RU2761625C2 - Pharmaceutical composition of tafluprost - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely ophthalmology, and is intended to reduce increased intraocular pressure. An aqueous ophthalmic pharmaceutical composition for reducing intraocular pressure includes tafluprost, disodium edetate, pH regulators, hexite, macrogol, boric acid, trometamol. The components are used in the stated quantities.

EFFECT: use of the invention provides an ophthalmic composition that is stable in contact with all types of resinous (polymer) surfaces, and also makes it possible to increase the quality of liquid dosage forms by eliminating the problems of adsorption of tafluprost on the walls of the primary packaging during storage.

9 cl, 7 dwg, 32 ex

Description

Translated fromRussian

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства стабильного лекарственного средства для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающего аналог PGF2α – тафлупрост – в качестве активного ингредиента.The invention relates to medicine, namely to the pharmaceutical industry and can be used for the production of a stable drug for the treatment of ocular hypertension and glaucoma, including an analogue of PGF2α - tafluprost - as an active ingredient.

Уровень техникиState of the art

Простагландины относятся к группе липидных физиологически активных веществ, синтезирующихся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. По химической структуре простагландины являются производными простановой кислоты, вместе с тромбоксанами и простациклином входят в подкласс простаноидов, которые включены в класс эйкозаноидов.Prostaglandins belong to a group of physiologically active lipid substances synthesized in the body by enzymatic means from some essential fatty acids and containing a 20-membered carbon chain. According to the chemical structure, prostaglandins are derivatives of prostanoic acid, together with thromboxanes and prostacyclin, they are included in the subclass of prostanoids, which are included in the eicosanoid class.

Простагландины были впервые выделены шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости в 1935 году, отсюда и берет начало термин «простагландин» - от латинского названия предстательной железы (glandula prostatica). В дальнейшем было открыто, что простагландины образуются во многих тканях и органах.Prostaglandins were first isolated from seminal fluid by the Swedish physiologist Ulf von Euler in 1935, hence the origin of the term "prostaglandin" - from the Latin name for the prostate gland (glandula prostatica). Later it was discovered that prostaglandins are formed in many tissues and organs.

С участием простагландинов происходит передача нервного импульса от одной клетки к другой, т.е. они играют роль медиаторов. Несмотря на то, что простагландины не передают болевые сигналы, но они увеличивают чувствительность ноцицептивных рецепторов к медиаторам боли, которыми являются гистамин и брадикинин. Нестероидные противовоспалительные средства снижают выработку простагландинов, из-за блокирования фермента циклооксигеназы, так они препятствуют развитию воспалительного процесса и уменьшают болевые ощущения.With the participation of prostaglandins, a nerve impulse is transmitted from one cell to another, i.e. they play the role of mediators. Despite the fact that prostaglandins do not transmit pain signals, they increase the sensitivity of nociceptive receptors to pain mediators, which are histamine and bradykinin. Non-steroidal anti-inflammatory drugs reduce the production of prostaglandins, due to blocking the enzyme cyclooxygenase, so they prevent the development of the inflammatory process and reduce pain.

Простогландины из группы F2α (PGF2α) широко используются для лечения глаукомы и снижения внутриглазного давления вследствие их эффективности и незначительных системных побочных эффектов. Аналоги PGF2α включают тафлупрост, латанопрост, изопропилпростон, травопрост, биматопрост и др.Prostaglandins from the F2α group (PGF2α) are widely used to treat glaucoma and lower intraocular pressure due to their effectiveness and minor systemic side effects. Analogs of PGF2α include tafluprost, latanoprost, isopropylprostone, travoprost, bimatoprost, and others.

Одним из представителей простагландинов является тафлупрост (EP0850926, US5886035, US5985920) – 1-метилэтил (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-дифтор-4-фенокси-1-бутенил]-3,5-дигидроксициклопентил}-5-гептеноат – лекарственное средство, применяемое для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией.One of the representatives of prostaglandins is tafluprost (EP0850926, US5886035, US5985920) - 1-methylethyl (5Z) -7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) -2 - [(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy -1-butenyl] -3,5-dihydroxycyclopentyl} -5-heptenoate is a drug used to reduce increased intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma and intraocular hypertension.

В лекарственных препаратах активные компоненты простаглагдины (и тафлупрост в частности) используются в низких концентрациях (0,001-0,15 мас./об. %), при этом они имеют высокую липофильность и аффинность к полимерным смолам, которые обычно используются для изготовления контейнеров первичной упаковки, предназначенных для офтальмологических препаратов, а также технологических линий на фармацевтическом производстве, что осложняет приготовление стабильных препаратов, содержащих аналоги PGF2α.In medicinal preparations, the active components of prostaglagdins (and tafluprost in particular) are used in low concentrations (0.001-0.15 w / v%), while they have high lipophilicity and affinity for polymer resins, which are usually used for the manufacture of primary packaging containers intended for ophthalmic preparations, as well as technological lines in pharmaceutical production, which complicates the preparation of stable preparations containing PGF2α analogs.

В настоящее время для большинства офтальмологических препаратов местного применения, содержащих аналоги PGF2α, эти проблемы можно преодолевать добавлением в препарат бензалкония хлорид. Первоначально его применяли в связи с их антибактериальными свойствами и, прежде всего, в качестве консервантов, впоследствии же было установлено, что бензалкония хлорид оказывает также благоприятное действие на стабильность препаратов, содержащих аналоги PGF2α, и на поверхностное натяжение полученных препаратов. Недостаток препаратов с бензалкония хлоридом заключается в том, что при закапывании их в глаз появляется неприятный эффект покалывания или жжения у пациентов. Помимо этого, использование препаратов, содержащих бензалкония хлорид, в процессе длительного лечения может приводить к повреждению роговицы у пациентов, что крайне негативно, поскольку терапия препаратами аналогов PGF2α ведется длительно. Поэтому в последнее десятилетие предпринимаются попытки разработки офтальмологических препаратов, содержащих аналоги PGF2α, без применения бензалкония хлорида, и при этом которые могут выпускаться на технологическом оборудовании с конструктивными элементами из полимерных (смолистых) материалов и храниться в упаковках из таких материалов. Например, из патента RU2503453 «ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БОРАТ-ПОЛИОЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ» (конв. приоритет 17.03.2008 г., 06.11.2008 г.) известна офтальмологическая фармацевтическая композиция, включающая количество простагландина, пригодное для лечения глаукомы (в частном варианте травопрост); полимерное соединение четвертичного аммония для консервирования композиции; сурфактант, где сурфактант является этоксилированным и/или гидрогенизированным касторовым растительным маслом в концентрации по меньшей мере 0,05 вес./об.%, но менее чем 0,4 вес./об.% композиции, где i) сурфактант, представляющий собой этоксилированное и/или гидрогенизированное касторовое растительное масло, является полностью или по существу полностью единственным сурфактантом в композиции; и ii) композиция свободна от бензалкония хлорида; и воду, где композиция пригодна для местного нанесения на глаз человека. Изобретение обеспечивает улучшенную биодоступность композиции и уменьшение количества сурфактанта.Currently, for most topical ophthalmic formulations containing PGF2α analogs, these problems can be overcome by adding benzalkonium chloride to the formulation. Initially, it was used in connection with their antibacterial properties and, above all, as a preservative, but later it was found that benzalkonium chloride also has a beneficial effect on the stability of preparations containing PGF2α analogs and on the surface tension of the resulting preparations. The disadvantage of drugs with benzalkonium chloride is that when they are instilled into the eye, an unpleasant tingling or burning effect appears in patients. In addition, the use of drugs containing benzalkonium chloride during long-term treatment can lead to damage to the cornea in patients, which is extremely negative, since therapy with drugs of PGF2α analogs has been carried out for a long time. Therefore, in the last decade, attempts have been made to develop ophthalmic preparations containing analogs of PGF2α, without the use of benzalkonium chloride, and at the same time, which can be produced on technological equipment with structural elements made of polymer (resinous) materials and stored in packages made of such materials. For example, from the patent RU2503453 "AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING BORATE-POLYOL COMPLEXES" (conv. Priority 17.03.2008, 06.11.2008) an ophthalmic pharmaceutical composition is known, including the amount of prostaglandin suitable for the treatment of glaucoma (in particular ); a polymeric quaternary ammonium compound for preserving the composition; a surfactant, wherein the surfactant is ethoxylated and / or hydrogenated castor vegetable oil at a concentration of at least 0.05 w / v% but less than 0.4 w / v% of the composition, where i) a surfactant that is ethoxylated and / or hydrogenated castor vegetable oil is wholly or substantially wholly the only surfactant in the composition; and ii) the composition is free of benzalkonium chloride; and water, where the composition is suitable for topical application to the human eye. The invention provides improved bioavailability of the composition and a decrease in the amount of surfactant.

В заявке EA201692402 «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ» (приоритет 23.05.2014 г.) раскрыта офтальмологическая лекарственная форма, включающая активный агент, выбранный из группы, состоящей из бринзоламида, латанопроста, бримонидина и бозентана (или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или вариантов), полиоксил липида или жирной кислоты и полиалкоксилированного спирта.In the application EA201692402 "DOSAGE FORMS FOR LOCAL USE AND THEIR USE" (priority 23.05.2014), an ophthalmic dosage form is disclosed, including an active agent selected from the group consisting of brinzolamide, latanoprost, brimonidine and bosentan (or their pharmaceutically acceptable prodrugs or variants), a polyoxyl lipid or fatty acid, and a polyalkoxylated alcohol.

Заявка на изобретение ЕА201070483 «НОВЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ» (приоритет 16.10.2007 г.) описывает фармацевтическую композицию, применимую для офтальмологического применения, включающая одно или более производных простагландина или его соли, стабилизирующее количество полиэтиленгликольгидроксистеарата и фармацевтически приемлемый носитель. Целью создания данного изобретения является создание стабильной фармацевтической композиции, включающей производные простагландина.Application for invention EA201070483 "NEW OPHTHALMIC COMPOSITIONS" (priority 16.10.2007) describes a pharmaceutical composition suitable for ophthalmic use, comprising one or more derivatives of prostaglandin or a salt thereof, a stabilizing amount of polyethylene glycol hydroxystearate and a pharmaceutically acceptable carrier. The aim of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition comprising prostaglandin derivatives.

В патенте RU2563125 «ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПЛЕКСЫ БОРАТПОЛИОЛ» (конв. приоритет 19.06.2009 г.) описана мультидозовая офтальмологическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество бримонидина, также в состав композиции входит первый полиол, выбираемый из маннита, сорбита или их комбинации. Концентрация первого полиола составляет по меньшей мере 0,15 мас./об.%, но менее чем 0,5 мас./об.% от общего состава композиции. В состав композиции входит второй полиол, выбираемый из пропиленгликоля, глицерина или их комбинации. Концентрация второго полиола составляет по меньшей мере 0,3 мас./об.%, но менее 1,2 мас./об.% от общего состава композиции. Также композиция включает борат, концентрация которого составляет по меньшей мере 0,1 мас./об.%, но менее чем приблизительно 0,5 мас./об.%; бензалкония хлорид, концентрация которого составляет более 0,0007 мас./об.%, но менее чем 0,0035 мас./об.%; и воду. Композиция имеет pH менее 7,0. Использование группы изобретений позволяет обеспечить превосходную консервирующую эффективность и достаточную антимикробную активность для соответствия требованиям эффективности консервации USP, а также сходным стандартам для консервантов (например, Европейской фармакопеи и JP). Недостатком такого состава является то, что разработчики не смогли отказаться от бензалкония хлорида, который негативно сказывается на здоровье пациентов.In patent RU2563125 "AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING BORATPOLIOL COMPLEXES" (conv. Priority June 19, 2009) describes a multi-dose ophthalmic composition, which includes a therapeutically effective amount of brimonidine, the composition also includes the first polyol selected from sorbitol or mannitol ... The concentration of the first polyol is at least 0.15 w / v% but less than 0.5 w / v% of the total composition. The composition includes a second polyol selected from propylene glycol, glycerin, or a combination thereof. The concentration of the second polyol is at least 0.3 w / v% but less than 1.2 w / v% of the total composition. The composition also includes a borate having a concentration of at least 0.1 w / v% but less than about 0.5 w / v%; benzalkonium chloride, the concentration of which is more than 0.0007 w / v%, but less than 0.0035 w / v%; and water. The composition has a pH of less than 7.0. The use of the group of inventions allows to provide excellent preservative efficacy and sufficient antimicrobial activity to meet the USP preservation efficacy requirements, as well as similar standards for preservatives (for example, European Pharmacopoeia and JP). The disadvantage of this composition is that the developers could not abandon benzalkonium chloride, which negatively affects the health of patients.

Из патента ЕА025026 «СИСТЕМА ПОДАЧИ НЕВЯЗКОГО ПОЛИМЕРНОГО РАСТВОРА НА ОСНОВЕ ПРОСТАГЛАНДИНА, НЕ СОДЕРЖАЩЕГО КОНСЕРВАНТ» (приоритет 29.06.2010 г.) известен офтальмологический раствор, содержащий от 0,002 до 0,15% вес./об. по меньшей мере одного простагландина; от 0,1 до 20% вес./об. солюбилизирующего агента, выбранного из глицерилгидроксистеарат макрогола, полиоксил-15-гидроксистеарат, полисорбат 20, полисорбат 60 или полисорбат 80; от 0,05 до 0,2% вес./об. желатинирующего агента, представляющего собой карбомер; агент, ингибирующий полимеризацию карбомера, причем агент, ингибирующий полимеризацию карбомера, представляет собой ЭДТА натрия, ацетат натрия или хлорид натрия, в концентрации от 0,01 до 1% вес./об.; от 0,5 до 2,5% вес./об. со-желатинирующего/со-солюбилизирующего агента, выбранного из группы, включающей полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВС) или поливинилпирролидон (ПВП); отличающемуся тем, что раствор имеет вязкость по Брукфельду при 25°C от 8 до 20 мПа⋅с, и тем, что в растворе отсутствует консервирующий агент антимикробного типа.From the patent EA025026 "SYSTEM FOR SUPPLYING A NONVISCUS POLYMERIC SOLUTION BASED ON PROSTAGLANDIN WITHOUT PRESERVATIVE" (priority 29.06.2010) an ophthalmic solution containing from 0.002 to 0.15% wt./about. at least one prostaglandin; 0.1 to 20% w / v a solubilizing agent selected from macrogol glyceryl hydroxystearate, polyoxyl 15-hydroxystearate,polysorbate 20,polysorbate 60, orpolysorbate 80; 0.05 to 0.2% w / v a carbomer gelling agent; an agent that inhibits the polymerization of the carbomer, the agent that inhibits the polymerization of the carbomer is sodium EDTA, sodium acetate or sodium chloride, at a concentration of 0.01 to 1% w / v; 0.5 to 2.5% w / v a co-gelling / co-solubilizing agent selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), or polyvinyl pyrrolidone (PVP); characterized in that the solution has a Brookfield viscosity at 25 ° C from 8 to 20 mPa⋅s, and in that there is no antimicrobial preservative in the solution.

Несмотря на тот факт, что перечисленные аналоги больше не содержат бензалкония хлорид, теперь они содержат некоторые другие соединения и прежде всего поверхностно активные вещества (ПАВ). Присутствие множества соединений повышает чувствительность пациента к одному или некоторым ингредиентам, а также приведет к усложнению состава и способа производства.Despite the fact that the listed analogs no longer contain benzalkonium chloride, they now contain some other compounds and, above all, surfactants. The presence of multiple compounds increases the sensitivity of the patient to one or some of the ingredients, as well as complicating the formulation and manufacturing process.

Основным недостатком всех перечисленных аналогов является то, что при производстве и хранении известных составов протекает активный процесс адсорбции простагландинов на конструктивных элементах технологического оборудования и контейнеров, изготовленных из полимерных (смолистых) материалов, ведущий к значительным потерям активного компонента препарата тафлупроста и опасным последствиям при лечении повышенного внутриглазного давления.The main disadvantage of all of these analogs is that during the production and storage of known compositions, an active process of adsorption of prostaglandins occurs on structural elements of technological equipment and containers made of polymer (resinous) materials, leading to significant losses of the active component of the drug tafluprost and dangerous consequences in the treatment of increased intraocular pressure.

Прототипом является техническое решение, известное из патента ЕА023661 «УПАКОВАННЫЙ РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЫШЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ И ГЛАУКОМЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АНАЛОГ PGF2α» (приоритет 30.05.2008 г.), относящееся к упакованному водному раствору для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающий 0,0010-0,0015% мас./об. тафлупроста; 0,05-0,1% мас./об. полисорбата 80; 0,01-0,1% мас./об. динатрий эдетата и буферы, регуляторы pH и средства, регулирующие тоничность, обычно используемые в глазных растворах, и, по существу, не содержащий консервантов, где раствор упакован в контейнер, выполненный из материала, содержащего не более 10% другого материала, отличного от полиэтилена.The prototype is the technical solution known from the patent EA023661 "PACKAGED SOLUTION FOR TREATMENT OF INCREASED INTRACULAR PRESSURE AND GLAUCOMA, INCLUDING ANALOGUE PGF2α" (priority 30.05.2008), relating to a packaged aqueous solution for the treatment of eye hypertension and glaucoma, including 0.0015% w / v tafluprost; 0.05-0.1% w / vpolysorbate 80; 0.01-0.1% w / v disodium edetate and buffers, pH adjusters and tonicity agents commonly used in ophthalmic solutions, and essentially free of preservatives, where the solution is packaged in a container made of a material containing not more than 10% of a material other than polyethylene.

Состав-прототип можно получать по стандартной технологии для офтальмологических препаратов, а именно их изготавливают в асептических условиях, для этого с целью выполнения требования стерильности в реакторе растворяют вспомогательные вещества в воде для инъекций. К водному раствору вспомогательных веществ добавляют тафлупрост и проводят проверку количественного содержания компонентов. Подготовленный раствор тафлупроста со вспомогательными компонентами направляют через систему стерилизующей фильтрации на линию розлива в накопительную емкость, после стерилизующей фильтрации проводится розлив и упаковку препарата. Уже на этапе стерилизующей фильтрации выявляются потери активного компонента - простагландина, поскольку идет его активное поглощение технологическим оборудованием (за счет адсорбции), но введение дополнительных порций тафлупроста в фильтрат невозможно без технологической модернизации линии, так как в условиях асептического производства вмешательство оператора в стерильный продукт недопустимо с точки зрения высокого риска микробиологического загрязнения продукта.The prototype composition can be obtained using standard technology for ophthalmic preparations, namely, they are made under aseptic conditions, for this purpose, in order to fulfill the requirement of sterility in the reactor, excipients are dissolved in water for injection. Tafluprost is added to an aqueous solution of excipients and the quantitative content of the components is checked. The prepared tafluprost solution with auxiliary components is directed through the sterilizing filtration system to the filling line into the storage tank, after sterilizing filtration, the preparation is bottled and packaged. Already at the stage of sterilizing filtration, losses of the active component, prostaglandin, are detected, since it is actively absorbed by technological equipment (due to adsorption), but the introduction of additional portions of tafluprost into the filtrate is impossible without technological modernization of the line, since in aseptic production the operator's intervention in the sterile product is unacceptable from the point of view of the high risk of microbiological contamination of the product.

Стерилизующая фильтрация проводится через мембраны, которые традиционного производятся из смолистых материалов (полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые), поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы), примем, что их эффективная поверхность велика, поэтому в ходе производственного процесса независимо от типа материала системы стерилизующей фильтрации была установлена воспроизводимая адсорбция (оседание) простагландина из раствора фильтруемого препарата, что приводило к необходимости утилизации не менее 300 литров – первых двух порций фильтрата (потери составляют 200 %), в связи с тем, что концентрация простагландина по результатам анализа находилась воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального в готовом растворе).Sterilizing filtration is carried out through membranes that are traditionally made from resinous materials (polypropylene, polytetrafluoroethyl (Teflon), polyvinylidene fluoride, polyethersulfone, polyamide with neutral and positive potentials and a mixture of cellulose esters), we assume that their effective surface is large, therefore, during the production process regardless of the type of material of the sterilizing filtration system, reproducible adsorption (sedimentation) of prostaglandin from the solution of the filtered preparation was established, which led to the need to utilize at least 300 liters - the first two portions of the filtrate (losses are 200%), due to the fact that the concentration of prostaglandin by the results of the analysis were reproducibly below the permissible value (not less than 90% of the nominal in the finished solution).

Таким образом, в прототипе решается только проблема адсорбции простагландинов на смолистых (полимерных) поверхностях стенок контейнеров первичной упаковки, состоящих, по существу, из полиэтилена, из водных растворов, не содержащих консервантов, но не решен вопрос адсорбции на полимерных поверхностях технологического оборудования, вследствие чего приходится сливать в утилизацию первые 300 литров фильтрата в процессе асептического розлива в условиях производства, поскольку концентрация тафлупроста в первой порции фильтрата находится воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального) в связи с адсорбцией простагландина из водных растворов на смолистых (полимерных) поверхностях технологического оборудования. Данную проблему можно решить только трудоемким технологическим переоснащением существующего производства или использованием в производстве, фасовке (упаковке) ограниченного перечня материалов, на которых адсорбция не происходит, но это значительно сокращает производственные возможности.Thus, the prototype solves only the problem of adsorption of prostaglandins on the resinous (polymer) surfaces of the walls of primary packaging containers, consisting essentially of polyethylene, from aqueous solutions that do not contain preservatives, but the issue of adsorption on the polymer surfaces of technological equipment is not solved, as a result of which the first 300 liters of the filtrate have to be disposed of in the process of aseptic filling under production conditions, since the concentration of tafluprost in the first portion of the filtrate is reproducibly below the permissible value (at least 90% of the nominal) due to the adsorption of prostaglandin from aqueous solutions on resinous (polymer) surfaces technological equipment. This problem can be solved only by labor-intensive technological re-equipment of existing production or by using in production, packaging (packaging) a limited list of materials on which adsorption does not occur, but this significantly reduces production capabilities.

Технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого изобретения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов изобретения, заключается в необходимости разработки офтальмологической фармацевтической композиции, которая позволяет получать лекарственную форму тафлупроста, стабильную на всех видах смолистых (полимерных) поверхностей, как контейнеров, состоящих из полиэтилена, полипропилена и полиэтилентерефталата, так и смолистых (полимерных) поверхностей технологического оборудования таких, как мембраны стерилизующих фильтров, производимых из полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые) и поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы, как в отношении водных растворов содержащих бензалкония хлорид, так и без него.The technical problem, the solution of which is provided in the implementation or use of the claimed invention, and which could not be solved in the implementation or use of analogs of the invention, is the need to develop an ophthalmic pharmaceutical composition that allows you to obtain a dosage form of tafluprost, stable on all types of resinous (polymer) surfaces , both containers consisting of polyethylene, polypropylene and polyethylene terephthalate, and resinous (polymer) surfaces of technological equipment such as sterilizing filter membranes made of polypropylene, polytetrafluoroethyl (Teflon) and polyvinylidene fluoride, polyethersulfone, polyamide with neutral and positive potentials and a mixture of complex cellulose ethers, both in relation to aqueous solutions containing benzalkonium chloride, and without it.

Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention

Обозначенная техническая проблема решается оптимальным подбором активных и вспомогательных компонентов, а также их содержания в офтальмологической фармацевтической композиции тафлупроста.The indicated technical problem is solved by the optimal selection of active and auxiliary components, as well as their content in the ophthalmic pharmaceutical composition of tafluprost.

Офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения повышенного внутриглазного давления, включающая тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, отличающаяся тем, что дополнительно содержит шестиатомный алифатический спирт (гексит), макрогол глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол при следующем соотношении компонентов, мас./об. %:An ophthalmic pharmaceutical composition for reducing increased intraocular pressure, including tafluprost, disodium edetate, pH regulators, characterized in that it additionally contains a hexahedral aliphatic alcohol (hexitol), macrogol glyceryl hydroxystearate, boric acid, trometamol in the following ratio of components, wt./about. %:

тафлупростtafluprost0,001-0,150.001-0.15гекситhexite4,1-5,14.1-5.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,4-0,60.4-0.6борная кислотаboric acid0,2-0,40.2-0.4трометамолtrometamol0,1-0,150.1-0.15динатрий эдетатdisodium edetate0,008-0,0150.008-0.015вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrest

Предложенная композиция отличается от предшествующего уровня техники тем, что оптимально подобран состав вспомогательных компонентов офтальмологической композиции тафлупроста, что позволило не изменять технологию и оборудование для получения жидкой лекарственной формы и использовать обычно применяемые материалы упаковочных контейнеров. В результате чего идет экономия ценного фармацевтического сырья – фармацевтической субстанции – не требуется утилизировать первые порции фильтрата раствора препарата.The proposed composition differs from the prior art in that the composition of the auxiliary components of the tafluprost ophthalmic composition is optimally selected, which made it possible not to change the technology and equipment for obtaining a liquid dosage form and to use commonly used materials for packaging containers. As a result, there is a saving of valuable pharmaceutical raw materials - pharmaceutical substances - there is no need to dispose of the first portions of the filtrate of the drug solution.

В заявляемом составе техническая проблема адсорбции (оседания) аналога PGF2α – тафлупроста – на смолистых (полимерных) поверхностях из водных растворов в процессе производства и хранения решена путём подбора оптимального состава и концентраций вспомогательных веществ.In the claimed composition, the technical problem of adsorption (settling) of an analogue of PGF2α - tafluprost - on resinous (polymer) surfaces from aqueous solutions during production and storage is solved by selecting the optimal composition and concentration of excipients.

Технический результат заявляемого технического решения заключается в создании офтальмологической композиции, стабильной при контакте со всеми видами смолистых (полимерных) поверхностей (контейнеров, технологического оборудования, уплотнительных прокладок, дозирующих мембран, материалов фильтрующих мембран, корпусов фильтр-элементов), что расширило выбор материалов для технологического оборудования и упаковочных контейнеров готового препарата; увеличении производительности технологии заявляемого состава, за счет отсутствия необходимости утилизации первых 300 литров фильтрата; увеличении качества производимых жидких лекарственных форм за счет устранения проблем адсорбции тафлупроста на стенках первичной упаковки в процессе хранения.The technical result of the proposed technical solution is to create an ophthalmic composition that is stable in contact with all types of resinous (polymer) surfaces (containers, process equipment, gaskets, metering membranes, filter membrane materials, filter element housings), which has expanded the choice of materials for technological equipment and packaging containers for the finished product; increasing the productivity of the technology of the proposed composition, due to the absence of the need to dispose of the first 300 liters of filtrate; increasing the quality of produced liquid dosage forms by eliminating the problems of adsorption of tafluprost on the walls of the primary package during storage.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения повышенного внутриглазного давления, включающая тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гексит, макрогол глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол при следующем соотношении компонентов, мас./об. %:The specified technical result is achieved in that the proposed ophthalmic pharmaceutical composition for reducing increased intraocular pressure, including tafluprost, disodium edetate, pH regulators, characterized in that it additionally contains hexitol, macrogol glyceryl hydroxystearate, boric acid, trometamol in the following ratio of components, wt./about ... %:

тафлупростtafluprost0,001-0,150.001-0.15гекситhexite4,1-5,14.1-5.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,4-0,60.4-0.6борная кислотаboric acid0,2-0,40.2-0.4трометамолtrometamol0,1-0,150.1-0.15динатрий эдетатdisodium edetate0,008-0,0150.008-0.015вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrest

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. Благодаря заявляемому составу жидкая лекарственная форма стабильна при производстве и хранении.The claimed ratio of ingredients is optimal and found experimentally. Due to the claimed composition, the liquid dosage form is stable during production and storage.

Для достижения терапевтического эффекта активный компонент – тафлупрост – используется в концентрации 0,001-0,15 мас./об. %, что является достаточным для снижения внутриглазного давления.To achieve a therapeutic effect, the active ingredient, tafluprost, is used at a concentration of 0.001-0.15 w / v. %, which is sufficient to reduce intraocular pressure.

Тафлупрост является фторированным аналогом простагландина F2α, кислота тафлупроста, биологически активный метаболит тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FР-простаноидного рецептора человека. Сродство кислоты тафлупроста к рецептору FР в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Диапазон концентрации тафлупроста (0,001-0,15 мас./об. %) зарекомендовал свою клиническую эффективность и не вызывает эффектов передозировки.Tafluprost is a fluorinated analogue of prostaglandin F2α, tafluprost acid, a biologically active metabolite of tafluprost, has high activity and selectivity for the human FP-prostanoid receptor. The affinity of tafluprost acid for the FP receptor is 12 times higher than that of latanoprost. The concentration range of tafluprost (0.001-0.15 w / v%) has proven its clinical efficacy and does not cause overdose effects.

Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление (ВГД) путем увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги.Pharmacodynamic studies in monkeys have shown that tafluprost reduces intraocular pressure (IOP) by increasing the uveoscleral outflow of aqueous humor.

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным ВГД показали, что тафлупрост является эффективным лекарственным средством для снижения ВГД. В исследовании, изучающем эффект снижения ВГД метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.Experiments in monkeys with normal and elevated IOP have shown that tafluprost is an effective drug for lowering IOP. In a study examining the effect of lowering IOP of tafluprost metabolites, it was found that only tafluprost acid significantly reduces IOP.

Исследование на кроликах показало, что при применении тафлупроста в виде глазных капель заявляемого состава с концентрацией тафлупроста 0,001-0,15 мас./об. % один раз в день в течение 4 недель кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15 %) увеличился по сравнению с исходным значением при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спеклфлоуграфии.A study on rabbits showed that when using tafluprost in the form of eye drops of the claimed composition with a concentration of tafluprost 0.001-0.15 wt./about. % once a day for 4 weeks, the blood flow in the optic nerve head increased significantly (by 15%) compared to the baseline value when measured at 14 and 28 days using laser speckle flow.

Вспомогательные вещества играют важную роль в обеспечении стабильности лекарственного препарата. При их выборе следует учитывать ряд факторов: природа, физические и химические свойства активной субстанции, технологический процесс производства.Excipients play an important role in ensuring the stability of the drug. When choosing them, a number of factors should be taken into account: the nature, physical and chemical properties of the active substance, the technological process of production.

В качестве вспомогательных компонентов в заявляемом составе используются гексит, макрогол глицерилгидроксистеарат, борная кислота, трометамол и динатрий эдетат, а также регуляторы кислотности и вода для инъекций.Hexitol, macrogol glyceryl hydroxystearate, boric acid, trometamol and disodium edetate, as well as acidity regulators and water for injection are used as auxiliary components in the claimed composition.

Для решения технической проблемы адсорбции тафлупроста на стенках смолистых материалов технологического оборудования и, как следствие, утилизации первых порций фильтрата при асептическом розливе в состав заявляемой композиции введен гексит - шестиатомный алифатический спирт (маннит, сорбит, дульцит, D-идит) в диапазоне концентраций от 4,1 до 5,1 % (мас./об.), за счет чего происходит ингибирование процесса адсорбции тафлупроста из водных растворов, которое достигается как в процессе хранения на стенках контейнеров, изготовленных из полиэтилена, полипропилена и полиэтилентерефталата, так и на поверхностях технологического оборудования, таких как силиконовые, политетрафторэтиленовые (тефлоновые), полипропиленовые трубопроводы, уплотнительные прокладки и дозирующие мембраны, а также материалы фильтрующих мембран и корпуса фильтр элементов, производимых из полипропилена, полиэтилена, политетрафторэтила (тефлоновые) и поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы.To solve the technical problem of adsorption of tafluprost on the walls of resinous materials of technological equipment and, as a consequence, the disposal of the first portions of the filtrate during aseptic filling, hexitol is introduced into the composition of the claimed composition - a hexatomic aliphatic alcohol (mannitol, sorbitol, dulcite, D-idit) in the concentration range from 4 , 1 to 5.1% (w / v), due to which the adsorption of tafluprost from aqueous solutions is inhibited, which is achieved both during storage on the walls of containers made of polyethylene, polypropylene and polyethylene terephthalate, and on the surfaces of the process equipment such as silicone, polytetrafluoroethylene (Teflon), polypropylene pipelines, gaskets and metering membranes, as well as materials for filter membranes and filter housings; flax potentials and a mixture of esters of cellulose.

При выполнении стерилизующей фильтрации заявляемых составов с гекситом в процессе асептического розлива в условиях производства потребность в утилизации фильтрата отсутствует, в связи с тем, что концентрация простогландина - тафлупроста в фильтрате сразу находится на уровне допустимых значений концентрации (не менее 90% от номинального), что связано с надёжным ингибированием процесса адсорбции тафлупроста из водных растворов на смолистых (полимерных) поверхностях технологического оборудования.When performing sterilizing filtration of the claimed compositions with hexite during aseptic filling under production conditions, there is no need to dispose of the filtrate, due to the fact that the concentration of prostaglandin - tafluprost in the filtrate is immediately at the level of permissible concentration values (at least 90% of the nominal), which associated with reliable inhibition of the adsorption of tafluprost from aqueous solutions on resinous (polymer) surfaces of technological equipment.

Гекситы также вводятся для смещения осмоляльности препарата в диапазон слезной жидкости, обеспечивающий отсутствие жжения при применении.Hexitis is also administered to shift the osmolality of the drug into the lacrimal range, ensuring no burning sensation during use.

Трометамол вводят как буферный агент (оказывает подщелачивающее действие). Диапазон 0,1-0,15 мас./об. % выбран, поскольку такого содержания достаточно, чтобы получить офтальмологический раствор с pH=5,5-7,0.Trometamol is administered as a buffering agent (has an alkalizing effect). Range 0.1-0.15 w / v % is chosen because this content is sufficient to obtain an ophthalmic solution with a pH of 5.5-7.0.

Макрогол глицерилгидроксистеарат (полиоксиэтиленовое гидрогенированное касторовое масло 40, ПЭГ-40) используют в качестве неионного поверхностно-активного вещества, служащего солюбилизатором плохорастворимого в воде тафлупроста и для предотвращения его адсорбции на смолистых материалах. Диапазон 0,4-0,6 мас./об. % в заявляемой композиции является оптимальным и не ведет к негативным последствиям (раздражающее действие на эпителий роговицы).Macrogol glyceryl hydroxystearate (polyoxyethylene hydrogenatedcastor oil 40, PEG-40) is used as a non-ionic surfactant serving as a solubilizer for tafluprost, which is poorly soluble in water, and to prevent its adsorption on resinous materials. Range 0.4-0.6 w / v % in the claimed composition is optimal and does not lead to negative consequences (irritating effect on the corneal epithelium).

В качестве буфера используется борная кислота, которая также является регулятором тоничности, антисептической добавкой. Диапазон 0,2-0,4 мас./об. % является достаточным для получения стабильной офтальмологической композиции.Boric acid is used as a buffer, which is also a tonicity regulator, an antiseptic additive. Range 0.2-0.4 w / v % is sufficient to obtain a stable ophthalmic composition.

В качестве стабилизирующих средств выбран эдетат динатрия, поскольку он эффективно ингибирует разложение простагландинов в офтальмологических растворах. Достаточная концентрация составляет от 0,008 до 0,015% (мас./об.). Также эдетат динатрия является компонентом, образующим стабильные водорастворимые комплексы с ионами тяжёлых металлов, которые содержатся в следовых количествах во всех субстанциях (компонентах состава) и являются катализаторами окислительных процессов, но в форме комплексов с эдетатом теряют каталитические свойства.Disodium edetate was chosen as a stabilizing agent, since it effectively inhibits the decomposition of prostaglandins in ophthalmic solutions. A sufficient concentration is 0.008 to 0.015% (w / v). Disodium edetate is also a component that forms stable water-soluble complexes with heavy metal ions, which are contained in trace amounts in all substances (composition components) and are catalysts for oxidative processes, but in the form of complexes with edetate they lose their catalytic properties.

pH заявляемого состава предпочтительно составляет от 4 до 8, более предпочтительно от 5,5 до 7,0. В качестве регуляторов pH могут быть использованы обычные средства, регулирующие pH, такие как гидроксид натрия и/или соляная кислота (10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора соляной кислоты).The pH of the composition according to the invention is preferably 4 to 8, more preferably 5.5 to 7.0. As pH adjusters, conventional pH adjusting agents such as sodium hydroxide and / or hydrochloric acid (10M sodium hydroxide solution or 10M hydrochloric acid solution) can be used.

В разработанной фармацевтической композиции тафлупроста, молярность регуляторов pH увеличена в сравнении с прототипом из практических соображений, так чтобы на смещение рН в середину регламентированного диапазона к литру препарата не требовалось прибавить менее 2,0 или более 5,0 мл основного или кислотного корректоров. Указанные объемы взяты из практических наблюдений. При выполнении обозначенного выше условия в производстве не требуется готовить и перемещать слишком большие объемы корректоров, а прибавляемые в ходе коррекции объемы легко измерять и дозировать.In the developed pharmaceutical composition of tafluprost, the molarity of the pH regulators is increased in comparison with the prototype for practical reasons, so that the shift in pH to the middle of the regulated range does not require adding less than 2.0 or more than 5.0 ml of basic or acid correctors to a liter of the drug. The indicated volumes are taken from practical observations. When the above condition is fulfilled in production, it is not required to prepare and move too large volumes of correctors, and the volumes added during the correction are easy to measure and dose.

В качестве растворителя используется вода для инъекций.Water for injection is used as a solvent.

Таким образом, именно сочетание оптимально подобранных активных компонентов и вспомогательных веществ позволяют достичь получения стабильного состава тафлупроста.Thus, it is the combination of optimally selected active ingredients and excipients that makes it possible to obtain a stable tafluprost composition.

Краткое описание чертежейBrief Description of Drawings

В связи с высокой стоимостью фармацевтического сырья процесс адсорбции тафлупроста на материале стерилизующего фильтра был оценен в лабораторных условиях на фильтрационной установке, выполненной с соблюдением масштаба (скорости фильтрации и отношения объема фильтруемого раствора к площади, фильтрующих мембран), что позволило пересчитать результаты на условия промышленной фильтрации.Due to the high cost of pharmaceutical raw materials, the process of adsorption of tafluprost on the sterilizing filter material was evaluated in laboratory conditions on a filtration unit made in compliance with the scale (filtration rate and the ratio of the volume of the filtered solution to the area of filtering membranes), which made it possible to recalculate the results for industrial filtration conditions ...

Концентрацию тафлупроста определяли с помощью метода ВЭЖХ.The concentration of tafluprost was determined using the HPLC method.

До фильтрации концентрация раствора составляла 104% от номинальной, полученные значения в фильтрате приведены на Фиг.1, фильтруемый раствор был приготовлен по составу-прототипу, изложенному в патенте ЕА023611.Before filtration, the concentration of the solution was 104% of the nominal, the values obtained in the filtrate are shown in Fig. 1, the filtered solution was prepared according to the prototype composition set forth in patent EA023611.

На Фиг. 1 представлено сравнение адсорбции тафлупроста при фильтрации через фильтры из различных материалов.FIG. 1 shows a comparison of the adsorption of tafluprost when filtering through filters from various materials.

На графике №1, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полипропиленовую мембрану.The graph No. 1, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through the polypropylene membrane.

На графике №2, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через политетрафторэтиленовую (тефлоновую) мембрану.The graph No. 2, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through the polytetrafluoroethylene (Teflon) membrane.

На графике №3, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через поливинилиденфторидную мембрану.The graph No. 3, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through the polyvinylidene fluoride membrane.

На графике №4, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиэфирсульфоновую мембрану.The graph No. 4, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through the polyethersulfone membrane.

На графике №5, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиамидную с нейтральным потенциалом мембрану.The graph No. 5, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through a polyamide membrane with a neutral potential.

На графике №6, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через полиамидную с положительным потенциалом мембрану.The graph No. 6, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through a polyamide membrane with a positive potential.

На графике №7, Фиг.1 приведены концентрации тафлупроста в % от номинальной измеренные в фильтрате прошедшем через мембрану, изготовленную из смеси сложных эфиров целлюлозы.Graph No. 7, Fig. 1 shows the concentration of tafluprost in% of the nominal measured in the filtrate passed through the membrane made from a mixture of cellulose esters.

Как видно из данных изображённых на Фиг.1 тафлупрост из препарата, приготовленного по составу, изложенному в патенте ЕА023611 воспроизводимо адсорбируется на всех типах фильтрующих материалов.As can be seen from the data shown in Fig. 1, tafluprost from the preparation prepared according to the composition set forth in patent EA023611 is reproducibly adsorbed on all types of filter materials.

На Фиг. 2 показана адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.FIG. 2 shows the adsorption of tafluprost during sterilizing filtration.

Для подтверждения результатов лабораторного эксперимента было приготовлено 400 литров препарата по составу-прототипу, изложенному в патенте ЕА023611 и проведена его фильтрация в условиях асептического производства.To confirm the results of the laboratory experiment, 400 liters of the drug were prepared according to the prototype composition set forth in patent EA023611 and filtered under aseptic conditions.

Концентрацию тафлупроста определяли с помощью метода ВЭЖХ.The concentration of tafluprost was determined using the HPLC method.

До фильтрации концентрация раствора составляла 103% от номинальной, полученные значения в фильтрате приведены на Фиг. 2, фильтруемый раствор был приготовлен по составу, изложенному в патенте ЕА023611, фильтрация осуществлялась через полиэфирсульфоновую мембрану стерилизующего фильтра. Данный фильтр был выбран, как наиболее доступный и распространённый в фармацевтической отрасли. Как видно, данные промышленного эксперимента подтверждают все выводы лабораторного исследования.Before filtration, the concentration of the solution was 103% of the nominal; the obtained values in the filtrate are shown in Fig. 2, the solution to be filtered was prepared according to the composition set forth in patent EA023611, filtration was carried out through a polyethersulfone membrane of a sterilizing filter. This filter was chosen as the most affordable and widespread in the pharmaceutical industry. As you can see, the data of the industrial experiment confirm all the conclusions of the laboratory study.

На Фиг. 3 представлена адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.FIG. 3 shows the adsorption of tafluprost during sterilizing filtration.

На Фиг. 4 проиллюстрирована адсорбция тафлупроста при стерилизующей фильтрации.FIG. 4 illustrates the adsorption of tafluprost during sterilizing filtration.

Параллельно с описанными для состава препарата-прототипа, приготовленного по патенту ЕА023611 экспериментами по адсорбции тафлупроста на мембранах стерилизующего фильтра были выполнены эксперименты по адсорбции тафлупроста из предлагаемого состава (Фиг. 4 и Фиг. 5).In parallel with the experiments on the adsorption of tafluprost on sterilizing filter membranes described for the composition of the prototype preparation prepared according to patent EA023611, experiments on the adsorption of tafluprost from the proposed composition were performed (Fig. 4 and Fig. 5).

Как видно из данных приведенных на Фиг. 3 и Фиг. 4, при фильтрации препарата произведённого из предлагаемого состава адсорбция тафлупроста не происходит.As seen from the data shown in FIG. 3 and FIG. 4, when filtering the drug produced from the proposed composition, adsorption of tafluprost does not occur.

Дополнительно была исследована стабильность заявляемого состава в контейнерах, изготовленных из полипропилена (Фиг. 5), полиэтилена (Фиг. 6) и полиэтилентерефталата (Фиг. 7) при температуре хранения 5°С в течение 42 месяцев. Как видно, препарат стабилен во всех типах контейнеров по показателю концентрация тафлупроста.Additionally, the stability of the claimed composition was investigated in containers made of polypropylene (Fig. 5), polyethylene (Fig. 6) and polyethylene terephthalate (Fig. 7) at a storage temperature of 5 ° C for 42 months. As you can see, the drug is stable in all types of containers in terms of tafluprost concentration.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Предлагаемая композиция может быть получена следующим образом.The proposed composition can be obtained as follows.

Для создания офтальмологической фармацевтической композиции используются следующие компоненты.The following components are used to create an ophthalmic pharmaceutical composition.

Тафлупрост (Tafluprost) -1-метилэтил (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-дифтор-4-фенокси-1-бутенил]-3,5-дигидроксициклопентил}-5-гептеноатTafluprost (Tafluprost) - 1-methylethyl (5Z) -7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) -2 - [(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3.5 -dihydroxycyclopentyl} -5-heptenoate

Эмпирическая формула: C₂₅H₃₄F₂O₅(молекулярная масса 452,53 г/моль); CAS №: 209860-87-7.Empirical formula: C₂₅ H₃₄ F₂ O₅ (molecular weight 452.53 g / mol); CAS No: 209860-87-7.

Тафлупрост представляет собой бесцветную или желтоватую вязкую гигроскопичную жидкость, очень легко растворимую в ацетоне, дихлорметане, диэтиловом эфире, этаноле, метаноле и метиловом эфире и практически нерастворимую вн-гептане и воде.Tafluprost is a colorless or yellowish viscous hygroscopic liquid, very easily soluble in acetone, dichloromethane, diethyl ether, ethanol, methanol and methyl ether and practically insoluble inn- heptane and water.

Динатрия эдетат (Disodium Edetate) - дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.Disodium Edetate is a dihydrate of disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid.

Эмпирическая формула: C₁₀H₁₄N₂Na₂O₈·2H₂O (молекулярная масса 372,24 г/моль); CAS №: 6381-92-6.Empirical formula: C₁₀ H₁₄ N₂ Na₂ O₈ 2H₂ O (molecular weight 372.24 g / mol); CAS No: 6381-92-6.

Динатрия эдетат представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, легко растворимые в воде, мало растворимые в спирте, практически не растворимые в этилацетате.Disodium edetate is a white or almost white crystalline powder or colorless crystals, readily soluble in water, slightly soluble in alcohol, practically insoluble in ethyl acetate.

Борная кислота (Boric Acid)Boric Acid

Эмпирическая формула: H₃BO₃ (молекулярная масса 61,8 г/моль); CAS №: 10043-35-3.Empirical formula: H₃ BO₃ (molecular weight 61.8 g / mol); CAS No: 10043-35-3.

Борная кислота представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные блестящие пластинки жирные на ощупь, либо белые или почти белые кристаллы растворимые в воде и спирте 96 %, легко растворимые в кипящей воде и кипящим глицерине 85%.Boric acid is a white or almost white crystalline powder or colorless shiny plates, fatty to the touch, or white or almost white crystals, soluble in water andalcohol 96%, easily soluble in boiling water and boiling glycerin 85%.

Гекситы – это шестиатомные алифатические спирты НОСН₂(СНОН)₄СН₂ОН; бесцветные кристаллические вещества со сладким вкусом, хорошо растворимые в воде и спирте, нерастворимые в эфире. Гекситы содержат четыре асимметрических атома углерода и существуют в виде десяти стереоизомеров, получаемых восстановлением гексоз. Гекситы легко этерифицируются; окисление гекситов приводит к гексозам и сахарным кислотам. D-маннит, D-сорбит, дульцит и D-идит встречаются в природе.Hexites are hexatomic aliphatic alcohols HOCH₂ (CHOH)₄ CH₂ OH; colorless crystalline substances with a sweet taste, readily soluble in water and alcohol, insoluble in ether. Hexites contain four asymmetric carbon atoms and exist as ten stereoisomers obtained by reduction of hexoses. Hexites are easily esterified; oxidation of hexites leads to hexoses and sugar acids. D-mannitol, D-sorbitol, dulcite and D-idite occur naturally.

Маннит (Mannit) -D-Маннитол,t_пл 166 °С;t_kип 276—280 °С/1мм pm.ст.), удельное вращение

Mannitol (Mannit) - D-Mannitol,t_mp 166 ° C;t_kip 276-280 ° С / 1mm pm .Art .), specific rotation

Эмпирическая формула: C₆H₁₄O₆ (молекулярная масса 182,17 г/моль); CAS №: 69-65-8.Empirical formula: C₆ H₁₄ O₆ (molecular weight 182.17 g / mol); CAS No: 69-65-8.

Маннит представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или легко пересыпающиеся гранулы легко растворимые в воде, очень мало растворимые в спирте 96 %.Mannitol is a white or almost white crystalline powder or easily flowing granules, readily soluble in water, very slightly soluble inalcohol 96%.

В промышленности D-маннит может быть получен из морских коричневых водорослей или каталитическим гидрированием сахарозы.D-mannitol can be industrially obtained from sea brown algae or by catalytic hydrogenation of sucrose.

D-Сорбит,t_пл 112°С (безводного),

. D-Сорбит представляет собой бесцветные кристаллы со сладким вкусом, имеет молярную массу 182,17 г/моль, хорошо растворим в воде, плохо растворим в холодном спирте.D-Sorbitol,t_mp 112 ° C (anhydrous)

... D-sorbitol is a colorless crystals with a sweet taste, has a molar mass of 182.17 g / mol, is highly soluble in water, and poorly soluble in cold alcohol.

Дульцит,t_пл 188,5°С: содержится в морских водорослях, дрожжах. Синтетически дульцит может быть получен восстановлением D-галактозы амальгамой натрия.Dulcitol,t_mp 188,5 ° C: contained in the algae, yeast. Dulcite can be synthesized by reduction of D-galactose with sodium amalgam.

D-Идит,t_пл 73°С: содержится в ягодах рябины наряду с сорбитом.D-Go ,t_pl 73 ° C: contained in rowan berries along with sorbitol.

Макрогол глицерилгидроксистеарат (Macrogolglycerol Hydroxystearate)- тригидроксистеарилглицерин, этоксилированный с 7-60 молекулами этиленоксида (номинальное значение), с небольшим количеством гидроксистеарата макрогола и соответствующих свободных гликолей, образующийся в результате реакции гидрированного касторового масла с окисью этилена.Macrogolglycerol Hydroxystearate is a trihydroxystearylglycerol ethoxylated with 7-60 ethylene oxide molecules (nominal), with a small amount of macrogol hydroxystearate and corresponding free glycols, formed by the reaction of hydrogenated ethylene oil with hydrogenated castor oil.

, где l+m+n+x+y+z ≈ 1760.

, where l + m + n + x + y + z ≈ 1760.

Макрогол представляет собой белую или желтоватую пастообразную массу, легко растворимую в воде, ацетоне и этаноле (96%), практически нерастворимую в петролейном эфире.Macrogol is a white or yellowish pasty mass, readily soluble in water, acetone and ethanol (96%), practically insoluble in petroleum ether.

Трометамол (Trometamol / Tromethamine) -2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол

Trometamol (Trometamol / Tromethamine) - 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol

Эмпирическая формула: C₄H₁₁NO₃ (молекулярная масса 121,1 г/моль); CAS №: 77-86-1.Empirical formula: C₄ H₁₁ NO₃ (molecular weight 121.1 g / mol); CAS No: 77-86-1.

Трометамол представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, свободно растворимые в воде, редко растворимые в спирте, очень слабо растворимые в этилацетате.Trometamol is a white or almost white crystalline powder or colorless crystals, freely soluble in water, rarely soluble in alcohol, very slightly soluble in ethyl acetate.

Регуляторы рН– растворы гидроксида натрия и/или соляной кислоты, а именно 10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора хлористоводородной кислоты.PH adjusters - solutions of sodium hydroxide and / or hydrochloric acid, namely 10 M sodium hydroxide solution or 10 M hydrochloric acid solution.

В разрабатываемой фармацевтической композиции тафлупроста, молярность регуляторов увеличена в восемь раз в сравнении с прототипом из практических соображений, так чтобы на смещение рН в середину регламентированного диапазона к литру препарата не требовалось прибавить менее 2,0 или более 5,0 мл основного или кислотного корректоров. Указанные объемы взяты из практических наблюдений. При выполнении обозначенного выше условия в производстве не требуется готовить и перемещать слишком большие объемы корректоров, а прибавляемые в ходе коррекции объемы легко измерять и дозировать.In the developed pharmaceutical composition of tafluprost, the molarity of the regulators is increased eight times compared to the prototype for practical reasons, so that the shift in pH to the middle of the regulated range does not require adding less than 2.0 or more than 5.0 ml of basic or acid correctors to a liter of the drug. The indicated volumes are taken from practical observations. When the above condition is fulfilled in production, it is not required to prepare and move too large volumes of correctors, and the volumes added during the correction are easy to measure and dose.

Вода для инъекций – растворитель. для приготовления разрабатываемого состава. Вода для инъекций является одним из наиболее распространенных индифферентных растворителей. Применяемая в производстве вода для инъекций соответствует требованиям ФС.2.2.0019.15.Water for injection is a solvent. for the preparation of the developed composition. Water for injection is one of the most common indifferent solvents. The water for injection used in production meets the requirements of FS.2.2.0019.15.

Бензалкония хлорид (алкилдиметил(фенилметил)аммония хлорид) является консервантом.Benzalkonium chloride (alkyldimethyl (phenylmethyl) ammonium chloride) is a preservative.

Структурная формула:

, где n=11, 12 и 15 (CAS №: 8001-54-5)Structural formula:

where n = 11, 12 and 15 (CAS No: 8001-54-5)

Субстанция представляет собой белый или желтовато-белый порошок, или студенистые, желтовато-белые фрагменты, гигроскопичные. При нагревании образуется прозрачная расплавленная масса.The substance is a white or yellowish-white powder, or gelatinous, yellowish-white, hygroscopic fragments. When heated, a transparent molten mass is formed.

Бензалкония хлорид легко растворим в воде и в этаноле (96%), водный раствор вспенивается при встряхивании.Benzalkonium chloride is readily soluble in water and ethanol (96%), the aqueous solution foams upon shaking.

Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом.The proposed liquid pharmaceutical composition is prepared as follows.

Пример 1Example 1

Приготовление и розлив офтальмологического раствора осуществляют в условиях асептического производства в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом отрегулировано так, что загрязнение микроорганизмами и частицами не выходит за установленные пределы. Каждая партия исходного сырья и материалов проходит входной контроль. Взвешивание сырья осуществляется под ламинаром, передача отвесов сырья на стадию приготовления растворов происходит в асептических условиях в герметично закрытой таре.The preparation and filling of the ophthalmic solution is carried out under conditions of aseptic production in a controlled environment in which the supply of air, materials, equipment and personnel is regulated so that contamination by microorganisms and particles does not go beyond the established limits. Each batch of raw materials and materials undergoes incoming inspection. Weighing of raw materials is carried out under a laminar, the transfer of plumb lines to the stage of preparation of solutions takes place under aseptic conditions in a hermetically sealed container.

Приготовление раствора препарата.Preparation of the drug solution.

В помещении класса чистоты С в реактор загружают воду для инъекций, гексит, макрогола глицерилгидроксистеарат, борную кислоту, трометамол, динатрия эдетата дигидрат и консервант - бензалкония хлорид (композиция включает консервант). Перемешивают раствор до однородности и загружают простагландин (тафлупрост). Перемешивают раствор до однородности. Температуру контролируют термометром, контроль времени перемешивания проводят при помощи монитора на панели управления.In a room of purity class C, water for injection, hexitol, macrogol glyceryl hydroxystearate, boric acid, trometamol, disodium edetate dihydrate and preservative benzalkonium chloride (the composition includes a preservative) are loaded into the reactor. Stir the solution until smooth and load prostaglandin (tafluprost). Stir the solution until smooth. The temperature is controlled with a thermometer, the stirring time is controlled using a monitor on the control panel.

При необходимости проводят коррекцию рН раствора с помощью 10 М раствора натрия гидроксида или 10 М раствора хлористоводородной кислоты.If necessary, the pH of the solution is adjusted using a 10 M sodium hydroxide solution or a 10 M hydrochloric acid solution.

Отбирают пробу раствора на анализ в соответствии со спецификацией на нерасфасованный продукт по показателям: описание (визуально); прозрачность (метод ГФ РФ); цветность (метод ГФ РФ); осмоляльность (криоскопически); рН (потенциометрически); количественное определение (тафлупрост, борная кислота) методом ВЭЖХ и капиллярным электрофорезом; бионагрузка - в соответствии со спецификацией на нерасфасованный продукт (валидированным методом мембранной фильтрации, норма не более 10 КОЕ/100 мл раствора)Take a sample of the solution for analysis in accordance with the specification for the bulk product according to the following indicators: description (visually); transparency (method of the State Fund of the Russian Federation); chromaticity (GF RF method); osmolality (cryoscopically); pH (potentiometric); quantitative determination (tafluprost, boric acid) by HPLC and capillary electrophoresis; bioburden - in accordance with the specification for the bulk product (by a validated membrane filtration method, the norm is not more than 10 CFU / 100 ml of solution)

В случае несоответствия количественного содержания какого-либо из компонентов, проводят корректировку концентрации раствора путем добавления в раствор рассчитанного количества воды для инъекций или необходимого компонента в соответствии с технологической инструкцией.In case of discrepancy in the quantitative content of any of the components, the concentration of the solution is adjusted by adding a calculated amount of water for injection or the necessary component to the solution in accordance with the technological instructions.

После получения положительных результатов анализа раствор препарата при помощи стерильного сжатого воздуха передают на стадию фильтрации.After obtaining positive results of the analysis, the drug solution is transferred to the filtration stage using sterile compressed air.

Стерилизующая фильтрация раствора препарата, наполнение и укупорка флаконовSterilizing filtration of the drug solution, filling and sealing of vials

В помещении класса чистоты В раствор фильтруют под давлением не более 3 бар через стерилизующий мембранный фильтр на линию розлива в накопительную емкость линии. Мембраны стерилизующий фильтров, традиционного производятся из (смолистых материалов) полипропилена, политетрафторэтила (тефлоновые), поливинилиденфторида, полиэфирсульфона, полиамида с нейтральным и положительным потенциалами и смеси сложных эфиров целлюлозы. Эффективная поверхность мембран стерилизующих фильтров выполнена из (смолистых материалов) составляет не менее 0,26 м². В ходе отработки производственного процесса не зависимо от типа материала была установлена воспроизводимая адсорбция (оседание) простогландина из раствора фильтруемого препарата не содержащего в составе 4,1 до 5,1 % мас./об. гексита - шестиатомного алифатического спирта: маннита (маннитола) или сорбита (сорбитола) или дульцита или D-идита, что приводило к необходимости утилизации не менее 300 литров - первой порции фильтрата, в связи с тем, что концентрация простагландина по результатам анализа находилась воспроизводимо ниже допустимого значения (не менее 90% от номинального в готовом средстве) при том, что в реакторе концентрация простагландина была не менее 90% и не более 105% от номинального.In a room of purity class B, the solution is filtered under a pressure of no more than 3 bar through a sterilizing membrane filter to the filling line into the accumulating tank of the line. Traditionally sterilizing filter membranes are made from (resinous materials) polypropylene, polytetrafluoroethyl (Teflon), polyvinylidene fluoride, polyethersulfone, polyamide with neutral and positive potentials and a mixture of cellulose esters. The effective surface of the sterilizing filter membranes is made of (resinous materials) is not less than 0.26 m² . During the development of the production process, regardless of the type of material, reproducible adsorption (sedimentation) of prostaglandin from the solution of the filtered preparation containing no 4.1 to 5.1% w / v was established. hexitol - six-atomic aliphatic alcohol: mannitol (mannitol) or sorbitol (sorbitol) or dulcite or D-iditol, which led to the need to dispose of at least 300 liters - the first portion of the filtrate, due to the fact that the concentration of prostaglandin according to the results of the analysis was reproducibly lower permissible value (not less than 90% of the nominal in the finished product), given that the concentration of prostaglandin in the reactor was not less than 90% and not more than 105% of the nominal.

При фильтрации препарата в состав которого вводились 4,1 до 5,1 % мас./об. гексита – шестиатомного алифатического спирта: маннита (маннитола) или сорбита (сорбитола) или дульцита или D-идита, необходимости в утилизации не менее 300 литров – первой порции фильтрата не наблюдалось.When filtering the drug into which 4.1 to 5.1% w / v were introduced. hexitol - a hexahedral aliphatic alcohol: mannitol (mannitol) or sorbitol (sorbitol) or dulcite or D-idite, the need to dispose of at least 300 liters - the first portion of the filtrate was not observed.

Перед началом работы все используемые в процессе стерилизующие фильтры проверяют на целостность на приборе Palltronic Flawstar IV или другом аналогичном.Before starting work, all sterilizing filters used in the process are checked for integrity on a Palltronic Flawstar IV device or another similar device.

Перед началом розлива машина розлива выводятся на концентрацию в соответствии с утвержденной инструкцией, после чего приступают к процессу розлива.Before filling, the filling machine is brought to concentration in accordance with the approved instructions, after which the filling process begins.

В процессе фильтрации контролируют перепад давления, который должен составлять не более 3 бар.During filtration, the pressure drop is controlled, which should not exceed 3 bar.

Наполнение флаконов раствором и укупорку проводят на автоматической дозирующей машине, расположенной в ламинаре под защитой однонаправленного потока стерильного воздуха, в соответствии с инструкцией по эксплуатации.The filling of the vials with the solution and the capping is carried out on an automatic dosing machine located in the laminar under the protection of a unidirectional flow of sterile air, in accordance with the instructions for use.

Первые флаконы с раствором отбирают для проведения анализа в соответствии со спецификацией на расфасованный продукт по показателям: описание (визуально); прозрачность (ГФ РФ); цветность (ГФ РФ); осмоляльность (криоскопически); рН (потенциометрически); количественное определение тафлупроста, борная кислота (ВЭЖХ и капиллярный электрофорез); объем содержимого упаковки — должен выдерживать требования спецификации (ГФ РФ); внешний вид первичной упаковки (визуально).The first vials with the solution are selected for analysis in accordance with the specification for the packaged product according to the following indicators: description (visually); transparency (GF RF); chromaticity (GF RF); osmolality (cryoscopically); pH (potentiometric); quantitative determination of tafluprost, boric acid (HPLC and capillary electrophoresis); the volume of the contents of the package - must comply with the requirements of the specification (GF RF); appearance of the primary packaging (visual).

После получения положительного результата анализа происходит запуск машины для производства серии препарата.After receiving a positive test result, the machine is started for the production of a batch of the drug.

В процессе работы с установленной периодичностью, согласно утвержденной процедуре, контролируется внешний вид флаконов, массу флаконов с раствором / объем содержимого упаковки, герметичность.In the process of work with the established frequency, according to the approved procedure, the appearance of the bottles, the mass of the bottles with the solution / the volume of the package contents, and the tightness are controlled.

По окончании розлива серии лекарственного препарата производят отбор пробы раствора из реактора для проведения анализа по показателю «Бионагрузка» (не более 10 КОЕ/ 100 мл), который проводится методом мембранной фильтрации.At the end of the bottling of the batch of the medicinal product, a sample of the solution is taken from the reactor for analysis according to the "Bioburden" indicator (no more than 10 CFU / 100 ml), which is carried out by the membrane filtration method.

Пример 2Example 2

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут маннит.A method of obtaining an ophthalmic composition, carried out similarly to Example 1, but characterized in that mannitol is taken as the hexitol.

Пример 3Example 3

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут сорбит.A method of obtaining an ophthalmic composition, carried out similarly to Example 1, but characterized in that sorbitol is taken as the hexitol.

Пример 4Example 4

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут дульцит.A method of obtaining an ophthalmic composition, carried out similarly to Example 1, but characterized in that dulcite is taken as the hexite.

Пример 5Example 5

Способ получения офтальмологической композиции, проводимый аналогично Примеру 1, но отличающийся тем, что в качестве гексита берут D-идит.A method of obtaining an ophthalmic composition, carried out similarly to Example 1, but characterized in that D-idit is taken as the hexitol.

Пример 6Example 6

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,19195,19195,19195,191

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 7Example 7

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,46994,46994,46994,469

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 8Example 8

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,73493,73493,73493,734

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 9Example 9

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,190595,190595,190595,1905

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 10Example 10

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,468594.468594,468594.4685

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 11Example 11

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,733593.733593,733593.7335

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 12Example 12

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,11795,11795,11795,117

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 13Example 13

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,39594,39594,39594,395

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 14Example 14

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,6693.6693,6693.66

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 15Example 15

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,04295.04295,04295.042

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 16Example 16

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,3294.3294,3294.32

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 17Example 17

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,58593,58593,58593,585

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 18Example 18

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,010.010,010.01динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,18195.18195,18195.181

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 19Example 19

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,010.010,010.01динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,45994,45994,45994,459

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 20Example 20

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0010.0010,0010.001гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,010.010,010.01динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,72493,72493,72493,724

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 21Example 21

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,175595.175595,175595.1755

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 22Example 22

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,453594.453594,453594.4535

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 23Example 23

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,718593.718593,718593.7185

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 24Example 24

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,10295.10295,10295.102

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 25Example 25

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,020.020,020.02динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,37594,37594,37594,375

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 26Example 26

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,0750.0750,0750.075гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,020.020,020.02динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,6493.6493,6493.64

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 27Example 27

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite4,14.14,14.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,40,40,40,4борная кислотаboric acid0,20.20,20.2трометамолtrometamol0,10.10,10.1бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,020.020,020.02динатрий эдетатdisodium edetate0,0080.0080,0080.008вода для инъекцийwater for injections95,02295.02295,02295.022

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 28Example 28

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12Бензалкония хлоридBenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,30594.30594,30594.305

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 29Example 29

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,150.150,150.15гекситhexite5,15.15,15.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,60.60,60.6борная кислотаboric acid0,40,40,40,4трометамолtrometamol0,150.150,150.15бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,010.010,010.01динатрий эдетатdisodium edetate0,0150.0150,0150.015вода для инъекцийwater for injections93,57593,57593,57593,575

В качестве шестиатомного алифатического спирта можно взять один из следующих: маннит, сорбит, дульцит или D-идит.As the hexahydric aliphatic alcohol, one of the following can be taken: mannitol, sorbitol, dulcite, or D-idit.

Пример 30Example 30

Для получения 100 кг офтальмологической композиции, полученной способом, согласно Примеру 1, берут следующее соотношение компонентов:To obtain 100 kg of an ophthalmic composition obtained by the method according to Example 1, the following ratio of components is taken:

КомпонентComponentМас./об. %Mas./about. %Масса (кг)Weight (kg)тафлупростtafluprost0,00150.00150,00150.0015маннитmannitol4,64.64,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.50,50.5борная кислотаboric acid0,30.30,30.3трометамолtrometamol0,120.120,120.12бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.0150,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,010.010,010.01вода для инъекцийwater for injections94,453594.453594,453594.4535

Пример 31Example 31

Фармацевтические композиции заявляемого состава, полученные по Примеру 1, отличающиеся тем, что выполнены в лекарственной форме капель глазных по 2,5 мл во флакон с капельницей из полиэтилена низкой плотности и крышкой с контролем первого вскрытия или во флакон из полиэтилена низкой плотности с пробкой-капельницей и крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению, упорным устройством или без него в пачке из картона.Pharmaceutical compositions of the claimed composition obtained according to Example 1, characterized in that they are made in the dosage form of eye drops of 2.5 ml in a bottle with a low density polyethylene dropper and a lid with a first opening control or in a low density polyethylene bottle with a dropper stopper and a tamper evident lid. 1 or 3 vials each with instructions for use, a persistent device or without it in a cardboard box.

Пример 32Example 32

Фармацевтическая композиция заявляемого состава, полученная по Примеру 1, может использоваться для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией (в качестве монотерапии у пациентов с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии или при наличии непереносимости препаратов первой линии терапии или противопоказания к этим препаратам; в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам).The pharmaceutical composition of the claimed composition obtained according to Example 1 can be used to reduce increased intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma and ophthalmic hypertension (as monotherapy in patients with insufficient response to first-line drugs or in the presence of intolerance to drugs of the first line of therapy or contraindications to these drugs; as adjunctive therapy to beta-blockers).

Рекомендуемая доза – одна капля препарата в конъюнктивальный мешок пораженного глаза один раз в день, вечером. Дозу необходимо инстиллировать строго один раз в день, поскольку более частое применение может уменьшить эффект снижения внутриглазного давления. Для предотвращения возможного загрязнения раствора пациенты не должны допускать прикосновения наконечника флакона к векам, коже вокруг глаз или к любым другим поверхностям.The recommended dose is one drop of the drug into the conjunctival sac of the affected eye once a day, in the evening. The dose must be instilled strictly once a day, since more frequent use can reduce the effect of lowering intraocular pressure. To prevent possible contamination of the solution, patients should not allow the tip of the vial to touch the eyelids, skin around the eyes, or any other surface.

Снижение внутриглазного давления начинается через 2-4 ч после первой инстилляции тафлупроста, а максимальный эффект достигается примерно через 12 ч. Продолжительность эффекта сохраняется в течение не менее 24 ч. В 6-месячном исследовании тафлупрост показал значительный эффект снижения ВГД в разных временных точках от 6 до 8 мм рт. ст. по сравнению с латанопростом, снижающим внутриглазное давление на 7-9 мм рт. ст. В другом 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал внутриглазное давление на 5-7 мм рт. ст. по сравнению с тимололом, снижающим внутриглазное давление на 4-6 мм рт. ст. Эффект снижения внутриглазное давление тафлупроста сохранялся также при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев. В 6-недельном исследовании эффект снижения внутриглазное давление тафлупроста сравнивался с его индифферентным наполнителем при применении с тимололом. По сравнению с исходными значениями после 4-недельного курса применения с тимололом, дополнительный эффект снижения внутриглазное давление составил 5-6 мм рт. ст. в группе тимололтафлупрост и 3-4 мм рт. ст. в группе тимолол-индифферентный наполнитель. В небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным периодом лечения лекарственные формулы тафлупроста с консервантом или без консерванта показали аналогичный эффект снижения внутриглазное давление – более 5 мм рт. ст. 3. В 3-месячном исследовании в США при сравнении лекарственной формулы тафлупроста без консерванта с тимололом (также без консерванта), было установлено, что тафлупрост снижал внутриглазное давление на 6,2-7,4 мм рт. ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5,3 и 7,5 мм рт. ст.The decrease in intraocular pressure begins 2-4 hours after the first instillation of tafluprost, and the maximum effect is achieved after about 12 hours.The duration of the effect lasts for at least 24 hours. up to 8 mm Hg. Art. compared with latanoprost, which reduces intraocular pressure by 7-9 mm Hg. Art. In another 6-month clinical study, tafluprost reduced intraocular pressure by 5-7 mm Hg. Art. compared with timolol, which reduces intraocular pressure by 4-6 mm Hg. Art. The effect of lowering the intraocular pressure of tafluprost also persisted with an increase in the duration of these studies to 12 months. In a 6-week study, the intraocular pressure-lowering effect of tafluprost was compared to its indifferent filler when used with timolol. Compared with the initial values after a 4-week course of use with timolol, the additional effect of lowering intraocular pressure was 5-6 mm Hg. Art. in the timololtafluprost group and 3-4 mm Hg. Art. in the group timolol-indifferent filler. In a small crossover study with a 4-week treatment period, tafluprost formulas with or without preservative showed a similar effect of lowering intraocular pressure - more than 5 mm Hg. Art. 3. In a 3-month study in the USA, when comparing the dosage formulation of tafluprost without a preservative with timolol (also without a preservative), it was found that tafluprost reduced intraocular pressure by 6.2-7.4 mm Hg. Art. at different time points, while values for timolol varied between 5.3 and 7.5 mm Hg. Art.

После инстилляции тафлупроста в форме капель глазных один раз в день по одной капле в оба глаза в течение 8 дней, концентрации кислоты тафлупроста в плазме крови были низкими и имели сходный профиль на 1 и 8 день. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигалась спустя 10 мин после инстилляции и снижалась ниже нижнего предела обнаружения (10 пг/мл) менее чем за 1 час после введения препарата. Средние значения Сmax (24,4 и 31,4 пг/мл) и AUC0-last (405,9 и 581,1 пг*мин/мл) были почти одинаковыми в 1 и 8 день, что свидетельствует о том, что была достигнута устойчивая концентрация тафлупроста в течение первой недели лечения. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности. В исследовании на кроликах адсорбция тафлупроста в водянистую влагу была сопоставима после однократного закапывания тафлупроста, капли глазные 0,0015 %, с консервантом или без консерванта.After instillation of tafluprost in the form of eye drops once a day, one drop in both eyes for 8 days, the concentration of tafluprost acid in blood plasma was low and had a similar profile at 1 and 8 days. The maximum concentration in blood plasma (Cmax) was reached 10 minutes after instillation and decreased below the lower detection limit (10 pg / ml) in less than 1 hour after drug administration. The average values of Cmax (24.4 and 31.4 pg / ml) and AUC0-last (405.9 and 581.1 pg * min / ml) were almost the same on days 1 and 8, which indicates that stable concentration of tafluprost during the first week of treatment. There were no statistically significant differences in systemic bioavailability between preservative and non-preservative dosage forms. In a study on rabbits, the adsorption of tafluprost into aqueous humor was comparable after a single instillation of tafluprost, eye drops 0.0015%, with or without a preservative.

В исследовании на обезьянах не было выявлено специфического распределения радиоактивно-меченного тафлупроста в радужной оболочке, цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, что свидетельствует о низком сродстве тафлупроста к пигменту меланина. В ауторадиографическом исследовании на крысах самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, затем – в веках, склере и радужной оболочке. Системно радиоактивность распределялась в слезный аппарат, небо, пищевод, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, желчный пузырь и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составило 99 % для 500 нг/мл кислоты тафлупроста. Метаболизм В исследовании in vitro было установлено, что основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека является гидролиз с образованием фармакологически активного 4 метаболита, кислоты тафлупроста, которая в дальнейшем метаболизируется посредством глюкуронидации или бета-окисления. Продукты бета-окисления, 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые являются фармакологически неактивными, могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментативная система цитохром Р450 (СYР) не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на ткани роговицы кролика, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.In a study in monkeys, no specific distribution of radioactively labeled tafluprost was found in the iris, ciliary body, or in the choroid of the eye, including the retinal pigment epithelium, indicating a low affinity of tafluprost for the melanin pigment. In an autoradiographic study in rats, the highest concentration of radioactivity was observed in the cornea, then in the eyelids, sclera and iris. Systemically, radioactivity was distributed into the lacrimal apparatus, palate, esophagus, gastrointestinal tract, kidneys, liver, gall bladder and bladder. The in vitro binding of tafluprost acid to human serum albumin was 99% for 500 ng / ml of tafluprost acid. Metabolism In an in vitro study, it was found that the main pathway of tafluprost metabolism in the human body is hydrolysis with the formation of a pharmacologically active 4 metabolite, tafluprost acid, which is further metabolized through glucuronidation or beta-oxidation. The beta-oxidation products, 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor acids of tafluprost, which are pharmacologically inactive, can be glucuronidated or hydroxylated. The enzymatic system cytochrome P450 (CYP) is not involved in the metabolism of tafluprost acid. In a study conducted on rabbit corneal tissue, it was found that the main esterase responsible for the ester hydrolysis of tafluprost to tafluprost acid is carboxylesterase. Butyrylcholinesterase, but not acetylcholinesterase, can also promote hydrolysis.

В исследовании на крысах после однократной инстилляции 3Н-тафлупроста (капли глазные 5 мкл/глаз) в оба глаза в течение 21 дня, около 87 % от общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. Почками выводилось примерно 27-38 % от общей дозы, через кишечник – примерно 44-58 % дозы.In a study on rats, after a single instillation of 3H-tafluprost (eye drops 5 μl / eye) in both eyes for 21 days, about 87% of the total radioactive dose was found in excrement. About 27-38% of the total dose was excreted by the kidneys, and about 44-58% of the dose through the intestines.

Таким образом, новая офтальмологическая композиция тафлупроста, удачно сочетающая активный компонент, применяемый для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией, со вспомогательными веществами, обеспечивает возможность получения жидкого лекарственного препарата с долгосрочной стабильностью по стандартной технологии.Thus, the new ophthalmic composition of tafluprost, which successfully combines the active ingredient used to reduce increased intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma and intraocular hypertension, with excipients, provides the possibility of obtaining a liquid drug with long-term stability using standard technology.

Claims (17)

Translated fromRussian

1. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция для снижения внутриглазного давления, включающая тафлупрост, динатрий эдетат, регуляторы pH, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гексит, макрогол, борную кислоту, трометамол при следующем соотношении компонентов, мас./об. %:1. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition for reducing intraocular pressure, including tafluprost, disodium edetate, pH regulators, characterized in that it additionally contains hexitol, macrogol, boric acid, trometamol in the following ratio of components, wt./about. %:тафлупростtafluprost0,001-0,150.001-0.15гекситhexite4,1-5,14.1-5.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,4 -0,60.4 -0.6борная кислотаboric acid0,2-0,40.2-0.4трометамолtrometamol0,1-0,150.1-0.15динатрий эдетатdisodium edetate0,008-0,0150.008-0.015вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrestрегуляторы рН до получения pH=5,5-7,0.pH adjusters until pH = 5.5-7.0 is obtained.2. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гексит представляет собой маннит, сорбит, дульцит или D-идит.2. An aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the hexitol is mannitol, sorbitol, dulcite or D-idit.3. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что выбрано следующее соотношение компонентов, мас./об. %:3. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the following ratio of components is selected, wt./about. %:тафлупростtafluprost0,00150.0015маннитmannitol4,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.5борная кислотаboric acid0,30.3трометамолtrometamol0,120.12динатрий эдетатdisodium edetate0,010.01вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrestрегуляторы рН до получения pH=5,5-7,0.pH adjusters until pH = 5.5-7.0 is obtained.4. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит бензалкония хлорид.4. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it additionally contains benzalkonium chloride.5. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что выбрано следующее соотношение компонентов, мас./об. %:5. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the following ratio of components is selected, wt./about. %:тафлупростtafluprost0,001-0,150.001-0.15гекситhexite4,1-5,14.1-5.1макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,4-0,60.4-0.6борная кислотаboric acid0,2-0,40.2-0.4трометамолtrometamol0,1-0,150.1-0.15бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,01-0,20.01-0.2динатрий эдетатdisodium edetate0,008-0,0150.008-0.015вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrestрегуляторы рН до получения pH=5,5-7,0.pH adjusters until pH = 5.5-7.0 is obtained.6. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что гексит представляет собой маннит, сорбит, дульцит или D-идит.6. The aqueous ophthalmic pharmaceutical composition of claim 5, wherein the hexitol is mannitol, sorbitol, dulcite or D-idit.7. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что соотношение компонентов выбрано следующее, мас./об. %:7. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the ratio of the components is selected as follows, wt./about. %:тафлупростtafluprost0,00150.0015маннитmannitol4,64.6макрогол глицерилгидроксистеаратmacrogol glyceryl hydroxystearate0,50.5борная кислотаboric acid0,30.3трометамолtrometamol0,120.12бензалкония хлоридbenzalkonium chloride0,0150.015динатрий эдетатdisodium edetate0,010.01вода для инъекцийwater for injectionsостальноеrestрегуляторы рН до получения pH=5,5-7,0.pH adjusters until pH = 5.5-7.0 is obtained.8. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве регуляторов рН берут 10 М раствор натрия гидроксид или 10 М раствор соляной кислоты.8. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that 10 M sodium hydroxide solution or 10 M hydrochloric acid solution are used as pH regulators.9. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в лекарственной форме глазных капель.9. Aqueous ophthalmic pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the dosage form of eye drops.

Images