: 606VHvhEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 607SEQ ID NO: 607ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCASEQ ID NO: 608SEQ ID NO: 608Тяжелая цепьheavy chainEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 615SEQ ID NO: 615ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAA AGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGALC BAP058-клон OLC BAP058-clone OSEQ ID NO: 609 (Kabat)SEQ ID NO: 609 (Kabat)LCDR1LCDR1KASQDVGTAVAKASQDVGTAVASEQ ID NO: 610 (Kabat)SEQ ID NO: 610 (Kabat)LCDR2LCDR2WASTRHTWASTRHTSEQ ID NO: 611(Kabat)SEQ ID NO: 611(Kabat)LCDR3LCDR3QQYNSYPLTQQYNSYPLTSEQ ID NO: 612 (Chothia)SEQ ID NO: 612 (Chothia)LCDR1LCDR1SQDVGTASQDVGTASEQ ID NO: 613 (Chothia)SEQ ID NO: 613 (Chothia)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 614 (Chothia)SEQ ID NO: 614 (Chothia)LCDR3LCDR3YNSYPLYNSYPLSEQ ID NO: 616SEQ ID NO: 616VLVLAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 617SEQ ID NO: 617ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGSEQ ID NO: 618SEQ ID NO: 618Легкая цепьlight chainAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKPVNGSFTHQQSEQ ID NO: 619SEQ ID NO: 619ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCHC BAP058-клон NHC BAP058-clone NSEQ ID NO: 601 (Kabat)SEQ ID NO: 601 (Kabat)HCDR1HCDR1SYWMYSYWMYSEQ ID NO: 602 (Kabat)SEQ ID NO: 602 (Kabat)HCDR2HCDR2RIDPNSGSTKYNEKFKNRIDPNSGSTKYNEKFKNSEQ ID NO: 603 (Kabat)SEQ ID NO: 603 (Kabat)HCDR3HDDR3DYRKGLYAMDYDYRKGLYAMDYSEQ ID NO: 604 (Chothia)SEQ ID NO: 604 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTSYGYTFTSYSEQ ID NO: 605 (Chothia)SEQ ID NO: 605 (Chothia)HCDR2HCDR2DPNSGSDPNSGSSEQ ID NO: 603 (Chothia)SEQ ID NO: 603 (Chothia)HCDR3HDDR3DYRKGLYAMDYDYRKGLYAMDYSEQ ID NO: 620SEQ ID NO: 620VHvhEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 621SEQ ID NO: 621ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCASEQ ID NO: 622SEQ ID NO: 622Тяжелая цепьheavy chainEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGEVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 623SEQ ID NO: 623ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGAGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAA AGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGALC BAP058-клон NLC BAP058-clone NSEQ ID NO: 609 (Kabat)SEQ ID NO: 609 (Kabat)LCDR1LCDR1KASQDVGTAVAKASQDVGTAVASEQ ID NO: 610 (Kabat)SEQ ID NO: 610 (Kabat)LCDR2LCDR2WASTRHTWASTRHTSEQ ID NO: 611(Kabat)SEQ ID NO: 611(Kabat)LCDR3LCDR3QQYNSYPLTQQYNSYPLTSEQ ID NO: 612 (Chothia)SEQ ID NO: 612 (Chothia)LCDR1LCDR1SQDVGTASQDVGTASEQ ID NO: 613 (Chothia)SEQ ID NO: 613 (Chothia)LCDR2LCDR2WASWASSEQ ID NO: 614 (Chothia)SEQ ID NO: 614 (Chothia)LCDR3LCDR3YNSYPLYNSYPLSEQ ID NO: 624SEQ ID NO: 624VLVLDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 625SEQ ID NO: 625ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGGACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGSEQ ID NO: 626SEQ ID NO: 626Легкая цепьlight chainDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACESEQ ID NO: 627SEQ ID NO: 627ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCHC BAP058-клон OHC BAP058-clone OSEQ ID NO: 628 (Kabat)SEQ ID NO: 628 (Kabat)HCDR1HCDR1agctactggatgtacagctactggatgtacSEQ ID NO: 629 (Kabat)SEQ ID NO: 629 (Kabat)HCDR2HCDR2agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaatagaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaatSEQ ID NO: 630 (Kabat)SEQ ID NO: 630 (Kabat)HCDR3HDDR3gactatagaaagggcctgtacgctatggactacgactatagaaagggcctgtacgctatggactacSEQ ID NO: 631 (Chothia)SEQ ID NO: 631 (Chothia)HCDR1HCDR1ggctacaccttcactagctacggctacaccttcactagctacSEQ ID NO: 632 (Chothia)SEQ ID NO: 632 (Chothia)HCDR2HCDR2gaccctaatagcggctctgaccctaatagcggctctSEQ ID NO: 630 (Chothia)SEQ ID NO: 630 (Chothia)HCDR3HDDR3gactatagaaagggcctgtacgctatggactacgactatagaaagggcctgtacgctatggactacLC BAP058-клон OLC BAP058-clone OSEQ ID NO: 633 (Kabat)SEQ ID NO: 633 (Kabat)LCDR1LCDR1aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggccaaagcctctcaggacgtggggcaccgccgtggccSEQ ID NO: 634 (Kabat)SEQ ID NO: 634 (Kabat)LCDR2LCDR2tgggcctctactagacacacctgggcctctactagacacaccSEQ ID NO: 635 (Kabat)SEQ ID NO: 635 (Kabat)LCDR3LCDR3cagcagtataatagctaccccctgacccagcagtataatagctaccccctgaccSEQ ID NO: 636 (Chothia)SEQ ID NO: 636 (Chothia)LCDR1LCDR1tctcaggacgtgggcaccgcctctcaggacgtgggcaccgccSEQ ID NO: 637 (Chothia)SEQ ID NO: 637 (Chothia)LCDR2LCDR2tgggcctcttgggcctctSEQ ID NO: 638 (Chothia)SEQ ID NO: 638 (Chothia)LCDR3LCDR3tataatagctaccccctgtataatagctaccccctgHC BAP058-клон NHC BAP058-clone NSEQ ID NO: 628 (Kabat)SEQ ID NO: 628 (Kabat)HCDR1HCDR1agctactggatgtacagctactggatgtacSEQ ID NO: 629 (Kabat)SEQ ID NO: 629 (Kabat)HCDR2HCDR2agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaatagaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaatSEQ ID NO: 630 (Kabat)SEQ ID NO: 630 (Kabat)HCDR3HDDR3gactatagaaagggcctgtacgctatggactacgactatagaaagggcctgtacgctatggactacSEQ ID NO: 631 (Chothia)SEQ ID NO: 631 (Chothia)HCDR1HCDR1ggctacaccttcactagctacggctacaccttcactagctacSEQ ID NO: 632 (Chothia)SEQ ID NO: 632 (Chothia)HCDR2HCDR2gaccctaatagcggctctgaccctaatagcggctctSEQ ID NO: 630 (Chothia)SEQ ID NO: 630 (Chothia)HCDR3HDDR3gactatagaaagggcctgtacgctatggactacgactatagaaagggcctgtacgctatggactacLC BAP058-клон NLC BAP058-clone NSEQ ID NO: 633 (Kabat)SEQ ID NO: 633 (Kabat)LCDR1LCDR1aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggccaaagcctctcaggacgtggggcaccgccgtggccSEQ ID NO: 634 (Kabat)SEQ ID NO: 634 (Kabat)LCDR2LCDR2tgggcctctactagacacacctgggcctctactagacacaccSEQ ID NO: 635 (Kabat)SEQ ID NO: 635 (Kabat)LCDR3LCDR3cagcagtataatagctaccccctgacccagcagtataatagctaccccctgaccSEQ ID NO: 636 (Chothia)SEQ ID NO: 636 (Chothia)LCDR1LCDR1tctcaggacgtgggcaccgcctctcaggacgtgggcaccgccSEQ ID NO: 637 (Chothia)SEQ ID NO: 637 (Chothia)LCDR2LCDR2tgggcctcttgggcctctSEQ ID NO: 638 (Chothia)SEQ ID NO: 638 (Chothia)LCDR3LCDR3tataatagctaccccctgtataatagctaccccctg

Другие иллюстративные ингибиторы PD-L1Other exemplary PD-L1 inhibitors

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой атезолизумаб (Genentech/Roche), также известный как MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 или TECENTRIQ™. Атезолизумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8217149, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи атезолизумаба, например, раскрытые в таблице 8.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is atezolizumab (Genentech/Roche), also known as MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, or TECENTRIQ™. Atezolizumab and other anti-PD-L1 antibodies are disclosed in US 8217149, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), an atezolizumab heavy chain or light chain variable region sequence, or an atezolizumab heavy chain or light chain sequence, such as those disclosed in Table 8.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой авелумаб (Merck Serono и Pfizer), также известный как MSB0010718C. Авелумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в WO 2013/079174, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи авелумаба, например, раскрытые в таблице 8.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is avelumab (Merck Serono and Pfizer), also known as MSB0010718C. Avelumab and other anti-PD-L1 antibodies are disclosed in WO 2013/079174, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), an avelumab heavy chain or light chain variable region sequence, or an avelumab heavy chain or light chain sequence, such as those disclosed in Table 8.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой дурвалумаб (MedImmune/AstraZeneca), также известный как MEDI4736. Дурвалумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8779108, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи дурвалумаба, например, раскрытые в таблице 8.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is durvalumab (MedImmune/AstraZeneca), also known as MEDI4736. Durvalumab and other anti-PD-L1 antibodies are disclosed in US 8,779,108, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a durvalumab heavy chain or light chain variable region sequence, or a durvalumab heavy chain or light chain sequence, such as those disclosed in Table 8.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), также известное как MDX-1105 или 12A4. BMS-936559 и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 7943743 и WO 2015/081158, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-936559, например, раскрытые в таблице 8.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), also known as MDX-1105 or 12A4. BMS-936559 and other anti-PD-L1 antibodies are disclosed in US 7943743 and WO 2015/081158, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or collectively all CDR sequences), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a BMS-936559 heavy chain or light chain sequence, such as those disclosed in Table 8 .

Дополнительные известные антитела к PD-L1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8168179, US 8552154, US 8460927 и US 9175082, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.Additional known anti-PD-L1 antibodies include those described in, for example, WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8168179, US 8552154, US 8460927 and US 9175082, incorporated by reference in their entirety.

В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на PD-L1, что и одно из антител к PD-L1, описанных в данном документе, и/или связывает его.In one embodiment, an anti-PD-L1 antibody is an antibody that competes for binding to and/or binds to the same epitope on PD-L1 as one of the anti-PD-L1 antibodies described herein.

Таблица 8. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антитела к PD-L1Table 8. Amino acid sequences of other exemplary anti-PD-L1 antibody molecules

АтезолизумабAtezolizumabSEQ ID NO: 639SEQ ID NO: 639Тяжелая цепьheavy chainEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 640SEQ ID NO: 640Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKTHNKSSVYАвелумабAvelumabSEQ ID NO: 641SEQ ID NO: 641Тяжелая цепьheavy chainEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 642SEQ ID NO: 642Легкая цепьlight chainQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHECSTVДурвалумабDurvalumabSEQ ID NO: 643SEQ ID NO: 643Тяжелая цепьheavy chainEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 644SEQ ID NO: 644Легкая цепьlight chainEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTKTLSKADYEKHKSSVYACEVTHQBMS-936559BMS-936559SEQ ID NO: 645SEQ ID NO: 645VHvhQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 646SEQ ID NO: 646VLVLEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIKEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK

Иллюстративные ингибиторы LAG-3Exemplary LAG-3 Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором LAG-3, известным из уровня техники. Ингибитор LAG-3 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор LAG-3 выбран из LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), TSR-033 (Tesaro), MK-4280 (Merck & Co) или REGN3767 (Regeneron).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a LAG-3 inhibitor known in the art. The LAG-3 inhibitor may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the LAG-3 inhibitor is selected from LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), TSR-033 (Tesaro), MK-4280 (Merck & Co) or REGN3767 (Regeneron).

Иллюстративные молекулы антитела к LAG-3Exemplary Anti-LAG-3 Antibody Molecules

В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3. В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3, раскрытого в US 2015/0259420, опубликованном 17 сентября 2015 г. под названием "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof", включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the LAG-3 inhibitor is an anti-LAG-3 antibody molecule. In one embodiment, the LAG-3 inhibitor is an anti-LAG-3 antibody molecule disclosed in US 2015/0259420, published September 17, 2015 under the title "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof", incorporated by reference in its entirety. completeness.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 9 (например,из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP050-клона I или BAP050-клона J, раскрытых в таблице 9), или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 9. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например,как изложено в таблице 9). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 5). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации CDR как по Kabat, так и по Chothia (например,как изложено в таблице 9). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 766). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 9, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 9.In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or all CDRs in total) from the heavy and light chain variable regions, comprising the amino acid sequence, shown in Table 9 (for example,from the heavy and light chain variable region sequences of BAP050 clone I or BAP050 clone J disclosed in Table 9), or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 9. In some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 9). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 5). In some embodiments, CDRs are defined according to a combined CDR numbering scheme from both Kabat and Chothia (e.g.,as outlined in Table 9). In one embodiment, the VH CDR1 according to the combined Kabat and Chothia CDR numbering scheme contains the amino acid sequence GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 766). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 9 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 9.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 701, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 702 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 703; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 710, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 711 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 712, каждая из которых раскрыта в таблице 9.In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 701, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 702, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 703; and a light chain variable region (VL) containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 710, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 711, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 712, each of which is disclosed in Table 9.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 736 или 737, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 738 или 739, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 740 или 741; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 746 или 747, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 748 или 749, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 750 или 751, каждая из которых раскрыта в таблице 9. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 758 или 737, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 759 или 739, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 760 или 741; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 746 или 747, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 748 или 749, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 750 или 751, каждая из которых раскрыта в таблице 9.In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises a VH comprising VHCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 736 or 737, VHCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 738 or 739, and VHCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 740 or 741; and VL containing VLCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 746 or 747, VLCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 748 or 749, and VLCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 750 or 751, each of which disclosed in Table 9. In one embodiment, the LAG-3 antibody molecule comprises a VH containing VHCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 758 or 737, VHCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 759 or 739, and VHCDR3, encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 760 or 741; and VL containing VLCDR1 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 746 or 747, VLCDR2 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 748 or 749, and VLCDR3 encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 750 or 751, each of which disclosed in table 9.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 706, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 706. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 718, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 718. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 724, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 724. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 730, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 730. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 706, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 718. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 724, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 730.In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 706, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: : 706. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 718, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 718. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 724, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 724. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a VL containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 730, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 730. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule contains VH , containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 706, and VL containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 718. In one embodiment, the LAG-3 antibody molecule contains a VH containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 724, and VL, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 730.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 707 или 708 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 707 или 708. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 719 или 720 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 719 или 720. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 725 или 726 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 725 или 726. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 731 или 732 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 731 или 732. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 707 или 708, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 719 или 720. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 725 или 726, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 731 или 732.In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 707 or 708, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 707, or 708. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 719 or 720, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 719 or 720. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 725 or 726 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 725 or 726. In one embodiment, the antibody molecule contains the VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 731 or 732, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 731 or 732. In one embodiment, the antibody molecule contains VH, encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 707 or 708, and VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 719 or 720. In one embodiment, the antibody molecule contains VH encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 725 or 726, and VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 731 or 732.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 709, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 709. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 721, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 721. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 727, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 727. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 733, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 733. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 709, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 721. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 727, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 733.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 709, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 709. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 721, or an amino acid sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, or 99% identical. sequences of SEQ ID NO: 721. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule comprises a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 727, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 727. In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule contains a light chain, with having an amino acid sequence of SEQ ID NO: 733, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 733. In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 709 and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 721. In one embodiment, the LAG-3 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 727 and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 733.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 716 или 717 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 716 или 717. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 722 или 723 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 722 или 723. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 728 или 729 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 728 или 729. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 734 или 735 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 734 или 735. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 716 или 717, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 722 или 723. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 728 или 729, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 734 или 735.In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 716 or 717, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 716 or 717. In one embodiment, the antibody molecule comprises a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 722 or 723 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 722 or 723. In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 728 or 729 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity. with SEQ ID NO: 728 or 729. In one embodiment, the antibody molecule contains a light chain b encoded by a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 734 or 735 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 734 or 735. In one embodiment, the molecule the antibody contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 716 or 717 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 722 or 723. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: : 728 or 729, and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 734 or 735.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0259420, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.The antibody molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in US 2015/0259420, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 9. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к LAG-3Table 9. Amino acid and nucleotide sequences of exemplary anti-LAG-3 antibody molecules

HC BAP050-клон IHC BAP050-clone ISEQ ID NO: 701 (Kabat)SEQ ID NO: 701 (Kabat)HCDR1HCDR1NYGMNNYGMNSEQ ID NO: 702 (Kabat)SEQ ID NO: 702 (Kabat)HCDR2HCDR2WINTDTGEPTYADDFKGWINTDTGEPTYADDFKGSEQ ID NO: 703 (Kabat)SEQ ID NO: 703 (Kabat)HCDR3HDDR3NPPYYYGTNNAEAMDYNPPYYYGTNNAEAMDYSEQ ID NO: 704 (Chothia)SEQ ID NO: 704 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTLTNYGFTLTNYSEQ ID NO: 705 (Chothia)SEQ ID NO: 705 (Chothia)HCDR2HCDR2NTDTGENTDTGESEQ ID NO: 703 (Chothia)SEQ ID NO: 703 (Chothia)HCDR3HDDR3NPPYYYGTNNAEAMDYNPPYYYGTNNAEAMDYSEQ ID NO:706SEQ ID NO:706VHvhQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 707SEQ ID NO: 707ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCaagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagcCaagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagcSEQ ID NO: 708SEQ ID NO: 708ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTSEQ ID NO: 709SEQ ID NO: 709Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 716SEQ ID NO: 716ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAcaagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagcgcgtccactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggacaagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagcgcgtccactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttc ctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggaSEQ ID NO: 717SEQ ID NO: 717ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGC CAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCLC BAP050-клон ILC BAP050-clone ISEQ ID NO: 710 (Kabat)SEQ ID NO: 710 (Kabat)LCDR1LCDR1SSSQDISNYLNSSSQDISNYLNSEQ ID NO: 711 (Kabat)SEQ ID NO: 711 (Kabat)LCDR2LCDR2YTSTLHLYTSTLHLSEQ ID NO: 712 (Kabat)SEQ ID NO: 712 (Kabat)LCDR3LCDR3QQYYNLPWTQQYYNLPWTSEQ ID NO: 713 (Chothia)SEQ ID NO: 713 (Chothia)LCDR1LCDR1SQDISNYSQDISNYSEQ ID NO: 714 (Chothia)SEQ ID NO: 714 (Chothia)LCDR2LCDR2YTSYTSSEQ ID NO: 715 (Chothia)SEQ ID NO: 715 (Chothia)LCDR3LCDR3YYNLPWYYNLPWSEQ ID NO: 718SEQ ID NO: 718VLVLDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 719SEQ ID NO: 719ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagSEQ ID NO: 720SEQ ID NO: 720ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 721SEQ ID NO: 721Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQRGDSKDSTYSLSSTLECSKADYSFEKHKVYSEQ ID NO: 722SEQ ID NO: 722ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcSEQ ID NO: 723SEQ ID NO: 723ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCHC BAP050-клон JHC BAP050-clone JSEQ ID NO: 701 (Kabat)SEQ ID NO: 701 (Kabat)HCDR1HCDR1NYGMNNYGMNSEQ ID NO: 702 (Kabat)SEQ ID NO: 702 (Kabat)HCDR2HCDR2WINTDTGEPTYADDFKGWINTDTGEPTYADDFKGSEQ ID NO: 703 (Kabat)SEQ ID NO: 703 (Kabat)HCDR3HDDR3NPPYYYGTNNAEAMDYNPPYYYGTNNAEAMDYSEQ ID NO: 704 (Chothia)SEQ ID NO: 704 (Chothia)HCDR1HCDR1GFTLTNYGFTLTNYSEQ ID NO: 705 (Chothia)SEQ ID NO: 705 (Chothia)HCDR2HCDR2NTDTGENTDTGESEQ ID NO: 703 (Chothia)SEQ ID NO: 703 (Chothia)HCDR3HDDR3NPPYYYGTNNAEAMDYNPPYYYGTNNAEAMDYSEQ ID NO: 724SEQ ID NO: 724VHvhQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 725SEQ ID NO: 725ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcCaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcSEQ ID NO: 726SEQ ID NO: 726ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTSEQ ID NO: 727SEQ ID NO: 727Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 728SEQ ID NO: 728ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAcaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggacaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttc ctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctgggaSEQ ID NO: 729SEQ ID NO: 729ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGC CAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCLC BAP050-клон JLC BAP050-clone JSEQ ID NO: 710 (Kabat)SEQ ID NO: 710 (Kabat)LCDR1LCDR1SSSQDISNYLNSSSQDISNYLNSEQ ID NO: 711 (Kabat)SEQ ID NO: 711 (Kabat)LCDR2LCDR2YTSTLHLYTSTLHLSEQ ID NO: 712 (Kabat)SEQ ID NO: 712 (Kabat)LCDR3LCDR3QQYYNLPWTQQYYNLPWTSEQ ID NO: 713 (Chothia)SEQ ID NO: 713 (Chothia)LCDR1LCDR1SQDISNYSQDISNYSEQ ID NO: 714 (Chothia)SEQ ID NO: 714 (Chothia)LCDR2LCDR2YTSYTSSEQ ID NO: 715 (Chothia)SEQ ID NO: 715 (Chothia)LCDR3LCDR3YYNLPWYYNLPWSEQ ID NO: 730SEQ ID NO: 730VLVLDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKSEQ ID NO: 731SEQ ID NO: 731ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagSEQ ID NO: 732SEQ ID NO: 732ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 733SEQ ID NO: 733Легкая цепьlight chainDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYTKHKNSFACESEQ ID NO: 734SEQ ID NO: 734ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcGatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgcSEQ ID NO: 735SEQ ID NO: 735ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCHC BAP050-клон IHC BAP050-clone ISEQ ID NO: 736 (Kabat)SEQ ID NO: 736 (Kabat)HCDR1HCDR1aattacgggatgaacaattacgggatgaacSEQ ID NO: 737 (Kabat)SEQ ID NO: 737 (Kabat)HCDR1HCDR1AACTACGGCATGAACAACTACGGCATGAACSEQ ID NO: 738 (Kabat)SEQ ID NO: 738 (Kabat)HCDR2HCDR2tggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggaSEQ ID NO: 739 (Kabat)SEQ ID NO: 739 (Kabat)HCDR2HCDR2TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCSEQ ID NO: 740 (Kabat)SEQ ID NO: 740 (Kabat)HCDR3HDDR3aacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactacaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactacSEQ ID NO: 741 (Kabat)SEQ ID NO: 741 (Kabat)HCDR3HDDR3AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATSEQ ID NO: 742 (Chothia)SEQ ID NO: 742 (Chothia)HCDR1HCDR1ggattcaccctcaccaattacggattcaccctcaccaattacSEQ ID NO: 743 (Chothia)SEQ ID NO: 743 (Chothia)HCDR1HCDR1GGCTTCACCCTGACCAACTACGGCTTCACCCTGACCAACTACSEQ ID NO: 744 (Chothia)SEQ ID NO: 744 (Chothia)HCDR2HCDR2aacaccgacaccggggagaacaccgacaccggggagSEQ ID NO: 745 (Chothia)SEQ ID NO: 745 (Chothia)HCDR2HCDR2AACACCGACACCGGCGAGAACACCGACACCGGCGAGSEQ ID NO: 740 (Chothia)SEQ ID NO: 740 (Chothia)HCDR3HDDR3aacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactacaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactacSEQ ID NO: 741 (Chothia)SEQ ID NO: 741 (Chothia)HCDR3HDDR3AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATLC BAP050-клон ILC BAP050-clone ISEQ ID NO: 746 (Kabat)SEQ ID NO: 746 (Kabat)LCDR1LCDR1agctctagtcaggatatctctaactacctgaacagctctagtcaggatatctctaactacctgaacSEQ ID NO: 747 (Kabat)SEQ ID NO: 747 (Kabat)LCDR1LCDR1TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACSEQ ID NO: 748 (Kabat)SEQ ID NO: 748 (Kabat)LCDR2LCDR2tacactagcaccctgcacctgtacactagcaccctgcacctgSEQ ID NO: 749 (Kabat)SEQ ID NO: 749 (Kabat)LCDR2LCDR2TACACCTCCACCCTGCACCTGTACACCTCCACCCTGCACCTGSEQ ID NO: 750 (Kabat)SEQ ID NO: 750 (Kabat)LCDR3LCDR3cagcagtactataacctgccctggacccagcagtactataacctgccctggaccSEQ ID NO: 751 (Kabat)SEQ ID NO: 751 (Kabat)LCDR3LCDR3CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCSEQ ID NO: 752 (Chothia)SEQ ID NO: 752 (Chothia)LCDR1LCDR1agtcaggatatctctaactacagtcaggatatctctaactacSEQ ID NO: 753 (Chothia)SEQ ID NO: 753 (Chothia)LCDR1LCDR1AGCCAGGACATCTCCAACTACAGCCAGGACATCTCCAACTACSEQ ID NO: 754 (Chothia)SEQ ID NO: 754 (Chothia)LCDR2LCDR2tacactagctacactagcSEQ ID NO: 755 (Chothia)SEQ ID NO: 755 (Chothia)LCDR2LCDR2TACACCTCCTACACCTCCSEQ ID NO: 756 (Chothia)SEQ ID NO: 756 (Chothia)LCDR3LCDR3tactataacctgccctggtactataacctgccctggSEQ ID NO: 757 (Chothia)SEQ ID NO: 757 (Chothia)LCDR3LCDR3TACTACAACCTGCCCTGGTACTACAACCTGCCCTGGHC BAP050-клон JHC BAP050-clone JSEQ ID NO: 758 (Kabat)SEQ ID NO: 758 (Kabat)HCDR1HCDR1aactacgggatgaacaactacgggatgaacSEQ ID NO: 737 (Kabat)SEQ ID NO: 737 (Kabat)HCDR1HCDR1AACTACGGCATGAACAACTACGGCATGAACSEQ ID NO: 759 (Kabat)SEQ ID NO: 759 (Kabat)HCDR2HCDR2tggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcSEQ ID NO: 739 (Kabat)SEQ ID NO: 739 (Kabat)HCDR2HCDR2TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCSEQ ID NO: 760 (Kabat)SEQ ID NO: 760 (Kabat)HCDR3HDDR3aaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactacaacccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactacSEQ ID NO: 741 (Kabat)SEQ ID NO: 741 (Kabat)HCDR3HDDR3AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATSEQ ID NO: 761 (Chothia)SEQ ID NO: 761 (Chothia)HCDR1HCDR1ggcttcaccctgactaactacggcttcaccctgactaactacSEQ ID NO: 743 (Chothia)SEQ ID NO: 743 (Chothia)HCDR1HCDR1GGCTTCACCCTGACCAACTACGGCTTCACCCTGACCAACTACSEQ ID NO: 744 (Chothia)SEQ ID NO: 744 (Chothia)HCDR2HCDR2aacaccgacaccggggagaacaccgacaccggggagSEQ ID NO: 745 (Chothia)SEQ ID NO: 745 (Chothia)HCDR2HCDR2AACACCGACACCGGCGAGAACACCGACACCGGCGAGSEQ ID NO: 760 (Chothia)SEQ ID NO: 760 (Chothia)HCDR3HDDR3aaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactacaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactacSEQ ID NO: 741 (Chothia)SEQ ID NO: 741 (Chothia)HCDR3HDDR3AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATLC BAP050-клон JLC BAP050-clone JSEQ ID NO: 746 (Kabat)SEQ ID NO: 746 (Kabat)LCDR1LCDR1agctctagtcaggatatctctaactacctgaacagctctagtcaggatatctctaactacctgaacSEQ ID NO: 747 (Kabat)SEQ ID NO: 747 (Kabat)LCDR1LCDR1TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACSEQ ID NO: 748 (Kabat)SEQ ID NO: 748 (Kabat)LCDR2LCDR2TACACTAGCACCCTGCACCTGTACACTAGCACCCTGCACCTGSEQ ID NO: 749 (Kabat)SEQ ID NO: 749 (Kabat)LCDR2LCDR2TACACCTCCACCCTGCACCTGTACACCTCCACCCTGCACCTGSEQ ID NO: 750 (Kabat)SEQ ID NO: 750 (Kabat)LCDR3LCDR3cagcagtactataacctgccctggacccagcagtactataacctgccctggaccSEQ ID NO: 751 (Kabat)SEQ ID NO: 751 (Kabat)LCDR3LCDR3CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCSEQ ID NO: 752 (Chothia)SEQ ID NO: 752 (Chothia)LCDR1LCDR1agtcaggatatctctaactacagtcaggatatctctaactacSEQ ID NO: 753 (Chothia)SEQ ID NO: 753 (Chothia)LCDR1LCDR1AGCCAGGACATCTCCAACTACAGCCAGGACATCTCCAACTACSEQ ID NO: 754 (Chothia)SEQ ID NO: 754 (Chothia)LCDR2LCDR2TACACTAGCTACACTAGCSEQ ID NO: 755 (Chothia)SEQ ID NO: 755 (Chothia)LCDR2LCDR2TACACCTCCTACACCTCCSEQ ID NO: 756 (Chothia)SEQ ID NO: 756 (Chothia)LCDR3LCDR3tactataacctgccctggtactataacctgccctggSEQ ID NO: 757 (Chothia)SEQ ID NO: 757 (Chothia)LCDR3LCDR3TACTACAACCTGCCCTGGTACTACAACCTGCCCTGG

Другие иллюстративные ингибиторы LAG-3Other exemplary LAG-3 inhibitors

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), также известное как BMS986016. BMS-986016 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2015/116539 и US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-986016, например,раскрытые в таблице 10.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), also known as BMS986016. BMS-986016 and other anti-LAG-3 antibodies are disclosed in WO 2015/116539 and US 9505839, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a BMS-986016 heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 10.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой TSR-033 (Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-033.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is TSR-033 (Tesaro). In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a TSR-033 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой MK-4280 (Merck & Co). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MK-4280.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is MK-4280 (Merck & Co). In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an MK-4280 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой REGN3767 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN3767.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is REGN3767 (Regeneron). In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a REGN3767 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP731 или GSK2831781 (GSK и Prima BioMed). IMP731 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2008/132601 и US 9244059, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP731, например,раскрытые в таблице 10. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи GSK2831781.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is IMP731 or GSK2831781 (GSK and Prima BioMed). IMP731 and other anti-LAG-3 antibodies are disclosed in WO 2008/132601 and US 9244059, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an IMP731 heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 10. In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a GSK2831781 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP761 (Prima BioMed). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP761.In one embodiment, the anti-LAG-3 antibody molecule is IMP761 (Prima BioMed). In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an IMP761 heavy chain or light chain sequence.

Дополнительные известные антитела к LAG-3 включают антитела, описанные, например,в WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9244059, US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.Additional known anti-LAG-3 antibodies include those described, for example,in WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9244059, US 9505839, incorporated by reference in its entirety.

В одном варианте осуществления антитело к LAG-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на LAG-3, что и одно из антител к LAG-3, описанных в данном документе, и/или связывает его.In one embodiment, an anti-LAG-3 antibody is an antibody that competes for binding to and/or binds to the same epitope on LAG-3 as one of the anti-LAG-3 antibodies described herein.

В одном варианте осуществления ингибитор, представляющий собой антитело к LAG-3, представляет собой растворимый белок LAG-3, например,IMP321 (Prima BioMed), например,раскрытый в WO 2009/044273, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the anti-LAG-3 inhibitor is a soluble LAG-3 protein, e.g.,IMP321 (Prima BioMed), for example,disclosed in WO 2009/044273, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 10. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антитела к LAG-3Table 10 Amino acid sequences of other exemplary anti-LAG-3 antibody molecules

BMS-986016BMS-986016SEQ ID NO: 762SEQ ID NO: 762Тяжелая цепьheavy chainQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQ ID NO: 763SEQ ID NO: 763Легкая цепьlight chainEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSIMP731IMP731SEQ ID NO: 764SEQ ID NO: 764Тяжелая цепьheavy chainQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 765SEQ ID NO: 765Легкая цепьlight chainDIVMTQSPSSLAVSVGQKV™SCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIVMTQSPSSLAVSVGQKV™SCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQRGDSKDSTYSLSSTLVNCSKADYEKHKVACE

Иллюстративные ингибиторы TIM-3Exemplary TIM-3 Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором TIM-3. Ингибитор TIM-3 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TIM-3 выбран из MGB453 (Novartis), TSR-022 (Tesaro) или LY3321367 (Eli Lilly).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a TIM-3 inhibitor. The TIM-3 inhibitor may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the TIM-3 inhibitor is selected from MGB453 (Novartis), TSR-022 (Tesaro), or LY3321367 (Eli Lilly).

Иллюстративные молекулы антитела к TIM-3Exemplary Anti-TIM-3 Antibody Molecules

В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3. В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3, раскрытого в US 2015/0218274, опубликованном 6 августа 2015 г. под названием "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof", включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the TIM-3 inhibitor is an anti-TIM-3 antibody molecule. In one embodiment, the TIM-3 inhibitor is an anti-TIM-3 antibody molecule disclosed in US 2015/0218274, published August 6, 2015 under the title "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof", incorporated by reference throughout its completeness.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 11 (например,из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей ABTIM3-hum11 или ABTIM3-hum03, раскрытых в таблице 11), или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 11. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например,как изложено в таблице 11). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 11). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 11, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 11.In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule contains at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or all CDRs in total) from the heavy and light chain variable regions, comprising the amino acid sequence, shown in table 11 (for example,from the heavy and light chain variable region sequences of ABTIM3-hum11 or ABTIM3-hum03 disclosed in Table 11), or encoded by the nucleotide sequence shown in Table 11. In some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 11). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 11). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 11 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 11.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 802 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812, каждая из которых раскрыта в таблице 11. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 820 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812, каждая из которых раскрыта в таблице 11.In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 801, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 802, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 803; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 810, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 811, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 812, each of which is disclosed in Table 11. In one in an embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 801, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 820, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 803; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 810, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 811, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 812, each of which is disclosed in Table 11.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 806, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 806. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 816, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 816. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 822, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 822. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 826, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 826. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 806, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 816. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 822, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 826.In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 806, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: : 806. In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 816, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 816. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 822, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 822. In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a VL containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 826, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 826. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule contains VH , containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 806, and VL containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 816. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule contains a VH containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 822, and VL, containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 826.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 807, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 807. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 817, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 817. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 823, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 823. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 827, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 827. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 807, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 817. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 823, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 827.In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 807, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 807. B in one embodiment, the antibody molecule comprises a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 817 or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 817. In one embodiment, embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 823 or a nucleotide sequence having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 823. In one embodiment, the molecule the antibody contains a VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 827, or a nucleotide sequence characterizing having at least 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 827. In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 807 and a VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 817. In one embodiment, the antibody molecule contains VH encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 823 and VL encoded by the nucleotide sequence under SEQ ID NO: 827.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 808, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 808. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 818, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 818. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 824, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 824. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 828, или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 828. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 808, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 818. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 824, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 828.In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 808, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 808. In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 818, or an amino acid sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, or 99% identical. sequences of SEQ ID NO: 818. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule comprises a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 824, or an amino acid sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 824. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule contains a light chain, with comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 828, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 828. In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 808, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 818. In one embodiment, the TIM-3 antibody molecule contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 824, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 828.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 809, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 809. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 819, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 819. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 825, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 825. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 829, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 829. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 809, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 819. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 825, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 829.In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 809 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 809. In one embodiment, the antibody molecule contains a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 819 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 819. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 825 or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 825. In one embodiment, the antibody molecule contains a light chain encoded by the nucleotide sequence yu under SEQ ID NO: 829, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 829. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 809, and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 819. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 825 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 825 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 825. SEQ ID NO: 829.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0218274, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.The antibody molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in US 2015/0218274, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 11. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антитела к TIM-3Table 11. Amino acid and nucleotide sequences of exemplary anti-TIM-3 antibody molecules

ABTIM3-hum11ABTIM3-hum11SEQ ID NO: 801 (Kabat)SEQ ID NO: 801 (Kabat)HCDR1HCDR1SYNMHSYNMHSEQ ID NO: 802 (Kabat)SEQ ID NO: 802 (Kabat)HCDR2HCDR2DIYPGNGDTSYNQKFKGDIYPGNGDTSYNQKFKGSEQ ID NO: 803 (Kabat)SEQ ID NO: 803 (Kabat)HCDR3HDDR3VGGAFPMDYVGGAFPMDYSEQ ID NO: 804 (Chothia)SEQ ID NO: 804 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTSYGYTFTSYSEQ ID NO: 805 (Chothia)SEQ ID NO: 805 (Chothia)HCDR2HCDR2YPGNGDYPGNGDSEQ ID NO: 803 (Chothia)SEQ ID NO: 803 (Chothia)HCDR3HDDR3VGGAFPMDYVGGAFPMDYSEQ ID NO: 806SEQ ID NO: 806VHvhQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 807SEQ ID NO: 807ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCSEQ ID NO: 808SEQ ID NO: 808Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 809SEQ ID NO: 809ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCA TCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGASEQ ID NO: 810 (Kabat)SEQ ID NO: 810 (Kabat)LCDR1LCDR1RASESVEYYGTSLMQRASESVEYYGTSLMQSEQ ID NO: 811 (Kabat)SEQ ID NO: 811 (Kabat)LCDR2LCDR2AASNVESAASNVESSEQ ID NO: 812 (Kabat)SEQ ID NO: 812 (Kabat)LCDR3LCDR3QQSRKDPSTQQSRKDPSTSEQ ID NO: 813 (Chothia)SEQ ID NO: 813 (Chothia)LCDR1LCDR1SESVEYYGTSLSESVEYYGTSLSEQ ID NO: 814 (Chothia)SEQ ID NO: 814 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 815 (Chothia)SEQ ID NO: 815 (Chothia)LCDR3LCDR3SRKDPSSRKDPSSEQ ID NO: 816SEQ ID NO: 816VLVLAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 817SEQ ID NO: 817ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGSEQ ID NO: 818SEQ ID NO: 818Легкая цепьlight chainAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYSEQ ID NO: 819SEQ ID NO: 819ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCABTIM3-hum03ABTIM3-hum03SEQ ID NO: 801 (Kabat)SEQ ID NO: 801 (Kabat)HCDR1HCDR1SYNMHSYNMHSEQ ID NO: 820 (Kabat)SEQ ID NO: 820 (Kabat)HCDR2HCDR2DIYPGQGDTSYNQKFKGDIYPGQGDTSYNQKFKGSEQ ID NO: 803 (Kabat)SEQ ID NO: 803 (Kabat)HCDR3HDDR3VGGAFPMDYVGGAFPMDYSEQ ID NO: 804 (Chothia)SEQ ID NO: 804 (Chothia)HCDR1HCDR1GYTFTSYGYTFTSYSEQ ID NO: 821 (Chothia)SEQ ID NO: 821 (Chothia)HCDR2HCDR2YPGQGDYPGQGDSEQ ID NO: 803 (Chothia)SEQ ID NO: 803 (Chothia)HCDR3HDDR3VGGAFPMDYVGGAFPMDYSEQ ID NO: 822SEQ ID NO: 822VHvhQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRA™TADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRA™TADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 823SEQ ID NO: 823ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCSEQ ID NO: 824SEQ ID NO: 824Тяжелая цепьheavy chainQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRA™TADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRA™TADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGSEQ ID NO: 825SEQ ID NO: 825ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCA TCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGASEQ ID NO: 810 (Kabat)SEQ ID NO: 810 (Kabat)LCDR1LCDR1RASESVEYYGTSLMQRASESVEYYGTSLMQSEQ ID NO: 811 (Kabat)SEQ ID NO: 811 (Kabat)LCDR2LCDR2AASNVESAASNVESSEQ ID NO: 812 (Kabat)SEQ ID NO: 812 (Kabat)LCDR3LCDR3QQSRKDPSTQQSRKDPSTSEQ ID NO: 813 (Chothia)SEQ ID NO: 813 (Chothia)LCDR1LCDR1SESVEYYGTSLSESVEYYGTSLSEQ ID NO: 814 (Chothia)SEQ ID NO: 814 (Chothia)LCDR2LCDR2AASAASSEQ ID NO: 815 (Chothia)SEQ ID NO: 815 (Chothia)LCDR3LCDR3SRKDPSSRKDPSSEQ ID NO: 826SEQ ID NO: 826VLVLDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSFGGGTKVEIKSEQ ID NO: 827SEQ ID NO: 827ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGGATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGSEQ ID NO: 828SEQ ID NO: 828Легкая цепьlight chainDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQRGDSKDSTYSLSSTLECSKADYSFEKHKVYSEQ ID NO: 829SEQ ID NO: 829ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC

Другие иллюстративные ингибиторы TIM-3Other exemplary TIM-3 inhibitors

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-022. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи APE5137 или APE5121, например,раскрытые в таблице 12. APE5137, APE5121 и другие антитела к TIM-3 раскрыты в WO 2016/161270, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule is TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a TSR-022 heavy chain or light chain sequence. In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an APE5137 or APE5121 heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 12. APE5137, APE5121 and other anti-TIM-3 antibodies are disclosed in WO 2016/161270, incorporated by reference in its entirety.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой LY3321367 (Eli Lilly). В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи LY3321367.In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule is LY3321367 (Eli Lilly). In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all of the CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a LY3321367 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой клон антитела F38-2E2. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи F38-2E2.In one embodiment, the anti-TIM-3 antibody molecule is an F38-2E2 antibody clone. In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an F38-2E2 heavy chain or light chain sequence.

Дополнительные известные антитела к TIM-3 включают антитела, описанные, например,в WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8552156, US 8841418 и US 9163087, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.Additional known anti-TIM-3 antibodies include those described, for example,in WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8552156, US 8841418 and US 9163087, incorporated by reference in their entirety.

В одном варианте осуществления антитело к TIM-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на TIM-3, что и одно из антител к TIM-3, описанных в данном документе, и/или связывает его.In one embodiment, an anti-TIM-3 antibody is an antibody that competes for binding to and/or binds to the same epitope on TIM-3 as one of the anti-TIM-3 antibodies described herein.

Таблица 12. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антитела к TIM-3Table 12 Amino acid sequences of other exemplary anti-TIM-3 antibody molecules

APE5137APE5137SEQ ID NO: 830SEQ ID NO: 830VHvhEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSAEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASEQ ID NO: 831SEQ ID NO: 831VLVLDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRAPE5121APE5121SEQ ID NO: 832SEQ ID NO: 832VHvhEVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSGEVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSGSEQ ID NO: 833SEQ ID NO: 833VLVLDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVKDIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK

Иллюстративные ингибиторы CTLA-4Exemplary CTLA-4 Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором CTLA-4. Ингибитор CTLA-4 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CTLA-4 представляет собой ипилимумаб (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) или тремелимумаб (Pfizer). Антитело ипилимумаб и другие антитела к CTLA-4 раскрыты в патенте США № 6984202, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Антитело тремелимумаб и другие антитела к CTLA-4 раскрыты в патенте США № 7411057, включенном в настоящий документ посредством ссылки.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a CTLA-4 inhibitor. The CTLA-4 inhibitor may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the CTLA-4 inhibitor is ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) or tremelimumab (Pfizer). The ipilimumab antibody and other anti-CTLA-4 antibodies are disclosed in US Pat. No. 6,984,202, incorporated herein by reference. The tremelimumab antibody and other anti-CTLA-4 antibodies are disclosed in US Pat. No. 7,411,057, incorporated herein by reference.

Иллюстративные агонисты GITRExemplary GITR agonists

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с агонистом GITR. Агонист GITR может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления агонист GITR представляет собой GWN323 (Novartis), BMS-986156 (BMS), MK-4166 или MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) или INBRX-110 (Inhibrx).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a GITR agonist. A GITR agonist may be an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a fusion protein, or an oligopeptide. In some embodiments, the GITR agonist is GWN323 (Novartis), BMS-986156 (BMS), MK-4166 or MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen), or INBRX-110 (Inhibrx).

Иллюстративные молекулы антитела к GITRExemplary Anti-GITR Antibody Molecules

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR, описанную в WO 2016/057846, опубликованной 14 апреля 2016 г. под названием "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the GITR agonist is an anti-GITR antibody molecule. In one embodiment, the GITR agonist is an anti-GITR antibody molecule described in WO 2016/057846, published April 14, 2016 under the title "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy", incorporated by reference in its entirety .

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность областей (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 13 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей MAB7, раскрытых в таблице 13), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 13. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например, как изложено в таблице 13). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например,как изложено в таблице 13). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например,аминокислотных замен (например,консервативных аминокислотных замен) или делеций по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 13, или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 13.In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises at least one, two, three, four, five, or six complementarity determining regions (CDRs) (or collectively all CDRs) from the heavy and light chain variable regions comprising the amino acid sequence shown in Table 13 (e.g., from the variable region sequences of the MAB7 heavy and light chains disclosed in Table 13), or the encoded nucleotide sequence shown in Table 13. In some embodiments, CDRs are defined according to the Kabat numbering scheme (e.g., as set forth in table 13). In some embodiments, CDRs are defined according to a Chothia numbering scheme (e.g.,as outlined in Table 13). In one embodiment, one or more CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, for example,amino acid substitutions (for example,conservative amino acid substitutions) or deletions compared to the amino acid sequence shown in Table 13 or the encoded nucleotide sequence shown in Table 13.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 909, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 911 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 913; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 914, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 916 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 918, каждая из которых раскрыта в таблице 13.In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 909, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 911, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 913; and a light chain variable region (VL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 914, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 916, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 918, each of which is disclosed in Table 13.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 901 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 901. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 902 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 902. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 901, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 902.In one embodiment, the GITR antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 901 or an amino acid sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 901. B in one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 902 or an amino acid sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 902. In one in an embodiment, the anti-GITR antibody molecule comprises a VH containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 901 and a VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 902.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 905 или нуклеотидную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 905. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 906 или нуклеотидную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 906. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 905, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 906.In one embodiment, the antibody molecule comprises a VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 905 or a nucleotide sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 905. In one embodiment, embodiment, the antibody molecule comprises a VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 906 or a nucleotide sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 906. In one embodiment, the antibody molecule contains VH encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 905 and VL encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 906.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 903 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 903. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 904 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 904. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 903, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 904.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule comprises a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 903 or an amino acid sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 903. In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule comprises a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 904 or an amino acid sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 904. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 903 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 904.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 907 или нуклеотидную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 907. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 908 или нуклеотидную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, или 99% или больше идентичную SEQ ID NO: 908. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 907, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 908.In one embodiment, the antibody molecule comprises a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 907 or a nucleotide sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 907. In one in an embodiment, the antibody molecule comprises a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 908 or a nucleotide sequence at least 85%, 90%, 95%, or 99% or greater identical to SEQ ID NO: 908. In one embodiment, the antibody molecule contains a heavy chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 907 and a light chain encoded by the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 908.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2016/057846, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.The antibody molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in WO 2016/057846, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 13. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративной молекулы антитела к GITRTable 13. Amino acid and nucleotide sequences of an exemplary anti-GITR antibody molecule

MAB7MAB7SEQ ID NO: 901SEQ ID NO: 901VHvhEVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSEVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSSEQ ID NO: 902SEQ ID NO: 902VLVLEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKSEQ ID NO: 903SEQ ID NO: 903Тяжелая цепьheavy chainEVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 904SEQ ID NO: 904Легкая цепьlight chainEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACESFNRGECTKGLSSPVSEQ ID NO: 905SEQ ID NO: 905ДНК, кодирующая VHDNA encoding VHGAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCSEQ ID NO: 906SEQ ID NO:906ДНК, кодирующая VLDNA encoding VLGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGSEQ ID NO: 907SEQ ID NO: 907ДНК, кодирующая тяжелую цепьheavy chain DNAGAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAGGAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAG CCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAGSEQ ID NO: 908SEQ ID NO: 908ДНК, кодирующая легкую цепьlight chain DNAGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCGAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGCSEQ ID NO: 909 (KABAT)SEQ ID NO: 909 (KABAT)HCDR1HCDR1SYGVDSYGVDSEQ ID NO: 910 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 910 (CHOTHIA)HCDR1HCDR1GFSLSSYGFSLSSYSEQ ID NO: 911 (KABAT)SEQ ID NO: 911 (KABAT)HCDR2HCDR2VIWGGGGTYYASSLMGVIWGGGGTYYASSLMGSEQ ID NO: 912 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 912 (CHOTHIA)HCDR2HCDR2WGGGGWGGGGSEQ ID NO: 913 (KABAT)SEQ ID NO: 913 (KABAT)HCDR3HDDR3HAYGHDGGFAMDYHAYGHDGGFAMDYSEQ ID NO: 913 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 913 (CHOTHIA)HCDR3HDDR3HAYGHDGGFAMDYHAYGHDGGFAMDYSEQ ID NO: 914 (KABAT)SEQ ID NO: 914 (KABAT)LCDR1LCDR1RASESVSSNVARASESVSSNVASEQ ID NO: 915 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 915 (CHOTHIA)LCDR1LCDR1SESVSSNSESVSSNSEQ ID NO: 916 (KABAT)SEQ ID NO: 916 (KABAT)LCDR2LCDR2GASNRATGASNRATSEQ ID NO: 917 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 917 (CHOTHIA)LCDR2LCDR2GASGASSEQ ID NO: 918 (KABAT)SEQ ID NO: 918 (KABAT)LCDR3LCDR3GQSYSYPFTGQSYSYPFTSEQ ID NO: 919 (CHOTHIA)SEQ ID NO: 919 (CHOTHIA)LCDR3LCDR3SYSYPFSYSYPF

Другие иллюстративные агонисты GITROther exemplary GITR agonists

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), также известный как BMS 986156 или BMS986156. BMS-986156 и другие антитела к GITR раскрыты, например,в US 9228016 и WO 2016/196792, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-986156, например,раскрытые в таблице 14.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule is BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), also known as BMS 986156 or BMS986156. BMS-986156 and other anti-GITR antibodies are disclosed, for example,in US 9228016 and WO 2016/196792, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or collectively all CDR sequences), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a BMS-986156 heavy chain or light chain sequence, e.g.,disclosed in Table 14.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой MK-4166 или MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 и другие антитела к GITR раскрыты,например, в US 8709424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 и Mahneet al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MK-4166 или MK-1248.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule is MK-4166 or MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 and other anti-GITR antibodies disclosed,for example, in US 8709424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 and Mahneet al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in combination), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a MK-4166 or MK-1248 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 и другие антитела к GITR раскрыты, например,в US 7812135, US 8388967, US 9028823, WO 2006/105021 и Ponte Jet al. (2010)Clinical Immunology; 135:S96, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TRX518.In one embodiment, the GITR antibody molecule is TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 and other anti-GITR antibodies are disclosed, for example,in US 7812135, US 8388967, US 9028823, WO 2006/105021 and Ponte Jet al. (2010)Clinical Immunology; 135:S96, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or a TRX518 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 и другие антитела к GITR раскрыты, например,в US 2015/0368349 и WO 2015/184099, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCAGN1876.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule is INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 and other anti-GITR antibodies are disclosed, for example,in US 2015/0368349 and WO 2015/184099, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an INCAGN1876 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой AMG 228 (Amgen). AMG 228 и другие антитела к GITR раскрыты, например,в US 9464139 и WO 2015/031667, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи AMG 228.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule is AMG 228 (Amgen). AMG 228 and other anti-GITR antibodies are disclosed, for example,in US 9464139 and WO 2015/031667, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, an anti-GITR antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an AMG 228 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 и другие антитела к GITR раскрыты, например,в US 2017/0022284 и WO 2017/015623, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INBRX-110.In one embodiment, the anti-GITR antibody molecule is INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 and other anti-GITR antibodies are disclosed, for example,in US 2017/0022284 and WO 2017/015623, incorporated by reference in their entirety. In one embodiment, the GITR agonist comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences in the aggregate), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an INBRX-110 heavy chain or light chain sequence.

В одном варианте осуществления агонист GITR (например,слитый белок) представляет собой MEDI 1873 (MedImmune), также известный как MEDI1873. MEDI 1873 и другие агонисты GITR раскрыты, например,в US 2017/0073386, WO 2017/025610 и Rosset al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract № 561, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит один или несколько из Fc-домена IgG, функционального домена для мультимеризации и домена для связывания с рецептором из индуцируемого глюкокортикоидами лиганда рецептора TNF (GITRL) MEDI 1873.In one embodiment, a GITR agonist (e.g.,fusion protein) is MEDI 1873 (MedImmune), also known as MEDI1873. MEDI 1873 and other GITR agonists are disclosed, for example,in US 2017/0073386, WO 2017/025610 and Rosset al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract No. 561, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, the GITR agonist comprises one or more of an IgG Fc domain, a functional multimerization domain, and a receptor binding domain from a glucocorticoid-inducible TNF receptor ligand (GITRL) MEDI 1873.

Дополнительные известные агонисты GITR (например,антитела к GITR) включают описанные, например,в WO 2016/054638, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.Additional known GITR agonists (for example,anti-GITR antibodies) include those described, for example,in WO 2016/054638, incorporated by reference in its entirety.

В одном варианте осуществления антитело к GITR представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на GITR, что и одно из антител к GITR, описанных в данном документе, и/или связывает его.In one embodiment, an anti-GITR antibody is an antibody that competes for binding to and/or binds to the same epitope on GITR as one of the anti-GITR antibodies described herein.

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой пептид, который активирует путь передачи сигнала посредством GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой иммуноадгезинсвязывающий фрагмент (например,иммуноадгезинсвязывающий фрагмент, содержащий внеклеточную или GITR-связывающую часть GITRL), слитый с константной областью (например,последовательностью Fc-области иммуноглобулина).In one embodiment, the GITR agonist is a peptide that activates the GITR signaling pathway. In one embodiment, the GITR agonist is an immunoadhesin binding moiety (e.g.,an immunoadhesin-binding fragment containing an extracellular or GITR-binding portion of GITRL) fused to a constant region (e.g.,the sequence of the Fc region of an immunoglobulin).

Таблица 14. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антитела к GITRTable 14. Amino acid sequences of other exemplary anti-GITR antibody molecules

BMS-986156BMS-986156SEQ ID NO: 920SEQ ID NO: 920VHvhQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSSEQ ID NO: 921SEQ ID NO: 921VLVLAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK

Иллюстративные молекулы полиспецифического антитела к CD3Exemplary anti-CD3 multispecific antibody molecules

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с молекулой полиспецифического антитела к CD3 (например, молекулой биспецифического антитела к CD3). В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 связывается с CD3 и опухолевым антигеном-мишенью (TTA). В одном варианте осуществления TTA выбран из CD19, CD20, CD38 или CD123. В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 имеет формат, раскрытый на фигурах 1А, 1В, 1С и 125 в WO 2016/182751, включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a polyspecific anti-CD3 antibody molecule (eg, an anti-CD3 bispecific antibody molecule). In one embodiment, the anti-CD3 multispecific antibody molecule binds to CD3 and a tumor target antigen (TTA). In one embodiment, TTA is selected from CD19, CD20, CD38, or CD123. In one embodiment, the anti-CD3 multispecific antibody molecule has the format disclosed in Figures 1A, 1B, 1C and 125 in WO 2016/182751, incorporated herein by reference in its entirety.

В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD123, например, XENP14045 (например, как указано в таблице 15), или молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD123, раскрытого в WO 2016/086189 или WO 2016/182751, включенных в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. В одном варианте осуществления молекула биспецифического антитела к CD3 x CD123 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи, или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи XENP14045, или аминокислотную последовательность, по сути идентичную им (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с ними).In one embodiment, the CD3 multispecific antibody molecule is an anti-CD3 x CD123 bispecific antibody molecule, e.g. /182751, incorporated herein by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-CD3 x CD123 bispecific antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an XENP14045 heavy chain or light chain sequence, or an amino acid sequence substantially identical to them. (eg, a sequence having at least about 85%, 90%, or 95% sequence identity with them).

В одном варианте осуществления полиспецифического антитело к CD3 представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD20, например, XENP13676 (например, как указано в таблице 15), или молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD20, раскрытого в WO 2016/086189 или WO 2016/182751, включенных в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. В одном варианте осуществления молекула биспецифического антитела к CD3 x CD20 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи, или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи XENP13676, или аминокислотную последовательность, по сути идентичную им (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с ними).In one embodiment, the CD3 multispecific antibody is a CD3 x CD20 bispecific antibody molecule, such as XENP13676 (for example, as indicated in Table 15), or a CD3 x CD20 bispecific antibody molecule disclosed in WO 2016/086189 or WO 2016/ 182751, incorporated herein by reference in their entirety. In one embodiment, an anti-CD3 x CD20 bispecific antibody molecule comprises one or more CDR sequences (or all CDR sequences), a heavy chain or light chain variable region sequence, or an XENP13676 heavy chain or light chain sequence, or an amino acid sequence substantially identical thereto. (eg, a sequence having at least about 85%, 90%, or 95% sequence identity with them).

Таблица 15.Аминокислотные последовательности иллюстративных молекул биспецифического антитела к CD3Table 15. Amino acid sequences of exemplary anti-CD3 bispecific antibody molecules

XENP14045 (Fab-scFv-Fc антитела к CD123 x CD3)XENP14045 (anti-CD123 x CD3 Fab-scFv-Fc)SEQ ID NO: 177SEQ ID NO: 177Тяжелая цепь 1 (Fab-Fc антитела к CD123)Heavy chain 1 (anti-CD123 Fab-Fc)QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWMGDIIPSNGATFYNQKFKGKATLTVDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHLLRASWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWMGDIIPSNGATFYNQKFKGKATLTVDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHLLRASWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 178SEQ ID NO: 178Тяжелая цепь 2 (scFv-Fc антитела к CD3)Heavy chain 2 (scFv-Fc anti-CD3 antibody)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 179SEQ ID NO: 179Легкая цепьlight chainDFVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNTGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDFVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNTGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESTKVTEQDSKDSPVSLSSTLVNSSKADYEKHKHACEXENP13676 (Fab-scFv-Fc антитела к CD20 x CD3)XENP13676 (anti-CD20 x CD3 Fab-scFv-Fc)SEQ ID NO: 180SEQ ID NO: 180Тяжелая цепь 1 (Fab-Fc)Heavy chain 1 (Fab-Fc)QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 181SEQ ID NO: 181Тяжелая цепь 2 (scFv-Fc)Heavy chain 2 (scFv-Fc)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO: 182SEQ ID NO: 182Легкая цепьlight chainQIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECQIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKTHNKSSVY

Иллюстративные комплексы IL15/IL-15RaExemplary IL15/IL-15Ra complexes

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с комплексом IL-15/IL-15Ra. В некоторых вариантах осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra выбран из NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) или CYP0150 (Cytune).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with an IL-15/IL-15Ra complex. In some embodiments, the IL-15/IL-15Ra complex is selected from NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor), or CYP0150 (Cytune).

Иллюстративные комплексы IL-15/IL-15RaExemplary IL-15/IL-15Ra complexes

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15 человека в комплексе с растворимой формой IL-15Ra человека. Комплекс может содержать IL-15, ковалентно или нековалентно связанный с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека нековалентно связан с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека из композиции содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 183 из таблицы 16, и растворимая форма IL-15Ra содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 184 из таблицы 16, описанные в WO 2014/066527, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2007/084342, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.In one embodiment, the IL-15/IL-15Ra complex comprises human IL-15 complexed with a soluble form of human IL-15Ra. The complex may contain IL-15 covalently or non-covalently linked to a soluble form of IL-15Ra. In a specific embodiment, human IL-15 is non-covalently linked to a soluble form of IL-15Ra. In a specific embodiment, the human IL-15 of the composition contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 183 of Table 16, and the soluble form of IL-15Ra contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 184 of Table 16, described in WO 2014/066527 included by reference in its entirety. The molecules described herein can be generated using the vectors, host cells, and methods described in WO 2007/084342, incorporated by reference in its entirety.

Таблица 16. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных комплексов IL-15/IL-15RaTable 16. Amino acid and nucleotide sequences of exemplary IL-15/IL-15Ra complexes

NIZ985NIZ985SEQ ID NO: 183SEQ ID NO: 183IL-15 человекаhuman IL-15NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSEQ ID NO: 184SEQ ID NO: 184Растворимый IL-15Ra человекаHuman Soluble IL-15RaITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG

Другие иллюстративные комплексы IL-15/IL-15RaOther exemplary IL-15/IL-15Ra complexes

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra представляет собой ALT-803, слитый белок на основе IL-15/IL-15Ra и Fc (растворимый комплекс IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 описан в WO 2008/143794, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок на основе IL-15/IL-15Ra и Fc содержит последовательности, раскрытые в таблице 17.In one embodiment, the IL-15/IL-15Ra complex is ALT-803, a fusion protein based on IL-15/IL-15Ra and Fc (soluble IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc complex). ALT-803 is described in WO 2008/143794, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, the IL-15/IL-15Ra and Fc fusion protein contains the sequences disclosed in Table 17.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15, слитый с доменом sushi IL-15Ra (CYP0150, Cytune). Домен sushi IL-15Ra относится к домену, начинающемуся с первого цистеинового остатка после сигнального пептида IL-15Ra и заканчивающемуся четвертым цистеиновым остатком после указанного сигнального пептида. Комплекс IL-15, слитого с доменом sushi IL-15Ra, раскрыт в WO 2007/04606 и WO 2012/175222, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок IL-15/домен sushi IL-15Ra содержит последовательности, раскрытые в таблице 17.In one embodiment, the IL-15/IL-15Ra complex contains IL-15 fused to the sushi domain of IL-15Ra (CYP0150, Cytune). The sushi domain of IL-15Ra refers to the domain starting at the first cysteine residue after the IL-15Ra signal peptide and ending at the fourth cysteine residue after said signal peptide. The complex of IL-15 fused to the sushi domain of IL-15Ra is disclosed in WO 2007/04606 and WO 2012/175222, incorporated by reference in its entirety. In one embodiment, the IL-15/IL-15Ra sushi domain fusion protein contains the sequences disclosed in Table 17.

Таблица 17. Аминокислотные последовательности других иллюстративных комплексов IL-15/IL-15RaTable 17. Amino acid sequences of other exemplary IL-15/IL-15Ra complexes

ALT-803 (Altor)ALT-803 (Altor)SEQ ID NO: 185SEQ ID NO: 185IL-15N72DIL-15N72DNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSEQ ID NO: 186SEQ ID NO: 186IL-15RaSu/FcIL-15RaSu/FcITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKСлитый белок IL-15/домен sushi IL-15Ra (Cytune)IL-15 fusion protein/IL-15Ra sushi domain (Cytune)SEQ ID NO: 187SEQ ID NO: 187IL-15 человекаhuman IL-15NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
Где X представляет собой E или KNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
Where X is E or KSEQ ID NO: 188SEQ ID NO: 188Домен sushi и шарнирный домен IL-15Ra человекаSushi domain and human IL-15Ra hinge domainITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP

Иллюстративные агонисты STINGExemplary STING agonists

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с агонистом STING. В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака молочной железы, плоскоклеточной карциномы, меланомы, рака яичника, карциномы фаллопиевой трубы, перитонеальной карциномы, саркомы мягких тканей, рака пищевода, рака головы и шеи, рака эндометрия, рака шейки матки или базальноклеточной карциномы), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лейкоза (например, хронического лимфолейкоза (CLL) или лимфомы (например, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы)). В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака головы и шеи (например, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), рака кожи (например, меланомы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)) или рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a STING agonist. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., breast cancer, squamous cell carcinoma, melanoma, ovarian cancer, fallopian tube carcinoma, peritoneal carcinoma, soft tissue sarcoma, cancer esophagus, head and neck cancer, endometrial cancer, cervical cancer, or basal cell carcinoma), eg, hematologic malignancy (eg, leukemia (eg, chronic lymphocytic leukemia (CLL)), or lymphoma (eg, marginal zone B-cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma , follicular lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma)). lung (NSCLC)) or breast cancer (eg, triple-negative breast cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой циклический динуклеотид, например, циклический динуклеотид, который содержит пуриновые или пиримидиновые нуклеотидные основания (например, аденозиновые, гуаниновые, урациловые, тиминовые или цитозиновые нуклеотидные основания). В некоторых вариантах осуществления нуклеотидные основания циклического динуклеотида предусматривают одно и то же нуклеотидное основание или разные нуклеотидные основания.In some embodiments, the STING agonist is a cyclic dinucleotide, eg, a cyclic dinucleotide, that contains purine or pyrimidine nucleotide bases (eg, adenosine, guanine, uracil, thymine, or cytosine nucleotide bases). In some embodiments, the cyclic dinucleotide nucleotide bases are the same nucleotide base or different nucleotide bases.

В некоторых вариантах осуществления агонист STING содержит аденозиновые или гуанозиновые нуклеотидные основания. В некоторых вариантах осуществления агонист STING содержит одно аденозиновое нуклеотидное основание и одно гуанозиновое нуклеотидное основание. В некоторых вариантах осуществления агонист STING содержит два аденозиновых нуклеотидных основания или два гуанозиновых нуклеотидных основания.In some embodiments, the implementation of the STING agonist contains adenosine or guanosine nucleotide bases. In some embodiments, the STING agonist comprises one adenosine nucleotide base and one guanosine nucleotide base. In some embodiments, the STING agonist comprises two adenosine nucleotide bases or two guanosine nucleotide bases.

В некоторых вариантах осуществления агонист STING включает модифицированный циклический динуклеотид, например, содержащий модифицированное нуклеотидное основание, модифицированную рибозу или модифицированную фосфатную связь. В некоторых вариантах осуществления модифицированный циклический динуклеотид содержит модифицированную фосфатную связь, например, тиофосфат.In some embodiments, the implementation of the STING agonist includes a modified cyclic dinucleotide, for example, containing a modified nucleotide base, a modified ribose, or a modified phosphate bond. In some embodiments, the modified cyclic dinucleotide contains a modified phosphate bond, such as a thiophosphate.

В некоторых вариантах осуществления агонист STING содержит циклический динуклеотид (например,модифицированный циклический динуклеотид) с 2',5'- или 3',5'-фосфатными связями. В некоторых вариантах осуществления агонист STING включает циклический динуклеотид (например, модифицированный циклический динуклеотид) со стереохимией Rp или Sp вокруг фосфатных связей.In some embodiments, the STING agonist contains a cyclic dinucleotide (e.g.,modified cyclic dinucleotide) with 2',5'- or 3',5'-phosphate bonds. In some embodiments, the STING agonist comprises a cyclic dinucleotide (eg, a modified cyclic dinucleotide) with Rp or Sp stereochemistry around phosphate bonds.

В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой Rp, Rp-дитио-2',3'-c-di-AMP (например, Rp, Rp-дитио-c-[A(2',5')pA(3',5')p]) или его циклический динуклеотидный аналог. В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой соединение, показанное в патентной публикации США № US2015/0056224 (например, соединение на фигуре 2c, например, соединение 21 или соединение 22). В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой c-[G(2',5')pG(3',5')p], его O-замещенное производное дитиорибозы или представляет собой соединение, показанное на фиг. 4 публикаций согласно PCT №№ WO 2014/189805 и WO 2014/189806. В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой c-[A(2',5')pA(3',5')p] или его O-замещенное производное дитиорибозы или представляет собой соединение, показанное на фиг. 5 публикаций согласно PCT №№ WO 2014/189805 и WO 2014/189806. В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой c-[G(2',5')pA(3',5')p] или его O-замещенное производное дитиорибозы или представляет собой соединение, показанное на фиг. 5 публикаций согласно PCT №№ WO 2014/189805 и WO 2014/189806. В некоторых вариантах осуществления агонист STING представляет собой 2'-0-пропаргил-циклический-[A(2',5')pA(3',5')p] (2'-0-пропаргил-ML-CDA) или соединение, показанное на фиг. 7 публикации согласно PCT № WO 2014/189806.In some embodiments, the STING agonist is Rp, Rp-dithio-2',3'-c-di-AMP (e.g., Rp, Rp-dithio-c-[A(2',5')pA(3', 5')p]) or its cyclic dinucleotide analogue. In some embodiments, the STING agonist is a compound shown in US Patent Publication No. US2015/0056224 (eg, the compound in Figure 2c, eg, compound 21 or compound 22). In some embodiments, the STING agonist is c-[G(2',5')pG(3',5')p], its O-substituted dithioribose derivative, or is the compound shown in FIG. 4 PCT Publications Nos. WO 2014/189805 and WO 2014/189806. In some embodiments, the STING agonist is c-[A(2',5')pA(3',5')p] or an O-substituted dithioribose derivative thereof, or is the compound shown in FIG. 5 publications according to PCT Nos. WO 2014/189805 and WO 2014/189806. In some embodiments, the STING agonist is c-[G(2',5')pA(3',5')p] or its O-substituted dithioribose derivative, or is the compound shown in FIG. 5 publications according to PCT Nos. WO 2014/189805 and WO 2014/189806. In some embodiments, the STING agonist is 2'-0-propargyl-cyclic-[A(2',5')pA(3',5')p] (2'-0-propargyl-ML-CDA) or a compound shown in FIG. 7 PCT Publication No. WO 2014/189806.

Другие иллюстративные агонисты STING раскрыты, например, в публикациях согласно PCT №№ WO 2014/189805 и WO 2014/189806 и публикации США № 2015/0056225.Other exemplary STING agonists are disclosed, for example, in PCT Publication Nos. WO 2014/189805 and WO 2014/189806 and US Publication No. 2015/0056225.

Иллюстративные средства, связывающие CSF-1/1RExemplary CSF-1/1R Binding Agents

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации со средством, связывающим CSF-1/1R. В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, напримеррака, описанного в данном документе, напримерсолидной опухоли (например,рака предстательной железы, рака молочной железы или пигментного виллонодулярного синовита (PVNS)).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a CSF-1/1R binding agent. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g.cancer described in this document, for examplesolid tumor (eg.prostate cancer, breast cancer, or pigmented villonodular synovitis (PVNS)).

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой ингибитор макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). M-CSF также иногда известен как CSF-1.In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is a macrophage colony stimulating factor (M-CSF) inhibitor. M-CSF is also sometimes known as CSF-1.

В другом варианте осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой ингибитор тирозинкиназы CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака головного мозга (например, мультиформной глиобластомы (GBM)), рака поджелудочной железы или рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In another embodiment, the CSF-1/1R binding agent is a CSF-1R tyrosine kinase inhibitor, 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl )hydroxy)-N-methylpicolinamide (compound A15) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224. In some embodiments, the cancer is selected from brain cancer (eg, glioblastoma multiforme (GBM)), pancreatic cancer, or breast cancer (eg, triple negative breast cancer (TNBC)).

В другом варианте осуществления средство, связывающее CSF-1/1R (например, ингибитор тирозинкиназы CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например, молекулой антитела к CD73).In another embodiment, a CSF-1/1R binding agent (e.g., CSF-1R tyrosine kinase inhibitor, 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl )hydroxy)-N-methylpicolinamide (Compound A15) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224 is administered in combination with a CD73 inhibitor (eg, an anti-CD73 antibody molecule).

В определенных вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R (например, ингибитор тирозинкиназы CSF-1R), 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение А15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например, молекулой антитела к CD73) для лечения рака, например, солидной опухоли (например, солидной опухоли на поздней стадии), например, рака мозга (например, мультиформной глиобластомы (GBM), например, рецидивирующей глиобластомы), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (например, NTBC)) или рака поджелудочной железы (например, рака поджелудочной железы на поздней стадии).In certain embodiments, a CSF-1/1R binding agent (e.g., a CSF-1R tyrosine kinase inhibitor), 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazole-6- yl)oxy)-N-methylpicolinamide (compound A15) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224 is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g., an anti-CD73 antibody molecule) to treat cancer, e.g., a solid tumor (e.g., , advanced solid tumor), such as brain cancer (eg, glioblastoma multiforme (GBM), eg, recurrent glioblastoma), breast cancer (eg, triple-negative breast cancer (eg, NTBC)) or pancreatic cancer (eg, , advanced stage pancreatic cancer).

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой ингибитор M-CSF, соединение A33 или средство, связывающее CSF-1, раскрытое в публикации согласно PCT № WO 2004/045532 или публикации согласно PCT № WO 2005/068503, в том числе RX1 или 5H4 (например, молекула антитела или фрагмент Fab к M-CSF). В некоторых вариантах осуществления рак выбран из рака эндометрия, рака кожи (например, меланомы), рака поджелудочной железы или рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is an M-CSF inhibitor, compound A33, or a CSF-1 binding agent as disclosed in PCT Publication No. WO 2004/045532 or PCT Publication No. WO 2005/068503, including RX1 or 5H4 (eg, anti-M-CSF antibody molecule or Fab fragment). In some embodiments, the cancer is selected from endometrial cancer, skin cancer (eg, melanoma), pancreatic cancer, or breast cancer (eg, triple negative breast cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой ингибитор CSF1R или 4-(2-((1R, 2R)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси)-N-метилпиколинамид. 4-(2-((1R,2R)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси)-N-метилпиколинамид раскрыт как пример 157 на странице 117 публикации согласно РСТ № WO 2007/121484.In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is a CSF1R inhibitor or 4-(2-((1R, 2R)-2-hydroxycyclohexylamino)benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide. 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino)benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide is disclosed as Example 157 on page 117 of PCT Publication No. WO 2007/121484.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой пексидартиниб (регистрационный номер CAS 1029044-16-3). Пексидартиниб также известен как PLX3397 или 5-((5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-амин. Пексидартиниб является низкомолекулярным ингибитором рецепторных тирозинкиназ (RTK) KIT, CSF1R и FLT3. В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, например, пексидартиниб, применяют в комбинации с ингибитором CD73, например, молекулой антитела к CD73, описанной в данном документе.In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is pexidartinib (CAS accession number 1029044-16-3). Pexidartinib is also known as PLX3397 or 5-((5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl)-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl) pyridine-2-amine. Pexidartinib is a small molecule inhibitor of the receptor tyrosine kinases (RTKs) KIT, CSF1R and FLT3. In some embodiments, a CSF-1/1R binding agent, such as pexidartinib, is used in combination with a CD73 inhibitor, such as the anti-CD73 antibody molecule described herein.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой эмактузумаб. Эмактузумаб также известен как RG7155 или RO5509554. Эмактузумаб является гуманизированным mAb IgG1, нацеливающимся на CSF1R. В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, например, пексидартиниб, применяют в комбинации с ингибитором CD73, например, молекулой антитела к CD73, описанной в данном документе.In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is emactuzumab. Emactuzumab is also known as RG7155 or RO5509554. Emactuzumab is a humanized IgG1 mAb that targets CSF1R. In some embodiments, a CSF-1/1R binding agent, such as pexidartinib, is used in combination with a CD73 inhibitor, such as the anti-CD73 antibody molecule described herein.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой FPA008. FPA008 является гуманизированным mAb, которое ингибирует CSF1R. В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, например, FPA008, применяют в комбинации с ингибитором CD73, например, молекулой антитела к CD73, описанной в данном документе.In some embodiments, the CSF-1/1R binding agent is FPA008. FPA008 is a humanized mAb that inhibits CSF1R. In some embodiments, a CSF-1/1R binding agent, such as FPA008, is used in combination with a CD73 inhibitor, such as an anti-CD73 antibody molecule described herein.

Иллюстративные ингибиторы IDO/TDOExemplary IDO/TDO Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака яичника, рака брюшины, рака фаллопиевой трубы, рака молочной железы (например, метастатического или HER2-негативного рака молочной железы)), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лимфомы, например, неходжкинской лимфомы или лимфомы Ходжкина (например, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL))).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with an indolamine-2,3-dioxygenase (IDO) and/or tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., melanoma, non-small cell lung cancer, colon cancer, head and neck squamous cell carcinoma, ovarian cancer, peritoneal cancer, fallopian cancer tubes, breast cancer (eg, metastatic or HER2-negative breast cancer)), eg, hematological malignancies (eg, lymphomas, eg, non-Hodgkin's lymphoma or Hodgkin's lymphoma (eg, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL))).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO выбран из (4E)-4-[(3-хлор-4-фторанилино)нитросометилиден]-1,2,5-оксадиазол-3-амина (также известного как INCB24360),индоксимода (1-метил-D-триптофана) или α-циклогексил-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-этанола (также известного как NLG919).In some embodiments, the IDO/TDO inhibitor is selected from (4E)-4-[(3-chloro-4-fluoroanilino)nitrosomethylidene]-1,2,5-oxadiazol-3-amine (also known as INCB24360), indoxymod (1 -methyl-D-tryptophan) or α-cyclohexyl-5H-imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol (also known as NLG919).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой эпакадостат (регистрационный номер CAS: 1204669-58-8). Эпакадостат также известен как INCB24360 или INCB024360 (Incyte). Эпакадостат представляет собой мощный и избирательный ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO1) с IC50 10 нМ, с высокой избирательностью по сравнению с другими родственными ферментами, такими как IDO2 или триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO).In some embodiments, the IDO/TDO inhibitor is epacadostat (CAS accession number: 1204669-58-8). Epacadostat is also known as INCB24360 or INCB024360 (Incyte). Epacadostat is a potent and selective inhibitor ofindolamine 2,3-dioxygenase (IDO1) with an IC50 of 10 nM, with high selectivity over other related enzymes such as IDO2 ortryptophan 2,3-dioxygenase (TDO).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой индоксимод (New Link Genetics). Индоксимод, D-изомер 1-метил-триптофана, является перорально вводимым низкомолекулярным ингибитором пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), который нарушает механизмы, благодаря которым опухоли избегают иммуноопосредованного разрушения.In some embodiments, the IDO/TDO inhibitor is indoxymod (New Link Genetics). Indoxymod, the D-isomer of 1-methyl-tryptophan, is an orally administered small molecule inhibitor of theindolamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway that interferes with the mechanisms by which tumors avoid immune-mediated destruction.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой NLG919 (New Link Genetics). NLG919 является мощным ингибитором пути IDO (индоламин-(2,3)-диоксигеназы) с Ki/EC50 7 нМ/75 нМ в бесклеточных анализах.In some embodiments, the IDO/TDO inhibitor is NLG919 (New Link Genetics). NLG919 is a potent inhibitor of the IDO (indolamine-(2,3)-dioxygenase) pathway with a Ki/EC50 of 7 nM/75 nM in cell-free assays.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой F001287 (Flexus/BMS). F001287 является низкомолекулярным ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1).In some embodiments, the IDO/TDO inhibitor is F001287 (Flexus/BMS). F001287 is a small molecule inhibitor of indolamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1).

Иллюстративные ингибиторы TGF-βExemplary TGF-β Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака головного мозга (например, глиомы), меланомы, рака почки (например, почечно-клеточной карциномы), злокачественной мезотелиомы плевры (например, рецидивирующей злокачественной мезотелиомы плевры) или рака молочной железы (например, метастатического рака молочной железы)). В определенных вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC), рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого (HSCLC)), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)), рака с экспрессией TGF-β, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы или рака почки (например, почечно-клеточной карциномы).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a transforming growth factor beta (TGF-β) inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., solid tumor (e.g., brain cancer (e.g., glioma), melanoma, kidney cancer (e.g., renal cell carcinoma), malignant mesothelioma pleura (eg, recurrent malignant pleural mesothelioma) or breast cancer (eg, metastatic breast cancer)). In certain embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (e.g., microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC), liver cancer (e.g., hepatocellular carcinoma), lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer (HSCLC)), breast cancer (e.g., triple negative breast cancer (TNBC)), TGF-β expressing cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, or kidney cancer (eg, renal cell carcinoma).

TGF-β относится к большому семейству структурно родственных цитокинов, включающему, например, костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста и дифференцировки, активины и ингибины. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе ингибиторы TGF-β могут связывать и/или ингибировать одну или несколько изоформ TGF-β (например, одну, две или все из TGF-β1, TGF-β2 или TGF-β3).TGF-β belongs to a large family of structurally related cytokines, including, for example, bone morphogenetic proteins (BMPs), growth and differentiation factors, activins, and inhibins. In some embodiments, the TGF-β inhibitors described herein can bind and/or inhibit one or more TGF-β isoforms (eg, one, two, or all of TGF-β1, TGF-β2, or TGF-β3).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор TGF-β представляет собой фрезолимумаб (регистрационный номер CAS: 948564-73-6). Фрезолимумаб также известен как GC1008. Фрезолимумаб представляет собой моноклональное антитело человека, которое связывается и ингибирует изоформы 1, 2 и 3 TGF-бета.In some embodiments, the TGF-β inhibitor is fresolimumab (CAS accession number: 948564-73-6). Frezolimumab is also known as GC1008. Fresolimumab is a human monoclonal antibody that binds to and inhibits TGF-beta isoforms 1, 2, and 3.

Тяжелая цепь фрезолимумаба характеризуется аминокислотной последовательностью: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 172).Тяжелая цепь фрезолимумаба характеризуется аминокислотной последовательностью: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 172).

Легкая цепь фрезолимумаба характеризуется аминокислотной последовательностью: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 173).Легкая цепь фрезолимумаба характеризуется аминокислотной последовательностью: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 173).

Фрезолимумаб раскрыт, например, в WO 2006/086469, US 8383780 и US 8591901.Frezolimumab is disclosed, for example, in WO 2006/086469, US 8383780 and US 8591901.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор TGF-β представляет собой XOMA 089. XOMA 089 также известен как XPA.42.089. XOMA 089 представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывает и нейтрализует лиганды TGF-бета 1 и 2.In some embodiments, the TGF-β inhibitor is XOMA 089. XOMA 089 is also known as XPA.42.089. XOMA 089 is a fully human monoclonal antibody that binds and neutralizes TGF-beta 1 and 2 ligands.

Вариабельная область тяжелой цепи XOMA 089 имеет аминокислотную последовательность: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 174) (раскрыта под SEQ ID NO: 6 в WO 2012/167143).The XOMA 089 heavy chain variable region has the amino acid sequence: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 174) (disclosed under SEQ ID NO: 6 in WO 2012/2012).

Вариабельная область легкой цепи XOMA 089 имеет аминокислотную последовательность: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 175) (раскрыта под SEQ ID NO: 8 в WO 2012/167143).The XOMA 089 light chain variable region has the amino acid sequence: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 175) (disclosed under SEQ ID NO: 8 in WO 2012/167143).

В определенных вариантах осуществления комбинация содержит ингибитор CD73 (например, молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе) и ингибитор TGF-β (например, ингибитор TGF-β, описанный в данном документе).In certain embodiments, the combination comprises a CD73 inhibitor (eg, an anti-CD73 antibody molecule described herein) and a TGF-β inhibitor (eg, a TGF-β inhibitor described herein).

В одном варианте осуществления комбинация содержит ингибитор TGF-β, XOMA 089 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2012/167143, и ингибитор CD73 (например, антитело к CD73, описанное в данном документе).In one embodiment, the combination comprises a TGF-β inhibitor, XOMA 089 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2012/167143, and a CD73 inhibitor (eg, an anti-CD73 antibody described herein).

В одном варианте осуществления ингибитор TGF-β, XOMA 089 или соединение, раскрытое в публикации согласно PCT № WO 2012/167143, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например, молекулой антитела к CD73) для лечения рака поджелудочной железы, колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS-CRC)), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), рака печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рака предстательной железы или рака почки (например, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы).In one embodiment, a TGF-β inhibitor, XOMA 089, or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2012/167143, is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g., an anti-CD73 antibody molecule) for the treatment of pancreatic cancer, colorectal cancer (e.g., microsatellite stable colorectal cancer (MSS-CRC)), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), breast cancer (eg, triple-negative breast cancer), liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma), prostate cancer, or kidney cancer (eg clear cell renal cell carcinoma).

Иллюстративные ингибиторы VEGFRExemplary VEGFR Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, ингибитором одного или нескольких из VEGFR (например, VEGFR-1, VEGFR-2 или VEGFR-3) или VEGF). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, меланомы, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака пищевода, желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST) рака почки (например, почечно-клеточной карциномы), рака печени, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы или рака желудка), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лимфомы).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with an inhibitor of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor (e.g., an inhibitor of one or more of the VEGFRs (e.g., VEGFR-1, VEGFR-2, or VEGFR-3 ) or VEGF). In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., melanoma, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST) kidney cancer ( eg, renal cell carcinoma), liver cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, or gastric cancer), eg, hematological malignancies (eg, lymphomas).

В других вариантах осуществления ингибитор VEGFR представляет собой ваталаниба сукцинат (соединение A47) или соединение, раскрытое в EP 296122.In other embodiments, the VEGFR inhibitor is vatalanib succinate (compound A47) or a compound disclosed in EP 296122.

В другом варианте осуществления ингибитор VEGFR представляет собой один или несколько из VEGFR-2, PDGFRбета, KIT или киназы Raf C, 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (соединения A37) или соединения, раскрытого в публикации согласно РСТ № WO 2007/030377.In another embodiment, the VEGFR inhibitor is one or more of VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT, or Raf C kinase, 1-methyl-5-((2-(5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)pyridine -4-yl)oxy)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (Compound A37) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/030377.

Другие иллюстративные ингибиторы пути VEGFR, которые можно применять в комбинациях, раскрытых в данном документе, включают, например, бевацизумаб (AVASTIN®), акситиниб (INLYTA®); бриваниба аланинат (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат); сорафениб (NEXAVAR®); пазопаниб (VOTRIENT®); сунитиниб малат (SUTENT®); цедираниб (AZD2171, CAS 288383-20-1); варгатеф (BIBF1120, CAS 928326-83-4); форетиниб (GSK1363089); телатиниб (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); апатиниб (YN968D1, CAS 811803-05-1); иматиниб (GLEEVEC®); понатиниб (AP24534, CAS 943319-70-8); тивозаниб (AV951, CAS 475108-18-0); регорафениб (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); ваталаниба дигидрохлорид (PTK787, CAS 212141-51-0); бриваниб (BMS-540215, CAS 649735-46-6); вандетаниб (CAPRELSA® или AZD6474); дифосфат мотесаниб (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид, описанный в публикации согласно РСТ № WO 02/066470); линфаниб (ABT869, CAS 796967-16-3); кабозантиниб (XL184, CAS 849217-68-1); лестауртиниб (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R, 4R)-4-амино-1-((4-((3-метоксифенил)амино)пирроло[2,1-е][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол (BMS690514); N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-6-метокси-7-[[(3aα,5β,6aα)октагидро-2-метилциклопента[c]пиррол-5-ил]метокси]-4-хиназолинамин (XL647, CAS 781613-23-8); 4-метил-3-[[1-метил-6-(3-пиридинил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]-N-[3-(трифторметил)фенил]-бензамид (BHG712, CAS 940310-85-0); афлиберцепт (EYLEA®) и эндостатин (ENDOSTAR®).Other exemplary VEGFR pathway inhibitors that can be used in the combinations disclosed herein include, for example, bevacizumab (AVASTIN®), axitinib (INLYTA®); brivaniba alaninate (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl)2-aminopropanoate); sorafenib (NEXAVAR®); pazopanib (VOTRIENT®); sunitinib malate (SUTENT®); cediranib (AZD2171, CAS 288383-20-1); vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); foretinib (GSK1363089); telatinib (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); imatinib (GLEEVEC®); ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); vatalanib dihydrochloride (PTK787, CAS 212141-51-0); brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); vandetanib (CAPRELSA® or AZD6474); motesanib diphosphate (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-indol-6-yl)-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-3-pyridinecarboxamide described in PCT Publication No. WO 02/066470); linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); cabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R, 4R)-4-amino-1-((4-((3-methoxyphenyl)amino)pyrrolo[2,1-e][1,2,4]triazin-5-yl)methyl)piperidin-3 -ol (BMS690514); N-(3,4-dichloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[[(3aα,5β,6aα)octahydro-2-methylcyclopenta[c]pyrrol-5-yl]methoxy]-4-quinazolinamine ( XL647, CAS 781613-23-8); 4-methyl-3-[[1-methyl-6-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- benzamide (BHG712, CAS 940310-85-0); aflibercept (EYLEA®); and endostatin (ENDOSTAR®).

Иллюстративные антитела к VEGF, которые можно применять в раскрытых в данном документе комбинациях, включают, например,моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело к VEGF A4.6.1, полученное из гибридомы ATCC HB 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, полученное в соответствии с Prestaet al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. В одном варианте осуществления антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб (BV), также известный как rhuMAb VEGF или AVASTIN®. Он содержит мутированные каркасные области человеческого IgG1 и антигенсвязывающие определяющие комплементарность области из мышиного моноклонального антитела к hVEGF A.4.6.1, которое блокирует связывание VEGF человека с его рецепторами. Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела к VEGF дополнительно описаны в патенте США № 6884879, поданном 26 февраля 2005 г. Дополнительные антитела включают антитела серии G6 или B20 (например, G6-31, B20-4.1), описанные в публикации согласно РСТ № WO2005/012359, публикации согласно РСТ № WO2005/044853, содержание этих патентных заявок явным образом включено в настоящий документ посредством ссылки. Для рассмотрения дополнительных антител см. патенты США №№ 7060269, 6582959, 6703020, 6054297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, публикации заявок на патент США № 2006/009360, 2005/0186208, 2003/0206899, 2003/0190317, 2003/0203409 и 2005/0112126; и Popkovet al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004). Другие антитела включают антитела, которые связываются с функциональным эпитопом на VEGF человека, содержащим остатки F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03 и C104 или, альтернативно, содержащим остатки F17, Y21, Q22 Y25, D63, 183 и Q89.Illustrative anti-VEGF antibodies that can be used in the combinations disclosed herein include, for example,a monoclonal antibody that binds to the same epitope as the anti-VEGF monoclonal antibody A4.6.1 derived from ATCC hybridoma HB 10709; recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody produced according to Prestaet al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. In one embodiment, the anti-VEGF antibody is bevacizumab (BV), also known as rhuMAb VEGF or AVASTIN®. It contains mutated human IgG1 framework regions and antigen-binding complementarity-determining regions from the mouse anti-hVEGF monoclonal antibody A.4.6.1, which blocks the binding of human VEGF to its receptors. Bevacizumab and other humanized anti-VEGF antibodies are further described in US Pat. No. 6,884,879, filed Feb. 26, 2005. Additional antibodies include the G6 or B20 series antibodies (e.g., G6-31, B20-4.1) described in PCT Publication No. WO2005/012359 , PCT Publication No. WO2005/044853, the contents of these patent applications are expressly incorporated herein by reference. For consideration of additional antibodies see US Patent Nos. 7060269, 6582959, 6703020, 6054297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, US Patent Application Publication Nos. 0206899, 2003/0190317, 2003/0203409 and 2005/0112126; and Popkovet al, Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004). Other antibodies include antibodies that bind to a functional epitope on human VEGF containing residues F17,Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03 and C104, or alternatively containing residues F17, Y21, Q22 Y25 , D63, 183 and Q89.

Иллюстративные ингибиторы c-METExemplary c-MET Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором c-MET. В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака печени, рака щитовидной железы (например, анапластической карциномы щитовидной железы), опухоли головного мозга (например, глиобластомы), рака почки (например, почечно-клеточной карциномы) или рака головы и шеи (например, плоскоклеточной карциномы головы и шеи). В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак печени, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC) (например, HCC с экспрессией c-MET).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a c-MET inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, thyroid cancer (e.g., anaplastic thyroid carcinoma), tumor brain (e.g., glioblastoma), kidney cancer (e.g., renal cell carcinoma), or head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell carcinoma) In certain embodiments, the cancer is liver cancer, e.g., hepatocellular carcinoma (HCC) (eg HCC expressing c-MET).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой соединение A17 или соединение, описанное в патентах США №№ 7767675 и 8420645).In some embodiments, the c-MET inhibitor is Compound A17 or the compound described in US Pat. Nos. 7,767,675 and 8,420,645).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой JNJ-38877605. JNJ-38877605 представляет собой доступный для перорального применения низкомолекулярный ингибитор c-Met. JNJ-38877605 избирательно связывается с c-MET, тем самым ингибируя фосфорилирование c-MET и нарушая пути передачи сигнала с участием c-Met.In some embodiments, the c-MET inhibitor is JNJ-38877605. JNJ-38877605 is an orally available small molecule c-Met inhibitor. JNJ-38877605 binds selectively to c-MET, thereby inhibiting c-MET phosphorylation and disrupting c-Met signaling pathways.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-Met представляет собой AMG 208. AMG 208 является избирательным низкомолекулярным ингибитором c-MET. AMG 208 ингибирует лиганд-зависимую и лиганд-независимую активацию c-MET, ингибируя его тирозинкиназную активность, что может приводить к подавлению роста клеток в опухолях, которые сверхэкспрессируют c-Met.In some embodiments, the c-Met inhibitor is AMG 208. AMG 208 is a selective small molecule c-MET inhibitor. AMG 208 inhibits ligand-dependent and ligand-independent activation of c-MET by inhibiting its tyrosine kinase activity, which can lead to suppression of cell growth in tumors that overexpress c-Met.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-Met представляет собой AMG 337. AMG 337 является биодоступным при пероральном применении ингибитором c-Met. AMG 337 избирательно связывается с c-MET, тем самым нарушая пути передачи сигнала с участием c-MET.In some embodiments, the c-Met inhibitor is AMG 337. AMG 337 is an orally bioavailable c-Met inhibitor. AMG 337 selectively binds to c-MET, thereby disrupting signaling pathways involving c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-Met представляет собой LY2801653. LY2801653 представляет собой доступный для перорального применения низкомолекулярный ингибитор c-Met. LY2801653 избирательно связывается с c-MET, тем самым ингибируя фосфорилирование c-MET и нарушая пути передачи сигнала с участием c-Met.In some embodiments, the c-Met inhibitor is LY2801653. LY2801653 is an orally available small molecule c-Met inhibitor. LY2801653 binds selectively to c-MET, thereby inhibiting c-MET phosphorylation and disrupting c-Met signaling pathways.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-Met представляет собой MSC2156119J. MSC2156119J является биодоступным при пероральном применении ингибитором c-Met. MSC2156119J избирательно связывается с c-MET, что ингибирует фосфорилирование c-MET и нарушает пути передачи сигнала, опосредованные c-Met.In some embodiments, the c-Met inhibitor is MSC2156119J. MSC2156119J is an orally bioavailable c-Met inhibitor. MSC2156119J binds selectively to c-MET, which inhibits c-MET phosphorylation and disrupts c-Met signaling pathways.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой капматиниб. Капматиниб также известен как INCB028060. Капматиниб является биодоступным при пероральном применении ингибитором c-MET. Капматиниб избирательно связывается с c-Met, тем самым ингибируя фосфорилирование c-Met и нарушая пути передачи сигнала с участием c-Met.In some embodiments, the c-MET inhibitor is capmatinib. Capmatinib is also known as INCB028060. Capmatinib is an orally bioavailable c-MET inhibitor. Capmatinib selectively binds to c-Met, thereby inhibiting c-Met phosphorylation and disrupting c-Met signaling pathways.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой кризотиниб. Кризотиниб также известен как PF-02341066. Кризотиниб является доступным при пероральном применении ингибитором рецепторной тирозинкиназы киназы анапластической лимфомы (ALK) и рецептора фактора роста c-Met/гепатоцитов (HGFR) на основе аминопиридина. Кризотиниб ATP-конкурентным способом связывается и ингибирует ALK-киназу и слитые белки на основе ALK. Кроме того, кризотиниб ингибирует киназу c-Met и нарушает путь передачи сигнала с участием c-Met. В целом, это средство подавляет рост опухолевых клеток.In some embodiments, the c-MET inhibitor is crizotinib. Crizotinib is also known as PF-02341066. Crizotinib is an orally available aminopyridine-based anaplastic lymphoma kinase receptor tyrosine kinase (ALK) and c-Met/hepatocyte growth factor receptor (HGFR) inhibitor. Crizotinib binds to and inhibits ALK kinase and ALK-based fusion proteins in an ATP-competitive manner. In addition, crizotinib inhibits c-Met kinase and disrupts the c-Met signaling pathway. In general, this agent inhibits the growth of tumor cells.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой голватиниб. Голватиниб является биодоступным при пероральном применении двойным ингибитором киназ c-MET и VEGFR-2 с потенциальной противоопухолевой активностью. Голватиниб связывается и ингибирует активность как c-MET, так и VEGFR-2, что может подавлять рост опухолевых клеток и выживание опухолевых клеток, которые сверхэкспрессируют эти рецепторные тирозинкиназы.In some embodiments, the c-MET inhibitor is galvatinib. Golvatinib is an orally bioavailable dual inhibitor of c-MET and VEGFR-2 kinases with potential antitumor activity. Golvatinib binds to and inhibits both c-MET and VEGFR-2 activity, which may inhibit tumor cell growth and survival of tumor cells that overexpress these receptor tyrosine kinases.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой тивантиниб. Тивантиниб также известен как ARQ 197. Тивантиниб является биодоступным при пероральном применении низкомолекулярным ингибитором c-MET. Тивантиниб связывается с белком c-MET и нарушает пути передачи сигнала с участием c-Met, что может вызывать клеточную гибель в опухолевых клетках, сверхэкспрессирующих белок c-MET или конститутивно экспрессирующих активированный белок c-Met.In some embodiments, the c-MET inhibitor is tivantinib. Tivantinib is also known as ARQ 197. Tivantinib is an orally bioavailable small molecule inhibitor of c-MET. Tivantinib binds to the c-MET protein and disrupts c-Met signaling pathways, which can cause cell death in tumor cells that overexpress c-MET protein or constitutively express activated c-Met protein.

Иллюстративные ингибиторы IAPExemplary IAP Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором ингибитора белка апоптоза (IAP). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, колоректального рака (CRC), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)), рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)), рака яичника или рака поджелудочной железы), например гематологического злокачественного новообразования (например, множественной миеломы).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with an apoptosis protein (IAP) inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., solid tumor (e.g., colorectal cancer (CRC), lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer (NSCLC)), breast cancer (e.g. , triple-negative breast cancer (TNBC)), ovarian cancer, or pancreatic cancer), such as a hematological malignancy (eg, multiple myeloma).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IAP представляет собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552003.In some embodiments, the IAP inhibitor is (S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1- yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (compound A21) or the compound disclosed in US Pat. No. 8,552,003.

В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в данном документе, содержит ингибитор IAP, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил))пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение А21) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552003, и ингибитор молекулы, представляющей собой контрольную точку иммунного ответа, например, ингибитор CD73 (например, молекулу антитела к CD73).In some embodiments, the combination described herein contains an IAP inhibitor, (S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazole-2 -yl))pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (Compound A21) or a compound disclosed in US Pat. CD73 (for example, an anti-CD73 antibody molecule).

Иллюстративные ингибиторы EGFRExemplary EGFR Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого), рака поджелудочной железы, рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)) или рака толстой кишки). В определенных вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC)), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого) или рака молочной железы (например, трижды негативного рака легкого (TNBC)).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer), pancreatic cancer, breast cancer (e.g., triple negative breast cancer). gland (TNBC)) or colon cancer). In certain embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (eg, microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), or breast cancer (eg, triple negative lung cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR представляет собой (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2013/184757.In some embodiments, the EGFR inhibitor is (R,E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d ]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (compound A40) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757.

В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в данном документе, содержит ингибитор EGFR, (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в публикации согласно PCT № WO 2013/184757, и ингибитор молекулы, представляющей собой контрольную точку иммунного ответа, например, ингибитор CD73 (например, молекулу антитела к CD73).In some embodiments, the combination described herein contains an EGFR inhibitor, (R,E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepane-3-yl )-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (Compound A40) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757 and an inhibitor of an immune checkpoint molecule, e.g. CD73 (for example, an anti-CD73 antibody molecule).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR, (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение А40) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2013/184757, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например, молекулой антитела к CD73) для лечения колоректального рака (CRC) (например, MSS-CRC), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)) или рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In some embodiments, the EGFR inhibitor, (R, E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d] imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (Compound A40) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757 is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g., an anti-CD73 antibody molecule) for the treatment of colorectal cancer (CRC) ( eg, MSS-CRC), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer (NSCLC)) or breast cancer (eg, triple negative breast cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR выбран из одного или нескольких из эрлотиниба, гефитиниба, цетуксимаба, панитумумаба, нецитумумаба, PF-00299804, нимотузумаба или RO5083945.In some embodiments, the EGFR inhibitor is selected from one or more of erlotinib, gefitinib, cetuximab, panitumumab, netcitumumab, PF-00299804, nimotuzumab, or RO5083945.

Иллюстративные ингибиторы mTORExemplary mTOR inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором мишени рапамицина (mTOR). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака головного мозга, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака почки или рака печени, рака легкого (например, мелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого), рака респираторного тракта/грудной клетки, саркомы, рака кости, немелкоклеточного рака легкого, эндокринного рака, астроцитомы, рака шейки матки, неврологического рака, рака ЖКТ или меланомы), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лейкоза (например, лимфоцитарного лейкоза), например, лимфомы, или, например, множественной миеломы). В определенных вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC)), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого) или рака молочной железы (например, трижды негативного рака легкого (TNBC)).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a target inhibitor of rapamycin (mTOR). In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., prostate cancer, breast cancer, brain cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, or cancer liver, lung cancer (eg, small cell lung cancer or non-small cell lung cancer), respiratory tract/thorax cancer, sarcoma, bone cancer, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, astrocytoma, cervical cancer, neurological cancer, gastrointestinal cancer, or melanoma), for example, a hematological malignancy (eg, leukemia (eg, lymphocytic leukemia), eg, lymphoma, or, eg, multiple myeloma). In certain embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (eg, microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), or breast cancer (eg, triple negative lung cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41).In some embodiments, the mTOR inhibitor is 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5- c]quinoline-2-one (compound A41).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой эверолимус (также известный как AFINITOR®; соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318.In some embodiments, the mTOR inhibitor is everolimus (also known as AFINITOR®; compound A36) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318.

В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в данном документе, содержит ингибитор mTOR, эверолимус (соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318, и ингибитор молекулы, представляющей собой контрольную точку иммунного ответа, например, ингибитор CD73 (например, молекулу антитела к CD73).In some embodiments, the combination described herein comprises an mTOR inhibitor, everolimus (Compound A36) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318, and an inhibitor of an immune checkpoint molecule, such as a CD73 inhibitor ( for example, an anti-CD73 antibody molecule).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR, эверолимус (соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например,молекулой антитела к CD73) для лечения колоректального рака, рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака молочной железы (NTBC)).In some embodiments, an mTOR inhibitor, everolimus (Compound A36) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318, is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g.,anti-CD73 antibody molecule) for the treatment of colorectal cancer, lung cancer (for example,non-small cell lung cancer (NSCLC) or breast cancer (eg,triple negative breast cancer (NTBC)).

В некоторых вариантах ингибитор mTOR выбран из одного или нескольких из рапамицина, темсиролимуса (TORISEL®), AZD8055, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, паломида 529 (P529), PF-04691502 или PKI-587, ридафоролимуса (официально известного как деферолимус, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30.3.1.04,9] гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил] пропил]-2-метоксициклогексилдиметилфосфината, также известного как AP23573 и MK8669 и описанного в публикации согласно РСТ № WO 03/064383); эверолимуса (AFINITOR® или RAD001); рапамицина (AY22989, SIROLIMUS®); симапимода (регистрационный номер CAS: 164301-51-3); (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (PF04691502, регистрационный номер CAS: 1013101-36-4); N2-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензопиран-2-ил)морфолиний-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартил-L-серина (SEQ ID NO: 176) в форме внутренней соли (SF1126, регистрационный номер CAS: 936487-67-1) или XL765 (SAR245409).In some embodiments, the mTOR inhibitor is selected from one or more of rapamycin, temsirolimus (TORISEL®), AZD8055, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, palomide 529 ( P529), PF-04691502 or PKI-587, ridaforolimus (officially known as deferolimus, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R, 21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14 ,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04.9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyldimethylphosphinate, also known as AP23573 and MK8669 and described in PCT Publication No. WO 03/064383); everolimus (AFINITOR® or RAD001); rapamycin (AY22989, SIROLIMUS®); simapimoda (CAS registration number: 164301-51-3); (5-{2,4-bis[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-methoxyphenyl)methanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8Н)- she (PF04691502, CAS registration number: 1013101-36-4); N2-[1,4-dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenyl-4H-1-benzopyran-2-yl)morpholinium-4-yl]methoxy]butyl]-L-arginylglycyl-L -α-aspartyl-L-serine (SEQ ID NO: 176) in the form of internal salt (SF1126, CAS accession number: 936487-67-1) or XL765 (SAR245409).

Другие иллюстративные ингибиторы mTOR включают без ограничения темсиролимус; ридафоролимус (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30,3,1,0^4,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил]пропил]-2-метоксициклогексиладиметилфосфинат, также известный как AP23573 и MK8669; эверолимус (RAD001); рапамицин (AY22989); симапимод; (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанол (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (PF04691502) иN²-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензопиран-2-ил)морфолиний-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартил-L-серин- (SEQ ID NO: 176), внутреннюю соль (SF1126); и XL765.Other illustrative mTOR inhibitors include, without limitation, temsirolimus; ridaforolimus (1R,2R ,4S )-4-[(2R )-2-[(1R ,9S ,12S ,15R ,16E ,18R ,19R ,21R ,23S , 24E ,26E ,28Z ,30S ,32S ,35R )-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10 ,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0^4.9 ]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyladimethylphosphinate , also known as AP23573 and MK8669; everolimus (RAD001); rapamycin (AY22989); simapimod; (5-{2,4-bis[(3S )-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d ]pyrimidin-7-yl}-2-methoxyphenyl)methanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans -4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-methylpyrido[2,3-d ]pyrimidin-7(8H )-one (PF04691502) andN² -[1,4-dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenyl-4H -1-benzopyran-2-yl)morpholinium-4-yl]methoxy]butyl] -L-arginylglycyl-L-α-aspartyl-L-serine- (SEQ ID NO: 176), internal salt (SF1126); and XL765.

Иллюстративные ингибиторы PI3K-γ, -δExemplary PI3K-γ, -δ Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K), например, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы гамма и/или дельта (PI3K-γ,δ). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака головного мозга, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака почки, солидной опухоли, рака печени, немелкоклеточного рака легкого, эндокринного рака, рака яичника, меланомы, рака женской репродуктивной системы, рака пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, рака головы и шеи или рака толстой кишки), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лейкоза (например, лимфоцитарного лейкоза, например, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) (например, рецидивирующего CLL)), например, лимфомы (например, неходжкинской лимфомы (например, рецидивирующей фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы (FL) или рецидивирующей мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL)) или, например, множественной миеломы).In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with aphosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-3-kinase (PI3K) inhibitor, e.g., phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase gamma and/ or delta (PI3K-γ,δ). In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., prostate cancer, breast cancer, brain cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, solid tumor, liver cancer, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, ovarian cancer, melanoma, cancer of the female reproductive system, digestive/gastrointestinal cancer, glioblastoma multiforme, head and neck cancer, or colon cancer), eg, hematologic malignancy (eg , leukemia (eg, lymphocytic leukemia, eg, chronic lymphocytic leukemia (CLL) (eg, recurrent CLL)), eg, lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, recurrent follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma (FL) or recurrent small cell lymphocytic lymphoma (SLL)) or, for example, multiple myeloma).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор дельта- и гамма-изоформ PI3K. Иллюстративные ингибиторы PI3K, которые можно применять в комбинации, описаны, например, в WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886 и двойной ингибитор PI3K.In some embodiments, the PI3K inhibitor is an inhibitor of the delta and gamma isoforms of PI3K. Exemplary PI3K inhibitors that can be used in combination are described, for example, in WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756 , XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886 and dual PI3K inhibitor.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K-γ,δ представляет собой иделалисиб (регистрационный номер CAS: 870281-82-6). Иделалисиб также известен как ZYDELIG®, GS-1101, CAL-101 или 5-фтор-3-фенил-2-[(1S)-1-(7H-пурин-6-иламино)пропил]-4(3H)-хиназолинон. Иделалисиб блокирует P110δ, дельта-изоформу PI3K. Иделалисиб раскрыт, например,в Wuet al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36.In some embodiments, the PI3K-γ,δ inhibitor is idelicib (CAS accession number: 870281-82-6). Idelalisib is also known as ZYDELIG®, GS-1101, CAL-101, or 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)propyl]-4(3H)-quinazolinone . Idelalisib blocks P110δ, the delta isoform of PI3K. Idelalisib is revealed, for example,in wuet al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6:36.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K-γ,δ представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41).In some embodiments, the PI3K-γ,δ inhibitor is 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[ 4,5-c]quinolin-2-one (compound A41).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K-γ,δ представляет собой бупарлизиб (соединение A6) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/084786.In some embodiments, the PI3K-γ,δ inhibitor is buparlisib (Compound A6) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/084786.

Другие иллюстративные ингибиторы PI3K-γ,δ, которые можно применять в комбинации, включают, например, пиктилизиб (GDC-0941), LY294002, пиларализиб (XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584 (SB2343), CZC24832, дувелисиб (IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, воксталисиб (SAR245409, XL765), IC-87114, омипалисиб (GSK2126458, GSK458), TG100713, гедатолисиб (PF-05212384, PKI-587), аналог PKI-402, XL147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-метиладенин (3-MA), AS-252424, AS-604850 или апитолисиб (GDC-0980, RG7422).Other exemplary PI3K-γ,δ inhibitors that may be used in combination include, for example, pictilizib (GDC-0941), LY294002, pilaralisib (XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584 (SB2343), CZC24832, duvelisib (IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, voxtalisib (SAR245409, XL765), IC-87114, omipalisib (GSK2126458, GSK4458), TG1007 , PKI-587), PKI-402 analog, XL147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-methyladenine (3-MA), AS-252424, AS-604850, or apitolisib (GDC-0980, RG7422) .

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение A8 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2010/029082.In some embodiments, the PI3K inhibitor is Compound A8 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2010/029082.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор всех форм PI3K, (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/124826.In some embodiments, the PI3K inhibitor is an inhibitor of all forms of PI3K, (4S,5R)-3-(2'-amino-2-morpholino-4'-(trifluoromethyl)-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl )-4-(hydroxymethyl)-5-methyloxazolidin-2-one (Compound A13) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/124826.

Иллюстративные ингибиторы PI3K-γ,-δ включают без ограничения дувелисиб и иделалисиб. Иделалисиб (также называемый GS-1101 или CAL-101; Gilead) представляет собой малую молекулу, которая блокирует дельта-изоформу PI3K. Структура иделалисиба (5-фтор-3-фенил-2-[(1S)-1-(7H-пурин-6-иламино)пропил]-4(3H)-хиназолинона) показана ниже.Exemplary PI3K-γ,-δ inhibitors include, without limitation, duvelisib and idelicib. Idelalisib (also called GS-1101 or CAL-101; Gilead) is a small molecule that blocks the delta isoform of PI3K. The structure of Idelalisib (5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S )-1-(7H -purin-6-ylamino)propyl]-4(3H )-quinazolinone) is shown below.

Дувелисиб (также называемый IPI-145; Infinity Pharmaceuticals and Abbvie) представляет собой малую молекулу, которая блокирует PI3K-δ,γ. Структура дувелисиба (8-хлор-2-фенил-3-[(1S)-1-(9H-пурин-6-иламино)этил]-1(2H)-изохинолинона) показана ниже.Duvelysib (also called IPI-145; Infinity Pharmaceuticals and Abbvie) is a small molecule that blocks PI3K-δ,γ. The structure of duvelysib (8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl]-1(2H)-isoquinolinone) is shown below.

В одном варианте осуществления ингибитор представляет собой двойной ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и mTOR, выбранный из 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF-04691502);N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины (PF-05212384, PKI-587); апитолисиба (GDC-0980, RG7422); 2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифтометил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она малеиновой кислоты (NVP-BGT226); 3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола (PI-103); 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолино-9H-пурин-6-ил)пиримидин-2-амина (VS-5584, SB2343) или N-[2-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-3-ил]-4-[(4-метил-3-метоксифенил)карбонил]аминофенилсульфонамида (XL765).In one embodiment, the inhibitor is a dual phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and mTOR inhibitor selected from 2-amino-8-[trans -4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxy-3- pyridinyl)-4-methylpyrido[2,3-d ]pyrimidin-7(8H )-one (PF-04691502);N- [4-[[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N '-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl )phenyl]urea (PF-05212384, PKI-587); apitolisib (GDC-0980, RG7422); 2,4-difluoro-N-{2-(methyloxy)-5-[4-(4-pyridazinyl)-6-quinolinyl]-3-pyridinyl}benzenesulfonamide (GSK2126458); 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinoline-2 (3H)-one maleic acid (NVP-BGT226); 3-[4-(4-morpholinylpyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol (PI-103); 5-(9-isopropyl-8- methyl-2-morpholino-9H-purin-6-yl)pyrimidin-2-amine (VS-5584, SB2343) or N-[2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]quinoxalin-3-yl]-4 -[(4-methyl-3-methoxyphenyl)carbonyl]aminophenylsulfonamide (XL765).

Иллюстративные ингибиторы JAKExemplary JAK Inhibitors

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором Янус-киназы (JAK). В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе, например, солидной опухоли (например, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы или рака поджелудочной железы), например, гематологического злокачественного новообразования (например, лейкоза (например, миелоидного лейкоза или лимфоцитарного лейкоза), например, лимфомы (например, неходжкинской лимфомы), или множественной миеломы.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule described herein is administered in combination with a Janus kinase (JAK) inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, e.g., the cancer described herein, e.g., a solid tumor (e.g., colon cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, or pancreatic cancer), e.g., hematological malignancy neoplasms (eg, leukemia (eg, myeloid leukemia or lymphocytic leukemia), eg, lymphomas (eg, non-Hodgkin's lymphoma), or multiple myeloma.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор JAK представляет собой 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514.In some embodiments, the JAK inhibitor is 2-fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide (compound A17) or its dihydrochloride salt or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор JAK представляет собой руксолитиниба фосфат (также известный как JAKAFI; соединение A18) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514.In some embodiments, the JAK inhibitor is ruxolitinib phosphate (also known as JAKAFI; Compound A18) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514.

Иллюстративные средства клеточной терапииExemplary Cell Therapy Means

Молекулы антитела к CD73 также можно объединять со средством клеточной терапии, например, терапией на основе химерного антигенного рецептора (CAR), терапией на основе T-клеток, терапией на основе естественных клеток-киллеров (NK) или терапией на основе дендритных клеток.The anti-CD73 antibody molecules can also be combined with a cellular therapy such as chimeric antigen receptor (CAR) therapy, T cell therapy, natural killer (NK) cell therapy, or dendritic cell therapy.

Комбинации со средствами терапии на основе CARCombinations with CAR based therapies

Молекулы антитела к CD73, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации со вторым терапевтическим средством, например, клеткой, содержащей химерный антигенный рецептор (CAR). CAR может содержать i) внеклеточный антигенсвязывающий домен, ii) трансмембранный домен и iii) внутриклеточный сигнальный домен (который может содержать один или оба из первичного сигнального домена и костимулирующего домена). CAR может дополнительно содержать лидерную последовательность и/или шарнирную последовательность. В конкретных вариантах осуществления конструкция на основе CAR содержит домен scFv, где scFv может предшествовать необязательная лидерная последовательность, а за ним могут следовать необязательная шарнирная последовательность, трансмембранная область и внутриклеточный сигнальный домен, например, где домены являются смежными и находятся в одной и той же рамке считывания с образованием единого слитого белка.The anti-CD73 antibody molecules described herein can be administered in combination with a second therapeutic agent, such as a cell containing a chimeric antigen receptor (CAR). A CAR may contain i) an extracellular antigen binding domain, ii) a transmembrane domain, and iii) an intracellular signaling domain (which may contain one or both of a primary signaling domain and a costimulatory domain). The CAR may further comprise a leader sequence and/or a hinge sequence. In specific embodiments, the CAR-based construct comprises an scFv domain, where the scFv may be preceded by an optional leader sequence and may be followed by an optional hinge sequence, a transmembrane region, and an intracellular signaling domain, e.g., where the domains are contiguous and in the same frame readings to form a single fusion protein.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR предусматривает молекулу CAR для CD19, описанную в данном документе, например, молекулу CAR для CD19, описанную в US 2015/0283178, например, CTL019. В вариантах осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, представленную в US 2015/0283178, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки, или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с ней).In some embodiments, the CAR molecule provides for the CD19 CAR molecule described herein, eg, the CD19 CAR molecule described in US 2015/0283178, eg, CTL019. In embodiments, the CAR for CD19 contains an amino acid or has a nucleotide sequence as set forth in US 2015/0283178, incorporated herein by reference in its entirety, or a sequence substantially identical thereto (e.g., a sequence characterized by at least about 85%, 90% or 95% sequence identity with it).

В одном варианте осуществления Т-клетка с CAR, которая связывается с CD19, имеет обозначение согласно USAN TISAGENLECLEUCEL-T. CTL019 получают посредством генной модификации T-клеток, опосредованной стабильной вставкой путем трансдукции с помощью самоинактивирующегося лентивирусного (LV) вектора, дефектного по репликации, содержащего трансген CTL019 под контролем промотора EF-1 альфа. CTL019 может представлять собой смесь положительных и отрицательных по трансгену Т-клеток, которые доставляют субъекту из расчета процентного количества положительных по трансгену Т-клеток.In one embodiment, a CAR T cell that binds to CD19 is designated according to USAN TISAGENLECLEUCEL-T. CTL019 is generated by gene modification of T cells mediated by stable insertion by transduction with a self-inactivating replication-deficient lentiviral (LV) vector containing the CTL019 transgene under the control of the EF-1 alpha promoter. CTL019 may be a mixture of transgene positive and negative T cells that are delivered to the subject based on the percentage of transgene positive T cells.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 12 в публикации согласно PCT WO2012/079000. В варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой:In one embodiment, the CD19 CAR comprises the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 12 in PCT publication WO2012/079000. In an embodiment, the amino acid sequence is:

MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 132) или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью), с последовательностью сигнального пептида или без нее, которая указана заглавными буквами.MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 132) или последовательность, по сути идентичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью), с последовательностью сигнального пептида или без нее, которая указана заглавными буквами.

В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой:In one embodiment, the amino acid sequence is:

diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 133), или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с ней).diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 133), или последовательность, по сути гомологичную ей (например, последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с ней).

Антигенсвязывающий домен химерного антигенного рецептора (CAR)Chimeric antigen receptor (CAR) antigen-binding domain

Антигенсвязывающий домен может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, в том числе без ограничения моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело и их функциональный фрагмент, в том числе без ограничения однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела, полученного от верблюдовых, а также альтернативную каркасную структуру, которая, как известно из уровня техники, функционирует в качестве антигенсвязывающего домена, такую как рекомбинантный фибронектиновый домен, T-клеточный рецептор (TCR) или его фрагмент, например, одноцепочечный TCR и т. п. В некоторых случаях целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен из того же вида, в организме которого в конечном итоге будут применять CAR. Например, для применения у людей может быть целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен CAR содержал человеческие или гуманизированные остатки в антигенсвязывающем домене антитела или фрагмента антитела.An antigen-binding domain can be any domain that binds to an antigen, including, but not limited to, a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, a recombinant antibody, a human antibody, a humanized antibody, and a functional fragment thereof, including, but not limited to, a single-domain antibody such as a severe variable domain. chains (VH), light chain variable domain (VL), and variable domain (VHH) of the camelid-derived nanobody, as well as an alternative scaffold known in the art to function as an antigen-binding domain, such as a recombinant fibronectin domain, T cell receptor (TCR) or a fragment thereof, eg, single chain TCR, etc. In some cases, it is desirable that the antigen binding domain be derived from the same species in which the CAR will ultimately be used. For example, for use in humans, it may be appropriate for the CAR antigen-binding domain to contain human or humanized residues in the antigen-binding domain of an antibody or antibody fragment.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR представляет собой scFv-фрагмент антитела, которое является гуманизированным по сравнению с мышиной последовательностью scFv, из которой он получен.In some embodiments, the CAR antigen-binding domain is an antibody scFv fragment that is humanized from the murine scFv sequence from which it is derived.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен связывается сопухолевым антигеном, описанным в данном документе. В вариантах осуществления опухолевый антиген выбран из CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (также называемого CD2 подгруппы 1, CRACC, SLAMF7, CD319 и 19A24); лектиноподобной молекулы 1 С-типа (CLL-1 или CLECL1); CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); антигена созревания В-клеток (BCMA), являющегося представителем семейства рецепторов TNF; Tn-антигена ((Tn-Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора 1, подобного тирозинкиназному рецептору (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина 72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (СЕА); молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕРСАМ); В7Н3 (CD276); KIT (CD117); альфа-2-субъединицы рецептора интерлейкина-13 (IL-13Ra2 или CD213A2); мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы 21 (тестизина или PRSS21); рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена 4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина 1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нервных клеток (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (РАР); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина В2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы бета-типа 9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога 1 онкогена вируса лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; рецептора 2 эфрина А-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); трансглутаминазы 5 (TGS5); высокомолекулярного антигена, ассоциированного с меланомой (HMWMAA); ганглиозида о-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета; опухолевого эндотелиального маркера 1 (TEM1/CD248); антигена, родственного опухолевому эндотелиальному маркеру 7 (TEM7R); клаудина 6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белками (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка 1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина 2 (UPK2); клеточного рецептора 1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3-адренорецептора (ADRB3); паннексина 3 (PANX3); рецептора 20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51Е2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена 1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена 2 (LAGE-1a); антигена 1, ассоциированного с меланомой (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом 6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка сперматозоидов 17 (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора клеточной поверхности 2 (TIE-2); раково-тестикулярного антигена меланомы 1 (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена меланомы 2 (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена 1; опухолевого белка р53 (р53); мутантного р53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена 1 карциномы предстательной железы (РСТА-1 или галектина 8), антигена меланомы 1, распознаваемого Т-клетками (MelanA или MART1); мутантного антигена саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы 2 (™PRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (РАХЗ); андрогенового рецептора; циклина В1; нейробластомного гомолога онкогена вируса миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка 2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома Р450 1В1 (CYP1B1); антигена, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами") (BORIS или Brother of the Regulator of Imprinted Sites), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (РАХ5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцитоспецифической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка 4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка 1 (RU1); почечного убиквитарного белка 2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (Е6 HPV); Е7 вируса папилломы человека (Е7 HPV); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut-hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора 1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена 2 стромальных клеток костного мозга (BST2); антигена 2, подобного муциноподобному рецептору гормона, содержащего EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена 75 (LY75); глипикана 3 (GPC3); антигена 5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида 1, подобного иммуноглобулину лямбда (IGLL1).In some embodiments, an antigen-binding domain binds toa tumor antigen as described herein. In embodiments, the tumor antigen is selected from CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (also called CD2 subgroup 1, CRACC, SLAMF7, CD319 and 19A24); lectin-like molecule 1 C-type (CLL-1 or CLECL1); CD33; epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII); ganglioside G2 (GD2); ganglioside GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); B cell maturation antigen (BCMA), which is a member of the TNF receptor family; Tn antigen ((Tn-Ag) or (GalNAc α-Ser/Thr)); prostate specific membrane antigen (PSMA); orphan receptor 1 like tyrosine kinase receptor (ROR1); Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3); tumor associated glycoprotein 72 (TAG72); CD38; CD44v6; cancer embryonic antigen (CEA); epithelial cell adhesion molecules (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); alpha-2 subunits of the interleukin-13 receptor (IL-13Ra2 or CD213A2); mesothelin; interleukin 11 receptor alpha subunit (IL-11Ra); prostate stem cell antigen (PSCA); serine protease 21 (testisin or PRSS21); vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2); antigen system Lewis (Y); CD24; platelet growth factor receptor beta-type (PDGFR-beta); stage-specific embryonic antigen 4 (SSEA-4); CD20; folic acid receptor alpha; receptor tyrosine protein kinase ERBB2 (Her2/neu); mucin 1 associated with the cell surface (MUC1); epidermal growth factor receptor (EGFR); nerve cell adhesion molecules (NCAM); prostases; prostatic acid phosphatase (PAP); mutant elongation factor 2 (ELF2M); ephrin B2; fibroblast activation protein alpha (FAP); insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-I receptor), carbonic anhydrase IX (CAIX); subunits of beta-type 9 proteasome (prosome, multicatalytic protease) (LMP2); glycoprotein 100 (gp100); an oncogenic fusion protein consisting of a pinpoint break cluster region (BCR) and Abelson murine leukemia virus (Abl) oncogene homologue 1 (bcr-abl); tyrosinase; ephrin A-type receptor 2 (EphA2); fucosyl-GM1; adhesion molecule, which is a sialylated antigen of the Lewis system (sLe); ganglioside GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); melanoma-associated high molecular weight antigen (HMWMAA); ganglioside o-acetyl-GD2 (OAcGD2); folic acid receptor beta; tumor endothelial marker 1 (TEM1/CD248); antigen related to tumor endothelial marker 7 (TEM7R); claudin 6 (CLDN6); thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR); a member of D group 5 class C receptors coupled to G-proteins (GPRC5D); a protein encoded by X-chromosome open reading frame 61 (CXORF61); CD97; CD179a; anaplastic lymphoma kinase (ALK); polysialic acid; placenta-specific protein 1 (PLAC1); the hexasaccharide portion of glycoceramide globoH (GloboH); breast differentiation antigen (NY-BR-1); uroplakin 2 (UPK2); hepatitis A virus cell receptor 1 (HAVCR1); beta-3-adrenergic receptor (ADRB3); pannexin 3 (PANX3); G protein coupled receptor 20 (GPR20); the K9 locus antigen of the lymphocytic antigen complex 6 (LY6K); olfactory receptor 51E2 (OR51E2); a protein encoded by the alternative reading frame of the TCR-gamma gene (TARP); Wilms tumor protein (WT1); cancer testicular antigen 1 (NY-ESO-1); cancer testicular antigen 2 (LAGE-1a); melanoma-associated antigen 1 (MAGE-A1); a protein encoded by translocation variant 6 of the ETS gene, localized in the p-arm of chromosome 12 (ETV6-AML); sperm protein 17 (SPA17); representative 1A of the X antigen family (XAGE1); angiopoietin-binding cell surface receptor 2 (TIE-2); cancer-testicular melanoma antigen 1 (MAD-CT-1); cancer-testicular melanoma antigen 2 (MAD-CT-2); Fos-related antigen 1; tumor protein p53 (p53); mutant p53; protein; survivin; telomerase; prostate carcinoma tumor antigen 1 (PSTA-1 or galectin 8), melanoma antigen 1 recognized by T cells (MelanA or MART1); mutant rat sarcoma antigen (Ras); human telomerase reverse transcriptase (hTERT); sarcoma antigens with point breaks during translocation; melanoma inhibitor of apoptosis (ML-IAP); ERG (transmembrane serine protease 2 (™PRSS2) fusion gene productand ETS); N-acetylglucosaminyltransferase V (NA17); a protein with a paired box-domain Pax-3 (PAC3); androgen receptor; cyclin B1; neuroblastoma homologue of the avian myelocytomatosis virus v-myc (MYCN) oncogene; a member of the C family of Ras homologues (RhoC); tyrosinase related protein 2 (TRP-2); cytochrome P450 1B1 (CYP1B1); CCCTC-binding factor-like antigen (zinc finger protein) (BORIS or Brother of the Regulator of Imprinted Sites), T cell-recognized squamous cell carcinoma 3 antigen (SART3); a protein with a paired box-domain Pax-5 (PAX5); proacrosin-binding protein sp32 (OY-TES1); lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK); anchor protein 4 kinase A (AKAP-4); synovial sarcoma antigen 2 with a puncture gap in the X chromosome (SSX2); glycation end products receptor (RAGE-1); renal ubiquitous protein 1 (RU1); renal ubiquitous protein 2 (RU2); legumain; E6 human papillomavirus (E6 HPV); E7 human papillomavirus (E7 HPV); intestinal carboxylesterase; mutant heat shock protein 70-2 (mut-hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (LAIR1); IgA Fc receptor (FCAR or CD89); a representative of subfamily 2 A of leukocyte immunoglobulin-like receptors (LILRA2); a member of the f family of proteins similar to CD300 molecules (CD300LF); a member of the A family of 12 C-type lectin domains (CLEC12A); bone marrow stromal cell antigen 2 (BST2); mucin-like hormone receptor-like antigen 2 containing an EGF-like module (EMR2); lymphocyte antigen 75 (LY75); glypican 3 (GPC3); Fc receptor-like antigen 5 (FCRL5); and immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 (IGLL1).

В одном варианте осуществления молекула CAR предусматривает молекулу CAR для BCMA, например, CAR для BCMA, описанную в US 2016/0046724 или WO 2016/014565, включенных в настоящий документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для BCMA содержит аминокислотную последовательность или имеет нуклеотидную последовательность молекулы CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с US 2016/0046724 или таблицей 1 или 16, SEQ ID NO: 271 или SEQ ID NO: 273 из WO 2016/014565, включенной в настоящий документ посредством ссылки, или последовательность, по сути идентичную любой из вышеупомянутых последовательностей (например, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с любой из вышеупомянутых последовательностей CAR для BCMA). Аминокислотные последовательности молекул CAR для BCMA и антигенсвязывающих доменов (например,содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL по Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO 2016/014565.In one embodiment, the CAR molecule provides for a CAR molecule for BCMA, such as the CAR for BCMA described in US 2016/0046724 or WO 2016/014565, incorporated herein by reference. In embodiments, the CAR for BCMA comprises an amino acid sequence or has a nucleotide sequence of a CAR molecule or an antigen binding domain according to US 2016/0046724 or Table 1 or 16, SEQ ID NO: 271 or SEQ ID NO: 273 of WO 2016/014565 included in herein by reference, or a sequence substantially identical to any of the aforementioned sequences (eg, having at least about 85%, 90%, or 95% sequence identity with any of the aforementioned CAR sequences for BCMA). Amino acid sequences of CAR molecules for BCMA and antigen-binding domains (e.g.,containing one, two, three VH CDRs and one, two, three VL CDRs according to Kabat or Chothia) and the nucleotide sequences encoding them are indicated in WO 2016/014565.

Трансмембранный домен химерного антигенного рецептора (CAR)Chimeric antigen receptor (CAR) transmembrane domain

Что касается трансмембранного домена, в различных вариантах осуществления CAR можно разработать так, чтобы он содержал трансмембранный домен, присоединенный к внеклеточному домену CAR.With regard to the transmembrane domain, in various embodiments, the implementation of the CAR can be designed to contain a transmembrane domain attached to the extracellular domain of the CAR.

Трансмембранный домен можно получить либо из природного, либо из рекомбинантного источника. Если источник является природным, домен можно получить из любого мембраносвязанного или трансмембранного белка. В одном аспекте трансмембранный домен способен передавать сигнал внутриклеточному(-ым) домену(-ам) всякий раз, когда CAR связывается с мишенью. Трансмембранный домен может включать по меньшей мере трансмембранную(-ые) область(-и), например, альфа-, бета или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD27, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может включать по меньшей мере трансмембранную(трансмембранные) область(области), например, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D или NKG2C.The transmembrane domain can be obtained either from a natural or recombinant source. If the source is natural, the domain can be derived from any membrane-bound or transmembrane protein. In one aspect, the transmembrane domain is capable of signaling the intracellular domain(s) whenever a CAR binds to a target. The transmembrane domain may include at least the transmembrane region(s), e.g. T cell receptor alpha, beta or zeta chains, CD28, CD27, CD3epsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9 , CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. In some embodiments, the transmembrane domain may include at least a transmembrane region(s), e.g., KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137) , GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R-beta, IL2R-gamma, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D or NKG2C.

В некоторых случаях трансмембранный домен может быть присоединен к внеклеточной области CAR, например, антигенсвязывающему домену CAR, с помощью шарнирной области, например, шарнирной области из белка человека. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область может представлять собой шарнирную область Ig (иммуноглобулина) человека (например, шарнирную область IgG4, шарнирную область IgD), линкер GS (например, линкер GS, описанный в данном документе), шарнирную область KIR2DS2 или шарнирную область CD8a.In some cases, the transmembrane domain can be attached to the extracellular region of the CAR, eg, the antigen-binding domain of the CAR, via a hinge region, eg, a hinge region from a human protein. For example, in one embodiment, the hinge can be a human Ig (immunoglobulin) hinge (e.g., IgG4 hinge, IgD hinge), GS linker (e.g., GS linker described herein), KIR2DS2 hinge, or CD8a.

Внутриклеточный сигнальный домен химерного антигенного рецептора (CAR)Chimeric antigen receptor (CAR) intracellular signaling domain

Цитоплазматический домен или область CAR включает внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен обычно отвечает за активацию по меньшей мере одной из нормальных эффекторных функций иммунной клетки, в которую был введен CAR.The cytoplasmic domain or region of the CAR includes an intracellular signaling domain. The intracellular signaling domain is usually responsible for the activation of at least one of the normal effector functions of the immune cell into which the CAR has been introduced.

Примеры внутриклеточных сигнальных доменов для применения в CAR включают цитоплазматические последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) и корецепторов, которые действуют совместно, инициируя передачу сигнала после привлечения антигенного рецептора, и любое производное или вариант этих последовательностей и любую рекомбинантную последовательность, которая обладает такими же функциональными возможностями.Examples of intracellular signaling domains for use in CARs include cytoplasmic T cell receptor (TCR) and co-receptor sequences that act together to initiate signaling upon antigen receptor recruitment, and any derivative or variant of these sequences, and any recombinant sequence that has the same functionality. opportunities.

Первичный сигнальный домен регулирует первичную активацию комплекса TCR либо стимулирующим образом, либо ингибирующим образом. Первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые действуют стимулирующим образом, могут содержать сигнальные мотивы, известные как иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы или ITAM.The primary signaling domain regulates the primary activation of the TCR complex in either a stimulatory manner or an inhibitory manner. Primary intracellular signaling domains that act in a stimulatory manner may contain signaling motifs known as immunoreceptor tyrosine activating motifs or ITAMs.

Примеры первичных внутриклеточных сигнальных доменов, содержащих ITAM, включают доменыCD3-дзета,общей гамма-цепи FcR (FCER1G), Fc-гамма RIIa, FcR-бета (Fc-эпсилон R1b), CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD79a, CD79b,DAP10иDAP12. В одном варианте осуществления CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, первичный сигнальный домен CD3-дзета.Examples of ITAM-containing primary intracellular signaling domains include those ofCD3-zeta ,FcR common gamma chain (FCER1G), Fc-gamma RIIa, FcR-beta(Fc-epsilon R1b) , CD3-gamma, CD3-delta, CD3-epsilon, CD79a, CD79b,DAP10 andDAP12. In one embodiment, the CAR contains an intracellular signaling domain, such as the primary signaling domain of CD3-zeta.

Внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать сигнальный домен CD3-дзета в отдельности или в комбинации с любым(любыми) другим(другими) необходимым(необходимыми) внутриклеточным(внутриклеточными) сигнальным(сигнальными) доменом(доменами), применимым(применимыми) в качестве составной части CAR по настоящему изобретению. Например, внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать часть дзета-цепи CD3 и костимулирующий сигнальный домен. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. Костимулирующая молекула представляет собой молекулу клеточной поверхности, отличную от антигенного рецептора или его лигандов, которая необходима для эффективного ответа лимфоцитов на антиген. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, антиген 1, ассоциированный с функцией лимфоцитов (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 и лиганд, который связывается с CD83, и т. п. Например, было продемонстрировано, что костимуляция с помощью CD27 усиливает размножение, эффекторную функцию и выживание CART-клеток человека in vitro и увеличивает персистенцию и противоопухолевую активность T-клеток человека in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), NKG2D, CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp и CD19a.The CAR intracellular signaling domain may comprise the CD3-zeta signaling domain alone or in combination with any other(s) required intracellular(s) signaling domain(s) applicable as part of CAR according to the present invention. For example, a CAR intracellular signaling domain may contain a portion of the CD3 zeta chain and a co-stimulatory signaling domain. A costimulatory signaling domain refers to the portion of a CAR containing the intracellular domain of a costimulatory molecule. A co-stimulatory molecule is a cell surface molecule, other than the antigen receptor or its ligands, that is required for an effective lymphocyte response to an antigen. Examples of such molecules include CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7- H3 and a ligand that binds to CD83, etc. For example, costimulation with CD27 has been shown to enhance the proliferation, effector function, and survival of human CART cells in vitro and increase the persistence and antitumor activity of human T cells in vivo ( Song et al Blood 2012;119(3):696-706). Additional examples of such costimulatory molecules include CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-alpha, CD8-beta, IL2R- beta, IL2R-gamma, IL7R-alpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), NKG2D, CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp and CD19a.

Активация и размножение иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток)Activation and expansion of immune effector cells (eg, T cells)

Иммунные эффекторные клетки, такие как Т-клетки, можно активировать и размножать, как правило, с применением способов, описанных, например, в патентах США №№ 6352694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6867041 и публикации заявки на патент США № 2006/0121005, включенных в данный документ посредством ссылкиImmune effector cells, such as T cells, can be activated and propagated, usually using the methods described, for example, in US patent No. 6352694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6,867,041 and US Patent Application Publication No. 2006/0121005, incorporated herein by reference

Примеры иммунных эффекторных клеток включают Т-клетки, например, альфа/бета-Т-клетки и гамма/дельта-Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), естественные T-клетки-киллеры (NKT), тучные клетки и фагоциты миелоидного происхождения.Examples of immune effector cells include T cells, e.g., alpha/beta T cells and gamma/delta T cells, B cells, natural killer (NK) cells, natural killer T (NKT) cells, mast cells and phagocytes of myeloid origin.

Способы получения CAR-экспрессирующих клеток описаны, например, в US 2016/0185861, включенном в настоящий документ посредством ссылки.Methods for obtaining CAR-expressing cells are described, for example, in US 2016/0185861, incorporated herein by reference.

Иллюстративные противораковые вакциныIllustrative Cancer Vaccines

Молекулы антитела к CD73 можно объединять с иммуногенным средством, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (в том числе рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (Heet al. (2004)J. Immunol. 173:4919-28). Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно применять, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназу, опухолевые клетки, трансфицированные с обеспечением экспрессии цитокина GM-CSF, вакцины на основе ДНК, вакцины на основе РНК и вакцины на основе вирусной трансдукции. Противораковая вакцина может быть профилактической или терапевтической.Anti-CD73 antibody molecules can be combined with an immunogenic agent such as cancer cells, purified tumor antigens (including recombinant proteins, peptides, and carbohydrate molecules), cells, and cells transfected with genes encoding immunostimulatory cytokines (Heet al. (2004)J Immunol 173:4919-28). Non-limiting examples of cancer vaccines that can be used include melanoma antigen peptides such as gp100 peptides, MAGE, Trp-2, MART1 and/or tyrosinase antigens, tumor cells transfected to express the cytokine GM-CSF, DNA-based vaccines, vaccines based on RNA and vaccine based on viral transduction. The cancer vaccine may be prophylactic or therapeutic.

Блокаду CD73 можно применять в сочетании с коллекцией рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессируемых в опухоли, для выработки иммунного ответа на эти белки.Blockade of CD73 can be used in combination with a collection of recombinant proteins and/or peptides expressed in a tumor to generate an immune response to these proteins.

Другие противоопухолевые вакцины могут включать белки из вирусов, вовлеченных в виды рака человека, такие как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV), вирус герпеса саркомы Капоши (KHSV) и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Другой формой опухолеспецифического антигена, который можно применять в сочетании с блокадой CD73, являются очищенные белки теплового шока (HSP), выделенные из самой опухолевой ткани. Такие белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и эти HSP очень эффективны при доставке в антигенпрезентирующие клетки для вызывания опухолевого иммунитета (Suot, R & Srivastava, P (1995)Science 269:1585-1588; Tamura, Y.et al. (1997)Science 278:117-120).Other cancer vaccines may include proteins from viruses involved in human cancers such as human papillomaviruses (HPV), hepatitis viruses (HBV and HCV), Kaposi's sarcoma herpes virus (KHSV) and Epstein-Barr virus (EBV). Another form of tumor-specific antigen that can be used in combination with CD73 blockade is purified heat shock proteins (HSPs) isolated from the tumor tissue itself. Such heat shock proteins contain fragments of proteins from tumor cells and these HSPs are very effective in delivering to antigen presenting cells to induce tumor immunity (Suot, R & Srivastava, P (1995)Science 269:1585-1588; Tamura, Y.et al . (1997)Science 278:117-120).

Дендритные клетки (DC) являются мощными антигенпрезентирующими клетками, которые можно применять для инициации антигенспецифических ответов. DC могут быть полученыex vivo и загружены различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (Nestle, F.et al. (1998)Nature Medicine 4: 328-332). DC также могут быть трансдуцированы генетическим путем, чтобы также экспрессировать указанные опухолевые антигены. DC также были слиты непосредственно с опухолевыми клетками в целях иммунизации (Kugler, A.et al. (2000)Nature Medicine 6:332-336). Как способ вакцинации, иммунизацию с помощью DC можно эффективно объединять с блокадой CD73 для активации более сильных противоопухолевых ответов.Dendritic cells (DC) are potent antigen-presenting cells that can be used to initiate antigen-specific responses. DCs can be preparedex vivo and loaded with various protein and peptide antigens as well as tumor cell extracts (Nestle, F.et al . (1998)Nature Medicine 4: 328-332). DCs can also be genetically transduced to also express these tumor antigens. DCs have also been fused directly to tumor cells for immunization purposes (Kugler, A.et al . (2000)Nature Medicine 6:332-336). As a vaccination method, DC immunization can be effectively combined with CD73 blockade to activate stronger antitumor responses.

Иллюстративные онколитические вирусыIllustrative oncolytic viruses

Молекулы антитела к CD73 можно вводить в комбинации с онколитическими вирусами. В вариантах осуществления онколитические вирусы способны избирательно реплицироваться в раковой клетке и вызывать ее гибель или замедление ее роста. В некоторых случаях онколитические вирусы не оказывают эффекта или оказывают минимальный эффект в отношении клеток, отличных от раковых. В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак мозга, например, глиобластому (GBM). Онколитический вирус включает без ограничения онколитический аденовирус, онколитические вирусы простого герпеса, онколитические ретровирусы, онколитические парвовирусы, онколитический вирус осповакцины, онколитический вирус Синдбис, онколитический вирус гриппа или онколитический РНК-содержащий вирус (например, онколитический реовирус, онколитический вирус болезни Ньюкасла (NDV), онколитический вирус кори или онколитический вирус везикулярного стоматита (VSV)).Anti-CD73 antibody molecules can be administered in combination with oncolytic viruses. In embodiments, oncolytic viruses are capable of selectively replicating in a cancer cell and causing its death or retardation of its growth. In some cases, oncolytic viruses have little or no effect on non-cancerous cells. In some embodiments, the combination is used to treat cancer, such as the cancer described herein. In certain embodiments, the cancer is a brain cancer, such as glioblastoma (GBM). Oncolytic virus includes, without limitation, oncolytic adenovirus, oncolytic herpes simplex viruses, oncolytic retroviruses, oncolytic parvoviruses, oncolytic vaccinia virus, oncolytic Sindbis virus, oncolytic influenza virus, or oncolytic RNA virus (e.g., oncolytic reovirus, oncolytic Newcastle disease virus (NDV), measles oncolytic virus or oncolytic vesicular stomatitis virus (VSV)).

Иллюстративные онколитические вирусы включают без ограничения следующие:Illustrative oncolytic viruses include, without limitation, the following:

онколитический аденовирус группы B (ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (см., например, клиническое исследование с идентификационным номером NCT02053220);oncolytic adenovirus group B (ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (see, for example, clinical trial ID NCT02053220);

ONCOS-102 (ранее называемый CGTG-102), который представляет собой аденовирус, содержащий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (Oncos Therapeutics) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01598129);ONCOS-102 (formerly called CGTG-102), which is an adenovirus containing granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (Oncos Therapeutics) (see, for example, clinical trial ID NCT01598129);

VCN-01, который представляет собой генетически модифицированный онколитический аденовирус человека, кодирующий гиалуронидазу PH20 человека (VCN Biosciences, S.L.) (см., например, клинические испытание с идентификационными номерами NCT02045602 и NCT02045589);VCN-01, which is a genetically modified human oncolytic adenovirus encoding human hyaluronidase PH20 (VCN Biosciences, S.L.) (see, for example, clinical trial ID NCT02045602 and NCT02045589);

условно-репликативный аденовирус ICOVIR-5, который представляет собой вирус, полученный из аденовируса дикого типа человека серотипа 5 (Had5), который был модифицирован для избирательной репликации в раковых клетках с нарушенной регуляцией пути ретинобластома/E2F (Institut Català d'Oncologia) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01864759);conditionally replicating adenovirus ICOVIR-5, which is a virus derived from wild-type human adenovirus serotype 5 (Had5) that has been modified to selectively replicate in cancer cells deregulated in the retinoblastoma/E2F pathway (Institut Català d'Oncologia) (see ., for example, clinical trial with identification number NCT01864759);

Celyvir, который содержит аутологические мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга (MSC), инфицированные ICOVIR5, онколитический аденовирус (Hospital Infantil Universitario

Мадрид, Испания/Ramon Alemany) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01844661);Celyvir, which contains autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSC) infected with ICOVIR5, an oncolytic adenovirus (Hospital Infantil Universitario

Madrid, Spain/Ramon Alemany) (see, for example, clinical trial ID NCT01844661);

CG0070, который представляет собой условно-репликативный онколитический аденовирус серотипа 5 (Ad5), в котором промотор E2F-1 человека регулирует экспрессию важного гена вируса E1a, за счет чего обеспечивается ограничение вирусной репликации и цитотоксичности в дефектных в отношении Rb-пути опухолевых клетках (Cold Genesys, Inc.) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT02143804); илиCG0070, which is a conditionally replicating oncolytic adenovirus serotype 5 (Ad5) in which the human E2F-1 promoter regulates the expression of an important E1a virus gene, thereby limiting viral replication and cytotoxicity in Rb-defective tumor cells (Cold Genesys, Inc.) (see, for example, clinical trial ID NCT02143804); or

DNX-2401 (ранее называемый Delta-24-RGD), который представляет собой аденовирус, который был сконструирован для избирательной репликации в дефектных в отношении пути ретинобластомы (Rb) клетках и для более эффективного инфицирования клеток, которые экспрессируют определенные связывающиеся с RGD интегрины (Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01956734).DNX-2401 (formerly Delta-24-RGD), which is an adenovirus that has been engineered to replicate selectively in retinoblastoma (Rb) pathway-deficient cells and to more efficiently infect cells that express certain RGD-binding integrins (Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.) (see, for example, clinical trial ID NCT01956734).

В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят с помощью инъекции, напримерподкожной, внутриартериальной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекций. В вариантах осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят внутрь опухоли, трансдермально, трансмукозально, перорально, интраназально или посредством ингаляционного введения.In some embodiments, the oncolytic virus described herein is administered by injection, for examplesubcutaneous, intra-arterial, intravenous, intramuscular, intrathecal or intraperitoneal injections. In embodiments, the oncolytic virus described herein is administered intratumorally, transdermally, transmucosally, orally, intranasally, or by inhalation.

Дополнительные иллюстративные виды терапии ракаAdditional Illustrative Cancer Therapies

Иллюстративные комбинации молекул антитела к CD73 (по отдельности или в комбинации с другими стимулирующими средствами) и стандартная помощь при раке включают по меньшей мере следующее. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, например молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, применяют в комбинации со стандартным химиотерапевтическим средством для лечения рака, включающим без ограничения анастрозол (Arimidex®), бикалутамид (Casodex®), блеомицина сульфат (Blenoxane®), бусульфан (Myleran®), бусульфан для инъекций (Busulfex®), капецитабин (Xeloda®), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Paraplatin®), кармустин (BiCNU®), хлорамбуцил (Leukeran®), цисплатин (Platinol®), кладрибин (Leustatin®), циклофосфамид (Cytoxan® или Neosar®), цитарабин, цитозина арабинозид (Cytosar-U®), липосомальный цитарабин в для инъекций (DepoCyt®), дакарбазин (DTIC-Dome®), дактиномицин (актиномицин D, Cosmegan), даунорубицина гидрохлорид (Cerubidine®), липосомальный даунорубицина цитрат для инъекций (DaunoXome®), дексаметазон, доцетаксел (Taxotere®), доксорубицина гидрохлорид (Adriamycin®, Rubex®), этопозид (Vepesid®), флударабина фосфат (Fludara®), 5-фторурацил (Adrucil®, Efudex®), флутамид (Eulexin®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевину (Hydrea®), идарубицин (Idamycin®), ифосфамид (IFEX®), иринотекан (Camptosar®), L-аспарагиназу (ELSPAR®), лейковорин кальция, мелфалан (Alkeran®), 6-меркаптопурин (Purinethol®), метотрексат (Folex®), митоксантрон (Novantrone®), милотарг, паклитаксел (Taxol®), феникс (иттрий-90/MX-DTPA), пентостатин, имплантат с полифепросаном 20 и кармустином (Gliadel®), тамоксифена цитрат (Nolvadex®), тенипозид (Vumon®), 6-тиогуанин, тиотепу, тирапазамин (Tirazone®), топотекана гидрохлорид для инъекций (Hycamptin®), винбластин (Velban®), винкристин (Oncovin®), винорелбин (Navelbine®), ибрутиниб, иделализиб и брентуксимаба ведотин.Exemplary combinations of anti-CD73 antibody molecules (alone or in combination with other stimulants) and standard cancer care include at least the following. In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, such as the anti-CD73 antibody molecule described herein, is used in combination with a standard cancer chemotherapy agent, including, but not limited to, anastrozole (Arimidex®), bicalutamide (Casodex®), bleomycin sulfate (Blenoxane ®), busulfan (Myleran®), busulfan injectable (Busulfex®), capecitabine (Xeloda®), N4-pentoxycarbonyl-5-deoxy-5-fluorocytidine, carboplatin (Paraplatin®), carmustine (BiCNU®), chlorambucil (Leukeran ®), cisplatin (Platinol®), cladribine (Leustatin®), cyclophosphamide (Cytoxan® or Neosar®), cytarabine, cytosine arabinoside (Cytosar-U®), liposomal cytarabine in injection (DepoCyt®), dacarbazine (DTIC-Dome ®), dactinomycin (Actinomycin D, Cosmegan), daunorubicin hydrochloride (Cerubidine®), liposomal daunorubicin citrate injection (DaunoXome®), dexamethasone, docetaxel (Taxotere®), doxorubicin hydrochloride (Adriamycin®, Rubex®), etoposide (Vepesid® ), fludarabine phosphate ( Fludara®), 5-fluorouracil (Adrucil®, Efudex®), flutamide (Eulexin®), tezacitibine, gemcitabine (difluorodeoxycytidine), hydroxyurea (Hydrea®), idarubicin (Idamycin®), ifosfamide (IFEX®), irinotecan (Camptosar®) ), L-asparaginase (ELSPAR®), calcium leucovorin, melphalan (Alkeran®), 6-mercaptopurine (Purinethol®), methotrexate (Folex®), mitoxantrone (Novantrone®), mylotarg, paclitaxel (Taxol®), phoenix (yttrium -90/MX-DTPA), pentostatin, polypheprosan 20 and carmustine implant (Gliadel®), tamoxifen citrate (Nolvadex®), teniposide (Vumon®), 6-thioguanine, thiotepa, tirapazamine (Tirazone®), topotecan hydrochloride injection (Hycamptin®), vinblastine (Velban®), vincristine (Oncovin®), vinorelbine (Navelbine®), ibrutinib, idelalisib, and brentuximab vedotin.

Иллюстративные алкилирующие средства включают без ограничения азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, производные нитрозомочевины и триазены: урациловый иприт (Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), хлорметин (Mustargen®), циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™), ифосфамид (Mitoxana®), мелфалан (Alkeran®), хлорамбуцил (Leukeran®), пипоброман (Amedel®, Vercyte®), триэтиленмеламин (Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), триэтилентиофосфорамин, темозоломид (Temodar®), тиотепу (Thioplex®), бусульфан (Busilvex®, Myleran®), кармустин (BiCNU®), ломустин (CeeNU®), стрептозоцин (Zanosar®) и дакарбазин (DTIC-Dome®). Дополнительные иллюстративные алкилирующие средства включают без ограничения оксалиплатин (Eloxatin®); темозоломид (Temodar® и Temodal®); дактиномицин (также известный как актиномицин-D, Cosmegen®); мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин и фенилаланин-иприт, Alkeran®); алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Hexalen®); кармустин (BiCNU®); бендамустин (Treanda®); бусульфан (Busulfex® и Myleran®); карбоплатин (Paraplatin®); ломустин (также известный как CCNU, CeeNU®); цисплатин (также известный как CDDP, Platinol® и Platinol®-AQ); хлорамбуцил (Leukeran®); циклофосфамид (Cytoxan® и Neosar®); дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазолкарбоксамид, DTIC-Dome®); алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Hexalen®); ифосфамид (Ifex®); преднумустин; прокарбазин (Matulane®); мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и мехлорэтамина гидрохлорид, Mustargen®); стрептозоцин (Zanosar®); тиотепу (также известный как тиофосфоамид, TESPA и TSPA, Thioplex®); циклофосфамид (Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®) и бендамустин HCl (Treanda®).Exemplary alkylating agents include, without limitation, nitrogen mustards, ethyleneimine derivatives, alkylsulfonates, nitrosoureas, and triazenes: uracil mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza ®, Uramustin®, Uramustine®), chlormethine (Mustargen®), cyclophosphamide (Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™), ifosfamide (Mitoxana®), melphalan (Alkeran®), chlorambucil ( Leukeran®), pipobromane (Amedel®, Vercyte®), triethylenemelamine (Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), triethylenethiophosphoramine, temozolomide (Temodar®), thiotepa (Thioplex®), busulfan (Busilvex®, Myleran®), carmustine ( BiCNU®), lomustine (CeeNU®), streptozocin (Zanosar®), and dacarbazine (DTIC-Dome®). Additional exemplary alkylating agents include, without limitation, oxaliplatin (Eloxatin®); temozolomide (Temodar® and Temodal®); dactinomycin (also known as Actinomycin-D, Cosmegen®); melphalan (also known as L-PAM, L-sarcolysin and phenylalanine mustard, Alkeran®); altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM), Hexalen®); carmustine (BiCNU®); bendamustine (Treanda®); busulfan (Busulfex® and Myleran®); carboplatin (Paraplatin®); lomustine (also known as CCNU, CeeNU®); cisplatin (also known as CDDP, Platinol® and Platinol®-AQ); chlorambucil (Leukeran®); cyclophosphamide (Cytoxan® and Neosar®); dacarbazine (also known as DTIC, DIC and imidazolecarboxamide, DTIC-Dome®); altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM), Hexalen®); ifosfamide (Ifex®); prenumustine; procarbazine (Matulane®); mechlorethamine (also known as nitrogen mustard, mustine, and mechlorethamine hydrochloride, Mustargen®); streptozocin (Zanosar®); thiotepa (also known as thiophosphoamide, TESPA and TSPA, Thioplex®); cyclophosphamide (Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®) and bendamustine HCl (Treanda®).

Иллюстративные антрациклины включают, например,доксорубицин (Adriamycin® и Rubex®); блеомицин (lenoxane®); даунорубицин (даунорубицина гидрохлорид, дауномицин и рубидомицина гидрохлорид, Cerubidine®); липосомальный даунорубицин (липосомальный даунорубицина цитрат, DaunoXome®); митоксантрон (DHAD, Novantrone®); эпирубицин (Ellence™); идарубицин (Idamycin®, Idamycin PFS®); митомицин C (Mutamycin®); гелданамицин; гербимицин; равидомицин и дезацетилравидомицин. Иллюстративные алкалоиды барвинка, которые можно применять в комбинации с молекулами антитела к CD73, включают без ограничения винорелбина тартрат (Navelbine®), винкристин (Oncovin®) и виндезин (Eldisine®); винбластин (также известный как винбластина сульфат, винкалейкобластин и VLB, Alkaban-AQ® и Velban®) и винорелбин (Navelbine®).Illustrative anthracyclines include, for example,doxorubicin (Adriamycin® and Rubex®); bleomycin (lenoxane®); daunorubicin (daunorubicin hydrochloride, daunomycin and rubidomycin hydrochloride, Cerubidine®); liposomal daunorubicin (liposomal daunorubicin citrate, DaunoXome®); mitoxantrone (DHAD, Novantrone®); epirubicin (Ellence™); idarubicin (Idamycin®, Idamycin PFS®); mitomycin C (Mutamycin®); geldanamycin; herbimycin; ravidomycin and deacetylravidomycin. Exemplary vinca alkaloids that can be used in combination with anti-CD73 antibody molecules include, but are not limited to, vinorelbine tartrate (Navelbine®), vincristine (Oncovin®), and vindesine (Eldisine®); vinblastine (also known as vinblastine sulfate, vincaleukoblastin and VLB, Alkaban-AQ® and Velban®) and vinorelbine (Navelbine®).

Иллюстративные ингибиторы протеосом, которые можно применять в комбинации с молекулами антитела к CD73, включают без ограничения бортезомиб (Velcade®); карфилзомиб (PX-171-007, (S)-4-метил-N-((S)-1-(((S)-4-метил-1-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-1-оксопентан-2-ил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2-((S)-2-(2-морфолиноацетамидо)-4-фенилбутанамидо)-пентанамид); маризомиб (NPI-0052); иксазомиба цитрат (MLN-9708); деланзомиб (CEP-18770); иO-метил-N-[(2-метил-5-тиазолил)карбонил]-L-серил-O-метил-N-[(1S)-2-[(2R)-2-метил-2-оксиранил]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-L-серинамид (ONX-0912).Illustrative proteasome inhibitors that can be used in combination with anti-CD73 antibody molecules include, without limitation, bortezomib (Velcade®); carfilzomib (PX-171-007, (S )-4-methyl-N -((S )-1-(((S )-4-methyl-1-((R )-2-methyloxiran-2-yl) -1-oxopentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S )-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-pentanamide); marizomib (NPI-0052); ixazomib citrate (MLN-9708); delanzomib (CEP-18770); andO -methyl-N -[(2-methyl-5-thiazolyl)carbonyl]-L-seryl-O -methyl-N -[(1S )-2-[(2R )-2-methyl-2- oxiranil]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]-L-serinamide (ONX-0912).

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, напримермолекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, применяют в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (например,ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK)). Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы включают без ограничения ингибитор пути эпидермального фактора роста (EGF) (например,ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)), ингибитор пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например,ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например,ингибитор VEGFR-1, ингибитор VEGFR-2, ингибитор VEGFR-3)), ингибитор пути фактора роста тромбоцитов (PDGF) (например,ингибитор рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) (например,ингибитор PDGFR-β)), ингибитор RAF-1, ингибитор KIT и ингибитор RET. В некоторых вариантах осуществления противораковое средство, применяемое в комбинации с ингибитором белка hedgehog, выбрано из группы, состоящей из акситиниба (AG013736), бозутиниба (SKI-606), цедираниба (RECENTIN™, AZD2171), дазатиниба (SPRYCEL®, BMS-354825), эрлотиниба (TARCEVA®), гефитиниба (IRESSA®), иматиниба (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), лапатиниба (TYKERB®, TYVERB®), лестауртиниба (CEP-701), нератиниба (HKI-272), нилотиниба (TASIGNA®), семаксаниба (семаксаниб, SU5416), сунитиниба (SUTENT®, SU11248), тоцераниба (PALLADIA®), вандетаниба (ZACTIMA®, ZD6474), ваталаниба (PTK787, PTK/ZK), трастузумаба (HERCEPTIN®), бевацизумаба (AVASTIN®), ритуксимаба (RITUXAN®), цетуксимаба (ERBITUX®), панитумумаба (VECTIBIX®), ранибизумаба (Lucentis®), нилотиниба (TASIGNA®), сорафениба (NEXAVAR®), алемтузумаба (CAMPATH®), гемтузумаба озогамицина (MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, тивозаниба (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, пелитиниба (EKB-569), вандетаниба (зактима), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (линифаниб), AEE788, AP24534 (понатиниб), AV-951 (тивозаниб), акситиниба, BAY 73-4506 (регорафениб), бриваниба аланината (BMS-582664), бриваниба (BMS-540215), цедираниба (AZD2171), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, маситиниба (AB1010), MGCD-265, мотесаниба дифосфата (AMG-706), MP-470, OSI-930, пазопаниба гидрохлорида, PD173074, сорафениба тозилата (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68 (SU6668), ваталаниба, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880). Отобранные ингибиторы тирозинкиназы выбраны из сунитиниба, эрлотиниба, гефитиниба или сорафениба.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule, such asan anti-CD73 antibody molecule described herein is used in combination with a tyrosine kinase inhibitor (e.g.,receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor). Exemplary tyrosine kinase inhibitors include, but are not limited to, an inhibitor of the epidermal growth factor (EGF) pathway (e.g.,epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor), vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitor (eg,vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor (for example,VEGFR-1 inhibitor, VEGFR-2 inhibitor, VEGFR-3 inhibitor)) platelet growth factor (PDGF) pathway inhibitor (e.g.,platelet growth factor receptor (PDGFR) inhibitor (for example,PDGFR-β inhibitor)), RAF-1 inhibitor, KIT inhibitor and RET inhibitor. In some embodiments, the anticancer agent used in combination with the hedgehog protein inhibitor is selected from the group consisting of axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825) , erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib ( TASIGNA®), semaxanib (semaxanib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab ( AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG ®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF ®) AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, Pelitinib (EKB-569), Vandetanib (Zactima), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (linifanib), AEE788, AP24534 (ponatinib), AV-951 (Tivozanib), Axitinib, BAY 73-4506 (Regorafenib), Brivanib Alaninate (BMS-582664), Brivanib (BMS-540215), Cediranib (AZD2171), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, Masitinib (AB1010) , MGCD-265, motesanib diphosphate (AMG-706), MP-470, OSI-930, pazopanib hydrochloride, PD173074, sorafenib tosylate (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68 (SU6668), vatalanib, XL880 (GSK1363089 , EXEL-2880). Selected tyrosine kinase inhibitors are selected from sunitinib, erlotinib, gefitinib or sorafenib.

Лучевую терапию можно осуществлять с помощью одного из нескольких способов или комбинации способов, в том числе без ограничения дистанционной лучевой терапии, внутренней лучевой терапии, способа на основе имплантации источника излучения, стереотаксической радиохирургии, системной лучевой терапии, радиотерапии и постоянной или временной интерстициальной брахитерапии. Термин "брахитерапия" относится к лучевой терапии, осуществляемой пространственно ограниченным радиоактивным материалом, введенным в организм в месте опухоли или рядом с ней или в другом месте пролиферативного заболевания ткани. Термин предназначен без ограничения для включения воздействия с помощью радиоактивных изотопов (например,At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве средства для кондиционирования клеток по настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера, источник излучения может представлять собой радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника или другие радионуклиды, которые испускают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может представлять собой жидкость, полученную из любого раствора радионуклида(-ов), напримерраствора I-125 или I-131, или радиоактивную жидкость можно получить с использованием суспензии подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198, Y-90.Radiation therapy can be delivered using one of several methods or a combination of methods, including, without limitation, external beam radiation therapy, internal radiation therapy, radiation source implantation method, stereotactic radiosurgery, systemic radiation therapy, radiotherapy, and permanent or temporary interstitial brachytherapy. The term "brachytherapy" refers to radiation therapy delivered by spatially confined radioactive material introduced into the body at or near the site of a tumor or at another site of a proliferative tissue disease. The term is intended without limitation to include exposure to radioactive isotopes (e.g.,At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 and Lu radioactive isotopes). Suitable radiation sources for use as the cell conditioning agent of the present invention include both solids and liquids. As a non-limiting example, the radiation source may be a radionuclide such as I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 as a solid source, I-125 as a solid source, or other radionuclides that emit photons, beta -particles, gamma radiation or other therapeutic beams. The radioactive material may also be a liquid obtained from any solution of the radionuclide(s), for examplea solution of I-125 or I-131, or a radioactive liquid can be obtained using a suspension of a suitable liquid containing small particles of solid radionuclides such as Au-198, Y-90.

Блокаду CD73 также можно эффективно сочетать с химиотерапевтическими режимами. В этих случаях возможно снизить дозу вводимого химиотерапевтического реагента.CD73 blockade can also be effectively combined with chemotherapy regimens. In these cases, it is possible to reduce the dose of the administered chemotherapeutic agent.

Иллюстративные цитотоксические средства, которые можно вводить в комбинации с молекулой антитела к CD73, включают антимикротубулиновые средства, ингибиторы топоизомераз, антиметаболиты, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антрациклины, алкалоиды барвинка, интеркалирующие средства, средства, способные нарушать путь передачи сигнала, средства, которые стимулируют апоптоз, ингибиторы протеосом и излучение (например,местное облучение или общее облучение тела).Exemplary cytotoxic agents that can be administered in combination with an anti-CD73 antibody molecule include antimicrotubulin agents, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, mitosis inhibitors, alkylating agents, anthracyclines, vinca alkaloids, intercalating agents, agents capable of disrupting the signal transduction pathway, agents that stimulate apoptosis, proteasome inhibitors, and radiation (eg,local irradiation or general body irradiation).

В определенных вариантах осуществления любая из комбинаций, раскрытых в данном документе, в качестве альтернативы или в комбинации, дополнительно включает одно или несколько из средств, описанных в таблице 18.In certain embodiments, any of the combinations disclosed herein, alternatively or in combination, further includes one or more of the agents described in Table 18.

Таблица 18. Отобранные терапевтические средства, которые можно вводить в комбинации с молекулами антитела к CD73, например,в виде отдельного средства или в комбинации с другими иммуномодуляторами, описанными в данном документе. Каждая публикация, перечисленная в этой таблице, включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, включая все структурные формулы.Table 18. Selected therapeutic agents that can be administered in combination with anti-CD73 antibody molecules, for example,as a single agent or in combination with other immunomodulators described in this document. Each publication listed in this table is incorporated herein by reference in its entirety, including all structural formulas.

Обозначение соединенияConnection designationНепатентованное названиеgeneric name
Торговое названиеTradenameСтруктура соединенияConnection structureПатенты/публикации заявок на патентPatents/patent application publicationsA1A1СотрастауринSotrastaurin

EP 1682103
US 2007/142401
WO 2005/039549EP 1682103
US 2007/142401
WO2005/039549A2A2Нилотиниба HCl моногидрат
TASIGNA®Nilotinib HCl monohydrate
TASIGNA®

HCl • H₂O

HCl • H₂ OWO 2004/005281
US 7169791WO2004/005281
US 7169791A7A7

WO 2009/141386
US 2010/0105667WO 2009/141386
US 2010/0105667A8A8

WO 2010/029082WO 2010/029082A10A10

WO 2011/076786W02011/076786A11A11Деферазирокс
EXJADE®Deferasirox
EXJADE®

WO 1997/049395WO 1997/049395A12A12Летрозол
FEMARA®Letrozole
FEMARA®

US 4978672US 4978672A13A13

WO 2013/124826 US 2013/0225574WO 2013/124826 US 2013/0225574A14A14

WO 2013/111105WO 2013/111105A15A15

WO 2005/073224WO2005/073224A16A16Иматиниба мезилат
GLEEVEC®Imatinib mesilate
GLEEVEC®

Мезилат

MesylateWO 1999/003854WO 1999/003854A17A17

Дигидрохлоридная соль

dihydrochloride saltEP 2099447
US 7767675
US 8420645EP 2099447
US 7767675
US 8420645A18A18Руксолитиниба фосфат JAKAFI®Ruxolitinib Phosphate JAKAFI®

H₃PO₄

_{H3PO4_}WO 2007/070514 EP 2474545 US 7598257 WO 2014/018632WO 2007/070514 EP 2474545 US 7598257 WO 2014/018632A19A19ПанобиностатPanobinostat

WO 2014/072493
WO 2002/022577
EP 1870399WO2014/072493
W02002/022577
EP 1870399A20A20ОзилодростатOsilodrostat

WO 2007/024945WO2007/024945A21A21

WO 2008/016893 EP 2051990 US 8546336WO 2008/016893 EP 2051990 US 8546336A23A23Церитиниб
ZYKADIA™ceritinib
ZYKADIA™

WO 2008/073687 US 8039479WO 2008/073687 US 8039479A24A24

US 8415355
US 8685980US 8415355
US 8685980A25A25

WO 2010/007120WO 2010/007120A26A26Человеческое моноклональное антитело к PRLRHuman monoclonal antibody to PRLRUS 7867493US 7867493A27A27

WO 2010/026124 EP 2344474 US 2010/0056576
WO2008/106692WO 2010/026124 EP 2344474 US 2010/0056576
WO2008/106692A28A28

WO 2010/101849WO2010/101849A30A30

WO 2011/101409WO2011/101409A31A31Человеческое моноклональное антитело к HER3Human monoclonal antibody to HER3WO 2012/022814 EP 2606070
US 8735551WO 2012/022814 EP 2606070
US 8735551A32A32Конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC)Antibody Drug Conjugate (ADC)WO 2014/160160 Ab: 12425 (см.таблицу 1, абзац [00191])
Линкер: SMCC (см.абзац [00117]
Полезная нагрузка: DM1 (см.абзац [00111]
См.также п. 29 формулы изобретенияWO 2014/160160 Ab: 12425 (seetable 1, paragraph [00191])
Linker: SMCC (seeparagraph [00117]
Payload: DM1 (seeparagraph [00111]
Cm.also claim 29 of the claimsA33A33Моноклональное антитело или Fab к M-CSFMonoclonal antibody or Fab to M-CSFWO 2004/045532WO2004/045532A35A35МидостауринMidostaurin

WO 2003/037347 EP 1441737
US 2012/252785WO 2003/037347 EP 1441737
US 2012/252785A36A36Эверолимус AFINITOR®Everolimus AFINITOR®

WO 2014/085318WO 2014/085318A37A37

WO 2007/030377 US 7482367WO 2007/030377 US 7482367A38A38Пасиреотида диаспартат
SIGNIFOR®Pasireotide diaspartate
SIGNIFOR®

WO2002/010192
US 7473761WO2002/010192
US 7473761A40A40

WO 2013/184757WO 2013/184757A41A41

WO 2006/122806WO 2006/122806A42A42

WO 2008/073687 US 8372858WO 2008/073687 US 8372858A43A43

WO 2010/002655
US 8519129W02010/002655
US 8519129A44A44

WO 2010/002655 US 8519129WO 2010/002655 US 8519129A45A45

WO 2010/002655W02010/002655A46A46Валсподар
AMDRAY™Valspodar
AMDRAY™

EP 296122EP 296122A47A47Ваталаниба сукцинатVatalaniba succinate

сукцинат

succinateWO 98/35958W098/35958A48A48Ингибитор IDHIDH inhibitorWO2014/141104WO2014/141104A49A49Ингибитор BCR-ABL

BCR-ABL inhibitor

WO2013/171639 WO2013/171640 WO2013/171641 WO2013/171642WO2013/171639 WO2013/171640 WO2013/171641 WO2013/171642A50A50Ингибитор cRAFcRAF inhibitorWO2014/151616WO2014/151616A51A51АТФ-конкурентный ингибитор ERK1/2ATP-competitive ERK1/2 inhibitorWO2015/066188WO2015/066188

В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из одного или нескольких из следующего: 1) ингибитора протеинкиназы С (РКС); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например, ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53, например ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора "smoothened" (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора передачи сигналов Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например, FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (например, FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, например ингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF, например BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK; или 39) ингибитора липидкиназы, описанных в данном документе и в таблице 18.In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from one or more of the following: 1) a protein kinase C inhibitor (PKC); 2) inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90); 3) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor (PI3K) and/or a rapamycin target (mTOR); 4) a cytochrome P450 inhibitor (eg, a CYP17 inhibitor or a 17-alpha-hydroxylase/C17-20-lyase inhibitor); 5) iron chelating agent; 6) an aromatase inhibitor; 7) a p53 inhibitor, eg an inhibitor of the p53/Mdm2 interaction; 8) apoptosis inducer; 9) an angiogenesis inhibitor; 10) an aldosterone synthase inhibitor; 11) a "smoothened" receptor inhibitor (SMO); 12) a prolactin receptor (PRLR) inhibitor; 13) Wnt signaling inhibitor; 14) a CDK4/6 inhibitor; 15) fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)/fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) inhibitor; 16) an inhibitor of macrophage colony stimulating factor (M-CSF); 17) an inhibitor of one or more of c-KIT, histamine release, Flt3 (eg FLK2/STK1) or PKC; 18) an inhibitor of one or more of VEGFR-2 (eg, FLK-1/KDR), PDGFR-beta, c-KIT, or Raf kinase C; 19) a somatostatin agonist and/or a growth hormone releasing inhibitor; 20) an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor; 21) inhibitor of insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R); 22) P-glycoprotein 1 inhibitor; 23) an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR); 24) BCR-ABL kinase inhibitor; 25) an FGFR inhibitor; 26) CYP11B2 inhibitor; 27) an HDM2 inhibitor, eg an HDM2-p53 interaction inhibitor; 28) a tyrosine kinase inhibitor; 29) c-MET inhibitor; 30) a JAK inhibitor; 31) DAC inhibitor; 32) 11β-hydroxylase inhibitor; 33) an IAP inhibitor; 34) a PIM kinase inhibitor; 35) porcupine inhibitor; 36) a BRAF inhibitor, eg BRAF V600E or wild-type BRAF; 37) HER3 inhibitor; 38) MEK inhibitor; or 39) a lipid kinase inhibitor described herein and in Table 18.

Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы включают без ограничения ингибитор пути эпидермального фактора роста (EGF) (например,ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)), ингибитор пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например,ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например,ингибитор VEGFR-1, ингибитор VEGFR-2, ингибитор VEGFR-3)), ингибитор пути фактора роста тромбоцитов (PDGF) (например,ингибитор рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) (например,ингибитор PDGFR-β)), ингибитор RAF-1, ингибитор KIT и ингибитор RET.Exemplary tyrosine kinase inhibitors include, but are not limited to, an inhibitor of the epidermal growth factor (EGF) pathway (e.g.,epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor), vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitor (eg,vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor (for example,VEGFR-1 inhibitor, VEGFR-2 inhibitor, VEGFR-3 inhibitor)), platelet growth factor (PDGF) pathway inhibitor (e.g.,platelet growth factor receptor (PDGFR) inhibitor (for example,PDGFR-β inhibitor)), RAF-1 inhibitor, KIT inhibitor and RET inhibitor.

В одном варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор PKC, сотрастаурин (соединение A1) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/039549, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например нарушения,описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PKC представляет собой сотрастаурин (соединение A1) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/039549. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с сотрастаурином (соединением A1) или соединением, описанным в публикации согласно РСТ № WO 2005/039549, для лечения нарушения, такого как рак, меланома, неходжкинская лимфома, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, офтальмологическое нарушение или псориаз.In one embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a PKC inhibitor, sotrastaurine (Compound A1), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/039549, or is used in combination with them to treat a disorder, such as a disorder,described in this document. In one embodiment, the PKC inhibitor is sotrastaurine (Compound A1) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/039549. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with sotrastaurine (compound A1) or a compound described in PCT Publication No. WO 2005/039549 to treat a disorder such as cancer, melanoma, non-Hodgkin's lymphoma, inflammatory bowel disease, transplant rejection , ophthalmic disorder or psoriasis.

В одном варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор BCR-ABL, TASIGNA (соединение A2), или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2004/005281, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например нарушения,описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор BCR-ABL представляет собой TASIGNA или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2004/005281. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с TASIGNA (соединением A2) или соединением, описанным в публикации согласно РСТ № WO 2004/005281, для лечения нарушения, такого как лимфоцитарный лейкоз, болезнь Паркинсона, неврологический рак, меланома, рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, миелоидный лейкоз, рак головы и шеи или легочная гипертензия.In one embodiment, the combinationfor example, a combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the BCR-ABL inhibitor, TASIGNA (Compound A2), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2004/005281, or is used in combination with them to treat a disorder, for example violationsdescribed in this document. In one embodiment, the BCR-ABL inhibitor is TASIGNA or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2004/005281. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with TASIGNA (Compound A2) or a compound described in PCT Publication No. WO 2004/005281 to treat a disorder such as lymphocytic leukemia, Parkinson's disease, neurological cancer, melanoma, cancer of the digestive tract. / gastrointestinal tract, colorectal cancer, myeloid leukemia, head and neck cancer or pulmonary hypertension.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, включает или используется в комбинации с ингибитором HSP90 для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе, например рака, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы, рака ЖКТ, рака молочной железы, рака пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, колоректального рака, солидной опухоли или нарушения кроветворения.In another embodiment, the combinatione.g., a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein includes or is used in combination with an HSP90 inhibitor to treat a disorder, e.g.the disorder described herein, for example, cancer, multiple myeloma, non-small cell lung cancer, lymphoma, gastrointestinal cancer, breast cancer, gastrointestinal/gastrointestinal tract cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, solid tumor, or hematopoietic disorder.

В другом варианте осуществления комбинацию, напримеркомбинацию, содержащую молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, применяют в комбинации с ингибитором PI3K и/или mTOR, 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-оном (соединением A41) для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K и/или mTOR представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41). В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-c]хинолин-2-оном (соединением A41) для лечения нарушения, такого как рак, рак предстательной железы, лейкоз (например,лимфоцитарный лейкоз), рак молочной железы, рак головного мозга, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак почки, солидная опухоль или рак печени.In another embodiment, a combination, for examplea combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein is used in combination with a PI3K and/or mTOR inhibitor, 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-piperazin-1-yl -3-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one (compound A41) for the treatment of a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the PI3K and/or mTOR inhibitor is 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[ 4,5-c]quinolin-2-one (compound A41). In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-piperazin-1-yl-3-trifluoromethylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[ 4,5-c]quinolin-2-one (compound A41) for the treatment of a disorder such as cancer, prostate cancer, leukemia (e.g.,lymphocytic leukemia), breast cancer, brain cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, solid tumor or liver cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор FGFR, 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(6-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метилмочевину (соединение A5) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552002, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(6-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метилмочевину (соединение А5) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552002. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением A5 или соединением, описанным в US 8552002, для лечения нарушения, такого как рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, гематологический рак или солидная опухоль. Соединение А5 характеризуется следующей структурой:In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the FGFR inhibitor, 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-((4-(4-ethylpiperazine-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-methylurea (compound A5) or the compound disclosed in US Pat.violation described in this document. In one embodiment, the FGFR inhibitor is 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-((4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4- yl)-1-methylurea (compound A5) or a compound disclosed in US Pat. No. 8,552,002. / gastrointestinal tract, hematological cancer or solid tumor. Compound A5 is characterized by the following structure:

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор PI3K, бупарлизиб (соединение A6), или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/084786, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой бупарлизиб (соединение A6) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/084786. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с бупарлизибом (соединением А6) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2007/084786, для лечения нарушения, такого как рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, эндокринный рак, лейкоз, рак яичника, меланома, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак женской репродуктивной системы, рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, мультиформная глиобластома, солидная опухоль, неходжкинская лимфома, нарушение кроветворения или рак головы и шеи. Соединение А6 характеризуется следующей структурой:In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a PI3K inhibitor, buparlisib (compound A6), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/084786, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the PI3K inhibitor is buparlisib (Compound A6) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/084786. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with buparlisib (Compound A6) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/084786 to treat a disorder such as prostate cancer, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, leukemia, ovarian cancer, melanoma, bladder cancer, breast cancer, cancer of the female reproductive system, digestive/gastrointestinal cancer, colorectal cancer, glioblastoma multiforme, solid tumor, non-Hodgkin's lymphoma, hematopoietic disorder, or head and neck cancer. Compound A6 is characterized by the following structure:

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор FGFR, 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1Н-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид (соединение А7), или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2009/141386, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1H-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид (соединение A7) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2009/141386. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1H-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид (соединение A7). В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1H-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамидом (соединением A7) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2009/141386, для лечения нарушения, такого как рак, характеризующийся ангиогенезом.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the FGFR inhibitor, 8-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(4-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazole-2 -yl)quinoxaline-5-carboxamide (compound A7), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2009/141386, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the FGFR inhibitor is 8-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(4-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-5-carboxamide ( compound A7) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2009/141386. In one embodiment, the FGFR inhibitor is 8-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(4-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-5-carboxamide ( connection A7). In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 8-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(4-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin- 5-carboxamide (Compound A7) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2009/141386 for the treatment of a disorder such as cancer characterized by angiogenesis.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор PI3K, (S)-N1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид (соединение A8) или соединение, раскрытое в PCT № WO 2010/029082, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой (S)-N1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид (соединение A8) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/029082. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (S)-N1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамидом (соединением A8) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/029082, для лечения нарушения, такого как рак ЖКТ, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, солидная опухоль и рак головы и шеи.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a PI3K inhibitor, (S)-N1-(4-methyl-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) pyridin-4-yl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1,2-dicarboxamide (Compound A8) or a compound disclosed in PCT No. WO 2010/029082 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the PI3K inhibitor is (S)-N1-(4-methyl-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl)thiazol-2 -yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide (Compound A8) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/029082. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (S)-N1-(4-methyl-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl )thiazol-2-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide (Compound A8) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/029082 for the treatment of a disorder such as gastrointestinal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, cancer digestive/gastrointestinal tract, solid tumor, and head and neck cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор цитохрома P450, (например,ингибитор CYP17) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/149755, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор цитохрома P450 (например,ингибитор CYP17) представляет собой CFG920 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/149755, US 8263635 B2 или EP 2445903 B1. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/149755, для лечения рака предстательной железы.In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains a cytochrome P450 inhibitor, (for example,inhibitor of CYP17) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/149755 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, a cytochrome P450 inhibitor (e.g.,CYP17 inhibitor) is CFG920 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/149755, US 8263635 B2 or EP 2445903 B1. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/149755 for the treatment of prostate cancer.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор HDM2, (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1r,4S)-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (соединение A10) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2011/076786, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе). В одном варианте осуществления ингибитор HDM2 представляет собой (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1r,4S)-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (соединение A10) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2011/076786. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1r,4S)-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-оном (соединением A10) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2011/076786, для лечения нарушения, такого как солидная опухоль.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains an HDM2 inhibitor, (S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-(methyl(((1r,4S )-4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl)methyl)amino)phenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-3(4H)-one (compound A10) or a compound disclosed in a PCT Publication No. WO 2011/076786, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document). In one embodiment, the HDM2 inhibitor is (S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-(methyl(((1r,4S)-4-(4-methyl- 3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl)methyl)amino)phenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-3(4H)-one (Compound A10) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2011/076786. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-(methyl(((1r,4S)-4-( 4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl)methyl)amino)phenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-3(4H)-one (Compound A10) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2011/076786 , for the treatment of a disorder such as a solid tumor.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит железо-хелатирующее средство, деферазирокс (также известное как EXJADE; соединение A11) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 1997/049395, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления железо-хелатирующее средство представляет собой деферазирокс или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 1997/049395. В одном варианте осуществления железо-хелатирующее средство представляет собой деферазирокс (соединение A11). В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с деферазироксом (соединением A11) или соединением, раскрытым в публикации PCT № WO 1997/049395, для лечения перегрузки железом, гемохроматоза или миелодисплазии.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with an iron chelating agent, deferasirox (also known as EXJADE; Compound A11) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 1997/049395 to treat disorders such asviolation described in this document. In one embodiment, the iron chelating agent is deferasirox or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 1997/049395. In one embodiment, the iron chelating agent is deferasirox (compound A11). In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with deferasirox (Compound A11) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 1997/049395 to treat iron overload, hemochromatosis, or myelodysplasia.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор ароматазы, летрозол (также известный как FEMARA; соединение A12) или соединение, раскрытое в патенте США № 4978672, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор ароматазы представляет собой летрозол (соединение A12) или соединение, раскрытое в патенте США 4978672. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с летрозолом (соединением A12) или соединением, раскрытым в патенте США 4978672, для лечения нарушения, такого как рак, лейомиосаркома, рак эндометрия, рак молочной железы, рак женской репродуктивной системы или гормональная недостаточность.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an aromatase inhibitor, letrozole (also known as FEMARA; compound A12) or a compound disclosed in US Patent No. 4,978,672, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the aromatase inhibitor is letrozole (Compound A12) or a compound disclosed in US Pat. No. 4,978,672. disorders such as cancer, leiomyosarcoma, endometrial cancer, breast cancer, cancer of the female reproductive system, or hormone deficiency.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор PI3K, например,ингибитор всех форм PI3K, (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/124826, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/124826. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-оном (соединением A13) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO2013/124826, для лечения нарушения, такого как рак или солидная опухоль на поздней стадии.In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains a PI3K inhibitor, for example,inhibitor of all forms of PI3K, (4S,5R)-3-(2'-amino-2-morpholino-4'-(trifluoromethyl)-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)-4-(hydroxymethyl)- 5-methyloxazolidin-2-one (Compound A13) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/124826 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the PI3K inhibitor is (4S,5R)-3-(2'-amino-2-morpholino-4'-(trifluoromethyl)-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)-4-( hydroxymethyl)-5-methyloxazolidin-2-one (compound A13) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/124826. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (4S,5R)-3-(2'-amino-2-morpholino-4'-(trifluoromethyl)-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl) -4-(hydroxymethyl)-5-methyloxazolidin-2-one (compound A13) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/124826 for the treatment of a disorder such as advanced cancer or solid tumor.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор p53 и/или ингибитор взаимодействия p53/Mdm2, (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-он (соединение A14) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/111105, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор p53 и/или ингибитор взаимодействия p53/Mdm2 представляет собой (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-он (соединение A14) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/111105. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-оном (соединением A14) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO2013/111105, для лечения нарушения, такого как рак или саркома мягких тканей.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a p53 inhibitor and/or an inhibitor of the p53/Mdm2 interaction, (S)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine -3-yl)-6-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-1-isopropyl-5,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazol-4(1H) -one (compound A14) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/111105 or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the p53 inhibitor and/or the p53/Mdm2 interaction inhibitor is (S)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-6-(4 -chlorophenyl)-2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-1-isopropyl-5,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-one (compound A14) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/111105. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (S)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-6-(4-chlorophenyl)- 2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-1-isopropyl-5,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-one (compound A14) or a compound disclosed in a PCT publication No. WO2013/111105, for the treatment of a disorder such as cancer or soft tissue sarcoma.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор тирозинкиназы CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R))-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение А15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор тирозинкиназы CSF-1R представляет собой 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамидом (соединением A15) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224, для лечения нарушения, такого как рак.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the CSF-1R tyrosine kinase inhibitor, 4-((2-(((1R,2R))-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl )hydroxy)-N-methylpicolinamide (Compound A15) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224 or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the CSF-1R tyrosine kinase inhibitor is 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl)oxy)-N-methylpicolinamide (compound A15 ) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl)oxy)-N-methylpicolinamide (compound A15) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224 for the treatment of a disorder such as cancer.

В определенных вариантах осуществления ингибитор тирозинкиназы CSF-1R 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2005/073224, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например,молекулой антитела к CD73) для лечения рака, напримерсолидной опухоли (например,солидной опухоли на поздней стадии). Иллюстративные виды рака, которые можно подвергать лечению посредством комбинации, включают без ограничениярак мозга (например,мультиформную глиобластому (GBM), напримеррецидивирующую глиобластому), рак молочной железы (например,трижды негативный рак молочной железы (например,NTBC)) или рак поджелудочной железы (например,рак поджелудочной железы на поздней стадии). Общие признаки этих видов рака включают, например,биологию опухолей, характеризующуюся высоким уровнем ТАМ в микроокружении опухоли, что может способствовать ускользанию от иммунного надзора и подавлению иммунитета. В некоторых вариантах осуществления блокада CSF-1R в сочетании со средством терапии на основе антитела к CD73 может, например,способствовать перепрограммированию ТАМ и/или устранять иммуносупрессию инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL).In certain embodiments, the CSF-1R tyrosine kinase inhibitor 4-((2-(((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)amino)benzo[d]thiazol-6-yl)oxy)-N-methylpicolinamide (compound A15) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2005/073224 is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g.,anti-CD73 antibody molecule) for cancer treatment, e.g.solid tumor (eg.advanced solid tumor). Exemplary cancers that may be treated with the combination include, without limitationbrain cancer (eg.glioblastoma multiforme (GBM)recurrent glioblastoma), breast cancer (eg,triple-negative breast cancer (eg.NTBC)) or pancreatic cancer (for example,advanced pancreatic cancer). Common signs of these cancers include, for example,tumor biology, characterized by high levels of TAMs in the tumor microenvironment, which can contribute to immune evasion and immune suppression. In some embodiments, blockade of CSF-1R in combination with an anti-CD73 antibody therapy may, for example,promote reprogramming of TAMs and/or abolish immunosuppression of tumor infiltrating lymphocytes (TILs).

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит индуктор апоптоза и/или ингибитор ангиогенеза, такой как мезилат иматиниба (также известный как GLEEVEC®; соединение А16), или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO1999/003854, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например описанного нарушения. В одном варианте осуществления индуктор апоптоза и/или ингибитор ангиогенеза представляет собой иматиниба мезилат (соединение A16) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO1999/003854. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с иматиниба мезилатом (соединением A16) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO1999/003854, для лечения нарушения, такого как рак, множественная миелома, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, лимфома, рак ЖКТ, меланома, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, мультиформная глиобластома, рак печени, рак головы и шеи, астма, рассеянный склероз, аллергия, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз или ревматоидный артрит.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains an apoptosis inducer and/or angiogenesis inhibitor such as imatinib mesylate (also known as GLEEVEC®; Compound A16), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO1999/003854, or used in combination with them to treat a disorder, such as the disorder described. In one embodiment, the apoptosis inducer and/or angiogenesis inhibitor is imatinib mesylate (Compound A16) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO1999/003854. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with imatinib mesylate (Compound A16) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO1999/003854 to treat a disorder such as cancer, multiple myeloma, prostate cancer, non-small cell lung cancer, lymphoma, gastrointestinal cancer, melanoma, breast cancer, pancreatic cancer, digestive/gastrointestinal cancer, colorectal cancer, glioblastoma multiforme, liver cancer, head and neck cancer, asthma, multiple sclerosis, allergies, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis or rheumatoid arthritis.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитором JAK, 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6)-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в публикации PCT № WO 2007/070514, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK представляет собой 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамидом (соединением A17) или его дигидрохлоридной солью или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514, для лечения нарушения, такого как колоректальный рак, миелоидный лейкоз, гематологический рак, аутоиммунное заболевание, неходжкинская лимфома или тромбоцитемия.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the JAK inhibitor, 2-fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6)-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2 ,4]triazin-2-yl)benzamide (compound A17) or its dihydrochloride salt or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514 or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the JAK inhibitor is 2-fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamide (compound A17) or its dihydrochloride salt or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 2-fluoro-N-methyl-4-(7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2 -yl)benzamide (compound A17) or its dihydrochloride salt or compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514 for the treatment of a disorder such as colorectal cancer, myeloid leukemia, hematologic cancer, autoimmune disease, non-Hodgkin's lymphoma or thrombocythemia.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор JAK, руксолитиниба фосфат (также известный как JAKAFI; соединение A18) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK представляет собой руксолитиниба фосфат (соединение A18) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с руксолитиниба фосфатом (соединением A18) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2007/070514, для лечения нарушения, такого как рак предстательной железы, лимфоцитарный лейкоз, множественная миелома, лимфома, рак легкого, лейкоз, кахексия, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, ревматоидный артрит, псориаз, колоректальный рак, миелоидный лейкоз, гематологический рак, аутоиммунное заболевание, неходжкинская лимфома или тромбоцитемия.In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with the JAK inhibitor, ruxolitinib phosphate (also known as JAKAFI; Compound A18) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514 for treating a disorder, such asviolation described in this document. In one embodiment, the JAK inhibitor is ruxolitinib phosphate (Compound A18) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with ruxolitinib phosphate (Compound A18) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/070514 to treat a disorder such as prostate cancer, lymphocytic leukemia, multiple myeloma, lymphoma, lung cancer, leukemia, cachexia, breast cancer, pancreatic cancer, rheumatoid arthritis, psoriasis, colorectal cancer, myeloid leukemia, hematologic cancer, autoimmune disease, non-Hodgkin's lymphoma, or thrombocythemia.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор деацетилазы (DAC), панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/072493, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор DAC представляет собой панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/072493. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с панобиностатом (соединением A19), соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2014/072493, для лечения нарушения, такого как колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, рак респираторного тракта/грудной клетки, рак предстательной железы, множественная миелома, миелодиспластический синдром, рак кости, немелкоклеточный рак легкого, эндокринный рак, лимфома, неврологический рак, лейкоз, HIV/AIDS, иммунологическое нарушение, отторжение трансплантата, рак ЖКТ, меланома, рак молочной железы (например,трижды негативный рак молочной железы (NTBC)), рак поджелудочной железы, колоректальный рак, мультиформная глиобластома, миелоидный лейкоз, гематологический рак, рак почки, неходжкинская лимфома, рак головы и шеи, нарушения кроветворения или рак печени. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например,колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC)), рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака легких (TNBC)).In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a deacetylase inhibitor (DAC), panobinostat (compound A19) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/072493, or is used in combination with them to treat a disorder, For exampleviolation described in this document. In one embodiment, the DAC inhibitor is a panobinostat (compound A19) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/072493. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with panobinostat (Compound A19), a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/072493, to treat a disorder such as colorectal cancer, small cell lung cancer, respiratory tract/chest cancer. , prostate cancer, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, bone cancer, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, lymphoma, neurological cancer, leukemia, HIV/AIDS, immunological disorder, transplant rejection, gastrointestinal cancer, melanoma, breast cancer (eg,triple negative breast cancer (NTBC)), pancreatic cancer, colorectal cancer, glioblastoma multiforme, myeloid leukemia, hematologic cancer, kidney cancer, non-Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, hematopoietic disorders, or liver cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (e.g.,microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)), lung cancer (eg,non-small cell lung cancer) or breast cancer (eg.triple negative lung cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в данном документе, содержит ингибитор деацетилазы (DAC), панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/072493, и ингибитор молекулы, представляющей собой контрольную точку иммунного ответа, напримерингибитор CD73 (например,молекулу антитела к CD73).In some embodiments, the combination described herein comprises a deacetylase (DAC) inhibitor, panobinostat (Compound A19), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/072493, and an inhibitor of an immune response checkpoint molecule, e.g.CD73 inhibitor (eg.anti-CD73 antibody molecule).

В одном варианте осуществления ингибитор DAC, панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/072493, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например,молекулой антитела к CD73) для лечения колоректального рака (например,MSS CRC), рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In one embodiment, a DAC inhibitor, panobinostat (Compound A19), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/072493, is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g.,anti-CD73 antibody molecule) for the treatment of colorectal cancer (for example,MSS CRC), lung cancer (eg.non-small cell lung cancer (NSCLC) or breast cancer (eg,triple negative breast cancer (TNBC)).

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор одного или нескольких из цитохрома P450 (например,11B2), альдостерона или ангиогенеза, озилодростат (соединение A20) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2007/024945, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор одного или нескольких из цитохрома P450 (например,11B2), альдостерона или ангиогенеза представляет собой озилодростат (соединение A20) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2007/024945. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с озилодростатом (соединением A20) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO2007/024945, для лечения нарушения, такого как синдром Кушинга, гипертензия или сердечная недостаточность.In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains an inhibitor of one or more of the cytochrome P450 (for example,11B2), aldosterone or angiogenesis, osilodrostat (compound A20), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2007/024945, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, an inhibitor of one or more of cytochrome P450 (e.g.,11B2), aldosterone or angiogenesis is osilodrostat (Compound A20) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO2007/024945. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with osilodrostat (compound A20) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2007/024945 to treat a disorder such as Cushing's syndrome, hypertension, or heart failure.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор IAP, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в US 8552003, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор IAP представляет собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в патенте США 8552003. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2)-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамидом (соединение A21) или соединением, раскрытым в патенте США № 8552003, для лечения нарушения, такого как множественная миелома, колоректальный рак (CLC), рак легких (например,немелкоклеточный рак легких (NSCLC), рак молочной железы (например,трижды негативный рак молочной железы (TNBC)), рак яичника, рак поджелудочной железы или нарушение кроветворения. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например,колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC)), рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака легких (TNBC)).In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an IAP inhibitor, (S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl) thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (compound A21) or a compound disclosed in US 8552003, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the IAP inhibitor is (S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazol-2-yl)pyrrolidin-1- yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (Compound A21) or the compound disclosed in US Pat. No. 8,552,003. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (S)-N-((S)- 1-cyclohexyl-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoyl)thiazol-2)-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (compound A21) or a compound disclosed in US Pat. No. 8,552,003 for the treatment of a disorder such as multiple myeloma, colorectal cancer (CLC), lung cancer (e.g.,non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer (eg.triple-negative breast cancer (TNBC)), ovarian cancer, pancreatic cancer, or a hematopoietic disorder. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (e.g.,microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)), lung cancer (eg,non-small cell lung cancer) or breast cancer (eg.triple negative lung cancer (TNBC)).

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор "smoothened" (SMO), (R)-2-(5-(4-(6-)бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ол (соединение A25) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/007120, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор SMO представляет собой (R)-2-(5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ол (соединение A25) или соединение, раскрытое в публикации PCT согласно WO 2010/007120. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (R)-2-(5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-олом (соединением A25) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/007120, для лечения нарушения, такого как рак, медуллобластома, мелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, базальноклеточная карцинома, рак поджелудочной железы или воспаление.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a "smoothened" (SMO) inhibitor, (R)-2-(5-(4-(6-)benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl) -2-methylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)propan-2-ol (Compound A25) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/007120 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the SMO inhibitor is (R)-2-(5-(4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl) propan-2-ol (compound A25) or a compound disclosed in PCT publication according to WO 2010/007120. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (R)-2-(5-(4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrazin- 2-yl)propan-2-ol (compound A25) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/007120 for the treatment of a disorder such as cancer, medulloblastoma, small cell lung cancer, prostate cancer, basal cell carcinoma, pancreatic cancer glands or inflammation.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор Alk, церитиниб (также известный как ZYKADIA; соединение A23) или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор Alk представляет собой церитиниб (соединение A23). В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с церитинибом (соединение A23)для лечения нарушения, такого как немелкоклеточный рак легкого или солидные опухоли.In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with the Alk inhibitor, ceritinib (also known as ZYKADIA; Compound A23) to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the Alk inhibitor is ceritinib (compound A23). In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with ceritinib (compound A23) to treat a disorder such as non-small cell lung cancer or solid tumors.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор JAK и/или CDK4/6, 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A24) или соединение, раскрытое в патенте США 8415355 или патенте США 8685980, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK и/или CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A24) или соединение, раскрытое в патенте США 8415355 или патенте США 8685980. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамидом (соединением A24) или соединением, раскрытым в US 8415355 или US 8685980, для лечения нарушения, такого как лимфома, неврологический рак, меланома, рак молочной железы или солидная опухоль.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a JAK and/or CDK4/6 inhibitor, 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2 -yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (compound A24) or the compound disclosed in US Pat. No. 8,415,355 or US Pat.violation described in this document. In one embodiment, the JAK and/or CDK4/6 inhibitor is 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (Compound A24) or the compound disclosed in US Pat. No. 8,415,355 or US Pat. No. 8,685,980. 2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (compound A24) or a compound disclosed in US 8415355 or US 8685980, for the treatment of a disorder such as lymphoma, neurological cancer, melanoma, breast cancer or solid tumor.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор рецептора пролактина (PRLR), молекулу человеческого моноклонального антитела (соединение A26), описанную в патенте США № 7867493, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PRLR представляет собой человеческое моноклональное антитело (соединение A26), раскрытое в US 7867493. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с молекулой человеческого моноклонального антитела (соединением A26), раскрытой в патенте США 7867493, для лечения нарушения, такого какрак, рак предстательной железы или рак молочной железы.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein, contains a prolactin receptor (PRLR) inhibitor, a human monoclonal antibody molecule (compound A26) described in US Pat.violation described in this document. In one embodiment, the PRLR inhibitor is a human monoclonal antibody (Compound A26) disclosed in US 7,867,493. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with a human monoclonal antibody molecule (Compound A26) disclosed in US Pat. violations such ascancer, prostate cancer, or breast cancer.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор PIM-киназы, N-(4-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид (соединение A27) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/026124, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PIM-киназы представляет собой N-(4-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид (соединение A27) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/026124. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с N-(4-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидом (соединением A27) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/026124, для лечения нарушения, такого как множественная миелома, миелодиспластический синдром, миелоидный лейкоз или неходжкинская лимфома.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the PIM kinase inhibitor, N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6- (2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide (compound A27) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/026124 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the PIM kinase inhibitor is N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5 -fluoropicolinamide (compound A27) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/026124. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl) -5-fluoropicolinamide (Compound A27) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/026124 for the treatment of a disorder such as multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, myeloid leukemia or non-Hodgkin's lymphoma.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор передачи сигналов Wnt, 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридином)]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамидом (соединение А28) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/101849, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор передачи сигналов Wnt представляет собой 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение A28) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/101849. В одном варианте осуществления ингибитор передачи сигналов Wnt представляет собой 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение A28). В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамидом (соединением A28) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/101849, для лечения нарушения, такого как солидная опухоль (например,рак головы и шеи, плоскоклеточная карцинома, рак молочной железы, рак поджелудочной железы или рак толстой кишки). В определенных вариантах осуществления рак выбран из рака кожи (например,меланомы), солидной опухоли с высокой микросателлитной неустойчивостью (MSI-high), рака поджелудочной железы или рака молочной железы (например,трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the inhibitor of Wnt signaling, 2-(2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridine)]-5-yl)-N-(5-( pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide (compound A28) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/101849 or used in combination with them to treat a disorder, for example, the disorder described herein. In one embodiment, the Wnt signaling inhibitor is 2-(2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2- yl)acetamide (compound A28) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/101849. In one embodiment, the Wnt signaling inhibitor is 2-(2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2- yl)acetamide (compound A28). In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 2-(2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin- 2-yl)acetamide (Compound A28) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/101849 for the treatment of a disorder such as a solid tumor (e.g.,head and neck cancer, squamous cell carcinoma, breast cancer, pancreatic cancer, or colon cancer). In certain embodiments, the cancer is selected from skin cancer (e.g.,melanoma), high microsatellite instability (MSI-high) solid tumor, pancreatic cancer, or breast cancer (eg,triple negative breast cancer (TNBC)).

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор BRAF или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе, например мелкоклеточного рака легкого, меланомы или колоректального рака.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with a BRAF inhibitor to treat a disorder, e.g.disorders described herein, such as small cell lung cancer, melanoma, or colorectal cancer.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор CDK4/6, 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-((1R,6S)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A30) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2011/101409, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-((1R,6S)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A30) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2011/101409. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-((1R,6S)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамидом (соединением A30) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2011/101409, для лечения нарушения, такого как рак, лимфома из клеток мантийной зоны, липосаркома, немелкоклеточный рак легкого, меланома, плоскоклеточный рак пищевода или рак молочной железы.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the CDK4/6 inhibitor, 7-cyclopentyl-N, N-dimethyl-2-((5-((1R,6S)-9-methyl-4-oxo- 3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (compound A30) or a compound disclosed in the publication according to PCT No. WO 2011/101409, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the CDK4/6 inhibitor is 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-((1R,6S)-9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1 ]nonan-3-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (Compound A30) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2011/101409. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-((1R,6S)-9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2 .1]nonan-3-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (Compound A30) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2011/101409 , for the treatment of a disorder such as cancer, mantle cell lymphoma, liposarcoma, non-small cell lung cancer, melanoma, squamous cell carcinoma of the esophagus, or breast cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор HER3, соединение A31 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2012/022814, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор HER3 представляет собой соединение A31 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ WO 2012/022814. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением A31 или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ WO 2012/022814, для лечения нарушения, такого как рак ЖКТ, рак пищевода, рак головы и шеи, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак молочной железы (например,метастатический рак молочной железы) или рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a HER3 inhibitor, an A31 compound, or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2012/022814, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the HER3 inhibitor is Compound A31 or a compound disclosed in PCT Publication WO 2012/022814. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with Compound A31 or a compound disclosed in PCT Publication WO 2012/022814 to treat a disorder such as gastrointestinal cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, squamous cell carcinoma, gastric cancer, breast cancer (eg.metastatic breast cancer) or cancer of the digestive/gastrointestinal tract.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор FGFR2 и/или FGFR4, соединение A32 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/160160 (например,конъюгат лекарственного средства и молекулы антитела к FGFR2 и/или FGFR4, напримерmAb 12425), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR2 и/или FGFR4 представляет собой соединение A32 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/160160. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением A32 или соединением, описанным в таблице 18, для лечения нарушения, такого как рак, рак ЖКТ, рак молочной железы, рабдомиосаркома, рак печени, рак надпочечника, рак легкого, рак пищевода, рак толстой кишки или рак эндометрия.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an FGFR2 and/or FGFR4 inhibitor, an A32 compound, or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/160160 (e.g.,a conjugate of a drug and an anti-FGFR2 and/or FGFR4 antibody molecule, e.g.mAb 12425), or used in combination to treat a disorder such asviolation described in this document. In one embodiment, the FGFR2 and/or FGFR4 inhibitor is Compound A32 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/160160. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with Compound A32 or the compound described in Table 18 to treat a disorder such as cancer, gastrointestinal cancer, breast cancer, rhabdomyosarcoma, liver cancer, adrenal cancer, lung cancer, esophageal cancer. , colon cancer, or endometrial cancer.

В некоторых вариантах осуществления соединение A32 представляет собой конъюгат лекарственного средства и молекулы антитела к FGFR2 и/или FGFR4, напримерmAb 12425.In some embodiments, Compound A32 is a conjugate of a drug and an anti-FGFR2 and/or FGFR4 antibody molecule, e.g.mAb 12425.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор M-CSF, соединение A33 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2004/045532 (например,молекулу антитела или фрагмент Fab к M-CSF), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор M-CSF представляет собой соединение A33 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2004/045532. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением A33 или соединением, которое описано в публикации согласно РСТ № WO 2004/045532, для лечения нарушения, такого как рак, рак предстательной железы, рак молочной железы или пигментный виллонодулярный синовит (PVNS).In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an M-CSF inhibitor, an A33 compound, or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2004/045532 (e.g.,anti-M-CSF antibody molecule or Fab fragment), or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the M-CSF inhibitor is Compound A33 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2004/045532. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with Compound A33 or a compound as described in PCT Publication No. WO 2004/045532 to treat a disorder such as cancer, prostate cancer, breast cancer, or pigmented villonodular synovitis (PVNS). ).

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор MEK или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, такого как немелкоклеточный рак легкого, мультисистемное генетическое нарушение, меланома, рак яичника, рак пищеварительного/желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или колоректальный рак.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with a MEK inhibitor for the treatment of a disorder such as non-small cell lung cancer, multisystem genetic disorder, melanoma, ovarian cancer, digestive/gastrointestinal cancer, rheumatoid arthritis or colorectal cancer.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например,FLK2/STK1) или РКС, мидостаурин (соединение А35) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2003/037347, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор представляет собой мидостаурин (соединение A35) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2003/037347. В одном варианте осуществления ингибитор одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например,FLK2/STK1) или PKC представляет собой мидостаурин. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с мидостаурином (соединением A35) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2003/037347, для лечения нарушения, такого как рак, колоректальный рак, миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, возрастная макулярная дегенерация, диабетическое осложнение или дерматологическое нарушение.In another embodiment, a combination such asa combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an inhibitor of one or more of c-KIT, histamine release, Flt3 (e.g.,FLK2/STK1) or PKC, midostaurin (compound A35) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2003/037347, or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the inhibitor is midostaurin (Compound A35) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2003/037347. In one embodiment, an inhibitor of one or more of c-KIT, histamine release, Flt3 (e.g.,FLK2/STK1) or PKC is midostaurin. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with midostaurin (Compound A35) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2003/037347 to treat a disorder such as cancer, colorectal cancer, myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, age-related macular degeneration, diabetic complication or dermatological disorder.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор TOR (например,ингибитор mTOR), эверолимус (также известный как AFINITOR; соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор TOR представляет собой эверолимус (соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с эверолимусом (соединением A36) для лечения нарушения, такого как колоректальный рак, интерстициальное заболевание легких, мелкоклеточный рак легкого, рак респираторного тракта/грудной клетки, рак предстательной железы, множественная миелома, саркома, возрастная макулярная дегенерация, рак кости, туберозный склероз, немелкоклеточный рак легкого, эндокринный рак, лимфома, неврологические нарушения, астроцитома, рак шейки матки, неврологический рак, лейкоз, иммунологические нарушения, отторжение трансплантата, рак ЖКТ, меланома, эпилепсия, рак молочной железы (например,трижды негативного рака легких (TNBC) или рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака (например,колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS CRC)), рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака легких (TNBC)).In another embodiment, the combinationfor example, the combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains a TOR inhibitor (for example,mTOR inhibitor), everolimus (also known as AFINITOR; compound A36), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the TOR inhibitor is everolimus (Compound A36) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with everolimus (compound A36) to treat a disorder such as colorectal cancer, interstitial lung disease, small cell lung cancer, respiratory tract/chest cancer, prostate cancer, multiple myeloma, sarcoma, age-related macular degeneration, bone cancer, tuberous sclerosis, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, lymphoma, neurological disorders, astrocytoma, cervical cancer, neurological cancer, leukemia, immunological disorders, transplant rejection, gastrointestinal cancer, melanoma, epilepsy, breast cancer ( For example,triple negative lung cancer (TNBC) or bladder cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal cancer (e.g.,microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)), lung cancer (eg,non-small cell lung cancer) or breast cancer (eg.triple negative lung cancer (TNBC)).

В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в данном документе, содержит ингибитор mTOR, эверолимус (соединение A36) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2014/085318, и ингибитор молекулы, представляющей собой контрольную точку иммунного ответа, напримерингибитор CD73 (например,молекулу антитела к CD73).In some embodiments, the combination described herein comprises an mTOR inhibitor, everolimus (Compound A36) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2014/085318, and an inhibitor of an immune checkpoint molecule, e.g.CD73 inhibitor (eg.anti-CD73 antibody molecule).

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор одного или нескольких из VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT или киназы Raf C, 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (соединение A37) или с соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/030377, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор одного или нескольких из VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT или киназы Raf C представляет собой 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (соединение A37) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2007/030377. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амином (соединением A37) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2007/030377, для лечения нарушения, такого как рак, меланома или солидная опухоль.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an inhibitor of one or more of VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT, or Raf C kinase, 1-methyl-5-((2-(5-(trifluoromethyl)-1H -imidazol-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (compound A37) or with the compound disclosed in the publication according to PCT No. WO 2007/030377, or used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the inhibitor of one or more of VEGFR-2, PDGFRbeta, KIT, or Raf C kinase is 1-methyl-5-((2-(5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)pyridin-4 -yl)oxy)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (Compound A37) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/030377. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 1-methyl-5-((2-(5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-N-(4 -(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (Compound A37) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2007/030377 for the treatment of a disorder such as cancer, melanoma or solid tumor.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит агонист соматостатина и/или ингибитор высвобождения гормона роста, пасиреотида диаспартат (также известный как SIGNIFOR; соединение A38), или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2002/010192 или патенте США № 7473761, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления агонист соматостатина и/или ингибитор высвобождения гормона роста представляет собой пасиреотида диаспартат (соединение A38) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2002/010192 или патенте США № 7473761. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с пасиреотида диаспартатом (соединением A38) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO2002/010192 или патенте США № 7473761, для лечения нарушения, такого как рак предстательной железы, эндокринный рак, неврологический рак, нейроэндокринная опухоль (NET) (например,атипичная карциноидная опухоль легкого), рак кожи (например,меланома или карцинома Меркеля), рак поджелудочной железы, рак печени, синдром Кушинга, нарушение функции гастроинтестинального тракта, акромегалия, нарушение функции печени и желчных протоков или цирроз печени.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a somatostatin agonist and/or growth hormone releasing inhibitor, pasireotide diaspartate (also known as SIGNIFOR; Compound A38), or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2002/010192, or US patent No. 7473761, or used in combination with them to treat disorders, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the somatostatin agonist and/or growth hormone releasing inhibitor is pasireotide diaspartate (Compound A38) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2002/010192 or US Pat. No. 7,473,761. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with pasireotide diaspartate (Compound A38) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2002/010192 or US Pat. No. 7,473,761 for the treatment of a disorder such as prostate cancer, endocrine cancer, neurological cancer, neuroendocrine tumor (NET) (e.g.,atypical carcinoid tumor of the lung), skin cancer (eg,melanoma or Merkel carcinoma), pancreatic cancer, liver cancer, Cushing's syndrome, gastrointestinal dysfunction, acromegaly, liver and bile duct dysfunction, or liver cirrhosis.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит модулятор трансдукции сигнала и/или ингибитор ангиогенеза или применяется в комбинации с ними, например, для лечения нарушения, такого как рак, рак респираторного тракта/грудной клетки, множественная миелома, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, эндокринный рак или неврологическое генетическое нарушение.In another embodiment, a combination such asa combination comprising an anti-CD73 antibody molecule as described herein comprises or is used in combination with a signal transduction modulator and/or an angiogenesis inhibitor, e.g., to treat a disorder such as cancer, respiratory tract/chest cancer, multiple myeloma, cancer prostate cancer, non-small cell lung cancer, endocrine cancer, or a neurological genetic disorder.

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор EGFR, (R, E)-N-(7-хлор-1-(1)-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в PCT № WO 2013/184757, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор EGFR представляет собой (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2013/184757. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамидом (соединением A40) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2013/184757, для лечения нарушения, такого как рак, напримерсолидная опухоль.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains the EGFR inhibitor, (R,E)-N-(7-chloro-1-(1)-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepane- 3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (Compound A40) or a compound disclosed in PCT No. WO 2013/184757 or used in combination with them to treat a disorder, e.g.violation described in this document. In one embodiment, the EGFR inhibitor is (R, E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d ]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (compound A40) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with (R, E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H -benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (Compound A40) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757 for the treatment of a disorder such as cancer, for examplesolid tumor.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR, (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение А40) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2013/184757, вводят в комбинации с ингибитором CD73 (например,молекулой антитела к CD73) для лечения колоректального рака (CRC), рака легкого (например,немелкоклеточного рака легкого (NSCLC)) или рака молочной железы (например,трижды негативного рака молочной железы (TNBC)).In some embodiments, the EGFR inhibitor, (R, E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d] imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (Compound A40) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2013/184757 is administered in combination with a CD73 inhibitor (e.g.anti-CD73 antibody molecule) for the treatment of colorectal cancer (CRC), lung cancer (for example,non-small cell lung cancer (NSCLC) or breast cancer (eg,triple negative breast cancer (TNBC)).

В другом варианте осуществления комбинация, напримеркомбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор ALK, N⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (соединение A42) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2008/073687, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор ALK представляет собой N⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (соединение A42) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2008/073687. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с N⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамином (соединением A42) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2008/073687, для лечения нарушения, такого как рак, анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), немелкоклеточная карцинома легкого (NSCLC) или нейробластома.In another embodiment, a combination such asthe combination containing the anti-CD73 antibody molecule described herein contains an ALK inhibitor, N⁶-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine (compound A42) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2008/073687, or used in combination with them to treat a disorder, such asviolation described in this document. In one embodiment, the ALK inhibitor is N⁶-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine (Compound A42) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2008/073687. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with N⁶-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine (Compound A42) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2008/073687 for the treatment of a disorder such like cancer, anaplastic large cell lymphoma (ALCL), non-small cell lung carcinoma (NSCLC), or neuroblastoma.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор IGF-1R, 3-(4-(4-((5-хлор-4-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)тиэтан-1,1-диоксид (соединение A43), 5-хлор-N²-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A44) или 5-хлор-N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A45) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/002655, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримерописанного нарушения. В одном варианте осуществления ингибитор IGF-1R представляет собой 3-(4-(4-((5-хлор-4-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)тиэтан-1,1-диоксид (соединение A43), 5-хлор-N²-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A44), 5-хлор-N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A45) или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO 2010/002655. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с 3-(4-(4-((5-хлор-4-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)тиэтан-1,1-диоксидом (соединением A43), 5-хлор-N²-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамином (соединением A44), 5-хлор-N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамином (соединением A45) или соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO 2010/002655, для лечения нарушения, такого как рак или саркома.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an IGF-1R inhibitor, 3-(4-(4-((5-chloro-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)thiethan-1,1-dioxide (compound A43), 5-chloro-N²-(2-fluoro-5-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (compound A44) or 5-chloro-N2-(4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-fluoro-5 -methylphenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (compound A45) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/002655, or used in combination with them to treat a disorder, for exampledescribed violation. In one embodiment, the IGF-1R inhibitor is 3-(4-(4-((5-chloro-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino) -5-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)thiethan-1,1-dioxide (compound A43), 5-chloro-N²-(2-fluoro-5-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (compound A44), 5-chloro-N2-(4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-fluoro-5 -methylphenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (compound A45) or the compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/002655. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with 3-(4-(4-((5-chloro-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl) amino)-5-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)thiethan-1,1-dioxide (compound A43), 5-chloro-N²-(2-fluoro-5-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-4-yl)phenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (compound A44), 5-chloro-N2-(4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-fluoro-5 -methylphenyl)-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-2,4-diamine (Compound A45) or a compound disclosed in PCT Publication No. WO 2010/002655 for the treatment of a disorder such as cancer or sarcoma.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор P-гликопротеина 1, валсподар (также известный как AMDRAY; соединение A46) или соединение, раскрытое в EP 296122, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор P-гликопротеина 1 представляет собой валсподар (соединение A46) или соединение, раскрытое в EP 296122. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с валсподаром (соединением A46) или соединением, раскрытым в EP 296122, для лечения нарушения, такого как рак или опухоль, резистентная к лекарственным средствам.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a P-glycoprotein 1 inhibitor, valspodar (also known as AMDRAY; compound A46) or a compound disclosed in EP 296122, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the P-glycoprotein 1 inhibitor is valspodar (compound A46) or a compound disclosed in EP 296122. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with valspodar (compound A46) or a compound disclosed in EP 296122 to treating a disorder such as cancer or a drug-resistant tumour.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит один или несколько из ингибитора VEGFR, сукцината ваталаниба (соединения A47) или соединения, раскрытого в EP 296122, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор VEGFR представляет собой ваталаниба сукцинат (соединение A47) или соединение, раскрытое в EP 296122. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с ваталаниба сукцинатом (соединением A47) или соединением, описанным в EP 296122, для лечения рака.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains one or more of a VEGFR inhibitor, vatalanib succinate (compound A47), or a compound disclosed in EP 296122, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the VEGFR inhibitor is vatalanib succinate (compound A47) or a compound disclosed in EP 296122. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with vatalanib succinate (compound A47) or a compound described in EP 296122 cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор IDH или соединение, раскрытое в WO2014/141104, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор IDH представляет собой соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2014/141104. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации соединением, описанным в WO2014/141104, для лечения нарушения, такого как рак.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains an IDH inhibitor or a compound disclosed in WO2014/141104, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the IDH inhibitor is a compound disclosed in PCT Publication No. WO2014/141104. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with a compound described in WO2014/141104 to treat a disorder such as cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор BCL-ABL или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 или WO2013/171642, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор BCL-ABL представляет собой соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 или WO2013/171642. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 применяют в комбинации с соединением, раскрытым в публикации согласно РСТ № WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 или WO2013/171642, для лечения нарушения, такого как рак.In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains or is used in combination with a BCL-ABL inhibitor or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 or WO2013/171642 to treat disorders such asviolation described in this document. In one embodiment, the BCL-ABL inhibitor is a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, or WO2013/171642. In one embodiment, an anti-CD73 antibody molecule is used in combination with a compound disclosed in PCT Publication No. WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, or WO2013/171642 to treat a disorder such as cancer.

В другом варианте осуществления комбинация,например комбинация, содержащая молекулу антитела к CD73, описанную в данном документе, содержит ингибитор c-RAF или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2014/151616, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, напримернарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор c-RAF представляет собой соединение A50 или соединение, раскрытое в публикации согласно РСТ № WO2014/151616. В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-RAF или соединение A50 представляет собой соединение формулы (I):In another embodiment, the combinationfor example, a combination containing an anti-CD73 antibody molecule described herein contains a c-RAF inhibitor or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2014/151616, or is used in combination with them to treat a disorder, for exampleviolation described in this document. In one embodiment, the c-RAF inhibitor is Compound A50 or a compound disclosed in PCT Publication No. WO2014/151616. In some embodiments, the c-RAF inhibitor or compound A50 is a compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

Z¹ представляет собой O, S, S(=O) или SO₂;Z¹ represents O, S, S(=O) or SO₂ ;

Z² представляет собой N, S или CR^a, где R^a представляет собой H, галоген, C_1-4-алкил или C_1-4-галогеналкил;Z² is N, S or CR^a , where R^a is H, halogen, C_1-4 alkyl or C_1-4 haloalkyl;

R¹ представляет собой CN, галоген, OH, C_1-4-алкокси или C_1-4-алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбранными из галогена, C_1-4-алкокси, CN или гидроксила;R¹ is CN, halogen, OH, C_1-4 alkoxy or C_1-4 alkyl which is optionally substituted with one to three groups selected from halogen, C_1-4 alkoxy, CN or hydroxyl;

Кольцо B выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиридона, пиримидона, пиразинона, пиридазинона и тиазола, каждый из которых необязательно замещен не более чем двумя группами, выбранными из галогена, OH, CN, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, -O-(C_1-4-алкила), NH₂, NH-(C_1-4-алкила), -N(C_1-4-алкила)₂, -SO₂R², NHSO₂R², NHC(O)R², NHCO₂R², C₃-₆-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -O-C₃-₆-циклоалкила, -O-(5-6-членного гетероарила), C_4-8-гетероциклоалкила и -O-(4-8-членного гетероциклоалкила), где каждый их гетероциклоалкила и гетероарила содержит не более трех гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве членов кольца,Ring B is selected from phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyridone, pyrimidone, pyrazinone, pyridazinone and thiazole, each of which is optionally substituted with no more than two groups selected from halogen, OH, CN, C_1-4 -alkyl, C_2-4 -alkenyl, -O-(C_1-4 -alkyl), NH₂ , NH-(C_1-4 -alkyl), -N(C_1-4 -alkyl)₂ , -SO₂ R² , NHSO₂ R² , NHC(O)R² , NHCO₂ R² , C₃ -₆ -cycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, -OC₃ -₆ -cycloalkyl, -O- (5-6-membered heteroaryl ), C_4-8 -heterocycloalkyl and -O-(4-8-membered heterocycloalkyl), where each of heterocycloalkyl and heteroaryl contains no more than three heteroatoms selected from N, O and S as ring members,

где каждый C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_3-6-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил и 4-8-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещен не более чем тремя группами, выбранными из оксо, гидроксила, галогена, C_1-4-алкила, C_1-4-галогеналкила, C_1-4-алкокси и -(CH₂)_1-2Q, где Q представляет собой OH, C_1-4-алкокси, -CN, NH₂, -NHR³, -N(R³)₂, -SO₂R³, NHSO₂R³, NHC(O)OR³ или NHC(O)R³; каждый R² и R³ независимо представляет собой_C1-4-алкил; иwhere each C_1-4 -alkyl, C_2-4 -alkenyl, C_3-6 -cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and 4-8 membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with no more than three groups selected from oxo, hydroxyl, halogen, C_1-4 -alkyl, C_1-4 -haloalkyl, C_1-4 -alkoxy and -(CH₂ )_1-2 Q, where Q represents OH, C_1-4 -alkoxy, -CN , NH₂ , -NHR³ , -N(R³ )₂ , -SO₂ R³ , NHSO₂ R³ , NHC(O)OR³ or NHC(O)R³ ; each R² and R³ is independently_C1-4 alkyl; And

Кольцо B необязательно конденсировано с 5-6-членным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим не более двух гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом 5-6-членное кольцо может быть замещено галогеном, C_1-4-алкилом, C_1-4-галогеналкилом или C_1-4-алкокси, и если конденсированное кольцо не является ароматическим, варианты заместителя могут дополнительно включать оксо;Ring B is optionally fused to a 5-6 membered aromatic or non-aromatic ring containing no more than two heteroatoms selected from N, O and S, wherein the 5-6 membered ring may be substituted with halogen, C_1-4 -alkyl, C_1-4 haloalkyl or C_1-4 alkoxy, and if the fused ring is not aromatic, substituent options may further include oxo;

каждый Y независимо выбран из C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, CN, галогена, оксо, -(CH₂)_POR⁴, -(CH₂)p N(R⁴)₂, -(CH₂)pNHC(O)R⁴, -(CH₂)_pNHCOO(C_1-4-алкила) и имидазола.each Y is independently selected from C_1-4 alkyl, C_1-4 alkoxy, CN, halogen, oxo, -(CH₂ )_P OR⁴ , -(CH₂ )p N(R⁴ )₂ , -(CH₂ )pNHC(O)R⁴ , -(CH₂ )_p NHCOO(C_1-4 -alkyl) and imidazole.

или две группы Y в кольце A необязательно вместе образуют кольцо, конденсированное с кольцом А или образующее мостиковую связь с ним, где указанное кольцо, присоединенное путем конденсации или образования мостиковой связи, необязательно содержит гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца, и необязательно замещен не более чем двумя группами, выбранными из C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, CN, галогена, оксо, -(CH₂)_pOR⁴, -(CH₂)_P N(R⁴)₂, -(CH₂)_pNHC(O)R⁴, и -(CH₂)_pNHCOO(C_1-4-алкила);or two Y groups in ring A optionally together form a ring fused to or bridged with ring A, wherein said ring, fused or bridged, optionally contains a heteroatom selected from N, O and S as a member ring, and optionally substituted with at most two groups selected from C_1-4 -alkyl, C_1-4 -alkoxy, CN, halogen, oxo, -(CH₂ )_p OR⁴ , -(CH₂ )_P N( R⁴ )₂ , -(CH₂ )_p NHC(O)R⁴ , and -(CH₂ )_p NHCOO(C_1-4 alkyl);

каждый R⁴ независимо представляет собой H или C_1-4-алкил;each R⁴ is independently H or C_1-4 alkyl;

каждое p независимо равняется 0, 1 или 2;each p is independently 0, 1, or 2;

q равняется 0, 1 или 2;q is 0, 1 or 2;

Z³, Z⁴ и Z⁵ независимо выбраны из CH и N, и необязательно NO;Z³ , Z⁴ and Z⁵ are independently selected from CH and N, and optionally NO;

L представляет собой -C(=O)-NR⁴-[CY] или -NR⁴-C(=O)-[CY], где [CY] указывает, какой атом L присоединен к CY; иL is -C(=O)-NR⁴ -[CY] or -NR⁴ -C(=O)-[CY], where [CY] indicates which L atom is attached to CY; And

CY представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиридона, тиазола, изотиазола, оксазола, пиразола и изоксазола, при этом кольцо необязательно слито с кольцом, представляющим собой тиофен, имидазол, оксазолон или пиррол;CY is an aromatic ring selected from phenyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyridone, thiazole, isothiazole, oxazole, pyrazole, and isoxazole, optionally fused to a thiophene, imidazole, oxazolone, or pyrrole ring;

и CY замещен не более чем двумя группами, выбранными из галогена, CN, R⁵, OR⁵, SO₂R⁵, -S(=NH)(=O)R⁵, OH, NH₂, NHR⁵ и -N(R⁵)₂,and CY is substituted with no more than two groups selected from halo, CN, R⁵ , OR⁵ , SO₂ R⁵ , -S(=NH)(=O)R⁵ , OH, NH₂ , NHR⁵ and -N( R⁵ )₂ ,

где каждый R⁵ независимо представляет собой C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_2-6-гетероциклил, 5-членный гетероарил, содержащий до трех гетероатомов, выбранных из N, O и S, в качестве членов кольца или C_3-8-циклоалкил, и R⁵ необязательно замещен не более чем четырьмя группами, выбранными из оксо, галогена, CN, R⁶, OH, OR⁶, SO₂R⁶, NH₂, NHR⁶, N(R⁶)₂, NHSO₂R⁶, NHCOOR⁶, NHC(=O)R⁶, -CH₂OR⁷, -CH₂N(R⁷)₂, где каждыйwhere each R⁵ is independently C_1-4 alkyl, C_2-4 alkenyl, C_2-6 heterocyclyl, 5-membered heteroaryl containing up to three heteroatoms selected from N, O and S as ring members or C_3-8 cycloalkyl and R⁵ is optionally substituted with up to four groups selected from oxo, halo, CN, R⁶ , OH, OR⁶ , SO₂ R⁶ , NH₂ , NHR⁶ , N(R⁶ )₂ , NHSO₂ R⁶ , NHCOOR⁶ , NHC(=O)R⁶ , -CH₂ OR⁷ , -CH₂ N(R⁷ )₂ , where each

R⁶ независимо представляет собой C_1-4-алкил, и каждый R⁷ независимо представляет собой H или C_1-4-алкил;R⁶ is independently C_1-4 alkyl and each R⁷ is independently H or C_1-4 alkyl;

и два R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ на одном и том же атоме азота могут быть взяты вместе для образования 5-6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный N, O или S в качестве члена кольца и необязательно замещенного с помощью не более двух групп, выбранных из C_1-4-алкила, оксо, галогена, ОН и C_1-4-алкокси.and two R⁴ , R⁵ , R⁶ or R⁷ on the same nitrogen atom may be taken together to form a 5-6 membered heterocyclic ring optionally containing an additional N, O or S as a ring member and optionally substituted with using no more than two groups selected from C_1-4 -alkyl, oxo, halogen, OH and C_1-4 -alkoxy.

Способы введения молекул антитела известны из уровня техники и описаны ниже. Подходящие дозировки используемых молекул будут зависеть от возраста и веса субъекта и конкретного применяемого лекарственного средства. Дозировки и терапевтические схемы приема молекулы антитела к CD73 могут быть определены специалистом в данной области техники.Methods for introducing antibody molecules are known in the art and are described below. Suitable dosages of the molecules used will depend on the age and weight of the subject and the particular drug used. Dosages and therapeutic regimens for administration of the anti-CD73 antibody molecule can be determined by one of ordinary skill in the art.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят путем инъекции (например,внутривенно) в дозе (например,фиксированной дозе) от приблизительно 60 мг до 2400 мг, напримерот приблизительно 100 мг до 2400 мг, от приблизительно 100 мг до 2200 мг, от приблизительно 100 мг до 2000 мг, от приблизительно 100 мг до 1800 мг, от приблизительно 100 мг до 1600 мг, от приблизительно 100 мг до 1400 мг, от приблизительно 100 мг до 1200 мг, от приблизительно 100 мг до 1000 мг, от приблизительно 100 мг до 800 мг, от приблизительно 100 мг до 600 мг, от приблизительно 100 мг до 400 мг, от приблизительно 100 мг до 200 мг или приблизительно 100 мг, приблизительно 180 мг или приблизительно 200 мг. Схема введения доз может варьировать от, например, раза в неделю до раза в 2, 3 или 4 недели. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе приблизительно 100 мг раз в две недели путем внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 180 мг раз в две недели путем внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе приблизительно 200 мг раз в две недели путем внутривенной инфузии.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered by injection (e.g.,intravenously) at a dose (for example,fixed dose) from about 60 mg to 2400 mg, e.g.about 100 mg to 2400 mg, about 100 mg to 2200 mg, about 100 mg to 2000 mg, about 100 mg to 1800 mg, about 100 mg to 1600 mg, about 100 mg to 1400 mg, about 100 mg to 1200 mg, about 100 mg to 1000 mg, about 100 mg to 800 mg, about 100 mg to 600 mg, about 100 mg to 400 mg, about 100 mg to 200 mg, or about 100 mg, about 180 mg or about 200 mg. Dosing schedule may vary from, for example, once a week to every 2, 3 or 4 weeks. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of approximately 100 mg biweekly by intravenous infusion. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of at least about 180 mg biweekly by intravenous infusion. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of approximately 200 mg every other week by intravenous infusion.

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73, раскрытую в данном документе, вводят путем инъекции (например,подкожно или внутривенно) в дозе (например,фиксированной дозе) от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W). В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг, или приблизительно 3600 мг, например QW, Q2W или Q4W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 60 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 600 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 1200 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 2400 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3000 мг Q2W. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе приблизительно 3600 мг Q2W.In some embodiments, an anti-CD73 antibody molecule disclosed herein is administered by injection (e.g.,subcutaneously or intravenously) at a dose (for example,fixed dose) about 5 mg to 100 mg, about 100 mg to 500 mg, about 500 mg to 1000 mg, about 1000 mg to 1500 mg, about 1500 mg to 2000 mg, about 2000 mg to 2500 mg , from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example once a week (QW), every other week (Q2W) or every four weeks (Q4W). In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, e.g. QW, Q2W or Q4W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 60 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 600 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 1200 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of approximately 2400 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3000 mg Q2W. In certain embodiments, the antibody molecule is administered, eg intravenously, at a dose of approximately 3600 mg Q2W.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят путем инъекции (например,внутривенно) в дозе от приблизительно 1 до 30 мг/кг, напримерот приблизительно 5 до 25 мг/кг, от приблизительно 10 до 20 мг/кг, от приблизительно 1 до 5 мг/кг или приблизительно 3 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг или 10 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг или приблизительно 40 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе приблизительно 1-3 мг/кг или приблизительно 3-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе приблизительно 0,5-2, 2-4, 2-5, 5-15 или 5-20 мг/кг. Схема введения доз может варьировать от, например,раза в неделю до раза в 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления молекулу антитела к CD73 вводят в дозе от приблизительно 10 до 20 мг/кг раз в две недели.In certain embodiments, an anti-CD73 antibody molecule is administered by injection (e.g.,intravenously) at a dose of about 1 to 30 mg/kg, e.g.about 5 to 25 mg/kg, about 10 to 20 mg/kg, about 1 to 5 mg/kg, or about 3 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of about 1 mg/kg, about 3 mg/kg, or 10 mg/kg, about 20 mg/kg, about 30 mg/kg, or about 40 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of about 1-3 mg/kg, or about 3-10 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of about 0.5-2, 2-4, 2-5, 5-15, or 5-20 mg/kg. Dosing schedule may vary from, for example,once a week to once every 2, 3 or 4 weeks. In one embodiment, the anti-CD73 antibody molecule is administered at a dose of about 10 to 20 mg/kg every other week.

Молекулы антител могут применяться в виде неконъюгированных форм или конъюгированных со вторым средством, напримерцитотоксическим лекарственным средством, радиоизотопом или белком, напримербелковым токсином или вирусным белком. Такой способ предусматривает: введение молекулы антитела, отдельно или конъюгированной с цитотоксическим лекарственным средством, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Молекулы антител можно применять для доставки различных терапевтических средств, напримерцитотоксического фрагмента, напримертерапевтического лекарственного средства, радиоизотопа, молекул растительного, грибкового или бактериального происхождения или белков биологического происхождения (например,белковых токсинов) или частиц (например,рекомбинантных вирусных частиц, например,с помощью белка оболочки вируса) или их смеси.Antibody molecules can be used in unconjugated forms or conjugated with a second agent, for examplecytotoxic drug, radioisotope, or protein, such asprotein toxin or viral protein. Such a method involves: administering an antibody molecule, alone or conjugated to a cytotoxic drug, to a subject in need of such treatment. Antibody molecules can be used to deliver various therapeutic agents, for examplecytotoxic fragment, for exampletherapeutic drug, radioisotope, molecules of plant, fungal or bacterial origin, or proteins of biological origin (for example,protein toxins) or particles (for example,recombinant viral particles, for example,using the viral envelope protein) or a mixture thereof.

Диагностические пути примененияDiagnostic applications

В одном аспекте в настоящем изобретении обеспечивают способ диагностики для обнаружения присутствия белка CD73in vitro (например,в биологическом образце, таком как биоптат ткани, например,из раковой ткани) илиin vivo (например,визуализация в субъектеin vivo). Способ предусматривает: (i) приведение образца в контакт с молекулой антитела, описанной в данном документе, или введение субъекту молекулы антитела; (необязательно) (ii) приведение в контакт эталонного образца, напримерконтрольного образца (например,контрольного биологического образца, такого как плазма крови, ткань, биоптат) или контрольного субъекта)); и (iii) обнаружение образования комплекса между молекулой антитела и образцом или субъектом, или контрольным образцом или субъектом, где изменение, напримерстатистически значимое изменение, в образовании комплекса в образце или субъекте относительно контрольного образца или субъекта свидетельствует о наличии CD73 в образце. Молекулу антитела можно прямо или косвенно метить с помощью вещества, обеспечивающего обнаружение, для обеспечения обнаружения связанного или несвязанного антитела. Подходящие вещества, обеспечивающие обнаружение, включают различные ферменты, простетические группы, флуоресцентные материалы, люминесцентные материалы и радиоактивные материалы, описанные выше и описанные более подробно ниже.In one aspect, the present invention provides a diagnostic method for detecting the presence of a CD73 protein.in vitro (For example,in a biological specimen, such as a tissue biopsy, for example,from cancer tissue) orin vivo (For example,visualization in the subjectin vivo). The method includes: (i) bringing the sample into contact with the antibody molecule described herein, or introducing the subject of the antibody molecule; (optional) (ii) contacting a reference sample, e.g.control sample (for example,control biological sample, such as blood plasma, tissue, biopsy) or control subject)); and (iii) detecting the formation of a complex between the antibody molecule and the sample or subject, or a control sample or subject, where the change, for examplea statistically significant change in complex formation in the sample or subject relative to the control sample or subject is indicative of the presence of CD73 in the sample. An antibody molecule can be directly or indirectly labeled with a detection agent to allow detection of bound or unbound antibody. Suitable detection agents include various enzymes, prosthetic groups, fluorescent materials, luminescent materials, and radioactive materials described above and described in more detail below.

Термин "образец", если он относится к образцам, применяемым для обнаружения полипептидов, предусматривает без ограничения клетки, клеточные лизаты, белки или мембранные экстракты клеток, биологические жидкости или образцы тканей.The term "sample" when referring to samples used to detect polypeptides includes, without limitation, cells, cell lysates, proteins or membrane extracts of cells, biological fluids, or tissue samples.

Образование комплекса между молекулой антитела и CD73 может быть обнаружено путем измерения или визуализации либо связывающей молекулы, связанной с антигеном CD73, либо несвязанной связывающей молекулы. Можно применять традиционные анализы для обнаружения, напримерварианты иммуноферментного анализа (ELISA), радиоиммуноанализ (RIA) или иммуногистохимию ткани. В качестве альтернативы мечению молекулы антитела, присутствие CD73 можно анализировать в образце с помощью конкурентного иммунологического анализа с использованием стандартов, меченых веществом, обеспечивающим обнаружение, и немеченой молекулы антитела. В этом анализе биологический образец, меченые стандарты и молекулу антитела объединяют и определяют количество меченого стандарта, связанного с немеченой связывающей молекулой. Количество CD73 в образце обратно пропорционально количеству меченого стандарта, связанного с молекулой антитела.Complexation between an antibody molecule and CD73 can be detected by measuring or visualizing either the binding molecule bound to the CD73 antigen or the unbound binding molecule. Traditional assays can be used to detect, for exampleenzyme immunoassay (ELISA) variants, radioimmunoassay (RIA) or tissue immunohistochemistry. As an alternative to labeling the antibody molecule, the presence of CD73 can be analyzed in a sample using a competitive immunoassay using standards labeled with a detection agent and an unlabeled antibody molecule. In this assay, a biological sample, labeled standards, and an antibody molecule are combined and the amount of labeled standard bound to an unlabeled binding molecule is determined. The amount of CD73 in a sample is inversely proportional to the amount of labeled standard bound to the antibody molecule.

Нуклеиновые кислотыNucleic acids

В настоящем изобретении также описаны нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, которые кодируют вариабельные области тяжелой и легкой цепи и CDR или гипервариабельные петли молекул антитела к CD73, описанных в данном документе. Например, настоящее изобретение относится к первой и второй нуклеиновой кислоте, кодирующей вариабельные области тяжелой и легкой цепи, соответственно, молекулы антитела к CD73, выбранной из одной или нескольких молекул антитела, раскрытых в данном документе. Нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути идентичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней, или которая отличается на не более чем 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице 1).The present invention also describes nucleic acids containing nucleotide sequences that encode the heavy and light chain variable regions and CDRs or hypervariable loops of the anti-CD73 antibody molecules described herein. For example, the present invention relates to first and second nucleic acids encoding the heavy and light chain variable regions, respectively, of an anti-CD73 antibody molecule selected from one or more of the antibody molecules disclosed herein. The nucleic acid may contain the nucleotide sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially identical to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it, or that differs by no more than 3, 6, 15, 30, or 45 nucleotides from the sequences shown in Table 1).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или имеющую одну или несколько замен, напримерконсервативных замен). В других вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или имеющую одну или несколько замен, напримерконсервативных замен). В еще других вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR или гипервариабельных петель из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или имеющую одну или несколько замен, напримерконсервативных замен).In certain embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or having one or more substitutions, e.g.conservative substitutions). In other embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or having one or more substitutions, e.g.conservative substitutions). In yet other embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, three, four, five, or six CDRs or hypervariable loops from the heavy and light chain variable regions having the amino acid sequence set forth in Table 1, or the sequence , essentially homologous to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with it and/or having one or more substitutions, e.g.conservative substitutions).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей нуклеотидную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или способную гибридизоваться в жестких условиях, описанных в данном документе). В других вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей нуклеотидную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или способную гибридизоваться в жестких условиях, описанных в данном документе). В других вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR или гипервариабельных петель из вариабельных областей легкой цепи, имеющей нуклеотидную последовательность, изложенную в таблице 1, или последовательность, по сути гомологичную ей (например,последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с ней и/или способную гибридизоваться в жестких условиях, описанных в данном документе).In certain embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a heavy chain variable region having the nucleotide sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to it and/or capable of hybridizing under the stringent conditions described herein). In other embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a light chain variable region having the nucleotide sequence set forth in Table 1, or a sequence substantially homologous thereto (e.g.,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to it and/or capable of hybridizing under the stringent conditions described herein). In other embodiments, the nucleic acid may comprise a nucleotide sequence encoding at least one, two, three, four, five, or six CDRs or hypervariable loops from the light chain variable regions having the nucleotide sequence set forth in Table 1, or a sequence essentially homologous to it (for example,a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to it and/or capable of hybridizing under the stringent conditions described herein).

В одном аспекте настоящая заявка относится к клеткам-хозяевам и векторам, содержащим нуклеиновые кислоты, описанные в данном документе. Нуклеиновые кислоты могут присутствовать в одном векторе или отдельных векторах, присутствующих в одной и той же клетке-хозяине или отдельной клетке-хозяине, как более детально описано в данном документе ниже.In one aspect, the present application relates to host cells and vectors containing the nucleic acids described in this document. Nucleic acids can be present in a single vector or separate vectors present in the same host cell or a separate host cell, as described in more detail herein below.

ВекторыVectors

В данном документе дополнительно предусмотрены векторы, содержащие нуклеотидные последовательности, кодирующие молекулу антитела, описанную в данном документе. В одном варианте осуществления векторы содержат нуклеотиды, кодирующие молекулу антитела, описанную в данном документе. В одном варианте осуществления векторы содержат нуклеотидные последовательности, описанные в данном документе. Векторы включают без ограничения вирус, плазмиду, космиду, лямбда-фаг или дрожжевую искусственную хромосому (YAC).This document further provides vectors containing nucleotide sequences encoding the antibody molecule described in this document. In one embodiment, the vectors contain nucleotides encoding the antibody molecule described herein. In one embodiment, the vectors contain the nucleotide sequences described herein. Vectors include, without limitation, virus, plasmid, cosmid, lambda phage, or yeast artificial chromosome (YAC).

Можно применять многочисленные векторные системы. Например, в одном классе векторов используют элементы ДНК, которые получены из вирусов животных, таких как, например, вирус бычьей папилломы, вирус полиомы, аденовирус, вирус коровьей оспы, бакуловирус, ретровирусы (вирус саркомы Рауса, MMTV или MOMLV) или вирус SV40. Другой класс векторов использует элементы РНК, полученные из РНК-вирусов, таких как вирус леса Семлики, вирус восточного энцефалита лошадей и флавивирусы.Numerous vector systems can be applied. For example, one class of vectors uses DNA elements that are derived from animal viruses such as, for example, bovine papilloma virus, polyoma virus, adenovirus, vaccinia virus, baculovirus, retroviruses (Rous sarcoma virus, MMTV or MOMLV), or SV40 virus. Another class of vectors uses RNA elements derived from RNA viruses such as Semliki forest virus, eastern equine encephalitis virus, and flaviviruses.

Кроме того, клетки, которые стабильно интегрировали ДНК в свои хромосомы, могут быть отобраны путем введения одного или нескольких маркеров, которые позволяют отобрать трансфицированные клетки-хозяева. Маркер может обеспечивать, например, прототропию для ауксотрофного хозяина, устойчивость к биоцидам (например,антибиотикам) или устойчивость к тяжелым металлам, таким как медь или т. п. Селектируемый маркерный ген может быть либо непосредственно связан с последовательностями ДНК, которые должны быть экспрессированы, либо введен в ту же клетку путем котрансформации. Дополнительные элементы также могут быть необходимы для оптимального синтеза mRNA. Эти элементы могут включать сигналы сплайсинга, а также промоторы транскрипции, энхансеры и сигналы терминации.In addition, cells that have stably integrated DNA into their chromosomes can be selected by introducing one or more markers that allow selection of transfected host cells. The marker can provide, for example, prototropy for an auxotrophic host, resistance to biocides (for example,antibiotics) or resistance to heavy metals such as copper or the like. The selectable marker gene can either be directly linked to the DNA sequences to be expressed or introduced into the same cell by co-transformation. Additional elements may also be required for optimal mRNA synthesis. These elements may include splicing signals as well as transcriptional promoters, enhancers, and termination signals.

Как только вектор экспрессии или последовательность ДНК, содержащая конструкции, готовы для экспрессии, векторы экспрессии можно трансфицировать или вводить в соответствующую клетку-хозяина. Для достижения этого можно использовать различные методики, такие как, например, слияние протопластов, осаждение фосфатом кальция, электропорация, ретровирусная трансдукция, вирусная трансфекция, генная пушка, трансфекция на основе липидов или другие традиционные методы. В случае слияния протопластов клетки выращивают в среде и подвергают скринингу в отношении соответствующей активности. Способы и условия культивирования полученных трансфицированных клеток и извлечения полученной молекулы антитела известны специалистам в данной области и могут варьироваться или оптимизироваться в зависимости от конкретного вектора экспрессии и используемой клетки-хозяина млекопитающего на основании настоящего описания.Once the expression vector or DNA sequence containing the constructs is ready for expression, the expression vectors can be transfected or introduced into the appropriate host cell. Various techniques can be used to achieve this, such as, for example, protoplast fusion, calcium phosphate precipitation, electroporation, retroviral transduction, viral transfection, gene gun, lipid-based transfection, or other conventional methods. In the case of protoplast fusion, cells are grown in medium and screened for appropriate activity. Methods and conditions for culturing the resulting transfected cells and recovering the resulting antibody molecule are known to those skilled in the art and may vary or be optimized depending on the particular expression vector and mammalian host cell used based on the present disclosure.

КлеткиCells

Настоящее изобретение также относится к клеткам-хозяевам, содержащим нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу антитела, описанную в данном документе.The present invention also relates to host cells containing a nucleic acid encoding an antibody molecule described herein.

В одном варианте осуществления клетки-хозяева генетически сконструированы так, чтобы содержать нуклеиновые кислоты, кодирующие молекулу антитела.In one embodiment, the host cells are genetically engineered to contain nucleic acids encoding an antibody molecule.

В одном варианте осуществления клетки-хозяева генетически сконструированы с применением экспрессионной кассеты. Фраза "экспрессионная кассета" относится к нуклеотидным последовательностям, которые способны влиять на экспрессию гена в хозяевах, совместимых с такими последовательностями. Такие кассеты могут включать в себя промотор, открытую рамку считывания с интронами или без них и сигнал терминации. Также можно применять дополнительные факторы, необходимые или полезные для воздействия на экспрессию, такие как, например, индуцибельный промотор.In one embodiment, the host cells are genetically engineered using an expression cassette. The phrase "expression cassette" refers to nucleotide sequences that are capable of influencing gene expression in hosts compatible with such sequences. Such cassettes may include a promoter, an open reading frame with or without introns, and a termination signal. You can also use additional factors necessary or useful to influence the expression, such as, for example, an inducible promoter.

Настоящее изобретение также относится к клеткам-хозяевам, содержащим векторы, описанные в данном документе.The present invention also relates to host cells containing the vectors described in this document.

Клетка может представлять собой без ограничения эукариотическую клетку, бактериальную клетку, клетку насекомого или клетку человека. Подходящие эукариотические клетки включают без ограничения клетки Vero, клетки HeLa, клетки COS, клетки CHO (например, клетки CHO-C8TD), клетки HEK293, клетки BHK и клетки MDCKII. Подходящие клетки насекомых включают без ограничения клетки Sf9.The cell may be, without limitation, a eukaryotic cell, a bacterial cell, an insect cell, or a human cell. Suitable eukaryotic cells include, without limitation, Vero cells, HeLa cells, COS cells, CHO cells (eg, CHO-C8TD cells), HEK293 cells, BHK cells, and MDCKII cells. Suitable insect cells include, without limitation, Sf9 cells.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Приведенные ниже примеры изложены в целях облегчения понимания настоящего изобретения, но не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие его объем каким-либо образом.The following examples are set forth in order to facilitate understanding of the present invention, but are not intended and should not be construed as limiting its scope in any way.

Пример 1. Получение и определение характеристик антител к CD73Example 1 Preparation and Characterization of Anti-CD73 Antibodies

Отбор и оптимизация антител к CD73 из синтетических дрожжевых библиотек антителSelection and optimization of anti-CD73 antibodies from synthetic yeast antibody libraries

Моноклональные антитела к CD73, представляющие пять различных эпитопных бинов, отбирали из восьми синтетических дрожжевых библиотек интактных антител человека с применением способов, описанных ниже.Anti-CD73 monoclonal antibodies representing five different epitope bins were selected from eight synthetic yeast libraries of intact human antibodies using the methods described below.

Материалы и способыMaterials and methods

Антигены биотинилировали с использованием набора EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation от Pierce. Козий F(ab')₂ к человеческому каппа-FITC (LC-FITC), ExtrAvidin-PE (EA-PE) и стрептавидин-AF633 (SA-633) получали от Southern Biotech, Sigma и Molecular Probes соответственно. Стрептавидиновые микрогранулы и разделительные колонки MACS LC приобретали у Miltenyi Biotec. Козье антитело к человеческому IgG-PE (Human-PE) получали от Southern Biotech.Antigens were biotinylated using the EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation kit from Pierce. Goat F(ab')₂ to human kappa-FITC (LC-FITC), ExtrAvidin-PE (EA-PE) and streptavidin-AF633 (SA-633) were obtained from Southern Biotech, Sigma and Molecular Probes, respectively. Streptavidin microbeads and MACS LC separation columns were purchased from Miltenyi Biotec. Goat anti-human IgG-PE (Human-PE) was obtained from Southern Biotech.

Первичное обнаружениеPrimary discovery

Восемь синтетических дрожжевых библиотек интактных человеческих антител, каждая при разнообразии ~10⁹, размножали, как описано ранее (см., например, Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10, 663-70 (2013); WO2009036379; WO2010105256 и WO2012009568, включенные в данный документ посредством ссылок во всей их полноте. Для первых двух раундов отбора осуществляли методику сортировки с магнитными гранулами с применением системы Miltenyi MACS, как описано ранее (см., например, Siegel et al, High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library.J Immunol Methods 286(1-2), 141-153 (2004), включенный в данный документ при помощи ссылки во всей своей полноте). Вкратце, дрожжевые клетки (~10¹⁰ клеток/библиотека) инкубировали с 3 мл 100 нМ биотинилированного антигена в течение 30 мин. при 30°C в промывочном буфере (фосфатно-буферный солевой раствор (PBS)/0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA)). После однократной промывки с помощью 40 мл ледяного промывочного буфера осадок клеток ресуспендировали в 20 мл промывочного буфера и к дрожжам добавляли стрептавидиновые микрогранулы (500 мкл) и инкубировали в течение 15 мин. при 4°С. Затем дрожжевые клетки осаждали, ресуспендировали в 20 мл промывочного буфера и загружали в колонку Miltenyi LS. После загрузки 20 мл колонку промывали 3 раза с помощью 3 мл промывочного буфера. Колонку затем удаляли из магнитного поля, а дрожжевые клетки элюировали 5 мл питательной среды и затем выращивали в течение ночи. Следующие раунды отбора выполняли с применением проточной цитометрии. Примерно 2×10⁷ дрожжевых клеток осаждали, трижды промывали промывочным буфером и инкубировали при 30°C либо с уменьшающимися концентрациями биотинилированного антигена (от 100 до 1 нМ) в равновесных условиях, с 30 нМ биотинилированных антигенов разных видов для получения видовой перекрестной реактивности, либо с реагентом истощения полиспецифичности (PSR) для удаления неспецифических антител из отбора. Для истощения PSR библиотеки инкубировали с разведением 1:10 биотинилированного реагента PSR, как описано ранее (см., например, Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10, 663-70 (2013), включенный в данный документ при помощи ссылки во всей своей полноте). Затем дрожжевые клетки дважды промывали промывочным буфером и окрашивали LC-FITC (разбавленным 1:100) и либо SA-633 (разбавленным 1:500), либо EAPE (разбавленным 1:50) вторичными реагентами в течение 15 мин. при 4°C. После промывки дважды промывочным буфером клеточные осадки ресуспендировали в 0,3 мл промывочного буфера и переносили в сортировочные пробирки с крышками с фильтром. Сортировку проводили с помощью сортировщика FACS ARIA (BD Biosciences) и определяли сортировочные ворота для отбора антител с желаемыми характеристиками. Отборочные раунды повторяли до тех пор, пока не получали популяцию со всеми желаемыми характеристиками. После последнего раунда сортировки дрожжевые клетки высевали и отбирали отдельные колонии для определения характеристик.Eight synthetic yeast libraries of intact human antibodies, each at ~10⁹ diversity, were propagated as previously described (see, e.g., Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical toolPEDS 26.10, 663-70 (2013); MACS as previously described (see, e.g., Siegel et al, High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library.J Immunol Methods 286(1-2), 141-153 (2004), incorporated herein Briefly, yeast cells (~10¹⁰ cells/library) were incubated with 3 ml of 100 nM biotinylated antigen for 30 minutes at 30° C. in wash buffer (phosphate-bu ferrous saline (PBS)/0.1% bovine serum albumin (BSA)). After washing once with 40 ml ice-cold wash buffer, the cell pellet was resuspended in 20 ml wash buffer and streptavidin microbeads (500 µl) were added to the yeast and incubated for 15 min. at 4°C. The yeast cells were then pelleted, resuspended in 20 ml wash buffer and loaded onto a Miltenyi LS column. After loading with 20 ml, the column was washed 3 times with 3 ml wash buffer. The column was then removed from the magnetic field and the yeast cells were eluted with 5 ml of growth medium and then grown overnight. The next selection rounds were performed using flow cytometry. Approximately 2×10⁷ yeast cells were pelleted, washed three times with wash buffer and incubated at 30° C. either with decreasing concentrations of biotinylated antigen (from 100 to 1 nM) under equilibrium conditions, with 30 nM of different species biotinylated antigens to obtain species cross-reactivity, or with polyspecificity depletion reagent (PSR) to remove non-specific antibodies from selection. To deplete PSR, libraries were incubated with a 1:10 dilution of biotinylated PSR reagent as described previously (see, e.g., Y. Xu et al, Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system: a FACS-based, high-throughput selection and analytical toolPEDS 26.10, 663-70 (2013) incorporated herein by reference in its entirety). Yeast cells were then washed twice with wash buffer and stained with LC-FITC (1:100 diluted) and either SA-633 (1:500 diluted) or EAPE (1:50 diluted) secondary reagents for 15 min. at 4°C. After washing twice with wash buffer, cell pellets were resuspended in 0.3 ml of wash buffer and transferred to sorting tubes with filter caps. Sorting was performed using a FACS ARIA sorter (BD Biosciences) and sorting gates were determined to select antibodies with the desired characteristics. Elimination rounds were repeated until a population with all the desired characteristics was obtained. After the last round of sorting, the yeast cells were seeded and individual colonies were selected for characterization.

Протокол диверсификации легких цепей применяли во время первичной фазы обнаружения для дальнейшего обнаружения и улучшения антител.A light chain diversification protocol was applied during the initial discovery phase to further detect and improve antibodies.

Протокол диверсификации партии легких цепей. Плазмиды для тяжелых цепей из результатов "интактного" отбора извлекали из дрожжей посредством разбивания и захвата, размножали и затем очищали из E.coli и трансформировали в библиотеку легких цепей при разнообразии 5×10⁶. Отборы выполняли с помощью одного раунда MACS и четырех раундов FACS с применением тех же условий, что и при "интактном" обнаружении.Light chain batch diversification protocol. Heavy chain plasmids from the "intact" selection results were recovered from yeast by break and capture, expanded and then purified from E. coli and transformed into a light chain library at a diversity of 5×10⁶ . Selections were made with one round of MACS and four rounds of FACS using the same conditions as for "intact" detection.

Оптимизация антителAntibody Optimization

Оптимизацию антител проводили путем введения различий в вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, как описано ниже.Antibody optimization was performed by introducing differences in the heavy chain and light chain variable regions as described below.

Отбор CDRH1 и CDRH2. CDRH3 одного антитела рекомбинировали в предварительно созданную библиотеку с вариантами CDRH1 и CDRH2 при разнообразии 1×10⁸, а отбор проводили с помощью одного раунда MACS и четырех раундов FACS, как описано при "интактном" обнаружении. В различных раундах FACS исследовали библиотеки на предмет связывания PSR, перекрестной реактивности между видами и аффинного давления путем титрования или предварительного комплексообразования исходного Fab и проводили сортировку для получения популяции с желаемыми характеристиками.Selection of CDRH1 and CDRH2. The CDRH3s of a single antibody were recombined into a pre-built library of CDRH1 and CDRH2 variants at 1×10⁸ diversity and selection was performed with one round of MACS and four rounds of FACS as described in "intact" detection. Libraries were examined in various rounds of FACS for PSR binding, cross-species cross-reactivity and affinity pressure by titration or pre-complexation of the parent Fab and sorted to obtain a population with desired characteristics.

Получение и очистка антителObtaining and Purifying Antibodies

Клоны дрожжей выращивали до насыщения и затем индуцировали в течение 48 ч. при 30°С при встряхивании. После индукции дрожжевые клетки осаждали и супернатанты собирали для очистки. IgG очищали с применением колонки с белком А и элюировали уксусной кислотой, рН 2,0. Фрагменты Fab получали путем расщепления папаином и очищали с помощью KappaSelect (GE Healthcare LifeSciences).Yeast clones were grown to saturation and then induced for 48 hours at 30° C. with shaking. After induction, yeast cells were pelleted and supernatants were collected for purification. IgG was purified using a protein A column and eluted with acetic acid, pH 2.0. Fab fragments were prepared by papain digestion and purified with KappaSelect (GE Healthcare LifeSciences).

Измерения KK measurements_DD с помощью ForteBio with ForteBio

Измерения аффинности с помощью ForteBio выполняли на Octet RED384 в целом, как описано ранее (см., например, Estepet al, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning.Mabs 5(2), 270-278 (2013), включенный в данный документ при помощи ссылки во всей своей полноте). Вкратце, измерения аффинности с помощью ForteBio выполняли путем загрузки IgG в режиме онлайн на сенсоры AHQ. Сенсоры уравновешивали в автономном режиме в буфере для анализа в течение 30 мин. и затем контролировали в режиме онлайн в течение 60 секунд для установления исходного уровня. Сенсоры с загруженными IgG подвергали воздействию 100 нМ антигена в течение 3 минут, а затем переносили в буфер для анализа в течение 3 мин. для измерения несоответствия. Все кинетические параметры анализировали с применением модели связывания 1:1. Используемые антигены представляли собой:Affinity measurements with ForteBio were performed on the Octet RED384 as a whole as previously described (see e.g. Estepet al, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning.Mabs 5(2), 270-278 (2013), incorporated herein by reference in its entirety). Briefly, ForteBio affinity measurements were performed by uploading IgG online to AHQ sensors. The sensors were equilibrated offline in assay buffer for 30 min. and then monitored online for 60 seconds to establish a baseline. IgG-loaded sensors were exposed to 100 nM antigen for 3 minutes and then transferred to assay buffer for 3 minutes. to measure the nonconformity. All kinetic parameters were analyzed using a 1:1 binding model. The antigens used were:

• CD73-His человека: рекомбинантный человеческий белок 5'-нуклеотидаза/CD73, CF от R&D Systems, кат.: 5795-EN• Human CD73-His: recombinant human protein 5'-nucleotidase/CD73, CF from R&D Systems, Cat: 5795-EN

• CD73-His мыши: Рекомбинантный мышиный белок 5'-нуклеотидаза/CD73, CF от R&D Systems, кат.: 4488-EN• Mouse CD73-His: Recombinant mouse protein 5'-nucleotidase/CD73, CF from R&D Systems, Cat: 4488-EN

• CD73-His макака-крабоеда: белок CD73/NT5E (His-метка) макака-крабоеда от Sino Biological, кат.: 90192-C08H-50• CD73-His cynomolgus monkey: CD73/NT5E (His tag) cynomolgus monkey from Sino Biological, cat.: 90192-C08H-50

Эпитопспецифическая сортировка/блокировка лигандов ForteBioEpitope-specific sorting/blocking of ligands ForteBio

Эпитопспецифическую сортировку/блокировку лигандов проводили с применением стандартного анализа перекрестного блокирования в сэндвич-формате. Контрольный IgG к мишени загружали на сенсоры AHQ, а незанятые Fc-связывающие сайты на сенсоре блокировали нерелевантным человеческим антителом IgG1. Затем сенсоры подвергали воздействию 100 нМ антигена-мишени с последующим добавлением второго антитела к мишени или лиганда. Дополнительное связывание вторым антителом или лигандом после ассоциации антигена указывает на незанятый эпитоп (не конкурент), тогда как отсутствие связывания указывает на блокирование эпитопа (конкурент или блокирование лиганда).Epitope-specific ligand sorting/blocking was performed using a standard sandwich cross-blocking assay. Target control IgG was loaded onto AHQ sensors, and unoccupied Fc-binding sites on the sensor were blocked with irrelevant human IgG1 antibody. The sensors were then exposed to 100 nM of the target antigen followed by the addition of a second target antibody or ligand. Additional binding by a second antibody or ligand after antigen association indicates an unoccupied epitope (non-competitor), while no binding indicates blocking of the epitope (competitor or ligand blocking).

Кинетический анализ MSD-SETKinetic analysis MSD-SET

Измерения равновесной аффинности проводили, как описано ранее (Estep et al., 2013). Равновесные титрования в растворе (SET) проводили в PBS+0,1% BSA без IgG (PBSF) с поддержанием постоянного параметра антигена при 10-100 пМ и инкубировали с 3-5-кратными серийными разведениями антител, начиная с 5-100 нМ (экспериментальное условие зависит от образца). Антитела (20 нМ в PBS) наносили на стандартные планшеты для связывания MSD-ECL в течение ночи при 4°C или при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем планшеты блокировали в течение 30 мин. при встряхивании при 700 об./мин., после чего трижды промывали промывочным буфером (PBSF+0,05% Tween 20). Образцы SET наносили и инкубировали на планшетах в течение 150 с при встряхивании при 700 об./мин. с последующей однократной промывкой. Антиген, захваченный на планшете, выявляли sulfotag-меченым стрептавидином в концентрации 250 нг/мл в PBSF путем инкубации на планшете в течение 3 мин. Планшеты трижды промывали промывочным буфером и затем считывали на приборе MSD Sector Imager 2400 с использованием 1x буфера T для считывания с поверхностно-активным веществом. Процентное содержание свободного антигена наносили на график в зависимости от титрованного антитела в Prism и приводили к квадратному уравнению для получения K_D. Для повышения производительности в ходе экспериментов MSD-SET, включая подготовку образцов SET, применяли автоматизированные устройства для манипуляций с жидкостями.Equilibrium affinity measurements were performed as previously described (Estepet al. , 2013). Solution equilibrium titrations (SET) were performed in PBS + 0.1% BSA without IgG (PBSF) maintaining a constant antigen parameter at 10-100 pM and incubated with 3-5-fold serial dilutions of antibodies starting from 5-100 nM ( experimental condition depends on the sample). Antibodies (20 nM in PBS) were loaded onto standard MSD-ECL binding plates overnight at 4°C or at room temperature for 30 min. The plates were then blocked for 30 minutes. with shaking at 700 rpm, then washed three times with wash buffer (PBSF + 0.05% Tween 20). SET samples were applied and incubated on plates for 150 seconds with shaking at 700 rpm. followed by a single wash. Antigen captured on the plate was detected with sulfotag-labeled streptavidin at a concentration of 250 ng/ml in PBSF by incubation on the plate for 3 min. The plates were washed three times with wash buffer and then read on an MSD Sector Imager 2400 using 1x Reading Buffer T with surfactant. The percentage of free antigen was plotted against titrated antibody in Prism and squared to give K_D . To improve throughput during MSD-SET experiments, including SET sample preparation, automated liquid handling devices were used.

Анализы клеточного связыванияCell binding assays

Примерно 100000 клеток со сверхэкспрессией антигена промывали промывочным буфером и инкубировали с 100 мкл 100 нМ IgG в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем клетки дважды промывали промывочным буфером и инкубировали с 100 мкл 1:100 Human-PE в течение 15 минут на льду. Затем клетки дважды промывали промывочным буфером и анализировали на анализаторе FACS Canto II (BD Biosciences).Approximately 100,000 antigen overexpressing cells were washed with wash buffer and incubated with 100 μl of 100 nM IgG for 5 minutes at room temperature. The cells were then washed twice with wash buffer and incubated with 100 μl 1:100 Human-PE for 15 minutes on ice. Cells were then washed twice with wash buffer and analyzed on a FACS Canto II analyzer (BD Biosciences).

Результатыresults

Клетки дрожжей, экспрессирующие библиотеку человеческих антител на своей поверхности, подвергали скринингу на связывание с CD73 человека. Два антитела из эпитопного бина 4, 918 и 930, хорошо связывались с CD73 и ингибировали ферментативную активность CD73 (данные не показаны). Эти два антитела подвергали созреванию аффинности, что привело к образованию двух линий родственных антител, обозначенных как линия 1 и линия 3 соответственно (таблица 19). Обеспечивали экспрессию этих антител к CD73 в трех разных форматах: антитела IgG1 (обозначенные как конструкции.C, например, 350.C), антитела IgG4, содержащие мутацию S228P в области Fc (IgG4 S228P, обозначенные как конструкции.A, например, 350.A), или антитела IgG4, содержащие мутации S228P и L235E в области Fc (IgG4 S228P/L235E, обозначенные как конструкции.B, например, 350.B), пронумерованные в соответствии с нумерацией Eu. Последовательности этих антител раскрыты в таблице 1. Для антитела 350.A получали две партии антител, которые в дальнейшем обозначены как 350.A1 и 350.A2.Yeast cells expressing the human antibody library on their surface were screened for binding to human CD73. Two antibodies fromepitope bin 4, 918 and 930, bound well to CD73 and inhibited CD73 enzymatic activity (data not shown). These two antibodies were subjected to affinity maturation, which led to the formation of two lines of related antibodies, designated asline 1 andline 3, respectively (table 19). These CD73 antibodies were expressed in three different formats: IgG1 antibodies (denoted as constructs. C, for example, 350.C), IgG4 antibodies containing the S228P mutation in the Fc region (IgG4 S228P, designated as constructs. A, for example, 350. A), or IgG4 antibodies containing S228P and L235E mutations in the Fc region (IgG4 S228P/L235E, designated as constructs.B, for example, 350.B), numbered according to Eu numbering. The sequences of these antibodies are disclosed in Table 1. For antibody 350.A, two lots of antibodies were obtained, which are hereinafter referred to as 350.A1 and 350.A2.

Таблица 19.Две линии антител к CD73Table 19. Two anti-CD73 antibody lines

Линия 1Line 1АнтителоAntibodyФормат IgG1IgG1 formatФормат IgG4 S228PIgG4 S228P formatФормат IgG4 S228P/L235EIgG4 S228P/L235E formatИсходноеInitial918918918.C918.C918.A918.A918.B918.BДочернееSubsidiary350350350.C350.C350.A1, 350.A2350.A1, 350.A2350.B350.BДочернееSubsidiary356356356.C356.C356.A356.A356.B356.BДочернееSubsidiary358358358.C358.C358.A358.A358.B358.BЛиния 3Line 3АнтителоAntibodyФормат IgG1IgG1 formatФормат IgG4 S228PIgG4 S228P formatФормат IgG4 S228P/L235EIgG4 S228P/L235E formatИсходноеInitial930930930.C930.C930.A930.a930.B930.BДочернееSubsidiary373373373.C373.C373.A373.A373.B373.BДочернееSubsidiary374374374.C374.C374.A374.A374.B374.BДочернееSubsidiary376376376.C376.C376.A376.A376.B376.BДочернееSubsidiary377377377.C377.C377.A377.a377.B377.BДочернееSubsidiary379379379.C379.C379.A379.A379.B379.B

Все исследованные антитела к CD73 связываются с CD73 человека и макака-крабоеда. Антитела линии 1 также связываются с CD73 мыши. В таблице 20 приведены значения K_d этих антител, измеренные с применением Octet, как описано выше.All tested anti-CD73 antibodies bind to human and cynomolgus CD73.Line 1 antibodies also bind to mouse CD73. Table 20 shows the K_d values of these antibodies measured using Octet as described above.

Таблица 20.Значения аффинности антител к CD73Table 20 Anti-CD73 Affinity Values

mAbmAbKd (M) суммарных IgG человека, ForteBioKd (M) total human IgG, ForteBioKd (M) суммарных IgG макака-крабоеда, ForteBioKd (M) total IgG of cynomolgus monkey, ForteBioKd (M) суммарных IgG мыши, ForteBioKd (M) total mouse IgG, ForteBio918.C918.C1,53E-091.53E-09Нет данныхNo data8,88E-098.88E-09350.C350.C2,48E-10*2.48E-10*6,35E-106.35E-104,09E-10*4.09E-10*356.C356.C2,43E-10*2.43E-10*6,93E-106.93E-104,01E-104.01E-10358.C358.C3,17E-103.17E-108,14E-108.14E-103,51E-093.51E-09930.C930.C1,83E-091.83E-09Нет данныхNo dataНет связыванияNo binding373.C373.C6,21E-106.21E-109,14E-109.14E-10Нет связыванияNo binding374.C374.C3,58E-103.58E-101,03E-101.03E-10Нет связыванияNo binding376.C376.C3,01E-103.01E-10Нет данныхNo dataНет связыванияNo binding377.C377.C5,72E-105.72E-101,42E-091.42E-09Нет связыванияNo binding379.C379.C5,50E-105.50E-101,62E-091.62E-09Нет связыванияNo binding

*Значение приближается к верхнему пределу измерений K_d*Value approaching upper limit K_d

Затем, с применением исследований эпитопспецифической сортировки/блокирования лиганда показали, что исходное антитело 918 конкурирует за связывание с CD73 с дочерними антителами 350, 356 и 358. Аналогично, исходное антитело 930 конкурировало за связывание с CD73 с дочерними антителами 373, 374, 376, 377 и 379. Было показано, что и 918, и 930 конкурируют с внутренним эталонным антителом к CD73, что позволяет предположить, что эти антитела относятся к одному и тому же эпитопному бину.Then, using epitope-specific sorting/ligand blocking studies, parent antibody 918 was shown to compete for CD73 binding withdaughter antibodies 350, 356, and 358. Similarly, parent antibody 930 competed for CD73 binding withdaughter antibodies 373, 374, 376, 377 and 379. Both 918 and 930 were shown to compete with an internal reference anti-CD73 antibody, suggesting that these antibodies belong to the same epitope bin.

Измерение аффинности Fab и антител с применением поверхностного плазмонного резонансаMeasurement of Fab and Antibody Affinity Using Surface Plasmon Resonance

Fab mAb 350 и 373 получали путем конструирования стоп-кодона между двумя остатками пролина над коровой шарнирной областью тяжелой цепи 350 и 373. Оба экспрессировали в клетках Expi293F (ThermoFisher) и очищали с использованием аффинной смолы CaptureSelect IgG CH1 (ThermoFisher).Fab mAbs 350 and 373 were generated by constructing a stop codon between two proline residues above the heavy chaincore hinge region 350 and 373. Both were expressed in Expi293F cells (ThermoFisher) and purified using CaptureSelect IgG CH1 affinity resin (ThermoFisher).

Biacore применяли для измерения межвидовой аффинности к Fab-материалам mAb 350 и 373. Используемые белки были следующими: рекомбинантный CD73 человека (R&D Systems 5795-EN); рекомбинантный CD73 макака-крабоеда (Sino Biological 90912-C08H); рекомбинантный CD73 мыши (R&D Systems 4488-EN) и рекомбинантный CD73 крысы (Sino Biological 80375-R08H). Антитело к Fab человека (GE Healthcare Life Sciences) иммобилизовали на всех 4 проточных ячейках (Fc) на чипе CM5 (GE). Fab 350 и 373 захватывали на Fc2 и Fc4 при ~20 RU. От 0,01 нМ до 90 нМ CD73 (серия 3-кратных разведений) проходили через все 4 Fc. Все образцы разбавляли в рабочем буфере HBS-EP+ (pH 7,4, 0,01 М HEPES, 150 мМ NaCl, 3 мМ EDTA и 0,05% (об./об.) P20).Biacore was used to measure cross-species affinity formAb 350 and 373 Fab materials. The proteins used were as follows: recombinant human CD73 (R&D Systems 5795-EN); recombinant cynomolgus CD73 (Sino Biological 90912-C08H); recombinant mouse CD73 (R&D Systems 4488-EN); and recombinant rat CD73 (Sino Biological 80375-R08H). An anti-human Fab antibody (GE Healthcare Life Sciences) was immobilized on all 4 flow cells (Fc) on a CM5 chip (GE).Fab 350 and 373 were captured on Fc2 and Fc4 at ~20 RU. From 0.01 nM to 90 nM CD73 (3-fold dilution series) passed through all 4 Fc. All samples were diluted in HBS-EP+ working buffer (pH 7.4, 0.01 M HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA and 0.05% (v/v) P20).

В таблице 21 показаны результаты в отношении аффинности K_d (M) для межвидового перекрестного связывания Fab 350 и 373.Table 21 shows the K_d (M) affinity results for cross-species cross-linking ofFab 350 and 373.

Таблица 21.Значения аффинности Fab к CD73Table 21 Fab affinity values for CD73

FabfabАнтигенAntigenK_d (M)K_d (M)Fab 350Fab 350hCD73hCD73≤1E-10≤1E-10Fab 350Fab 350cCD73cCD73≤1E-10≤1E-10Fab 350Fab 350mCD73mCD731,728E-81.728E-8Fab 350Fab 350rCD73rCD73 2,829E-8 2.829E-8Fab 373Fab 373hCD73hCD731,304E-81.304E-8Fab 373Fab 373cCD73cCD739,465E-99.465E-9Fab 373Fab 373mCD73mCD73Нет связыванияNo bindingFab 373Fab 373rCD73rCD73Нет связыванияNo binding

В отдельном исследовании аффинность полноразмерного антитела 373.A или фрагментов Fab 373.A к CD73 человека, макака-крабоеда, мыши и крысы определяли с применением способа Biacore для захвата антител к гистидину (His) с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Ab к His непосредственно иммобилизовывали на поверхности чипа СМ5 с помощью иммобилизации по аминогруппе. Меченный His CD73/His человека, CD73/His макака-крабоеда, CD73/His мыши или CD73/His крысы протекал и захватывался при желаемой резонансной единице (RU) для Rmax 20. Концентрации аналитов антител в серийных разведениях IgG или Fab протекали со скоростью 60 мкл/мин. Сенсограммы анализировали с применением программного обеспечения производителя для модели связывания 1:1. Связывание с белком CD73/His мыши и белком CD73/His крысы не было обнаружено для Fab 373.A и 373.A, что демонстрирует, что 373.A не является перекрестнореагирующим для грызунов.In a separate study, the affinity of the 373.A full-length antibody or 373.A Fab fragments for human, cynomolgus, mouse and rat CD73 was determined using the Biacore method for capturing anti-histidine (His) antibodies using surface plasmon resonance (SPR). Ab to His was directly immobilized on the surface of the CM5 chip using amino group immobilization. Labeled human CD73/His, cynomolgus CD73/His, mouse CD73/His, or rat CD73/His ran and was captured at the desired resonance unit (RU) forRmax 20. Antibody analyte concentrations in serial dilutions of IgG or Fab ran at a rate of 60 µl/min. Sensorgrams were analyzed using the manufacturer's software for a 1:1 binding model. Binding to mouse CD73/His protein and rat CD73/His protein was not detected for Fab 373.A and 373.A, demonstrating that 373.A is not cross-reactive in rodents.

Установили аффинность для CD73 человека и макака-крабоеда для Fab как 373.A, так и 373.A. Исследования с помощью масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена и эксклюзионной хроматографии подтверждают модель конформационного захвата димера CD73 с помощью 373.A в открытую-открытую (неактивную-неактивную) конформацию, поддерживая бидентатное связывание димера 1 Ab:1 CD73 в соотношении 1:1 (см. пример 2). Поэтому, учитывая, что бидентатное связывание 1:1 будет благоприятствовать авидности, применяли суммарные показатели аффинности к Ab, а не измерения Fab. Полноразмерное антитело 373.A связывает рекомбинантный CD73 человека с K_d 0,991 ±± 0,267 нМ и перекрестно реагирует с рекомбинантным CD73 макака-крабоеда с K_d 0,068 ± 0,009 нМ, как определено в исследованиях кинетического связывания Biacore.The affinities for human and cynomolgus CD73 for Fab were determined for both 373.A and 373.A. Studies using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry and size exclusion chromatography confirm the model of conformational capture of the CD73 dimer by 373.A in an open-open (inactive-inactive) conformation, maintaining the bidentate binding of the 1 Ab:1 CD73 dimer in a ratio of 1:1 ( see example 2). Therefore, given that a 1:1 bidentate binding would favor avidity, pooled Ab affinities were used rather than Fab measurements. The 373.A full-length antibody binds recombinant human CD73 with a K_d of 0.991 ± 0.267 nM and cross-reacts with recombinant cynomolgus monkey CD73 with a K_{d of} 0.068 ± 0.009 nM as determined by Biacore kinetic binding studies.

Связывание антител к CD73 с мишенью в цельной кровиBinding of anti-CD73 antibodies to whole blood target

Связывание с мишенью в цельной крови оценивали с помощью проточной цитометрии с использованием цельной крови от здоровых доноров. Вкратце, биотинилированные антитела инкубировали с цельной кровью в течение 30 минут до лизиса и фиксации красных кровяных клеток. Фиксированные клетки окрашивали в отношении CD3 и CD8 для идентификации CD8+ Т-клеток и стрептавидином-АРС для обнаружения биотина. После окрашивания клетки промывали и подвергали анализу с помощью проточной цитометрии.Whole blood target binding was assessed by flow cytometry using whole blood from healthy donors. Briefly, biotinylated antibodies were incubated with whole blood for 30 minutes until lysis and fixation of red blood cells. Fixed cells were stained for CD3 and CD8 to identify CD8+ T cells and with streptavidin-APC to detect biotin. After staining, cells were washed and analyzed by flow cytometry.

Зависимое от дозы связывание, измеренное по средней интенсивности флуоресценции (MFI) сигнала APC, наблюдали для исследуемых антител к CD73 (фиг.1). Биотинилированное контрольное изотипическое антитело не проявляло связывания с CD8+ Т-клетками (фиг. 1).Dose-dependent binding, as measured by the mean fluorescence intensity (MFI) of the APC signal, was observed for the tested anti-CD73 antibodies (FIG. 1). The biotinylated control isotype antibody showed no binding to CD8+ T cells (FIG. 1).

Занятость мишени CD73 в образцах цельной крови человекаOccupancy of the CD73 target in human whole blood samples

Концептуальную демонстрацию занятости мишени (TO) CD73 в образцах цельной крови человека проводили путем обработки донорской крови ex vivo немеченым 373.A. Проводили титрование контрольного изотипического 373.A или DNP-IgG4sm от 10 мкг/мл до 0,17 нг/мл. Как показано на фиг. 24A, образцы от двух доноров, которые подвергали обработке немеченым 373.A в более высоких дозах (от 10 мкг/мл до ~0,1 мкг/мл), предотвращали связывание биотинилированного 373.A с клетками, уменьшая среднюю геометрическую интенсивность флуоресценции (gMFI) до плато при фоновом уровне флуоресценции (~550 gMFI для обоих доноров). Это свидетельствует о полной занятости мишени CD73. Напротив, значения gMFI для клеток, которые были предварительно обработаны более низкими количествами немеченого 373.A (0,17 нг/мл и 0,51 нг/мл), были аналогичны образцам, которые были предварительно обработаны контрольным изотипическим DNP-IgG4sm (~1600 gMFI для донора 1 и ~2200 gMFI для донора 2). Образцы, обработанные контрольным изотипом, напоминали кровь, которая имела нулевую занятость мишени. Полученные в результате значения % TO показаны на фиг. 24B.Conceptual demonstration of CD73 target occupancy (TO) in human whole blood samples was performed by ex vivo treatment of donated blood with unlabeled 373.A. The control isotype 373.A or DNP-IgG4sm was titrated from 10 µg/ml to 0.17 ng/ml. As shown in FIG. 24A, samples from two donors that were treated with unlabeled 373.A at higher doses (10 μg/mL to ~0.1 μg/mL) prevented biotinylated 373.A from binding to cells, reducing the geometric mean fluorescence intensity (gMFI ) to a plateau at background fluorescence (~550 gMFI for both donors). This indicates full occupancy of the CD73 target. In contrast, gMFI values for cells that were pretreated with lower amounts of unlabeled 373.A (0.17 ng/mL and 0.51 ng/mL) were similar to samples that were pretreated with isotype control DNP-IgG4sm (~1600 gMFI fordonor 1 and ~2200 gMFI for donor 2). Samples treated with the isotype control resembled blood that had zero target occupancy. The resulting % TO values are shown in FIG. 24b.

Ингибирование ферментативной активности растворимого рекомбинантного CD73Inhibition of Enzymatic Activity of Soluble Recombinant CD73

5'-эктонуклеотидаза CD73 представляет собой стадию, ограничивающую скорость превращения AMP в аденозин. Способность антитела к CD73 ингибировать ферментативную активность CD73 измеряли с применением количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым. Вкратце, 25 нг/мл рекомбинантного CD73 человека инкубировали с титрованием дозы субстратного аденозинмонофосфата (AMP) (0-500 мкМ) одним буфером или в присутствии контрольного изотипического антитела в концентрации 1 мкг/мл или антитела к CD73 антитела 350.C в концентрации 1, 0,3 или 0,1 мкг/мл. Высвобождение неорганического фосфата (Pi) измеряли с применением набора количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (Enzo Life Sciences, каталожный № BML-AK111).CD73 5'-ectonucleotidase is the rate-limiting step in the conversion of AMP to adenosine. The ability of an anti-CD73 antibody to inhibit CD73 enzymatic activity was measured using phosphate assay by reaction with malachite green. Briefly, 25 ng/mL recombinant human CD73 was incubated with a dose titration of substrate adenosine monophosphate (AMP) (0-500 μM) in buffer alone or in the presence of a 1 μg/mL isotype control antibody or 1 μg/mL anti-CD73 antibody 350.C. 0.3 or 0.1 µg/ml. The release of inorganic phosphate (Pi) was measured using a phosphate quantification kit by reaction with malachite green (Enzo Life Sciences, catalog no. BML-AK111).

Как показано на фиг. 2А, контрольное антитело в исследуемой концентрации не влияло на константу Михаэлиса (K_m) рекомбинантного CD73 человека. Напротив, антитело к CD73 350.C вызывало дозозависимое снижение V_max на кривых K_m (фиг. 2B), что указывает на то, что антитело 350.C является неконкурентным ингибитором CD73 человека.As shown in FIG. 2A, the test antibody concentration did not affect the Michaelis constant (K_m ) of recombinant human CD73. In contrast, the 350.C CD73 antibody caused a dose-dependent decrease in V_max in the K_m curves (FIG. 2B), indicating that the 350.C antibody is a non-competitive inhibitor of human CD73.

Затем антитела к CD73, 350, 356, 373 и 374, выраженные в формате.A или.B, исследовали на их способность ингибировать ферментативную активность рекомбинантного CD73 человека и макака-крабоеда с применением аналогичного количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым, как описано выше. Вкратце, антитела к CD73 инкубировали в течение 10 минут с 25 нг/мл рекомбинантного CD73 человека или макака-крабоеда в присутствии 25 мкМ AMP. Высвобождение неорганического фосфата (Pi) измеряли с использованием набора для количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (Enzo Life Sciences, каталожный № BML-AK111). Нормализованный процент ингибирования (% INH) определяли с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.Anti-CD73, 350, 356, 373, and 374 antibodies, expressed as .A or .B format, were then tested for their ability to inhibit the enzymatic activity of recombinant human and cynomolgus CD73 using a similar malachite green phosphate assay as described. higher. Briefly, anti-CD73 antibodies were incubated for 10 minutes with 25 ng/ml recombinant human or cynomolgus CD73 in the presence of 25 μM AMP. The release of inorganic phosphate (Pi) was measured using a phosphate quantification kit by reaction with malachite green (Enzo Life Sciences, catalog no. BML-AK111). Normalized percent inhibition (% INH) was determined using a zero time control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Как показано на фиг. 3А-3С, все исследуемые антитела к CD73 ингибировали ферментативную активность растворимого рекомбинантного CD73 человека и макака-крабоеда.As shown in FIG. 3A-3C, all anti-CD73 antibodies tested inhibited the enzymatic activity of soluble recombinant human and cynomolgus CD73 CD73.

Ингибирование ферментативной активности растворимого эндогенного CD73Inhibition of Enzymatic Activity of Soluble Endogenous CD73

Кроме того, ингибирование ферментативной активности антител к CD73 исследовали в отношении растворимого эндогенного CD73, например, CD73, выделенного с поверхности клетки.In addition, the inhibition of the enzymatic activity of anti-CD73 antibodies was investigated in relation to soluble endogenous CD73, for example, CD73 isolated from the cell surface.

В первом исследовании антитела к CD73 350 и 373, выраженные в формате.A или.B, или контрольные изотипические антитела инкубировали в течение 240 минут с MDA-MB-231 (линия клеток рака молочной железы человека) в среде без сыворотки в присутствии 100 мкМ AMP. Исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG) (Promega, кат. № G9242/3). AMP ингибирует сигнал люциферазы в наборе CTG. Сигнал люциферазы увеличивается, когда добавленный AMP ферментативно потребляется CD73. Нормализованный процент ингибирования (% INH) определяли с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.In the first study,anti-CD73 antibodies 350 and 373 expressed as .A or .B or isotype control antibodies were incubated for 240 minutes with MDA-MB-231 (human breast cancer cell line) in serum-free medium in the presence of 100 μM AMP. AMP loss was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay (Promega, cat. no. G9242/3). AMP inhibits the luciferase signal in the CTG set. The luciferase signal is increased when the added AMP is enzymatically consumed by CD73. Normalized percent inhibition (% INH) was determined using a zero time control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Как показано на фиг. 4, антитела к CD73 дозозависимо ингибировали ферментативную активность CD73, выделенного из линии клеток рака молочной железы MDA-MB-231.As shown in FIG. 4, anti-CD73 antibodies dose-dependently inhibited the enzymatic activity of CD73 isolated from the MDA-MB-231 breast cancer cell line.

Во втором исследовании антитела к CD73 350, 356, 358, 373, 374, 377 и 379, все выраженные в формате.B, инкубировали в течение 60 минут с разведенной (12,5% об./об. в PBS) сывороткой от пациента с раком поджелудочной железы в присутствии 100 мкМ AMP. Как и в первом исследовании, исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG) и определяли нормализованное процентное ингибирование (% INH) с использованием контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.In the second study,anti-CD73 antibodies 350, 356, 358, 373, 374, 377, and 379, all expressed in .B format, were incubated for 60 minutes with diluted (12.5% v/v in PBS) patient serum with pancreatic cancer in the presence of 100 μM AMP. As in the first study, AMP disappearance was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay and normalized percent inhibition (% INH) was determined using a time zero control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Антитела к CD73 также подавляли ферментативную активность CD73 в сыворотке от пациента с раком поджелудочной железы в дозозависимым образом (фиг.5).Anti-CD73 antibodies also suppressed CD73 enzymatic activity in serum from a patient with pancreatic cancer in a dose-dependent manner (FIG. 5).

Ингибирование ферментативной активности CD73, экспрессируемого на поверхности клетокInhibition of the enzymatic activity of CD73 expressed on the cell surface

Во-первых, для оценки способности антител к CD73 350, 356, 358, 373, 374, 377 и 379 (все в формате.B) ингибировать CD73, экспрессируемый в клеточной линии рака молочной железы. MDA-MB-231, применяли количественное определение фосфата по реакции с малахитовым зеленым. Вкратце, антитела инкубировали в течение 180 минут с клетками в присутствии 100 мкМ AMP. Высвобождение неорганического фосфата из AMP измеряли с использованием набора для количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (Enzo Life Sciences, каталожный № BML-AK111). Нормализованный процент ингибирования (% INH) определяли с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.First, to evaluate the ability ofanti-CD73 antibodies 350, 356, 358, 373, 374, 377, and 379 (all in .B format) to inhibit CD73 expressed in a breast cancer cell line. MDA-MB-231, used the quantitative determination of phosphate by reaction with malachite green. Briefly, antibodies were incubated for 180 minutes with cells in the presence of 100 μM AMP. The release of inorganic phosphate from AMP was measured using a Malachite Green Phosphate Assay Kit (Enzo Life Sciences, cat. no. BML-AK111). Normalized percent inhibition (% INH) was determined using a zero time control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Как показано на фиг. 6, все исследованные антитела к CD73 ингибировали ферментативную активность CD73, экспрессируемых на поверхности клеток линии рака молочной железы MDA-MB-231.As shown in FIG. 6, all anti-CD73 antibodies tested inhibited the enzymatic activity of CD73 expressed on the surface of MDA-MB-231 breast cancer cell line.

Затем, поскольку антитела линии 1 перекрестно реагируют с CD73 мыши, тогда как антитела линии 3 этого не делают, антитела обеих линий исследовали в отношении CD73, экспрессируемого на поверхности клеток линии рака молочной железы человека или мыши. Антитела к CD73 инкубировали в течение 240 минут с клеточной линией рака молочной железы человека MDA-MB-231 или клеточной линией рака молочной железы 4T1 в присутствии 100 мкМ AMP. Исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), описанного ваше, и определяли нормализованное процентное ингибирование (% INH) с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.Then, sinceline 1 antibodies cross-react with mouse CD73 whileline 3 antibodies do not, antibodies from both lines were tested for CD73 expressed on the surface of human or mouse breast cancer cell lines. Anti-CD73 antibodies were incubated for 240 minutes with the MDA-MB-231 human breast cancer cell line or the 4T1 breast cancer cell line in the presence of 100 μM AMP. AMP loss was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay described by yours and normalized percent inhibition (% INH) was determined using a time zero control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

В соответствии с их профилями связывания, антитела линии 1 918, 350, 356 и 358 ингибировали CD73 как человека, так и мыши (фиг. 7A и 7B), тогда как антитела линии 3 930, 373, 374, 376, 377 и 379 ингибировали CD73 человека, но не мыши (фиг. 7C и 7D).Consistent with their binding profiles,lineage 1918, 350, 356, and 358 antibodies inhibited both human and mouse CD73 (FIGS. 7A and 7B), whilelineage 3930, 373, 374, 376, 377, and 379 antibodies inhibited Human but not mouse CD73 (FIGS. 7C and 7D).

Кроме того, проводили два модифицированных анализа Cell Titer Glo (CTG) для проверки ингибирования ферментативной активности антителами к CD73 в отношении CD73, экспрессируемого в линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 или линии клеток рака яичника человека SKOV3. В обоих исследованиях 1000 нг/мл антител к CD73 инкубировали в течение 240 минут с 20000 клеток/мл клеток в присутствии 100 мкМ AMP при 37°C. Исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), описанного выше, и определяли нормализованное процентное ингибирование (% INH) с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.In addition, two modified Cell Titer Glo (CTG) assays were performed to test for inhibition of enzymatic activity by anti-CD73 antibodies against CD73 expressed in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 or the human ovarian cancer cell line SKOV3. In both studies, 1000 ng/ml of anti-CD73 antibodies were incubated for 240 minutes with 20,000 cells/ml of cells in the presence of 100 μM AMP at 37°C. AMP loss was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay described above and normalized percent inhibition (% INH) was determined using a time zero control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

В обоих исследованиях все исследуемые антитела к CD73 были способны ингибировать поверхностный CD73, экспрессируемый в линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 или линии клеток рака яичника человека SKOV3 (фиг. 8A, 8B, 9A и 9B).In both studies, all anti-CD73 antibodies tested were able to inhibit surface CD73 expressed in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 or the human ovarian cancer cell line SKOV3 (FIGS. 8A, 8B, 9A and 9B).

Затем проводили аналогичный анализ Cell Titer Glo (CTG) для изучения способности антител к CD73 ингибировать CD73 человека, экспрессируемый в линии клеток HEK 293. Вкратце, клеточную линию HEK 293 конструировали с обеспечением стабильной сверхэкспрессии CD73 человека и инкубировали с антителами к CD73 в течение 150 минут в присутствии 100 мкМ AMP. Исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), описанного ваше, и определяли нормализованное процентное ингибирование (% INH) с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.A similar Cell Titer Glo (CTG) assay was then performed to examine the ability of anti-CD73 antibodies to inhibit human CD73 expressed in theHEK 293 cell line. Briefly, theHEK 293 cell line was engineered to consistently overexpress human CD73 and incubated with anti-CD73 antibodies for 150 minutes. in the presence of 100 μM AMP. AMP loss was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay described by yours and normalized percent inhibition (% INH) was determined using a time zero control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Как показано на фиг. 10, антитела к CD73 350, 356, 373 и 374 в формате.A или.B ингибировали мембраносвязанный CD73 человека дозозависимым образом.As shown in FIG. 10,anti-CD73 antibodies 350, 356, 373, and 374 in .A or .B format inhibited human membrane-bound CD73 in a dose-dependent manner.

Кроме того, ингибирование ферментативной активности антителами к CD73 также исследовали с использованием PBMC человека. Вкратце, первичные PBMC человека выделяли у двух отдельных доноров и инкубировали с антителами к CD73 в течение 480 минут в присутствии 25 мкМ AMP. Исчезновение AMP измеряли с помощью модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG), описанного ваше, и определяли нормализованное процентное ингибирование (% INH) с применением контроля в нулевой момент времени как 100% INH и отсутствия контрольных антител как 0% INH.In addition, inhibition of enzymatic activity by anti-CD73 antibodies was also investigated using human PBMC. Briefly, primary human PBMCs were isolated from two separate donors and incubated with anti-CD73 antibodies for 480 minutes in the presence of 25 μM AMP. AMP loss was measured using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay described by yours and normalized percent inhibition (% INH) was determined using a time zero control as 100% INH and no antibody control as 0% INH.

Как показано на фиг. 11А и 11В, исследуемые антитела к CD73 ингибировали ферментативную активность CD73, экспрессируемого на первичных РВМС человека от обоих доноров.As shown in FIG. 11A and 11B, the anti-CD73 antibodies tested inhibited the enzymatic activity of CD73 expressed on primary human PBMCs from both donors.

Восстановление пролиферации T-клеток CD4+ и CD8+ в присутствии AMPRestoration of CD4+ and CD8+ T cell proliferation in the presence of AMP

Затем антитела к CD73 исследовали в отношении их способности ослаблять опосредованное AMP подавление Т-клеток CD4+. Вкратце, Т-клетки CD4+ выделяли из объединенных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) здорового донора-человека. Перед стимуляцией гранулами к CD3/28 в присутствии 800 мкМ AMP T-клетки CD4+ окрашивали CellTrace Violet (CTV) (Thermo Fisher Scientific, кат. № C34557) для отслеживания деления клеток. На 4 день пролиферацию определяли разведением CTV с применением проточной цитометрии. Клетки, окрашенные CTV, теряют примерно половину своего флуоресцентного сигнала, измеренного на проточном цитометре, с каждым делением. Индекс пролиферации рассчитывали как меру уровня деления Т-клеток для каждого условия, где 100 представляет максимальную пролиферацию, а 0 - отсутствие пролиферации.Anti-CD73 antibodies were then investigated for their ability to attenuate AMP-mediated suppression of CD4+ T cells. Briefly, CD4+ T cells were isolated from pooled peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from a healthy human donor. Before bead stimulation against CD3/28 in the presence of 800 μM AMP, CD4+ T cells were stained with CellTrace Violet (CTV) (Thermo Fisher Scientific, Cat # C34557) to monitor cell division. Onday 4, proliferation was determined by dilution of CTV using flow cytometry. Cells stained with CTV lose approximately half of their fluorescent signal measured on a flow cytometer with each division. The proliferation index was calculated as a measure of the level of T cell division for each condition, where 100 represents maximum proliferation and 0 represents no proliferation.

Как показано на фиг. 12A и 12B, все исследуемые антитела к CD73 были способны восстанавливать пролиферацию T-клеток CD4+ в присутствии AMP.As shown in FIG. 12A and 12B, all anti-CD73 antibodies tested were able to restore CD4+ T cell proliferation in the presence of AMP.

В отдельном исследовании исследовали Т-клетки как CD4+, так и CD8+. Вкратце, T-клетки CD4+ и CD8+ очищали из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), выделенных от здоровых доноров-людей и метили сукцинимидиловым эфиром карбоксифлуоресцеина (CFSE). Меченные CFSE T-клетки CD4+ или CD8+ активировали в течение 4 дней активирующими T-клетки гранулами к CD3/CD28 (1 гранула/16 клеток) в присутствии 800 мкМ AMP и с помощью серийных разведений контрольного изотипа hIgG4 или 373.A. Для Т-клеток CD4+ (фиг. 25А) и Т-клеток CD8+ (фиг. 25B) показаны репрезентативные данные, в каждом случае от трех доноров. Данные представлены в виде процента пролиферации Т-клеток CD4+ (фиг. 25A) или CD8+ (фиг. 25B), где изотипический контроль демонстрирует, что максимальная пролиферация подавляется в присутствии AMP, а присутствие 373.A восстанавливает пролиферацию дозозависимым образом. Хотя величина ответа варьируется у разных доноров, у всех трех доноров T-клеток CD4+, представленных на (фиг. 25A), и у 2/3 доноров, показанных для T-клеток CD8+ (фиг. 25B), 373.A демонстрирует активностьin vitro в восстановлении пролиферации T-клеток.A separate study examined both CD4+ and CD8+ T cells. Briefly, CD4+ and CD8+ T cells were purified from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from healthy human donors and labeled with carboxyfluorescein succinimidyl ether (CFSE). CFSE-labeled CD4+ or CD8+ T cells were activated for 4 days with anti-CD3/CD28 T-activating beads (1 bead/16 cells) in the presence of 800 μM AMP and serial dilutions of isotype control hIgG4 or 373.A. For CD4+ T cells (FIG. 25A) and CD8+ T cells (FIG. 25B), representative data are shown, in each case from three donors. Data are presented as percent proliferation of CD4+ (FIG. 25A) or CD8+ (FIG. 25B) T cells, where isotype control demonstrates that maximal proliferation is suppressed in the presence of AMP and the presence of 373.A restores proliferation in a dose-dependent manner. Although the magnitude of the response varies among different donors, in all three donors of CD4+ T cells shown in (Fig. 25A) and in 2/3 of the donors shown for CD8+ T cells (Fig. 25B), 373.A shows activityin vitro in the restoration of T-cell proliferation.

Ингибирование ферментативной активности CD73 in vivoInhibition of CD73 enzymatic activity in vivo

Кроме того, антитела к CD73 исследовали в отношении их ингибирования ферментативной активностиin vivo. Самкам бестимусных "голых" мышей (в возрасте 6-8 недель) имплантировали клеточную линию рака молочной железы MDA-MB231 с высокой экспрессией CD73 (ATCC HTB-26) в количестве 10×10⁶ клеток/мышь/200 мкл. Рандомизировали по пять мышей на группу, когда опухоли составляли 200 мм³, и внутрибрюшинно вводили либо 20, либо 200 мкг/мышь контрольного поликлонального человеческого IgG или панель mAb к CD73. Исследуемые антитела представляют собой антитела к CD73 350, 356, 373 и 374, экспрессируемые в формате.A или .B.In addition, anti-CD73 antibodies have been investigated for their inhibition of enzymatic activityin vivo . Female athymic nude mice (aged 6-8 weeks) were implanted with the highly CD73-expressing breast cancer cell line MDA-MB231 (ATCC HTB-26) at 10×10⁶ cells/mouse/200 μl. Five mice per group were randomized when tumors were 200 mm³ and either 20 or 200 μg/mouse control polyclonal human IgG or an anti-CD73 mAb panel were injected intraperitoneally. The antibodies tested areanti-CD73 antibodies 350, 356, 373 and 374 expressed in .A or .B format.

Плазму собирали через три дня после введения дозы при соотношении одной порции плазмы к пяти порциям метанола по объему. Гашеные метанолом образцы хранили перед использованием при -80°С, после чего образцы центрифугировали. Осадки отбрасывали и супернатанты переносили в новые пробирки Эппендорфа. Исходные растворы внутренних стандартов (IS, меченный C-13 аденозин и меченный N-15 инозин, Cambridge Isotope Laboratories, Массачусетс) добавляли до конечной концентрации 50 нМ. Подготовленные образцы затем анализировали с использованием системы LC/MS API-6500 QTrap (AB Sciex, США) с насосом Shimadzu LC (LC-20AD) и автоматическим пробоотборником CTC с промывкой DLW. Для каждого образца 5 мкл впрыскивали и разделяли с применением колонки SeQuant ZIC-pHILIC (5 мкм, 150 × 2,1 мм, Millipore, Массачусетс), поддерживаемой при 40°C. Для элюирования использовали бинарный градиент, где подвижная фаза B представляет собой 100% ацетонитрил без добавок, а подвижная фаза A представляет собой 12 мМ формиата аммония и 12 мМ муравьиной кислоты в смеси воды и ацетонитрила 1:1 (об./об.). Элюирование программировали как (0, 85, 0,6), (0,5, 85, 0,4), (2, 10, 0,4), (4,5, 10, 0,4), (5, 85, 0,4), (5,5, 85, 0.6), где значения в скобках представляют собой время в минутах, процент мобильной фазы B и скорость потока в мл/мин. по порядку. Аденозин и C13-аденозин контролировали от 0,5 до 4,5 минуты при ESI-положительном режиме и массовых переходах 268->136 и 273->136 соответственно. Инозин и N15-инозин контролировали от 0,5 до 4,5 минуты при ESI-отрицательном режиме и массовых переходах 267->135 и 271->139 соответственно. Результаты были представлены в виде нМ аденозина или инозина.Plasma was collected three days post-dose at a ratio of one portion of plasma to five portions of methanol by volume. The methanol-quenched samples were stored at -80° C. before use, after which the samples were centrifuged. The pellets were discarded and the supernatants were transferred to new Eppendorf tubes. Stock solutions of internal standards (IS, C-13 labeled adenosine and N-15 labeled inosine, Cambridge Isotope Laboratories, Massachusetts) were added to a final concentration of 50 nM. The prepared samples were then analyzed using an API-6500 QTrap LC/MS system (AB Sciex, USA) with a Shimadzu LC pump (LC-20AD) and a CTC autosampler with DLW flush. For each sample, 5 μl was injected and separated using a SeQuant ZIC-pHILIC column (5 μm, 150 x 2.1 mm, Millipore, MA) maintained at 40°C. A binary gradient was used for elution where mobile phase B is 100% acetonitrile without additives and mobile phase A is 12 mM ammonium formate and 12 mM formic acid in a 1:1 (v/v) mixture of water and acetonitrile. Elution was programmed as (0.85, 0.6), (0.5, 85, 0.4), (2, 10, 0.4), (4.5, 10, 0.4), (5, 85, 0.4), (5.5, 85, 0.6) where the values in brackets are the time in minutes, percentage of mobile phase B, and flow rate in ml/min. in order. Adenosine and C13-adenosine controlled from 0.5 to 4.5 minutes in ESI-positive mode and mass transitions 268->136 and 273->136, respectively. Inosine and N15-inosine controlled from 0.5 to 4.5 minutes in ESI-negative mode and mass transitions 267->135 and 271->139, respectively. Results were presented as nM adenosine or inosine.

Все исследуемые антитела к CD73 эффективно снижали накопление аденозина и инозина в сыворотке мышей с иммунной недостаточностью, которым имплантировали линию клеток рака молочной железы MDA-MB231 с высокой экспрессией CD73 (фиг. 13).All anti-CD73 antibodies tested were effective in reducing serum adenosine and inosine accumulation in immunocompromised mice implanted with the MDA-MB231 high-CD73 breast cancer cell line (FIG. 13).

Пример 2. Определение эпитопа и способа связывания антител к CD73Example 2 Determination of the epitope and method of binding of anti-CD73 antibodies

В этом примере эпитоп и способ связывания антител к CD73 350.A2, 350.B, 373.A и 373.B определяли путем амидного фрагментационного водородно/дейтериевого обмена (HDx) и эксклюзионной хроматографии (SEC).In this example, the epitope and mode of binding of anti-CD73 antibodies 350.A2, 350.B, 373.A and 373.B were determined by amide fragmentation hydrogen/deuterium exchange (HDx) and size exclusion chromatography (SEC).

СпособыWays

Фрагментационная масс-спектрометрия водородно-дейтериевого обмена (HDx-MS)Fragmentation mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange (HDx-MS)

Эксперименты HDx-MS выполняли, как описано ранее (Park IH, et al., J. Chem. Inf. Model.; 55(9): 1914-1925 (2015); Chalmers MJ, et al., Anal. Chem.; 78(4): 1005-14 (2006)). Комплексы антитело-антиген получали и использовали в молярном соотношении 1:1 при инкубации в течение ночи при 4°С. Важно отметить, что это означает, что в комплексных смесях имеется 2-кратный избыток сайтов связывания Fab.HDx-MS experiments were performed as previously described (Park IH, et al., J. Chem. Inf. Model.; 55(9): 1914-1925 (2015); Chalmers MJ, et al., Anal. Chem.; 78(4): 1005-14 (2006)). Antibody-antigen complexes were prepared and used in a 1:1 molar ratio by incubation overnight at 4°C. Importantly, this means that there is a 2-fold excess of Fab binding sites in the complex mixtures.

Эксперименты по обмену при комнатной температуре проводили путем ручного добавления 50 мкл буфера для обмена (50 мМ фосфат, 150 мМ NaCl, pH 7,1, в D₂0) к 10 мкл белка 0,5 мг/мл rhCD73 (R&D systems, каталожный № 5795, Trp27-Lys547 AAH65937, слитый с С-концевой 6-His-меткой (SEQ ID NO: 922)) или молярно-эквивалентного количества комплекса CD73-mAb (50 мМ фосфат, 150 мМ NaCl, pH 7,1). Образцы гасили после 60 с замены при комнатной температуре путем добавления 250 мкл буфера для гашения (4М гидрохлорид гуанидиния, 0,5 М Tris(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид (TCEP-HCl), 0,2 М фосфат, рН 2,5, 0°С) и через 30 с дополнительно разбавляли 300 мкл ледяного буфера для хранения (20% глицерина, 0,25% муравьиной кислоты в воде) перед мгновенным замораживанием жидким азотом и хранением при -80°C до использования или переноса в выдвижной ящик при -70°C, прикрепленный к рельсам жидкостного манипулятора (PAL HTS, LEAP Technologies, Каррборо, Северная Каролина), расположенный внутри корпуса с температурой 0°C. Замороженные образцы оттаивали в течение 120 с, пропуская газ N₂ через сосуд для образца (облегчали с помощью жидкостного манипулятора в сочетании с приспособлением для оттаивания) и загружали в пробоотборную петлю впрыскивающего клапана (Valco, Хьюстон, Техас). Загрузку образцов (загрузочный буфер 0,05% трифторуксусной кислоты (TFA), 500 мкл/мин.) в предварительную колонку хроматографической системы и онлайн-расщепление пепсина (иммобилизованный пепсин на Poros AL20, 2,1×150 мм, выдерживали при 15°C) выполняли с помощью двойной насосной системы (2x, Accela 1250, Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс), которая позволяла смешивать второй поток 550 мкл/мин. (0,05% TFA, 500 мкл/мин.) после загрузки буфера после расщепления через тройник для смешивания. Объединенный поток направляли в хроматографическую систему, поддерживаемую при 0°C, для обессоливания и градиентного разделения LC со скоростью потока 15 мкл/мин. (Dionex UltiMate 3000, Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс) и одновременным масс-спектрометрическим анализом (QExactive, Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс) хроматографических потоков. Хроматографическая система состояла из клапана (15 кПа, Valco, Хьюстон, Техас), картриджа с обращенной фазой 4 мкл EXP Halo C18 (Optimize Technologies Inc., Орегон-Сити, Орегон) и аналитической колонки (ID 2,1×10 мм, прозап 1,5 мкм С18, Grace). Градиентное разделение составляло от 0 до 40% B в течение 20 минут, а затем от 40 до 75% B в течение 5 мин. с использованием буферных композиций A: 99,75:0,25% об./об. (H2O: муравьиная кислота) и B: 99,75:0,25% об./об. (ацетонитрил:муравьиная кислота).Exchange experiments at room temperature were performed by manually adding 50 µl of exchange buffer (50 mM phosphate, 150 mM NaCl, pH 7.1, in D₂ 0) to 10 µl of 0.5 mg/ml rhCD73 protein (R&D systems, catalog no. No. 5795, Trp27-Lys547 AAH65937 fused to a C-terminal 6-His tag (SEQ ID NO: 922)) or a molar equivalent amount of the CD73-mAb complex (50 mM phosphate, 150 mM NaCl, pH 7.1). Samples were quenched after 60 s replacement at room temperature by adding 250 µl of quench buffer (4 M guanidinium hydrochloride, 0.5 M Tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP-HCl), 0.2 M phosphate, pH 2.5, 0°C) and 30 s further diluted with 300 µl of ice-cold storage buffer (20% glycerol, 0.25% formic acid in water) before flash freezing with liquid nitrogen and storage at -80°C until use or transfer to drawer at -70°C attached to the rails of a fluid arm (PAL HTS, LEAP Technologies, Carrboro, NC) located inside a 0°C case. Frozen samples were thawed for 120 seconds by passing N₂ gas through a sample vessel (facilitated with a fluid handler in combination with a thaw tool) and loaded into an injection valve sampling loop (Valco, Houston, TX). Sample loading (loading buffer 0.05% trifluoroacetic acid (TFA), 500 µl/min.) into the pre-column of the chromatography system and online digestion of pepsin (immobilized pepsin on Poros AL20, 2.1×150 mm, kept at 15°C ) was performed with a dual pumping system (2x, Accela 1250, Thermo Scientific, Waltham, MA) that allowed mixing of a second flow of 550 µl/min. (0.05% TFA, 500 µl/min.) after loading post-digestion buffer through a mixing tee. The combined stream was sent to a chromatography system maintained at 0° C. for desalting and LC gradient separation at a flow rate of 15 μl/min. (Dionex UltiMate 3000, Thermo Scientific, Waltham, MA) and simultaneous mass spectrometric analysis (QExactive, Thermo Scientific, Waltham, MA) of chromatographic streams. The chromatography system consisted of a valve (15 kPa, Valco, Houston, TX), a 4 μl EXP Halo C18 reverse phase cartridge (Optimize Technologies Inc., Oregon City, OR) and an analytical column (ID 2.1×10 mm, prosap 1.5 µm C18, Grace). The gradient separation was 0 to 40% B over 20 minutes followed by 40 to 75% B over 5 minutes. using buffer compositions A: 99.75:0.25% vol./about. (H2O: formic acid) and B: 99.75:0.25% v/v. (acetonitrile:formic acid).

Сканирования MS получали с разрешением 70000 в диапазоне m/z 350-2000 для МС и 35000 для MS/MS. Параметры прибора, применяемые для всех экспериментов, включая напряжение распыления 2,5 кВ, максимальное время впрыска 120 мс, мишень AGC для MS 500000 ионов, оставались одинаковыми для всех прогонов. Образцы анализировали в трех повторностях.MS scans were obtained at a resolution of 70,000 in the m/z range of 350-2000 for MS and 35,000 for MS/MS. The instrument parameters used for all experiments, including sputter voltage 2.5 kV, maximum injection time 120 ms, AGC target for MS 500,000 ions, remained the same for all runs. Samples were analyzed in triplicate.

Идентификацию пептидов проводили путем преобразования необработанных данных в формат.mgf с помощью Proteome Discoverer 1.4, поиска в отношении последовательности конструкций с применением MASCOT 2.4 (Matrix Science, Лондон, Великобритания) и фильтрации с применением Scaffold 1.4. Отфильтрованные результаты импортировали в HDExaminer (v1.3, Sierra Analytics, Модесто, Калифорния) вместе с файлами необработанных данных для количественного определения дейтерирования. Значения дейтерирования экспортировали в Microsoft Excel для расчета различий дейтерирования и нормализации включения дейтерия по количеству наблюдаемых амидных групп (количество остатков минус 2, дополнительно вычитая количество остатков пролина в последовательности, исключая N-конец и предпоследние остатки) в пептиде. Для сокращения данных о разнице пептидов в последовательности нормализованные значения дейтерирования разности усредняли для каждого первичного остатка последовательности согласно наблюдениям за пептидами, в которых наблюдалась соответствующая амидная группа.Peptide identification was performed by converting raw data to .mgf format using Proteome Discoverer 1.4, searching for construct sequence using MASCOT 2.4 (Matrix Science, London, UK) and filtering using Scaffold 1.4. Filtered results were imported into HDExaminer (v1.3, Sierra Analytics, Modesto, CA) along with raw data files for deuteration quantification. Deuteration values were exported to Microsoft Excel to calculate deuterium differences and normalize deuterium incorporation by the number of amide groups observed (number of residues minus 2, additionally subtracting the number of proline residues in the sequence, excluding the N-terminus and penultimate residues) in the peptide. To reduce peptide sequence difference data, normalized deuteration difference values were averaged for each primary sequence residue according to observations of peptides in which the corresponding amide group was observed.

Воду, оксид дейтерия, гуанидингидрохлорид, хлорид натрия, глицерин, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота (TFA), трифторэтанол (TFE), ацетонитрил (ACN) брали от Sigma Chemical Company (Сент-Луис, Миссури). Tris-(2-карбоксиэтил) фосфин) TCEP брали от Gold Biotechnology Inc (Сент-Луис, Миссури).Water, deuterium oxide, guanidine hydrochloride, sodium chloride, glycerin, formic acid, trifluoroacetic acid (TFA), trifluoroethanol (TFE), acetonitrile (ACN) were from Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Tris-(2-carboxyethyl)phosphine) TCEP was obtained from Gold Biotechnology Inc (St. Louis, MO).

Эксклюзионная хроматография (SEC)Size Exclusion Chromatography (SEC)

Эквимолярное количество rhCD73 (3,2 мкл, 1,6 мг/мл) смешивали с mAb (2,6 мкл, 5 мг/мл) и обеспечивали образование комплекса в течение ночи при 4°C. Образцы обрабатывали с применением автоматического пробоотборника Agilent, подключенного к насосу Agilent серии 1200 с УФ-детектором Agilent. Систему контролировали с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation. В качестве колонки использовали колонку Shodex Protein KW-803 (ID 8 х 300 мм). Подвижная фаза: 90% 2x PBS, 10% изопропанола по объему. Скорость потока: 500 мкл/мин. Объем вводимой пробы: 8 мкл. Длина волны обнаружения: 220 нм. Время анализа: 30 мин.An equimolar amount of rhCD73 (3.2 μl, 1.6 mg/ml) was mixed with mAb (2.6 μl, 5 mg/ml) and complexed overnight at 4°C. Samples were processed using an Agilent autosampler connected to an Agilent 1200 series pump with an Agilent UV detector. The system was controlled using the Agilent Chemstation software. A Shodex Protein KW-803 column (ID 8 x 300 mm) was used as a column. Mobile phase: 90% 2x PBS, 10% isopropanol by volume. Flow rate: 500 µl/min. Injection volume: 8 µl. Detection wavelength: 220 nm. Analysis time: 30 min.

Комплексы антитело-антиген получали и использовали в соотношении 1:1 с применением предоставленных значений концентрации при инкубации в течение ночи при 4°С. Важно отметить, что это означает, что в комплексных смесях имеется номинально 2-кратный избыток сайтов связывания Fab.Antibody-antigen complexes were prepared and used in a 1:1 ratio using the provided concentration values by overnight incubation at 4°C. Importantly, this means that there is a nominally 2-fold excess of Fab binding sites in the complex mixtures.

Структурные данныеStructural data

Структурные данные, применяемые для интерпретации, получали из базы данных структуры белков (www.rcsb.org), и они состояли из записей 4H2F, 4H2I и 4H1S. Выравнивания различных моделей и визуализацию выполняли с помощью PyMOL (система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8

LLC).The structural data used for interpretation was obtained from the protein structure database (www.rcsb.org) and consisted of the 4H2F, 4H2I and 4H1S entries. Alignments of various models and visualization were performed using PyMOL (PyMOL Molecular Graphics System, version 1.8

LLC).

Результатыresults

Данные по водородному обменуData on hydrogen exchange

Профили защиты HDx MS 373.A и 373.B, как показано на фиг. 14, перекрываются по всей последовательности CD73. Это демонстрирует эквивалентность антител с точки зрения их эпитопа.The HDx MS security profiles 373.A and 373.B as shown in FIG. 14 overlap throughout the CD73 sequence. This demonstrates the equivalence of antibodies in terms of their epitope.

Профили защиты HDx MS 350.A2 и 350.B, как показано на фиг. 15, находятся в хорошей согласованности друг с другом по всей последовательности CD73. Это демонстрирует эквивалентность антител с точки зрения их эпитопа.HDx MS 350.A2 and 350.B security profiles as shown in FIG. 15 are in good agreement with each other throughout the CD73 sequence. This demonstrates the equivalence of antibodies in terms of their epitope.

Последовательности, в которых наблюдается самая сильная защита, обозначены на фигурах и в основном соответствуют областям петли CD73. Их относительное пространственное расположение изображено в моделях структуры, показанных на фиг. 16A и 16B. В то время как защита, наблюдаемая для последовательностей A-, B- и D-петли, обусловлена взаимодействиями антитело-CD73, защитные эффекты, наблюдаемые для последовательности, аннотированной как C-петля, вероятно, возникают ввиду конформационной блокировки. С-петля свернута в открытой/неактивной конформации CD73 и развернута в закрытой/активной конформации (фиг. 16А). Растворимый, а также мембраносвязанный CD73 образует димер посредством С-концевых доменов (фиг. 16B). Равновесие между открытой и закрытой конформациями существует, когда N-концевой домен поворачивается на приблизительно 90 градусов для преобразования из открытой в закрытую форму. С-петля отображает это равновесие. Если после связывания антитела с CD73 равновесие смещается больше в сторону открытой конформации, большая часть C-петель будет свернута, что является защищенным состоянием. С другой стороны, если равновесие больше смещено в сторону закрытой конформации при связывании антитела с CD73, тогда ожидается снятие защиты. Необычайно сильная защита, наблюдаемая для 373.A и 373.B в С-петле (фиг. 14), позволяет предположить, что они наиболее эффективны для поддержания CD73 в неактивной конформации и/или делают это с помощью другого механизма.The sequences in which the strongest protection is observed are indicated in the figures and generally correspond to regions of the CD73 loop. Their relative spatial arrangement is depicted in the structure models shown in FIG. 16A and 16B. While the protection observed for the A-, B- and D-loop sequences is due to antibody-CD73 interactions, the protective effects observed for the C-loop annotated sequence are likely due to conformational blockage. The C-loop is folded in the open/inactive conformation of CD73 and unfolded in the closed/active conformation (FIG. 16A). Soluble as well as membrane bound CD73 forms a dimer via C-terminal domains (FIG. 16B). An equilibrium between open and closed conformations exists when the N-terminal domain rotates approximately 90 degrees to convert from open to closed form. The C-loop represents this balance. If, after binding of the antibody to CD73, the equilibrium shifts more towards the open conformation, most of the C-loops will be folded, which is a protected state. On the other hand, if the equilibrium is more towards the closed conformation when the antibody binds to CD73, then deprotection is expected. The extraordinarily strong protection observed for 373.A and 373.B in the C-loop (FIG. 14) suggests that they are most effective in maintaining CD73 in an inactive conformation and/or do so through a different mechanism.

Из профилей можно сделать вывод, что максимально защищенные последовательности имеют диапазон остатков 158-172, YLPYKVLPVGDEVVG (SEQ ID NO: 108), обозначенных как A-петля, диапазон остатков 206-215, KLKTLNVNKI (SEQ ID NO: 109), обозначенных как B-петля, и диапазон остатков 368-387, MINNNLRHADETFWNHVSMC (SEQ ID NO: 110) обозначенных как C-петля на всех фигурах, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105.From the profiles it can be concluded that the most protected sequences have a range of residues 158-172, YLPYKVLPVGDEVVG (SEQ ID NO: 108), designated as A-loop, a range of residues 206-215, KLKTLNVNKI (SEQ ID NO: 109), designated as B -loop, and residue range 368-387, MINNNLRHADETFWNHVSMC (SEQ ID NO: 110) designated as C-loop in all figures numbered according to SEQ ID NO: 105.

Для антител 373.A и 373.B остатки в областях A- и B-петли, по-видимому, одинаково важны для эпитопа, на что указывают сопоставимые уровни защиты, наблюдаемые на фиг. 14. В случае антител 350.A2 и 350.B в основном остатки A-петли, по-видимому, важны для эпитопа, даже если наблюдается некоторая защита B-петли, но неясно, следует ли это интерпретировать как прямое взаимодействие антитела с остатками в этом диапазоне или это просто косвенный эффект из-за близости к A-петле.For antibodies 373.A and 373.B, the residues in the A- and B-loop regions appear to be equally important to the epitope, as indicated by the comparable levels of protection seen in FIG. 14. In the case of antibodies 350.A2 and 350.B, mostly A-loop residues appear to be important for the epitope, even if some B-loop protection is observed, but it is not clear whether this should be interpreted as a direct interaction of the antibody with residues in this range or is it just an indirect effect due to proximity to the A-loop.

Данные исключения по размеруExclusion data by size

Данные исключения по размеру хорошо коррелируют с данными HDx, рассмотренными выше. Эквивалентность антител 373.A и 373.B проявляется в сходстве их профилей эксклюзионной хроматографии по размеру (SEC), которое отражает распределение состояния олигомеризации (фиг. 17A и 17B). Та же оценка имеет место для антител 350.A2 и 350.B (фиг. 18A и 18B).The size exclusion data correlates well with the HDx data discussed above. The equivalence of antibodies 373.A and 373.B is evident in the similarity of their size exclusion chromatography (SEC) profiles, which reflects the distribution of oligomerization state (FIGS. 17A and 17B). The same evaluation takes place for antibodies 350.A2 and 350.B (FIGS. 18A and 18B).

Характеристики около 17 мин. соответствуют димеру CD73 и свободному антителу в соответствии со шкалой молекулярной массы, основанной на калибрантах, которые приведены для справки. Характеристика приблизительно 14,8 мин. или приблизительно 300 кДа согласуется с комплексом димер CD73/mAb. Через около 12,4 мин. наблюдают характеристику около 600 кДа, соответствующей композиции из двух димеров CD73+2 mAb (2x димер CD73 /2x mAb). На дополнительные характеристики свыше 600 кДа влияет предел исключения для столбца. Тем не менее, они могут быть отнесены к более высоким олигомерным состояниям, что означает комплексы, состоящие из 3 или более димеров CD73 в дополнение к 3 или более mAb (3⁺xCD73 димер/3⁺xmAb).Characteristics about 17 min. correspond to CD73 dimer and free antibody according to the molecular weight scale based on the reference calibrants. Characteristic approximately 14.8 min. or approximately 300 kDa consistent with the CD73/mAb dimer complex. After about 12.4 min. observe a characteristic of about 600 kDa corresponding to a composition of two CD73+2 mAb dimers (2x CD73 dimer/2x mAb). Additional characteristics above 600 kDa are affected by the exclusion limit for the column. However, they can be referred to as higher oligomeric states, which means complexes consisting of 3 or more CD73 dimers in addition to 3 or more mAbs (3⁺ xCD73 dimer/3⁺ xmAb).

Доминирующие виды в профилях CD73-373.A и CD73-373.B, показанные на фиг. 17А и 17В, представляют собой комплекс димер CD73/mAb. Наблюдается лишь незначительное количество видов 2x димер CD73/2x mAb. Это согласуется с предпочтительным бидентатным способом связывания одного антитела с димером CD73.The dominant species in profiles CD73-373.A and CD73-373.B shown in FIG. 17A and 17B are the CD73/mAb dimer complex. Only a small number of 2x dimer CD73/2x mAb species are observed. This is consistent with the preferred bidentate method for binding a single antibody to the CD73 dimer.

Профили SEC для CD73-350.A2 и CD73-350.B, показанные на фиг. 18A и 18B, показывают сопоставимые содержания для видов димер CD73/mAb и видов 2x димер CD73/2x mAb. Плечо при более коротком времени элюирования указывает на присутствие некоторого количества высших олигомеров. Это показывает, что 350.A2 и 350.B способны связывать CD73, подобно 373.A и 373.B, бидентатным образом, но этот режим не обязательно является термодинамически предпочтительным, по меньшей мере при высоких концентрациях, применяемых в эксперименте.The SEC profiles for CD73-350.A2 and CD73-350.B shown in FIG. 18A and 18B show comparable abundances for CD73/mAb dimer species and 2x CD73/2x dimer mAb species. A shoulder at a shorter elution time indicates the presence of some higher oligomers. This shows that 350.A2 and 350.B are able to bind CD73, like 373.A and 373.B, in a bidentate manner, but this mode is not necessarily thermodynamically preferred, at least at the high concentrations used in the experiment.

Показатели процентного содержания антител к CD73, которые образовывали комплекс 1x димер CD73/1x mAb, комплекс 2x димер CD73/2x mAb или высший олигомер, оценивали путем интеграции профилей SEC по различающимся видам (фиг. 19). Нулевой базовый уровень применяли для всех интеграций с интервалами интеграции от 10,5 мин. до 11,65 мин. для высших олигомеров и от 11,65 мин. до 13,5 мин. для комплекса 2x димер CD73/2x mAb, последовательно применяемых для всех образцов. Интервалы интеграции для видов комплексов 1x димер CD73/1x mAb немного варьировались, и их выбирали как 13,5-16,2 мин. для CD73-373.A, 13,5-16 мин. для CD73-373.B, 13,5-15,75 мин. для CD73-350. А2 и 13,5-15,75 мин. для CD73-350.B, чтобы получить оптимальное отделение от сигнала свободного антитела, который не был интегрирован, так как он не имеет отношения к анализу (антитела использовали в псевдоизбытке, предусматривающем приблизительно двухкратное количество сайтов связывания Fab к сайтам связывания CD73, которые присутствовали в смесях комплексов).The percentage of anti-CD73 antibodies that complexed 1x CD73/1x mAb dimer, 2x CD73/2x mAb dimer, or higher oligomer was assessed by integrating SEC profiles across different species (FIG. 19). Baseline zero was used for all integrations with integration intervals of 10.5 min. up to 11.65 min. for higher oligomers and from 11.65 min. up to 13.5 min. for complex 2x CD73/2x mAb dimer applied sequentially to all samples. Integration intervals for 1x CD73 dimer/1x mAb complex species varied slightly and were chosen as 13.5-16.2 min. for CD73-373.A, 13.5-16 min. for CD73-373.B, 13.5-15.75 min. for CD73-350. A2 and 13.5-15.75 min. for CD73-350.B in order to obtain optimal separation from the free antibody signal which was not integrated as it is not relevant to the assay (antibodies were used in pseudo-excess providing approximately two times the number of Fab binding sites to the CD73 binding sites that were present in mixtures of complexes).

Заключение и обсуждениеConclusion and discussion

Приведенные выше данные HDx и SEC являются убедительным доказательством эквивалентности 373.A и 373.B, а также 350.A2 и 350.B с точки зрения их способа взаимодействия с CD73. Это ожидалось, учитывая, что единственное различие последовательностей между парами - это одиночная мутация (L235E для удаления остаточных взаимодействий FcR) в константной области.The HDx and SEC data above provide strong evidence for the equivalence of 373.A and 373.B, as well as 350.A2 and 350.B, in terms of their mode of interaction with CD73. This was expected given that the only sequence difference between the pairs is a single mutation (L235E to remove residual FcR interactions) in the constant region.

Данные экспериментов HDx и SEC согласуются и полностью поддерживают модель, представленную на фиг. 20. Согласно модели, эпитопы для всех антител находятся на N-концевых доменах. Антитела 373.A и 373.B взаимодействуют с димером CD73, образуя почти исключительно гомогенные частицы, показанные слева на фиг. 20. У этого вида оба активных сайта димера CD73 заблокированы в неактивной конформации. Кроме того, в этой конформации оба N-концевых домена димера CD73 направлены от поверхности клетки в случае мембраносвязанного CD73, позволяя 373.A и 373.B ингибировать растворимые и мембраносвязанные варианты мишени с равной эффективностью.The data from the HDx and SEC experiments are consistent and fully support the model presented in FIG. 20. According to the model, the epitopes for all antibodies are located on the N-terminal domains. Antibodies 373.A and 373.B interact with the CD73 dimer to form almost exclusively homogeneous particles, shown on the left in FIG. 20. In this species, both active sites of the CD73 dimer are locked in an inactive conformation. In addition, in this conformation, both N-terminal domains of the CD73 dimer are directed away from the cell surface in the case of membrane-bound CD73, allowing 373.A and 373.B to inhibit soluble and membrane-bound target variants with equal efficiency.

Антитела 350.A2 и 350.B могут образовывать бидентатный гомогенный комплекс слева, но не демонстрируют предпочтения этой формы по сравнению с видами 2x димер CD73/2x mAb, показанными в центре фиг. 20. Также наблюдали высшие олигомерные виды, показанные справа на фиг. 20. Предположительно, распределение видов будет смещаться в сторону гомогенного бидентатного комплекса в случае мембраносвязанного CD73 или при низких концентрациях антител и антигена, что является вероятным сценариемin vivo. Предполагается, что антитела 350.A2 и 350.B способны эффективно ингибировать все формы CD73 посредством механизма блокировки неактивного сайта. Понятно, что даже в активной конформации мишень все еще может быть каталитически неактивной вследствие связывания антител ввиду других механизмов аллостерического ингибирования.Antibodies 350.A2 and 350.B can form a bidentate homogeneous complex on the left but do not show a preference for this shape over the 2x CD73/2x mAb species shown in the center of FIG. 20. The higher oligomeric species shown on the right in FIG. 20. Presumably, the species distribution will shift towards a homogeneous bidentate complex in the case of membrane-bound CD73 or at low antibody and antigen concentrations, which is a likelyin vivo scenario. It is assumed that antibodies 350.A2 and 350.B are able to effectively inhibit all forms of CD73 through the inactive site blocking mechanism. It is understood that even in an active conformation, the target may still be catalytically inactive due to antibody binding due to other allosteric inhibition mechanisms.

На основании модели можно ожидать, что антитело к CD73, которое преимущественно образует олигомерные виды, показанные в средней и правой части фиг. 20, будет менее эффективным в ингибировании растворимого и мембраносвязанного CD73, особенно при низких концентрациях. Причиной этого является то, что большая часть CD73 всегда будет в активной конформации, и даже если антитело может ингибировать катализ при таких обстоятельствах по косвенному механизму, любое отделение антитела немедленно приведет к каталитически активному CD73. Кроме того, поскольку общая концентрация антигена и антитела стремятся к нулю, две молекулы антитела потребуются для ингибирования одного димера CD73, тогда как для антител 373 и 350 одной молекулы все равно будет достаточно.Based on the model, it would be expected that an anti-CD73 antibody that preferentially forms the oligomeric species shown in the middle and right of FIG. 20 will be less effective in inhibiting soluble and membrane bound CD73, especially at low concentrations. The reason for this is that the majority of CD73 will always be in an active conformation, and even if the antibody can inhibit catalysis under such circumstances by an indirect mechanism, any separation of the antibody will immediately result in a catalytically active CD73. In addition, as the total concentration of antigen and antibody tends to zero, two antibody molecules will be required to inhibit one CD73 dimer, while forantibodies 373 and 350 one molecule will still be sufficient.

Краткое описаниеShort description

Были определены предполагаемые сайты связывания антител 373.A, 373.B, 350.A2 и 350.B на rhCD73 и способы их взаимодействия с димером rhCD73. Эпитопы охарактеризованы как вероятно прерывистые и состоящие из остатков, находящихся в диапазонах последовательностей 158-172 YLPYKVLPVGDEVVG (SEQ ID NO: 108) и 206-215 KLKTLNVNKI (SEQ ID NO: 109) из CD73 человека, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105. Если рассмотреть модель, которая требует блокировки CD73 в неактивной конформации для ингибирования, то на основании экспериментальных наблюдений HDx MS и SEC можно было бы предсказать, что 373.A, 373.B, 350.A2 и 350.B способны ингибировать растворимые и мембраносвязанные формы CD73.The putative binding sites of antibodies 373.A, 373.B, 350.A2, and 350.B on rhCD73 and their interactions with the rhCD73 dimer were identified. The epitopes are characterized as likely discontinuous and consisting of residues within the sequence ranges 158-172 YLPYKVLPVGDEVVG (SEQ ID NO: 108) and 206-215 KLKTLNVNKI (SEQ ID NO: 109) from human CD73, numbered according to SEQ ID NO: 105 If we consider a model that requires blocking CD73 in an inactive conformation for inhibition, then based on the experimental observations of HDx MS and SEC, one could predict that 373.A, 373.B, 350.A2 and 350.B are able to inhibit soluble and membrane-bound form CD73.

Пример 3. Активация CD73 в стромальных клетках после блокады TGFβ in vivoExample 3 CD73 Activation in Stromal Cells Following TGFβ Blockade in Vivo

Об экспрессии CD73 при раке сообщалось не только в отношении раковых клеток, но и в отношении стромальных элементов, которые составляют микроокружение опухоли. Кроме того, было предположено несколько стромальных факторов, в том числе TGFβ, для обеспечения потенциальных механизмов амплификации для образования аденозина в микроокружении ткани. В этом примере проводили исследование, чтобы определить, может ли блокада TGFβin vivo вызывать изменения в экспрессии CD73 в опухолевых стромальных клетках.CD73 expression in cancer has been reported not only for cancer cells, but also for stromal elements that make up the tumor microenvironment. In addition, several stromal factors, including TGFβ, have been proposed to provide potential amplification mechanisms for the formation of adenosine in the tissue microenvironment. In this example, a study was conducted to determine whether blockade of TGFβin vivo could induce changes in CD73 expression in tumor stromal cells.

Для этой цели использовали гуманизированное моноклональное антитело IgG2, которое связывается с TGFβ1 и TGFβ2 человека и мыши с высокой аффинностью и с TGFβ3 с более низкой аффинностью. Было продемонстрировано, что это антитело обладает нейтрализующей активностью в отношении изоформ TGFβin vitro иin vivo. Иммунокомпетентным самкам мышей BALB/c (в возрасте 6-8 недель) имплантировали в правый бок клетки линии трижды негативного рака молочной железы мыши 4Т1 при 10×10⁴ клеток/мышь/100 мкл. Десять мышей в группе обрабатывали внутрибрюшинно через день либо пан-TGFβ-блокирующим антителом, либо контрольным изотипом (hIgG2), оба в конечной концентрации 10 мг/кг массы тела. Рост опухолей обеспечивали в течение 14 дней, после чего животных подвергали эвтаназии, а опухоли собирали и подвергали анализу с помощью проточной цитометрии. Вкратце, опухоли у мышей вырезали и расщепляли с применением комбинации физической и ферментативной диссоциации (DNaseI, коллагеназа P, диспаза). Суспензии отдельных клеток Fc-блокировали в течение 30 минут для предотвращения неспецифического связывания антител и окрашивали посредством панели антител, которые связываются со специфическими маркерами клеточной поверхности, включая CD45 (для исключения гемопоэтических клеток), CD31 (эндотелиальные клетки), CD90 (пан-мезенхимальный маркер), CD26 и подопланин, для идентификации популяций стромальных клеток. Экспрессию CD73 оценивали с использованием антитела к CD73, конъюгированного с eFluor450 (eBioscience № 48-0731-82) по сравнению с окрашенными образцами при изотипических контролях (конъюгированный с eFluor 450 IgG1 крысы, eBioscience № 48-4301-82). После окрашивания в течение 40 минут при 4°C образцы промывали буфером FACS (PBS, 5 мМ EDTA, 2% фетальной бычьей сывороткой), фиксировали раствором Fix/Perm (eBioscience № 00-5523), следуя инструкциям производителя, и анализировали на проточном цитометре BDLSRFortessa™ . CD73 высоко экспрессировался в эндотелиальных клетках у мышей, обработанных изотипическим контролем, в то время как в мезенхимальных стромальных клетках обнаруживали минимальную экспрессию (CD26+ и CD26-CAF и перицитах) (фиг. 21A и 21B). Удивительно, что обработка мышей нейтрализующими TGFβ антителами вызывала значительную активацию CD73 в фибробластах, ассоциированных с раком (CAF), независимо от экспрессии CD26 (фиг. 21A и 21B). Активация CD73 была также заметна в эндотелиальных клетках, хотя и в меньшей степени, тогда как активация не наблюдалась в перицитах (фиг. 21A и 21B). В целом, эти данные указывают на то, что нейтрализация TGFβ в микроокружении опухоли вызывает экспрессию CD73 в стромальных клетках, что дает основание предполагать, что активация CD73 и продуцирование аденозина фибробластами опухоли может обеспечить альтернативный механизм, привлекаемый опухолями для поддержания иммунного покоя при блокаде TGFβ.For this purpose, a humanized IgG2 monoclonal antibody was used that binds to human and mouse TGFβ1 and TGFβ2 with high affinity and to TGFβ3 with lower affinity. This antibody has been shown to have neutralizing activity against TGFβ isoformsin vitro andin vivo . Immunocompetent female BALB/c mice (aged 6-8 weeks) were implanted in the right flank with cells of the triple negative mouse breast cancer line 4T1 at 10×10⁴ cells/mouse/100 μl. Ten mice per group were treated intraperitoneally every other day with either pan-TGFβ-blocking antibody or isotype control (hIgG2), both at a final concentration of 10 mg/kg body weight. Tumor growth was allowed for 14 days, after which the animals were euthanized and the tumors were harvested and analyzed by flow cytometry. Briefly, mouse tumors were excised and digested using a combination of physical and enzymatic dissociation (DNaseI, collagenase P, dispase). Single cell suspensions were Fc-blocked for 30 minutes to prevent non-specific antibody binding and stained with a panel of antibodies that bind to specific cell surface markers including CD45 (to exclude hematopoietic cells), CD31 (endothelial cells), CD90 (pan-mesenchymal marker ), CD26, and podoplanin, to identify stromal cell populations. CD73 expression was assessed using an anti-CD73 antibody conjugated to eFluor450 (eBioscience no. 48-0731-82) compared to stained samples in isotype controls (eFluor 450 conjugated rat IgG1, eBioscience no. 48-4301-82). After staining for 40 minutes at 4°C, samples were washed with FACS buffer (PBS, 5 mM EDTA, 2% fetal bovine serum), fixed with Fix/Perm (eBioscience #00-5523) following manufacturer's instructions, and analyzed on a flow cytometer. BDLSRFortessa ™. CD73 was highly expressed in endothelial cells from mice treated with isotype control, while minimal expression was found in mesenchymal stromal cells (CD26+ and CD26-CAF and pericytes) (Fig. 21A and 21B). Surprisingly, treatment of mice with TGFβ neutralizing antibodies induced significant CD73 activation in cancer associated fibroblasts (CAFs), independent of CD26 expression (FIGS. 21A and 21B). CD73 activation was also seen in endothelial cells, although to a lesser extent, while no activation was observed in pericytes (FIGS. 21A and 21B). Overall, these data indicate that TGFβ neutralization in the tumor microenvironment induces CD73 expression in stromal cells, suggesting that CD73 activation and adenosine production by tumor fibroblasts may provide an alternative mechanism recruited by tumors to maintain immune quiescence upon TGFβ blockade.

Пример 4. Влияние антител к CD73 на В-клеткиExample 4 Effect of Anti-CD73 Antibodies on B Cells

Чтобы оценить, может ли блокада CD73-зависимого образования аденозина специфически подавлять класс-свич рекомбинацию (CSR) без влияния на эффективность ответа B-клеток, исследовали антитело к CD73 350.B. Интактные клетки B (CD19+CD27-IgM+IgD+) очищали из периферической крови двух здоровых доноров на основе экспрессии CD73 и стимулировали агонистом TLR9, антителом к CD40 и цитокинами (IL-2 и IL-21) в присутствии антитела 350.B. Исследовали три различные концентрации антитела, 1 нг/мл, 10 нг/мл и 100 нг/мл, наряду с изотипическим контрольным IgG4. Секрецию IgM измеряли на 7 день в культуральных супернатантах, и никаких различий не наблюдалось по сравнению с контрольным изотипом (фиг. 22А). Примечательно, что ингибирование CD73-ферментативной активности при обработке 350.B приводило к снижению дифференцировки секретирующих IgG клеток, измеренному с помощью анализа ELISPOT для обнаружения секретирующих IgG плазматических клеток (планшеты Millipore MSIPS4510, покрытые 10 мкг/мл антитела козы к человеческому IgG (Southern Biotechnologies), с сильным эффектом при концентрации 100 нг/мл (фиг. 22C). Количество жизнеспособных клеток также оценивали, и никаких различий не наблюдалось (фиг. 22B), исключая связь между низкой выживаемостью и низкой эффективностью CSR, наблюдаемой в интактных B-клетках CD73+ после обработки 350 B. В качестве контроля интактные клетки CD73- стимулировали одинаково, и различий не наблюдалось (фиг. 22A-C). Наконец, оценка CSR в условиях изотипического контроля подтвердила повышенное количество ISC IgG в интактном компартменте CD73+ (фиг. 22C). Взятые вместе, эти результаты продемонстрировали, что блокада ферментативной активности CD73 оказывает влияние на класс-свич рекомбинацию без изменения ответа IgM.To assess whether blockade of CD73-dependent adenosine production could specifically suppress class switch recombination (CSR) without affecting the efficiency of B cell response, the anti-CD73 antibody 350.B was investigated. Intact B cells (CD19+CD27-IgM+IgD+) were purified from the peripheral blood of two healthy donors based on CD73 expression and stimulated with TLR9 agonist, anti-CD40 antibody and cytokines (IL-2 and IL-21) in the presence of 350.B antibody. Three different antibody concentrations were tested, 1 ng/ml, 10 ng/ml and 100 ng/ml, along with an isotype control IgG4. IgM secretion was measured on day 7 in the culture supernatants and no difference was observed compared to the isotype control (FIG. 22A). Notably, inhibition of CD73 enzyme activity by 350.B treatment resulted in reduced differentiation of IgG-secreting cells, as measured by an ELISPOT assay to detect IgG-secreting plasma cells (Millipore MSIPS4510 plates coated with 10 μg/ml goat anti-human IgG antibody (Southern Biotechnologies ), with a strong effect at a concentration of 100 ng/ml (Fig. 22C) Viable cell counts were also evaluated and no difference was observed (Fig. 22B), excluding the association between low survival and low CSR efficiency observed in intact B cells CD73+ after treatment with 350 B. As a control, intact CD73- cells were equally stimulated and no difference was observed (Fig. 22A-C) Finally, CSR evaluation under isotype control conditions confirmed an increased amount of IgG ISCs in the intact CD73+ compartment (Fig. 22C) Taken together, these results demonstrate that blockade of CD73 enzymatic activity has an effect to class-switch recombination without changing the IgM response.

Пример 5. Совместная блокада антителами к CD73 и антителами к PD-1 в сингенных мышиных моделях опухолейExample 5 Anti-CD73 Antibody and Anti-PD-1 Antibody Blockade in Syngeneic Mouse Tumor Models

Чтобы определить роль совместной блокады путей CD73 и PD-1 у мышей с опухолями, антитела к PD-1 и антитела к CD73 (350.B) вводили иммунокомпетентным мышам, инокулированным клетками сингенной линии карциномы толстой кишки CT-26. Мышей BALB/c в возрасте 6-10 недель инокулировали в бок с помощью 1×10⁵ опухолевых клеток CT-26. На 2 день после инокуляции мышей (n=10 на группу) обрабатывали внутрибрюшинно любым контрольным изотипическим антителом, 350.В, 600 мкг на 1 дозу, а затем 400 мкг на 4 дозы; антителом к PD-1, 300 мкг на 5 доз (низкая доза); антителом к PD-1, 600 мкг на 5 доз (высокая доза); комбинацией высоких доз антитела к PD-1+350.B; или комбинацией низких доз антитела к PD-1+350.B. Размеры опухоли и массу тела регистрировали три раза в неделю с промежутком между измерениями от 2 до 3 дней и каждое животное подвергали эвтаназии, когда размер опухоли достигал> 2000 мм³, когда мышь умирала или опухоль была изъязвлена. Процентное подавление роста опухоли рассчитывали через 25 дней (поскольку контрольную группу подвергали эвтаназии на 26 день).To determine the role of co-blockade of the CD73 and PD-1 pathways in mice with tumors, anti-PD-1 antibodies and anti-CD73 (350.B) antibodies were administered to immunocompetent mice inoculated with CT-26 syngeneic colon carcinoma cell line. BALB/c mice aged 6-10 weeks were inoculated in the flank with 1×10⁵ CT-26 tumor cells. Onday 2 post-inoculation, mice (n=10 per group) were treated ip with any control isotype antibody, 350.B, 600 µg per dose followed by 400 µg for 4 doses; anti-PD-1 antibody, 300 mcg for 5 doses (low dose); anti-PD-1 antibody, 600 mcg for 5 doses (high dose); combination of high doses of antibodies to PD-1+350.B; or a combination of low doses of antibodies to PD-1+350.B. Tumor size and body weight were recorded three times a week with an interval between measurements of 2 to 3 days and each animal was euthanized when the tumor size reached> 2000 mm³ when the mouse died or the tumor was ulcerated. Percent tumor growth inhibition was calculated after 25 days (since the control group was euthanized on day 26).

Обработка с помощью 350.B или только низкими дозами антитела к PD-1 (300 мкг) показала частичное подавление роста опухоли (30,96% и 52,04% соответственно) на 25 день. Напротив, низкие дозы антитела к PD-1+350.B в комбинации приводили к 88,41% подавлению роста опухоли (фиг. 23). Контроля опухоли посредством высокой дозы антитела к PD-1 было достаточно, так что дополнительного преимущества при введении 350 В. не наблюдалось. Никакой заметной потери в массе тела не наблюдалось ни в одной из групп, и не было никаких значимых клинических наблюдений в отношении животных в исследовании. Эти данные демонстрируют, что комбинированное лечение посредством субоптимальных доз антител к CD73 и антител к PD-1 может привести к усилению подавления роста опухоли в модели сингенной опухоли CT-26.Treatment with 350.B or only low doses of anti-PD-1 antibody (300 μg) showed partial inhibition of tumor growth (30.96% and 52.04%, respectively) onday 25. In contrast, low doses of anti-PD-1+350.B antibody in combination resulted in 88.41% tumor growth suppression (FIG. 23). Control of the tumor with a high dose of anti-PD-1 antibody was sufficient, so that no additional benefit was observed with the introduction of 350 V.. No noticeable loss in body weight was observed in any of the groups, and there were no significant clinical observations in relation to the animals in the study. These data demonstrate that combined treatment with suboptimal doses of anti-CD73 and anti-PD-1 antibodies can lead to enhanced tumor growth suppression in the CT-26 syngene tumor model.

Пример 6. Фармакокинетическое и токсикологическое исследование антитела к CD73 373.A у макаков-крабоедовExample 6 Pharmacokinetic and Toxicological Study of Anti-CD73 Antibody 373.A in Cynomolgus Monkeys

Как отдельное средство антитело к CD73 373.A хорошо переносилось при внутривенном введении раз в неделю в течение четырех недель макакам-крабоедам в дозах до 100 мг/кг. Не было никакого влияния на сердечную функцию, оцененную с помощью электрокардиограммы, и не было никакого значимого токсикологического воздействия на клиническую патологию, иммунофенотипирование или гистопатологические результаты. Следовательно, уровень, при котором не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов (NOAEL) для 373.A у макаков-крабоедов, составляет 100 мг/кг, тогда как самая высокая неопасная токсичная доза (HNSTD) составляет>100 мг/кг.As a single agent, the anti-CD73 antibody 373.A was well tolerated when administered intravenously once a week for four weeks in cynomolgus monkeys at doses up to 100 mg/kg. There was no effect on cardiac function as assessed by electrocardiogram and there was no significant toxicological effect on clinical pathology, immunophenotyping, or histopathological findings. Therefore, the no adverse effect level (NOAEL) for 373.A in cynomolgus monkeys is 100 mg/kg, while the highest non-hazardous toxic dose (HNSTD) is >100 mg/kg.

В токсикологическом исследовании однократных доз, не соответствующем требованиям GLP, макакам-крабоедам вводили однократные внутривенные дозы контроля, 3, 30 или 100 мг/кг антитела 373.A. После внутривенной инъекции уровень 373.A быстро снижался в группе 3 мг/кг, вероятно, по причине опосредованного мишенью распределения лекарственного средства. В группе 30 мг/кг и 100 мг/кг снижение было, как правило, многоэкспоненциальным. Половых различий в значениях 373.A Cmax и AUC_{0-168 ч.} не наблюдалось. Воздействие, оцененное по средним значениям Cmax 373.А и AUC_0-168ч., увеличивалось с повышением уровней дозы от 3 до 100 мг/кг. Повышение средних значений Cmax 373.A и AUC_{0-168 ч.}, как правило, было пропорционально дозе, за исключением AUC_{0-168 ч.} между уровнями доз от 3 до 30 мг/кг. В когорте с дозой 100 мг/кг средние значения Cmax и AUC_{0-168 ч.} составляли 2540 мкг/мл и 173000 мкг.ч/мл соответственно. Возможное появление антител к лекарственному средству (ADA) в данном исследовании не влияло на PK.In a non-GLP non-compliant single dose toxicology study, cynomolgus monkeys were administered single intravenous doses of controls, 3, 30, or 100 mg/kg of 373.A antibody. After intravenous injection, the level of 373.A decreased rapidly in the 3 mg/kg group, probably due to target-mediated drug distribution. In the 30 mg/kg and 100 mg/kg groups, the decline was generally multi-exponential. There were no gender differences in 373.A Cmax and AUC_{0-168 hours} . Exposure estimated from mean Cmax 373.A and AUC_0-168h. , increased with increasing dose levels from 3 to 100 mg/kg. Increases in mean Cmax 373.A and AUC_{0-168 hours} were generally dose proportional, with the exception of AUC_{0-168 hours} between dose levels of 3 to 30 mg/kg. In the 100 mg/kg cohort, mean Cmax and AUC_{0-168 hours} were 2540 µg/ml and 173000 µg.h/ml, respectively. The possible occurrence of anti-drug antibodies (ADA) in this study did not affect PK.

В токсикологическом исследовании согласно GLP обезьянам вводили раз в неделю четыре IV дозы контроля, 10, 30 или 100 мг/кг 373.A. Половые различия в Cmax и AUC_{0-168 ч.} в случае 373.A были минимальными (в 0,7-1,2 раз). Воздействие, оцененное по среднему значению Cmax и AUC_{0-168 ч.}, увеличивалось пропорционально с 10 до 100 мг/кг. После IV болюсной инъекции 373.A PK снижалась биэкспоненциальным образом, со средним значением t_1/2 фазы элиминации, равным 266 часам после фазы восстановления на 22 день в группе 100 мг/кг. В когорте с дозой 100 мг/кг средние значения Cmax и AUC_{0-168 ч.} на 22 день составили 5030 мкг/мл и 365000 мкг.ч/мл соответственно. Возникновение ADA снижало уровень воздействия у одного животного в группе 30 мг/кг.In the GLP toxicology study, monkeys were administered once a week four IV doses of controls, 10, 30, or 100 mg/kg 373.A. Gender differences in Cmax and AUC_{0-168 hours} in the case of 373.A were minimal (0.7-1.2 times). Exposure, as measured by mean Cmax and AUC_{0-168 hours} , increased proportionally from 10 to 100 mg/kg. After IV bolus injection of 373.A, PK declined in a bi-exponential manner, with a mean t_1/2 elimination phase of 266 hours after the recovery phase on day 22 in the 100 mg/kg group. In the 100 mg/kg cohort, mean Cmax and AUC_{0-168 hours} on day 22 were 5030 µg/mL and 365000 µg h/mL, respectively. The occurrence of ADA reduced the exposure level in one animal in the 30 mg/kg group.

В отдельном исследовании высвобождение цитокинов оценивали в формате анализа растворимости in vitro после 24-часовой стимуляции цельной крови человека посредством 373.A при 50, 100, 500 и 1000 мкг/мл. Образцы крови собирали у десяти здоровых доноров. Для каждого образца были включены отрицательный (цельная кровь и цельная кровь со средой) и положительный (антитело к CD3 человека) контроли. Уровни цитокинов измеряли с помощью мультиплексного способа Luminex для IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ и TNFα. Результаты, полученные с применением контрольного буфера, были аналогичны результатам, полученным с применением отрицательного контроля (только кровь), и не было отмечено тенденции к снижению или увеличению высвобождения цитокинов при применении разбавителя (0,5% декстроза). Для всех доноров наблюдали индукцию высвобождения цитокинов в случае положительных контролей с антителом к CD3 для всех цитокинов, что указывало на то, что стимуляция была подходящей, и высвобождение цитокинов индуцировалось во всех образцах. Уровни цитокинов, полученные после стимуляции 373.A, были аналогичны уровням, измеренным в отрицательных контролях. В заключение, стимулирование in vitro цельной крови человека посредством 373.A не вызывало высвобождения цитокинов при концентрациях до 1000 мкг/мл.In a separate study, cytokine release was evaluated in an in vitro dissolution assay format following 24-hour stimulation of human whole blood with 373.A at 50, 100, 500, and 1000 μg/mL. Blood samples were collected from ten healthy donors. For each sample, negative (whole blood and whole blood with media) and positive (anti-human CD3 antibody) controls were included. Cytokine levels were measured using the Luminex multiplex method for IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ and TNFα. The results obtained using the control buffer were similar to those obtained using the negative control (blood only) and there was no tendency to decrease or increase the release of cytokines with the diluent (0.5% dextrose). For all donors, induction of cytokine release was observed in the case of anti-CD3 antibody positive controls for all cytokines, indicating that the stimulation was appropriate and cytokine release was induced in all samples. Cytokine levels obtained after 373.A stimulation were similar to those measured in the negative controls. In conclusion, in vitro stimulation of human whole blood with 373.A did not cause cytokine release at concentrations up to 1000 μg/ml.

Пример 7. Фаза I/Ib исследования антитела к CD73 антитела 373.A как отдельного средства и в комбинации с BAP049-клоном-E и/или PBF509 у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадииExample 7 Phase I/Ib study of anti-CD73 antibody 373.A alone and in combination with BAP049-clone-E and/or PBF509 in patients with advanced cancer

В течение последнего десятилетия иммунотерапия, нацеленная на различные контрольные точки иммунного ответа (например, PD-1, PD-L1 и CTLA-4), показала эффективность в случае ряда раковых состояний. Однако, в то время как некоторые пациенты достигают объективных и длительных ответов на блокаду контрольной точки, большинство пациентов демонстрируют небольшой или нулевой клинический ответ, что указывает на то, что опухоли используют альтернативные иммуносупрессивные механизмы для достижения иммунного ускользания (Allard et al., Clin Cancer Res. 2013; 19(20):5626-35; Vesely et al., Annu Rev Immunol 2011; 29:235-271). Таким образом, для индукции клинически значимых реакций у большего числа пациентов может потребоваться сопутствующая блокада множественных иммунодепрессивных путей.Over the past decade, immunotherapy targeting various immune response checkpoints (eg, PD-1, PD-L1, and CTLA-4) has shown efficacy in a number of cancer conditions. However, while some patients achieve objective and durable responses to checkpoint blockade, most patients show little or no clinical response, indicating that tumors use alternative immunosuppressive mechanisms to achieve immune escape (Allard et al., Clin Cancer Res. 2013; 19(20):5626-35; Vesely et al., Annu Rev Immunol 2011; 29:235-271). Thus, concomitant blockade of multiple immunosuppressive pathways may be required to induce clinically significant reactions in more patients.

В последние годы выработка аденозина и передача сигналов стали потенциальными терапевтическими мишенями при лечении рака. Аденозин создает иммуносупрессивное микроокружение опухоли за счет снижения цитотоксического противоопухолевого иммунного ответа, усиления пролиферации и поляризации иммуносупрессивных клеток и увеличения неоваскуляризации (Young et al., Cancer Discovery 2014; 4(8):879-88). Доклинические данные демонстрируют, что блокада CD73 может значительно задерживать рост первичной опухоли и подавлять развитие метастазов в легких в иммунокомпетентной сингенной мышиной модели (Stagg et al 2010). Аналогичные результаты наблюдались в исследовании, в котором генетическая делеция A2aR у хозяина приводила к отторжению введенных иммуногенных опухолей у мышей с дефицитом A2aR с отсутствием отторжения, наблюдаемого у контрольных мышей дикого типа (Ohta et al., PNAS 2006; 103(35):13132-37).In recent years, adenosine production and signaling have emerged as potential therapeutic targets in the treatment of cancer. Adenosine creates an immunosuppressive tumor microenvironment by reducing the cytotoxic antitumor immune response, enhancing the proliferation and polarization of immunosuppressive cells, and increasing neovascularization (Young et al., Cancer Discovery 2014; 4(8):879-88). Preclinical data demonstrate that CD73 blockade can significantly delay primary tumor growth and suppress the development of lung metastases in an immunocompetent syngeneic mouse model (Stagg et al 2010). Similar results were observed in a study in which A2aR genetic deletion in the host resulted in rejection of injected immunogenic tumors in A2aR deficient mice, with no rejection seen in wild-type control mice (Ohta et al., PNAS 2006; 103(35):13132- 37).

Открытое многоцентровое исследование фазы I/Ib было разработано для оценки безопасности, переносимости, предварительной противоопухолевой активности, фармакокинетики (PK) и фармакодинамики (PD) антитела к CD73 373.A как отдельного средства и в комбинации с антагонистом A2aAR PBF509 и/или антителом к PD-1 BAP049-клоном-E у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии. Основными задачами являются характеристика безопасности и переносимости и определение рекомендуемой дозы (RD) для 373.A как отдельного средства и в комбинации с PBF509 и/или BAP049-клоном-E. Вторичными задачами являются оценка предварительной противоопухолевой активности и PK 373.A как отдельного средства и в комбинации с PBF509 и/или BAP049-клоном-E, оценка иммуногенности 373.A и BAP049-клона-E и характеристика изменений в иммунном инфильтрате в опухолях после лечения, например, изменение по сравнению с исходным уровнем в инфильтрующих опухоль лимфоцитах (TIL), ассоциированных с опухолью макрофагах (TAM), T-клетках CD8+ и экспрессии PDL-1.An open-label, multicenter phase I/Ib study was designed to evaluate the safety, tolerability, preliminary antitumor activity, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of the 373.A CD73 antibody alone and in combination with the A2aAR antagonist PBF509 and/or the anti-PD antibody. -1 BAP049-clone-E in patients with advanced malignancies. The main objectives are to characterize the safety and tolerability and determine the recommended dose (RD) for 373.A alone and in combination with PBF509 and/or BAP049-clone-E. Secondary objectives are to assess the preliminary antitumor activity and PK 373.A alone and in combination with PBF509 and/or BAP049-clone-E, to assess the immunogenicity of 373.A and BAP049-clone-E, and to characterize changes in the immune infiltrate in tumors after treatment. eg change from baseline in tumor infiltrating lymphocytes (TIL), tumor associated macrophages (TAM), CD8+ T cells and PDL-1 expression.

BAP049-клон-E является высокоаффинным блокирующим лиганд гуманизированным антителом IgG4 к белку-1 запрограммированной смерти клетки (PD-1), которое блокирует связывание PD-L1 и PD-L2 с PD-1. BAP049-клон-E исследуют в фазе I/II исследования злокачественных новообразований на поздней стадии. PBF509, новое нексантиновое соединение, является сильным антагонистом аденозинового рецептора A2a_AR для перорального применения. Последовательность BAP049-клона-E раскрыта в таблице 5.BAP049-clone-E is a high affinity ligand-blocking humanized IgG4 antibody to programmed cell death protein-1 (PD-1) that blocks the binding of PD-L1 and PD-L2 to PD-1. BAP049-clone-E is being investigated in phase I/II advanced cancer research. PBF509, a novel non-xanthine compound, is a potent orally administered adenosine A2a_AR receptor antagonist. The sequence of BAP049-clone-E is disclosed in Table 5.

В двух текущих исследованиях фазы I/Ib и фазы II оценивают PBF509 как отдельное средство и/или в комбинации с BAP049-клоном-E у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) на поздней стадии и солидными опухолями и неходжкинской лимфомой соответственно.Two ongoing phase I/Ib and phase II studies are evaluating PBF509 alone and/or in combination with BAP049-clone-E in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and solid tumors and non-Hodgkin's lymphoma, respectively.

Это исследование I/Ib первоначально будет охватывать взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии, у которых наблюдается прогрессирование или непереносимость стандартной терапии по показаниям, в случаях когда умеренная или высокая экспрессия CD73 связана с более неблагоприятным исходом, что указывает на аденозинопосредованное иммунное ускользание (Wu et al., Journal of Surgical Oncology 2012, 106(2): 130-137; Gaudreau et al., Oncoimmunology; 2016, 5(5): e1127496; Inoue et al., Oncotarget.; 2017, 8(5):8738-8751). Эти показания включают немелкоклеточный рак легких (NSCLC), трижды негативный рак молочной железы (TNBC), рак поджелудочной железы (PDAC), почечно-клеточную карциному (RCC), рак яичника и колоректальный рак с микросателлитной стабильностью (MSS), хотя и дополнительные показания могут быть зарегистрированы на основании появляющихся клинических данных (например, данных об эффективности или доказанной активации пути).This I/Ib study will initially enroll adult patients with advanced malignancies who are progressing or intolerant to standard therapy as indicated, in cases where moderate or high CD73 expression is associated with a worse outcome, indicative of adenosine-mediated immune escape (Wu et al., Journal of Surgical Oncology 2012, 106(2): 130-137; Gaudreau et al., Oncoimmunology; 2016, 5(5): e1127496; Inoue et al., Oncotarget.; 2017, 8(5): 8738-8751). These indications include non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), pancreatic cancer (PDAC), renal cell carcinoma (RCC), ovarian cancer, and microsatellite stable colorectal cancer (MSS), although additional indications may be registered based on emerging clinical data (eg, efficacy data or proven pathway activation).

Исследование состоит из двух частей: (1) часть исследования с повышением дозы 373.A как отдельного средства, дублетных комбинаций 373.A/PBF509 и 373.A/BAP049-клона-E или триплетной комбинации 373.A/PBF509/BAP049-клон-E, что приводит к декларации рекомендуемых доз (RD) для каждого вида лечения, и (2) часть расширения дозы, где пациенты будут проходить лечение посредством RD для одного средства, дублетных комбинаций и триплетной комбинации. Часть с повышением будет включать пациентов с NSCLC, TNBC, PDAC, RCC, раком яичников и колоректальным раком (MSS) на поздней стадии; и нет никаких ограничений в отношении количества предыдущих средств лечения. В часть расширения дозы будут включены пациенты со злокачественными новообразованиями на поздней стадии, получившие до 3 линий предшествующего лечения.The study consists of two parts: (1) dose escalation part of 373.A single agent, doublet combinations 373.A/PBF509 and 373.A/BAP049-clone-E, or triplet combination 373.A/PBF509/BAP049-clone -E, which leads to a recommended dose declaration (RD) for each treatment, and (2) a dose expansion part where patients will be treated with the RD for single agent, doublet combinations, and triplet combinations. The uplift part will include patients with NSCLC, TNBC, PDAC, RCC, ovarian cancer, and advanced colorectal cancer (MSS); and there is no limit on the number of previous treatments. The dose expansion part will include patients with advanced cancer who have received up to 3 lines of prior treatment.

В части расширения дозы пациенты с каждым показанием будут в равной степени рандомизированы в группы комбинированного лечения. Рандомизация будет проводиться по показаниям и далее стратифицироваться по определенным показаниям до лечения с применением PD-1/PD-L1 (интактного или резистентного).In terms of dose expansion, patients in each indication will be equally randomized to combination treatment groups. Randomization will be based on indication and further stratified according to specific indications prior to treatment with PD-1/PD-L1 (intact or resistant).

Выбор дозы и схемыDose and regimen selection

Монотерапия с помощью 373.AMonotherapy with 373.A

Начальную доза, представляющую собой фиксированную дозу 60 мг 373.A, вводимую внутривенно раз в 2 недели (Q2W), выбрали на основе доклинической безопасности, переносимости и данных PK, наблюдаемых у макаков-крабоедов, и опубликованных историй болезни пациентов с дефицитом CD73.The starting dose, which is a fixed dose of 60 mg 373.A administered intravenously every 2 weeks (Q2W), was selected based on preclinical safety, tolerability and PK data observed in cynomolgus monkeys and published case histories of patients with CD73 deficiency.

Считается, что доза 60 мг является минимально фармакологически активной дозой (mPAD), поскольку согласно прогнозам она обеспечивает (1) примерно 20 ч. >90% занятости Т-клеток CD8+ CD73, (2) примерно 22 ч. >90% ингибирования аденозина, (3) примерно 17 ч. >90% подразумеваемой общей занятости CD73.The 60 mg dose is considered to be the minimum pharmacologically active dose (mPAD) because it is predicted to provide (1) approximately 20 hours >90% CD8+ CD73 T-cell occupancy, (2) approximately 22 hours >90% adenosine inhibition, (3) approximately 17 hours >90% implied total CD73 occupancy.

На основании моделирования данных TK, полученных в ходе токсикологических исследований на макаках-крабоедах, данных о занятости Т-клеток CD8+ CD73 ex-vivo и данных in vitro об ингибировании образования аденозина прогнозируется, что доза ≥1200 мг Q2W обеспечит > 90% занятости мишени на Т-клетках CD8+ в течение интервала введения дозы, и дозы ≥600 мг Q2W, согласно прогнозам, обеспечат > 90% ингибирования продуцирования аденозина.Based on simulations of TK data from toxicology studies in cynomolgus monkeys, ex-vivo CD8+ CD73 T-cell occupancy data, and in vitro adenosine formation inhibition data, a dose of ≥1200 mg Q2W is predicted to provide >90% target occupancy at CD8+ T cells over the dosing interval, and doses ≥600 mg Q2W are predicted to provide >90% inhibition of adenosine production.

Дозу 373.A будут увеличивать в последовательных когортах, руководствуясь байесовской моделью логистической регрессии (BLRM) в сочетании с критерием контроля передозировки (EWOC), пока не будет определена максимальная переносимая доза (MTD) или рекомендуемая доза (RD) для расширения. Доклинические данные и моделирование дают возможность предположить, что может иметь место высокий антигензависимый клиренс и что для достижения непрерывной занятости мишени в интервале доз могут потребоваться высокие дозы (например,≥1200 мг Q2W). Повышение дозы будет в основном выполняться при схеме Q2W. Однако, если эта схема демонстрирует быструю элиминацию 373.A и отсутствие насыщения мишени в пределах интервала введения дозы, можно исследовать более частую схему QW. Если, с другой стороны, прогнозируется, что схема Q4W обеспечит более медленную элиминацию в пределах интервала введения дозы, вместо этого можно изучать схему Q4W.The dose of 373.A will be increased in successive cohorts using a Bayesian logistic regression model (BLRM) in combination with an overdose control criterion (EWOC) until the maximum tolerated dose (MTD) or recommended dose (RD) for extension is determined. Preclinical data and modeling suggest that high antigen-dependent clearance may occur and that high doses (eg, ≥1200 mg Q2W) may be required to achieve continuous target occupancy across the dose range. Dose escalation will mainly be performed under the Q2W regimen. However, if this regimen demonstrates rapid elimination of 373.A and no target saturation within the dosing interval, a more frequent QW regimen can be explored. If, on the other hand, the Q4W regimen is predicted to provide slower elimination within the dosing interval, the Q4W regimen may be studied instead.

Комбинация 373.A/PBF509Combination 373.A/PBF509

Максимальные начальные дозы для дублетной комбинации 373.A/PBF509 будут составлять 200 мг Q2W 373.A и 80 мг BID PBF509.The maximum starting doses for the 373.A/PBF509 doublet combination would be 200 mg Q2W 373.A and 80 mg BID PBF509.

200 мг Q2W 373.A представляет собой низкую дозу 373.A, которая, согласно прогнозам, обеспечит ~2,3 дней > 90% занятости мишени на T-клетках CD8+. Доза 200 мг Q2W 373.A составляет 16% от дозы 1200 мг Q2W, которая, как ожидается, обеспечит > 90% занятости мишени Т-клеток CD8+ в течение интервала введения дозы.200mg Q2W 373.A is a low dose of 373.A that is predicted to achieve ~2.3 days >90% target occupancy on CD8+ T cells. The 200 mg Q2W 373.A dose is 16% of the 1200 mg Q2W dose expected to provide >90% target CD8+ T cell occupancy over the dosing interval.

PBF509 исследовали как отдельное средство в концентрации до 640 мг BID без каких-либо проблем с безопасностью при прогрессирующей/метастатической NSCLC (только 1 DLT из 5 оцениваемых пациентов при дозе 640 мг BID). В том же исследовании PBF509 продемонстрировал активность как отдельное средство в диапазоне от 80 мг BID до 480 мг BID при 2 частичных ответах (PR) и 6 случаев стабилизации заболевания (SD) у 18 пациентов, получавших дозу.PBF509 has been investigated as a single agent at concentrations up to 640 mg BID without any safety concerns in progressive/metastatic NSCLC (only 1 DLT out of 5 patients evaluated at 640 mg BID). In the same study, PBF509 demonstrated activity as a single agent ranging from 80 mg BID to 480 mg BID in 2 partial responses (PR) and 6 cases of stable disease (SD) in 18 dosed patients.

Подход с увеличением дозы 373.A и PBF509 будет предпринят для определения подходящей дозы каждого лекарственного средства в комбинации при руководстве байесовской моделью логистической регрессии (BLRM) в сочетании с критериями принципа контроля передозировки (EWOC).A dose escalation approach of 373.A and PBF509 will be taken to determine the appropriate dose of each drug in combination when guided by a Bayesian Logistic Regression Model (BLRM) in conjunction with the Overdose Control Principle (EWOC) criteria.

Комбинация 373.A/BAP049-клон-ECombination 373.A/BAP049-clone-E

Максимальная начальная доза для дублетной комбинации 373.A/BAP049-клон-E составит 200 мг Q2W 373.A и 400 мг Q4W BAP049-клона-E.The maximum starting dose for the 373.A/BAP049-clone-E doublet combination is 200 mg Q2W 373.A and 400 mg Q4W BAP049-clone-E.

Обоснование для применения 200 мг Q2W 373.A было описано выше. Дозу 200 мг Q2W 373.A объединят с RD для BAP049-клона-E, которая составляет 400 мг Q4W, которая, как было показано, является безопасной и эффективной.The rationale for the use of 200 mg Q2W 373.A has been described above. A dose of 200 mg Q2W 373.A will be combined with the RD for BAP049-clone-E which is 400 mg Q4W which has been shown to be safe and effective.

Уровень дозы 373.A будут повышать последовательно при фиксированной дозе BAP049-клона-E при руководстве байесовской моделью логистической регрессии (BLRM) в сочетании с критериями принципа контроля передозировки (EWOC).The dose level of 373.A will be increased sequentially at a fixed dose of BAP049-clone-E, guided by a Bayesian logistic regression model (BLRM) in combination with overdose control principle (EWOC) criteria.

Комбинация 373.A/BAP049-клон-E/PBF509Combination 373.A/BAP049-clone-E/PBF509

Максимальная начальная доза для триплетной комбинации 373.A/BAP049-клон-E/PBF509 составит 200 мг Q2W 373.A, 400 мг Q4W BAP049-клона-E и 80 мг BID PBF509.The maximum starting dose for the 373.A/BAP049-clone-E/PBF509 triplet combination would be 200 mg Q2W 373.A, 400 mg Q4W BAP049-clone-E, and 80 mg BID PBF509.

PBF509 безопасно вводили до 160 мг BID в комбинации с 400 мг Q4W BAP049-клона-E (только 1 DLT из 6 оцениваемых пациентов) с комбинированной активностью в отношении эффективности: 2 PR и 6 SD из общего количества 10 пациентов. В исследовании Ph2 в настоящее время применяют 160 мг BID PBF509 и 400 мг Q4W BAP049-клона-E.PBF509 was safely administered up to 160mg BID in combination with 400mg Q4W BAP049-clone-E (only 1 DLT out of 6 patients evaluated) with a combined efficacy activity of 2 PR and 6 SD out of a total of 10 patients. The Ph2 study currently uses 160 mg BID PBF509 and 400 mg Q4W BAP049-clone-E.

Будет применен подход с увеличением дозы для 373.A/BAP049-клон-E/PBF509 при фиксированной дозе BAP049-клона-E с целью определить подходящую дозу 373.A и PBF509 в триплетной комбинации при руководстве байесовской моделью логистической регрессии (BLRM) в сочетании с критерием контроля передозировки (EWOC).A dose escalation approach for 373.A/BAP049-clone-E/PBF509 at a fixed dose of BAP049-clone-E will be applied to determine the appropriate dose of 373.A and PBF509 in a triplet combination while driving a Bayesian Logistic Regression Model (BLRM) in combination with overdose control criterion (EWOC).

Антитело 373.A (100 мг порошка для приготовления раствора для инфузии) будут вводить внутривенно в течение 1 ч. посредством инфузии (до 2 часов, если клинически показано). BAP049-клон-E (100 мг порошка для приготовления раствора для инфузии) будут вводить внутривенно в течение 30 минут посредством инфузии (до 2 часов, если клинически показано). При применении в комбинации 373.A и BAP049-клона-E следует вводить в один и тот же день, используя отдельные материалы для инфузии (пакет, линии, фильтры) для каждой инфузии. Для обеих инфузий можно применять одно и то же место введения. 373.A необходимо вводить в первую очередь, после чего должен следовать 30-минутный перерыв перед инфузией BAP049-клона-E. PBF509 (40 мг и/или 80 мг и/или 160 мг в капсулах для перорального применения) необходимо принимать перорально два раза в день (BID) непрерывно. Во время визитов, во время которых будут вводить 373.A и/или BAP049-клон-E, пациент сначала будет принимать дозу PBF509, а затем получать инфузию 373.A. Перерыв между введением PBF509 и инфузией 373.A не требуется. Инфузию 373.A следует начинать как можно скорее и не позднее, чем через 60 минут после введения PBF509.Antibody 373.A (100 mg powder for solution for infusion) will be administered intravenously over 1 hour by infusion (up to 2 hours if clinically indicated). BAP049-clone-E (100 mg powder for solution for infusion) will be administered intravenously over 30 minutes by infusion (up to 2 hours if clinically indicated). When used in combination, 373.A and BAP049-clone-E should be administered on the same day using separate infusion materials (pouch, lines, filters) for each infusion. For both infusions, the same injection site can be used. 373.A must be administered first, followed by a 30-minute break before infusion of BAP049-clone-E. PBF509 (40 mg and/or 80 mg and/or 160 mg oral capsules) must be taken orally twice a day (BID) continuously. During visits during which 373.A and/or BAP049-clone-E will be administered, the patient will first receive a dose of PBF509 and then receive an infusion of 373.A. A break between PBF509 administration and 373.A infusion is not required. The 373.A infusion should be started as soon as possible and no later than 60 minutes after the administration of PBF509.

В таблицах 22-25 описаны начальная доза и уровни дозы, которые могут быть оценены в ходе этого испытания. Пациенты, получавшие 373.А как отдельное средство или 373.А в комбинации с BAP049-клоном-E и/или PBF509, начнут исследуемое лечение в цикле 1, день 1. Каждый цикл будет состоять из 28 дней. 373.A Q2W будут вводить в дни 1 и 15 цикла. 373.А QW будут вводить в дни 1, 8, 15 и 22 цикла. 373.A Q4W будут вводить в день 1 цикла. BAP049-клон-E Q4W будут вводить в день 1 цикла. PBF509 BID будут вводить каждый день цикла.Tables 22-25 describe the starting dose and dose levels that can be assessed during this trial. Patients treated with 373.A alone or 373.A in combination with BAP049-clone-E and/or PBF509 will begin investigational treatment incycle 1,day 1. Each cycle will consist of 28 days. 373.A Q2W will be administered ondays 1 and 15 of the cycle. 373.A QW will be administered ondays 1, 8, 15 and 22 of the cycle. 373.A Q4W will be administered onday 1 of the cycle. BAP049-clone-E Q4W will be administered onday 1 of the cycle. PBF509 BID will be administered every day of the cycle.

Таблица 22.Предварительные уровни доз для 373.ATable 22 Preliminary dose levels for 373.A

Уровень дозыDose levelПредложенная схема введения дозы*Suggested Dosing Schedule*Увеличение предыдущей дозыIncrease in previous dose-2**-2**6 мг Q2W6 mg Q2W-233%-233%-1**-1**20 мг Q2W20 mg Q2W-200%-200%1160 мг Q2W60 mg Q2W(начальная доза)(starting dose)22200 мг Q2W200 mg Q2W233%233%33600 мг Q2W600mg Q2W200%200%441200 мг Q2W1200mg Q2W100%100%552400 мг Q2W2400mg Q2W100%100%663600 мг Q2W3600mg Q2W50%50%*Возможно, что дополнительные и/или промежуточные уровни дозы будут добавлены в ходе исследования. Когорты могут быть добавлены при любом уровне дозы ниже MTD для улучшения понимания безопасности, PK или PD.
**Уровень дозы -1 и -2 представляет дозы лечения для пациентов, нуждающихся в снижении дозы относительно начального уровня дозы. Для данного исследования не допускается снижение дозы ниже уровня дозы -2.*It is possible that additional and/or intermediate dose levels will be added during the course of the study. Cohorts can be added at any dose level below the MTD to improve understanding of safety, PK or PD.
**Dose levels -1 and -2 represent treatment doses for patients requiring dose reductions from the starting dose level. Dose reduction below dose level -2 is not allowed for this study.

Таблица 23.Предварительные уровни дозы для 373.A в комбинации с PBF509Table 23 Preliminary dose levels for 373.A in combination with PBF509

Уровень дозыDose levelПредложенная доза 373.A*Suggested dose 373.A*Увеличение предыдущей дозы 373.AIncrease in previous dose 373.AПредложенная доза PBF509*Suggested dose of PBF509*Увеличение предыдущей дозы PBF509Increasing previous dose of PBF509-2**-2**20 мг Q2W20 mg Q2W-200%-200%40 мг BID40mg BID0%0%-1**-1**60 мг Q2W60 mg Q2W-233%-233%40 мг BID40 mg BID-100%-100%11200 мг Q2W200 mg Q2W(начальная доза)(starting dose)80 мг BID80 mg BID(начальная доза)(starting dose)22200 мг Q2W200mg Q2W0%0%160 мг BID160mg BID100%100%33600 мг Q2W600mg Q2W200%200%160 мг BID160mg BID0%0%441200 мг Q2W1200mg Q2W100%100%160 мг BID160mg BID0%0%552400 мг Q2W2400mg Q2W100%100%160 мг BID160mg BID0%0%662400 мг Q2W2400mg Q2W100%100%320 мг BID320mg BID100%100%772400 мг Q2W2400 mg Q2W480 мг BID480mg BID882400 мг Q2W2400 mg Q2W620 мг BID620mg BID993600 мг Q2W3600 mg Q2W320 мг BID320mg BID10103600 мг Q2W3600 mg Q2W480 мг BID480 mg BID11eleven3600 мг Q2W3600 mg Q2W620 мг BID620 mg BID*Возможно, что дополнительные и/или промежуточные уровни дозы будут добавлены в ходе исследования. Когорты могут быть добавлены при любом уровне дозы ниже MTD для улучшения понимания безопасности, PK или PD.
**Уровень дозы -1 и -2 представляет терапевтические дозы для пациентов, нуждающихся в снижении дозы относительно начального уровня дозы. Для данного исследования не допускается снижение дозы ниже уровня дозы -2.*It is possible that additional and/or intermediate dose levels will be added during the course of the study. Cohorts can be added at any dose level below the MTD to improve understanding of safety, PK or PD.
**Dose levels -1 and -2 represent therapeutic doses for patients requiring dose reductions from the starting dose level. Dose reduction below dose level -2 is not allowed for this study.

Таблица 24.Предварительные уровни дозы для 373.A в комбинации с BAP049-клоном-ETable 24 Preliminary dose levels for 373.A in combination with BAP049-clone-E

Уровень дозыDose levelПредложенная доза 373.A*Suggested dose 373.A*Увеличение предыдущей дозы 373.AIncrease in previous dose 373.AПредложенная доза BAP049-клона-ESuggested dose of BAP049-clone-EУвеличение предыдущей дозы BAP049-клона-EIncrease in previous dose of BAP049-clone-E-2**-2**20 мг Q2W20 mg Q2W-200%-200%400 мг Q4w400mg Q4w0%0%-1**-1**60 мг Q2W60 mg Q2W-233%-233%400 мг Q4w400mg Q4w0%0%11200 мг Q2W200 mg Q2W(начальная доза)(starting dose)400 мг Q4w400 mg Q4w(начальная доза)(starting dose)22600 мг Q2W600mg Q2W200%200%400 мг Q4w400mg Q4w0%0%331200 мг Q2W1200mg Q2W100%100%400 мг Q4w400mg Q4w0%0%442400 мг Q2W2400mg Q2W100%100%400 мг Q4w400mg Q4w0%0%553600 мг Q2W3600mg Q2W50%50%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%*Возможно, что дополнительные и/или промежуточные уровни дозы будут добавлены в ходе исследования. Когорты могут быть добавлены при любом уровне дозы ниже MTD для улучшения понимания безопасности, PK или PD.
**Уровень дозы -1 и -2 представляет терапевтические дозы для пациентов, нуждающихся в снижении дозы относительно начального уровня дозы. Для данного исследования не допускается снижение дозы ниже уровня дозы -2.*It is possible that additional and/or intermediate dose levels will be added during the course of the study. Cohorts can be added at any dose level below the MTD to improve understanding of safety, PK or PD.
**Dose levels -1 and -2 represent therapeutic doses for patients requiring dose reductions from the starting dose level. Dose reduction below dose level -2 is not allowed for this study.

Таблица 25.Предварительные уровни дозы для PBF509 в комбинации с 373.A и BAP049-клоном-ETable 25 Preliminary dose levels for PBF509 in combination with 373.A and BAP049-clone-E

Уровень дозыDose levelПредложенная доза 373.A*Suggested dose 373.A*Увеличение предыдущей дозы 373.AIncrease in previous dose 373.AПредложенная доза BAP049-клона-ESuggested dose of BAP049-clone-EУвеличение предыдущей дозы BAP049-клона-EIncrease in previous dose of BAP049-clone-EПредложенная доза PBF509*Suggested dose of PBF509*Увеличение предыдущей дозы PBF509Increasing previous dose of PBF509-2**-2**20 мг Q2W20 mg Q2W-200%-200%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%40 мг BID40mg BID0%0%-1**-1**60 мг Q2W60 mg Q2W-233%-233%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%40 мг BID40 mg BID-100%-100%11200 мг Q2W200 mg Q2W(начальная доза)(starting dose)400 мг Q4W400 mg Q4W(начальная доза)(starting dose)80 мг BID80 mg BID(начальная доза)(starting dose)22200 мг Q2W200mg Q2W0%0%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%160 мг BID160mg BID100%100%33600 мг Q2W600mg Q2W200%200%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%160 мг BID160mg BID0%0%441200 мг Q2W1200mg Q2W100%100%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%160 мг BID160mg BID0%0%552400 мг Q2W2400mg Q2W100%100%400 мг Q4W400mg Q4W0%0%160 мг BID160mg BID0%0%662400 мг Q2W2400mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W320 мг BID320 mg BID772400 мг Q2W2400mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W480 мг BID480mg BID882400 мг Q2W2400mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W620 мг BID620mg BID993600 мг Q2W3600mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W320 мг BID320mg BID10103600 мг Q2W3600mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W480 мг BID480 mg BID11eleven3600 мг Q2W3600mg Q2W400 мг Q4W400 mg Q4W620 мг BID620 mg BID*Возможно, что дополнительные и/или промежуточные уровни дозы будут добавлены в ходе исследования. Когорты могут быть добавлены при любом уровне дозы ниже MTD для улучшения понимания безопасности, PK или PD.
**Уровень дозы -1 и -2 представляет терапевтические дозы для пациентов, нуждающихся в снижении дозы относительно начального уровня дозы. Для данного исследования не допускается снижение дозы ниже уровня дозы -2.*It is possible that additional and/or intermediate dose levels will be added during the course of the study. Cohorts can be added at any dose level below the MTD to improve understanding of safety, PK or PD.
**Dose levels -1 and -2 represent therapeutic doses for patients requiring dose reductions from the starting dose level. Dose reduction below dose level -2 is not allowed for this study.

Пример 8. Анализ кристаллической структурыExample 8 Crystal Structure Analysis

КлонированиеCloning

Фрагмент Fab 350.A2 получали путем конструирования стоп-кодона между двумя остатками пролина выше коровой шарнирной области тяжелой цепи антитела 350.A2. Fab 350.A2 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 331, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23. ECD CD73 с his-меткой (SEQ ID NO: 171), клонировали в вектор pRS5a.The 350.A2 Fab fragment was generated by constructing a stop codon between two proline residues upstream of the heavy chain core hinge region of the 350.A2 antibody. Fab 350.A2 contains a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 331 and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. His-tagged CD73 ECD (SEQ ID NO: 171) was cloned into pRS5a vector .

Экспрессия и очисткаExpression and purification

Клетки Expi293F трансфицировали при соотношении 350.A2 и ECD CD73 1:1, а через пять дней после трансфекции клетки осаждали при 2000 об/мин. За это время комплекс Fab:CD73 секретировался в супернатант. Супернатант фильтровали через фильтр SteriFlip 0,2 мкм. Гранулированный клеточный дебрис отбрасывали. Комплекс Fab-ECD очищали с использованием колонки с белком L с последующим применением колонки Mono Q. После элюирования из колонки MonoQ комплекс (захваченный в потоке) повторно очищали с использованием колонки с белком L. Очищенный образец подвергали диализу относительно 10 мМ Tris, рН 7,5, 100 мМ NaCl и анализировали с помощью SEC-MALS в отношении чистоты. Затем его концентрировали до 9 мг/мл.Expi293F cells were transfected at a ratio of 350.A2 and CD73 ECD 1:1, and five days after transfection, the cells were pelleted at 2000 rpm. During this time, the Fab:CD73 complex was secreted into the supernatant. The supernatant was filtered through a 0.2 µm SteriFlip filter. The granulated cell debris was discarded. The Fab-ECD complex was purified using a protein L column followed by a Mono Q column. After eluting from the MonoQ column, the complex (captured on stream) was repurified using a protein L column. The purified sample was dialyzed against 10 mM Tris,pH 7, 5, 100 mM NaCl and analyzed by SEC-MALS for purity. It was then concentrated to 9 mg/ml.

Кристаллизация, криоконсервация и сбор данныхCrystallization, cryopreservation and data collection

Комплекс Fab 350.A2-CD73 кристаллизовали с применением способа висячей капли. Перед установкой лотков для кристаллизации очищенный комплекс подвергали вращению при 14000 об/мин в течение 10 минут для удаления агрегированного белка и дебриса. После этого 1,0 мкл комплекса при концентрации 9 мг/мл смешивали с 1,0 мкл белкового осадителя, состоящего из 0,2 М Li₂SO₄, 1,2 М NaH₂PO₄, 0,8 М K₂HPO₄, 0,1 М глицина, рН 10,5, а затем суспендировали в лунке с 300 мкл белкового осадителя. Кристаллы выращивали примерно 3-4 дня. Кристаллы собирали и затем криоконсервировали с помощью раствора белкового осадителя в комбинации с 25% (об.:об.) глицерина. Данные дифракции рентгеновских лучей собирали на Advanced Light Source, лучевая линия 5.0.1. Данные дифракции можно было применять до примерно 2,85 Ангстрем.The Fab 350.A2-CD73 complex was crystallized using the hanging drop method. Before installing the crystallization trays, the purified complex was subjected to rotation at 14,000 rpm for 10 minutes to remove aggregated protein and debris. After that, 1.0 μl of the complex at a concentration of 9 mg/ml was mixed with 1.0 μl of a protein precipitant consisting of 0.2 M Li₂ SO₄ , 1.2 M NaH₂ PO₄ , 0.8 M K₂ HPO₄ , 0.1 M glycine, pH 10.5, and then suspended in the well with 300 μl of protein precipitant. The crystals were grown for about 3-4 days. The crystals were collected and then cryopreserved with a protein precipitant solution in combination with 25% (v:v) glycerol. X-ray diffraction data were collected on an Advanced Light Source, beamline 5.0.1. The diffraction data could be applied up to about 2.85 angstroms.

Разрешение и уточнение структурыStructure resolution and refinement

Структуру 350.A2 моделировали с использованием Fab-фрагмента AL-57 (код доступа RCSB 3HI5) в качестве шаблона с применением набора моделирования MOE. Совместную структуру разрешали с применением программы PHASER и димерной структуры гликозилированного CD73 человека (RCSB 4H1S) и модели гомологии Fab в качестве поисковых моделей. Вкратце, димерную структуру CD73 человека применяли в качестве первой поисковой модели, определяющей положение двух димеров CD73 человека в асимметричной единице. Эту первоначальную структуру уточняли с помощью Phenix-Refine. Впоследствии модели гомологии тяжелой и легкой цепей применяли как отдельные модели поиска с определением таким образом положения двух Fab по отношению к двум димерам CD73 человека. Завершенную структуру подвергали уточнению с совмещением в ходе нескольких этапов уточнения и реорганизации в реальном пространстве. Конечный R-фактор и свободный R-фактор составили 22,78% и 27,12% соответственно. Карты электронной плотности показывают, что каждый мономер CD73 гликозилирован по аспарагину-311. Однако такое гликозилирование является гетерогенным, и, таким образом, невозможно определить точную химическую структуру события гликозилирования. В связи с этим гликозилирование не входит в структурную модель.The 350.A2 structure was modeled using the AL-57 Fab fragment (RCSB access code 3HI5) as a template using the MOE modeling kit. Co-structure was resolved using the PHASER program and human glycosylated CD73 dimer structure (RCSB 4H1S) and Fab homology model as search models. Briefly, the dimeric structure of human CD73 was used as the first search model to locate two human CD73 dimers in an asymmetric unit. This initial structure was refined with Phenix-Refine. Subsequently, the heavy and light chain homology models were used as separate search models, thus determining the position of the two Fabs in relation to the two human CD73 dimers. The completed structure was subjected to refinement with overlap during several stages of refinement and reorganization in real space. The final R-factor and free R-factor were 22.78% and 27.12%, respectively. The electron density maps show that each CD73 monomer is glycosylated at asparagine-311. However, such glycosylation is heterogeneous and thus it is not possible to determine the exact chemical structure of the glycosylation event. In this regard, glycosylation is not included in the structural model.

Совместная кристаллическая структура Fab 350.A2-CD73 обеспечивает выявление взаимодействия антитела с CD73. Эти взаимодействия могут быть разделены на прямые энтальпические взаимодействия, такие как водородные связи или электростатические взаимодействия, и вандерваальсовы и гидрофобные взаимодействия, которые обусловлены комплементарностью формы между антителом и CD73.The co-crystal structure of Fab 350.A2-CD73 allows detection of antibody interaction with CD73. These interactions can be divided into direct enthalpic interactions, such as hydrogen bonds or electrostatic interactions, and van der Waals and hydrophobic interactions, which are due to shape complementarity between the antibody and CD73.

Ключевые энтальпические и VDW/гидрофобные взаимодействия, идентифицированные посредством совместной кристаллической структуры, являются следующими. Следующие взаимодействия имеют место между тяжелой цепью Fab и CD73. Остатки тяжелой цепи Fab пронумерованы согласно Kabat и выделены на фиг. 26C и 26D (жирным шрифтом, курсивом и подчеркнуты линией). Остатки CD73 пронумерованы в соответствии с SEQ ID NO: 105 и выделены на фиг. 26Аи 26В (жирным шрифтом, курсивом и подчеркнуты линией).The key enthalpic and VDW/hydrophobic interactions identified by co-crystal structure are as follows. The following interactions take place between the Fab heavy chain and CD73. Fab heavy chain residues are numbered according to Kabat and highlighted in FIG. 26C and 26D (bold, italic and underlined). The CD73 residues are numbered according to SEQ ID NO: 105 and highlighted in FIG. 26A and 26B (bold, italic and underlined).

• R54 тяжелой цепи Fab расположен для электростатических взаимодействий с карбонильными группами остова Y110 и K136 в CD73.• R54 heavy chain Fab is located for electrostatic interactions with the backbone carbonyl groups Y110 and K136 in CD73.

• R31 тяжелой цепи Fab расположен для электростатических взаимодействий с карбонильными группами остова L132 и L157 в CD73.• R31 of the Fab heavy chain is located for electrostatic interactions with backbone carbonyl groups L132 and L157 in CD73.

• Карбонильная группа остова S99, карбонильная группа остова R31 и боковая цепь E95 тяжелой цепи Fab расположены для электростатического взаимодействия с боковой цепью K162 CD73.• The carbonyl group of the S99 backbone, the carbonyl group of the R31 backbone, and the E95 side chain of the Fab heavy chain are positioned for electrostatic interaction with the K162 side chain of CD73.

• Боковая цепь E98 тяжелой цепи Fab расположена для водородной связи с боковой цепью S155 в CD73.• The E98 side chain of the Fab heavy chain is positioned for hydrogen bonding with the S155 side chain in CD73.

• Комплементарность формы и вандерваальсовы взаимодействия между аминокислотами 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100 и 100a тяжелой цепи Fab и аминокислотами 155-170 CD73.• Shape complementarity and van der Waals interactions betweenamino acids 33, 50, 52, 56, 97, 98, 100 and 100a of the Fab heavy chain and amino acids 155-170 of CD73.

• Комплементарность формы и вандерваальсовы взаимодействия между аминокислотами 30-31 тяжелой цепи Fab и аминокислотами 136-138 CD73.• Shape complementarity and van der Waals interactions between amino acids 30-31 of the Fab heavy chain and amino acids 136-138 of CD73.

Следующие взаимодействия имеют место между легкой цепью Fab и CD73. Остатки легкой цепи Fab пронумерованы согласно Kabat и выделены на фиг. 26G и 26H (жирным шрифтом, курсивом и подчеркнуты линией). Остатки CD73 пронумерованы в соответствии с SEQ ID NO: 105 и выделены на фиг. 26E и 26F (жирным шрифтом, курсивом и подчеркнуты линией).The following interactions take place between the Fab light chain and CD73. Fab light chain residues are numbered according to Kabat and highlighted in FIG. 26G and 26H (bold, italic and underlined). The CD73 residues are numbered according to SEQ ID NO: 105 and highlighted in FIG. 26E and 26F (bold, italic and underlined).

• Боковая цепь W32 легкой цепи Fab расположена для водородной связи с боковой цепью Т209 CD73.• The W32 side chain of the Fab light chain is positioned for hydrogen bonding with the T209 side chain of CD73.

• Комплементарность формы и вандерваальсовы взаимодействия между аминокислотами 30-32 легкой цепи Fab и аминокислотами 209-210 CD73.• Shape complementarity and van der Waals interactions between amino acids 30-32 of the Fab light chain and amino acids 209-210 of CD73.

Пример 9. Эпитопное картирование с применением изотопного мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (™T)Example 9 Epitope Mapping Using Isotope Labeling with Tandem Mass Spectrometry (™T) Tagging

Сравнения антител с использованием реагентов, кодирующих изотоп для ™T, в основном проводили, как описано в John D. et al., Analytical Chemistry 2015 87 (15), 7540-7544, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.Antibody comparisons using ™T isotope-coding reagents were generally performed as described in John D. et al., Analytical Chemistry 2015 87 (15), 7540-7544, incorporated herein by reference in its entirety.

СпособыWays

Мечение с помощью ™TTagging with ™T

Антитела в DPBS имели следующие концентрации и их использовали без дальнейшей обработки: 374 (1,37 мг/мл), 377.B (2,25 мг/мл), 379.B (2,82 мг/мл), 373 (1 мг/мл) и 350 (1 мг/мл). CD73 (R&D Systems, кат. № 5795-EN) подвергали замене буфера на 100 мМ буфера на основе бикарбоната триэтиламмония (TEAB), pH 8, и концентрировали до 5 мг/мл для удаления свободного амина в полученном материале и условном образце для мечения с помощью ™T с применением микроконцентраторов с отсечением по молекулярной массе 10 кДа (Millipore Amicon Ultra). Комплексы антиген/антитело (комплексы CD73/mAb к CD73) получали посредством объединения 10 мкг CD73 с 12,8 мкг mAb (эквинормальные количества или в молярном соотношении 2:1 CD73:mAb или 1:1 по сайтсвязывающим эквивалентам) при концентрации примерно 2 мкМ по отношению к CD73 в 100 мМ TEAB, буфере с pH 8, и уравновешивания в течение 30 мин. при комнатной температуре. Мечение проводили с помощью добавления 5 мкл 35 мМ реагента для ™T. Для мечения аналогичным образом получали контроль, представляющий собой отдельно CD73. Время мечения составляло 30 с и 300 с соответственно, после чего реакцию мечения гасили с помощью добавления 50 мкл 5% раствора гидроксиламина. Все реакции проводили в двух повторностях.Antibodies in DPBS had the following concentrations and were used without further processing: 374 (1.37 mg/ml), 377.B (2.25 mg/ml), 379.B (2.82 mg/ml), 373 (1 mg/ml) and 350 (1 mg/ml). CD73 (R&D Systems, cat. no. 5795-EN) was buffer exchanged with 100 mM triethylammonium bicarbonate buffer (TEAB),pH 8, and concentrated to 5 mg/ml to remove free amine in the resulting material and conditional sample for labeling with using ™T using 10 kDa molecular weight cutoff microconcentrators (Millipore Amicon Ultra). Antigen/antibody complexes (anti-CD73 CD73/mAb complexes) were prepared by combining 10 μg CD73 with 12.8 μg mAb (equinormal amounts or in a molar ratio of 2:1 CD73:mAb or 1:1 molar ratio in site-binding equivalents) at a concentration of approximately 2 μM against CD73 in 100 mM TEAB,pH 8 buffer, and equilibrate for 30 min. at room temperature. Labeling was performed by adding 5 μl of 35 mM ™T reagent. For labeling, a control, which is CD73 alone, was prepared in a similar manner. The labeling time was 30 s and 300 s, respectively, after which the labeling reaction was quenched by adding 50 μl of 5% hydroxylamine solution. All reactions were carried out in duplicate.

РасщеплениеSplit

Образцы объединяли через 15 мин. после гашения гидроксиламином в концентраторе-центрифуге и общий объем уменьшали до ~30 мкл. За этим следовало дегликозилирование посредством PNGазы F и разделение восстанавливающей/денатурирующей SDS PAGE с помощью стандартных способов.Samples were pooled after 15 min. after quenching with hydroxylamine in a concentrator-centrifuge and the total volume was reduced to ~30 μl. This was followed by deglycosylation with PNGase F and reduction/denaturing SDS PAGE separation using standard methods.

Полосы, содержащие CD73, вырезали из геля для расщепления в геле. Обработку геля проводили в соответствии со стандартными процедурами обесцвечивания, восстановления, алкилирования и дегидратации. Для кондиционирования перед расщеплением эластазой дегидратированные кусочки геля регидратировали с помощью 50 мМ Tris-буфера, рН 8, тогда как для расщепления пепсином применяли 1% муравьиную кислоту на последней стадии регидратации перед полной дегидратацией в вакууме.Bands containing CD73 were excised from the gel for gel digestion. The processing of the gel was carried out in accordance with standard procedures for decolorization, reduction, alkylation and dehydration. For conditioning before elastase digestion, the dehydrated gel pieces were rehydrated with 50 mM Tris buffer,pH 8, while for pepsin digestion, 1% formic acid was used in the last rehydration step before complete dehydration in vacuo.

Образцы для расщепления эластазой регидратировали в течение 1 ч. на льду путем добавления 25 мкл 12,5 нг/мкл эластазы в 50 мМ Tris, рН 8. Образцы для расщепления пепсином регидратировали в течение 1 ч. на льду путем добавления 25 мкл 10 нг/мкл пепсина в 1% муравьиной кислоте.Elastase digestion samples were rehydrated for 1 hour on ice by adding 25 μl of 12.5 ng/μl elastase in 50 mM Tris,pH 8. Pepsin digestion samples were rehydrated for 1 hour on ice by adding 25 μl of 10 ng/μl µl of pepsin in 1% formic acid.

После регидратации ферментами избыток раствора фермента отбрасывали и добавляли 50 мкл соответствующего буфера для расщепления перед расщеплением в течение 4 ч. при 37°С. После расщепления снова следовало восстановление пептидов согласно стандартной методике расщепления в геле.After rehydration with enzymes, the excess enzyme solution was discarded and 50 μl of the appropriate digestion buffer was added before digestion for 4 hours at 37°C. Digestion was again followed by peptide recovery according to the standard gel digestion protocol.

LCMSMSLCMSMS

LCMSMS выполняли с применением масс-спектрометра Orbitrap Lumos (Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс), соединенного с хроматографической системой Easy-nLC 1200 (Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс). Разделительная колонка представляла собой капилляр 75 мкм с вытянутым наконечником, заполненный 15 см ReproSil-Pur 120 C18 AQ 3 мкм (каталожный № r13.aq). Протеолитические фрагменты элюировали с применением сегментированного градиента от 0-35% B 120 мин., 35-63% B 30 мин., 63-100% B 5 мин., 100% B выдерживали в течение 5 мин., 100-0% B 2 мин., 0% B выдерживали в течение 2 мин. при скорости потока 500 нл/мин. с использованием элюирующих буферов A=0,1% муравьиной кислоты в воде и B=0,1% муравьиной кислоты в 80%-MCN.LCMSMS was performed using an Orbitrap Lumos mass spectrometer (Thermo Scientific, Waltham, MA) connected to an Easy-nLC 1200 chromatography system (Thermo Scientific, Waltham, MA). The separation column was a 75 µm capillary with an extended tip, filled with 15 cm ReproSil-Pur 120C18 AQ 3 µm (catalog no. r13.aq). Proteolytic fragments were eluted using a segmented gradient from 0-35% B 120 min, 35-63% B 30 min, 63-100% B 5 min, 100% B held for 5 min, 100-0% B 2 min., 0% B held for 2 min. at a flow rate of 500 nl/min. using elution buffers A=0.1% formic acid in water and B=0.1% formic acid in 80%-MCN.

В способе сбора данных применяли параметры способа по умолчанию в соответствии с производителем для эксперимента ™T с обнаружением MSMS.The data collection method used the manufacturer's default method parameters for the ™T experiment with MSMS detection.

Предварительная обработка и анализ данныхData preprocessing and analysis

В отношении необработанных данных проводили поиск по отношению к последовательности белка CD73 с применением MASCOT 2.5.1 (MatrixScience, Великобритания) с помощью MASCOT Daemon (MatrixScienc, Великобритания) и Extrac™Sn (Thermo Scientific, Уолтем, Массачусетс) для конвертации и объединения необработанных файлов для эластазы и пепсина в списки пиков.mgf. Для количественного определения применяли способ ™T10plex по умолчанию, встроенный в MASCOT. Результаты поиска, включая значения интенсивности репортерных ионов ™T, экспортировали как.csv и дополнительно уточняли/откалибровывали для удаления выпадающих значений перед проведением расчета взвешенных по интенсивности средних значений интенсивности репортерных ионов по спектральным совпадениям пептидов (PSM) для данного остатка лизина первичной последовательности с помощью Microsoft Excel. Применяли в анализе только PSM пептидов, содержащих один остаток лизина, для избежания неоднозначности в месте мечения.Raw data were searched against CD73 protein sequence using MASCOT 2.5.1 (MatrixScience, UK) using MASCOT Daemon (MatrixScienc, UK) and Extrac™Sn (Thermo Scientific, Waltham, MA) to convert and merge raw files for elastase and pepsin in the lists of peaks.mgf. The default ™T10plex method built into MASCOT was used for quantitation. Search results, including ™T reporter ion intensities, were exported as .csv and further refined/calibrated to remove outliers before calculating intensity-weighted averages of peptide hit-match (PSM) reporter ion intensities for a given primary sequence lysine residue using Microsoft Excel. Only PSM peptides containing one lysine residue were used in the analysis to avoid ambiguity at the labeling site.

Результатыresults

Взвешенные по интенсивности CD73 нормализованные соотношения интенсивности репортерных ионов, охватывающие наблюдаемые остатки лизина первичной последовательности, представлены в виде разности между соотношением комплекса CD73/mAb к CD73 и CD73 (1 по определению нормализации). Построение соотношения таким способом обеспечивает непосредственную оценку изменений скорости мечения, возникающих в результате образования комплекса. Отрицательные значения разности свидетельствуют о снижении уровня мечения в комплексах антитело/антиген и интерпретируются аналогично данным HDX как введение защиты. Ожидается, что самые сильные защитные эффекты отражают экранирование белковой поверхности антигена от реагента с помощью антитела. Помимо прямого экранирования на границе раздела белок-белок, изменения в других местах не являются неожиданными, так как образование белка в целом и конформационное множество в целом могут нарушаться в результате образования комплекса. Несмотря на сложности, это облегчает интерпретацию молекулярных событий в абсолютном масштабе. Вполне вероятно, что антитела, проявляющие сходные общие эффекты (профили мечения) при образовании комплекса, будут иметь сходные эпитопы и проявлять свою эффекторную функцию посредством сходных молекулярных механизмов. Все остатки, показанные в этом примере, пронумерованы в соответствии с SEQ ID NO: 105.Intensity-weighted CD73 normalized ratios of reporter ion intensities spanning observed primary sequence lysine residues are presented as the difference between the ratio of CD73/mAb complex to CD73 and CD73 (1 by definition of normalization). Building a ratio in this way provides a direct estimate of the changes in labeling rate resulting from the formation of the complex. Negative difference values indicate a decrease in the level of labeling in the antibody/antigen complexes and are interpreted similarly to HDX data as the introduction of protection. The strongest protective effects are expected to reflect the screening of the protein surface of the antigen from the reagent by the antibody. Apart from direct shielding at the protein-protein interface, changes elsewhere are not unexpected, since protein formation in general and conformational set in general can be disturbed as a result of complex formation. Despite the difficulties, this facilitates the interpretation of molecular events on an absolute scale. It is likely that antibodies exhibiting similar overall effects (labeling profiles) upon complex formation will have similar epitopes and exert their effector function through similar molecular mechanisms. All residues shown in this example are numbered according to SEQ ID NO: 105.

На фиг. 27А и 27В показана разность соотношений для 29 из 35 остатков лизина в первичной последовательности CD73, наблюдаемая при осуществлении мечения в течении 30 с. Наличие защиты по остаткам лизина K162, K206 и K214 (фиг. 27A) хорошо коррелирует с предшествующей интерпретацией HDX эпитопа 373 (пример 2). Конкретно, в исследовании HDX определены остатки 158-172 (YLPYKVLPVGDEVVG, SEQ ID NO: 108, A-петля), которые охватывают K162; и остатки 206-215 (KLKTLNVNKI, SEQ ID NO: 109, B-петля), которые охватывают K206 и K214, в качестве части эпитопа 373. Наличие защиты по остаткам лизина K285 и K291 (фиг. 27B) согласуется с незначительной защитой, наблюдаемой в предыдущих данных HDX в области вокруг остатка 300 (фиг. 14 и пример 2). K262 и K274 расположены на противоположных сторонах N-концевого домена относительно эпитопа (K162, K206 и K214), и увеличение уровня мечения по этим двум остаткам (фиг. 27A) может отражать "дестабилизацию" в данной области как следствие вовлечения mAb. K136 пространственно близок к K162, но расположен ближе к центру димера. Защита по K136 для антител 374, 377, 379 и 373 (фиг. 27A) согласуется с режимом бидентатного связывания, описанным для 373 в примере 2. Эти данные дают основание предполагать, что антитела 374, 377, 379 и 373 могут образовывать очень однородную группу. K341 расположен на границе раздела N/C-концевых доменов и близко к границе раздела димера.In FIG. 27A and 27B show the difference in ratios for 29 of the 35 lysine residues in the CD73 primary sequence observed when labeled for 30 seconds. The presence of protection at lysine residues K162, K206 and K214 (FIG. 27A) correlates well with the previous HDX interpretation of epitope 373 (Example 2). Specifically, the HDX study identified residues 158-172 (YLPYKVLPVGDEVVG, SEQ ID NO: 108, A-loop) that span K162; and residues 206-215 (KLKTLNVNKI, SEQ ID NO: 109, B-loop), which span K206 and K214, as part ofepitope 373. The presence of protection at lysine residues K285 and K291 (Fig. 27B) is consistent with the slight protection observed in the previous HDX data in the area around residue 300 (FIG. 14 and Example 2). K262 and K274 are located on opposite sides of the N-terminal domain relative to the epitope (K162, K206 and K214) and the increase in labeling at these two residues (FIG. 27A) may reflect "destabilization" in this region as a consequence of mAb involvement. K136 is spatially close to K162, but located closer to the dimer center. The K136 protection forantibodies 374, 377, 379, and 373 (FIG. 27A) is consistent with the bidentate binding regimen described for 373 in Example 2. These data suggest thatantibodies 374, 377, 379, and 373 may form a very homogeneous group. . K341 is located at the N/C-terminal domain interface and close to the dimer interface.

На фиг. 28А и 28В показана разность соотношений для 29 из 35 остатков лизина в первичной последовательности CD73, наблюдаемая при осуществлении мечения в течении 300 с. Защита по K162 больше не наблюдается в случае mAb 374, 377, 379 и 373, в то время как защита в случае 350 остается сильной. Напротив, защита в случае K206 и K214 является неизменной. Это является дополнительным доказательством высокой гомологичной природы антител 374, 377, 379 и 373 согласно оценке их пространственно-временных характеристик мечения.In FIG. 28A and 28B show the difference in ratios for 29 of the 35 lysine residues in the CD73 primary sequence observed when labeled for 300 seconds. K162 protection is no longer observed withmAbs 374, 377, 379 and 373, while protection with 350 remains strong. On the contrary, the protection in the case of K206 and K214 is unchanged. This is additional evidence of the high homologous nature ofantibodies 374, 377, 379 and 373 as assessed by their spatiotemporal labeling characteristics.

Примечательно, что в случае всех этих антител защита в случае K206 сравнима с защитой в случае K214 (фиг. 27A и 28A).Notably, for all of these antibodies, protection for K206 was comparable to protection for K214 (FIGS. 27A and 28A).

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИINCLUSION BY LINK

Все публикации, патенты и номера доступа, упомянутые в данном документе, настоящим включены в данный документ посредством ссылки в полном их объеме, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки.All publications, patents, and access numbers mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety, as if each individual publication or patent were specifically and individually identified as being incorporated by reference.

ЭКВИВАЛЕНТЫEQUIVALENTS

Хотя были обсуждены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие вариации настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники после ознакомления с настоящим описанием и нижеприведенной формулой изобретения. Полный объем настоящего изобретения должен определяться посредством ссылки на пункты формулы изобретения наряду с полным объемом их эквивалентов, а также описанием наряду с такими вариациями.While specific embodiments of the present invention have been discussed, the above description is illustrative and not restrictive. Many variations of the present invention will be apparent to those skilled in the art upon reading the present description and the following claims. The full scope of the present invention is to be determined by reference to the claims along with the full scope of their equivalents, and the description along with such variations.

--->--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

<110> NOVARTIS AG<110> NOVARTIS AG

SURFACE ONCOLOGY, INC.SURFACE ONCOLOGY, INC.

<120> МОЛЕКУЛЫ АНТИТЕЛ К CD73 И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ<120> MOLECULES OF ANTIBODIES TO CD73 AND WAYS OF THEIR APPLICATION

<130> N2067-7123WO<130> N2067-7123WO

<140><140>

<141><141>

<150> 62/636,510<150> 62/636.510

<151> 2018-02-28<151> 2018-02-28

<150> 62/523,481<150> 62/523.481

<151> 2017-06-22<151> 2017-06-22

<160> 922<160> 922

<170> PatentIn версия 3.5<170> PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 1<400> 1

Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Trp SerGly Gly Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 2<210> 2

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 2<400> 2

Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerTyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 3<210> 3

<211> 13<211> 13

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 3<400> 3

Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp ProGlu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro

1 5 101 5 10

<210> 4<210> 4

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 4<400> 4

Gly Arg Tyr Trp SerGly Arg Tyr Trp Ser

1 515

<210> 5<210> 5

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 5<400> 5

Gly Gly Ser Ile Ser Gly ArgGly Gly Ser Ile Ser Gly Arg

1 515

<210> 6<210> 6

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 6<400> 6

Tyr Gly Thr Gly SerTyr Gly Thr Gly Ser

1 515

<210> 7<210> 7

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 7<400> 7

Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg TyrGly Gly Ser Ile Ser Gly Arg Tyr

1 515

<210> 8<210> 8

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 8<400> 8

Ile Tyr Gly Thr Gly Ser ThrIle Tyr Gly Thr Gly Ser Thr

1 515

<210> 9<210> 9

<211> 15<211> 15

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 9<400> 9

Ala Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp ProAla Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro

1 5 10 151 5 10 15

<210> 10<210> 10

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 10<400> 10

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 11<210> 11

<211> 363<211> 363

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 11<400> 11

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120

cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tct 363tct 363

<210> 12<210> 12

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 12<400> 12

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 13<210> 13

<211> 1344<211> 1344

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1342)..(1344)<222> (1342)..(1344)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1344)<222> (1)..(1344)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 13<400> 13

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctccatctcc ggccggtact ggtcttggat ccggcagcct 120

cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca ccggctccac caactacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tctgcttcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420tctgcttcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420

gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600

acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660

tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720

gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780

acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840

gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900

taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960

aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020

aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 10801080

aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140

gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200

tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260

ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320

tccctgtccc tgtctctggg caag 1344tccctgtccc tgtctctggg caag 1344

<210> 14<210> 14

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 14<400> 14

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu AlaArg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 101 5 10

<210> 15<210> 15

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 15<400> 15

Ala Ala Ser Ser Leu Gln SerAla Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 515

<210> 16<210> 16

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 16<400> 16

Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg ThrGln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg Thr

1 515

<210> 17<210> 17

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 17<400> 17

Ser Gln Gly Ile Ser Ser TrpSer Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 515

<210> 18<210> 18

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 18<400> 18

Ala Ala SerAla Ala Ser

11

<210> 19<210> 19

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 19<400> 19

Gly Asn Ser Phe Pro ArgGly Asn Ser Phe Pro Arg

1 515

<210> 20<210> 20

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 20<400> 20

Gln Gly Ile Ser Ser TrpGln Gly Ile Ser Ser Trp

1 515

<210> 21<210> 21

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 21<400> 21

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro ArgGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 22<210> 22

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 22<400> 22

gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180

agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300

ggcaccaaag tggaaatcaa g 321ggcaccaaag tggaaatcaag 321

<210> 23<210> 23

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 23<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro ArgGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Arg

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 24<210> 24

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 24<400> 24

gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagag cccctcctcc gtgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120atcacctgtc gggcctccca gggcatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gcctccagcc tgcagtccgg cgtgccctcc 180

agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ggcaactcct tccctcggac cttcggcgga 300

ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccaggggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642

<210> 25<210> 25

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 25<400> 25

Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr Trp SerGly Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 26<210> 26

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 26<400> 26

Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerTyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 27<210> 27

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 27<400> 27

Gly Gly Ser Ile Glu Gly ArgGly Gly Ser Ile Glu Gly Arg

1 515

<210> 28<210> 28

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 28<400> 28

Tyr Gly Ser Gly SerTyr Gly Ser Gly Ser

1 515

<210> 29<210> 29

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 29<400> 29

Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg TyrGly Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr

1 515

<210> 30<210> 30

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 30<400> 30

Ile Tyr Gly Ser Gly Ser ThrIle Tyr Gly Ser Gly Ser Thr

1 515

<210> 31<210> 31

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 31<400> 31

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 32<210> 32

<211> 363<211> 363

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 32<400> 32

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120

cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggct ccggctccac caagtacaac 180cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggct ccggctccac caagtacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tct 363tct 363

<210> 33<210> 33

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 33<400> 33

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 34<210> 34

<211> 1344<211> 1344

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1342)..(1344)<222> (1342)..(1344)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1344)<222> (1)..(1344)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 34<400> 34

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctctatcgag ggccggtact ggtcctggat ccggcagcct 120

cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggct ccggctccac caagtacaac 180cctggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggct ccggctccac caagtacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420

gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600

acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660

tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720

gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780

acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840

gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900

taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960

aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020

aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 10801080

aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140

gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200

tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260

ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320

tccctgtccc tgtctctggg caag 1344tccctgtccc tgtctctggg caag 1344

<210> 35<210> 35

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 35<400> 35

Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 36<210> 36

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 36<400> 36

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 37<210> 37

<211> 15<211> 15

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 37<400> 37

Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp LeuGly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp Leu

1 5 10 151 5 10 15

<210> 38<210> 38

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 38<400> 38

Arg Tyr Ala Met SerArg Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 39<210> 39

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 39<400> 39

Gly Phe Thr Phe His Arg TyrGly Phe Thr Phe His Arg Tyr

1 515

<210> 40<210> 40

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 40<400> 40

Ser Gly Ser Gly Met AsnSer Gly Ser Gly Met Asn

1 515

<210> 41<210> 41

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 41<400> 41

Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr AlaGly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala

1 515

<210> 42<210> 42

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 42<400> 42

Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn ThrIle Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr

1 515

<210> 43<210> 43

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 43<400> 43

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

1 5 10 151 5 10 15

LeuLeu

<210> 44<210> 44

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 44<400> 44

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 45<210> 45

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 45<400> 45

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct cc 372accgtgtcct cc 372

<210> 46<210> 46

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 46<400> 46

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 47<210> 47

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1351)..(1353)<222> (1351)..(1353)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1353)<222> (1)..(1353)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений" have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 47<400> 47

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttccac agatacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctccggct ccggcatgaa cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420

tccacctccg agtctaccgc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480tccacctccg agtctaccgc cgctctggggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540gtgaccgtgt ccctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600

ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660

cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720

ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840

tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgcgagccc caagtgtaca ccctgcctcc cagccaggaa 10801080

gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353

<210> 48<210> 48

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 48<400> 48

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu AlaArg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala

1 5 101 5 10

<210> 49<210> 49

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 49<400> 49

Gly Ala Ser Thr Arg Ala ThrGly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 515

<210> 50<210> 50

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 50<400> 50

Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr ThrGln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr Thr

1 515

<210> 51<210> 51

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 51<400> 51

Ser Gln Ser Val Gly Ser AsnSer Gln Ser Val Gly Ser Asn

1 515

<210> 52<210> 52

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 52<400> 52

Gly Ala SerGly Ala Ser

11

<210> 53<210> 53

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 53<400> 53

His Asn Ala Phe Pro TyrHis Asn Ala Phe Pro Tyr

1 515

<210> 54<210> 54

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 54<400> 54

Gln Ser Val Gly Ser AsnGln Ser Val Gly Ser Asn

1 515

<210> 55<210> 55

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 55<400> 55

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser AsnGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln SerSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro TyrGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 56<210> 56

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 56<400> 56

gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120

ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300

ggcaccaaag tggaaatcaa g 321ggcaccaaag tggaaatcaag 321

<210> 57<210> 57

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 57<400> 57

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser AsnGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln SerSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro TyrGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Ala Phe Pro Tyr

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 58<210> 58

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 58<400> 58

gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60gagatcgtgc tgacacagtc ccctgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120ctgagctgca gagcctccca gtccgtgggc tccaacctgg cctggtatca gcagaagccc 120

ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180ggccaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctacca gagccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cacaacgcct tcccttacac cttcggcgga 300

ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480cctcgcgagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccaggggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642

<210> 59<210> 59

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 59<400> 59

Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 60<210> 60

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 60<400> 60

Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerTyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 61<210> 61

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 61<400> 61

Arg Tyr Tyr Trp SerArg Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 62<210> 62

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 62<400> 62

Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

1 515

<210> 63<210> 63

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 63<400> 63

Tyr Gly Arg Gly SerTyr Gly Arg Gly Ser

1 515

<210> 64<210> 64

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 64<400> 64

Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr TyrGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr

1 515

<210> 65<210> 65

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 65<400> 65

Ile Tyr Gly Arg Gly Ser ThrIle Tyr Gly Arg Gly Ser Thr

1 515

<210> 66<210> 66

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 66<400> 66

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 67<210> 67

<211> 363<211> 363

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 67<400> 67

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120

cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tct 363tct 363

<210> 68<210> 68

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 68<400> 68

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 69<210> 69

<211> 1344<211> 1344

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1342)..(1344)<222> (1342)..(1344)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1344)<222> (1)..(1344)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 69<400> 69

caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60caagtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtcaagc cctccgagac actgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120acctgcaccg tgtccggcgg ctccatcgag cggtactact ggtcctggat ccggcagcct 120

cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180cccggcaagg gcctggaatg gatcggctac atctacggca gaggctccac caactacaac 180

cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300aagctgtcct ccgtgaccgc cgctgacacc gccgtgtact actgcgccag agagtcccag 300

gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360gaatcccctt acaacaattg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360

tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420tctgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttgctcccg gtccacctcc 420

gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480gagtctaccg ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540tcctggaact ctggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600tccggcctgt actccctgtc cagcgtcgtg accgtgccct cctccagcct gggcaccaag 600

acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc tccaacacca aagtggacaa gcgggtggaa 660

tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc cctgcccctg agttcctggg cggaccttcc 720

gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780gtgttcctgt tccctccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccctgaagtg 780

acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggaa gatcccgaag tccagttcaa ttggtacgtg 840

gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caactccacc 900

taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960

aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020aagtgcaaag tgtccaacaa gggcctgccc tccagcatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020

aagggccagc cccgcgagcc ccaagtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 10801080

aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140aagaatcaag tgtccctgac ttgtctggtc aagggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140

gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggac 1200

tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260tccgacggct ccttcttcct gtactctcgg ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcaggaa 1260

ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320ggcaacgtct tctcctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320

tccctgtccc tgtctctggg caag 1344tccctgtccc tgtctctggg caag 1344

<210> 70<210> 70

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 70<400> 70

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met SerGly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 71<210> 71

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 71<400> 71

Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysSer Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 72<210> 72

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 72<400> 72

Tyr Asn Ala Met SerTyr Asn Ala Met Ser

1 515

<210> 73<210> 73

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 73<400> 73

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr AsnGly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn

1 515

<210> 74<210> 74

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 74<400> 74

Ser Gly Thr Gly Gly SerSer Gly Thr Gly Gly Ser

1 515

<210> 75<210> 75

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 75<400> 75

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn AlaGly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala

1 515

<210> 76<210> 76

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 76<400> 76

Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser ThrIle Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr

1 515

<210> 77<210> 77

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 77<400> 77

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr AsnSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 78<210> 78

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 78<400> 78

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct cc 372accgtgtcct cc 372

<210> 79<210> 79

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 79<400> 79

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr AsnSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 80<210> 80

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1351)..(1353)<222> (1351)..(1353)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1353)<222> (1)..(1353)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений" have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 80<400> 80

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tacaacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420

tccacctccg agtctaccgc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480tccacctccg agtctaccgc cgctctggggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540gtgaccgtgt ccctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600

ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660

cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720

ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840

tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgcgagccc caagtgtaca ccctgcctcc cagccaggaa 10801080

gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353

<210> 81<210> 81

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 81<400> 81

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 82<210> 82

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 82<400> 82

Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrGly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

1 515

<210> 83<210> 83

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 83<400> 83

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr AlaGly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala

1 515

<210> 84<210> 84

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 84<400> 84

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 85<210> 85

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 85<400> 85

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agatacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct cc 372accgtgtcct cc 372

<210> 86<210> 86

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 86<400> 86

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 87<210> 87

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<220><220>

<221> Вариант<221> Option

<222> (1351)..(1353)<222> (1351)..(1353)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> другой_признак<221> other_attribute

<222> (1)..(1353)<222> (1)..(1353)

<223> /примечание="Вариантные нуклеотиды, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant nucleotides listed in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 87<400> 87

gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60gaagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agatacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agatacgcca tgtcctggggt ccgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180cctggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctccggca ccggcggctc cacctactac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300

ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360ctgtacggct ccggctccta cctgtccgac ttcgacctgt ggggcagagg caccctggtc 360

accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420accgtgtcct ccgcctccac aaagggcccc tccgtgttcc ctctggcccc ttgctcccgg 420

tccacctccg agtctaccgc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480tccacctccg agtctaccgc cgctctggggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540gtgaccgtgt ccctggaactc tggcgccctg acctccggcg tgcacacctt ccctgccgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc agcgtcgtga ccgtgccctc ctccagcctg 600

ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccct ccaacaccaa agtggacaag 660

cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc ctgcccctga gttcctgggc 720

ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780ggaccttccg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840cctgaagtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccaggaag atcccgaagt ccagttcaat 840

tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020aaagagtaca agtgcaaagt gtccaacaag ggcctgccct ccagcatcga aaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgcgagccc caagtgtaca ccctgcctcc cagccaggaa 10801080

gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140gagatgacca agaatcaagt gtccctgact tgtctggtca agggcttcta cccctccgat 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccctccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactctcggc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320tggcaggaag gcaacgtctt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353acccagaagt ccctgtccct gtctctgggc aag 1353

<210> 88<210> 88

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (1)..(1)<222> (1)..(1)

<223> /замена="Tyr" или "Ser"<223> /replace="Tyr" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (2)..(2)<222> (2)..(2)

<223> /замена="Asn"<223> /replace="Asn"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(5)<222> (1)..(5)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 88<400> 88

Arg Tyr Ala Met SerArg Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 89<210> 89

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (1)..(1)<222> (1)..(1)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (3)..(3)<222> (3)..(3)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (8)..(8)<222>(8)..(8)

<223> /замена="Ser" или "Leu" или "Tyr"<223> /replace="Ser" or "Leu" or "Tyr"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(17)<222> (1)..(17)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 89<400> 89

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 90<210> 90

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (1)..(1)<222> (1)..(1)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (2)..(2)<222> (2)..(2)

<223> /замена="Arg"<223> /replace="Arg"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(5)<222> (1)..(5)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 90<400> 90

Arg Tyr Tyr Trp SerArg Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 91<210> 91

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (4)..(4)<222> (4)..(4)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser" или "Thr"<223> /replace="Ser" or "Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (9)..(9)<222>(9)..(9)

<223> /замена="Lys"<223> /replace="Lys"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(16)<222> (1)..(16)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 91<400> 91

Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerTyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 92<210> 92

<211> 327<211> 327

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 92<400> 92

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser ArgAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala ProArg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro LysGlu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val ValAsp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val AspAsp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln PheGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln AspAsn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly LeuTrp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro ArgPro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr LysGlu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspAsn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr LysIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr SerThr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe SerArg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys SerCys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325325

<210> 93<210> 93

<211> 326<211> 326

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 93<400> 93

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser ArgAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala ProArg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro LysGlu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val ValAsp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val AspAsp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln PheGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln AspAsn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly LeuTrp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro ArgPro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr LysGlu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspAsn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr LysIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr SerThr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe SerArg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys SerCys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu GlyLeu Ser Leu Ser Leu Gly

325325

<210> 94<210> 94

<211> 327<211> 327

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 94<400> 94

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser ArgAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala ProArg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110100 105 110

Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro LysGlu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val ValAsp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val AspAsp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln PheGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln AspAsn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly LeuTrp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro ArgPro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr LysGlu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspAsn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr LysIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr SerThr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe SerArg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys SerCys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325325

<210> 95<210> 95

<211> 326<211> 326

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 95<400> 95

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser ArgAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala ProArg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110100 105 110

Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro LysGlu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val ValAsp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val AspAsp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln PheGly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln AspAsn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly LeuTrp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro ArgPro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr LysGlu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser AspAsn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr LysIle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr SerThr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe SerArg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys SerCys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu GlyLeu Ser Leu Ser Leu Gly

325325

<210> 96<210> 96

<211> 330<211> 330

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 96<400> 96

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330325 330

<210> 97<210> 97

<211> 329<211> 329

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 97<400> 97

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325325

<210> 98<210> 98

<211> 330<211> 330

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 98<400> 98

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330325 330

<210> 99<210> 99

<211> 329<211> 329

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 99<400> 99

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325325

<210> 100<210> 100

<211> 330<211> 330

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 100<400> 100

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330325 330

<210> 101<210> 101

<211> 329<211> 329

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 101<400> 101

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325325

<210> 102<210> 102

<211> 330<211> 330

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 102<400> 102

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330325 330

<210> 103<210> 103

<211> 329<211> 329

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 103<400> 103

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325325

<210> 104<210> 104

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 104<400> 104

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp GluArg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 151 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn PheGln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 3020 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GlnTyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 4535 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp SerSer Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 6050 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr GluThr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser SerLys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 9585 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysPro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105100 105

<210> 105<210> 105

<211> 574<211> 574

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 105<400> 105

Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala LeuMet Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu

1 5 10 151 5 10 15

Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile LeuGly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu

20 25 3020 25 30

His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp SerHis Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser

35 40 4535 40 45

Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg LeuSer Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu

50 55 6050 55 60

Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu LeuPhe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val TyrLeu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr

85 90 9585 90 95

Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp AlaLys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala

100 105 110100 105 110

Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu IleMet Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile

115 120 125115 120 125

Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn IleGlu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile

130 135 140130 135 140

Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu ProLys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly TyrTyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr

165 170 175165 170 175

Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu ValThr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val

180 185 190180 185 190

Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu LysPhe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys

195 200 205195 200 205

Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe GluThr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu

210 215 220210 215 220

Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val ValMet Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser LysGly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys

245 250 255245 250 255

Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp GlyGlu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly

260 265 270260 265 270

Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu GlyArg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly

275 280 285275 280 285

Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser HisTyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His

290 295 300290 295 300

Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser IleGly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser ThrLys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr

325 330 335325 330 335

Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln SerGln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser

340 345 350340 345 350

Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala MetCys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met

355 360 365355 360 365

Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His ValIle Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His Val

370 375 380370 375 380

Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp GluSer Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu

385 390 395 400385 390 395 400

Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu ProArg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro

405 410 415405 410 415

Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu LysPhe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys

420 425 430420 425 430

Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly GluLys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu

435 440 445435 440 445

Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg LysPhe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys

450 455 460450 455 460

Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys ArgPro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg

465 470 475 480465 470 475 480

Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val IleVal Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile

485 490 495485 490 495

Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile LysLeu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys

500 505 510500 505 510

Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val ValAsp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val

515 520 525515 520 525

Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu GlySer Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly

530 535 540530 535 540

Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser LeuArg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu

545 550 555 560545 550 555 560

Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr GlnIle Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln

565 570565 570

<210> 106<210> 106

<211> 574<211> 574

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 106<400> 106

Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala LeuMet Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu

1 5 10 151 5 10 15

Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile LeuGly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu

20 25 3020 25 30

His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp SerHis Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser

35 40 4535 40 45

Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg LeuSer Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu

50 55 6050 55 60

Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu LeuPhe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val TyrLeu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr

85 90 9585 90 95

Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp AlaLys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala

100 105 110100 105 110

Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu IleMet Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile

115 120 125115 120 125

Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn IleGlu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile

130 135 140130 135 140

Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu ProLys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly TyrTyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr

165 170 175165 170 175

Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu ValThr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val

180 185 190180 185 190

Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu LysPhe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys

195 200 205195 200 205

Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe GluThr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu

210 215 220210 215 220

Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val ValMet Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser LysGly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys

245 250 255245 250 255

Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp GlyGlu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly

260 265 270260 265 270

Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu GlyArg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly

275 280 285275 280 285

Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser HisTyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His

290 295 300290 295 300

Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser IleGly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser ThrLys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr

325 330 335325 330 335

Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln SerGln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser

340 345 350340 345 350

Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala MetCys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met

355 360 365355 360 365

Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His ValIle Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His Val

370 375 380370 375 380

Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp GluSer Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu

385 390 395 400385 390 395 400

Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu ProArg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro

405 410 415405 410 415

Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu LysPhe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys

420 425 430420 425 430

Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly GluLys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu

435 440 445435 440 445

Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg LysPhe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys

450 455 460450 455 460

Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys ArgPro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg

465 470 475 480465 470 475 480

Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val IleVal Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile

485 490 495485 490 495

Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile LysLeu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys

500 505 510500 505 510

Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val ValAsp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val

515 520 525515 520 525

Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu GlySer Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly

530 535 540530 535 540

Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser LeuArg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu

545 550 555 560545 550 555 560

Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr GlnIle Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln

565 570565 570

<210> 107<210> 107

<211> 524<211> 524

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 107<400> 107

Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala LeuMet Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu

1 5 10 151 5 10 15

Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile LeuGly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu

20 25 3020 25 30

His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp SerHis Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser

35 40 4535 40 45

Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg LeuSer Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu

50 55 6050 55 60

Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu LeuPhe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val TyrLeu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr

85 90 9585 90 95

Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp AlaLys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala

100 105 110100 105 110

Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu IleMet Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile

115 120 125115 120 125

Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn IleGlu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile

130 135 140130 135 140

Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu ProLys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly TyrTyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr

165 170 175165 170 175

Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu ValThr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val

180 185 190180 185 190

Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu LysPhe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys

195 200 205195 200 205

Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe GluThr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu

210 215 220210 215 220

Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val ValMet Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser LysGly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys

245 250 255245 250 255

Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp GlyGlu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly

260 265 270260 265 270

Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu GlyArg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly

275 280 285275 280 285

Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser HisTyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His

290 295 300290 295 300

Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser IleGly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser ThrLys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr

325 330 335325 330 335

Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln SerGln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser

340 345 350340 345 350

Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala MetCys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met

355 360 365355 360 365

Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His ValIle Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His Val

370 375 380370 375 380

Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp GluSer Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu

385 390 395 400385 390 395 400

Arg Asn Asn Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro GlyArg Asn Asn Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly

405 410 415405 410 415

Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg Val ProAsp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro

420 425 430420 425 430

Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile Leu ProSer Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro

435 440 445435 440 445

Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys Asp GluAsn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu

450 455 460450 455 460

Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val Ser ThrLeu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr

465 470 475 480465 470 475 480

Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly Arg IleTyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile

485 490 495485 490 495

Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu Ile PheLys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu Ile Phe

500 505 510500 505 510

Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr GlnLeu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln

515 520515 520

<210> 108<210> 108

<211> 15<211> 15

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 108<400> 108

Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val GlyTyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

<210> 109<210> 109

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 109<400> 109

Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys IleLys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile

1 5 101 5 10

<210> 110<210> 110

<211> 20<211> 20

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 110<400> 110

Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn HisMet Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His

1 5 10 151 5 10 15

Val Ser Met CysVal Ser Met Cys

2020

<210> 111<210> 111

<211> 18<211> 18

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 111<400> 111

Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val AlaTyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala

1 5 10 151 5 10 15

His PheHis Phe

<210> 112<210> 112

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 112<400> 112

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 113<210> 113

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 113<400> 113

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly ArgThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 114<210> 114

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 114<400> 114

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 115<210> 115

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (448)..(448)<222> (448)..(448)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(448)<222> (1)..(448)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 115<400> 115

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro SerPro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 116<210> 116

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 116<400> 116

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr AsnSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Asn

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 117<210> 117

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (451)..(451)<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "<223> /replace=" "

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(451)<222> (1)..(451)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 117<400> 117

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ser Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr LysLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser GluGly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu ProSer Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrVal Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser ValPhe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys AsnVal Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu SerVal Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu GlyLys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser GlnIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Leu Gly LysLeu Gly Lys

450450

<210> 118<210> 118

<211> 13<211> 13

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 118<400> 118

Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile LeuArg Gly Asn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu

1 5 101 5 10

<210> 119<210> 119

<211> 330<211> 330

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 119<400> 119

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysLys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrLeu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330325 330

<210> 120<210> 120

<211> 329<211> 329

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 120<400> 120

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 151 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 4535 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 6050 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 9585 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysLys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrLeu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325325

<210> 121<210> 121

<211> 20<211> 20

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 121<400> 121

Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn HisMet Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His

1 5 10 151 5 10 15

Val Ser Met CysVal Ser Met Cys

2020

<210> 122<210> 122

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser" или "Arg" или "Lys"<223> /replace="Ser" or "Arg" or "Lys"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Tyr" или "Ser"<223> /replace="Tyr" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Asn"<223> /replace="Asn"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(7)<222> (1)..(7)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 122<400> 122

Gly Phe Thr Phe His Arg TyrGly Phe Thr Phe His Arg Tyr

1 515

<210> 123<210> 123

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (1)..(1)<222> (1)..(1)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (3)..(3)<222> (3)..(3)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Ser" или "Leu" или "Tyr"<223> /replace="Ser" or "Leu" or "Tyr"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(6)<222> (1)..(6)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 123<400> 123

Ser Gly Ser Gly Met AsnSer Gly Ser Gly Met Asn

1 515

<210> 124<210> 124

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Arg"<223> /replace="Arg"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(7)<222> (1)..(7)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 124<400> 124

Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

1 515

<210> 125<210> 125

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (2)..(2)<222> (2)..(2)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (3)..(3)<222> (3)..(3)

<223> /замена="Ser" или "Thr"<223> /replace="Ser" or "Thr"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(5)<222> (1)..(5)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 125<400> 125

Tyr Gly Arg Gly SerTyr Gly Arg Gly Ser

1 515

<210> 126<210> 126

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser" или "Arg" или "Lys"<223> /replace="Ser" or "Arg" or "Lys"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Tyr" или "Ser"<223> /replace="Tyr" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Asn"<223> /replace="Asn"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(10)<222> (1)..(10)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 126<400> 126

Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 127<210> 127

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Arg"<223> /replace="Arg"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(10)<222> (1)..(10)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 127<400> 127

Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 128<210> 128

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser" или "Arg" или "Lys"<223> /replace="Ser" or "Arg" or "Lys"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Tyr" или "Ser"<223> /replace="Tyr" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Asn"<223> /replace="Asn"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(8)<222> (1)..(8)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 128<400> 128

Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr AlaGly Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala

1 515

<210> 129<210> 129

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (2)..(2)<222> (2)..(2)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (4)..(4)<222> (4)..(4)

<223> /замена="Thr"<223> /replace="Thr"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Ser" или "Leu" или "Tyr"<223> /replace="Ser" or "Leu" or "Tyr"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(8)<222> (1)..(8)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 129<400> 129

Ile Ser Gly Ser Gly Met Asn ThrIle Ser Gly Ser Gly Met Asn Thr

1 515

<210> 130<210> 130

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (7)..(7)<222>(7)..(7)

<223> /замена="Arg"<223> /replace="Arg"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(8)<222> (1)..(8)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 130<400> 130

Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr TyrGly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr

1 515

<210> 131<210> 131

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (3)..(3)<222> (3)..(3)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (4)..(4)<222> (4)..(4)

<223> /замена="Ser" или "Thr"<223> /replace="Ser" or "Thr"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(7)<222> (1)..(7)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 131<400> 131

Ile Tyr Gly Arg Gly Ser ThrIle Tyr Gly Arg Gly Ser Thr

1 515

<210> 132<210> 132

<211> 486<211> 486

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 132<400> 132

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu LeuMet Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 151 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser LeuHis Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 3020 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser GlnSer Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 4535 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly ThrAsp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 6050 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val ProVal Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr IleSer Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 9585 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln GlySer Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile ThrAsn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser GluGly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln SerVal Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr GlyLeu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu GlyVal Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys SerVal Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu LysArg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala LysMet Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln GlyHis Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro ProThr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro GluThr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu AspAla Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys GlyPhe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly ArgVal Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val GlnLys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu GluThr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp AlaGlu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn LeuPro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg AspGly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly LeuPro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu IleTyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu TyrGly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His MetGln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro ArgGln Ala Leu Pro Pro Arg

485485

<210> 133<210> 133

<211> 465<211> 465

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 133<400> 133

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys TyrAsp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu GlnSer Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro TyrGlu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly SerThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln GluGly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr CysSer Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile ArgThr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly SerGln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile IleGlu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu GlnLys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr GlyThr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr ValGly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240225 230 235 240

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro ThrSer Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

245 250 255245 250 255

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro AlaIle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

260 265 270260 265 270

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp IleAla Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

275 280 285275 280 285

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu SerTyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

290 295 300290 295 300

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu TyrLeu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu GluIle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

325 330 335325 330 335

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys GluAsp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

340 345 350340 345 350

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys GlnLeu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

355 360 365355 360 365

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu GluGly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

370 375 380370 375 380

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly GlyTyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

385 390 395 400385 390 395 400

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GlnLys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

405 410 415405 410 415

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly GluLys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

420 425 430420 425 430

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser ThrArg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

435 440 445435 440 445

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro ProAla Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

450 455 460450 455 460

ArgArg

465465

<210> 134<210> 134

<211> 521<211> 521

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 134<400> 134

Trp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu GluTrp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu

1 5 10 151 5 10 15

Gln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys MetGln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met

20 25 3020 25 30

Gly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg AlaGly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala

35 40 4535 40 45

Glu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly ThrGlu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr

50 55 6050 55 60

Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met AsnIle Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn

65 70 75 8065 70 75 80

Ala Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp AsnAla Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn

85 90 9585 90 95

Gly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe ProGly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro

100 105 110100 105 110

Ile Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln IleIle Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile

115 120 125115 120 125

Ser Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu ValSer Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val

130 135 140130 135 140

Val Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser AsnVal Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn

145 150 155 160145 150 155 160

Pro Gly Thr Asn Leu Val Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln ProPro Gly Thr Asn Leu Val Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro

165 170 175165 170 175

Glu Val Asp Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala LeuGlu Val Asp Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu

180 185 190180 185 190

Gly His Ser Gly Phe Glu Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val ArgGly His Ser Gly Phe Glu Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg

195 200 205195 200 205

Gly Val Asp Val Val Val Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr ThrGly Val Asp Val Val Val Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr

210 215 220210 215 220

Gly Asn Pro Pro Ser Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe IleGly Asn Pro Pro Ser Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile

225 230 235 240225 230 235 240

Val Thr Ser Asp Asp Gly Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr AlaVal Thr Ser Asp Asp Gly Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala

245 250 255245 250 255

Phe Gly Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg GlyPhe Gly Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly

260 265 270260 265 270

Asn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser IleAsn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile

275 280 285275 280 285

Pro Glu Asp Pro Ser Ile Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile LysPro Glu Asp Pro Ser Ile Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys

290 295 300290 295 300

Leu Asp Asn Tyr Ser Thr Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr LeuLeu Asp Asn Tyr Ser Thr Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu

305 310 315 320305 310 315 320

Asp Gly Ser Ser Gln Ser Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly AsnAsp Gly Ser Ser Gln Ser Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn

325 330 335325 330 335

Leu Ile Cys Asp Ala Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp GluLeu Ile Cys Asp Ala Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu

340 345 350340 345 350

Thr Phe Trp Asn His Val Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly IleThr Phe Trp Asn His Val Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile

355 360 365355 360 365

Arg Ser Pro Ile Asp Glu Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu AsnArg Ser Pro Ile Asp Glu Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn

370 375 380370 375 380

Leu Ala Ala Val Leu Pro Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln LeuLeu Ala Ala Val Leu Pro Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu

385 390 395 400385 390 395 400

Lys Gly Ser Thr Leu Lys Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg TyrLys Gly Ser Thr Leu Lys Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr

405 410 415405 410 415

Gly Gln Ser Thr Gly Glu Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val ValGly Gln Ser Thr Gly Glu Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val

420 425 430420 425 430

Tyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp ValTyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val

435 440 445435 440 445

Leu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met AspLeu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp

450 455 460450 455 460

Glu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly AspGlu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp

465 470 475 480465 470 475 480

Gly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly AspGly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp

485 490 495485 490 495

Gln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val IleGln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile

500 505 510500 505 510

Tyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile LysTyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile Lys

515 520515 520

<210> 135<210> 135

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 135<400> 135

Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 136<210> 136

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 136<400> 136

Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Thr Gly Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 137<210> 137

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 137<400> 137

Ser Tyr Ala Met SerSer Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 138<210> 138

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 138<400> 138

Gly Phe Thr Phe Arg Ser TyrGly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr

1 515

<210> 139<210> 139

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 139<400> 139

Thr Gly Ser Gly Gly LeuThr Gly Ser Gly Gly Leu

1 515

<210> 140<210> 140

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 140<400> 140

Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr AlaGly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala

1 515

<210> 141<210> 141

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 141<400> 141

Ile Thr Gly Ser Gly Gly Leu ThrIle Thr Gly Ser Gly Gly Leu Thr

1 515

<210> 142<210> 142

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 142<400> 142

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 143<210> 143

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 143<400> 143

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgt agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attacgggaa gtggtggttt gacatactac 180ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attacgggaa gtggtggttt gacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300

ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360

accgtctcct ca 372accgtctcct ca 372

<210> 144<210> 144

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 144<400> 144

gaaatagtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60gaaatagtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacaatgcct tcccttacac ttttggcgga 300gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacaatgcct tcccttacac ttttggcgga 300

gggaccaagg ttgagatcaa a 321gggaccaagg ttgagatcaa a 321

<210> 145<210> 145

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 145<400> 145

Gly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 146<210> 146

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 146<400> 146

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 147<210> 147

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 147<400> 147

Gly Phe Thr Phe Lys Ser TyrGly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr

1 515

<210> 148<210> 148

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 148<400> 148

Ser Gly Ser Gly Ser TyrSer Gly Ser Gly Ser Tyr

1 515

<210> 149<210> 149

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 149<400> 149

Gly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr AlaGly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Ala

1 515

<210> 150<210> 150

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 150<400> 150

Ile Ser Gly Ser Gly Ser Tyr ThrIle Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Thr

1 515

<210> 151<210> 151

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 151<400> 151

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 152<210> 152

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 152<400> 152

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttaag agctatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120tcctgtgcag cctctggatt cacctttaag agctatgcca tgagttggggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggaa gtggttcgta tacatactac 180ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggaa gtggttcgta tacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300

ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360

accgtctcct ca 372accgtctcct ca 372

<210> 153<210> 153

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 153<400> 153

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met SerGly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 154<210> 154

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 154<400> 154

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 155<210> 155

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 155<400> 155

Gly Phe Thr Phe Ser Ser TyrGly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 515

<210> 156<210> 156

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 156<400> 156

Ser Gly Ser Gly Gly SerSer Gly Ser Gly Gly Ser

1 515

<210> 157<210> 157

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 157<400> 157

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr AlaGly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 515

<210> 158<210> 158

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 158<400> 158

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser ThrIle Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr

1 515

<210> 159<210> 159

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 159<400> 159

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 160<210> 160

<211> 372<211> 372

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 160<400> 160

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300

ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360ttgtacggaa gcggaagcta cttgagtgac ttcgacctat gggggagagg taccttggtc 360

accgtctcct ca 372accgtctcct ca 372

<210> 161<210> 161

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 161<400> 161

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp SerGly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 162<210> 162

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 162<400> 162

Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerTyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 163<210> 163

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 163<400> 163

Ser Tyr Tyr Trp SerSer Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 164<210> 164

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 164<400> 164

Gly Gly Ser Ile Ser Ser TyrGly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

1 515

<210> 165<210> 165

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 165<400> 165

Tyr Ser Ser Gly SerTyr Ser Ser Gly Ser

1 515

<210> 166<210> 166

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 166<400> 166

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr TyrGly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr

1 515

<210> 167<210> 167

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 167<400> 167

Ile Tyr Ser Ser Gly Ser ThrIle Tyr Ser Ser Gly Ser Thr

1 515

<210> 168<210> 168

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 168<400> 168

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 169<210> 169

<211> 363<211> 363

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 169<400> 169

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120

ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatagta gtgggagcac caactacaac 180ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatagta gtgggagcac caactacaac 180

ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240

aagctgagtt ctgtgaccgc cgcagacacg gcggtgtact actgcgccag agaatctcag 300aagctgagtt ctgtgaccgc cgcagacacg gcggtgtact actgcgccag agaatctcag 300

gagagtccat acaacaattg gttcgaccca tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360gagagtccat acaacaattg gttcgaccca tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360

tca 363tca 363

<210> 170<210> 170

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 170<400> 170

gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggaaacagtt tccctaggac ttttggcgga 300gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggaaacagtt tccctaggac ttttggcgga 300

gggaccaagg ttgagatcaa a 321gggaccaagg ttgagatcaa a 321

<210> 171<210> 171

<211> 527<211> 527

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 171<400> 171

Trp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu GluTrp Glu Leu Thr Ile Leu His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu

1 5 10 151 5 10 15

Gln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys MetGln Thr Ser Glu Asp Ser Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met

20 25 3020 25 30

Gly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg AlaGly Gly Val Ala Arg Leu Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala

35 40 4535 40 45

Glu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly ThrGlu Pro Asn Val Leu Leu Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr

50 55 6050 55 60

Ile Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met AsnIle Trp Phe Thr Val Tyr Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn

65 70 75 8065 70 75 80

Ala Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp AsnAla Leu Arg Tyr Asp Ala Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn

85 90 9585 90 95

Gly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe ProGly Val Glu Gly Leu Ile Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro

100 105 110100 105 110

Ile Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln IleIle Leu Ser Ala Asn Ile Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile

115 120 125115 120 125

Ser Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu ValSer Gly Leu Tyr Leu Pro Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val

130 135 140130 135 140

Val Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser AsnVal Gly Ile Val Gly Tyr Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn

145 150 155 160145 150 155 160

Pro Gly Thr Asn Leu Val Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln ProPro Gly Thr Asn Leu Val Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro

165 170 175165 170 175

Glu Val Asp Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala LeuGlu Val Asp Lys Leu Lys Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu

180 185 190180 185 190

Gly His Ser Gly Phe Glu Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val ArgGly His Ser Gly Phe Glu Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg

195 200 205195 200 205

Gly Val Asp Val Val Val Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr ThrGly Val Asp Val Val Val Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr

210 215 220210 215 220

Gly Asn Pro Pro Ser Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe IleGly Asn Pro Pro Ser Lys Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile

225 230 235 240225 230 235 240

Val Thr Ser Asp Asp Gly Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr AlaVal Thr Ser Asp Asp Gly Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala

245 250 255245 250 255

Phe Gly Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg GlyPhe Gly Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly

260 265 270260 265 270

Asn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser IleAsn Val Ile Ser Ser His Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile

275 280 285275 280 285

Pro Glu Asp Pro Ser Ile Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile LysPro Glu Asp Pro Ser Ile Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys

290 295 300290 295 300

Leu Asp Asn Tyr Ser Thr Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr LeuLeu Asp Asn Tyr Ser Thr Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu

305 310 315 320305 310 315 320

Asp Gly Ser Ser Gln Ser Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly AsnAsp Gly Ser Ser Gln Ser Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn

325 330 335325 330 335

Leu Ile Cys Asp Ala Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp GluLeu Ile Cys Asp Ala Met Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu

340 345 350340 345 350

Thr Phe Trp Asn His Val Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly IleThr Phe Trp Asn His Val Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile

355 360 365355 360 365

Arg Ser Pro Ile Asp Glu Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu AsnArg Ser Pro Ile Asp Glu Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn

370 375 380370 375 380

Leu Ala Ala Val Leu Pro Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln LeuLeu Ala Ala Val Leu Pro Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu

385 390 395 400385 390 395 400

Lys Gly Ser Thr Leu Lys Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg TyrLys Gly Ser Thr Leu Lys Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr

405 410 415405 410 415

Gly Gln Ser Thr Gly Glu Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val ValGly Gln Ser Thr Gly Glu Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val

420 425 430420 425 430

Tyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp ValTyr Asp Leu Ser Arg Lys Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val

435 440 445435 440 445

Leu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met AspLeu Cys Thr Lys Cys Arg Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp

450 455 460450 455 460

Glu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly AspGlu Val Tyr Lys Val Ile Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp

465 470 475 480465 470 475 480

Gly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly AspGly Phe Gln Met Ile Lys Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp

485 490 495485 490 495

Gln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val IleGln Asp Ile Asn Val Val Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile

500 505 510500 505 510

Tyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile Lys His His His His His HisTyr Pro Ala Val Glu Gly Arg Ile Lys His His His His His His His

515 520 525515 520 525

<210> 172<210> 172

<211> 447<211> 447

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 172<400> 172

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser AsnSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 3020 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetVal Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg PheGly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr TyrLys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnAla Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly ProPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser ValPro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 173<210> 173

<211> 215<211> 215

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 173<400> 173

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser

20 25 3020 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu LeuTyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 4535 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe SerIle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 6050 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu GluGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 8065 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser ProPro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro

85 90 9585 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val AlaIle Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys SerAla Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg GluGly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn SerAla Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser LeuGln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys ValSer Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr LysTyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215210 215

<210> 174<210> 174

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 174<400> 174

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp GlyAla Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 175<210> 175

<211> 109<211> 109

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 175<400> 175

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly GlnSer Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 151 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser ValThr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 3020 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val SerHis Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser

35 40 4535 40 45

Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly SerGlu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser

50 55 6050 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala GlyAsn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp GlnAsp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln

85 90 9585 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu GlyTyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

100 105100 105

<210> 176<210> 176

<211> 4<211> 4

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 176<400> 176

Arg Gly Asp SerArg Gly Asp Ser

11

<210> 177<210> 177

<211> 449<211> 449

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 177<400> 177

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp MetTyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys PheGly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly GlnAla Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys AspPro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly ProLys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro

225 230 235 240225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerSer Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu AspArg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp

260 265 270260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His AsnPro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg ValAla Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys GluVal Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu LysTyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr ThrThr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu ThrLeu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365355 360 365

Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GluCys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380370 375 380

Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val LeuSer Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysAsp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415405 410 415

Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GluSer Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyAla Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445435 440 445

LysLys

<210> 178<210> 178

<211> 485<211> 485

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 178<400> 178

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala AspGly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 6050 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn ThrSer Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val TyrLeu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 9585 90 95

Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp PheTyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe

100 105 110100 105 110

Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys ProAla Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro

115 120 125115 120 125

Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro GlyGly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly

130 135 140130 135 140

Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro GlySer Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr ThrGly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr

165 170 175165 170 175

Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro ArgSer Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg

180 185 190180 185 190

Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala ArgGly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg

195 200 205195 200 205

Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser GlyPhe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly

210 215 220210 215 220

Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr SerAla Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu ProAsn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro

245 250 255245 250 255

Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro ProLys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

260 265 270260 265 270

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp ThrVal Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

275 280 285275 280 285

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp ValLeu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

290 295 300290 295 300

Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly ValLys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

305 310 315 320305 310 315 320

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn SerGlu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

325 330 335325 330 335

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp LeuThr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

340 345 350340 345 350

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro AlaAsn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

355 360 365355 360 365

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu ProPro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

370 375 380370 375 380

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn GlnGln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln

385 390 395 400385 390 395 400

Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile AlaVal Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

405 410 415405 410 415

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr ThrVal Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

420 425 430420 425 430

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys LeuPro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

435 440 445435 440 445

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys SerThr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

450 455 460450 455 460

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu SerVal Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

465 470 475 480465 470 475 480

Leu Ser Pro Gly LysLeu Ser Pro Gly Lys

485485

<210> 179<210> 179

<211> 220<211> 220

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 179<400> 179

Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu GlyAsp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn ThrGlu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Thr

20 25 3020 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly GlnGly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValPro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrPro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln AsnIle Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 9585 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu IleAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser AspLys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn AsnGlu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala LeuPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys AspGln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp TyrSer Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerGlu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220210 215 220

<210> 180<210> 180

<211> 450<211> 450

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 180<400> 180

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAsn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys PheGly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp GlyAla Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly

100 105 110100 105 110

Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerAla Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser CysLys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala GlyAsp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met IlePro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His GluSer Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu

260 265 270260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val HisAsp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr ArgAsn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly LysVal Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile GluGlu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val TyrLys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser LeuThr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365355 360 365

Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu TrpThr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380370 375 380

Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro ValGlu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val AspLeu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415405 410 415

Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met HisLys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser ProGlu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445435 440 445

Gly LysGly Lys

450450

<210> 181<210> 181

<211> 485<211> 485

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 181<400> 181

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala AspGly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 6050 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn ThrSer Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val TyrLeu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 9585 90 95

Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp PheTyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe

100 105 110100 105 110

Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys ProAla Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro

115 120 125115 120 125

Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro GlyGly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly

130 135 140130 135 140

Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro GlySer Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr ThrGly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr

165 170 175165 170 175

Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro ArgSer Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg

180 185 190180 185 190

Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala ArgGly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg

195 200 205195 200 205

Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser GlyPhe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly

210 215 220210 215 220

Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr SerAla Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu ProAsn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro

245 250 255245 250 255

Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro ProLys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

260 265 270260 265 270

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp ThrVal Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

275 280 285275 280 285

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp ValLeu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

290 295 300290 295 300

Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly ValLys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

305 310 315 320305 310 315 320

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn SerGlu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

325 330 335325 330 335

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp LeuThr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

340 345 350340 345 350

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro AlaAsn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

355 360 365355 360 365

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu ProPro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

370 375 380370 375 380

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn GlnGln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln

385 390 395 400385 390 395 400

Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile AlaVal Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

405 410 415405 410 415

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr ThrVal Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

420 425 430420 425 430

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys LeuPro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

435 440 445435 440 445

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys SerThr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

450 455 460450 455 460

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu SerVal Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

465 470 475 480465 470 475 480

Leu Ser Pro Gly LysLeu Ser Pro Gly Lys

485485

<210> 182<210> 182

<211> 213<211> 213

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 182<400> 182

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyGln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr IleAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 3020 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile TyrHis Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 4535 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly SerAla Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 6050 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro GluGly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro ThrAsp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr

85 90 9585 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala ProPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly ThrSer Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LysAla Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln GluVal Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser SerSer Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr AlaThr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser PheCys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205195 200 205

Asn Arg Gly Glu CysAsn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 183<210> 183

<211> 114<211> 114

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 183<400> 183

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu IleAsn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 151 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val HisGln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 3020 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu GlnPro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 4535 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val GluVal Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 6050 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn ValAsn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 8065 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn IleThr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 9585 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile AsnLys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110100 105 110

Thr SerThr Ser

<210> 184<210> 184

<211> 170<211> 170

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 184<400> 184

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp ValIle Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 151 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser GlyLys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 3020 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu AsnPhe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 4535 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys IleLys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 6050 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr ValArg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val

65 70 75 8065 70 75 80

Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser GlyThr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly

85 90 9585 90 95

Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala ThrLys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr

100 105 110100 105 110

Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser ProThr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro

115 120 125115 120 125

Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly ThrSer Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr

130 135 140130 135 140

Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala SerPro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser

145 150 155 160145 150 155 160

His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln GlyHis Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly

165 170165 170

<210> 185<210> 185

<211> 114<211> 114

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 185<400> 185

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu IleAsn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 151 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val HisGln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 3020 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu GlnPro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 4535 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val GluVal Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 6050 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn ValAsn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 8065 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn IleThr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 9585 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile AsnLys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110100 105 110

Thr SerThr Ser

<210> 186<210> 186

<211> 297<211> 297

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 186<400> 186

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp ValIle Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 151 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser GlyLys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 3020 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu AsnPhe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 4535 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys IleLys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 6050 55 60

Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys ProArg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysAla Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

85 90 9585 90 95

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys ValPro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

100 105 110100 105 110

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp TyrVal Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

115 120 125115 120 125

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluVal Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

130 135 140130 135 140

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu HisGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn LysGln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

165 170 175165 170 175

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly GlnAla Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

180 185 190180 185 190

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu LeuPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Arg Asp Glu Leu

195 200 205195 200 205

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr ProThr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

210 215 220210 215 220

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn AsnSer Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

225 230 235 240225 230 235 240

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe LeuTyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

245 250 255245 250 255

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn ValTyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

260 265 270260 265 270

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GlnPhe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

275 280 285275 280 285

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysLys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

290 295290 295

<210> 187<210> 187

<211> 114<211> 114

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (93)..(93)<222> (93)..(93)

<223> /замена="Lys"<223> /replace="Lys"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(114)<222> (1)..(114)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений"have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 187<400> 187

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu IleAsn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 151 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val HisGln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 3020 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu GlnPro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 4535 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val GluVal Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 6050 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn ValAsn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 8065 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn IleThr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 9585 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile AsnLys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110100 105 110

Thr SerThr Ser

<210> 188<210> 188

<211> 77<211> 77

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens

<400> 188<400> 188

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp ValIle Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 151 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser GlyLys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 3020 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu AsnPhe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 4535 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys IleLys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 6050 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro ProArg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro

65 70 7565 70 75

<210> 189<210> 189

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (4)..(4)<222> (4)..(4)

<223> /замена="Ser" или "Arg" или "Lys"<223> /replace="Ser" or "Arg" or "Lys"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Tyr" или "Ser"<223> /replace="Tyr" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Asn"<223> /replace="Asn"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(9)<222> (1)..(9)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений" have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 189<400> 189

Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 190<210> 190

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 190<400> 190

Phe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe His Arg Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 191<210> 191

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 191<400> 191

Phe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met SerPhe Thr Phe Ser Tyr Asn Ala Met Ser

1 515

<210> 192<210> 192

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 192<400> 192

Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe Ser Arg Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 193<210> 193

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 193<400> 193

Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 194<210> 194

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 194<400> 194

Phe Thr Phe Lys Ser Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe Lys Ser Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 195<210> 195

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 195<400> 195

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met SerPhe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser

1 515

<210> 196<210> 196

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (4)..(4)<222> (4)..(4)

<223> /замена="Ser"<223> /replace="Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (5)..(5)<222> (5)..(5)

<223> /замена="Gly" или "Ser"<223> /replace="Gly" or "Ser"

<220><220>

<221> ВАРИАНТ<221> OPTION

<222> (6)..(6)<222>(6)..(6)

<223> /замена="Arg"<223> /replace="Arg"

<220><220>

<221> MISC_FEATURE<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(9)<222> (1)..(9)

<223> /примечание="Вариантные остатки, указанные в последовательности, не<223> /note="The variant residues specified in the sequence are not

имеют предпочтения относительно остатков в аннотациях вариантных положений" have preferences regarding remainders in variant clause annotations"

<400> 196<400> 196

Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 197<210> 197

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 197<400> 197

Gly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Ser Ile Glu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 198<210> 198

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 198<400> 198

Gly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr Trp SerGly Ser Ile Glu Gly Arg Tyr Trp Ser

1 515

<210> 199<210> 199

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 199<400> 199

Gly Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Trp SerGly Ser Ile Ser Gly Arg Tyr Trp Ser

1 515

<210> 200<210> 200

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 200<400> 200

Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp SerGly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 201<210> 201

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 201<400> 201

Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 202<210> 202

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 202<400> 202

Ser Gly Thr Gly Ile SerSer Gly Thr Gly Ile Ser

1 515

<210> 203<210> 203

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 203<400> 203

Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser ThrIle Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr

1 515

<210> 204<210> 204

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 204<400> 204

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Thr Gly Ile Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 205<210> 205

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 205<400> 205

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu AlaArg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala

1 5 101 5 10

<210> 206<210> 206

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 206<400> 206

Asp Ala Ser Ser Leu Glu SerAsp Ala Ser Ser Leu Glu Ser

1 515

<210> 207<210> 207

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 207<400> 207

Gln Gln Ser Asn Thr Phe Tyr ThrGln Gln Ser Asn Thr Phe Tyr Thr

1 515

<210> 208<210> 208

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 208<400> 208

Ser Gln Ser Ile Ser Ser TrpSer Gln Ser Ile Ser Ser Trp

1 515

<210> 209<210> 209

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 209<400> 209

Asp Ala SerAsp Ala Ser

11

<210> 210<210> 210

<400> 210<400> 210

000000

<210> 211<210> 211

<400> 211<400> 211

000000

<210> 212<210> 212

<400> 212<400> 212

000000

<210> 213<210> 213

<400> 213<400> 213

000000

<210> 214<210> 214

<400> 214<400> 214

000000

<210> 215<210> 215

<400> 215<400> 215

000000

<210> 216<210> 216

<400> 216<400> 216

000000

<210> 217<210> 217

<400> 217<400> 217

000000

<210> 218<210> 218

<400> 218<400> 218

000000

<210> 219<210> 219

<400> 219<400> 219

000000

<210> 220<210> 220

<400> 220<400> 220

000000

<210> 221<210> 221

<400> 221<400> 221

000000

<210> 222<210> 222

<400> 222<400> 222

000000

<210> 223<210> 223

<400> 223<400> 223

000000

<210> 224<210> 224

<400> 224<400> 224

000000

<210> 225<210> 225

<400> 225<400> 225

000000

<210> 226<210> 226

<400> 226<400> 226

000000

<210> 227<210> 227

<400> 227<400> 227

000000

<210> 228<210> 228

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 228<400> 228

Ser Asn Thr Phe TyrSer Asn Thr Phe Tyr

1 515

<210> 229<210> 229

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 229<400> 229

Gln Ser Ile Ser Ser TrpGln Ser Ile Ser Ser Trp

1 515

<210> 230<210> 230

<211> 106<211> 106

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 230<400> 230

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Thr Phe Tyr ThrAsp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Thr Phe Tyr Thr

85 90 9585 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 231<210> 231

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 231<400> 231

Ala Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LysAla Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 232<210> 232

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 232<400> 232

Ser Gly Thr Gly Leu SerSer Gly Thr Gly Leu Ser

1 515

<210> 233<210> 233

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 233<400> 233

Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser ThrIle Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr

1 515

<210> 234<210> 234

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 234<400> 234

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Thr Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe AspAla Arg Gly Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Leu Ser Asp Phe Asp

100 105 110100 105 110

Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerLeu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 235<210> 235

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 235<400> 235

Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp Met HisGly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp Met His

1 5 101 5 10

<210> 236<210> 236

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 236<400> 236

Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe GlnSer Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 237<210> 237

<211> 18<211> 18

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 237<400> 237

Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly MetAsp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 151 5 10 15

Asp ValAsp Val

<210> 238<210> 238

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 238<400> 238

Tyr Tyr Trp Met HisTyr Tyr Trp Met His

1 515

<210> 239<210> 239

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 239<400> 239

Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr TyrGly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr

1 515

<210> 240<210> 240

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 240<400> 240

Asn Pro Asn Ser Gly SerAsn Pro Asn Ser Gly Ser

1 515

<210> 241<210> 241

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 241<400> 241

Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr TrpGly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp

1 515

<210> 242<210> 242

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 242<400> 242

Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser ThrIle Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr

1 515

<210> 243<210> 243

<211> 20<211> 20

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 243<400> 243

Ala Arg Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr TyrAla Arg Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr Tyr

1 5 10 151 5 10 15

Gly Met Asp ValGly Met Asp Val

2020

<210> 244<210> 244

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 244<400> 244

Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp Met HisTyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp Met His

1 515

<210> 245<210> 245

<211> 127<211> 127

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 245<400> 245

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTrp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Ser Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr TyrAla Arg Asp Thr Gly Gly Asp Lys Ser Pro Leu Thr Tyr Tyr Tyr Tyr

100 105 110100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerGly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125115 120 125

<210> 246<210> 246

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 246<400> 246

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp Leu AlaArg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp Leu Ala

1 5 101 5 10

<210> 247<210> 247

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 247<400> 247

Gln Gln Ala Ile Ala Leu Pro Pro Phe ThrGln Gln Ala Ile Ala Leu Pro Pro Phe Thr

1 5 101 5 10

<210> 248<210> 248

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 248<400> 248

Ser Gln Gly Ile Ser Arg TrpSer Gln Gly Ile Ser Arg Trp

1 515

<210> 249<210> 249

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 249<400> 249

Ala Ile Ala Leu Pro Pro PheAla Ile Ala Leu Pro Pro Phe

1 515

<210> 250<210> 250

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 250<400> 250

Gln Gly Ile Ser Arg TrpGln Gly Ile Ser Arg Trp

1 515

<210> 251<210> 251

<211> 108<211> 108

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 251<400> 251

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ile Ala Leu Pro ProGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ile Ala Leu Pro Pro

85 90 9585 90 95

Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysPhe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 252<210> 252

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 252<400> 252

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met SerGly Phe Thr Phe Ser Tyr Trp Met Ser

1 5 101 5 10

<210> 253<210> 253

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 253<400> 253

Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val LysAsn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 254<210> 254

<211> 19<211> 19

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 254<400> 254

Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr Tyr GlyAla Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

1 5 10 151 5 10 15

Met Asp ValMet Asp Val

<210> 255<210> 255

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 255<400> 255

Ser Tyr Trp Met SerSer Tyr Trp Met Ser

1 515

<210> 256<210> 256

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 256<400> 256

Lys Gln Asp Gly Ser GluLys Gln Asp Gly Ser Glu

1 515

<210> 257<210> 257

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 257<400> 257

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr TrpGly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp

1 515

<210> 258<210> 258

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 258<400> 258

Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu LysIle Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 515

<210> 259<210> 259

<211> 21<211> 21

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 259<400> 259

Ala Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr TyrAla Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr

1 5 10 151 5 10 15

Tyr Gly Met Asp ValTyr Gly Met Asp Val

2020

<210> 260<210> 260

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 260<400> 260

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met SerPhe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser

1 515

<210> 261<210> 261

<211> 128<211> 128

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 261<400> 261

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValTrp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser ValAla Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr TyrAla Arg Ala Pro Glu Tyr Tyr Ser Thr Thr Thr Arg Leu Tyr Tyr Tyr

100 105 110100 105 110

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerTyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125115 120 125

<210> 262<210> 262

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 262<400> 262

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr LeuLys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 151 5 10 15

AlaAla

<210> 263<210> 263

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 263<400> 263

Trp Ala Ser Thr Arg Glu SerTrp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 515

<210> 264<210> 264

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 264<400> 264

Gln Gln Tyr Asp Ala His Pro Phe ThrGln Gln Tyr Asp Ala His Pro Phe Thr

1 515

<210> 265<210> 265

<211> 13<211> 13

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 265<400> 265

Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn TyrSer Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr

1 5 101 5 10

<210> 266<210> 266

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 266<400> 266

Trp Ala SerTrp Ala Ser

11

<210> 267<210> 267

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 267<400> 267

Tyr Asp Ala His Pro PheTyr Asp Ala His Pro Phe

1 515

<210> 268<210> 268

<211> 12<211> 12

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 268<400> 268

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn TyrGln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr

1 5 101 5 10

<210> 269<210> 269

<211> 113<211> 113

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 269<400> 269

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu GlyAsp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr SerGlu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 3020 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly GlnSer Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValPro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrPro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln GlnIle Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 9585 90 95

Tyr Asp Ala His Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu IleTyr Asp Ala His Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110100 105 110

LysLys

<210> 270<210> 270

<400> 270<400> 270

000000

<210> 271<210> 271

<400> 271<400> 271

000000

<210> 272<210> 272

<400> 272<400> 272

000000

<210> 273<210> 273

<400> 273<400> 273

000000

<210> 274<210> 274

<400> 274<400> 274

000000

<210> 275<210> 275

<400> 275<400> 275

000000

<210> 276<210> 276

<400> 276<400> 276

000000

<210> 277<210> 277

<400> 277<400> 277

000000

<210> 278<210> 278

<400> 278<400> 278

000000

<210> 279<210> 279

<400> 279<400> 279

000000

<210> 280<210> 280

<400> 280<400> 280

000000

<210> 281<210> 281

<400> 281<400> 281

000000

<210> 282<210> 282

<400> 282<400> 282

000000

<210> 283<210> 283

<400> 283<400> 283

000000

<210> 284<210> 284

<400> 284<400> 284

000000

<210> 285<210> 285

<400> 285<400> 285

000000

<210> 286<210> 286

<400> 286<400> 286

000000

<210> 287<210> 287

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 287<400> 287

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile SerGly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5 101 5 10

<210> 288<210> 288

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 288<400> 288

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe GlnGly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 289<210> 289

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 289<400> 289

His Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr Gly Ile TyrHis Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr Gly Ile Tyr

1 5 10 151 5 10 15

<210> 290<210> 290

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 290<400> 290

Ser Tyr Ala Ile SerSer Tyr Ala Ile Ser

1 515

<210> 291<210> 291

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 291<400> 291

Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrGly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

1 515

<210> 292<210> 292

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 292<400> 292

Ile Pro Ile Phe Gly ThrIle Pro Ile Phe Gly Thr

1 515

<210> 293<210> 293

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 293<400> 293

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr AlaGly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 515

<210> 294<210> 294

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 294<400> 294

Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr AlaIle Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala

1 515

<210> 295<210> 295

<211> 18<211> 18

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 295<400> 295

Ala Arg His Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr GlyAla Arg His Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ile TyrIle Tyr

<210> 296<210> 296

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 296<400> 296

Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile SerGly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser

1 515

<210> 297<210> 297

<211> 125<211> 125

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 297<400> 297

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg His Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr GlyAla Arg His Tyr Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Tyr Thr Asn Thr Gly

100 105 110100 105 110

Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerIle Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125115 120 125

<210> 298<210> 298

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 298<400> 298

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu AlaArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 101 5 10

<210> 299<210> 299

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 299<400> 299

Gln Gln Ser Gly Ala Leu Pro Ile ThrGln Gln Ser Gly Ala Leu Pro Ile Thr

1 515

<210> 300<210> 300

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 300<400> 300

Ser Gln Ser Val Ser Ser AsnSer Gln Ser Val Ser Ser Asn

1 515

<210> 301<210> 301

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 301<400> 301

Ser Gly Ala Leu Pro IleSer Gly Ala Leu Pro Ile

1 515

<210> 302<210> 302

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 302<400> 302

Gln Ser Val Ser Ser AsnGln Ser Val Ser Ser Asn

1 515

<210> 303<210> 303

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 303<400> 303

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser AsnGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln SerSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ala Leu Pro IleGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ala Leu Pro Ile

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 304<210> 304

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 304<400> 304

Gly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 305<210> 305

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 305<400> 305

Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerGlu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 306<210> 306

<211> 15<211> 15

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 306<400> 306

Gly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe Asp ProGly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe Asp Pro

1 5 10 151 5 10 15

<210> 307<210> 307

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 307<400> 307

Gly Gly Ser Phe Leu Arg TyrGly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr

1 515

<210> 308<210> 308

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 308<400> 308

Asp His Ser Gly SerAsp His Ser Gly Ser

1 515

<210> 309<210> 309

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 309<400> 309

Gly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr TyrGly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr Tyr

1 515

<210> 310<210> 310

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 310<400> 310

Ile Asp His Ser Gly Ser ThrIle Asp His Ser Gly Ser Thr

1 515

<210> 311<210> 311

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 311<400> 311

Ala Arg Gly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe AspAla Arg Gly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe Asp

1 5 10 151 5 10 15

ProPro

<210> 312<210> 312

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 312<400> 312

Gly Ser Phe Leu Arg Tyr Tyr Trp SerGly Ser Phe Leu Arg Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 313<210> 313

<211> 123<211> 123

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 313<400> 313

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Leu Arg TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Leu Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Gly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe Asp ProArg Gly Gln Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ala Asp Gly Phe Asp Pro

100 105 110100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerTrp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 314<210> 314

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 314<400> 314

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro ThrGln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr

1 515

<210> 315<210> 315

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 315<400> 315

Ala Asn Ser Phe Pro ProAla Asn Ser Phe Pro Pro

1 515

<210> 316<210> 316

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 316<400> 316

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro ProGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 317<210> 317

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 317<400> 317

Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp SerGly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser

1 5 101 5 10

<210> 318<210> 318

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 318<400> 318

Glu Ile Asp Ala Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys SerGlu Ile Asp Ala Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 151 5 10 15

<210> 319<210> 319

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 319<400> 319

Pro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp ValPro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp Val

1 515

<210> 320<210> 320

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 320<400> 320

Gly Tyr Tyr Trp SerGly Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 321<210> 321

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 321<400> 321

Gly Gly Ser Phe Ser Gly TyrGly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

1 515

<210> 322<210> 322

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 322<400> 322

Asp Ala Ser Gly SerAsp Ala Ser Gly Ser

1 515

<210> 323<210> 323

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 323<400> 323

Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr TyrGly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr

1 515

<210> 324<210> 324

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 324<400> 324

Ile Asp Ala Ser Gly Ser ThrIle Asp Ala Ser Gly Ser Thr

1 515

<210> 325<210> 325

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 325<400> 325

Ala Arg Pro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp ValAla Arg Pro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp Val

1 5 101 5 10

<210> 326<210> 326

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 326<400> 326

Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp SerGly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser

1 515

<210> 327<210> 327

<211> 117<211> 117

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 327<400> 327

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Glu Ile Asp Ala Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Glu Ile Asp Ala Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Pro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr MetArg Pro Leu Tyr Asp Ala Tyr Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110100 105 110

Val Thr Val Ser SerVal Thr Val Ser Ser

115115

<210> 328<210> 328

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 328<400> 328

Gln Gln Ala Pro Ile Tyr Pro Ile ThrGln Gln Ala Pro Ile Tyr Pro Ile Thr

1 515

<210> 329<210> 329

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 329<400> 329

Ala Pro Ile Tyr Pro IleAla Pro Ile Tyr Pro Ile

1 515

<210> 330<210> 330

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 330<400> 330

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser TrpAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Pro Ile Tyr Pro IleGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Pro Ile Tyr Pro Ile

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 331<210> 331

<211> 225<211> 225

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 331<400> 331

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Glu Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu LysGly Tyr Ile Tyr Gly Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp GlyArg Glu Ser Gln Glu Ser Pro Tyr Asn Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr GlyLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220210 215 220

ProPro

225225

<210> 332<210> 332

<211> 553<211> 553

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 332<400> 332

Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala LeuMet Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu

1 5 10 151 5 10 15

Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile LeuGly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu

20 25 3020 25 30

His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp SerHis Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser

35 40 4535 40 45

Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg LeuSer Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu

50 55 6050 55 60

Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu LeuPhe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val TyrLeu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr

85 90 9585 90 95

Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp AlaLys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala

100 105 110100 105 110

Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu IleMet Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile

115 120 125115 120 125

Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn IleGlu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile

130 135 140130 135 140

Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu ProLys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro

145 150 155 160145 150 155 160

Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly TyrTyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr

165 170 175165 170 175

Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu ValThr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val

180 185 190180 185 190

Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu LysPhe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys

195 200 205195 200 205

Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe GluThr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu

210 215 220210 215 220

Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val ValMet Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser LysGly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys

245 250 255245 250 255

Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp GlyGlu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly

260 265 270260 265 270

Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu GlyArg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly

275 280 285275 280 285

Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser HisTyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His

290 295 300290 295 300

Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser IleGly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser ThrLys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr

325 330 335325 330 335

Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln SerGln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser

340 345 350340 345 350

Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala MetCys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met

355 360 365355 360 365

Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His ValIle Asn Asn Asn Leu Arg His Ala Asp Glu Thr Phe Trp Asn His Val

370 375 380370 375 380

Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp GluSer Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu

385 390 395 400385 390 395 400

Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu ProArg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro

405 410 415405 410 415

Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu LysPhe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys

420 425 430420 425 430

Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly GluLys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu

435 440 445435 440 445

Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg LysPhe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys

450 455 460450 455 460

Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys ArgPro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg

465 470 475 480465 470 475 480

Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val IleVal Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile

485 490 495485 490 495

Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile LysLeu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys

500 505 510500 505 510

Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val ValAsp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val

515 520 525515 520 525

Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu GlySer Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly

530 535 540530 535 540

Arg Ile Lys His His His His His HisArg Ile Lys His His His His His His

545 550545 550

<210> 333<210> 333

<400> 333<400> 333

000000

<210> 334<210> 334

<400> 334<400> 334

000000

<210> 335<210> 335

<400> 335<400> 335

000000

<210> 336<210> 336

<400> 336<400> 336

000000

<210> 337<210> 337

<400> 337<400> 337

000000

<210> 338<210> 338

<400> 338<400> 338

000000

<210> 339<210> 339

<400> 339<400> 339

000000

<210> 340<210> 340

<400> 340<400> 340

000000

<210> 341<210> 341

<400> 341<400> 341

000000

<210> 342<210> 342

<400> 342<400> 342

000000

<210> 343<210> 343

<400> 343<400> 343

000000

<210> 344<210> 344

<400> 344<400> 344

000000

<210> 345<210> 345

<400> 345<400> 345

000000

<210> 346<210> 346

<400> 346<400> 346

000000

<210> 347<210> 347

<400> 347<400> 347

000000

<210> 348<210> 348

<400> 348<400> 348

000000

<210> 349<210> 349

<400> 349<400> 349

000000

<210> 350<210> 350

<400> 350<400> 350

000000

<210> 351<210> 351

<400> 351<400> 351

000000

<210> 352<210> 352

<400> 352<400> 352

000000

<210> 353<210> 353

<400> 353<400> 353

000000

<210> 354<210> 354

<400> 354<400> 354

000000

<210> 355<210> 355

<400> 355<400> 355

000000

<210> 356<210> 356

<400> 356<400> 356

000000

<210> 357<210> 357

<400> 357<400> 357

000000

<210> 358<210> 358

<400> 358<400> 358

000000

<210> 359<210> 359

<400> 359<400> 359

000000

<210> 360<210> 360

<400> 360<400> 360

000000

<210> 361<210> 361

<400> 361<400> 361

000000

<210> 362<210> 362

<400> 362<400> 362

000000

<210> 363<210> 363

<400> 363<400> 363

000000

<210> 364<210> 364

<400> 364<400> 364

000000

<210> 365<210> 365

<400> 365<400> 365

000000

<210> 366<210> 366

<400> 366<400> 366

000000

<210> 367<210> 367

<400> 367<400> 367

000000

<210> 368<210> 368

<400> 368<400> 368

000000

<210> 369<210> 369

<400> 369<400> 369

000000

<210> 370<210> 370

<400> 370<400> 370

000000

<210> 371<210> 371

<400> 371<400> 371

000000

<210> 372<210> 372

<400> 372<400> 372

000000

<210> 373<210> 373

<400> 373<400> 373

000000

<210> 374<210> 374

<400> 374<400> 374

000000

<210> 375<210> 375

<400> 375<400> 375

000000

<210> 376<210> 376

<400> 376<400> 376

000000

<210> 377<210> 377

<400> 377<400> 377

000000

<210> 378<210> 378

<400> 378<400> 378

000000

<210> 379<210> 379

<400> 379<400> 379

000000

<210> 380<210> 380

<400> 380<400> 380

000000

<210> 381<210> 381

<400> 381<400> 381

000000

<210> 382<210> 382

<400> 382<400> 382

000000

<210> 383<210> 383

<400> 383<400> 383

000000

<210> 384<210> 384

<400> 384<400> 384

000000

<210> 385<210> 385

<400> 385<400> 385

000000

<210> 386<210> 386

<400> 386<400> 386

000000

<210> 387<210> 387

<400> 387<400> 387

000000

<210> 388<210> 388

<400> 388<400> 388

000000

<210> 389<210> 389

<400> 389<400> 389

000000

<210> 390<210> 390

<400> 390<400> 390

000000

<210> 391<210> 391

<400> 391<400> 391

000000

<210> 392<210> 392

<400> 392<400> 392

000000

<210> 393<210> 393

<400> 393<400> 393

000000

<210> 394<210> 394

<400> 394<400> 394

000000

<210> 395<210> 395

<400> 395<400> 395

000000

<210> 396<210> 396

<400> 396<400> 396

000000

<210> 397<210> 397

<400> 397<400> 397

000000

<210> 398<210> 398

<400> 398<400> 398

000000

<210> 399<210> 399

<400> 399<400> 399

000000

<210> 400<210> 400

<400> 400<400> 400

000000

<210> 401<210> 401

<400> 401<400> 401

000000

<210> 402<210> 402

<400> 402<400> 402

000000

<210> 403<210> 403

<400> 403<400> 403

000000

<210> 404<210> 404

<400> 404<400> 404

000000

<210> 405<210> 405

<400> 405<400> 405

000000

<210> 406<210> 406

<400> 406<400> 406

000000

<210> 407<210> 407

<400> 407<400> 407

000000

<210> 408<210> 408

<400> 408<400> 408

000000

<210> 409<210> 409

<400> 409<400> 409

000000

<210> 410<210> 410

<400> 410<400> 410

000000

<210> 411<210> 411

<400> 411<400> 411

000000

<210> 412<210> 412

<400> 412<400> 412

000000

<210> 413<210> 413

<400> 413<400> 413

000000

<210> 414<210> 414

<400> 414<400> 414

000000

<210> 415<210> 415

<400> 415<400> 415

000000

<210> 416<210> 416

<400> 416<400> 416

000000

<210> 417<210> 417

<400> 417<400> 417

000000

<210> 418<210> 418

<400> 418<400> 418

000000

<210> 419<210> 419

<400> 419<400> 419

000000

<210> 420<210> 420

<400> 420<400> 420

000000

<210> 421<210> 421

<400> 421<400> 421

000000

<210> 422<210> 422

<400> 422<400> 422

000000

<210> 423<210> 423

<400> 423<400> 423

000000

<210> 424<210> 424

<400> 424<400> 424

000000

<210> 425<210> 425

<400> 425<400> 425

000000

<210> 426<210> 426

<400> 426<400> 426

000000

<210> 427<210> 427

<400> 427<400> 427

000000

<210> 428<210> 428

<400> 428<400> 428

000000

<210> 429<210> 429

<400> 429<400> 429

000000

<210> 430<210> 430

<400> 430<400> 430

000000

<210> 431<210> 431

<400> 431<400> 431

000000

<210> 432<210> 432

<400> 432<400> 432

000000

<210> 433<210> 433

<400> 433<400> 433

000000

<210> 434<210> 434

<400> 434<400> 434

000000

<210> 435<210> 435

<400> 435<400> 435

000000

<210> 436<210> 436

<400> 436<400> 436

000000

<210> 437<210> 437

<400> 437<400> 437

000000

<210> 438<210> 438

<400> 438<400> 438

000000

<210> 439<210> 439

<400> 439<400> 439

000000

<210> 440<210> 440

<400> 440<400> 440

000000

<210> 441<210> 441

<400> 441<400> 441

000000

<210> 442<210> 442

<400> 442<400> 442

000000

<210> 443<210> 443

<400> 443<400> 443

000000

<210> 444<210> 444

<400> 444<400> 444

000000

<210> 445<210> 445

<400> 445<400> 445

000000

<210> 446<210> 446

<400> 446<400> 446

000000

<210> 447<210> 447

<400> 447<400> 447

000000

<210> 448<210> 448

<400> 448<400> 448

000000

<210> 449<210> 449

<400> 449<400> 449

000000

<210> 450<210> 450

<400> 450<400> 450

000000

<210> 451<210> 451

<400> 451<400> 451

000000

<210> 452<210> 452

<400> 452<400> 452

000000

<210> 453<210> 453

<400> 453<400> 453

000000

<210> 454<210> 454

<400> 454<400> 454

000000

<210> 455<210> 455

<400> 455<400> 455

000000

<210> 456<210> 456

<400> 456<400> 456

000000

<210> 457<210> 457

<400> 457<400> 457

000000

<210> 458<210> 458

<400> 458<400> 458

000000

<210> 459<210> 459

<400> 459<400> 459

000000

<210> 460<210> 460

<400> 460<400> 460

000000

<210> 461<210> 461

<400> 461<400> 461

000000

<210> 462<210> 462

<400> 462<400> 462

000000

<210> 463<210> 463

<400> 463<400> 463

000000

<210> 464<210> 464

<400> 464<400> 464

000000

<210> 465<210> 465

<400> 465<400> 465

000000

<210> 466<210> 466

<400> 466<400> 466

000000

<210> 467<210> 467

<400> 467<400> 467

000000

<210> 468<210> 468

<400> 468<400> 468

000000

<210> 469<210> 469

<400> 469<400> 469

000000

<210> 470<210> 470

<400> 470<400> 470

000000

<210> 471<210> 471

<400> 471<400> 471

000000

<210> 472<210> 472

<400> 472<400> 472

000000

<210> 473<210> 473

<400> 473<400> 473

000000

<210> 474<210> 474

<400> 474<400> 474

000000

<210> 475<210> 475

<400> 475<400> 475

000000

<210> 476<210> 476

<400> 476<400> 476

000000

<210> 477<210> 477

<400> 477<400> 477

000000

<210> 478<210> 478

<400> 478<400> 478

000000

<210> 479<210> 479

<400> 479<400> 479

000000

<210> 480<210> 480

<400> 480<400> 480

000000

<210> 481<210> 481

<400> 481<400> 481

000000

<210> 482<210> 482

<400> 482<400> 482

000000

<210> 483<210> 483

<400> 483<400> 483

000000

<210> 484<210> 484

<400> 484<400> 484

000000

<210> 485<210> 485

<400> 485<400> 485

000000

<210> 486<210> 486

<400> 486<400> 486

000000

<210> 487<210> 487

<400> 487<400> 487

000000

<210> 488<210> 488

<400> 488<400> 488

000000

<210> 489<210> 489

<400> 489<400> 489

000000

<210> 490<210> 490

<400> 490<400> 490

000000

<210> 491<210> 491

<400> 491<400> 491

000000

<210> 492<210> 492

<400> 492<400> 492

000000

<210> 493<210> 493

<400> 493<400> 493

000000

<210> 494<210> 494

<400> 494<400> 494

000000

<210> 495<210> 495

<400> 495<400> 495

000000

<210> 496<210> 496

<400> 496<400> 496

000000

<210> 497<210> 497

<400> 497<400> 497

000000

<210> 498<210> 498

<400> 498<400> 498

000000

<210> 499<210> 499

<400> 499<400> 499

000000

<210> 500<210> 500

<400> 500<400> 500

000000

<210> 501<210> 501

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 501<400> 501

Thr Tyr Trp Met HisThr Tyr Trp Met His

1 515

<210> 502<210> 502

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 502<400> 502

Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe LysAsn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys

1 5 10 151 5 10 15

AsnAsn

<210> 503<210> 503

<211> 8<211> 8

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 503<400> 503

Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala TyrTrp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr

1 515

<210> 504<210> 504

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 504<400> 504

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr TyrGly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 515

<210> 505<210> 505

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 505<400> 505

Tyr Pro Gly Thr Gly GlyTyr Pro Gly Thr Gly Gly

1 515

<210> 506<210> 506

<211> 117<211> 117

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 506<400> 506

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly GluGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr TyrSer Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTrp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys PheGly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrThr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110100 105 110

Val Thr Val Ser SerVal Thr Val Ser Ser

115115

<210> 507<210> 507

<211> 351<211> 351

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 507<400> 507

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240240 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351

<210> 508<210> 508

<211> 443<211> 443

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 508<400> 508

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly GluGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr TyrSer Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTrp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys PheGly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ThrThr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro LeuVal Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly CysAla Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn SerLeu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln SerGly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser SerSer Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser AsnLeu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys ProThr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu PhePro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu ValPro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln PheThr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys ProAsn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu ThrArg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys ValVal Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys AlaSer Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser GlnLys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys GlyGlu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln ProPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly SerGlu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln GluPhe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn HisGly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu GlyTyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440435 440

<210> 509<210> 509

<211> 1329<211> 1329

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 509<400> 509

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240240 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360

aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420

gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480

ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540

tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600

aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660

ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720

ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780

gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840840

gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900

tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960

tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020

cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agcggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080

tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140

aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200

ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260

agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320

tccctggga 1329tccctggga 1329

<210> 510<210> 510

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 510<400> 510

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe LeuLys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 151 5 10 15

ThrThr

<210> 511<210> 511

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 511<400> 511

Trp Ala Ser Thr Arg Glu SerTrp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 515

<210> 512<210> 512

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 512<400> 512

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr ThrGln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 515

<210> 513<210> 513

<211> 13<211> 13

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 513<400> 513

Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn PheSer Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe

1 5 101 5 10

<210> 514<210> 514

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 514<400> 514

Trp Ala SerTrp Ala Ser

11

<210> 515<210> 515

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 515<400> 515

Asp Tyr Ser Tyr Pro TyrAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr

1 515

<210> 516<210> 516

<211> 113<211> 113

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 516<400> 516

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 3020 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly LysGly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 4535 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValAla Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe ThrPro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln AsnIle Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 9585 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu IleAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110100 105 110

LysLys

<210> 517<210> 517

<211> 339<211> 339

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 517<400> 517

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 518<210> 518

<211> 220<211> 220

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 518<400> 518

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 3020 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly LysGly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 4535 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValAla Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe ThrPro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln AsnIle Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 9585 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu IleAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser AspLys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn AsnGlu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala LeuPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys AspGln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp TyrSer Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerGlu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220210 215 220

<210> 519<210> 519

<211> 660<211> 660

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 519<400> 519

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 520<210> 520

<211> 113<211> 113

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 520<400> 520

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 3020 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly GlnGly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValAla Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe ThrPro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln AsnIle Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 9585 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu IleAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110100 105 110

LysLys

<210> 521<210> 521

<211> 339<211> 339

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 521<400> 521

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 522<210> 522

<211> 220<211> 220

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 522<400> 522

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 3020 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly GlnGly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValAla Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe ThrPro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln AsnIle Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 9585 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu IleAsp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser AspLys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn AsnGlu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala LeuPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys AspGln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp TyrSer Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerGlu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220210 215 220

<210> 523<210> 523

<211> 660<211> 660

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 523<400> 523

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 524<210> 524

<211> 15<211> 15

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид"oligonucleotide"

<400> 524<400> 524

acctactgga tgcac 15acctactgga tgcac 15

<210> 525<210> 525

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид"oligonucleotide"

<400> 525<400> 525

aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51

<210> 526<210> 526

<211> 24<211> 24

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 526<400> 526

tggactaccg gcacaggcgc ctac 24tggactaccg gcacaggcgc ctac 24

<210> 527<210> 527

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 527<400> 527

ggctacacct tcactaccta c 21ggctacacct tcactaccta c 21

<210> 528<210> 528

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 528<400> 528

taccccggca ccggcggc 18taccccggca ccggcggc 18

<210> 529<210> 529

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 529<400> 529

aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51

<210> 530<210> 530

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 530<400> 530

tgggcctcta ctagagaatc a 21tgggcctcta ctagagaatc a 21

<210> 531<210> 531

<211> 27<211> 27

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 531<400> 531

cagaacgact atagctaccc ctacacc 27cagaacgact atagctaccc ctacacc 27

<210> 532<210> 532

<211> 39<211> 39

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 532<400> 532

agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39

<210> 533<210> 533

<211> 9<211> 9

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 533<400> 533

tgggcctct 9tgggcctct 9

<210> 534<210> 534

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 534<400> 534

gactatagct acccctac 18gactatagct acccctac 18

<210> 535<210> 535

<211> 440<211> 440

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 535<400> 535

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgGln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn SerSer Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 3020 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValGly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser ValAla Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu PheLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val SerAla Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys SerSer Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys AspArg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu ThrTyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu TyrSer Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr LysSer Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val AspThr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro AlaLys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys ProPro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val ValLys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr ValVal Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GlnAsp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GlnPhe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys GlyAsp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln ProLeu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met ThrArg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro SerLys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn TyrAsp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu TyrLys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val PheSer Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln LysSer Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysSer Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440435 440

<210> 536<210> 536

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 536<400> 536

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser TyrGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro ArgGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 537<210> 537

<211> 447<211> 447

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 537<400> 537

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys PheGly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala TyrLys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly ProPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser ValPro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 538<210> 538

<211> 218<211> 218

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 538<400> 538

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 3020 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala ProGly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 4535 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro AlaArg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 6050 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile SerArg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser ArgSer Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 9585 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgAsp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu GlnThr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe TyrLeu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln SerPro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser ThrGly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu LysTyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser ProHis Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysVal Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215210 215

<210> 539<210> 539

<211> 447<211> 447

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 539<400> 539

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn TyrSer Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp MetGly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu PheGly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe CysLeu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys

85 90 9585 90 95

Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr LeuVal Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro LeuVal Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly CysAla Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn SerLeu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln SerGly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser SerSer Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser AsnLeu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr HisThr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser ValThr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 540<210> 540

<211> 213<211> 213

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 540<400> 540

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr MetAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 3020 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile TyrHis Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr

35 40 4535 40 45

Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly SerArg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 6050 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro GluGly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu ThrAsp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 9585 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala ProPhe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly ThrSer Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LysAla Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln GluVal Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser SerSer Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr AlaThr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser PheCys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205195 200 205

Asn Arg Gly Glu CysAsn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 541<210> 541

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 541<400> 541

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met HisGly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His

1 5 101 5 10

<210> 542<210> 542

<400> 542<400> 542

000000

<210> 543<210> 543

<400> 543<400> 543

000000

<210> 544<210> 544

<400> 544<400> 544

000000

<210> 545<210> 545

<400> 545<400> 545

000000

<210> 546<210> 546

<400> 546<400> 546

000000

<210> 547<210> 547

<400> 547<400> 547

000000

<210> 548<210> 548

<400> 548<400> 548

000000

<210> 549<210> 549

<400> 549<400> 549

000000

<210> 550<210> 550

<400> 550<400> 550

000000

<210> 551<210> 551

<400> 551<400> 551

000000

<210> 552<210> 552

<400> 552<400> 552

000000

<210> 553<210> 553

<400> 553<400> 553

000000

<210> 554<210> 554

<400> 554<400> 554

000000

<210> 555<210> 555

<400> 555<400> 555

000000

<210> 556<210> 556

<400> 556<400> 556

000000

<210> 557<210> 557

<400> 557<400> 557

000000

<210> 558<210> 558

<400> 558<400> 558

000000

<210> 559<210> 559

<400> 559<400> 559

000000

<210> 560<210> 560

<400> 560<400> 560

000000

<210> 561<210> 561

<400> 561<400> 561

000000

<210> 562<210> 562

<400> 562<400> 562

000000

<210> 563<210> 563

<400> 563<400> 563

000000

<210> 564<210> 564

<400> 564<400> 564

000000

<210> 565<210> 565

<400> 565<400> 565

000000

<210> 566<210> 566

<400> 566<400> 566

000000

<210> 567<210> 567

<400> 567<400> 567

000000

<210> 568<210> 568

<400> 568<400> 568

000000

<210> 569<210> 569

<400> 569<400> 569

000000

<210> 570<210> 570

<400> 570<400> 570

000000

<210> 571<210> 571

<400> 571<400> 571

000000

<210> 572<210> 572

<400> 572<400> 572

000000

<210> 573<210> 573

<400> 573<400> 573

000000

<210> 574<210> 574

<400> 574<400> 574

000000

<210> 575<210> 575

<400> 575<400> 575

000000

<210> 576<210> 576

<400> 576<400> 576

000000

<210> 577<210> 577

<400> 577<400> 577

000000

<210> 578<210> 578

<400> 578<400> 578

000000

<210> 579<210> 579

<400> 579<400> 579

000000

<210> 580<210> 580

<400> 580<400> 580

000000

<210> 581<210> 581

<400> 581<400> 581

000000

<210> 582<210> 582

<400> 582<400> 582

000000

<210> 583<210> 583

<400> 583<400> 583

000000

<210> 584<210> 584

<400> 584<400> 584

000000

<210> 585<210> 585

<400> 585<400> 585

000000

<210> 586<210> 586

<400> 586<400> 586

000000

<210> 587<210> 587

<400> 587<400> 587

000000

<210> 588<210> 588

<400> 588<400> 588

000000

<210> 589<210> 589

<400> 589<400> 589

000000

<210> 590<210> 590

<400> 590<400> 590

000000

<210> 591<210> 591

<400> 591<400> 591

000000

<210> 592<210> 592

<400> 592<400> 592

000000

<210> 593<210> 593

<400> 593<400> 593

000000

<210> 594<210> 594

<400> 594<400> 594

000000

<210> 595<210> 595

<400> 595<400> 595

000000

<210> 596<210> 596

<400> 596<400> 596

000000

<210> 597<210> 597

<400> 597<400> 597

000000

<210> 598<210> 598

<400> 598<400> 598

000000

<210> 599<210> 599

<400> 599<400> 599

000000

<210> 600<210> 600

<400> 600<400> 600

000000

<210> 601<210> 601

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 601<400> 601

Ser Tyr Trp Met TyrSer Tyr Trp Met Tyr

1 515

<210> 602<210> 602

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 602<400> 602

Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe LysArg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 151 5 10 15

AsnAsn

<210> 603<210> 603

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 603<400> 603

Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp TyrAsp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 101 5 10

<210> 604<210> 604

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 604<400> 604

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrGly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 515

<210> 605<210> 605

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 605<400> 605

Asp Pro Asn Ser Gly SerAsp Pro Asn Ser Gly Ser

1 515

<210> 606<210> 606

<211> 120<211> 120

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 606<400> 606

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrThr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp IleTrp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys PheGly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 607<210> 607

<211> 360<211> 360

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 607<400> 607

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactggggt ccgacaggct 120

agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180aggggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

<210> 608<210> 608

<211> 446<211> 446

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 608<400> 608

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrThr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp IleTrp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys PheGly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly ProPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser ValPro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu GlyHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445435 440 445

<210> 609<210> 609

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 609<400> 609

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val AlaLys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

1 5 101 5 10

<210> 610<210> 610

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 610<400> 610

Trp Ala Ser Thr Arg His ThrTrp Ala Ser Thr Arg His Thr

1 515

<210> 611<210> 611

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 611<400> 611

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu ThrGln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 515

<210> 612<210> 612

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 612<400> 612

Ser Gln Asp Val Gly Thr AlaSer Gln Asp Val Gly Thr Ala

1 515

<210> 613<210> 613

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 613<400> 613

Trp Ala SerTrp Ala Ser

11

<210> 614<210> 614

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 614<400> 614

Tyr Asn Ser Tyr Pro LeuTyr Asn Ser Tyr Pro Leu

1 515

<210> 615<210> 615

<211> 1338<211> 1338

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 615<400> 615

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactggggt ccgacaggct 120

agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180aggggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420

tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480

tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540

gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600

tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660

aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720

tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780

tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840

ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900

cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960

tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020

ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080

aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140

tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200

gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260

aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320

ctgtccctct ccctggga 1338ctgtccctct ccctggga 1338

<210> 616<210> 616

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 616<400> 616

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAla Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr AlaAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu AlaSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro LeuGlu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 617<210> 617

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 617<400> 617

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240

gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321ggcactaagg tcgagattaag 321

<210> 618<210> 618

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 618<400> 618

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAla Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr AlaAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu AlaSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro LeuGlu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 619<210> 619

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 619<400> 619

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240

gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 620<210> 620

<211> 120<211> 120

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 620<400> 620

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrThr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTrp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys PheGly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 621<210> 621

<211> 360<211> 360

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 621<400> 621

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactggggt ccgacaggct 120

accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

<210> 622<210> 622

<211> 446<211> 446

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 622<400> 622

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGlu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrThr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetTrp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys PheGly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly ProPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser ValPro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu GlyHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445435 440 445

<210> 623<210> 623

<211> 1338<211> 1338

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 623<400> 623

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactggggt ccgacaggct 120

accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420

tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480

tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540

gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600

tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660

aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720

tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780

tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840

ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900

cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960

tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020

ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080

aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140

tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200

gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260

aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320

ctgtccctct ccctggga 1338ctgtccctct ccctggga 1338

<210> 624<210> 624

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 624<400> 624

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyAsp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr AlaGln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro LeuAsp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 625<210> 625

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 625<400> 625

gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60

attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120

gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321ggcactaagg tcgagattaag 321

<210> 626<210> 626

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 626<400> 626

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu GlyAsp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr AlaGln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro LeuAsp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 627<210> 627

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 627<400> 627

gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60

attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120

gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 628<210> 628

<211> 15<211> 15

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 628<400> 628

agctactgga tgtac 15agctactgga tgtac 15

<210> 629<210> 629

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 629<400> 629

agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t 51agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t 51

<210> 630<210> 630

<211> 33<211> 33

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 630<400> 630

gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac 33gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac 33

<210> 631<210> 631

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 631<400> 631

ggctacacct tcactagcta c 21ggctacacct tcactagcta c 21

<210> 632<210> 632

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид"oligonucleotide"

<400> 632<400> 632

gaccctaata gcggctct 18gaccctaata gcggctct 18

<210> 633<210> 633

<211> 33<211> 33

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 633<400> 633

aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33

<210> 634<210> 634

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 634<400> 634

tgggcctcta ctagacacac c 21tgggcctcta ctagacacac c 21

<210> 635<210> 635

<211> 27<211> 27

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 635<400> 635

cagcagtata atagctaccc cctgacc 27cagcagtata atagctaccc cctgacc 27

<210> 636<210> 636

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 636<400> 636

tctcaggacg tgggcaccgc c 21tctcaggacg tgggcaccgc c 21

<210> 637<210> 637

<211> 9<211> 9

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 637<400> 637

tgggcctct 9tgggcctct 9

<210> 638<210> 638

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 638<400> 638

tataatagct accccctg 18tataatatagct accccctg 18

<210> 639<210> 639

<211> 448<211> 448

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 639<400> 639

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp SerSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 3020 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValTrp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValAla Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ThrAla Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe ProLeu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu GlyLeu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp AsnCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GlnSer Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser SerSer Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro SerSer Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys ThrAsn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro SerHis Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgVal Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp ProThr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn AlaGlu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val ValLys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu TyrSer Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys ThrLys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr LeuIle Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr CysPro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerLeu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu AspAsn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys SerSer Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu AlaArg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysLeu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 640<210> 640

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 640<400> 640

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr AlaAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro AlaGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 641<210> 641

<211> 450<211> 450

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 641<400> 641

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValIle Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr ValSer Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly GlnAla Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys AspPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly GlyLys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met IlePro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His GluSer Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val HisAsp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr ArgAsn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly LysVal Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile GluGlu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val TyrLys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser LeuThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu TrpThr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro ValGlu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val AspLeu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met HisLys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser ProGlu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445435 440 445

Gly LysGly Lys

450450

<210> 642<210> 642

<211> 216<211> 216

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 642<400> 642

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly GlnGln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 151 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly TyrSer Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys LeuAsn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 4535 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg PheMet Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly LeuSer Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser SerGln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 9585 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly GlnSer Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110100 105 110

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu GluPro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe TyrLeu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val LysPro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

145 150 155 160145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys TyrAla Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser HisAla Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu LysArg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys SerThr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215210 215

<210> 643<210> 643

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 643<400> 643

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValTrp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser ValAla Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp GlyAla Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser CysLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu GlyAsp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser HisIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Pro Gly LysPro Gly Lys

450450

<210> 644<210> 644

<211> 215<211> 215

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 644<400> 644

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser SerGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser

20 25 3020 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu LeuTyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 4535 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe SerIle Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 6050 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu GluGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 8065 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu ProPro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro

85 90 9585 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val AlaTrp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys SerAla Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg GluGly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn SerAla Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser LeuGln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys ValSer Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr LysTyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215210 215

<210> 645<210> 645

<211> 123<211> 123

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 645<400> 645

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 3020 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAla Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys PheGly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala TyrGln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp ValAla Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerTrp Gly Glyn Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 646<210> 646

<211> 106<211> 106

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 646<400> 646

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser TyrGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro ThrGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 9585 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysPhe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 647<210> 647

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 647<400> 647

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met TyrGly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr

1 5 101 5 10

<210> 648<210> 648

<400> 648<400> 648

000000

<210> 649<210> 649

<400> 649<400> 649

000000

<210> 650<210> 650

<400> 650<400> 650

000000

<210> 651<210> 651

<400> 651<400> 651

000000

<210> 652<210> 652

<400> 652<400> 652

000000

<210> 653<210> 653

<400> 653<400> 653

000000

<210> 654<210> 654

<400> 654<400> 654

000000

<210> 655<210> 655

<400> 655<400> 655

000000

<210> 656<210> 656

<400> 656<400> 656

000000

<210> 657<210> 657

<400> 657<400> 657

000000

<210> 658<210> 658

<400> 658<400> 658

000000

<210> 659<210> 659

<400> 659<400> 659

000000

<210> 660<210> 660

<400> 660<400> 660

000000

<210> 661<210> 661

<400> 661<400> 661

000000

<210> 662<210> 662

<400> 662<400> 662

000000

<210> 663<210> 663

<400> 663<400> 663

000000

<210> 664<210> 664

<400> 664<400> 664

000000

<210> 665<210> 665

<400> 665<400> 665

000000

<210> 666<210> 666

<400> 666<400> 666

000000

<210> 667<210> 667

<400> 667<400> 667

000000

<210> 668<210> 668

<400> 668<400> 668

000000

<210> 669<210> 669

<400> 669<400> 669

000000

<210> 670<210> 670

<400> 670<400> 670

000000

<210> 671<210> 671

<400> 671<400> 671

000000

<210> 672<210> 672

<400> 672<400> 672

000000

<210> 673<210> 673

<400> 673<400> 673

000000

<210> 674<210> 674

<400> 674<400> 674

000000

<210> 675<210> 675

<400> 675<400> 675

000000

<210> 676<210> 676

<400> 676<400> 676

000000

<210> 677<210> 677

<400> 677<400> 677

000000

<210> 678<210> 678

<400> 678<400> 678

000000

<210> 679<210> 679

<400> 679<400> 679

000000

<210> 680<210> 680

<400> 680<400> 680

000000

<210> 681<210> 681

<400> 681<400> 681

000000

<210> 682<210> 682

<400> 682<400> 682

000000

<210> 683<210> 683

<400> 683<400> 683

000000

<210> 684<210> 684

<400> 684<400> 684

000000

<210> 685<210> 685

<400> 685<400> 685

000000

<210> 686<210> 686

<400> 686<400> 686

000000

<210> 687<210> 687

<400> 687<400> 687

000000

<210> 688<210> 688

<400> 688<400> 688

000000

<210> 689<210> 689

<400> 689<400> 689

000000

<210> 690<210> 690

<400> 690<400> 690

000000

<210> 691<210> 691

<400> 691<400> 691

000000

<210> 692<210> 692

<400> 692<400> 692

000000

<210> 693<210> 693

<400> 693<400> 693

000000

<210> 694<210> 694

<400> 694<400> 694

000000

<210> 695<210> 695

<400> 695<400> 695

000000

<210> 696<210> 696

<400> 696<400> 696

000000

<210> 697<210> 697

<400> 697<400> 697

000000

<210> 698<210> 698

<400> 698<400> 698

000000

<210> 699<210> 699

<400> 699<400> 699

000000

<210> 700<210> 700

<400> 700<400> 700

000000

<210> 701<210> 701

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 701<400> 701

Asn Tyr Gly Met AsnAsn Tyr Gly Met Asn

1 515

<210> 702<210> 702

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 702<400> 702

Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe LysTrp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 703<210> 703

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 703<400> 703

Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp TyrAsn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr

1 5 10 151 5 10 15

<210> 704<210> 704

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 704<400> 704

Gly Phe Thr Leu Thr Asn TyrGly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

1 515

<210> 705<210> 705

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 705<400> 705

Asn Thr Asp Thr Gly GluAsn Thr Asp Thr Gly Glu

1 515

<210> 706<210> 706

<211> 125<211> 125

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 706<400> 706

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp IleGly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp PheGly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala MetAla Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerAsp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125115 120 125

<210> 707<210> 707

<211> 375<211> 375

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 707<400> 707

caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60

tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120

cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180

gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300

ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360

gtgactgtgt ccagc 375gtgactgtgt ccagc 375

<210> 708<210> 708

<211> 375<211> 375

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 708<400> 708

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaaccccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctct 375gtgaccgtgt cctct 375

<210> 709<210> 709

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 709<400> 709

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp IleGly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp PheGly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala MetAla Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser ThrAsp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr SerLys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro GluGlu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val HisPro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser SerThr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr CysVal Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val GluAsn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe LeuSer Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr LeuGly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val SerMet Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val GluGln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser ThrVal His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnTyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser SerGly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro GlnIle Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln ValVal Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala ValSer Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr ProGlu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu ThrPro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser ValVal Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser LeuMet His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445435 440 445

Ser Leu GlySer Leu Gly

450450

<210> 710<210> 710

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 710<400> 710

Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu AsnSer Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 101 5 10

<210> 711<210> 711

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 711<400> 711

Tyr Thr Ser Thr Leu His LeuTyr Thr Ser Thr Leu His Leu

1 515

<210> 712<210> 712

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 712<400> 712

Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp ThrGln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr

1 515

<210> 713<210> 713

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 713<400> 713

Ser Gln Asp Ile Ser Asn TyrSer Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

1 515

<210> 714<210> 714

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 714<400> 714

Tyr Thr SerTyr Thr Ser

11

<210> 715<210> 715

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 715<400> 715

Tyr Tyr Asn Leu Pro TrpTyr Tyr Asn Leu Pro Trp

1 515

<210> 716<210> 716

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 716<400> 716

caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60

tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120

cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180

gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300

ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360

gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420

cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540

gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600

ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660

aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720

ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780

acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840

aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900

ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960

gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020

atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080

gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200

ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260

agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320

tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353

<210> 717<210> 717

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 717<400> 717

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaaccccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420

agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600

ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg

aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720

ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780

acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900

tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020

atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260

agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353

<210> 718<210> 718

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 718<400> 718

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro TrpAsp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 719<210> 719

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 719<400> 719

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321ggcactaagg tcgagattaag 321

<210> 720<210> 720

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 720<400> 720

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180

agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa g 321ggcaccaagg tggaaatcaag 321

<210> 721<210> 721

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 721<400> 721

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro TrpAsp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 722<210> 722

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 722<400> 722

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 723<210> 723

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 723<400> 723

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180

agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420

cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 724<210> 724

<211> 125<211> 125

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 724<400> 724

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetGly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp PheGly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala MetAla Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerAsp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125115 120 125

<210> 725<210> 725

<211> 375<211> 375

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 725<400> 725

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60

agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240

ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300

ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360

gtgaccgtgt ctagc 375gtgaccgtgt ctagc 375

<210> 726<210> 726

<211> 375<211> 375

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 726<400> 726

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaaccccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctct 375gtgaccgtgt cctct 375

<210> 727<210> 727

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 727<400> 727

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetGly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp PheGly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala TyrLys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala MetAla Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser ThrAsp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr SerLys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro GluGlu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val HisPro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser SerThr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr CysVal Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val GluAsn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe LeuSer Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr LeuGly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val SerMet Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val GluGln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser ThrVal His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnTyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser SerGly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro GlnIle Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln ValVal Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala ValSer Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr ProGlu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu ThrPro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser ValVal Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser LeuMet His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445435 440 445

Ser Leu GlySer Leu Gly

450450

<210> 728<210> 728

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 728<400> 728

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctagtgtgaaagtc 60

agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240

ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtctactactgcgc tagaaacccc 300

ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360

gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420

cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540

gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgccttcatctagc 600

ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660

aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720

ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780

acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840

aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900

ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960

gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020

atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080

gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200

ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260

agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320

tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353

<210> 729<210> 729

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 729<400> 729

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaaccccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420

agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600

ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg

aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720

ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780

acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900

tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020

atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260

agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353

<210> 730<210> 730

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 730<400> 730

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser GlyTyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu SerSer Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro TrpGlu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 731<210> 731

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 731<400> 731

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180

aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240

gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321ggcactaagg tcgagattaag 321

<210> 732<210> 732

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 732<400> 732

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctgggg catcccccct 180

agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240

gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa g 321ggcaccaagg tggaaatcaag 321

<210> 733<210> 733

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 733<400> 733

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser GlyTyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu SerSer Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro TrpGlu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 734<210> 734

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 734<400> 734

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180

aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240

gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 735<210> 735

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид" polynucleotide"

<400> 735<400> 735

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctgggg catcccccct 180

agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240

gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420

cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 736<210> 736

<211> 15<211> 15

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 736<400> 736

aattacggga tgaac 15aattacggga tgaac 15

<210> 737<210> 737

<211> 15<211> 15

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 737<400> 737

aactacggca tgaac 15aactacggca tgaac 15

<210> 738<210> 738

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 738<400> 738

tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a 51tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a 51

<210> 739<210> 739

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 739<400> 739

tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c 51tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c 51

<210> 740<210> 740

<211> 48<211> 48

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 740<400> 740

aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac 48aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac 48

<210> 741<210> 741

<211> 48<211> 48

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 741<400> 741

aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat 48aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat 48

<210> 742<210> 742

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 742<400> 742

ggattcaccc tcaccaatta c 21ggattcaccc tcaccaatta c 21

<210> 743<210> 743

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 743<400> 743

ggcttcaccc tgaccaacta c 21ggcttcaccc tgaccaacta c 21

<210> 744<210> 744

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 744<400> 744

aacaccgaca ccggggag 18aacaccgaca ccggggag 18

<210> 745<210> 745

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 745<400> 745

aacaccgaca ccggcgag 18aacaccgaca ccggcgag 18

<210> 746<210> 746

<211> 33<211> 33

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 746<400> 746

agctctagtc aggatatctc taactacctg aac 33agctctagtc aggatatctc taactacctg aac 33

<210> 747<210> 747

<211> 33<211> 33

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 747<400> 747

tcctccagcc aggacatctc caactacctg aac 33tcctccagcc aggacatctc caactacctg aac 33

<210> 748<210> 748

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 748<400> 748

tacactagca ccctgcacct g 21tacactagca ccctgcacct g 21

<210> 749<210> 749

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 749<400> 749

tacacctcca ccctgcacct g 21tacacctcca ccctgcacct g 21

<210> 750<210> 750

<211> 27<211> 27

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 750<400> 750

cagcagtact ataacctgcc ctggacc 27cagcagtact ataacctgcc ctggacc 27

<210> 751<210> 751

<211> 27<211> 27

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 751<400> 751

cagcagtact acaacctgcc ctggacc 27cagcagtact acaacctgcc ctggacc 27

<210> 752<210> 752

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 752<400> 752

agtcaggata tctctaacta c 21agtcaggata tctctaacta c 21

<210> 753<210> 753

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 753<400> 753

agccaggaca tctccaacta c 21agccaggaca tctccaacta c 21

<210> 754<210> 754

<211> 9<211> 9

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 754<400> 754

tacactagc 9tacactagc 9

<210> 755<210> 755

<211> 9<211> 9

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 755<400> 755

tacacctcc 9tacacctcc 9

<210> 756<210> 756

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 756<400> 756

tactataacc tgccctgg 18tactataacc tgccctgg 18

<210> 757<210> 757

<211> 18<211> 18

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 757<400> 757

tactacaacc tgccctgg 18tactacaacc tgccctgg 18

<210> 758<210> 758

<211> 15<211> 15

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 758<400> 758

aactacggga tgaac 15aactacggga tgaac 15

<210> 759<210> 759

<211> 51<211> 51

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 759<400> 759

tggattaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg actttaaggg c 51tggattaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg actttaaggg c 51

<210> 760<210> 760

<211> 48<211> 48

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 760<400> 760

aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac 48aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac 48

<210> 761<210> 761

<211> 21<211> 21

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

олигонуклеотид" oligonucleotide"

<400> 761<400> 761

ggcttcaccc tgactaacta c 21ggcttcaccc tgactaacta c 21

<210> 762<210> 762

<211> 447<211> 447

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 762<400> 762

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser GluGln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 151 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp TyrThr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr

20 25 3020 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp IleTyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu LysGly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser LeuSer Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaLys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly GlnPhe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala ValTrp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val ProLeu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysSer Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly ProPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser ValPro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg ThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro GluPro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys LeuPro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp SerGly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly LysHis Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 763<210> 763

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 763<400> 763

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser TyrGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro LeuGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 764<210> 764

<211> 446<211> 446

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 764<400> 764

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser GlnGln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala TyrSer Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp LeuGly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 4535 40 45

Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu LysGly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 6050 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe LeuSer Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys AlaLys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr LeuArg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu

100 105 110100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu AlaThr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys LeuPro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser GlyVal Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser SerAla Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser LeuGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn ThrGly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His ThrLys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val PheCys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr ProLeu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu ValGlu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys ThrLys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser ValLys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys CysLeu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile SerLys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro ProLys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu ValSer Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn GlyLys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser AspGln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg TrpGly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu HisGln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysAsn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445435 440 445

<210> 765<210> 765

<211> 220<211> 220

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 765<400> 765

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val GlyAsp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn GlyGln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly

20 25 3020 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly GlnSer Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly ValSer Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrPro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu GlnIle Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln

85 90 9585 90 95

His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu IleHis Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser AspLys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn AsnGlu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala LeuPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys AspGln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp TyrSer Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu SerGlu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysSer Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220210 215 220

<210> 766<210> 766

<211> 10<211> 10

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 766<400> 766

Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met AsnGly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn

1 5 101 5 10

<210> 767<210> 767

<400> 767<400> 767

000000

<210> 768<210> 768

<400> 768<400> 768

000000

<210> 769<210> 769

<400> 769<400> 769

000000

<210> 770<210> 770

<400> 770<400> 770

000000

<210> 771<210> 771

<400> 771<400> 771

000000

<210> 772<210> 772

<400> 772<400> 772

000000

<210> 773<210> 773

<400> 773<400> 773

000000

<210> 774<210> 774

<400> 774<400> 774

000000

<210> 775<210> 775

<400> 775<400> 775

000000

<210> 776<210> 776

<400> 776<400> 776

000000

<210> 777<210> 777

<400> 777<400> 777

000000

<210> 778<210> 778

<400> 778<400> 778

000000

<210> 779<210> 779

<400> 779<400> 779

000000

<210> 780<210> 780

<400> 780<400> 780

000000

<210> 781<210> 781

<400> 781<400> 781

000000

<210> 782<210> 782

<400> 782<400> 782

000000

<210> 783<210> 783

<400> 783<400> 783

000000

<210> 784<210> 784

<400> 784<400> 784

000000

<210> 785<210> 785

<400> 785<400> 785

000000

<210> 786<210> 786

<400> 786<400> 786

000000

<210> 787<210> 787

<400> 787<400> 787

000000

<210> 788<210> 788

<400> 788<400> 788

000000

<210> 789<210> 789

<400> 789<400> 789

000000

<210> 790<210> 790

<400> 790<400> 790

000000

<210> 791<210> 791

<400> 791<400> 791

000000

<210> 792<210> 792

<400> 792<400> 792

000000

<210> 793<210> 793

<400> 793<400> 793

000000

<210> 794<210> 794

<400> 794<400> 794

000000

<210> 795<210> 795

<400> 795<400> 795

000000

<210> 796<210> 796

<400> 796<400> 796

000000

<210> 797<210> 797

<400> 797<400> 797

000000

<210> 798<210> 798

<400> 798<400> 798

000000

<210> 799<210> 799

<400> 799<400> 799

000000

<210> 800<210> 800

<400> 800<400> 800

000000

<210> 801<210> 801

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 801<400> 801

Ser Tyr Asn Met HisSer Tyr Asn Met His

1 515

<210> 802<210> 802

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 802<400> 802

Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe LysAsp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 803<210> 803

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 803<400> 803

Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp TyrVal Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr

1 515

<210> 804<210> 804

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 804<400> 804

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrGly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 515

<210> 805<210> 805

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 805<400> 805

Tyr Pro Gly Asn Gly AspTyr Pro Gly Asn Gly Asp

1 515

<210> 806<210> 806

<211> 118<211> 118

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 806<400> 806

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAsn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys PheGly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val TyrLys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ThrAla Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110100 105 110

Thr Val Thr Val Ser SerThr Val Thr Val Ser Ser

115115

<210> 807<210> 807

<211> 354<211> 354

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 807<400> 807

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60

tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120

ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180

aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc 354ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc 354

<210> 808<210> 808

<211> 444<211> 444

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 808<400> 808

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp MetAsn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 4535 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys PheGly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val TyrLys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ThrAla Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe ProThr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu GlyLeu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp AsnCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GlnSer Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser SerSer Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro SerSer Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro CysAsn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe LeuPro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro GluPhe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val GlnVal Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPhe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val LeuPro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys LysThr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysVal Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro SerAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val LysGln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GlnGly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlyPro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GlnSer Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnGlu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu GlyHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440435 440

<210> 809<210> 809

<211> 1332<211> 1332

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 809<400> 809

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60

tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120

ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180

aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc 360ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc 360

actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420

gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480

agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540

tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600

tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660

ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720

ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780

gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840

gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900

gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960

gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020

ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080

gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatggggag 1140

tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200

tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260

ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320

ctctccctgg ga 1332ctctccctgg ga 1332

<210> 810<210> 810

<211> 15<211> 15

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 810<400> 810

Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met GlnArg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln

1 5 10 151 5 10 15

<210> 811<210> 811

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 811<400> 811

Ala Ala Ser Asn Val Glu SerAla Ala Ser Asn Val Glu Ser

1 515

<210> 812<210> 812

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 812<400> 812

Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser ThrGln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr

1 515

<210> 813<210> 813

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 813<400> 813

Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser LeuSer Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu

1 5 101 5 10

<210> 814<210> 814

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 814<400> 814

Ala Ala SerAla Ala Ser

11

<210> 815<210> 815

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 815<400> 815

Ser Arg Lys Asp Pro SerSer Arg Lys Asp Pro Ser

1 515

<210> 816<210> 816

<211> 111<211> 111

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 816<400> 816

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAla Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala ProGly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 4535 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro SerLys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 6050 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile SerArg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser ArgSer Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 9585 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysLys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110100 105 110

<210> 817<210> 817

<211> 333<211> 333

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 817<400> 817

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240ggcgtgccct taggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240

agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333

<210> 818<210> 818

<211> 218<211> 218

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 818<400> 818

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAla Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala ProGly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 4535 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro SerLys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 6050 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile SerArg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser ArgSer Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 9585 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgLys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu GlnThr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe TyrLeu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln SerPro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser ThrGly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu LysTyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser ProHis Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysVal Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215210 215

<210> 819<210> 819

<211> 654<211> 654

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 819<400> 819

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240ggcgtgccct taggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240

agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 820<210> 820

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 820<400> 820

Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe LysAsp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 151 5 10 15

Glygly

<210> 821<210> 821

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 821<400> 821

Tyr Pro Gly Gln Gly AspTyr Pro Gly Glyn Gly Asp

1 515

<210> 822<210> 822

<211> 118<211> 118

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 822<400> 822

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleAsn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys PheGly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val TyrLys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ThrAla Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110100 105 110

Leu Val Thr Val Ser SerLeu Val Thr Val Ser Ser

115115

<210> 823<210> 823

<211> 354<211> 354

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 823<400> 823

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60

agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180

aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc 354ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc 354

<210> 824<210> 824

<211> 444<211> 444

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 824<400> 824

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 151 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleAsn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 4535 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys PheGly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val TyrLys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly ThrAla Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe ProLeu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu GlyLeu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp AsnCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GlnSer Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser SerSer Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro SerSer Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro CysAsn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe LeuPro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro GluPhe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val GlnVal Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPhe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val LeuPro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys LysThr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysVal Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro SerAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val LysGln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GlnGly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlyPro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GlnSer Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnGlu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu GlyHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440435 440

<210> 825<210> 825

<211> 1332<211> 1332

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 825<400> 825

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60

agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180

aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc 360ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc 360

actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420

gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480

agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540

tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600

tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660

ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720

ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780

gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840

gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900

gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960

gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020

ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080

gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatggggag 1140

tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200

tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260

ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320

ctctccctgg ga 1332ctctccctgg ga 1332

<210> 826<210> 826

<211> 111<211> 111

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 826<400> 826

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu GlyAsp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr TyrGlu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro ProGly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 4535 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro AspLys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 6050 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile SerArg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser ArgSer Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 9585 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile LysLys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110100 105 110

<210> 827<210> 827

<211> 333<211> 333

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 827<400> 827

gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60

attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240

agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333

<210> 828<210> 828

<211> 218<211> 218

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 828<400> 828

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu GlyAsp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr TyrGlu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro ProGly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 4535 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro AspLys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 6050 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile SerArg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 8065 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser ArgSer Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 9585 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgLys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu GlnThr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe TyrLeu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln SerPro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser ThrGly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu LysTyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser ProHis Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysVal Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215210 215

<210> 829<210> 829

<211> 654<211> 654

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 829<400> 829

gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60

attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240

agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 830<210> 830

<211> 114<211> 114

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 830<400> 830

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser SerSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser

20 25 3020 25 30

Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp TrpTyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp

35 40 4535 40 45

Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp SerVal Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser

50 55 6050 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr LeuVal Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrTyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 9585 90 95

Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val SerCys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

100 105 110100 105 110

Ser AlaSer Ala

<210> 831<210> 831

<211> 108<211> 108

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 831<400> 831

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr

20 25 3020 25 30

Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro LeuGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgThr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105100 105

<210> 832<210> 832

<211> 120<211> 120

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 832<400> 832

Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlyGlu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly SerSer Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser

20 25 3020 25 30

Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu TrpTyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 4535 40 45

Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp SerVal Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

50 55 6050 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr LeuVal Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrTyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 9585 90 95

Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln GlyCys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser GlyThr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

115 120115 120

<210> 833<210> 833

<211> 113<211> 113

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 833<400> 833

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu GlyAsp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr SerGlu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 3020 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly GlnSer Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln

35 40 4535 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly ValPro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 6050 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrPro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 8065 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln GlnIle Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 9585 90 95

Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu ValTyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val

100 105 110100 105 110

LysLys

<210> 834<210> 834

<400> 834<400> 834

000000

<210> 835<210> 835

<400> 835<400> 835

000000

<210> 836<210> 836

<400> 836<400> 836

000000

<210> 837<210> 837

<400> 837<400> 837

000000

<210> 838<210> 838

<400> 838<400> 838

000000

<210> 839<210> 839

<400> 839<400> 839

000000

<210> 840<210> 840

<400> 840<400> 840

000000

<210> 841<210> 841

<400> 841<400> 841

000000

<210> 842<210> 842

<400> 842<400> 842

000000

<210> 843<210> 843

<400> 843<400> 843

000000

<210> 844<210> 844

<400> 844<400> 844

000000

<210> 845<210> 845

<400> 845<400> 845

000000

<210> 846<210> 846

<400> 846<400> 846

000000

<210> 847<210> 847

<400> 847<400> 847

000000

<210> 848<210> 848

<400> 848<400> 848

000000

<210> 849<210> 849

<400> 849<400> 849

000000

<210> 850<210> 850

<400> 850<400> 850

000000

<210> 851<210> 851

<400> 851<400> 851

000000

<210> 852<210> 852

<400> 852<400> 852

000000

<210> 853<210> 853

<400> 853<400> 853

000000

<210> 854<210> 854

<400> 854<400> 854

000000

<210> 855<210> 855

<400> 855<400> 855

000000

<210> 856<210> 856

<400> 856<400> 856

000000

<210> 857<210> 857

<400> 857<400> 857

000000

<210> 858<210> 858

<400> 858<400> 858

000000

<210> 859<210> 859

<400> 859<400> 859

000000

<210> 860<210> 860

<400> 860<400> 860

000000

<210> 861<210> 861

<400> 861<400> 861

000000

<210> 862<210> 862

<400> 862<400> 862

000000

<210> 863<210> 863

<400> 863<400> 863

000000

<210> 864<210> 864

<400> 864<400> 864

000000

<210> 865<210> 865

<400> 865<400> 865

000000

<210> 866<210> 866

<400> 866<400> 866

000000

<210> 867<210> 867

<400> 867<400> 867

000000

<210> 868<210> 868

<400> 868<400> 868

000000

<210> 869<210> 869

<400> 869<400> 869

000000

<210> 870<210> 870

<400> 870<400> 870

000000

<210> 871<210> 871

<400> 871<400> 871

000000

<210> 872<210> 872

<400> 872<400> 872

000000

<210> 873<210> 873

<400> 873<400> 873

000000

<210> 874<210> 874

<400> 874<400> 874

000000

<210> 875<210> 875

<400> 875<400> 875

000000

<210> 876<210> 876

<400> 876<400> 876

000000

<210> 877<210> 877

<400> 877<400> 877

000000

<210> 878<210> 878

<400> 878<400> 878

000000

<210> 879<210> 879

<400> 879<400> 879

000000

<210> 880<210> 880

<400> 880<400> 880

000000

<210> 881<210> 881

<400> 881<400> 881

000000

<210> 882<210> 882

<400> 882<400> 882

000000

<210> 883<210> 883

<400> 883<400> 883

000000

<210> 884<210> 884

<400> 884<400> 884

000000

<210> 885<210> 885

<400> 885<400> 885

000000

<210> 886<210> 886

<400> 886<400> 886

000000

<210> 887<210> 887

<400> 887<400> 887

000000

<210> 888<210> 888

<400> 888<400> 888

000000

<210> 889<210> 889

<400> 889<400> 889

000000

<210> 890<210> 890

<400> 890<400> 890

000000

<210> 891<210> 891

<400> 891<400> 891

000000

<210> 892<210> 892

<400> 892<400> 892

000000

<210> 893<210> 893

<400> 893<400> 893

000000

<210> 894<210> 894

<400> 894<400> 894

000000

<210> 895<210> 895

<400> 895<400> 895

000000

<210> 896<210> 896

<400> 896<400> 896

000000

<210> 897<210> 897

<400> 897<400> 897

000000

<210> 898<210> 898

<400> 898<400> 898

000000

<210> 899<210> 899

<400> 899<400> 899

000000

<210> 900<210> 900

<400> 900<400> 900

000000

<210> 901<210> 901

<211> 121<211> 121

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 901<400> 901

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValGly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu MetGly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met

50 55 6050 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr LeuGly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaGln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp GlyArg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 902<210> 902

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 902<400> 902

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser AsnGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro PheGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 903<210> 903

<211> 451<211> 451

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 903<400> 903

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly GlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValGly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu MetGly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met

50 55 6050 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr LeuGly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 8065 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys AlaGln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 9585 90 95

Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp GlyArg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro SerGln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr AlaVal Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr ValAla Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaSer Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr ValVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn HisPro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser CysLys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu GlyAsp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu MetGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser HisIle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu ValGlu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr TyrHis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn GlyArg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro IleLys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValGlu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val SerTyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val GluLeu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro ProTrp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr ValVal Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val MetAsp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu SerHis Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445435 440 445

Pro Gly LysPro Gly Lys

450450

<210> 904<210> 904

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 904<400> 904

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 151 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser AsnGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn

20 25 3020 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu IleVal Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser GlyTyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro PheGlu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys

210210

<210> 905<210> 905

<211> 363<211> 363

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 905<400> 905

gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 6060

tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180

tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240

cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300

ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360

tcc 363tcc 363

<210> 906<210> 906

<211> 321<211> 321

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 906<400> 906

gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120

ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300

ggcaccaagc tggaaatcaa g 321ggcaccaagc tggaaatcaag 321

<210> 907<210> 907

<211> 1353<211> 1353

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 907<400> 907

gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 6060

tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180

tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240

cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300

ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360

tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420

ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480ggcggaactg ctgccctgggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480

tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540

agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag 600agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag 600

acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660

cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga 720cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga 720

gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780

cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900

aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020

agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 10801080

gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140

atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200

gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 12601260

tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 908<210> 908

<211> 642<211> 642

<212> ДНК<212> DNA

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полинуклеотид"polynucleotide"

<400> 908<400> 908

gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120

ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300

ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 909<210> 909

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 909<400> 909

Ser Tyr Gly Val AspSer Tyr Gly Val Asp

1 515

<210> 910<210> 910

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 910<400> 910

Gly Phe Ser Leu Ser Ser TyrGly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

1 515

<210> 911<210> 911

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 911<400> 911

Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met GlyVal Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly

1 5 10 151 5 10 15

<210> 912<210> 912

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 912<400> 912

Trp Gly Gly Gly GlyTrp Gly Gly Gly Gly

1 515

<210> 913<210> 913

<211> 13<211> 13

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 913<400> 913

His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp TyrHis Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr

1 5 101 5 10

<210> 914<210> 914

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 914<400> 914

Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val AlaArg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala

1 5 101 5 10

<210> 915<210> 915

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 915<400> 915

Ser Glu Ser Val Ser Ser AsnSer Glu Ser Val Ser Ser Asn

1 515

<210> 916<210> 916

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 916<400> 916

Gly Ala Ser Asn Arg Ala ThrGly Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 515

<210> 917<210> 917

<211> 3<211> 3

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 917<400> 917

Gly Ala SerGly Ala Ser

11

<210> 918<210> 918

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид" peptide"

<400> 918<400> 918

Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe ThrGly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr

1 515

<210> 919<210> 919

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

пептид"peptide"

<400> 919<400> 919

Ser Tyr Ser Tyr Pro PheSer Tyr Ser Tyr Pro Phe

1 515

<210> 920<210> 920

<211> 124<211> 124

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 920<400> 920

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly ArgGln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 151 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 3020 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValGly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 4535 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser ValAla Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 6050 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu TyrLys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 8065 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 9585 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met AspAla Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser SerVal Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120115 120

<210> 921<210> 921

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический<223> /note="Artificial sequence description: synthetic

полипептид"polypeptide"

<400> 921<400> 921

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAla Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 151 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser AlaAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 3020 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 4535 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 6050 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 8065 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro TyrGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 9585 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105100 105

<210> 922<210> 922

<211> 6<211> 6

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетическая<223> /note="Artificial sequence description: Synthetic

6xHis метка"6xHis label"

<400> 922<400> 922

His His His His His HisHis His His His His His His

1 515

<---<---

Claims (194)

Translated fromRussian

1. Молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая:1. An antibody molecule that binds to human CD73, containing:(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(i) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) of SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 of SEQ ID NO: 36, and the amino acid sequence of VHCDR3 of SEQ ID NO: 37; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) of SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 of SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 of SEQ ID NO: 50;(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 72, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(ii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 72, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(iii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(iii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(iv) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(v) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(v) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 137, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 146, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or(vi) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 137, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(vi) VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 under SEQ ID NO: 137, the amino acid sequence of VHCDR2 under SEQ ID NO: 154 and the amino acid sequence of VHCDR3 under SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(vii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 190, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(vii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 190, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(viii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 191, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(viii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 191, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(ix) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 192, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 71 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(ix) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 192, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 71, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(x) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 193, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 136 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50;(x) VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 193, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50;(xi) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 194, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 146 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50; или(xi) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 194, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 146, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 under SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 under SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 under SEQ ID NO: 50; or(xii) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 195, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 154 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 50.(xii) a VH containing the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 195, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 154, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 43; and VL containing the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.2. Молекула антитела по п. 1, содержащая:2. An antibody molecule according to claim 1, containing:(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 или 159 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 или 159;(i) a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence of SEQ ID NOs: 44, 77, 84, 142, 151, or 159, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 44, 77, 84, 142, 151 or 159;(ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 55;(ii) a light chain variable region comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 55 or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 55;(iii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(iii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(iv) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 77 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(iv) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 77 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(v) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(vi) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(vi) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(vii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или(vii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it; or(viii) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или(viii) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 159 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain variable region comprising the amino acid sequence under SEQ ID NO: 55 or a sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it; or(ix) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.(ix) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55.3. Молекула антитела по п. 1 или 2, содержащая:3. An antibody molecule according to claim 1 or 2, containing:(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 или 117 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 или 117;(i) a heavy chain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NOs: 46, 79, 86, 114, 116, or 117, or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 46, 79, 86, 114, 116 or 117;(ii) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 57;(ii) a light chain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 57 or an amino acid sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 57;(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(iii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity thereto, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(iv) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(iv) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 79 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(v) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 79, or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(vi) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(vii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или(vii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it; or(viii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней;(viii) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity therewith, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 57 or a sequence having at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with it;(ix) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, где остаток 451 SEQ ID NO: 46 представляет собой K, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57.(ix) a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, where residue 451 of SEQ ID NO: 46 is K, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57.4. Молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая:4. An antibody molecule that binds to human CD73, containing:(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность определяющей комплементарность области 1 тяжелой цепи (VHCDR1) SEQ ID NO: 38, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 37; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность определяющей комплементарность области 1 легкой цепи (VLCDR1) SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 50;(a) a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence of heavy chain complementarity determining region 1 (VHCDR1) of SEQ ID NO: 38, the amino acid sequence of VHCDR2 of SEQ ID NO: 36, and the amino acid sequence of VHCDR3 of SEQ ID NO: 37; and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of light chain complementarity determining region 1 (VLCDR1) SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 SEQ ID NO: 50;(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 35, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 50;(b) a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 SEQ ID NO: 35, the amino acid sequence of VHCDR2 SEQ ID NO: 36, and the amino acid sequence of VHCDR3 SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 SEQ ID NO: 49 and the amino acid sequence of VLCDR3 SEQ ID NO: 50;(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 39, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 40 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 37; и VL, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 53;(c) a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 SEQ ID NO: 39, the amino acid sequence of VHCDR2 SEQ ID NO: 40, and the amino acid sequence of VHCDR3 SEQ ID NO: 37; and VL containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 51, the amino acid sequence of VLCDR2 SEQ ID NO: 52 and the amino acid sequence of VLCDR3 SEQ ID NO: 53;(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 41, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 42 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 54, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 52 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 50; или(d) a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 SEQ ID NO: 41, the amino acid sequence of VHCDR2 SEQ ID NO: 42, and the amino acid sequence of VHCDR3 SEQ ID NO: 43; and a VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 SEQ ID NO: 54, the amino acid sequence of VLCDR2 SEQ ID NO: 52, and the amino acid sequence of VLCDR3 SEQ ID NO: 50; or(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 190, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 36 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 43; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 48, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 49 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 50.(e) a VH containing the amino acid sequence of VHCDR1 SEQ ID NO: 190, the amino acid sequence of VHCDR2 SEQ ID NO: 36, and the amino acid sequence of VHCDR3 SEQ ID NO: 43; and a VL containing the amino acid sequence of VLCDR1 SEQ ID NO: 48, the amino acid sequence of VLCDR2 SEQ ID NO: 49, and the amino acid sequence of VLCDR3 SEQ ID NO: 50.5. Молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55.5. An antibody molecule that binds to human CD73, comprising a heavy chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44 and a light chain variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 55.6. Молекула антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, где остаток 451 SEQ ID NO: 46 представляет собой K, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57.6. An antibody molecule that binds to human CD73, containing a heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, where residue 451 of SEQ ID NO: 46 is K, and a light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 57.7. Молекула антитела по любому из пп. 1-6, где7. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-6, where(i) молекула антитела представляет собой антитело человека, полноразмерное антитело, фрагмент Fab, F(ab')2, Fv или одноцепочечный Fv (scFv);(i) the antibody molecule is a human antibody, full length antibody, Fab fragment, F(ab')2, Fv, or single chain Fv (scFv);(ii) молекула антитела содержит константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и константную область легкой цепи, выбранную из константных областей легкой каппа-цепи или лямбда-цепи; или(ii) the antibody molecule comprises a heavy chain constant region selected from IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 and a light chain constant region selected from kappa light chain or lambda chain constant regions; or(iii) молекула антитела содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 92-103, 119 и 120, и/или константную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104.(iii) the antibody molecule contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-103, 119 and 120 and/or a light chain constant region containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 104.8. Молекула антитела по любому из пп. 1-7, где молекула антитела содержит константную область тяжелой цепи IgG4 и константную область легкой каппа-цепи.8. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-7, wherein the antibody molecule contains an IgG4 heavy chain constant region and a kappa light chain constant region.9. Молекула антитела по любому из пп. 1-8, содержащая константную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией в положении 228 в соответствии с нумерацией EU, или9. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-8 containing a human IgG4 heavy chain constant region with a mutation at position 228 according to EU numbering, orконстантную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией серина на пролин в положении 228 в соответствии с нумерацией EU, илиa human IgG4 heavy chain constant region with a serine to proline mutation at position 228 according to EU numbering, orконстантную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92 или 93.a heavy chain constant region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92 or 93.10. Молекула антитела по любому из пп. 1-9, которая характеризуется одним или более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или всеми из следующих свойств:10. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-9, which is characterized by one or more of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 or all of the following properties:(i) связывается с CD73 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее чем приблизительно 1×10^-8 M, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением системы Octet;(i) binds to human CD73 with a dissociation constant (K_D ) of less than about 1×10^-8 M, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using the Octet system;(ii) связывается с растворимым CD73 человека и/или мембраносвязанным CD73 человека;(ii) binds to soluble human CD73 and/or membrane-bound human CD73;(iii) не связывается с CD73 мыши, например, при определении с применением системы Octet;(iii) does not bind to mouse CD73, eg as determined using the Octet system;(iv) ингибирует или уменьшает ферментативную активность CD73, растворимого CD73 человека или мембраносвязанного CD73 человека, или уровень опосредованного CD73 человека превращения аденозинмонофосфата (AMP) в аденозин, что, например, измеряют с помощью количественного определения фосфата по реакции с малахитовым зеленым (МГ) или модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG);(iv) inhibits or reduces the enzymatic activity of CD73, soluble human CD73 or membrane-bound human CD73, or the level of human CD73-mediated conversion of adenosine monophosphate (AMP) to adenosine as measured, for example, by phosphate quantification by reaction with malachite green (MG) or modified Cell Titer Glo (CTG) assay;(v) ингибирует ферментативную активность мембраносвязанного CD73 человека на по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, или 90%, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением модифицированного анализа Cell Titer Glo (CTG);(v) inhibits the enzymatic activity of membrane-bound human CD73 by at least about 60%, 70%, 80%, or 90%, for example, when testing the antibody molecule as a bivalent antibody molecule using a modified Cell Titer Glo (CTG) assay;(vi) увеличивает уровень пролиферации Т-клеток, стимулированных антителом к CD3/антителом к CD28, например Т-клеток CD4+, в присутствии аденозинмонофосфата (AMP), что, например, измеряют с помощью анализа пролиферации клеток CellTrace Violet (CTV);(vi) increases the level of proliferation of anti-CD3/anti-CD28 stimulated T cells, eg CD4+ T cells, in the presence of adenosine monophosphate (AMP), as measured by, for example, CellTrace Violet (CTV) cell proliferation assay;(vii) связывается с N-концевым доменом CD73 человека;(vii) binds to the N-terminal domain of human CD73;(viii) уменьшает уровень водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, или белка, состоящего из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171, при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена;(viii) reduces the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, or a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171, upon binding, when wherein one or more regions are selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange;(ix) при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, или белком, состоящим из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171, вызывает конформационное изменение остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105;(ix) upon binding to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, or a protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171, causes a conformational change of residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 ;(x) взаимодействует, например, прямо или косвенно с по меньшей мере одним, двумя, тремя или четырьмя остатками в пределах остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105;(x) interacts, for example, directly or indirectly with at least one, two, three or four residues within residues 158-172 of SEQ ID NO: 105;(xi) взаимодействует, например, прямо или косвенно с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105;(xi) interacts, for example, directly or indirectly with at least one, two, three, four or five residues within residues 206-215 of SEQ ID NO: 105;(xii) взаимодействует, например, прямо или косвенно с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105 или 106;(xii) interacts, for example, directly or indirectly with at least one, two, three, four or five residues within residues 368-387 of SEQ ID NO: 105 or 106;(xiii) взаимодействует, например, прямо или косвенно с по меньшей мере одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью остатками в пределах остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105;(xiii) interacts, for example, directly or indirectly with at least one, two, three, four or five residues within residues 87-104 of SEQ ID NO: 105;(xiv) связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73, например, при исследовании с применением эксклюзионной хроматографии;(xiv) binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, wherein if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds with the second monomer CD73, for example, in the study using size exclusion chromatography;(xv) связывается с CD73 человека в каталитически активной закрытой конформации с более низкой аффинностью, например с аффинностью, которая ниже на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%, чем при связывании молекулы антитела с CD73 человека в каталитически неактивной открытой конформации;(xv) binds to human CD73 in a catalytically active closed conformation with lower affinity, such as an affinity that is 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% lower than when binding an antibody molecule with human CD73 in a catalytically inactive open conformation;(xvi) блокирует CD73 человека в каталитически неактивной открытой конформации; или(xvi) blocks human CD73 in a catalytically inactive open conformation; or(xvii) предотвращает превращение CD73 человека из каталитически неактивной открытой конформации в каталитически активную закрытую конформацию или уменьшает его уровень, например уменьшает уровень превращения в по меньшей мере 1,5 раза, 2 раза, 5 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз или 100 раз по сравнению с уровнем превращения в отсутствие молекулы антитела; или(xvii) prevents or reduces the conversion of human CD73 from a catalytically inactive open conformation to a catalytically active closed conformation, e.g. 40-fold, 50-fold, 60-fold, 70-fold, 80-fold, 90-fold, or 100-fold compared to the level of conversion in the absence of the antibody molecule; or(xviii) связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, при этом, если молекула антитела содержит первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен, первый антигенсвязывающий домен связывается с первым мономером CD73 и второй антигенсвязывающий домен связывается со вторым мономером CD73.(xviii) binds to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, wherein if the antibody molecule contains a first antigen-binding domain and a second antigen-binding domain, the first antigen-binding domain binds to the first CD73 monomer and the second antigen-binding domain binds with a second CD73 monomer.11. Множество молекул антитела по любому из пп. 1-10, где множество молекул антитела связывается с димером CD73 человека, причем указанный димер состоит из первого мономера CD73 и второго мономера CD73, причем каждый мономер содержит аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при этом, если каждая из нескольких молекул антитела содержит один и тот же первый антигенсвязывающий домен и один и тот же второй антигенсвязывающий домен,11. Many antibody molecules according to any one of paragraphs. 1-10, wherein a plurality of antibody molecules bind to a human CD73 dimer, said dimer consisting of a first CD73 monomer and a second CD73 monomer, each monomer containing an amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, wherein if each of several antibody molecules contains the same first antigen-binding domain and the same second antigen-binding domain,(i) по меньшей мере 30%, 35% или 40% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием комплекса, где каждый из указанных комплексов состоит из одной молекулы антитела и одного димера CD73; или(i) at least 30%, 35%, or 40% of the antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form a complex, where each of said complexes consists of one antibody molecule and one CD73 dimer; or(ii) не более 60%, 65% или 70% молекул антитела в указанной композиции связываются с димером CD73 с образованием указанного комплекса, где каждый из указанных комплексов содержит две или более молекулы антитела и два или более димера CD73.(ii) no more than 60%, 65%, or 70% of the antibody molecules in said composition bind to a CD73 dimer to form said complex, where each of said complexes contains two or more antibody molecules and two or more CD73 dimers.12. Молекула антитела по любому из пп. 1-10, где:12. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 where:(a) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена;(a) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, upon binding, with one or more regions selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387 and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry;(b) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остатку(ам) X_C, выбранным из коровой области С или остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105, в большей степени, чем по остатку(ам) X_A, выбранным из коровой области A или остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, по остатку(ам) X_B, выбранным из коровой области В или остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105, или по остатку(ам) X_D, выбранным из коровой области D или остатков 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 или рН 7,5 и комнатной температуре, при этом(b) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residue(s) X_C selected from core region C or residues 368- 387 of SEQ ID NO: 105, to a greater extent than residue(s) X_A selected from core region A or residues 158-172 of SEQ ID NO: 105, residue(s) X_B selected from core region B or residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, or X_D residue(s) selected from core region D or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 or pH 7.5 and room temperature, whileX_C равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20,X_C equals 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 or 20,X_A равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14,X_A is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14,X_B равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 иX_B is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 andX_D равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13;X_D is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13;(c) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, обеспечивает уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена по остатку(ам) X_A, выбранным из коровой области A или остатков 158-172 из SEQ ID NO: 105, в большей степени, чем по остатку(ам) X_B, выбранным из коровой области B или остатков 206-215 из SEQ ID NO: 105, по остатку(ам) X_C, выбранным из коровой области C или остатков 368-387 из SEQ ID NO: 105, или по остатку(ам) X_D, выбранным из коровой области D или остатков 297-309 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 или рН 7,5 и комнатной температуре, при этом(c) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, reduces the average level of hydrogen-deuterium exchange at residue(s) X_A selected from core region A or residues 158- 172 of SEQ ID NO: 105, to a greater extent than residue(s) X_B selected from core region B or residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, residue(s) X_C selected from core region C or residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, or residue(s) X_D selected from core region D or residues 297-309 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using mass spectrometry of hydrogen-deuterium exchange, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 or pH 7.5 and room temperature, whileX_A равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14,X_A is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14,X_B равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,X_B is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10,X_C равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или 20 иX_C is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 or 20 andX_D равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13;X_D is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13;(d) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня водородно-дейтериевого обмена в одной или нескольких областях белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 158-172, остатков 206-215, остатков 368-387 и остатков 87-104 из SEQ ID NO: 105, при этом область, характеризующаяся наибольшим уменьшением среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, из одной или нескольких областей, не представляет собой остатки 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 или рН 7,5 и комнатной температуре; или(d) the antibody molecule provides a reduction in the level of hydrogen-deuterium exchange in one or more regions of the protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, upon binding, with one or more regions selected from the group consisting of residues 158-172, residues 206-215, residues 368-387, and residues 87-104 of SEQ ID NO: 105, wherein the region having the largest decrease in average hydrogen-deuterium exchange from one or more regions is not a residue 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry conducted with an exchange of 1 minute at pH 7-8 or pH 7.5 and room temperature; or(e) молекула антитела при связывании с белком, содержащим аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, обеспечивает(e) the antibody molecule, when bound to a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105, provides(i) уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющее более чем, например, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05 или 0,06 Да на остаток, по остаткам 368-387 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 или рН 7,5 и комнатной температуре; или(i) a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange, amounting to more than, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05 or 0.06 Da per residue, at residues 368-387 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 or pH 7.5 and room temperature; or(ii) уменьшение среднего уровня водородно-дейтериевого обмена, составляющее менее чем, например, 0,05, 0,04, 0,03 или 0,02 Да на остаток, по остаткам 206-215 из SEQ ID NO: 105, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением масс-спектрометрии водородно-дейтериевого обмена, проводимой с обменом в течение 1 минуты при pH 7-8 или рН 7,5 и комнатной температуре.(ii) a decrease in the average level of hydrogen-deuterium exchange of less than, for example, 0.05, 0.04, 0.03, or 0.02 Da per residue, at residues 206-215 of SEQ ID NO: 105, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, carried out with an exchange for 1 minute at pH 7-8 or pH 7.5 and room temperature.13. Молекула антитела по любому из пп. 1-10 или 12, где13. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12 where(a) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (TMT) по остатку K136 (пронумерованному в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, где необязательно молекула антитела дополнительно обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью TMT по одному или нескольким из остатков K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291 и K341 (пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105) белка, например по одному или нескольким из остатков K162, K206, K214, K285, K291 и K341, пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105, белка;(a) the antibody molecule reduces the level of labeling with a tandem mass spectrometry (TMT) tag at residue K136 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of a protein containing the amino acid sequence of residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 , upon its binding, for example, when examining an antibody molecule as a bivalent antibody molecule using TMT isotopic labeling, for example, using TMT isotopic labeling carried out for a labeling time of 30 seconds, where optionally the antibody molecule additionally provides a reduction the level of labeling with TMT at one or more of residues K133, K162, K179, K206, K214, K285, K291 and K341 (numbered according to SEQ ID NO: 105) of the protein, e.g. at one or more of residues K162, K206, K214, K285, K291 and K341, numbered according to SEQ ID NO: 105, protein;(b) молекула антитела обеспечивает увеличение уровня мечения с помощью TMT по одному или обоим из остатков K262 и K274, пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105, белка при связывании с ним, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с;(b) the antibody molecule provides an increase in the level of labeling with TMT at one or both of the residues K262 and K274, numbered according to SEQ ID NO: 105, of the protein when bound to it, for example, when examining the antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule with using isotopic labeling with TMT, for example using isotopic labeling with TMT carried out for a labeling time of 30 seconds;(с) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (TMT) по остаткам K206 и K214, пронумерованным в соответствии с SEQ ID NO: 105, белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60 или 50% от уменьшения по остатку K206, например, при исследовании молекулы антитела в виде молекулы бивалентного антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, например, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60 или 50% от уменьшения по остатку K206 при применении изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, например, при этом уменьшение по остатку K214 составляет не менее 90, 80, 70, 60, 50, 40 или 30% от уменьшения по остатку K206 при применении изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с; или(c) the antibody molecule reduces the level of labeling with a tandem mass spectrometry (TMT) tag at residues K206 and K214, numbered according to SEQ ID NO: 105, of a protein containing the amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO : 105, upon its binding, while the decrease in the K214 residue is at least 90%, 80%, 70%, 60%, or 50% of the decrease in the K206 residue, for example, when studying an antibody molecule in the form of a bivalent antibody molecule using isotopic labeling with TMT , for example, the reduction in K214 residue is at least 90%, 80%, 70%, 60%, or 50% of the reduction in K206 residue when using isotopic labeling with TMT carried out for a labeling time of 30 s, for example, while reducing for K214 is at least 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, or 30% of the reduction in K206 when isotopically labeled with TMT for a labeling time of 30 0 s; or(d) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью метки для тандемной масс-спектрометрии (TMT) по остатку K162, пронумерованному в соответствии с SEQ ID NO: 105, белка, содержащего аминокислотную последовательность из остатков 27-547 из SEQ ID NO: 105, при его связывании при исследовании молекулы антитела с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 30 с, при этом(d) the antibody molecule reduces the level of labeling with a tag for tandem mass spectrometry (TMT) at residue K162, numbered according to SEQ ID NO: 105, of a protein containing the amino acid sequence from residues 27-547 of SEQ ID NO: 105 , upon its binding in the study of the antibody molecule using isotopic labeling with TMT, carried out during a labeling time of 30 s, while(i) молекула антитела не обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью ТМТ по остатку K162 при исследовании с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с, или(i) the antibody molecule fails to reduce the level of TMT labeling at residue K162 when tested using TMT isotopic labeling for a labeling time of 300 seconds, or(ii) молекула антитела обеспечивает уменьшение уровня мечения с помощью ТМТ по остатку K162 при исследовании с применением изотопного мечения с помощью ТМТ, проводимого в течение времени мечения, составляющего 300 с, при этом уменьшение по остатку K162 при времени мечения, составляющем 300 с, составляет не более 20, 30, 40 или 50% от уменьшения по остатку K162 при времени мечения, составляющем 30 с.(ii) the antibody molecule provides a reduction in the level of TMT labeling at the K162 residue in a TMT isotope labeling study carried out for a labeling time of 300 seconds, while the reduction in the K162 residue at a labeling time of 300 seconds is not more than 20%, 30%, 40% or 50% of the reduction in K162 residue with a labeling time of 30 seconds.14. Молекула антитела по любому из пп. 1-10, 12 или 13, где14. An antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10, 12 or 13 where(i) молекула антитела связывается с одним или несколькими остатками CD73, например, посредством электростатического взаимодействия и/или водородной связи, где один или несколько остатков выбраны из группы, состоящей из остатков Y110, K136, L132, L157, K162, S155 и T209, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(i) the antibody molecule binds to one or more CD73 residues, for example, by electrostatic interaction and/or hydrogen bonding, where one or more residues are selected from the group consisting of residues Y110, K136, L132, L157, K162, S155 and T209, numbered according to SEQ ID NO: 105, as determined, for example, using crystal structure analysis;(ii) молекула антитела связывается с Y110 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(ii) the antibody molecule binds to Y110 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg, by electrostatic interaction, as determined, eg, using crystal structure analysis;(iii) молекула антитела связывается с L132 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(iii) the antibody molecule binds to L132 from CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg, by electrostatic interaction, as determined, eg, using crystal structure analysis;(iv) молекула антитела связывается с K162 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством электростатического взаимодействия, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(iv) the antibody molecule binds to K162 from CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg, by electrostatic interaction, as determined, eg, using crystal structure analysis;(v) молекула антитела связывается с S155 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством водородной связи, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры; и(v) the antibody molecule binds to S155 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg via a hydrogen bond, eg as determined using crystal structure analysis; And(vi) молекула антитела связывается с T209 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством водородной связи, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(vi) the antibody molecule binds to T209 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg via a hydrogen bond, eg as determined using crystal structure analysis;(vii) молекула антитела связывается с одной или несколькими областями CD73, например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий, при этом одна или несколько областей выбраны из группы, состоящей из остатков 155-170, 136-138 и 209-210, пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 105, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры;(vii) the antibody molecule binds to one or more regions of CD73, e.g., via shape complementarity and/or van der Waals interactions, wherein the one or more regions are selected from the group consisting of residues 155-170, 136-138, and 209-210, numbered according to SEQ ID NO: 105, as determined, for example, using crystal structure analysis;(viii) молекула антитела связывается с остатками 155-170 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий;(viii) the antibody molecule binds to residues 155-170 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg, via shape complementarity and/or van der Waals interactions;(ix) молекула антитела связывается с остатками 136-138 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, например, посредством комплементарности формы и/или вандерваальсовых взаимодействий, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры; или(ix) the antibody molecule binds to residues 136-138 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, eg, via shape complementarity and/or van der Waals interactions, as determined, eg, using crystal structure analysis; or(x) молекула антитела связывается с остатками 209-210 из CD73, пронумерованного в соответствии с SEQ ID NO: 105, что, например, определено с применением анализа кристаллической структуры.(x) the antibody molecule binds to residues 209-210 of CD73 numbered according to SEQ ID NO: 105, as determined, for example, using crystal structure analysis.15. Фармацевтическая композиция для стимуляции иммунного ответа у субъекта, содержащая в эффективном количестве молекулу антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14 или множество молекул антител по п. 11 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор.15. Pharmaceutical composition for stimulating an immune response in a subject, containing an effective amount of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14 or a plurality of antibody molecules according to claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or stabilizer.16. Фармацевтическая композиция для лечения рака у субъекта, содержащая в эффективном количестве молекулу антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14 или множество молекул антител по п. 11 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор.16. Pharmaceutical composition for the treatment of cancer in a subject, containing an effective amount of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14 or a plurality of antibody molecules according to claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or stabilizer.17. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14.17. Nucleic acid encoding the variable region of the heavy chain of the antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14.18. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область легкой цепи молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14.18. Nucleic acid encoding the variable region of the light chain of the antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14.19. Нуклеиновая кислота по п. 17 или 18, где19. Nucleic acid according to claim 17 or 18, where(i) нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область тяжелой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152 или 160 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152 или 160;(i) the nucleic acid encodes a heavy chain variable region, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152, or 160, or a nucleotide sequence characterized by at least about 85%, 90%, 95% or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 45, 78, 85, 143, 152 or 160;(ii) нуклеиновая кислота кодирует тяжелую цепь, при этом нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 47, 80 или 87 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 47, 80 или 87;(ii) the nucleic acid encodes a heavy chain, wherein the nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 47, 80, or 87, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity with SEQ ID NO: 47, 80 or 87;(iii) нуклеиновая кислота кодирует вариабельную область легкой цепи, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 56 или 144 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 56 или 144; или(iii) the nucleic acid encodes a light chain variable region, wherein the nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 56 or 144, or a nucleotide sequence having at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identity to SEQ ID NO: 56 or 144; or(iv) нуклеиновая кислота кодирует легкую цепь, где нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность под SEQ ID NO: 58 или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 58.(iv) the nucleic acid encodes a light chain, wherein the nucleic acid contains the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 58 or a nucleotide sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, or 99% sequence identical to SEQ ID NO: 58.20. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 17-19.20. An expression vector containing a nucleic acid according to any one of paragraphs. 17-19.21. Клетка-хозяин для получения молекулы антитела, которая связывается с CD73 человека, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 17-19 или вектор экспрессии по п. 20.21. A host cell for obtaining an antibody molecule that binds to human CD73, containing a nucleic acid according to any one of paragraphs. 17-19 or an expression vector according to claim 20.22. Способ получения молекулы антитела, которая связывается с CD73, где способ предусматривает культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу антитела по любому из пп. 1-14 в условиях, подходящих для экспрессии генов.22. A method of obtaining an antibody molecule that binds to CD73, where the method involves culturing a host cell containing a nucleic acid encoding an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-14 under conditions suitable for gene expression.23. Применение молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14, множества молекул антител по п. 11 или фармацевтической композиции по п. 15 для производства лекарственного средства для стимуляции иммунного ответа у субъекта.23. The use of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14, a plurality of antibody molecules according to claim 11 or a pharmaceutical composition according to claim 15 for the manufacture of a medicament for stimulating an immune response in a subject.24. Применение молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14, множества молекул антител по п. 11 или фармацевтической композиции по п. 16 для производства лекарственного средства для лечения рака у субъекта.24. The use of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14, a plurality of antibody molecules according to claim 11 or a pharmaceutical composition according to claim 16 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer in a subject.25. Применение по п. 24, где рак выбран из рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, например аденокарциномы протоков поджелудочной железы, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, меланомы, рака головы и шеи, плоскоклеточного рака головы и шеи, колоректального рака, колоректального рака с микросателлитной стабильностью (MSS), рака яичника, рака почки или почечно-клеточной карциномы.25. Use according to claim 24, wherein the cancer is selected from lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer such as pancreatic ductal adenocarcinoma, breast cancer, triple negative breast cancer, melanoma, head and neck cancer, head squamous cell carcinoma, and neck, colorectal cancer, microsatellite stable (MSS) colorectal cancer, ovarian cancer, kidney cancer, or renal cell carcinoma.26. Применение по любому из пп. 23-25, где26. Application according to any one of paragraphs. 23-25, where(i) молекулу антитела вводят в дозе от приблизительно 100 мг до 1600 мг, от приблизительно 100 мг до 1400 мг, от приблизительно 100 мг до 1200 мг, от приблизительно 100 мг до 1000 мг, от приблизительно 100 мг до 800 мг, от приблизительно 100 мг до 600 мг, от приблизительно 100 мг до 400 мг, от приблизительно 100 мг до 200 мг или приблизительно 100 мг, приблизительно 180 мг или приблизительно 200 мг раз в две недели (Q2W), где необязательно молекулу антитела вводят в дозе по меньшей мере приблизительно 180 мг Q2W;(i) the antibody molecule is administered at a dose of about 100 mg to 1600 mg, about 100 mg to 1400 mg, about 100 mg to 1200 mg, about 100 mg to 1000 mg, about 100 mg to 800 mg, about 100 mg to 600 mg, about 100 mg to 400 mg, about 100 mg to 200 mg, or about 100 mg, about 180 mg, or about 200 mg biweekly (Q2W), where optionally the antibody molecule is administered at a dose of at least measure approximately 180 mg Q2W;(ii) молекулу антитела вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 500 мг, от приблизительно 500 мг до 1000 мг, от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, от приблизительно 1500 мг до 2000 мг, от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, от приблизительно 2500 мг до 3000 мг, от приблизительно 3000 мг до 3500 мг или от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например, в дозе приблизительно 6 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 3000 мг или приблизительно 3600 мг, например, раз в неделю (QW), раз в две недели (Q2W) или раз в четыре недели (Q4W), например Q2W;(ii) the antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, from about 100 mg to 500 mg, from about 500 mg to 1000 mg, from about 1000 mg to 1500 mg, from about 1500 mg to 2000 mg, from about 2000 mg to 2500 mg, from about 2500 mg to 3000 mg, from about 3000 mg to 3500 mg, or from about 3500 mg to 4000 mg, for example, at a dose of about 6 mg, about 20 mg, about 60 mg, about 200 mg, about 600 mg, about 1200 mg, about 2400 mg, about 3000 mg, or about 3600 mg, e.g. Q2W;(iii) молекулу антитела вводят в комбинации с ингибитором PD-1, при этом необязательно(iii) the antibody molecule is administered in combination with a PD-1 inhibitor, optionallyингибитор PD-1 выбран из группы, состоящей из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 и AMP-224,the PD-1 inhibitor is selected from the group consisting of PDR001, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 and AMP-224,ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, где молекулу антитела к PD-1 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или от приблизительно 450 мг до 550 мг, например в дозе приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг, например, раз в три недели (Q3W) или раз в четыре недели (Q4W), например, в дозе приблизительно 300 мг Q3W или в дозе приблизительно 400 мг Q4W;a PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule, where the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 250 mg to 350 mg, about 350 mg to 450 mg, or about 450 mg to 550 mg. mg, for example at a dose of about 300 mg or about 400 mg, for example, every three weeks (Q3W) or every four weeks (Q4W), for example, at a dose of about 300 mg of Q3W or at a dose of about 400 mg of Q4W;молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example, 20 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example, 400 mg, Q4W,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example 60 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example mg, Q4W,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously at a dose of about 100 mg to 500 mg, such as 200 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, mg, Q4W,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например, 600 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 500 mg to 1000 mg, for example, 600 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg Q4Wмолекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 1000 mg to 1500 mg, mg, Q4W,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, илиan anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, orмолекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W;an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, and an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W;(iv) молекулу антитела вводят в комбинации с антагонистом аденозинового рецептора A2AR, при этом необязательно:(iv) the antibody molecule is administered in combination with an A2AR adenosine receptor antagonist, optionally:антагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из PBF509, CPI444, AZD4635, випаденанта, GBV-2034 и AB928; илиthe A2AR adenosine receptor antagonist is selected from the group consisting of PBF509, CPI444, AZD4635, vipadenant, GBV-2034 and AB928; orантагонист аденозинового рецептора A2AR выбран из группы, состоящей из 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его рацемата; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина,the A2AR adenosine receptor antagonist is selected from the group consisting of 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2 ,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine; (R)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2 ,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine-5-amine or its racemate; 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pyrimidine-5-amine and 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine,антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, от приблизительно 60 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 140 мг, от приблизительно 140 мг до 180 мг, от приблизительно 180 мг до 220 мг, от приблизительно 220 мг до 260 мг, от приблизительно 260 мг до 300 мг, от приблизительно 300 мг до 340 мг, от приблизительно 340 мг до 380 мг, от приблизительно 380 мг до 480 мг, от приблизительно 480 мг до 580 мг или от приблизительно 580 мг до 680 мг, например в дозе приблизительно 40 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 480 мг или приблизительно 620 мг, например один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID), например BID,the A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, about 60 mg to 100 mg, about 100 mg to 140 mg, about 140 mg to 180 mg, about 180 mg to 220 mg , from about 220 mg to 260 mg, from about 260 mg to 300 mg, from about 300 mg to 340 mg, from about 340 mg to 380 mg, from about 380 mg to 480 mg, from about 480 mg to 580 mg, or from about 580 mg to about 680 mg, e.g., at a dose of about 40 mg, about 80 mg, about 160 mg, about 320 mg, about 480 mg, or about 620 mg, for example, once a day (QD), twice a day (BID) or three times a day (TID), such as BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example 20 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example, orally, at a dose of from about 20 mg to 60 mg, for example 40 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example 60 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example, orally, at a dose of from about 20 mg to 60 mg, for example 40 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 100 mg to 500 mg, for example 200 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example, orally, at a dose of from about 60 mg to 100 mg, for example 80 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 100 mg to 500 mg, for example 200 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example, orally, at a dose of from about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 500 mg to 1000 mg, for example 600 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example, orally, at a dose of from about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 1000 mg to 1500 mg, for example 1200 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, for example 480 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g., intravenously, at a dose of about 2000 mg to 2500 mg, e.g. BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, for example 480 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 580 mg to 680 mg, for example 620 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID, илиan anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, for example 480 mg, BID, orмолекулу антитела к CD73 вводят, например, внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID; илиan anti-CD73 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, and an adenosine A2AR receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of from about 580 mg to 680 mg, for example 620 mg, BID; or(v) молекулу антитела вводят в комбинации с ингибитором PD-1 и антагонистом аденозинового рецептора A2AR, при этом необязательно:(v) the antibody molecule is administered in combination with a PD-1 inhibitor and an A2AR adenosine receptor antagonist, optionally:ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, где молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 250 мг до 350 мг, от приблизительно 350 мг до 450 мг или от приблизительно 450 мг до 550 мг, например в дозе приблизительно 300 мг или приблизительно 400 мг, например раз в три недели (Q3W) или раз в четыре недели (Q4W), например в дозе приблизительно 300 мг Q3W или в дозе приблизительно 400 мг Q4W,a PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule, where the anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example, intravenously, at a dose of about 250 mg to 350 mg, about 350 mg to 450 mg, or about 450 mg to 550 mg , for example at a dose of about 300 mg or about 400 mg, for example every three weeks (Q3W) or every four weeks (Q4W), for example at a dose of about 300 mg of Q3W or at a dose of about 400 mg of Q4W,антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, от приблизительно 60 мг до 100 мг, от приблизительно 100 мг до 140 мг, от приблизительно 140 мг до 180 мг, от приблизительно 180 мг до 220 мг, от приблизительно 220 мг до 260 мг, от приблизительно 260 мг до 300 мг, от приблизительно 300 мг до 340 мг, от приблизительно 340 мг до 380 мг, например в дозе приблизительно 40 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 160 мг или приблизительно 320 мг, например один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID), например BID,the A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, about 60 mg to 100 mg, about 100 mg to 140 mg, about 140 mg to 180 mg, about 180 mg to 220 mg , from about 220 mg to 260 mg, from about 260 mg to 300 mg, from about 300 mg to 340 mg, from about 340 mg to 380 mg, for example at a dose of about 40 mg, about 80 mg, about 160 mg or about 320 mg, such as once daily (QD), twice daily (BID) or three times daily (TID), such as BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 20 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example 20 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, for example 40 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 5 мг до 100 мг, например 60 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 20 мг до 60 мг, например 40 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 5 mg to 100 mg, for example 60 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of about 20 mg to 60 mg, for example 40 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 60 мг до 100 мг, например 80 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, e.g. 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, e.g., orally, at a dose of about 60 mg to 100 mg, e.g., 80 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 100 мг до 500 мг, например 200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 100 mg to 500 mg, e.g. 200 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, e.g. intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, e.g. 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 500 мг до 1000 мг, например 600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 500 mg to 1000 mg, for example 600 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 1000 мг до 1500 мг, например 1200 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 1000 mg to 1500 mg, for example 1200 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 140 мг до 180 мг, например 160 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist is administered, for example orally, at a dose of about 140 mg to 180 mg, for example 160 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, for example 480 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 2000 мг до 2500 мг, например 2400 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 2000 mg to 2500 mg, for example 2400 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 580 mg to 680 mg, for example 620 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 480 mg to 580 mg, for example 480 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3000 мг до 3500 мг, например 3000 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3000 mg to 3500 mg, for example 3000 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 580 mg to 680 mg, for example 620 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 300 мг до 340 мг, например 320 мг, BID,an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W, and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, for example orally, at a dose of from about 300 mg to 340 mg, for example 320 mg, BID,молекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 480 мг до 580 мг, например 480 мг, BID, илиan anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W and an A2AR adenosine receptor antagonist are administered, e.g., orally, at a dose of about 480 mg to 580 mg, e.g., 480 mg, BID, orмолекулу антитела к CD73 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 3500 мг до 4000 мг, например 3600 мг, Q2W, молекулу антитела к PD-1 вводят, например внутривенно, в дозе от приблизительно 350 мг до 450 мг, например 400 мг, Q4W, и антагонист аденозинового рецептора A2AR вводят, например перорально, в дозе от приблизительно 580 мг до 680 мг, например 620 мг, BID.an anti-CD73 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of from about 3500 mg to 4000 mg, for example 3600 mg, Q2W, an anti-PD-1 antibody molecule is administered, for example intravenously, at a dose of about 350 mg to 450 mg, for example 400 mg, Q4W and the A2AR adenosine receptor antagonist are administered, eg orally, at a dose of about 580 mg to 680 mg, eg 620 mg, BID.27. Применение по любому из пп. 23-26, где молекулу антитела вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством или процедурой, причем второе терапевтическое средство или процедура выбраны из одного или нескольких из химиотерапии, таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, цитокина, хирургической процедуры, процедуры обработки облучением, активатора костимулирующей молекулы, ингибитора ингибиторной молекулы, вакцины или средства клеточной терапии, необязательно где второе терапевтическое средство или процедура представляет собой27. Application according to any one of paragraphs. 23-26, wherein the antibody molecule is administered in combination with a second therapeutic agent or procedure, wherein the second therapeutic agent or procedure is selected from one or more of chemotherapy, targeted cancer therapy, oncolytic drug, cytotoxic agent, immunotherapy agent, cytokine, surgical procedure, a radiation treatment procedure, a costimulatory molecule activator, an inhibitor of an inhibitory molecule, a vaccine, or a cell therapy agent, optionally wherein the second therapeutic agent or procedure is(i) ингибитор PD-1,(i) a PD-1 inhibitor,(ii) антагонист аденозина A2AR,(ii) an A2AR adenosine antagonist,(iii) как ингибитор PD-1, так и антагонист аденозина A2AR,(iii) both a PD-1 inhibitor and an A2AR adenosine antagonist,(iv) ингибитор CTLA-4,(iv) a CTLA-4 inhibitor,(v) ингибитор TIM-3,(v) a TIM-3 inhibitor,(vi) ингибитор LAG-3,(vi) a LAG-3 inhibitor,(vii) агонист GITR,(vii) a GITR agonist,(viii) мультиспецифическую молекулу антитела против CD3,(viii) a multispecific anti-CD3 antibody molecule,(ix) IL-15 в комплексе с растворимой формой рецептора-альфа IL-15 (IL-15Ra),(ix) IL-15 in complex with a soluble form of IL-15 receptor-alpha (IL-15Ra),(x) агонист STING,(x) STING agonist,(xi) ингибитор макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF),(xi) an inhibitor of macrophage colony stimulating factor (M-CSF),(xii) ингибитор CSF-1R,(xii) a CSF-1R inhibitor,(xiii) ингибитор индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан 2,3-диоксигеназы (TDO),(xiii) an indolamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitor and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO),(xiv) ингибитор TGF-β,(xiv) a TGF-β inhibitor,(xv) онколитическую вакцину,(xv) an oncolytic vaccine,(xvi) терапию T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR) или(xvi) chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy, or(xvii) соединение, выбранное из сотрастаурина, нилотиниба HCl моногидрата, деферазирокса, летрозола, иматиниба мезилата, руксолитиниба фосфата, панобиностата, озилодростата, цертиниба, человеческого моноклонального антитела к PRLR, человеческого моноклонального антитела к HER3 человека, моноклонального антитела или Fab к M-CSF, мидостаурина, эверолимуса, пасиреотида диаспартата, валсподара, ваталаниба сукцината или их комбинации.(xvii) a compound selected from sotrastaurine, nilotinib HCl monohydrate, deferasirox, letrozole, imatinib mesylate, ruxolitinib phosphate, panobinostat, osilodrostat, certinib, anti-PRLR human monoclonal antibody, anti-human HER3 human monoclonal antibody, anti-M-CSF monoclonal antibody or Fab , midostaurin, everolimus, pasireotide diaspartate, valspodar, vatalanib succinate, or combinations thereof.28. Способ стимулирования иммунного ответа у субъекта, где способ предусматривает введение субъекту эффективного количества молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14, множества молекул антитела по п. 11 или фармацевтической композиции по п. 15, таким образом стимулируя иммунный ответ у субъекта.28. A method of stimulating an immune response in a subject, where the method involves administering to the subject an effective amount of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14, a plurality of antibody molecules of claim 11 or a pharmaceutical composition of claim 15, thereby stimulating an immune response in the subject.29. Способ лечения рака у субъекта, где способ предусматривает введение субъекту эффективного количества молекулы антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14, множества молекул антитела по п. 11 или фармацевтической композиции по п. 16, таким образом осуществляя лечение рака у субъекта.29. A method of treating cancer in a subject, where the method involves administering to the subject an effective amount of an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14, a plurality of antibody molecules according to claim 11 or a pharmaceutical composition according to claim 16, thereby treating cancer in the subject.30. Способ обнаружения CD73 в биологическом образце или в субъекте, включающий (i) приведение образца или субъекта в контакт с молекулой антитела по любому из пп. 1-10 или 12-14 в условиях, которые обеспечивают осуществление взаимодействия молекулы антитела с CD73, и (ii) обнаружение образования комплекса между молекулой антитела или композицией и образцом или субъектом.30. A method for detecting CD73 in a biological sample or in a subject, comprising (i) bringing the sample or subject into contact with an antibody molecule according to any one of paragraphs. 1-10 or 12-14 under conditions that allow interaction of the antibody molecule with CD73, and (ii) detection of complex formation between the antibody molecule or composition and the sample or subject.

Images