RU2098416C1 - Method of synthesis of dl-alpha-tocopherol or its acetate - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, vitamins. SUBSTANCE: invention relates to method of synthesis of dl-α-tocopherol or its acetate by interation of 2,3,5-trimethylhydroquinone with phytol or isophytol in solvent medium, in the presence of acid catalyst, at increased temperature followed by if necessary esterification of the synthesized tocopherol with acetic acid anhydride and the isolation of the end product. A mixture of ortho-boric acid and oxalic acid or tartaric acid, or citric acid is used as an acid catalyst. EFFECT: improved method of synthesis. 4 cl, 1 tbl

Description

Translated fromRussian

Известен способ получения dl-α токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом, например, изофитолом, при повышенной температуре в среде растворителя в присутствии смеси кремневой кислоты и окиси алюминия или геля кремневой кислоты и хлорида цинка, а также сильной кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или п-толуолсульфокислоты, с последующей, в случае необходимости, этерификацией получаемого ацетангидридом и выделением целевого продукта известными приемам (патент DE N 2743920, кл. C 07 D 311/72, 1984). Недостатком известного способа являются возникновение коррозии и возможность загрязнения сточных вод ионами цинка, что осложняет технологию очистки сточных вод и удорожает ее. A known method of producing dl-α tocopherol or its acetate by reacting 2,3,5-trimethylhydroquinone with phytol, for example, isophytol, at elevated temperature in a solvent in the presence of a mixture of silicic acid and aluminum oxide or gel of silicic acid and zinc chloride, and strong acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or p-toluenesulfonic acid, followed by, if necessary, esterification obtained with acetanhydride and isolation of the target product by known methods (patent DE N 2 743920, class C 07 D 311/72, 1984). The disadvantage of this method is the occurrence of corrosion and the possibility of contamination of wastewater with zinc ions, which complicates the technology of wastewater treatment and increases its cost.

Задачей изобретения является предоставление способа получения dl- a -токоферола или его ацетата, который обеспечивает предотвращение коррозии, а также упрощение и удешевление технологии очистки сточных вод. The objective of the invention is to provide a method for producing dl-a-tocopherol or its acetate, which provides the prevention of corrosion, as well as the simplification and cheapening of wastewater treatment technology.

Поставленная задача достигается в способе получения dl -a токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом или изофитолом в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре с последующей, в случае необходимости, этерификацией получаемого токоферола ацетангидридом и выделением целевого продукта за счет того, что в качестве кислотного катализатора используют смесь ортоборной кислоты и щавелевой кислоты или винной кислоты, или лимонной кислоты. The problem is achieved in the method of obtaining dl -a of tocopherol or its acetate by reacting 2,3,5-trimethylhydroquinone with phytol or isophytol in a solvent medium in the presence of an acid catalyst at an elevated temperature, followed by, if necessary, esterification of the obtained tocopherol with acetic anhydride and isolation of the target product due to the fact that a mixture of orthoboric acid and oxalic acid or tartaric acid or citric acid are used as the acid catalyst.

Предпочтительно используют щавелевую или винную кислоту, в частности щавелевую кислоту в смеси с ортоборной кислотой в качестве катализатора. Ортоборную кислоту используют в количестве около 0,2 7 мол. предпочтительно 0,5 5 мол. а щавелевую, винную или лимонную кислоты используют в количестве около 0,4- 14 мол. предпочтительно 1 10 мол. в пересчете на моль 2,3, 5-триметилгидрохинона. Ортоборную карбоновую кислоты предпочтительно используют в мольном соотношении около 1:2. Oxalic or tartaric acid, in particular oxalic acid mixed with orthoboric acid, is preferably used as a catalyst. Orthoboric acid is used in an amount of about 0.2 to 7 mol. preferably 0.5 to 5 mol. and oxalic, tartaric or citric acids are used in an amount of about 0.4-14 mol. preferably 1 to 10 mol. in terms of mol of 2,3, 5-trimethylhydroquinone. Orthoboric carboxylic acid is preferably used in a molar ratio of about 1: 2.

В качестве растворителя преимущественно используют алкилароматические соединения как, например, толуол или ксилол, или кетоны с точкой кипения около 70-140^oC. Особенно предпочтительно работают в алифатических кетонах, как, например, диэтилкетоне или метилизопропилкетоне. Также пригодными являются высококипящие растворители, как, например, тетралин, если реакцию проводят при значительно пониженном давлении.The solvent preferably used is aromatic compounds such as toluene or xylene, or ketones with a boiling point of about 70-140^° C. They are especially preferably used in aliphatic ketones, such as diethyl ketone or methyl isopropyl ketone. High boiling solvents such as tetralin are also suitable if the reaction is carried out under significantly reduced pressure.

Температуры реакции обычно составляют около 70-130^oC, предпочтительно 90-110^oC.The reaction temperatures are usually about 70-130^o C, preferably 90-110^o C.

Для проведения реакции в общем поступают следующим образом. К раствору 2,3,5-триметилгидрохинона и смеси катализатора в растворителе медленно добавляют фитол или изофитол при сушке реакционной смеси путем удаления воды и при охлаждении обратным холодильником. После окончания реакции(определение высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографией) реакционную смесь перерабатывают известными приемами. При использовании кетонов в качестве растворителя следует его удалять после реакции и заменять несмешивающимся с водой растворителем, в частности углеводородом, чтобы возможна была бы промывка получаемого сырого токоферола. При использовании алкилароматических соединений в качестве растворителя можно отказаться от замены растворителя. Зато использование алкилароматических соединений в качестве растворителя имеет тот недостаток, что катализатор выделяется путем сублимации из реакционной смеси в незначительном количестве. To carry out the reaction, generally proceed as follows. To a solution of 2,3,5-trimethylhydroquinone and a catalyst mixture in a solvent, phytol or isophytol is slowly added while drying the reaction mixture by removing water and cooling under reflux. After the completion of the reaction (determination by high-performance column liquid chromatography), the reaction mixture is processed by known methods. When using ketones as a solvent, it should be removed after the reaction and replaced with a water-immiscible solvent, in particular a hydrocarbon, so that the resulting crude tocopherol can be washed. When using alkyl aromatic compounds as a solvent, you can refuse to replace the solvent. But the use of alkyl aromatic compounds as a solvent has the disadvantage that the catalyst is isolated by sublimation from the reaction mixture in a small amount.

Так, например, промывку сырого токоферола можно осуществлять разбавленным раствором водной гидроокиси натрия, смесью метанола и разбавленной водной соляной кислоты и затем смесью метанола и разбавленного водного раствора бикарбоната натрия. Получаемый таким образом токоферол можно выделять или же переводить в токоферилацетат этерификацией избыточным ацетангидридом в присутствии кислотного катализатора. Thus, for example, washing of the raw tocopherol can be carried out with a dilute solution of aqueous sodium hydroxide, a mixture of methanol and dilute aqueous hydrochloric acid, and then with a mixture of methanol and dilute aqueous sodium bicarbonate. The tocopherol thus obtained can be isolated or converted to tocopheryl acetate by esterification with excess acetic anhydride in the presence of an acid catalyst.

Получаемый таким образом токоферилацетат можно очищать фракционной перегонкой при пониженном давлении. Предлагаемый способ можно проводить периодически или непрерывно. Он обеспечивает получение Dl- a -токоферола или его ацетата с очень хорошим выходом и удовлетворительной чистотой простым м малозагрязняющим окружающую среду образом. The tocopheryl acetate thus obtained can be purified by fractional distillation under reduced pressure. The proposed method can be carried out periodically or continuously. It provides the production of Dl-a-tocopherol or its acetate with a very good yield and satisfactory purity in a simple, low-polluting manner.

Пример 1. В колбу емкостью 1 л подают 75 г (0,5 моль) 2,3,5-триметилгидрохинона, 0,973 г (15,7 ммоль) ортоборной кислоты и 2,83 г (31,4 ммоль) щавелевой кислоты в 200 г (245,2) диэтилкетона. К реакционной смеси прикапывают в течение 3 ч 160 г (0,535 моль) изофитола при сушке путем удаления воды и при интенсивном охлаждении обратным холодильником. Example 1. 75 g (0.5 mol) of 2,3,5-trimethylhydroquinone, 0.973 g (15.7 mmol) of orthoboric acid and 2.83 g (31.4 mmol) of oxalic acid in 200 are fed into a 1 L flask. g (245.2) diethyl ketone. 160 g (0.535 mol) of isophytol are added dropwise to the reaction mixture over 3 hours by drying by removal of water and by intensive cooling under reflux.

После добавления изофитола реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего ей дают охлаждаться. Согласно данным высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографии (4 мм х 25 мм; неподвижная фаза: Цорбакс ODS с величиной частиц 5 мкм, элюент: метанол, скорости подачи: 1 мл/мин, УФ -детекция при 220 нм) конверсия исходного гидрохинона составляет > 96%
Затем непрореагировавший 2,3,5-триметилгидрохинон и катализатор экстрагируют из полученного раствора токоферола разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и раствор токоферола обеспечивают водным щелочным раствором сульфита натрия.After the addition of isophytol, the reaction mixture was refluxed for 30 minutes, after which it was allowed to cool. According to high performance column liquid chromatography (4 mm x 25 mm; stationary phase: Corbax ODS with a particle size of 5 μm, eluent: methanol, feed rate: 1 ml / min, UV detection at 220 nm), the conversion of the starting hydroquinone is> 96%
Then, unreacted 2,3,5-trimethylhydroquinone and the catalyst are extracted from the obtained tocopherol solution with a dilute aqueous sodium hydroxide solution, and the tocopherol solution is provided with an aqueous alkaline solution of sodium sulfite.

Затем диэтилкетон отгоняют при пониженном давлении и получаемый остаток смешивают с 66 г (0,646 моль) ангидрида уксусной кислоты и 1,5 мл раствора 1 мл серной кислоты в 100 мл ангидрида уксусной кислоты, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч (контроль путем высокопроизводительной колоночной жидкостной хроматографии). Then diethyl ketone was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with 66 g (0.646 mol) of acetic anhydride and 1.5 ml of a solution of 1 ml of sulfuric acid in 100 ml of acetic anhydride, after which the mixture was refluxed for 1 h (control by high performance column liquid chromatography).

Затем смесь ацетангидрида и уксусной кислоты отгоняют при давлении 20 мбар и путем перегонки при пониженном давлении получают 224 г чистого токоферилацетата. Это соответствует выходу 91,7% от теории. Then the mixture of acetic anhydride and acetic acid is distilled off at a pressure of 20 mbar and 224 g of pure tocopheryl acetate are obtained by distillation under reduced pressure. This corresponds to a yield of 91.7% of theory.

Примеры 2-4. К смеси 22,8 г(0,15 моль) 2,3,5-триметилгидрохинона, 9,4 ммоль указанной в нижепредставленной таблице карбоновой кислоты и 0,293 г (4,7 ммоль) ортоборной кислоты в 70 мл диэтилкетона прикапывают в течение 1,5 ч 48 г(0,16 моль) изофитола при сушке путем удаления воды и при интенсивном охлаждении обратным холодильником. Затем реакционную смесь еще кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Во время реакции удаляют около 2 мл воды. Затем диэтилкетон удаляют при пониженном давлении (при температуре бани 60^oC с использованием водоструйного насоса и ротационного испарителя), остаток смешивают с 100 мл гептана и раствор гептана последовательно промывают два раза смесью метонала и 1 н. соляной кислоты в соотношении 1 1, взятой в количестве по 150 мл, один раз смесью 150 мл метанола и 150 мл 2,5% -ного водного раствора бикарбоната натрия и затем один раз 75 мл смеси метанола и воды в соотношении 1:1.Examples 2-4. To a mixture of 22.8 g (0.15 mol) of 2,3,5-trimethylhydroquinone, 9.4 mmol of the carboxylic acid indicated in the table below and 0.293 g (4.7 mmol) of orthoboric acid in 70 ml of diethyl ketone are added dropwise over 1, 5 h 48 g (0.16 mol) of isophytol when dried by removal of water and with intensive cooling under reflux. Then the reaction mixture is still boiled under reflux for two hours. About 2 ml of water is removed during the reaction. Then diethyl ketone is removed under reduced pressure (at a bath temperature of 60^° C. using a water-jet pump and a rotary evaporator), the residue is mixed with 100 ml of heptane and the heptane solution is washed twice with a mixture of metal and 1N. hydrochloric acid in a ratio of 1 to 1, taken in an amount of 150 ml, once with a mixture of 150 ml of methanol and 150 ml of a 2.5% aqueous solution of sodium bicarbonate and then once with 75 ml of a mixture of methanol and water in a ratio of 1: 1.

В результате упаривания гептана при пониженном давлении (при температуре бани 70^oC с использованием водоструйного насоса и ротационного испарителя) получают сырой токофенол, который подвергают этерификации 19,2 г (0,19 моль) ацетангидрида в присутствии каталитического количества серной кислоты при температуре 142-145^oC в течение 4ч. В результате сгущения реакционной смеси при пониженном давлении получают сырой токоферилацетат, который очищают фракционной перегонкой при пониженном давлении. Выход определяют газовой хроматографией. Данные по выходу токоферилацетата также сведены в таблице.As a result of evaporation of heptane under reduced pressure (at a bath temperature of 70^° C using a water-jet pump and a rotary evaporator), crude tocophenol is obtained, which is esterified with 19.2 g (0.19 mol) of acetic anhydride in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid at a temperature of 142- 145^o C for 4 hours As a result of thickening the reaction mixture under reduced pressure, crude tocopheryl acetate is obtained, which is purified by fractional distillation under reduced pressure. The yield is determined by gas chromatography. The data on the output of tocopheryl acetate are also summarized in the table.

Пример 5. а) В смеситель емкостью 500 мл, снабженный термометром, капельной воронкой и приспособлением для удаления воды, подают смесь 150 мл толуола, 22,8 г (0,15 моль)2,3,5-триметилгидрохинона 0,29 г (5 ммоль) ортоборной кислоты и 0,85 г (10 ммоль) щавелевой кислоты. К получаемой смеси прикапывают в течение одного часа 48 г (0,16 моль) изофитола при интенсивном охлаждении обратным холодильником (при температуре около 100^oC и давлении 650 мбар) и сушке путем удаления воды. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение одного часа. Удаляют около 2,4 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают три раза смесью метанола и 1м. водной соляной кислоты в соотношении 1:1, взятой в количестве по 150 мл, 50%-ным водным метанолом, взятым в количестве по 150 мл, после чего сгущают на ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре бани 65^oC.Example 5. a) In a mixer with a capacity of 500 ml, equipped with a thermometer, a dropping funnel and a device for removing water, a mixture of 150 ml of toluene, 22.8 g (0.15 mol) of 2,3,5-trimethylhydroquinone 0.29 g ( 5 mmol) of orthoboric acid and 0.85 g (10 mmol) of oxalic acid. To the resulting mixture, 48 g (0.16 mol) of isophytol are added dropwise over one hour with intensive cooling under reflux (at a temperature of about 100^° C and a pressure of 650 mbar) and drying by removing water. Then the reaction mixture was left to stand for one hour. About 2.4 ml of water is removed. The reaction mixture was cooled to room temperature and washed successively three times with a mixture of methanol and 1 m. aqueous hydrochloric acid in a ratio of 1: 1, taken in an amount of 150 ml, 50% aqueous methanol, taken in an amount of 150 ml, and then concentrated on a rotary evaporator at a pressure of 30 mbar and a bath temperature of 65^o C.

К полученному сырому токоферолу добавляют 19,2 г (0,19 моль) ацетангидрида и незначительное количество серной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем сгущают на ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре бани 65^oC. Получаемый таким образом сырой токоферилацетат очищают путем фракционной перегонки при пониженном давлении. При давлении 0,01 мбар и температуре 200-210^oC получают 65,2 н a токоферилацетата, который согласно газохроматографическому анализу имеет чистоту 98% Это соответствует выходу 90% от теории. Этот выход можно незначительно повысить путем проведения переработки реакционной смеси согласно следующему варианту б).To the resulting crude tocopherol was added 19.2 g (0.19 mol) of acetic anhydride and a small amount of sulfuric acid, the mixture was refluxed for 4 hours and then concentrated on a rotary evaporator at a pressure of 30 mbar and a bath temperature of 65^° C. the crude tocopheryl acetate is purified by fractional distillation under reduced pressure. At a pressure of 0.01 mbar and a temperature of 200-210^° C., 65.2 na of tocopheryl acetate are obtained, which, according to gas chromatographic analysis, has a purity of 98%. This corresponds to a yield of 90% of theory. This yield can be slightly increased by processing the reaction mixture according to the following embodiment b).

б)Работают аналогично варианту а) с той разницей, что после окончательного завершения реакции толуол отгоняют в ротационном испарителе при давлении 30 мбар и температуре 65^oC, заменяют тем же количеством н-гексана, реакционную смесь промывают тем же образом, что и согласно варианту а) и затем н-гексан отгоняют при пониженном давлении. Согласно газохроматографическому анализу получаемый фракционной перегонкой a - токоферилацетат имеет чистоту 98% что соответствует выходу 92% от теории.b) Work similarly to option a) with the difference that after the completion of the reaction, toluene is distilled off in a rotary evaporator at a pressure of 30 mbar and a temperature of 65^o C, replaced with the same amount of n-hexane, the reaction mixture is washed in the same way as according to option a) and then n-hexane is distilled off under reduced pressure. According to gas chromatographic analysis, a - tocopheryl acetate obtained by fractional distillation has a purity of 98%, which corresponds to a yield of 92% of theory.

Пример 6. В смеситель емкостью 500 мл, снабженный термометром и капельной воронкой, подают смесь 150 мл тетралина, 22,8 г(0,15 моль) 2,3,5-триметиогидрохинона, 0,29 г ортоборной кислоты и 0,85 г(10 ммоль) щавелевой кислоты. К получаемой смеси прикапывают в течение 1 ч 48 г (0,16 ммоль) изофитола при интенсивном охлаждении обратным холодильником (при температуре 95-100^oC и давлении около 80 мбар) и сушке путем удаления воды, после чего реакционную смесь оставляют стоять в течение одного часа. Образовавшуюся во время реакции воду отводят в виде пара через обогреваемый мостик и конденсируют в охлаждаемом сборнике (около 2,6 г). При этом вместе с водой удаляется также незначительное количество катализатора.Example 6. In a mixer with a capacity of 500 ml, equipped with a thermometer and a dropping funnel, a mixture of 150 ml of tetralin, 22.8 g (0.15 mol) of 2,3,5-trimethiohydroquinone, 0.29 g of orthoboric acid and 0.85 g (10 mmol) oxalic acid. 48 g (0.16 mmol) of isophytol was added dropwise to the resulting mixture under vigorous cooling under reflux (at a temperature of 95-100^° C and a pressure of about 80 mbar) and drying by removal of water, after which the reaction mixture was left to stand for one hour. The water formed during the reaction is discharged in the form of steam through a heated bridge and condensed in a cooled collector (about 2.6 g). At the same time, a small amount of catalyst is also removed with water.

Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 40^oC, добавляют 100 мл гептана и последовательно промывают три раза раствором метанола и 1 м. водной соляной кислоты в соотношении 1:1, взятым в количестве по 150 мл, и затем два раза 50%-ным водным метанолом, взятым в количестве по 100 мл. Органическую фазу сгущают за счет того, что гептан удаляют на ротационном испарителе при температуре бани 65^oC и давлении около 30 мбар и тетралин отгоняют через мостик при температуре 50^oC и давлении около 0,5 мбар.Then the reaction mixture is cooled to a temperature of 40^o C, add 100 ml of heptane and successively washed three times with a solution of methanol and 1 m aqueous hydrochloric acid in a ratio of 1: 1, taken in an amount of 150 ml, and then two times with 50% aqueous methanol taken in an amount of 100 ml. The organic phase is thickened due to the fact that heptane is removed on a rotary evaporator at a bath temperature of 65^° C and a pressure of about 30 mbar, and tetralin is distilled off through a bridge at a temperature of 50^° C and a pressure of about 0.5 mbar.

К остатку добавляют 19,2 г ацетангидрида и незначительное количество серной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и сгущают на ротационном испарителе при температуре 65^oC, сначала при давлении 30 мбар и затем при давлении 5 мбар. Перегонкой при температуре 204-210^oC и давлении 0,02 мбар получают 68,6 г a токоферилацетата, который согласно анализу газовой хроматографией имеет чистоту 92% что соответствует выходу 89% от теории.19.2 g of acetic anhydride and a small amount of sulfuric acid are added to the residue, the mixture is refluxed for 4 hours and concentrated on a rotary evaporator at a temperature of 65^° C, first at a pressure of 30 mbar and then at a pressure of 5 mbar. By distillation at a temperature of 204-210^° C. and a pressure of 0.02 mbar, 68.6 g of a tocopheryl acetate are obtained, which, according to analysis by gas chromatography, has a purity of 92%, which corresponds to a yield of 89% of theory.

Claims (4)

Translated fromRussian

1. Способ получения dl-альфа-токоферола или его ацетата путем взаимодействия 2,3,5-триметилгидрохинона с фитолом или изофитолом в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре с последующей в случае необходимости этерификацией получаемого токоферола ацетангидридом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют смесь орто-борной кислоты и щавелевой кислоты или винной кислоты, или лимонной кислоты. 1. The method of producing dl-alpha-tocopherol or its acetate by reacting 2,3,5-trimethylhydroquinone with phytol or isophytol in a solvent in the presence of an acid catalyst at an elevated temperature, followed by, if necessary, esterification of the obtained tocopherol with acetic anhydride and isolation of the target product, characterized in that a mixture of orthoboric acid and oxalic acid or tartaric acid or citric acid is used as the acid catalyst. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии смеси ортоборной и щавелевой кислот. 2. The method according to claim 1, characterized in that the process is carried out in the presence of a mixture of orthoboric and oxalic acids. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии смеси ортоборной и винной кислот. 3. The method according to claim 1, characterized in that the process is carried out in the presence of a mixture of orthoboric and tartaric acids. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ортоборную кислоту используют в количестве 0,5 5,0 мол. а щавелевую, винную или лимонную кислоту используют в количестве 1 10 мол. в пересчете на 1 моль 2,3,5-триметилгидрохинона. 4. The method according to claim 1, characterized in that orthoboric acid is used in an amount of 0.5 to 5.0 mol. and oxalic, tartaric or citric acid is used in an amount of 1 to 10 mol. in terms of 1 mol of 2,3,5-trimethylhydroquinone.

Images