RU2292887C2 - Pharmaceutical composition, using carboxylic acid for stabilizing macrolide in this composition and method for stabilizing macrolide - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to a pharmaceutical composition, using a pharmaceutical composition, using carboxylic acid for stabilization of a macrolide in this composition and a method for stabilizing a macrolide. Invention proposes a pharmaceutical composition for enteral or parenteral administration that comprises macrolide and acid. Invention allows decision a problem concerning degradation of macrolides during storage.

EFFECT: improved and valuable properties of composition.

23 cl, 5 dwg, 32 ex

Description

Translated fromRussian

Настоящее изобретение касается новых галеновых составов, в частности, новых галеновых составов, в которых активный ингредиент представляет собой труднорастворимый активный агент, например, макролид, или, в частности, циклический поли-N-метилированный ундекапептид или пептолид класса циклоспоринов (см., например, публикации патентов Великобритании №2222770 и 2257359А и аналоги).The present invention relates to new galenic formulations, in particular, new galenic formulations in which the active ingredient is a sparingly soluble active agent, for example, macrolide, or, in particular, a cyclic poly-N-methylated undecapeptide or peptolid of the cyclosporin class (see, for example, UK Patent Publication Nos. 2222770 and 2257359A and analogues).

Из указанных публикаций патентов Великобритании известно, что использование циклоспоринов вызывает высокоспецифические затруднения в отношении введения их в целом и галеновых составов, в частности, например, проблемы стабильности, лекарственной биодоступности и непостоянства реакции на введенную дозу как у одного, так и у различных пациентов.From these publications of British patents it is known that the use of cyclosporins causes highly specific difficulties with regard to their administration in general and galenic formulations, in particular, for example, problems of stability, drug bioavailability and inconsistency of the reaction to the administered dose in one or in different patients.

Для преодоления этих и подобных им трудностей в публикациях патентов Великобритании №2222770 и 2257359А предложены описание галеновых составов с циклоспорином в качестве активного ингредиента в форме микроэмульсии или микроэмульсионного предконцентрата. Подобные составы обычно включают 1) гидрофильную фазу, 2) липофильную фазу и 3) поверхностно-активное вещество.To overcome these and similar difficulties in the publications of British patents No. 2222770 and 2257359A a description of galenic compositions with cyclosporine as an active ingredient in the form of a microemulsion or microemulsion preconcentrate is proposed. Such formulations typically include 1) a hydrophilic phase, 2) a lipophilic phase, and 3) a surfactant.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что особо стабильная микроэмульсия или микроэмульсионный предконцентрат галеновых составов с труднорастворимыми активными агентами, обладающие наиболее интересными характеристиками в плане биодоступности и уменьшенным разбросом в показателях параметров биодоступности как у одного, так и у различных субъектов, могут быть получены с применением гидрофильной фазы, включающей диметилизосорбид.In accordance with the present invention, it was unexpectedly discovered that a particularly stable microemulsion or microemulsion preconcentrate of galenic compositions with sparingly soluble active agents having the most interesting bioavailability characteristics and a reduced dispersion in bioavailability parameters in both one and different subjects can be obtained using a hydrophilic phase comprising dimethyl isosorbide.

Было предложено (WO 94/05312) применение диметилизосорбида для получения циклоспоринсодержащих составов, но только в форме комплексных составов. Круг компонентов этих рассмотренных составов точно определен, поэтому очевидно, что авторы WO 94/05312 полагали, что активными будет только ограниченное число составов на основе диметилизосорбида. Так, в примерах 1, 2 и 6 в WO 94/05312 описывается состав, содержащий диметилизосорбид с эмульгатором - олеиловым эфиром ангидроманнита (Montanide 103), другим эмульгатором - цитроглицеридом (Axol C62), липогелем - алюминий-магний гидроксистеаратом (Gilugel MIG) и глицеридом короткоцепочечной жирной кислоты (Miglyol 812) или маслом расторопши. Диметилизосорбид описан только как растворитель, и нет указания на то, что он может быть использован в качестве компонента гидрофильной фазы микроэмульсии. Авторы WO 94/05312 не сумели раскрыть его возможности в этом отношении.The use of dimethyl isosorbide has been proposed (WO 94/05312) for the preparation of cyclosporin-containing formulations, but only in the form of complex formulations. The range of components of these considered formulations is precisely defined, therefore, it is obvious that the authors of WO 94/05312 believed that only a limited number of dimethyl isosorbide-based formulations would be active. So, in examples 1, 2 and 6, WO 94/05312 describes a composition containing dimethyl isosorbide with an emulsifier - anhydromannitol oleyl ether (Montanide 103), another emulsifier - citroglyceride (Axol C62), lipogel - aluminum-magnesium hydroxystearate (Gilugel MIG and short chain fatty acid glyceride (Miglyol 812) or milk thistle oil. Dimethyl isosorbide is described only as a solvent, and there is no indication that it can be used as a component of the hydrophilic phase of the microemulsion. The authors of WO 94/05312 have failed to reveal its capabilities in this regard.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было установлено, что подобные микроэмульсионные составы вопреки накопленному в данной области опыту действительно могут быть приготовлены на практике с включением диметилизосорбида в качестве компонента гидрофильной фазы.In accordance with the present invention, it was unexpectedly found that such microemulsion formulations, contrary to the experience accumulated in this field, can actually be prepared in practice with the inclusion of dimethyl isosorbide as a component of the hydrophilic phase.

Настоящее изобретение в одном из своих аспектов охватывает фармацевтический состав, представляющий собой микроэмульсионный предконцентрат, включающий труднорастворимый активный агент и носитель, содержащий:The present invention in one of its aspects encompasses a pharmaceutical composition comprising a microemulsion preconcentrate comprising a sparingly soluble active agent and a carrier comprising:

1) гидрофильную фазу, которая включает диметилизосорбид и/или низший алкилалкановый эфир;1) a hydrophilic phase, which includes dimethyl isosorbide and / or lower alkyl alkane ether;

2) липофильную фазу;2) lipophilic phase;

3) поверхностно-активное вещество.3) surfactant.

Предпочтительным является состав в форме "микроэмульсионного предконцентрата" такого типа, который обеспечивает получение микроэмульсий типа м/в (масло-в-воде). Тем не менее состав может существовать и в форме микроэмульсии, которая дополнительно содержит водную фазу, предпочтительно воду.Preferred is a composition in the form of a “microemulsion preconcentrate” of the type that provides m / v (oil-in-water) type microemulsions. However, the composition may exist in the form of a microemulsion, which further comprises an aqueous phase, preferably water.

"Микроэмульсионный предконцентрат" по определению, принятому в данном описании, представляет собой состав, который спонтанно образует микроэмульсию в водной среде, например, воде, при разведении, например, от 1:1 до 1:10, или в желудочном соке после перорального применения.A “microemulsion preconcentrate,” as defined herein, is a composition that spontaneously forms a microemulsion in an aqueous medium, such as water, when diluted, for example, from 1: 1 to 1:10, or in gastric juice after oral administration.

"Микроэмульсия" представляет собой прозрачную или в основном прозрачную коллоидную дисперсную систему, формирующуюся спонтанно или в основном спонтанно при приведении ее компонентов в контакт. Микроэмульсия термодинамически стабильна и содержит диспергированные частицы размером менее чем приблизительно 2000 Å. Как правило, микроэмульсии содержат капельки или частицы, имеющие среднее значение диаметра менее чем приблизительно 1500 Å, обычно менее 10 нм, как правило, более 10 нм, и стабильны свыше 24 часов. Дополнительные характеристики можно найти в вышеупомянутой заявке на патент Великобритании №2222770.A “microemulsion” is a transparent or substantially transparent colloidal dispersed system that forms spontaneously or mostly spontaneously when its components are brought into contact. The microemulsion is thermodynamically stable and contains dispersed particles less than approximately 2000 Å in size. Typically, microemulsions contain droplets or particles having an average diameter value of less than about 1500 Å, usually less than 10 nm, usually more than 10 nm, and are stable for more than 24 hours. Additional characteristics can be found in the aforementioned UK patent application No. 2222770.

Указанная липофильная фаза может содержать от 5 до 85 вес.% носителя, например, от 10 до 85%; предпочтительно от 15 до 70 вес.%, более предпочтительно от 20 до 60 вес.% и еще более предпочтительно около 25 вес.%.The specified lipophilic phase may contain from 5 to 85 wt.% Media, for example, from 10 to 85%; preferably from 15 to 70 wt.%, more preferably from 20 to 60 wt.% and even more preferably about 25 wt.%.

Указанное поверхностно-активное вещество может содержать от 5 до 80 вес.% носителя; предпочтительно от 10 до 70 вес.%, более предпочтительно от 20 до 60 вес.%, и еще более предпочтительно около 40 вес.%.The specified surfactant may contain from 5 to 80 wt.% Media; preferably from 10 to 70 wt.%, more preferably from 20 to 60 wt.%, and even more preferably about 40 wt.%.

Указанная гидрофильная фаза может содержать от 5 до 50 вес.% носителя, например, от 10 до 50%; предпочтительно от 15 до 40 вес.%, более предпочтительно от 20 до 35 вес.%.The specified hydrophilic phase may contain from 5 to 50 wt.% Media, for example, from 10 to 50%; preferably from 15 to 40 wt.%, more preferably from 20 to 35 wt.%.

Указанный активный агент может быть представлен в весовом количестве приблизительно до 20% от веса состава. Указанный активный агент предпочтительно представлен в количестве от 1 до 15% от веса состава, например, приблизительно от 2 до 10%.The specified active agent may be present in a weight amount of up to about 20% by weight of the composition. The specified active agent is preferably presented in an amount of from 1 to 15% by weight of the composition, for example, from about 2 to 10%.

Предпочтительно, когда указанным труднорастворимым активным агентом является липофильное лекарственное средство, например циклоспорин или макролид. Используемый здесь термин "труднорастворимый" понимается в том смысле, что растворимость в воде при 20°С составляет менее 0,01 вес.%/объем.Preferably, when said sparingly soluble active agent is a lipophilic drug, for example cyclosporine or macrolide. As used herein, the term “sparingly soluble” is understood in the sense that the solubility in water at 20 ° C. is less than 0.01 wt.% / Volume.

Циклоспорины, к которым применимо настоящее изобретение, имеют фармацевтическое применение, например, в качестве иммуносупрессоров, антипаразитарных средств и средств реверсирования множественной лекарственной устойчивости, они известны из уровня техники, в частности, циклоспорин А (также известный как и обозначаемый здесь и далее как Ciclosporin); циклоспорин G, [O-(2-гидроксиэтил)-(D)Ser]⁸-Ciclosporin; и [3'-дезгидрокси-3'-кетоMeBmt]¹-[Val]²-Ciclosporin. Предпочтительным является Ciclosporin.Cyclosporins to which the present invention is applicable have pharmaceutical uses, for example, as immunosuppressants, antiparasitic agents and multidrug resistance reversers, they are known in the art, in particular cyclosporin A (also known as Ciclosporin hereinafter) ; cyclosporin G, [O- (2-hydroxyethyl) - (D) Ser]⁸ -Ciclosporin; and [3'-dehydroxy-3'-keto MeBmt]¹ - [Val]² -Ciclosporin. Ciclosporin is preferred.

Используемый здесь термин "макролид" относится к макроциклическому лактону, например, соединению, имеющему 12-членное или состоящее из большего числа членов лактоновое кольцо. Особый интерес представляют "лактамные макролиды", то есть макроциклические соединения, имеющие лактамную (амидную) связь в макроцикле в дополнение к лактоновой (эфирной) связи, например, лактамные макролиды, продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces, а именно рапамицин, аскомицин и FK506, а также их многочисленные производные и аналоги. Было показано, что подобные лактамные макролиды обладают интересными фармацевтическими свойствами, в частности, иммуносупрессорными и противовоспалительными.As used herein, the term “macrolide” refers to a macrocyclic lactone, for example, a compound having a 12-membered or multi-member lactone ring. Of particular interest are “lactam macrolides,” that is, macrocyclic compounds having a lactam (amide) bond in the macrocycle in addition to the lactone (ether) bond, for example, lactam macrolides produced by microorganisms of the genus Streptomyces, namely rapamycin, ascomycin and FK506, as well as their numerous derivatives and analogues. It has been shown that such lactam macrolides have interesting pharmaceutical properties, in particular, immunosuppressive and anti-inflammatory.

Рапамицин является иммуносупрессорным лактамным макролидом, который продуцируется Streptomyces hygroscopicus. Структура рапамицина описана [Kesseler H. et al., 1993; Helv. Chim. Acta, 76, 117]. Указанная структура описана в формуле А:Rapamycin is an immunosuppressive lactam macrolide that is produced by Streptomyces hygroscopicus. The structure of rapamycin is described [Kesseler H. et al., 1993; Helv. Chim. Acta, 76, 117]. The specified structure is described in formula A:

[см., например, McAlpine J.B. et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber S.L. et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; патент США №3929992]. (Для рапамицина были предложены различные схемы нумерации. При указании названия специфических производных рапамицина во избежание путаницы данные названия приводятся со ссылкой на рапамицин с использованием схемы нумерации формула А). Рапамицин является очень сильным иммуносупрессором и, как было также показано, обладает противоопухолевой и антигрибной активностями. Однако его применение в качестве фармацевтического средства ограничивается его очень низкой и изменчивой биодоступностью, равно как и его высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин очень плохо растворим, что затрудняет приготовление стабильных галеновых составов. Известны многочисленные производные рапамицина. Известны [WO 94/02136] некоторые 16-О-замещенные рапамицины. Известны 40-О-замещенные рапамицины [US 5258389 и WO 94/09010 (О-арил- и О-алкилрапамицин); WO 92/05179 (эфиры карбоновых кислот), US 5118677 (амидные эфиры), US 5118678 (карбаматы), US 5100883 (фторированные эфиры), US 5151413 (ацетали), US 5120842 (силиловые эфиры), WO 93/11130 (метиленрапамицин и производные), WO 94/02136 (метоксипроизводные), WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенильные производные)]. Известен (US 5256790) 32-O-дигидрорапамицин или замещенный рапамицин, например, в US 5256790.[see, for example, McAlpine J.B. et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber S.L. et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US patent No. 3929992]. (Various numbering schemes have been proposed for rapamycin. When specifying the names of specific rapamycin derivatives to avoid confusion, these names are given with reference to rapamycin using the numbering scheme of formula A). Rapamycin is a very strong immunosuppressant and has also been shown to have antitumor and antifungal activities. However, its use as a pharmaceutical is limited by its very low and variable bioavailability, as well as its high toxicity. In addition, rapamycin is very poorly soluble, which makes it difficult to prepare stable galenic formulations. Numerous rapamycin derivatives are known. Some 16-O-substituted rapamycins are known [WO 94/02136]. 40-O-substituted rapamycins are known [US 5258389 and WO 94/09010 (O-aryl- and O-alkylrapamycin); WO 92/05179 (carboxylic acid esters), US 5118677 (amide esters), US 5118678 (carbamates), US 5100883 (fluorinated esters), US 5151413 (acetals), US 5120842 (silyl ethers), WO 93/11130 (methylene rapamycin and derivatives), WO 94/02136 (methoxy derivatives), WO 94/02385 and WO 95/14023 (alkenyl derivatives)]. Known (US 5256790) 32-O-dihydrorapamycin or substituted rapamycin, for example, in US 5256790.

Рапамицин и его структурно-близкие аналоги и производные названы общим термином "рапамицины".Rapamycin and its structurally similar analogues and derivatives are referred to by the generic term “rapamycins”.

Аскомицины, среди которых наиболее хорошо известны FK506 и аскомицин, составляют другой класс лактамных макролидов, многие из которых обладают сильной иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью. FK506 представляет собой лактамный макролидный иммуносупрессор, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis №9993. Структура FK506 приведена в приложении к 11-ому изданию Мерк Индекса (1989) в пункте А5 (Merck Index). Аскомицин описан, например, в патенте США №3244592. Синтезировано большое число производных аскомицина и FK506, включая галогенированные производные, как, например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин (ЕР 427680). Аскомицин, FK506 и их структурно-близкие аналоги и производные названы общим термином "аскомицины".Ascomycins, among which the best known are FK506 and ascomycin, constitute another class of lactam macrolides, many of which have strong immunosuppressive and anti-inflammatory activity. FK506 is a lactam macrolide immunosuppressant produced by Streptomyces tsukubaensis No. 9993. The structure of FK506 is given in the appendix to the 11th edition of the Merck Index (1989) in paragraph A5 (Merck Index). Ascomycin is described, for example, in US patent No. 3244592. A large number of derivatives of ascomycin and FK506 have been synthesized, including halogenated derivatives, such as, for example, 33-epichloro-33-deoxycoscomycin (EP 427680). Ascomycin, FK506 and their structurally similar analogues and derivatives are referred to by the general term ascomycins.

Таким образом, макролид может являться рапамицином или его О-замещенным производным, в котором гидроксильная группа циклогексильного кольца рапамицина заменена на -OR₁, где R₁ является гидроксиалкилом, гидроалкоксиалкилом, ациламиноалкилом и аминоалкилом; например, 40-О-(2-гидрокси)-этилрапамицином, 40-О-(3-гидрокси)пропилрапамицином, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]-этилрапамицином и 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицином.Thus, the macrolide can be rapamycin or its O-substituted derivative, in which the hydroxyl group of the cyclohexyl ring of rapamycin is replaced by —OR₁ , where R₁ is hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl and aminoalkyl; e.g. 40-O- (2-hydroxy) -ethylrapamycin, 40-O- (3-hydroxy) propylrapamycin, 40-O- [2- (2-hydroxy) ethoxy] ethylrapamycin and 40-O- (2-acetaminoethyl ) rapamycin.

Предпочтительным соединением является 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (WO 94/09010).A preferred compound is 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin (WO 94/09010).

Примерами соединений класса FK506 являются соединения, упомянутые выше. Они включают, например, FK506, аскомицин и другие существующие в природе соединения. Кроме этого они включают синтетические аналоги.Examples of compounds of class FK506 are the compounds mentioned above. These include, for example, FK506, ascomycin, and other naturally occurring compounds. In addition, they include synthetic analogues.

Предпочтительное соединение класса FK506 описано (ЕР 427680, например, пример 66а), оно известно также как 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Другие предпочтительные соединения также описаны (ЕР 465426 и ЕР 569337, например, соединение примера 71 в ЕР 569337).A preferred compound of class FK506 is described (EP 427680, for example, Example 66a), it is also known as 33-epichloro-33-deoxy-ascomycin. Other preferred compounds are also described (EP 465426 and EP 569337, for example, the compound of example 71 in EP 569337).

Компонент гидрофильной фазы включает диметилизосорбид и/или низший алкил-алкановый эфир. Термин низший алкил следует понимать как охватывающий алкилы, содержащие цепь от C₁ до С₄, например, этил. Термин алкановый эфир следует понимать как включающий ацетат и пропионат. Предпочтительным является этилацетат. Растворимость этилацетата в воде при комнатной температуре составляет 8,5 г на 100 мл. Предпочтительно, чтобы растворимость низший алкил-алкановых эфиров в воде при комнатной температуре составляла примерно от 1 до 30 г/100 мл.The hydrophilic phase component includes dimethyl isosorbide and / or lower alkyl alkane ether. The term lower alkyl is to be understood as encompassing alkyls containing a chain of C₁ to C₄ , for example ethyl. The term alkane ester should be understood as including acetate and propionate. Ethyl acetate is preferred. The solubility of ethyl acetate in water at room temperature is 8.5 g per 100 ml. Preferably, the solubility of the lower alkyl alkane esters in water at room temperature is from about 1 to 30 g / 100 ml.

Гидрофильная фаза может также включать дополнительный компонент, который может быть выбран из Transcutol (имеющего формулу С₂Н₅-[О(CH₂)₂]₂-OH), Glycofurol (известного также как эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля) и 1,2-пропиленгликоля. Гидрофильная фаза может включать и другие гидрофильные дополнительные компоненты, например, низшие спирты типа этанола. Эти дополнительные компоненты обычно вводятся как частичные заменители других компонентов гидрофильной фазы. Несмотря на то, что применение этанола в составах не является существенным, было обнаружено, что он дает особое преимущество, когда необходимо приготовить составы в виде капсул из мягкого желатина. Это обусловлено улучшенными характеристиками хранения, в частности, уменьшением риска выпадения в осадок активного агента после инкапсуляции. Таким образом, устойчивость при хранении можно повысить путем применения этанола или какого-либо другого дополнительного компонента в качестве дополнительного ингредиента гидрофильной фазы. Этанол может составлять от 0 до 60% от веса гидрофильной фазы, предпочтительно от 20 до 55% по весу и более предпочтительно приблизительно от 50 до 50% по весу. В гидрофильную фазу также могут быть введены небольшие количества жидких полиэтиленгликолей.The hydrophilic phase may also include an additional component that can be selected from Transcutol (having the formula C₂ H₅ - [O (CH₂ )₂ ]₂ -OH), Glycofurol (also known as tetrahydrofurfuryl alcohol and polyethylene glycol ether) and 1,2 propylene glycol. The hydrophilic phase may include other hydrophilic additional components, for example, lower alcohols such as ethanol. These additional components are usually introduced as partial substitutes for other components of the hydrophilic phase. Despite the fact that the use of ethanol in the compositions is not significant, it was found that it gives a particular advantage when it is necessary to prepare compositions in the form of capsules from soft gelatin. This is due to improved storage characteristics, in particular, reducing the risk of precipitation of the active agent after encapsulation. Thus, storage stability can be improved by using ethanol or some other additional component as an additional ingredient in the hydrophilic phase. Ethanol may comprise from 0 to 60% by weight of the hydrophilic phase, preferably from 20 to 55% by weight, and more preferably from about 50 to 50% by weight. Small amounts of liquid polyethylene glycols may also be introduced into the hydrophilic phase.

Диметилизосорбид известен также как 3,6-диангидро-2,5-диО-метил-D-глюцит. Он производится фирмой ICI American Inc. под коммерческим названием Arlasolve DMI. Обладает следующими физико-химическими свойствами:Dimethyl isosorbide is also known as 3,6-dianhydro-2,5-diO-methyl-D-glucite. It is manufactured by ICI American Inc. under the trade name Arlasolve DMI. It has the following physicochemical properties:

Температура кипенияBoiling temperatureприбл. 234°Сapprox. 234 ° CПлотность (25°С)Density (25 ° C)1,1641,164Коэффициент преломленияRefractive index1,4671,467Вязкость (25°С)Viscosity (25 ° C)прибл. 5 мПа·сapprox. 5 MPa · sДиэлектрическая постояннаяDielectric constantприбл. 7approx. 7

Известно (GB 2222770) широкое разнообразие компонентов липофильной фазы, пригодных для использования в настоящем изобретении. Предпочтительными компонентами липофильной фазы являются триглицериды среднецепочечных жирных кислот, смешанные моно-, ди-, триглицериды и трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла.It is known (GB 2222770) a wide variety of components of the lipophilic phase, suitable for use in the present invention. Preferred components of the lipophilic phase are medium chain fatty acid triglycerides, mixed mono-, di-, triglycerides and transesterified ethoxylated vegetable oils.

Известны соответствующие триглицериды среднецепочечных жирных кислот, они имеются в продаже под торговыми названиями Captex, Myritol, Capmul, Neobee и Mazol; наиболее предпочтителен Miglyol 812. Miglyol 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, содержащее триглицериды каприл-каприновой кислоты с приблизительным значением молекулярного веса, составляющим 520 дальтон. Состав жирных кислот: максимальное содержание С₆ приблизительно 3%, С₈ - приблизительно от 50 до 65%, С₁₀ - приблизительно от 30 до 45%, максимальное содержание С₁₂ составляет 5%; кислотное число равно приблизительно 0,1; число омыления равно приблизительно от 330 до 345; максимальное значение йодного числа равно 1. Mygliol 812 производится фирмой Huels.The corresponding medium chain fatty acid triglycerides are known and are commercially available under the trade names Captex, Myritol, Capmul, Neobee and Mazol; most preferred is Miglyol 812. Miglyol 812 is a fractionated coconut oil containing capryl capric acid triglycerides with an approximate molecular weight of 520 daltons. Fatty acid composition: maximum C₆ content of approximately 3%, C₈ approximately 50 to 65%, C₁₀ approximately 30 to 45%, maximum C₁₂ content of 5%; the acid number is about 0.1; saponification number is approximately from 330 to 345; the maximum value of the iodine number is 1. Mygliol 812 is manufactured by Huels.

Данные триглицериды описаны [Fielder H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, издание 3-е, исправленное и дополненное (1989)].These triglycerides are described [Fielder H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3rd edition, revised and supplemented (1989)].

Смешанные моно-, ди-, триглицериды предпочтительно включают смеси моно-, ди- и триглицеридов С_12-20 жирных кислот, главным образом смешанные моно-, ди- и триглицериды C_16-18 жирных кислот. Жирные кислоты, входящие в состав смешанных моно-, ди- и триглицеридов, могут включать остатки как насыщенных, так и ненасыщенных жирных кислот. Предпочтительным, тем не менее, является преобладание остатков ненасыщенных жирных кислот, в частности, остатков С₁₈ жирных кислот. Приемлемо, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды содержали по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 85% по весу моно-, ди- и триглицеридов С₁₈ ненасыщенных жирных кислот (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислот). Также приемлемо, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды содержали менее 20%, например, приблизительно от 15% до 10% по весу или менее, моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот (например, пальмитиновой и стеариновой кислот).Mixed mono-, di-, and triglycerides preferably include mixtures of mono-, di- and triglycerides of C_12-20 fatty acids, mainly mixed mono-, di- and triglycerides of C_16-18 fatty acids. Fatty acids contained in mixed mono-, di- and triglycerides may include residues of both saturated and unsaturated fatty acids. Preferred, however, is the predominance of residues of unsaturated fatty acids, in particular residues of C₁₈ fatty acids. Suitably the mixed mono-, di- and triglycerides comprise at least 60%, preferably at least 75%, more preferably at least 85% by weight of mono-, di- and triglycerides of C₁₈ unsaturated fatty acid (e.g., linolenic , linoleic and oleic acids). It is also acceptable that the mixed mono-, di- and triglycerides contain less than 20%, for example, from about 15% to 10% by weight or less, of mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids (for example, palmitic and stearic acids).

Предпочтительным является преобладание в составе смешанных моно-, ди- и триглицеридов моно- и диглицеридов, например, когда моно- и диглицериды составляют по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% от общего веса липофильной фазы. Более предпочтительным является содержание моно- и диглицеридов, составляющее по меньшей мере 75% (например, приблизительно 80% или 85%) от веса липофильной фазы.Preferred is the predominance of mixed mono-, di- and triglycerides of mono- and diglycerides, for example, when mono- and diglycerides comprise at least 50%, more preferably at least 70% of the total weight of the lipophilic phase. More preferred is a mono- and diglyceride content of at least 75% (e.g., approximately 80% or 85%) by weight of the lipophilic phase.

Предпочтительно моноглицериды составляют приблизительно от 25 до 50%, в расчете на общий вес липофильной фазы всех смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительным является содержание моноглицеридов, составляющее приблизительно от 30 до 40% (например, от 35 до 40%).Preferably, the monoglycerides comprise from about 25 to 50%, based on the total weight of the lipophilic phase of all mixed mono-, di-, triglycerides. More preferred is a monoglyceride content of about 30 to 40% (e.g., 35 to 40%).

Предпочтительно диглицериды составляют приблизительно от 30 до 60% (в расчете на общий вес липофильной фазы) всех смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительным является содержание диглицеридов, составляющее приблизительно от 40 до 55% (например, от 48 до 50%).Preferably, the diglycerides comprise from about 30 to 60% (based on the total weight of the lipophilic phase) of all mixed mono-, di-, triglycerides. More preferred is a diglyceride content of about 40 to 55% (e.g., 48 to 50%).

Приемлемым является содержание триглицеридов в составе смешанных моно-, ди-, триглицеридов, составляющее по меньшей мере 5%, но не более чем приблизительно 25%, в расчете на общий вес липофильной фазы. Более предпочтительным является содержание триглицеридов, составляющее приблизительно от 7,5 до 15% (например, от 9 до 12%).Acceptable is the content of triglycerides in the composition of mixed mono-, di-, triglycerides, comprising at least 5%, but not more than approximately 25%, based on the total weight of the lipophilic phase. More preferred is a triglyceride content of about 7.5 to 15% (e.g., 9 to 12%).

Смешанные моно-, ди-, триглицериды могут быть получены путем смешивания индивидуальных моно-, ди- или триглицеридов в определенном соотношении. Обычно, однако, они содержат продукты трансэтерификации растительных масел, например, миндального, арахисового, оливкового, персикового, пальмового или предпочтительно кукурузного масла, масла подсолнечника или масла сафлора, и наиболее предпочтительно кукурузного масла, с глицерином.Mixed mono-, di-, and triglycerides can be obtained by mixing individual mono-, di-, or triglycerides in a specific ratio. Usually, however, they contain transesterification products of vegetable oils, for example, almond, peanut, olive, peach, palm, or preferably corn oil, sunflower oil or safflower oil, and most preferably corn oil, with glycerin.

Подобные продукты трансэтерификации обычно могут быть получены известными способами (GB 2257359 и/или WO 94/09211).Such transesterification products can usually be obtained by known methods (GB 2257359 and / or WO 94/09211).

В случае изготовления мягких желатиновых капсул предпочтительным является предварительное удаление остатков глицерина для получения "по существу чистой от глицерина партии продукта".In the case of the manufacture of soft gelatin capsules, it is preferable to first remove glycerol residues to obtain a “substantially batch of product free of glycerin”.

Из очищенных продуктов трансэтерификации кукурузного масла и глицерина получают (GB 2257359 и/или WO 94/09211) наиболее подходящие смешанные моно-, ди- и триглицериды, называемые здесь в дальнейшем как "рафинированное масло".From the purified transesterification products of corn oil and glycerol (GB 2257359 and / or WO 94/09211) the most suitable mixed mono-, di- and triglycerides are obtained, hereinafter referred to as "refined oil".

В альтернативном случае липофильная фаза может содержать, например, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно с ненасыщенным компонентом, например, растительное масло или рыбий жир.Alternatively, the lipophilic phase may contain, for example, a pharmaceutically acceptable oil, preferably with an unsaturated component, for example, vegetable oil or fish oil.

В альтернативном случае липофильная фаза может содержать соответствующим образом трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, получаемые, например, в результате взаимодействия различных натуральных растительных масел (например, кукурузного, косточкового, миндального, арахисового, оливкового, соевого, подсолнечного масла, масла сафлора, пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями со средним значением молекулярного веса от 200 до 800 в присутствии соответствующего катализатора. Такие способы получения известны из уровня техники (см., например, патент США 3288824). Наиболее предпочтительным является трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло.Alternatively, the lipophilic phase may contain suitably transesterified ethoxylated vegetable oils, obtained, for example, from the interaction of various natural vegetable oils (e.g., corn, stone, almond, peanut, olive, soybean, sunflower oil, safflower oil, palm oil or their mixtures) with polyethylene glycols with an average molecular weight of 200 to 800 in the presence of an appropriate catalyst. Such production methods are known in the art (see, for example, US Pat. No. 3,288,824). Most preferred is a transesterified ethoxylated corn oil.

Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла известны и имеются в продаже под торговым названием LABRAFIL (H.Fiedler, loc cit, vol.2, page 707). Примеры включают LABRAFIL M 2125 CS (получаемый из кукурузного масла и имеющий значение кислотного числа менее 2, число омыления от 155 до 175, значение HLB (гидрофильно-липофильного баланса) от 3 до 4, а йодное число - от 90 до 100) и LABRAFIL M 1994 CS (получаемый из косточкового масла и имеющий значение кислотного числа около 2, число омыления от 145 до 175, йодное число от 60 до 90). Также может быть использован LABRAFIL М 2130 CS (представляющий собой продукт трансэтерификации C_12-18 глицерида и полиэтиленгликоля, температура плавления которого составляет приблизительно от 35 до 40°С, значение кислотного числа менее 2, число омыления - от 185 до 200, а иодное число - менее 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является LABRAFIL M2125 CS, который можно приобрести, например, в Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Франция.Transesterified ethoxylated vegetable oils are known and are commercially available under the trade name LABRAFIL (H. Fiedler, loc cit, vol. 2, page 707). Examples include LABRAFIL M 2125 CS (obtained from corn oil and having an acid value of less than 2, saponification number from 155 to 175, HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value from 3 to 4, and iodine number from 90 to 100) and LABRAFIL M 1994 CS (obtained from stone oil and having an acid value of about 2, saponification number from 145 to 175, iodine number from 60 to 90). LABRAFIL M 2130 CS can also be used (which is a transesterification product of C_12-18 glyceride and polyethylene glycol, the melting point of which is approximately 35 to 40 ° C, the acid number is less than 2, the saponification number is from 185 to 200, and the iodine number - less than 3). A preferred transesterified ethoxylated vegetable oil is LABRAFIL M2125 CS, which can be obtained, for example, from Gattefosse, Saint-Priest Cedex, France.

Примерами подходящих поверхностно-активных веществ для применения в соответствии с настоящим изобретением являются:Examples of suitable surfactants for use in accordance with the present invention are:

i) продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида. Реакция взаимодействия между природным или гидрогенизированным касторовым маслом и этиленоксидом может быть осуществлена при приблизительном молярном соотношении реагентов от 1:35 до 1:60 и возможном удалении из продуктов полиэтиленгликольного компонента. Подобные разнообразные поверхностно-активные вещества имеются в продаже. Полиэтиленгликольгидрогенизированные касторовые масла, имеющиеся в продаже под торговым названием CREMOPHOR, являются особенно приемлемыми. Наиболее приемлемыми являются CREMOPHOR RH 40, имеющий число омыления приблизительно от 50 до 60, кислотное число менее 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно менее 2%, значение n_D ⁶⁰ приблизительно от 1,453 до 1,457 и HLB приблизительно от 14 до 16; и CREMOPHOR RH 60, имеющий число омыления приблизительно от 40 до 50, кислотное число менее 1, приблизительное значение йодного числа менее 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно от 4,5 до 5,5%, значения n_D ²⁵ приблизительно от 1,453 до 1,457 и HLB приблизительно от 15 до 17. Особенно предпочтительным продуктом данного класса является CREMOPHOR RH 40. Приемлемыми также являются полиэтиленгликолевые касторовые масла, такие как имеющиеся в продаже под торговым названием CREMOPHOR EL, имеющий значение молекулярного веса (по данным испарительной осмометрии), равное 1630, число омыления приблизительно от 65 до 70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно от 28 до 32 и значение n_D ²⁵приблизительно от 1,471.i) reaction products of natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide. The reaction between natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide can be carried out with an approximate molar ratio of reactants from 1:35 to 1:60 and the possible removal of the polyethylene glycol component from the products. Similar diverse surfactants are commercially available. Polyethylene glycol hydrogenated castor oils commercially available under the trade name CREMOPHOR are particularly suitable. Most suitable are CREMOPHOR RH 40 having a saponification number of about 50 to 60, an acid number of less than 1, a water content (Fischer) of less than 2%, an n_D^{60 of} about 1.453 to 1.457, and an HLB of about 14 to 16; and CREMOPHOR RH 60, having a saponification number of from about 40 to 50, an acid number of less than 1, an approximate value of the iodine number of less than 1, a water content (Fischer) of about 4.5 to 5.5%, n_D²⁵ values of from about 1.453 up to 1.457 and HLB from about 15 to 17. A particularly preferred product of this class is CREMOPHOR RH 40. Polyethylene glycol castor oils are also acceptable, such as those sold under the trade name CREMOPHOR EL, having a molecular weight value (according to evaporative osmometry) of 1630, number about saponification from about 65 to 70, an acid number of about 2, an iodine number from about 28 to 32, and an n_D²⁵ value of from about 1.471.

Сходные или идентичные продукты, которые также можно использовать, имеются в продаже под торговыми названиями NIKKOL (например, NIKKOL НСО-40 и НСО-60), MAPEG (например, MAPEG CO-40h), INCROCAS (например, INCROCAS 40) и TAGAT (например, эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, а именно, TAGAT RH 40; и TAGAT ТО - триолеат полиоксиэтиленглицерина, имеющий значение HLB, равное 11,3; предпочтительным является TAGAT ТО). Более подробно описание этих поверхностно-активных веществ можно найти в Fiedler loc. cit.Similar or identical products that can also be used are commercially available under the trade names NIKKOL (e.g. NIKKOL NSO-40 and NSO-60), MAPEG (e.g. MAPEG CO-40h), INCROCAS (e.g. INCROCAS 40) and TAGAT ( for example, polyoxyethylene glycerol fatty acid esters, namely TAGAT RH 40; and TAGAT TO — polyoxyethylene glycerol trioleate having an HLB value of 11.3; TAGAT TO is preferred). A more detailed description of these surfactants can be found in Fiedler loc. cit.

ii) Эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, известные (Fiedler, loc. cit., стр.1300-1304) и коммерчески доступные под торговым названием TWEEN, включая продукты TWEEN:ii) Esters of polyoxyethylene sorbitan and fatty acids, for example mono- and trilauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters known (Fiedler, loc. cit., pp. 1300-1304) and commercially available under the trade name TWEEN, including TWEEN products:

20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],20 [polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate],

21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],21 [polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate],

40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],40 [polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate],

60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],60 [polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate],

65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],65 [polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate],

80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate],

81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат],81 [polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate],

85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат].85 [polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate].

Особенно предпочтительными продуктами данного класса являются TWEEN 40 и TWEEN 80.Particularly preferred products of this class are TWEEN 40 and TWEEN 80.

iii) Эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, например, эфиры стеариновой кислоты и полиоксиэтилена, типа известного и имеющегося в продаже под торговым названием MYRJ (Fiedler, loc. cit. 2, стр.834-835). Особенно предпочтительным продуктом данного класса является MYRJ 52, имеющий значение D²⁵ приблизительно равное 1,1, температуру плавления приблизительно от 40 до 44°С, величину HLB приблизительно равную 16,9, приблизительное значение кислотного числа от 0 до 1 и число омыления - от 25 до 35.iii) Fatty acid and polyoxyethylene esters, for example, stearic acid and polyoxyethylene esters, of the type known and commercially available under the trade name MYRJ (Fiedler, loc. cit. 2, pp. 834-835). A particularly preferred product of this class is MYRJ 52, having a D²⁵ value of approximately 1.1, a melting point of approximately 40 to 44 ° C., an HLB value of approximately 16.9, an approximate acid value of 0 to 1, and a saponification number of 25 to 35.

iv) Сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен типа известных и имеющихся в продаже под торговыми названиями PLURONIC, EMKALYX и POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, стр.959). Особенно предпочтительным продуктом данного класса является PLURONIC F68, имеющий температуру плавления приблизительно 52°С и молекулярный вес приблизительно от 6800 до 8975. Другим предпочтительным продуктом данного класса является POLOXAMER 188.iv) Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers and block copolymers of the type known and commercially available under the trade names PLURONIC, EMKALYX and POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, p. 959). A particularly preferred product of this class is PLURONIC F68, having a melting point of about 52 ° C and a molecular weight of from about 6800 to 8975. Another preferred product of this class is POLOXAMER 188.

v) Диоктилсульфосукцинат или ди-(2-этилгексил)-сукцинат (Fiedler, loc. cit., 1, стр.107-108).v) Dioctyl sulfosuccinate or di- (2-ethylhexyl) succinate (Fiedler, loc. cit., 1, pp. 107-108).

vi) Фосфолипиды, в особенности лецитины (Fiedler, loc. cit., 2, стр.943-944). Приемлемые лецитины включают, в частности, лецитины сои.vi) Phospholipids, especially lecithins (Fiedler, loc. cit., 2, pp. 943-944). Suitable lecithins include, in particular, soya lecithins.

vii) Моно- и диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля, например, пропиленгликольдикаприлат (также известный и имеющийся в продаже под торговым названием MIGLYOL 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (Fiedler, loc. cit., 2, стр.808-809).vii) Mono- and diesters of fatty acids and propylene glycol, for example propylene glycol dicaprylate (also known and commercially available under the trade name MIGLYOL 840), propylene glycol di-laurate, propylene glycol hydroxy stearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol glycol urate, etc. (Fiedler, loc. Cit., 2, pp. 808-809).

Предпочтительно отбираются поверхностно-активные вещества, имеющие значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, например, Cremophor.Surfactants having a hydrophilic lipophilic balance (HLB) value of at least 10, for example Cremophor, are preferably selected.

Предпочтительно, чтобы относительное соотношение компонента(ов) гидрофильной фазы, липофильной фазы и поверхностно-активного вещества лежало внутри области "микроэмульсии" на стандартной тройной диаграмме. Полученные таким образом составы представляют собой микроэмульсионные предконцентраты высокой стабильности, при добавлении к воде способные образовывать микроэмульсии со средним размером частиц <1500 Å (150 нм).Preferably, the relative ratio of the component (s) of the hydrophilic phase, the lipophilic phase and the surfactant lies within the “microemulsion” region in the standard ternary diagram. The compositions thus obtained are microemulsion preconcentrates of high stability, capable of forming microemulsions with an average particle size <1500 Å (150 nm) when added to water.

Данные составы микроэмульсионных предконцентратов, например, составы из приводимых далее примеров, могут демонстрировать хорошие показатели стабильности, выявленные в стандартных проверках на стабильность, например, стабильность при хранении сроком до одного, двух или трех лет и даже более. Составы микроэмульсионных предконцентратов по данному изобретению образуют микроэмульсии, стабильные, например, до одного дня или более.These compositions of microemulsion preconcentrates, for example, the compositions of the following examples, can show good stability indicators identified in standard stability tests, for example, storage stability for up to one, two or three years or even more. The microemulsion preconcentrate compositions of this invention form microemulsions that are stable, for example, up to one day or more.

Фармацевтический состав также может включать другие добавки или ингредиенты, например, антиокислители (такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и токоферолы) и/или консерванты. Эти добавки или ингредиенты присутствуют в количестве приблизительно от 0,05 до 1% по весу от общего веса данного состава. Фармацевтический состав также может содержать подсластители или ароматизаторы в количестве приблизительно до 2,5 или 5% по весу, отнесенном к общему весу такого состава. Предпочтительным антиокислителем является α-токоферол (витамин Е).The pharmaceutical composition may also include other additives or ingredients, for example, antioxidants (such as ascorbyl palmitate, butyl hydroxyanisole (BHA), butyl hydroxytoluene (BHT) and tocopherols) and / or preservatives. These additives or ingredients are present in an amount of about 0.05 to 1% by weight of the total weight of the composition. The pharmaceutical composition may also contain sweeteners or flavorings in an amount up to about 2.5 or 5% by weight, relative to the total weight of such a composition. A preferred antioxidant is α-tocopherol (vitamin E).

Фармацевтические составы проявляют особо полезные свойства при пероральном применении; так, показатели консистенции и высокого уровня биодоступности, полученные в стандартных тестах на биодоступность, оказываются, например, в 2-4 раза выше, чем таковые для эмульсий. Эти тесты проводят на животных, например, крысах или собаках, либо на здоровых добровольцах с использованием ВЭЖХ или набора специфических или неспецифических моноклональных антител для определения уровня лекарственной субстанции, например, макролида, в крови. Так, указанный в примере 1 состав, введенный перорально собакам, может давать неожиданно высокие значения C_max, определенные с помощью ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) с использованием моноклонального антитела.Pharmaceutical formulations exhibit particularly beneficial oral properties; Thus, the indicators of consistency and a high level of bioavailability obtained in standard bioavailability tests are, for example, 2-4 times higher than those for emulsions. These tests are performed on animals, for example rats or dogs, or on healthy volunteers using HPLC or a set of specific or non-specific monoclonal antibodies to determine the level of drug substance, for example, macrolide, in the blood. So, the composition indicated in example 1, administered orally to dogs, can give unexpectedly high C_max values determined by ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) using a monoclonal antibody.

Также неожиданной оказалась высокая прогнозируемость таких фармакокинетических параметров, как абсорбция и уровень в крови, что сделало возможным исключить или снизить проблемы при введении, связанные с мигрирующей абсорбцией. Кроме того, фармацевтические составы эффективно взаимодействуют с тензидными веществами, например, желчными солями, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что фармацевтические составы полностью диспергируемы в водных системах, содержащих подобные природные тензиды, и, таким образом, способны к образованию микроэмульсионных систем in situ, которые оказываются стабильными и не характеризуются осаждением активного агента или другим разрушением тонкой структуры макрочастиц. Действие фармацевтических составов при пероральном введении остается в основном независимым и/или незатронутым относительным присутствием или отсутствием желчных солей в любой конкретный момент времени или у любого данного индивидуума.Also high was the high predictability of pharmacokinetic parameters such as absorption and blood levels, which made it possible to eliminate or reduce problems with the introduction associated with migratory absorption. In addition, the pharmaceutical compositions effectively interact with tensid substances, for example, bile salts present in the gastrointestinal tract. This means that pharmaceutical formulations are completely dispersible in aqueous systems containing similar natural tensides, and are thus capable of forming in situ microemulsion systems that are stable and are not characterized by precipitation of the active agent or other destruction of the fine structure of the particles. The effect of the pharmaceutical compositions upon oral administration remains essentially independent and / or unaffected by the relative presence or absence of bile salts at any given time or in any given individual.

Составы по данному изобретению уменьшают непостоянство реакции на введенную дозу как для одного, так и между различными пациентами.The compositions of this invention reduce the inconsistency of the reaction to the administered dose for both one and between different patients.

В следующем аспекте данное изобретение предусматривает способ получения определенного выше фармацевтического состава, заключающийся в приведении (1) гидрофильной фазы; (2) липофильной фазы; и (3) поверхностно-активного вещества в состояние однородной смеси и добавлении активного агента, например, циклоспорина или соединения класса макролидов. При необходимости состав может быть сформирован в форме единичной дозы, например, расфасовкой данного состава в желатиновые капсулы.In a further aspect, the invention provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, comprising (1) hydrophilic phase; (2) lipophilic phase; and (3) a surfactant in a uniform mixture state and adding an active agent, for example, cyclosporin or a macrolide class compound. If necessary, the composition can be formed in the form of a single dose, for example, by packaging this composition in gelatin capsules.

Вместе с компонентами (1), (2) и (3) или вместе либо после добавления активного агента могут быть смешаны возможные дополнительные компоненты или добавки, в частности, дополнительный компонент гидрофильной фазы, например этанол.Together with components (1), (2) and (3) or together or after adding the active agent, possible additional components or additives can be mixed, in particular, an additional component of the hydrophilic phase, for example ethanol.

С целью получения микроэмульсии указанный состав можно смешивать с водой или растворителем на основе воды.In order to obtain a microemulsion, the composition can be mixed with water or a water-based solvent.

Авторы настоящей заявки рассматривают также составы микроэмульсионных предконцентратов, которые могут не содержать рафинированного рыбьего жира и/или этанола, и/или трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла.The authors of this application also consider the composition of microemulsion preconcentrates, which may not contain refined fish oil and / or ethanol, and / or transesterified ethoxylated vegetable oil.

Авторы установили, что макролиды, в частности, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, нестабильны в процессе хранения и могут быть подвержены целому ряду разнообразных реакций деградации. Так, например, после нескольких дней хранения можно идентифицировать один или большее число продуктов деградации, используя, например, ВЭЖХ. Хотя еще необходимо дальнейшее изучение путей деградации, авторы полагают, что может происходить разрыв лактонового кольца в макролиде.The authors found that macrolides, in particular, 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin, are unstable during storage and can be subjected to a number of different degradation reactions. For example, after several days of storage, one or more degradation products can be identified using, for example, HPLC. Although further study of the pathways of degradation is still necessary, the authors suggest that rupture of the lactone ring in the macrolide may occur.

Авторы настоящей заявки идентифицировали 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин-2,3,4-секокислоту как основной продукт деградации 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин-2,34-секокислота, обозначаемая здесь и далее как секокислота, имеет следующую структуру:The authors of this application have identified 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin-2,3,4-secanoic acid as the main degradation product of 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin. 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin-2,34-seco-acid, hereinafter referred to as seco-acid, has the following structure:

К настоящему времени установлено, что стабильные составы, содержащие макролиды, могут быть получены помещением макролида в кислую среду. При этом подразумевается, что составы стабильны, если вещество лекарства-макролида остается в основном интактным рожденным после нескольких дней или недель хранения при комнатной температуре (25°С).It has now been established that stable formulations containing macrolides can be obtained by placing the macrolide in an acidic environment. It is understood that the formulations are stable if the substance of the drug-macrolide remains mostly intact born after several days or weeks of storage at room temperature (25 ° C).

В другом аспекте данное изобретение предусматривает фармацевтический состав, содержащий макролид и кислоту.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising macrolide and acid.

Термин макролид употребляется в том же значении, которое описано ранее.The term macrolide is used in the same meaning as previously described.

Предпочтительные макролиды имеют по меньшей мере одну структуру, изображенную на схеме:Preferred macrolides have at least one structure shown in the diagram:

В качестве примеров можно указать упомянутые выше и предпочтительно рапамицин или 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.As examples, the aforementioned and preferably rapamycin or 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin can be mentioned.

Указанная кислота может быть растворима в липидах и/или этаноле. Кислота может быть, например, жирной кислотой, в частности, олеиновой кислотой. Указанная кислота может являться карбоновой кислотой, например, моно-, ди- или трикарбоновой кислотой, и предпочтительно моно- или дикарбоновой. Указанная кислота может содержать одну или несколько гидрофильных групп, например, гидроксильных групп, и предпочтительно одну или две гидрофильные группы. Приемлемые кислоты для использования в данном изобретении включают малоновую, фумаровую, малеиновую, D-яблочную, L-яблочную, лимонную, аскорбиновую, янтарную, щавелевую, бензойную или молочную кислоты, либо кислоту с подобным значением рКа, например, 2-7. Предпочтительными являются малоновая, щавелевая, лимонная и молочная кислоты. Малоновая кислота наиболее предпочтительна.Said acid may be soluble in lipids and / or ethanol. The acid may be, for example, a fatty acid, in particular oleic acid. Said acid may be a carboxylic acid, for example mono-, di- or tricarboxylic acid, and preferably mono- or dicarboxylic. The specified acid may contain one or more hydrophilic groups, for example, hydroxyl groups, and preferably one or two hydrophilic groups. Suitable acids for use in this invention include malonic, fumaric, maleic, D-malic, L-malic, citric, ascorbic, succinic, oxalic, benzoic or lactic acids, or an acid with a similar pKa value, for example, 2-7. Preferred are malonic, oxalic, citric and lactic acids. Malonic acid is most preferred.

Предпочтительное количество кислоты можно определить с помощью обычных экспериментов. Весовое отношение макролида к кислоте в составе по данному изобретению может иметь значение до 20:1, например, от 1:5 до 5:1, в частности, 1:1. Указанная кислота может присутствовать в количестве между 0,05% и 5% от веса состава.The preferred amount of acid can be determined using conventional experiments. The weight ratio of macrolide to acid in the composition according to this invention can have a value of up to 20: 1, for example, from 1: 5 to 5: 1, in particular 1: 1. The specified acid may be present in an amount between 0.05% and 5% by weight of the composition.

Макролид может присутствовать в количестве от 1 до 15% от веса состава.Macrolide may be present in an amount of from 1 to 15% by weight of the composition.

Тип фармацевтического состава не является критичным. Он может представлять собой твердую субстанцию, но предпочтительной является жидкая форма. Макролид, например, может быть введен в микроэмульсионный предконцентрат или эмульсионный предконцентрат, определенные выше, и объединен с некоторым количеством кислоты. Такой стабилизированной кислотой состав можно вводить энтерально, например перорально, а именно в виде капсулы или раствора для питья, либо парентерально, а именно в виде инфузионного концентрата. Пероральное введение предпочтительно.The type of pharmaceutical composition is not critical. It may be a solid substance, but a liquid form is preferred. A macrolide, for example, can be incorporated into a microemulsion preconcentrate or emulsion preconcentrate as defined above and combined with a certain amount of acid. Such a stabilized acid composition can be administered enterally, for example orally, namely in the form of a capsule or solution for drinking, or parenterally, namely in the form of an infusion concentrate. Oral administration is preferred.

В следующем аспекте данное изобретение предусматривает применение кислоты для стабилизации макролида в фармацевтическом составе.In a further aspect, the invention provides the use of an acid to stabilize a macrolide in a pharmaceutical composition.

В другом аспекте данное изобретение предусматривает способ стабилизации макролида в фармацевтическом составе, включающий смешивание кислоты с макролидом.In another aspect, the invention provides a method for stabilizing a macrolide in a pharmaceutical composition, comprising admixing an acid with a macrolide.

Таким образом, данное изобретение предполагает получение стабильных составов, содержащих макролиды. Могут быть достигнуты хорошая биодоступность лекарства и снижение непостоянства реакции на введенную дозу как для одного, так и между различными пациентами.Thus, the invention contemplates obtaining stable formulations containing macrolides. Good bioavailability of the drug and reduction of variability in the response to the administered dose can be achieved both for one and between different patients.

Эффективность всех фармацевтических составов по настоящему изобретению можно наблюдать в стандартных клинических тестах, например, по известным показаниям о дозах активного агента, дающих его эквивалентные уровни в крови; например, при введении доз в интервале от 2,5 мг до 1000 мг активного агента в день на 75 кг веса млекопитающего, а именно взрослого человека, и на стандартных модельных животных. Повышенную биодоступность активного агента, обеспеченную данными составами, можно наблюдать в стандартных тестах на животных или в клинических испытаниях, например, описанных выше.The effectiveness of all pharmaceutical formulations of the present invention can be observed in standard clinical tests, for example, according to known indications of doses of the active agent giving equivalent levels in the blood; for example, when doses are administered in the range of 2.5 mg to 1000 mg of active agent per day per 75 kg of the weight of a mammal, namely an adult, and on standard model animals. The increased bioavailability of the active agent provided by these formulations can be observed in standard animal tests or in clinical trials, such as those described above.

Оптимальная доза активного агента для введения конкретному пациенту должна быть тщательно подобрана, так как восприимчивость и метаболизм макролидного соединения, например рапамицина, у разных индивидуумов могут отличаться. Может оказаться целесообразным фиксировать уровни активного агента в плазме крови с помощью радиоиммуноанализа, анализа с использованием моноклональных антител либо другими приемлемыми традиционными способами. Доза макролида обычно варьирует в интервале от 1 до 1000 мг в день, например, от 2,5 мг до 1000 мг в день для взрослого пациента весом 75 кг, предпочтительно от 25 мг до 500 мг, с оптимальной дозой приблизительно от 50 до 100 мг в день. Успешные результаты получены при введении приблизительно 75 мг в день, например, в виде двух капсул, одной, содержащей 50 мг, и другой, содержащей 25 мг; или трех капсул, каждой по 25 мг. Дозы циклоспорина могут составлять от 25 до 1000 мг в день (предпочтительно от 50 мг до 500 мг), а доза FK506 - от 2,5 мг до 1000 мг в день (предпочтительно от 10 мг до 250 мг). Для введения 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина рекомендована доза, лежащая между 0,5 и 5 мг/кг веса тела/день.The optimal dose of the active agent for administration to a particular patient should be carefully selected, since the susceptibility and metabolism of a macrolide compound, for example rapamycin, may vary between individuals. It may be appropriate to record the levels of the active agent in the blood plasma by radioimmunoassay, analysis using monoclonal antibodies, or other suitable conventional methods. The dose of macrolide typically ranges from 1 to 1000 mg per day, for example, from 2.5 mg to 1000 mg per day for an adult patient weighing 75 kg, preferably from 25 mg to 500 mg, with an optimal dose of from about 50 to 100 mg in a day. Successful results were obtained with the administration of approximately 75 mg per day, for example, in the form of two capsules, one containing 50 mg, and the other containing 25 mg; or three capsules, each 25 mg. Dosages of cyclosporin can be from 25 to 1000 mg per day (preferably from 50 mg to 500 mg), and a dose of FK506 from 2.5 mg to 1000 mg per day (preferably from 10 mg to 250 mg). For the administration of 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin, a dose between 0.5 and 5 mg / kg body weight / day is recommended.

Фармацевтические составы предпочтительно объединяют в виде единичной дозы, например, заполняя ими оболочки капсул для перорального введения. Капсульные оболочки могут представлять собой капсульные оболочки из мягкого или твердого желатина. Если фармацевтический состав существует в виде единичной дозы, то каждая единичная доза будет содержать, соответственно, от 10 до 100 мг активного агента, более предпочтительно от 10 до 50 мг, например, 15, 20, 25 или 50 мг. Такие единичные дозы приемлемы для введения от одного до пяти раз ежедневно в зависимости от конкретной цели лечения, фазы лечения и т.п.The pharmaceutical formulations are preferably combined in a single dose, for example, filling the capsule shells for oral administration. Capsule shells can be soft or hard gelatin capsule shells. If the pharmaceutical composition exists in unit dose form, then each unit dose will contain, respectively, from 10 to 100 mg of active agent, more preferably from 10 to 50 mg, for example, 15, 20, 25 or 50 mg. Such unit doses are suitable for administration from one to five times daily, depending on the specific goal of treatment, phase of treatment, and the like.

Однако, при необходимости, фармацевтические составы могут быть выполнены в виде растворов для питья и могут включать воду или любую другую водную систему, чтобы обеспечить получение микроэмульсионных систем, пригодных для питья.However, if necessary, the pharmaceutical compositions may be in the form of solutions for drinking and may include water or any other aqueous system to provide microemulsion systems suitable for drinking.

Данные фармацевтические составы оказываются особенно полезными для лечения и профилактики состояний, описанных на стр.40 и 41 в ЕР 427680 и на стр.5 и 6 в РСТ/ЕР93/02604.These pharmaceutical formulations are particularly useful for the treatment and prevention of the conditions described on pages 40 and 41 in EP 427680 and on pages 5 and 6 in PCT / EP93 / 02604.

Указанные фармацевтические составы особо полезны для:These pharmaceutical formulations are particularly useful for:

а) лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения реципиентов следующих трансплантатов: сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы. Данные фармацевтические составы также показаны для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;a) the treatment and prevention of rejection of organ or tissue transplants, for example, for the treatment of recipients of the following transplants: heart, lung, heart and lung, liver, kidney, pancreatic gland, skin or cornea. These pharmaceutical formulations are also indicated to prevent a graft versus host reaction, which sometimes occurs in bone marrow transplantation;

б) лечения и профилактики аутоиммунной болезни и воспалительных состояний, в частности, воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунную составляющую типа артрита (например, ревматоидного артрита, хронического прогрессирующего артрита и деформирующего артрита) и ревматических заболеваний; иb) treatment and prevention of autoimmune disease and inflammatory conditions, in particular, inflammatory conditions with an etiology, including an autoimmune component such as arthritis (for example, rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis and deforming arthritis) and rheumatic diseases; and

в) лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR).c) treatment of multidrug resistance (MDR).

Кроме того, данные макролидные активные агенты проявляют противоопухолевую и антигрибную активность и, следовательно, указанные фармацевтические составы могут использоваться в качестве противоопухолевых и антигрибных агентов.In addition, these macrolide active agents exhibit antitumor and antifungal activity and, therefore, these pharmaceutical compositions can be used as antitumor and antifungal agents.

Содержание всех ссылок, упомянутых выше, особенно касающихся соединений, служащих примером (прототипом), дается здесь в виде справки, а каждое из приводимых в пример соединений может быть использовано в качестве макролида в примерах, проиллюстрированных ниже.The contents of all the references mentioned above, especially regarding the compounds serving as an example (prototype), are given here as a reference, and each of the examples of compounds can be used as macrolide in the examples illustrated below.

ПримерыExamples

Дальнейшее изложение представляет собой описание посредством примеров, относящееся только к составам по данному изобретению. Содержание компонентов, если не указано особо, представлено в весовых процентах для каждого состава.The following is a description by way of example, referring only to the compositions of this invention. The content of the components, unless otherwise indicated, is presented in weight percent for each composition.

Примеры 1-20Examples 1-20

Дальнейшее изложение представляет собой описание посредством примеров, относящееся только к составам на основе микроэмульсионных предконцентратов по данному изобретению, в которых гидрофильная фаза включает в себя DMI или этилацетат.The following is a description by way of example, referring only to the microemulsion preconcentrate formulations of this invention in which the hydrophilic phase includes DMI or ethyl acetate.

Примеры 1 и 2 иллюстрируют составы в виде единичной дозы, пригодные для применения, например, для профилактики отторжения трансплантата или для лечения аутоиммунных заболеваний, и предназначенные для введения в количестве от 1 до 5 единичных доз в день. Примеры описаны с конкретной ссылкой на Ciclosporin, но эквивалентные составы могут быть получены с применением любого макролида или другого активного агента.Examples 1 and 2 illustrate unit dose formulations suitable for use, for example, for the prevention of transplant rejection or for the treatment of autoimmune diseases, and for administration in an amount of from 1 to 5 unit doses per day. Examples are described with specific reference to Ciclosporin, but equivalent formulations can be prepared using any macrolide or other active agent.

Пример 1Example 1

Приготовление единичных доз лекарственных форм для перорального введенияPreparation of unit doses of oral dosage forms

КомпонентComponentКоличество (мг/капсула)Amount (mg / capsule)Циклоспорин, например, CiclosporinCyclosporin e.g. ciclosporin100one hundred1) Диметилизосорбид1) Dimethyl isosorbide100-200, напр., 150100-200, e.g. 1502) Рафинированное кукурузное масло или Labrafil M2125CS2) Refined Corn Oil or Labrafil M2125CS100-500, напр., 320100-500, e.g. 3203) Cremophor RH403) Cremophor RH40100-500, напр., 380100-500, e.g. 3804) Этанол4) Ethanol10-100, напр., 5010-100, e.g. 50 Всего 1000 (путем выбора подходящих количеств из интервалов)Total 1000 (by selecting the appropriate amount from the intervals)

Готовится партия из 1000 капсул.A batch of 1000 capsules is being prepared.

Циклоспорин растворяют при перемешивании при комнатной температуре в (1), к полученному раствору также при перемешивании добавляют (2) и (3). Порциями полученной смеси объемом по 0,5 мл заполняют либо капсулы размера 1 из твердого желатина, которые запечатывают, используя, например, технику QualiSeal, либо мягкие желатиновые капсулы.Cyclosporin is dissolved with stirring at room temperature in (1), (2) and (3) are added to the resulting solution with stirring. Portions of the resulting 0.5 ml mixture are filled either with hard gelatin size 1 capsules, which are sealed using, for example, QualiSeal technique, or soft gelatin capsules.

Составы, содержащие 50 и 100 мг Ciclosporin, готовят аналогично, применяя остальные указанные ингредиенты в указанных количествах.Compositions containing 50 and 100 mg of Ciclosporin are prepared in a similar manner using the remaining specified ingredients in the indicated amounts.

В данном примере рафинированное масло эквивалентно "рафинированному глицерин-трансэтерифицированному кукурузному маслу", не содержащему примесей глицерина (GB 2257359 и WO 94/09211).In this example, refined oil is equivalent to “refined glycerol-transesterified corn oil” free of glycerol impurities (GB 2257359 and WO 94/09211).

Пример 2Example 2

Приготовление перорального раствора для питьяPreparation of oral solution for drinking

Состав готовят аналогично примеру 1 в расчете на объем 5 литров, этанол при желании может быть заменен на эквивалентное количество диметилизосорбида.The composition is prepared analogously to example 1, based on a volume of 5 liters, ethanol, if desired, can be replaced by an equivalent amount of dimethyl isosorbide.

Примеры 3-19Examples 3-19

Составы с циклоспорином А готовят с использованием в качестве липофильной фазы:Compositions with cyclosporin A are prepared using as a lipophilic phase:

Miglyol 812 (от компании Huls) - в примерах 3-9;Miglyol 812 (from Huls) - in examples 3-9;

глицерида кукурузного масла (моно-, ди- и триглицериды из рафинированного кукурузного масла) - в примерах 10-17; иcorn oil glyceride (mono-, di- and triglycerides from refined corn oil) - in examples 10-17; and

Labrafil 2125 CS (от компании Gattefosse) - в примерах 18 и 19.Labrafil 2125 CS (from Gattefosse) - in examples 18 and 19.

В последующих примерах для обозначения диметилизосорбида используется сокращение DMI.In the following examples, the abbreviation DMI is used to refer to dimethyl isosorbide.

Наполнитель готовят путем смешивания компонентов друг с другом. Затем в носителе при перемешивании растворяют циклоспорин А.A filler is prepared by mixing the components with each other. Then cyclosporin A is dissolved in the carrier with stirring.

На фиг.1-5 представлены тройные диаграммы относительных концентраций каждого из гидрофильных, липофильных и поверхностно-активных компонентов. Относительная концентрация DMI увеличивается от 0% у правого края диаграммы до 100% - в левом нижнем углу, как указано стрелкой. Относительная концентрация поверхностно-активного вещества, обозначенного на фиг.1-5 сокращенно буквой S, увеличивается от базовой линии диаграммы до 100% на вершине, как указано стрелкой. Относительная концентрация липофильной фазы увеличивается от 0% вдоль левого края диаграммы до 100% - в нижнем правом углу, как указано стрелкой. Линиями внутри диаграммы обозначен 10%-ный прирост от 0% в каждом углу до 100% в соответствующем верхнем положении.Figure 1-5 presents triple diagrams of the relative concentrations of each of the hydrophilic, lipophilic and surface-active components. The relative concentration of DMI increases from 0% at the right edge of the diagram to 100% - in the lower left corner, as indicated by the arrow. The relative concentration of the surfactant indicated in FIGS. 1-5 by the abbreviation S increases from the baseline of the diagram to 100% at the apex, as indicated by the arrow. The relative concentration of the lipophilic phase increases from 0% along the left edge of the diagram to 100% in the lower right corner, as indicated by the arrow. The lines inside the diagram indicate a 10% increase from 0% in each corner to 100% in the corresponding upper position.

Таким образом, теоретический состав, включающий 50% липофильной фазы и 50% DMI, изображается на диаграмме в виде точки посередине базовой линии.Thus, the theoretical composition, including 50% of the lipophilic phase and 50% DMI, is depicted in the diagram as a dot in the middle of the baseline.

Относительные соотношения главных компонентов наполнителя для предпочтительных составов по настоящему изобретению лежат внутри областей а и b, отмеченных, соответственно, линиями А и В на фиг.1; областей с, d' и d'', отмеченных, соответственно, линиями С, D' и D'' на фиг.2; области е, отмеченной линией Е на фиг.3; области f, отмеченной линией F на фиг.4, и области g, отмеченной линией G на фиг.5.The relative proportions of the main components of the filler for the preferred compositions of the present invention lie within the regions a and b, marked respectively by lines A and B in figure 1; areas c, d 'and d' 'marked respectively by lines C, D' and D '' in FIG. 2; area e, marked by line E in figure 3; region f marked with a line F in figure 4, and region g marked with a line G in figure 5.

На фиг.1 и 2 Miglyol 812 обозначен сокращенно буквой М. На фиг.3 и 4 глицерид кукурузного масла обозначен сокращенно буквой CG. На фиг.5 Labrafil 2125 CS обозначен сокращенно буквой L.In Figs. 1 and 2, Miglyol 812 is abbreviated with the letter M. In Figs. 3 and 4, the corn oil glyceride is abbreviated with the letter CG. 5, Labrafil 2125 CS is abbreviated as L.

Измерение размеров частиц проводят при 20°С при разведении 60 мкл состава в 1 мл воды методом корреляционной фотонной спектроскопии, используя, например, Malvern ZetaSizer №3 от Malvern Instruments.Particle size measurements are carried out at 20 ° C. while diluting 60 μl of the composition in 1 ml of water by correlation photon spectroscopy using, for example, Malvern ZetaSizer No. 3 from Malvern Instruments.

Примеры 3-9Examples 3-9

Последующие составы, содержащие циклоспорин А, готовят, используя Miglyol 812. Этанол в составах из примеров 3 и 4 присутствует в количестве 10% по весу.Subsequent formulations containing cyclosporin A are prepared using Miglyol 812. Ethanol in the formulations of Examples 3 and 4 is present in an amount of 10% by weight.

ПримерExample334fourCremophor RH 40Cremophor rh 4048484040Miglyol 812Miglyol 81224243232DMIDmi8888Этанол абс.Ethanol abs.10101010CiclosporinCiclosporin10101010

Для составов 3 и 4 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, состав из примера 3 остается прозрачным. Состав из примера 4 опалесцирует при разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 (1 объемная часть состава, 10 объемных частей воды). На фиг.1 изображены тройные диаграммы для составов 3 (область а) и 4 (область b).For compositions 3 and 4, no phase separation is observed, the compositions are transparent. When diluted with water in a ratio of 1: 1 and 1:10 by volume, the composition from example 3 remains transparent. The composition of example 4 opalescent when diluted with water in the ratio of 1: 1 and 1:10 (1 volume part of the composition, 10 volume parts of water). Figure 1 shows ternary diagrams for compositions 3 (region a) and 4 (region b).

ПримерExample5566778899Cremophor RH 40Cremophor rh 4036363636454554545454Miglyol 812Miglyol 812272718eighteen18eighteen18eighteen99DMIDmi27273636272718eighteen2727CiclosporinCiclosporin10101010101010101010

Ни для одного из составов 5-9 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, составы из примеров 5-9 остаются прозрачными. На фиг.2 изображены тройные диаграммы для каждого из составов 5-9 (области с, d' и d'').No phase separation is observed for any of compositions 5–9; the compositions are transparent. When diluted with water in the ratio of 1: 1 and 1:10 by volume, the compositions of examples 5-9 remain transparent. Figure 2 shows ternary diagrams for each of the compositions 5-9 (areas c, d 'and d' ').

Примеры 10-17Examples 10-17

Составы, содержащие циклоспорин А, в примерах 10-17 готовят, используя глицерид кукурузного масла. Этанол в составах из примеров 10 и 11 присутствует в количестве 10% по весу.Compositions containing cyclosporin A in examples 10-17 are prepared using corn oil glyceride. Ethanol in the compositions of examples 10 and 11 is present in an amount of 10% by weight.

ПримерExample101011elevenCremophor RH 40Cremophor rh 4040403232Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride32324040DMIDmi8888Этанол абс.Ethanol abs.10101010CiclosporinCiclosporin10101010

Для составов 10 и 11 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, составы из примеров 10 и 11 остаются прозрачными (1 часть состава, 10 частей воды). На фиг.3 изображены тройные диаграммы для составов 10 и 11 (область е).For compositions 10 and 11, no phase separation is observed, the compositions are transparent. When diluted with water in a ratio of 1: 1 and 1:10 by volume, the compositions of examples 10 and 11 remain transparent (1 part of the composition, 10 parts of water). Figure 3 shows ternary diagrams for compositions 10 and 11 (region e).

ПримерExample1212131314fourteen15fifteen16161717Cremophor RH 40Cremophor rh 40272745453636454545453636Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride18eighteen18eighteen2727272736363636DMIDmi45452727272718eighteen9918eighteenCiclosporinCiclosporin101010101010101010101010

Ни для одного из составов 12-17 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:10 по объему (1 часть состава, 10 частей воды) составы из примеров 12-17 остаются прозрачными. При разведении водой в отношении 1:1 составов из примеров 12-15 и 17 остаются прозрачными, а в составе из примера 19 появляется опалеспенция.For none of the compositions 12-17, no phase separation is observed, the compositions are transparent. When diluted with water in a ratio of 1:10 by volume (1 part of the composition, 10 parts of water) the compositions of examples 12-17 remain transparent. When diluted with water in a ratio of 1: 1, the compositions of examples 12-15 and 17 remain transparent, and opalescence appears in the composition of example 19.

На фиг.4 изображены тройные диаграммы составов 12-17 (область f).Figure 4 shows the triple diagrams of compositions 12-17 (region f).

Примеры 18 и 19Examples 18 and 19

Составы, содержащие циклоспорин А, в примерах 18 и 19 готовят, используя в качестве липофильной фазы Labrafil 2125 CS.Compositions containing cyclosporin A in Examples 18 and 19 were prepared using Labrafil 2125 CS as the lipophilic phase.

ПримерExample18eighteen1919Cremophor RH 40Cremophor rh 4027274545Labrafil 2125 CSLabrafil 2125 CS18eighteen18eighteenDMIDmi45452727CiclosporinCiclosporin10101010

Для составов 18 и 19 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 (1 часть состава, 10 частей воды по объему) состав из примера 19 остается прозрачным. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 состава из примера 18 появляется опалеспенция. На фиг.5 изображена тройная диаграмма для состава 19 (область g).For compositions 18 and 19, no phase separation is observed, the compositions are transparent. When diluted with water in the ratios 1: 1 and 1:10 (1 part of the composition, 10 parts of water by volume), the composition of Example 19 remains transparent. When diluted with water in a ratio of 1: 1 and 1:10 of the composition of example 18, opalescence appears. Figure 5 shows a triple diagram for composition 19 (region g).

Для составов 3-19 проводят измерение распределения частиц по размерам. Во всех составах максимальный размер частиц составляет менее 70 нм. Z-среднее значение размера частиц лежит в интервале от 22,0 до 32,6 нм. Значение индекса полидисперсности лежит в интервале от 0,076 до 1,164.For compositions 3-19 carry out the measurement of the distribution of particle sizes. In all formulations, the maximum particle size is less than 70 nm. The Z-average value of the particle size lies in the range from 22.0 to 32.6 nm. The value of the polydispersity index lies in the range from 0.076 to 1.164.

Примеры 20-24Examples 20-24

Микроэмульсионные предконцентраты готовят, используя этилацетат в качестве гидрофильной фазы. Для образования эмульсии составы разводят водой в отношении 1:1, а также добавляя 10 частей воды на 1 часть состава.Microemulsion preconcentrates are prepared using ethyl acetate as the hydrophilic phase. To form an emulsion, the compositions are diluted with water in a ratio of 1: 1, as well as adding 10 parts of water to 1 part of the composition.

ПримерExample20twenty2121222223232424Cremophor RH 40Cremophor rh 4040404545454554544848Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride24242727   Labrafil M2125 CSLabrafil M2125 CS  2727  Miglyol 812Miglyol 812   18eighteen2424ЭтилацетатEthyl acetate161618eighteen18eighteen18eighteen18eighteenЭтанолEthanol1010   1010Ciclosporin ACiclosporin a10101010101010101010Разведение водойWater dilution     1:11: 1прозр.epiphanyпрозр.epiphanyпрозр.epiphanyпрозр.epiphanyпрозр.epiphany1:101:10прозр.epiphanyпрозр.epiphanyпрозр.epiphany.прозр.epiphanyпрозр.epiphanyZ-средняя величина размера капельZ-average droplet size26,9 нм26.9 nm23,7 нм23.7 nm29,3 нм29.3 nm27,1 нм27.1 nm33,2 нм33.2 nmПолидисперсностьPolydispersity0,080.080,0890,0890,1100,1100,1520.1520,1110,111

По данным визуального наблюдения каждый из составов 21-24 после разведения образует прозрачную и стабильную микроэмульсию.According to visual observation, each of the compositions 21-24 after dilution forms a transparent and stable microemulsion.

ХранениеStorage

Неразбавленные составы из примеров 1-24 остаются стабильными, то есть не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации по меньшей мере в течение одного месяца хранения при комнатной температуре. По истечении 2 месяцев хранения при комнатной температуре составы из примеров 5, 6, 7, 12 и 18 остаются прозрачными.The undiluted formulations of Examples 1-24 remain stable, that is, no precipitation or crystallization is observed for at least one month of storage at room temperature. After 2 months of storage at room temperature, the compositions of examples 5, 6, 7, 12 and 18 remain transparent.

Примеры 25-27Examples 25-27

Микроэмульсионные предконцентраты готовят и хранят при комнатной температуре в течение 12 месяцев:Microemulsion preconcentrates are prepared and stored at room temperature for 12 months:

Пример 25Example 25

 Количество в вес. %Quantity in weight. %Cremophor RH 40Cremophor rh 402424Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride4848DMIDmi88Этанол абс.Ethanol abs.1010Циклоспорин АCyclosporin A1010

По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.After 12 months of storage, no precipitation or crystallization is observed.

Пример 26Example 26

 Количество в вес. %Quantity in weight. %Cremophor RH 40Cremophor rh 402727Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride5454DMIDmi99Циклоспорин АCyclosporin A1010

По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.After 12 months of storage, no precipitation or crystallization is observed.

Пример 27Example 27

 Количество в вес. %Quantity in weight. %Cremophor RH 40Cremophor rh 402727Глицерид кукурузного маслаCorn oil glyceride4545DMIDmi18eighteenЦиклоспорин АCyclosporin A1010

По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.After 12 months of storage, no precipitation or crystallization is observed.

Циклоспорин А может быть заменен в любом из составов, описанных в примерах 1-27, другим циклоспорином или макролидом, например, рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицином или соединением из примера 71 из ЕР 569337.Cyclosporin A can be replaced in any of the formulations described in examples 1-27 by another cyclosporin or macrolide, for example, rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin, 33-epichloro-33-deoxyamine and the compound of example 71 of EP 569337.

Примеры 28-32Examples 28-32

Далее следует описание в примерах только составов на основе макролидов, стабилизированных кислотой.The following is a description in the examples of only acid stabilized macrolide compositions.

Пример 28Example 28

Активный агент класса FK 506 или класса рапамицина, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, вводят в микроэмульсионный предконцентрат следующего состава, выраженного в весовых процентах: 2% активного агента, 2% малоновой, молочной или фамоновой кислоты, 44% Cremophor RH40, 26,4% моно-, ди-, триглицеридов кукурузного масла, 17,6% 1,2-пропиленгликоля и 10% этанола.An active agent of class FK 506 or class of rapamycin, for example, 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, is introduced into the microemulsion preconcentrate of the following composition, expressed in weight percent: 2% active agent, 2% malonic, lactic or famonic acid, 44% Cremophor RH40, 26.4% mono-, di-, triglycerides of corn oil, 17.6% 1,2-propylene glycol and 10% ethanol.

Тесты на стабильность по истечении 3 месяцев показали, что состав с малоновой кислотой содержал к этому времени 98% активного агента, а без малоновой кислоты - только 73%.Stability tests after 3 months showed that the composition with malonic acid contained by this time 98% of the active agent, and without malonic acid - only 73%.

Примеры 29 и 30Examples 29 and 30

Микроэмульсионные предконцентраты готовят, используя в качестве активного агента 40-O-(2-гидрокси)этилрапамипин в примерах 29а и 29б и рапамицин в примерах 30а и 30б. В примере 29 активный агент 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин сокращенно обозначен "активным агентом R".Microemulsion preconcentrates are prepared using 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamipine in examples 29a and 29b and rapamycin in examples 30a and 30b as the active agent. In Example 29, the active agent 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin is abbreviated as “active agent R”.

Содержание интактного лекарственного средства и продукт деградации определяли методом ВЭЖХ с ошибкой измерения ±2%.The intact drug content and degradation product were determined by HPLC with a measurement error of ± 2%.

Содержание основного продукта деградации указано в скобках. Основной продукт деградации рапамицина назван секорапамицином.The content of the main degradation product is indicated in parentheses. The main degradation product of rapamycin is called secorapamycin.

Приведенные выше примеры демонстрируют, что малоновая кислота оказывает ярко выраженное стабилизирующее действие на 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и рапамицин.The above examples demonstrate that malonic acid has a pronounced stabilizing effect on 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin and rapamycin.

Пример 31Example 31

Состав из примера 29а смешивают с малоновой кислоты в концентрациях, лежащих в интервале между 0,05% и 5% по весу. Высокостабилизирующий эффект наблюдается с малоновой кислотой в интервале концентраций от 0,25 до 0,75% от веса состава.The composition of example 29a is mixed with malonic acid in concentrations lying between 0.05% and 5% by weight. A highly stabilizing effect is observed with malonic acid in the concentration range from 0.25 to 0.75% by weight of the composition.

Пример 32Example 32

Концентрат для инфузии готовят, используя следующий состав:A concentrate for infusion is prepared using the following composition:

40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin20 мг/мл20 mg / mlCremophor ELCremophor EL600 мг/мл600 mg / mlлимонная кислотаlemon acid10 мг/мл10 mg / mlэтанолethanolдо 1 млup to 1 ml

После хранения при 25°С в течение 4 недель измерение содержания активного ингредиента дает значение 99,6%. Данный результат демонстрирует стабилизирующее влияние лимонной кислоты на 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.After storage at 25 ° C. for 4 weeks, measuring the active ingredient content gives a value of 99.6%. This result demonstrates the stabilizing effect of citric acid on 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin.

В приведенных выше примерах 28-32 активный агент может быть заменен на 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или на соединение 71 из ЕР 569337.In the above Examples 28-32, the active agent may be replaced with 33-epichloro-33-deoxy-ascomycin or with compound 71 of EP 569337.

Claims (23)

Translated fromRussian

1. Стабильная композиция, содержащая макролид и кислоту, где макролид введен в преконцентрат микроэмульсии или преконцентрат эмульсии, отличающаяся тем, что макролидом является1. A stable composition containing macrolide and acid, where the macrolide is introduced into the microemulsion preconcentrate or emulsion preconcentrate, characterized in that the macrolide is(i) рапамицин или его производное;(i) rapamycin or a derivative thereof;(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или(ii) 33-epichloro-33-deoxy-ascomycin or(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,(iii) {[1E- (1R, 3R, 4R)] 1R, 4S, 5R, 6S, 9R, 10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S} -9-ethyl-6,16,20- trihydroxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-azatricyclo [18.6. 1.0 (1.22)] heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraone,и, что кислотой является монокарбоновая кислота, включающая одну или более гидрофильных групп; дикарбоновая кислота; или трикарбоновая кислота, в которой кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.and that the acid is monocarboxylic acid comprising one or more hydrophilic groups; dicarboxylic acid; or tricarboxylic acid, in which the acid is present in an amount of from 0.05 to 5% of the total weight of the composition and the weight ratio of macrolide to acid is up to 20: 1.2. Композиция по п.1, в которой кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции.2. The composition according to claim 1, in which the acid is present in an amount of from 0.05 to 5% of the total weight of the composition.3. Композиция по п.1 или 2, в которой весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.3. The composition according to claim 1 or 2, in which the weight ratio of macrolide to acid is up to 20: 1.4. Композиция по п.3, в которой весовое отношение макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.4. The composition according to claim 3, in which the weight ratio of macrolide to acid is from 1: 5 to 5: 1.5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соединение рапамицин или его производное является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.5. The composition according to any one of the preceding paragraphs, in which the compound rapamycin or its derivative is 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin.6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.6. The composition according to any one of the preceding paragraphs, in which the acid is selected from malonic, fumaric, maleic, D-malic, L-malic, citric, ascorbic, succinic, oxalic, benzoic and lactic acids.7. Композиция по п.6, в которой кислота представляет собой малоновую кислоту.7. The composition according to claim 6, in which the acid is malonic acid.8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является фармацевтической композицией для применения8. The composition according to any one of the preceding paragraphs, which is a pharmaceutical composition for usea) в качестве иммуносупрессора;a) as an immunosuppressant;б) в качестве противовоспалительного агента;b) as an anti-inflammatory agent;в) в качестве антипролиферативного агента.c) as an antiproliferative agent.9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является фармацевтический композицией и предназначена для9. The composition according to any one of the preceding paragraphs, which is a pharmaceutical composition and is intended forа) лечения и профилактики отторжения трансплантантов органов и тканей;a) treatment and prevention of organ and tissue transplant rejection;б) для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина»;b) to prevent the reaction "transplant against the owner";в) для лечения и профилактики аутоиммунной болезни и воспалительных состояний;c) for the treatment and prevention of autoimmune disease and inflammatory conditions;г) для лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR);g) for the treatment of multidrug resistance (MDR);д) в качестве противоопухолевого агента;d) as an antitumor agent;е) в качестве антигрибного агента.e) as an antifungal agent.10. Композиция по любому из пп.1-7, которая является фармацевтической композицией для применения в лечении и/или профилактики10. The composition according to any one of claims 1 to 7, which is a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or preventiona) реципиентов следующих трансплантатов сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы;a) recipients of the following transplants of the heart, lung, combined heart and lung, liver, kidney, pancreatic gland, skin or cornea;б) реакции трансплантат против хозяина, каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;b) graft versus host reactions, which sometimes occurs during bone marrow transplantation;в) воспалительных состояний с этиологией включающей аутоиммунную составляющую типа артрита;c) inflammatory conditions with etiology including an autoimmune component such as arthritis;г) артриты, ревматоидные артриты, хронического прогрессирующего артрита, деформирующего артрита;d) arthritis, rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis, deforming arthritis;д) ревматических заболеваний;e) rheumatic diseases;е) аутоиммунных гематологических расстройств, гемофилическая анемия, апластическая анемия, чистая красная клеточная анемия и идиопластическая тромбоцитопения, системная эритематозная волчанка; полихондрия, скреродермия, грануломатоз Ведженера, дерматозмикоз, хронические активные гепатиты, миастения в тяжелой форме, псориаз, синдром Стивена-Джонса, идеопатический спру, аутоиммунное воспалительное кишечное заболевание, язвенные колиты, болезнь Крона, эндокринная окулонапатия, болезнь Грейва, саркоидоз, мультисклероз, первичные билатеральные циррозы, юношеские диабеты (диабеты меллитус типа I), уевит (передний и задний), сухие кератоконъюктевиты и весенние кератоконъюктевиты, внутритканевые легочные фиброзы, прориазные артриты, гломерунефриты (с и без нефротического синдрома, идиоматического нефротического синдрома или минимального изменения нефропатии) и юношеские дерматомикозы;e) autoimmune hematological disorders, hemophilic anemia, aplastic anemia, pure red cell anemia and idioplastic thrombocytopenia, systemic erythematous lupus; polychondria, scroderma, Wedgener's granulomatosis, dermatosis, chronic active hepatitis, severe myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Jones syndrome, ideopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, endocrine oculonopathy, Gravez’s disease, bilateral cirrhosis, juvenile diabetes (type I mellitus diabetes), uevit (anterior and posterior), dry keratoconjunctivitis and spring keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, proriasis arthritis glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, idiomatic nephrotic syndrome or minimal changes in nephropathy) and juvenile dermatomycosis;ж) астма;g) asthma;з) опухоли, гиперпролиферативное расстройство кожи;h) tumors, hyperproliferative skin disorder;и) воспаление, вызванное действием стероидов;i) inflammation caused by the action of steroids;к) инфекция;j) infection;л) передозировка FK-506, рапамицина, новых иммуносупрессивных соединений и других макрофилин-связывающих иммуносупрессантов, или для повышения эффективности других химиотерапевтических агентов при лечении и контроле мультиустойчивых условий, мультиустойчивого рака, мультиустойчивого СПИДа.k) an overdose of FK-506, rapamycin, new immunosuppressive compounds and other macrophilin-binding immunosuppressants, or to increase the effectiveness of other chemotherapeutic agents in the treatment and control of multi-resistant conditions, multi-resistant cancer, multi-resistant AIDS.11. Применение монокарбоновой кислоты, включающей одну или более гидрофильных групп; дикарбоновой кислоты или трикарбновой кислоты для стабилизации лактамового макролида против разрушения в композиции, где макролидом является:11. The use of monocarboxylic acid comprising one or more hydrophilic groups; dicarboxylic acid or tricarboxylic acid to stabilize the lactam macrolide against degradation in a composition where the macrolide is:(i) рапамицин или его производное;(i) rapamycin or a derivative thereof;(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или(ii) 33-epichloro-33-deoxy-ascomycin or(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,(iii) {[1E- (1R, 3R, 4R)] 1R, 4S, 5R, 6S, 9R, 10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S} -9-ethyl-6,16,20- trihydroxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-azatricyclo [18.6. 1.0 (1.22)] heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraone,включающее получение композиции посредством смешивания макролида и кислоты с получением композиции, где кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.comprising obtaining a composition by mixing macrolide and acid to obtain a composition where the acid is present in an amount of from 0.05 to 5% of the total weight of the composition and the weight ratio of macrolide to acid is up to 20: 1.12. Применение по п.11, в котором весовое отношение лактамового макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.12. The use according to claim 11, in which the weight ratio of lactam macrolide to acid is from 1: 5 to 5: 1.13. Применение по любому из пп.11-12, в котором лактамовый макролид представляет собой аскомицин, рапамицин или его производное.13. The use according to any one of claims 11-12, wherein the lactam macrolide is ascomycin, rapamycin or a derivative thereof.14. Применение по любому из пп.11-13, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.14. The use according to any one of claims 11 to 13, wherein the acid is selected from malonic, fumaric, maleic, D-malic, L-malic, citric, ascorbic, succinic, oxalic, benzoic and lactic acids.15. Применение по п.14, в котором кислота представляет собой малоновую кислоту.15. The use of claim 14, wherein the acid is malonic acid.16. Способ стабилизации лактамового макролида против деградации в фармацевтическом составе, отличающийся тем, что макролидом является:16. The method of stabilization of lactam macrolide against degradation in a pharmaceutical composition, characterized in that the macrolide is:(i) рапамицин или его производное;(i) rapamycin or a derivative thereof;(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или(ii) 33-epichloro-33-deoxy-ascomycin or(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,(iii) {[1E- (1R, 3R, 4R)] 1R, 4S, 5R, 6S, 9R, 10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S} -9-ethyl-6,16,20- trihydroxy-4- [2- (4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl) -1-methylvinyl] -15,17-dimethoxy-5,11,13,19-tetramethyl-3-oxa-22-azatricyclo [18.6. 1.0 (1.22)] heptacos-10-en-2,8,21,27-tetraone,и предусматривающий получение композиции посредством смешивания макролида и монокарбоновой кислоты, включающей одну или более гидрофильных групп; дикарбоновой кислоты или трикарбоновой кислоты с получением композиции, где кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.and comprising preparing a composition by mixing macrolide and monocarboxylic acid comprising one or more hydrophilic groups; dicarboxylic acid or tricarboxylic acid to obtain a composition where the acid is present in an amount of from 0.05 to 5% of the total weight of the composition and the weight ratio of macrolide to acid is up to 20: 1.17. Способ п.16, в котором весовое отношение лактамового макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.17. The method according to clause 16, in which the weight ratio of lactam macrolide to acid is from 1: 5 to 5: 1.18. Способ по любому из п.16 или 17, в котором лактамовый макролид представляет собой аскомицин, рапамицин или его производное.18. The method according to any one of p. 16 or 17, in which the lactam macrolide is ascomycin, rapamycin or its derivative.19. Способ по любому из пп.16-18, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.19. The method according to any one of claims 16-18, wherein the acid is selected from malonic, fumaric, maleic, D-malic, L-malic, citric, ascorbic, succinic, oxalic, benzoic and lactic acids.20. Способ по п.19, в которой кислота представляет собой малоновую кислоту.20. The method according to claim 19, in which the acid is malonic acid.21. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция является фармацевтической композицией для применения21. The use according to any one of claims 11-15, or the method according to any one of claims 16-20, wherein the composition is a pharmaceutical composition for useа) в качестве иммуносупрессора,a) as an immunosuppressant,б) в качестве противовоспалительного агента;b) as an anti-inflammatory agent;в) в качестве антипролиферативного агента.c) as an antiproliferative agent.22. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция является фармацевтический композицией и предназначена для22. The use according to any one of claims 11-15, or the method according to any one of claims 16-20, wherein the composition is a pharmaceutical composition and is intended forа) лечения и профилактики отторжения трансплантантов органов и тканей;a) treatment and prevention of organ and tissue transplant rejection;б) для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина»;b) to prevent the reaction "transplant against the owner";в) для лечения и профилактики аутоиммунной болезни н воспалительных состояний;c) for the treatment and prevention of autoimmune disease and inflammatory conditions;г) для лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR);g) for the treatment of multidrug resistance (MDR);д) в качестве противоопухолевого агента;d) as an antitumor agent;е) в качестве антигрибного агента.e) as an antifungal agent.23. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция которая является фармацевтической композицией для применения в лечении и/или профилактики23. The use according to any one of claims 11-15, or the method according to any one of claims 16-20, wherein the composition is a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or preventionа) реципиентов следующих трансплантатов сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы;a) recipients of the following transplants of the heart, lung, combined heart and lung, liver, kidneys, pancreatic gland, skin or cornea;б) реакции трансплантат против хозяина, каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;b) graft versus host reactions, which sometimes occurs during bone marrow transplantation;в) воспалительных состояний с этиологией включающей аутоиммунную составляющую типа артрита;c) inflammatory conditions with etiology including an autoimmune component such as arthritis;г) артриты, ревматоидные артриты, хронические прогрессирующие артриты. деформирующего артрита;d) arthritis, rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis. deforming arthritis;д) ревматических заболеваний;e) rheumatic diseases;е) аутоиммунных гематологических расстройств, гемофилическая анемия, апластическая анемия, чистая красная клеточная анемия и идиопластическая тромбоцитопения, системная эритематозная волчанка; полиходрия, скреродома, грануломатоз Ведженера, дерматозмикози, хронические активные гепатиты, миастения в тяжелой форме, псориаз, синдром Стивена-Джонса, идеопатический спру, аутоиммунное воспалительное кишечное заболевание, язвенные колиты, болезнь Крона, эндокринная окулопатия, болезнь Грейва, саркоидоз, мультисклероз, первичные билатеральные циррозы, юношеские диабеты (диабеты меллитус типа I), уевнт (передний и задний), сухие кератоконъюктевиты и весенние кератоконъюктевиты, внутритканевые легочные фиброзы, прориазные артриты, гломерунефриты (с и без нефротического синдрома, идиоматического нефротического синдрома или минимального изменения нефропатии) и юношеские дерматомикозы;e) autoimmune hematological disorders, hemophilic anemia, aplastic anemia, pure red cell anemia and idioplastic thrombocytopenia, systemic erythematous lupus; polychodia, scrorodoma, Wedgener's granulomatosis, dermatosis, chronic active hepatitis, severe myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Jones syndrome, ideopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, endocrine oculopathy, Grave’s disease, sarco bilateral cirrhosis, juvenile diabetes (type I mellitus diabetes), uvent (anterior and posterior), dry keratoconjunctivitis and spring keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, proriasis arthritis, glo Merunephritis (with and without nephrotic syndrome, idiomatic nephrotic syndrome or minimal changes in nephropathy) and juvenile dermatomycosis;ж) астма;g) asthma;з) опухоли, гиперпролиферативное расстройство кожи;h) tumors, hyperproliferative skin disorder;и) воспаление, вызванное действием стероидов;i) inflammation caused by the action of steroids;к) инфекция;j) infection;л) передозировка FK-506, рапамицина, новых иммуносупрессивных соединений и других макрофилин-связывающих иммуносупрессантов, или для повышения эффективности других химиотерапевтических агентов при лечении и контроле мультиустойчивых условий, мультиустойчивого рака, мультиустойчивого СПИДа.k) an overdose of FK-506, rapamycin, new immunosuppressive compounds and other macrophilin-binding immunosuppressants, or to increase the effectiveness of other chemotherapeutic agents in the treatment and control of multi-resistant conditions, multi-resistant cancer, multi-resistant AIDS.

Images