RU2259364C1 - Azaheterocycles comprising fragment of piperidin-2-yl- focused libraries and pharmaceutical compositions - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to new azaheterocycles comprising fragment of piperidin-2-yl- of the general formula (1):

as separate enantiomers or mixture of enantiomers, or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates. In compounds of the formula (1) R¹ represents hydrogen atom, inert substitute or NH-protecting substitute; W represents optionally substituted azaheterocycle, such as: pyridin-3-yl, pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl, imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl, imidazo[1,2-a]pyrimidin-8-yl or [1,8]naphthyridin-3-yl. Compounds elicit activity with respect to nicotine receptors and can be used in pharmaceutical industry. Also, invention relates to the focused library for search of physiologically active compound-leaders, and to pharmaceutical compositions based on new compounds of the formula (1).

EFFECT: valuable medicinal and pharmacological properties of compounds.

9 cl, 1 tbl, 15 sch, 22 ex

Description

Translated fromRussian

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.This invention relates to the synthesis of new chemicals, the search for new physiologically active substances, leader compounds and drug candidates, obtained by screening combinatorial or focused libraries of compounds, as well as to pharmaceutical compositions, methods for their preparation and use.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к азогетероциклам, включающим 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемым солям, оксидам или гидратам, представляющим значительный интерес как потенциальные физиологически активные вещества, к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции, включающей указанные соединения, к способам их получения и применения.More specifically, the present invention relates to azoheterocycles comprising a 3- (piperidin-2-yl) -pyridine moiety, as single enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates of significant interest as potential physiologically active substances, to focused library and pharmaceutical compositions comprising these compounds to methods for their preparation and use.

Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых одновременно включают пиридиновый и пиперидиновый фрагменты. Среди них значительное количество соединений являются потенциальными агонистами, антагонистами и модуляторами никотиновых рецепторов. Хотя биомишени, на которые действуют 2-гетероциклил-пиперидины, весьма разнообразны. Это рецепторы (дофаминовые, ацетилхолиновые, серотониновые и т.д.), ферменты (ротамаза, глюкозидаза, ацетилхолинэстераза и т.д.), ионные каналы (например, натриевый) и т.д.There are a large number of physiologically active leader compounds and drugs, the molecules of which simultaneously include pyridine and piperidine fragments. Among them, a significant number of compounds are potential agonists, antagonists, and modulators of nicotinic receptors. Although the biological targets on which 2-heterocyclyl-piperidines act are very diverse. These are receptors (dopamine, acetylcholine, serotonin, etc.), enzymes (rotamase, glucosidase, acetylcholinesterase, etc.), ion channels (e.g. sodium), etc.

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных пиперидинов, актуальной является разработка новых соединений этого типа и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, способов их получения и применения.Given the high physiological potential of substituted piperidines, the development of new compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising these compounds, methods for their preparation and use is urgent.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее азогетероциклы, включающие 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, которым свойственна физиологическая активность, разработали фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, а также предложили способы их получения и применения.As a result of studies aimed at the search for new physiologically active substances, leader compounds, the inventors obtained previously unknown azo heterocycles, including 3- (piperidin-2-yl) -pyridine fragment, in the form of individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, which are characterized by physiological activity, have developed a pharmaceutical composition comprising these compounds, and also proposed methods for their preparation and use.

Известно, что соединения, содержащие связанные между собой пиридиновый и пиперидиновый циклы, обладают разнообразной физиологической активностью. Так, никотиновыми агонистами являются алкалоид анабазин или 2-(3-пиридинил)-пиперидин [С.Ghelardini, P.C.Lazareno, D.Wilkison, B.Collins - Pharmacol. Res., 1995, 31(Suppl.), p.51] и 2-(3-пиридил)хинуклидин [М. Bencherif, P.M. Lippiello, W.S. - Pat. Intern. WO 9607410, 1996; Drug Data Rep. 1998, 20(6), p.555], представленные ниже:It is known that compounds containing interconnected pyridine and piperidine rings have diverse physiological activity. So, nicotinic agonists are anabazine alkaloid or 2- (3-pyridinyl) piperidine [C. Gelardini, P. C. Lazareno, D. Wilkison, B. Colins - Pharmacol. Res., 1995, 31 (Suppl.), P. 51] and 2- (3-pyridyl) quinuclidine [M. Bencherif, P.M. Lippiello, W.S. - Pat. Intern. WO 9607410, 1996; Drug Data Rep. 1998, 20 (6), p.555], presented below:

Замещенный 4-(4-пиридил)пиперидин, представленный ниже, проявляет высокую ингибирующую активность по отношению к ланостерол синтезу, что обеспечивает его антиатеросклеротическое и гипохолестеринемическое действие [AstraZeneca plc. ЕР 0966462, December 29, 1999]The substituted 4- (4-pyridyl) piperidine shown below exhibits a high inhibitory activity against lanosterol synthesis, which ensures its antiatherosclerotic and hypocholesterolemic effect [AstraZeneca plc. EP 0966462, December 29, 1999]

Гетероаннелированный 4-(пиперидин-3-ил)-пиридин, показанный ниже, является высокоэффективным ингибитором каппа В киназы (IKK-beta), весьма перспективным потенциальным средством для лечения широкого круга аллергических и воспалительных заболеваний [Bayer AG, US 6562811, May 13, 2003]. Спиро-производное пиперидина, представленное ниже, является эффективньм и селективньм антагонистом хемокинового МСР-1 рецептора, что позволяет рассматривать его как средство для предотвращения и лечения хронических воспалительных процессов (атеросклероз и т.д.) [Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. WO 0157044, August 9, 2001]The heteroannelated 4- (piperidin-3-yl) -pyridine shown below is a highly effective kappa B kinase inhibitor (IKK-beta), a very promising potential treatment for a wide range of allergic and inflammatory diseases [Bayer AG, US 6562811, May 13, 2003]. The spiro derivative of piperidine, presented below, is an effective and selective antagonist of the chemokine MCP-1 receptor, which allows it to be considered as a means for the prevention and treatment of chronic inflammatory processes (atherosclerosis, etc.) [Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.] WO 0157044, August 9, 2001]

Следует отметить, что известно лишь несколько замещенных, аннелированных и гетероаннелированных 3-(пиперидин-2-ил)-пиридинов, в основном это прямые производные никотинового агониста анабазина, представленные в Таблице. Следует отметить, однако, что замещение и незначительные вариации в структуре 3-(пиперидин-2-ил)-пиридинов может привести к полной потере аффинности к никотиновому рецептору и приобретению новых фармакологических свойств. Так, вещество, полученное алкилированием пиперидинового цикла анабазина (показано ниже), проявляет свойства высокоэффективного лиганда дофаминовых рецепторов D3 и D4 [Mach R. et al. Bioorg.Med.Chem. 2003, 11(2):225-234]. Аннелированное производное анабазина является антагонистом альдостерона [Yamanouchi Phannaceutical Co., Ltd. JP 1997071586, March 18, 1997].It should be noted that only a few substituted, annelated and heteroannelated 3- (piperidin-2-yl) -pyridines are known, mainly these are direct derivatives of the anabazine nicotinic agonist shown in the Table. It should be noted, however, that substitution and minor variations in the structure of 3- (piperidin-2-yl) -pyridines can lead to a complete loss of affinity for the nicotinic receptor and the acquisition of new pharmacological properties. Thus, a substance obtained by alkylation of the piperidine ring of anabazine (shown below) exhibits the properties of a highly efficient ligand of the dopamine receptors D3 and D4 [Mach R. et al. Bioorg.Med.Chem. 2003, 11 (2): 225-234]. Annelated anabazine derivative is an aldosterone antagonist [Yamanouchi Phannaceutical Co., Ltd. JP 1997071586, March 18, 1997].

Таблица
Известные 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиныTable
Known 3- (piperidin-2-yl) -pyridines№No.ФормулаFormulaЛитератураLiterature11

С. Ghelardini, P.С.Lazareno, D.Wilkison, B.Collins. Pharmacol. Res., 1995, 31 (Suppl.), p.51.C. Ghelardini, P. C. Lazareno, D. Wilkison, B. Collins. Pharmacol Res., 1995, 31 (Suppl.), P. 51.22

Kurbatov; Zalyalieva. Chem. Heterocycl. Compd. 1977, 13, 1227.Kurbatov; Zalyalieva. Chem. Heterocycl. Compd 1977, 13, 1227.33

Prokai-Tatrai К.; Zaltewicz J.A.; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50(33). 9909-9918.Prokai-Tatrai K .; Zaltewicz J.A .; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50 (33). 9909-9918.44

Prokai-Tatrai К.; Zaltewicz J.A.; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50(33), 9909-9918.Prokai-Tatrai K .; Zaltewicz J.A .; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50 (33), 9909-9918.55

Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5,1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339.Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5.1289.1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339.

66

Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289, 290.Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289, 290.77

Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339.Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289.1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339.88

Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289,290. Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289.290. Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.9nine

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.1010

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1289,1295,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70.1289.1295.1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.11eleven

Otroschtschenko et. al. Uzb. Khim. Zh. 1974,18(5), 41.Otroschtschenko et. al. Uzb. Khim. Zh. 1974.18 (5), 41.1212

Leete. J. Org. Chem. 1979, 44, 165-167.Leete. J. Org. Chem. 1979, 44, 165-167.13thirteen

Galinovsky F.; Sparatore F.; Langer H. Vonat. Monatsh. Chem. 1956, 87,100, 103.Galinovsky F .; Sparatore F .; Langer H. Vonat. Monatsh. Chem. 1956, 87,100, 103.1414

Wanner M.J.; Roomen G.-J. J. Org. Chem. 1996, 61(16), 5581-5586.Wanner M.J .; Roomen G.-J. J. Org. Chem. 1996, 61 (16), 5581-5586.

15fifteen

Sworykina et al. Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1958, 770Sworykina et al. Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1958, 7701616

Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726.Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726.1717

Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250.Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250.18eighteen

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 7811919

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.20twenty

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.2121

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.2222

Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295,1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339.Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289.1295.1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339.2323

Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781.Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70.1289.1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107 (1), 781.2424

Chromow-Borisow; Watkina. Zh. Obshch. Khim. 1957, 27, 695, 697.Chromow-Borisow; Watkina. Zh. Obshch. Khim. 1957, 27, 695, 697.2525

Otroschtschenko et al. Uzb. Khim. Zh. 1974, 18(5), 41.Otroschtschenko et al. Uzb. Khim. Zh. 1974, 18 (5), 41.

2626

Menschikoff et al. Сhem. Ber.1934,67, 289,290. Katznelson; Kabatschnik. Zh. Obshch. Khim. 1934, 4, 552, 554; Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 2, 521, 523, 576, 579.Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934.67, 289.290. Katznelson; Kabatschnik. Zh. Obshch. Khim. 1934, 4, 552, 554; Bull. Soc. Chim. Fr 1935, 2, 521, 523, 576, 579.2727

Mukhamedzhanov et al. Chem. Nat. Compd. 1968, 4, 136; Khim. Prir. Soedin. 1968, 4, 158.Mukhamedzhanov et al. Chem. Nat. Compd 1968, 4, 136; Khim. Prir. Soedin. 1968, 4, 158.2828

Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250.Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250.2929th

Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399,402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371.Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399,402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371.30thirty

Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371.Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289.1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371.3131

Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 1398,1400. Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339.Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 1398,1400. Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107 (1), 3339.3232

Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726.Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726.3333

Узбекский хим. ж. 1963, 7(4), 64-67. Chem.Abstr. 59:15281(g-h)Uzbek chem. g. 1963, 7 (4), 64-67. Chem. Abstr. 59: 15281 (g-h)3434

Узбекский хим. ж. 1963, 7(4), 64-67. Chem.Abstr. 59:15281(g-h)Uzbek chem. g. 1963, 7 (4), 64-67. Chem. Abstr. 59: 15281 (g-h)

3535

Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.Patent US 5,594,011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.3636

Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.Patent US 5,594,011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.3737

Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.Patent US 5,594,011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.3838

Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.Patent US 5,594,011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998.3939

Patent US 5276043,1994. WO 92/15306, 1992. WO 94/05288, 1994Patent US 5276043,1994. WO 92/15306, 1992. WO 94/05288, 1994

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:The following are definitions of terms that are used in the description of the invention:

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinatorial library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a leader or optimize the biological activity of a lead compound, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologues or analogues.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).“Focused library” means a combinatorial library or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization. The design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.“Lead compound” means a compound with outstanding activity related to a particular disease.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.“Scaffold” means the general structural formula or molecular framework, or the invariant region of compounds, characteristic of all compounds included in the combinatorial library.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов" или "известный хемотип киназных ингибиторов" и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства."Chemotype" means a series of compounds combined by a common structural formula and having a certain common property, for example, some kind of physiological activity. One can say, for example, “a new chemotype of potassium channel activators” or “a known chemotype of kinase inhibitors”, etc. As a rule, the presence of a common structural fragment in compounds within the same chemotype is a necessary and sufficient condition for their common property.

«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитрогруппа, сульфогруппа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др."Substituent" means a chemical radical or group that is attached to another radical, group or scaffold, including, but not limited to a halogen atom, an "inert substituent", nitro group, sulfo group, sulfamide group, hydroxyl group, amino group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group , carbamoyl group, etc.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, С₂-С₇алкинил, C₁-С₇алкокси, С₂-C₁₂аралкил, замещенный аралкил, С₂-C₁₂гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂алкарил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂алкоксиалкил, С₂-С₁₀алкилсульфинил, C₂-С₁₀алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, С₂-С₇алкинил, C₁-С₇алкокси, С₇-С₁₂аралкил, С₇-С₁₂алкарил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.“Non-interfering substituent” means a low or non-reactive radical that is inert to further transformations and to the medium, including but not limited to C₁ -C₇ alkyl, C₂ -C₇ alkenyl, C₂ -C₇ alkynyl, C₁ -C₇ alkoxy, C₂ -C₁₂ aralkyl, substituted aralkyl, C₂ -C₁₂ heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, C₇ -C₁₂ alkaryl, C₃ -C₁₀ cycloalkyl, C₃ -C₁₀ cycloalkenyl , phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylene, biphenyl, C₂ -C₁₂ alkoxyalkyl, C₂ -C₁₀ alkylsulfinyl, C₂ -C₁₀ alkylsulfonyl, (CH₂ )_m -O- (C₁ -C₇ alkyl), - (CH_2)m -N (C₁ -C₇ alkyl)_n, aryl, substituted ari Substituted alkoxy, fluoroalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, and nitroalkyl; where m and n are from 1 to 7. Preferred "inert substituents" are C₁ -C₇ alkyl, C₂ -C₇ alkenyl, C₂ -C₇ alkynyl, C₁ -C₇ alkoxy, C₇ -C₁₂ aralkyl, C₇ -C₁₂ alkaryl, C₃ -C₁₀ cycloalkyl, C₃ -C₁₀ cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (CH₂ )_m -O- (C₁ -C₇ alkyl), - (CH₂ )_m- N (C₁ -C₇ alkyl)_n , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.

«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C₁-C₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арилС₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов."Electrophilic substituent" means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic halides (optionally substituted C₁ -C₇ alkyl halides, optionally substituted aryl C₁ -C₇ alkyl halides, optionally substituted heterocyclyl₁ -C₇ alkyl halides, optionally substituted aryl halides, optionally substituted heterocyclyl halides), organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halogen nhydrides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanataminomethyls.

«NH-Защитный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C₁-C₇алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-C₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «NH-Защитные заместители» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene T.W. and Wuts P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore."NH-Protecting Deputy" means a chemical radical that is attached to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including, but not limited to: an amide Deputy such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3- phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent, such as optionally substituted C₁ -C₇ alkyloxycarbonyl, e.g. methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C₁ -C₇ alkyl substituent, for example tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylfluorenyl and others; a sulfonyl substituent, for example benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc. For more details, “NH-Protective Substituents” are described in the book: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene TW and Wuts PGM 1999, p. John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, сульфогруппа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа, например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.“Substituted group, substituted radical or scaffold” means a group, radical or scaffold, respectively, which have a substituent, including, but not limited to: inert substituent, halogen atom, nitro group, cyano group, sulfo group, hydroxyl group, amino group, carboxyalkyl group, carboxyl group , carbamoyl group, for example, substituted alkyl means alkyl, which has one or more substituents, for example hydroxyalkyl or methyloxycarbonylalkyl, amino-methoxycarbonylmethyl, dimethylaminoalkyl, 2-hyd hydroxy-2-methoxycarbonyl-ethyl, etc .; substituted amino group means an amino group which has one or two substituents, for example, an acylamino group, an N, N-dialkylamino group, an N-acyl-N-aryl-amino group, an acetyl-methoxycarbonylmethyl-amino group, etc .; substituted phenyl means phenyl which has one or more substituents, for example 2-methoxycarbonylphenyl, 4-amino-3-methoxycarbonylphenyl, 3,4-diaminophenyl, etc.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.“Optionally substituted group, optionally substituted radical or scaffold” means a group, radical or scaffold, respectively, including groups, radicals or scaffolds with or without substituents. For example, the concept of an optionally substituted amino group includes: an unsubstituted amino group and amino groups containing any substituents not contradicting the chemistry, including but not limited to acylamino groups, N, N-dialkylamino groups, N-acyl-N-aryl-amino groups, acyl-methoxycarbonylmethyl -amino groups, etc.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.“Aryl” means one or more aromatic rings, each of which includes 5 or 6 carbon atoms. “Aryl” may be a condensed polycycle, for example, as naphthalene, or non-condensed, for example, as biphenyl. “Substituted aryl” has one or more “non-interfering” substituents.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или йода.“Halogen” means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.“Heterocycle” means one or more saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, at least one of which is a heteroatom. Preferred heteroatoms are sulfur, oxygen and nitrogen. A “heterocycle” may be a condensed polycycle, for example, as benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, quinoline, or non-condensed, for example, as bipyridyl.

«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.“Azoheterocycle” means a heterocycle comprising at least one nitrogen atom, for example, benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, quinoline.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.“Substituted heterocycle” means a heterocycle having one or more “non-interfering” substituents.

«Конденсированная система» означает наличие системы конденсированных циклов, например, как в бензимидазоле, акридине или тетралине."Condensed system" means the presence of a system of condensed rings, for example, as in benzimidazole, acridine or tetraline.

«Аннелированный цикл» или «конденсированный цикл» означает би- или полициклическую систему, в которой «конденсированный» цикл и (поли)цикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.An “annelated cycle” or “condensed cycle” means a bi- or polycyclic system in which the “condensed” cycle and the (poly) cycle with which it is “annelated” have at least two atoms in common.

«Гетероаннелированный цикл» означает цикл, который прикрепляется («аннелируется» или «конденсируется») к другому (поли)циклу и содержит как минимум один гетероатом.“Heteroannelated cycle” means a cycle that attaches (“annelates” or “condenses”) to another (poly) cycle and contains at least one heteroatom.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.“Parallel synthesis” means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.

Целью настоящего изобретения являются новые азогетероциклы, включающие 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент.An object of the present invention is to provide novel azo heterocycles comprising a 3- (piperidin-2-yl) pyridine moiety.

Поставленная цель достигается азогетероциклами, включающими 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент общей формулы 1This goal is achieved by azo heterocycles, including 3- (piperidin-2-yl) -pyridine fragment of the General formula 1

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель, a W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1 -метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ represents a hydrogen atom, an inert substituent or an NH-protective substituent, and W represents an optionally substituted azaheterocyclyl, such as pyridin-3-yl , pyrazolo [1,5-a] pyridin-6-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido [1,2 -a] pyrimidin-9-yl, imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl, imidazo [1,2-a] pyrimidin-8-yl or [1,8] naphthyridin-3-yl, excluding 5 -bromo-3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluoro rphenyl) -3- (2-N-tert.-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, and compounds in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl , halogen-substituted pyridin-3-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4 -fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2-yl-pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2- methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted at amino atom of the amino group 2-aminopyridin-5-yl, 2-amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium, 1-methyl-2-oxo-1H-pyridin-5-yl, 5 bromo-3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 7- (1-methylpiperidin- 2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methylpiperidin-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы общей формулы 1.1 или 1.2Among the compounds of the general formula 1 constituting one of the objects of the present invention, 1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1 or 1.2 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ имеет вышеуказанное значение, R² представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную гидроксилиную группу, необязательно замещенную меркапто группу или необязательно замещенную аминогруппу, а R³ представляет атом галогена, формильную группу, карбоксильную группу, необязательно замещенную алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминометильную группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ is as defined above, R² is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted amino group, and R³ represents a halogen atom, a formyl group, a carboxyl group, an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted an aminomethyl group, optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 1,2,3,4,5,6-1'Н-гексагидро-[2,3'] бипиридинилоны общей формулы 1.3 и 1.4Among the compounds of general formula 1 constituting one of the objects of the present invention, 1,2,3,4,5,6-1'H-hexahydro [2,3 '] bipyridinylinones of general formulas 1.3 and 1.4 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, a R⁴ представляет атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in which R¹ and R³ are as defined above, and R⁴ is a hydrogen atom, an inert substituent or an electrophilic substituent.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридины общей формулы 1.5 и 1.6Among the compounds of general formula 1 constituting one aspect of the present invention, piperidin-2-yl-pyrazolo [1,5-a] pyridines of general formulas 1.5 and 1.6 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, а R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или R⁵ и R⁶ вместе с карбонильными группами, к которым они присоединены, и вместе с атомами углерода, к которым присоединены карбонильные группы, образуют необязательно замещенный по атому азота пирролидин-2,5-дион.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ and R³ are as defined above and R⁵ and R⁶ independently represent an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, or R⁵ and R^6, together with the carbonyl groups to which they are attached, and together with the carbon atoms to which the carbonyl groups are attached, form an optionally nitrogen-substituted pyrrolidine-2,5-dione.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидины общей формулы 1.7 и 1.8Among the compounds of general formula 1 constituting one aspect of the present invention, piperidin-2-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidines of general formula 1.7 and 1.8 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹, R³ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.as single enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in which R¹ , R³ and R⁵ have the above meaning.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридины общей формулы 1.9Among the compounds of general formula 1 constituting one of the objects of the present invention, 3-piperidin-2-yl- [1,8] naphthyridines of general formula 1.9 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ имеет вышеуказанное значение, а R⁷ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический или ароматический цикл.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ is as defined above and R⁷ and R^8, together with the carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted heterocyclic or aromatic ring.

Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридины общей формулы 1.10 и 1.11Among the compounds of general formula 1 constituting one of the objects of the present invention, piperidin-2-yl-imidazo [1,2-a] pyridines of general formulas 1.10 and 1.11 are preferred

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, а R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную аминогруппу.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ and R³ are as defined above and R⁹ and R^{10 are} independently a hydrogen atom, an inert substituent, optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl; optionally substituted heterocyclyl; optionally substituted carboxyl group; optionally substituted carbamoyl group; or optionally substituted amino group.

Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.An object of the present invention is to provide a focused library for searching for biologically active leader compounds.

Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, один азогетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкил замещенный пиридин-3-ил, галоген замещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо [1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.This goal is achieved by a focused library comprising at least one azoheterocycle of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, excluding 5-bromo-3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine and compounds in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl, halogen substituted pyridin-3-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl, optionally substituted p about the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2-yl pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2- aminopyridin-5-yl, 2-amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium, 1-methyl-2-oxo-1H-pyridin-5-yl, 5-bromo-3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 7- (1-methylpiperidin-2-yl) - pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methi lpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione.

Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.The aim of the present invention is a new pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей активностью в отношении действия никотинового рецептора, включающей, по крайней мере, один азогетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкил замещенный пиридин-3-ил, галоген замещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.The goal is achieved by a pharmaceutical composition having activity against the action of a nicotinic receptor, comprising at least one azoheterocycle of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof, excluding 5-bromo-3- (2-N-tert .-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine and compounds in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3 -yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl, halogen substituted pyridin-3-yl, 2 m ethylpyridin-3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2-yl-pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-5-yl, 2-amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylum, 1-methyl-2- oxo-1H-pyridin-5-yl, 5-bromo-3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl- piperidi nyl) pyridine, 7- (1-methylpiperidin-2-yl) -pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2- a] pyrimidine-2,4-dione.

Биологическую активность синтезированных соединений определяли на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC₄(5) и DiBAC₄(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации как описано в [Okun I., Okun A., Kaler G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR²V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC₄(3)) светом с длиной волны 485 nm и измеряя интенсивность флуоресценции акцептора (DiBAC₄(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.The biological activity of the synthesized compounds was determined on rhabdomyosacoma cells, in which the nicotine receptor controls sodium permeability and, as a result, the cellular transmembrane electric potential, which, in turn, was measured using a pair of anionic fluorescent probes (DiBAC₄ (5) and DiBAC₄ (3 )) for changes in FRET during cell depolarization as described in [Okun I., Okun A., Kaler G. Pat. US 6,287,758, 2001]. The FRET measurements were performed using a VICTOR² V fluorescence parallel reader (PerkinElmer, USA) by excitation of a fluorescent donor (DiBAC₄ (3)) with light at a wavelength of 485 nm and measuring the fluorescence intensity of an acceptor (DiBAC₄ (5)) at a wavelength of 615 nm . When the cell membrane is depolarized as a result of activation of the nicotine receptor, the efficiency of the FRET increases, which is manifested in an increase in the acceptor fluorescence intensity.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа.The invention is described below using examples of the preparation of specific compounds and a focused library. The structures of the obtained compounds were confirmed by chromatographic and spectral analysis.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.

1-Метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-6'-иламин 2.1: белые кристаллы с т.пл. 96-97°С;¹Н ЯМР (ДМСО-D₆): 1.25 (м, 1Н), 1.45 (д, 1Н), 1.53 (м, 1Н), 1.63 (м, 1Н), 1.7 (м, 1Н), 1.78 (м, 1Н), 1.97 (с, 3Н), 2.0 (м, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 6.15 (ушир с, 2Н), 6.45 (дд, 1Н), 7.23 (д, 1Н), 7.8 (д, 1Н) и 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-2'-иламин 2.2: белые кристаллы, т.пл. 92-94°С;¹Н ЯМР (ДМСО-D₆): 1.25 -1.75 (м, 6Н), 1.85 (с, 3Н), 2.0 (тд, 1Н), 2.57 (дд, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 5.7 (ушир с, 2Н), 6.4 (д, 1Н), 7.27 (дд, 1Н), 7.75 (д, 1Н) получены, как описано в [Садыков, А. С.. Химия алкалоидов Anabasis Aphylla. Изд-во АН УзССР, Ташкент -1956, 94-95].1-Methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 2.1: white crystals with m.p. 96-97 ° C;¹ H NMR (DMSO-D₆ ): 1.25 (m, 1H), 1.45 (d, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.78 (m, 1H ), 1.97 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 6.15 (broad s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H) ), 7.8 (d, 1H) and 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamine 2.2: white crystals, mp. 92-94 ° C;¹ H NMR (DMSO-D₆ ): 1.25 -1.75 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.0 (td, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.9 (d, 1H), 5.7 (broad) s, 2H), 6.4 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H) were obtained as described in [Sadykov, A. S .. Chemistry of alkaloids Anabasis Aphylla. Publishing House of the Academy of Sciences of the Uzbek SSR, Tashkent -1956, 94-95].

Пример 1. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламин 1.1.1(1). Растворяют 5 ммоль 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-6'-иламина 2. в 10 мл 10% H₂SO₄ и 0.5 мл концентрированной HCl. К этому раствору медленно при перемешивании прибавляют 5 ммоль брома. После того как была прибавлена половина брома, начиналось выпадение осадка, который медленно растворялся при нагревании до 50°С. Полученный раствор перемешивают при 50°С 1 час, охлаждают и выдерживают при 0°С 24 часа. Затем реакционную массу выливают в водный раствор NaOH. Осадок отделяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1.1.1(1), с выходом 75%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25 (м, 1Н), 1.33 (м, 1Н), 1.5-1.65 (м, 3Н), 1.72 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 2.0 (т, 1Н), 2.65 (д, 1Н), 2.92 (д, 1Н), 6.0 (с, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 7.8 (с, 1Н). MS (70eV): M⁺ 269, 271.Example 1. 5'-Bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1). 5 mmol of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 2 is dissolved in 10 ml of 10% H₂ SO₄ and 0.5 ml of concentrated HCl. 5 mmol of bromine are slowly added to this solution with stirring. After half of the bromine was added, precipitation began, which slowly dissolved when heated to 50 ° C. The resulting solution was stirred at 50 ° C for 1 hour, cooled and kept at 0 ° C for 24 hours. Then the reaction mass is poured into an aqueous solution of NaOH. The precipitate was separated and recrystallized from acetonitrile. Obtain 1.1.1 (1), with a yield of 75%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.25 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 3H), 1.72 (d, 1H) ), 1.9 (s, 3H), 2.0 (t, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (s, 1H) . MS (70eV): M⁺ 269, 271.

Пример 2. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2' -иламин 1.2.1(1). К раствору 5 ммоль 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-2'-иламина 2.2 в 15 мл уксусной кислоты медленно прибавляли бром (5.2 ммоль) при комнатной температуре. Затем красный раствор нагревают до 50°С и перемешивают до появления желтой окраски (около 1 часа). Реакционную массу выливают в водный раствор NaOH, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1.2.1(1), с выходом 70%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 5Н), 2.0 (м+с, 4Н), 2.8-3.0 (м, 2Н), 6.5 (с, 2Н), 7.4 (с, 1Н), 7.9 (с, 1Н). MS (70eV): M⁺269, 271.Example 2.5. 5'-Bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2' -ylamine 1.2.1 (1). To a solution of 5 mmol of 1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamine 2.2 in 15 ml of acetic acid, bromine (5.2 mmol) was slowly added at room temperature. Then the red solution is heated to 50 ° C and stirred until a yellow color (about 1 hour). The reaction mixture was poured into an aqueous NaOH solution, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from acetonitrile. Obtain 1.2.1 (1), with a yield of 70%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.25 (m, 1H), 1.5-1.75 (m, 5H), 2.0 (m + s, 4H), 2.8-3.0 (m, 2H), 6.5 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H). MS (70eV): M⁺ 269, 271.

Пример 3. 5'-Бром-2-хлор-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.2.2(1). К раствору 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл HCl, охлажденному до -5°С, прикапывают раствор NaNO₂(1.2 ммоль) в 0.5 мл воды. Затем перемешивают при -5°С (1.5 часа), выливают реакционную массу в водный раствор Na₂СО₃, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток экстрагируют горячим гексаном. Гексановый экстракт концентрируют, получают 1.2.2(1), с выходом 90%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (д, 1Н), 8.1 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н).Example 3. 5'-Bromo-2-chloro-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.2.2 (1). To a solution of 1 mmol of 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 10 ml of HCl, cooled to -5 ° C, a solution of NaNO₂ (1.2 mmol) in 0.5 ml of water is added dropwise. Then it is stirred at -5 ° C (1.5 hours), the reaction mixture is poured into an aqueous solution of Na₂ CO₃ , extracted with ethyl acetate, the extract is dried over Na₂ SO₄ and concentrated. The residue was extracted with hot hexane. The hexane extract was concentrated to give 1.2.2 (1), in 90% yield,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

Пример 4. 5'-Бром-2-фтор-1 -метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.2.3(1). К раствору 10 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 20 мл 65% HF в пиридине при -10°С медленно прибавляют твердый NaNO₂ (15 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение 3 часов при -10°С реакционную массу выливают в холодный 20% водный раствор КОН (300 мл), экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Продукт подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.2.3(1), с выходом 75%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.07 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.27 (с, 1Н).¹⁹F ЯМР (CFCl₃): -77.62 (s).Example 4. 5'-Bromo-2-fluoro-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.2.3 (1). To a solution of 10 mmol of 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 20 ml of 65% HF in pyridine at −10 ° C. solid NaNO₂ (15 mmol) was slowly added over 1 hour. After stirring for 3 hours at -10 ° C, the reaction mass was poured into a cold 20% aqueous KOH solution (300 ml), extracted with ethyl acetate, the extract was dried over Na₂ SO₄ and evaporated. The product is flash chromatographed. Obtain 1.2.3 (1), with a yield of 75%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.5-1.75 (m, 4H), 2.0 (s, 3H) ), 2.1 (t, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).¹⁹ F NMR (CFCl₃ ): -77.62 (s).

Пример 5. 1-Метил-5'-(2-тиенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламин 1.1.4(1). Прибавляют 1 ммоль 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламина 1.2.1(1) в 2 мл ТГФ к смеси из 1.5 ммоль тиофен-2-бороновой кислоты 3.3(1) 3 ммоль Na₂СО₃ и 50 мг PdCl₂(PPh₃)₂ в 2 мл воды. Полученную смесь нагревают 10 мин при 130°С в микроволновой печи. После щелочной обработки и экстракции твердый продукт очищают флэш-хроматографией. Получают 1.1.4(1) с выходом 80%.¹Н ЯМР(DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.5-1.6 (м, 2Н), 1.67 (м, 1Н), 1.8 (м, 2Н), 2.05 (м+с, 4Н), 2.95 (м, 2Н) 6.4 (ушир с, 2Н), 7.1 (т, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.4 (д,1Н), 7.5 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н).Example 5. 1-Methyl-5 '- (2-thienyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3'] bipyridinyl-2'-ylamine 1.1.4 (1). Add 1 mmol of 5'-Bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamine 1.2.1 (1) in 2 ml THF to the mixture from 1.5 mmol of thiophene-2-boronic acid 3.3 (1) 3 mmol of Na₂ CO₃ and 50 mg of PdCl₂ (PPh₃ )₂ in 2 ml of water. The resulting mixture was heated for 10 min at 130 ° C in a microwave. After alkaline treatment and extraction, the solid product is purified by flash chromatography. 1.1.4 (1) is obtained with a yield of 80%.¹ H NMR (DMSO-d6): 1.35 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.05 (m + s, 4H), 2.95 ( m, 2H) 6.4 (broad s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).

Пример 6. 1-Метил-5'-формил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.5(1). К раствору 5 ммоль 5'-бром-2-фтор-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинила 1.2.3(1) в абсолютном ТГФ (50 мл) прикалывают при -80°С под аргоном 6 ммоль бутиллития (1.6 М в гексане). Реакционную массу перемешивают при -80°С 30 мин и затем сразу приливают 20 ммоль ДМФА. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем приливают 50 мл воды, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над Na₂SO₄, концентрируют и продукт очищают колоночной хроматографией. Получают 1.1.5(1), с выходом 85%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.45 (м, 2Н), 1.5-1.8 (м, 4Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (д, 1Н), 8.4 (д, 1Н), 8.7 (с, 1Н), 10.1 (с, 1Н).Example 6. 1-Methyl-5'-formyl-2-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.1.5 (1). To a solution of 5 mmol of 5'-bromo-2-fluoro-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.2.3 (1) in absolute THF (50 ml ) pin at -80 ° C under argon 6 mmol butyl lithium (1.6 M in hexane). The reaction mass is stirred at -80 ° C for 30 minutes and then immediately added 20 mmol of DMF. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, then 50 ml of water were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried over Na₂ SO₄ , concentrated and the product purified by column chromatography. 1.1.5 (1) is obtained, with a yield of 85%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3-1.45 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t , 1H), 2.95 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).

Пример 7. 1-Метил-5'-(3-фенилпропиламино)метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.7(1). Перемешивают 12 часов 1 ммоль 1-метил-5'-формил-2-фтор -1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинила 1.1.5(1), 3 ммоль 3-фенилпропиламина и 3 ммоль боргидрида натрия в 20 мл метанола. Затем прибавляют 20 мл 10% HCl, смесь перемешивают 10 мин, подщелачивают Na₂CO₃ и экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией. Получают 1.1.7(1), с выходом 60%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.45-2.6 (м, 6Н), 2.95 (д, 1Н), 3.07 (д, 1Н), 7.1-7.25 (м, 5Н), 7.9 (д, 1Н), 8.0 (с, 1Н).Example 7. 1-Methyl-5 '- (3-phenylpropylamino) methyl-2-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3'] bipyridinyl 1.1.7 (1). Stirred for 12 hours 1 mmol of 1-methyl-5'-formyl-2-fluoro -1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.1.5 (1), 3 mmol 3- phenylpropylamine and 3 mmol sodium borohydride in 20 ml of methanol. Then 20 ml of 10% HCl are added, the mixture is stirred for 10 minutes, basified with Na₂ CO₃ and extracted with ethyl acetate. The product was purified by column chromatography. 1.1.7 (1) is obtained, with a yield of 60%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.5-1.75 (m, 4H), 2.0 (s, 3H) ), 2.1 (t, 1H), 2.45-2.6 (m, 6H), 2.95 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 7.1-7.25 (m, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.0 ( s, 1H).

Пример 8. 1-(1-Метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-илметил)-3-(4-фторфенил)-1-(3-фенилпропил)-мочевина 1.1.7(2). Нагревают в микроволновой печи при 160°С 10 мин 0.3 ммоль 1-метил-5'-(3-фенилпропиламино) метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.7(1) и 0.4 ммоль 4-фторфенилизоцианата в 3 мл абсолютного этанола. Реакционную массу упаривают и получают количественно 1.1.7(2), LC-MS: 479 (М+1).Example 8. 1- (1-Methyl-2-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-5'-ylmethyl) -3- (4-fluorophenyl) - 1- (3-phenylpropyl) -urea 1.1.7 (2). Heated in a microwave oven at 160 ° C. for 10 min. 0.3 mmol of 1-methyl-5 '- (3-phenylpropylamino) methyl-2-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3'] bipyridinyl 1.1.7 (1) and 0.4 mmol of 4-fluorophenyl isocyanate in 3 ml of absolute ethanol. The reaction was evaporated to give quantitatively 1.1.7 (2), LC-MS: 479 (M + 1).

Пример 9. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1'H-[2,3']бипиридинил-2'-он 1.4.1(1). К раствору 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл 10% H₂SO₄, охлажденному до -5°С, прикапывают раствор NaNO₂ (1.2 ммоль) в 0.5 мл воды. Затем перемешивают при -5°С (1.5 часа), выливают реакционную массу в водный раствор Na₂СО₃, выпавший кристаллический продукт отфильтровывают. Получают 1.4.1(1), с выходом 65%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.1-1.3 (м, 2Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 3.2 (д, 1Н), 7.4 (с, 1Н), 7.55 (с, 1Н), MS (70eV): M⁺ 270, 272.Example 9. 5'-Bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1'H- [2,3 '] bipyridinyl-2'-one 1.4.1 (1). To a solution of 1 mmol of 5'-bromo-1-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 10 ml of 10% H₂ SO₄ , cooled to -5 ° C, was added dropwise a solution of NaNO₂ (1.2 mmol) in 0.5 ml of water. Then it is stirred at -5 ° C (1.5 hours), the reaction mass is poured into an aqueous solution of Na₂ CO₃ , the precipitated crystalline product is filtered off. Obtain 1.4.1 (1), with a yield of 65%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.1-1.3 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (t , 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), MS (70eV): M⁺ 270, 272.

Пример 10. 6-(1-Бензоилпиперидин-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1.5.1(1). Растворяют в 20 мл воды 10 ммоль 97% гидроксиламино-O-сульфокислоты, 10 ммоль 1-бензоил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1'H-[2,3']бипиридинила и 10 ммоль NaOH. Полученную смесь перемешивают 1 час при 70-90°С, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10 ммоль NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Затем водную фазу насыщают Na₂SO₄ и еще раз экстрагируют этилацетатом. Водную фазу упаривают в вакууме при 30°С. К остатку прибавляют 6 мл абсолютного этанола, неорганический осадок отфильтровывают, фильтрат охлаждают до -20°С и прибавляют 47% HI (0.72 мл, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -20°С 30 мин, осадок отфильтровывают и промывают 2 мл холодного абсолютного этанола. Получают 1'-амино-1-бензоил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-иум иодид 2.3(1), с выходом 40%, LC-MS 282 (М-128). Продукт хранят при низкой температуре. К суспензии из 10 ммоль соединения 2.3(1) и 15 ммоль К₂СО₃ в 50 мл сухого ДМФА медленно прибавляют 11 ммоль этилпропиолата 4.1, смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре при пропускании воздуха. Реакционную массу выливают в 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), летучие вещества удаляют в вакууме, а маслянистый коричневый остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 1.5.1(1), с выходом 25%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (т, 3Н), 1.55 (м, 3Н), 1.7 (м, 1Н), 1.95 (м, 1Н), 2.5 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 3.5-3.9 (ушир с, 1Н), 4.3 (к, 2Н), 5.5-5.9 (уширенный, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 7.6 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н).Example 10. 6- (1-Benzoylpiperidin-2-yl) -pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-carboxylic acid ethyl ester 1.5.1 (1). 10 mmol of 97% hydroxylamino-O-sulfonic acid, 10 mmol of 1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1'H- [2,3 '] bipyridinyl and 10 mmol of NaOH are dissolved in 20 ml of water. . The resulting mixture was stirred for 1 hour at 70-90 ° C, cooled to room temperature, 10 mmol of NaHCO_{3 was} added and extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The aqueous phase is then saturated with Na₂ SO₄ and extracted again with ethyl acetate. The aqueous phase is evaporated in vacuo at 30 ° C. 6 ml of absolute ethanol was added to the residue, the inorganic precipitate was filtered off, the filtrate was cooled to -20 ° C and 47% HI (0.72 ml, 4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at -20 ° C for 30 minutes, the precipitate was filtered off and washed with 2 ml of cold absolute ethanol. Obtain 1'-amino-1-benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-1'-ium iodide 2.3 (1), in 40% yield, LC-MS 282 (M-128). The product is stored at low temperature. To a suspension of 10 mmol of compound 2.3 (1) and 15 mmol of K₂ CO₃ in 50 ml of dry DMF, 11 mmol of ethyl propiolate 4.1 was slowly added, the mixture was stirred for 3 hours at room temperature while passing air. The reaction mass was poured into 200 ml of water, extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml), the volatiles were removed in vacuo and the oily brown residue was purified by column chromatography. Obtain 1.5.1 (1), with a yield of 25%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.5-3.9 (broad s, 1H), 4.3 (q, 2H), 5.5-5.9 (broad, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.6 (d , 1H), 8.1 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).

Пример 11. 6-(1-Бензоилпиперидин-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир 1.6.1(1). К суспензии из 10 ммоль соединения (2.3) и 15 ммоль К₂СО₃ в 50 мл сухого DMF медленно прибавляют 11 ммоль диметилацетилендикарбоксилата 4.2. Смесь перемешивают 7 часов при комнатной температуре до прекращения выделения пузырьков воздуха. Затем ее выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), летучие продукты удаляют в вакууме, а маслянистый коричневый остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 1.6.1(1), с выходом 25%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.55 (м, 3Н), 1.7 (м, 1Н), 1.95 (м, 1Н), 2.5 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 3.5-3.9 (ушир с, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.95 (с, 3Н), 5.6-5.9 (ушир с, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 7.65 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.75 (с, 1Н).Example 11. 6- (1-Benzoylpiperidin-2-yl) -pyrazolo [1,5-a] pyridin-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ether 1.6.1 (1). To a suspension of 10 mmol of compound (2.3) and 15 mmol of K₂ CO₃ in 50 ml of dry DMF, 11 mmol of dimethylacetylenedicarboxylate 4.2 is slowly added. The mixture was stirred for 7 hours at room temperature until the evolution of air bubbles ceased. Then it was poured into 200 ml of water, extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml), the volatiles were removed in vacuo and the oily brown residue was purified by column chromatography. Obtain 1.6.1 (1), with a yield of 25%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.55 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.5-3.9 (broad s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.6-5.9 (broad s, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.65 ( d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).

Пример 12. 6-Метил-2-оксо-8-(1-метил-2-пиперидинил)пиридо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновая кислота 1.7(1). К раствору 2 ммоль соединения 1.1 (R¹=СН₃, R²=H) в сухом этилацетате медленно прикапывают 2.5 ммоль цитраконового ангидрида 4.3 в течение 2-х часов при комнатной температуре. Реакционная масса краснеет и выпадает темный смолистый осадок. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 48 часов, затем концентрируют в вакууме и разделяют на препаративном хроматографе (H₂O-MeOH-AcOH), выделяют две диастереомерные фракции соединения 1.7(1) в соотношении 1:1 (общий выход 40%) с почти идентичными спектрами ЯМР.¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.6 (м, 5Н), 1.4 (с, 3Н), 1.8 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.75 (д, 1Н). 2.8 (д, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 3.15 (д, 1Н), 7.0 (д, 1Н), 7.75 (д, 1Н), 8.2 (с, 1Н).Example 12. 6-Methyl-2-oxo-8- (1-methyl-2-piperidinyl) pyrido [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid 1.7 (1). 2.5 mmol of citraconic anhydride 4.3 is slowly added dropwise to a solution of 2 mmol of compound 1.1 (R¹ = CH₃ , R² = H) in dry ethyl acetate for 2 hours at room temperature. The reaction mass turns red and a dark gummy precipitate forms. The reaction mass is stirred at room temperature for 48 hours, then concentrated in vacuo and separated on a preparative chromatograph (H₂ O-MeOH-AcOH), two diastereomeric fractions of compound 1.7 (1) are isolated in a 1: 1 ratio (total yield 40%) with almost identical NMR spectra.¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3-1.6 (m, 5H), 1.4 (s, 3H), 1.8 (d, 1H), 1.9 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.75 (d, 1H). 2.8 (d, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.2 (s, 1H).

Пример 13. 2-(1-Метил-пиперидин-2-ил)-бензо[с]-[1,8]нафтиридин 1.9(1). К раствору 3 ммоль Na₂CO₃ и 50 мг PdCl₂(PPh₃)₂ в 2 мл воды прибавляют 1.5 ммоль 2-формилфенилборной кислоты 4.4(1), а затем прибавляют 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламин 1.1.1(1) в 2 мл ТГФ. Реакционную массу нагревают 10 мин при перемешивании в микроволновой печи при 130°С. Раствор выливают в водный раствор Na₂СО₃, экстрагируют этилацетатом и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.9(1):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.9 (м, 5Н), 2.0 (с, 3Н), 2.0 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.2 (д, 1H), 7.85 (т, 1Н), 8.0 (т, 1H), 8.3 (д, 1Н), 8.9 (д, 1Н), 9.0 (с, 1Н), 9.1 (с, 1Н), 9.5 (с, 1Н). LCMS: 278 (М+1).Example 13. 2- (1-Methyl-piperidin-2-yl) -benzo [c] - [1.8] naphthyridine 1.9 (1). To a solution of 3 mmol of Na₂ CO₃ and 50 mg of PdCl₂ (PPh₃ )₂ in 2 ml of water, 1.5 mmol of 2-formylphenylboronic acid 4.4 (1) is added, and then 1 mmol of 5'-bromo-1-methyl-1 2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 1.1.1 (1) in 2 ml THF. The reaction mass is heated for 10 min with stirring in a microwave oven at 130 ° C. The solution was poured into an aqueous solution of Na₂ CO₃ , extracted with ethyl acetate and flash chromatographed. 1.9 (1):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.4 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 5H), 2.0 (s, 3H), 2.0 (t, 1H), 3.0 (d, 1H) ), 3.2 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.9 (d, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.1 (s, 1H) 9.5 (s, 1H). LCMS: 278 (M + 1).

Пример 14. 4-(4-Бромфенил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.1(1). К раствору 1 ммоля соединения 1.1 (R¹=СН₃, R²=H) в 10 мл абсолютного этанола прибавляют 1.1 ммоля 4-бромфенацилбромида 4.5(1) и кипятят полученную смесь при перемешивании 1 час. После охлаждения реакционную массу выливают в водный раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагируют дважды 30 мл этилацетата. Экстракт сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1.10.1(1), выход 80%,¹H ЯМР (ДМСО-d6): 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 4Н), 1.75 (д, 1Н), 1.97 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.5 (д, 1Н), 7.6 (д, 2Н), 7.9 (д, 2Н), 8.33 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). MS (70 eV) M⁺ 369, 371.Example 14. 4- (4-Bromophenyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.1 (1). To a solution of 1 mmol of compound 1.1 (R¹ = CH₃ , R² = H) in 10 ml of absolute ethanol, 1.1 mmol of 4-bromophenacyl bromide 4.5 (1) was added and the resulting mixture was boiled with stirring for 1 hour. After cooling, the reaction mass was poured into an aqueous solution of NaHCO₃ (100 ml) and extracted twice with 30 ml of ethyl acetate. The extract was dried over Na₂ SO₄ and evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate. Obtain 1.10.1 (1), yield 80%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.75 (d, 1H), 1.97 (s, 3H) 2.1 (t, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.33 (s, 1H); 8.4 (s, 1H). MS (70 eV) M⁺ 369, 371.

Пример 15. 7-(1-Метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты гидробромид 1.10.1(2). К раствору 10 ммоль соединения 1.1 (R¹=CH₃, R²=H) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 11 ммоль бромпировиноградной кислоты 4.5(2) и полученную смесь кипятят 3 часа. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 1.10.1(2), с выходом 70%,¹Н ЯМР(D₂O): 1.9 (м, 1Н), 2.15 (к, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.4 (м, 2Н), 2.85 (с, 3Н), 3.45 (т, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.6 (д, 1Н), 8.15 (АВ, 2Н), 8.5 (с, 1Н), 9.0 (с, 1Н).Example 15. 7- (1-Methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-4-carboxylic acid hydrobromide 1.10.1 (2). To a solution of 10 mmol of compound 1.1 (R¹ = CH₃ , R² = H) in 100 ml of absolute ethanol was added 11 mmol of bromopyruvic acid 4.5 (2) and the resulting mixture was boiled for 3 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered off and washed with ethanol. Obtain 1.10.1 (2), with a yield of 70%,¹ H NMR (D₂ O): 1.9 (m, 1H), 2.15 (q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.45 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 8.15 (AB, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.0 (s, 1H).

Пример 16. Общая методика получения амидов 7-(1-метил-2-пиперидинил) имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты 1.10.1(3-5). Растворяют 1 ммоль гидробромида 7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты 1.10.1(2), 1.1 ммоль POCl₃ и 1.5 ммоль соответствующего амина 3.8 в 2 мл сухого придина и нагревают полученную смесь 15 мин в микроволновой печи при 160°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в раствор NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом или хлористым метиленом, сушат экстракт над Na₂SO₄ и, если необходимо, подвергают флэш-хроматографии, или перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Получают 1.10.1(3-5), выход 30-80%, N-пропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)-имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(3):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (к, 2Н), 7.3 (д, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 8.2 (ушир с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н); N-(4-бромфенил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(4):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, ЗН), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 7.3 (д, 1H), 7.5 (д, 2Н), 7.6 (д, 1H), 7.9 (д, 2Н), 8.45 (с, 1H), 8.55 (с, 1Н), 10.3 (ушир с, 1Н); Н-(4-метоксибензил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(5):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1H), 2.95 (д, 1H), 3.22 (с, 3Н), 4.4 (д, 2Н), 6.85 (д, 2Н), 7.25 (д, 2Н), 7.3 (д, 1Н), 7.5 (д, 1H), 8.3 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н), 8.7 (ушир с, 1Н).Example 16. General procedure for the preparation of 7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-4-carboxylic acid amides 1.10.1 (3-5). Dissolve 1 mmol of 7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-4-carboxylic acid hydrobromide 1.10.1 (2), 1.1 mmol of POCl₃ and 1.5 mmol of the corresponding amine 3.8 in 2 ml of dry pridin and heat the mixture for 15 minutes in a microwave oven at 160 ° C. The reaction mass is cooled, poured into a NaHCO₃ solution, extracted with ethyl acetate or methylene chloride, the extract is dried over Na₂ SO₄ and, if necessary, flash chromatographed or recrystallized from a suitable solvent. Obtain 1.10.1 (3-5), yield 30-80%, N-propyl-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-4-carboxamide 1.10.1 (3 ):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.07 ( t, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2 (broad s, 1H), 8.27 ( s, 1H); 8.5 (s, 1H); N- (4-bromophenyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-4-carboxamide 1.10.1 (4):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.35 ( m, 1H), 1.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.07 (t, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.3 (broad s, 1H); H- (4-methoxybenzyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-4-carboxamide 1.10.1 (5):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.35 ( m, 1H), 1.45-1.65 (m, 6H), 1.75 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.07 (t, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 4.4 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.5 ( s, 1H), 8.7 (broad s, 1H).

Пример 17. Общий способ получения 6-(1-метилпиперидин-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-иламинов 1.10.2(1-13). Смешивают 1 ммоль соединения 2.1, 1.1 ммоль альдегида 3.9 и 1.1 ммоль изонитрила 3.10 в 5-10 мл метанола. К реакционной смеси прибавляют 4 ммоль уксусной кислоты и выдерживают при комнатной температуре 72 часа. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO₃, продукт отфильтровывают или экстрагируют этилацетатом, а затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат или этанола. В некоторых случаях используют флэш-хроматографию. Получают 1.10.2(1-13): 4-(3,4,5-триметоксифенил)-5-циклоаоктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(1):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25-1.7 (м, 21Н), 1.8 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.85 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.7 (с, 3Н), 3.85 (с, 6Н), 4.65 (с, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.5 (с, 2Н), 8.4 (с, 1Н); 4-(4-метокскарбонилифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(2):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.75 (м, 18Н), 1.87 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.85 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.7 (с, 3Н), 4.4 (с, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.3 (с, 1Н), 8.4 (д, 2Н); 4-(4-ацетамидофенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(3):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 20Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (с+м, 4Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.6 (с, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.6 (д, 2Н), 8.05 (д, 2Н), 8.15 (с, 1Н), 9.9 (с, 1Н); 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(4):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 33Н), 1,77 (д, 1H), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.9 (с, 2Н), 8.15 (с, 1Н). MS (70eV) M⁺544; 4-(4-гидроксифенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(5):¹H ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 19Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.5 (с, 1Н), 6.8 (д, 2Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.1 (с, 1Н), 9.3 (с, 1Н). MS (70eV) M⁺ 432; 4-(3,4-дигидроксифенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(6):¹H ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 19Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.5 (д, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 8.1 (с, 1Н), 8.7 (уширенный с, 2Н). MS (70eV) M⁺ 448; 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трнт-бутилфенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(7);¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 35Н), 1,77 (д, 1Н), 1.8 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 4.3 (с, 1Н), 6.8 (с, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 8.1 (с, 2Н), 8.25 (с, 1Н). MS (70eV) M⁺ 568; 4-(4-гидроксифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(8):¹НЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 17Н), 1,77 (д, 1Н), 1.85 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.08 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.75 (д, 2Н), 7.1 (д, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 8.0 (д, 2Н), 8.25 (с, 1Н), 9.3 (с, 1Н). MS (70eV) М⁺ 456; 4-(3,4-дигидрогсифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(9):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 17Н), 1,77 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 1.98 (с, 3Н), 2.08 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д. 1Н), 4.3 (с, 1Н), 6.7 (д, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.7 (уширенный с, 2Н). MS (70eV) М⁺ 472; 4-(N-этилкарбазолил-3)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(10):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 22Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.2 (м, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 4.6 (д, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.45 (м, 2Н), 7.6 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н), 8.2 (с, 1Н), 8.33 (д, 1Н), 8.9 (с, 1Н). MS (70eV) M⁺ 533; 4-(4-цианофенил)-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(11):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 6Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 4Н), 4.95 (т, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.85 (д, 2Н), 8.2 (с, 1Н), 8.3 (д, 2Н); 4-изопропил-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(12):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.2 (д, 6Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 4Н), 3.15 (м, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 8.0 (с, 1Н); 4-(4-толил)-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(13):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 6Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 2.8-2.9 (м, 3Н), 2.96 (д, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1Н), 8.0 (д, 2Н), 8.15 (с, 1Н).Example 17. General method for producing 6- (1-methylpiperidin-2-yl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-ylamines 1.10.2 (1-13). 1 mmol of compound 2.1, 1.1 mmol of aldehyde 3.9 and 1.1 mmol of isonitrile 3.10 are mixed in 5-10 ml of methanol. 4 mmol of acetic acid was added to the reaction mixture and held at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was poured into an aqueous solution of NaHCO₃ , the product was filtered off or extracted with ethyl acetate, and then recrystallized from hexane / ethyl acetate or ethanol. In some cases, flash chromatography is used. Obtain 1.10.2 (1-13): 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 ( 1):¹ H NMR (DMSO-d 6): 1.25-1.7 (m, 21H), 1.8 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 4.65 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 2H), 8.4 ( s, 1H); 4- (4-methoxcarbonyliphenyl) -5- (1-adamantylamino) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (2):¹ H NMR (DMSO-d6 ): 1.3-1.75 (m, 18H), 1.87 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 2H); 4- (4-acetamidophenyl) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (3):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2- 1.7 (m, 20H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s + m, 4H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.6 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.9 (s, 1H) ); 4- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (4):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2-1.7 (m, 33H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d , 1H), 3.15 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.9 (s, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (70eV) M⁺ 544; 4- (4-hydroxyphenyl) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (5):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2- 1.7 (m, 19H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.15 (m, 1H) 4.5 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.3 (s, 1H). MS (70eV) M⁺ 432; 4- (3,4-dihydroxyphenyl) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (6):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2-1.7 (m, 19H), 1.75 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H) ), 8.7 (broad s, 2H). MS (70eV) M⁺ 448; 4- (4-hydroxy-3,5-di-tront-butylphenyl) -5- (1-adamantylamino) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 ( 7);¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2-1.7 (m, 35H), 1.77 (d, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.8 ( d, 1H), 2.95 (d, 1H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.1 (s, 2H), 8.25 (s , 1H). MS (70eV) M⁺ 568; 4- (4-hydroxyphenyl) -5- (1-adamantylamino) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (8):¹ NMR (DMSO-d6) : 1.2-1.7 (m, 17H), 1.77 (d, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.08 (t, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.95 (d , 1H), 4.4 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.3 (s, 1H). MS (70eV) M⁺ 456; 4- (3,4-dihydroxyphenyl) -5- (1-adamantylamino) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (9):¹ H NMR (DMSO -d6): 1.2-1.7 (m, 17H), 1.77 (d, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.08 (t, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.95 (d. 1H), 4.3 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.7 (broad s, 2H). MS (70eV) M⁺ 472; 4- (N-ethylcarbazolyl-3) -5-cyclooctylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (10):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.2-1.7 (m, 22H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.2 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.6 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.15 (d, 1H) ), 8.2 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.9 (s, 1H). MS (70eV) M⁺ 533; 4- (4-cyanophenyl) -5-propylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (11):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 ( t, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8-3.0 (m, 4H), 4.95 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (d, 2H); 4-isopropyl-5-propylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (12):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H) , 1.2 (d, 6H), 1.3-1.7 (m, 7H), 1.77 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8-3.0 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.0 (s, 1H); 4- (4-tolyl) -5-propylamino-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine 1.10.2 (13):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 ( t, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.75 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.32 (s, 3H) , 2.8-2.9 (m, 3H), 2.96 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 8.0 (d, 2H) ), 8.15 (s, 1H).

Пример 18. Общий способ получения N-[6-(1-метилпиперидин-2-ил)-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил]-ацетамидов и их аналогов 1.10.2(14-18). Нагревают 0.5 ммоль амина 1.10.2(1-13) и 1 ммоль соответствующего хлорангидрида, ангидрида, изоцианата или изотиоцианата в 2.5 мл сухого диоксана или ТГФ 10 мин в микроволновой печи при 170°С. Реакционную массу выливают в водный раствор NaHCO₃, экстрагируют несколько раз этилацетатом и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.10.2(14-18), с выходом 60-80%: N-трифторацетил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(14):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (м, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.6 (м,1Н), 3.9 (м, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1Н), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (д, 2Н), 8.4 (с, 1Н); N-ацетил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(15);¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 11Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.4 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1H), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (д, 2Н), 8.1 (с, 1Н); N-(4-фторфенилкарбамоил)-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(16):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1.78 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 2.9 (м, 2Н), 3.4 (м,1Н), 3.7 (м, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.25 (д, 2Н), 7.35 (м, 3Н), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (м, 2Н), 7.95 (д, 1Н), 8.6 (с, 1Н); N-бензоил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(17):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1.75 (д, 1Н), 1.85 и 1.95 (2с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.3 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.5 (м, 1Н), 4.1 (м, 1Н), 6.95 (м, 2Н), 7.15 (м, 3Н), 7.25 (т, 1Н), 7.3 (м, 2Н), 7.4 (м, 1Н), 7.8 (м, 2Н), 8.1 (с, 1Н). MS (70 eV) М⁺ 466; N-(4-фторфенилкарбамоил)-N-пропил-4-изопропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(18): 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.75 (м, 11Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 3Н), 3.4 (м,1Н), 3.6 (м, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 7.5 (д, 1Н), 7.9 (д, 1Н), 8.25 (с, 1Н).Example 18. The general method for producing N- [6- (1-methylpiperidin-2-yl) -imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] -acetamides and their analogues 1.10.2 (14-18). Heated 0.5 mmol of amine 1.10.2 (1-13) and 1 mmol of the corresponding acid chloride, anhydride, isocyanate or isothiocyanate in 2.5 ml of dry dioxane or THF for 10 min in a microwave oven at 170 ° C. The reaction mass was poured into an aqueous solution of NaHCO₃ , extracted several times with ethyl acetate and flash chromatographed. Obtain 1.10.2 (14-18), with a yield of 60-80%: N-trifluoroacetyl-N-propyl-4- (4-tolyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2- a] pyridin-5-amine 1.10.2 (14):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 7H), 1.75 (d, 1H), 1.95 ( 2s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (d , 1H), 7.6 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.4 (s, 1H); N-acetyl-N-propyl-4- (4-tolyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-5-amine 1.10.2 (15);¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 11H), 1.95 (2s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.1 (s, 1H ); N- (4-fluorophenylcarbamoyl) -N-propyl-4- (4-tolyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-5-amine 1.10.2 (16) :¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 7H), 1.78 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.32 (s , 3H), 2.9 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.6 (s, 1H); N-benzoyl-N-propyl-4- (4-tolyl) -7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-5-amine 1.10.2 (17):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 7H), 1.75 (d, 1H), 1.85 and 1.95 (2s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.3 (s, 3H) ), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.3 (m, 2H) 7.4 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 8.1 (s, 1H). MS (70 eV) M⁺ 466; N- (4-fluorophenylcarbamoyl) -N-propyl-4-isopropyl-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-5-amine 1.10.2 (18): 0.9 (t , 3H), 1.2-1.75 (m, 11H), 1.95 (2s, 3H), 2.1 (t, 1H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).

Пример 19. 7-(1-Метил-2-пиперидинил)имидазо [1,2-а]пиридин-5-карбоновая кислота гидробромид 1.11.1(1). К раствору 10 ммоль соединения (1.2: R¹=СН₃, R²=H) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 11 ммоль бромпировиноградной кислоты 4.5(2), кипятят 3 часа, охлаждают и упаривают, затем остаток снова растворяют в 25 мл MeCN/MeOH 1:1 и выдерживают полученный раствор в течение 12 часов при 0°С. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 1.11.1(1), с выходом 77%,¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.7 (м, 1Н), 1.95-2.0 (м, 5Н), 2.15 (м, 1Н), 2.3 (с, 3Н), 3.6 (д, 1Н), 4.9 (д, 1Н), 7.1 (дд, 1Н), 7.7 (д, 1Н), 8.6 (с, 1Н), 8.63 (д, 1Н), 9.6 (ушир с, 1Н), 12.8 (ушир с, 1Н).Example 19. 7- (1-Methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylic acid hydrobromide 1.11.1 (1). To a solution of 10 mmol of the compound (1.2: R¹ = CH₃ , R² = H) in 100 ml of absolute ethanol was added 11 mmol of bromopyruvic acid 4.5 (2), boiled for 3 hours, cooled and evaporated, then the residue was redissolved in 25 ml of MeCN / MeOH 1: 1 and incubated the resulting solution for 12 hours at 0 ° C. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. Obtain 1.11.1 (1), with a yield of 77%,¹ H NMR (DMSO-d6): 1.7 (m, 1H), 1.95-2.0 (m, 5H), 2.15 (m, 1H), 2.3 (s, 3H) ), 3.6 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.6 (br s, 1H ), 12.8 (broad s, 1H).

Пример 20. Общий способ получения амидов 7-(1-метил-2-пиперидинил) имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты 1.11.1(2-3). Растворяют 1 ммоль соединения 1.11.1(1), 1.1 ммоль POCl₃ и 1.5 ммоль соответствующего амина 3-8 в 2 мл сухого пиридина и нагревают смесь 15 мин в микроволновой печке при 160°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в водный раствор NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом или хлористым метиленом, сушат над Na₂SO₄ и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.11.1(2-3), с выходом 30-80%: N-пропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксамид 1.11.1(2):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.35-1.85 (м, 8Н), 2.0 (с, 3Н), 2.2 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (к, 2Н), 3.7 (д, 1Н), 6.95 (дд, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 8.2 (ушир с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 8.4 (д, 1Н); N-фенетил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксамид 1.11.1(3):¹Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.5 (м, 2Н). 1.6-1.85 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.15 (т, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 3.0 (д, 1Н), 3.5 (к, 2Н), 3.7 (д, 1Н), 6.95 (дд, 1Н), 7.2-7.35 (м, 6Н), 8.2 (ушир т, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.45 (д, 1Н)Example 20. General method for producing amides of 7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylic acid 1.11.1 (2-3). Dissolve 1 mmol of compound 1.11.1 (1), 1.1 mmol of POCl₃ and 1.5 mmol of the corresponding amine 3-8 in 2 ml of dry pyridine and heat the mixture for 15 minutes in a microwave oven at 160 ° C. The reaction mass is cooled, poured into an aqueous solution of NaHCO₃ , extracted with ethyl acetate or methylene chloride, dried over Na₂ SO₄ and flash chromatographed. Obtain 1.11.1 (2-3), with a yield of 30-80%: N-propyl-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxamide 1.11.1 (2 ):¹ H NMR (DMSO-d6): 0.9 (t, 3H), 1.35-1.85 (m, 8H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.25 ( q, 2H), 3.7 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.2 (broad s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.4 (d, 1H); N-phenethyl-7- (1-methyl-2-piperidinyl) imidazo [1,2-a] pyridin-5-carboxamide 1.11.1 (3):¹ H NMR (DMSO-d6): 1.3-1.5 (m, 2H). 1.6-1.85 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.15 (t, 1H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (d, 1H), 3.5 (q, 2H), 3.7 (d, 1H) , 6.95 (dd, 1H), 7.2-7.35 (m, 6H), 8.2 (broad t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)

Пример 21. В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинов или их смесей общей формулы 1.1.1 и 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинов или их смесей общей формулы 1.2.1 заключается в действии брома 3.1 на соответственно 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламином 2.1 или 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламином 2.2 по схеме 1Example 21. In accordance with this invention, a method for producing 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamines or mixtures thereof of the general formula 1.1.1 and 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamines or mixtures thereof of the general formula 1.2.1 consists in the action of bromine 3.1 on 1.2, respectively, 3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamine 2.1 or 1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3'] bipyridinyl-2'-ylamine 2.2 according to scheme 1

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.in which R¹ has the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-6'-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.2 и энантиомерных 5'-бром-2'-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или их смесей общей формулы 1.2.2 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присуствии соляной кислоты на соответственно 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинами 1.1.1 или на 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинами 1.2.1 по схеме 2In accordance with this invention, a method for producing 5'-bromo-6'-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1.2 and enantiomeric 5'-bromo- 2'-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyls or mixtures thereof of the general formula 1.2.2 consists in the action of sodium nitrite 3.2 in the presence of hydrochloric acid on respectively 5'-bromine -1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamines 1.1.1 or 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro - [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamines 1.2.1 according to scheme 2

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.in which R¹ has the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-6'-фтор-1,2,3,4,5,б-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или общей формулы 1.1.3 и энантиомерных 5'-бром-2'-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или их смесей общей формулы 1.2.3 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присутствии HF на соответственно 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинами 1.1.1 или 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинами 1.2.1 по схеме 3In accordance with this invention, a method for producing 5'-bromo-6'-fluoro-1,2,3,4,5, b-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls or of the general formula 1.1.3 and enantiomeric 5'-bromo -2'-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyls or mixtures thereof of the general formula 1.2.3 consists in the action of sodium nitrite 3.2 in the presence of HF on 5'-bromo, respectively -1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamines 1.1.1 or 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-2'-ylamines 1.2.1 according to scheme 3

в которых R¹ имеет вышеуказанное значение.in which R¹ has the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.4 заключается во взаимодействии в присутствии палладиевого катализатора соответствующих бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 с борными кислотами 3.3 или [1,3,2]диоксабороланами 3.4 по схеме 4In accordance with this invention, a method for producing substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1.4 consists in reacting in the presence of a palladium catalyst the corresponding bromo-1,2,3, 4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyls 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 or 1.2.3 with boric acids 3.3 or [1,3,2] dioxaborolanes 3.4 according to scheme 4

в которых: R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, a R^3a представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.in which: R¹ and R² are as defined above, and R^3a is optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.

В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.5 заключается в последовательном действии на соответствующие бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 бутиллитием 3.5, а затем диметилформамидом 3.6 по схеме 5In accordance with this invention, a method for producing 5'-formyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1.5 consists in sequential action on the corresponding bromo-1,2, 3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 or 1.2.3 butyl lithium 3.5, and then dimethylformamide 3.6 according to scheme 5

в которых: R¹ и R² имеют вышеуказанное значение.in which: R¹ and R² have the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-карбоновых кислот общей формулы 1.1.6 заключается в последовательном действии на соответствующие бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 бутиллитием 3.5, а затем СО₂ 3.7 по схеме 6In accordance with this invention, a method for producing 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyl-5'-carboxylic acids of the general formula 1.1.6 consists in sequential action on the corresponding bromo-1,2 , 3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyl 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 or 1.2.3 butyl lithium 3.5, and then CO₂ 3.7 according to Scheme 6

в которых: R¹ и R² имеют вышеуказанное значение.in which: R¹ and R² have the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-аминометил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.7 заключается в последовательном взаимодействии аминов 3.8 с 5'-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилами 1.1.5 и восстановлении образующихся продуктов реакции по схеме 7In accordance with this invention, a method for producing 5'-aminomethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1.7 consists in the sequential reaction of amines 3.8 with 5'-formyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyl 1.1.5 and reduction of the resulting reaction products according to scheme 7

в которых: R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, а R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель.in which: R¹ and R² have the above meaning, and R¹¹ and R¹² independently of one another represent a hydrogen atom or an inert substituent.

В соответствии с данным изобретением способ получения замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.8 заключается в ацилировании аминов 3.8 производными 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-карбоновых кислот 1.1.6.1 по схеме 8In accordance with this invention, a method for producing substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.1.8 consists in the acylation of amines 3.8 with derivatives 1,2,3,4,5, 6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyl-5'-carboxylic acids 1.1.6.1 according to scheme 8

в которых: R¹, R², R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, а R¹³ представляет атом хлора, имидазол-1-ил или остаток смешанного ангидрида.in which: R¹ , R² , R¹¹ and R¹² have the above meaning, and R¹³ represents a chlorine atom, imidazol-1-yl or a mixed anhydride residue.

В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилонов общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.4.1 и 1.4.2 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присутствии серной кислоты на 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилиламинами 1.1.1 или 1.2.1 и последующем алкилировании образующихся энантиомерных 5'-бром-1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилонов или их смесей общей формулы 1.3.1 и 1.4.1 алкилирующими реагентами 3.9 по схеме 9In accordance with this invention, a method for producing 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-1'H-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls of the general formula 1.3.1, 1.3.2, 1.4.1 and 1.4.2 consists in the action of sodium nitrite 3.2 in the presence of sulfuric acid on 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinylamines 1.1.1 or 1.2.1 and subsequent alkylation of the resulting enantiomeric 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-1'H-hexahydro [2,3 '] bipyridinylones or mixtures thereof of the general formula 1.3.1 and 1.4.1 with alkylating reagents 3.9 according to the scheme 9

в которых: R¹, R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.in which: R¹ , R³ and R⁴ have the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-a]пиридинов общей формулы 1.5.1, 1.5.2 или 1.5.3 заключается во взаимодействии солей 1'-амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-ия 2.3 с этиловым эфиром ацетиленкарбоновой кислоты 4.1, последующим гидролизом образующихся эфиров 1.5.1 до кислот 1.5.2 и ацилировании аминов 3.8 производными кислоты 1.5.2а до амидов 1.5.3 по схеме 10In accordance with this invention, a method for producing piperidin-2-yl-pyrazolo [1,5-a] pyridines of the general formula 1.5.1, 1.5.2 or 1.5.3 consists in the interaction of salts 1'-amino-1,2,3, 4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyl-1'-yl 2.3 with acetylene carboxylic acid ethyl ester 4.1, followed by hydrolysis of the resulting esters 1.5.1 to acids 1.5.2 and acylation of amines 3.8 with acid derivatives 1.5.2a to amides 1.5.3 according to scheme 10

в которых: R¹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, а Х представляет атом хлора, имидазол-ил или остаток смешанного ангидрида.in which: R¹ , R¹¹ and R¹² have the above meaning, and X represents a chlorine atom, imidazol-yl or the residue of a mixed anhydride.

В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридинов общей формулы 1.6 заключается во взаимодействии солей 1'-амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-ия 2-3 с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 4.2, гидролизом образующихся диэфиров 1.6.1 до дикислот 1.6.2, дегидратацией последних в ангидриды 1.6.3 и превращением последних в амиды 1.6.4 и 1.6.5 или имиды 1.6.6 взаимодействием с аминами 3.8 или 3.10 по схеме 11In accordance with this invention, a method for producing piperidin-2-yl-pyrazolo [1,5-a] pyridines of the general formula 1.6 consists in the interaction of salts 1'-amino-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2 , 3 '] bipyridinyl-1'-2-3 with diethyl ether of acetylenedicarboxylic acid 4.2, hydrolysis of the resulting diesters 1.6.1 to diacids 1.6.2, dehydration of the latter into anhydrides 1.6.3 and conversion of the latter into amides 1.6.4 and 1.6. 5 or imides 1.6.6 by interaction with amines 3.8 or 3.10 according to scheme 11

в которых: R¹, R¹¹ и R¹² имеют вышеуказанное значение, a R¹³ представляет атом водорода или остаток первичного амина.in which: R¹ , R¹¹ and R¹² have the above meaning, and R¹³ represents a hydrogen atom or a residue of a primary amine.

В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидинов общей формулы 1.7 и 1.8 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 (R⁴=NH₂) или 1.2 (R⁴=NH₂) c малеиновыми ангидридами 4.3 по схеме 12In accordance with this invention, a method for producing piperidin-2-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidines of the general formula 1.7 and 1.8 consists in the interaction of amino-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyls 1.1 (R⁴ = NH₂ ) or 1.2 (R⁴ = NH₂ ) with maleic anhydrides 4.3 according to scheme 12

в которых: R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, а R¹⁴ представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный карбоксиметил или необязательно замещенный аминкарбонилметил.in which: R¹ and R³ have the above meaning, and R¹⁴ represents a hydrogen atom, an inert substituent, optionally substituted carboxymethyl or optionally substituted aminocarbonylmethyl.

В соответствии с данным изобретением способ получения 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридинов общей формулы 1.9 заключается во взаимодействии 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинов 1.1.1 с α-формилборными кислотами 4.4 по схеме 13In accordance with this invention, a method for producing 3-piperidin-2-yl- [1,8] naphthyridines of the general formula 1.9 consists in the interaction of 5'-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl-6'-ylamines 1.1.1 with α-formylboronic acids 4.4 according to scheme 13

в которых R¹, R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанное значение.in which R¹ , R⁷ and R⁸ have the above meaning.

В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридинов общей формулы 1.10.1 и 1.11.1 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 с α-галогенкарбонильными соединениями 4.5 по схеме 14In accordance with this invention, a method for producing piperidin-2-yl-imidazo [1,2-a] pyridines of the general formula 1.10.1 and 1.11.1 consists in the interaction of amino-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.1 with α-halogenocarbonyl compounds 4.5 according to scheme 14

в которых R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, a R^9a и R^10a независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенную карбоксильную группу или необязательно замещенную карбомаильную группу.in which R¹ and R³ have the above meaning, and R^9a and R^10a independently represent a hydrogen atom, an inert substituent, an optionally substituted carboxyl group, or an optionally substituted carbomoyl group.

В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридинов общей формулы 1.10.2 и 1.11.2 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 с альдегидами 3.9 и изоцианидами 3.10 по схеме 15In accordance with this invention, a method for producing piperidin-2-yl-imidazo [1,2-a] pyridines of the general formula 1.10.2 and 1.11.2 consists in the interaction of amino-1,2,3,4,5,6-hexahydro [2,3 '] bipyridinyl 1.1 with aldehydes 3.9 and isocyanides 3.10 according to scheme 15

в которых R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение, а R^9b представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил, а R^10b представляет замещенную аминогруппу.in which R¹ and R³ have the above meaning, and R^9b represents optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, and R^10b represents a substituted amino group.

Пример 22. Фокусированная библиотека новых (пиперидин-2-ил)-пиридинов общей формулы 1. Фокусированную библиотеку составляют из 35 соединений, синтез которых описан в примерах 1-20, и определяют их активность на никотиновый рецептор на клетках рабдомиосакомы. В качестве стандарта используют грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивают в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО₂ 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96 луночных тарелок. Среду удаляют из лунок и замещают свежей средой (250 μL), содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ по каждому красителю. Клетки инкубируют в течение 30 минут для того, чтобы концентрации красителей уравновесились между внутри и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30 минутного уравновешивания красителей производят первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (I_o), после чего изучаемые 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), растворенные в диметилсульфоксиде, добавляют в каждую лунку. Концентрацию доводят до 30 μM и измеряют флуоресценцию при нулевом времени (°I_i). Клетки выдерживают 10 минут вместе с 3-пиридилметиламинами общей формулы (1) или (2), после чего производят повторное измерение флуоресценции (¹⁰I_i). Прирост интенсивности (^ΔI_i=¹⁰I_i-⁰I_i) характеризует деполяризацию клеток, которую выражают в процентах относительно деполяризации, вызванной грамицидином Д (^ΔI_ГрД=¹⁰I_ГрД-⁰I_ГрД):^ΔI_i/^ΔI_ГрД×100%. Эффект каждого соединения измеряют в четырех повторах и достоверность эффекта оценивают по коэффициенту Стюдента с доверительным интервалом 95%. Результаты скрининга биологической активности на никотиновый рецептор изменялись от нескольких единиц % ГрД до нескольких десятков% ГрД и свидетельствовали о перспективности новых соединений общей формулы 1.Example 22. A focused library of new (piperidin-2-yl) -pyridines of the general formula 1. The focused library consists of 35 compounds, the synthesis of which is described in examples 1-20, and their activity on the nicotinic receptor on rhabdomyosacoma cells is determined. Gramicidin is used as a standard. Rhabdomyosacoma cells are grown in Dulbecco medium at 37 ° C in a humid atmosphere with a CO₂ content_of 5% to about 100% confluence in the wells of 96 well plates. The medium is removed from the wells and replaced with fresh medium (250 μL) containing a mixture of dyes in a 1: 1 ratio at a final concentration of 1 μM for each dye. Cells are incubated for 30 minutes so that dye concentrations are balanced between the intracellular and extracellular environments in accordance with the cellular transmembrane potential. After balancing the dyes for 30 minutes, the first measurement of the cell fluorescence at rest (I_o ) is carried out, after which the 3-pyridylmethylamines of the general formula (1) or (2), dissolved in dimethyl sulfoxide, are added to each well. The concentration was adjusted to 30 μM and fluorescence was measured at zero time (° I_i ). Cells were incubated for 10 minutes together with 3-pyridylmethyl amines of the general formula (1) or (2), after which a fluorescence measurement (¹⁰ I_i ) was repeated. The increase in intensity (^Δ I_i =¹⁰ I_i -⁰ I_i ) characterizes the depolarization of cells, which is expressed as a percentage relative to depolarization caused by gramicidin D (^Δ I_GrD =¹⁰ I_GrD -⁰ I_GrD ):^Δ I_i /^Δ I_GrD × 100%. The effect of each compound is measured in four repetitions and the reliability of the effect is evaluated by the Student coefficient with a confidence interval of 95%. The results of screening the biological activity for the nicotinic receptor varied from a few units of% GrD to several tens of% GrD and testified to the promise of new compounds of the general formula 1.

Claims (9)

Translated fromRussian

1. Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1 1. Azaheterocycles comprising a piperidin-2-yl- fragment of general formula 1

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которыхin the form of individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates in whichR¹ представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель;R¹ represents a hydrogen atom, an inert substituent or an NH-protecting substituent;W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил, исключая соединения общей формулы 1, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион.W is an optionally substituted azaheterocyclyl such as pyridin-3-yl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-6-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-7-yl , 3,4-dihydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-9-yl, imidazo [1,2-a] pyrimidin-6-yl, imidazo [1,2-a] pyrimidin-8-yl or [1,8] naphthyridin-3-yl, excluding compounds of general formula 1, in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl, halogen-substituted pyridin- 3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyrid in-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2-yl-pyridin-5-yl, 2 -chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-5-yl, 2 amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium or 1-methyl-2-oxo-1H-pyridin-5-yl, 5-bromo-3- (2-N-tert. -butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 7- (1-methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2, 4-dione.2. Соединения по п.1, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы общей формулы 1.1 и 1.22. The compounds according to claim 1, which are 1,2,3,4,5,6-hexahydro- [2,3 '] bipyridinyls of the General formula 1.1 and 1.2

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которыхin the form of individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates in whichR¹ имеет вышеуказанное значение;R¹ has the above meaning;R² представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу или необязательно замещенную аминогруппу; R³ представляет атом галогена, формильную группу, карбоксильную группу, необязательно замещенную алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминометильную группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.R² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted amino group; R³ represents a halogen atom, a formyl group, a carboxyl group, an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted aminocarbonyl group, an optionally substituted aminomethyl group, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclyl.3. Соединения по п.1, представляющие 1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилоны общей формулы 1.3 и 1.43. The compounds according to claim 1, representing 1,2,3,4,5,6-1'H-hexahydro- [2,3 '] bipyridinylones of the General formula 1.3 and 1.4

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ и R³имеют вышеуказанное значение, а R⁴ представляет атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ and R³ are as defined above and R⁴ is a hydrogen atom, an inert substituent or an electrophilic substituent.4. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридины общей формулы 1.5 и 1.6:4. The compounds according to claim 1, which are piperidin-2-yl-pyrazolo [1,5-a] pyridines of the general formula 1.5 and 1.6:

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которыхin the form of individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates in whichR¹ и R³ имеют вышеуказанное значение;R¹ and R³ have the above meaning;R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или R⁵ и R⁶ вместе с карбонильными группами, к которым они присоединены, и вместе с атомами углерода, к которым присоединены карбонильные группы, образуют необязательно замещенный по атому азота пирролидин-2,5-дион.R⁵ and R⁶ independently represent an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, or R⁵ and R⁶ together with the carbonyl groups to which they are attached and together with the carbon atoms to which the carbonyl groups are attached form an optionally substituted at the nitrogen atom pyrrolidin-2,5-dione.5. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидины общей формулы 1.7 и 1.85. The compounds according to claim 1, which are piperidin-2-yl-pyrido [1,2-a] pyrimidines of the general formula 1.7 and 1.8

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹, R³ и R⁵имеют вышеуказанное значение.as single enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates, in which R¹ , R³ and R⁵ have the above meaning.6. Соединения по п.1, представляющие собой 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридины общей формулы 1.96. The compounds according to claim 1, which are 3-piperidin-2-yl- [1,8] naphthyridines of the general formula 1.9

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R¹ имеет вышеуказанное значение, а R⁷ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический или ароматический цикл.as individual enantiomers or mixtures of enantiomers, or pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates thereof, in which R¹ is as defined above and R⁷ and R^8, together with the carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted heterocyclic or aromatic ring.7. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридины общей формулы 1.10 и 1.117. The compounds according to claim 1, which are piperidin-2-yl-imidazo [1,2-a] pyridines of the general formula 1.10 and 1.11

в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которыхin the form of individual enantiomers or mixtures of enantiomers or their pharmaceutically acceptable salts, oxides or hydrates in whichR¹ и R³ имеют вышеуказанное значение; аR¹ and R³ have the above meaning; butR⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную аминогруппу.R⁹ and R¹⁰ independently represent a hydrogen atom, an inert substituent, optionally substituted phenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group or optionally substituted amino group.8. Фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений, включающая, по крайней мере, один 2-азагетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат по п.1, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион.8. A focused library for searching for biologically active compounds, comprising at least one 2-azaheterocycle of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof according to claim 1, excluding 5-bromo-3- (2-N tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, and compounds in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl, halogen substituted pyridin-3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2-yl- pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2- aminopyridin-5-yl, 2-amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium or 1-methyl-2-oxo-1H-pyridin-5-yl, 7- (1-methylpiperidine -2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении действия никотинового рецептора, включающая, по крайней мере, один азагетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат по п.1, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил) пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион. 9. A pharmaceutical composition having activity against the action of a nicotinic receptor, comprising at least one azaheterocycle of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof according to claim 1, excluding 5-bromo-3- (2- N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, 5- (4-fluorophenyl) -3- (2-N-tert-butoxycarbonyl-piperidinyl) pyridine, and compounds in which W is unsubstituted pyridin-3-yl, unsubstituted pyridin-3-yl 1-oxide, alkyl substituted pyridin-3-yl, halogen-substituted pyridin-3-yl, 2-carboxymethylpyridin-3-yl optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-3-yl, 3-fluoropyridin-5-yl, 5- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl, 3-ethoxycarbonylpyridin-5-yl, 3-piperidin-2- yl-pyridin-5-yl, 2-chloropyridin-5-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, [2,3 '] bipyridin-5-yl, optionally substituted at the nitrogen atom of the amino group 2-aminopyridin-5-yl, 2-amino-3-nitropyridin-5-yl, 1-amino-pyridin-3-ylium or 1-methyl-2-oxo-1H-pyridin-5-yl, 7- (1 -methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione, 9- (1-methylpiperidin-2-yl) pyrido [1,2-a] pyrimidin-2,4-dione.