en un artículo de Kajihara et al. que aparece en el Journal of Controlled Reléase, 73, pp. 279-291 (2001), el cual describe la preparación de formulaciones de liberación sostenida para fármacos de proteína usando siliconas como portadoras. La descripción de este artículo se incorpora en la presente en su totalidad. Otro procedimiento para reducir el tamaño de los sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/428,214, presentada el 2 de Mayo de 2003. Mientras que la descripción no se limita a dispositivos de cualquier tamaño particular, las técnicas de co-extrusión descritas en la presente son dóciles a la manufactura de dispositivos pequeños. Además de las dificultades inherentes en la manufactura de dispositivos de suministro de fármaco de liberación sostenida, pequeños, tales dispositivos han iniciado a aproximarse a tamaños donde la inyección del dispositivo llega a ser una posibilidad. Sin embargo, permanece una necesidad de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida inyectables mejorados y técnicas para producir los mismos. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un dispositivo de suministro de fármaco inyectable incluye un núcleo que contiene uno o más fármacos y uno o más polímeros. El núcleo puede ser circundado por una o más capas externas poliméricas (referidas en la presente como "revestimientos", "películas", o "capas externas"). En ciertas modalidades, el dispositivo se forma extruyendo o de otra forma preformando una película polimérica para un núcleo de fármaco. El núcleo de fármaco se puede co-extruir con la película, o insertar en la película después de que la película se ha extruido, y posiblemente curado. En otras modalidades, el núcleo de fármaco se puede revestir con uno o más revestimientos poliméricos. Estas técnicas se pueden aplicar útilmente para fabricar dispositivos que tienen un amplio arreglo de formulaciones de fármaco y películas que se pueden seleccionar para controlar el perfil de velocidad de liberación y varias otras propiedades de los fármacos en el núcleo de fármaco en una forma adecuada para inyección usando agujas de calibre estándar o no estándar. El dispositivo se puede formar combinando al menos un polímero, al menos un fármaco, y al menos un solvente líquido para formar una solución o suspensión líquida en donde, en la inyección, tal suspensión o solución sufre un cambio de fase y forma un gel . La configuración puede proporcionar liberación controlada de los fármacos por un período extendido. En modalidades que usan una película, la película puede ser permeable, semi-permeable , o impermeable al fármaco, o al ambiente de fluido al cual el dispositivo se puede exponer. El núcleo de fármaco puede incluir una matriz polimérica la cual no afecta significativamente la velocidad de liberación del fármaco. Alternativamente, tal matriz polimérica puede afectar la velocidad de liberación del fármaco. La película, la matriz polimérica del núcleo de fármaco, o ambas pueden ser bioerosionable. El dispositivo se puede fabricar como una masa extendida que es segmentada en dispositivos de suministro de fármaco, los cuales se pueden dejar sin revestir de modo que el núcleo de fármaco está expuesto en todos lados o (donde una película se usa) en los extremos de cada segmento, o revestidos con una capa tal como una capa que es permeable al fármaco, semi-permeable al fármaco, impermeable, o bioerosionable. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La invención de la presente solicitud ahora será descrita con más detalle con referencia a las figuras acompañantes, en donde los números de referencia similares designan elementos idénticos o correspondientes : La figura 1 muestra un aparato para co-extruir dispositivos de suministro de fármaco; • Las figuras 2-5 muestran vélocidades de liberación de varias formulaciones extruidas; La figura 6 muestra un aparato para extruir una película para un dispositivo de suministro de fármaco; La figura 7 es un diagrama de flujo de un proceso para hacer un dispositivo de suministro de fármaco inyectable; La figura 8 muestra un dispositivo de suministro de fármaco inyectable; La figura 9 muestra un sistema de suministro de fármaco inyectable; y La figura 10 muestra velocidades de liberación de ciertos dispositivos, La figura 11 muestra la velocidad de liberación de AF de un dispositivo, La figura 12 muestra velocidades de liberación comparativas de un dispositivo y un dispositivo de la técnica previa, Las figuras 13-15 muestran la velocidad de liberación de ciertos fármacos de un dispositivo de la técnica previa. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Para proporcionar un entendimiento completo de la invención, ciertas modalidades ilustrativas ahora serán descritas, incluyendo sistemas y métodos para dispositivos de suministro de fármaco de liberación sostenida inyectables que tienen secciones transversales cilindricas fabricadas usando extrusión. Sin embargo, se entenderá que los sistemas y métodos descritos en la presente se pueden aplicar útilmente a un número de diferentes dispositivos, tales como dispositivos con varias geometrías de sección transversal o dispositivos con dos o más núcleos concéntricamente alineados o no concéntricamente alineados de diferentes agentes activos. Se apreciará adicionalmente que varias modalidades de cualquiera de los fármacos y capas externas descritos en la presente, u otros fármacos u otras capas externas no específicamente mencionados en la presente, están dentro del alcance de esta descripción y se pueden emplear útilmente en un dispositivo de suministro de fármaco inyectable de la presente invención. En aún otras modalidades, la invención se puede adaptar fácilmente al suministro inyectable de fármacos a través del uso de formulaciones gelificantes in situ y otros dispositivos de suministro tales como suspensiones líquidas. Todas las modalidades se proponen para caer dentro del alcance de la invención descrita en la presente. La figura 1 muestra un aparato para co-extruir dispositivos de suministro de fármaco. Como se ilustra en la figura 1, un sistema 100 puede incluir un dispositivo de co-extrusión 102 que incluye al menos un primer extrusor 104 y un segundo extrusor 106, ambos se conectan a una cabeza de troquel 108 de una manera bien conocida por aquellos de experiencia en las técnicas de extrusión. La cabeza de troquel 108 tiene un orificio de salida 110 fuera del cual los materiales co-extruidos de los extrusores 104, 106 se forzan. La cabeza de troquel 108 y/u orificio de salida 110 pueden establecer una forma de sección transversal de materia extruida. Los extrusores comercialmente disponibles adecuados para el uso como los extrusores 104, 106 incluyen el modelo Randcastle RCP-0250 Microtruder (Randcastle Extrusión Systems, Cedar Grove New Jersey) , y sus calentadores asociados, controladores y hardware asociado. Los extrusores ejemplares también se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,569,429, 5,518,672, y 5,486,328. Los extrusores 104, 106 pueden extruir un material a través de la cabeza de troquel 108 de una manera conocida, formando un producto co-extruido compuesto 112 el cual sale de la cabeza de troquel 108 en el orificio de salida 110. Cada extrusor 104, 106 puede extruir más de un material a través de la cabeza de troquel 108 para formar un producto co-extruido compuesto 112. El sistema 100 también puede tener más de dos extrusores para extruir, por ejemplo, matrices de fármaco adyacentes o concéntricas o capas externas adicionales. El producto 112 puede incluir una película 114 y un núcleo 116. Como se describe con mayor detalle en la presente, la película 114 puede ser (o ser la precursora) del tubo impermeable a fármaco 112, 212, y/o 312 en los dispositivos de la patente '972 antes mencionada, y el núcleo 116 puede ser (o puede ser el precursor) del depósito 114, 214 y/o 314 en los dispositivos de la patente '972. En general, el producto co-extruido 112 puede tener un diámetro externo adecuado para el uso con una aguja que varía en tamaño desde aproximadamente una aguja de calibre 30 a aproximadamente una aguja de calibre 12, o con una aguja que varía de diámetro interior desde aproximadamente 0.0055 pulgadas (0.01397 cm) a aproximadamente 0.0850 pulgadas (0.2159 cm) . Se apreciará que el producto co-extruido 112 se puede revestir con una o más capas adicionales, y que el tamaño inicial puede ser tal que el dispositivo revestido tiene un diámetro externo correspondiente a un tamaño de aguja específico. También se apreciará que el intervalo de tamaños de aguja es ejemplar solamente, y que los sistemas descritos en la presente se pueden usar para manufacturar dispositivos inyectables para el uso con agujas más grandes o más pequeñas que aquellas específicamente citadas anteriormente. Se deberá apreciar adicionalmente que el término "dispositivos inyectables" como se usa en la presente, no se refiere estrictamente a dispositivos que son inyectables usando solamente tamaños de agujas hipodérmicas descritos anteriormente. Más bien, el término se propone para ser construido ampliamente, y puede incluir dispositivos que se administran a través de un artroscopio, catéter, u otro dispositivo médico. De manera similar, los términos "inyectar" e "inyectado" se entiende que incluyen la administración por medios más amplios que vía una aguja hipodérmica, tal como por artroscopio, catéter, -u otro dispositivo médico. En ciertas modalidades, el dispositivo se puede inyectar en la cercanía de un ojo del paciente ya sea como una inyección intraocular o periocular. En un proceso de extrusión, los parámetros de extrusión se pueden controlar, tal como presión de fluido, velocidad de flujo, y temperatura del material que es extruido. Los extrusores adecuados se pueden seleccionar por la capacidad de suministrar los materiales co-extruidos a presiones y velocidades de flujo suficientes para formar el producto 112 a tamaños de la cabeza de troquel 108 y orificio de salida 110 lo cual producirá un producto el cual, cuando se segmenta, se puede inyectar en un paciente. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere ya sea a un animal humano o no humano. Como se describe con mayor detalle posteriormente, la elección de materiales que serán extruidos a través de los extrusores 104, 106 también puede afectar el proceso de extrusión e implicar parámetros adicionales del proceso de extrusión, asi como del sistema 100 completo. El sistema 100 puede incluir dispositivos de procesamiento adicionales que proporcionan procesamiento adicional de los materiales extruidos por los extrusores 104, 106, y/o el producto extruido 112. Por vía de ejemplo y no de limitación, el sistema 100 puede incluir adicionalmente una estación de curado 118 la cual al menos cura parcialmente el producto 112 cuando pasa a través de la estación. La estación de curado 118 puede curar ya sea la película 114, el núcleo 116, o ambos, y puede operar continuamente sobre el producto extruido 112 cuando pasa a través de la estación de curado 118, o en intervalos coordinados con el paso del material extruido. La estación de curado 118 puede aplicar calor, radiación ultravioleta, o alguna otra energía adecuada para -curar los polímeros en el producto 112. Se apreciará que los polímeros curables correspondientes, tales como polímeros curables por calor o polímeros curables por radiación se pueden emplear en la película 114 y/o el núcleo 116. Generalmente, el grado de curado se puede controlar controlando una cantidad de energía aplicada por la estación de curado 118. Una estación de segmentación 120 se puede proporcionar la cual segmenta o de otra forma corta el producto 112 en una serie de productos más cortos 112t. La estación de segmentación 120 puede usar cualquier técnica adecuada para cortar el producto extruido 112, que puede variar de acuerdo si el producto 112 es curado, no curado, o parcialmente curado. Por ejemplo, la estación de segmentación 120 puede emplear, pinzas, cizallas, cuchillas troceadoras o cualquier otra técnica. La técnica aplicada por la estación de segmentación 120 puede variar de acuerdo con una configuración deseada para cada porción cortada del producto 112. Por ejemplo, donde se desean extremos abiertos para adición de una membrana de difusión u otro revestimiento funcional, una acción de cizallamiento puede ser apropiada. Sin embargo, donde se desea sellar cada extremo cuando se hace el corte, una pinza se puede usar. Los instrumentos de cortes múltiples se pueden proporcionar donde diferentes cortes se desean para cada extremo, o para diferentes grupos de productos más cortos 112x. Los materiales adecuados 122, 124 para el uso con el dispositivo de co-extrusión 102 para formar la película 114 y el núcleo 116, respectivamente, son numerosos. A este respecto, la patente '972 describe un número de materiales adecuados para formar dispositivos de suministro de fármaco implantables , los materiales pueden ser más específicamente usados para dispositivos de suministro de fármaco inyectables. Preferiblemente, los materiales usados como materiales 122, 124 se seleccionan por su capacidad para ser extruidos a través del sistema 100 sin afectar negativamente las propiedades para las cuales son especificados. Por ejemplo, para aquellos materiales los cuales serán impermeables a los fármacos dentro del núcleo 166, se selecciona un material el cual, siendo procesado a través de un dispositivo de extrusión, es o permanece impermeable. De manera similar, los materiales biocompatibles se pueden seleccionar para los materiales los cuales, cuando el dispositivo de suministro de fármaco es completamente construido, llegarán a estar en contacto con los tejidos biológicos del paciente . Los polímeros adecuados para el uso como materiales 122, 124 incluyen, pero no se limitan a, poli (caprolactona) (PCL) , polímero de acetato de etilenvinilo (EVA), poli (etilenglicol) (PEG) , poli (acetato de vinilo) (PVA) , poli (ácido láctico) (PLA) , poli (ácido glicólico) (PGA) , poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) , cianoacralato de polialquilo, poliuretano, nilón, o copolímeros de los mismos. En polímeros que incluyen monómeros de ácido láctico, el ácido láctico puede ser D-, L-, o cualquier mezcla de isómeros D- y L- . Además de los polímeros, los solventes no acuosos tal como PEG se pueden emplear útilmente como materiales 122, 124 en la preparación del núcleo 116. Por ejemplo, los solventes no acuosos que disuelven el polímero usado en el núcleo 116, que originan un cambio de fase del núcleo 116, o que facilitan la extrusión (por ejemplo, proporcionando un intervalo de temperatura de trabajo mayor) u otro procesamiento del producto 112 se pueden emplear útilmente. Ciertos parámetros de extrusión se pueden dictar o sugerir por una selección de los materiales 124 los cuales serán alimentados en el extrusor 104 para formar el núcleo de fármaco interno 116. Como uno de experiencia en la técnica fácilmente apreciará, los dispositivos de extrusión típicamente incluyen uno o más calentadores y uno o más impulsores de tornillo, émbolos, u otros dispositivos de generación de presión. Puede ser un objetivo del extrusor elevar la temperatura, presión de fluido, o ambas, del material que es extruido . Esto puede presentar dificulrades cuando un fármaco farmacéuticamente activo se incluye en los materiales que se procesan y extruyen por el extrusor 104. El fármaco activo se puede calentar y/o exponer a presiones elevadas que afectan negativamente su eficacia. Esta dificultad puede estar compuesta cuando el fármaco mismo será sujetado en una matriz polimérica, y por lo tanto un material polimérico también se mezcla y calienta y/o presuriza con el fármaco en el extrusor 104. Los materiales 124 se pueden seleccionar de modo que la actividad del fármaco en el núcleo 116 del producto 112 sea suficiente para producir el efecto deseado cuando se inyecta. Además, cuando el fármaco se mezcla con un polímero para formar una matriz en el núcleo extruido 116, el material polimérico el cual forma la matriz se puede seleccionar ventajosamente de modo que el fármaco no se desestabiliza por la matriz. El material de matriz se puede seleccionar de modo que la difusión a través de la matriz tiene poco o ningún efecto sobre la velocidad de liberación del fármaco desde la matriz. Además, el tamaño de partícula de los fármacos usados en la matriz se puede seleccionar para tener un efecto controlado en la disolución de los fármacos . Los materiales 122, 124, de los cuales el producto 112 es co-extruido, se pueden seleccionar para ser estables durante el período de liberación del dispositivo de suministro de fármaco. Los materiales se pueden seleccionar opcionalmente de modo que, después de que el dispositivo de suministro de fármaco ha liberado el fármaco por una cantidad de tiempo predeterminada, el dispositivo de suministro de fármaco se erosiona in situ, es decir, es bioerosionable . Los materiales también se pueden seleccionar de modo que, para la vida deseada del dispositivo de suministro, los materiales son estables y no se erosionan significativamente, y el tamaño de poro de los materiales no cambia. Opcionalmente, cualquiera o ambos materiales 122, 124 se puede elegir para ser bioerosionable a velocidades que controlan, o contribuyen a controlar, la velocidad de liberación de cualquiera de los agentes activos. Se apreciará que otros materiales, tales como revestimientos adicionales en algo o todo el dispositivo se pueden seleccionar de manera similar por sus propiedades bioerosionables . Por consiguiente en un aspecto, se describe en la presente un proceso para seleccionar materiales que se usan en un proceso de co-extrusión para fabricar dispositivos de suministro de fármaco inyectables. En general, el proceso de selección de material para materiales 122, 124 puede proceder como sigue: (1) se seleccionan uno o más fármacos; (2) se selecciona un material extruible o clase de materiales; (3) el material o clase de materiales se evalúa para averiguar si y cómo afecta la velocidad de liberación de los fármacos elegidos del material o clase de materiales; (4) las propiedades físico-químicas y estabilidad del material o clase de materiales se evalúan; (5) la estabilidad del fármaco dentro de una matriz del material o clase de materiales se evalúa; y (6) el material o clase de materiales se evalúa para averiguar si, cuando se forma en una matriz con los fármacos elegidos, el material o clase de materiales previene a las moléculas biológicas (por ejemplo, materiales proteínicos) de migrar en la matriz e interactuar con los fármacos. Por consiguiente, existen al menos dos funciones del material interno: permitir la co-extrusión o extrusión del núcleo; e inhibir, o prevenir, la erosión o degradación del fármaco en el núcleo. Una ventaja del sistema es que las diferencias entre las velocidades de liberación de fármaco de dispositivos de suministro en diferentes ambientes, tales como tipos de tejido diferentes o condiciones de enfermedades diferentes, se pueden controlar. Los materiales 122, 124 pueden incluir uno o múltiples fármacos farmacéuticamente activos, polímeros formadores de matriz, cualesquiera biomateriales tales como lípidos (incluyendo ácidos grasos de cadena larga) y ceras, anti-oxidantes , y en algunos casos, modificadores de liberación (por ejemplo agua o tensioactivos) . Estos materiales pueden ser biocompatibles y permanecer estables durante los procesos de extrusión. La mezcla de fármacos activos y polímeros ¦ deberá ser extruible bajo las condiciones de procesamiento. Los polímeros formadores de matriz o cualquiera de los biomateriales usados pueden ser capaces de portar una cantidad suficiente de fármaco o fármacos activos para producir acciones terapéuticamente activas durante el período de tiempo deseado. También es preferido que los materiales usados como portadores de fármaco no tengan efecto nocivo, o ningún efecto nocivo significativo, sobre la actividad de los fármacos farmacéuticos. Los polímeros empleados dentro de la película 114 y el núcleo 116, o los revestimientos adicionados a la película 114 y/o núcleo 116, se pueden seleccionar con respecto a la permeabilidad para uno o más fármacos dentro del núcleo 116. La permeabilidad es necesariamente un término relativo. Como se usa en la presente, el término "permeable" se propone que signifique permeable o sustancialmente permeable a una sustancia, la cual es típicamente el fármaco que el dispositivo suministra a menos que de indique de otra forma (por ejemplo, donde una membrana es permeable a un fluido biológico del ambiente en el cual un dispositivo es suministrado) . Como se usa en la presente, el término "impermeable" se propone que signifique impermeable o sustancialmente impermeable a sustancia, la cual es típicamente el fármaco que el dispositivo suministra a menos que se indique de otra forma (por ejemplo, donde una membrana es impermeable a un fluido biológico del ambiente en el cual un dispositivo se administra) . El término "semi-permeable" se propone que signifique selectivamente permeable a algunas sustancias pero no otras. Se apreciará que en ciertos casos, una membrana puede ser permeable a un fármaco, y también sustancialmente controlar una velocidad a la cual el fármaco se difunde o de otra forma pasa a través de la membrana. En consecuencia, una membrana permeable también puede ser una membrana que controla la velocidad de liberación o limita la velocidad de liberación, y en ciertas circunstancias, la permeabilidad de tal membrana puede ser una de las características más significativas que controlan la velocidad de liberación para un dispositivo. Por consiguiente, si parte de un dispositivo es revestido por un revestimiento permeable y el resto del dispositivo se cubre por un revestimiento impermeable, se contempla que, aún aunque algo de fármaco puede pasar a través del revestimiento impermeable, el fármaco predominantemente será liberado a través de la parte del dispositivo revestido solamente con el revestimiento permeable. Los polímeros u otros biomateriales usados como portadores de fármaco activo se pueden seleccionar de modo que la velocidad de liberación de los fármacos de . los portadores se determina por las propiedades físico-quimicas de los fármacos por si mismos, pero no por las propiedades de los portadores de fármaco. El portador de fármaco activo también se puede seleccionar para ser un modificador de liberación, o un modificador de liberación se puede adicionar para ajustar la velocidad de liberación. Por ejemplo, ácido orgánico, tal como ácido cítrico y ácido tartárico, se puede usar para facilitar la difusión de fármacos básicos débiles a través del medio de liberación, mientras que la adición de aminas tal como trietanolamina puede facilitar la difusión de fármacos ácidos débiles. Los polímeros con un valor de pH ácido o básico también se pueden usar para facilitar o atenuar la velocidad de liberación de los fármacos activos. Por ejemplo, PLGA puede proporcionar un micro-ambiente ácido en la matriz, puesto que tiene un valor de pH ácido después de la hidrólisis. Para un fármaco hidrofóbico, un agente hidrofilico se puede incluir para incrementar su velocidad de liberación. Los tensioactivos también se pueden emplear en el material que forma el núcleo 116 para alterar las propiedades del mismo. La carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de cualquier matriz polimérica en el núcleo 116 se puede modificar incorporando en alguna forma un compuesto apropiado en la matriz. Por ejemplo, los tensioactivos se pueden usar para mejorar la humectabilidad de composiciones hidrofobicas o pobremente solubles. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen dextrano, polisorbatos y lauril sulfato de sodio. Más generalmente, las propiedades y usos de tensioactivos son bien conocidos, y se pueden incorporar ventajosamente en el núcleo 116 en ciertas aplicaciones de suministro de fármaco de la presente invención. Los parámetros de procesamiento para co-extrusión ahora serán discutidos con mayor detalle . Temperatura: La temperatura de procesamiento (temperatura de extrusión) deberá estar por debajo de las temperaturas de descomposición del fármaco activo, polímeros, y modificadores de liberación (si los hay) . La temperatura se puede mantener de modo que los polímeros formadores de matriz son capaces de acomodar una cantidad suficiente de fármaco activo para lograr la carga de fármaco deseada. Por ejemplo, PLGA puede portar hasta 55% de acetónido de fluocinolona (AF) Cuando las mezclas de f rmaco-polímero se extruyen a 100°C, pero 65% a 120°C. Las mezclas de fármaco-polímero deberán exhibir buenas propiedades de flujo a la temperatura de procesamiento para asegurar la uniformidad de los productos finales y para lograr la relación de extracción deseada de este modo el tamaño de los productos finales se puede controlar bien. Velocidad de Tornillo: Las velocidades de tornillo para los dos extrusores en el sistema de co-extrusión se pueden ajustar a velocidades a las cuales una cantidad predeterminada de película polimérica 114 es co-extruida con la cantidad correspondiente de materiales de f rmaco-núcleo 116 para lograr el espesor deseado de película polimérica 114. Por ejemplo: 10% peso de película de PCL 114 y 90% peso de núcleo de fármaco de AF/PLC 116 se puede producir operando el extrusor 106 a una velocidad nueve veces más lenta que aquella del extrusor 104 siempre que los extrusore.s 104 y 106 tengan el mismo tamaño de tornillo. Diferentes tamaños de tornillo también se pueden usar, con ajustes adecuados a la velocidad del mismo. Un fármaco u otro compuesto se puede combinar con un polímero disolviendo el polímero en un solvente, combinando esta solución con el fármaco u otro compuesto, y procesando esta combinación cuando sea necesario para proporcionar una pasta extruible. Las técnicas de granulación de fusión, incluyendo granulación de fusión sin solvente, con las cuales aquellos de experiencia en la técnica están bien familiarizados, también se pueden emplear para incorporar el fármaco y polímero en una pasta extruible . Las figuras 2-5 muestran las velocidades de liberación de varias formulaciones extruidas. La velocidad de liberación de AF de una matriz de núcleo de AF/PCL (por ejemplo, 75/25) o AF/PLGA (por ejemplo, 60/40 sin película polimérica co-extruida ambas mostraron una configuración de liberación de bi-fase: una fase de liberación de estallido y una fase de liberación lenta (véase figuras 2 y 3) . La fase de liberación de estallido fue menos pronunciada cuando niveles de AF (carga) en la matriz PLC se redujeron de 75% a 60% ó 40% (comparar figura 2 con figuras 3-5) . Una revisión de los datos presentados en las figuras 3 y 4 revela que el tiempo para alcanzar liberación de orden cero para la preparación de co-extrusión (fármaco en una matriz polimerica con una película de PLGA) fue mucho más corto que la preparación sin un revestimiento de película de PLGA. Una matriz de núcleo de AF/polímero extruido con PLGA como un revestimiento de película puede minimizar significativamente el efecto de estallido, como se demuestra por las figuras 4 y 5. Los dispositivos de suministro de fármaco segmentados se pueden dejar abiertos en un extremo, dejando el' núcleo de fármaco expuesto. El material 124 el cual es co-extruido para formar el núcleo de fármaco 116 del producto 112, así como las presiones y calores de co-extrusión y la estación de curado 118, se puede seleccionar de modo que el material de matriz del núcleo de fármaco inhibe o previene el paso de enzimas, proteínas, y otros materiales en el núcleo de fármaco lo cual podría someter a lisis al fármaco antes de que tenga una oportunidad de ser liberado del dispositivo. Cuando el núcleo se vacía, la matriz puede debilitarse y romperse. Luego la película 114 será expuesta a degradación tanto desde el exterior como interior de la acción enzimática y agua. Los fármacos que tienen mayor solubilidad se pueden enlazar para formar conjugados de baja solubilidad usando las técnicas descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 6,051,576, como se discute adicionalmente posteriormente; alternativamente, los fármacos se pueden enlazar conjuntamente para formar moléculas grandes lo suficiente para ser retenidas en la matriz. El material 122 del cual la película 114 se forma se puede seleccionar para ser curable por una fuente no de calor. Como se describió anteriormente, algunos fármacos pueden ser afectados negativamente por altas temperaturas. Por consiguiente, un aspecto del sistema se refiere a la selección y extrusión de un material el cual se puede curar por métodos diferentes de calentamiento, incluyendo, pero no limitado a, catali zación , radiación y evaporación. Por via de ejemplo y no de limitación, los materiales capaces de ser curados por radiación electromagnética (EM) , por ejemplo, en los intervalos visibles o casi-visibles , por ejemplo, de longitudes de onda ultravioleta y azul, se pueden usar, o incluir en, el material 122. En este ejemplo, la estación de curado 118 puede incluir una o más fuentes correspondientes de la radiación EM la cal cura el material, tal como una fuente de luz intensa, un láser sintonizado, o similar, cuando el producto 112 avanza a través de la estación de curado 118. Por vía de ejemplo y no de limitación, adhesivos a base de acrílico curables se pueden usar como el material 122. Otros parámetros pueden afectar la velocidad de liberación de fármaco del núcleo de fármaco 116 de un dispositivo de suministro de fármaco inyectable, tal como el pH de la matriz de núcleo. Los materiales 124 del núcleo de fármaco pueden incluir un amortiguador de pH o similar para ajustar el pH en la matriz para ajustar adicionalmente la velocidad de liberación de fármaco en el producto terminado 112. Por ejemplo, ácido orgánico, tal como ácido cítrico, tartárico, y succínico se puede usar para crear un pH de micro-ambiente ácido en la matriz. El valor de pH bajo constante puede facilitar la difusión de fármaco básico débil a través de los poros creados en la disolución del fármaco. En el caso de un fármaco ácido débil, una amina, tal como trietanolamina, se puede usar para facilitar las velocidades de liberación de fármaco. Un polímero también se puede usar como un modificador de liberación dependiente de pH. Por ejemplo, PLGA puede proporcionar un micro-ambiente ácido en la matriz cuando tiene un valor de pH ácido después de la hidrólisis . Más de un fármaco se puede incluir en el material 124, y por lo tanto en el núcleo 116 del producto 112. Los fármacos pueden tener las mismas o diferentes velocidades de liberación. Como un ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU) es altamente soluble en agua y es difícil de sostener una liberación controlada del fármaco. Por otra parte, los esteroides tales como acetónido de triamcinolona (AT) son mucho más lipofílicos y pueden proporcionar un perfil de liberación más lento. Cuando una mezcla de 5-FU y AT forma una pelotilla (ya sea por compresión o por co-extrusión) , la pelotilla proporciona una liberación controlada de 5-FU durante un período de 5 días para dar un efecto farmacéutico a corto placo, inmediato mientras que proporciona simultáneamente una liberación controlada de AT durante un período mucho más largo. En consecuencia, una mezcla de 5-FU y AT, y/o co-fármacos o profármacos del mismo, sola o con otros fármacos y/o ingredientes poliméricos, se puede extruir para formar el núcleo 116. Además de las modalidades ilustradas anteriormente, aquellos expertos en la técnica entenderán que cualquier número de dispositivos y formulaciones se puede adoptar para el uso con los sistemas descritos en la presente. El núcleo puede comprender un aceite o fluido biocompatible combinado con un sólido biocompatible (por ejemplo, un polímero bioerosionable) y un agente activo. En ciertas modalidades, el núcleo interno se puede suministrar como un gel mientras que, en ciertas otras modalidades, el núcleo interno se puede suministrar como un particulado o un líquido que se convierte a un gel al contacto con agua o fluido fisiológico. Los ejemplos de este tipo de sistema se describen por ejemplo, en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/501,947, presentada el 11 de Septiembre de 2003. La solicitud '947 también proporciona el suministro de líquidos inyectables que, en la inyección, sufren una transición de fase y se transforman in situ en vehículos de suministro de gel. Tales líquidos se pueden emplear con los dispositivos inyectables descritos en la presente. Las composiciones gelificantes in situ inyectables se pueden usar con los sistemas descritos en la presente, que comprenden una sustancia de fármaco, un solvente biocompatible (por ejemplo, un polietilenglicol (PEG) ) , y un polímero biocompatible y bioerosionable . Ciertas modalidades de esta formulación pueden ser particularmente adecuadas, tales como aquellas que proporcionan la inyección de partículas de fármaco sólidas que se disuelven, dispersan, o suspenden en el PEG, y modalidades que permiten la inyección de un gel que contiene fármaco polimerico en un paciente. Los ejemplos de composiciones gelificantes in situ inyectables se pueden encontrar en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/482,677, presentada el 26 de Junio de 2003. El término "fármaco" como se usa en la presente se propone que incluya todos los agentes los cuales proporcionan un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico cuando se administran a mamíferos, incluyendo sin limitación algunos fármacos específicos señalados en la siguiente descripción y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos, y formas protegidas de los mismos. Muchos fármacos diferentes se pueden incorporar en los dispositivos descritos en la presente. Por ejemplo, los fármacos adecuados incluyen esteroides, agonistas de alfa receptor, antagonistas de beta receptor, inhibidores de anhidrasa carbónica, agentes adrenérgicos , proteínas y/o péptidos fisiológicamente activos, agentes antineoplásicos , antibióticos, analgésicos, agentes anti -inflamatorios , relajantes musculares, ant i-epilépticos , agentes antiulcerativos, agentes anti - alérgicos , cardiotónicos, agentes anti-arrítmicos , vasodilatadores, agentes antihipertensivos, agentes anti-diabéticos, anti-hiperlipidémicos, anticoagulantes, agentes hemolíticos, agentes antituberculosos, hormonas, antagonistas narcóticos, supresores osteoclásticos, promotores osteogénicos, supresores de angiogénesis, antibacterianos, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , glucocorticoides u otros corticoesteroides anti-inflamatorios , analgésicos alcaloides, tales como analgésicos opioides, antivirales, tales como antivirales nucleosídicos o antivirales no nucleosídicos, agentes de hipertrofia prostética anti-benigna (BPH) , compuestos anti-fúngicos, compuestos antiproliferativos, compuestos anti-glaucoma, compuestos inmunomoduladores, agentes que impiden la movilidad/transporte celular, agentes de citocinas pegiladas, alfa-bloqueadores , anti-andrógenos , agentes anti-colinérgicos , agentes purinérgicos, agentes dopaminérgicos, anestésicos locales, vaniloides, inhibidores de óxido nitroso, agentes anti-apoptóticos , inhibidores de activación de macrófagos, antimetabolitos, neuroprotectores, bloqueadores de canal de calcio, antagonistas de ácido gamma-aminobutírico (GABA) , alfa agonistas, agentes ánti-psicóticos, inhibidores de tirosina cinasa, compuestos nucleósido, y compuestos nucleótido, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos . Los NSAID adecuados incluyen diclofenac, etoldolac, fenoprofen, floctafenina, furbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, lornoxicam, morazona, naproxen, perisoxal, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, suxibuzona, tropesin, ximoprofeno, zaltoprofeno, zileuton, y zomepirac, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, co-fármacos, y formas protegidas de los mismos.
Los inhibidores de anhidrasa carbónica adecuados incluyen brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida, etoxzolamida, y dorzolamida, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los agentes adrenérgicos adecuados incluyen brimonidina, apraclonidina, bunazosin, levobetaxolol , levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol , y clenbuterol, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los agonistas de alfa receptor adecuados incluyen brimonidina y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, co-fármacos, y formas protegidas de los mismos. Los agonistas de beta receptor adecuados incluyen betaxolol y timolol, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos . Los agentes antivirales adecuados incluyen neviripina y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los analgésicos alcaloides adecuados incluyen desmorfina, dezocina, dihidromorfina, eptazocina, etilmorfina, glafenina, hidromorfona, isoladol, cetobenidona, p-lactofetido, levorfanol, moptazinol, metazocin, metopon, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, norlevorfanol , normofina, oxmorfona, pentazocina, fenperidina, fenilramidol , tramadol, y viminol, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los glucocorticoides adecuados incluyen 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, acetato de anacortave, amcinónido, beclometasona, betametasona, budesónido, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticoesterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desónido, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, dif prednato, enoxolona, fluazacort, fluclorónido, flumetasona, flunisólido, acetónido de fluocinolona, fluocinónido, fluclorónido, flumetasona, flunisólido, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednisolona, flurandrenólido, propionato de fluticasona, hidrocortamato, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, 21-dietilaminoacetato de prednisolona, acetato de fluprednideno, formocortal, etabonato de loteprednol, medrisona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, y hexacetónido de triamcinolona, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Otros esteroides adecuados incluyen halcinónido, propionato de halbetasol, halometasona, acetato de halopredona, soflupredona, etabonato de loteprednol, mazipredona, rimexolona, y tixocortol, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos . Los fármacos BPH adecuados incluyen finastérido y osaterona, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos . Los compuestos antineoplásicos adecuados incluyen alitretinoina (ácido 9-cis-retinoico) ; bleomicinas, incluyendo bleomicina A; capecitabina (51 -desoxi-5-fluoro-citidina) ; carubicina; clorozotocina, cromomicinas , incluyendo cromomicina A3, cladribina; colquicina, citarrabina; daunorrubicina; demecolcina, denopterina, docetaxel, doxiiflurridina, doxorrubicina; drornostañolona, edatrexato, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol , estramustina; etopósido; floxurridina, fludarrabina, 5-fluorouracilo, formestano, gemcitabina; irinotecan; lentinan, lonidamina, melengestrol , melfalan; menogaril, metotrexato; mitolactol; nogalamicina; ácido nordihidroguaiarético, olivomicinas tal como olivomicina A, paclitaxel; pentostatina; pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina, prednimustina, puromicina; ranimustina, ristocetinas tal como ristocetina A; temozolamida; tenipósido; tomudex; topotecan; tubercidina, ubenimax, valrrubicina (N-trifluoroacetiladriamicina-14-valerato) , vinorrelbina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, y zorrubicina y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos . Los compuestos antibacterianos adecuados incluyen capreomicinas, incluyendo capreomicina IA, capreomicina IB, capreomicina IIA y capreomicina IIB; carbomicinas, incluyendo carbomicina A; carumonam; cefaclor, cefadroxil, cefamando1 , cefatrizina, cefazedona, cefazolin, cefbuperazona, cefcapen pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefima, ceftamet, cefmenoxima, cefmetzol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanido, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodin, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefalexin, cefalogicina, cefalorridina, cefalosporina C, cefalotina, cefapirina, cefamicinas, tal como cefamicina C, cefradina, clortetraciclina; claritromicina, clindamicina, clometocilina, clomociclina, cloxacilina, ciclacilina, danofloxacina, desmeclociclina, destomicina A, dicloxacilina, dicloxacilina, dirritromicina, doxiciclina, epicilina, eritromicina A, etanbutol, fenbenicilina, flomoxef, florfenicol, floxacilina, flumequina, fortimicina A, fortimicina B, forfomicina, foraltadona, ácido fusídico, gentamicina, gliconiazida, guameciclina, hetacilina, idarrubicina, imipenem, isepamicina, j osamicina, canamicina, leumicinas tal como leumicina ??, lincomicina, lomefloxacina, loracarbef, limeciclina, meropenam, metampicilina, metaciclina, meticilina, mezlociclina, micronaomicina, midecamicinas tal como midecamicina Ai, micamicina, minociclina, mitomicinas tal como mitomicina C, moxalactam, mupirocin, nafcilina, netilicina, norcardians tal como norcardian A, oleandomicina, oxitetraciclina, panipenam, pazufloxacina, penamecilina, penicilinas tal como penicilina& G, penicilina N y penicilina 0, ácido penílico, pentilpenicilina, peplomicina, feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, pivampicilina, pivcefalexina, porfiromicina, propialina, quinacilina, ribostamicina, rifabutina, rifamida, rifampin, rifamicina SV, rifapentina, rifaximin, ritipenem, requitamicina, rolitetraciclina, rosarramicina, roxitromicina, sanciclina, sisomicina, esparfloxacina, espectinomicina, estreptozocina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, teicoplanina, temocilina, tetraciclina, tostrepton, tiamulina, ticarcilina, tigemonam, tilmicosin, tobramicina, tropospectromicina, trovafloxacina, tilosina, y vancomicina, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los fármacos y profármacos antiproliferativos/antimitóticos incluyen productos naturales tales como vinca alcaloides (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorrelbina) , paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, tenipósido) , antibióticos (por ejemplo, actinomicinas, daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina) , antraciclinas , mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; profármacos antiplaqueta; profármacos alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tal como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucil) , etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa) , alquil sulfonato-busulfan, nitrosoureas (carmustina (BC U) y análogos, estreptozocina) , triazenos, dacarbazina (DTIC) ; antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato) , análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxurridina, y citarabina) , análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina) ; complejos de coordinación de platino (cisplatina, caroplatina) , procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno, progestina) ; anticoagul ntes (por ejemplo, heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina) ; profármacos fibrinolíticos tal como activador de plasminógeno de tejido, estreptocinasa y urocinasa, aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretorio (breveldina) ; agentes anti-inflamatorios tales como corticoesteroides (cortisol, cortisona, fludrocortisona, flucinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona) , NSAIDS (ácido salicílico y derivados, aspirina, acetaminofen, ácidos indol e inden acéticos (indometacina, sulindac y etodalac) , ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenac, y cetorolac) , ácidos arilpropionicos (por ejemplo, ibuprofeno y derivados) , ácidos antranílieos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámico) , ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, y oxifentatrazona) , nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro) ; inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK-506) , sirolimus (rapamicina) , azatioprina, y micofenolato mofetil) ; agentes angiogenicos tal como factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) ; bloqueador de receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-sentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo celular, inhibidores de mTOR, inhibidores de cinasa de transducción de señal de factor de crecimiento, inhibidores de neovascularización, inhibidores de angiogénesis , e inhibidores de apoptosis, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos, co-fármacos y formas protegidas de los mismos. Los sistemas descritos en la presente se pueden emplear ^ útilmente en la administración de agentes antivirales. Por consiguiente, en un aspecto, se describe en la presente un método para tratar o reducir el riesgo de infección retroviral o lentiviral que comprende inyectar un sistema de suministro de fármaco de liberación sostenida que incluye un agente antiviral en un paciente en necesidad de tratamiento en donde una dosis del agente se libera por al menos 7 dias . Otro aspecto del sistema proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de infección retroviral o lentiviral que comprende inyectar un sistema de suministro de fármaco de liberación sostenida que incluye un agente antiviral, en un paciente con necesidad, del tratamiento en donde la liberación del agente mantiene una concentración deseada del agente en plasma sanguíneo por al menos 7 días . En ciertas modalidades, el sistema reduce el riesgo de transmisión de infecciones virales de madre a hijo. Los ejemplos de infecciones virales incluyen VIH, Papulosis Bowenoide, Varicela, Enfermedad de VIH Infantil, Viruela Vacuna en Humanos, Hepatitis C, Dengue, Enteroviral, Epidermodisplasia Verruciforme, Eritema Infeccioso (Quinta Enfermedad) , Condilomata Acuminata Gigante de Buschke y Lowenstein, Enfermedad de la Mano-Pie-y-Boca, Herpes Simple, Virus de Herpes 6, Herpes Zoster, Erupción Variceliforme de Kaposi, Rubéola, Nodulos de Milker, Moluscos Contagiosos, Viruela del Mono, Ectima contagioso, Roseóla, Rubéola, Viruela, Fiebres Hemorrágicas Virales, Verrugas Genitales, y Verrugas No genitales. En algunas modalidades, el agente antiviral se selecciona de azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirimicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucleosida, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscamet, fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, hipericina, interferón, interleucina, isetionato, nevirapina, pentamidina, ribavirin, rimantadina, stavirdina, sargramostin, suramin, tricosantin, tribromotimidina, triclorotimidina, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina y 3- azido-3 -desoxitimidina . En ciertas modalidades, el agente antiviral se selecciona de nevirapina, delavirdina y efavirenz. En modalidades preferidas, el agente antiviral es nevirapina . En otras modalidades, el agente antiviral se selecciona de 2 ' , 3 ' -didesoxiadenosina (ddA) , 2',3'~ didesoxiguanosina (ddG) , 2 ' , 3 ' -didesoxicitidina (ddC) , 2 ',3'-didesoxitimidina (ddT) , 2 ' , 3 ' -didesoxi-didesoxitimidina (d4T) , 2' -desoxi-3 ' -tia-citosina (3TC o lamivudima) , 2', 3'-didesoxi-2 ' -fluoroadenosina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluoroinosina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluorotimidina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluorocitosina, 2 ' 3 ' -didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' -fluorotimidina (Fd4T) , 2 ' 3 ' -didesoxi-2 ' -beta-fluoroadenosina (F-ddA) , 2 '3' -didesoxi-2' -beta-fluoro-inosina (F-ddl) , y 2 ', 3 ' -didesoxi-2 ' -beta-fluorocitosina (F-ddC) . En algunas modalidades, el agente antiviral se selecciona de fosfomonoformiato de trisodio, ganciclovir, trifluorotimidina, aciclovir, 3 ' azido-3 ' timidina (AZT) , didesoxiinosina (ddl) , idoxuridina. El fármaco antiviral ejemplar incluido seleccionado del grupo que consiste de aciclovir, azidouridina, anasmicin, amantadina, bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinoj irimicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucleosido, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscament, fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, ganciclovir, hipericina, interferon, interleucina, isetionato, idoxuridina, nevirapina, pentamidina, ribavirina, rimantadina, stavirdina, sargramostina, suramina, tricosantina, trifluorotimidina, tribromotimidina, triclorotimidina, fosfomonoformiato de trisodio, vadarabina, zidoviridina, zalcitabina y 3 -azido-3 -desoxitimidina . En ciertas modalidades, el agente antiviral es uno el cual inhibe o reduce la infección por VIH o susceptibilidad a la infección por VIH. Los análogos no nucleosidos son preferidos e incluyen compuestos, tales como nevirapina, delavirdina y efavirenz, por nombrar algunos. Sin embargo, aunque menos preferibles, también se pueden usar derivados de nucleósido, que incluyen compuestos tales como 3 ' azido-3 ' timidina (AZT) , didesoxiinosina (ddl) , 2', 3'-didesoxiadenosina (ddA) , 2 ' , 3 ' -didesoxiguanosina (ddG) , 2 ' ,3 ' -didesoxicitidina (ddC) , 2 ' , 3 ' -didesoxitimidina (ddT) , 2 ' , 3 ' -didesoxi-didesoxitimidina (d4T) , y 2 ' -desoxi-3 ' -tia-citosina (3TC o lamivudima) . Los derivados de nucleósido halogenados también se pueden usar incluyendo, por ejemplo, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluoronucleósidos tales como 2' ,3'-didesoxi-2 ' -fluoroadenosina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluoroinosina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluorotimidina, 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -fluorocitosina, y 2 ', 3 ' -didesoxi-2 ', 3 ' -dideshidro-2 ' -fluoronucleósidos incluyendo, pero sin limitarse a 2', 3'- didesoxi-2 ' , 3 ' -dideshidro-2 ' -fluorotimidina (Fd4T) , 2'3'-didesoxi-2 ' -beta-fluoroadenosina (F-ddA) , 2 ' 3 ' -didesoxi-2 ' -beta-fluoro-inosina (F-ddl) y 2 ' , 3 ' -didesoxi-2 ' -beta-fluorocitosina (F-ddC) . Cualquier forma farmacéuticamente aceptable de tal compuesto se puede emplear en la práctica de la presente invención, es decir, la base libre o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, clorhidrato, tartrato, maleato, y semejantes. La frase "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o rellenador sólido, diluyente, excipiente, o material de encapsulado, involucrado en portar o transportar los antagonistas sujetos de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no dañar al paciente. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (a) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tal como propilenglicol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; y (16) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas . Los co-fármacos y profármacos se pueden usar para suministrar fármacos de una manera sostenida. En ciertas modalidades, los co-fármacos y profármacos se pueden adaptar para usar en el núcleo 116 o película 114 de los dispositivos de suministro de fármacos descritos anteriormente. Un ejemplo de sistemas de liberación mantenida usando co-fármacos" y profármacos se puede encontrar en la Patente Norteamericana No. 6,051,576. Esta referencia se incorpora en su totalidad en la misma como referencia. En otras modalidades, los co-fármacos y profármacos se pueden incluir con la gelificación, suspensión y otras modalidades descritas en la presente.
Como se usa en la presente, el término "co-fármaco" significa una primera porción constituyente químicamente enlazada a por lo menos otra porción constituyente que es lo mismo que, o diferente de, la primera porción constituyente. Las porciones constituyentes individuales se reconstituyen como las formas farmacéuticamente activas de las mismas porciones, o co-fármacos de las mismas, previo a la conjugación. Las porciones constituyentes se pueden enlazar conjuntamente vía enlaces covalentes reversibles tales como enlaces de éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato y éster de fosfato, de modo que en el sitio requerido en el cuerpo las mismas se dividen para regenerar las formas activas de los compuestos de fármaco. Como se usa en la presente, el término "porción constituyente" significa uno de dos o más porciones farmacéuticamente activas así enlazadas para formar un co-fármaco de acuerdo con la presente invención como se describe en la presente. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, dos moléculas de la misma porción constituyente se combinan para formar un dímero (el cual puede o no puede tener un plano de simetría) . En el contexto donde la forma no conjugada libre de la porción es referida a, el término "porción constituyente" significa una porción farmacéuticamente activa, ya sea antes de que sea combinada con otra porción farmacéuticamente activa para formar un co-fármaco, o después de que el co-fármaco ha sido hidrolizado para remover el enlace entre las dos o más porciones constituyentes. En tales casos, las porciones constituyentes son químicamente las mismas que las formas farmacéuticamente activas de las mismas porciones, o co-fármacos de las mismas, previo a la conjugación. El término "profármaco" se entiende que incluye compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método común para producir un profármaco es incluir porciones seleccionadas, tales como ésteres, que son hidrolizadas bajo condiciones fisiológicas para convertir el profármaco a una porción biológica activa. En otras modalidades, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal hospedante. Los profármacos típicamente se forman por modificación química de una porción biológicamente activa. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En el contexto de referirse al co-fármaco de acuerdo con la presente invención, el término "residuo de una porción constituyente" significa que parte de un co-fármaco que estructuralmente se deriva de una porción constituyente lejos del grupo funcional a través de la cual la porción se enlaza a otra porción constituyente. Por ejemplo, donde el grupo funcional es -N¾/ Y el grupo constituyente forma un enlace amida (-NH-CO-) con otra porción constituyente, el residuo de la porción constituyente es aquella parte de la porción constituyente que incluye la -NH- de la amida, pero que excluye el hidrógeno (H) que se pierde cuando el enlace amida se forma. En este sentido, el término "residuo" como se usa en la presente es análogo al sentido de la palabra "residuo" como se usa en la química del peptido y proteína para referirse a un residuo de un aminoácido en un péptido. Los co-fármacos se pueden formar de dos o más porciones constituyentes covalentemente enlazadas conjuntamente ya sea directa o a través de un grupo de enlace. Los enlaces covalentes entre residuos incluyen una estructura de enlace tal como: en donde Z es O, M, -C¾-, ~CH2-0- o -C¾-S-, Y es O, o N, y X es O o S. La velocidad de división de las porciones constituyentes individuales se pueden controlar por el tipo de enlace, la elección de porciones constituyentes, y/o la forma física del co-fármaco. La labilidad del tipo de enlace seleccionado puede ser enzima-específico. En algunas modalidades, el enlace es selectivamente lábil en la presencia de una esterasa. En otras modalidades de la invención, el enlace es químicamente lábil, por ejemplo, a hidrólisis de ácido o base catalizada. En algunas modalidades, el grupo de enlace no incluye un azúcar, un azúcar reducido, un pirofosfato, o un grupo fosfato. El enlace fisiológicamente lábil puede ser cualquier enlace que es lábil bajo condiciones que se aproximan a aquellas encontradas en fluidos fisiológicos. El enlace puede ser un enlace directo (por ejemplo, éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato, éster de fosfato, sulfonato, o un enlace de sulfamato) o puede ser un grupo de enlace (por ejemplo, un dialcohol de C1-C12 , un ácido hidroxialcanoico de Ci-C12 , una hidroxialquilamina de Q1.-C12 , un diácido de C1-C12 , un aminoácido de C1-C12 , o una diamina de Cx-Ci2 ) . Los enlaces especialmente preferidos son amida directa, éster, carbonato, carbamato, y enlaces sulfamato, y enlaces vía ácido succínico, ácido salicílico, ácido diglicólico, ácidos oxa, oxametileno, y haluros de los mismos. Los enlaces son lábiles bajo condiciones fisiológicas, lo cual generalmente significa pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. La labilidad de los enlaces depende del tipo particular de enlace, el pH preciso y resistencia iónica del fluido fisiológico, y la presencia o ausencia de enzimas que tienden a catalizar las reacciones de hidrólisis in vivo. En general, la labilidad del enlace in vivo se mide con relación a la estabilidad del enlace cuando el co-fármaco no ha sido solubilizado en un fluido fisiológico. Por consiguiente, mientras algunos co-fármacos pueden estar relativamente estables en algunos fluidos fisiológicos, no obstante, los mismos son relativamente vulnerables a hidrólisis in vivo (o in vitro, cuando se disuelven en fluidos fisiológicos, si están presentes en forma natural o simulada) cuando se comparan a cuando los mismos están solos o disueltos en fluidos no fisiológicos (por ejemplo, solventes no acuosos tales como acetona) . Por consiguiente, los enlaces lábiles son tales que, cuando el co-fármaco se disuelve en una solución acuosa, la reacción se dirige a los productos de hidrólisis, los cuales incluyen las porciones constituyentes descritas anteriormente. Los co-fármacos para la preparación de un dispositivo de suministro de fármacos para uso con los sistemas descritos en la presente se pueden sintetizar en la manera ilustrada en uno de los esquemas de reacción sintéticos posteriores. En general, donde la primera y segunda porciones constituyentes se enlazarán directamente, la primera porción se condensa con la segunda porción bajo condiciones adecuadas para formar un enlace que es lábil bajo condiciones fisiológicas. En algunos casos es necesario bloquear algunos grupos reactivos en una, la otra, o ambas de las porciones. Donde las porciones constituyentes se enlazarán covalentemente vía un enlazante, tal como oxametileno, ácido succínico, o ácido diglicólico, es ventajoso primero condensar la primera porción constituyente con el enlazante. En algunos casos es ventajoso realizar la reacción en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, en la presencia de catalizadores adecuados, tales como carbodiimidas que incluyen EDCI (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida) y DCC (DCC : diciclohexilcarbo-diimida) , o bajo condiciones adecuadas para sacar agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, reflujo o tamices moleculares) , o una combinación de dos o más de los mismos. Después de que la primera porción constituyente se condensa con el enlazante, la primera porción constituyente combinada y enlazante se pueden condensar entonces con la segunda porción constituyente. De nuevo, en algunos casos es ventajoso realizar la reacción en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, en la presencia de catalizadores adecuados, tales como carbodiimidas que incluyen EDCI y DCC, o bajo condiciones adecuadas para sacar agua de condensación u otros productos de reacción (por ejemplo, reflujo o tamices moleculares) , o una combinación de dos o más de los mismos. Donde uno o más grupos activos han sido bloqueados, puede ser ventajoso remover los grupos de bloqueo bajo condiciones selectivas, sin embargo también puede ser ventajoso, donde el producto de hidrólisis del grupo de bloqueo y el grupo bloqueado es fisiológicamente benigno, para dejar los grupos activos bloqueados. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que, aunque los diácidos, dialcoholes, aminoácidos, etc., se describen como enlazantes adecuados, se contemplan otros enlazantes que están dentro de la presente invención. Por ejemplo, aunque el producto de hidrólisis de un co-fármaco descrito en la presente puede comprender un diácido, el reactivo real usado para hacer el enlace puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo tal como cloruro de succinilo. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que otros posibles derivados de ácido, alcohol, ami o, sulfato, y sulfamoilo se pueden usar como reactivos para producir el enlace correspondiente. Donde las primera y segunda porciones constituyentes serán directamente enlazadas via un enlace covalente, esencialmente se conduce el mismo proceso, excepto que en este caso no existe necesidad por una etapa de adición de un enlazador. Las primera y segunda porciones constituyentes solamente se combinan bajo condiciones adecuadas para formar el enlace covalente . En algunos casos puede ser deseable bloquear ciertos grupos activos en una, la otra, o ambas de las porciones constituyentes. En algunos casos se puede considerar usar un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, un catalizador adecuado para formar el enlace directo, tal como carbodiimidas que incluyen EDCI y DCC, o condiciones diseñadas para sacar agua de condensación (por ejemplo, reflujo) u otros subproductos de reacción. Aunque en algunos casos las primera y segunda porciones se pueden enlazar directamente en su forma original, es posible para los grupos activos a ser derivados incrementar su reactividad. Por ejemplo, donde la primera porción es un ácido y la segunda porción es un alcohol (es decir, tiene un grupo hidroxilo libre) , la primera porción se puede derivar para formar el haluro de ácido correspondiente, tal como un cloruro ácido o un bromuro ácido. La persona que tiene experiencia en la técnica reconocerá que otras posibilidades existen para incrementar el rendimiento, disminuir los costos de producción, mejorar la pureza, etc., del co-fármaco descrito en la presente usando materiales de partida convencionalmente derivados para hacer los co-fármacos descritos en la presente. Las primera y segunda porciones constituyentes del co-fármaco puede ser cualquier fármaco, incluyendo cualquiera de los agentes listados anteriormente, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, profármacos, co-fármacos, y formas protegidas de los mismos. En ciertas modalidades, las primera y segunda porciones constituyentes son fármacos diferentes; en otras modalidades, estas son las mismas.
En ciertas modalidades de co-fármacos , la primera porción constituyente es un NSAID . En algunas modalidades , la segunda porción constituyente es corticoesteroide . En ciertas modalidades, la primera porción constituyente es 5-FQ) y la segunda es TA. En ciertas modalidades, la primera porción constituyente es un antibiótico beta lactama tal como amoxicilina y la segunda es un inhibidor beta lactamasa tal como clavulanato . Los esquemas de reacción ej emplares de acuerdo con la presente invención se ilustran en los Esquemas de reacción 1-4 , posteriores . Estos Esquemas de reacción se pueden generalizar sustituyendo otros agentes terapéuticos que tienen al menos un grupo funcional que puede formar un enlace covalente a otro agente terapéutico que tiene un grupo similar o diferente funcional, ya sea directa o indirectamente a través de un enlazante farmacéuticamente aceptable. La persona experta en la técnica apreciará que estos esquemas de reacción también se puedan generalizar usando otros enlazantes apropiados . ESQUEMA DE REACCION 1 Rx-COOH + R2 - OH ? Ri-COO-R2 = Ri-L-R2 Donde L es un enlazante de éster -COO- , y Rx y R2 son los residuos de las primera y segunda porciones constituyentes o porciones farmacológicas , respectivamente . ESQUEMA DE REACCION 2 i - COOH + R2 - NH2 ? Ri-C0NH-R2 = Rx-L-R2 en donde L es el enlazante de amida -CONH- , y i y R2 tienen los significados proporcionados anteriormente. ESQUEMA DE REACCION 3 Etapa 1: Rx - COOH + HO-L-CO-Prot ? Rx-COO-L-CO-Prot en donde Prot es un grupo de protección reversible adecuado.
Etapa 2: Rx-COO-L-CO-Prot ? Ri-COO-L-COOH Etapa 3 : Rx-COO-L-COOH + R2-OH ? Ri-COO-L-COOR2 en donde Ri, L, y R2 tienen los significados descritos anteriormente . ESQUEMA DE REACCION 4 en donde Rx y R2 tienen los significados descritos anteriormente y G es un enlace directo, un alquileno de C3.-C4, un alquenileno de C2-C4, un alquinileno de C2-C4, o un anillo de 1 , 2-fusionado, y G conjuntamente con el grupo anhídrido completa un anhídrido cíclico. Los anhídridos adecuados incluyen anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido maleico, anhídrido diglicólico, y anhídrido ft lico. Como se señaló anteriormente, los fármacos también se pueden incluir en material 122, y por lo tanto se incorporan en la película 114 de un segmento de producto extruido 112?. Esto puede proporcionar la liberación bifásica con un estallido inicial tal que cuando un sistema se coloca primero en el cuerpo, una fracción sustancial del fármaco total liberado se libera de la película 114. Subsecuentemente, más fármaco se libera del núcleo 116. Los fármacos incluidos en la película 114 pueden ser los mismos fármacos que dentro del núcleo 116. Alternativamente, los fármacos incluidos en la película 114 pueden ser diferentes de los fármacos incluidos en el núcleo 116. Por ejemplo, el núcleo 116 puede incluir 5-FU mientras que la película 114 puede incluir TA o etabonato de loteprednol . Como se señala en ciertos ejemplos anteriormente, se apreciará que una variedad de materiales se pueden usar para la película 114 para lograr diferentes perfiles de velocidad de liberación. Por ejemplo, como se describe en la patente 972 mencionada anteriormente, una capa externa (tal como la película 114) se puede rodear por una capa adicional que es permeable, semipermeable, o impermeable (números de elemento 110, 210, y 310 en la patente ?972), o puede por el mismo formarse de un material permeable o semipermeable . Por consiguiente, los dispositivos co-extruidos se pueden proporcionar con una o más capas usando técnicas y materiales completamente descritos en la patente '972. Estas capas adicionales se pueden proporcionar, por ejemplo con un tercer material concéntrico co-extruido de un dispositivo de coextrusión que puede co-extruir tres materiales en un tiempo. Aunque tales materiales permeables o semipermeables, agentes activos en el núcleo se pueden liberar a varias velocidades controladas. Además, incluso materiales considerados por ser impermeables pueden permitir la liberación de fármacos u otros agentes activos en el núcleo 116 bajo ciertas circunstancias. Por consiguiente, la permeabilidad de la película 114 puede contribuir a la velocidad de liberación de un agente activo en el tiempo, y se puede usar como un parámetro para controlar la velocidad de liberación en el tiempo por un dispositivo desplegado. Además, una masa continua de producto co-extruido 112 se puede segmentar en dispositivos 112! que tiene, por ejemplo, una película impermeable 114 que rodea un núcleo 116, con cada segmento además revestido por una capa semipermeable o permeable para controlar la velocidad de liberación a través de los extremos expuestos de los mismos . De manera similar, la película 114, o una o más capas de la misma, o una capa que rodea el dispositivo, puede ser bioerosionable a una velocidad conocida, de modo que el material de núcleo se expone después de un cierto periodo de tiempo a lo largo de algo o toda la longitud del tubo, o a uno a ambos extremos del mismo. Por consiguiente, se apreciará que, usando varios materiales para la película 114 y una o más capas adicionales que rodean un dispositivo co-extruido, la velocidad de suministro para el dispositivo desplegado se puede controlar para lograr una variedad de perfiles de velocidad de liberación.
La extrusión, y más particularmente la coextrusión, del producto 112 permite tolerancias muy cercanas de las dimensiones del producto . Se ha encontrado que un factor significante que afecta la velocidad de liberación del fármaco de un dispositivo formado del producto 112 es el diámetro interno de la película 114, la cual libera al área de la superficie total (al menos inicial) disponible para la difusión del fármaco. Por consiguiente, manteniendo tolerancias cercanas de diámetro interno de la película 114, se puede reducir la variación en velocidades de liberación de los núcleos de fármacos de lotes de dispositivos . El diámetro ¦ externo del dispositivo de suministro también se puede controlar haciendo variar los parámetros de procesamiento, tal como la velocidad del transportador y el diámetro de troquel . EJEMPLOS Una línea de co-extrusión que consiste de dos microextrusores Randcastle, un troquel de co-extrusión concéntrico, y un transportador se puede usar para fabricar un dispositivo de suministro inyectable para AF. El polvo micronizado de AF se puede granular con el siguiente material formador de matriz: PCL o poli (acetato de vinilo) (PVAC) a un nivel de carga de fármaco de 40% o 60%. La mezcla resultante se puede co-extruir con o sin PLGA o EVA como un revestimiento de capa externa para formar un producto en forma de tubo compuesto. Los estudios de liberación in vitro se pueden realizar usando amortiguador de fosfato de pH 7.4 para evaluar las características de liberación de AF .de diferentes dispositivos de liberación. Los gránulos de AF usados para formar el núcleo de fármaco se pueden preparar mezclando 100 g de polvo de AF con 375 9 Y 167 9 de solución de PCL al 40% para preparar 40% y 60% de formulaciones de carga de fármaco, respectivamente. Después se seca en horno a 55°C por 2 horas, los gránulos se pueden moler a un tamaño de 20 mesh manualmente o usando un molino criogénico. La mezcla de fármaco/polímero resultante se puede usar como material 124 y se co-extruye con PLGA como material 122 usando dos microextrusores Randcastle Modelo RCP-0250 para formar un producto en forma de tubo, co-extruido, compuesto 112. Las preparaciones como se describen en el Ejemplo anterior fueron capaces de proporcionar liberación prolongada de AF, como se muestra en las Figuras 2-5. Como se puede observar a partir de las Figuras, la liberación de AF de una matriz de PCL sin la capa externa de revestimiento polimérico fue mucho más rápida que aquella con la película de PLGA. Se muestra una configuración de liberación bifásica: una fase de liberación de estallido seguida por una fase de liberación lenta. Por otra parte, la preparación con el revestimiento de PLGA proporcionó una liberación lineal de AF por al menos cinco meses a pesar del nivel de fármaco. El revestimiento de PLGA pareció ser capaz de minimizar el efecto de estallido significativamente. También se observó que la velocidad de liberación de AF fue proporcional al nivel de carga de fármaco en la matriz. Comparado con PLGA, EVA retardó grandemente la liberación de AF. Además de las variaciones en la velocidad de liberación, se apreciará que diferentes polímeros pueden poseer diferentes propiedades físicas para extrusión. En dispositivos de suministro de fármaco inyectables co-extruido, la liberación de fármacos, tales como esteroides, se puede atenuar usando una combinación diferente de materiales formadores de matriz internos y materiales poliméricos externos. Esto hace a estos dispositivos adecuados para una variedad de aplicaciones donde la liberación de fármacos controlada y sostenida, incluyendo esteroides, se desea. Como se describió anteriormente, la simple extrusión, es decir, extrusión de un material o mezcla única, también se puede usar para extruir una película la cual luego se cura y rellena con una mezcla de núcleo de fármaco en un proceso no de extrusión. La figura 6 muestra un aparato para extruir una película para un dispositivo de suministro de fármaco. Como se ilustra, un sistema 600 puede incluir un dispositivo de extrusión 602 que tiene un extrusor 604 conectado a una cabeza de troquel 608 de una manera bien conocida por aquellos de experiencia en las técnicas de extrusión. La cabeza de troquel 608 puede tener un orificio de salida 610 del cual los materiales del extrusor 604 se forzan. La cabeza de troquel 608 y/u orificio de salida 610 puede establecer una forma de sección transversal de materia extruida. Los extrusores comercialmente disponibles se pueden usar como el extrusor 604, incluyendo el modelo Randcastle RCP-0250 Microtruder (Randcastle Extrusión Systems, Cedar Grove New Jersey), y sus calentadores asociados, controladores y similares. Los extrusores ejemplares también se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,569,429, 5,518,672, y 5,486,328. En general, el sistema 600 puede ser un sistema como se describió anteriormente con referencia a la figura 1, excepto que ningún núcleo central es co-extruido con la película 614, dejando una región central abierta 622. Una estación de curado 618 y una estación de segmentación 620 también se pueden proporcionar, y se pueden describir como anteriormente con referencia a la figura 1. Se apreciará que la región central 622 puede tener una tendencia a colapsarse bajo gravedad. En una modalidad, el material extruido 612 se puede extruir verticalmente de modo que se puede curar y/o segmentar sin que se colapsen por gravedad las paredes de la película 614, resultando en adhesión indeseada y cierre de la región central 622. El material extruido 612 se puede segmentar en la estación de segmentación 620 en una pluralidad de segmentos 612i que pueden formar una película para un dispositivo de suministro de fármaco de liberación sostenida. Se apreciará que otras técnicas se pueden emplear para preformar un tubo o paja útil para producir los dispositivos de suministro de fármaco inyectables descritos en la presente . Una técnica que se ha empleado exitosamente es sumergir un alambre, tal como Nitinol, de diámetro exterior adecuado en una poliimida no curada u otro polímero adecuado. La poliimida luego se puede curar. El alambre luego se puede retirar de la poliimida para proporcionar un tubo polimérico en el cual las formulaciones de fármaco deseadas se pueden inyectar o de otra forma insertar. Esta técnica se ha usado, por ejemplo, para construir los dispositivos caracterizados en la figura 10 posterior. De manera similar, los dispositivos inyectables se pueden construir usando núcleos preformados de fármaco o material de matriz de fármaco. El núcleo se puede formar por extrusión, compresión, u otros medios y luego se pulveriza o de otra forma reviste con una película de material que tiene propiedades adecuadas. El núcleo, si se prepara en segmentos o una longitud continua de material que será cortado en segmentos, se puede revestir por inmersión en un polímero no curado u otro material adecuado y, si es apropiado, se puede curar para formar dispositivos de suministro de fármaco de dimensiones adecuadas. La capa polimérica externa, sin embargo formada, puede ser permeable, no permeable, o parcialmente permeable de acuerdo con el tipo de núcleo y el perfil de velocidad de liberación deseada para el dispositivo. La capa externa también puede incluir uno o más poros que proporcionan un medio de ingreso de los fluidos biológicos o agua y egreso de agentes activos del núcleo. La capa externa también puede ser bioerosionable o no bioerosionable . Las capas externas bioerosionables pueden erosionarse a una velocidad que es más rápida o más lenta que (o la misma como) una velocidad de erosión del núcleo, el cual puede ser por si mismo bioerosionable o no bioerosionable. Los materiales adecuados para la capa externa incluyen cualquier polímero biocoirpatible, incluyendo, pero no limitado a, PCL, EVA, PEG, PVA., PIA, PGA, PLGA, poliimida, cianoacralato de polialquilo, poliuretano, nilón, o copolimeros de los mismos. En polímeros que incluyen monómeros de ácido láctico, el ácido láctico puede ser D- , L- , o cualquier mezcla de isómeros D- y L- . Todas las capas externas se pueden emplear adecuadamente con cualquiera de los dispositivos inyectables descritos en la presente. En ciertas modalidades, el núcleo se puede formar de una matriz de fármaco que controla independientemente la velocidad de liberación de uno o más fármacos dentro del núcleo, usando, por ejemplo, las técnicas de extrusión o compresión señaladas anteriormente. En tales modalidades, la capa polimérica externa se puede omitir completamente, o el núcleo se puede revestir con una capa que afecta otras propiedades del dispositivo inyectable, incluyendo lubricantes o adhesivos. La figura 7 es un diagrama de flujo de un proceso para producir un dispositivo de suministro de fármaco inyectable. El método 700 puede comenzar extruyendo una película polimérica 704 usando un extrusor tal como el extrusor descrito anteriormente con referencia a la figura 6. Cualquier polímero adecuado se puede usar, incluyendo un polímero bioerosionable o un polímero con una permeabilidad deseada, tal como impermeabilidad, semi-permeabilidad, o permeabilidad ya sea a un fármaco a ser suministrado o un fluido biológico en el cual el dispositivo será colocado. La erosionabilidad y permeabilidad se pueden seleccionar de acuerdo con un fármaco deseado (y la solubilidad del mismo) , una velocidad de liberación deseada, y un ambiente biológico esperado, como se discutió generalmente anteriormente. Un polímero adecuado para aplicaciones intraoculares y perioculares es poliimida. La masa , continua de película extruida se puede segmentar, como se muestra en la etapa 706, en segmentos individuales que tienen una región central abierta. La segmentación se puede realizar, por ejemplo, usando la estación de segmentación descrita en referencia a las figuras 1 y 6 anteriores . Como se muestra en la etapa 708, los fármacos se pueden insertar en un segmento cortado de la masa de película extruida. El fármaco puede ser cualquiera de los fármacos y formulaciones de fármaco descritas anteriormente, y puede incluir formulaciones que controlan la velocidad de liberación tales como geles biocompatibles , mezclas, matrices de polímero/fármaco, compuestos de fármaco granulados, o cualquiera de otras formulaciones adecuadas para insertar por inyección u otras técnicas en el segmento. Una formulación adecuada es una pasta aguada de PVA y AF que se puede forzar en el segmento y curar. Como se muestra en la etapa 710, una membrana de difusión se puede proporcionar para limitar la velocidad de liberación del núcleo de fármaco. La membrana de difusión puede operar, por ejemplo, limitando el flujo de fluido en el núcleo de fármaco o limitando el paso de fármacos fuera del núcleo de fármaco. Las etapas de procesamiento adicionales se pueden realizar. Por ejemplo, el segmento cargado con fármaco y curado en la etapa 708 se puede insertar en un tubo polimérico adicional, tal como poliimida, de dimensiones ligeramente más amplias y más largas. Este tubo adicional puede proporcionar un depósito en uno o ambos extremos, el cual se . puede llenar con, por ejemplo, la membrana de difusión en uno o ambos extremos del dispositivo. Como se muestra en la etapa 712, un anclaje se puede unir al dispositivo. Como se usa en la presente, el término "anclaje" se propone para referirse a cualquier cosa usada para asegurar el dispositivo en una ubicación dentro de un cuerpo, tal como un pequeño ojal para recibir una sutura, un alambre de expansión o material flexible que engancha el agujero de punción formado por la aguja que inyecta el dispositivo, un adhesivo, o similar. Cualquier mecanismo adecuado para asegurar el dispositivo en su ubicación propuesta y adecuado para el uso con un dispositivo de suministro de fármaco inyectable se puede usar como un anclaje. En una modalidad, un depósito, tal como el depósito descrito anteriormente con referencia a la etapa 710, se puede llenar con un adhesivo curable, tal como un adhesivo curable por radiación ultravioleta. Una porción de un anclaje se puede insertar en el adhesivo, y el adhesivo se puede curar, tal como por aplicación de radiación ultravioleta, de modo que el anclaje se asegura al dispositivo. Como se muestra en la etapa 714, el dispositivo se puede envasar, tal como por precarga de una aguja de calibre apropiado con el dispositivo y cerrando el montaje en un envase adecuado para enviarlo a un usuario final . Como se muestra en la etapa 716, el envase cerrado se puede esterilizar adicionalmente en cualquier manera adecuada. Se apreciará que en varias modalidades, algunas de las etapas anteriores se pueden omitir, alterar, o re-arreglar, siempre que las etapas utilizadas resulten en un dispositivos de suministro de fármaco de liberación sostenida, inyectable. Por ejemplo, la etapa de adición de una membrana de difusión 710 se puede omitir completamente, o se puede reemplazar por una etapa de revestimiento del dispositivo completo con un revestimiento polimérico de propiedades adecuadas. En otra modalidad, una longitud de película polimérica extruida se puede llenar con un núcleo de fármaco, después de lo cual la masa completa se puede curar (si es apropiado) y cortar en un número de segmentos. También se deberá entender que ciertas etapas, tal como curado de la película extruida, se pueden adaptar a un método de manufactura particular, tal como por curado parcialmente de la película en una etapa, con curado adicional que ocurre en una etapa de procesamiento subsiguiente. Todas las variaciones se proponen para caer dentro del alcance de esta descripción, siempre que, resulten en un dispositivo de suministro de fármaco de liberación sostenida, inyectable como se describe en la presente. La figura 8 muestra un dispositivo de suministro de fármaco inyectable. El dispositivo 800 puede incluir un núcleo de fármaco 802, una película 804 de una o más capas poliméricas, y un anclaje 806 unido al dispositivo 800. El núcleo de fármaco 802, la película 804, y el anclaje 806 pueden ser cualquiera de los núcleos, películas, y anclajes descritos en la presente. En ciertas configuraciones, la velocidad de liberación se puede determinar principalmente por el área superficial del núcleo 802 en un extremo del dispositivo 800, y una duración de liberación se puede determinar principalmente por una longitud del dispositivo 800. Se apreciará adicionalmente que un dispositivo de suministro de fármaco inyectable de características de liberación de fármaco y tamaño adecuado se puede formar en otras formas. Por ejemplo, un dispositivo comprimido sólido formado de una matriz de fármaco/polímero puede tener propiedades de liberación adecuadas para el uso sin una película 804 u otro revestimiento que afecte la velocidad de liberación. El dispositivo comprimido se puede formar, por ejemplo, como una masa cilindrica que se extruye usando el extrusor de la figura 6, y luego se cura en una masa sólida (antes o después de la segmentación) . El dispositivo comprimido en su lugar se puede formar comprimiendo gránulos de fármaco, ya sea solos o en mezcla con otras sustancias, en un molde de preforma de tamaño adecuado . Se apreciará que una ventaja significativa de muchos de los métodos de producción de un dispositivo inyectable como se describió anteriormente es que la estabilidad del fármaco mismo se puede controlar y/o mejorar. Por ejemplo, cuando está contenido en el núcleo, el fármaco se puede proteger de las fuerzas en el ambiente externo que pueden degradar o alterar su actividad, si está en la manufactura, en almacenamiento, o en uso. La matriz en el núcleo de fármaco y/o las capas de película pueden proporcionar una medida de protección. Por consiguiente, por ejemplo, donde un dispositivo incluye un núcleo de fármaco, una película interna y una película externa, la película interna puede estar compuesta de material absorbible por radiación ultravioleta (por ejemplo, poliimida) . Si la capa externa se cura durante la fabricación usando luz ultravioleta, la película interna puede prevenir que la radiación ultravioleta llegue a estar en contacto con el fármaco en el núcleo. Por consiguiente, es menor probable que el fármaco se degrade durante el proceso de curado. Las películas y matriz de núcleo también pueden proteger al fármaco de la degradación química y metabolismo en los fluidos biológicos controlando y limitando la interacción del fármaco y fluido. Este mecanismo también puede ayudar en la estabilización del fármaco en el dispositivo durante el almacenamiento limitando la interacción del fármaco con el aire o humedad.
La figura 9 muestra un sistema de suministro de fármaco inyectable. En uso, una aguja 902 puede punzar una pared de material biológico 904. La aguja 902 se puede pre-cargar con un dispositivo de suministro de fármaco inyectable 906, el cual se puede inyectar en un medio biológico 908, tal como tejido o fluido biológico, en un lado opuesto de la pared 904, e impulsar en el medio biológico 908 por un fluido 910, tal como solución salina, en un depósito de la aguja. Dependiendo de si un anclaje se incluye en el dispositivo 906, y si el anclaje se propone para ser unido a la pared biológica 904, la aguja se puede colocar variadamente a diferentes profundidades dentro del medio biológico 908. La figura 10 muestra las velocidades de liberación de ciertos dispositivos . Para probar las velocidades de suministro, los tubos preformados de poliimida con un diámetro interno de 0.0115 pulgadas (0.02921 cm) y un diámetro externo de 0.0125 pulgadas (0.03175 cm) se prepararon usando el método de alambre sumergido descrito anteriormente. Los dispositivos de suministro de fármaco luego se formaron inyectando una pasta de AF/PVA (en una relación de 90:10) en el tubo preformado. El tubo lleno luego se cortó en secciones de 3 mm y se secó a condiciones ambientales, después de lo cual las secciones se curaron a 135°C por dos horas. Esto logró una carga de fármaco total de aproximadamente 26 g/mm en cada dispositivo. Algunos de los dispositivos se dejaron con dos extremos abiertos. Otros dispositivos se sellaron en un extremo usando un adhesivo de silicona. Como se ve en la figura 10, los dispositivos con dos extremos abiertos liberaron fármaco a aproximadamente 0.4 g/dia (después de un estallido inicial de mayor liberación) , y los dispositivos con un extremo abierto liberaron fármaco a aproximadamente 0.2 µg/día (también después de un estallido inicial) . Las figuras 11-15 ilustran adicionalmente los resultados de velocidad de liberación experimentales de dispositivos inyectables del tipo descrito en la presente. Los resultados también ilustran el uso de dispositivos inyectables del tipo descrito en la solicitud de los Estados Unidos 10/714549, la descripción de la cual se incorpora en su totalidad para referencia. Un dispositivo inyectable de muestra (diámetro exterior de aproximadamente alrededor de 0.8 mm) se extruyó con el fármaco AF y se combinó in vitro con amortiguador de fosfato 0.1 M a pH 7.4. Las muestras se tomaron durante varios días y las cantidades ^g) de AF liberado se midieron. Un dispositivo implantable de muestra, desarrollado bajo la marca Retisert" , también se preparó in vitro con un fármaco de muestra, y las cantidades ( g) de fármaco liberado se midieron. Los resultados se muestran en las figuras 11-15.
La figura 11 muestra el perfil de liberación in vitro de AF de un dispositivo inyectable del tipo descrito en la presente durante un período de más de 20 dias. La figura 12 muestra perfiles in vitro comparativos de la liberación de AF de un dispositivo inyectable del tipo descrito en la presente y de un dispositivo implantable desarrollado bajo la marca RetisertMR. La figura 13 muestra el perfil de liberación in vitro de Etabonato de Loteprednol (EL) de un dispositivo implantable desarrollado bajo la marca RetisertMR. La figura 14 muestra el perfil de liberación in vitro de Diclorfenamida (2.2 rag) de un dispositivo implantable desarrollado bajo la marca RetisertMR. La figura 15 muestra el perfil de liberación in vitro de Brimonidina (2.2 mg) de un dispositivo implantable desarrollado bajo la marca RetisertMR. Mientras que la invención se ha descrito con referencia a las modalidades preferidas de la misma, será evidente para un experto en la técnica que varios cambios se pueden hacer, y emplear equivalentes, sin apartarse del alcance de la invención. Por consiguiente, la invención descrita en las siguientes reivindicaciones será interpretada en el sentido más amplio permisible por la ley. Cada una de las referencias mencionadas antes y documentos publicados se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.