RU2286343C2 - Substituted pyrazoles - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to substituted pyrazoles of general formula I

, wherein X, Y, Z are nitrogen or R¹²C; R¹ is, halogen, alkoxy, alkyl, alkenyl, haloalkyl, cyano nitro, R⁹R¹⁰N, R⁹OC=O, R¹⁰R¹¹NC=O or R¹⁰R¹¹NSO₂; R² is hydrogen, halogen, alkoxy, alkyl, alkenyl, haloalkyl, cyano or R⁴⁸R⁴⁹N; R³, R⁴, R⁵, R⁶ are hydrogen or alkyl. Pharmaceutical composition and method for inhibiting of S. cathepsin also are disclosed.

EFFECT: agents useful in treatment of autoimmune diseases mediated by S. cathepsin.

43 cl, 312 ex, 3 tbl

Description

Translated fromRussian

Данное изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и промежуточным соединениям, используемым при их производстве, и к способам их применения.This invention relates to a number of substituted pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and intermediates used in their manufacture, and to methods for their use.

Катепсин S (EC 3.4.22.27) представляет цистеинпротеазу семейства папаинов, найденную в основном в лизосомах. (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).Cathepsin S (EC 3.4.22.27) represents the cysteine protease of the papain family, found mainly in lysosomes. (Bromme, D .; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).

Роль катепсина S в иммунной реакции заранее предопределена его локализацией в тканях: катепсин S найден в основном в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, лимфоцитах В и макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp.621-624). На животных моделях показано, что ингибиторы катепсина S модулируют присутствие антигена и являются эффективными на животных моделях астмы. (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J.T.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.T.; Ploegh H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 и Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, С.; Gu, L.; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development Immunity 1999, 10, 197-206).The role of cathepsin S in the immune response is predetermined by its localization in tissues: cathepsin S is found mainly in the lymphatic tissues, lymph nodes, spleen, lymphocytes B and macrophages (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, AJ; Rawlings, ND; Woessner, JF, Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp. 621-624). In animal models, cathepsin S inhibitors have been shown to modulate the presence of antigen and are effective in animal models of asthma. (Riese, RJ; Mitchell, RN; Villadangos, JA; Shi, G.-P .; Palmer, JT; Karp, ER; De Sanctis, GT; Ploegh HL; Chapman, HA Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J . Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 and Shi, G.-P .; Villadangos, JA; Dranoff, G .; Small, C .; Gu, L .; Haley, KJ; Riese, R .; Ploegh , HL; Chapman, HA Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development Immunity 1999, 10, 197-206).

Мыши, у которых ген, кодирующий катепсин S, отсутствует, являются менее восприимчивыми к артриту, вызванному коллагеном, и их иммунные системы имеют ослабленную способность к реагированию на антигены (Nakagawa, T.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice, Immunity 1999, 10, 207-217).Mice lacking the cathepsin S gene is less susceptible to collagen-induced arthritis and their immune systems have a weakened ability to respond to antigens (Nakagawa, TY; Brissette, WH; Lira, PD; Griffiths, RJ; Petrushova , N .; Stock, J .; McNeish, JD; Eastman, SE; Howard, ED; Clarke, SRM; Rosloniec, EF; Elliott, EA; Rudensky, AY Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice, Immunity 1999, 10, 207-217).

Представленные в указанных документах данные показывают, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность, должны найти применение при лечении хронических аутоиммунных болезней, включающих, но без ограничения, волчанку, ревматоидный артрит и астму; и они имеют потенциальную полезность при модулировании иммунной реакции на трасплантацию тканей.The data presented in these documents show that compounds that inhibit proteolytic activity should find use in the treatment of chronic autoimmune diseases, including, but not limited to, lupus, rheumatoid arthritis, and asthma; and they have potential utility in modulating the immune response to tissue transplantation.

Ряд ингибиторов катепсина S представлен в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.A number of cathepsin S inhibitors are presented in the literature. The most important patents are listed below.

Некоторые дипептидилнитрилы в качестве ингибиторов катепсина S заявлены Novartis в: WO-99/24460 Altmann et al.Some dipeptidyl nitriles as cathepsin S inhibitors are claimed by Novartis in: WO-99/24460 Altmann et al.

Дипептидилвинилсульфоны в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris (в настоящее время Axys) в патенте США №5976858 Palmer, et. al.Dipeptidyl vinyl sulfones as cysteine protease inhibitors (including cathepsin S) are claimed by Arris (currently Axys) in US Pat. No. 5,979,658 to Palmer, et. al.

Некоторые пептидилсульфонамиды в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris/Axys в патенте США №5776718 (правопреемник Arris, в настоящее время Axys) и в патенте США №6030946 Klaus, et. al. (правопреемник Axys).Some peptidylsulfonamides as cysteine protease inhibitors (including cathepsin S) are claimed by Arris / Axys in US Pat. No. 5,767,718 (successor to Arris, currently Axys) and US Pat. No. 6,030,946 to Klaus, et. al. (assignee of Axys).

Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.Compounds somewhat similar to the compounds of the present invention are described in the following references.

Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E.J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.C. Quant. Struct. - Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. в патенте США №4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы показанного ниже типа. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и ингибирующая активность указанным молекулам в отношении протеазы не приписывается; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.Winters, et. al. (Winters, G .; Sala, A .; Barone, D .; Baldoli, EJ Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P .; Sharma, RC Quant. Struct. - Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G .; Sala, A .; Barone, D., US Pat. No. 4,500,525 (1985)) described bicyclic pyrazoles of the type shown below. R never contains a heterocyclic ring and the protease inhibitory activity of these molecules is not attributed; they are described as modulators of the α1-adrenergic receptor.

Shutske et. al. заявили представленные ниже бициклические пиразолы. Пиридиновое кольцо в их системе является ароматическим (патент США №5264576, (1993) Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D.)). Хотя в ссылке указывается, что R является связью с гетероциклом, в формуле изобретения только указывается, что R=водород. В ссылке отмечается, что соединения служат в качестве ингибиторов повторного захвата серотонина.Shutske et. al. stated below bicyclic pyrazoles. The pyridine ring in their system is aromatic (US patent No. 5264576, (1993) Shutske, G.M .; Kapples, K.J .; Tomer, J.D.)). Although the reference indicates that R is a bond with a heterocycle, the claims only indicate that R = hydrogen. The reference states that the compounds serve as serotonin reuptake inhibitors.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, имеющие анксиолитические свойства. Соединение и аналоги дополнительно описаны в ЕР-502786 в качестве сердечно-сосудистых средств и средств для лечения центральной нервной системы. Лекарственные средства, содержащие указанные соединения, раскрыты в ЕР-655248 и предназначены для использования при лечении нарушений желудочной секреции и в качестве противоязвенных средств. В WO-9721439 описаны лекарственные препараты, содержащие указанные соединения, предназначенные для лечения навязчиво-компульсивных состояний, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.The compound 2- [4- [4- (3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) butyl] -1-piperazinyl] pyrimidine is known from EP-382637, which describes pyrimidines having anxiolytic properties. The compound and analogs are further described in EP-502786 as cardiovascular agents and agents for treating the central nervous system. Medicines containing these compounds are disclosed in EP-655248 and are intended for use in the treatment of gastric secretion disorders and as antiulcer drugs. WO-9721439 describes medicaments containing these compounds for the treatment of compulsive-compulsive conditions, sleep apnea, sexual dysfunctions, vomiting and motion sickness.

Из WO 9853940 и Са 122: 314528 известны соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в особенности их гидрохлоридные соли, где данные и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназы в первой из двух указанных ссылок и в качестве средств, обладающих сродством к рецепторам бензодиазепина, - в последней ссылке.Compounds 5-methyl-3-phenyl-1- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) butyl] -1H-indazole and 5-bromo-3- (2-chlorophenyl) are known from WO 9853940 and Ca 122: 314528 -1- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) butyl] -1H-indazole, in particular their hydrochloride salts, where these and similar compounds are described as kinase inhibitors in the first of these two references and as agents having affinity for benzodiazepine receptors, in the last link.

Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть представлены формулой (I):The present invention relates to compounds which may be represented by formula (I):

гдеWhere

R¹ представляет водород, азидо, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-8-ацил, R⁹OC=О, R¹⁰R¹¹NC=О или R¹⁰R¹¹NSO₂; или R¹ взят вместе с W, который описан ниже;R¹ represents hydrogen, azido, halogen, C_1-5 alkoxy, hydroxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N, C_2-8 acyl, R⁹ OC = O, R¹⁰ R¹¹ NC = O or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ ; or R¹ taken together with W, which is described below;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N;R² represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, C_1-5 haloalkyl, cyano or R⁴⁸ R⁴⁹ N;

альтернативно, R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹ and R² may be taken together to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;each of R³ and R⁴ independently represents hydrogen or C_1-5 alkyl;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;each of R⁵ and R⁶ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkylthio, halogen or 4-7 membered carbocyclyl or heterocyclyl;

альтернативно R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, R⁴⁰, R⁴⁰O-, R⁴⁰S-, R⁴⁰O(C_1-5-алкилена)-, R⁴⁰O(C=O)-, R⁴⁰(C=O)-, R⁴⁰(C=S)-, R⁴⁰(C=O)O-, R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, NHR⁶²(C=NH)-, NHR⁶²SO₂- и NHR⁶²(C=O)-;alternatively, R⁵ and R⁶ may be taken together to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic and may optionally be substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, amino, nitro , R⁴⁰ , R⁴⁰ O-, R⁴⁰ S-, R⁴⁰ O (C_1-5 alkylene) -, R⁴⁰ O (C = O) -, R⁴⁰ (C = O) -, R⁴⁰ (C = S) -, R⁴⁰ (C = O) O-, R⁴⁰ O (C = O) (C = O) -, R⁴⁰ SO₂ , NHR⁶² (C = NH) -, NHR⁶² SO₂ - and NHR⁶² (C = O) -;

R⁴⁰ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, амино или моно- или ди(С_1-5-алкил)амино или R⁵⁸OR⁵⁹-, где R⁵⁸ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил или (С_1-5-гетероциклил)С_1-6-алкилен и R⁵⁹ представляет С_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5-гетероциклил; иR⁴⁰ is H, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, amino or mono - or di (C_1-5 alkyl) amino or R⁵⁸ OR⁵⁹ -, where R⁵⁸ represents H, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl, C_1-5 - heterocyclyl or (C_1-5 heterocyclyl) C_1-6 alkylene and R⁵⁹ is C_1-5 alkylene, phenylene or divalent C_1-5 heterocyclyl; and

R⁶² может быть Н, в дополнение к значениям для R⁴⁰;R⁶² may be H, in addition to the values for R⁴⁰ ;

R⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁷OC=O, R²⁸R²⁹NC=O, R²⁷SO, R²⁷SO₂ или R²⁸R²⁹NSO₂;R⁷ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R²⁷ OC = O, R²⁸ R²⁹ NC = O, R²⁷ SO, R²⁷ SO₂ or R²⁸ R²⁹ NSO₂ ;

R⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁷ и R⁸могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R⁸ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁷ and R⁸ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

R⁹ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;R⁹ represents C_1-5 alkyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;

R²¹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³⁰OC=O, R³¹R³²NC=O, R³⁰SO, R³⁰SO₂ или R³¹R³²NSO₂;R²¹ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R³⁰ OC = O, R³¹ R³² NC = O, R³⁰ SO, R³⁰ SO₂ or R³¹ R³² NSO₂ ;

R²² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R²¹ и R²² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R²² represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R²¹ and R²² may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

каждый из R²³, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³³, R⁴⁴ и R⁵⁰ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;each of R²³ , R²⁶ , R²⁷ , R³⁰ , R³³ , R⁴⁴ and R⁵⁰ is C_1-5 alkyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;

R²⁴ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³³OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R³³SO, R³³SO₂ или R³⁴R³⁵NSO₂;R²⁴ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R³³ OC = O, R³⁴ R³⁵ NC = O, R³³ SO, R³³ SO₂ or R³⁴ R³⁵ NSO₂ ;

R²⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R²⁵ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R²⁴ and R²⁵ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил;each of R¹⁰ and R¹¹ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl;

альтернативно R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹⁰ and R¹¹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

каждый из R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;each of R²⁸ , R²⁹ , R³¹ , R³² , R³⁴ , R³⁵ , R⁴⁶ , R⁴⁷ , R⁵¹ and R⁵² independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl ;

альтернативно, независимо R²⁸ и R²⁹, R³¹ и R³², R³⁴ и R³⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ или R⁵¹ и R⁵²могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, independently R²⁸ and R²⁹ , R³¹ and R³² , R³⁴ and R³⁵ , R⁴⁶ and R^47, or R⁵¹ and R⁵² may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring which may be saturated, unsaturated or aromatic;

n равно 1 или 2;n is 1 or 2;

G представляет С_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5-алкилом, С_1-5-алкокси, оксо, гидроксимино, СО₂R⁶⁰, R⁶⁰R⁶¹NCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;G is C_3-6 alkenediyl or C_3-6 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, halogen, C_1-5 alkyl, C_1-5 alkoxy, oxo, hydroxyimino, CO₂ R⁶⁰ , R⁶⁰ R⁶¹ NCO₂ , (L) -C_1-4 alkylene, (L) -C_1-5 alkoxy, N₃ or [(L) -C_1-5 alkylene] amino;

каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-6-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁶⁰ и R⁶¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;each of R⁶⁰ and R⁶¹ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-6 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁶⁰ and R⁶¹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

L представляет амино, моно- или ди-С_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные азоты кольца могут быть необязательно замещены С_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, С_1-5-алкилсульфонилом или С_1-5-алкилоксикарбонилом;L is amino, mono- or di-C_1-5 alkylamino, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl or piperazinyl, where the available ring nitrogen may optionally be substituted with C_1-5 alkyl, benzyl, C_2-5 acyl, C_1-5 alkylsulfonyl or C_1-5 alkyloxycarbonyl;

X представляет азот или R¹²C;X represents nitrogen or R¹² C;

Y представляет азот или R¹³C;Y represents nitrogen or R¹³ C;

Z представляет азот или R¹⁴C;Z represents nitrogen or R¹⁴ C;

R¹² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²¹R²²N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²³OC=O, R²³O(C=O)NH-, R²³SO, R²²NHCO-, R²²NH(C=O)NH-, R²³(C_1-4-алкилен)-NHCO-, R²³SO₂ или R²³SO₂NH-;R¹² represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R²¹ R²² N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R²³ OC = O, R²³ O (C = O) NH-, R²³ SO, R²² NHCO-, R²² NH (C = O) NH—, R²³ (C_1-4 alkylene) —NHCO—, R²³ SO₂ or R²³ SO₂ NH—;

R¹³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁴²R⁴³N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R⁴⁴OC=O, R⁴⁴O(C=O)NH-, R⁴⁴SO, R⁴³NHCO-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴⁴(C_1-4-алкилен)NHCO-, R⁴⁴SO₂ или R⁴⁴SO₂NH-;R¹³ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R⁴² R⁴³ N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R⁴⁴ OC = O, R⁴⁴ O (C = O) NH-, R⁴⁴ SO, R⁴³ NHCO-, R⁴³ NH (C = O) NH—, R⁴⁴ (C_1-4 alkylene) NHCO—, R⁴⁴ SO₂ or R⁴⁴ SO₂ NH—;

R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²⁴R²⁵N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²⁶OC=O, R²⁶O(C=O)NH-, R²⁶SO, R²⁵NHCO-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁶(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²⁶SO₂ или R²⁶SO₂NH-;R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R²⁴ R²⁵ N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R²⁶ OC = O, R²⁶ O (C = O) NH-, R²⁶ SO, R²⁵ NHCO-, R²⁵ NH (C = O) NH—, R²⁶ (C_1-4 alkylene) NHCO—, R²⁶ SO₂ or R²⁶ SO₂ NH—;

альтернативно, R¹² и R¹³ или R¹² и R² или R¹³ и R¹⁴ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹² and R¹³ or R¹² and R² or R¹³ and R¹⁴ may be taken together to form an optionally substituted 5-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R¹⁵R¹⁶N, R¹⁷SO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO, R¹⁷OC=O, R¹⁵R¹⁶NC=O, C_1-5-галогеналкила, С_1-5-галогеналкокси, С_1-5-галогеналкилтио и С_1-5-алкилтио;Ar represents a monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl ring, optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, azido, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, R¹⁷ SO₂ , R¹⁷ S, R¹⁷ SO, R¹⁷ OC = O, R¹⁵ R¹⁶ NC = O, C_1-5 haloalkyl, C_1-5 haloalkoxy, C_1-5 - haloalkylthio and C_1-5 alkylthio;

R¹⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵³OC=O, R⁵⁴R⁵⁵NC=O, R⁵³S, R⁵³SO, R⁵³SO₂ или R⁵⁴R⁵⁵NSO₂;R¹⁵ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, benzyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁵³ OC = O, R⁵⁴ R⁵⁵ NC = O, R⁵³ S, R⁵³ SO, R⁵³ SO₂ or R⁵⁴ R⁵⁵ NSO₂ ;

R¹⁶ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R¹⁶ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, benzyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R¹⁵ and R¹⁶ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

каждый из R¹⁷ и R⁵³ представляет С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;each of R¹⁷ and R⁵³ represents C_1-5 alkyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl;

каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил;each of R⁵⁴ and R⁵⁵ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl or C_1-5 heterocyclyl;

альтернативно, R⁵⁴ и R⁵⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R⁵⁴ and R⁵⁵ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

W представляет SO₂, С=О, CHR²⁰ или ковалентную связь; или W и R¹, взятые вместе с 6-членным кольцом, к которому они присоединены, образуют одну из следующих двух формул:W represents SO₂ , C = O, CHR²⁰ or a covalent bond; or W and R¹ taken together with the 6-membered ring to which they are attached form one of the following two formulas:

где Х_а является О, S или N; и Х_b является О, S или SO₂;where X_a is O, S or N; and X_b is O, S or SO₂ ;

R²⁰ представляет водород, С_1-5-алкил, фенил, бензил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;R²⁰ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, phenyl, benzyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;

R⁴² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁴⁵OC=O, R⁴⁶R⁴⁷NC=O, R⁴⁵SO, R⁴⁵SO₂ или R⁴⁶R⁴⁷NSO₂;R⁴² represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁴⁵ OC = O, R⁴⁶ R⁴⁷ NC = O, R⁴⁵ SO, R⁴⁵ SO₂ or R⁴⁶ R⁴⁷ NSO₂ ;

R⁴³ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R⁴² и R⁴³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R⁴³ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁴² and R⁴³ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

R⁴⁴ представляет С_1-5-алкил, С_2-5алкенил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;R⁴⁴ is C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;

R⁴⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵⁰OC=O, R⁵¹R⁵²NC=O, R⁵⁰SO, R⁵⁰SO₂ или R⁵¹R⁵²NSO₂;R⁴⁸ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁵⁰ OC = O, R⁵¹ R⁵² NC = O, R⁵⁰ SO, R⁵⁰ SO₂ or R⁵¹ R⁵² NSO₂ ;

R⁴⁹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴⁸ и R⁴⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; иR⁴⁹ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁴⁸ and R⁴⁹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic; and

где каждая из вышеуказанных гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иным образом и в добавление к установленным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5-алкила, С_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкил-NHCO- и С_1-5-галогеналкокси;where each of the above hydrocarbyl or heterocarbyl groups, unless otherwise indicated and in addition to the substituents indicated, is optionally and independently substituted by 1-3 substituents selected from methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, C_{1 -5} alkyl, C_1-5 alkoxy, COOH, C_2-6 acyl, [di (C_1-4 alkyl) amino] C_2-5 alkylene, [di (C_1-4 alkyl ) amino] C_2-5 -alkyl-NHCO- and C_1-5 -haloalkoxy;

или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, включающих их стереоизомерную форму.or their pharmaceutically acceptable salts, esters or amides, including their stereoisomeric form.

Представленные соединения являются ингибиторами протеолитической активности человеческого катепсина S, обладающими высоким сродством. Для использования в медицине может быть желательным получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).The presented compounds are inhibitors of the proteolytic activity of human cathepsin S with high affinity. For use in medicine, it may be desirable to prepare pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области понятно, что все указанные стереоизомеры и их смеси в любом соотношении входят в объем настоящего изобретения.Some compounds of the present invention may have one stereogenic atom and may exist as two enantiomers. Some compounds of the present invention may have two or more stereogenic atoms and may also exist as diastereomers. Specialists in this field it is clear that all these stereoisomers and mixtures thereof in any ratio are included in the scope of the present invention.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительный вариант изобретения представляет способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание указанного соединения, описанного выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.Another aspect of the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. An additional embodiment of the invention is a method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing said compound described above with a suitable pharmaceutically acceptable carrier.

Изобретение также рассматривает фармацевтические композиции, содержащие более чем одно соединение формулы (I), и композиции, содержащие соединение формулы (I) и другое фармацевтически активное средство.The invention also contemplates pharmaceutical compositions containing more than one compound of formula (I) and compositions containing a compound of formula (I) and another pharmaceutically active agent.

Изобретение относится также к способу лечения, в случае необходимости, расстройств или состояний субъекта, опосредованных ферментом катепсином S, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, указанных выше. Если вводят более одного активного ингредиента, терапевтически эффективное количество может быть объединенным эффективным количеством. Описанные в данном изобретении соединения ингибируют протеазную активность человеческого катепсина S, - фермента, включенного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах ингибирование катепсина S является селективным. Соединения и композиции, согласно изобретению, как таковые, являются пригодными для профилактики, ингибирования или лечения аутоиммунных болезней, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, и для профилактики, ингибирования или лечения отторжения тканей трансплантанта.The invention also relates to a method for treating, if necessary, disorders or conditions of a subject mediated by the cathepsin S enzyme, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of any of the compounds or pharmaceutical compositions mentioned above. If more than one active ingredient is administered, the therapeutically effective amount may be a combined effective amount. The compounds described in this invention inhibit the protease activity of human cathepsin S, an enzyme involved in the immune response. In preferred embodiments, inhibition of cathepsin S is selective. The compounds and compositions according to the invention, as such, are suitable for the prophylaxis, inhibition or treatment of autoimmune diseases such as lupus, rheumatoid arthritis and asthma, and for the prevention, inhibition or treatment of transplant tissue rejection.

Дополнительные отличительные особенности и преимущества изобретения будут очевидны из нижеприведенного подробного описания, включающего примеры и приложенную формулу изобретения.Additional features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description, including examples and the appended claims.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Изобретение относится к соединениям пиразола формулы (I), способам их получения, содержащим их композициям и способам их применения, предназначенным для лечения болезней и состояний, включающих таковые, опосредованные катепсином S.The invention relates to compounds of pyrazole of formula (I), methods for their preparation, compositions containing them and methods for their use, intended for the treatment of diseases and conditions, including those mediated by cathepsin S.

А. ТерминыA. Terms

Ниже определены следующие термины и их употребление в описании.The following terms and their use are described below.

″Алкил″ включает необязательно замещенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одним водородом, удаленным для образования радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.“Alkyl” includes optionally substituted straight or branched chain hydrocarbons and at least one hydrogen removed to form a radical group. Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc. Alkyl includes cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

″Алкенил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы."Alkenyl" includes optionally substituted straight and branched chain hydrocarbon radicals with at least one carbon-carbon double bond (sp² ). Alkenyls include ethenyl (or vinyl), prop-1-enyl, prop-2-enyl (or allyl), isopropenyl (or 1-methylvinyl), but-1-enyl, but-2-enyl, butadienyls, pentenyls, hexa- 2,4-dienyl, etc. Hydrocarbon radicals having both double and triple bonds, such as 2-penten-4-ynyl, are combined in this description as a group of alkynyls. Alkenyl includes cycloalkenyl. The cis and trans or (E) and (Z) forms are included in the invention.

″Алкинил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкинил не включает циклоалкинил."Alkynyl" includes optionally substituted straight and branched chain hydrocarbon radicals and at least one carbon-carbon triple bond (sp). Alkynyls include ethynyl, propynyls, butynyls, and pentynyls. Hydrocarbon radicals having both double and triple bonds, such as 2-penten-4-ynyl, are combined in this description as a group of alkynyls. Alkynyl does not include cycloalkynyl.

″Алкокси″ включает необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. ″Аминоалкил″, ″тиоалкил″ и ″сульфонилалкил″ аналогичны алкокси при замене концевого атома кислорода алкокси, например, соответственно NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и т.д.“Alkoxy” includes an optionally substituted straight or branched chain alkyl group with terminal oxygen linking the alkyl group to the rest of the molecule. Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy, etc. "Aminoalkyl", "thioalkyl" and "sulfonylalkyl" are similar to alkoxy when replacing the terminal oxygen atom by alkoxy, for example, NH (or NR), S and SO₂ , respectively. Heteroalkyl includes alkoxy, aminoalkyl, thioalkyl, etc.

″Арил″ включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и т.д., любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает циклическую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать циклические структуры, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры циклических систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.д.“Aryl” includes phenyl, naphthyl, biphenylyl, tetrahydronaphthyl, etc., any of which may optionally be substituted. Aryl also includes arylalkyl groups such as benzyl, phenethyl and phenylpropyl. Aryl includes a cyclic system containing an optionally substituted 6-membered carbocyclic aromatic ring, and the system may be bicyclic, bridged and / or condensed. The system may include cyclic structures that are aromatic or partially or fully saturated. Examples of cyclic systems include indenyl, pentalenyl, 1-4-dihydronaphthyl, indanyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, indolyl, benzofuranyl, isoquinolinyl, etc.

″Гетероциклил″ включает необязательно замещенные ароматические и неароматические циклические структуры, имеющие в цикле атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или гетероатомную группу (SO₂, CO, CONH, COO). Если не указано иным образом, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, через атом углерода или, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил, через гетероатом. Моноциклический гетероциклил предпочтительно имеет циклические атомы в количестве между 4 и 7 или между 5 и 6; в цикле могут быть гетероатомы или гетероатомные группы в количестве между 1 и 5, и предпочтительно между 1 и 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.“Heterocyclyl” includes optionally substituted aromatic and non-aromatic cyclic structures having carbon atoms in the cycle and at least one heteroatom (O, S, N) or a heteroatom group (SO₂ , CO, CONH, COO). Unless otherwise indicated, the heterocyclic radical may have a valency linking it to the rest of the molecule, such as 3-furyl or 2-imidazolyl, through a carbon atom or, such as N-piperidyl or 1-pyrazolyl, through a heteroatom. Monocyclic heterocyclyl preferably has cyclic atoms in an amount of between 4 and 7 or between 5 and 6; in the cycle there may be heteroatoms or heteroatomic groups in an amount of between 1 and 5, and preferably between 1 and 3. The heterocyclyl may be saturated, unsaturated, aromatic (eg, heteroaryl), non-aromatic, or fused.

Гетероциклил включает также конденсированные, например бициклические кольца, такие как те, которые необязательно конденсированы с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Так, например, ″гетероарил″ включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.Heterocyclyl also includes fused, for example bicyclic rings, such as those which are optionally fused with an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic five- or six-membered aromatic ring. So, for example, “heteroaryl” includes an optionally substituted six-membered heteroaromatic ring containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, fused to an optionally substituted five- or six-membered carbocyclic or heterocyclic aromatic ring. The specified heterocyclic five- or six-membered aromatic ring fused to the specified five- or six-membered aromatic ring may contain 1, 2 or 3 nitrogen atoms when it is a six-membered ring, or 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur when it is a five-membered ring.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Так, например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и более предпочтительно пиперидил.Examples of heterocyclyls include thiazolyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolisinyldinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridinyl, , pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl and morpholinyl. Thus, for example, preferred heterocyclyl or heterocyclic radicals include morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, cyclohexylimino, cycloheptylimino and more preferably piperidyl.

Примеры, иллюстрирующие гетероарил, включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.Examples illustrating heteroaryl include thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl.

″Ацил″ относится к карбонильной группе, связанной или с атомом водорода (т.е. формильная группа), или с необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепью, или гетероциклилом.“Acyl” refers to a carbonyl group bonded either to a hydrogen atom (i.e., a formyl group), or to an optionally substituted alkyl or alkenyl chain, or heterocyclyl.

″Гало″ или ″галоген″ включает фтор, хлор, бром и иод и предпочтительно хлор или бром в качестве заместителя.″ Halo ″ or ″ halogen ″ includes fluoro, chloro, bromo and iodo, and preferably chloro or bromo as a substituent.

″Алкандиил″ или ″алкилен″ представляет необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен."Alkanediyl" or "alkylene" represents optionally substituted straight or branched chain divalent alkane radicals, such as, for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene.

″Алкендиил″, аналогично вышеуказанному, представляет необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с прямой или разветвленной цепью, например, такие как пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В данных радикалах атом углерода, связывающий азот, предпочтительно не должен быть ненасыщенным."Alkendiyl", similar to the above, represents optionally substituted straight or branched chain divalent alkene radicals, such as, for example, propenylene, butenylene, pentenylene or hexenylene. In these radicals, the nitrogen-bonding carbon atom should preferably not be unsaturated.

″Ароил″ относится к карбонильной группе, связанной с необязательно замещенной арильной или гетероарильной группой, где арил и гетероарил имеют определения, указанные выше. В частности, бензоил представляет фенилкарбонил.“Aroyl” refers to a carbonyl group bonded to an optionally substituted aryl or heteroaryl group, wherein aryl and heteroaryl are as defined above. In particular, benzoyl is phenylcarbonyl.

Как определено в данном описании, два радикала вместе с атомом(ами) азота, с которым(и) они связаны, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Данные кольца могут быть такими, как определено выше в разделе ″Сущность изобретения″. Конкретные примеры таких колец представлены в следующем разделе.As defined herein, two radicals, together with the nitrogen atom (s) to which they are attached, can form an optionally substituted 4-7-, 5-7-, or 5-6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic. These rings may be as defined above in the section "Summary of the invention". Specific examples of such rings are presented in the next section.

″Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды″ включают карбоксилатные соли (например, С_1-8-алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные или неароматические гетероциклические), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые присутствуют при приемлемом/выгодном соотношении, являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями больных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение или аллергическую реакцию. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. Смотри, например: S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, который включен в данное описание в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают такие, которые являются производными аммиака, первичных С_1-6-алкиламинов и вторичных ди(С_1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые группы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммиака, С_1-3-алкилпервичных аминов и ди(С_1-2-алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно изобретению включают С_1-7-алкиловые, С_5-7-циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6)-алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.″ Pharmaceutically acceptable salts, esters and amides ″ include carboxylate salts (e.g., C_1-8 -alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic heterocyclic), amino acid addition salts, esters and amides, which are present at an acceptable / advantageous ratio, are pharmacologically effective and suitable for contact with the tissues of patients without causing excessive toxicity, irritation or an allergic reaction. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, , glucoheptonate, lactiobionate and lauryl sulfonate. These may include cations of alkali and alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium and magnesium, as well as non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine, such as tetramethylammonium, methylamine, trimethylamine and ethylamine. See, for example: SMBerge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, which is incorporated herein by reference. Representative pharmaceutically acceptable amides of the invention include those derived from ammonia, primary C_1-6 alkyl amines and secondary di (C_1-6 alkyl) amines. Secondary amines include 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring groups containing at least one nitrogen atom and optionally 1-2 additional heteroatoms. Preferred amides are derivatives of ammonia, C_1-3 alkyl primary amines and di (C_1-2 alkyl) amines. Typical pharmaceutically acceptable esters according to the invention include C_1-7 alkyl, C_5-7 cycloalkyl, phenyl and phenyl (C_1-6 ) alkyl esters. Preferred esters include methyl esters.

Термин ″больной″ или ″субъект″ включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы), необходимых для наблюдения, эксперимента, лечения или профилактики в связи с релевантной болезнью или состоянием. Больной или субъект предпочтительно является человеком.The term "sick" or "subject" includes mammals, such as humans and animals (dogs, cats, horses, rats, rabbits, mice, primates) necessary for observation, experiment, treatment or prophylaxis in connection with a relevant disease or condition. The patient or subject is preferably a human.

″Композиция″ включает продукт, содержащий установленные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получен непосредственно или косвенно из комбинаций установленных ингредиентов в определенных количествах.″ Composition ″ includes a product containing specified ingredients in certain amounts, as well as any product that is obtained directly or indirectly from combinations of established ingredients in specific amounts.

″Терапевтически эффективное количество″ или ″эффективное количество″ означает количество активного соединения или лекарственного средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканях животного или человека, которое(ый) обследуется исследователем, ветеринарным врачом, лечащим врачом или другим практикующим врачом, и способствует смягчению симптомов болезни или расстройства, подвергаемых лечению.″ Therapeutically effective amount ″ or ″ effective amount ″ means the amount of the active compound or drug that causes a biological or drug reaction in the tissues of an animal or person that is being examined by a researcher, veterinarian, doctor or other practitioner, and helps to alleviate symptoms of the disease or disorder being treated.

В отношении различных радикалов, представленных в данном описании и формуле изобретения, целесообразно сделать три общих замечания. Первое замечание касается валентности. Что касается всех углеводородных радикалов, независимо от того являются они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и циклическими или нециклическими, с прямой или разветвленной цепью, и также аналогично всех гетероциклических радикалов, то каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, указанные в контексте формулы изобретения. Контекст будет указывать, что заместитель представляет алкилен или углеводородный радикал, по меньшей мере, с двумя удаленными атомами водорода (двухвалентный) или с большим числом удаленных атомов водорода (многовалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.With regard to the various radicals presented in this description and the claims, it is advisable to make three general remarks. The first remark concerns valency. As for all hydrocarbon radicals, regardless of whether they are saturated, unsaturated or aromatic and cyclic or non-cyclic, straight or branched chain, and also similarly to all heterocyclic radicals, each radical includes substituted radicals of the indicated type and monovalent, divalent and multivalent radicals, indicated in the context of the claims. The context will indicate that the substituent represents an alkylene or hydrocarbon radical with at least two hydrogen atoms removed (divalent) or with a large number of hydrogen atoms removed (multivalent). An example of a divalent radical linking two parts of a molecule is G in formula (I), which binds two rings.

Во-вторых, следует иметь в виду, что радикалы или структурные фрагменты, определенные в данном описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (или ароматические или ненасыщенные), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и т.д. Гетерокарбилы включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и т.д. При использовании, например, термина ″алкил″ следует иметь в виду, что ″алкил″ включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, например, 1-5, 1-3 или 2-4 заместителя. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлорфтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзамещенный). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и т.д. Ди(С_1-6-алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, кроме диалкиламиногрупп, имеющих две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.Secondly, it should be borne in mind that the radicals or structural fragments defined in this description include substituted radicals or structural fragments. Hydrocarbyls include monovalent radicals containing carbon and hydrogen, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl (or aromatic or unsaturated), as well as the corresponding divalent radicals, such as alkylene, alkenylene, phenylene, etc. Heterocarbyls include monovalent and divalent radicals containing carbon, hydrogen and at least one heteroatom. Examples of monovalent heterocarbyls include acyl, acyloxy, alkoxy acyl, heterocyclyl, heteroaryl, aroyl, benzoyl, dialkylamino, hydroxyalkyl, etc. When using, for example, the term "alkyl", it should be borne in mind that "alkyl" includes substituted alkyl having one or more substituents, for example, 1-5, 1-3 or 2-4 substituents. Substituents may be the same (dihydroxy, dimethyl), similar (chlorofluorine) or different (chlorobenzyl or aminomethyl substituted). Examples of substituted alkyl include haloalkyl (such as fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, perchloromethyl, 2-bromoethyl, perfluoromethyl and 3-iodicyclopentyl), hydroxyalkyl (such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, aminoalkyl (such as aminomethyl, 2-2-methyl -aminopropyl and 2-aminopropyl), nitroalkyl, alkylalkyl, etc. The di (C_1-6 -alkyl) amino group includes independently selected alkyl groups forming, for example, methylpropylamino and isopropylmethylamino, except for dialkylamino groups having two identical alkyl groups, such as dimethylamino or diethylamino.

В-третьих, имеются в виду только стабильные соединения. Так, например, когда имеется группа NR'R" и R может быть алкенильной группой, двойная связь имеет, по меньшей мере, один углерод, удаленный от азота, чтобы избежать образования енамина. Подобно, если пунктирная линия представляет необязательную sp² связь, то в случае ее отсутствия, включен(ы) соответствующий(е) атом(ы) водорода.Thirdly, only stable compounds are meant. So, for example, when there is an NR'R "group and R may be an alkenyl group, the double bond has at least one carbon removed from nitrogen to avoid the formation of enamine. Similarly, if the dashed line represents an optional sp² bond, then in case of its absence, the corresponding (e) hydrogen atom (s) is included.

Предпочтительные заместители Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром и в особенности метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами заместителей Ar или Ar₁ являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил.Preferred Ar substituents include methyl, methoxy, fluoromethyl, difluoromethyl, perfluoromethyl (trifluoromethyl), 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, ethoxy, fluoro, chloro and bromo, and in particular methyl, bromo, chloro, perfluoromethyl, perfluoromethoxy, methoxy and fluoro. Preferred examples of Ar or Ar₁ substituents are 4-substituted or 3,4-disubstituted phenyl.

Соединения изобретения дополнительно описаны в следующем разделе.Compounds of the invention are further described in the following section.

В. СоединенияB. Compounds

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые описаны в разделе ″Сущность изобретения″.The invention relates to compounds of formula (I), which are described in the section "Summary of the invention".

Предпочтительные соединения включают такие соединения, где:Preferred compounds include those wherein:

(а) R¹ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-6-ацил или R¹⁰R¹¹NSO₂;(a) R¹ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, hydroxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N, C_2-6 acyl or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ ;

(b) R¹ представляет галоген, циано, нитро, R⁷R⁸N или R¹⁰R¹¹NSO₂;(b) R¹ represents halogen, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ ;

(c) R² представляет водород;(c) R² represents hydrogen;

(d) каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород илиС_1-3-алкил;(d) each of R³ and R⁴ independently represents hydrogen or C_1-3 alkyl;

(e) один из R³ и R⁴ представляет водород;(e) one of R³ and R⁴ is hydrogen;

(f) каждый из R³ и R⁴ представляет водород;(f) each of R³ and R⁴ represents hydrogen;

(g) один из R⁵ и R⁶ представляет водород и другой - 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил, необязательно замещенный;(g) one of R⁵ and R⁶ is hydrogen and the other is a 5-7 membered carbocyclyl or heterocyclyl, optionally substituted;

(h) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил;(h) R⁵ and R⁶ taken together form a six-membered heterocyclyl;

(i) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный такими группами, как R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, R⁴⁰NHCO₂, R⁴⁰(C=O)- или R⁴⁰N(C=O)-;(i) R⁵ and R⁶ taken together form pyridinyl, pyrimidinyl or piperazinyl optionally N-substituted with groups such as R⁴⁰ O (C = O) (C = O) -, R⁴⁰ SO₂ , R⁴⁰ NHCO₂ , R⁴⁰ (C = O) - or R⁴⁰ N (C = O) -;

(j) каждый из R⁷, R⁸, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵ независимо представляет водород или С_1-5-алкил; или каждый из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵ могут быть независимо взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;(j) each of R⁷ , R⁸ , R²¹ , R²² , R²⁴ , R²⁵ independently represents hydrogen or C_1-5 alkyl; or each of R⁷ and R⁸ , R²¹ and R²² and R²⁴ and R²⁵ can be independently taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;

(k) по меньшей мере, один из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵, взятых вместе, представляет морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;(k) at least one of R⁷ and R⁸ , R²¹ and R²² and R²⁴ and R²⁵ taken together is morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl;

(l) каждый из R⁹, R²³, R²⁶ и R²⁷ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;(l) each of R⁹ , R²³ , R²⁶ and R²⁷ independently represents hydrogen or C_1-5 alkyl;

(m) G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;(m) G is C_3-4 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 alkoxy- or [(L) -C_1-5 alkylene] amino;

(n) G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;(n) G is C₃ alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 alkyloxy or [(L) -C_1-5 alkylene] amino;

(о) Х представляет азот;(o) X is nitrogen;

(р) Y является CR¹³;(p) Y is CR¹³ ;

(q) Z является CR¹⁴;(q) Z is CR¹⁴ ;

(r) X является СН;(r) X is CH;

(s) R¹² представляет водород, R²²O(C=O)NH-, R²²NH(C=O)NH-, R²²SO₂NH, R²³SO или R²³SO₂ и R¹³ представляет водород, R⁴³O(C=O)NH-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴³SO₂NH, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂;(s) R¹² represents hydrogen, R²² O (C = O) NH—, R²² NH (C = O) NH—, R²² SO₂ NH, R²³ SO or R²³ SO₂ and R¹³ represents hydrogen, R⁴³ O (C = O) NH—, R⁴³ NH (C = O) NH—, R⁴³ SO₂ NH, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ ;

(t) R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N;(t) R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R²⁵ O (C = O) NH-, R²⁵ NH (C = O) NH-, R²⁵ SO₂ NH or R²⁴ R²⁵ N;

(u) R¹⁴ представляет галоген, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃;(u) R¹⁴ represents halogen, R²⁵ O (C = O) NH—, R²⁵ NH (C = O) NH—, R²⁵ SO₂ NH or R²⁴ R²⁵ N; Ar represents a monocyclic ring optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF₃ and OCF₃ ;

(v) Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находятся в положении 4 или в положении 3 и 4 соответственно;(v) Ar represents a six-membered ring substituted with 1-2 substituents selected from halogen, CF₃ , OCF₃ , said substituent or substituents being in position 4 or position 3 and 4, respectively;

(w) W является SO₂, С=О или CHR²⁰;(w) W is SO₂ , C = O or CHR²⁰ ;

(x) W представляет ковалентную связь;(x) W represents a covalent bond;

(y) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(a);(y) W and R¹ taken together correspond to formula (I) (a);

(z) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(b);(z) W and R¹ taken together correspond to formula (I) (b);

(aa) один из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N; и G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-3-алкилом, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;(aa) one of R³ and R⁴ is hydrogen; Ar represents a monocyclic ring optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF₃ and OCF₃ ; R¹² represents hydrogen, R²³ SO or R²³ SO₂ ; R¹³ represents hydrogen, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ ; R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro or R²⁴ R²⁵ N; and G is C_3-4 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, C_1-3 alkyl, (L) -C_1-5 alkyloxy or [(L) -C_1-5 alkylene] amino;

(bb) каждый из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет шестичленное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²²SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N и G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или (L)-C_1-5-алкиламино;(bb) each of R³ and R⁴ represents hydrogen; Ar represents a six-membered ring, optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF₃ and OCF₃ ; R¹² represents hydrogen, R²² SO or R²³ SO₂ ; R¹³ represents hydrogen, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ ; R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro or R²⁴ R²⁵ N and G represents C₃ alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 -alkyloxy- or (L) -C_1-5 -alkylamino;

(cc) Ar представляет фенил; и(cc) Ar is phenyl; and

(dd) комбинации вышеуказанных.(dd) a combination of the above.

Конкретные предпочтительные соединения включают в качестве примеров соединения, представленные в данном описании, такие как: 1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; 1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; сложный метиловый эфир 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-бензойной кислоты; 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламин; 1-[2-(4-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевина; амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты; амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты; 1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; 2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; 1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4[(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон; 1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин; 2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; и 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновая кислота.Specific preferred compounds include, as examples, the compounds provided herein, such as: 1- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4- trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol; 1- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea; 1- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea; 3-amino-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine ester 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid; 3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) phenylamine; 1- [2- (4- {3- [3- (4-bromophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) -3-chlorophenyl] -3-methylurea; amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-carboxylic acid; [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl methyl ester ] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] carbamic acid; amide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-yl-piperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid; 2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl ester } -piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid; 1- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol; 2- (4- {2-hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) benzonitrile; amide 3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 β-carboxylic acid; 2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile; 2- (4- {3- [3- (4-chloro-3-methylphenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile; 1- (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4 [(2,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone; 1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine; 2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl ) benzonitrile; N- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide; amide 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-carboxylic acid; and 3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid.

Кроме того, предпочтительные соединения включают такие, где Ar выбран из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.In addition, preferred compounds include those wherein Ar is selected from 4-trifluoromethylphenyl, 4-bromophenyl, 4-chlorophenyl, 4-chloro-3-methylphenyl and 3,4-dichlorophenyl.

Более предпочтительные соединения включают соединения в примерах 19, 27 и 33.More preferred compounds include compounds in examples 19, 27 and 33.

Родственные соединенияRelated Compounds

Изобретение предусматривает соединения, описанные выше, и их аналоги, фармацевтически приемлемые формы раскрытых соединений, такие как соли, сложные эфиры, амиды, кислоты, гидраты или их сольватированные формы; замаскированные или защищенные формы; и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения включают также соединения изобретения, которые модифицированы для обнаружения, например, меченные изотопами¹⁸F для использования в качестве пробы в томографии с позитронным излучением (PET) или в компьютерной томографии с однофотонной эмиссией (SPECT).The invention provides compounds described above and their analogs, pharmaceutically acceptable forms of the disclosed compounds, such as salts, esters, amides, acids, hydrates or their solvated forms; disguised or protected forms; and racemic mixtures or enantiomerically or optically pure forms. Related compounds also include compounds of the invention that are modified for detection, for example, labeled with¹⁸ F isotopes for use as a probe in positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT).

Изобретение также включает соединения, описанные выше, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, гидроксил, амино или карбоксил), замаскированных защитной группой. Смотри, например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Некоторые из указанных замаскированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие будут пригодными в качестве промежуточных соединений. Полученные синтезом промежуточные соединения и способы, раскрытые в данном описании, и небольшие их модификации также входят в объем изобретения.The invention also includes compounds described above having one or more functional groups (e.g., hydroxyl, amino or carboxyl) masked by a protecting group. See, e.g., Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Some of these masked or protected compounds are pharmaceutically acceptable; others will be useful as intermediates. Obtained by synthesis of the intermediate compounds and methods disclosed in this description, and their slight modifications are also included in the scope of the invention.

Защитные группы для гидроксилаHydroxyl protecting groups

Защита для гидроксильной группы включает простые метиловые эфиры, простые замещенные метиловые эфиры, простые замещенные этиловые эфиры, простые замещенные бензиловые эфиры и простые силиловые эфиры.Protection for the hydroxyl group includes methyl ethers, substituted methyl ethers, substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers and silyl ethers.

Простые замещенные метиловые эфирыSimple substituted methyl esters

Примеры простых замещенных метиловых эфиров включают метоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гваяколметиловый, трет-бутоксиметиловый, 4-пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый, бис(2-хлорэтокси)метиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3-бромтетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый, 1-метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидропираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, S,S-диоксидо 4-метокситетрагидротиопираниловый, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-иловый, 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанбензофуран-2-иловый.Examples of substituted methyl esters include methoxymethyl, methylthiomethyl, tert-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl, 4-methoxyphenoxy, methyl, guaiacolmethyl, tert-butoxymethylmethyl 2, methoxymethyl 2, methoxymethyl 2, methoxymethyl 2, 2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4 -methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, S, S-dioxide 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 1 - [(2-chloro-4-methyl) phenyl] -4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofurani , tetrahydrothiofuranyl and 2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl.

Простые замещенные этиловые эфирыSimple substituted ethyl esters

Примеры простых замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтиловый, 1-(2-хлорэтокси)этиловый, 1-метил-1-метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-(фенилселенил)этиловый, трет-бутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый, 2,4-динитрофениловый и бензиловый.Examples of substituted ethyl ethers include 1-ethoxyethyl, 1- (2-chloroethoxy) ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2.2 , 2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2- (phenylselenyl) ethyl, tert-butyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl and benzyl.

Простые замещенные бензиловые эфирыSimple substituted benzyl esters

Примеры простых замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, п-фенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловый, N-оксидо 3-метил-2-пиколиловый, дифенилметиловый, п,п'динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, α-нафтилдифенилметиловый, п-метоксифенилдифенилметиловый, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый, три(п-метоксифенил)метиловый, 4-(4'бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4'4''трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метиловый, 4,4'4''трис(левулиноилоксифенил)метиловый, 4,4'4''трис(бензоилоксифенил)метиловый, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4'4''диметоксифенил)метиловый, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'пиренилметиловый, 9-антриловый, 9-(9-фенил)ксантениловый, 9-(9-фенил-10-оксо)антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый и S,S-диоксидо бензоизотиазолиловый.Examples of substituted benzyl ethers include p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- and 4-picolyl, N -oxide 3-methyl-2-picolyl, diphenylmethyl, p, p'dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, p-methoxyphenyl diphenylmethyl, di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, 3 (p-methylphenyl) phenyl (4'bromophenacyloxy) phenyldiphenylmethyl, 4,4'4''tris (4,5-dichlorophthalim idophenyl) methyl, 4,4'4``tris (levulinoyloxyphenyl) methyl, 4,4'4''tris (benzoyloxyphenyl) methyl, 3- (imidazol-1-ylmethyl) bis (4'4''dimethoxyphenyl) methyl, 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -1'-pyrenylmethyl, 9-anthril, 9- (9-phenyl) xanthenyl, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthril, 1,3-benzodithiolan-2-yl and S, S-dioxide benzoisothiazolyl.

Простые силиловые эфирыSilyl ethers

Примеры простых силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилгексилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый и трет-бутилметоксифенилсилиловый.Examples of silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimetilizopropilsililovy, dietilizopropilsililovy, dimetilgeksilsililovy, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, tribenzilsililovy, tri-n-ksililsililovy, trifenilsililovy, and tert-difenilmetilsililovy butilmetoksifenilsililovy.

Сложные эфирыEsters

Кроме защиты в виде простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат).Besides the protection in the form of ethers, the hydroxyl group can be protected in the form of an ester. Examples of esters include formate, benzoyl formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, phenoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, p-P-phenylacetate, 3-phenylpropionate, 4-levopentanoate ethylene dithio) pentanoate, pivaloate, adamantoate, crotonate, 4-methoxycrotonate, benzoate, p-phenyl benzoate, 2,4,6-trimethyl benzoate (mesitoate).

КарбонатыCarbonates

Примеры карбонатных защитных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфино)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.Examples of carbonate protecting groups include methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 2- (triphenylphosphino) ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p- nitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiocarbonate, 4-ethoxy-1-naphthyl and methyldithiocarbonate.

Продукты сопутствующего расщепленияConcomitant Cleavage Products

Примеры продуктов сопутствующего расщепления включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.Examples of concomitant cleavage products include 2-iodobenzoate, 4-azidobutyrate, 4-nitro-4-methylpentanoate, o- (dibromomethyl) benzoate, 2-formylbenzenesulfonate, 2- (methylthiomethoxy) ethyl carbonate, 4- (methylthiomethoxy) butyrate and 2- (methylthiomethoxymeth butyrate) )benzoate.

Смешанные сложные эфирыMixed esters

Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N'N'-тетраметилфосфордиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.Examples of mixed esters include 2,6-dichloro-4-methylphenoxyacetate, 2,6-dichloro-4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenoxyacetate, 2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetate, chlorodiphenyl acetate, isobutyrate, monosuccinoate, (E) -2-methyl-2-butenoate (tigloate), o- (methoxycarbonyl) benzoate, p-P-benzoate, α-naphthoate, nitrate, alkyl-N, N, N'N ' Tetramethylphosphorodiamidate, N-phenylcarbamate, borate, dimethylphosphinothioyl and 2,4-dinitrophenyl sulfenate.

СульфонатыSulfonates

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат и тозилат.Examples of sulfonates include sulfate, methanesulfonate (mesylate), benzyl sulfonate and tosylate.

Аминозащитные группыAmino-protecting groups

Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные защитные -NH-группы.Protection for an amino group includes carbamates, amides, and special -NH protecting groups.

Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы сопутствующего расщепления, карбаматы фотолитического расщепления, производные типа мочевины и смешанные карбаматы.Examples of carbamates include methyl and ethyl carbamates, substituted ethyl carbamates, concomitant cleavage carbamates, photolytic cleavage carbamates, urea derivatives and mixed carbamates.

КарбаматыCarbamates

Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.Examples of methyl and ethyl carbamates include methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9- (2-sulfo) fluorenylmethyl, 9- (2,7-dibromo) fluorenylmethyl, 2,7-di-tert-butyl [9- (10,10 -dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)] methyl and 4-methoxyphenacyl.

Замещенные этилкарбаматыSubstituted ethyl carbamates

Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2' и 4'пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.Examples of substituted ethyl carbamates include 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1- (1-adamantyl) -1-methylethyl, 1,1-dimethyl-2-haloethyl, 1,1-dimethyl-2, 2-dibromethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyl, 1- (3,5-di-tert-butylphenyl) -1-methylethyl, 2 - (2 'and 4'pyridyl) ethyl, 2- (N, N-dicyclohexylcarboxamido) ethyl, tert-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-quinolyl, N- hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9 -antrylmethyl and diphenylmethyl.

Продукты сопутствующего расщепленияConcomitant Cleavage Products

Примеры продуктов сопутствующего расщепления включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.Examples of concomitant cleavage products include 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, [2- (1,3-dithianyl] methyl, 4-methylthiophenyl, 2,4-dimethylthiophenyl, 2-phosphonioethyl, 2- triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, m-chloro-p-acyloxybenzyl, p- (dihydroxyboryl) benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl and 2- (trifluoromethyl) -6-chromonylmethyl.

Продукты фотолитического расщепленияPhotolytic Cleavage Products

Примеры продуктов фотолитического расщепления включают m-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.Examples of photolytic cleavage products include m-nitrophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl and phenyl (o-nitrophenyl) methyl.

Производные типа мочевиныUrea-type derivatives

Примеры производных типа мочевины включают производное фенотиазинил-(10)-карбонила, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.Examples of derivatives of the urea type include phenothiazinyl- (10) -carbonyl derivative, N'-p-toluenesulfonylaminocarbonyl and N'-phenylaminothiocarbonyl.

Смешанные карбаматыMixed carbamates

Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметилоксикарбонилвинил, о-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.Examples of mixed carbamates include tert-amyl, S-benzylthiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl, 2,2-dimethyloxycarbonylvinyl, o- (N, N-dimethylcarboxamido) -dimethyl-3- (N, N-dimethylcarboxamido) propyl, 1,1-dimethylpropinyl, di (2-pyridyl) methyl, 2-furanylmethyl, 2-iodoethyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl, p- (p'methoxyphenylazo) benzyl , 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1-methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-methyl-1- (3,5-dimethoxyphenyl) ethyl, 1-methyl-1- (p-phenylazophenyl) ethyl, 1-meth -1-phenylethyl, 1-methyl-1- (4-pyridyl) ethyl, phenyl, p- (phenylazo) benzyl, 2,4,6-tri-tert-butylphenyl, 4- (trimethylammonium) benzyl and 2,4, 6-trimethylbenzyl.

Примеры амидов включают:Examples of amides include:

АмидыAmides

N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.N-formyl, N-acetyl, N-chloroacetyl, N-trichloroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-phenylacetyl, N-3-phenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylcarboxamide, N-benzoylphenylalanyl derivative, N-benzoyl, N p-phenylbenzoyl.

Продукты сопутствующего расщепленияConcomitant Cleavage Products

N-o-нитрофенилацетил, N-o-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N′-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(o-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-o-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-o-нитробензоил, N-o-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.No-nitrophenylacetyl, No-nitrophenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N′-dithiobenzyloxycarbonylamino) acetyl, N-3- (p-hydroxyphenyl) propionyl, N-3- (o-nitrophenyl) propionyl, N-2-methyl-2- (o-nitrophenoxy) propionyl, N-2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propionyl, N-4-chlorobutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, No-nitrocinnamoyl, N-acetylmethionine derivative, No-nitrobenzoyl , No- (benzoyloxymethyl) benzoyl and 4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one.

Циклические производные имидовCyclic Derivatives of Imides

N-фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазоциклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.N-phthalimide, N-dithiasuccinoyl, N-2,3-diphenylmaleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, adduct N-1,1,4,4-tetramethyldisilylazocyclopentane, 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3, 5-triazacyclohexan-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one and 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridonyl.

Специальные защитные -NH-группыSpecial Protective -NH Groups

Примеры специальных защитных NH-групп включают:Examples of special protective NH groups include:

N-алкил- и N-ариламиныN-alkyl and N-arylamines

N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, N-бензил, N-ди(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N-2-пиколиламин N'-оксид.N-methyl, N-allyl, N- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl, N-3-acetoxypropyl, N- (1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternary ammonium salts, N-benzyl, N-di (4-methoxyphenyl) methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-triphenylmethyl, N- (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, N-9-phenylfluorenyl, N-2,7-dichloro -9-fluorenylmethylene, N-ferrocenylmethyl and N-2-picolylamine N'-oxide.

Производные иминовImine derivatives

N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N'N'-диметиламинометилен).N-1,1-dimethylthiomethylene, N-benzylidene, N-p-methoxybenzylidene, N-diphenylmethylene, N - [(2-pyridyl) mesityl] methylene and N- (N'N'-dimethylaminomethylene).

Защита для карбонильной группыCarbonyl protection

Ациклические ацетали и кеталиAcyclic acetals and ketals

Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис(2-нитробензил) и диацетил.Examples of acyclic acetals and ketals include dimethyl, bis (2,2,2-trichloroethyl), dibenzyl, bis (2-nitrobenzyl) and diacetyl.

Циклические ацетали и кеталиCyclic acetals and ketals

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.Examples of cyclic acetals and ketals include 1,3-dioxanes, 5-methylene-1,3-dioxane, 5,5-dibromo-1,3-dioxane, 5- (2-pyridyl) -1,3-dioxane, 1, 3-dioxolanes, 4-bromomethyl-1,3-dioxolane, 4- (3-butenyl) -1,3-dioxolane, 4-phenyl-1,3-dioxolane, 4- (2-nitrophenyl) -1,3- dioxolane, 4,5-dimethoxymethyl-1,3-dioxolane, O, O'phenylenedioxy and 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepine.

Ациклические дитиоацетали и -кеталиAcyclic dithioacetals and β-metals

Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетил.Examples of acyclic dithioacetals and ketals include S, S'-dimethyl, S, S'-diethyl, S, S'-dipropyl, S, S'-dibutyl, S, S'-dipentyl, S, S'-diphenyl, S S'-dibenzyl; and S, S'-diacetyl.

Циклические дитиоацетали и -кеталиCyclic dithioacetals and β-metals

Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин.Examples of cyclic dithioacetals and β-ketals include 1,3-dithian, 1,3-dithiolane and 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodithiepin.

Ациклические монотиоацетали и -кеталиAcyclic monothioacetals and -ketals

Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метил-S-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этил.Examples of acyclic monothioacetals and β-metals include O-trimethylsilyl-S-alkyl, O-methyl-S-alkyl or -S-phenyl and O-methyl-S-2- (methylthio) ethyl.

Циклические монотиоацетали и -кеталиCyclic monothioacetals and β-metals

Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают 1,3-оксатиоланы.Examples of cyclic monothioacetals and β-ketals include 1,3-oxathiolanes.

Смешанные производныеMixed derivatives

О-замещенные цианогидриныO-substituted cyanohydrins

Примеры О-замещенных цианогидринов включают О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.Examples of O-substituted cyanohydrins include O-acetyl, O-trimethylsilyl, O-1-ethoxyethyl and O-tetrahydropyranyl.

Замещенные гидразоныSubstituted Hydrazones

Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил и 2,4-динитрофенил.Examples of substituted hydrazones include N, N-dimethyl and 2,4-dinitrophenyl.

Производные оксимовDerivatives of oximes

Примеры производных оксимов включают О-метил, О-бензил и О-фенилтиометил.Examples of derivative oximes include O-methyl, O-benzyl and O-phenylthiomethyl.

ИминыImines

Замещенные производные метилена, циклические производныеSubstituted methylene derivatives, cyclic derivatives

Примеры замещенного метилена и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и комплекс метилалюминий бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD).Examples of substituted methylene and cyclic derivatives include oxazolidines, 1-methyl-2- (1'-hydroxyalkyl) imidazoles, N, N'-dimethylimidazolidines, 2,3-dihydro-1,3-benzothiazoles, diethylamine adducts and methylaluminum bis complex (2 , 6-di-tert-butyl-4-methylphenoxide) (MAD).

Защита для карбоксильной группыProtection for carboxyl group

Сложные эфирыEsters

Замещенные сложные метиловые эфирыSubstituted methyl esters

Примеры замещенных сложных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, фенациловый, п-бромфенациловый, α-метилфенациловый, п-метоксифенациловый, карбоксамидометиловый и N-фталимидометиловый.Examples of substituted methyl esters include 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethylmethylmethyl phenylmethyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl phenyl methyl ether methoxymethyl methyl ether

2-замещенные сложные этиловые эфиры2-substituted ethyl esters

Примеры 2-замещенных сложных этиловых эфиров включают 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, ω-хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, 1,3-дитианил-2-метиловый, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этиловый, 2-(п-толуолсульфонил)этиловый, 2-(2'-пиридил)этиловый, 2-(дифенилфосфино)этиловый, 1-метил-1-фенилэтиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, 3-бутен-1-иловый, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-иловый, циннамиловый, α-метилциннамиловый, фениловый, п-(метилмеркапто)фениловый и бензиловый.Examples of 2-substituted ethyl esters include 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, ω-chloroalkyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2- (p- nitrophenylsulphenyl) ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (2'-pyridyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, allyl, 3- butene-1-yl, 4- (trimethylsilyl) -2-buten-1-yl, cinnamyl, α-methylcinnamyl, phenyl, p- (methyl mercapto) phenyl and benzyl.

Замещенные сложные бензиловые эфирыSubstituted benzyl esters

Примеры замещенных сложных бензиловых эфиров включают трифенилметиловый, дифенилметиловый, бис(о-нитрофенил)метиловый, 9-антрилметиловый, 2-(9,10-диоксо)антрилметиловый, 5-дибензосубериловый, 1-пиренилметиловый, 2-(трифторметил)-6-хлорметиловый, 2,4,6-триметилбензиловый, п-бромбензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-метоксибензиловый, 2,6-диметоксибензиловый, 4-(метилсульфинил)бензиловый, 4-сульфобензиловый, пиперониловый, 4-пиколиловый и п-Р-бензиловый.Examples of substituted benzyl esters include triphenylmethyl, diphenylmethyl, bis (o-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2- (9,10-dioxo) anthrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmethyl, 2- (trifluoromethyl) -6-chloromethyl , 2,4,6-trimethylbenzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4- (methylsulfinyl) benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-picolyl and R-benzyl.

Сложные силиловые эфирыSilyl esters

Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, изо-пропилдиметилсилиловый, фенилдиметилсилиловый и ди-трет-бутилметилсилиловый.Examples of silyl esters include trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, iso-propyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl and di-tert-butyl methylsilyl.

Активированные сложные эфирыActivated esters

Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.Examples of activated esters include thiols.

Смешанные производныеMixed derivatives

Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, орто-эфиры, комплекс фенильной группы и пентаминокобальта (III).Examples of mixed derivatives include oxazoles, 2-alkyl-1,3-oxazolines, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidines, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxolanes, ortho esters, a phenyl complex groups and pentaminocobalt (III).

Сложные станниловые эфирыStannyl esters

Примеры сложных станниловых эфиров включают триэтилстанниловый и три-н-бутилстанниловый.Examples of stannyl esters include triethyl stannyl and tri-n-butyl stannyl.

Амиды и гидразидыAmides and hydrazides

АмидыAmides

Примеры амидов включают N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.Examples of amides include N, N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrophenanthridinyl, o-nitroanilides, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl and p-P-benzenesulfonamides .

ГидразидыHydrazides

Примеры гидразидов включают N-фенил- и N,N'-диизопропилгидразиды.Examples of hydrazides include N-phenyl and N, N'-diisopropyl hydrazides.

С.СинтезC. Synthesis

Соединения настоящего изобретения могут быть получены традиционными способами синтеза, принятыми в органической химии, и основными или комбинированными способами в соответствии со схемами 1-11, представленными ниже, и типичными, подробно описанными примерами 1-24. Специалисты в данной области могут модифицировать и адаптировать предусмотренное в данном описании руководство для получения раскрытых соединений.Compounds of the present invention can be obtained by traditional methods of synthesis adopted in organic chemistry, and basic or combined methods in accordance with schemes 1-11, presented below, and typical, described in detail examples 1-24. Skilled artisans may modify and adapt the guidance provided herein to provide the disclosed compounds.

Схема 1Scheme 1

Схема 2Scheme 2

Схема 3Scheme 3

Схема 4Scheme 4

Схема 5Scheme 5

Схема 6Scheme 6

Схема 7Scheme 7

Схема 8Scheme 8

Схема 9Scheme 9

Схема 10Pattern 10

Схема 11Scheme 11

D. Композиция и введениеD. Composition and introduction

Настоящие соединения ингибируют протеолитическую активность человеческого катепсина S и поэтому являются полезными в медицине в качестве лекарственного средства, в особенности в способах лечения больных, страдающих от расстройств или состояний, которые модулируются или регулируются ингибированием активности катепсина S.The present compounds inhibit the proteolytic activity of human cathepsin S and are therefore useful in medicine as a medicine, in particular in methods for treating patients suffering from disorders or conditions that are modulated or regulated by inhibition of cathepsin S activity.

Изобретение относится к способу лечения состояния субъекта, опосредованного катепсином S, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Изобретение также предусматривает способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, при этом способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Третий способ представляет способ лечения аутоиммунной болезни или ингибирования прогрессирования аутоиммунной болезни у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей раскрытое соединение. Аутоиммунная болезнь может представлять, например, волчанку, ревматоидный артрит или, предпочтительно, астму. Изобретение также предусматривает способ лечения или ингибирования прогрессирования отторжения тканей трансплантата у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Стадию введения можно осуществлять до, во время и/или после процедуры трансплантации ткани.The invention relates to a method for treating a condition of a subject mediated by cathepsin S, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention. The invention also provides a method for inhibiting cathepsin S activity in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention. A third method is a method of treating an autoimmune disease or inhibiting the progression of an autoimmune disease in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the disclosed compound. An autoimmune disease can be, for example, lupus, rheumatoid arthritis, or, preferably, asthma. The invention also provides a method for treating or inhibiting the progression of transplant tissue rejection in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention. The introduction step can be carried out before, during and / or after the tissue transplantation procedure.

Ввиду ингибирующего действия на протеолитическую активность человеческого катепсина S, соединения настоящего изобретения могут быть сформулированы в виде различных лекарственных форм с целью их введения. Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения в форме аддитивной соли основания или кислоты в качестве активного ингредиента однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.Due to the inhibitory effect on the proteolytic activity of human cathepsin S, the compounds of the present invention can be formulated in various dosage forms for the purpose of their administration. To obtain such pharmaceutical compositions, an effective amount of a particular compound in the form of a base or acid addition salt as an active ingredient is uniformly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.

Носитель может иметь множество форм, зависящих от формы препарата, желательного для введения. Указанные фармацевтические композиции предпочтительно находятся в виде дозированной лекарственной формы, подходящей предпочтительно для перорального введения или парентерального введения. Так, например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения может быть использована любая среда из обычно используемых фармацевтических сред. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и подобные среды в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты, и подобные среды - в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду их простоты при введении, таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные дозированные лекарственные формы, и в этом случае обычно используются твердые фармацевтические носители. Для композиций, предназначенных для парентерального введения, носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в виде большей части, хотя для способствования растворимости могут быть включены, например, другие ингредиенты. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные вещества. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель обычно включает средство, усиливающее проникновение внутрь, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно объединенное с подходящими добавками любой природы, взятыми в минимальных дозах, которые не вызывают значительного вредного действия на кожу. Такие добавки могут способствовать чрескожному введению и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Полученные композиции могут быть введены различными способами, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наклейки или мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более подходящими при получении водных композиций.The carrier may take many forms, depending on the form of the preparation desired for administration. Said pharmaceutical compositions are preferably in the form of a dosage form, preferably suitable for oral administration or parenteral administration. So, for example, in the preparation of compositions in the form of a dosage form for oral administration, any medium from commonly used pharmaceutical media can be used. These include water, glycols, oils, alcohols and the like in the case of liquid preparations for oral administration, such as suspensions, syrups, elixirs and solutions; or solid carriers such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrants, and the like in the case of powders, pills, capsules and tablets. Because of their ease in administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit forms, in which case solid pharmaceutical carriers are usually employed. For compositions intended for parenteral administration, the carrier will usually comprise sterile water, at least in large part, although, for example, other ingredients may be included to aid solubility. Injectable solutions, for example, may be prepared in which the carrier comprises saline solution, glucose solution or a mixture of saline and glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared, in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like may be employed. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier usually includes an oral penetration enhancing agent and / or a suitable moisturizer, optionally combined with suitable additives of any nature, taken in minimal doses that do not cause significant harmful effects on the skin. Such additives may facilitate transdermal administration and / or may be useful in preparing the desired compositions. The resulting compositions can be introduced in various ways, for example, in the form of a transdermal patch, in the form of a sticker or ointment. Acid addition salts of the compounds of formula (I), due to their increased solubility in water compared with the corresponding main form, are more suitable in the preparation of aqueous compositions.

В особенности выгодно получать вышеуказанную фармацевтическую композицию в виде дозированной лекарственной формы, обеспечивающей простоту введения и равномерность дозирования. Дозированная лекарственная форма, используемая в данном описании, относится к физически дискретным единичным формам, подходящим в качестве одноразовых доз, при этом каждая единичная форма содержит заданное количество установленного активного ингредиента, подходящее для требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с метками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, разовые формы в количестве на чайную ложку и столовую ложку и т.д. и их отдельные многочисленные составные части.It is particularly advantageous to obtain the aforementioned pharmaceutical composition in the form of a dosage form that provides ease of administration and uniform dosage. The dosage form used in this description refers to physically discrete unit forms suitable as unitary doses, each unit form containing a predetermined amount of the established active ingredient, suitable for the desired therapeutic effect, in combination with the required pharmaceutical carrier. Examples of such dosage forms are tablets (including labeled tablets or coated tablets), capsules, pills, powders in sachets, cachets, injectable solutions or suspensions, single dosage forms per teaspoon and tablespoon, etc. and their individual numerous constituent parts.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают формы терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей кислоты, которые соединения согласно изобретению способны образовывать. Они могут быть обычно получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, например такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты. Термин ″аддитивная соль″ включает также сольваты, которые заявляемые соединения, а также их соли способны образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.д. Солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.Pharmaceutically acceptable acid addition salts include the forms of therapeutically active non-toxic acid addition salts that the compounds of the invention are capable of forming. They can usually be obtained by treating the base form with an appropriate acid. Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid; sulfuric; nitric; phosphoric and similar acids; or organic acids, for example, such as acetic, propanoic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic amyl cyclic, , palm and similar acids. The term "addition salt" also includes solvates that the claimed compounds, as well as their salts, are capable of forming. Such solvates are, for example, hydrates, alcoholates, etc. The salt form can be converted by treatment with alkali in the form of a free base.

Стереоизомерная форма определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упоминается или не указано иным образом, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем данные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Изобретение охватывает стереохимически изомерные формы, включающие диастереоизомеры, а также их смеси при любом соотношении заявляемых соединений. Заявляемые соединения могут также существовать в их таутомерных формах. Хотя такие формы точно не указаны выше, они предназначены для включения в объем настоящего изобретения.The stereoisomeric form defines all possible isomeric forms that the compounds of formula (I) may have. Unless otherwise mentioned or indicated, the chemical designation of the compounds means a mixture of all possible stereochemically isomeric forms, and these mixtures contain all diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure. More specifically, stereogenic centers may have an (R) or (S) configuration; substituents in divalent cyclic saturated radicals may have a cis or trans configuration. The invention encompasses stereochemically isomeric forms, including diastereoisomers, as well as mixtures thereof at any ratio of the claimed compounds. The inventive compounds may also exist in their tautomeric forms. Although such forms are not specifically indicated above, they are intended to be included within the scope of the present invention.

Специалисты при лечении расстройств или состояний, опосредованных ферментом катепсином S, могут легко определить эффективную суточную дозу, исходя из результатов испытаний, представленных далее, и из другой информации. Обычно предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дня. Такие поддозы могут быть сформулированы в виде дозированных лекарственных форм, содержащих, например, от 0,05 до 250 мг, и в особенности от 0,5 до 50 мг активного ингредиента в дозированной лекарственной форме. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг лекарственные формы. Соединения изобретения могут быть также получены в виде лекарственных средств пролонгированного действия или в виде лекарственных средств, наносимых в форме подкожного или чрескожного пластыря. Заявляемые соединения могут быть также сформулированы в виде спрея или других поверхностных или вводимых внутрь лекарственных форм.Specialists in the treatment of disorders or conditions mediated by the cathepsin S enzyme can easily determine the effective daily dose based on the test results presented below and other information. It is generally contemplated that a therapeutically effective dose would be from 0.001 to 5 mg / kg body weight, more preferably from 0.01 mg / kg to 0.5 mg / kg body weight. It may be appropriate to administer a therapeutically effective dose in two, three, four or more sub-doses at appropriate time intervals throughout the day. Such sub-doses can be formulated as dosage forms containing, for example, from 0.05 to 250 mg, and in particular from 0.5 to 50 mg, of the active ingredient in a dosage form. Examples include 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg and 35 mg dosage forms. The compounds of the invention can also be prepared as sustained release drugs or as pharmaceutical preparations in the form of a subcutaneous or transdermal patch. The inventive compounds may also be formulated as a spray or other surface or oral dosage forms.

Как хорошо известно специалистам в данной области, точная дозировка и частота введения зависит от конкретно используемого соединения формулы (I), от особенностей состояния больного, подвергаемого лечению, тяжести состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного больного, а также от других лекарственных средств, принимаемых больным. Кроме того, очевидно, что указанная эффективная суточная доза может быть уменьшена или увеличена, в зависимости от реакции подвергаемого лечению больного и/или в зависимости от мнения лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Диапазоны эффективной суточной дозы, указанные в данном описании, являются лишь ориентировочными.As is well known to specialists in this field, the exact dosage and frequency of administration depends on the particular compound of formula (I) used, on the characteristics of the condition of the patient being treated, the severity of the condition, age, body weight and general physical condition of the particular patient, as well as other medicinal products funds taken by the patient. In addition, it is obvious that the indicated effective daily dose may be reduced or increased, depending on the reaction of the patient being treated and / or depending on the opinion of the attending physician prescribing the compounds of the present invention. The effective daily dose ranges indicated herein are indicative only.

Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к получению, свойствам и применению раскрытых соединений.The following section includes detailed information related to the preparation, properties and uses of the disclosed compounds.

Е. ПримерыE. Examples

Пример 1Example 1

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

А. 1-[3-[4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонA. 1- [3- [4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К перемешиваемому раствору 50 г (0,35 моль) N-ацетил-4-пиперидона и 31 г (0,35 моль) морфолина в бензоле (350 мл) добавляли каталитическое количество (~0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили в течение 10 час. с обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разбавляли СН₂Cl₂ (175 мл) и добавляли 50,0 мл (0,35 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и с использованием капельной воронки в течение 1 часа медленно добавляли раствор 45,0 мл (0,35 моль) 4-хлорбензоилхлорида в СН₂Cl₂ (50 мл). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли 1N HCl (150 мл) и интенсивно перемешивали в течение 3-х часов. Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×250 мл) и объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенное масло разбавляли EtOH (350 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному перемешиваемому раствору медленно добавляли 33,0 мл (1,06 моль) гидразина и смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, при этом в течение указанного времени образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ~150 мл и к смеси добавляли EtOAc (750 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение 2-х часов, фильтровали и затем промывали EtOAc (2×200 мл) и сушили в вакууме с получением 41,4 г (42% за три стадии) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂), R_f=0,3. MC (электрораспыление), m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₄ClN₃O, [M+H]⁺276,08, найдено 276,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,02 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).To a stirred solution of 50 g (0.35 mol) of N-acetyl-4-piperidone and 31 g (0.35 mol) of morpholine in benzene (350 ml) was added a catalytic amount (~ 0.25 g) of p-toluenesulfonic acid. The mixture was boiled for 10 hours. with a reflux condenser and a Dean-Stark trap. The solvent was removed under reduced pressure to obtain a brown oil. The crude product was diluted with CH₂ Cl₂ (175 ml) and 50.0 ml (0.35 mol) Et₃ N was added. The mixture was cooled to 0 ° C and a solution of 45.0 ml was slowly added over a 1-hour period using a dropping funnel ( 0.35 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride in CH₂ Cl₂ (50 ml). The mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. Then the reaction mixture was diluted with 1N HCl (150 ml) and stirred vigorously for 3 hours. The aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (3 × 250 ml) and the combined extracts were dried over Na₂ SO₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude oil was diluted with EtOH (350 ml) and cooled to 0 ° C. To the resulting stirred solution, 33.0 ml (1.06 mol) of hydrazine was slowly added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight, and a white precipitate formed during this time. The volume of the reaction mixture was reduced to ~ 150 ml and EtOAc (750 ml) was added to the mixture. The suspension was vigorously stirred for 2 hours, filtered and then washed with EtOAc (2 × 200 ml) and dried in vacuo to give 41.4 g (42% in three steps) of a pale yellow solid. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ), R_f = 0.3. MS (electrospray), m / z calculated for C₁₄ H₁₄ ClN₃ O, [M + H]⁺ 276.08, found 276.0.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ , mixture of amide rotamers): 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (t , J = 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

В. 1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-хлорпропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [3- (4-chlorophenyl) -1- (3-chloropropyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К раствору 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (1,0 г, 5,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2,66 г, 8,2 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 1-бром-3-хлорпропан (1,28 г, 8,2 ммоль) и перемешивали в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 36 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Осаждался продукт. Водную порцию декантировали, к остатку добавляли воду и декантировали опять. Полутвердое вещество переносили в СН₂Cl₂ и пропускали через невысокую пробку из SiO₂ (5% MeOH/EtOAc) с получением 1,06 г (83%) бледно-желтого полутвердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₇Н₁₉Cl₂N₃O, 351,09; m/z найдено: 352,0 (М+Н)⁺.¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров с соотношением 1:1): 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,20 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,94 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,76 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,52 (кв., J=6,1 Гц, 2H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,37 (секстет, J=6,1 Гц, 2 H), 2,21 (с, 1,5 H), 2,16 (с, 1,5 H).To a solution of 1- [3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (1.0 g, 5.4 mmol) in DMF ( 10 ml) Cs₂ CO₃ (2.66 g, 8.2 mmol) was added and stirred for 15 minutes. 1-Bromo-3-chloropropane (1.28 g, 8.2 mmol) was added and stirred under N₂ at room temperature for 36 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. Precipitated product. The aqueous portion was decanted, water was added to the residue and decanted again. The semi-solid was transferred to CH₂ Cl₂ and passed through a short plug of SiO₂ (5% MeOH / EtOAc) to give 1.06 g (83%) of a pale yellow semi-solid. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₇ H₁₉ Cl₂ N₃ O, 351.09; m / z found: 352.0 (M + H)⁺ .¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , 1: 1 ratio of rotamers): 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (s, 1H) , 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3 52 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2, 37 (sextet, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1.5 H), 2.16 (s, 1.5 H).

С. 1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанонC. 1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) ethanone

1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-хлорпропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (0,053 г, 0,15 ммоль) растворяли в СН₃CN (0,5 мл) и добавляли раствор 1-(2-фторфенил)пиперазина (0,053 г, 0,30 ммоль) в СН₃CN (0,5 мл) и затем К₂СО₃ (0,031 г, 0,22 ммоль) и Bu₄NJ (0,018 г, 0,05 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 7 дней. После осуществления препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/EtOAc) получали 30 мг (41%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₇Н₃₁ClFN₅O, 495,22; m/z найдено: 496,3 (М+Н)⁺.¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров с соотношением 1:1): 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06-6,90 (м, 4H), 4,77 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,10 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,74 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,83 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,7 Гц, 1H), 2,58 (ушир.с, 4H), 2,41-2,38 (м, 2H), 2,19 (с, 1,5H), 2,13 (с, 1,5H), 2,10-2,07 (м, 2H).1- [3- (4-chlorophenyl) -1- (3-chloropropyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (0.053 g, 0.15 mmol ) was dissolved in CH₃ CN (0.5 ml) and a solution of 1- (2-fluorophenyl) piperazine (0.053 g, 0.30 mmol) in CH₃ CN (0.5 ml) and then K₂ CO₃ (0.031) was added. g, 0.22 mmol) and Bu₄ NJ (0.018 g, 0.05 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 7 days. After preparative TLC (silica gel, 5% MeOH / EtOAc), 30 mg (41%) of the title compound was obtained. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₁ ClFN₅ O, 495.22; m / z found: 496.3 (M + H)⁺ .¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , 1: 1 ratio of rotamers): 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.90 (m, 4H), 4.77 ( s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 ( t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.08 (br.s, 4H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.58 (br s, 4H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.19 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H) 2.10-2.07 (m, 2H).

Пример 2Example 2

1-{3-(4-[хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4- [chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c ] pyridin-5-yl} ethanone

А. 1-[3-(4-[хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонA. 1- [3- (4- [chlorophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К перемешиваемому раствору 1,00 г (3,63 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,85 мл (36,3 ммоль) эпихлоргидрина добавляли 1,30 г (3,99 ммоль) твердого Cs₂CO₃. Реакционная смесь перемешивалась в течение 48 часов и при пониженном давлении удаляли растворитель. Затем остаток разбавляли Н₂О (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали Н₂О (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, смесь 0-15% ацетон/СН₂Cl₂) получали 0,72 г (60%) белого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,5. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₈ClN₃O₂ (М+Н)⁺, 332,11; найдено: 332,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,47 (дд, J=15,3, 2,5 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=5,3, 2,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 3,99-3,85 (м, 2H), 3,73 (дт, J=5,9, 1,8 Гц, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 3H), 2,53 (дд, J=4,7, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).To a stirred solution 1.00 g (3.63 mmol) of 1- [3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone and 2, 1.30 g (3.99 mmol) of solid Cs₂ CO_{3 was} added to 85 ml (36.3 mmol) of epichlorohydrin. The reaction mixture was stirred for 48 hours and the solvent was removed under reduced pressure. Then, the residue was diluted with H₂ O (50 ml) and EtOAc (50 ml). The layers were separated and the organic layer was washed with H₂ O (25 ml) and brine (25 ml), dried over Na₂ SO₄ and the solvent was removed under reduced pressure. After purification by flash chromatography (silica gel, 0-15% acetone / CH₂ Cl₂ mixture), 0.72 g (60%) of a white solid was obtained. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.5. MS (electrospray): m / z calculated for C₁₇ H₁₈ ClN₃ O₂ (M + H)⁺ , 332.11; Found: 332.0.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ , mixture of amide rotamers): 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 and 4.73 (A and B from the AB quartet, J_ab = 15.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.0, 2.7 Hz , 1H), 4.11 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3, 85 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 5.9, 1.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2 , 80-2.69 (m, 3H), 2.53 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 4.6, 2.6, 1H) 2.19 (s, 3H); 2.15 (s, 3H).

В. 1-{3-(4-[хлорфенил)-1-[2-гидрокси-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанонB. 1- {3- (4- [chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl} ethanone

Раствор 1-[3-(4-хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (0,8 г, 2,42 ммоль) в СН₂Cl₂ (12 мл) при 25°С обрабатывали трифлатом иттербия (III) (0,15 г, 0,24 ммоль) и 1-(О-толил)пиперазином (0,51 г, 2,90 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 24 часов и ее разбавляли EtOAc (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 1,08 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,38. MC (электрораспыление): m/z 508,3 ([M+H]⁺, вычисленное для С₂₈Н₃₄ClN₅O₂, 507,2).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,60 и 7,37 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,54 и 7,40 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (м, 2H), 7,00-6,97 (м, 2H), 4,85 и 4,73 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,20-4,11 (м, 2H), 4,06-4,01 (м, 1H), 3,88-3,70 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 6H), 2,85-2,75 (м, 2H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,51-2,48 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).Solution of 1- [3- (4-chlorophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (0.8 g, 2.42 mmol) in CH₂ Cl₂ (12 ml) at 25 ° C was treated with ytterbium (III) triflate (0.15 g, 0.24 mmol) and 1- (O-tolyl) piperazine (0.51 g, 2.90 mmol) . The reaction mixture was stirred for 24 hours and it was diluted with EtOAc (100 ml) and H₂ O (50 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1.08 g (88%) of the title compound as a white powder. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.38. MS (electrospray): m / z 508.3 ([M + H]⁺ calculated for C₂₈ H₃₄ ClN₅ O₂ , 507.2).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.60 and 7.37 (AB structure, J_ab = 8.8 Hz, 2H), 7.54 and 7.40 (AB structure, J_ab = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.85 and 4.73 (AB structure, J_ab = 15 5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.88-3.70 ( m, 2H), 2.97-2.87 (m, 6H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.51-2, 48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H).

Пример 3Example 3

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танон1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-methoxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl} thanon

Перемешиваемый раствор 1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танона (25 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) обрабатывали NaH (1,42 мг, 0,06 ммоль) при 25°С. Через 20 мин. добавляли метилиодид (3,7 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2-х часов. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 14,6 мг (56%) бесцветной пленки. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,38, MC (электрораспыление): m/z 522,2 ([M+H]⁺, вычисленное для С₂₉Н₃₆ClN₅O₂, 521,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,62 и 7,37 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,55 и 7,40 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 4,82 и 4,75 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,09-3,73 (м, 4H), 3,29 (с, 1,5H), 3,27 (с, 1,5H), 2,93-2,55 (м, 12H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H).A stirred solution of 1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl} thanone (25 mg, 0.05 mmol) in THF (0.2 ml) was treated with NaH (1.42 mg, 0.06 mmol) at 25 ° C. In 20 minutes. methyl iodide (3.7 μl, 0.06 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours. As a result of preparative TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ), 14.6 mg (56%) of a colorless film were obtained. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.38, MS (electrospray): m / z 522.2 ([M + H]⁺ , calculated for C₂₉ H₃₆ ClN₅ O₂ 521.3).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.62 and 7.37 (AB structure, J_ab = 8.8 Hz, 2H), 7.55 and 7.40 (AB structure, J_ab = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.82 and 4.75 (AB structure, J_ab = 15 5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.09-3.73 (m, 4H), 3.29 (s, 1, 5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.93-2.55 (m, 12H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H).

Пример 4Example 4

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

А. 1-[3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонA. 1- [3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (27,29 г, 137 ммоль), пиперидином (16,5 мл, 129 ммоль), п-толуолсульфоновой кислотой (0,5 г) и бензолом (150 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 8 часов смеси давали возможность охладиться и концентрировали в вакууме с получением соответствующего енамина (35 г). К находящемуся при 0°С раствору енамина (11,0 г, ~41 ммоль) в СН₂Cl₂ (80 мл) в течение 2 часов добавляли по каплям раствор п-иодбензоилхлорида (9,28 г, 34,8 ммоль) в СН₂Cl₂(40 мл). Затем смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 17 часов. Раствор обрабатывали 1N HCl (200 мл) и сильно перемешивали в течение 5 часов. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×150 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (200 мл) и обрабатывали NH₂NH₂ (16,0 мл, 51 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 ч и добавляли воду (300 мл). Образованный остаток собирали фильтрацией и сушили на воздухе, при этом получали 8,82 г (59%) 1-[3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона, который был подходящим для использования без дополнительной очистки. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₅IN₃O [M+H]⁺, 368,03, найдено 368,0.¹H ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,79, (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).A flask equipped with a Dean-Stark trap was charged with N-acetyl-4-piperidone (27.29 g, 137 mmol), piperidine (16.5 ml, 129 mmol), p-toluenesulfonic acid (0.5 g) and benzene ( 150 ml). The mixture was heated to 125 ° C. After 8 hours, the mixture was allowed to cool and concentrated in vacuo to give the corresponding enamine (35 g). To a solution of enamine (11.0 g, ~ 41 mmol) in CH₂ Cl₂ (80 ml) at 0 ° C. was added dropwise a solution of p-iodobenzoyl chloride (9.28 g, 34.8 mmol) in CH₂ Cl₂ (40 ml). Then the mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for another 17 hours. The solution was treated with 1N HCl (200 ml) and stirred vigorously for 5 hours. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (3 × 150 ml). The combined extracts were dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The residue was dissolved in EtOH (200 ml) and treated with NH₂ NH₂ (16.0 ml, 51 mmol). The mixture was stirred for 17 hours and water (300 ml) was added. The resulting residue was collected by filtration and dried in air, to give 8.82 g (59%) of 1- [3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 -yl] ethanone, which was suitable for use without further purification. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): m / z calculated for C₁₄ H₁₅ IN₃ O [M + H]⁺ , 368.03, found 368.0.¹ H NMR (CD₃ OD / CDCl₃ , 500 MHz, mixture of amide rotamers): 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.56 (s, 2H) 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79, (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

В. 1-[3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [3- (4-iodophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К раствору 1-(3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил] этанона (1,34 г, 3,65 ммоль) и эпихлоргидрина (2,85 мл, 36,4 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,30 г, 4,01 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 часов, затем распределяли между EtOAc (400 мл) и насыщенным NaHCO₃ (150 мл). NaHCO₃ слой экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывали Н₂О (2×150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-25% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 890 мг (58%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ, t_R=5,53 мин. (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой: НР 1100 LCMS, колонка Phenomenex luna 2,1×150 мм, от 60% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН) до 90% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН), выдерживали при начальных условиях в течение 2 мин, затем переходили к конечным условиям в течение 5 мин). МС (электрораспыление), m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₈IN₃O₂Na (M+Na)⁺, 445,04, найдено 445,95.¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,84 (дд, J=15,1, 2,1 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,1 Гц, 1H), 4,11 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,08 (т, J=5,0 Гц, 1H), 3,98-3,87 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,34 (м, 2H), 2,87-2,72 (м, 6H), 2,52 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,5, 2,6, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).To a solution of 1- (3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (1.34 g, 3.65 mmol) and epichlorohydrin ( 2.85 ml, 36.4 mmol) in DMF (10.0 ml) was added Cs₂ CO₃ (1.30 g, 4.01 mmol) The mixture was stirred for 17 hours, then partitioned between EtOAc (400 ml) and saturated NaHCO₃ (150 ml). NaHCO₃ layer was extracted with EtOAc (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with H₂ O (2 × 150 ml), brine (150 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated The residue was purified by column chromatography (silica gel, 10-25% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 890 mg (58%) of the title compound. ELC, t_R = 5.53 min. (Conditions for reverse phase HPLC: HP 1100 LCMS, Phenomenex luna column 2.1 × 150 mm, from 60% MeOH / H₂ O (0.5% AcOH) to 90% MeOH / H₂ O (0.5% AcOH), kept under initial conditions for 2 minutes, then transferred to final conditions for 5 minutes) MS (electrospray), m / z calculated for C₁₇ H₁₈ IN₃ O₂ Na (M + Na)⁺ , 445.04, found 445.95.¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz, mixture of amide rotamers): 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.80 and 4.73 (A and B from the AB quartet, J_ab = 15.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 15.1, 2.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.0, 2.1 Hz , 1H), 4.11 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3 74 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 6H), 2.52 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 4.5, 2.6, 1H); 2.20 (s, 3H); 2.14 (s, 3H).

C. 1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонC. 1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

1-[3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (62 мг, 0,15 ммоль) и 4-(2-гидроксифенил)пиперазин (34 мг, 0,19 ммоль) объединяли в СН₂Cl₂ (0,5 мл) и раствор обрабатывали Yb(OTf)₃·H₂O (44 мг, 0,071 ммоль). Смесь встряхивали в течение 72 часов, затем разбавляли СН₂Cl₂ (1 мл). В результате очистки препаративной ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 45 мг (51%) не совсем белого порошка. ТСХ (силикагель, 8% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,2. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₇Н₃₃IN₅O₃ [M+H]⁺, 602,15, найдено 602,2.¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,80 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,83 и 4,72 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,22-4,15 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,76 (м, 3H), 3,00-2,49 (м, 11H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H).1- [3- (4-iodophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (62 mg, 0.15 mmol) and 4- (2-Hydroxyphenyl) piperazine (34 mg, 0.19 mmol) was combined in CH₂ Cl₂ (0.5 ml) and the solution was treated with Yb (OTf)₃ · H₂ O (44 mg, 0.071 mmol). The mixture was shaken for 72 hours, then diluted with CH₂ Cl₂ (1 ml). Purification by preparative TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 45 mg (51%) of an off-white powder. TLC (silica gel, 8% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.2. MS (electrospray): m / z calculated for C₂₇ H₃₃ IN₅ O₃ [M + H]⁺ , 602.15, found 602.2.¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz, mixture of amide rotamers): 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz , 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 and 4.72 (A and B from the AB quartet , J_ab = 15.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 1H ), 3.76 (m, 3H), 3.00-2.49 (m, 11H), 2.20 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H).

Пример 5Example 5

1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [2-Hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl] ethanone

А. 1-[3-(4-Трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанонA. 1- [3- (4-Trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор N-ацетил-4-пиперидона (2,82 г, 20 ммоль), морфолина (1,93 мл, 22 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг) в бензоле (8,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов в аппаратуре Дина-Старка. Удаляли растворитель и остаток растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл). Добавляли триэтиламин (3,1 мл) и в раствор при 0°С добавляли по каплям п-трифторметилбензоилхлорид (3,27 мл, 22 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл). Реакционная смесь перемешивалась при 25°С в течение 24-х часов и ее разбавляли водным раствором HCl (5%, 25 мл). После перемешивания в течение еще 30 минут органический слой отделяли, промывали Н₂О (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (95%, 18 мл) и обрабатывали при 0°С гидразином (2,9 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3-х часов и добавляли Н₂О (4 мл). Удаляли большую часть летучих примесей и остаток экстрагировали СН₂Cl₂ (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 5,1 г (83%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,30. MC (электрораспыление): m/z 332,0 ([M+Na]⁺, для C₁₅H₁₄F₃N₃O вычислено 309,1).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,73-7,67 (м, 4H), 4,85 (с, 1,2H), 4,68 (с, 0,8H), 3,96 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,89 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 2,23 (с, 1,8H), 2,18 (с, 1,2H).A solution of N-acetyl-4-piperidone (2.82 g, 20 mmol), morpholine (1.93 ml, 22 mmol) and p-toluenesulfonic acid (5 mg) in benzene (8.5 ml) was refluxed for 8 hours in Dean-Stark equipment. The solvent was removed and the residue was dissolved in CH₂ Cl₂ (20 ml). Triethylamine (3.1 ml) was added and p-trifluoromethylbenzoyl chloride (3.27 ml, 22 mmol) in CH₂ Cl₂ (4 ml) was added dropwise to the solution at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 24 hours and it was diluted with an aqueous solution of HCl (5%, 25 ml). After stirring for another 30 minutes, the organic layer was separated, washed with H₂ O (20 ml), dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The residue was dissolved in EtOH (95%, 18 ml) and treated at 0 ° C. with hydrazine (2.9 ml, 60 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and H₂ O (4 ml) was added. Most of the volatile impurities were removed and the residue was extracted with CH₂ Cl₂ (50 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 5.1 g (83%) of a white powder. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.30. MS (electrospray): m / z 332.0 ([M + Na]⁺ , 309.1 calculated for C₁₅ H₁₄ F₃ N₃ O).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.73-7.67 (m, 4H), 4.85 (s, 1.2H), 4.68 (s, 0.8H), 3.96 (t, J = 4.5 Hz, 0.8H), 3.78 (t, J = 4.5 Hz, 1.2H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 1 , 2H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz, 0.8H), 2.23 (s, 1.8H), 2.18 (s, 1.2H).

В. 1-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [1-Oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор 1-[3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (2,4 г, 7, 77 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали при 25°С карбонатом цезия (5,05 г, 15,5 ммоль) и эпихлоргидрином (6,1 мл, 77,7 ммоль) и перемешивали в течение 24-х часов перед разбавлением EtOAc (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂) получали 2,30 г (81%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 388,0 ([M+Na]⁺, для C₁₈H₁₈F₃N₃O₂ вычислено 365,1).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,77 и 7,63 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,71 и 7,67 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 4,82 и 4,76 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1,2H), 4,58 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,80-2,67 (м, 3Н), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,13 (с, 1,3H), 2,08 (с, 1,7H).A solution of 1- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (2.4 g, 7, 77 mmol) in DMF (15 ml) was treated at 25 ° C with cesium carbonate (5.05 g, 15.5 mmol) and epichlorohydrin (6.1 ml, 77.7 mmol) and stirred for 24 hours before dilution with EtOAc (100 ml) and H₂ O (50 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), brine (50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ) gave 2.30 g (81%) of a white powder. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.35. MS (electrospray): m / z 388.0 ([M + Na]⁺ , 365.1 calculated for C₁₈ H₁₈ F₃ N₃ O₂ ).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.77 and 7.63 (AB structure, J_ab = 8.2 Hz, 2H), 7.71 and 7.67 (AB structure, J_ab = 8.4 Hz, 2H), 4.82 and 4.76 (AB structure, J_ab = 15.5 Hz, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.45-4, 35 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.30 ( m, 1H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.13 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1, 7H).

С. 1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонC. 1- [1- [2-Hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,16 г, 3,20 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) обрабатывали при 25°С трифлатом иттербия (III) (0,40 г, 0,64 ммоль) и 1-(О-толил)пиперазином (0,84 г, 4,77 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов перед разбавлением СН₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,54 г (89%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 542,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₄F₃N₅O₂, 541,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,65 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,72 и 7,68 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,18-6,97 (м, 4H), 4,88 и 4,76 (AB структура, J_ab=16 Гц, 0,9H), 4,65 (с, 1,1H), 4,23-4,12 (м, 2H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,02-2,85 (м, 6H), 2,85-2,75 (м, 2H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,53-2,45 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 1,8H), 2,17 (с, 1,2H).Solution of 1- [1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (1.16 g, 3.20 mmol) in CH₂ Cl₂ (15 ml) was treated at 25 ° C with ytterbium (III) triflate (0.40 g, 0.64 mmol) and 1- (O-tolyl) piperazine (0.84 g, 4.77 mmol) and stirred for 48 hours before diluting with CH₂ Cl₂ (100 ml) and H₂ O (50 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1.54 g (89%) of a white powder. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.35. MS (electrospray): m / z 542.3 ([M + H]⁺ , calculated for C₂₉ H₃₄ F₃ N₅ O₂ , 541.3).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.82 and 7.65 (AB structure, J_ab = 8.2 Hz, 2H), 7.72 and 7.68 (AB structure, J_ab = 8.4 Hz, 2H), 7.18-6.97 (m, 4H), 4.88 and 4.76 (AB structure, J_ab = 16 Hz, 0.9H), 4.65 (s, 1.1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.02-2, 85 (m, 6H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.29 ( s, 3H), 2.21 (s, 1.8H), 2.17 (s, 1.2H).

Пример 6Example 6

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (0,84 г, 2,30 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) при 25°С обрабатывали трифлатом иттербия (III) (0,29 г, 0,46 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазином (0,75 г, 3,5 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов перед разбавлением СН₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,15 г (90%) светло-желтых кристаллов. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,30. MC (электрораспыление): m/z 553,3 ([M+H]⁺, для C₂₉H₃₁F₃N₆O₂ вычислено 552,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,68 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,76 и 7,72 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,05-7,00 (м, 2H), 4,90 и 4,78 (AB структура, J_ab=16 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,30-3,71 (м, 6H), 3,25 (м, 4H), 3,02-2,75 (м, 4H), 2,70-2,65 (м, 2H), 2,60-2,53 (м, 2H), 2,23 (с, 1,5 H), 2,18 (с, 1,5H).Solution of 1- [1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (0.84 g, 2.30 mmol) in CH₂ Cl₂ (10 ml) at 25 ° C was treated with ytterbium (III) triflate (0.29 g, 0.46 mmol) and 1- (2-cyanophenyl) piperazine (0.75 g, 3.5 mmol) and stirred for 48 hours before diluting with CH₂ Cl₂ (100 ml) and H₂ O (50 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1.15 g (90%) of light yellow crystals. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.30. MS (electrospray): m / z 553.3 ([M + H]⁺ , calculated for C₂₉ H₃₁ F₃ N₆ O₂ 552.3).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.82 and 7.68 (AB structure, J_ab = 8.2 Hz, 2H), 7.76 and 7.72 (AB structure, J_ab = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.90 and 4.78 (AB structure, J_ab = 16 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30-3.71 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 3.02-2.75 (m, 4H), 2 70-2.65 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H).

Пример 7Example 7

1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил]пропан-2-ол1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) pyrazol-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl] propan-2-ol

А. 3-(3,4-Дихлорфенил)-1-оксиранилметил-1Н-пиразолA. 3- (3,4-Dichlorophenyl) -1-oxiranylmethyl-1H-pyrazole

Перемешиваемый раствор 3-(3,4-дихлорфенил)пиразола (300 г, 1,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали карбонатом цезия (550 мг, 1,69 ммоль) и эпихлоргидрином (1,1 мл, 14,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем сырую реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (35 мл). После этого водную фазу экстрагировали (2×50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 25% EtOAc/гексан) получали 308 мг (82%) указанного в заголовке соединения.¹ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,83 (д, J=2 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2 Гц, 1Н), 4,45 (дд, J=3, 9,7 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=6, 15 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,81 (дд, J=4,0, 4,6 Гц, 1H), 2,47 (дд, J=2,6, 4,7 Гц, 1H).A stirred solution of 3- (3,4-dichlorophenyl) pyrazole (300 g, 1.4 mmol) in DMF (5 ml) was treated with cesium carbonate (550 mg, 1.69 mmol) and epichlorohydrin (1.1 ml, 14.0 mmol) at room temperature for 18 hours. The crude reaction mixture was then partitioned between EtOAc (50 ml) and water (35 ml). After that, the aqueous phase was extracted (2 × 50 ml) and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification by column chromatography (silica gel, 25% EtOAc / Hexane) gave 308 mg (82%) of the title compound.¹ NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2 Hz , 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3, 9.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 4.0, 4.6 Hz, 1H), 2.47 (dd , J = 2.6, 4.7 Hz, 1H).

В. 1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-олB. 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) pyrazol-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol

Раствор 3-(3,4-дихлорфенил)-1-оксиранилметил-1Н-пиразола (30 мг, 0,11 ммоль) и 1-(2-метилфенил)пиперазина (22 мг, 0,12 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. В результате удаления растворителя и очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-5% ацетон/СН₂Cl₂) получали 35 мг (70%) указанного в заголовке соединения.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,89 (д, J=2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=2, 8,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,54 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,60 (м, 2H), 2,47 (м, 3H), 2,88 (с, 3H).A solution of 3- (3,4-dichlorophenyl) -1-oxiranylmethyl-1H-pyrazole (30 mg, 0.11 mmol) and 1- (2-methylphenyl) piperazine (22 mg, 0.12 mmol) in EtOH (1 ml ) were heated to 80 ° C. overnight. Removal of the solvent and purification by column chromatography (silica gel, 0-5% acetone / CH₂ Cl₂ ) gave 35 mg (70%) of the title compound.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2 , 3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 3H ), 2.88 (s, 3H).

Пример 8Example 8

1-[1-[2-(2-Пиперазин-1-ил-этиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [2- (2-piperazin-1-yl-ethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole- [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

А. 1-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-онA. 1- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1 -yl) propan-2-one

Раствор ДМСО (3,55 мл, 50 ммоль) в СН₂Cl₂(7 мл) обрабатывали при -78°С оксалилхлоридом (2,90 мл, 33 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли раствор 1-[1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (1,8 г, 3,3 ммоль) в СН₂Cl₂ (7 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин перед ее гашением добавлением триэтиламина (18,4 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и разбавляли EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,50 г (83%) светло-желтого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 540,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₂F₃N₅O₂, 539,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,78 и 7,62 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,70 и 7,64 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,18-6,95 (м, 4H), 5,10 (с, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,68 (с, 1H), 3,96 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,78 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,47 (с, 4H), 3,34 (с, 2H), 2,74-2,65 (м, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).A solution of DMSO (3.55 ml, 50 mmol) in CH₂ Cl₂ (7 ml) was treated at -78 ° C with oxalyl chloride (2.90 ml, 33 mmol) and stirred for 30 minutes. Then a solution of 1- [1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone (1.8 g, 3.3 mmol) in CH₂ Cl₂ (7 ml) and the reaction mixture was stirred for another 30 minutes before quenching by the addition of triethylamine (18.4 ml , 132 mmol). The reaction mixture was slowly heated to 25 ° C and diluted with EtOAc (50 ml) and saturated NaHCO₃ solution (30 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 2-5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1.50 g (83%) of a light yellow powder. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.35. MS (electrospray): m / z 540.3 ([M + H]⁺ calculated for C₂₉ H₃₂ F₃ N₅ O₂ , 539.3).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.78 and 7.62 (AB structure, J_ab = 8.2 Hz, 2H), 7.70 and 7.64 (AB structure, J_ab = 8.4 Hz, 2H), 7.18-6.95 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4 68 (s, 1H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 3 34 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H) )

В. 1-[1-[2-(2-Пиперазин-1-ил-этиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [1- [2- (2-Piperazin-1-yl-ethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4, 6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор 1-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-она (54 мг, 0,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) при 25°С обрабатывали 1-(2-аминоэтил)пиперазином (26 мкл, 0,2 ммоль) и ледяной уксусной кислотой (34 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63,6 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 часов перед ее гашением СН₂Cl₂ (5 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 10% MeOH/CH₂Cl₂) получали 22 мг (35%) светло-желтой пленки. ТСХ (10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,2. MC (электрораспыление): m/z 653,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₅H₄₇F₃N₈O, 652,4).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,78-7,60 (м, 4H), 7,18-6,82 (м, 4H), 4,88-4,30 (м, 2H), 4,23-3,90 (м, 2H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,22-2,85 (м, 10H), 2,85-2,30 (м, 15H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).Solution 1- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1- il) propan-2-one (54 mg, 0.1 mmol) in 1,2-dichloroethane (0.5 ml) at 25 ° C was treated with 1- (2-aminoethyl) piperazine (26 μl, 0.2 mmol) and glacial acetic acid (34 μl, 0.6 mmol) and stirred for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (63.6 mg, 0.3 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 4 hours before quenching with CH₂ Cl₂ (5 ml) and saturated NaHCO₃ solution (5 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 5 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. As a result of preparative TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ), 22 mg (35%) of a light yellow film was obtained. TLC (10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.2. MS (electrospray): m / z 653.3 ([M + H]⁺ , calculated for C₃₅ H₄₇ F₃ N₈ O, 652.4).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.78-7.60 (m, 4H), 7.18-6.82 (m, 4H), 4.88-4.30 (m , 2H), 4.23-3.90 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.22-2.85 (m, 10H), 2.85-2.30 (m, 15H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H).

Пример 9Example 9

Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid

А. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыA. 3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К раствору трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (10,3 г, 52 ммоль) в бензоле (22 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,055 г, 0,29 ммоль) и морфолин (4,76 мл, 54 ммоль). Реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником, снабженной ловушкой Дина-Старка, в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением енамина, который использовали без дополнительной очистки. Енамин растворяли в СН₂Cl₂ (60 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (8,67 мл, 62 ммоль), затем добавляли по каплям 4-иодбензоилхлорид (13,8 г, 52 ммоль), растворенный в СН₂Cl₂ (10 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 часов. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и СН₂Cl₂слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло переносили в EtOH (200 мл) и обрабатывали гидразином (4,88 мл, 155 ммоль) при 0°С.Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Смесь концентрировали и полученное вещество растирали с EtOAc с получением 9,52 г (43%) белого твердого вещества. ТСХ (10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,18. MC (электрораспыление): m/z 426,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₇H₂₀IN₃O₂, 426,1).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,74 (ушир.с, 2H), 7,31 (ушир.д, J=8,0 Гц, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 3,73 (ушир.с, 2H), 2,77 (ушир.с, 2H), 1,49 (с, 9H).To a solution of tert-butyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate (10.3 g, 52 mmol) in benzene (22 ml) was added p-toluenesulfonic acid (0.055 g, 0.29 mmol) and morpholine (4.76 ml, 54 mmol). The reaction mixture was refluxed, equipped with a Dean-Stark trap, for 20 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to give enamine, which was used without further purification. Enamine was dissolved in CH₂ Cl₂ (60 ml) and cooled to 0 ° C. Triethylamine (8.67 ml, 62 mmol) was added, then 4-iodobenzoyl chloride (13.8 g, 52 mmol) dissolved in CH₂ Cl₂ (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 72 hours. The reaction mixture was poured into water (200 ml) and the CH₂ Cl₂ layer was separated, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The resulting oil was transferred into EtOH (200 ml) and treated with hydrazine (4.88 ml, 155 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 17 hours. The mixture was concentrated and the resulting material was triturated with EtOAc to give 9.52 g (43%) of a white solid. TLC (10% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.18. MS (electrospray): m / z 426.0 ([M + H]⁺ , calculated for C₁₇ H₂₀ IN₃ O₂ , 426.1).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.74 (broad s, 2H), 7.31 (broad d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (broad s, 2H) 3.73 (br s, 2H); 2.77 (br s, 2H); 1.49 (s, 9H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыB. 3- (4-Iodophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К раствору эпихлоргидрина (3,68 мл, 47,05 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,71 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,84 г, 5,65 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 24 часов, затем распределяли между водным раствором NaHCO₃ и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% ацетон/СН₂Cl₂) получали 2,26 г (69%) белой пены. ТСХ (силикагель 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,44. MC (электрораспыление): m/z 482,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₀H₂₄IN₃O₃, 482,1).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,60 (ушир.с, 2H), 7,28 (ушир.д, J=8,2 Гц, 2H), 4,48 (ушир.с, 2H), 4,32 (ушир.д, J=14,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,26-3,20 (м, 1H), 2,72 (т, J=4,4 Гц, 1H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,40 (ушир.с, 1H), 1,36 (с, 9H).To a solution of epichlorohydrin (3.68 ml, 47.05 mmol) and 3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (2.0 g, 4.71 mmol) in DMF (10 ml) was added cesium carbonate (1.84 g, 5.65 mmol). The reaction was allowed to stir for 24 hours, then partitioned between aqueous NaHCO₃ and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with water and brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. Purification by column chromatography (silica gel, 0-10% acetone / CH₂ Cl₂ ) gave 2.26 g (69%) of a white foam. TLC (silica gel 10% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.44. MS (electrospray): m / z 482.0 ([M + H]⁺ calculated for C₂₀ H₂₄ IN₃ O₃ , 482.1).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.60 (broad s, 2H), 7.28 (broad d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.48 (broad s, 2H) 4.32 (broad d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 3.61 (broad s, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.72 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.40 (broad s, 1H), 1.36 (s, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыC. 1- {3- [4- (2-Cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [ 4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Гидрат трифторфетансульфоната иттербия (III) (0,193 г, 0,311 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазин (0,292 г, 1,56 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл) и добавляли к раствору сложного трет-бутилового эфира 3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (5 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 48 часов при 25°С. В результате очистки флэш-хроматографией (силикагель, 0-15% ацетон/СН₂Cl₂) получали 392 мг (56%) белой пены. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,41. MC (электрораспыление): m/z 669,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₁H₃₇IN₆O₃, 669,2).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (ушир.с, 2H), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,39 (ушир.д, J=7,1 Гц, 2H), 7,04-7,00 (м, 2H), 4,60 (ушир.с, 2H), 4,06-4,04 (м, 2H), 4,06-4,04 (м, 1H), 3,76-3,70 (м, 2H), 3,26 (ушир.с, 4H), 2,84-2,38 (м, 7H), 1,56-1,53 (м, 2H), 1,48(с, 9H).Ytterbium (III) trifluorofetanesulfonate hydrate (0.193 g, 0.311 mmol) and 1- (2-cyanophenyl) piperazine (0.292 g, 1.56 mmol) were dissolved in CH₂ Cl₂ (2 ml) and added to the tert-butyl ester solution 3- (4-iodophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid in CH₂ Cl₂ (5 ml). The reaction mixture was allowed to mix for 48 hours at 25 ° C. As a result of flash chromatography purification (silica gel, 0-15% acetone / CH₂ Cl₂ ), 392 mg (56%) of a white foam was obtained. TLC (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.41. MS (electrospray): m / z 669.2 ([M + H]⁺ calculated for C₃₁ H₃₇ IN₆ O₃ , 669.2).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.73 (br s, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7, 39 (br.s.d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.60 (br.s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.84-2.38 (m, 7H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

Пример 10Example 10

Амид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

А. 2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрилA. 2- (4- {2-Hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1 -yl) benzonitrile

К раствору сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоной кислоты (0,402 г, 0,601 ммоль) в СН₂Cl₂ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2-х часов. Смесь концентрировали, затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением амина (0,342 г, 100%) в виде желтоватой пены. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,14. MC (электрораспыление): m/z 569,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₆H₂₉IN₆O, 569,1).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃:CD₃OD (6:1)): 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,09 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,21 (дд, J=14,1, 4,5 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=14,5, 6,3 Гц, 1H), 3,54-3,49 (м, 2H), 3,40-3,24 (м, 8H), 3,18-3,06 (м, 3H), 3,03-2,95 (м, 3H).To a solution of tert-butyl ester 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4.3-c] pyridine-5-carboxylic acid (0.402 g, 0.601 mmol) in CH₂ Cl₂ (3 ml) was added trifluoroacetic acid (3 ml) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The mixture was concentrated, then diluted with EtOAc. The organic layer was washed with an aqueous solution of NaHCO₃ and brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated to give an amine (0.342 g, 100%) as a yellowish foam. TLC (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.14. MS (electrospray): m / z 569.2 ([M + H]⁺ calculated for C₂₆ H₂₉ IN₆ O, 569.1).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ : CD₃ OD (6: 1)): 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1, 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.40-3 24 (m, 8H); 3.18-3.06 (m, 3H); 3.03-2.95 (m, 3H).

В. Амид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыB. Amide 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid

Диизопропилэтиламин (0,531 мл, 3,05 ммоль), DMAP (5 мг) и триметилсилилизоцианат (0,413 мл, 3,05 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила в пиридине (3 мл) и СН₂Cl₂ (6 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 часов, затем ее распределяли между водным раствором NaHCO₃ и СН₂Cl₂. СН₂Cl₂ слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный продукт растворяли в СН₂Cl₂ (5 мл) и обрабатывали 21 мас.% этоксидом натрия в EtOH (0,5 мл) в течение 3-х часов. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 290 мг (78%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=4,21 мин. MC (электрораспыление): m/z 612,2 (M⁺+H, вычисленное для C₂₇H₃₀IN₇O₂, 612,5).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,05 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,57 (ушир.с, 2H), 4,30 (ушир.с, 1H), 4,20 (дд, J=14,1, 3,3 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 3,82-3,65 (м, 2H), 3,29-3,20 (м, 4H), 3,04-2,80 (м, 6H), 2,68 (ушир.с, 2H).Diisopropylethylamine (0.531 ml, 3.05 mmol), DMAP (5 mg) and trimethylsilyl isocyanate (0.413 ml, 3.05 mmol) were added to a solution of 2- (4- {2-hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) benzonitrile in pyridine (3 ml) and CH₂ Cl₂ (6 ml). The reaction mixture was stirred for 20 hours, then it was distributed between an aqueous solution of NaHCO₃ and CH₂ Cl₂ . The CH₂ Cl₂ layer was washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The resulting product was dissolved in CH₂ Cl₂ (5 ml) and treated with 21 wt.% Sodium ethoxide in EtOH (0.5 ml) for 3 hours. The reaction mixture was washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. Purification by column chromatography (silica gel, 0-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 290 mg (78%) of the title compound. HPLC (conditions for reverse phase HPLC), t_R = 4.21 min. MS (electrospray): m / z 612.2 (M⁺ + H calculated for C₂₇ H₃₀ IN₇ O₂ , 612.5).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (broad s, 2H), 4.57 (broad s, 2H), 4.30 (broad s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.29 -3.20 (m, 4H); 3.04-2.80 (m, 6H); 2.68 (br s, 2H).

Пример 11Example 11

Сложный этиловый эфир 1-[5-карбамоил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]карбоновой кислоты1- [5-Carbamoyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- [4- (2-cyanophenyl) ethyl ester ) piperazin-1-yl] carboxylic acid

Указанное в заголовке соединение (13 мг, 3%) получали вместе с 1-{3-(4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотой, как указано в примере 10. MC (электрораспыление): m/z 655,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₁IN₈O₃, 655,2). ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=6,29 мин.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,52, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (т, J=9,0 Гц, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,08 (д, J=16,8 Гц, 2H), 3,96 (дд, J=14,0, 6,6 Гц, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,10-2,80 (м, 4H), 2,66 (ушир.с, 2H), 2,50 (ушир.с, 2H).The title compound (13 mg, 3%) was obtained together with 1- {3- (4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4 , 6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid as described in Example 10. MC (electrospray): m / z 655.2 ([M + H]⁺ calculated for C₂₈ H₃₁ IN₈ O₃ , 655.2). HPLC (conditions for reverse phase HPLC), t_R = 6.29 min.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.69 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.52, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.08 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 3.96 ( dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 4H), 2.66 (broad s, 2H), 2.50 (br s, 2H).

Пример 12Example 12

1-{3-(3-Амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (3-amino-4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

А. 1-[3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонA. 1- [3- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (27,29 г, 137 ммоль), пиперидином (16,5 мл, 129 ммоль), п-толуолсульфоновой кислотой (0,5 г) и бензолом (150 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 8 час смеси давали возможность охлаждаться и концентрировали в вакууме с получением соответствующего енамина (35 г). Раствор енамина (3,87 г, 20,0 ммоль) в дихлорметане (24 мл) обрабатывали триэтиламином (3,07 мл, 22,0 ммоль) и 4-хлор-3-нитробензоилхлоридом (4,84 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли гидразин (1,88 мл, 60 ммоль). Полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение еще 16 часов. При пониженном давлении удаляли растворители. Для образования суспензии к остатку добавляли этилацетат (100 мл). Образовавшуюся суспензию фильтровали и сушили с получением 6,4 г (100%) желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): m/z 321,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₄H₁₃ClN₄O₃, 321,0).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,10-8,00 (м, 3H), 4,90 (с, 0,8H), 4,85 (с, 1,2H), 3,96 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,20 (с, 3H).A flask equipped with a Dean-Stark trap was charged with N-acetyl-4-piperidone (27.29 g, 137 mmol), piperidine (16.5 ml, 129 mmol), p-toluenesulfonic acid (0.5 g) and benzene ( 150 ml). The mixture was heated to 125 ° C. After 8 hours, the mixture was allowed to cool and concentrated in vacuo to give the corresponding enamine (35 g). A solution of enamine (3.87 g, 20.0 mmol) in dichloromethane (24 ml) was treated with triethylamine (3.07 ml, 22.0 mmol) and 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride (4.84 g, 22.0 mmol) ) The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 16 hours. Hydrazine (1.88 ml, 60 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting solution was stirred at room temperature for another 16 hours. The solvents were removed under reduced pressure. Ethyl acetate (100 ml) was added to the residue to form a suspension. The resulting suspension was filtered and dried to give 6.4 g (100%) of a yellow solid. MS (electrospray): m / z 321.0 ([M + H]⁺ calculated for C₁₄ H₁₃ ClN₄ O₃ , 321.0).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 8.10-8.00 (m, 3H), 4.90 (s, 0.8H), 4.85 (s, 1.2H), 3.96 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.20 (s, 3H).

В. 1-[3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [3- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор 1-[3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (6,4 г, 20,0 ммоль) в ДМФ (60 мл) при комнатной температуре обрабатывали карбонатом цезия (13,0 г, 40 ммоль) и эпилхлоргидрином (15,6 мл, 200,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 24 часов перед ее разбавлением этилацетатом (350 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 7,5 г (83%) светло-желтого порошка. МС (электрораспыление): m/z 377,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₇H₁₇ClN₄O₄, 377,0).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,15-8,05 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,55-7,45 (м, 1H), 4,80-4,65 (м, 1,2H), 4,60 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,90-2,67 (м, 3H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,15 (с, 1,7H), 2,10 (с, 1,3H).Solution of 1- [3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (6.4 g, 20.0 mmol) in DMF (60 ml) was treated at room temperature with cesium carbonate (13.0 g, 40 mmol) and epilchlorohydrin (15.6 ml, 200.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for another 24 hours before being diluted with ethyl acetate (350 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated, washed with water (2 × 50 ml), brine (50 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 7.5 g (83%) of a light yellow powder. MS (electrospray): m / z 377.0 ([M + H]⁺ calculated for C₁₇ H₁₇ ClN₄ O₄ , 377.0).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 8.15-8.05 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.55-7.45 (m , 1H), 4.80-4.65 (m, 1.2H), 4.60 (s, 0.8H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.90-2 67 (m, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.15 (s, 1.7H), 2.10 (s, 1.3H).

С. 1-{3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанонC. 1- {3- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Раствор 1-[3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (0,754 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали при комнатной температуре трифлатом иттербия (III) (0,25 мг, 0,40 ммоль) и 1-(2-метилфенил)пиперазином (0,705 г, 4,0 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и ее разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматорафией (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 0,98 г (90%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): m/z 553,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₃ClN₆O₄, 553,2).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,25-8,15 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 4,90-4,70 (м, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,10-3,70 (м, 4H), 3,00-2,40 (м, 12H), 2,20(с, 3H), 2,15 (с, 1,5H), 2,10 (с, 1,5H).Solution of 1- [3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (0.754 g, 2.0 mmol) in dichloromethane (10 ml) was treated at room temperature with ytterbium (III) triflate (0.25 mg, 0.40 mmol) and 1- (2-methylphenyl) piperazine (0.705 g, 4.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and it was diluted with dichloromethane (100 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated, washed with water (2 × 50 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) to obtain 0.98 g (90%) of the desired product as a pale yellow solid. MS (electrospray): m / z 553.2 ([M + H]⁺ calculated for C₂₈ H₃₃ ClN₆ O₄ , 553.2).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 8.25-8.15 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.63-7.55 (m , 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65 (s, 1H ), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.10-3.70 (m, 4H), 3.00-2.40 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H); 2.10 (s, 1.5H).

D. 1-{3-(3-Амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанонD. 1- {3- (3-amino-4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone

К раствору гидросульфита натрия (1,28 г, 7,3 ммоль) в 30 мл воды добавляли 1-{3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон (810 мг, 1,5 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Цвет раствора изменялся от светло-желтого до бесцветного. К реакционной смеси добавляли гидрохлоридный раствор (1N, 10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН раствора между 7 и 8. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3×80 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении до образования остатка. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-20% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 644 г (84,1%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): m/z 523,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₅ClN₆O₂, 523,3).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,30-6,70 (м, 7H), 4,80-4,60 (м, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,20-4,05 (м, 4H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,80-3,60 (м, 2H), 2,90-2,30 (м, 9H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 1,5H), 2,10 (с, 1,5H).To a solution of sodium hydrosulfite (1.28 g, 7.3 mmol) in 30 ml of water was added 1- {3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazine -1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone (810 mg, 1.5 mmol) in 15 ml THF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The color of the solution changed from light yellow to colorless. A hydrochloride solution (1N, 10 ml) was added to the reaction mixture. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and treated with saturated sodium bicarbonate solution until the pH of the solution was between 7 and 8. The product was extracted with dichloromethane (3 × 80 ml). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to a residue. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, 5-20% MeOH / CH₂ Cl₂ ) to give 644 g (84.1%) of the title compound. MS (electrospray): m / z 523.3 ([M + H]⁺ calculated for C₂₈ H₃₅ ClN₆ O₂ , 523.3).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.30-6.70 (m, 7H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.90-2.30 (m, 9H ), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H).

Пример 13Example 13

(R)-1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон(R) -1- (3- (4-Bromophenyl) -1- {3- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

А. (2S)-1-трет-БутилдиметилсилилглицидолA. (2S) -1-tert-butyldimethylsilylglycidol

К раствору R-(+)-глицидола (3,88 г, 52,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (100 мл), находящемуся при 0°С, добавляли трет-бутилхлорметилсилан (9,41 г, 62,4 ммоль) и затем Et₃N (13,5 мл, 96,8 ммоль). Раствору давали возможность нагреваться до 23°С при перемешивании в течение 17 часов. Полученный розовый раствор разбавляли Et₂O (250 мл) и перемешивали еще в течение 30 мин. Раствор распределяли между Et₂O (800 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл). Et₂O слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (250 мл), Н₂О (3×200 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате очистки остатка колоночной хроматографией (силикагель, 5-10% Et₂O/гексан) получали 8,21 г (84%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 10% Et₂O/гексан: R_f=0,5.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 3,85 (дд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,77 (дд, J=5,0, 4,2 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).To a solution of R - (+) - glycidol (3.88 g, 52.4 mmol) in CH₂ Cl₂ (100 ml) at 0 ° C. was added tert-butyl chloromethylsilane (9.41 g, 62.4 mmol) ) and then Et₃ N (13.5 ml, 96.8 mmol). The solution was allowed to warm to 23 ° C. with stirring for 17 hours. The resulting pink solution was diluted with Et₂ O (250 ml) and stirred for another 30 minutes. The solution was partitioned between Et₂ O (800 ml) and saturated aqueous NaHCO₃ (200 ml). The Et₂ O layer was washed with saturated aqueous NaHCO₃ (250 ml), H₂ O (3 × 200 ml), brine (100 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, 5-10% Et₂ O / hexane) gave 8.21 g (84%) of the title compound. TLC (silica gel, 10% Et₂ O / hexane: R_f = 0.5.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): 3.85 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 5.0, 4.2 Hz, 1H), 2 64 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

В. 1-[3-(4-Бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [3- (4-Bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (100,1 г, 709 ммоль), пиперидином (68 мл, 779 ммоль), pTsOH (3,7 г) и бензолом (500 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 17 часов смеси давали возможность охлаждаться и разделяли на две части. К раствору енамина (~335 ммоль) в СН₂Cl₂ (320 мл), находящемуся при 0°С, в течение 15 ч добавляли по каплям раствор п-бромбензоилхлорида (70,0 г, 319 ммоль) в СН₂Cl₂ (400 мл). Затем смеси давали возможность нагреваться до 23°С и перемешивали в течение еще 5 часов. Раствор обрабатывали 1N HCl (500 мл) и сильно перемешивали в течение 1,5 часов. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2×300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл), Н₂О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (300 мл) и обрабатывали NH₂NH₂ (50,0 мл, 1,59 моль). Смесь перемешивали в течение 17 часов до образования осадка, который собирали фильтрацией и сушили на воздухе с получением 52 г (50%) указанного в заголовке соединения, которое было подходящим для использования без дополнительной очистки. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₅ ⁷⁹BrN₃O [M+H]⁺320,04, найдено 320.¹H ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,53 и 7,35 (A и В из AA'BB', J=8,5 Гц, 2H), 7,51 и 7,39 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).A flask equipped with a Dean-Stark trap was charged with N-acetyl-4-piperidone (100.1 g, 709 mmol), piperidine (68 ml, 779 mmol), pTsOH (3.7 g) and benzene (500 ml). The mixture was heated to 125 ° C. After 17 hours, the mixture was allowed to cool and was divided into two parts. To a solution of enamine (~ 335 mmol) in CH₂ Cl₂ (320 ml) at 0 ° C was added dropwise a solution of p-bromobenzoyl chloride (70.0 g, 319 mmol) in CH₂ Cl₂ ( 400 ml). Then the mixture was allowed to warm to 23 ° C and stirred for another 5 hours. The solution was treated with 1N HCl (500 ml) and stirred vigorously for 1.5 hours. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (2 × 300 ml). The combined extracts were washed with saturated aqueous NaHCO₃ (300 ml), H₂ O (300 ml), brine (300 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (300 ml) and treated with NH₂ NH₂ (50.0 ml, 1.59 mol). The mixture was stirred for 17 hours until a precipitate formed which was collected by filtration and dried in air to give 52 g (50%) of the title compound, which was suitable for use without further purification. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): m / z calculated for C₁₄ H₁₅⁷⁹ BrN₃ O [M + H]⁺ 320.04, found 320.¹ H NMR (CD₃ OD / CDCl₃ , 400 MHz, mixture of amide rotamers) : 7.53 and 7.35 (A and B from AA'BB ', J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 and 7.39 (A and B from AA'BB', J = 8.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 ( s, 3H).

С. (S)-1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанонC. (S) -1- [3- (4-Bromophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К раствору 1-[3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (492 мг, 1,54 ммоль) в ДМФ (4,0 мл), находящемуся при 0°С, добавляли раствор KHMDS в толуоле (0,5 М, 3,7 мл, 1,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа перед добавлением чистого (2S)-1-трет-бутилдиметилсилилглицидола (870 мг, 4,62 ммоль) через шприц. Смесь перемешивалась в течение еще 48 часов и ее распределяли между EtOAc (300 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали Н₂О (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и обрабатывали CSA (97 мг). Смесь перемешивали в течение 17 часов и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в МеС(ОМе)₃ (50 мл) и перемешивали в течение еще 17 часов. Смесь разбавляли EtOAc (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), Н₂О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный сложный ортоэфир растворяли в СН₂Cl₂ (5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали AcBr (0,18 мл, 2,4 ммоль). Перед обработкой, которая указана выше, смеси давали возможность нагреваться при перемешивании в течение 4-х часов. Полученный неочищенный ацетилбромид растворяли в МеОН (50 мл), обрабатывали K₂CO₃ (207 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали в течение 4-х часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл). EtOAc слой промывали Н₂О (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-40% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 158 мг (27%) указанного в заголовке соединения. Анализ хиральной ВЭЖХ (Daicel OD, 0,5% Et₂NH/MeOH) показал оптическую чистоту >95%. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=4,90 мин. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₉ ⁷⁹BrN₃O₂, [M+H]⁺, 376,07, найдено 376,0.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,47 (d с тонкими расщеплениями (частично невидимыми), J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,38 (d с тонкими расщеплениями, J=8,5, Гц, 2H), 4,71 и 4,64 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,39 (дд, J=15,1, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=15,0, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,2, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=5,3, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,25 (ушир. м, 2H), 2,80-2,60 (м, 6H), 2,46 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,06 (с, 3H).To a solution of 1- [3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (492 mg, 1.54 mmol) in DMF (4, 0 ml) at 0 ° C. was added a solution of KHMDS in toluene (0.5 M, 3.7 ml, 1.85 mmol). The mixture was stirred for 1 hour before adding pure (2S) -1-tert-butyldimethylsilyl glycidol (870 mg, 4.62 mmol) via syringe. The mixture was stirred for another 48 hours and partitioned between EtOAc (300 ml) and saturated aqueous NaHCO₃ (100 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined extracts were washed with H₂ O (2 × 100 ml), brine (100 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (50 ml) and treated with CSA (97 mg). The mixture was stirred for 17 hours and concentrated to dryness. The residue was suspended in MeC (OMe)₃ (50 ml) and stirred for another 17 hours. The mixture was diluted with EtOAc (400 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO₃ (50 ml), H₂ O (2 × 50 ml), brine (50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The crude orthoester was dissolved in CH₂ Cl₂ (5 ml), cooled to 0 ° C. and treated with AcBr (0.18 ml, 2.4 mmol). Before processing, which is indicated above, the mixture was allowed to heat with stirring for 4 hours. The resulting crude acetyl bromide was dissolved in MeOH (50 ml), treated with K₂ CO₃ (207 mg, 1.50 mmol) and stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (400 ml) and washed with a saturated aqueous solution of NH₄ Cl (100 ml). The EtOAc layer was washed with H₂ O (2 × 100 ml), brine (100 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, 10-40% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 158 mg (27%) of the title compound. Chiral HPLC analysis (Daicel OD, 0.5% Et₂ NH / MeOH) showed an optical purity> 95%. HPLC (conditions for reverse phase HPLC): t_R = 4.90 min. MS (electrospray): m / z calculated for C₁₇ H₁₉⁷⁹ BrN₃ O₂ , [M + H]⁺ , 376.07, found 376.0.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of amide rotamers): 7.47 (d with fine cleavages (partially invisible), J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.38 (d with fine splitting, J = 8.5, Hz, 2H), 4.71 and 4.64 (A and B from the AB quartet, J_ab = 15.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H ), 4.39 (dd, J = 15.1, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.2, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.25 (broad m, 2H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.46 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

D. (R)-1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанонD. (R) -1- (3- (4-Bromophenyl) -1- {3- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4, 6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

(S)-1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (37 мг, 0,98 ммоль) и 4-(2-метил-5-хлорфенил)пиперазин (36 мг, 0,17 ммоль) объединяли в EtOH (0,4 мл) и нагревали до 70°С. Через 18 час. смеси давали возможность охлаждаться, разбавляли СН₂Cl₂ и очищали препаративной ТСХ (силикагель, 8% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 35 мг (61%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой) t_R=4,41 мин. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₈Н₃₄ ³⁵Cl⁷⁹BrN₅O₂, [M+H]⁺586,16, найдено 586,2.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,56 (d (частично невидимые), J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (с, 4H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,08 (ушир.д, J=8,5 Гц, 1H), 6,95 (м, 2H), 4,85 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,20 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 3,90-3,71 (м, 2H), 2,92-2,53 (м, 11H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H).(S) -1- [3- (4-Bromophenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone (37 mg, 0.98 mmol ) and 4- (2-methyl-5-chlorophenyl) piperazine (36 mg, 0.17 mmol) were combined in EtOH (0.4 ml) and heated to 70 ° C. After 18 hours. the mixture was allowed to cool, diluted with CH₂ Cl₂ and purified by preparative TLC (silica gel, 8% MeOH / CH₂ Cl₂ ) to give 35 mg (61%) of the title compound. HPLC (conditions for reverse phase HPLC) t_R = 4.41 min. MS (electrospray): m / z calculated for C₂₈ H₃₄³⁵ Cl⁷⁹ BrN₅ O₂ , [M + H]⁺ 586.16, found 586.2.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of amide rotamers): 7.56 (d (partially invisible), J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 4H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (broad d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.85 and 4.73 (A and B from AB quartet, J_ab = 15.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 2.92-2.53 (m, 11H), 2.21 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H).

Пример 14Example 14

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-фторпропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-fluoropropyl} piperazine- 1-yl) benzonitrile

Раствор 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила (150 мг, 0,27 ммоль) в СН₂Cl₂ (1 мл) обрабатывали при -78°С DAST (Et₂NSF₃, 7 мкл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С в течение 1 часа и затем до 60°С в течение еще 2-х часов. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 75 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. ТСХ (5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,28. MC (электрораспыление): m/z 555,2 [M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₀F₄N₆O, 554,2).¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,71 и 7,59 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,66 и 7,62 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 2H), 6,96-6,92 (м, 2H), 5,01 (дп, J=49,0, 3,0 Гц, 1H), 4,77 и 4,73 (AB структура, J_ab=15,7 Гц, 1,1H), 4,59 (с, 0,9H), 4,41-4,18 (м, 2H), 3,95-3,80 (м, 1H), 3,69 (дд, J=5,5, 5,5 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,83-2,65 (м, 8H), 2,14 (с, 1,6H), 2,10 (с, 1,4H).Solution 2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazine -1-yl) benzonitrile (150 mg, 0.27 mmol) in CH₂ Cl₂ (1 ml) was treated at -78 ° C with DAST (Et₂ NSF₃ , 7 μl, 0.60 mmol). The reaction mixture was slowly heated to 25 ° C for 1 hour and then to 60 ° C for another 2 hours. As a result of preparative TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ), 75 mg (50%) of the title compound was obtained as a light yellow powder. TLC (5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.28. MS (electrospray): m / z 555.2 [M + H]⁺ calculated for C₂₉ H₃₀ F₄ N₆ O, 554.2).¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of two rotamers): 7.71 and 7.59 (AB structure, J_ab = 8.2 Hz, 2H), 7.66 and 7.62 (AB structure, J_ab = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.01 (dp, J = 49.0, 3.0 Hz, 1H), 4.77 and 4.73 (AB structure, J_ab = 15.7 Hz, 1.1H), 4.59 (s, 0.9H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.83-2 65 (m, 8H); 2.14 (s, 1.6H); 2.10 (s, 1.4H).

Пример 15Example 15

Сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты(3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole methyl ester [4,3-c] pyridin-5-yl) oxoacetic acid

А. 4-Хлор-3-метилбензоилхлоридA. 4-Chloro-3-methylbenzoyl chloride

К суспензии 52,55 г (0,31 моль) 4-хлор-3-метилбензойной кислоты в СН₂Cl₂ (1,2 л) и ДМФ (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли барботажем через 2,5N гидроксид натрия 29,56 мл (0,339 моль) оксалилхлорида. Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры в течение 3-х часов. Реакционную смесь концентрировали и использовали в неочищенном виде.To a suspension of 52.55 g (0.31 mol) of 4-chloro-3-methylbenzoic acid in CH₂ Cl₂ (1.2 L) and DMF (1 ml) at 0 ° C under nitrogen atmosphere was added bubbling through 2.5 N sodium hydroxide 29.56 ml (0.339 mol) of oxalyl chloride. The mixture was allowed to warm to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and used in crude form.

В. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыB. 3- (4-Chloro-3-methyl-phenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 55,8 г (0,28 моль) сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и 25,7 г (0,29 моль) морфолина в бензоле (125 мл) добавляли каталитическое количество (~0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов с применением ловушки Дина-Старка. При пониженном давлении удаляли растворитель с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разбавляли СН₂Cl₂ (400 мл) и добавляли 46,83 мл (0,34 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и с использованием капельной воронки в течение 2-х часов медленно добавляли раствор 4-хлор-3-метилбензоилхлорида (0,35 моль) в СН₂Cl₂ (200 мл). Реакционную смесь вливали в воду (400 мл) и СН₂Cl₂ слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Образовавшееся масло переносили в EtOH (400 мл) и обрабатывали при 0°С 35 мл гидразина. Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 ч, при этом в течение указанного периода времени образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ~150 мл и добавляли Et₂O (750 мл). Суспензию сильно перемешивали в течение 2-х часов, фильтровали и затем промывали Et₂O (2×200 мл) и сушили в вакууме с получением 50,74 г (52% за три стадии) сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде бледно-оранжевого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₈Н₂₂ClN₃O₂, 347,1; m/z найдено 348,1 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,26-7,43 (м, 4H), 4,65 (ушир.с, 2H), 3,73 (ушир.с, 2H), 2,77 (ушир.с, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,49 (с, 9H).To a stirred solution of 55.8 g (0.28 mol) of 4-oxopiperidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 25.7 g (0.29 mol) of morpholine in benzene (125 ml) was added a catalytic amount (~ 0 25 g) p-toluenesulfonic acid. The mixture was refluxed for 10 hours using a Dean-Stark trap. The solvent was removed under reduced pressure to give a brown oil. The crude product was diluted with CH₂ Cl₂ (400 ml) and 46.83 ml (0.34 mol) Et₃ N was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and a 4-chlorine solution was slowly added over a 2-hour funnel using a dropping funnel. -3-methylbenzoyl chloride (0.35 mol) in CH₂ Cl₂ (200 ml). The reaction mixture was poured into water (400 ml) and the CH₂ Cl₂ layer was separated, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The resulting oil was transferred into EtOH (400 ml) and treated at 0 ° C. with 35 ml of hydrazine. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 17 hours, while a white precipitate formed during the indicated period of time. The volume of the reaction mixture was reduced to ~ 150 ml and Et₂ O (750 ml) was added. The suspension was vigorously stirred for 2 hours, filtered and then washed with Et₂ O (2 × 200 ml) and dried in vacuo to give 50.74 g (52% in three steps) of 3- (4-) tert-butyl ester chloro-3-methylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid as a pale orange solid. MC (electrospray): exact mass calculated for C₁₈ H₂₂ ClN₃ O₂ , 347.1; m / z found, 348.1 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.26-7.43 (m, 4H), 4.65 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.77 ( broad s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыC. 3- (4-Chloro-3-methyl-phenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К раствору сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (18,26 г, 53 ммоль) и эпихлоргидрина (41,12 мл, 526 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли карбонат цезия (20,56 г, 63 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 72 ч, разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфетил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (12,0 г, 57%). ТСХ (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,68. MC (электрораспыление): m/z 491,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₇H₃₁ClN₆O, 491,2).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,55 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,38-4,47 (м, 1H), 4,11 (дд, J=14,3, 5,7 Гц, 1H), 3,67-3,79 (м, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).To a solution of 3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (18.26 g, 53 mmol) and epichlorohydrin (41.12 ml, 526 mmol) in DMF (100 ml) was added cesium carbonate (20.56 g, 63 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 72 hours, diluted with EtOAc (200 ml) and washed with saturated NaHCO₃ and brine. The organic layer was dried over Na₂ SO₄ , concentrated, and purified by column chromatography (silica gel, 20% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 3- (4-chloro-3-methyl-methyl) -1-oxiranylmethyl-1 tert-butyl ester , 4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (12.0 g, 57%). TLC (silica gel, 20% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.68. MS (electrospray): m / z 491.2 ([M + H]⁺ , calculated for C₂₇ H₃₁ ClN₆ O, 491.2).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 7.55 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.83 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

D. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыD. 3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl tert-butyl ester, -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,33 г, 13,2 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазин (2,97 г, 15,86 ммоль) частично растворяли в EtOH (50 мл) и триэтиламине (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (6,51 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 591,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₂H₃₉ClN₆O₃, 591,3).3- (4-Chloro-3-methyl-phenyl) -1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (5.33 g, 13 , 2 mmol) and 1- (2-cyanophenyl) piperazine (2.97 g, 15.86 mmol) were partially dissolved in EtOH (50 ml) and triethylamine (2 ml). The reaction mixture was heated to 80 ° C for 18 hours. The mixture was concentrated and purified by column chromatography (silica gel, 20% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) tert-butyl ester piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (6.51 g, 83%) as a yellow solid. TLC (silica gel, 20% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.35. MS (electrospray): m / z 591.3 ([M + H]⁺ calculated for C₃₂ H₃₉ ClN₆ O₃ , 591.3).

Е. 2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрилE. 2- (4- {3- [3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,26 г, 2,13 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и СН₂Cl₂ (3 мл) и давали возможность перемешиваться в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, переносили в EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃ (2×25 мл). EtOAc слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила (1,05 г, 99%) в виде желтой пены. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,27. MC (электрораспыление): m/z 491,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₇H₃₁ClN₆O, 491,2).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,56 (ушир.с, 1H), 4,12-4,32 (м, 4H), 2,98-3,51 (м, 13 H), 2,35 (с, 3H).3- (4-Chloro-3-methyl-phenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tert-butyl ester tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (1.26 g, 2.13 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml) and CH₂ Cl₂ (3 ml) and allowed to mix for 2 hours . The reaction mixture was concentrated, transferred to EtOAc (50 ml) and washed with an aqueous solution of NaHCO₃ (2 × 25 ml). The EtOAc layer was dried over Na₂ SO₄ and concentrated to give 2- (4- {3- [3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile (1.05 g, 99%) as a yellow foam. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.27. MS (electrospray): m / z 491.2 ([M + H]⁺ , calculated for C₂₇ H₃₁ ClN₆ O, 491.2).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 9.8 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz , 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t , J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.12-4.32 (m, 4H) 2.98-3.51 (m, 13H); 2.35 (s, 3H).

F. Сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислотыF. Methyl ester (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7 Tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) oxoacetic acid

2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил (58 мг, 0,118 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (0,59 мл) и обрабатывали метилхлороксоацетатом (16 мг, 0,129 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты (54 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. MC (электрораспыление): m/z 577,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₀H₃₃ClN₆O₄, 577,2).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,32-7,62 (м, 5H), 7,14 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,59-4,80 (м, 3H), 4,12-4,28 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,78-3,86 (м, 2H), 3,44-3,60 (м, 5H), 3,15-3,40 (м, 4H), 2,83-3,05 (м, 2H), 2,41 (с, 3H).2- (4- {3- [3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile (58 mg, 0.118 mmol) was dissolved in CH₂ Cl₂ (0.59 ml) and treated with methyl chloroxoacetate (16 mg, 0.129 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 18 hours at room temperature. Column chromatography (silica gel, 2-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave methyl (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazine- 1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) oxoacetic acid (54 mg, 79%) as a white solid. MS (electrospray): m / z 577.3 ([M + H]⁺ , calculated for C₃₀ H₃₃ ClN₆ O₄ , 577.2).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.32-7.62 (m, 5H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.59-4.80 (m, 3H), 4.12-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78-3.86 (m , 2H), 3.44-3.60 (m, 5H), 3.15-3.40 (m, 4H), 2.83-3.05 (m, 2H), 2.41 (s, 3H )

Пример 16Example 16

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин5-Methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine

А. 1-Метансульфонилпиперидин-4-онA. 1-Methanesulfonylpiperidin-4-one

К раствору гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл) добавляли карбонат калия (324 г, 2340 ммоль). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали метилсульфонилхлоридом (136 мл, 1760 ммоль) добавлением по каплям в течение 1 часа (наблюдали выделение газа). Реакционной смеси давали возможность встряхиваться в течение 72 ч и распределяли между СН₂Cl₂ (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×200 мл). Органический слой промывали 1% KHSO₄ (250 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 90,5 г (87%) белого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₆H₁₁NO₃S, 177,1; m/z [M+H]⁺найдено 178,1. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=2,19 мин.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4H).To a solution of 4-piperidone monohydrate hydrochloride (90 g, 586 mmol) in chloroform (300 ml) and water (300 ml) was added potassium carbonate (324 g, 2340 mmol). The suspension was cooled to 0 ° C. and treated with methylsulfonyl chloride (136 ml, 1760 mmol) by dropwise addition over 1 hour (gas evolution was observed). The reaction was allowed to shake for 72 hours and was partitioned between CH₂ Cl₂ (500 ml) and saturated aqueous NaHCO₃ (500 ml). The aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (3 × 200 ml). The organic layer was washed with 1% KHSO₄ (250 ml), dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated to obtain 90.5 g (87%) of a white solid. MC (electrospray): exact mass calculated for C₆ H₁₁ NO₃ S, 177.1; m / z [M + H]⁺ found 178.1. HPLC (conditions for reverse phase HPLC): t_R = 2.19 min.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 4H )

В. 5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридинB. 5-Methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

К раствору 1-метансульфонилпиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл) добавляли р-толуолсульфоновую кислоту (1,34 г, 7,0 ммоль) и морфолин (25, 83 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе, снабженной холодильником и ловушкой Дина-Старка, и кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением енамина, который использовали без дальнейшей очистки. Енамин растворяли в СН₂Cl₂ (200 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль) и затем по каплям добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (42,3 мл, 285 ммоль), растворенный в СН₂Cl₂ (82 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь промывали 1N водным раствором HCl (250 мл) и СН₂Cl₂ слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло переносили в EtOH (300 мл) и обрабатывали при 0°С гидразином (44,3 мл, 1,41 моль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и образовавшееся твердое вещество фильтровали с EtOH, промывали и сушили в вакууме с получением 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина в виде белого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S, 345,0; m/z найдено 346 [M+H]⁺. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=6,33 мин.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H).To a solution of 1-methanesulfonylpiperidin-4-one (50.0 g, 282 mmol) in benzene (282 ml) was added p-toluenesulfonic acid (1.34 g, 7.0 mmol) and morpholine (25, 83 ml, 296 mmol) ) The reaction mixture was heated in a flask equipped with a refrigerator and a Dean-Stark trap, and was refluxed for 15 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to give enamine, which was used without further purification. Enamine was dissolved in CH₂ Cl₂ (200 ml) and cooled to 0 ° C. Triethylamine (47.2 ml, 339 mmol) was added to the resulting solution, and then 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (42.3 ml, 285 mmol) dissolved in CH₂ Cl₂ (82 ml) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with 1N aqueous HCl (250 ml) and the CH₂ Cl₂ layer was separated, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The resulting oil was transferred into EtOH (300 ml) and treated at 0 ° C. with hydrazine (44.3 ml, 1.41 mol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 24 hours. The mixture was concentrated and the resulting solid was filtered with EtOH, washed and dried in vacuo to give 70 g (72%) of 5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridine as a white solid. MC (electrospray): exact mass calculated for C₁₄ H₁₄ F₃ N₃ O₂ S, 345.0; m / z found, 346 [M + H]⁺ . HPLC (conditions for reverse phase HPLC): t_R = 6.33 min.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.72 (s, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99 (t , J = 5.7 Hz, 2H); 2.92 (s, 3H).

C. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-олC. 3- [5-Methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-1-ol

К раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) добавляли Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и перемешивали в течение 25 минут. Добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Осажденное вещество фильтровали и промывали водой (4×100 мл) и сушили в устройстве для сушки вымораживанием. Неочищенное вещество (31,0 г) переносили в безводный ДМФ (65 мл), добавляли Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и МеОН (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Осажденное вещество фильтровали и промывали водой (3×100 мл). Фильтровальный осадок растворяли в СН₂Cl₂ (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Твердое вещество растирали с Et₂O (200 мл), фильтровали, промывали Et₂O и сушили до получения 16,0 г требуемого соединения. Маточный раствор подвергали хроматографии (силикагель, 0-10% ацетон/EtOAc) с получением еще 3,0 г указанного в заголовке соединения. Общий выход составлял 54,6%. MC (электрораспыление): для C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S вычислено 403,12; m/z [M+H]⁺найдено 404,0, [M+Na]⁺426,0.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,06 (кв., J=6,1 Гц, 2H).To a solution of 5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine (29.8 g, 86.3 mmol) in anhydrous DMF ( 70 ml) Cs₂ CO₃ (33.74 g, 103.5 mmol) was added and stirred for 25 minutes. 3-Bromo-1-propanol (8.6 ml, 13.2 g, 94.9 mmol) was added and stirred under nitrogen at room temperature for 18 hours. Water (500 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The precipitated substance was filtered and washed with water (4 × 100 ml) and dried in a freeze dryer. The crude material (31.0 g) was transferred to anhydrous DMF (65 ml), Cs₂ CO₃ (33.74 g, 103.5 mmol) was added and stirred for 10 minutes. 3-Bromo-1-propanol (8.6 ml, 13.2 g, 94.9 mmol) and MeOH (6.0 ml, 4.75 g, 148 mmol) were added and stirring was continued at room temperature under N₂ within 15 hours. Water (500 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 10 minutes. The precipitated substance was filtered and washed with water (3 × 100 ml). The filter cake was dissolved in CH₂ Cl₂ (200 ml) and washed with brine (50 ml), dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. The solid was triturated with Et₂ O (200 ml), filtered, washed with Et₂ O and dried to obtain 16.0 g of the desired compound. The mother liquor was chromatographed (silica gel, 0-10% acetone / EtOAc) to give another 3.0 g of the title compound. The total yield was 54.6%. MS (electrospray): 403.12 calculated for C₁₇ H₂₀ F₃ N₃ O₃ S; m / z [M + H]⁺ found 404.0, [M + Na]⁺ 426.0.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H ), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5, 1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

D. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионовый альдегидD. 3- [5-Methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propionic aldehyde

К раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ола (3,0 г, 7,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли периодинан Десс-Мартина (3,45 г, 8,2 ммоль). Через 15 мин реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (60 мл) и медленно добавляли 20% водный раствор NaHCO₃ (35 мл). Затем добавляли Na₂S₂O₃ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Слои разделяли и водную часть экстрагировали Et₂O (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (1-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 2,53 г требуемого альдегида с выходом 85%. MC (электрораспыление): вычислено для С₁₇Н₁₈F₃N₃O₃S 401,11; m/z [M+H]⁺найдено 402,1, [M+MeOH+H] 434,1.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,82 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,25 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,14 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,92 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H).To a solution of 3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-1-ol (3.0 g, 7.4 mmol) in CH₂ Cl₂ (20 ml) at 0 ° C. under N₂ atmosphere, Dess-Martin periodinan (3.45 g, 8.2 mmol) was added. After 15 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for another 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with Et₂ O (60 ml) and 20% aqueous NaHCO₃ solution (35 ml) was slowly added. Then, Na₂ S₂ O_{3 was} added and stirred at room temperature for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous portion was extracted with Et₂ O (2 × 30 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. As a result of GHSD (1-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ), 2.53 g of the desired aldehyde was obtained in 85% yield. MS (electrospray): calculated for C₁₇ H₁₈ F₃ N₃ O₃ S 401.11; m / z [M + H]⁺ found 402.1, [M + MeOH + H] 434.1.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 9.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.68 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H).

Е. 5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридинE. 5-Methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [ 4,3-c] pyridine

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,060 г, 0,15 ммоль) и 1-(2-нитрофенил)пиперазина (0,032 г, 0,157 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли ледяную АсОН (8,5 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,041 г, 0,19 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (0,5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (0,5 мл). В результате очистки ЖХСД (силикагель, 2-15% МеОН/СН₂Cl₂) получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,063 г, 71%). ТСХ (силикагель, 12% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,67. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₇Н₃₁F₃N₆O₄S, 592,21; m/z найдено 593,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,80 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (ддд, J=1,6, 7,3, 8,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=1,2, 8,3 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,13 (ушир.т, J=4,8 Гц, 4H), 2,96 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,66 (ушир.т, J=4,4 Гц, 4H), 2,51 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (кв., J=6,9 Гц, 2H).To a stirred solution of 3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propionic aldehyde (0.060 g, 0.15 mmol ) and 1- (2-nitrophenyl) piperazine (0.032 g, 0.157 mmol) in CH₂ Cl₂ (0.5 ml) was added ice-cold AcOH (8.5 μl, 0.15 mmol) and stirred for 15 min at room temperature. NaBH (OAc)₃ (0.041 g, 0.19 mmol) was added and stirred under nitrogen overnight. Then, a saturated solution of NaHCO₃ (0.5 ml) was added and stirred for 15 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (0.5 ml). As a result of the purification of HPLC (silica gel, 2-15% MeOH / CH₂ Cl₂ ), the desired product was obtained in the form of a white solid (0.063 g, 71%). TLC (silica gel, 12% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.67. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₁ F₃ N₆ O₄ S, 592.21; m / z found, 593.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.80 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (ddd, J = 1.6, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2, 8 , 3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5 , 8 Hz, 2H), 3.13 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (broad t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H) .

Пример 17Example 17

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина1- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыA. 4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 1,2-дихлор-3-нитробензола (0,96 г, 5,0 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,93 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли К₂СО₃ (1,38 г, 10 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 час. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное вещество распределяли между EtOAc (100 мл) и Н₂О (20 мл). Органический слой промывали Н₂О (2×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 70%). ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₅Н₂₀ClN₃O₄, 341,1; m/z найдено 364,1 [M+Na]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,38-3,56 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).To a stirred solution of 1,2-dichloro-3-nitrobenzene (0.96 g, 5.0 mmol) and piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.93 g, 5.0 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added To₂ CO₃ (1.38 g, 10 mmol). The mixture was refluxed for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude material was partitioned between EtOAc (100 ml) and H₂ O (20 ml). The organic layer was washed with H₂ O (2 × 200 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / Hexane) gave 4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.2 g, 70%). TLC (silica gel, 20% EtOAc / hexane): R_f = 0.45. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₅ H₂₀ ClN₃ O₄ , 341.1; m / z found, 364.1 [M + Na]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 7.56 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.38-3.56 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

В. 1-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазинB. 1- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,87 г, 5,47 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) и CH₂Cl₂ (5,0 мл) и давали перемешиваться в течение 2-х часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100% CH₂Cl₂) с получением 1-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазина (1,26 г, 95%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₀Н₁₂ClN₃O₂, 241,1; m/z найдено 242,1 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,54 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,99 (ушир.с, 4H), 2,07-2,12 (м, 1H).4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.87 g, 5.47 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (5.0 ml) and CH₂ Cl₂ (5 , 0 ml) and allowed to mix for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO₃ . The organic layer was dried over Na₂ SO₄ , concentrated and purified by column chromatography (silica gel, 100% CH₂ Cl₂ ) to give 1- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine (1.26 g, 95%). MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₀ H₁₂ ClN₃ O₂ , 241.1; m / z found, 242.1 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.54 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H) 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.99 (br s, 4H), 2.07-2.12 (m, 1H )

С. 1-{3-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридинC. 1- {3- [4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,5 г, 1,25 ммоль) и 1-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазина (0,301 г, 1,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляли сульфат натрия (0,354 г, 2,50 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,396 г, 1,87 ммоль). Смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. CH₂Cl₂ слой сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ацетон/CH₂Cl₂) с получением 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина (0,380 г, 49%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₀ClF₃N₆O₄S, 626,2; m/z найдено: 627,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,54 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,01-3,11 (м, 4H), 2,95 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,42-2,53 (м, 4H), 2,40 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,12 (кв., J=6,5 Гц, 2H).To a stirred solution of 3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propionic aldehyde (0.5 g, 1, 25 mmol) and 1- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine (0.301 g, 1.25 mmol) in CH₂ Cl₂ (6 ml) was added sodium sulfate (0.354 g, 2.50 mmol) and sodium triacetoxyborohydride ( 0.396 g, 1.87 mmol). The mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The mixture was diluted with CH₂ Cl₂ and washed with water. The CH₂ Cl₂ layer was dried over Na₂ SO₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ) to give 1- {3- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine (0.380 g, 49%). MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₀ ClF₃ N₆ O₄ S, 626.2; m / z found: 627.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4 58 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 2.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42-2.53 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6 5 Hz, 2H); 2.12 (q, J = 6.5 Hz, 2H).

D. 3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламинD. 3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl } piperazin-1-yl) phenylamine

К перемешиваемому раствору 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина (0,153 г, 0,244 ммоль) в EtOH (2,44 мл) добавляли цинковую пыль (0,80 мг, 1,22 ммоль), после чего медленно добавляли уксусную кислоту (0,70 мл). Через 15 мин желтый раствор стал бесцветным и избыток цинковой пыли фильтровали через пробку из целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина (0,146 г, 100%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₂ClF₃N₆O₂S, 596,2; m/z найдено 597,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,60-3,70 (м, 4H), 2,97 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,83 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,74 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,37 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-2,20 (м, 4H).To a stirred solution of 1- {3- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro -1H-pyrazole [4,3-c] pyridine (0.153 g, 0.244 mmol) in EtOH (2.44 ml) was added zinc dust (0.80 mg, 1.22 mmol), then acetic acid was slowly added (0 70 ml). After 15 minutes, the yellow solution became colorless and the excess zinc dust was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 0-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ) to give 3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4, 5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenylamine (0.146 g, 100%). MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₂ ClF₃ N₆ O₂ S, 596.2; m / z found, 597.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 2.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11-2 , 20 (m, 4H).

Е. 1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевинаE. 1- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1- sludge] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина (0,062 г, 0,104 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,52 мл) добавляли триметилизоцианат (0,017 мл, 0,125 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакция не приближалась к завершению, поэтому дополнительно добавляли 0,017 мл (0,125 ммоль) триметилсилилизоцианата и реакционная смесь нагревалась до 45°С в течение 10 часов. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 3-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевину (0,015 г, 22%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₃ClF₃N₇O₃S, 639,2; m/z найдено 640,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,26 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,09 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,65-3,73 (м, 4H), 2,96 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,87-2,92 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,70 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,09-2,22 (м, 4H).To a stirred solution of 3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenylamine (0.062 g, 0.104 mmol) in CH₂ Cl₂ (0.52 ml) was added trimethylisocyanate (0.017 ml, 0.125 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 48 hours at room temperature. The reaction was not nearing completion, therefore, 0.017 ml (0.125 mmol) of trimethylsilyl isocyanate was additionally added and the reaction mixture was heated to 45 ° C for 10 hours. Column chromatography (silica gel, 3-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4.5 , 6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea (0.015 g, 22%). MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₈ H₃₃ ClF₃ N₇ O₃ S, 639.2; m / z found, 640.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.26 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65-3.73 (m, 4H), 2 96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09-2.22 (m, 4H).

Пример 18Example 18

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислотыAmide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- [4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-sulfonic acid

А. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыA. 3- (4-Trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 500 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляли каталитическое количество (~0,25 г) п-TsOH. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч с использованием ловушки Дина-Старка. Одну часть растворителя удаляли при пониженном давлении и полученный раствор охлаждали и фильтровали. Затем фильтрат концентрировали с получением 630 г (94%) оранжево-красного масла. Енамин разделяли и 320 г (1,19 моль) разбавляли CH₂Cl₂ (1,0 л) и добавляли 165,0 мл (1,19 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и через капельную воронку в течение 1 часа медленно добавляли раствор 225 г (1,08 моль) 4-трифторметилбензоилхлорида в CH₂Cl₂ (0,5 л). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли 1N HCl (450 мл) и сильно перемешивали в течение 3-х часов. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×500 мл), объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенное масло разбавляли EtOH (1 л) и охлаждали до 0°С. К полученному перемешиваемому раствору медленно добавляли 115 г (3,57 моль) гидразина и смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, причем в это время образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ~500 мл и охлаждали. Собирали осадок с получением 285 г (72% от енамина) белого твердого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,63-7,55 (м, 4H), 4,58 (ушир.с, 2H), 3,69-3,62 (ушир. м, 2H), 2,74-2,68 (ушир. м, 2H), 1,47 (с, 9H).A catalytic amount (~ 0.25 g) was added to a stirred solution of 500 g (2.51 mol) of 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone and 87.1 g (2.76 mol) of morpholine in benzene (1.25 L) n-TsOH. The mixture was refluxed for 36 hours using a Dean-Stark trap. One part of the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting solution was cooled and filtered. Then, the filtrate was concentrated to obtain 630 g (94%) of an orange-red oil. Enamine was separated and 320 g (1.19 mol) was diluted with CH₂ Cl₂ (1.0 L) and 165.0 ml (1.19 mol) Et₃ N was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and through a dropping funnel over A solution of 225 g (1.08 mol) of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride in CH₂ Cl₂ (0.5 L) was slowly added over 1 hour. The mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. Then the reaction mixture was diluted with 1N HCl (450 ml) and stirred vigorously for 3 hours. The aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (3 × 500 ml), the combined extracts were dried over Na₂ SO₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude oil was diluted with EtOH (1 L) and cooled to 0 ° C. 115 g (3.57 mol) of hydrazine were slowly added to the resulting stirred solution, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stir overnight, whereupon a white precipitate formed. The volume of the reaction mixture was reduced to ~ 500 ml and cooled. A precipitate was collected to give 285 g (72% of enamine) of a white solid.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.63-7.55 (m, 4H), 4.58 (broad s, 2H), 3.69-3.62 (broad m, 2H), 2.74-2.68 (broad m, 2H); 1.47 (s, 9H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыB. 1- (2-Methoxycarbonylethyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,85 г, 5,04 ммоль) и метилакрилат (0,50 мл, 5,6 ммоль) объединяли в толуоле (30 мл) и нагревали до 75°С. Полученную смесь обрабатывали трет-BuONa (100 мг) и нагрев продолжали в течение еще 48 часов. Смеси давали возможность охлаждаться и распределяли между EtOAc (300 мл) и NaHCO₃ (75 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 30-60% EtOAc/гексан) получали 343 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,4. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₂H₂₇F₃N₃O₄ [M+H]⁺, 454,20; найдено 454,1.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,75 (ушир.д, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (ушир.с, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,75 (ушир.с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (ушир.т, J=5,6 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H).3- (4-Trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (1.85 g, 5.04 mmol) and methyl acrylate (0 , 50 ml, 5.6 mmol) were combined in toluene (30 ml) and heated to 75 ° C. The resulting mixture was treated with tert-BuONa (100 mg) and heating was continued for a further 48 hours. The mixture was allowed to cool and partitioned between EtOAc (300 ml) and NaHCO₃ (75 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 75 ml). The combined extracts were dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 30-60% EtOAc / hexane) gave 343 mg (15%) of the title compound. TLC (silica gel, 50% EtOAc / hexane): R_f = 0.4. MS (electrospray): m / z calculated for C₂₂ H₂₇ F₃ N₃ O₄ [M + H]⁺ , 454.20; found 454.1.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): 7.75 (broad s, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (broad s, 2H), 4.63 (broad s, 2H) , 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыC. 1- (3-Hydroxypropyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К раствору сложного трет-бутилового эфира 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (317 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (4,0 мл), находящемуся при 0°С, добавляли раствор LiBH₄ (26 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем дополнительно добавляли LiBH₄ (15 мг) и перемешивание продолжали в течение 17 часов. Смесь распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-8% МеОН/СН₂Cl₂) получали 268 мг (95%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=6,82 мин. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₁H₂₆F₃N₃O₃ [M+Na] 448,18; найдено 448,10.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,73 (ушир.д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,76 (ушир.с, 2H), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,73 (ушир.т, J=5,4 Гц, 2H), 2,04 (кв., J=6,1, 2H), 1,48 (с, 9H).To a solution of 1- (2-methoxycarbonylethyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (317 mg, 0 , 70 mmol) in THF (4.0 ml) at 0 ° C, a solution of LiBH₄ (26 mg, 1.2 mmol) in THF (0.5 ml) was added. The mixture was stirred for 5 minutes, then LiBH₄ (15 mg) was further added and stirring was continued for 17 hours. The mixture was partitioned between EtOAc (80 ml) and saturated aqueous NaHCO₃ (20 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined extracts were dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 0-8% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 268 mg (95%) of the title compound. HPLC (conditions for reverse phase HPLC), t_R = 6.82 min. MS (electrospray): m / z calculated for C₂₁ H₂₆ F₃ N₃ O₃ [M + Na] 448.18; found 448.10.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): 7.73 (broad s, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (broad s, 2H), 4.64 (broad s, 2H) , 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 6.1, 2H), 1.48 (s, 9H).

D. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыD. 1- (3-Oxopropyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂ порциями добавляли периодинат Десс-Мартина (1,43 г, 3,36 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и давали возможность нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляли Et₂O (50 мл) и медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл) (осторожно! Выделяется газ). Затем добавляли Na₂S₂O₃·5H₂O (5,31 г, 21,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Et₂O (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (1-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали альдегид с выходом 79% (1,02 г). ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,67. МС (электрораспыление): [M+H]⁺, вычисленное для C₂₁H₂₄F₃N₃O₃, 424,2; m/z найдено 424,2.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,82 (с, 1H), 7,65 (ушир.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (ушир.с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,68 (ушир.с, 2H), 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H).To a stirred solution of 1- (3-hydroxypropyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (1.30 g, 3.05 mmol) in CH₂ Cl₂ (15 ml) at 0 ° C. under N₂ atmosphere. Dess-Martin periodinate (1.43 g, 3.36 mmol) was added in portions. Then the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and allowed to warm to room temperature. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was diluted with Et₂ O (50 ml) and a saturated solution of NaHCO₃ (15 ml) was slowly added (carefully! Gas is evolved). Then Na₂ S₂ O₃ · 5H₂ O (5.31 g, 21.4 mmol) was added and stirred for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with Et₂ O (2 × 30 ml). The combined extracts were washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. As a result of GHSD (1-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ), an aldehyde was obtained in 79% yield (1.02 g). TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.67. MS (electrospray): [M + H]⁺ calculated for C₂₁ H₂₄ F₃ N₃ O₃ , 424.2; m / z found, 424.2.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 9.82 (s, 1H), 7.65 (broad d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (broad s, 2H), 4 , 53 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 1.39 (s, 9H).

Е. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыE. 4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 0,96 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-3-нитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль, 1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль, 2 экв.) К₂СО₃. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,2 г (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,56-3,38 (м, 4H), 3,10-3,00 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).To a stirred solution of 0.96 g (5.0 mmol) of 1,2-dichloro-3-nitrobenzene and 0.93 g (5.0 mmol, 1 equiv.) Of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in acetonitrile (5 ml) was added 1 38 g (10 mmol, 2 equiv.) K₂ CO₃ . The mixture was refluxed for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was partitioned between EtOAc (100 ml) and 20 ml of H₂ O. The organic layer was washed with H₂ O (2 × 20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / hexane) gave 1.2 g (70%) of 4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. TLC (silica gel, 20% EtOAc / hexane): R_f = 0.45.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.56 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H )

F. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыF. 1- {3- [4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (940 мг, 2,75 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем удаляли летучие вещества. Остаток переносили в CH₂Cl₂ (60 мл) и КОН (4N, 20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Желтое масло растворяли в CH₂Cl₂ и добавляли в 996 мг (2,35 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. Желтый раствор обрабатывали ледяной уксусной кислотой (0,8 мл, 6 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли NaBH(OAc)₃ (1,5 г, 7,05 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2-х часов. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-5% МеОН/СН₂Cl₂) получали сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,40 г, 92%). ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₆ClF₃N₆O₄, 648,24; m/z найдено 649,3 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 4H), 7,02 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,58 (ушир.с, 2H), 4,04 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,73-3,65 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 4H), 2,71 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,50-2,35 (м, 4H), 2,30 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (940 mg, 2.75 mmol) in 10 ml of CH₂ Cl_{2 was} treated with 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 25 ° C. within 1 hour. Then volatiles were removed. The residue was taken up in CH₂ Cl₂ (60 ml) and KOH (4N, 20 ml). The organic layer was separated, dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The yellow oil was dissolved in CH₂ Cl₂ and 1- (3-oxopropyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [tert-butyl ester] 996 mg (2.35 mmol) was added. 4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid. The yellow solution was treated with glacial acetic acid (0.8 ml, 6 equiv.) And stirred at 25 ° C. for 1 hour. NaBH (OAc)₃ (1.5 g, 7.05 mmol) was added and stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Then, a saturated solution of NaHCO₃ (20 ml) was added, stirred for 30 min and the layers were separated. The organic extract was washed with brine, dried over Na₂ SO₄ and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (silica gel, 2-5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 1- {3- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl tert-butyl ester} - 3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid as a white solid (1.40 g, 92%). TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): exact mass calculated for C₃₁ H₃₆ ClF₃ N₆ O₄ , 648.24; m / z found, 649.3 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.73- 3.65 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H) 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).

G. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыG. 1- {3- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Раствор 360 мг (0,56 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в 4 мл МеОН обрабатывали при 25°С 182 мг (5 экв.) цинковой пыли и ледяной уксусной кислотой (1,57 мл, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали через пробку из целита и концентрировали до получения вязкого масла. Остаток переносили в CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, промывали H₂O (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₈ClF₃N₆O₂, 618,27; m/z найдено 619,3 [M+H]⁺.A solution of 360 mg (0.56 mmol) of 1- {3- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1-ester 4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid in 4 ml of MeOH was treated at 25 ° C with 182 mg (5 equivalents) of zinc dust and glacial acetic acid (1.57 ml, 50 equivalents) .). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. Then the reaction mixture was filtered through a plug of celite and concentrated to obtain a viscous oil. The residue was taken up in CH₂ Cl₂ (50 ml) and saturated NaHCO₃ solution (20 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 10 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated to give 1- {3- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1 tert-butyl ester -yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): exact mass calculated for C₃₁ H₃₈ ClF₃ N₆ O₂ , 618.27; m / z found, 619.3 [M + H]⁺ .

Н. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыH. 1- {3- [4- (2-Chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole ester [4 , 3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Раствор сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (257 мг, 0,42 ммоль) в 4 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 32 мл (0,42 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида и 116 мл (0,83 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (40 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃(20 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₂H₄₀ClF₃N₆O₄S, 696,25; m/z найдено 697,2 [M+H]⁺.A solution of tert-butyl ester 1- {3- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (257 mg, 0.42 mmol) in 4 ml of CH₂ Cl_{2 was} treated with 32 ml (0.42 mmol, 1.0 equiv.) Of methanesulfonyl chloride and 116 ml (0, 83 mmol, 2 equiv.) Of triethylamine and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. EtOAc (40 ml) and saturated NaHCO₃ solution (20 ml) were added. The organic layer was separated and washed with H₂ O (20 ml), brine (20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated to give the crude tert-butyl ester 1- {3- [4- (2-chloro- 6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole- [4,3-c] pyridin-5-carboxylic acid. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): exact mass calculated for C₃₂ H₄₀ ClF₃ N₆ O₄ S, 696.25; m / z found, 697.2 [M + H]⁺ .

I. Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-трет-бутоксикарбонилсульфоновой кислотыI. Amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3 -c] pyridine-5-tert-butoxycarbonylsulfonic acid

Раствор 97 мг (0,14 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в 3 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. К полученному неочищенному веществу в 0,5 мл CH₂Cl₂ добавляли по каплям предварительно перемешанный раствор хлорсульфонилизоцианата (18 мкл, 0,209 ммоль) и 2-метил-2-пропанола (20 мкл, 0,209 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,150 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 25°С в течение ночи. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 78%). ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₂H₄₁ClF₃N₇O₆S₂, 775,22; m/z найдено 776,2 [M+H]⁺.A solution of 97 mg (0.14 mmol) of 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1 ester 4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid in 3 ml of CH₂ Cl_{2 was} treated with 1.5 ml of trifluoroacetic acid. Before removing all volatile compounds, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. To the resulting crude material in 0.5 ml of CH₂ Cl_{2 was} added a dropwise mixed solution of chlorosulfonyl isocyanate (18 μl, 0.209 mmol) and 2-methyl-2-propanol (20 μl, 0.209 mmol) in CH₂ Cl₂ (0.150 ml ) The reaction mixture was allowed to stir at 25 ° C. overnight. As a result of preparative TLC (silica gel, 2-10% MeOH / CH₂ Cl₂ ), the title compound (84 mg, 78%) was obtained. TLC (silica gel, 10% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): exact mass calculated for C₃₂ H₄₁ ClF₃ N₇ O₆ S₂ , 775.22; m / z found, 776.2 [M + H]⁺ .

J. Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)- 1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислотыJ. Amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3 -c] pyridin-5-sulfonic acid

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-трет-бутоксикарбонилсульфоновой кислоты (84 мг, 0,11 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,75 мл) и CH₂Cl₂ (0,75 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 25°С в течение 2-х часов. В результате удаления летучих соединений в потоке азота получали амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты с количественным выходом в виде соли трифторуксусной кислоты. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₃ClF₃N₇O₄S₂, 675,17; m/z найдено 676,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 и 7,63 (AB структура, J=8,2 Гц, 4H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,20 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,80-3,75 (м, 4H), 3,70-3,25 (м, 7H), 3,00-2,75 (м, 4H), 2,25-2,15 (м, 2H).Amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole- [4,3- c] pyridine-5-tert-butoxycarbonylsulfonic acid (84 mg, 0.11 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.75 ml) and CH₂ Cl₂ (0.75 ml). The reaction mixture was allowed to mix at 25 ° C. for 2 hours. Removal of volatile compounds in a stream of nitrogen gave the amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-sulfonic acid in quantitative yield as the trifluoroacetic acid salt. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₃ ClF₃ N₇ O₄ S₂ , 675.17; m / z found, 676.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.73 and 7.63 (AB structure, J = 8.2 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7, 13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.70-3.25 (m, 7H), 3.00-2, 75 (m, 4H); 2.25-2.15 (m, 2H).

Пример 19Example 19

N-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамидN- [3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide

А. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридинA. 5-Methanesulfonyl-1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) помещали при перемешивании в ДМФ (150 мл), содержащий Cs₂CO₃ (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4-х дней смесь выпаривали, переносили в EtOAc и промывали водой. Органическую часть сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением светло-желтого твердого вещества. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% ацетон/CH₂Cl₂) получали 4,1 г (35%) белого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,28. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S, 401,10; m/z найдено 402,1 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,62 (м, 3H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,10-2,9 (м, 6H), 2,65-2,60 (м, 1H).5-Methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine (10.0 g, 29.0 mmol) and epichlorohydrin (24 ml, 307 mmol) was placed with stirring in DMF (150 ml) containing Cs₂ CO₃ (10.4 g, 31.9 mmol). After stirring at room temperature for 4 days, the mixture was evaporated, transferred to EtOAc and washed with water. The organic portion was dried (MgSO₄ ) and evaporated to give a light yellow solid. Column chromatography (silica gel, 5% acetone / CH₂ Cl₂ ) gave 4.1 g (35%) of a white solid. TLC (silica gel, 5% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.28. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₇ H₁₈ F₃ N₃ O₃ S, 401.10; m / z found, 402.1 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.70-4.62 (m, 3H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.10-2, 9 (m, 6H); 2.65-2.60 (m, 1H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыB. 4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 0,96 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-3-нитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль, 1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль, 2 экв.) К₂СО₃. Смесь кипятилась с обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,2 г (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,56-3,38 (м, 4H), 3,10-3,00 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).To a stirred solution of 0.96 g (5.0 mmol) of 1,2-dichloro-3-nitrobenzene and 0.93 g (5.0 mmol, 1 equiv.) Of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in acetonitrile (5 ml) was added 1 38 g (10 mmol, 2 equiv.) K₂ CO₃ . The mixture was refluxed for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was partitioned between EtOAc (100 ml) and 20 ml of H₂ O. The organic layer was washed with H₂ O (2 × 20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / hexane) gave 1.2 g (70%) of 4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. TLC (silica gel, 20% EtOAc / hexane): R_f = 0.45.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.56 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H )

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыC. 4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Раствор 342 мг (1 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 5,0 мл MeOH обрабатывали 630 мг (10 ммоль, 10 экв.) формиата аммония и каталитическим количеством 10% Pd-C (34 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита и концентрировали с получением желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,40. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₅H₂₂ClN₃O₂, 311,14; m/z найдено 312,1 [M+H]⁺.A solution of 342 mg (1 mmol) of 4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 5.0 ml of MeOH was treated with 630 mg (10 mmol, 10 equiv.) Of ammonium formate and catalytic the amount of 10% Pd-C (34 mg). The reaction mixture was stirred at 65 ° C for 30 minutes. Then the reaction mixture was filtered through a loose layer of celite and concentrated to obtain a yellow solid. TLC (silica gel, 5% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.40. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₅ H₂₂ ClN₃ O₂ , 311.14; m / z found, 312.1 [M + H]⁺ .

D. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыD. 4- (2-Chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (163 мг, 0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ обрабатывали 62 мл (0,80 ммоль, 1,5 экв.) метансульфонилхлорида и 148 мл (1,06 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (40 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% ацетон/CH₂Cl₂) получали 145 мг (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,35. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₄ClN₃O₄S, 389,12; m/z найдено 388,1 (отрицательный).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,41 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 4,25-3,91 (м, 2H), 3,66-3,52 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,01-2,84 (м, 2H), 2,70-2,56 (м, 2H), 2,55-2,43 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (163 mg, 0.53 mmol) in CH₂ Cl_{2 was} treated with 62 ml (0.80 mmol, 1.5 eq. ) methanesulfonyl chloride and 148 ml (1.06 mmol, 2 equiv.) of triethylamine and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. EtOAc (40 ml) and saturated NaHCO₃ solution (20 ml) were added. The organic layer was separated and washed with H₂ O (20 ml), brine (20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 0-5% acetone / CH₂ Cl₂ ) gave 145 mg (70%) of 4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. TLC (silica gel, 5% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.35. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₆ H₂₄ ClN₃ O₄ S, 389.12; m / z found, 388.1 (negative).¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.41 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25-3.91 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H ), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

Е. N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил)пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамидE. N- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl) piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (145 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 3 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Твердое вещество обрабатывали CH₂Cl₂ (20 мл) и водным раствором КОН (4N, 10 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Сырое масло (90 мг) растворяли в абсолютном EtOH (1,0 мл) и обрабатывали 96 мг (0,24 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 3-х часов и затем удаляли растворитель. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 138 мг (20%, за 4 стадии) N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида. ТСХ (силикагель, 5% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,45. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₄ClF₃N₆O₅S₂, 690,17; m/z найдено 691,2 [М+Н]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,28 (с, 1H), 7,65 и 7,59 (AB структура, J=8,4 Гц, 4H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,54-4,44 (м, 2H), 4,21-3,94 (м, 3H), 3,77-3,52 (м, 4H), 3,41 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 3,05-2,73 (м, 4H), 2,66-2,20 (м, 4H).4- (2-Chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (145 mg, 0.37 mmol) was dissolved in 3 ml of CH₂ Cl₂ and treated with 1.5 ml of trifluoroacetic acid. Before removing volatile compounds, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The solid was treated with CH₂ Cl₂ (20 ml) and an aqueous solution of KOH (4N, 10 ml). The organic layer was separated, dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Crude oil (90 mg) was dissolved in absolute EtOH (1.0 ml) and treated with 96 mg (0.24 mmol) of 5-methanesulfonyl-1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7- tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine. The reaction mixture was refluxed at 85 ° C for 3 hours and then the solvent was removed. Column chromatography (silica gel, 0-5% MeOH / CH₂ Cl₂ ) gave 138 mg (20%, over 4 steps) N- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5 -methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.45. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₈ H₃₄ ClF₃ N₆ O₅ S₂ , 690.17; m / z found, 691.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.28 (s, 1H), 7.65 and 7.59 (AB structure, J = 8.4 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8 , 1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H ), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.81 ( s, 3H), 3.05-2.73 (m, 4H), 2.66-2.20 (m, 4H).

Пример 20Example 20

1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2,6-Dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыA. 4- (2,6-dinitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 1,01 г (5,0 ммоль) 1-хлор-2,6-динитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль) К₂СО₃. Смесь кипятилась в обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт разделяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,31 г (85%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,35.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,75 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,30 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).To a stirred solution of 1.01 g (5.0 mmol) of 1-chloro-2,6-dinitrobenzene and 0.93 g (5.0 mmol) of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in acetonitrile (5 ml) was added 1.38 g ( 10 mmol) K₂ CO₃ . The mixture was refluxed for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was partitioned between EtOAc (100 ml) and 20 ml of H₂ O. The organic layer was washed with H₂ O (2 × 20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / Hexane) gave 1.31 g (85%) of 4- (2,6-dinitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. TLC (silica gel, 20% EtOAc / hexane): R_f = 0.35.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 4H ), 2.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

В. 1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-олB. 1- [4- (2,6-Dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (220 мг, 0,63 ммоль) растворяли в 5,0 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 3,0 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Твердое вещество обрабатывали СН₂Cl₂ (20 мл) и водным раствором КОН (4N, 10 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное масло (67 мг) растворяли в абсолютном EtOH (1,2 мл) и обрабатывали 141 мг (0,35 ммоль, 1,3 экв.) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 3-х часов и затем удаляли растворитель. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 10-20% ацетон/СН₂Cl₂) получали 150 мг (85%) 1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ола. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₀F₃N₇O₇S, 653,19; m/z найдено 654,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,64 и 7,58 (AB структура, J=8,4 Гц, 4H), 7,20 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,29-4,12 (м, 2H), 3,66 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,70-2,95 (м, 9H), 2,91 (с, 3H), 2,67-2,32 (м, 4H).4- (2,6-dinitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (220 mg, 0.63 mmol) was dissolved in 5.0 ml of CH₂ Cl₂ and treated with 3.0 ml of trifluoroacetic acid. Before removing all volatile compounds, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The solid was treated with CH₂ Cl₂ (20 ml) and an aqueous solution of KOH (4N, 10 ml). The organic layer was separated, dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The crude oil (67 mg) was dissolved in absolute EtOH (1.2 ml) and treated with 141 mg (0.35 mmol, 1.3 eq.) 5-methanesulfonyl-1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4, 5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine. The reaction mixture was refluxed at 85 ° C for 3 hours and then the solvent was removed. As a result of purification by column chromatography (silica gel, 10-20% acetone / CH₂ Cl₂ ), 150 mg (85%) of 1- [4- (2,6-dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5- methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol. TLC (silica gel, 10% acetone / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.3. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₇ H₃₀ F₃ N₇ O₇ S, 653.19; m / z found, 654.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 and 7.58 (AB structure, J = 8.4 Hz, 4H), 7, 20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H ), 3.70-2.95 (m, 9H), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.32 (m, 4H).

Пример 21Example 21

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислотыMethyl ester 2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) -3-methanesulfonylaminobenzoic acid

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыA. 4- (2-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 736 мг (2,83 ммоль) этил 2-бром-3-нитробензоата и 579 мг (3,1 ммоль, 1,1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в н-бутаноле (6 мл) добавляли 330 мг (3,1 ммоль, 1,1 экв.) Na₂CO₃. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 744 мг (72%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,5.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,67 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 4H), 3,03-2,95 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).To a stirred solution of 736 mg (2.83 mmol) ethyl 2-bromo-3-nitrobenzoate and 579 mg (3.1 mmol, 1.1 eq.) 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in n-butanol (6 ml) was added 330 mg (3.1 mmol, 1.1 equiv.) Na₂ CO₃ . The mixture was refluxed for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was partitioned between EtOAc (100 ml) and 20 ml of H₂ O. The organic layer was washed with H₂ O (2 × 20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / Hexane) gave 744 mg (72%) of 4- (2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. TLC (silica gel, 20% EtOAc / hexane): R_f = 0.5.¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.67 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.03-2.95 (m, 4H ), 1.48 (s, 9H).

В. Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислотыB. Methyl ester 2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1- yl] propyl} piperazin-1-yl) -3-methanesulfonylaminobenzoic acid

Раствор 1,0 г (2,73 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 18 мл МеОН обрабатывали 893 мг (13,7 ммоль, 5 экв.) цинковой пыли и ледяной уксусной кислотой (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и концентрировали до получения вязкого масла. Остаток переносили в EtOAc (200 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-30% EtOAc/гексан) получали требуемый амин (844 мг, 92%). Амин (42 мг, 0,13 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,5 мл) обрабатывали 9,7 мкл (0,13 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида и 34,9 мкл (0,25 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (20 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (10 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное масло растворяли в 2 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Неочищенное масло растворяли в абсолютном EtOH (1,0 мл) и обрабатывали 40 мг (0,1 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина и 200 мкл триэтиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 4-х часов и затем удаляли растворитель. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 7% MeOH/СН₂Cl₂) получали 35 мг (49% за 3 стадии) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 5% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,30. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀H₃₇F₃N₆O₇S₂, 714,21; m/z найдено 715,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,11 (с, 1H), 7,74-7,59 (м, 5H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,62-4,49 (м, 2H), 4,25-3,99 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,80-3,57 (м, 3H), 3,53-3,27 (м, 2H), 3,14-2,78 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 2H), 2,61-2,20 (м,4H).A solution of 1.0 g (2.73 mmol) of 4- (2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 18 ml of MeOH was treated with 893 mg (13.7 mmol, 5 equiv.) zinc dust and glacial acetic acid (8 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. Then the reaction mixture was filtered through a pad of celite and concentrated to obtain a viscous oil. The residue was taken up in EtOAc (200 ml) and saturated NaHCO₃ solution (100 ml). The organic layer was separated, washed with H₂ O (2 × 50 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. Column chromatography (silica gel, 10-30% EtOAc / hexane) gave the desired amine (844 mg, 92%). Amine (42 mg, 0.13 mmol) in CH₂ Cl₂ (0.5 ml) was treated with 9.7 μl (0.13 mmol, 1.0 equiv.) Of methanesulfonyl chloride and 34.9 μl (0.25 mmol, 2 equiv.) Of triethylamine and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. EtOAc (20 ml) and saturated NaHCO₃ solution (10 ml) were added. The organic layer was separated and washed with H₂ O (10 ml), brine (20 ml), dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The crude oil was dissolved in 2 ml of CH₂ Cl₂ and treated with 0.5 ml of trifluoroacetic acid. Before removing all volatile compounds, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The crude oil was dissolved in absolute EtOH (1.0 ml) and treated with 40 mg (0.1 mmol) of 5-methanesulfonyl-1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H- pyrazole [4,3-c] pyridine and 200 μl of triethylamine. The reaction mixture was refluxed at 85 ° C. for 4 hours and then the solvent was removed. As a result of preparative TLC (silica gel, 7% MeOH / CH₂ Cl₂ ), 35 mg (49% for 3 steps) of the title compound was obtained. TLC (silica gel, 5% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.30. MS (electrospray): exact mass calculated for C₃₀ H₃₇ F₃ N₆ O₇ S₂ , 714.21; m / z found, 715.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.11 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7 21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.25-3.99 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 3H), 3.53-3.27 (m, 2H), 3.14-2.78 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2, 86 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.61-2.20 (m, 4H).

Пример 22Example 22

1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

А. 3-Пиперазин-1-илбензо[d]изотиазол1,1-диоксидA. 3-piperazin-1-ylbenzo [d] isothiazole 1,1-dioxide

К сахарину (5,0 г, 27,3 ммоль) добавляли POCl₃ (10,2 мл, 109,2 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 20 часов. Избыток реагента удаляли в роторном испарителе и для образования осадка к остатку добавляли воду (50 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали водой (2×20 мл) и сушили. Часть вышеуказанного неочищенного вещества (2,0 г, 9,95 ммоль) и пиперазина (4,28 г, 49,75 ммоль) переносили в диоксан (10 мл) и нагревали при 100°С в течение 24 часов. Реакционной смеси давали возможность охлаждаться до комнатной температуры, вливали в смесь воды со льдом (50 мл) и нейтрализовали добавлением 10% водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (силикагель, 5-20% MeOH/СН₂Cl₂) получали производное пиперазинила (0,07 г, 4,2%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₁H₁₃N₃O₂S, 251,7; m/z найдено 252,1 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (дд, J=0,8, 7,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (дт, J=0,8, 7,4 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=1,2, 7,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 4H), 2, 85 (ушир.т, J=5,0 Гц, 4H), 2,07 (ушир.с, 1H).¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 160,8, 145,3, 133,3, 133,0, 128,5, 125,9, 123,2, 49,8, 46,3.POCl₃ (10.2 ml, 109.2 mmol) was added to saccharin (5.0 g, 27.3 mmol) and heated at 120 ° C. for 20 hours. Excess reagent was removed on a rotary evaporator and water (50 ml) was added to the residue. The solid was filtered, washed with water (2 × 20 ml) and dried. A portion of the above crude material (2.0 g, 9.95 mmol) and piperazine (4.28 g, 49.75 mmol) were transferred to dioxane (10 ml) and heated at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, poured into a mixture of ice water (50 ml) and neutralized by the addition of a 10% aqueous NaOH solution. The mixture was extracted with CH₂ Cl₂ (3 × 25 ml) and the combined organic extracts were washed with brine, dried (Na₂ SO₄ ) and concentrated. As a result of HPLC (silica gel, 5-20% MeOH / CH₂ Cl₂ ), a piperazinyl derivative (0.07 g, 4.2%) was obtained. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₁ H₁₃ N₃ O₂ S, 251.7; m / z found, 252.1 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.72 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 2, 85 ( broad t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.07 (broad s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃ ): 160.8, 145.3, 133.3, 133.0, 128.5, 125.9, 123.2, 49.8, 46.3.

В. 1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридинB. 1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4- trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,040 г, 0,13 ммоль) и 3-пиперазин-1-ил-бензо[d]изотиазол 1,1-диоксида (0,050 г, 0,21 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли ледяную АсОН (12 мкл, 0,21 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли NaBH(OAc)₃ (0,058 г, 0,27 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (0,5 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (0,5 мл). В результате ЖХСД (силикагель, 2-15% MeOH/СН₂Cl₂) получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,048 г, 76%). ТСХ (силикагель, 12% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,50. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₁F₃N₆O₄S₂, 636,18; m/z найдено 637,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,94 (дд, J=0,8, 7,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,73-7,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,04 (ушир.с, 4H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,92 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,44 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,13 (кв., J=6,6 Гц, 2H).To a stirred solution of 3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propionic aldehyde (0.040 g, 0.13 mmol ) and 3-piperazin-1-yl-benzo [d] isothiazole 1,1-dioxide (0.050 g, 0.21 mmol) in CH₂ Cl₂ (0.5 ml) was added ice-cold AcOH (12 μl, 0.21 mmol) and stirred for 15 min at room temperature. NaBH (OAc)₃ (0.058 g, 0.27 mmol) was added and stirred under nitrogen overnight. Then, a saturated solution of NaHCO₃ (0.5 ml) was added and stirred for 15 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH₂ Cl₂ (0.5 ml). As a result of GHSD (silica gel, 2-15% MeOH / CH₂ Cl₂ ), the desired product was obtained as a white solid (0.048 g, 76%). TLC (silica gel, 12% MeOH / CH₂ Cl₂ ): R_f = 0.50. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₈ H₃₁ F₃ N₆ O₄ S₂ , 636.18; m / z found, 637.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 7.94 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H) , 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (br s, 4H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 2.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H).

Пример 23Example 23

1-[1-{3-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (6-Chlorobenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- [4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

А. 6-Хлор-2-пиперазол-1-ил-бензотиазолA. 6-Chloro-2-piperazol-1-yl-benzothiazole

К перемешиваемому раствору 1,07 г (5,24 ммоль) 2,6-дихлорбензотиазола в сухом ДМФ (25 мл) добавляли 2,4 г карбоната калия (15,7 ммоль) и 0,5 г пиперазина (5,8 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции ее распределяли между EtOAc (150 мл) и водой (50 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Затем объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл), насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением 1,33 г (100%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₁H₁₂ClN₃S, 253,04; m/z найдено 254,0 [M+H]⁺.To a stirred solution of 1.07 g (5.24 mmol) of 2,6-dichlorobenzothiazole in dry DMF (25 ml) was added 2.4 g of potassium carbonate (15.7 mmol) and 0.5 g of piperazine (5.8 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, it was partitioned between EtOAc (150 ml) and water (50 ml) and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). Then, the combined organic layers were washed with water (2 × 25 ml), brine, dried over Na₂ SO_4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1.33 g (100%) of the desired product as a white solid. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₁ H₁₂ ClN₃ S, 253.04; m / z found, 254.0 [M + H]⁺ .

В. 1-[1-{3-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [1- {3- [4- (6-Chlorobenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

К перемешиваемому раствору 144 мг (0,39 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона в 4 мл EtOH добавляли 100 мг (0,39 ммоль) 6-хлор-2-пиперазин-1-ил бензотиазола. Раствор нагревали до 60°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли выпариванием в роторном испарителе и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% MeOH/EtOAc) с получением 220 мг (90%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₀ClF₃N₆O₂S, 618,18; m/z найдено 619,2 [M+H]⁺. В результате ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой 40-90%): t_R=8,27 мин.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,70 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,53 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,59, 2,53 Гц, 1H), 4,80 и 4,68 (A и В из AB квартета, J=15,92 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,18-4,08 (м, 2H), 4,01-3,89 (м, 2H), 3,85-3,60 (м, 2H), 3,59-3,47 (м, 4H), 2,94-2,75 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,55-2,47 (м, 2H), 2,46-2,39 (м, 2H), 2,13 (с, 1,5H), 2,08 (с, 1,5H).To a stirred solution of 144 mg (0.39 mmol) of 1- [1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone 4 mg EtOH was added 100 mg (0.39 mmol) of 6-chloro-2-piperazin-1-yl benzothiazole. The solution was heated to 60 ° C. overnight. Then, the solvent was removed by rotary evaporation and the crude product was purified by column chromatography (silica gel, 0-10% MeOH / EtOAc) to give 220 mg (90%) of a white solid. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₉ H₃₀ ClF₃ N₆ O₂ S, 618.18; m / z found, 619.2 [M + H]⁺ . As a result, HPLC (conditions for reverse phase HPLC 40-90%): t_R = 8.27 min.¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of amide rotamers): 7.70 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8, 59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1H), 4.80 and 4.68 (A and B from the AB quartet, J = 15.92 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.18-4.08 ( m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 4H), 2.94-2, 75 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.13 ( s, 1.5H); 2.08 (s, 1.5H).

Пример 24Example 24

1-[1-[3-(4-Бензо[d]изоксазол-3-ил-пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [3- (4-Benzo [d] isoxazol-3-yl-piperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-карбоновой кислотыA. 4-Benzo [d] isoxazol-3-yl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

К перемешиваемому раствору 100 мг (0,65 ммоль) 3-хлор-1,2-бензизоксазола в пиридине (1 мл) добавляли 145 мг сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,78 ммоль) и 0,18 мл DBU (0,78 ммоль). Смесь перемешивалась при 100°С в течение ночи и затем ее распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 60-100% СН₂Cl₂/гексан) получали 82 мг (42%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₁N₃O₃, 303,16; m/z найдено 326,1 [M+Na]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,68 (дт, J=8,02, 0,98 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,24 (ддд, J=8,42, 6,46, 1,57 Гц, 1H), 3,66-3,61 (м, 4H), 3,56-3,49 (м, 4H), 1,49 (с, 9H).To a stirred solution of 100 mg (0.65 mmol) of 3-chloro-1,2-benzisoxazole in pyridine (1 ml) was added 145 mg of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.78 mmol) and 0.18 ml DBU (0.78 mmol). The mixture was stirred at 100 ° C. overnight and then partitioned between EtOAc (50 ml) and water (20 ml) and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic layers were then washed with water (25 ml), brine, dried over Na₂ SO₄ and the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product. Purification by column chromatography (silica gel, 60-100% CH₂ Cl₂ / hexane) gave 82 mg (42%) of the desired product as a pale yellow solid. MS (electrospray): exact mass calculated for C₁₆ H₂₁ N₃ O₃ , 303.16; m / z found, 326.1 [M + Na]⁺ .¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): 7.68 (dt, J = 8.02, 0.98 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.42, 6.46, 1.57 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

В. 1-[1-[3-(4-Бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанонB. 1- [1- [3- (4-Benzo [d] isoxazol-3-ylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Раствор 82 мг (0,27 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты в 2 мл СН₂Cl₂ обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусной кислотой (0,5 мл) в течение ночи. Затем удаляли растворитель и неочищенный продукт растворяли в EtOH и перемешивали со 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа, затем отфильтровывали твердое вещество и фильтрат концентрировали. Неочищенный пиперазин затем растворяли в 4 мл EtOH и обрабатывали 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревали до 60°С в течение ночи. После этого выпариванием в роторном испарителе удаляли растворитель и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% MeOH/EtOAc) с получением 105 мг (68%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₁F₃N₆O₃, 568,24; m/z найдено 569,2 [M+H]⁺.¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,77 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 4,93 (ушир.м, 1H), 4,87 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (ушир.с, 1H), 4,27-4,15 (м, 2,3H), 4,09-3,95 (м, 1,7H), 3,91-3,82 (м, 0,7H), 3,81-3,66 (м, 1,3H), 3,62-3,49 (м, 4H), 3,01-2,85 (м, 1,5H), 2,85-2,74 (м, 2,5H), 2,71-2,60 (м, 2H), 2,58-2,45 (м, 2H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H).A solution of 82 mg (0.27 mmol) of 4-benzo [d] isoxazol-3-yl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 2 ml of CH₂ Cl_{2 was} treated at room temperature with trifluoroacetic acid (0.5 ml) in overnight. Then, the solvent was removed and the crude product was dissolved in EtOH and stirred with 100 mg of sodium bicarbonate for 1 hour, then the solid was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude piperazine was then dissolved in 4 ml of EtOH and treated with 100 mg (0.27 mmol) of 1- [1-oxiranylmethyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl] ethanone. The solution was heated to 60 ° C. overnight. Then, the solvent was removed by rotary evaporation and the crude product was purified by column chromatography (silica gel, 0-10% MeOH / EtOAc) to give 105 mg (68%) of a white solid. MS (electrospray): exact mass calculated for C₂₉ H₃₁ F₃ N₆ O₃ , 568.24; m / z found, 569.2 [M + H]⁺ .¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz, mixture of amide rotamers): 7.77 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.93 (broad m, 1H), 4.87 and 4.75 (A and B from the AB quartet, J = 15.65 Hz, 1H), 4.65 (br.s, 1H), 4.27-4.15 (m, 2 , 3H), 4.09-3.95 (m, 1.7H), 3.91-3.82 (m, 0.7H), 3.81-3.66 (m, 1.3H), 3 62-3.49 (m, 4H), 3.01-2.85 (m, 1.5H), 2.85-2.74 (m, 2.5H), 2.71-2.60 ( m, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H).

Пример 25Example 25

1-[4-(2-Амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 26Example 26

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина1- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

Пример 27Example 27

1-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина1- [3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

Пример 28Example 28

Сложный метиловый эфир 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты3-amino-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-methyl ester 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid

Пример 29Example 29

3-Хлор-2-[4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламин3-Chloro-2- [4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) phenylamine

Пример 30Example 30

1-[2-(4-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевина1- [2- (4- {3- [3- (4-Bromophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) -3-chlorophenyl] -3-methylurea

Пример 31Example 31

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c ] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 32Example 32

Сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты[3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl methyl ester ] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] carbamic acid

Пример 33Example 33

Амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 34Example 34

Сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl ester } piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid

Пример 35Example 35

1-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 36Example 36

2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {2-Hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) benzonitrile

Пример 37Example 37

Амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 carboxylic acid

Пример 38Example 38

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 39Example 39

2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 40Example 40

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 41Example 41

1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин1- {3- [4- (3,5-Dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

Пример 42Example 42

2-(4-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl ) benzonitrile

Пример 43Example 43

N-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамидN- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide

Пример 44Example 44

Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-carboxylic acid

Пример 45Example 45

Амид 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 46Example 46

Анализ ингибирования катепсина SCathepsin S Inhibition Assay

Рекомбинант человеческого катепсина S (CatS) выражали в системе палочковидного вируса и очищали в одну стадию с использованием колонки с тиопропил-сефарозой. 10 л давали ~700 г CatS и N-концевая последовательность аминокислотных остатков в белках и нуклеотидах подтверждала идентичность. Анализ проводили в 100 мМ ацетата натрия с рН 5,0, содержащего 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстрат для анализа представлял (Aedens) EKARVLAEAA (Dabcyl) K-амид.Recombinant human cathepsin S (CatS) was expressed in a rod-shaped virus system and purified in a single step using a thiopropyl-sepharose column. 10 L gave ~ 700 g of CatS and the N-terminal sequence of amino acid residues in proteins and nucleotides confirmed identity. The analysis was carried out in 100 mm sodium acetate with a pH of 5.0, containing 1 mm DTT and 100 mm NaCl. The substrate for analysis was (Aedens) EKARVLAEAA (Dabcyl) K-amide.

К_m для субстрата была равна примерно 5 мкМ, но присутствие ингибирования субстрата затрудняло проведение кинетического анализа. При использовании 20 мкМ субстрата скорость анализа находилась в диапазоне 1-8 нг CatS в 100 мкл реакционной смеси. При использовании 2 нг CatS/лунку продуцирование продукта было линейным и давало через 20 минут ~7-кратный сигнал при потере субстрата, равной только 20%. Первоначальные анализы проводили гашением реакции через 20 мин с использованием 0,1% SDS и затем измерением флюоресценции. В других анализах измерения проводили каждую минуту в течение 20 минут.Скорость вычисляли из наклона прироста и из полученных данных определяли процент ингибирования (Смотри ниже таблицы 1, 2 и 3).K_m for the substrate was approximately 5 μM, but the presence of inhibition of the substrate made kinetic analysis difficult. When using 20 μM substrate, the analysis rate was in the range of 1-8 ng CatS in 100 μl of the reaction mixture. When using 2 ng CatS / well, the production of the product was linear and gave a ~ 7-fold signal after 20 minutes with a substrate loss of only 20%. Initial analyzes were performed by quenching the reaction after 20 minutes using 0.1% SDS and then measuring fluorescence. In other assays, measurements were taken every minute for 20 minutes. The speed was calculated from the growth slope and the percent inhibition was determined from the data obtained (See tables 1, 2 and 3 below).

Пример 101Example 101

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридил-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] butyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridyl -5-yl) ethanone

Пример 102Example 102

1-[1-(3-{4-[Бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- (3- {4- [Bis- (4-fluorophenyl) methyl] piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl) -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 103Example 103

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 104Example 104

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 105Example 105

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 106Example 106

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 107Example 107

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 108Example 108

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 109Example 109

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 110Example 110

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 111Example 111

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-[4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- [4-phenylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-yl} ethanone

Пример 112Example 112

1-[1-[3-(4-Бензгидрилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-[4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [3- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- [4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 -il] ethanone

Пример 113Example 113

1-[3-(4-Хлорфенил)-1-(3-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон1- [3- (4-Chlorophenyl) -1- (3- {4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 114Example 114

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(9H-флуорен-9-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (9H-fluoren-9-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 115Example 115

1-[1-[3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [3- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 -il] ethanone

Пример 116Example 116

3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-1-он3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine- 1-yl] propan-1-one

Пример 117Example 117

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 118Example 118

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 119Example 119

1-(3-(4-Фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Fluorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 120Example 120

4-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-бутан-1-он4- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine- 1-yl] -butan-1-one

Пример 121Example 121

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-п-толил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-p-tolyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 122Example 122

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 123Example 123

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 124Example 124

1-(3-Бифенил-4-ил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон1- (3-Biphenyl-4-yl-1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 125Example 125

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-фенил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-phenyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

Пример 126Example 126

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 127Example 127

1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [2-Hydroxy-3- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) propyl] -3- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 129Example 129

1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-он1- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-one

Пример 130Example 130

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl tert-butyl ester} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 131Example 131

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-нафталин-2-ил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-naphthalen-2-yl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 132Example 132

1-(3-(4-трет-Бутилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-tert-butylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 133Example 133

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)бутан-1-он1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) butan-1-one

Пример 134Example 134

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-он1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) -2,2-dimethylpropan-1-one

Пример 136Example 136

(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанон(3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) - (4-methoxyphenyl) methanone

Пример 137Example 137

Амид 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 138Example 138

1-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ол1- [3- (4-Chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propan-2-ol

Пример 139Example 139

1-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (3,4-Dichlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 140Example 140

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 141Example 141

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 142Example 142

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 143Example 143

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 144Example 144

4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'бипиразинил-3'карбонитрил4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3,4, 5,6-tetrahydro-2H- [1,2'bipyrazinyl-3'carbonitrile

Пример 145Example 145

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 146Example 146

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 147Example 147

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,5-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 148Example 148

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (3-methyl-4-p-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 149Example 149

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (3-methyl-4-m-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 150Example 150

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (4-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 151Example 151

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (3-chloro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 152Example 152

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 153Example 153

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 154Example 154

4-(5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил]бензонитрил4- (5-Acetyl-1- [2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl] benzonitrile

Пример 155Example 155

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2'бипиразинил-4-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (2,3,5,6-tetrahydro [1,2'bipyrazinyl-4-yl) propyl] -1,4,6 , 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 156Example 156

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 157Example 157

1-(3-(2,4-Бис-трифторметилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (2,4-Bis-trifluoromethylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 158Example 158

1-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (2,4-Dichlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 159Example 159

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [3- (4-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentapirazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 160Example 160

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенол2- (4- {3- [3- (4-Chlorophenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentapyrazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) phenol

Пример 161Example 161

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Bromophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 162Example 162

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-метилаллилокси)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2- (2-methylallyloxy) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 163Example 163

1-[1-[2-Бензилокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [2-Benzyloxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 164Example 164

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир уксусной кислотыComplex 1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethyl ester of acetic acid

Пример 165Example 165

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислотыComplex 1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) morpholine 4-carboxylic acid ethyl ester

Пример 166Example 166

Сложный 1-(5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир бензойной кислотыComplex 1- (5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethyl benzoic acid

Пример 167Example 167

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир бензоилкарбаминовой кислотыComplex 1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) benzoylcarbamic acid ethyl ester

Пример 168Example 168

1-[3-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-chlorophenyl) pyrazol-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol

Пример 169Example 169

1-(3-(3-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (3-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 170Example 170

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 171Example 171

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир трет-бутил-карбаминовой кислотыComplex 1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) tert-butyl carbamic acid ethyl ester

Пример 172Example 172

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилметиловый эфир угольной кислотыComplex 1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- sludge) carbonic acid ethyl methyl ester

Пример 173Example 173

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 174Example 174

2-(4-{4-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]бут-2-енил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {4- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] but-2-enyl} piperazine -1-yl) benzonitrile

Пример 175Example 175

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 176Example 176

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

Пример 177Example 177

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{5-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пентил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {5- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pentyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

Пример 178Example 178

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]гексил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chlorophenyl) -1- {6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] hexyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

Пример 179Example 179

2-[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил-метил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетамид2- [1- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl-methyl] -2- (4-o- tolylpiperazin-1-yl) ethoxy] acetamide

Пример 180Example 180

[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]уксусная кислота[1- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethoxy] acetic acid

Пример 181Example 181

[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетонитрил[1- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethoxy] acetonitrile

Пример 182Example 182

1-[1-{3-[4-(2-Бромбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (2-Bromobenzenesulfonyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 183Example 183

Сложный метиловый эфир 3-(5-(4-хлорфенил)-2-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2H-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты3- (5- (4-Chlorophenyl) -2- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -2H-pyrazol-3-yl) propionic acid methyl ester

Пример 184Example 184

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [3- (4-Chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 185Example 185

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенол2- (4- {3- [3- (4-Chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) phenol

Пример 186Example 186

Диметиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыDimethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 187Example 187

1-[1-(2-Азидо-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- (2-Azido-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 188Example 188

1-[1-(2-Амино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- (2-amino-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 189Example 189

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метиламино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-methylamino-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 190Example 190

Амид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 191Example 191

3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил}-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-он-этиленкеталь3- (4-Chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) propyl} -1,4,6,7-tetrahydroindazol-5-one-ethylene ketal

Пример 192Example 192

Сложный трет-бутиловый эфир 1-[2-гидрокси-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты1- [2-Hydroxy-2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 193Example 193

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 194Example 194

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 195Example 195

1-[1-{3-[4-(2-Хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (2-Chlorobenzenesulfonyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 196Example 196

1-(3-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- (3- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 197Example 197

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 198Example 198

1-[3-(4-Хлорфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol

Пример 199Example 199

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}-2-фенилэтанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} -2-phenylethanone

Пример 200Example 200

1-[3-(4-Хлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-Chlorophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol

Пример 201Example 201

1-[1-{3-[4-(2-Аминофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (2-aminophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 202Example 202

N-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамидN- [2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide

Пример 203Example 203

N-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]ацетамидN- [2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] acetamide

Пример 204Example 204

1-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-изопропилмочевина1- [2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] -3-isopropylurea

Пример 205Example 205

Метиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыMethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 206Example 206

Гидразид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыHydrazide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 207Example 207

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-phenoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 208Example 208

Фенетиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыPhenethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 209Example 209

(4-Метоксифенил)амид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты(4-Methoxyphenyl) amide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3 -c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 210Example 210

Метиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыMethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 211Example 211

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 212Example 212

Этиламид 1-(2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыEthylamide 1- (2-Hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 213Example 213

N-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)метансульфонамидN- (5- {5-Acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl) methanesulfonamide

Пример 214Example 214

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2 - [(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6 , 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} thanone

Пример 215Example 215

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 216Example 216

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3-amino-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 217Example 217

Изопропиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыIsopropylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 218Example 218

Фениламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыPhenylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid

Пример 219Example 219

1-{3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- {3- (4-Chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2 ol

Пример 220Example 220

1-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2 ol

Пример 221Example 221

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-метансульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-methanesulfonylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 222Example 222

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метансульфонилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-methanesulfonylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 223Example 223

1-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-iodophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol

Пример 224Example 224

Амид 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 225Example 225

Сложный метиловый эфир 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты1- [2-Hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] methyl ester pyridine-5-carboxylic acid

Пример 226Example 226

Метиламид 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыMethylamide 1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid

Пример 227Example 227

N-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил)метансульфонамидN- [5- (5-Acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl) methanesulfonamide

Пример 228Example 228

1-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил]-3-этилмочевина1- (5- {5-Acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl] -3-ethylurea

Пример 229Example 229

1-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-этилмочевина1- [5- (5-Acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl] -3-ethylurea

Пример 230Example 230

N-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-c]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил]ацетамидN- (5- {5-Acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl] acetamide

Пример 231Example 231

Сложный 2-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-илметил)этиловый эфир уксусной кислотыComplex 2- [5-acetyl-3- (3-amino-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2 -cyanophenyl) piperazin-1-ylmethyl) ethyl acetate

Пример 232Example 232

N-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил)ацетамидN- [5- (5-Acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl) acetamide

Пример 233Example 233

N-[2-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этил]метансульфонамидN- [2- [5-Acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin- 1-ylmethyl) ethyl] methanesulfonamide

Пример 234Example 234

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-пиридин-2-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2- (2-pyridin-2-yl-ethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 235Example 235

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон1- {3- (4-Chlorophenyl) -1- [2- (2-dimethylaminoethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone

Пример 236Example 236

Сложный 2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилметиловый эфир угольной кислотыComplex 2- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin-1- carbonyl methyl ethyl ester

Пример 237Example 237

Сложный 2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этиловый эфир карбаминовой кислотыComplex 2- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin-1- ilmethyl) carbamic acid ethyl ester

Пример 238Example 238

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-он3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydroindazol-5-one

Пример 239Example 239

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ол3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-5-ol

Пример 240Example 240

Оксим 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-онаOxime 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydroindazol-5-one

Пример 241Example 241

1-[5-Этансульфонил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [5-Ethanesulfonyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol

Пример 242Example 242

Сложный метиловый эфир 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты1- [2-Hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] methyl ester pyridine-5-carboxylic acid

Пример 243Example 243

1-[5-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [5- (4-Chlorobenzenesulfonyl) -3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazine -1-yl) propan-2-ol

Пример 244Example 244

Метиламид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислотыMethylamide 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 245Example 245

1-[3-(4-иодфенил)-5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол1- [3- (4-iodophenyl) -5- (propan-2-sulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o -tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol

Пример 246Example 246

1-{3-[4-(2-Цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбонитрил1- {3- [4- (2-Cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-carbonitrile

Пример 247Example 247

о-Толиламид 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- o-tolylamide hydroxypropyl} piperazine-1-carboxylic acid

Пример 248Example 248

(2-Метоксифенил)амид 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты(2-Methoxyphenyl) amide 4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazine-1-carboxylic acid

Пример 249Example 249

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3-chloro-4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 250Example 250

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 251Example 251

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-илметил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-ylmethyl) benzonitrile

Пример 252Example 252

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Chloro-3-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxybenzyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 253Example 253

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бром-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-bromo-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 254Example 254

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоксамид3- (4-Chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 carboxamide

Пример 255Example 255

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 256Example 256

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3,4-difluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 257Example 257

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,5-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3,5-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 258Example 258

2-{4-[3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пропил]пиперазин-1-ил}бензонитрил2- {4- [3- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- (2-morpholine -4-ylethoxy) propyl] piperazin-1-yl} benzonitrile

Пример 259Example 259

2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {2-Hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -5-trifluoromethanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) benzonitrile

Пример 260Example 260

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлор-4-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (3-chloro-4-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 261Example 261

N-[4-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)фенил]ацетамидN- [4- (5-Acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridin-3-yl) phenyl] acetamide

Пример 262Example 262

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бром-3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-bromo-3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 263Example 263

1-(3-(3-Хлор-4-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 264Example 264

1-[1-{3-[4-(2-Азидофенил)-пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- [1- {3- [4- (2-Azidophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 265Example 265

2-[4-{3-[5-Ацетил-3-(3-азидо-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- [4- {3- [5-Acetyl-3- (3-azido-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile

Пример 266Example 266

5-Метансульфонил-1-[3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин5-Methanesulfonyl-1- [3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-s ] pyridine

Пример 267Example 267

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин5-Methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine

Пример 268Example 268

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 269Example 269

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты3- (4-Bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl tert-butyl ester} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 270Example 270

3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин3- (4-Bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

Пример 271Example 271

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (4-Bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone

Пример 272Example 272

3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин3- (4-Bromophenyl) -5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine

Пример 273Example 273

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты3- (3,4-Dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl tert-butyl ester} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 274Example 274

Амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислотыAmide 3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 sulfonic acid

Пример 275Example 275

1-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон1- (3- (3,4-Dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) ethanone

Пример 276Example 276

3-(3,4-Дихлорфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [ 4,3-c] pyridine

Пример 277Example 277

3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

Пример 278Example 278

1-[1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- [3- (4-Benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl} -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 279Example 279

1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин1- [3- (4-Benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl} -3- (4-bromophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-s] pyridine

Пример 280Example 280

Сложный трет-бутиловый эфир 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты1- [3- (4-Benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid

Пример 281Example 281

1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин1- [3- (4-Benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl] -3- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridine

Пример 282Example 282

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина1- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

Пример 283Example 283

[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]мочевина[3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] urea

Пример 284Example 284

Сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты[3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl methyl ester ] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] carbamic acid

Пример 285Example 285

1-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина1- [3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea

Пример 286Example 286

N-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамидN- [3-Chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide

Пример 287Example 287

1-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2,6-Dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 288Example 288

1-[1-{3-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (2,6-Dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 289Example 289

2-(4-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрил2- (4- {2-Hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) isophthalonitrile

Пример 290Example 290

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) isophthalonitrile

Пример 291Example 291

1-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2-Chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 292Example 292

1-[4-(2-Амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 293Example 293

Сложный метиловый эфир 3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine ester 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid

Пример 294Example 294

3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-метилбензамид3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl ] propyl} piperazin-1-yl) -N-methylbenzamide

Пример 295Example 295

[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанон[3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1- yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] morpholin-4-ylmethanone

Пример 296Example 296

1-[4-(2-Хлор-6-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2-Chloro-6-morpholin-4-ylmethylphenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 297Example 297

3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-пиридин-4-илметилбензамид3-Chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl ] propyl} piperazin-1-yl) -N-pyridin-4-ylmethylbenzamide

Пример 299Example 299

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислотыMethyl ester 2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid

Пример 300Example 300

Сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl ester } piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid

Пример 301Example 301

Сложный метиловый эфир 3-ацетиламино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты3-Acetylamino-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine ester 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid

Пример 302Example 302

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислотыMethyl ester 2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) -3-methanesulfonylaminobenzoic acid

Пример 303Example 303

2-(4-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензамид2- (4- {2-Hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) -3-nitrobenzamide

Пример 304Example 304

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-(3-метилуреидо)бензойной кислотыMethyl ester 2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) -3- (3-methylureido) benzoic acid

Пример 305Example 305

1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол1- [4- (2,6-Dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol

Пример 306Example 306

1-[1-{3-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (2,6-Dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 307Example 307

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (3,5-Dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 308Example 308

1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин1- {3- [4- (3,5-Dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

Пример 309Example 309

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (3,5-Dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 310Example 310

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-1-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {3- [4- (3,5-Dichloropyridin-1-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 311Example 311

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-азидопропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил2- (4- {3- [5-Acetyl-3- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-azidopropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile

Пример 312Example 312

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(6-нитробензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (6-nitrobenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 313Example 313

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(6-метоксибензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон1- [1- {2-Hydroxy-3- [4- (6-methoxybenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone

Пример 314Example 314

1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine

Пример 315Example 315

Амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотыAmide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridine-5-carboxylic acid

Таблица 3Table 3ПримерExampleIC₅₀(мкМ)IC₅₀ (μm)1031032,12.11091091,21,21141141,11,112012012121211214,34.31231231,91.91261267,47.41311312,22.21351351,41.41371370,980.981391390,710.711401400,530.531411411,41.41431430,350.351481480,630.631491490,860.861501501,81.81561562,92.91591596,26.21641641,91.91671674,94.91701704,54,51741741,41.41761761,61,61811811,71.71851858,48.41901900,260.261921920,790.791931930,330.331951953,33.31961961,91.91991991,61,62052050,950.952082081,51,52112110,160.162142141,91.92162161,31.321921910102212210,820.822232230,230.232242240,140.142282282,72.72302300,810.812372371,51,52382383,63.62452450,440.442472474,94.92492490,470.472512514,64.62552550,400.402582580,390.392602600,240.242622620,290.292662660,190.192672670,220.222702701,81.82722720,150.152772772,82,82782780,190.192812812,52,52832830,080.082852850,040.042872870,200.202892890,150.152932930,140.142962960,480.483023020,070,073063060,340.343103100,400.403113112,12.13123120,770.77

F. Другие вариантыF. Other options

Для специалистов в данной области очевидны отличительные особенности и преимущества данного изобретения. На основе представленного, включающего сущность, подробное описание, предшествующий уровень, примеры и формулу изобретения, специалисты в данной области способны осуществить модификации и переделки для различных условий и применений.For specialists in this field are obvious distinctive features and advantages of this invention. Based on the presented, including the essence, detailed description, prior art, examples and claims, specialists in this field are able to carry out modifications and alterations for various conditions and applications.

Claims (43)

Translated fromRussian

1. Соединение формулы (I)1. The compound of formula (I)

где R¹ представляет водород, азидо, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, С_2-8-ацил, R⁹OC=O, R¹⁰R¹¹NC=O или R¹⁰R¹¹NSO₂ или R¹ взят вместе с W, который описан ниже;where R¹ represents hydrogen, azido, halogen, C_1-5 alkoxy, hydroxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N, C_2-8 acyl, R⁹ OC = O, R¹⁰ R¹¹ NC = O or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ or R¹ taken together with W, which is described below;R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N;R² represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, C_1-5 haloalkyl, cyano or R⁴⁸ R⁴⁹ N;альтернативно R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹ and R² may be taken together to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic;каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;each of R³ and R⁴ independently represents hydrogen or C_1-5 alkyl;каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, C_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;each of R⁵ and R⁶ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkylthio, halogen or 4-7 membered carbocyclyl or heterocyclyl;альтернативно R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, R⁴⁰, R⁴⁰O-, R⁴⁰S-, R⁴⁰О(C_1-5-алкилена)-, R⁴⁰O(C=O)-, R⁴⁰(C=O)-, R⁴⁰(C=S)-, R⁴⁰(C=O)O-, R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, NHR⁶²(C=NH)-, NHR⁶²SO₂- и NHR⁶²(C=O)-;alternatively, R⁵ and R⁶ may be taken together to form an optionally substituted 5-7 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic and may optionally be substituted with one to three substituents independently selected from halogen, cyano, amino, nitro , R⁴⁰ , R⁴⁰ O-, R⁴⁰ S-, R⁴⁰ O (C_1-5 alkylene) -, R⁴⁰ O (C = O) -, R⁴⁰ (C = O) -, R⁴⁰ (C = S) -, R⁴⁰ (C = O) O-, R⁴⁰ O (C = O) (C = O) -, R⁴⁰ SO₂ , NHR⁶² (C = NH) -, NHR⁶² SO₂ - and NHR⁶² (C = O) -;R⁴⁰ представляет H, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил) C_1-5-алкилен, амино или моно- или ди(C_1-5-алкил)амино или R⁵⁸OR⁵⁹-, где R⁵⁸ представляет H, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил или (C_1-5-гетероциклил)С_1-6-алкилен и R⁵⁹ представляет C_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5-гетероциклил; иR⁴⁰ represents H, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, amino or mono - or di (C_1-5 alkyl) amino or R⁵⁸ OR⁵⁹ -, where R⁵⁸ represents H, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl, C_1-5 - heterocyclyl or (C_1-5 heterocyclyl) C_1-6 alkylene and R⁵⁹ is C_1-5 alkylene, phenylene or divalent C_1-5 heterocyclyl; andR⁶² может быть H в дополнение к значениям для R⁴⁰;R⁶² may be H in addition to the values for R⁴⁰ ;R⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R²⁷OC=O, R²⁸R²⁹NC=O, R²⁷SO, R²⁷SO₂ или R²⁸R²⁹NSO₂;R⁷ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R²⁷ OC = O, R²⁸ R²⁹ NC = O, R²⁷ SO, R²⁷ SO₂ or R²⁸ R²⁹ NSO₂ ;R⁸ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R⁸ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁷ and R⁸ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;R⁹ представляет C_1-5-алкил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;R⁹ represents C_1-5 alkyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;R²¹ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R³⁰OC=O, R³¹R³²NC=O, R³⁰SO, R³⁰SO₂ или R³¹R³²NSO₂;R²¹ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R³⁰ OC = O, R³¹ R³² NC = O, R³⁰ SO, R³⁰ SO₂ or R³¹ R³² NSO₂ ;R²² представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R²¹ и R²² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R²² represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R²¹ and R²² may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;каждый из R²³, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁵⁰ представляет C_1-5-алкил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;each of R²³ , R²⁶ , R²⁷ , R³⁰ , R³³ , R⁴⁴ , R⁴⁵ and R⁵⁰ represents C_1-5 alkyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;R²⁴ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³³OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R³³SO, R³³SO₂ или R³⁴R³⁵NSO₂;R²⁴ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R³³ OC = O, R³⁴ R³⁵ NC = O, R³³ SO, R³³ SO₂ or R³⁴ R³⁵ NSO₂ ;R²⁵ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R²⁵ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R²⁴ and R²⁵ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил;each of R¹⁰ and R¹¹ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl;альтернативно R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹⁰ and R¹¹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;каждый из R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, C_1-5-алкил, фенил или C_1-5-гетероциклил;each of R²⁸ , R²⁹ , R³¹ , R³² , R³⁴ , R³⁵ , R⁴⁶ , R⁴⁷ , R⁵¹ and R⁵² independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl ;альтернативно независимо R²⁸ и R²⁹, R³¹ и R³², R³⁴ и R³⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ или R⁵¹ и R⁵² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively independently, R²⁸ and R²⁹ , R³¹ and R³² , R³⁴ and R³⁵ , R⁴⁶ and R^47, or R⁵¹ and R⁵² may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;n равно 1 или 2;n is 1 or 2;G представляет C_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-5-алкилом, C_1-5-алкокси, оксо, гидроксимино, CO₂R⁶⁰, R⁶⁰R⁶¹NCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;G is C_3-6 alkenediyl or C_3-6 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, halogen, C_1-5 alkyl, C_1-5 alkoxy, oxo, hydroxyimino, CO₂ R⁶⁰ , R⁶⁰ R⁶¹ NCO₂ , (L) -C_1-4 alkylene, (L) -C_1-5 alkoxy, N₃ or [(L) -C_1-5 alkylene] amino;каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или C_1-5-гетероциклил;each of R⁶⁰ and R⁶¹ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, benzyl, phenethyl or C_1-5 heterocyclyl;альтернативно R⁶⁰ и R⁶¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R⁶⁰ and R⁶¹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;L представляет амино, моно- или ди-C_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные азоты кольца могут быть необязательно замещены C_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, C_1-5-алкилсульфонилом или C_1-5-алкилоксикарбонилом;L is amino, mono- or di-C_1-5 alkylamino, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl or piperazinyl, where the available ring nitrogen may optionally be substituted with C_1-5 alkyl, benzyl, C_2-5 acyl, C_1-5 alkylsulfonyl or C_1-5 alkyloxycarbonyl;Х представляет азот или R¹²C;X represents nitrogen or R¹² C;Y представляет азот или R¹³C;Y represents nitrogen or R¹³ C;Z представляет азот или R¹⁴C;Z represents nitrogen or R¹⁴ C;R¹² представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²¹R²²N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²³OC=O, R²³O(C=O)NH-, R²³SO, R²²NHCO-, R²²NH(C=O)NH-, R²³(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²³SO₂ или R²³SO₂NH-;R¹² represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R²¹ R²² N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R²³ OC = O, R²³ O (C = O) NH-, R²³ SO, R²² NHCO-, R²² NH (C = O) NH—, R²³ (C_1-4 alkylene) NHCO—, R²³ SO₂ or R²³ SO₂ NH—;R¹³ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁴²R⁴³N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)C_1-5-алкилен, R⁴⁴OC=O, R⁴⁴O(C=O)NH-, R⁴⁴SO, R⁴³NHCO-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴⁴(C_1-4-алкилен)NHCO-, R⁴⁴SO₂ или R⁴⁴SO₂NH-;R¹³ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R⁴² R⁴³ N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R⁴⁴ OC = O, R⁴⁴ O (C = O) NH-, R⁴⁴ SO, R⁴³ NHCO-, R⁴³ NH (C = O) NH—, R⁴⁴ (C_1-4 alkylene) NHCO—, R⁴⁴ SO₂ or R⁴⁴ SO₂ NH—;R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²⁴R²⁵N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)C_1-5-алкилен, R²⁶OC=O, R²⁶O(C=O)NH-, R²⁶SO, R²⁵NHCO-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁶(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²⁶SO₂ или R²⁶SO₂NH-;R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, nitro, R²⁴ R²⁵ N, C_2-8 acyl, C_1-5 - halogenated, C_1-5 heterocyclyl, (C_1-5 heterocyclyl) C_1-5 alkylene, R²⁶ OC = O, R²⁶ O (C = O) NH-, R²⁶ SO, R²⁵ NHCO-, R²⁵ NH (C = O) NH—, R²⁶ (C_1-4 alkylene) NHCO—, R²⁶ SO₂ or R²⁶ SO₂ NH—;альтернативно R¹² и R¹³, или R¹² и R², или R¹³ и R¹⁴ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R¹² and R¹³ , or R¹² and R² , or R¹³ and R¹⁴ may be taken together to form an optionally substituted 5-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring, which may be unsaturated or aromatic;Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R¹⁵R¹⁶N, R¹⁷SO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO, R¹⁷OC=O, R¹⁵R¹⁶NC=O, C_1-5-галогеналкила, C_1-5-галогеналкокси, C_1-5-галогеналкилтио и C_1-5-алкилтио;Ar represents a monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl ring, optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, cyano, azido, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, R¹⁷ SO₂ , R¹⁷ S, R¹⁷ SO, R¹⁷ OC = O, R¹⁵ R¹⁶ NC = O, C_1-5 haloalkyl, C_1-5 haloalkoxy, C_1-5 - haloalkylthio and C_1-5 alkylthio;R¹⁵ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵³OC=O, R⁵⁴R⁵⁵NC=O, R⁵³S, R⁵³SO, R⁵³SO₂ или R⁵⁴R⁵⁵NSO₂;R¹⁵ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, benzyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁵³ OC = O, R⁵⁴ R⁵⁵ NC = O, R⁵³ S, R⁵³ SO, R⁵³ SO₂ or R⁵⁴ R⁵⁵ NSO₂ ;R¹⁶ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R¹⁵ и R¹⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R¹⁶ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, benzyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R¹⁵ and R¹⁶ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;каждый из R¹⁷ и R⁵³ представляет C_1-5-алкил, фенил или C_1-5-гетероциклил;each of R¹⁷ and R⁵³ is C_1-5 alkyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl;каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;each of R⁵⁴ and R⁵⁵ independently represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, benzyl or C_1-5 heterocyclyl;альтернативно R⁵⁴ и R⁵⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;alternatively, R⁵⁴ and R⁵⁵ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;W представляет SO₂, C=O, CHR²⁰ или ковалентную связь или W и R¹, взятые вместе с 6-членным кольцом, к которому они присоединены, образуют одну из следующих двух формул:W represents SO₂ , C = O, CHR²⁰ or a covalent bond, or W and R¹ taken together with the 6 membered ring to which they are attached form one of the following two formulas:

где Х_а является О, S или N и Х_b является О, S или SO₂;where X_a is O, S or N and X_b is O, S or SO₂ ;R²⁰ представляет водород, C_1-5-алкил, фенил, бензил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;R²⁰ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, phenyl, benzyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;R⁴² представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁴⁵OC=O, R⁴⁶R⁴⁷NC=O, R⁴⁵SO, R⁴⁵SO₂ или R⁴⁶R⁴⁷NSO₂;R⁴² represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁴⁵ OC = O, R⁴⁶ R⁴⁷ NC = O, R⁴⁵ SO, R⁴⁵ SO₂ or R⁴⁶ R⁴⁷ NSO₂ ;R⁴³ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴² и R⁴³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;R⁴³ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁴² and R⁴³ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic;R⁴⁴ представляет C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;R⁴⁴ is C_1-5 alkyl, C_2-5 alkenyl, phenyl, naphthyl or C_1-5 heterocyclyl;R⁴⁸ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵⁰OC=O, R⁵¹R⁵²NC=O, R⁵⁰SO, R⁵⁰SO₂ или R⁵¹R⁵²NSO₂;R⁴⁸ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl, naphthyl, C_1-5 heterocyclyl, C_2-8 acyl, aroyl, R⁵⁰ OC = O, R⁵¹ R⁵² NC = O, R⁵⁰ SO, R⁵⁰ SO₂ or R⁵¹ R⁵² NSO₂ ;R⁴⁹ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴⁸ и R⁴⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; иR⁴⁹ represents hydrogen, C_1-5 alkyl, C_3-5 alkenyl, phenyl or C_1-5 heterocyclyl; alternatively, R⁴⁸ and R⁴⁹ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic; andгде каждая из вышеуказанных гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иным образом и в добавление к установленным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C_1-5-алкила, C_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(C_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкил-NHCO- и C_1-5-галогеналкокси,where each of the above hydrocarbyl or heterocarbyl groups, unless otherwise indicated and in addition to the substituents indicated, is optionally and independently substituted by 1-3 substituents selected from methyl, halogenmethyl, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, C_{1 -5} alkyl, C_1-5 alkoxy, COOH, C_2-6 acyl, [di (C_1-4 alkyl) amino] C_2-5 alkylene, [di (C_1-4 alkyl ) amino] C_2-5 -alkyl-NHCO- and C_1-5 -haloalkoxy,или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide thereof.2. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, гидрокси, C_1-5-алкил, циано, нитро, R⁷R⁸N, С_2-8-ацил или R¹⁰R¹¹NSO₂.2. The compound according to claim 1, where R¹ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, hydroxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N, C_2-8 acyl or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ .3. Соединение по п.2, где R¹ представляет галоген, циано, нитро, R⁷R⁸N или R¹⁰R¹¹NSO₂.3. The compound according to claim 2, where R¹ represents halogen, cyano, nitro, R⁷ R⁸ N or R¹⁰ R¹¹ NSO₂ .4. Соединение по п.1, где R² представляет водород.4. The compound according to claim 1, where R² represents hydrogen.5. Соединение по п.1, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или C_1-3-алкил.5. The compound according to claim 1, where each of R³ and R⁴ independently represents hydrogen or C_1-3 alkyl.6. Соединение по п.5, где один из R³ и R⁴ представляет водород.6. The compound according to claim 5, where one of R³ and R⁴ represents hydrogen.7. Соединение по п.6, где каждый из R³ и R⁴ представляет водород.7. The compound according to claim 6, where each of R³ and R⁴ represents hydrogen.8. Соединение по п.1, где один из R⁵ и R⁶ представляет водород и другой представляет необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил.8. The compound according to claim 1, where one of R⁵ and R⁶ is hydrogen and the other is an optionally substituted 5-7 membered carbocyclyl or heterocyclyl.9. Соединение по п.1, где R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил.9. The compound according to claim 1, where R⁵ and R⁶ taken together form a six-membered heterocyclyl.10. Соединение по п.8, где R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, R⁴⁰NHCO₂, R⁴⁰(C=O)- или R⁴⁰(С=O)-.10. The compound of claim 8, where R⁵ and R⁶ taken together form pyridinyl, pyrimidinyl or piperazinyl, optionally N-substituted R⁴⁰ O (C = O) (C = O) -, R⁴⁰ SO₂ , R⁴⁰ NHCO₂ , R⁴⁰ (C = O) - or R⁴⁰ (C = O) -.11. Соединение по п.1, где каждый из R⁷, R⁸, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵независимо представляет водород или C_1-5-алкил, или независимо каждый из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵ может быть взят вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.11. The compound according to claim 1, where each of R⁷ , R⁸ , R²¹ , R²² , R²⁴ , R²⁵ independently represents hydrogen or C_1-5 alkyl, or independently each of R⁷ and R⁸ , R²¹ and R²² and R²⁴ and R²⁵ may be taken together to form an optionally substituted 4-7 membered heterocyclic ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic.12. Соединение по п.11, где, по меньшей мере, один из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵, взятых вместе, представляет морфолинил, пиперидинил или пирролидинил.12. The compound according to claim 11, where at least one of R⁷ and R⁸ , R²¹ and R²² and R²⁴ and R²⁵ taken together is morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl.13. Соединение по п.1, где каждый из R⁹, R²³, R²⁶ и R²⁷ независимо представляет водород или C_1-5-алкил.13. The compound according to claim 1, where each of R⁹ , R²³ , R²⁶ and R²⁷ independently represents hydrogen or C_1-5 -alkyl.14. Соединение по п.1, где G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-.14. The compound of claim 1, wherein G is C_3-4 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 alkyloxy, or [(L) -C_1-5 alkylene] amino.15. Соединение по п.14, где G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-.15. The compound of claim 14, wherein G is C₃ alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 alkyloxy, or [(L) -C_1-5 alkylene] amino.16. Соединение по п.1, где Х представляет азот.16. The compound according to claim 1, where X represents nitrogen.17. Соединение по п.1, где Y представляет CR¹³.17. The compound according to claim 1, where Y represents CR¹³ .18. Соединение по п.1, где Z представляет CR¹⁴.18. The compound according to claim 1, where Z represents CR¹⁴ .19. Соединение по п.18, где Х представляет СН.19. The compound of claim 18, wherein X is CH.20. Соединение по п.1, где R¹² представляет водород, R²⁰O(C=O)NH-, R²²NH(C=O)NH-, R²²SO₂NH, R²³SO или R²³SO₂ и R¹³ представляет водород, R⁴³O(C=O)NH-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴³SO₂NH, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂.20. The compound according to claim 1, where R¹² represents hydrogen, R²⁰ O (C = O) NH-, R²² NH (C = O) NH-, R²² SO₂ NH, R²³ SO or R²³ SO₂ and R¹³ represents hydrogen, R⁴³ O (C = O) NH—, R⁴³ NH (C = O) NH—, R⁴³ SO₂ NH, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ .21. Соединение по п.1, где R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N.21. The compound according to claim 1, where R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R²⁵ O (C = O) NH-, R²⁵ NH (C = O) NH-, R²⁵ SO₂ NH or R²⁴ R²⁵ N.22. Соединение по п.21, где R¹⁴ представляет галоген, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N.22. The compound according to item 21, where R¹⁴ represents halogen, R²⁵ O (C = O) NH-, R²⁵ NH (C = O) NH-, R²⁵ SO₂ NH or R²⁴ R²⁵ N.23. Соединение по п.1, где Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF и OCF₃.23. The compound according to claim 1, where Ar is a monocyclic ring, optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF and OCF₃ .24. Соединение по п.23, где Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находятся в положении 4 или в положении 3 и 4 соответственно.24. The compound of claim 23, wherein Ar is a six-membered ring substituted with 1-2 substituents selected from halogen, CF₃ , OCF₃ , said substituent or substituents being in position 4 or position 3 and 4, respectively.25. Соединение по п.1, где W является SO₂, С=O или CHR²⁰.25. The compound according to claim 1, where W is SO₂ , C = O or CHR²⁰ .26. Соединение по п.1, где W является ковалентной связью.26. The compound according to claim 1, where W is a covalent bond.27. Соединение по п.1, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(а).27. The compound according to claim 1, where W and R¹ taken together represent the formula (I) (a).28. Соединение по п.1, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(b).28. The compound according to claim 1, where W and R¹ taken together represent the formula (I) (b).29. Соединение по п.1, где один из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N и G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, C_1-3-алкилом, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-С_1-5-алкилен]амино-.29. The compound according to claim 1, where one of R³ and R⁴ represents hydrogen; Ar represents a monocyclic ring optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF₃ and OCF₃ ; R¹² represents hydrogen, R²³ SO or R²³ SO₂ ; R¹³ represents hydrogen, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ ; R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro or R²⁴ R²⁵ N and G represents C_3-4 alkanediyl optionally substituted with hydroxy, C_1-3 alkyl , (L) -C_1-5 alkyloxy or [(L) -C_1-5 alkylene] amino.30. Соединение по п.1, где каждый из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет шестичленное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N; и G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-С_1-5-алкилокси- или (L)-C_1-5-алкиламино.30. The compound according to claim 1, where each of R³ and R⁴ represents hydrogen; Ar represents a six-membered ring, optionally substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C_1-5 alkyl, cyano, nitro, R¹⁵ R¹⁶ N, CF₃ and OCF₃ ; R¹² represents hydrogen, R²³ SO or R²³ SO₂ ; R¹³ represents hydrogen, R⁴⁴ SO or R⁴⁴ SO₂ ; R¹⁴ represents hydrogen, halogen, C_1-5 alkoxy, C_1-5 alkyl, cyano, nitro or R²⁴ R²⁵ N; and G is C₃ alkanediyl optionally substituted with hydroxy, (L) -C_1-5 alkyloxy, or (L) -C_1-5 alkylamino.31. Соединение по п.30, где Ar является фенилом.31. The compound of claim 30, wherein Ar is phenyl.32. Соединение по п.31, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(b).32. The compound according to p, where W and R¹ taken together represent the formula (I) (b).33. Соединение по п.1, выбранное из:33. The compound according to claim 1, selected from:1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;1- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea;1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;1- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea;метилового эфира 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;3-amino-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1 methyl ester -yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid;3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина;3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) phenylamine;1-[2-(4-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевины; и1- [2- (4- {3- [3- (4-bromophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) -3-chlorophenyl] -3-methylurea; andамида 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с] пиридин-5-карбоновой кислоты.amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-carboxylic acid.34. Соединение по п.1, выбранное из:34. The compound according to claim 1, selected from:метилового эфира [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты;[3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] methyl ester] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] carbamic acid;амида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;amide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridine-5-carboxylic acid;метилового эфира 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl methyl ester} piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid;1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {2-hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) benzonitrile;амида 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;amide 3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 β-carboxylic acid;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [3- (4-chloro-3-methylphenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-с]пиридина;1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine;2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил) бензонитрила;2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl ) benzonitrile;N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил) фенил]метансульфонамида;N- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide;амида 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил] пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; иamide 3- (3,4-dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-carboxylic acid; and3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridine-5-carboxylic acid.35. Соединение по п.1, выбранное из:35. The compound according to claim 1, selected from:1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl} ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-methoxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl} ethanone;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;1-[3-(3,4-дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (3,4-dichlorophenyl) pyrazol-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol;1-[1-[2-(2-пиперазин-1-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2- (2-piperazin-1-yl-ethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid;амида 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;amide 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid;1-[5-карбамоил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты;1- [5-carbamoyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- [4- (2-cyanophenyl) piperazine- 1-yl) carbamic acid ethyl ester;1-{3-(3-амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (3-amino-4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone;(R)-1-(3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;(R) -1- (3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-фторпропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-fluoropropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;метилового эфира (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты;(3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole methyl ester [ 4,3-c] pyridin-5-yl) oxoacetic acid;5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine;1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;1- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea;амида 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты;amide 1- {3- [4- (2-chloro-6-methanesulfonylaminophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridine-5-sulfonic acid;N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;N- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide;1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2,6-dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl methyl ester } piperazin-1-yl) -3-methanesulfonylaminobenzoic acid;1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine;1-[1-{3-[4-(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона; и1- [1- {3- [4- (6-chlorobenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone; and1-[1-[3-(4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона.1- [1- [3- (4-benzo [d] isoxazol-3-ylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 , 3-c] pyridin-5-yl] ethanone.36. Соединение по п.1, выбранное из:36. The compound according to claim 1, selected from:N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;N- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide;амида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; иamide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl] propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridine-5-carboxylic acid; and1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины.1- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea.37. Соединение по п.1, выбранное из:37. The compound according to claim 1, selected from:1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] butyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;1-[1-(3-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- (3- {4- [bis- (4-fluorophenyl) methyl] piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl) -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил]пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazin-1-yl] propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-yl) ethanone;1-[1-[3-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [1- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 -yl) ethanone;1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [3- (4-chlorophenyl) -1- (3- {4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(9Н-флуорен-9-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (9H-fluoren-9-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-[1-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [1- [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 -yl) ethanone;3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-1-она;3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine- 1-yl] propan-1-one;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-fluorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;4-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутан-1-она;4- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine- 1-yl] butan-1-one;1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-п-толил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-p-tolyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl} ethanone;1-(3-бифенил-4-ил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3-biphenyl-4-yl-1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-фенил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-phenyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2-hydroxy-3- (4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl] propyl] -3- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-она;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- [4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-one;трет-бутилового эфира 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4, 3-c] pyridine-5-carboxylic acid;1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-нафталин-2-ил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3-naphthalen-2-yl-1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-трет-бутилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-tert-butylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)бутан-1-она;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) butan-1-one;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-она;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) -2,2-dimethylpropan-1-one;(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанона;(3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) - (4-methoxyphenyl) methanone;амида (3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;amide (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid;1-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ола;1- [3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl) -3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propan-2-ol;1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (3,4-dichlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона; и1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,4-difluorophenyl) piperazin-1-yl} -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl) ethanone; and2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила.2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile.38. Соединение по п.1, выбранное из:38. The compound according to claim 1, selected from:4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-карбонитрила;4- {3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3,4, 5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyrazinyl-3'-carbonitrile;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,4-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2,5-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (3-methyl-4-p-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (3-methyl-4-m-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (4-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (3-chloro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6, 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;4-(5-ацетил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)бензонитрила;4- (5-acetyl-1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl) benzonitrile;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (2,3,5,6-tetrahydro [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) propyl] -1,4,6 , 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl} ethanone;1-(3-(2,4-бис-трифторметилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (2,4-bis-trifluoromethylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(2,4-дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (2,4-dichlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 3-c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [3- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentapirazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенола;2- (4- {3- [3- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-4H-cyclopentapirazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) phenol;1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-bromophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-метилаллилокси)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2- (2-methylallyloxy) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone;1-[1-[2-бензилокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2-benzyloxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира уксусной кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) ethyl acetate;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) ethyl ester of morpholine 4-carboxylic acid;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира бензойной кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) ethyl ester of benzoic acid;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира бензоилкарбаминовой кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) ethyl benzoylcarbamic acid;1-[3-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-chlorophenyl) pyrazol-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol;1-(3-(3-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (3-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира трет-бутилкарбаминовой кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) tert-butylcarbamic acid ethyl ester;1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилметилового эфира угольной кислоты;1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) ethyl carbonyl ester;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{4-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]бут-2-енил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {4- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] but-2-enyl} piperazine -1-yl) benzonitrile;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {4- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] but-2-enyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{5-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пентил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {5- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] pentyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-{6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]гексил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- {6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] hexyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone;2-[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетамида;2- [1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin- 1-yl) ethoxy] acetamide;[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]уксусной кислоты;[1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethoxy] acetic acid;[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетонитрила;[1- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-ylmethyl] -2- (4-o-tolylpiperazin-1- il) ethoxy] acetonitrile;1-[1-{3-[4-(2-бромбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2-bromobenzenesulfonyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;метилового эфира 3-(5-(4-хлорфенил)-2-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2Н-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты;3- (5- (4-chlorophenyl) -2- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -2H-pyrazol-3-yl) propionic acid methyl ester;2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенола; и2- (4- {3- [3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) phenol; andдиметиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.dimethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid.39. Соединение по п.1, выбранное из39. The compound according to claim 1, selected from1-[1-[2-азидо-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2-azido-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-[2-амино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [2-amino-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl] ethanone;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метиламино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-methylamino-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone;амида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;amide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid;3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-онэтиленкеталя;3- (4-chlorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydroindazol-5-one-ethylene ketal;трет-бутилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4,3-s ] pyridine-5-carboxylic acid;1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;1-[1-{3-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2-chlorobenzenesulfonyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;1-(3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;1-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}-2-фенилэтанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s] pyridin-5-yl} -2-phenylethanone;1-[3-(4-хлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-chlorophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol;1-[1-{3-[4-(2-аминофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2-aminophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-chlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;N-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;N- [2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide;N-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]ацетамида;N- [2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] acetamide;1-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-изопропилмочевины;1- [2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl } piperazin-1-yl) phenyl] -3-isopropylurea;метиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- methylamide 5-carboxylic acid;гидразида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- hydrazide hydrazide 5-carboxylic acid;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-phenoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;фенетиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;phenethylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 5-carboxylic acid;(4-метоксифенил)амида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;(4-Methoxyphenyl) amide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3 -c] pyridine-5-carboxylic acid;метиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- methylamide 5-carboxylic acid;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;этиламида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;ethylamide 1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid;N-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)метансульфонамида;N- (5- {5-acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl) methanesulfonamide;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2 - [(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) amino] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6 , 7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилсульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylsulfonylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-amino-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;изопропиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;isopropylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid;фениламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;phenylamide 3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin- 5-carboxylic acid;1-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2 -ola;1-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propan-2 -ola;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-метансульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-methanesulfonylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метансульфонилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-methanesulfonylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-iodophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol;амида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridinamide amide 5-carboxylic acid;метилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine methyl ester -5-carboxylic acid;метиламида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine methylamide 5-carboxylic acid;N-[5-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]метансульфонамида;N- [5- (5-acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl] methanesulfonamide;1-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-этилмочевины; и1- (5- {5-acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl) -3-ethylurea; and1-[5-[5-ацетил-1-(3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-этилмочевины.1- [5- [5-acetyl-1- (3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 , 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl] -3-ethylurea.40. Соединение по п.1, выбранное из:40. The compound according to claim 1, selected from:N-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)ацетамида;N- (5- {5-acetyl-1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridin-3-yl} -2-chlorophenyl) acetamide;2-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-илметил]этилового эфира уксусной кислоты;2- [5-acetyl-3- (3-amino-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- [4- (2- cyanophenyl) piperazin-1-ylmethyl] ethyl acetate;N-[5-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]ацетамида;N- [5- (5-acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 3-c] pyridin-3-yl) -2-chlorophenyl] acetamide;N-[2-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этил]метансульфонамида;N- [2- [5-acetyl-3- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin- 1-ylmethyl) ethyl] methanesulfonamide;1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-пиридин-2-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- {3- (4-chlorophenyl) -1- [2- (2-pyridin-2-yl-ethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl} ethanone;1-(3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;1- (3- (4-chlorophenyl) -1- [2- (2-dimethylaminoethylamino) -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl} ethanone;2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилметилового эфира угольной кислоты;2- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin-1-ylmethyl ) ethyl carbonyl ester;2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилового эфира карбаминовой кислоты;2- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -1- (4-o-tolylpiperazin-1-ylmethyl ) carbamic acid ethyl ester;3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-она;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -4,5,6,7-tetrahydroindazol-5-one;3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ола;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydro-1H-indazol-5-ol;оксима 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-она;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydroindazol-5-one oxime;1-[5-этансульфонил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [5-ethanesulfonyl-3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl ) propan-2-ol;метилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine methyl ester -5-carboxylic acid;1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [5- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3- (4-iodophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o-tolylpiperazine -1-yl) propan-2-ol;метиламида 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;methylamide 1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid;1-[3-(4-иодфенил)-5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;1- [3- (4-iodophenyl) -5- (propan-2-sulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -3- (4-o -tolylpiperazin-1-yl) propan-2-ol;1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбонитрила;1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-iodophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-carbonitrile;о-толиламида 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- o-tolylamide hydroxypropyl} piperazine-1-carboxylic acid;(2-метоксифенил)амида 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;(2-Methoxyphenyl) amide 4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazine-1-carboxylic acid;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-chloro-4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-илметил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-ylmethyl) benzonitrile;1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (4-chloro-3-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxybenzyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бром-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-bromo-3-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоксамидина;3- (4-chlorophenyl) -1- [2-hydroxy-3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 β-carboxamidine;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3,4-difluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,5-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3,5-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;2-[4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пропил]пиперазин-1-ил}бензонитрила;2- [4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- (2-morpholine -4-ylethoxy) propyl] piperazin-1-yl} benzonitrile;2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {2-hydroxy-3- [3- (4-iodophenyl) -5-trifluoromethanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) benzonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлор-4-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-chloro-4-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;N-[4-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)фенил]ацетамида;N- [4- (5-acetyl-1- {3- [4- (2-cyanophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4 3-c] pyridin-3-yl) phenyl] acetamide;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бром-3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-bromo-3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;1-(3-(3-хлор-4-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (3-chloro-4-methylphenyl) -1- {2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl) ethanone;1-[1-{3-[4-(2-азидофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2-azidophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-азидо-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (3-azido-4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2- hydroxypropyl} piperazin-1-yl) benzonitrile;5-метансульфонил-1-[3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;5-methanesulfonyl-1- [3- (4-o-tolylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-s ] pyridine;5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-nitrophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4.3 -c] pyridin-5-yl] ethanone;трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl tert-butyl ester} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine-5-carboxylic acid;3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine;1-(3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона; и1- (3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine -5-yl) ethanone; and3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина.3- (4-bromophenyl) -5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4, 3-c] pyridine.41. Соединение по п.1, выбранное из:41. The compound according to claim 1, selected from:трет-бутилового эфира 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;3- (3,4-Dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ether [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid;амида 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты;amide 3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5 sulphonic acid;1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;1- (3- (3,4-dichlorophenyl) -1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-s ] pyridin-5-yl) ethanone;3-(3,4-дихлорфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;3- (3,4-dichlorophenyl) -5-methanesulfonyl-1- {3- [4- (2-nitrophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [ 4,3-c] pyridine;3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;3- (4-bromophenyl) -1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine;1-[1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -5-methanesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4.3-s] pyridine;трет-бутилового эфира 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;1- [3- (4-Benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl ester [4.3 -c] pyridine-5-carboxylic acid;1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-ylpiperazin-1-yl) propyl] -3- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3 -c] pyridine;1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;1- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea;[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]мочевины;[3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] urea;метилового эфира [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты;[3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] methyl ester] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] carbamic acid;1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;1- [3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridine- 1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] -3-methylurea;N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;N- [3-chloro-2- (4- {3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] methanesulfonamide;1-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2,6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;1-[1-{3-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2,6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрила;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) isophthalonitrile;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl} piperazin- 1-yl) isophthalonitrile;1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2-chloro-6-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2-amino-6-chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;метилового эфира 3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1 methyl ester -yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid;3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-метилбензамида;3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl ] propyl} piperazin-1-yl) -N-methylbenzamide;[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанона;[3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1- yl] propyl} piperazin-1-yl) phenyl] morpholin-4-ylmethanone;1-[4-(2-хлор-6-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2-chloro-6-morpholin-4-ylmethylphenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-пиридин-4-илметилбензамида;3-chloro-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl ] propyl} piperazin-1-yl) -N-pyridin-4-ylmethylbenzamide;метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl methyl ester } piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid;метилового эфира 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-hydroxypropyl methyl ester} piperazin-1-yl) -3-nitrobenzoic acid;метилового эфира 3-ацетиламино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;3-acetylamino-2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1 methyl ester -yl] propyl} piperazin-1-yl) benzoic acid;метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl methyl ester } piperazin-1-yl) -3-methanesulfonylaminobenzoic acid;2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензамида;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl} piperazine -1-yl) -3-nitrobenzamide;метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-(3-метилуреидо)бензойной кислоты;2- (4- {2-hydroxy-3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propyl methyl ester } piperazin-1-yl) -3- (3-methylureido) benzoic acid;1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;1- [4- (2,6-dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -3- [5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] propan-2-ol;1-[1-{3-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (2,6-dinitrophenyl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4, 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-с]пиридина;1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro 1H-pyrazole [4,3-c] pyridine;1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropyl} -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) -1,4,6,7- tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {3- [4- (3,5-dichloropyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4 3-c] pyridin-5-yl] ethanone;2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-азидопропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;2- (4- {3- [5-acetyl-3- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-1-yl] -2-azidopropyl} piperazin- 1-yl) benzonitrile;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(6-нитробензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (6-nitrobenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- [4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(6-метоксибензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;1- [1- {2-hydroxy-3- [4- (6-methoxybenzothiazol-2-yl) piperazin-1-yl] propyl} -3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3-c] pyridin-5-yl] ethanone;1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина; и1- {3- [4- (1,1-dioxo-1H-1λ⁶ -benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methanesulfonyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole [4,3-c] pyridine; andамида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.amide 1- [3- (4-benzo [d] isothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] propyl] -3- (4-bromophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrazole [4,3- c] pyridine-5-carboxylic acid.42. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность катепсина S, содержащая соединение по пп.1, 30, 31, 33, 34, 35 или 36 и фармацевтически приемлемый носитель.42. A pharmaceutical composition that inhibits the activity of cathepsin S, containing the compound according to claims 1, 30, 31, 33, 34, 35 or 36 and a pharmaceutically acceptable carrier.43. Способ ингибирования активности катепсина S, включающий воздействие на катепсин S композицией, содержащей соединение по пп.1, 30, 31 или 36.43. A method of inhibiting cathepsin S activity, comprising exposing cathepsin S to a composition containing the compound of claims 1, 30, 31 or 36.