COMBINACIONES DE ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE ACETIL- COLINA NICOTÍNICO ALFA-7 Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTRÓPICO 5 (mGluR5) PARA USARSE EN LA DISC1NESIA INDUCIDA POR POP A MI A EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON La presente invención se refiere a combinaciones que comprenden cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de bajo peso molecular (LMW) y cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) de bajo peso molecular (LMW), a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como medicamentos para el tratamiento de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson (PD).
La enfermedad de Parkinson (PD) es un trastorno degenerativo crónico y progresivo del sistema nervioso central que deteriora con frecuencia las habilidades motoras y el habla de la persona que la padece. Las características de la enfermedad de Parkinson (PD) son variadas e incluyen uno o más de los siguientes: temblor, rigidez, bradicinesia, acinesia, alteraciones de la marcha y posturales, inestabilidad postural, alteraciones del habla y la deglución, y deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, demencia y tiempos de reacción aletargados). Se piensa que la enfermedad de Parkinson es el resultado directo de la pérdida de las células productoras de dopamina en la sustancia negra. Se diagnostican más de 60,000 nuevos casos de enfermedad de Parkinson (PD) en los EUA sólo cada año.
El tratamiento más comúnmente utilizado para la enfermedad de Parkinson (PD) es la terapia agonista de dopamina, por ejemplo, mediante la administración de L-dopa (levodopa) en combinación con un inhibidor de descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa). Sin embargo, para muchos pacientes, una terapia agonista de dopamina de largo plazo provoca movimientos involuntarios (discinesias), como un efecto secundario significativo (para una revisión: Fabbrini y colaboradores, Movements Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389; Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392; Brown y colaboradores, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468). En consecuencia, existe una necesidad de regímenes efectivos para inhibir o tratar la discinesia, los cuales se pueden llevar a cabo sin afectar adversamente los tratamientos contra la enfermedad de Parkinson (PD).
Una combinación que comprende el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de nicotina y el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) metil-6-(fenil-etinil)-piridina (MPEP), y una combinación que comprende nicotina y el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) 2-[(1 S,2S)-2-carboxi-ciclopropil]-3-(9H-xanten-9-il)-D-alanina (LY341495) se da a conocer en Welsby y colaboradores, European Journal of Neuroscience, 2006, 24, 3109-3118.
De una manera sorprendente, la terapia de combinación de un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de bajo peso molecular (LMW) y un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) de bajo peso molecular (LMW) ofrece beneficios significativos en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson (PD).
La invención, por consiguiente, proporciona una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotfnico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; para utilizarse en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; para usarse como un medicamento.
Todavía un aspecto adicional de la invención se refiere a una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y en donde la combinación no es: una combinación que comprende nicotina y metil-6-(fenil-etinil)-piridina; o una combinación que comprende nicotina y 2-[(1 S,2S)-2-carboxi-ciclopropil]-3-(9H-xanten-9-il)-D-alan¡na.
Ingredientes activos (A) y (B): El término "bajo peso molecular" se conoce en el campo. Típicamente, los ingredientes activos (A) y (B), en la presente tienen un peso molecular máximo de 1,500 dáltones.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" son conocidas en el campo (por ejemplo, S.M. Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Editores; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable pretende significar una sal de una forma libre que no es tóxica, biológicamente intolerable, o de otra manera biológicamente indeseable. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquéllas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para hacer contacto con los tejidos de los pacientes sin una indebida toxicidad, irritación, o respuesta alérgica. Agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (g7-nAChR) de bajo peso molecular (LMW): Agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de bajo peso molecular (LMW): Como se utiliza en la presente, un "agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR)" es un compuesto que se enlaza a un receptor que comprende una subunidad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) ¡n vivo e ¡n vitro y es activador del receptor. La activación se puede medir mediante el método que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2001/85727, es decir, un ensayo de afinidad funcional en el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) homomérico que se lleva a cabo con una línea celular de pituitaria de rata que expresa establemente el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR). Como se lee, se utiliza el influjo de calcio después de la estimulación del receptor comparándose con epibatidina. Los "agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR)" de acuerdo con la invención típicamente inducen el influjo de calcio de cuando menos el 50 por ciento del influjo máximo provocado por la epibatidina con un valor EC5o de cuando menos 1 µ?; los agonistas preferidos inducen un influjo de calcio de cuando menos el 75 por ciento del influjo máximo provocado por la epibatidina con un valor EC50 de cuando menos 400nM; los agonistas más preferidos inducen un influjo de calcio de cuando menos el 85 por ciento del influjo máximo provocado por la epibatidina con un valor EC50 de cuando menos 50 nM.
En particular, los agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferidos deben ser bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal, deben ser suficientemente estables metabólicamente, y deben poseer propiedades farmacocinéticas favorables.
Otros agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico álfa-7 (a7-nAChR) preferidos se enlazan in vivo potentemente a los receptores de acetil-colina nicotínicos alfa-7 (a7-nAChR), mientras que muestran poca afinidad por otros receptores, en especial por otros receptores de acetil-colina nicotínicos (nAChRs), por ejemplo, a4ß2 nAChR, por los receptores de acetil-colina muscarínicos, por ejemplo, M1, y/o el receptor 5-HT3.
Otros agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferidos cruzan la barrera hematoencefálica efectivamente.
Los agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferidos no deben ser tóxicos, y deben demostrar pocos efectos secundarios.
Adicionalmente, un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferido será capaz de existir en una forma física que sea estable, no higroscópica, y que se formule fácilmente.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un agonista del receptor de acetil- colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivo, es decir, es selectivo "por un receptor que comprende una subunidad del receptor de acetil- colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR), debido a que se esperaría que este agonista provocaría menos efectos secundarios que un agonista no selectivo, en un sujeto tratado. Un agonista que es selectivo por un receptor que comprende una subunidad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene una afinidad funcional con este receptor hasta un grado mucho más alto, por ejemplo, una diferencia de afinidad de cuando menos 10 veces en el valor EC50, de preferencia de cuando menos 20 veces, más preferiblemente de cuando menos 50 veces, comparándose con cualquier otro receptor de acetil-colina nicotínico. Con el fin de evaluar la afinidad de los agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de la invención por otros receptores de acetil-colina nicotínicos, se puede utilizar el método que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2001/85727, es decir, para evaluar la afinidad por el a4ß2 nAChR neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea celular de ríñón embrionario humano estable que exprese el subtipo a4ß2 humano, y para evaluar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo ganglionar" y el "tipo muscular" del receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares con una línea celular de riñón embrionario humano que exprese establemente el "subtipo ganglionar" humano o una línea celular que exprese endógenamente el "tipo muscular" humano de los receptores nicotínicos.
En los últimos 15 años, se ha enfocado mucho esfuerzo en desarrollar agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivos que conduzcan al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que exhiban dicha actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la reseña de Horenstein y colaboradores (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511), que describe no menos de 9 familias diferentes de agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR), en la mayoría de los cuales se han encontrado agonistas selectivos. Todos los compuestos que se dan a conocer en la Figura 1 de dicha reseña se incorporan a la presente como referencia. De hecho, varios fármacos candidatos que tienen un modo de acción de agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) entraron en las pruebas pre-clínicas o incluso clínicas (para una revisión: Broad y colaboradores, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli y colaboradores, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). Los ejemplos de estos compuestos - nuevamente pertenecientes a una diversidad de quimiotipos - son ME 3454, M EM63908, SS 180711, GTS21, EVP6124, ABT107, ABT126, TC-5619, AZD-6319 y SAR-130479. Otros agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) y su uso como productos farmacéuticos son conocidos, por ejemplo, a partir de las Publicaciones Internacionales Números WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 1 ,500 dáltones.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 1 ,000 dáltones.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 800 dáltones.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto de la fórmula (I): en donde: l_i es -CH2-; L-2 es -CH2- o -CH2-CH2-; y L3 es -CH2- o -CH(CH3)-; o Li es -CH2-CH2-; L2 es -CH2-; y L3 es -CH2-CH2-; L4 es un grupo seleccionado a partir de: L4a L4b en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a la fracción de azabicicloalquilo; es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi es -O- o -NH-; A2 se selecciona a partir de: en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a ??; A es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R2l y en donde un sustituyente sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, o un sistema de anillo monocíclico de tres a seis miembros, el cual puede ser aromático, saturado o parcialmente saturado, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde cada sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde cada sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o más de una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, y en donde un sustituyeme sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; o dos R2 en átomos adyacentes del anillo forman un grupo alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, en donde de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por X2, y en donde el grupo alquileno de 3 a 4 átomos de carbono puede estar sustituido una vez o más de una vez por R3; cada X2 es independientemente -O- o -N(R4)-; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R3 es independientemente halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. A menos que se indique de otra manera, las expresiones utilizadas en esta invención tienen el siguiente significado: "Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de preferencia representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, dándose una preferencia particular a metilo, etilo, propilo normal, iso-propilo y butilo terciario.
Cada parte de alquilo de "alcoxilo", "halo-alquilo", y así sucesivamente, tendrá el mismo significado que se describe en la definición de "alquilo" anteriormente mencionada, en especial con respecto a la linealidad y al tamaño preferencial.
Un sustituyente que está sustituido "una vez o más de una vez", por ejemplo, como se define para A,, está de preferencia sustituido por uno a tres sustituyentes.
Halógeno es en general flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia flúor, cloro o bromo. Los grupos halo-alquilo de preferencia tienen una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono, y son, por ejemplo, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2-fluoro-eti!o, 2-cloro-etilo, pentafluoro-etilo, 1 ,1 -difluoro-2,2,2-tricloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etilo, 2,2,3,3-tetrafluoro-propilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-butilo; de preferencia -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CH3, -CF2CH3, o -CH2CF3.
En el contexto de la invención, las definiciones de "dos R2 en átomos adyacentes del anillo forman un grupo alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, en donde de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por X2" o "dos R5 en átomos adyacentes del anillo forman un grupo alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, en donde de 1 a 2 átomos de carbono pueden ser reemplazados por X3", abarcan -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0- y -CH2-CH2-NH-. Un ejemplo de un grupo sustituido es -CH2-CH2-N(CH3)-.
En el contexto de la invención, la definición de A-¡ ó A3 como un "sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros" abarca un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono o un sistema de anillo aromático heterocíclico de cinco a diez miembros. "Policíclico" significa de preferencia bicíclico.
En el contexto de la invención, la definición de R2 como un "sistema de anillo monocíclico de tres a seis miembros" abarca un grupo hidrocarburo aromático de 6 átomos de carbono, un sistema de anillo aromático heterocíclico de cinco a seis miembros, y un sistema de anillo alifático monocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros.
Un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono es típicamente fenilo o naftilo, en especial fenilo.
De preferencia, pero también dependiendo de la definición del sustituyente, los "sistemas de anillo aromático heterocíclico de cinco a diez miembros" consisten en 5 a 10 átomos del anillo, de los cuales, de 1 a 3 átomos del anillo son heteroátomos. Estos sistemas de anillo aromático heterocíclico pueden estar presentes como un sistema de un solo anillo o como sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos; de preferencia como sistemas de un solo anillo o como sistemas de anillos benzo-empalmados. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos se pueden formar mediante el empalme de dos o más anillos, o mediante un átomo de puente, por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno. Los ejemplos de los sistemas de anillos heterocíclicos son: imidazo-[2,1 -b]-tiazol, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, ¡midazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano (THF), furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, dihidro-tiofeno, tetrahidro-tiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazo!, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidro-pirano, tiopirano, tetrahidro-tiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pteridina, y los heterociclos benzo-empalmados correspondientes, por ejemplo, indol, isoindol, cumarina, isoquinolina, quinolina y similares. Los heterociclos preferidos son: im¡dazo-[2,1 -b]-tiazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirrol, furano, tetrahidrofurano (THF), piridina, pirimidina, imidazol o pirazol.
En el contexto de la invención, los sistemas de anillo alifático monocíclico de tres a seis miembros son típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tomando en cuenta los átomos de carbono asimétricos que puedan estar presentes en los compuestos de la fórmula (I) y en los compuestos de la fórmula (II), los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas o de mezclas diaestereoméricas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto de la fórmula (I) en donde: L, es -CH2-; L2 es -CH2-CH2-; y L3 es -CH2- o -CH(CH3)-; L4 es un grupo seleccionado a partir de: L4a L4b en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a la fracción de azabicicloalquilo; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es -O- o -NH-; A2 se selecciona a partir de: en donde el enlace marcado con el asterisco está unido aA1 es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R2, y en donde un sustituyente sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; y cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto de la fórmula (I): en donde: LT es -CH2-; L2 es - -CH2-; L4 es: L4a en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a la fracción de azabicicloalquilo; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R2, y en donde un sustituyente sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; y cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto de la fórmula (I): en donde: L, es -CH2-; L2 es - -CH2- o -CH(CH3)-; l_4 es: L4b en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a la fracción de azabicicloalquilo; es -O- o -NH- A2 se selecciona a partir de: en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a ?? es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R2, y en donde un sustituyente sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; y cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto de la fórmula (I): en donde: es -C H 2-C H 2- ; L2 es -CH2-; y L3 es -CH2-CH2 es: L4b en donde el enlace marcado con el asterisco está unido a la fracción de azabicicloalquilo; X T es -O- o -N H-; A2 se selecciona a partir de: en donde el en lace marcado con el asterisco está un ido a A es un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico fusionado de cinco a diez miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en donde el sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de u na vez por R2, y en donde un sustituyente sobre un nitrógeno en un sistema de anillo heterocíclico no puede ser halógeno; y cada R2 es independientemente alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo P1; el grupo P1 es el grupo que consiste en: A-1: JN403, (S)-1 -(2-fluoro-fenil)-etil-éster del ácido (S)-(1-aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-carbámico; A-2: (R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil-éster del ácido (R)-(1 -aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-carbámico; A-3: (S)-1 -fenil-etil-éster del ácido (S)-(1 -aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-carbámico; B- : (R)-3-(5-fenil-pirimidin-2-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-2: (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-3: (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-4: (R)-3-(5-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-5: (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-6: (R)-3-(6-fenil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano¡ B-7: (R)-3-(6-(3,4-dimetil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-8: (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-ilox¡]-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-9: (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-10: (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-11 : (R)-3-[6-(4-metil-fenM)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo- [2.2.2]-octano; B-12: (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-13: (2S,3R)-3-[6-(1 H-indol-5-M)-pindazin-3-Moxi]-2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-14: (2R,3S)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-15: (2S,3R)-3-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-16: (2R,3S)-3-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-Moxi]-2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-17: 3-[6-(1 H -indo l-5-il)-p¡r¡d ¡n-3-iloxi]-2-meti 1-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-18: (2S,3R)-2-metil-3-[6-(5-metil-tiofen-2-il)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-19: 3-[6-(2,3-dimetil-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-octano; B-20: trans-2-metil-1 -aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-(6-fenil-piridin-3-il)-amina; B-21 : trans-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil- -aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-amina; C-1: (4S,5R)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-ilox¡]-1 -aza-b¡ciclo-[3.3.1 ]-nonano; C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-aza-biciclo-[3.3.1]-non-4-il)-oxi]-pirim idi ?-5-il}- 1 ,3-dihidro-indol-2-ona¡ C-3: (4S,5R)-4-[6-(1 H-¡ndol-5-M)-p¡ridin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo-[3.3.1 ]-nonano; C-4: (4S,5R)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1 -aza-biciclo-[3.3.1 ]-nonano; C-5: (4S,5R)-4-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo-[3.3.1 ]-nonano; C-6: 5-{6-[(4S,5R)-(1-aza-b¡c¡clo-[3.3.1 ]-non-4-il)-oxi]-piridaz¡n-3-il}-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; C-7: (1 -aza-bic¡clo-[3.3.1]-non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-¡l]-amina; C-8: (1-aza-biciclo-[3.3.1]-non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-M)-pir¡m¡din-2-¡l]-amina; C-9: (1 -aza-biciclo-[3.3.1 ]-non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; C-10: (1 -aza-biciclo-[3.3.1]-non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-pir¡d¡n-3-il]-amina; C-11 : (1 -aza-biciclo-[3.3.1]-non-4-il)-[5-(1 H -indo l-4-il)-pirim idi n- 2- il]-amina; C-12: (1 -aza-biciclo-[3.3.1]-non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin- 3- il]-amina; D-1: 4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 aza-triciclo-[3.3.1.13|7]-decano que tiene la fórmula: D-1 a: (4S)-4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 aza-triciclo-[3.3.1.137]-decano; D-1 b: 4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-ilox¡)-1 aza-triciclo-[3.3.1.137]-decano; D-1 c: 4-(6-(1 H-indol-5-¡l)-pir¡d¡n-3-ilox¡)-1 aza-triciclo-[3.3.1.137]-decano; D-1 d: 4-(5-(1 H-indol-5-il)-p¡r¡m¡din-2-¡lox¡)-1 aza-triciclo-[3.3.1.137]-decano; D-2: 2-(6-fenil-piridaz¡n-3-il)octahidro-p¡rrolo-[3,4-c]-pirrol que tiene la fórmula: D-3: 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol-2-il-piridazin-3-ÍI-1 H-indol que tiene la fórmula: D-3a: 5-[6-(cis-5-metil-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol-2-il-piridazin-3-¡l-1 H-indol; D-4: 5-[5-{6-metil-3,6-diaza-biciclo-[3.2.0]-hept-3-il}-piridin-2 -indol que tiene la fórmula: D-4a: 5-[5-{(1 R,5R)-6-metil-3,6-d¡aza-biciclo-[3.2.0]-hept-3-il}-piridin-2-il]-1 H-indol D-5: 2-metil-5-(6-fenil-p¡ridaz¡n-3-il)-octa ¡dro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol que tiene la fórmula: D-6: 5-{6-[1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; D-6a: 5-{6-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; D-7: 5-{6-[1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; D-7 a: 5-{6-[(3R)1 -azab¡ciclo-[2.2.2]-oct-3-iloxi]-piridazin- 3 - i I - 1 ,3-dihidro-indol-2-ona; D-8: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-íl)-1H-indazol-3-carboxamida; D-8a: N-((3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida D-8b: N-((3S)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida D-9: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-5-(trifluoro-rnetoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida; D-9a: N-((3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-(trifluoro-metoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida; D-9b: N-((3S)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-(trifluoro-metoxi)-1 H-indazol-3 -carboxamida; D-10: N-(2-((3-piridinil)-metil)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-benzo-furan-2-carboxamida; D-10a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)-metil)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-benzo-furan-2-carboxamida; D-11 : N-(2-((3-p¡rid¡n¡l)-met¡l)-l -azabiciclo-[2.Z^J-oct-S-ilJ-S.S-difluoro-benzamida; D-11 a: (2S ,3R)-N-(2-((3-piridinil)-metil)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-3,5-difluoro-benzamida; D-11b: N-(2-((3-piridinil)-metil)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-metiltiofen-2-carboxamida; D-11c: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)-metil)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-metiltiofen-2-carboxamida; D-11d: N-(2-((3-piridinil)-metil)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-(2-piridinil)-tiofen-2-carboxamida; D-11e: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)-metil)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-5-(2-piridinil)-tiofen-2-carboxamida; D-12: 4-(5-metil-oxazolo-[4,5-b]-piridin-2-il)-1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]-nonano; D-13: [N-[(3R)-1-azab¡ciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-4-cloro-benzamida; D-14: (1 -aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-am¡da del ácido furo- [2,3-c]-piridin-5-carboxílico; D-15: (1-aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxin-6-carboxílico; D-16: (4-piridin-3-il-fenil)-am ida del ácido 5-morfol¡n-4-il-pentanoico; D-17: N-{4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-4-piridin-2-il-benzamida; D-18: 1-[6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-(4-piperidin-1 -il-butil)-urea ; D-19: 7,8,9,10-tetrah id ro-6, 10-metano-6H-pirazino-(2,3-h)-(3)-benzazepina; D-20: (2'R)-espiro-[1-azab¡ciclo-[2.2.2]-octan-3,2'(3'H)-furo-[2,3-b]-piridina]; D-21: 4-bromo-fenil-éster del ácido 1 ,4-diaza-biciclo- [3.2.2]-nonan-4-carboxílico; D-22: 3-[1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden}-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']-bipiridinilo; D-23: (1-aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-amida del ácido 7-(2-metoxi-fenil)-benzo-furan-2-carboxílico; D-24: N-metil-1 -{5-[3'H-espiro-[4-azabiciclo-[2.2.2]-octan- 2,2'-furo-[2,3-b]-piridin]-5'-il]-2-tienil}-metanamina que tiene la fórmula: D-24a: N-metil-1 -{5-[(2R)-3'H-esp¡ro-[4-azab¡c¡clo-[2.2.2]-octan-2,2'-furo-[2,3-b]-piridin]-5'-il]-2-tienil}-metanamina; D-24b: N-metil-1-{5-[(2S)-3'H-espiro-[4-azabiciclo-[2.2.2]-octan-2,2'-furo-[2,3-b)-p'iridin]-5'-il]-2-tienil}-metanamina; D-25a: 6-[(anilino-carbonM)-amino]-N-[(3R)-1 -azabiciclo- [2.2.2]-oct-3-il]-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25b: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(4-cloro-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25c: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M]-6-({[(2-metoxi-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25d: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M]-6-({[(4-metoxi-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25e: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(2-fenil-etil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25f: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(3-ciano-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25g: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(3-bromo-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25h: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(2-etoxi-fenil)-amino]-carbonil)-amino)-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25Í: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(4-(dimetil-amino)-fenil)-amino]-carbonil)-amino)-1 -be nzo-tiofen -2 -carboxamida; D-25j: N-(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(2-nitro-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25k: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(2,6-difluoro-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25I: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(2,4-dicloro-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -be nzo -t i ofen -2 -carboxamida; D-25m: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-[({[3- (trifluoro-metil)-fenil]-amino]-carbonil)-amino]-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25n: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M]-6-({[(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25o: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-[({[4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil]-amino}-carbonil)-arriino]-1 - benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25p: N-{(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-[({[3-metoxi-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-1 -be nzo -t i ofen -2 -carboxamida; D-25q: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-[({[3-trifluoro-m etox¡-fenil]-am i no }-carbonil)-a m ino]-1 -benzo-tiofe n -2 -carboxamida ; D-25r: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-{[(terbutil-amino)-carbonil]-amino}-1-benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25s: N-[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-{[(ciclohexil-amino)-carbonil]-amino}-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25t: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-[({[(1S)-1-fenil-etil]-amino}-carbonil-amino]-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25u: 7-[(anilino-carbonil)-amino]-N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-1 -benzo-tiofen-2-carboxamida; D-25v: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-({[(4-metoxi-fenil)-amino]-carbonil}-amino)-1-benzo-furan-2-carboxamida; D-26a: N-[4-(2-Tienil)-fenil]-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26b: N-[4'-(hidroxi-metil)-1 , 1 '-b if e n i I - -i I ] - 1 -azabiciclo- [2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26c: N-(4'-fluoro-1 , 1 *-bifenil-4-il)-l -azabiciclo-lZ.Z.ZJ-octan-S-carboxamida; D-26d: N-(4'-metil-sulfanil-1 ,1 '-bifenil-4-il)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26e: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(4'-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il)-acetamida; D-26f: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-acetamida; D-26g: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(4'-fluoro-1 ,1 bifenil-3-il)-acetamida; D-26h: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(3'-nitro-1 ,1'-bifenil-4-il)-acetamida; D-26i: 2-(1-azabiciclo-(2.2.2]-oct-3-il)-N-[4'-(hidroxi-metil)-1,1'-bifenil-3-il]-acetamida; D-26j: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-[4'-(bromo-metil)-1 , 1 '-bifenil-4-M]-acetamida; D-26k: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-[2'-(hidroxi-metil)-1 , 1 '-bifenil-3-il]-acetamida; D-26I: N-[3'-(acetil-amino)-1 , 1 '-bifenil-4-il]-2-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-acetamida; D-26m: (3R)-N-[2'-(hidroxi-metil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26n: (3R)-N-[4'-(hidroxi-metil)-1 , 1 * -b i f e n i I -4 -i I ] - 1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26o: (3S)-N-[4'-(hidroxi-metil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26p: (3R)-N-[4'-(4-morfolinil)-1 ,1 *- b if e n i I -4 -i I ]- 1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26q: (3R)-N-[4'-(hidroxi-metil)-3'-(metoxi)-1 , 1 '-bifenil-4-il]-1-azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26r: 4'-{[(3S)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M-carbonil]-amino}-1 , 1 '-bifenil-4-carboxilato de metilo; D-26s: Ácido 4'-{[(3S)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il-carbonil]-amino}-1 ,1 '-bifenil-4-carboxílico; D-26t: (3R)-N-[4'-(hidroxi-1-metil-etil)-1 , 1 '-bifenil-4-il]-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26u: (3R)-N-[4'-(amino-carbonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]-1 -azabiciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26v: (3R)-N-[4'-(h¡drox¡-metil)-3-fluoro-1 ,1 ' - b if en i I - -i I] - 1 -azab¡ciclo-[2.2.2]-octan-3-carboxamida; D-26w: metil-carbamato de (4'-{[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il-carbonil]-amino}-1 , 1 '-bife n¡l-4-il)-m etilo; D-26x: isopropil-carbamato de (4'-{[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il-carbonil]-amino}-1 ,1 '-bifenil-4-il)-metilo; D-26y: etil-carbamato de (4'-{[(3R)-1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il-carbonil]-amino}-1 , 1 '-bife n i l-4-il)-m etilo; D-26z: La forma de base libre de un compuesto que se selecciona a partir de los Ejemplos Números 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 y 35 de la Publicación Internacional Número WO2003/ 078431 ; D-27a: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(7-bromo-1-benzotien-2-il)-acetamida; D-27b: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(6-bromo-1-benzotien-2-il)-acetamida; D-27c: 2-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(7-quinolinil)-acetamida; D-27d: 2-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(2-naftil)-acetamida; D-27e: 2-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-N-(8-nitro-2-naftil)-acetamida; D-28a: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-6-quinolin-carboxamida; D-28b: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-fenazin-carboxamida; D-28c: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-7-quinolin-carboxamida; D-28d: N-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il]-6-quinolin-carboxamida; D-28e: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-etil-7-quinolin-carboxamida; D-28f: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-etil-6-quinolin-carboxamida; D-28g: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-2-metil-7-quinolin-carboxamida; D-28h: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-2-metil-6-quinolin-carboxamida; D-28i: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-4-metil-6-quinolin-carboxamida; D-28j: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-2-propil-6-quinolin-carboxamida; D-28k: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-etil-4-metil-6-quinolin -carboxamida; D-28I: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-propil-7-quinolin-carboxamida; D-28m: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-etil-4-metil-7-quinolin-carboxamida; D-28n: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-quinolin-carboxamida; D-28o: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-7-quinolin-carboxamida; D-28p: N-(1-azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-il)-2-fenil-6-quinolin-carboxamida; D-28q: N-(1 -azabiciclo-[2.2.2]-oct-3-M)-2-fenil-7-quinolin-carboxamida; D-29: (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)-benzo-[b]-tiofen-2-carboxamida; E-30a: 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-octan-3-Noxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; E-30b: 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]-octan-3-iloxi]-piridin-2-M}-1 H-indol; E-30c: 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-iloxi]-pi rid i ?-2-i I}- 1 H-indol; E-30d: 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; D-30e: 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; y E-30f: 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos A-1 (el compuesto A-1 también se describe como JN403), A-2 y A-3; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11. B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20 y B-21; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11 y C-12; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo P2; el grupo P2 es el grupo que consiste en los compuestos A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11 , B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-11b, E-11c, E-11d, E-11e, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a, E-24b, E-25a, E-25b, E-25c, E-25d, E-25e, E-25f, E-25g, E-25h, E-25Í, E-25j, E-25k, E-25I, E-25m, E-25n, E-25o, E-25p, E-25q, E-25r, E-25s, E-25t, E-25u, E-25v, E-28a, E-28b, E-28c, E-28d, E-28e, E-28f, E-28g, E-28h, E-28Í, E-28j, E-28k, E-28I, E-28m, E-28n, E-28o, E-28p, E-28q, E-29, E-30a, E-30b, E-30c, E-30d, E-30e y E-30f; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo P3; el grupo P3 es el grupo que consiste en los compuestos A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11 , B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a, E-24b, E-29, E-30a, E-30b, E-30c, E-30d, E-30e y E-30f¡ en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo P4; el grupo P4 es el grupo que consiste en los compuestos A-1, B-5, B-8, B-12, B-13, C-5, C-6 y C-8; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
Los compuestos de la fórmula (I) (por ejemplo, los compuestos A-1 a A-3, B-1 a B-21 y C-1 a C-12), y su elaboración, son conocidos a partir de las Publicaciones Internacionales Números WO2001/ 85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475, o se pueden preparar de una manera análoga a estas referencias.
Los compuestos D-1 y D-1a se pueden preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2008/058096.
Los compuestos D-2, D-3, D-3a, D-4, D-4a y D-5 (A-582941) se pueden preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2005/028477.
Los compuestos D-6, D-6a, D-7 y E7a se pueden preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2006/ 065233 y/o WO2007/018738.
Los compuestos D-8, D-8a, D-8b, D-9, D-9a y D-9b se pueden preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2004/029050 y/o WO2010/043515.
Los compuestos D-10 y D-10a se pueden preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2004/076449 y/o WO2009/018505; Los compuestos D-11, D-11a a D-11e se pueden preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2004/ El compuesto D-12 (CP-810123) y el compuesto D-19 (vareniclina) se describen en O'Donnell y colaboradores, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237.
Los compuestos D-13 (PNU-282987), D-14 (PHA543613), D-21 (SSR-180771), y D-23 (ABBF) se describen en Horenstein y colaboradores, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511.
Los compuestos D-15 (PHA568487), D-16 (WAY-317538), D-17 (WAY-264620), D-20 (AZD-0328), y D-22 (GTS-21) se describen en Haydar y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152.
El compuesto D- 8 (WYE-103914) se describe en Ghiron y colaboradores, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389.
Los compuestos D-24, D-24a y D-24b se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO2007/133155 y/o WO2009/066107.
Los compuestos D-25a a D-25v se describen en la Publicación Internacional Número WO2004/013136.
Los compuestos D-26a a D-26z se describen en la Publicación Internacional Número WO2003/078431.
Los compuestos D-27a a D-27e se describen en la Publicación Internacional Número WO2003/078430.
Los compuestos D-28a a D-28q se describen en la Publicación Internacional Número WO2003/043991.
El compuesto D-29 se describe en la Publicación Internacional Los com puestos D-30a a D-30f se describe n en la Pu blicación Intern acional N ú mero WO2007/1 37030.
Moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-coli na nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de bajo peso molecu lar (LMW): Como se utiliza en la presente, un "modu lador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina n icotínico alfa-7 (a7-nACh R)" es u n compuesto que se enlaza a u n receptor que comprende una subunidad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nACh R) in vivo e in vitro y es un potenciador de la activación del receptor cuando se enlaza su ligando fisiológico (es decir, acetil-colina). La potenciación se puede medir mediante el método que se da a conocer en la Publ icación I nternacional N úmero WO2001 /85727, es decir, un ensayo de afinidad funcional en el receptor de acetil-colina n icotínico alfa-7 (a7-nAChR) homomérico que se lleva a cabo con u na l ínea cel ular de pituitaria de rata que expresa establemente el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nACh R). Como se lee, se utiliza el influjo de calcio después de la estimulación del receptor comparándose con el enlace de acetil-colina solo. Los "moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotín ico alfa-7 (a7-nAC hR)" de acuerdo con la invención típicamente inducen un influjo de calcio de cuando menos el 200 por ciento del influjo máximo provocado por la acetil-colina con u n valor EC50 de cuando menos 5,000 nM ; los agonistas preferidos inducen un influjo de calcio de cuando menos el 300 por ciento del influjo máximo provocad o po r la acetil-colina con u n valor E C5o de cuando menos 1 ,000 n M; los agonistas más preferidos inducen un influjo de calcio de cuando menos el 400 por ciento del influjo máximo provocado por la epibatidina con u n valor EC50 de cuando menos 500 n M .
En particular, los moduladores aloestéricos positivos de los receptores de acetil-colina nicotínicos alfa-7 (a7-nAC h Rs) preferidos deben ser bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal , deben ser suficientemente estables metabólica-mente, y deben poseer propiedades farmacocinéticas favorables.
Otros moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nACh R) preferidos se enlazan in vivo potentemente a los receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChRs) , mientras que muestran poca afinidad por otros receptores, en especial por otros receptores de acetil-colina nicotínicos (nAC hRs), por ejemplo, a4ß2 nACh R, por los receptores de acetil-colina muscarínicos, por ejemplo, M 1 , y/o el receptor 5-HT3.
Otros mod uladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferidos cruzan efectivamente la barrera hematoencefálica.
Los moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotín ico alfa-7 (a7-nACh R) preferidos no deben ser tóxicos, y deben demostrar pocos efectos secu ndarios.
Adicionalmente, un mod ulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) preferido será capaz de existir en una forma física que sea estable, no higroscópica, y que se formule fácilmente.
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivo, es decir, es selectivo por un receptor que comprende una subunidad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR), debido a que se esperaría que este modulador aloestérico positivo provocaría menos efectos secundarios que un modulador aloestérico positivo no selectivo, en un sujeto tratado. Un modulador aloestérico positivo que sea selectivo por un receptor que comprenda una subunidad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene una afinidad funcional con este receptor hasta un grado mucho más alto, por ejemplo, una diferencia de afinidad de cuando menos 10 veces en el valor EC50, de preferencia de cuando menos 20 veces, más preferiblemente de cuando menos 50 veces, comparándose con cualquier otro receptor de acetil-colina nicotínico. Con el fin de evaluar la afinidad del modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de la invención sobre otros receptores de acetil-colina nicotínicos, se puede utilizar el método que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2001 /85727, es decir, para evaluar la afinidad sobre el a4íJ2 nAChR neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea celular de riñón embrionario humano estable que exprese el subtipo a4ß2 humano, y para evaluar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo ganglionar" y el "tipo muscular" del receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares con una línea celular de riñon embrionario humano que exprese establemente el "subtipo ganglionar" humano o una línea celular que exprese endógenamente el "tipo muscular" humano de los receptores nicotínicos.
En los últimos 12 años, se ha enfocado mucho esfuerzo en el desarrollo de moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivos que conduzcan al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que exhiban esa actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la reseña de Haydar y colaboradores (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152), que describe 11 compuestos que actúan como moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) que pertenecen a siete familias químicas diferentes; es decir, XY-4083; PNU-120596, PHA-758454 y NS-1738; PHA-709829; SB-206553; LY-2087101, LY-1078733 y LY-2087133; el compuesto 26; y A-867744 (las designaciones de los compuestos se tomaron de Haydar y colaboradores). Todos estos 11 compuestos descritos en Haydar y colaboradores se incorporan a la presente como referencia. De hecho, cuando menos un fármaco candidato que tenía un modo de acción de un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) obtuvo permiso de la U.S. Food and Drug Administraron (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) para conducir pruebas clínicas (es decir, XY-4083).
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 1,500 dáltones.
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 1,000 dáltones.
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 800 dáltones.
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
En una modalidad, el modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo P5; el grupo P5 es el grupo que consiste en los compuestos: E-1 : (Z)-N-(4-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenil-amino)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acrilamida (XY-4083); E-2: 1-(5-cloro-2 ,4 -dimeto xi-fe nil)-3-(5-met il-isoxazol-3-il)-urea (PNU-120596); E-3: 1 - (5-fluoro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-trifluoro-metil-isoxazol-3-il)-urea (PHA-758454); E-4: 1 - (5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-urea (NS-1738); E-5: 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il-amina (PHA-709829); E-6: 5-metil-3,5-dihidro-2H-pirrolo-[2,3-f]indol-1 -carboxílico ácido piridin-3-il-amida (SB-206553); E-7: [2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-metil-tiazol-5-il]-tiofen-3-il-metanona (LY-2087101 ); E-8: [2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-metil-tiazol-5-il]-p-tolil-metanona (LY-1078733); E-9: benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-[2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-metil-tiazol-5-il]-metanona (LY-2087133); E-10: amida del ácido 4-naftalen-1 -il-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta-[c]-quinolin-8-sulfónico; y E-11 : 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-prop¡onil-p¡rrol-1 -il]-bencen-sulfonamida (A-867744); en donde el compuesto mencionado está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
Antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) de bajo peso molecular (LMW): Como se utiliza en la presente, un "antagonista de mGluR5" es un compuesto que se enlaza a mGluR5 in vivo e in vitro, y es bloqueador de la señalización del receptor. El bloqueo in vitro se mide mediante uno de los métodos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO2008/128968, es decir, un ensayo funcional en mGluR5 que se lleva a cabo con una línea celular L(tk-) que expresa establemente mGluR5. Como se lee, se utiliza la inhibición del incremento de calcio después de la estimulación del receptor con el agonista de glutamato. Los "antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5)" de acuerdo con la invención típicamente inhiben un incremento de calcio de cuando menos el 75 por ciento del máximo incremento provocado por el glutamato 10 µ? con un valor IC50 de cuando menos 1 µ ; los antagonistas preferidos inhiben un incremento de calcio de cuando menos el 85 por ciento del máximo incremento provocado por el glutamato 10 µ? con un valor IC50 de cuando menos 500 nM; los antagonistas más preferidos inhiben un incremento de calcio de cuando menos el 95 por ciento del máximo incremento provocado por el glutamato 10 µ? con un valor IC50 de cuando menos 100 nM.
En una modalidad de la invención, el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) es un antagonista no competitivo.
En particular, los antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) preferidos deben ser bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal, deben ser suficientemente estables metabólicamente, y deben poseer propiedades farmacocinéticas favorables.
Otros antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) preferidos se enlazan ¡n vivo potentemente al mGluR5, mientras que muestran poca potencia hacia otros receptores, en especial por otros mGluRs, por ejemplo, mGluRI, por los receptores ionotrópicos de glutamato, por ejemplo, por los receptores de NMDA y/o otros receptores acoplados con proteína-G.
Otros antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) preferidos cruzan efectivamente la barrera hemato-encefálica.
Los antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) preferidos no deben ser tóxicos, y deben demostrar pocos efectos secundarios.
Adicionalmente, un antagonista de mGluR5 preferido será capaz de existir en una forma física que sea estable, no higroscópica, y que se formule fácilmente.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluRS) es un antagonista selectivo de mGluR5, es decir, es selectivo por mGluR5, debido a que se esperaría que este antagonista provoque menos efectos secundarios que un antagonista no selectivo, en un sujeto tratado. Un antagonista que es selectivo por mGluR5 tiene una potencia funcional para este receptor hasta un grado mucho más alto, por ejemplo, cuando menos 10 veces la diferencia de potencia en el valor IC5o, de preferencia de cuando menos 20 veces, más preferiblemente de cuando menos 50 veces, comparándose con cualquier otro mGluR, por ejemplo, mGluRI. Con el fin de evaluar la potencia de los antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) de la invención sobre el mGluRI, se pueden emplear los métodos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO2008/128968, es decir, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) que exprese establemente el mGluRI, por ejemplo, se utiliza la inhibición del incremento de calcio después de la estimulación del receptor con 100 µ? del agonista de glutamato.
En los últimos 15 años, se ha enfocado mucho esfuerzo en el desarrollo de antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) selectivos que conduzca al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que exhiban esta actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la reseña de Jaeschke y colaboradores (Expert Opin Ther Patents, 2008, 18(2), 123-142), la cual describe compuestos pertenecientes a múltiples quimiotipos. Todos los compuestos que se dan a conocer en esa reseña (por ejemplo, los compuestos 1 a 42) se incorporan a la presente como referencia. De hecho, varios fármacos candidatos que tienen un modo de acción antagonista de mGluR5 entraron a las pruebas pre-clínicas o incluso clínicas. Los ejemplos de estos compuestos - nuevamente pertenecientes a una diversidad de quimiotipos - son PEP, MTEP, fenobam, raseglurant, dipraglurant, SIB-1757, SIB-1893, RG7090, AFQ056, AZD2066, AZD2516 y STX-107. Otros antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) y su uso como productos farmacéuticos son conocidos, por ejemplo, a partir de las Publicaciones Internacionales Números WO2003/047581 y WO2008/ 128968.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) tiene un peso molecular máximo de 1,500 dáltones.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) tiene un peso molecular máximo de 1,000 dáltones.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) tiene un peso molecular máximo de 800 dáltones.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
En una modalidad, el antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) es un compuesto seleccionado a partir del grupo Q1; el grupo Q1 es el grupo que consiste en: F-1: metil-éster del ácido (3aR,4S ,7aR)-4-hidroxi-4-m-tolil-etinil-octahidro-indol-1-carboxílico; F-2: MPEP; 2- m eti I -6-f en i l-eti n i l-p i rid i n a ; F-3: MTEP; 3-(2-m etil-tiazol-4-il-etini l)-pi rid in a ; F-4: fenobam; 1 -(3-cloro-fenil)-3-(1 -metil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-urea; F-5: raseglurant; 2-(3-fluoro-fenil-etinil)-4,6-dimetil-piridin-3-il-amina; F-6: dipraglurant; 6-fluoro-2-(4-piridin-2-il-but-3-inil)-imidazo-[1,2-a]-piridina; F-7: SIB-1757; 6-metil-2-fenilazo-piridin-3-ol F-8: SIB-1893; 2-m eti I -6 -((E )-e sti ri I )-pi rid in a ; F-9: 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol- 4-il-etinil]-piridina; F-10: 4-(5-{1 -[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-piridina; F-10a: 4-(5-{(R)-1 -[5-(3-cloro-fenil)-isoxazol-3-M]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-piridina; F-11 : 3-{4-metil-5-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il}-p¡rid¡na; y F-11a: 3-{4-metil-5-[(R)-1 -(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il}-piridina; en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, el agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) es un compuesto seleccionado a partir del grupo Q2; el grupo Q2 es el grupo que consiste en los compuestos F-1, F-4, F-5, F-6, F-9, F-10a y E11a¡ en donde cada uno de los compuestos mencionados está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
El compuesto F-1 se puede preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2003/047581.
Los compuestos F-2, F-3, F-4, F-7 y F-8 se describen en Jaeschke y colaboradores (Expert Opin Ther Patents, 2008, 18(2), 123-142).
El compuesto F-5 se puede preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2004/078728.
El compuesto F-6 se puede preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2005/123703.
El compuesto F-9 se puede preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2004/108701 , WO2005/ 118568 y/o WO2008/074697.
Los compuestos F-10 y F-10a se puede preparar de acuerdo con las Publicaciones Internacionales Números WO2007/040982 y/o WO2006/014185.
Los compuestos F-11 y F-11a se puede preparar de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2009/051556.
Combinaciones: Una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) de bajo peso molecular (LMW), seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) de bajo peso molecular (LMW), como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; será referida posteriormente en la presente como una "combinación de la invención".
Además, la invención se refiere a una combinación de la invención, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, para su uso simultáneo, separado o en secuencia.
El término "preparación combinada", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que el primero y el segundo ingredientes activos, como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente, ya sea en una forma separada o bien mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los ingredientes activos. La proporción de la cantidad del ingrediente activo (A) a la cantidad del ingrediente activo (B) para administrarse en la preparación combinada, se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades de un solo paciente, cuyas necesidades pueden ser diferentes debido a la edad, el sexo, el peso corporal, etc., de un paciente. Las partes del kit de partes se pueden administrar de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, por ejemplo, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo ¡guales o diferentes para cualquier parte del kit de partes.
La administración de una combinación de la invención puede dar como resultado un efecto terapéutico benéfico, por ejemplo, sinérgico, u otros efectos benéficos sorprendentes, por ejemplo, efectos secundarios en menor número o más débiles, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes activos utilizados en la combinación de la invención.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una proporción en peso sinérgica.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una proporción en peso que produce un efecto terapéutico sinérgico.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una proporción en peso del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:50 a 20:1, por ejemplo, de 1:20 a 10:1 ó de 1:10 a 10:1.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una proporción en peso del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:20 a 1:1, por ejemplo, de 1:20 a 1:4 ó de 1:10 a 1:4.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una cantidad sinérgica.
En una modalidad, la invención proporciona una combinación de la invención, en donde el primero y el segundo ingredientes activos están presentes en una cantidad que produce un efecto terapéutico sinérgico.
En particular, una combinación de la invención, que comprende dosis sub-efectivas de un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) y de un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) puede lograr el mismo efecto que las dosis efectivas de cualquier compuesto solo.
En particular, en los pacientes que no responden a un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR), una combinación de la invención puede lograr un efecto terapéutico más alto comparándose con una monoterapia con un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) solo.
En particular, en los pacientes que no responden a un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5), una combinación de la invención puede lograr un efecto terapéutico más alto comparándose con una monoterapia con un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) solo.
Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los ingredientes activos utilizados en la combinación de la invención. Por ejemplo, las dosificaciones utilizadas pueden no solamente ser más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menor frecuencia. También, se puede disminuir la incidencia de efectos secundarios y/o puede ser más alto el índice de respuesta a las terapias basadas en los activadores del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) o en los antagonistas del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5). Todo esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos del paciente que se vaya a tratar.
De preferencia, una combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR), en especial un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P1; y cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5), en especial un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) seleccionado a partir del grupo Q1.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3¡ y cuando menos el compuesto E-1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P4¡ y cuando menos el compuesto E-1 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos A-1 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos B-5 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos B-8 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos B-12 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos B-13 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos C-5 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos C-6 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos los compuestos C-8 y E-1, en donde ambos compuestos están en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-4 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-5 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-6 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-9 en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-10a en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
En una modalidad, la combinación de la invención comprende cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionado a partir del grupo P3; y cuando menos el compuesto E-11a en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
Composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de la invención: La invención también se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una combinación de la invención como ingrediente activo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta composición, el primero y el segundo ingredientes activos se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado, en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, de preferencia, es adecuada para su administración enteral, tal como administración oral o rectal; o para su administración parenteral, tal como administración intramuscular, intravenosa, nasal o transdérmica, a un animal de sangre caliente (seres humanos y animales), la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados.
Se prefieren las composiciones para administración oral o transdérmica.
Una composición para su administración enteral o parenteral, por ejemplo, es una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta recubierta con azúcar, una tableta, una cápsula, un supositorio o una ampolleta.
El contenido unitario de los ingredientes activos en una dosis individual no necesita constituir por sí mismo una cantidad terapéuticamente efectiva, debido a que esta cantidad puede ser alcanzada mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Una composición de acuerdo con la invención puede contener, por ejemplo, de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 100 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, de los ingredientes activos.
Si no se indica de otra manera, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, se prepara de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. En la preparación de una composición para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, vehículos, tales como almidones, azúcares, o celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de la administración, las tabletas y cápsulas representan formas unitarias de dosificación orales más convenientes, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.
Discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina: "Terapia agonista de dopamina" se utiliza en general en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD). El término "terapia agonista de dopamina", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa cualquier terapia que incremente la estimulación del receptor de dopamina, incluyendo, pero no limitándose a, las terapias que estimulan directamente los receptores de dopamina (tales como la administración de bromocriptina), y las terapias que aumentan los niveles de dopamina (tales como la administración de levodopa o de los fármacos que inhiben el metabolismo de la dopamina).
Las terapias agonistas de dopamina incluyen, pero no se limitan a, las terapias que comprenden la administración de uno o más de los siguientes agentes: levodopa (o L-dopa, que es un precursor de dopamina); levodopa en combinación con un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, tal como carbidopa o benserazida; levodopa en combinación con un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa, tal como tolcapona o entacapona; un inhibidor de oxidasa de monoamina B, tal como selegilina o rasagilina; un agonista de los receptores de dopamina, tal como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina o lisurida.
El término "agonista de dopamina", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa cualquier agente que aumente la estimulación del receptor de dopamina. Los agonistas de dopamina preferidos son levodopa; levodopa en combinación con un inhibidor de descarboxilasa de levodopa; levodopa en combinación con un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa; un inhibidor de oxidasa de monoamina B, y un agonista de los receptores de dopamina.
En una modalidad de la invención, la terapia comprende la administración de levodopa. Debido a la prevalencia de la discinesia asociada, se necesita determinar para cada paciente individualmente la dosificación diaria de levodopa para tener una terapia agonista de dopamina efectiva de la enfermedad de Parkinson (PD), y típicamente está en el intervalo de 250 a 1,500 miligramos. Esta dosis diaria total se distribuye entre 2 y 6 administraciones al día, por ejemplo, entre 3 y 6 administraciones de 50 a 100 miligramos por administración. Usualmente, la dosificación diaria de levodopa necesaria para una terapia efectiva se incrementa durante el curso de la terapia.
En una modalidad de la invención, la terapia comprende la administración de levodopa en combinación con un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, tal como carbidopa o benserazida.
El término "discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa cualquier discinesia que acompañe o que siga en el curso de la terapia agonista de dopamina, o que sea causada por, que esté relacionada con, o que sea exacerbada por, la terapia agonista de dopamina, en donde la discinesia y la terapia agonista de dopamina son como se definen anteriormente. Esta discinesia con frecuencia, aunque no exclusivamente, se presenta como un efecto secundario de las terapias agonistas de dopamina mencionadas para la enfermedad de Parkinson (PD).
Las características de estas discinesias incluyen deterioro motor, por ejemplo, la apariencia de movimientos involuntarios lentos o no coordinados, temblores, rigidez, y problemas para caminar.
Por ejemplo, los pacientes tratados con levodopa con frecuencia tienen síntomas reducidos de la enfermedad de Parkinson (PD), pero experimentan un aumento en las dificultades para permanecer de pie o incluso sentados. Después del uso prolongado de levodopa, la mayor parte de los pacientes desarrollan esa discinesia. La discinesia se puede presentar en cualquier tiempo durante el ciclo del tratamiento con levodopa.
En una modalidad, la combinación de la invención es para el tratamiento de discinesia, en donde la terapia comprende la administración de levodopa, y esta discinesia se presenta en el momento de las concentraciones pico de levodopa en plasma en el paciente.
En una modalidad, la combinación de la invención es para el tratamiento de discinesia, en donde la terapia comprende la administración de levodopa, y esta discinesia se presenta cuando se elevan o bajan las concentraciones de levodopa en plasma en un paciente (discinesia bifásica).
De una manera sorprendente, se encontró que los agonistas y/o los moduladores aloestéricos positivos del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) son capaces de prolongar la acción de los agonistas de dopamina, por ejemplo, levodopa. En consecuencia, comparándose con las terapias que utilizan estos agonistas de dopamina, el intervalo de tiempo para la administración de los agonistas de dopamina se puede prolongar, conduciendo a una dosificación diaria más baja necesaria para lograr un control igual de la enfermedad de Parkinson (PD).
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento o la demora del progreso de la enfermedad de Parkinson (PD) en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende: administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de: (i) un agonista de dopamina, y (ii) una combinación de la invención, en donde la dosificación diaria del agonista de dopamina se reduce comparándose con la dosificación diaria del agonista de dopamina necesaria para alcanzar un control igual de la enfermedad de Parkinson (PD) en el sujeto sin la co-administración de la combinación de la invención.
En una modalidad preferida, el agonista de dopamina mencionado comprende levodopa.
En una modalidad preferida adicional, la dosificación diaria reducida mencionada es una dosificación reducida por cuando menos el 10 por ciento.
En una modalidad preferida adicional, la dosificación diaria reducida mencionada es una dosificación reducida por cuando menos el 20 por ciento.
En una modalidad preferida adicional, la dosificación diaria reducida mencionada se logra mediante la administración del agonista de dopamina en intervalos de tiempo más grandes.
El tratamiento puede comprender una reducción en las características asociadas con la discinesia, incluyendo, por ejemplo, aunque no limitándose a, una reducción en la escala de movimientos involuntarios, una reducción en el número de movimientos involuntarios, una mejora en la capacidad para llevar a cabo tareas normales, una mejor capacidad para caminar, o un mayor período de tiempo entre los episodios de discinesia.
Un aspecto del tratamiento de las discinesias asociadas con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson (PD), es que dicho tratamiento debe tener un efecto adverso mínimo sobre el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD) misma, la cual es afectada por la terapia agonista de dopamina. Por ejemplo: los neurolépticos, los cuales se pueden utilizar para tratar las disemesias, tienen un efecto adverso sobre la eficiencia de la terapia agonista de dopamina, por ejemplo, en los parámetros asociados con la cognición, la depresión, y el comportamiento del sueño de los pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD). Sería altamente relevante un agente anti-discinético que tenga un efecto positivo sobre el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD) misma, por ejemplo, la mejora de los parámetros asociados con la cognición.
En el caso del tratamiento profiláctico, la combinación de la invención se puede utilizar para retardar o prevenir el establecimiento de la discinesia.
El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere de preferencia a un ser humano, en especial a un paciente que sea diagnosticado con la enfermedad de Parkinson (PD).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, típicamente se refiere a una cantidad de un ingrediente activo que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico, por ejemplo, es suficiente para tratar, prevenir o retardar el progreso de las discinesias asociadas con la terapia agonista de dopamina (por ejemplo, la cantidad proporciona una mitigación de los síntomas, por ejemplo, conduce a una reducción en la escala de movimientos involuntarios).
Para las indicaciones (condiciones y trastornos) anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada de los ingredientes activos variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y gravedad de la condición que se trate.
Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, o de 1 miligramo/kilogramo de cada uno de los ingredientes activos.
En los mamíferos superiores, por ejemplo, en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,000 miligramos, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 miligramos, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 miligramos de cada uno de los ingredientes activos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día (por ejemplo, la administración cuatro veces al día de la misma forma de dosificación unitaria de la combinación de la invención). Un médico o clínico de una experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente el régimen de dosificación apropiado.
La dosificación diaria del activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) puede ser de 0.1 a 1,000 miligramos, por ejemplo, de 3 a 100 miligramos, o de 10 a 50 miligramos, por ejemplo, de 15 miligramos o de 50 miligramos.
La dosificación diaria del antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) puede ser de 0.1 a 1,000 miligramos, por ejemplo, de 20 a 500 miligramos, o de 50 a 300 miligramos, por ejemplo, de 200 miligramos o de 300 miligramos.
Las formas de dosificación unitaria del activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) y/o del antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 (mGluR5) pueden contener de 2.5 a 25 miligramos para administración oral (p.o.).
Combinaciones que comprenden además un agonista de dopamina: La invención también proporciona una combinación que comprende: una combinación de la invención; y (C) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir de levodopa, un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa, un inhibidor de oxidasa de monoamina B, y un agonista de los receptores de dopamina.
De preferencia, la combinación es una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica combinada.
En esta composición farmacéutica, los componentes de combinación, es decir: (A) el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR); (B) el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5); y (C) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir de: i) levodopa, ¡i) un inhibidor de dopa-descarboxilasa, iii) un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa, iv) un inhibidor de oxidasa de monoamina B, y iv) un agonista de dopamina, se pueden administrar juntos, unos después de los otros, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
La administración de las formas de dosificación puede ser concomitante, simultánea, parcialmente simultánea, separada, o en secuencia. Las formas de dosificación de la combinación pueden no ser necesariamente de la misma forma de dosificación, y pueden comprender una o más de: enteral, por ejemplo, oral (cápsula, tableta, solución) o rectal (supositorio); parenteral, por ejemplo, inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal o inyección intramamaria; respiratoria, por ejemplo, mediante inhalación, intranasal o intratraqueal; o tópica, por ejemplo, mediante aplicación a la membrana mucosa o mediante aplicación a la piel.
En adición, los perfiles de liberación de los medicamentos pueden no ser iguales, por ejemplo, uno o más componentes de la combinación pueden ser de una forma de liberación prolongada.
En una modalidad de la invención, se utiliza una combinación específica. La combinación comprende: una combinación de la invención; y (C) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en levodopa, carbidopa, benserazida tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina y lisurida.
En una modalidad de la invención, se utiliza una combinación específica. La combinación comprende: una combinación de la invención; (C) levodopa; y (C1) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en carbidopa, benserazida tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina o lisurida.
Un ejemplo de esta modalidad es una combinación de una combinación de la invención con levodopa, la cual puede comprender además un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, tal como carbidopa o benserazida.
Un ejemplo de esta modalidad es una combinación de una combinación de la invención con levodopa y carbidopa.
Un ejemplo de esta modalidad es una combinación de una combinación de la invención con levodopa y benserazida.
En una modalidad de la invención se utiliza una combinación específica. La combinación comprende: una combinación de la invención; y (C) levodopa; carbidopa y entacapona.
Un ejemplo de esta modalidad es una combinación de una combinación de la invención con Stalevo®.
La invención también proporciona un producto, por ejemplo, un kit, el cual comprende una combinación de la invención y levodopa como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. El producto puede comprender además un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, tal como carbidopa o benserazida.
Usos adicionales de la combinación de la invención: La combinación de la invención se puede utilizar además en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de los trastornos del movimiento. Los ejemplos de los trastornos del movimiento son Distonía, Discinesia, Corea, Síndrome de las piernas inquietas, Tics, Temblor, Mioclono, Reflejo de sobresalto, Síndrome de persona rígida, Trastorno de la marcha, Enfermedad de Parkinson (PD), o Parkinsonismo sintomático.
"Distonía" se refiere a un trastorno neurológico del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que con frecuencia provocan torcimiento o movimientos repetitivos y posturas o posiciones anormales, algunas veces dolorosas. Puede afectar a cualquier parte del cuerpo y puede involucrar cualquier músculo voluntario en el cuerpo.
"Discinesia" se refiere a un trastorno del movimiento caracterizado por la dificultad o distorsión en la realización de movimientos voluntarios y la presencia de movimientos involuntarios, similares a tics o corea. La discinesia puede ser cualquier cosa desde un ligero temblor de las manos hasta un movimiento incontrolable más comúnmente de la parte superior del cuerpo, pero también se puede ver en las extremidades inferiores. La discinesia también se puede clasificar como un síntoma de varios trastornos médicos, y se puede distinguir por la causa subyacente.
"Corea" se refiere a un trastorno del movimiento caracterizado por breves contracciones irregulares casi a propósito que no son repetitivas o rítmicas, pero que parecen fluir desde un músculo hasta el siguiente. Estos movimientos de "tipo baile" se presentan con frecuencia con atetosis, la cual agrega movimientos de torcimiento y contorsiones. La corea se puede presentar en una variedad de condiciones y trastornos, tales como enfermedad de Huntington, Ataxia telangiectasia, o enfermedad de Wilson, entre otras.
"Síndrome de las piernas inquietas" (o "Síndrome de Wittmaack-Ekbom") se refiere a un trastorno sensorial y del movimiento con un profundo impacto sobre el sueño, caracterizado por una urgencia irresistible de mover el cuerpo para detener las sensaciones incómodas. El alivio con el movimiento de la extremidad afectada - típicamente las piernas y, no raramente, los brazos - es una de las características distintivas.
Los "tics" se relacionan con movimientos involuntarios o vocalizaciones que son usualmente de un establecimiento repentino, de un carácter breve, repetitivo, estereotipado, pero no rítmico, imitando con frecuencia el comportamiento normal, que se presenta con frecuencia a partir de antecedentes de actividad normal. Los tics se pueden clasificar como motores o vocales, y también se pueden categorizar como simples o complejos. Los tics se pueden clasificar como tics transitorios (por ejemplo, múltiples tics motores y/o vocales dentro de una duración de entre cuatro semanas y doce meses), tics crónicos (por ejemplo, múltiples tics motores y vocales que están presentes durante más de un año), y el síndrome de Tourette.
Los "temblores" se relacionan con una contracción y relajación muscular involuntaria, casi rítmica, que involucra movimientos hacia adelante y hacia atrás (oscilaciones o contorsiones) de una o más partes del cuerpo. Es el más común de todos los movimientos involuntarios y puede afectar a las manos, los brazos, los ojos, la cara, la cabeza, las cuerdas vocales, el tronco, y las piernas. La mayoría de los temblores se presentan en las manos. En algunas personas, el temblor es un síntoma de otro trastorno neurológico, incluyendo esclerosis múltiple, embolia, lesión cerebral traumática, enfermedad crónica del riñon, y un número de enfermedades neurodegenerativas que dañan o destruyen partes del tallo cerebral o el cerebelo.
"Mioclono" se refiere a movimientos breves y repentinos de tipo choque, los cuales pueden ser positivos o negativos. El mioclono positivo da como resultado la contracción de un músculo o de múltiples músculos. La asterixis, o el mioclono negativo, se presenta con una breve pérdida momentánea del tono muscular agonista y la subsiguiente contracción de los músculos antagonistas, lo cual da como resultado un movimiento de aleteo. Estos movimientos no suprimibles con frecuencia tienen un patrón característico de dientes de sierra, y usualmente desaparecen durante el sueño.
"Reflejo de sobresalto" se refiere a una respuesta estereotípica a un estímulo repentino e inesperado. En la mayoría de las instancias, el estímulo es acústico, pero otras modalidades, tales como táctil, visual, o vestibular, también son estímulos efectivos. Un reflejo de sobresalto exagerado es una característica de diversas condiciones neurológicas y psiquiátricas. La hiperecplexia es un síndrome clínico poco común que se caracteriza por un reflejo de sobresalto vigoroso y generalizado en respuesta a una estimulación trivial (más frecuentemente acústica o táctil).
"Síndrome de persona rígida" (por ejemplo, Condición de Moersch-Woltman) se refiere a un raro trastorno neurológico de etiología desconocida caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que involucran usualmente a la parte baja de la espalda y a las piernas. Las sub-variantes incluyen Síndrome de bebé rígido y Síndrome de extremidad rígida. El pronóstico es variable y no hay un predictor confiable de la velocidad y gravedad del establecimiento de la enfermedad. La tetania muscular puede conducir a ruptura del músculo y a huesos rotos, o a problemas para deglutir y respirar en los casos graves.
Los "trastornos de la marcha" se relacionan con una anormalidad en la manera o el estilo de caminar, que usualmente resulta a partir de los cambios neuromusculares, artríticos, o de otros cambios corporales. Los trastornos de la marcha se pueden clasificar de acuerdo con el sistema responsable de la locomoción anormal, de acuerdo con la enfermedad subyacente asociada con la marcha anormal, o por su fenomenología. Las alteraciones de la marcha Parkinsonianas también se pueden sub-clasificar como continuas (que aparecen siempre que camina el paciente) y episódicas (que duran segundos).
El "Parkinsonismo sintomático" se refiere a las condiciones que presentan manifestaciones clínicas que se parecen al Parkinsonismo primario. El Parkinsonismo sintomático incluye, pero no se limita a, Parkinsonismo post-encefalítico (por ejemplo, causado por enfermedad viral que desencadena la degeneración de las células nerviosas en la sustancia negra), Parkinsonismo arterioesclerótico (causado por daños a los vasos del cerebro debidos a múltiples embolias pequeñas), Parkinsonismo inducido por fármacos (por ejemplo, anti-psicóticos, metoclopramida), Parkinsonismo causado por Trastorno de cuerpo de Lewy difuso (trastorno caracterizado por la presencia de grumos de cuerpos de Lewy de la alfa-sinucleína y de la proteína ubiquitina en las neuronas), Parkinsonismo causado por Atrofia de múltiples sistemas (trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración de las células nerviosas en áreas específicas del cerebro, por ejemplo, Parkinsonismo causado por Degeneración estriatonigral), y Parkinsonismo causado por Degeneración ganglionar córtico-básal (una enfermedad neurodegenerativa progresiva que involucra a la corteza cerebral y a los ganglios básales).
La combinación de la invención es en especial útil en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de la enfermedad de Parkinson (PD).
La combinación de la invención es en especial útil en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso del Parkinsonismo sintomático.
La utilidad de la combinación de la invención en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, por ejemplo, discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson (PD), se puede confirmar en un número de pruebas convencionales, incluyendo las indicadas a continuación. 1. Pruebas con activadores del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) 1.1. Pruebas ¡n vitro 1.1.1. Selectividad de los agonistas del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) seleccionados contra a4R2-nAChR Basándose en los datos de actividad/selectividad mostrados a continuación, se concluye que estos compuestos son agonistas selectivos en el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR).
Ensayo: Para evaluar la actividad del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nACh R), se empleó un ensayo funcional utilizando células G H3 que expresaban de una manera recombinante el receptor de acetil-colina n icotínico alfa-7 (a7-nACh R) h umano. Se sembraron 50, 000 células por pozo 72 horas antes del experimento en placas neg ras de 96 pozos (Costar) , y se incubaron a 37°C en una atmósfera h umidificada (5 por ciento de C02/95 por ciento de aire) . En el d ía del experimento, se removió el medio mediante mecha en las placas, y fue reemplazado con 100 microlitros del medio de crecimiento que contenía Fluo-4 2mM, (Molecular Probes), en la presencia de probenecid 2.5 mM (Sigma). Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada (5 por ciento de C02/95 por ciento de aire) durante 1 hora. Se pusieron mechas a las placas para remover el exceso de Fluo-4, se lavaron dos veces con una solución de sal regulada con Hepes (en mM: NaCI 130, KCI 5.4, CaCI22, MgS040.8, NaH2P040.9, glucosa 25, Hepes 20, pH de 7.4; HBS), y se rellenaron con 100 microlitros de HBS que contenía el antagonista cuando fue apropiado. La incubación en la presencia del antagonista duró de 3 a 5 minutos. Las placas se colocaron en el soporte de placa de células de un dispositivo FLIPR (lector de placas de imágenes fluorescentes, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). Después del registro de la línea base (láser: excitación de 488 nanómetros a 1 W, abertura de la cámara CCD de 0.4 segundos), los agonistas (50 microlitros) se agregaron a la placa de células utilizando el pipeteador de 96 puntas del FLIPR, mientras que simultáneamente se registraba la fluorescencia. Los datos cinéticos de calcio se normalizaron a la máxima respuesta ajustada inducida por la epíbatidina, la cual es un agonista completo en el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR). Las ecuaciones de Hill de cuatro parámetros se ajustaron a la curva de concentración-respuesta. Los valores de Emax (máximo efecto en porcentaje, comparándose con la respuesta a la epíbatidina), y EC50 (concentración que produce la mitad del máximo efecto en µ?) se derivaron a partir de este ajuste.
Ensayo descrito en: D Feuerbach y colaboradores, Neuro-pharmacology (2005), 48, 215-227.
Para evaluar la actividad del compuesto de la invención sobre el nAChR a4B2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una línea celular epitelial humana que exprese establemente el subtipo a4ß2 humano (Michelmore y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). 1.2. Pruebas Pre-Clínicas ln-vivo 1.2.1. Biodisponibilidad oral v penetración en el cerebro en ratones Basándose en los datos farmacocinéticos mostrados a continuación, se concluye que la concentración de estos compuestos en el cerebro de los ratones está más allá de (o cuando menos es igual a) la EC50 del compuesto en el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (c¡7-nAChR) durante cuando menos 4 horas en seguida de una dosis oral aguda de 30 micromoles/ kilogramo.
Compuesto A-1 : Compuesto B-13: Compuesto C-1 : Ensayo: Los compuestos se administraron oralmente (30 micromoles/kilogramo). Los ratones machos (de 30 a 35 gramos, raza OF1/IC) se sacrificaron en los puntos del tiempo indicados después de la administración oral. Se recolectó sangre del tronco en tubos que contenían EDTA, y se removió el cerebro y se congeló inmediatamente sobre hielo seco.
A 100 microlitros de plasma, se les agregaron 10 microlitros del estándar interno (1.0 picomoles de un compuesto con propiedades de solubilidad y ionización similares a las de los compuestos de prueba), y se extrajeron tres veces con 500 micro-litros de dicloro-metano (DCM). Los extractos combinados se secaron entonces bajo una corriente de nitrógeno y se volvieron a disolver en 100 microlitros de acetonitrilo/agua (70 por ciento de acetonitrilo). Los cerebros se pesaron y se homogeneizaron en agua (1:5, peso/volumen). Dos alícuotas de 100 microlitros de cada homogenato + 10 microlitros del estándar interno (el mismo estándar que el que se utilizó para las muestras de plasma) se extrajeron tres veces con 500 microlitros de dicloro-metano (DCM), y se procesaron adicionalmente como las muestras de plasma. Las muestras se separaron en un sistema con un equipo de cromatografía de líquidos de alto rendimiento Beckmann con un automuestreador (Gilson 233XL). Se utilizó un gradiente lineal de 10 minutos (del 10 al 70 por ciento) de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.5 por ciento (volumen/volumen) para eluir los compuestos a partir de una columna Nucleosil CC-125/2 C18 en fase inversa (Machery & Nagel).
El límite de detección (LOD), definido como la concentración más baja de la muestra estándar extraída con una proporción de la señal al ruido de aproximadamente 3. 1.2.2. Lectura funcional en ratones (Prueba de Reconocimiento Social) Basándose en los datos funcionales in vivo mostrados más adelante, se concluye que la dosificación oral de estos compuestos en las concentraciones pertinentes, conducen a un efecto específico asociado con el receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nACh R) (es decir, una m ejora de cog nición en la Prueba Reconocim iento Social en el ratón ).
Ensayo: Las interacciones sociales entre dos animales experimentales son influenciadas por su g rado de famil iaridad : mientras mejor se conocen u no al otro , menor tiempo pasan en escrutinio mutuo en cada encuentro. De acuerdo con los datos publicados en ratas (Mondadori y colaboradores, 1 993) hemos observado: (i) que un ratón adulto muestra un escrutinio más corto de un conespecífico joven si los dos ratones se juntan nuevamente dentro de u n intervalo de tiempo corto (por ejemplo, 1 hora) , (ii) q ue esta abreviación se puede atribuir a los procesos de la memoria: no ocurre si el compañero joven familiar es reemplazado por u n ratón joven extraño (no familiar) en la seg unda ocasión , y (iii) que el recuerdo q ue tiene el ratón adulto del compañero juvenil previamente examinado se desvanece con el tiempo transcu rrido, es decir, después de 24 horas, el escrutinio toma tanto como aproximadamente lo que en el primer encuentro. Los agentes que mejoran la memoria (es decir, oxiracetam) facilitan el aprendizaje hasta el grado en que todavía se recuerda al compañero previamente encontrado (familiar) después de 24 horas, mientras que en los animales de control tratados con vehículo, la memoria usualmente se desvanece después de menos 1 hora (Thor y Holloway, 1982) o después de 2 a 3 horas.
Prueba de la línea base: Los pares que consisten en un ratón adulto y un ratón joven se asignaron aleatoriamente a los grupos experimental y de control. En cada par solamente se trató oralmente al ratón adulto 1 hora antes del estudio ya sea con el vehículo o con el compuesto de prueba. La duración de los contactos activos del ratón adulto con el ratón joven se registró manualmente durante un período de 3 minutos, incluyendo las siguientes características del comportamiento relacionadas con la aproximación: olfateo, tocar con la nariz, acicalar, lamer, tocar con las patas y jugar, exploración anogenital, y orientación hacia el ratón joven; de esta manera, la orientación se definió como la punta de la nariz del ratón adulto a menos de aproximadamente 1 centímetro de distancia del cuerpo del ratón joven.
Re-prueba: Veinticuatro horas después de la prueba de la línea base, los adultos de cada grupo de tratamiento se confrontaron nuevamente con el compañero previamente encontrado (familiar), mientras que la mitad de los animales adultos se pusieron junto con el compañero previamente encontrado (familiar), y la otra mitad con otro ratón joven (no familiar). Nuevamente, la duración de los comportamientos de aproximación activa se registraron durante un período de 3 minutos. Antes de la re-prueba, no se dio ninguna inyección oral.
En la tabla, se da la reducción en el tiempo de escrutinio del compañero familiar en el tiempo de 24 horas comparándose con el compañero familiar en el tiempo de 0 minutos (el valor de cero significaría que no hubo reducción alguna). 1.2.3. Evaluación de eficacia en un modelo de trastorno del movimiento (efecto anti-discinético en primates parkinsonianos) Basándose en los datos in vivo en primates parkinsonianos mostrados a continuación, se deduce que: i) el compuesto A-1 reduce significativamente las deficiencias asociadas con discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson (es decir, el compuesto A-1 reduce significativamente la discinesia inducida por levodopa); ii) el compuesto A-1 aumenta de una manera significativa la duración de la actividad antiparkinsoniana asociada con la administración de una combinación de un agonista de dopamina y el compuesto A-1 (es decir, el compuesto A-1 aumenta de una manera significativa la duración de la actividad anti-parkinsoniana que se ve para la administración de levodopa); iii) una combinación de una dosis sub-óptima de MPEP (Gasparini y colaboradores, Neuropharmacology. 1999 38(10): 1493-503), y una dosis baja del compuesto A-1 (JN403) aumenta la respuesta locomotora; y ¡v) una combinación de una dosis umbral de MPEP y una dosis baja del compuesto A-1, disminuye la puntuación parkinsoniana.
Además se observa que el compuesto A-1 no retarda el establecimiento de acción de levodopa y no reduce la actividad anti-parkinsoniana de levodopa. 1.2.3.1. Método En la evaluación se utilizan monos cinomolgos hembras ovariectomizados (Macaca fascicularis) . Los animales se pueden hacer parkinsonianos mediante la infusión continua de 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina (MPTP) hasta que desarrollen un síndrome parkinsoniano estable. Después de la recuperación, los animales se tratan diariamente con levodopa hasta que se desarrollen discinesias claras y reproducibles. 1.2.3.2. Evaluación Los monos se observan a través de una ventana de pantalla de una vista en su jaula. Se observan y se califican repetidamente en la línea base y después de una dosis subcutánea (s.c.) estándar de levodopa. Se evalúa la actividad locomotora, y esto es seguido por un sistema de monitoreo electrónico. Las respuestas anti-parkinsonianas se evalúan mediante la medición de la actividad locomotora y una escala de discapacidad de Parkinson (véase Hadj Tahar A y colaboradores, Clin Neuropharmacol 2000; 23: 195-202; y Samadi P y colaboradores, Neuropharmacology 2003; 45: 954-963). Las discinesias se monitorean estrechamente, y se califican de acuerdo con una escala de evaluación de discinesia (también descrita en Hadj Tahar A y colaboradores; y Samadi P y colaboradores) cada 15 minutos hasta el final del efecto. La dosis de levodopa se selecciona con el objeto de inducir la activación motora y una discinesia reproducible pero no una agitación excesiva. 1.2.3.3. Protocolo Los monos se observan durante cuando menos dos horas en seguida de una administración oral del vehículo. En un día subsiguiente, se prueba una vez la dosis de levodopa seleccionada. Los animales se observan (con mediciones de las puntuaciones parkinsonianas y discinéticas) por toda la duración del efecto del levodopa, y también se monitorean para determinar la actividad locomotora. Esto proporciona los valores de control con vehículo, así como los datos de respuesta anti-parkinsoniana y discinesia con levodopa para su comparación con las combinaciones de un agonista/modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) y levodopa. Los monos se prueban entonces con un agonista/modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) en combinación con una dosis fija de levodopa. Se administra una suspensión para administración oral del agonista/modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) antes del levodopa. Después de cada dosis, los animales se observan (con mediciones de las puntuaciones parkinsonianas y discinéticas) por toda la duración del efecto, y se monitorean para determinar la actividad locomotora o cualquier cambio en el comportamiento (por ejemplo, ir en círculos, excitación, letargía y somnolencia).
Usando este protocolo, se probó el compuesto A-1 en una dosis de 20 miligramos/kilogramo. Los resultados basados en cinco monos (dosis de levodopa/benserazida: 22.5/50 miligramos; 65/50 miligramos; 30/50 miligramos; 35/50 miligramos; y 25/50 miligramos) se muestran en las Figuras 1 a 4. En estos experimentos, el compuesto A-1 redujo la Puntuación Promedio de Discinesia (período total) desde 2.8 hasta 2.1; adicionalmente, el compuesto A-1 extendió la duración de la Respuesta a Levodopa desde 230 minutos hasta 265 minutos. Ni el Tiempo Transcurrido después de la Administración de Levodopa, ni la extensión de la actividad anti-parkinsoniana del Levodopa medida con la calificación anti-parkinsoniana cambiaron significativamente con la adición del compuesto A-1.
Para los experimentos mostrados en las Figuras 5 y 6, los primates parkinsonianos se trataron oralmente con 10 miligramos/ kilogramo de MPEP, 20 miligramos/kilogramo de JN403, y una combinación de MPEP (10 miligramos/kilogramo) y JN403 (20 miligramos/kilogramo). En estos experimentos, el compuesto MPEP aumentó la respuesta locomotora desde un recuento de 230 durante 4 horas hasta 810. El compuesto JN403 no mostró efecto alguno, pero la combinación de ambos compuestos aumentó la respuesta locomotora hasta recuentos de 1,320 durante 4 horas.
La puntuación parkinsoniana promedio se redujo en estos experimentos desde 9.4 hasta 8.2 mediante el compuesto PEP, y hasta 9.0 mediante el compuesto JN403. Sin embargo, la combinación de ambos compuestos redujo la puntuación parkinsoniana desde 9.4 hasta 6.9. 2. Pruebas con los antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5) 2.1. Evaluación de eficacia en un modelo de trastorno del movimiento (efecto anti-discinético en primates parkinsonianos) El compuesto E-1 se probó en el modelo de trastorno del movimiento anterior (efecto anti-discinético en primates parkinsonianos, véase la sección 1.2.3.). Los datos obtenidos se publicaron en la Publicación Internacional Número WO2009047296, en donde el compuesto E-1 se denomina como "Compuesto A", y en Gregoire y colaboradores (Parkinsonism and Related Disprders (2011), dpi: 10.1016/j.parkreldis.2011.01.008), en donde el compuesto E-1 se denomina como "AFQ056". Los datos indican que el compuesto E-1 es capaz de reducir la discinesias inducidas por L-dopa. 3. Pruebas utilizando una combinación de la invención 3.1. Evaluación de eficacia en un modelo de trastorno del movimiento (efecto anti-discinético en primates parkinsonianos) La prueba se puede llevar a cabo como se describe bajo la sección 1.2.3. 3.2. Prueba clínica: Estudios de mejoras Se puede conducir la prueba clínica de una combinación de la invención, por ejemplo, en uno de los siguientes diseños del estudio. El médico capacitado puede buscar un número de aspectos de los comportamientos y capacidades de los pacientes. Se dará cuenta de que estos estudios se consideran como lineamientos, y se pueden modificar y re-definir ciertos aspectos de los estudios, dependiendo de la circunstancia y del medio ambiente, por ejemplo. 3.2.1. Estudio A: Población de pacientes normales Una población de pacientes, con un control normal, se dosifica una vez al día durante una semana o más tiempo para probarse. La prueba se diseña para permitir la mejora, es decir, que hay un aumento de parámetros mensurable de la función deteriorada. Los pacientes se prueban al principio y al final del período de dosificación, y los resultados se comparan y se analizan. 3.2.2. Estudio B: Población con déficit Una población de pacientes con un déficit asociado con la enfermedad de Parkinson (PD) y los trastornos asociados, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (PD), por ejemplo, la discinesia de Parkinson inducida por levodopa para enfermedad de Parkinson (PD) se dosifica una vez al día durante una semana o durante más tiempo, y se prueba. La prueba se diseña para permitir la mejora, es decir, que hay un aumento de parámetros mensurable de la función deteriorada. Los pacientes se prueban al principio y al final del períod o de la dos ificación , y los resultados se com para n y se analiza n . 3.2.3. Conside raciones para d iseñar u n estud io • Cuando se diseña un estud io, la persona experta aprecia rá la necesidad de proteger contra los efectos tanto de piso como de techo. En otras palabras, el d iseño del estudio debe permitir una cog nición hasta la mensu rablemente elevada o reducida.
• Las condiciones que deterioran artificialmente u na fu nción , por ejemplo, la cognición, son una manera de probar la mejora de esa fu nción . Estas cond iciones son , por ejemplo, la privación del sueño y agresiones farmacológicas.
• Se requiere un control con placebo para todos los estudios.
• En la evaluación de los datos, se debe hacer una evaluación de la probabilidad de tener efectos de aprendizaje y de práctica a partir de evaluaciones repetidas. Cuando se diseñe la prueba, se debe tomar en cuenta la probabilidad de tener efectos que contaminen los datos para producir falsos positivos, por ejemplo, las pruebas no deben ser idénticas (por ejemplo, presentar la misma lista de palabras para la memoria) sino que se deben d iseñar con el fin de estudiar el mismo mecanismo. Otras contra-medidas pueden incluir una sola prueba al final de un estudio solamente.
Descripción de las Fig u ras: Figu ra 1 : Tiempo transcurrido después de la administración de L-dopa para determinar la respuesta de comportamiento en primates parkinsonianos.
Figura 2: Puntuación Parkinsoniana Promedio (período total) después de la administración de L-dopa en primates parkinsonianos Figura 3: Puntuación de Discinesia Promedio (período total) después de la administración de L-dopa en primates parkinsonianos Figura 4: Duración de la respuesta a L-dopa después de la administración de L-dopa en primates parkinsonianos Figura 5: Respuesta locomotora después de diferentes tratamientos en primates parkinsonianos.
Figura 6: Puntuación de discinesia promedio (efecto pico en 1 hora) después de la administración del compuesto en primates parkinsonianos.
Las siguientes son otras modalidades de la invención: Modalidad 1: Una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; para usarse como un medicamento.
Modalidad 1a: Una combinación de acuerdo con la modalidad 1, para su uso como un medicamento, en donde la combinación es una combinación de acuerdo con la modalidad 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d.
Modalidad 2: Una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; para utilizarse en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Modalidad 2a: Una combinación de acuerdo con la modalidad 2, para utilizarse en el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson, en donde la combinación es una combinación de acuerdo con la modalidad 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d.
Modalidad 3: Una combinación, que comprende: (A) cuando menos un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular, seleccionado a partir de un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 y un modulador aloestérico positivo del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7, como el primer ingrediente activo; y (B) cuando menos un antagonista del receptor de glutamato metabotrópíco 5 de bajo peso molecular como el segundo ingrediente activo; en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y en donde la combinación no es: una combinación que comprende nicotina y metil-6-(fenil-etinil)-piridina; o una combinación que comprende nicotina y 2-[(1 S,2S)-2-carboxi-ciclopropil]-3-(9H-xanten-9-il)-D-alanina.
Modalidad 4: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular es un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7a cuando menos 10 veces selectivo que tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
Modalidad 4a: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivo.
Modalidad 4b: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivo que tiene un peso molecular máximo de 1,500 dáltones.
Modalidad 4c: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un agonista del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 (a7-nAChR) selectivo que tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
Modalidad 4d: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un compuesto seleccionado a partir del grupo P1.
Modalidad 4e: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un compuesto seleccionado a partir del grupo P2.
Modalidad 4f: Una combinación de acuerdo con la modalidad 3, en donde el activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 es un compuesto seleccionado a partir del grupo P3.
Modalidad 5: Una combinación de acuerdo con las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e ó 4f, en donde el antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 de bajo peso molecular es un antagonista del receptor de glutamato metabotropico 5 cuando menos 10 veces selectivo que tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
Modalidad 5a: Una combinación de acuerdo con las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e ó 4f, en donde el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 es un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 selectivo que tiene un peso molecular máximo de 1,500 dáltones.
Modalidad 5b: Una combinación de acuerdo con las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e ó 4f, en donde el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 es un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 selectivo que tiene un peso molecular máximo de 500 dáltones.
Modalidad 5c: Una combinación de acuerdo con las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e ó 4f, en donde el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 es un compuesto seleccionado a partir del grupo Q1.
Modalidad 5d: Una combinación de acuerdo con las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e ó 4f, en donde el antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 es un compuesto seleccionado a partir del grupo Q2.
Modalidad 6: Una composición farmacéutica, la cual comprende una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d como ingredientes activos, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 7: Un kit, el cual comprende: (a) un activador del receptor de acetil-colina nicotínico alfa-7 de bajo peso molecular como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, (b) un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico 5 de bajo peso molecular como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, (c) instrucciones para el uso simultáneo, separado o en secuencia de los mismos, en el tratamiento de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson, y (d) cuando menos un recipiente para contener los componentes (a) y (b).
Modalidad 8: Un paquete comercial, el cual comprende una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d como ingredientes activos, e instrucciones escritas para el uso simultáneo, separado o en secuencia de los mismos, en el tratamiento de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Modalidad 9: El uso de una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d para el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Modalidad 10: Un método para el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d.
Modalidad 11: Un método para el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende, (i) diagnosticar la discinesia en este sujeto, y (¡i) administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d.
Modalidad 12: El uso de una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de discinesia asociada con la terapia agonista de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
Modalidad 13: Una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d, en donde la combinación comprende además cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir de levodopa, un inhibidor de descarboxilasa de levodopa, un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa, un inhibidor de oxidasa de monoamina B, y un agonista de los receptores de dopamina.
Modalidad 14: Una combinación como se define en cualquiera de las modalidades 1, 3, 4, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 5, 5a, 5b, 5c ó 5d, en donde la combinación comprende además cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en levodopa, carbidopa, benserazida tolcapona, entacapona, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina y lisurida.