RU2125466C1 - Ultrasonic contrast medium containing gas-filled microparticles, method of microparticles preparing (variants), gas-filled microparticles - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, ultrasonic analysis. SUBSTANCE: contrast medium has gas-filled particles (diameter is less 10 mcm). Microparticle shell consists of polyalkylcyan- -acrylates or γ-,α- or β--hydroxycarboxylic acid esters and microparticles are suspended in pharmaceutically acceptable suspension medium. Specific gravity of microparticles is less 0.7 g/cm³. Microparticles are obtained by dispersing monomeric cyanacrylate in an acid aqueous solution for 5 min - 3 h. Microparticles are separated, placed in pharmaceutically acceptable suspension medium and dried by freezing out. The second variant of a method: α-,β- or γ--Hydroxycarboxylic acid ester is dissolved in harmless solvent, obtained solution is added at dispersing to gas-containing liquid and dispersing is continued in the presence of water-dispersed emulsifier for 30 min - 2 h. Obtained microparticles are separated, placed in pharmaceutically acceptable suspension medium and dried by freezing out. Invention claims microparticles filled with gas and having polymeric shell. Invention can be used in medicine in ultrasonic analysis, in part, in oncology. EFFECT: improved method of producing, enhanced pharmacological safety. 28 cl, 1 tbl

Description

Translated fromRussian

Изобретение относится к специальным контрастным средам для ультразвуковой диагностики, включающие газонаполненные микрочастицы, оболочка которых состоит из полицианакрилатов или сложных полиэфиров α- , β- или γ-гидроксикарбоновых кислот, а также к способам их получения. The invention relates to special contrast media for ultrasound diagnostics, including gas-filled microparticles, the shell of which consists of polycyanoacrylates or polyesters of α-, β- or γ-hydroxycarboxylic acids, as well as to methods for their preparation.

Известно, что с помощью периферического введения растворов, которые содержат мелкие пузырьки газа, можно получить контрасты сердечного эха (Roelandt J. Ultrasound Med. Biol., 8:471 - 492, 1982). Эти пузырьки газа получают в физиологически совместимых растворах, например, путем встряхивания, взбалтывания или путем добавления двуокиси углерода. Но они не стандартизированы по их числу и размерам и могут быть воспроизведены только неадекватно. Также они обычно неустойчивы, так что их жизнь коротка. Их средние диаметры большей частью больше, чем размер эритроцитов, так что легочное капиллярное прохождение с последующим контрастированием таких органов, как отделы сердца, печень, почки или селезенки, невозможно. Более того, они непригодны для количественных оценок, поскольку ультразвуковое эхо, продуцируемое ими, состоит из нескольких процессов, которые нельзя отделить друг от друга, таких как рост, соединение и растворение пузырьков. Таким образом, невозможно, например, получить информацию о временах прохождения с помощью этих ультразвуковых контрастных сред путем измерения хода контраста в миокарде. Для этой цели необходимы контрастные среды, чьи рассеивающие элементы имеют адекватную стабильность. It is known that by peripheral administration of solutions that contain small gas bubbles, cardiac echo contrasts can be obtained (Roelandt J. Ultrasound Med. Biol., 8: 471 - 492, 1982). These gas bubbles are obtained in physiologically compatible solutions, for example, by shaking, shaking, or by adding carbon dioxide. But they are not standardized in their number and size and can only be reproduced inadequately. They are also usually unstable, so their life is short. Their average diameters are mostly larger than the size of red blood cells, so pulmonary capillary passage with subsequent contrasting of organs such as the heart, liver, kidneys or spleen is impossible. Moreover, they are not suitable for quantitative estimates, since the ultrasonic echo produced by them consists of several processes that cannot be separated from each other, such as the growth, connection, and dissolution of bubbles. Thus, it is impossible, for example, to obtain information about the transit times using these ultrasound contrast media by measuring the course of contrast in the myocardium. For this purpose, contrast media are necessary whose scattering elements have adequate stability.

Стабилизация пузырьков газа с помощью сахара описывается в EP 0131540. При этом, хотя воспроизводимость и однородность контрастного эффекта улучшается, эти пузырьки не выдерживают прохождения через легкое. The stabilization of gas bubbles with sugar is described in EP 0131540. However, although the reproducibility and uniformity of the contrast effect is improved, these bubbles cannot withstand passage through the lung.

В EP 0122624 и 0123235 указано, что эффект стабилизации пузырьков газа сахарами, сахарными спиртами и солями улучшается посредством добавления поверхностно-активных веществ. С помощью этих ультразвуковых контрастных сред обеспечиваются легочный капиллярный путь прохождения и возможность для визуализации артериального бедренного кровеносного сосуда и других органов, таких как печень или селезенка. Но в этом случае контрастный эффект ограничивается сосудистыми полостями, поскольку пузырьки не поглощаются клетками тканей. EP 0122624 and 0123235 indicate that the effect of stabilizing gas bubbles with sugars, sugar alcohols and salts is improved by the addition of surfactants. Using these ultrasound contrast media, the pulmonary capillary pathway and the ability to visualize the arterial femoral blood vessel and other organs such as the liver or spleen are provided. But in this case, the contrast effect is limited to the vascular cavities, since the bubbles are not absorbed by tissue cells.

Ни одна из описанных ультразвуковых контрастных сред не остается неизменной в теле в течение продолжительного периода времени. С помощью этих сред невозможно распознавание органов с достаточной интенсивностью сигнала путем селективной концентрации после внутривенного введения, или количественные оценки. None of the described ultrasound contrast media remains constant in the body for an extended period of time. Using these media, it is impossible to recognize organs with sufficient signal intensity by selective concentration after intravenous administration, or quantitative estimates.

Инкапсуляция газов, как например, воздуха, в качестве ультразвуковой контрастной среды описывается в EP 0224934. Материал стенок, используемый в этом случае, состоит из протеина, в частности, альбумина сыворотки человека с известными аллергенными свойствами, к которым путем денатурации можно добавить цитотоксические эффекты. Encapsulation of gases, such as air, as an ultrasonic contrast medium is described in EP 0224934. The wall material used in this case consists of a protein, in particular human serum albumin with known allergenic properties, to which cytotoxic effects can be added by denaturation.

Газонаполненные микрочастицы для ультразвуковой диагностики, основанные на биологически разрушающихся синтетических материалах, описываются в опубликованном патенте EP 0327490. Эти среды имеют достаточное in vivo время жизни, и после внутривенного введения концентрируются внутриклеточно в ретикулоэндотелиальной системе, и, таким образом, в печени и селезенке. В данном патентном описании также указываются полицианакрилаты или α- , β- или γ-гидроаксикарбоновые кислоты, но частицы согласно изобретению отличаются от описанных в EP 0327490 в том, что удельная плотность частиц равна < 0,7 г/см³.Gas-filled microparticles for ultrasound diagnostics based on biodegradable synthetic materials are described in published patent EP 0327490. These media have sufficient in vivo lifetimes and, after intravenous administration, are concentrated intracellularly in the reticuloendothelial system, and thus in the liver and spleen. Polyacyanacrylates or α-, β- or γ-hydroxycarboxylic acids are also indicated in this patent specification, but the particles according to the invention differ from those described in EP 0327490 in that the specific gravity of the particles is <0.7 g / cm³ .

Более низкая плотность частиц в соответствии с изобретением, следовательно, является результатом того, что при том же самом размере они содержат больше газа. Поскольку интенсивность ультразвукового эха, продуцируемого рассеянием и отражением пузырьков газа, зависит от радиуса газового ядра в шестой степени, то, следовательно, частицы согласно изобретению представляют собой значительно более эффективную ультразвуковую контрастную среду, чем среды, описанные в EP 0327490. The lower particle density in accordance with the invention, therefore, is the result of the fact that at the same size they contain more gas. Since the intensity of the ultrasonic echo produced by the scattering and reflection of gas bubbles depends on the radius of the gas core to the sixth degree, therefore, the particles according to the invention are a significantly more effective ultrasonic contrast medium than the media described in EP 0327490.

Это увеличение объема газа достигается согласно изобретению путем уменьшения толщины стенок. Неожиданно оказалось, что частицы согласно изобретению, несмотря на меньшую толщину стенок, все еще являются достаточно устойчивыми, чтобы выдержать прохождение через легкое. This increase in gas volume is achieved according to the invention by reducing the wall thickness. It was unexpectedly found that the particles according to the invention, despite the smaller wall thickness, are still stable enough to withstand passage through the lung.

Новые "тонкостенные" частицы можно получать, используя способы в соответствии с изобретением. New "thin-walled" particles can be obtained using the methods in accordance with the invention.

Размер частиц, требуемый с точки зрения капиллярного пути прохождения, составляет < 10 мкм. Предпочтительными являются частицы со средним диаметром 0,2 - 2 мкм. Это требование также выполняется при использовании способа в соответствии с изобретением. The particle size required from the point of view of the capillary passage is <10 μm. Particles with an average diameter of 0.2 to 2 microns are preferred. This requirement is also satisfied when using the method in accordance with the invention.

Удельная плотность частиц, полученных в соответствии со способом изобретения, составляет 0,05 - 0,7 г/см³, из чего вычисляется средняя толщина стенки частиц, составляющая 10 - 50 нм.The specific density of particles obtained in accordance with the method of the invention is 0.05-0.7 g / cm³ , from which the average particle wall thickness of 10-50 nm is calculated.

Сравнение свойств полицианакрилатных частиц по изобретению, полученных в соответствии с примером 9 данной заявки, со свойствами частиц, полученных в соответствии с примером 2 EP 0327490, представлено в таблице. A comparison of the properties of the polycyanoacrylate particles of the invention obtained in accordance with Example 9 of this application with the properties of particles obtained in accordance with Example 2 of EP 0327490 is presented in the table.

На основе удельного веса частиц, составляющего 0,15 г/см³, полученных в соответствии с примером 9 изобретения, вычислено, что средняя толщина стенки примерно в 10 раз меньше, а объем газа приблизительно на 60% больше.Based on the specific gravity of particles of 0.15 g / cm³ obtained in accordance with Example 9 of the invention, it is calculated that the average wall thickness is about 10 times less and the gas volume is about 60% more.

Эти значения хорошо согласуются с результатами снимков, полученных с помощью сканирующего электронного микроскопа . These values are in good agreement with the results of images obtained using a scanning electron microscope.

Неожиданно оказалось, что для частиц в соответствии с изобретением при ультразвуковых исследованиях помимо усиления сигнала, вызываемого рассением, наблюдается также повышение контраста частицами вследствие того, что они возбуждаются до независимых сигналов при облучении ультразвуком подходящего звукового давления и подходящей частоты. It was unexpectedly found that for particles in accordance with the invention during ultrasound studies, in addition to amplification of the signal caused by scattering, there is also an increase in the contrast of the particles due to the fact that they are excited to independent signals when the radiation is irradiated with a suitable sound pressure and a suitable frequency.

Из-за этого неожиданно наблюдаемого явления, во-первых, возникает новая область использования сред согласно изобретению для диагностики опухолей в печени и селезенке. Таким образом, здоровая ткань оказывается окрашенной по методу Доплера кодирования цветом после периферического венозного введения микрочастиц согласно изобретению, в то время как области опухолей оказываются в меньшей степени или вообще не кодированы цветом. Due to this unexpectedly observed phenomenon, firstly, a new area of use of the media according to the invention for the diagnosis of tumors in the liver and spleen arises. Thus, healthy tissue is stained using Doppler coding with color after peripheral venous administration of microparticles according to the invention, while tumor regions are less or not color coded.

Кроме того, благодаря описанным преимуществам частиц - большему объему газа плюс независимые ультразвуковые сигналы - можно достичь хороших контрастов уже при значительно меньшем числе частиц. В результате этой повышенной эффективности необходимы лишь малые количества (в диапазоне мкг) полимерного вещества для хорошего ультразвукового контраста, посредством чего повышается степень фармакологической безопасности. In addition, due to the described advantages of the particles - a larger gas volume plus independent ultrasonic signals - good contrasts can be achieved even with a significantly smaller number of particles. As a result of this increased efficiency, only small amounts (in the μg range) of the polymeric substance are necessary for good ultrasonic contrast, thereby increasing the degree of pharmacological safety.

Таким образом, в типичном эксперименте на животных, на бигле (коротконогой гончей), уже 25 мкг частиц на кг массы тела (кг T) давало оптимальный, однородный контраст левых полостей сердца. При использовании частиц по EP 0327490 нельзя было добиться сравнимого контраста, до тех пор, пока не использовали дозу 2 мг/кг массы тела. Thus, in a typical animal experiment, on a beagle (short-legged hound), already 25 μg of particles per kg body weight (kg T) gave an optimal, uniform contrast of the left cavities of the heart. When using particles according to EP 0327490, a comparable contrast could not be achieved until a dose of 2 mg / kg body weight was used.

Частицы, описанные в EP 0327490, добавляли при дозе примерно 3 мг/мл, а частицы в соответствии с изобретением - при дозе 0,04 мг/мл. Видно, что, несмотря на очевидно меньшую концентрацию, достигнут значительно лучший контрастный эффект. The particles described in EP 0327490 were added at a dose of about 3 mg / ml, and the particles in accordance with the invention were added at a dose of 0.04 mg / ml. It can be seen that, despite the obviously lower concentration, a significantly better contrast effect was achieved.

Другой аспект изобретения относится к способам получения микрочастиц согласно изобретению. Another aspect of the invention relates to methods for producing microparticles according to the invention.

Для получения микрочастиц на основе полицианакрилата процедуру проводят таким образом, что мономерный цианакрилат в кислом водном растворе, насыщенном газом, который необязательно содержит по крайней мере одно поверхностно-активное вещество, диспергируют роторно-статорным смесителем, полученные частицы после диспергирования в течение от 5 минут до 3 часов отделяют, необязательно промывают водой, затем абсорбируют в фармацевтически приемлемой суспензионной среде и высушивают вымораживанием, а суспензию преимущественно взбалтывают в течение замораживания. Предпочтительно в качестве цианакрилата используют бутиловый сложный эфир, в качестве газа используют воздух, азот, кислород, благородные газы или двуокись углерода. Вместо роторно-статорного смесителя можно также использовать сравнимые устройства (такие как, например, сосуд с мешалкой), которые обеспечивают интенсивное диспергирование смеси. В качестве поверхностно-активного вещества используют вещество (вещества) из группы полисорбатов, октил- или нонил-фенолов, сложных эфиров макроголь-глицерина или цетомакроголей или Полоксамеров^(R) или их смесей. pH водного насыщенного газом раствора предпочтительно составляет 1,8 - 4,5, для подгонки pH особенно пригодны соляная кислота и фосфорная кислота. Отделение частиц происходит путем центрифугирования или флотации. Пригодной суспензионной средой является вода для целей инъекции, необязательно с добавлением поваренной соли, и/или глюкозы, и/или маннита, и/или лактозы, которая необязательно дополнительно также содержит поверхностно-активное вещество, такое как, например, из группы полисорбатов, октил или нонил-фенолов, сложных эфиров макроголь-глицерина или цетомакроголей или веществ из группы Полоксамеров^(R) или их смесей и/или многоатомных спиртов.To obtain polycyanacrylate-based microparticles, the procedure is carried out in such a way that the monomeric cyanoacrylate in an acidic aqueous solution saturated with a gas, which optionally contains at least one surfactant, is dispersed with a rotor-stator mixer, the particles obtained after dispersing for 5 minutes to 3 hours are separated, optionally washed with water, then absorbed in a pharmaceutically acceptable suspension medium and freeze-dried, and the suspension is preferably shaken in freezing course. Preferably, butyl ester is used as cyanoacrylate, air, nitrogen, oxygen, noble gases or carbon dioxide are used as gas. Instead of a rotor-stator mixer, you can also use comparable devices (such as, for example, a vessel with a stirrer), which provide intensive dispersion of the mixture. As a surfactant, a substance (s) from the group of polysorbates, octyl or nonyl phenols, esters of macrogol-glycerol or cetomacrogols or Poloxamers^(R) or mixtures thereof are used. The pH of the aqueous gas-saturated solution is preferably 1.8 to 4.5; hydrochloric acid and phosphoric acid are particularly suitable for adjusting the pH. Particles are separated by centrifugation or flotation. A suitable suspension medium is water for injection purposes, optionally with the addition of sodium chloride and / or glucose and / or mannitol and / or lactose, which optionally additionally also contains a surfactant, such as, for example, from the group of polysorbates, octyl or nonyl phenols, esters of macrogol-glycerol or cetomacrogols or substances from the group of Poloxamers^(R) or mixtures thereof and / or polyols.

Для получения микрочастиц на основе сложных полиэфиров процедуру проводят таким образом, что сложный полиэфир α-, β- или γ- гидроксикарбоновой кислоты, необязательно вместе с вододиспергируемым эмульгатором, растворяют в безвредном для здоровья растворителе, и этот раствор добавляют при диспергировании мешалкой-растворителем или ультразвуковой мешалкой в жидкость, которая, если эмульгатор уже не был добавлен вместе со сложным полиэфиром, содержит вододиспергируемый эмульгатор, полученные частицы после диспергирования в течение 30 минут - 2 часов отделяют, необязательно промывают водой, затем их помещают в фармацевтически приемлемую суспензионную среду и высушивают вымораживанием. To obtain polyester-based microparticles, the procedure is carried out in such a way that the polyester of α-, β- or γ-hydroxycarboxylic acid, optionally together with a water-dispersible emulsifier, is dissolved in a health-friendly solvent, and this solution is added when dispersed with a solvent-mixer or ultrasonic stirrer into a liquid, which, if the emulsifier has not already been added together with the polyester, contains a water-dispersible emulsifier, the resulting particles after dispersion for 30 minutes m - 2 hours is separated, optionally washed with water, then they are placed in a pharmaceutically acceptable suspension medium and freeze-dried.

Согласно изобретению предпочтительным являются полимеры молочной кислоты или гликолевой кислоты, а также их сополимеры. В качестве безвредного растворителя предпочтительно используют нагретый этиловый спирт. В качестве газообразной жидкости предпочтительно используют воду или глицерин 87%, предпочтительными газами являются воздух, азот, кислород, благородные газы или двуокись углерода. В качестве вододиспергируемого эмульгатора можно упомянуть фосфатидилхолин или сахарозо-пальмитатстеарат 15, а также их смеси. В качестве фармацевтически приемлемой суспензионной среды пригодными являются те же самые среды, что и в случае частиц на основе полицианакрилата. Polymers of lactic acid or glycolic acid, as well as their copolymers, are preferred according to the invention. Heated ethyl alcohol is preferably used as a harmless solvent. As a gaseous liquid, preferably 87% water or glycerin is used, the preferred gases are air, nitrogen, oxygen, noble gases or carbon dioxide. As the water-dispersible emulsifier, mention may be made of phosphatidylcholine or sucrose-palmitate stearate 15, as well as mixtures thereof. As a pharmaceutically acceptable suspension medium, the same media are suitable as in the case of polycyanacrylate particles.

Сушка вымораживанием микрочастиц согласно изобретению преимущественно происходит посредством добавления веществ, которые защищают частицы в сушке вымораживанием от разрушения и/или агломерации (так называемых криопротекторов). В качестве криопротекторов можно благоприятно добавить при концентрации 1 - 15% суспензии биополимеры (например, альбумин, стерилизованный желатин, оксиполижелатин, желатинполисукцинат, сшитые полипептиды), синтетические макромолекулярные вещества (например, повидон, поливиниловый спирт), сахара (например, сахарозу, лактозу, трегалозу, рафинозу), сахарные спирты (например, маннит, сорбит) или смеси этих фамацевтических вспомогательных средств. Добавление криопротекторов в соответствии с изобретением происходит либо в среде получения, путем абсорбции микрочастиц после отделения флотацией в растворе криопротектора, либо путем добавления к суспензии непосредственно перед сушкой вымораживанием. Freeze-drying of microparticles according to the invention mainly occurs by adding substances that protect the particles in the dryer by freezing from destruction and / or agglomeration (the so-called cryoprotectants). At a concentration of 1-15% suspension, biopolymers (e.g., albumin, sterilized gelatin, hydroxypoly gelatin, gelatin polysuccinate, crosslinked polypeptides), synthetic macromolecular substances (e.g. povidone, polyvinyl alcohol), sugar (e.g. sucrose, lacquer, can be added favorably as cryoprotectants) trehalose, raffinose), sugar alcohols (for example, mannitol, sorbitol), or mixtures of these famacetic adjuvants. The addition of cryoprotectants in accordance with the invention occurs either in the production medium, by absorbing microparticles after separation by flotation in a cryoprotectant solution, or by adding to the suspension immediately before freezing drying.

Неожиданно было обнаружено, что дополнительно к криопротектору благоприятно добавление вещества, оптимизирующего сушку вымораживанием, из группы полиолов (т.е. глицерина, пропиленгликоля) или DMCO (диметилсульфоксида) при концентрации 0,1 - 3%. It was unexpectedly found that in addition to the cryoprotectant, it is favorable to add a substance that optimizes freeze-drying from the group of polyols (i.e. glycerol, propylene glycol) or DMCO (dimethyl sulfoxide) at a concentration of 0.1-3%.

Сушка вымораживанием преимущественно происходит таким образом, чтобы предотвратить флотацию микрочастиц согласно изобретению в течение вымораживания. Для этой цели благоприятно предварительно охлаждать суспензию микрочастиц согласно изобретению, замораживать ее при скорости замораживания 2 градуса Кельвина в минуту или более и сушить ее вымораживанием. Freeze-drying preferably takes place in such a way as to prevent the flotation of microparticles according to the invention during freezing. For this purpose, it is advantageous to pre-cool the suspension of microparticles according to the invention, to freeze it at a freezing speed of 2 degrees Kelvin per minute or more and dry it by freezing.

Другим важным преимуществом способа получения в соответствии с изобретением по сравнению со способами, описанными в EP 0327490, является то, что газонаполненные частицы можно получать одностадийным способом без применения вредного для здоровья и экологически опасного органического растворителя или вспомогательного средства. Another important advantage of the production method in accordance with the invention in comparison with the methods described in EP 0327490 is that gas-filled particles can be obtained in a single-stage process without the use of an unhealthy and environmentally hazardous organic solvent or auxiliary agent.

Получение инъецируемого препарата частиц согласно изобретению, готового для применения, происходит путем ресуспендирования лиофилизата в фармацевтически приемлемой суспензионной среде, такой как, например, воде, водных растворах одной или более неорганических солей, таких как физиологические растворы электролитов и буферные растворы, такие как, например, водные растворы Тирода моно- или дисахаридов, таких как глюкоза или лактоза, сахарных спиртов, таких как маннит, которые необязательно дополнительно содержат поверхностно-активное вещество, например, из группы полисорбатов, октиловых или нониловых фенолов, сложных эфиров макрогольглицерина или цетомакроголей или веществ из группы Полоксамеров или их смесей, и/или физиологически совместимый многоатомный спирт, такой как глицерин, но предпочтительно в воде, пригодной для инъекций. Общая концентрация необязательно растворенных веществ составляет 0 - 15 мас.%. The preparation of an injectable preparation of particles according to the invention, ready for use, is carried out by resuspending the lyophilisate in a pharmaceutically acceptable suspension medium, such as, for example, water, aqueous solutions of one or more inorganic salts, such as physiological electrolyte solutions and buffer solutions, such as, for example Tyrode aqueous solutions of mono- or disaccharides, such as glucose or lactose, sugar alcohols, such as mannitol, which optionally additionally contain surface-active exists, for example, from the group of polysorbates, octyl or nonyl phenols, esters or cetomacrogol makrogolglitserina or substances from the group of poloxamers or mixtures thereof, and / or physiologically compatible polyhydric alcohol such as glycerine, but preferably water, suitable for injection. The total concentration of optionally dissolved substances is 0-15% by weight.

Альтернативный способ для получения инъецируемых препаратов, готовых для применения, состоит в том, что в способе согласно изобретению для получения микрочастиц обходятся без конечной сушки вымораживанием. Для повышения безопасности введения можно непосредственно перед инъекцией выполнить фильтрацию суспензии. Это осуществляется преимущественно с помощью фильтра, прикрепленного между шприцем и канюлей, который служит для удержания агрегатов, необязательно встречающихся в случае ошибок при работе, но позволяет проходить неагрегированным частицам. В качестве материала фильтра пригодным являются в основном имеющиеся в продаже мембранные фильтры. Но неожиданно, при выборе фильтров оказалось, что наилучшие результаты достигаются с помощью специальных многослойных мембран из полипропиленовых микронитей. Особенно удобными оказались фильтры с абсолютной скоростью удержания 10 - 20 мкм. Эти фильтры также способны задерживать меньшие агрегаты частиц, но которые нежелательны при внутривенном использовании, например 5 - 10 мкм. An alternative method for preparing injectable preparations ready for use is that in the method according to the invention, microparticles are dispensed with without final freeze drying. To increase the safety of administration, it is possible to filter the suspension immediately prior to injection. This is carried out mainly by means of a filter attached between the syringe and cannula, which serves to hold the aggregates, optionally encountered in case of errors during operation, but allows non-aggregated particles to pass through. As a filter material, mainly commercially available membrane filters are suitable. But unexpectedly, when choosing filters, it turned out that the best results are achieved using special multilayer membranes made of polypropylene microfilaments. Particularly convenient were the filters with an absolute retention rate of 10 - 20 microns. These filters are also capable of retaining smaller particle aggregates, but which are undesirable when used intravenously, for example 5-10 microns.

Концентрацию контрастной среды, готовой для применения, можно установить в диапазоне 0,1 - 20 мг, предпочтительно 2 - 6 мг частиц/мл суспензионной среды. Инъецируемая доза зависит от желательного применения и составляет, например, в цветовой ультразвуковой эхографии Доплера, а при исследовании сосудов в диапазоне 1 - 500, предварительно 10 - 100 мкг частиц/кг массы тела, при исследовании печени и селезенки в диапазоне 50 - 1000, предпочтительно 200 - 600 мкг/кг массы тела. The concentration of the contrast medium, ready for use, can be set in the range of 0.1 to 20 mg, preferably 2 to 6 mg of particles / ml of suspension medium. The injected dose depends on the desired application and is, for example, in color Doppler ultrasound imaging, and when examining blood vessels in the range of 1-500, previously 10-100 μg of particles / kg body weight, in the study of the liver and spleen in the range of 50-1000, preferably 200 - 600 mcg / kg body weight.

Изобретение поясняется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1
0,4 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 60 мл раствора HCl при pH 2,0, который содержал 1% Полоксамера 407, с помощью роторно-статорного смесителя в течение 5 минут. Микрочастицы со средним размером 2 мкм центрифугировали и помещали в 300 мл водного раствора 1% Полоксамера и 5% глюкозы. При определении плотности получили удельный вес 0,2 г/см³.Example 1
0.4 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 60 ml of a HCl solution at pH 2.0, which contained 1% Poloxamer 407, using a rotor-stator mixer for 5 minutes. Microparticles with an average size of 2 μm were centrifuged and placed in 300 ml of an aqueous solution of 1% Poloxamer and 5% glucose. When determining the density received a specific gravity of 0.2 g / cm³ .

Пример 2
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, но раствор соляной кислоты имел pH 2,5, а Полоксамер 407 заменяли октоксинолом-9. Микрочастицы имели средний размер примерно 0,9 мкм и удельный вес 0,2 г/см³. Их помещали в 300 мл 5% раствора маннита, который содержал 0,1% полисорбата 20.Example 2
The same procedure was repeated as in example 1, but the hydrochloric acid solution had a pH of 2.5, and Poloxamer 407 was replaced with octoxynol-9. The microparticles had an average size of about 0.9 μm and a specific gravity of 0.2 g / cm³ . They were placed in 300 ml of 5% mannitol solution, which contained 0.1% polysorbate 20.

Пример 3
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, но раствор соляной кислоты имел pH 3,0, а Полоксамер 407 заменяли цетомакроголем 1200. Средний размер частиц составлял 1,5 мкм, а удельный вес 0,3 г/см³. Их помещали в 300 мл 5% раствора маннита, который содержал 0,1% цетомакроголя 1200 и 5% повидона.Example 3
The same procedure was repeated as in example 1, but the hydrochloric acid solution had a pH of 3.0, and Poloxamer 407 was replaced by cetomacrogol 1200. The average particle size was 1.5 μm and the specific gravity was 0.3 g / cm³ . They were placed in 300 ml of 5% mannitol solution, which contained 0.1% of cetomacrogol 1200 and 5% povidone.

Пример 4
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, а Полоксамер 407 заменяли 5% полисорбатом 40. Средний размер микрочастиц составлял 1,0 мкм, а удельный вес 0,4 г/см³. Их помещали в 300 мл 5% раствора маннита, который содержал 1% макроголглицерин гидроксистеарата.Example 4
The same procedure was repeated as in example 1, and Poloxamer 407 was replaced with 5% polysorbate 40. The average microparticle size was 1.0 μm, and the specific gravity was 0.4 g / cm³ . They were placed in 300 ml of 5% mannitol solution, which contained 1% macrogolglycerol hydroxystearate.

Пример 5
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, а Полоксамер 407 заменяли 5% макроголглицерин-гидроксистеаратом. Средний размер частиц составляли 0,9 мкм, и они имели удельный вес 0,3 г/см³. Их помещали в 300 мл 5% раствора маннита, который содержал 1% макроголглицерин-гидроксистеарата и 10% пропиленгликоля.Example 5
The same procedure was repeated as in Example 1, and Poloxamer 407 was replaced with 5% macrogolglycerol-hydroxystearate. The average particle size was 0.9 μm, and they had a specific gravity of 0.3 g / cm³ . They were placed in 300 ml of 5% mannitol solution, which contained 1% macrogolglycerol-hydroxystearate and 10% propylene glycol.

Пример 6
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, но бутиловый сложный эфир цианакриловой кислоты заменяли этиловым сложным эфиром цианакриловой кислоты. Микрочастицы имели средний размер 1,5 мкм и удельный вес 0,2 г/см³. Их помещали в 300 мл водного раствора 1% Полоксамера 407 и 5% глюкозы.Example 6
The same procedure was repeated as in Example 1, but the cyanoacrylic acid butyl ester was replaced with the cyanoacrylic acid ethyl ester. The microparticles had an average size of 1.5 μm and a specific gravity of 0.2 g / cm³ . They were placed in 300 ml of an aqueous solution of 1% Poloxamer 407 and 5% glucose.

Пример 7
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 1, но бутиловый сложный эфир цианакриловой кислоты заменяли изопропиловым сложным эфиром цианакриловой кислоты. Микрочастицы имели средний размер 1,3 мкм, и удельный вес 0,2 г/см³. Их помещали в 300 мл водного раствора 1% Полоксамера 407 и 5% маннита и 10% пропиленгликоля.Example 7
The same procedure was repeated as in Example 1, but the butyl ester of cyanoacrylic acid was replaced with the isopropyl ester of cyanoacrylic acid. The microparticles had an average size of 1.3 μm, and a specific gravity of 0.2 g / cm³ . They were placed in 300 ml of an aqueous solution of 1% Poloxamer 407 and 5% mannitol and 10% propylene glycol.

Пример 8
3 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 300 мл раствора HCl с pH 2,0, который содержал 1% Полоксамера 407, с помощью смесителя в течение 120 минут. Микрочастицы со средним размером 2 мкм и удельным весом 0,1 г/см³ отделяли флотацией и помещали в 5 л 5% раствора маннита, который содержал 1% Полоксамера 407 и 10% пропиленгликоля.Example 8
3 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 300 ml of a HCl solution with a pH of 2.0, which contained 1% Poloxamer 407, using a mixer for 120 minutes. Microparticles with an average size of 2 μm and a specific gravity of 0.1 g / cm³ were separated by flotation and placed in 5 l of 5% mannitol solution, which contained 1% Poloxamer 407 and 10% propylene glycol.

Пример 9
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 8, но Полоксамер 407 заменяли октоксинолом-9, а pH устанавливали 2,5. Средний размер микрочастиц составлял 0,8 мкм, их удельный вес был 0,15 г/см³. Их помещали в 5 л 0,9% раствора поваренной соли, который содержал 0,1% цетомакроголя 1200.Example 9
The same procedure was repeated as in example 8, but Poloxamer 407 was replaced with octoxynol-9, and the pH was adjusted to 2.5. The average microparticle size was 0.8 μm, and their specific gravity was 0.15 g / cm³ . They were placed in 5 l of 0.9% sodium chloride solution, which contained 0.1% of cetomacrogol 1200.

Пример 10
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 8, но Полоксамер 407 заменяли цетомакроголем 1200. Средний размер микрочастиц составлял 1,8 мкм, а их удельный вес равнялся 0,4 г/см³. Их помещали в 5 л 5% раствора глюкозы, который содержал 0,2% цетомакроголя 1200.Example 10
The same procedure was repeated as in example 8, but Poloxamer 407 was replaced by cetomacrogol 1200. The average microparticle size was 1.8 μm, and their specific gravity was 0.4 g / cm³ . They were placed in 5 l of a 5% glucose solution, which contained 0.2% of cetomacrogol 1200.

Пример 11
Повторяли ту же процедуру, что и в примере 8, но Полоксамер 407 заменяли 5% полисорбатом 60. Средний размер микрочастиц составлял 1,0 мкм, а их удельный вес равнялся 0,4 г/см³. Их помещали в 5 л 5% раствора маннита, который содержал 1% Полоксамера 407 и 10% пропиленгликоля.Example 11
The same procedure was repeated as in example 8, but Poloxamer 407 was replaced with 5% polysorbate 60. The average microparticle size was 1.0 μm, and their specific gravity was 0.4 g / cm³ . They were placed in 5 l of a 5% mannitol solution, which contained 1% Poloxamer 407 and 10% propylene glycol.

Пример 12
Частицы, полученные в примере 8, 9, 10 или 11, вместо помещения их в растворы, указанные там, помещали в 5 л 5% раствора маннита в каждом случае, и этот раствор содержал 0,1% цетомакроголя 1200 и 5% повидона, замораживали 15 мл порциями при интенсивном встряхивании и высушивали вымораживанием. Перед применением лиофилизат ресуспендировали водой для инъекций и необязательно профильтровали.Example 12
The particles obtained in example 8, 9, 10 or 11, instead of placing them in the solutions indicated therein, were placed in 5 l of a 5% mannitol solution in each case, and this solution contained 0.1% of cetomacrogol 1200 and 5% of povidone, frozen 15 ml portions with vigorous shaking and freeze-dried. Before use, the lyophilisate was resuspended with water for injection and optionally filtered.

Пример 12а
Частицы, полученные в примере 8, 9, 10 или 11, вместо помещения их в растворы, указанные там, помещали в 5 л 10%-ного раствора лактозы, который содержал 0,1% цетомакроголя 1200, замораживали 15 мл порциями при интенсивном встряхивании и высушивали вымораживанием. Перед применением лиофилизат ресуспендировали водой для инъекций и необязательно профильтровывали.Example 12a
The particles obtained in example 8, 9, 10 or 11, instead of placing them in the solutions indicated therein, were placed in 5 l of a 10% solution of lactose, which contained 0.1% of cetomacrogol 1200, frozen in 15 ml portions with vigorous shaking and freeze dried. Before use, the lyophilisate was resuspended with water for injection and optionally filtered.

Пример 13
1,0 г гидрогенизированного лецитина из соевых бобов диспергировали в 200 мл глицерина с помощью смесителя. По истечении 60 минут в дисперсию вводили 2,0 г поли-L-лактида (средняя молекулярная масса 1100), растворенного в 10 мл кипящего этанола. Диспергирование продолжали свыше 60 минут. Полученные микрочастицы центрифугировали при 1000 об/мин, отстоявшуюся жидкость помещали в 50 мл воды, снова центрифугировали (1000 об/мин), отстоявшуюся жидкость помещали в 5% раствор маннита. Эту суспензию разделяли на 10 мл порции и высушивали вымораживанием. Перед применением лиофилизат ресуспендировали водой для инъекций.Example 13
1.0 g of hydrogenated lecithin from soybeans was dispersed in 200 ml of glycerol using a mixer. After 60 minutes, 2.0 g of poly-L-lactide (average molecular weight 1100) dissolved in 10 ml of boiling ethanol was added to the dispersion. Dispersion was continued over 60 minutes. The resulting microparticles were centrifuged at 1000 rpm, the settled liquid was placed in 50 ml of water, centrifuged again (1000 rpm), the settled liquid was placed in a 5% mannitol solution. This suspension was divided into 10 ml portions and freeze dried. Before use, the lyophilisate was resuspended with water for injection.

Пример 14
1,0 г сахарозо-пальмитат-стеарата (ГЛБ 15) диспергировали в 200 мл глицерина с помощью смесителя, по истечении 30 минут в дисперсию вводили 1,0 г поли-L-лактида (средняя молекулярная масса 1100), растворенного в 10 мл кипящего этанола. Диспергирование продолжали свыше 60 минут. Полученные микрочастицы имели средний размер 2 мкм. Их центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 минут, отстоявшуюся жидкость помещали в 50 мл воды, снова центрифугировали (1000 об/мин), отстоявшуюся жидкость помещали в 50 мл 5% раствора маннита. Эту суспензию разделяли на 10 мл порции и высушивали вымораживанием. Перед применением лиофилизат ресуспендировали водой для инъекций.Example 14
1.0 g of sucrose-palmitate stearate (HLB 15) was dispersed in 200 ml of glycerol using a mixer, after 30 minutes, 1.0 g of poly-L-lactide (average molecular weight 1100) dissolved in 10 ml of boiling was introduced into the dispersion ethanol. Dispersion was continued over 60 minutes. The resulting microparticles had an average size of 2 μm. They were centrifuged at 1000 rpm for 30 minutes, the settled liquid was placed in 50 ml of water, centrifuged again (1000 rpm), the settled liquid was placed in 50 ml of a 5% mannitol solution. This suspension was divided into 10 ml portions and freeze dried. Before use, the lyophilisate was resuspended with water for injection.

Пример 15
Микрочастицы, полученные в соответствии с примером 8 (250 мкг/мл) при дозе 25 мкг/кг массы тела инъецировали собаке (12,5 кг, ингаляционный наркоз) внутривенно при скорости 2 мл/мин. В ультразвуковом исследовании в β- изображении в левой половине сердца заметно интенсивное продолжительное усиление сигнала.Example 15
The microparticles obtained in accordance with example 8 (250 μg / ml) at a dose of 25 μg / kg body weight were injected into the dog (12.5 kg, inhaled anesthesia) intravenously at a speed of 2 ml / min. In an ultrasound study in the β-image in the left half of the heart, an intense, prolonged amplification of the signal is noticeable.

Пример 16
Пример 15 повторяли с частицами, полученными в примерах 1 - 7 или 9 - 14. В этом случае также в левой половине сердца появлялись интенсивные продолжительные усиления сигнала.Example 16
Example 15 was repeated with the particles obtained in examples 1 - 7 or 9 - 14. In this case, intense prolonged amplification of the signal also appeared in the left half of the heart.

Пример 17
Микрочастицы, полученные в соответствии с примером 8 (250 мкг/мл) при дозе 300 мкг/кг массы тела инъецировали собаке (11 кг, ингаляционный наркоз) внутривенно при скорости 0,1 мл/с. По истечении 10 минут печень оказывалась однородно кодированной цветом в цветном исследовании Доплера в течение периода, достаточно длительного для исследования.Example 17
The microparticles obtained in accordance with example 8 (250 μg / ml) at a dose of 300 μg / kg body weight were injected into the dog (11 kg, inhaled anesthesia) intravenously at a speed of 0.1 ml / s. After 10 minutes, the liver turned out to be uniformly color coded in a color Doppler study for a period long enough for the study.

Пример 18
Повторяли пример 17 с частицами, полученными в примерах 1 - 7 или 9 - 14. И в этом случае печень также оказывалась однородно кодированной цветом.Example 18
Example 17 was repeated with the particles obtained in examples 1-7 or 9-14. And in this case, the liver also turned out to be uniformly coded in color.

Пример 19
Микрочастицы, полученные в примере 8, смешивали 1 : 1 с сывороткой собаки и инкубировали при 37^oC. Через 4 часа изначально мутная суспензия становилась полностью прозрачной, и почти 100% содержание бутанола, предполагавшееся теоретически, было обнаружено с помощью гель-хроматографии.Example 19
The microparticles obtained in example 8 were mixed 1: 1 with dog serum and incubated at 37^o C. After 4 hours, the initially turbid suspension became completely transparent, and almost 100% of the butanol content, which was theoretically assumed, was detected by gel chromatography.

Пример 20
3 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 300 мл раствора HCl при pH 2,5, который содержал 1% ноноксинола, с помощью смесителя в течение 90 минут. Микрочастицы со средним размером 1,4 мкм отделяли флотацией, помещали в 100 мл воды и затем смешивали с 5% альбумином. Затем смесь замораживали 5 мл порциями при легком перемешивании и высушивали вымораживанием.Example 20
3 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 300 ml of a HCl solution at pH 2.5, which contained 1% nonoxynol, using a mixer for 90 minutes. Microparticles with an average size of 1.4 μm were separated by flotation, placed in 100 ml of water and then mixed with 5% albumin. The mixture was then frozen in 5 ml portions with gentle stirring and freeze dried.

Пример 21
3 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 300 мл раствора HCl с pH 2,5, который содержал 1% октоксинола, с помощью смесителя в течение 90 минут. Микрочастицы со средним размером 1,4 мкм отделяли флотацией, помещали в 100 мл выдержанного в автоклаве раствора желатина, доведенного с помощью HCl/NaOH до pH 5,0, и затем замораживали 5 мл порциями при легком перемешивании, и также высушивали вымораживанием.Example 21
3 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 300 ml of a HCl solution with a pH of 2.5, which contained 1% octoxynol, using a mixer for 90 minutes. Microparticles with an average size of 1.4 μm were separated by flotation, placed in 100 ml of an autoclaved gelatin solution adjusted with HCl / NaOH to pH 5.0, and then frozen in 5 ml portions with gentle stirring, and also freeze dried.

Пример 22
3 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 300 мл раствора HCl с pH 2,5, который содержал 1% октоксинола и 5% повидона, с помощью смесителя в течение 90 минут. Микрочастицы со средним размером 1,4 мкм отделяли флотацией, помещали в 5% раствор повидона и разливали 5 мл порциями. Затем разлитую суспензию термостатировали в течение одного часа до 0^oC и замораживали, а также высушивали вымораживанием.Example 22
3 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 300 ml of a HCl solution with a pH of 2.5, which contained 1% octoxynol and 5% povidone, using a mixer for 90 minutes. Microparticles with an average size of 1.4 μm were separated by flotation, placed in a 5% povidone solution and poured in 5 ml portions. Then the spilled suspension was thermostated for one hour to 0^o C and frozen, and also dried by freezing.

Пример 23
3 мл бутилового сложного эфира цианакриловой кислоты диспергировали в 300 мл раствора HCl с pH 2,5, который содержал 1% октоксинола, с помощью смесителя в течение 90 минут. Микрочастицы со средним размером 1,4 мкм отделяли флотацией. Помещали в 300 мл воды, смешивали с 0,1% глицерина и 10% лактозы и после замораживания сушили вымораживанием.Example 23
3 ml of butyl ester of cyanoacrylic acid was dispersed in 300 ml of a HCl solution with a pH of 2.5, which contained 1% octoxynol, using a mixer for 90 minutes. Microparticles with an average size of 1.4 μm were separated by flotation. It was placed in 300 ml of water, mixed with 0.1% glycerol and 10% lactose, and after freezing, it was freeze-dried.

Claims (28)

Translated fromRussian

1. Ультразвуковая контрастная среда, содержащая газонаполненные микрочастицы с диаметром менее 10 мкм, оболочка которых состоит из полиалкилцианакрилатов или сложных полиэфиров α-, β- или γ- гидроксикарбоновых кислот, суспендированных в фармацевтически приемлемой суспензионной среде, отличающаяся тем, что микрочастицы имеют удельную плотность менее 0,7 г/см³.1. Ultrasonic contrast medium containing gas-filled microparticles with a diameter of less than 10 μm, the shell of which consists of polyalkyl cyanoacrylates or polyesters of α-, β- or γ-hydroxycarboxylic acids suspended in a pharmaceutically acceptable suspension medium, characterized in that the microparticles have a specific gravity of less than 0.7 g / cm³ . 2. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что средний диаметр микрочастиц составляет 0,1 - 5 мкм, предпочтительно 0,2 - 2 мкм. 2. The contrast medium according to claim 1, characterized in that the average diameter of the microparticles is 0.1 to 5 microns, preferably 0.2 to 2 microns. 3. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что удельная плотность микрочастиц составляет 0,05 - 0,07 г/см³.3. The contrast medium according to claim 1, characterized in that the specific gravity of the microparticles is 0.05-0.07 g / cm³ . 4. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что полиалкилцианакрилатом является полибутил-, полиизопропил- или полиэтилцианакрилат. 4. The contrast medium according to claim 1, characterized in that the polyalkyl cyanoacrylate is polybutyl, polyisopropyl or polyethyl cyanoacrylate. 5. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что сложным полиэфиром является поли-L-лактид. 5. The contrast medium according to claim 1, characterized in that the polyester is a poly-L-lactide. 6. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что микрочастицы наполнены воздухом, азотом, кислородом, благородными газами, двуокисью углерода или их смесями. 6. The contrast medium according to claim 1, characterized in that the microparticles are filled with air, nitrogen, oxygen, noble gases, carbon dioxide or mixtures thereof. 7. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой суспензионной среды она содержит воду для инъекций. 7. The contrast medium according to claim 1, characterized in that, as a pharmaceutically acceptable suspension medium, it contains water for injection. 8. Контрастная среда по п.7, отличающаяся тем, что вода для инъекций дополнительно содержит поваренную соль, глюкозу, маннит и/или лактозу. 8. The contrast medium according to claim 7, characterized in that the water for injection further comprises sodium chloride, glucose, mannitol and / or lactose. 9. Контрастная среда по п.7 или 8, отличающаяся тем, что вода для инъекций дополнительно содержит поверхностно-активное вещество и/или многоатомный спирт. 9. The contrast medium according to claim 7 or 8, characterized in that the water for injection further comprises a surfactant and / or polyhydric alcohol. 10. Контрастная среда по п.1, отличающаяся тем, что она возбуждена облучением ультразвуком до независимых сигналов. 10. The contrast medium according to claim 1, characterized in that it is excited by irradiation with ultrasound to independent signals. 11. Способ получения газлнаполненных микрочастиц, отличающийся тем, что в водном растворе кислоты диспергируют мономерный цианакрилат, полученные микрочастицы диспергируют в течение 5 мин - 3-х ч, отделяют, помещают в фармацевтически приемлемую суспензионную среду и высушивают вымораживанием. 11. A method of producing gas-filled microparticles, characterized in that monomeric cyanoacrylate is dispersed in an aqueous acid solution, the obtained microparticles are dispersed for 5 minutes to 3 hours, separated, placed in a pharmaceutically acceptable suspension medium and dried by freezing. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что водный раствор кислоты дополнительно содержит по крайней мере одно поверхностно-активное вещество. 12. The method according to claim 11, characterized in that the aqueous acid solution further comprises at least one surfactant. 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что перед помещением в фармацевтически приемлемую суспензионную среду микрочастицы промывают водой. 13. The method according to claim 11 or 12, characterized in that before being placed in a pharmaceutically acceptable suspension medium, the microparticles are washed with water. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что pH водного раствора равно 1,8 - 4,5. 14. The method according to claim 11, characterized in that the pH of the aqueous solution is 1.8 to 4.5. 15. Способ по п.11, отличающийся тем, что pH водного раствора поддерживают соляной или фосфорной кислотой. 15. The method according to claim 11, characterized in that the pH of the aqueous solution is supported with hydrochloric or phosphoric acid. 16. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют полисорбат, октил- или нонилфенолы, сложные эфиры макрогол-глицерина или цетомакроголя, или вещества из группы полоксамеров^(R), или их смеси.16. The method according to p. 12, characterized in that polysorbate, octyl or nonylphenols, esters of macrogol-glycerol or cetomacrogol, or substances from the group of poloxamers^(R) , or a mixture thereof are used as a surfactant. 17. Способ получения газонаполненных микрочастиц, отличающийся тем, что сложный полиэфир α-, β- или γ- гидроксикарбоновой кислоты растворяют в безвредном для здоровья растворителе, полученный раствор добавляют при диспергировании в газосодержащую жидкость, продолжают диспергирование в присутствии вододиспергируемого эмульгатора в течение 30 мин - 2-х ч, полученные микрочастицы отделяют, помещают в фармацевтически приемлемую суспензионную среду и высушивают вымораживанием. 17. A method of producing gas-filled microparticles, characterized in that the polyester α-, β- or γ-hydroxycarboxylic acid is dissolved in a health-friendly solvent, the resulting solution is added when dispersed into a gas-containing liquid, dispersion is continued in the presence of a water-dispersible emulsifier for 30 min - For 2 hours, the resulting microparticles are separated, placed in a pharmaceutically acceptable suspension medium and freeze dried. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что вододиспергируемый эмульгатор вводят в раствор, содержащий сложный полиэфир. 18. The method according to 17, characterized in that the water-dispersible emulsifier is introduced into a solution containing a polyester. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что вододиспергируемый эмульгатор вводят в газосодержащую жидкость. 19. The method according to 17, characterized in that the water-dispersible emulsifier is introduced into the gas-containing liquid. 20. Способ по п.17, отличающийся тем, что перед помещением в фармацевтически приемлемую дисперсионную среду отделенные микрочастицы промывают водой. 20. The method according to 17, characterized in that before being placed in a pharmaceutically acceptable dispersion medium, the separated microparticles are washed with water. 21. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве вододиспергируемого эмульгатора используют фосфатидилхолин, или сахарозо-пальмитат-стеарат, или их смеси. 21. The method according to 17, characterized in that as a water-dispersible emulsifier using phosphatidylcholine, or sucrose-palmitate-stearate, or mixtures thereof. 22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве безвредного для здоровья растворителя используют низший спирт, предпочтительно этиловый. 22. The method according to p. 17, characterized in that as a solvent harmless to health, lower alcohol, preferably ethyl alcohol, is used. 23. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве газосодержащей жидкости используют воду или 87%-ный глицерин. 23. The method according to 17, characterized in that as a gas-containing liquid using water or 87% glycerol. 24. Способ по п.11 или 17, отличающийся тем, что в качестве суспензионной среды используют воду для инъекций. 24. The method according to claim 11 or 17, characterized in that as the suspension medium use water for injection. 25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что вода для инъекций дополнительно содержит поваренную соль, и/или глюкозу, и/или маннит, и/или лактозу. 25. The method according to p. 24, characterized in that the water for injection further comprises sodium chloride and / or glucose and / or mannitol and / or lactose. 26. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что вода для инъекций дополнительно содержит поверхностно-активное вещество по п.16 и/или многоатомный спирт. 26. The method according to p. 24 or 25, characterized in that the water for injection further comprises a surfactant according to p. 16 and / or polyhydric alcohol. 27. Микрочастицы, наполненные газом и имеющие полимерную оболочку, отличающиеся тем, что они получены способом, охарактеризованным в п.11. 27. Microparticles filled with gas and having a polymer shell, characterized in that they are obtained by the method described in paragraph 11. 28. Микрочастицы, наполненные газом и имеющие полимерную оболочку, отличающиеся тем, что они получены способом, охарактеризованным в п.17. 28. Microparticles filled with gas and having a polymer shell, characterized in that they are obtained by the method described in paragraph 17.

Images