MX2011011901A - Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

En la presente invención se describen tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo y heterociclo no aromático novedosas. Estos compuestos se usan en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y fisiológicos. Los métodos para realizar estos compuestos también se describen en la presente invención.

Description

TETRAHIDROISOQUINOLINAS ARIL, HETEROARIL, Y HETEROCICLO SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psicológicos y al uso de los compuestos en terapia de combinación. En particular, la presente invención se refiere a los compuestos, composiciones y métodos, donde los compuestos son derivados novedosos de tetrahidroisoquinolina sustituida por arilo, heteroarilo y heterociclo. También se describen en la presente invención métodos para realizar los compuestos.

Antecedentes de la Invención Los inhibidores de la recaptación de monoamina elevan los niveles extracelulares de serotonina ( 5-HT) , norepinefriña (NE) y/o dopamina (DA) en el cerebro mediante la unión a uno o más de los transportadores responsables de la recaptación, a saber el transportador de serotonina (SER.T) , el transportador de norepinefriña (NET) y el transportador de dopamina (DAT) , bloqueando así la recaptación del neurotransmisor (es ) de la hendidura sináptica. Los inhibidores de la recaptación de monoamina son una clase establecida de fármaco que posee utilidad comprobada para el tratamiento de una cantidad de trastornos Ref.:225063 del SNC, especialmente el trastorno depresivo mayor (MDD) .

A partir de la introducción de antidepresivos tricíclicos (TCA) hace casi 50 años atrás, los inhibidores de la recaptación de monoamina con perfiles de seguridad mejorados en gran medida han enriquecido significativamente el tratamiento de la depresión. A pesar de que los TCA son antidepresivos muy eficaces, son comunes los efectos secundarios cardiovasculares, anticolinérgicos y sedantes debido a la interacción del TCA con receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos . La revolucionaria introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) en la década de 1980 permitió que se tratara a una población más grande de pacientes debido al perfil de seguridad altamente mejorado. En el transcurso de las décadas pasadas, los inhibidores que bloquean de manera selectiva la recaptación de NE o DA, o dos de los tres neurotransmisores simultáneamente, se han vuelto disponibles para el tratamiento de trastornos del SNC que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , dolor e incontinencia urinaria. Dos recientes análisis representativos (Liu and Molino, Annual . eports in Medicinal Chemistry, 42:13 (2007); alter, Drug Dev. Res., 65:97 (2005) ) acerca de los inhibidores de la recaptación de monoamina resumieron la historia y reciente desarrollo en el área de los inhibidores de la recaptación de monoamina.

Actualmente, el rincipal esfuerzo en el campo de los inhibidores de la recaptación de monoamina se centra en mejorar la eficacia de los antidepresivos debido a que 30-40% de los pacientes no responden al tratamiento con antidepresivos actuales disponibles. Un mayor objetivo adicional es mejorar la aparición de los efectos. Los antidepresivos actuales típicamente requieren 2-6 semanas de tratamiento antes de que se note la eficacia clínica. Las pruebas clínicas que exploran las estrategias de intensificación, en las que un inhibidor de la recaptación de DA a un inhibidor de la recaptación de NE/DA dual se combina con un SSRI , dieron como resultado una mejor eficacia en pacientes depresivos resistentes al tratamiento con un SSRI solamente (Patkar et . ál, J". Clin. Psychopharmacol . , 26:653 (2006); Zisook et ál , Biol . Psychiat . , 59:203 (2006)). Los mejores resultados de las pruebas clínicas tales como estas sirven para justificar el enfoque considerable en el desarrollo de inhibidores que bloquean simultáneamente la recaptación de 5-HT, NE y DA. Debido a la continua necesidad de mejores fármacos para tratar la depresión y las oportunidades de nuevas indicaciones clínicas, los esfuerzos por descubrir inhibidores novedosos de la recaptación de monoamina son incesantes .

Se sabe que el metilfenidato, actualmente usado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, se selectivo para la inhibición de la DAT. Asimismo, la patente estadounidense N° 5,444,070 describe inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina como tratamientos para la enfermedad de Parkinson, adicción a las drogas o abuso de las mismas incluyendo cocaína y anfetaminas .

También se han descrito inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefriña (NARI) . La patente estadounidense N° 6,352,986 describe métodos para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , trastornos adictivos y trastornos por el uso de sustancias psicoactivas con Reboxetina. Además, actualmente se ® comercializa la Atomoxetina (STRATTERA ) como un inhibidor selectivo de la recaptación de NET para ADHD.

Se ha demostrado que el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) es eficaz en el tratamiento de trastornos depresivos. La sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina son conocidos ejemplos de SSRI usados para tratar trastornos tales como la depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y ataques de pánico. Hay diversas dificultades ya conocidas con la clase de terapéuticos SSRI, que incluyen la lenta aparición de los efectos, efectos secundarios no deseados y la existencia de un importante subconjunto de la población que no responde a la terapia con SSRI . El reciente esfuerzo en el desarrollo clínico de nuevos SSRI se ha enfocado en el tratamiento de la eyaculacion precoz (PE) mediante el aprovechamiento de los efectos secundarios de SSRI que retardan la eyaculacion. Aunque se han recetado SSRI de manera extraoficial para tratar esta afección, se podría preferir un SSRI con rápida aparición de los efectos y rápida eliminación para el tratamiento solicitado de PE. Se reportó que la dapoxetina (LY210448, 6), un SSRI estructuralmente relacionado con la fluoxetina con una semivida más corta, era un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado para hombres con PE moderada a grave en pruebas clínicas (Feret, Formulary, 40:227 (2005); Pryor et ál, Lancet, 368:929 (2006) ) .

Los inhibidores selectivos de la recaptación de DAT, NET y SERT se pueden también coadministrar entre sí o con otros fármacos. La patente estadounidense N° 5,532,244 describe el uso de los inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con un antagonista de serotonina 1A para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y obesidad. El uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina o norepinefriña en combinación con un antagonista del receptor de la neuroquinina- 1 se describió en la patente estadounidense N° 6,121,261 para el tratamiento de ADHD^ La patente estadounidense N° 4,843,071 describe el uso de un inhibidor de la recaptación de norepinefriña en combinación con un precursor de norepinef i a en el tratamiento de la obesidad, abuso de drogas o narcolepsia. La patente estadounidense N° 6,596,741 describe el uso de un inhibidor de NE, DA o 5-HT con un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 o un antagonista de la serotonina-?? para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones.

También es ventajoso el uso de compuestos que inhiben uno o más de los neurotransmisores al mismo tiempo. Las calidades de antidepresivo del inhibidor dual de la recaptación de NET y SERT duloxetina se describe en la patente europea N° EP 273658. La venlafaxina se describe en la patente estadounidense N° 4,535,186 como inhibidor de la recaptación de NE y 5-HT para el tratamiento de trastornos depresivos. La patente estadounidense N° 6,635,675 describe el uso del inhibidor de la recaptación de NE y 5-HT milnaciprán para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y el síndrome de fibromialgia. Además, los inhibidores duales de la recaptación de NE y 5-HT también se describen en la patente estadounidense N° 6,136,083 para el tratamiento de la depresión. También se reconoce que los compuestos que inhiben la recaptación de NE, DA y 5-HT en proporciones que varían no mencionados específicamente en la presente también serían ventajosos.

La venlafaxina, siendo el primer fármaco SNRI aprobado, se convirtió en una de las opciones de primera línea para tratar el trastorno depresivo y de ansiedad. La desvenlafaxina, un metabolito activo, se encuentra también en desarrollo clínico para el tratamiento de trastornos depresivos mayores. Los estudios preclínicos también indican que la desvenlafaxina puede ser eficaz para aliviar los síntomas vasomotores asociados con la menopausia (por ej . , sofocos y sudoración nocturna) (Sorberá, et ál, Drugs of Future. , 31:304 (2006); Albertazzi, J. Br. Menopause Soc . , 12:7 (2006)). Se reporta que la desvenlafaxina está en desarrollo clínico para el tratamiento de la fibromialgia y dolor neuropático, así como también síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

Además de tratar el trastorno depresivo mayor, la duloxetina se aprobó como el primer agente para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa en Estados Unidos. También se ha usado para la incon inencia urinaria por estrés en mujeres en Europa. En 2007, la duloxetina se aprobó para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en Estados Unidos. Más recientemente, el FDA la aprobó para el manejo de la fibromialgia.

El milnaciprán se encuentra actualmente disponible para uso como antidepresivo en varios países fuera de Estados Unidos. Se encuentra también en desarrollo clínico para evaluar su rol potencial en el tratamiento del síndrome de fibromialgia .

Luego de más de una década de uso, se considera la bupropiona como un antidepresivo seguro y eficaz, adecuado para usar como tratamiento de primera línea. Asimismo, está aprobado para dejar de fumar y para el trastorno afectivo estacional. También se receta de manera extraoficial para tratar la disfunción sexual inducida por SSRI . La bupropiona generalmente se refiere como un antidepresivo atípico. Tiene afinidad mucho más baja para los transportadores de monoamina en comparación con otros inhibidores de la recaptación de monoamina. El mecanismo de acción de la bupropiona es todavía incierto pero se puede relacionar a la inhibición de los transportadores de la recaptación de dopamina y la norepinefriña como resultado de metabolitos activos. En una prueba clínica recientemente reportada, la liberación prolongada de la bupropiona (XL) tuvo un perfil de tolerabilidad sexual significativamente mejor que la del escitalopram con velocidades de remisión similares y puntajes totales del Hospital Anxiety and Depression (HAD) en pacientes con trastorno depresivo mayor (Clayton et ál . J". Clin. Psychiatry, 67:736 (2006)).

El tratamiento de enfermedades mediante la inhibición de la recaptación de las tres monoaminas a través de terapia de combinación o "inhibidores triples" puede tener un beneficio clínico también. Los inhibidores triples son considerados la próxima generación de antidepresivos (Liang and Richelson, Primary Psychiatry, 15(4) :50 (2008)). La razón fundamental de la inclusión de un componente que potencia la dopamina en la terapia antidepresiva incluye déficits observados en la función dopaminérgica, el éxito de la terapia de combinación con agonistas de dopamina y antidepresivos tradicionales, y una sensibilidad aumentada en receptores de dopamina debido a la administración crónica de antidepresivos (Skolnick et ál . , Life Sciences, 73:3175-3179 (2003) ) . Se demostró que la terapia de combinación con un SSRI y un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina era más eficaz en pacientes con depresión resistente al tratamiento (Lam et ál, J. Clin. Psychiatry, 65 (3) : 337-340 (2004) ) . Los estudios clínicos que usan la combinación de bupropiona y un SSRI o SNRI mostraron ser más eficaces para el tratamiento de MDD en pacientes resistentes al tratamiento con SSRI, SNRI o bupropiona solamente (Zisook et ál, Biol . Psychiat . , 59:203 (2006); Papkostas, Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006); Trivedi et ál, New Engl . J. Med. , 354:1243 (2006)) . Otros estudios que usan metilfenidato, tanto de fórmula de liberación inmediata como liberación prolongada, demostraron ser eficaces como agentes aumentadores para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (Patkar et ál, J. Clin. Psychopharmacol . , 26:653 (2006); Masand et ál, Depression and Anxiety, 7:89 (1998)). Asimismo, se encontró que la combinación de bupropiona-SR con SSRI o inhibidores de la recaptación de norepinefriña y dopamina inducían menos disfunción sexual que la monoterapia (Kennedy et ál, J. Clin. Psychiatry, 63 (3) : 181-186 (2002)). Como tal, se espera que la actividad inhibidora contra la recaptación de DA, en adición a la recaptación de NE y 5-HT, proporcione una aparición más rápida del efecto antidepresivo que otros inhibidores mezclados que son selectivos para NET y SERT sobre DAT. La publicación internacional PCT N° WO 03/101453 y WO 97/30997 describe una clase de compuestos que son activos contra los tres transportadores de monoamina. También, la publicación de patente internacional PCT N° WO 03/049736 describe una serie de piperidinas 4 -sustituidas , cada una de las cuales muestra actividad similar contra los transportadores DA, NE y 5-HT. También se describen biciclo [2.2.1] heptanos (Axford et ál . , Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003)) y azabiciclo [3.1.0] hexanos (Skolnick et ál . , Eur. J. Pharm. , 461:99-104 (2003)) como inhibidores triples de los tres transportadores de monoamina. Se demostró que 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano era eficaz para tratar la depresión en pruebas clínicas (Beer et ál , J. Clin. Pharmacol . , 44:1360-1367 (2004)). Se cree que el fármaco antiobesidad ampliamente utilizado en la actualidad cibutramina trabaja a través de la inhibición de los tres transportadores DAT, SERT y NET (Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266 (2004)).

Las recientes aprobaciones de fármacos con SNRI para el tratamiento de la fibromialgia y neuropatía diabética refuerzan la utilidad de esta clase de fármacos en el tratamiento del dolor neuropático. Otras áreas desaprovechadas que permanecen sin explotar con esta clase de fármacos incluyen disfunción sexual, tal como eyaculación precoz, síndrome del intestino irritable, obesidad, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas y abuso de sustancias y adicción a las mismas.

Existe aún una gran necesidad de compuestos que bloqueen la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina y que traten varios trastornos neurológicos y psicológicos .

La presente invención se refiere a alcanzar este objetivo.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) : R2 R< donde : el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2~C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, Ci-C6 haloalquilo o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es C!-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0) NRX1R12 , alquilo Ci-C6( alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo Ci-C3, halógeno, — CN, — 0R9, — NR9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1-3 veces con halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, alquenilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4, -CN, -OR9, o -NR9R10; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin-1-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzot iazolilo, benzoisoxazol ilo , benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxol i lo , quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2 , 3 - dihidro-benzo [l,4]dioxinilo, benzo [1, 2, 3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4 ] triazinilo , 4H- cromenilo , indolizinilo, quinol iz inilo , 6 aH- t ieno [ 2 , 3 - d] imidazol i lo , 1H-pirrolo [2, 3-b] iridinilo, imidazo[l,2-a] piridinilo, pirazolo[l,5-a]piridinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridinilo, [1,2,4] riazolo [1,5-a] piridinilo, tieno [2 , 3-b] furanilo, tieno [2 , 3 -b] iridini lo , tieno[3,2-b] piridinilo , furo [2 , 3 -b] piridinilo, furo[3,2-b] iridinilo, tieno [ 3 , 2 - d] pirimidinilo , furo[3,2-d] pirimidinilo , t ieno [2 , 3 -b] irazinilo , furo[2,3-b] irazinilo , imidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [l,2-a]pirazinilo, 6, 7 -dihidro- H-pirazolo [5 , l-.c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazol i lo , 2 -oxo- 2 , 3 -dihidro- lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3 -dimet i 1 - 2 - oxoindol ini lo , 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxaz inilo , 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo y 3 -oxo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 - a] iridinilo , o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo , 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo , 2-oxopiperidinilo , azepanilo, 2- oxoazepanilo, 2 -oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1 - dioxotiomorfol ino , piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sust ituyentes tal como se define a continuación en R14 ; R , Rs y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, — OR11, — NR^R12, — R11C (O) R12 , -NR1:LC (O) 2R12 , -NRX1C (0) NR12R13, -S(0) nR12 , -CN, -C(0) R12, -C ( 0 ) NRX1R12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo C1- 6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 susti tuyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo Ci-C3, halógeno, — CN, — OR9 , — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1-3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, -CN, -OR9 O — NR9R10 ; R8 es H, alquilo Ci-C6, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-met ilpiperazina , morfolina o t iornorfol ina ; R11 es H, alquilo Ci-C , haloalquilo Ci-C4, al coxialqui lo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opc ionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C!-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxialqui lo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opc ionalment e sustituidos de 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C1, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi C1-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o t iomorfol ina , con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; n es O, l o 2,- y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02 , -0R11, -NRX1R12, -NR1XC ( 0 ) R12 , -NR1:LC (0) 2R12 , - R^C (0) NR12R13 , -S(0)nR12, -CN , -C(0)R12; -C (0) NR1XR12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opc ionalmente sustituidos por 1 a 3 sust ituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, —CN , -0R9 y — R9R10 ; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, 0 profármaco de los mismos.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra patrones de difracción de rayos X en polvo simulada y experimental (PXRD) (CuKa ?=1.54178 Á a T = temperatura ambiente) de la Forma SA- 1.

La Figura 2 ilustra el patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma SA-1.

La Figura 3 ilustra el análisis termogravimétr ico (TGA) de la Forma SA-1.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) : R6 R2 R1 Fórmula I donde : el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es H, alquilo x- 6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, C±- e haloalquilo o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0)NRi:LR12, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C -C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-Ce y cicloalquilalquilo C4_C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10 , y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 o alcoxi Ci-C4, -CN, -OR9, o — R9R10 ; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo , 1,2, 3-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo , dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1,2,3] riazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4W-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lfí-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo , imidazo [1 , 2-a] iridinilo, pirazolo [1 , 5-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridinilo, tieno [2,3 -ib] furanilo, tieno [2 , 3 -b] iridinilo, tieno [3 , 2-b] piridinilo, furo[2,3-j] piridinilo, furo [3 , 2 -b] piridinilo, tieno [3, 2- d] irimidinilo, furo [3 , 2-d] irimidinilo, tieno[2,3-jb] pirazinilo, furo [2 , 3-b] pirazinilo, imidazo[l,2-a] irazinilo, 5,6,7, 8 -tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , ] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-benzo [d] imidazol , 3 , 3-diraetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lfí-pirrolo [2 , 3-j ] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [jb] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazinilo y 3-oxo- [1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo , 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14 ; R4, R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, —OR11, — NR11R12 , —NR1:LC (0) R12 , -NR13^ (O) 2R12 , — R11C (O) NR12R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRX1R12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalraente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi C!-C4, —CN, —OR9 O — R9R10 ; R8 es H, alquilo Ci-C6, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Cx-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo C!-C , haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C ; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o fenilo; n es 0, 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, — R1:LR12 , -NR1XC (O) R12 , -NR^C (O) 2R12, - R^CÍC NR^R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NR1:LR1 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, — CN, — OR9 y — NR9R10 ; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente acepjtable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos.

Tal como se usa en la presente, y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y tiene de alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquilo lineal. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y 3-pentilo.

El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y tiene de alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tiene de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquenilo lineal. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo.

El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y tiene alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tiene 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquinilo lineal. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3 -metilbutinilo y n-pentinilo.

El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico de alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos del anillo, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento (s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso del sistema de anillos multicíclico, únicamente uno de los anillos necesita ser aromático para el sistema de anillos definido como "heteroarilo" . Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa, tia o tio antes de heteroarilo se refiere a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo está opcionalmente oxidado con el N-óxido correspondiente. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, 2-oxo-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, 2 -oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo , benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1, 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo , lfí-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo, pirazolo [1 , 5-a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridinilo, tieno [2 , 3 -£>] furanilo, tieno [2 , 3 -b] piridinilo, tieno [3 , 2-b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno[3,2- d] pirimidinilo, furo [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno [2, 3- b] irazinilo, imidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4.fi-pirazolo [5, 1-c] [1, 4] oxazinilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidrobenzo [d] oxazolilo, 3 , 3-dimetilo-2-oxoindolinilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridinilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] oxadiazolilo , benzo[c] [1, 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinilo, 5,6,7, 8-tet ahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, 3 -oxo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-2 (3H) -ilo, y similares.

El término "heterociclo no aromático" se refiere a un sistema monocíclico no aromático que contiene 3 a 10 átomos, preferentemente 4 a alrededor de 7 átomos de carbono, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son elemento (s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterociclo no aromáticos representativos incluyen pirrolidinilo, 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2 -oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo, tetrohidro-2H-oxazinilo, y similares.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-0-donde el grupo alquilo es tal como se describe en la presente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi .

Un compuesto con un grupo hidroxi que se lleva junto a un nitrógeno en un heterociclo puede existir como la forma "ceto" . Por ejemplo, ácido 3 - (2 -hidroxi- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6-il) propanoico puede existir como ácido 3- (2-oxo-2 , 3 -dihidro- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-6 - il) ropanoico .

El término "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos de la fórmula general (I) tal como se describe anteriormente en la presente, que incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ej . hidratos, cuando el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a los intermedios, se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Para más claridad, las instancias particulares cuando el contexto lo permita, se indican a veces en el texto, pero estas instancias son puramente ilustrativas y no se pretende excluir otras instancias cuando el contexto lo permita .

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, mono o multicíclico de alrededor de 3 a alrededor de 7 átomos de carbono, preferentemente de alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquil-alquilo en el que el cicloalquilo y el alquilo son tal como se definen en la presente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilos incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo .

El término "gem-dialquilo" se refiere a dos grupos alquilo que sustituyen los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno.

El término "gem-dimetilo" se refiere a dos grupos metilo que sustituyen los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno .

El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a alquilo tanto de cadena recta como ramificada sustituido por uno o más halógenos, donde el grupo alquilo es tal como se describe en la presente.

El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi Ci-4 sustituido por al menos un átomo de halógeno, donde el grupo alcoxi es tal como se describe en la presente.

El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo se refiere a que uno o más hidrógenos en el átomo designado se remplazan por uria selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda .

Los átomos "no sustituidos" portan todos los átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), se remplazan dos hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si las combinaciones dan como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se refieren a un compuesto que es lo suficientemente resistente como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido y a las sales de adición de base relativamente no tóxicos, inorgánicos Y orgánicos de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar en el lugar durante la aislación y purificación finales de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metan-sulfonatos , etanosulfonatos , bencenosulfonatos , p-toluenosulfonatos , ciclohexilsulfamatos y quinatoslaurilsulfonato, y similares (véase, por ejemplo, Berge et ál . , "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci . , 66:1-9 (1977) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418, que se incorporan en la presente mediante esta referencia en su totalidad) . Las sales de adición de base también se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de adición de base incluyen sales de amina y metálicas farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de base inorgánica adecuadas se preparan a partir de bases metálicas que incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de adición de base amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen basicidad suficiente para formar una sal estable, y preferentemente incluyen aquellas aminas que se usan frecuentemente en química médica debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico, tales como amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina , efenamina, deshidroabietilamina , N-etilpiperidina , bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio , metilamina, dimetilamina , trimetilamina , etilamina, aminoácidos básicos, por ej . , lisina y arginina, diciclohexilamina, y similares.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención que son, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, adecuados para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, según una relación riesgo/beneficio razonable y eficaces para el uso pretendido, así como también formas zwitteriónicas , siempre que sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que se pueden transformar rápidamente por escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de la presente invención. Estos incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoilo (tal como acetilo, propionilo, butirilo, y similares) , aroilo sustituido y no sustituido (tal como benzoilo y benzoilo sustituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tal como trimetil- y trietisililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) , y similares. Debido a la facilidad con la que los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención se escinden in vivo, los compuestos que portan los grupos actúan como profármacos. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de poder exhibir biodisponibilidad mejorada como resultado de solubilidad mejorada y/o velocidad de absorción conferida al compuesto principal en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. Se proporciona una profunda discusión acerca de profármacos en: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. , Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. idder et ál, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed. , capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews , H. Bundgard, 8, p.1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et ál, Chem. Pharm. Bull . , 32:692 (1984); Higuchi et ál . , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," tomo 14 de A.C.S. Symposium Series y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987) , que se incorporan en la presente mediante referencia en su totalidad. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales amina y alcohol en los compuestos de la invención.

El término "cantidades terapéuticamente eficaces" pretende describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para incrementar los niveles de serotonina, norepinefriña o dopamina en la sinapsis y por ende producir el efecto terapéutico deseado. Tales cantidades generalmente varían de acuerdo con una cantidad de factores dentro del alcance de los expertos en la técnica dada la descripción provista en la presente para determinar y justificar. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto particular, así como también su edad, peso, altura, condición física general e historia clínica, el compuesto particular usado, así como también el portador en el que se formula y la vía de administración seleccionada para este; y la naturaleza y gravedad de la afección tratada.

El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un componente que comprende portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes lubricantes y agentes dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes de isoestearilo etoxilado, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilenado, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de las formas farmacéuticas inyectables puede ocasionarse mediante el uso de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de leche, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón y determinados silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, así como también polietilenglicoles con alto peso molecular .

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, es adecuado para usar en contacto con las células de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y según una relación riesgo/beneficio razonable.

El término "formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" significa formas de dosificación del compuesto de la invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elíxires, jarabes, preparaciones líquidas, que incluyen suspensiones, aerosoles, comprimidos, inhaladores, pastillas, emulsiones, soluciones, granulos, cápsulas y supositorios, así como también preparaciones líquidas para inyecciones, que incluyen preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones se pueden encontrar generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa . , última edición.

Una modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R1 es H, alquilo Ci-C5 o gem-dialquilo, preferentemente donde R1 es H o gem-dimetilo .

Otra modalidad preferida de la invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R2 es H, halógeno, —OR11, — S(0)2R12, -CN, -C(0)R12, -C (0)NR1:LR12, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido, más preferentemente H o halógeno.

Otra modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R3 es un grupo heterociclo no aromático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R3 es fenilo o heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo , piridazinilo , pirazinilo, 1, 2 , 4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isot iazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 - 1 iadiazolilo , 1 , 3 , 4 - 1iadiazol ilo , tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1 , 2 , 3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4 ] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3-d] imidazolilo, 1H-pirrolo [2 , 3-jb] piridinilo, imidazo [1 , 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridinilo, tieno [2 , 3 -jb] furanilo, tieno [2 , 3 -b] piridinilo, tieno [3 , 2 -b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno [3,2-d] irimidinilo, furo [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno[2,3-b] pirazinilo, furo [2 , 3 -b] pirazinilo, imidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazinilo, 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4 ] oxazinilo , 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 5, 6, 7, 8 -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a] irazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] irazinilo y 3-oxo- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, tiomorfolino, 1, 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el fenilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define en R14.

Una modalidad adicional más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R3 es 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2- cianofenilo, 3-cianofenilo, 4 -cianofenilo, 3-(metanosulfonil) fenilo, 4- (metanosulfonil) fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin-2 - ilo, piridin- 3- ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3 -ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometil) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometoxi ) metil ) piridazin-3-ilo, 6-aminopiridazin-3-ilo, (6- (hidroximetil) piridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5- ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2 - ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin- 1 (2H) -ilo, 6 -oxo- 1 , 6 -dihidropiridazin- 3 -ilo, 6 -oxopiridazin-1 (6H) -ilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-ilo, [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6-ilo, 3-oxo- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] iridin-2 (3H) -ilo, 3- (trifluorometil) -5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 (8H) -ilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 -ilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-5-ilo, 3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3 -metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] -piridazinilo o [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -£>] -piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces por sustituyentes tal como se define en R .

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -0R11, -NR^R12, -NR^C (O) R12, -S(0)2R12, -CN, -C(0)R12, —C (0) NRnR12, y alquilo Ci~C6 opcionalmente sustituido.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R4 es H, alquilo Ci-C6, OH, F, Cl, OH u 0CH3, más particularmente H o F.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) , donde R7 es H.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, OH, OCH3, y CH3, más particularmente, Cl .

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) , donde R8 es H, OH, CH3 o F.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es H, alquilo Ci-C6 o gem-dialquilo; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)2R12, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático; R4 es H, F o Cl; y R5 , R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, -NR"R12, -S(0)2R12, -C(0)R12, alquilo d-C6 o alquilo d-C6 sustituido.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es H o gem-dimetilo ; R2 es H; R3 es fenilo, piridilo, 2-oxo-piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo , benzotiazolilo, benzoisoxazolilo , benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] riazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6afí-tieno [2 , 3-d] imidazolilo, lfí-pirrolo [2 , 3 - ±>] piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1 , 5- a] iridinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridinilo, tieno [2,3 -jb] furanilo, tieno[2,3-¿>]piridinilo, tieno [3 , 2 -Jb] piridinilo, furo[2,3- ] iridinilo, furo [3 , 2 -b] piridinilo, tieno [3,2-d] irimidinilo, furo [3 , 2 -d] pirimidinilo, tieno[2,3-b] irazinilo, furo [2 , 3-b] irazinilo, imidazo[l,2-a] irazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo o 3-oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define en R14; R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl , OH, OCH3 o CH3; R7 es H o F; y Ra es H, OH o F.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) , donde: R1 es H o gem-dimet ilo ; R2 es H; R3 es 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - ilo, 1 , 2 , 3 - 1iadiazol -4 - ilo , 3 , 5-dimetiloisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3- (metanosulfonil ) fenilo, 4-(metanosulfonil ) fenilo, 3 -carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-aminopiridinilo, 3 -aminopiridinilo , 4 -aminopiridinilo, piridazin-3-ilo, 6 -metilpiridazin-3 - ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3 -ilo, 6- (difluorometil ) piridazin-3-ilo, 6- (dif luorometoxi) metil) piridazin-3-ilo, 6-aminopiridazin-3-ilo, (6- (hidroximetil) piridazin-3 - ilo, pirimidin-2 - ilo, pirimidin-4 - ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin- 1 ( 2H) - ilo , 2 -oxopirrolidin-1-ilo, 6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-3-ilo, 6 -oxopiridazin-l(6H)-ilo, 3-oxo- [1, 2 ,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-2 (3H) -ilo, 3- ( trifluorometil) -5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 (8H) -ilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6 -ilo, 3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-5- ilo, 3-metil - [1,2,4] triazolo [4 , 3 -j ] -piridazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -b] -piridazinilo u oxooxazolidin-3 - ilo ; R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl o CH3; R7 es H; y R8 es H.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, haloalquilo Ci-C6 o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRi:LR12, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C!-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi d-C4, —CN, -OR9, o — R9R10 ; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 3 , 4 -oxadiazol ilo , 1 , 2 , 3 - iadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo , benzo [1, 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazol inilo , cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1, 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolicinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lfí-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, imidazo [1 , 2 -a] iridinilo, pirazolo [1 , 5 -a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridinilo, tieno [2 , 3 -b] furanilo , tieno [2 , 3-b] iridinilo, tieno [3 , 2 -b] piridinilo, furo[2,3-jb] piridinilo, furo [3 , 2 -b] piridinilo, tieno[3,2-d] irimidinilo, furo [3 , 2 -d] pirimidinilo, tieno[2,3- £>] pirazinilo, furo [2 , 3-b] pirazinilo, imidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1, 2 -a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1 , 4 ] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobénzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-benzo. [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3- dihidro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo , benzo[c] [1, 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [£>] [1 , 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1, 2 , 4] riazolo [4 , 3-a] pirazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazinilo y 3-oxo-[1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino , tiomorfolino, 1, 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces por sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -NR^R12, -NR^C (0) R12, -NR1:LC (0) 2R12 , -NR^C (0) NR12 R13 , —SOR12 , -S(0)2R12, -CN, -C(0)R12, -C (C NR^R12, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C -C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1- C4 , —CN, -OR9 o —NR9R10 ; R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, — OR11, — NRnC(0) 12, -NR1:LC(0)2R12, -NR^C (0) NR12 R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0) R12, -C(0)NR1:LR12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 < alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilq C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3 í halógeno, — CN, — OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, — CN, -OR9 o — R9R10 ; R8 es H, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o tiomorfolina ; R11 es H , alquilo CÍ - CJ, haloalquilo C0.-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0) R13 , fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1 - C4 , haloalquilo C1 - C4 o alcoxi C1-C4; R12 es H , alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo G3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi Ci-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; n es 0, 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, -NR1 :LR12 , — NR1:LC (O) R12 , -NR1 :LC (O) 2R1 , - R^C Í O R^R13 , -S(0) NR12 , -CN , -C(0) R12 , -C (0) NR^R12 , alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6í alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10, o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos; con la condición de que cuando R3 es fenilo o heterociclo aromático monocíclico (piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo , 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo o tetrazolilo) , R14 no puede ser alquilo Ci-C6 sustituido por -NR9R10.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es gem-dialquilo del cual cada alquilo es Ci-C ; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, —CN, -C(0)R12, -C(0)NRi:LR12, alquilo Ci-C6 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo C!-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo Ci-C3, halógeno, —CN, -0R9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo Ci-C4 , haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4, —CN, — OR9, o — R9R10 ; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo , 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzot iofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3-d] imidazolilo, ÍH- irrólo [2 , 3- ] piridinilo, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo, pirazolo [1 , 5-a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] iridinilo, [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridinilo, tieno [2 , 3 -b] furanilo, tieno [2 , 3 -b] piridinilo, tieno [3 , 2 -£>] piridinilo, furo[2,3-b] iridinilo, furo [3 , 2 -b] iridinilo , tieno [3,2-d] irimidinilo, furo [3 , 2 - d] pirimidinilo, tieno[2,3-b] irazinilo, furo [2 , 3-b] pirazinilo, imidazo[l,2-a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [jb] [1 , 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo y 3-oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo , 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, t iomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4, R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, —OR11, — NR R12, - R^CÍOJR12, -NR1XC (O) 2R12 , -NR1XC (O) NR12R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (ONR^R12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C!-C3, halógeno, — CN, — OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo C3.-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -OR9 o — NR9R10 ; R8 es H, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0) R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C4, alcoxialquilo C!-C4, cicloalquilo C3-C6 ( cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C -C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C o alcoxi Ci-C ; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; n es 0 , 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -OR11, -NR^R12, -NR1XC (O) R12 , -NR^C (O) 2R12 , -NR^C (0)NR12R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0) NR1XR12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10 , o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o profármaco de los mismos.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es H, alquilo C1-C4 o gem-dialquilo del cual cada alquilo es C1-C4; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, —CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, —CN, -OR9, o — R9R10 ; R3 es [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2 - ilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-5-ilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-6-ilo, [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilo o [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-ilo que está opcionalmente sustituido por R ; R4 es H, F, Cl, Me, CN, OR11, alquilo Ci-C6í alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, — CN, — OR9, — NR9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, — CN, -OR9, o — NR9R10 ; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, — OR11, — NR1:LR12, -NR1:LC(0) R12, -NR1:LC (0) 2R12 , -NR C (0) NR12R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRX1R12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C , y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, — CN, — OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, — OR9 o -NR9R10; R8 es H, halógeno, OR11 o alquilo C!-C4; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Ci~C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C , alcoxialquilo Ci-C , cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo Cx-C , haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo C!-C4( cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R13 es alquilo 0?-04, haloalquilo Ci-C4 o fenilo; n es 0, 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, —NRX1R1 , -NRX1C (0) R12 , -NRUC (O) 2R12 , - R^CÍOÍ R^R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, —C (O) NR1:LR12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10, o o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I), donde: R1 es H, metilo o gem-dimetilo; R2 es H, F, Cl, CN, Me, CF3 , CF2H, OMe, 0CF3 , 0CF2H u OH; R3 es [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridinil-6-ilo que está opcionalmente sustituido por R14.

R4 es H, F, Cl , CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H u OH; R5 a R7 son independientemente H, F, Cl , CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H u OH; y R8 es H o metilo, o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) con la condición de que R3 no sea [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 - a] piridin- 6 - i lo . Aun otra modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) con la condición de que cuando R1, R2, R4, R5 y R8 son H y R6 y R7 son Cl, R3 no es [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-ilo.

En otra modalidad más preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es un (+) -estereoisómero .

En otra modalidad más preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es un (-)-estereoisómero .

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R.

Otra modalidad más preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) donde el átomo de carbono designado * está en la configuración S.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es un (S) (+ ) -estereoisómero .

En aun otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es un (R) (-)-estereoisómero .

Otra modalidad preferida de la presente invención es una mezcla de compuestos estereoisoméricos de fórmula (I) donde * está en la configuración S o R.

Dentro de estas modalidades, la selección de un sustituyente preferido particular en cualquiera de R1-R8 no afecta la selección de un sustituyente en cualquiera de los otros R1-R8. Es decir, los compuestos preferidos proporcionados en la presente tienen cualquiera de los sust ituyentes preferidos en cualquiera de las posiciones. ,—S(0)nR12, —CN , — C(0)R12, -C(0)NRuR12, Ci-C6, C2-C6, C2-C6, C3-C6 o C4 -C7. Preferentemente, para R1 como cualquiera de H, R2 es cualquiera de H, halógeno, —OR11, —S(0)nR12, — CN, -C(0)R12, -C (0) NR1XR12 , d-C6, C2-C6, C2-C6, C3-C6 o C4 - C7 .

Compuestos más preferidos de la presente invención se describen con los siguientes sust ituyentes en la Tabla 1, donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S.

TABLA 1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Ej emplo H H 6-metilpiridazin-3-ilo H H Me H H 1 H H 6-aminopiridazin-3-ilo H H F H H 2 H H 6- (metilamino)piridazin-3- H H F H H 3 ilo H H 6- H H Cl H H 4 (trifluorometil) iridazin- 3-ilo H H 6-aminopiridazin-3-ilo H H Cl H H 5 Me H 6-cloropiridazin-3-ilo H H Cl H H 6 Me H piridazin-3-ilo H H Cl H H 7 Me H 6-metoxipiridazin-3-ilo H H Cl H H 8 gem- H piridazin-3-ilo H Cl Cl H H 9 dimetilo gem- H 6- H Cl Cl H H 10 dimetilo (trifluorometil) piridazin- 3-ilo H H 6- H Cl Cl H H 11 (trifluorometil)piridazin- 3-ilo H H 6- H Cl Cl H H 12 (difluorometoxi)piridazin- 3-ilo gem- H 6-aminopiridazin-3-ilo H Cl Cl H H 13 dimetilo H H 2-cianofenilo H Cl Cl H H 14 H H 3-cianofenilo H Cl Cl H H 15 H H 4- (metilsulfonil) fenilo H Cl Cl H H 16 H H 2-oxopiridin-l (2H) -ilo H Cl Cl H H 17 H H 6-oxopiridazin-l (6H) -ilo H Cl Cl H H 18 H H piridin-2-ilo F Cl Cl H H 19 H H 6-metilpiridazin-3-ilo F Cl Cl H H 20 H H 6-metoxipiridazin-3-ilo F Cl Cl H H 21 H H 6-oxo-l, 6- F Cl Cl H H 22 dihidropiridazin-3-ilo H H 3- (metilsulfonil) fenilo F Cl Cl H H 23 H H 4-carbamoilfenilo H Cl Cl H H 24 H H 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo H Cl Cl H H 25 H H 4-carbamoilfenilo F Cl Cl H H 26 H H 5-aminopirazin-2-ilo H Cl Cl H H 27 H H 6-aminopirazin-2-ilo H Cl Cl H H 28 H H 6- F Cl Cl H H 29 (trifluorometil)piridazin- 3-ilo H H 4-carbamoilfenilo F H Cl H H 30 H H 6- F Cl Cl H H 31 (difluorometoxi)piridazin- 3-ilo H H pirazin-2-ilo F Cl Cl H H 32 H H piridazin-3-ilo H Cl Cl H H 33 H H 6-aminopiridazin-3-ilo H Cl Cl H H 34 gem- H 6- H H Cl H H 35 dimetilo (trifluorometil)piridazin- 3-ilo H H [1,2,4] triazolo [1,5- H Cl Cl H H 36 a] iridin-6-ilo H H [l,2,4]triazolo[l,5- H Cl Cl H H 37 a] oridin-6-ilo H H [l,2,4]triazolo[l,5- H Cl Cl H H 38 a] piridin-6-ilo H H [1,2, 4] triazolo [1,5- F Cl Cl H H 39 a] iridin-6-ilo gera- H [1,2, 4] triazolo [1,5- H Cl Cl H H 40 dimetilo a] piridin-6-ilo Es decir, los compuestos preferidos específi proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan 4 - (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7 il) benzonitrilo; 7- (6-metilopiridazin-3-il) -4-p-tolil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina ,· 6- (4- (4-fluorofenil) -1,2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3 -amina; 6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il metilopiridazin-3 -amina; 4- (4 -clorofenil) -7- (6- (trifluorometil)piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (4-clorofenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) piridazin-3 -amina; 4- (4-clorofenil) -7- (6-cloropiridazin-3-il) -1-metil-l, 2 , tetrahidroisoquinolina; 4- (4-clorofenil) -l-metil-7- (piridazin-3 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-clorofenil) -7- ( 6 -metoxipiridazin-3 - il ) -1-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -1, l-dimetil-7- (piridazin- - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , l-dimetil-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (trifluorometil) iridazin-3 - il) - 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi) iridazin-3 -il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -1 , 1-dimetil- 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7 -il) piridazin-3-amina; 2- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -il) benzonitrilo; 3- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) benzonitrilo; 4- (3, 4 -diclorofenil) -7- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 1- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)piridin-2 (1H) -ona; 2- (4 - (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) iridazin-3 (2H) -ona; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (piridin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (6-metilpiridazin-3-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- ( 6 -metoxipiridazin-3 - il ) 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 6- (4- (3 , -diclorofenil) -6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3 (2H) -ona; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (3- (metilsulfonil ) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4 - (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -3 , 5 -dimetilisoxazol ; 4- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il) benzamida; 5- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) irazin-2-amina; 6 - (4 - ( 3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) irazin-2-amina; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (6- (trifluorometil ) piridazin-3-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (4- (4-clorofenil) -6-fluoro-1, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinol il ) benzamida ; 4 - ( 3 , 4-diclorofenil ) - 7 - (6- (difluorometoxi )piridazin-3-il fluoro-1 ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (3, 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3, 4 -diclorofenil) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 6- (4- (3 , -diclorofenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3 -amina; 4- (4 -clorofenil) -1, l-dimetil-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- ( [1, 2 ,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 7- ( [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 - il ) -4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7 - ( [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6- il) -4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6-fluoro-1, 1-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- ( [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , -diclorofenil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -7- (5-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 ( 4 -diclorofenil) -7- (7-me il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -7- (8-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6 - il ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3, 4 -diclorofenil) -7- (2-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4 - (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 (3H) -ona; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos.

Los enantiómeros simples, cualquier mezcla de enantiómeros , que incluye mezclas racémicas o diastereómeros (separados y como cualquier mezcla) de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.

El alcance de la presente invención también abarca los metabolitos activos de los presentes compuestos.

La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) , donde uno o más de los átomos, por ej . , C o H, se remplazan por los correspondientes isótopos radioactivos isótopos de ese átomo (por ej . , C remplazado por 14C y H remplazado por 3H) , o un isótopo estable de ese átomo (por ej . , C remplazado por 13C o H remplazado por 2H) . Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ej . , como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un potencial compuesto farmacéutico para unirse a proteínas neurotransmisoras . Asimismo, en el caso de isótopos estables, los compuestos pueden tener el potencial para modificar de manera favorable las propiedades biológicas, por ej . , propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas de compuestos de fórmula (I) . Los detalles que conciernen a la selección de sitios adecuados para incorporar isótopos radioactivos en compuestos son conocidos por los expertos en la técnica.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno que se crea por o depende de una disponibilidad reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina . El método implica administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método de la presente invención puede tratar sujetos que padecen diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen, sin limitación: trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , deterioro cognitivo, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado (GAD) , trastorno de pánico, trastorno bipolar o depresión maníaca o trastorno maníaco-depresivo, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , trastorno por estrés postraumático (PTSD) , trastorno de estrés agudo, fobia social, fobias simples, trastorno disfórico premenstrual (PMMD) , trastorno de la ansiedad social (SAD) , trastorno depresivo mayor (MDD) , depresión postnatal, distimia, depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o psicosis, parálisis supranuclear, trastornos alimenticios, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de la alimentación compulsiva, diabetes, enfermedades isquémicas, dolor, trastornos por abuso de sustancias, dependencia de sustancias químicas, adicción a la nicotina, adicción a la cocaína, adicción a las anfetaminas, adicción al alcohol, síndrome Lesch-Nyhan, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, síndrome de la fase lútea tardía o narcolepsia, síntomas psiquiátricos, ira, sensibilidad al rechazo, trastornos del movimiento, síndrome extrapiramidal , trastornos Tic, síndrome de las piernas inquietas (RLS) , discinesia tardía, parálisis supranuclear, trastorno alimenticio relacionado con el sueño (SRED) , síndrome del comer nocturno (NES) , incontinencia urinaria por estrés (SUI) , migraña, dolor neuropático, neuropatía diabética, dolor de la espalda baja, síndrome de fibromialgia (FS) , dolor por osteoartritis , dolor por artritis, síndrome de fatiga crónica (CFS) , disfunción sexual, eyaculación precoz, impotencia masculina, trastornos termorregulatorios (por ej . , sofocos asociados con la menopausia) y síndrome del intestino irritable (IBS) .

Los compuestos que se proporcionan en la presente son particularmente útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos debido, al menos en parte, a su capacidad de unirse selec ivamente a las proteínas transportadoras de algunos neuroquímicos con mayor afinidad que a las proteínas transportadoras de otros neuroquímicos.

En otra modalidad de la presente invención, el método anterior implica adicionalmente administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de serotonina 1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Antagonistas del receptor de serotonina 1A adecuados incluyen WAY 100135 y espiperona AY 100135 (N- (t-butil) -3 -[a- (2-metoxifenil) iperazin- 1- il] -2fenilpropanamida) se describe como con una afinidad para el receptor 1A de serotonina en la patente estadounidense N° 4,988,814 de Abou-Gharbia et ál . , que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Asimismo, Cliffe et ál . , J Med Chem 36:1509-10 (1993), que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, mostraron que el compuesto es un antagonista de serotonina 1A. Espiperona (8- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-fenil-l, 3,8-triazaespiro [4 , 5] decan-4-ona) es un compuesto muy conocido y se describe en las patentes estadounidenses Nos. 3,155,669 y 3,155,670, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. La actividad de la espiperona como un antagonista de serotonina 1A se describe en Middlemiss et ál., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992), que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia .

En otra modalidad de la presente invención, el método anterior implica adicionalmente administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de neuroquinina-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del receptor de neuroquinina- 1 que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de la fórmula (I) en la presente se describen por completo, por ejemplo, en las patentes estadounidenses Nos. 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833 y 5,637,699; las publicaciones de patente internacional PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429,94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767,94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151,92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/0115'9, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304,96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 y 97/49710 y en las solicitudes de patente del Reino Unido Nos. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293168, 2 293 169 y 2 302 689; las publicaciones de patente europea Nos. EP 0 360 390, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Las preparaciones de tales compuestos se describen por completo en las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente.

En otra modalidad de la presente invención, el método anterior implica adicionalmente administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de norepinefriña o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los precursores adecuados de norepinefriña incluyen L-tirosina y L-fenilalanina .

Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir la captación de norepinefriña sináptica en un paciente que lo necesita. El método implica administrar una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir la captación de serotonina sináptica en un paciente que lo necesita. El método implica administrar una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir la captación de dopamina sináptica en un paciente que lo necesita. El método implica administrar una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención es un método terapéutico descrito en la presente, donde se emplea el (+) -estereoisómero del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención es un método terapéutico descrito en la presente, donde se emplea el (-)-estereoisómero del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención es un kit que comprende un compuesto de la fórmula (I) y al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: un compuesto antagonista del receptor de serotonina 1A, un compuesto antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1 y un compuesto precursor de norepinefriña .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno indicado en las modalidades mencionadas anteriormente en un paciente que lo necesita. El método implica inhibir la captación de norepinefriña y serotonina sináptica administrando una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) que funcione como un inhibidor de la captación de norepinefriña y serotonina con acción dual .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno indicado en las modalidades mencionadas anteriormente en un paciente que lo necesita. El método implica la inhibición de la captación de serotonina y dopamina sináptica mediante la administración de una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) , que funciona como un inhibidor de la captación de dopamina y serotonina con acción dual .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno indicado en las modalidades mencionadas anteriormente en un paciente que lo necesita. El método implica la inhibición de la captación de serotonina y dopamina sináptica mediante la administración de una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) , que funciona como un inhibidor de la captación de dopamina y serotonina con acción dual.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno indicado en las modalidades mencionadas anteriormente en un paciente que lo necesita. El método implica la inhibición de la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina sinápticas mediante la administración de una cantidad inhibidora terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), que funciona como un inhibidor de la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina con triple acción.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de serotonina en mamíferos. El método implica administrar a un mamífero que necesita una neurotransmisión aumentada de serotonina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de dopamina en mamíferos. El método implica administrar a un mamífero que necesita una neurotransmisión aumentada de dopamina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de norepinefriña en mamíferos. El método implica administrar a un mamífero que necesita una neurotransmisión aumentada de norepinefriña una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) · Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para suprimir el deseo de fumar en humanos. El método implica administrar a un humano que necesita la supresión una dosis eficaz para aliviar el deseo de fumar del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para suprimir el deseo de consumir alcohol en humanos. El método implica administrar a un humano que necesita la supresión una dosis eficaz para aliviar el deseo de consumir alcohol del compuesto de la fórmula (I) .

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto producto de la Fórmula (I) . Este proceso comprende tratar un primer compuesto intermedio de la Fórmula (II) : Cl Fórmula II con un ácido en condiciones eficaces para producir el compuesto de producto.

Los ácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y ácido L-tartárico.

Se entiende que algunas características de la invención que, a los efectos de la claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. De manera inversa, diversas características de la invención que, a los efectos de brevedad, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

Los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, materiales de partida, intermedios o productos, se preparan como se describe en la presente o mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo cual significa métodos utilizados hasta el momento o descritos en la bibliografía.

Los compuestos útiles de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo cual significa métodos utilizados hasta el momento o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por Larock, Comprenensi e Organic Transformations, iley-VCH publicaciones, Nueva York (1989), que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Un compuesto de la fórmula (I) que incluye un grupo que contiene uno o más átomos del anillo de nitrógeno se pueden convertir en el compuesto correspondiente donde uno o más átomos del anillo de nitrógeno del grupo se oxidan hasta un N-óxido, preferentemente mediante reacción con un perácido, por ejemplo, ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte como diclorometano , a una temperatura de entre alrededor de temperatura ambiente y reflujo, preferentemente a temperatura elevada.

En las reacciones descritas en lo sucesivo, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar (por ej . , Wuts et ál . , Protective Groups in Organic Chemistry (4a edición) , iley (2006) y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia) .

Los inhibidores novedosos de la recaptación de tetrahidroisoquinolina de la Fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar mediante la vía sintética representada en el Esquema de reacción 1. Las N-bencilaminas sustituidas por metilo de Fórmula (II) se pueden comprar a fuentes comerciales o, de manera alternativa, se pueden obtener de un protocolo de aminación reductiva simple en una amplia variedad de condiciones que le son familiares al experto en la técnica de síntesis orgánicas (Larock, Comprehensiva Organic Transformations, Wiley-VCH publishers, Nueva York, (1989) , que se incorpora a la presente mediante referencia en su totalidad) . Asimismo, un experto en la técnica estará familiarizado con otros métodos de síntesis de bencilamina descrita en Larock, Comprehensiva Organic Transformations, Wiley-VCH publishers, Nueva York, (1989).

Esquema de reacción 1 OH El tratamiento de aminas de Fórmula (II) con haluros (bromuros o cloruros) de Fórmula (III) genera los productos de alquilacion de Fórmula (IV) . Las reacciones de alquilacion se pueden llevar a cabo en una amplia variedad de condiciones que le son familiares para el experto en la técnica de síntesis orgánicas. Los solventes típicos incluyen acetonitrilo, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilforraamida, cloruro de metileno y alcoholes de alquilo inferior incluyendo etanol . Las reacciones se pueden realizar de manera satisfactoria a temperaturas que varían de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción se monitorea de manera convencional mediante métodos de espectroscopia y cromatografía estándar. La reacción de alquilación se realiza opcionalmente con la adición de una base orgánica no nucleofílica tal como, pero sin limitarse a, piridina, trietilamina y diisopropiletilamina .

El intermedio antes mencionado de fórmula (III) se puede comprar a fuentes comerciales o preparar mediante el tratamiento de una cetona opcionalmente sustituida de Fórmula (IX) con agentes brominantes comunes tales como, pero sin limitarse a, bromuro, NBS o tribromuro de tetrabutilamonio, que rápidamente proporciona las bromoacetofenonas deseadas de Fórmula (III) . Estas reacciones se conducen de manera óptima en ácido acético o cloruro de metileno con metanol usado como un co-solvente para el reactivo de tribromuro con temperaturas de reacción a temperatura ambiente o por debajo de esta. Otra modalidad de esta metodología incluiría el uso de compuestos de cloroacetofenona de Fórmula (III) .

Las cetonas de Fórmula (IX) se encuentran disponibles de fuentes comerciales o se obtienen de manera conveniente mediante diversos métodos conocidos, que incluyen el tratamiento de los intermedios de ácido carboxílico aromático correspondientes con dos equivalentes estoiquiométricos de metillitio (Jorgenson, Organic Reactions, 18:1 (1970), que se incorpora ¿¡ en la presente mediante referencia en su totalidad.) . De manera alternativa, uno puede tratar los aldehidos aromáticos correspondientes con nucleófilo de alquilo-Grignard (por ejemplo, MeMgBr) o alquil-litio (por ejemplo, MeLi) seguido por la oxidación hasta las correspondientes cetonas en una amplia variedad de condiciones que le son familiares al experto en la técnica de síntesis orgánicas (véase, por ej . , Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989) , que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad) .

Las reducciones de compuestos de Fórmula (IV) hasta los alcoholes secundarios de Fórmula (V) transcurren con varios agentes reductores que incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de aluminio de litio. Las reducciones se llevan a cabo durante un período de tiempo de entre 1 hora y 3 días a temperatura ambiente o temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo por ejemplo, pero sin limitarse a, complejo de sulfuro de borano-metilo, complejo de borano-piperidina o complejo de borano-tetrahidrofurano . Un experto en la técnica entenderá la combinación óptima de agentes reductores y condiciones necesarias o podrá buscar directivas en el texto de Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989) , que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad.

Los compuestos de Fórmula (V) se pueden ciclizar hasta los compuestos de tetrahidroisoquinolina de Fórmula (VI) de la presente invención mediante el tratamiento con un ácido fuerte. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético y reactivo de Eaton (ácido fosforpentóxido/metansulfónico) ¿ Las reacciones se realizan puras o con la presencia opcional de un co-solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano . La ciclización se puede realizar a temperaturas que varían de 0°C hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Un experto en la técnica de la química heterocíclica comprenderá fácilmente estas condiciones o podrá consultar el material de Mondeshka, II Fármaco, 49:475-480 (1994) y Venkov, Synthesis, 253-255 (1990), que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad. Las ciclizaciones también se pueden efectuar mediante el tratamiento de compuestos de Fórmula (V) con ácidos de Lewis fuertes, tales como tricloruro de aluminio típicamente en solventes halogenados tales \ como cloruro de metileno. Un experto en la técnica estará familiarizado con el precedente enseñado por Kaiser, J" Med Chem, 27:28-35 (1984) y yrick, J" Med Chem, 24:1013-1015 (1981), que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad.

Los compuestos de Fórmula (VI, Y = OMe) se pueden convertir en compuestos de Fórmula (VI, Y = OH) mediante un procedimiento de desmetilación tal como, pero que no se limita a, calentamiento hasta reflujo en HBr acuoso con o sin un solvente orgánico tal como ácido acético, o tratamiento con BBr3 en cloruro de metileno a baja temperatura. Un experto en la técnica entenderá la combinación óptima de agentes de desmetilación y condiciones de reacción necesarias o podrá buscar directivas en el texto de uts et ál . , Protective Groups in Organic Chemistry (4a Edición) , publicado por Wiley (2006) , que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad.

Los compuestos de Fórmula (VI, Y = OH) se pueden convertir en compuestos de fórmula (VI; OS02CF3) mediante la reacción con reactivo triflato tal como anhídrido trifluororaetansulfónico en presencia de una base tal como piridina en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula (VII) de la presente invención se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de Fórmula (VI; Y=Br, OS02CF3) con ácidos borónicos de arilo o heteroarilo o ésteres de ácidos borónicos de arilo o heteroarilo con la fórmula Z-R3 donde Z es equivalente a B(0H)2 o B(ORa) (ORb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, es decir, alquilo Cx - C6 , o tomados juntos, Ra y Rb son alquileno inferior, es decir, alquileno C2-Ci2) en presencia de un catalizador de metal con o sin una base en un solvente inerte para dar compuestos de tetrahidroisoquinolina de fórmula (VII) . Los catalizadores de metales incluyen, pero no se limitan a, sales o complejos de fosfina de Cu, Pd o Ni (por ej . , Cu(0Ac)2, PdCl2 (PPh3)2 y NiCl2 (PPh3)2) . Las bases pueden incluir, pero no se limitan a, carbonatos de metales alcalinotérreos , bicarbonatos de metales alcalinotérreos , hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos (preferentemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metales alcalino (preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio) , hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas metales alcalinos (preferentemente diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil) amidas de metales alcalinos (preferentemente bis (trimetilsilil ) amida de sodio), trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, dialquiléteres (preferentemente dietiléter) , éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano) , ?,?-dialquilacetamidas (preferentemente dimetilacetamida) , N, N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferentemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferentemente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción preferidas varían desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden realizarse en objetos de cristal convencionales o en una de diversas unidades sintetizadoras paralelas disponibles. Los ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos no disponibles comercialmente se pueden obtener del correspondiente haluro de arilo opcionalmente sustituido tal como lo describe Gao, Tetrahedron, 50:979-988 (1994), que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad. También comprenderá el experto en la técnica que los compuestos de Fórmula (VI, Y = Br, OS02CF3) se pueden convertir en el correspondiente ácido borónico o éster de boronato y posteriormente tratarse con los haluros de arilo o heteroarilo o triflato R3-X (X = Cl, Br, I, OS02CF3) en pasos separados o de manera conjunta según lo enseña Baudoin, J Org Che , 67:1199-1207 (2002), que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante un procedimiento de N-desmetilación enseñado por Koreeda y Luengo, J. Org. Chem. 49: 2081-2082 (1984), que se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (VII) se pueden tratar con cloroformato de 1-cloroetilo en presencia de un depurador de protones tal como, pero sin limitarse a, N1, N1 , IV8, IV8-tetrametilnaftalen- 1 , 8 -diamina (conocido como "esponja de protones") en un solvente halogenado tal como cloruro de 1 , 2-dicloroetano o metileno a temperaturas que varían desde 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El intermedio de carbamato resultante se puede calentar en un solvente de alcohol de alquilo bajo tal como metanol para dar los compuestos diana de fórmula (I) .

De manera alternativa, los compuestos de fórmula (VI, Y = OMe, OS02CF3, Br, B (OR) (ORb) ) pueden ser N-desmetilados mediante los métodos antes mencionados para proporcionar compuestos de fórmula (VIII) , que luego se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) mediante métodos antes mencionados. Puede ser necesaria la protección del nitrógeno de la tetrahidroisoquinolina de fórmula (VIII) . Los ejemplos de grupos protectores típicos son Boc, F-Moc y nitrobencenosulfonilo .

Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula (I) empezar con los compuestos de fórmula (X) , a continuación.

Y Y = Br o OMe X Los compuestos de fórmula (X) se pueden comprar a fuentes comerciales o realizar siguiendo lo enseñado por Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers, Nueva York, (1989) , que le es familiar al experto en la técnica de síntesis orgánicas y se incorpora en la presente mediante referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula (X) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) mediante métodos similares a los descritos anteriormente para la transformación de compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (VII) . Los compuestos de fórmula (IV) se pueden tratar con reactivo de litio alquilo Ci-C4 o un reactivo de Grignard alquilo C1-C4. Los alcoholes terciarios resultantes se pueden convertir luego en compuestos de fórmula (VI), donde R8 es el alquilo C1-C4 correspondiente, luego en compuestos de fórmula (I) , donde R8 es el alquilo Ci-C4 correspondiente, usando los métodos antes mencionados.

Otro método para preparar compuestos de la presente invención se ejemplifica mediante la síntesis alternativa del Ejemplo 2, tal como se describe en el esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 El acoplamiento de Suzuki de ácido 3-formilfenilborónico y 6 -bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 -a]piridina proporciona 3 - ( [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 -a ] p i ridin - 6 - i 1 ) benzal dehído . Este aldehido experimenta una aminación reductiva para proporcionar 2- (3- ( [1,2,4] triazolo [l,5-a]piridin-6-il)bencilamino) -1- (3 , -diclorofenil ) etanol, que luego se somete a ciclización mediada con ácido sulfúrico para proporcionar 7 - ( [ 1 , 2 , 4 ] t ria zolo [ 1 , 5 - a ] pi r idin- 6 -il) -4 - (3, 4-diclorofenil) -1,2,3,4-t etrahidroisoquinol ina .

Una vía sintética para preparar sales de L-tartrato de la presente invención se representa en el Esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 3 Cl Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener en forma (R) y (S) enriquecidas enantioméricamente mediante cristalización con sales quirales, como saben bien los expertos en la técnica o, de manera alternativa, se pueden aislar a través de HPLC quiral empleando columnas quirales comercialmente disponibles.

Se entenderá que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S y tales compuestos pueden rotar un plano de luz polarizada en un polarímetro. Si el compuesto hace rotar el plano de luz polarizada en un sentido opuesto al de las agujas del reloj, se dice que el compuesto es el (-) estereoisómero del compuesto. Si el compuesto hace rotar el plano de luz polarizada en el sentido de las agujas del reloj, se dice que el compuesto es el (+) estereoisómero del compuesto. Será evidente para los expertos en la técnica que algunos compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden presentar isomerismo geométrico. Se debe comprender que la presente invención incluye isómeros geométricos y esteroisómeros individuales, así como mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula (I), precedente. Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización o se preparan por separado a partir de isómeros apropiados de sus intermedios.

Los compuestos radiomarcados de la invención se sintetizan mediante una cantidad de técnicas muy conocidas por los expertos en la técnica, por ej . , usando materiales de partida que incorporan uno o más radioisótopos. Los compuestos de la presente invención, cuando se ha introducido sintéticamente un radioisótopo estable, como carbono-14, tritio, yodo-121 u otro radioisótopo, son agentes de diagnóstico útiles para identificar áreas del cerebro o el sistema nervioso central que pueden verse afectadas por trastornos donde están implicados los transportadores de norepinefriña, dopamina o serotonina y su mecanismo de captación.

La presente invención proporciona composiciones que contiene los compuestos descritos en la presente, que incluyen, en particular, composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos y portadores farmacéuticamente aceptables.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar kits que tengan pluralidad de ingredientes activos (con o sin portador) que, juntos, se puedan utilizar de manera eficaz para llevar a cabo las terapias de combinación novedosas de la invención.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica novedosa que sea eficaz, en y de sí misma, para su utilización en una terapia de combinación beneficiosa debido a que incluye una pluralidad de ingredientes activos que se pueden utilizar de acuerdo con la invención .

La presente invención también proporciona kits o paquetes individuales que combinan dos o más ingredientes activos útiles para tratar la enfermedad. Un kit puede proporcionar (solo o en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable) los compuestos de fórmula (I) y el ingrediente activo adicional (solo o en combinación con un diluyente o portador) que se selecciona de un antagonista del receptor 1A de serotonina, un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1 y un precursor de norepinefriña .

En la práctica, los compuestos de la presente invención se pueden administrar generalmente por vía parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, colónica, nasal, intraperitoneal , rectal u oral.

Los productos de acuerdo con la presente invención se pueden presentar en formas que permitan la administración por la vía más adecuada y la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de acuerdo con la invención que es adecuado para usar en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos de costumbre, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, saborizantes , colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables .

La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones a observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco para preparar comprimidos. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles con alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, estas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión. También se pueden usar diluyentes tales como sucrosa, etanol, polietilenglicol , propilenglicol , glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos.

Para la administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuosas orgánicas tales como agua y propilenglicol, ásteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como también soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son particularmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas que también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden usar para administración intravenosa, siempre que su pH se ajuste adecuadamente, que se amortigüen ponderadamente y se vuelvan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio, y que estén esterilizadas por calor, irradiación o microfil ración .

Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la presente invención se pueden preparar por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en un portador adecuado para usar en un nebulizador o suspensión o aerosol de la solución, o se puede absorber o adsorber en un portador sólido adecuado para usar en un inhalador de polvo seco .

Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) · El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción para que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitarias a aproximadamente el mismo momento. La dosis empleada la determinará el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y la afección del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente alrededor de 0.01 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.1 a 70 mg/kg de peso corporal, más específicamente 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a tratar, tales como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del producto médico.

Los productos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en el intervalo de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo se puede administrar por vía oral de 1 a 4 veces por día. No hace falta decir que para otros pacientes, no será necesario recetar más de una o dos dosis por día.

La presente invención proporciona compuestos que inhiben la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina sináptica y, por consiguiente, se cree que son útiles para tratar un trastorno que se crea por o depende de la disponibilidad disminuida de serotonina, norepinefriña o dopamina. Aunque los compuestos de la fórmula (I) inhiben la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina sináptica, en cualquier compuesto individual, estos efectos inhibidores se pueden manifestar a la misma o muy distinta concentración o dosis. Como resultado, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la recaptación de norepinefriña sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la recaptación de serotonina o dopamina sináptica, o viceversa. También, los compuestos de fórmula (i) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la recaptación de dopamina sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la recaptación de norepinefriña o serotonina sináptica, o viceversa. Y, por el contrario, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la recaptación de serotonina sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la recaptación de norepinefriña o dopamina sináptica, o viceversa. Otros compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se inhibe sustancialmente la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina sináptica.

La presente invención proporciona compuestos donde los efectos inhibidores en la captación de serotonina y norepinefriña ocurren a concentraciones similares o inclusive iguales de estos compuestos, mientras que los efectos en la inhibición de captación de dopamina ocurren a concentraciones o dosis muy diferentes. Como resultado, algunos compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la captación de serotonina y norepinefriña sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la captación de dopamina sináptica, o viceversa .

La presente invención proporciona compuestos donde los efectos inhibidores en la captación de serotonina y dopamina ocurren a concentraciones similares o inclusive iguales de estos compuestos, mientras que los efectos en la inhibición de captación de norepinefrina ocurren a concentraciones o dosis muy diferentes. Como resultado, algunos compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la captación de serotonina y dopamina sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la captación de norepinefrina sináptica, o viceversa .

La presente invención proporciona compuestos donde los efectos inhibidores en la captación de norepinefrina y dopamina ocurren a concentraciones similares o inclusive iguales de estos compuestos, mientras que los efectos en la inhibición de captación de dopamina ocurren a concentraciones o dosis muy diferentes. Como resultado, algunos compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la captación de norepinefrina y dopamina sináptica pero a la que no se inhibe sustancialmente la captación de serotonina sináptica, o viceversa .

La presente invención proporciona compuestos donde los efectos inhibidores en la captación de norepinefrina, dopamina y serotonina ocurren a concentraciones similares o inclusive iguales. Como resultado, algunos compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tal trastorno a dosis a las que se puede inhibir sustancialmente la captación de norepinefriña, dopamina y serotonina sináptica.

Las concentraciones o dosis a las que un compuesto de prueba inhibe la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina sináptica se determina rápidamente mediante el uso de ensayos y técnicas estándar conocidos y valorados por el experto en la técnica. Por ejemplo, el grado de inhibición a una dosis particular en ratas se puede determinar por el método de Dudley, J Pharmacol Exp Ther, 217:834-840 (1981), que se incorpora en la presente mediante esta referencia en su totalidad.

La dosis inhibidora terapéuticamente eficaz es la que es eficaz en inhibir sustancialmente la recaptación de norepinefriña sináptica, recaptación de dopamina sináptica o recaptación de serotonina sináptica de dos o más de la recaptación de norepinefriña, dopamina y serotonina. La dosis inhibidora terapéuticamente eficaz se puede determinar rápidamente por los expertos en la técnica usando técnicas convencionales de determinación de intervalos y resultados análogos obtenidos en los sistemas de prueba descritos anteriormente .

Los compuestos de la presente invención proporcionan un índice terapéutico particularmente beneficioso con respecto a otros compuestos disponibles para el tratamiento de trastornos similares. Sin pretensión de quedar limitados por la teoría, se cree que esto se debe, al menos en parte, a que los compuestos tienen mayores afinidades de unión a uno o dos transportadores de neurotransmisores , por ej . , selectividad hacia la proteína transportadora de norepinefriña ("NET") por encima de los transportadores de otros neuroquímicos , por ej . , la proteína transportadora de dopamina ("DAT") y la proteína transportadora de serotonina ("SERT").

Otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia SERT sobre los transportadores para otros neuroquímicos, por e . , DAT y NET.

Aun otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia DAT sobre los transportadores para otros neuroquímicos, por ej . , SERT y NET.

Inclusive otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia NET sobre los transportadores para otros neuroquímicos, por ej . , SERT y DAT.

Otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia SERT y NET sobre el transportador para otros neuroquímicos, por ej . , DAT.

Aun otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia SERT y DAT sobre el transportador para otros neuroquímicos, por ej . , NET.

Aun otros compuestos de la presente invención pueden demostrar la selectividad hacia NET y DAT sobre el transportador para otros neuroquímicos, por ej . , SERT.

Finalmente otros compuestos poseen afinidad casi idéntica hacia NET, DAT y SERT .

Las afinidades de unión se demuestran mediante una cantidad de vías muy conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo, a modo no taxativo, las descritas en la sección de Ejemplos a continuación. En resumen, por ejemplo, los extractos que contienen proteínas de las células, por ej . , células HEK293E, que expresan las proteínas transportadoras se incuban con ligandos radiomarcados para las proteínas. La unión de los radioligandos a las proteínas es reversible en presencia de otros ligandos de proteínas, por ej . , los compuestos de la presente invención. La reversibilidad, como se describe a continuación, proporciona una vía para medir las afinidades de unión de los compuestos para las proteínas (IC50 o Ki) . Un valor de IC50/ i superior para un compuesto indica que el compuesto tiene menor afinidad de unión a una proteína que un compuesto con una IC50/Ki inferior. Por el contrario, valores de IC50/K1 inferiores indican mayores afinidades de unión.

'Por consiguiente, la diferencia en la selectividad del compuesto para proteínas está indicada por una IC50/Ki inferior para la proteína en la cual el compuesto es más selectivo y una IC50/Ki superior para la proteína en la cual el compuesto es menos selectivo. Por consiguiente, cuanto mayor es la proporción de valores de IC50/KÍ de un compuesto para la proteína A con respecto a la proteína B, mayor es la selectividad del compuesto para el último con respecto al primero (el primero con una IC50/Ki superior y el último con una IC50/Ki inferior para ese compuesto) . Los compuestos proporcionados en la presente poseen un amplio intervalo de perfiles de selectividad para los transportadores de norepinefriña, dopamina y serotonina tal como lo reflejan las relaciones de los valores IC50/Ki determinados de manera experimental .

Los compuestos seleccionados ("inhibidores de la recaptación del transportador de acción única") de la presente invención tienen una afinidad de unión potente para cada uno de los transportadores de amina biógena, NET, DAT o SERT . Por ejemplo, los compuestos seleccionados de la presente invención poseen potente afinidad de unión selectiva (NET ICso/Ki < 200 nM) para NET. Otros compuestos seleccionados de la presente invención poseen potente afinidad de unión selectiva (SERT IC50/Ki < 200 nM) para SERT. Otros compuestos seleccionados de la presente invención poseen potente afinidad de unión selectiva (DAT IC50/Ki < 200 nM) para DAT.

Los compuestos seleccionados (inhibidores de la recaptación del transportador de acción doble) de la presente invención tienen una afinidad de unión potente para los dos de los transportadores de amina biógena, NET, DAT o SERT. Por ejemplo, los compuestos seleccionados de la presente invención poseen afinidad de unión selectiva y potente (valores de IC50/Ki para NET y SERT < 200 nM) para NET y SERT. Otros compuestos seleccionados de la presente invención poseen afinidad de unión selectiva y potente (valores de IC5o/Ki para NET y DAT < 200 nM) para NET y DAT. Otros compuestos seleccionados de esta invención poseen afinidad de unión selectiva y potente (valores de IC50/Ki para DAT y SERT < 200 nM) para DAT y SERT.

Los compuestos seleccionados (inhibidores de la recaptación del transportador de acción triple) de la presente invención tienen una afinidad de unión potente de manera simultánea para los tres transportadores de amina biógena, NET, DAT o SERT. Por ejemplo, los compuestos seleccionados de la presente invención poseen afinidad de unión potente (valores de IC50/Ki para NET, DAT y SERT < 200 nM) para NET, DAT Y SERT.

La afinidad in vivo de los compuestos de las tres proteínas transportadoras SERT, DAT y NET se demuestra a través de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, los descritos en la sección de Ejemplos a continuación.

Por consiguiente, la diferencia en la selectividad del compuesto in vivo para la proteína se indica mediante un mayor valor de ocupación porcentual (o inhibición porcentual del compuesto de ligando [3H] utilizado en la sección de Ejemplos) en la proteína transportadora en la que el compuesto es más selectivo y una menor ocupación porcentual (o inhibición porcentual del compuesto de ligando 3 [H] utilizado en la sección de Ejemplos) para la proteína en la que el compuesto es menos selectivo. Los compuestos proporcionados en la presente poseen un amplio intervalo de perfiles de selectividad para los transportadores de norepinefriña , dopamina y serotonina tal como lo reflejan los valores porcentuales de ocupación determinados de manera experimental .

Los compuestos seleccionados de la presente invención, cuando se administran a una dosis farmacéuticamente factible a través de vías como, sin limitación, oral, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e intramuscular, tienen un valor o valores de ocupación porcentual estadísticamente significativos en uno, dos o todos los transportadores de amina biógena NET, DAT o SERT.

Los compuestos seleccionados de la presente invención, cuando se administran a una dosis farmacéuticamente factible a través de vías como, sin limitación, oral, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e intramuscular, tienen un valor o valores de ocupación DEL 10%-100% en uno, dos o todos los transportadores de amina biógena NET, DAT o SERT. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen un valor o valores de ocupación del 40%-100% en al menos uno de los transportadores de amina biógena NET, DAT o SERT.

EJEMPLOS · Ejemplo 1 - Preparación de 7- (6-metilpiridazin-3-il) -4-p-tolil-1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina, sal de L-tartrato Paso A: A una solución de ( 3 -bromo-bencil) -metil -amina (3.0 g, 15.0 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se agregó diisopropiletilamina (5.2 mL, 30.0 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con 2-bromo-l-p-tolil-etanona (3.19 g, 15.0 mmol) en porciones durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 2- ( (3-bromobencil) (metil) amino) - 1-p-toliletanona (4.89 g, 98%) como un aceite naranja viscoso: XH NMR (CDC13, 500 MHz) 57.85 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.51 (br s, 1H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.28-7.23 (m, 3H) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .

Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (646 mg, 17.1 mmol) durante un período de 10 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (4.89 g, 15.0 mmol) en metanol (85 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y su agitación continuó durante 2 horas adicionales. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 2- ( (3-bromobencil) (metil) amino) -1-p-toliletanol (4.58 g, 93%) como un aceite naranja: 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.45 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.25-7.13 (m, 6H) , 4.72 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz , 1H) , 3.86 (br s, 1H) , 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.62-2.47 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Paso C: Se agregó ácido metansulfónico (30 mL, 480 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición a una mezcla del producto del Paso B (4.58 g, 8.57 mmol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) a 40 °C. Luego de que se completó la agitación, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una hora adicional. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre hielo y se hizo básico hasta pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (120 g de sílice; hexano/acetato de etilo 90:10) proporcionó 7-bromo-2-metil-4-p-tolil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.05 g, 40%) . Este producto se resolvió por HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano/isopropanol 95:5 con 0.1% de dietilamina) . El (+) enantiomero (430 mg, 41%) se obtuvo como un aceite transparente: [a] 25d +11.9° (0.2, metanol) ; H NMR (500 MHz, CDCl3)5 7.22 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.03-3.98 (m, 1H) , 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.56 (d, J = 15.0 Hz , 1H) , 3.01-2.98 (m, 1H) , 2.53-2.49 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .

Paso D: Una mezcla del producto ( (+ ) -enantiómero) del Paso C (430 mg, 1.36 mmol) , bis (pinacolo) diborano (380 mg, 1.50 mmol), y KOAc (400 mg, 4.08 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (67 mg, 0.082 mmol) . La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó hasta reflujo durante 6 horas. Luego de completarse por análisis de cromatografía de capa fina el material enfriado se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 2-metil-7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -4 -p-tolil - 1 , 2 , 3,4-tetrahidroisoquinolina como un aceite pardo, que se usó en el Paso E sin purificación adicional: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.54 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.10 (d, J" = 7.9 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J" = 7.7 Hz, 1H) , 4.38 (br s, 1H) , 3.94-3.91 (m, 1H) , 3.75-3.72 (m, 1H) , 3.16-3.14 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.52 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.33 (s, 6H) , 1.25 (s, 6H) .

Paso E: Una mezcla del producto bruto del Paso D (490 mg, 1.35 mmol ) , 3-cloro-6-metil-piridazina (217 mg, 1.69 mmol), y carbonato de cesio (1.32 g, 4.05 mmol) en DMF (15 mL) y agua (3 mL) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (66 mg, 0,08 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Luego de completarse por análisis de cromatografía de capa fina el material enfriado se filtró a través de lecho de tierra diatomácea y se lavó con agua (3 veces) . Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. Luego de la purificación mediante HPLC semi-preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua 95:5 durante 40 minutos), se liberó la base del material con bicarbonato de sodio para proporcionar 2-metil-7- (6-metilpiridazin-3-il) -4 -p-tolil- 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (95 mg, 21%) como un sólido amarillo claro; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.86 (s, 1H) , 7.71-7.68, (m, 2H) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13-7.09 (m, 4H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.87 (d, J" = 15.0 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 3.08-3.05 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) .

Paso F: A una solución del producto del Paso E anterior (270 mg, 0.820 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (20 mL) a 0 °C se agregó una esponja de protones (184 mg, 0.860 mmol) y cloroformato de 1-cloroetilo (234 mg, 1.64 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas, y la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (100% de cloruro de metileno a 100% de cloruro de metileno :metanol :hidróxido de amonio concentrado 90:8:2) para dar el intermedio deseado que se absorbió en metanol (5.0 mL) , se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió con bicarbonato de sodio (50 mL) y cloruro de metileno (50 mL dos veces) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (100% de cloruro de metileno a 100% de cloruro de metileno :metanol :hidróxido de amonio concentrado 80:18:2) para dar 7 - (6 -metilpiridazin-3 - il) -4 -p-tolil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina (60 mg, 23%) como un líquido naranja. A una solución de la tetrahidroisoquinolina recientemente obtenida (35 mg, 0.11 mmol) en metanol (2 mL) se agregó ácido L-tartárico (16.8 mg, 0.11 mmol) seguido por una lenta adición de agua (10 mL) . La solución resultante se liofilizó durante la noche para dar 7- (6-metilpiridazin-3-il) -4-p-tolil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina, sal de L-tartrato (HPLC del área bajo la curva de 98.1%) como un sólido pardo claro: XH NMR (D20, 300 MHz) 58.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J" = 9.5 Hz, 2H) , 7.14-7.20 (m, 3H) , 4.56-4.77 (ra, 4H) , 4.54 (s, 2H) , 3.86 (dd, J" = 6.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz , 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) ; ESI MS m/z 316 [M+H] + ; [a] 23D +6.9° (c 0.09, metanol)] .

Ejemplo 2 - Preparación de (+) -6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -N-metilpiridazin-3-amina, sal de L-tartrato Paso A: A una mezcla de ( + ) -7-bromo-4- (4-fluorofenil) - 2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (184 mg, 0.58 mmol , preparada siguiendo métodos similares descritos en el Paso A al Paso C del Ejemplo 1 partiendo de 2-bromo-l- (4-fluorofenil ) etanona y 1- (3-bromofenil) -iV-metilmetanamina) , y esponja de protones (123 mg, 0.58 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (3 mL) se agregó cloroformato de 1-cloroetilo (0.50 mL, 4.60 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con 1N de HC1 en dietiléter (10 mL) , se concentró a presión reducida para dar el intermedio 2-cloroetilcarbamato . El intermedio se disolvió en metanol y se calentó a 70 °C durante 3 horas antes de concentrarse a presión reducida hasta un volumen de 4 mL . La solución se trató con di- erc-butil-dicarbonato (252 mg, 1.16 mmol) y 2N NaOH (3 mL) con agitación durante la noche, luego se dividió entre acetato de etilo (20 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 90:5 a 80:20) para dar 7-bromo-4 - (4-fluorofenil ) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 ( 1H) -carboxilato de tere-butilo (112 mg, 48%) como un semi- sólido blanco: ? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.33 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.4 Hz , 1.2 Hz, 1H) , 6.98-6.93 (m, 4H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.95-4.44 (m, 2H) , 4.09-4.07 (m, 1H) , 3.90-3.82 (m, 1H) , 3.87 (br s, 1H) , 3.64 (br d, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.44 (br s, 3H) , 1.25 (br s, 6H) ; ESI MS m/z 306 [M-C5H902+H] + .

Paso B: A una solución de 7 -bromo-4 - (4 -fluorofenil ) -3 , 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo (110 mg, 0.27 mmol) en D SO (2 mL) se agregó bis (pinacolato) diboro (76 mg, 0.30 mmol), acetato de potasio (80 mg, 0.81 mmol) y [1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (11 mg, 0.01 mmol) . El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 85 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 6-cloropiridazin-3-iliminodicarbonato de di- tere-butilo (116 mg, 0.35 mmol), carbonato de cesio (265 mg, 0.81 mmol), [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (11 mg, 0.01 mmol), y agua (0.3 mL) . El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 80:20 a 50:50) proporcionaron 7- (6-(bis ( terc-butoxicarbonil) amino) piridazin-3-il) -4- (4-fluorofenil) -3 , 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo que se desprotegió directamente al tratarse con ácido trifluoroacético (2 mL) en diclorometano (2 mL) durante 1 hora. El residuo se concentró al vacío, se dividió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar 6- (4- (4-fluorofenil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) -N-metilpiridazin-3 -amina (38 mg, 44%) : ESI MS m/z 321 [M+H]+.

Paso C: A una solución de ( + ) -6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - il) -N-metilpi idazin-3 -amina (38 mg, 0.12 mmol) en metanol (3.6 mL) se agregó ácido L-tartárico (18 mg, 0.12 mmol) . La mezcla se destruyó con ultrasonidos durante 2 minutos, se diluyó con agua (20 mL) , y se liofilizó para dar la sal de tartrato correspondiente (61 mg, 86%, HPLC del área bajo la curva 97.9%) como un sólido blanco. H N R (CD30D, 300 MHz) d 7.85 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.3 Hz , 1.5 Hz , 1H) , 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.65-4.49 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H)S 3.78 (dd, J = 12.8 Hz, 6.0 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J" = 12.5 Hz, 11.1 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 321 [M+H] + . Anal, calculado C19H17FN4«1.5C4H606«2.7H20 : C, 50.54; H, 5.33; N, 9.43. Encontrado C, 50,50; H, 4,96; N, 9,23.

Ejemplo 3 - Preparación de (+) -6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - il) -N-metil iridazin-3 -amina, sal de L-tartrato Paso A: Se preparó (+ ) -4- (4 - fluorofenil ) -2-metil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina siguiendo métodos similares descritos en el Paso A al Paso D del Ejemplo 1 partiendo de 2-bromo-l- (4-fluorofenil) etanona .

A una mezcla de 4- (4-fluorofenil) -2-metil-7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.13 g, 3.08 mmol) , y 6-cloropiridazin-3 - il (metil) carbamato de tere-butilo (751 mg, 3.08 mmol) en DMF (15 mL) y agua (3 mL) se agregó carbonato de cesio (4.01 g, 12.3 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (50 mg, 0.06 mmol) . El matraz de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Luego de calentar la mezcla de reacción a 85 °C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y agua (150 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para dar 6- (4 - (4 -fluorofenil) -2 -metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3-il (metil) carbamato de tere-butilo (1.24 g, 90%) como una espuma naranja/parda: XH NMR (CDC13/ 500 MHz) d 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.75- 7.70 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 8.8 Hz , 5.0 Hz, 2H) , 7.01-6.97 (m, 3H) , 4.30 ((brs, 1H) , 3.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 3.71 (d, J" = 14.5 Hz , 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.08-3.05 (m, 1H) , 2.59 (dd, J = 11.5 Hz, 8.0 Hz , 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.56 (s, 9H) ; ESI MS m/z 449 [M+H] + .

Paso B: A una mezcla del producto del Paso A (428 mg, 0.96 mmol) y esponja de protones (102 mg, 0.50 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL) se agregó cloroformato de 1-cloroetilo (208 µL, 1.91 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un fin de semana y se concentró al vacío. El intermedio 2 -cloroetilcarbamato se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano) y se sometió a reflujo en metanol durante 3 horas. La solución resultante se concentró a presión reducida y se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) en diclorometano (5 mL) durante 1 hora. Luego de la concentración al vacío, el residuo se dividió entre diclorometano (30 mL) e hidróxido de sodio acuoso 2N (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo/acetato de etilo: metanol : hidróxido de amonio 90:10 a 50:50) para dar 6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7- il) -N-metilpiridazin-3 -amina (65 mg, 20%) como un aceite incoloro: [cc]D = + 18.0 ° (0.05, metanol): XH NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.1 Hz , 1.8 Hz , 1H) , 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.12-7.06 (m, 2H) , 7.03-6.95 (m, 2H) , 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.26-4.09 (m, 2H) , 3.42 (dd, J = 12.9 Hz, 5.1 Hz, 1H) , 3.11-3.05 (m, 4H) , 1.96 (br S, 2H) ; ESI MS m/z 335 [M+H]+.

Paso C: A una solución de 6 - (4 - (4 -fluorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) -N-metilpiridazin-3-amina (64 mg, 0,19 mmol) en metanol (2 mL) y agua (2 mL) se agregó ácido L-tartárico (29 mg, 0,19 mmol) . La mezcla se destruyó con ultrasonidos, se diluyó con agua (12 mL) y se liofilizó para dar la sal de L-tartrato correspondiente ( ( + ) -enantiómero) (97 mg, 87%, HPLC del área bajo la curva 97.9%) como un sólido blanco. H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.87 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 6.97 (d, J = 9.3 Hz , 1H) , 4.65-4.54 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 3.78 (dd, J = 12.6 Hz, 5.7 Hz, 1H) , 3.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) ; ESI MS m/z 335 [M+H] + . Anal, calculado C2oH19FN4«l .4C4H606»2H20: C, 52.96; H, 5.45; N, 9.65. Encontrado C, 53.13; H, 5.47; N, 9.70.

Ejemplo 4 - Preparación de (+) -4- (4-clorofenil) -7- (6-(trifluorometil) iridazin- 3 -il) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, sal de L-tartrato Paso A: Se preparó ( +) -4- (4-clorofenil) -2-metil-7- (6- ( trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina siguiendo métodos similares descritos en el Paso A al Paso E del Ejemplo 1 partiendo de 2 -bromo- 1- (4-clorofenil) etanona y 1- ( 3 -bromofenil ) -JV-metilmetanamina .

A una solución de 4- (4-clorofenil) -2-metil-7- (6- (trifluorometil) piridazin- 3 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (69 mg, 0.17 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (5 mL) a 0 °C se agregó una esponja de protones (37 mg, 0.17 mmol) y cloroformato de 1-cloroetilo (56 uL, 0.51 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante una hora y luego se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Luego de concentrar la mezcla al vacío, el intermedio bruto se absorbió en metanol (5.0 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego de concentrarse al vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando acetato de etilo/metanol/hidróxido de aluminio concentrado 90:9:1 como eluyente para dar 4- (4 -clorofenil ) -7-(6- (trifluorometil)piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (22 mg, 33%) como un aceite amarillo transparente: [OÍ]23D +7.5° (c 0.08, metanol) . A una solución de la tetrahidroisoquinolina recientemente obtenida (20 mg, 0,051 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó ácido L-tartárico (8 mg, 0,051 mmol) seguido por una lenta adición de agua (4 mL) . La solución resultante se liofilizó durante dos días para dar la sal de L-tartrato correspondiente (HPLC del área bajo la curva >99%) como un sólido blanquecino: 1H NMR (CD3OD,500 MHz) 58.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.11 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 4.65-4.53 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 3.80-3.76 (m, 1H) , 3.47-3.43 (m, 1H) ; ESI MS m/z 390 [M+H] + .

Ejemplo 5 - Preparación de (+) -6- (4- (4-clorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il ) -piridazin-3 -amina, sal de L-tartrato Paso A: A una solución helada de (+ ) -7-bromo-4- (4-clorofenil) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (400 mg, 1,2 mmol, preparada siguiendo métodos similares descritos en el Paso A al Paso C del Ejemplo 1 partiendo de 2 -bromo- 1- (4 - clorofenil) etanona y 1- (3-bromofenil) -N-metilmetanamina) , y esponja de protones {N1 , N1 , N8 , N3- tetrametilnaftaleno- 1 , 8-diamina, 77 mg, 0.4 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (6 mL) se agregó clore-formato de 1-cloroetilo (0,16 mL, 1,4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a reflujo durante 3 horas. Se agregaron cloroformato de 1-cloroetilo (0.16 mL, 1.4 mmol) y esponja de protones (77 mg, 0.4 mmol) adicionales. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 días, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) . Se agregó dicarbonato de di- ere-butilo (314 mg, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (hexanos a hexanos/acetato de etilo 1:1) dio 7-bromo-4- (4-clorofenil) -3 , 4 -dihidroisoquinolina- 2 (1H) -carboxilato de tere-butilo (360 mg, 71%) como un sólido tostado (mezcla de rotámeros) : ? NMR (CDC13, 500 MHz) 5734 (br s, 1H) , 7.30-7.22 (m, 3H) , 7.05-6.93 (m, 2H) , 6.82-6.78 (m, 1H) , 5.00-4.38 (m, 2H) , 4.08 (br s, 1H) , 3.98-3.50 (m, 2H) , 1.49-1.16 (m, 9H) ; ESI MS m/z 322 [M + H - Boc]+.

Paso B: Una mezcla de la bromotetrahidroisoquinolina protegida (360 mg, 0.85 ramol) , bis (pinacolato) diboro (239 mg, 0.94 mmol) y acetato de potasio (255 mg, 2.6 mraol) en DMSO (5 mL) se desgasificó con argón, y luego se agregó dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (29 - mg, 0.04 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. La mezcla se dividió con agua y acetato de etilo (3 veces) y luego los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron hasta convertirse en un aceite pardo usado directamente en la siguiente reacción sin purificación .

Una solución del éster de boronato (400 mg, 0.85 mmol) anterior, carbonato de cesio (1.2 g, 3.4 mmol) y 6-cloro-W, N-piridazina- 3 -amina protegida con bis-Boc (421 mg, 1.3 mmol) en DMF (5 mL) y agua (1 mL) se desgasificó con argón, se agregó bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (29 mg, 0.04 mmol) , la mezcla se desgasificó nuevamente y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió con agua y acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos a hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar el producto de tetrahidroisoquinolina acoplada (225 mg, 41%) como un sólido blanquecino. A una solución de esta tetrahidroisoquinolina (240 mg, 0.38 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semi -preparativa para dar la tetrahidroisoquinolina desprotegida (82 mg, 64%) como un aceite amarillo.

Una suspensión de la tetrahidroisoquinolina anterior (44 mg, 0.13 mmol) y ácido L-tartárico (18 mg, 0.13 mmol) en MeOH se destruyó con ultrasonidos durante 5 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y agua, y luego se liofilizó durante la noche para dar (+)-6-(4-(4-clorofenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3-amina, sal de L-tartrato (34 mg, 23%, HPLC del área bajo la curva >99%) como un sólido blanco: XH NMR (DMS0-d6, 500 MHz) 57.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.43-7.41 (m, 2H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 6.85-6.83 (m, 2H) , 6.49 (s, 2H) , 4.38-4.35 (m, 2H) , 4.29-4.26 (m, 1H) , 4.07 (s, 1.4H), 3.53 (dd, J" = 12.5, 5.5 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 12.0, 9.5 Hz , 1H) ; ESI MS m/z 337 [M + H] + .

Ejemplo 6 - Preparación de 4- (4-cloro-fenil) -7- (6-cloro-piridazin-3-il) -1-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina Paso A: A una mezcla de 3 -bromoacetofenona (8.21 g, 40 mmol) y acetato de amonio (30.8 g, 0.4 mol) en metanol (100 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (1.76 g, 28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se agregó HCl concentrada hasta pH < 2. El precipitado de cloruro de amonio resultante se retiró por filtración y se lavó con agua. El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó agua (100 mL) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se / lavó con agua, se secó a 60 °C al vacío para proporcionar 3.1 g de sólido blanco que contenía una mezcla de bencilamina (producto deseado) y dibencilamina en una relación 1:1.2. El filtrado se ajustó hasta pH >10 con KOH sólido y se extrajo con diclorometano (100 mL 3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 1- (3-bromofenil) etanamina (4.65 g, 58%) como un sólido blanco: XH NMR (CDC13( 300 Hz) 57.51 (t,J = 1.7 Hz , 1H) , 7.38-7.34 (m, 1H) , 7.28-7.25 (m, 1H) , 7.19 (t,J = 7.7 Hz, 1H) , 4.09 (q, J" = 6.6 Hz , 1H) , 1.37 (d, J = 6.6 Hz , 3H) . ESI MS m/z = 200 [M + H]+.

Paso B: A una mezcla helada del producto del Paso A (4.6 g, 23 mmol) y diisopropiletilamina (4.46 g, 34.5 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó 2-bromo-4-cloroacetofenona (5.48 g, 23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con dielorómetaño (100 mi) . La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 a 40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2-(l-(3-bromofenil) etilamino) -1- (4 -clorofenil) etanona (6.0 g, 74%): XH NMR (CDC13, 300 MHz) 57.80 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz , 2H) , 7.52 (tJ = 1.7 Hz, 1H) , 7.43-7.37 (m, 3H) , 7.29-7.17 (m, 2H) , 3.93 (d,J = 1.4 Hz, 2H) , 3.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 352 [M + H] + .

Paso C: A una solución helada del producto de Paso B (5.97 g, 16.9 mmol) en metanol (90 mL) se agregó borohidruro de sodio (703 mg, 18.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para proporcionar el alcohol deseado (5.98 g, 99% de rendimiento bruto): ESI MS m/z = 354 [M + H] + . Este producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso D: A una solución helada del producto bruto del Paso C (5.98 g, 16.9 mmol) en diclorometano (70 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (4.2 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y se ajustó hasta pH > 8 mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado.

La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 0 a 4% de metanol/diclorometano) proporcionó 7 -bromo-4 - (4 -clorofenil) -1-metil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un diastereómero simple (1.19 g, 21%): XH NMR (CDCl3, 500 MHz) 57.34 (d,J = 1.8Hz , 1H) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.19 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz , 1H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 6.69 (d,J = 8.3Hz, 1H) , 4.19 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.03 (dd,J" = 8.1, 5.7 Hz, 1H) , 3.42 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz , 1H) , 2.94 (dd, J" = 12.9, 8.4 Hz, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 336 [M + H] + .

Paso E: Se agregó bis (pinacolato) diboro (531 mg, 2.09 mmol) a una mezcla del producto del Paso D (640 mg, 1.90 mmol) y acetato de potasio (559 mg, 5.70 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó PdCl2(dppf) (CH2CI2) (78 mg, 0.095 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron para dar el boronato deseado (880 mg, >99% de rendimiento bruto): ESI MS m/z = 384 [M + H]+. Este producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .

Paso F: Se agregó 3 , 6-dicloropiridazina (350 mg, 2.28 mmol) a una mezcla de producto crudo del Paso E (880 mg, 1.90 mmol) y carbonato de sodio (604 mg, 5.70 mmol) en dimetilformamida (10 mL) y agua (2.5 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó PdCl2(dppf) (CH2C12) (93 mg, 0,114 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 0% a 5% de MeOH/CH2Cl2 dio 4- (4-cloro-fenil) -7- (6-cloro-piridazin-3-il) - 1-metil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina (490 mg, 70% en 3 pasos) : XH NM (CDC13, 500 MHz) 58.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.80 (d, J- = 9.0 Hz , 1H) , 7.66 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.08-7.05 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.33 (q, J = 6.6 Hz , 1H) , 4.20-4.17 (m, 1H) , 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H) , 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 370 [M + H]+.

Ejemplo 7 - Preparación de 4- (4-cloro-fenil) -7- (piridazin-3-il) -1-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina Paso A: A una solución del producto del Paso F del Ejemplo 6, (190 mg, 0.51 mmol) en etanol (15 mL) se agregó hidrazina (1 mL, 20.6 mmol) y 10% de Pd/C (100 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla luego se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó con metanol . El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 1% a 5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4- (4-cloro-fenil) -7- (piridazin-3-il) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (99 mg, 57%): XH NMR (CDC13, 500 MHz) 59.15 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz , 1H) , 7.69 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz , 1H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.08-7.05 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.35- 4.33 (m, 1H) , 4.19 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz , 1H) , 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H) , 3.02 ( dd, J = 12.8, 8.3 Hz , 1H) , 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 336 [M + H] + .

Ejemplo 8 - Preparación de 4- (4-cloro-fenil) -7- (6-metoxi-piridazin-3 -il) -1-metil-l , 2,3, 4-tetrahidro- isoquinolina Paso A: A una solución del producto del Paso B del Ejemplo 6 (240 mg, 0.648 mmol) en metanol (5 mL) se agregó metóxido de sodio (25 % en peso en metanol, 2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 0% a 5% de MeOH/CH2Cl2) dio 4- (4-cloro-fenil) -7- (6-metoxi-piridazin-3-il) -l-metil-1,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina (171 mg, 72%) : H NMR (CDC13, 500 Hz) 57.99 (s, 1H) , 7.76 (d, J" = 9.2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.08-7.03 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 4.32 ( q , J = 6.7 Hz, 1H) , 4.19 (s, 3H) , 4.19-4.15 (m, 1H) , 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz , 1H) , 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 366 [M + H]+.

Ejemplo 9 - Preparación de (+)- y (-)-4-(3,4-diclorofenil) -7- (pirazin-3 - il ) -1 , 1-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro- isoquinolina Paso A: Se secó heptahidrato de cloruro de cerio(III) (29.8 g, 80 mmol) con agitación magnética a 145 °C al vacío durante la noche. Se agregó tetrahidrofurano (160 mL) y la suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió con un baño de hielo seco/acetona. A esta solución enfriada de baño de hielo seco/acetona se agregó metil litio (1.6 M en éter, 50 mL, 80 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y luego se agregó una solución de 3 -bromobenzonitrilo (3.68 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó de -70 a -60 °C durante 5 horas. Se agregó hidróxido de amonio concentrado (50 mL) a 40 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se lavó con diclorometano . El filtrado se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida para ^ dar 1 , l-dimetil-3-bromobencilamina (4.33 g, >99% bruto) como un aceite transparente, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS m/z 214 [M+H] + .

Paso B: A una solución helada de 1 , 1 -dimetil - 3 -bromobencilamina (3.82 g, 17.8 mmol) del Paso A anterior en diclorometano (100 mL) se agregó diisopropiletilamina (3.45 g, 26.7 mmol) y 2-bromo-3 , 4 -dicloroacetofenona (2.44 g, 8.92 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (10 a 30% de acetato de etilo/hexanos) para dar 2- (2- (3-bromofenil) ropan-2-ilamino) -1- (3, 4 -diclorofenil ) etanona (1.37 g, 38% en 2 pasos) : ?? NMR ( CDC13 , 500 MHz) 57.92 (d, J" = 2.0 Hz, 2H) , 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz , 1H) , 7.58 (t, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.51 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.37-7.35 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 1.51 (s, 6H) .

Paso C: A una solución de la cetona (1.37 g, 3.41 mmol) del Paso B anterior en metanol (40 mL) a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (133 mg, 3.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El solvente se retiró luego a presión reducida y el residuo se disolvió en diclororaetano . La solución resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para dar el alcohol deseado (1.35 g, 98% bruto) . El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS m/z 404 [M+H] + .

Paso D: A una solución helada del alcohol (1.35 g, 3.35 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (80 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (8 mL) gota a gota. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se agregó lentamente a bicarbonato de sodio saturado helado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (20 a 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar 7-bromo-4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (113 mg, 9%) : H NM (CDCl3, 500 MHz) 57.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz , 1H) , 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz , 1H) , 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.38 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H) , 1.52 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) ; ESI MS m/z 386 [M+H] + .

Paso E: A una mezcla del producto (113 mg, 0.293 mmol) del Paso D anterior, bis (pinacolato) diboro (82 mg, 0.323 mmol) y acetato de potasio (87 g, 0.88 mmol) se agregó sulfóxido de dimetilo (4 mL) . La solución resultante se purgó con argón durante 10 minutos y luego se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (24 mg, 0,029 mmol) a la misma. La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón durante 5 minutos y se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para dar el éster de boronato deseado (190 mg, bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS m/z 432 [M+H]+.

Paso F: Se agregó 3 -cloropiridazina (51 mg, 0,44 mmol) a una mezcla del éster de boronato del Paso E (0,293 mmol, bruto) y carbonato de cesio (287 mg, 0,88 mmol) en DMF (3 mL) y agua (0,4 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (24 mg, 0.029 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (2 a 5% de metanol/ diclorometano) seguido por HPLC preparativa dio 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1 , l-dimetil-7-(piridazin-3-il) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (37 mg, 33% en 2 pasos) : 1H NMR (CDC13, 500 Hz) 59.16 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J" = 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.20 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz , 1H) , 3.10 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) ; ESI MS m/z 384 [M + H]+.

Paso G: El producto del Paso F (28 mg) se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna ChiralCel OD, usando heptano/etanol/dietilamina 85:15:0.1 como el eluyente) para dar el ( + ) -enantiómero ( [a] 25D +33.0° (c 0.20, metanol)) y el (-) -enantiómero ( [a] 25D -38.0° (c 0.20, metanol)) .

Ejemplo 10 - Preparación de ( + ) - y (-)-4-(3,4-diclorofenil) -7- (6-trifluorometil)piridazin-3-il) -1,1-dimetil-1 ,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-bromo-l- (3 , 4-diclorofenil) etanona (5.1 g, 18.96 mmol) en metanol (50 mL) a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (2,1 g, 56,98 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El pH se ajustó hasta 12 usando solución de hidróxido de sodio 2 M, el solvente se retiró luego a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano . La solución resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para dar 2- (3 , 4-diclorofenil) oxirano (1,79 g, 50 % bruto) . El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: XH NMR (CDC13, 500 MHz) 57.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J" = 4.0, 2.5 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz , 1H) ; ESI MS m/z 189 [M]+.

Paso B: Una solución de 1 , l-dimetil-3 -bromobencilamina (1.18 g, 5.51 mmol) que se preparó en el Paso A del Ejemplo 9, y el epóxido del Paso A (0.95g, 5.02 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para dar 2- (2- (3-bromofenil) propan-2 -ilamino) - 1- (3 , 4 -diclorofenil) etanol (1,46 g, 72%): a? NMR (CDC13, 500 MHz) 57.51 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.45-7.34 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J" = 3.5, 8.5 Hz, 1H) , 3.49 (s, 1H) , 2.65 (dd, J = 12.5 , 3.5 Hz , 1H) ; 2.35 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H) , 1.58 (s, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) ; ESI MS m/z 404 [M+H]+.

Paso C: A una solución helada del alcohol (920 mg, 2,49 mmol) del Paso B anterior en diclorometano (60 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (6 mL) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas y luego se agregó lentamente a bicarbonato de sodio saturado helado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (10 a 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 7 -bromo-4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) -1 , 1-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (431 mg, 33%) : XH NM (CDCl3, 500 MHz) 57.40 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J" = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.38 (dd, J" = 13.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz , 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.47 (s, 4H) ; ESI MS m/z 386 [M+H] + .

Paso D: A una solución del producto (535 mg, 1.39 mmol) del Paso C en dimetil sulfóxido (20 mL) , se agregó bis (pinacolato) diboro (423 mg, 1.67 mmol) y acetato de potasio (409 mg, 4.17 mmol) . La solución resultante se purgó con argón durante 10 minutos y luego se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (114 mg, 0,14 mmol). La solución de reacción se desoxigenó adicionalmente con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 °C durante 2 horas.

La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para proporcionar el éster de boronato (557 mg, bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS m/z 433 [M+H] + .

Paso E: Se agregó 3-trifluorometil-6-cloropiridazina (470 mg, 2,57 mmol) a una mezcla del éster de boronato del Paso D (557 mg, 1.28 mmol) y carbonato de cesio (1,26 g, 3,87 mmol) en DMF (20 mL) y agua (4 mL) . La mezcla de reacción se desoxigenó con argón. Se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio ( II ) (105 mg, 0,128 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (0 a 50% de solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:9:1 en diclorometano) dio el producto deseado tifluorometilpiridazinil tetrahidro-isoquinolina (338 mg, 58% en 2 pasos) : H NMR (CDC13, 300 MHz) XH NMR (CDCl3, 500 MHz) 58.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (ddr J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J" = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 6. 94 (d, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H) , 1.66 (s, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) ; ESI MS m/z 453 [M + H] + .

Paso F: La trifluorometilpiridazinil tetrahidro-isoquinolina (153 rag) del Paso E se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna Chiralcel OJ, usando heptano/etanol/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para dar el (-) -enantiómero ( [a] 25D -51.0° (c 0.10, metanol) ) y el ( + ) -enantiómero ( [a] 2 D +33.2° (c 0.10, metanol)).

Ejemplo 11 - Preparación de 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 7 - (6 - (trifluorome il) piridazin- 3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato Paso A: A una solución de 3 -metoxibenzaldehído (180 g, 1.32 mol) en metanol (1 L) se agregó 40% de una solución acuosa de metilamina (113 mi, 1.31 mol), seguido por 1 hora de agitación a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (75 g, 1.98 mol) en porciones a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La solución se concentró hasta un volumen menor y luego se diluyó con agua (200 mL) y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (500 mL 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar la N-metilbencilamina bruta (220 g, cuantitativa) como un aceite incoloro, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 57.23 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 6.92-6.88 (m, 2H) , 6.81- 6.78 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.07 (amplio s , 1H) .

Paso B: A una solución de la amina anterior (6.2 g, 41.00 mmol) del Paso A en cloruro de metileno (100 mL) se agregó bromuro de 3 , 4 -diclorofenacilo (10.0 g, 37.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora antes de la adición de trietilamina (5.20 mL, 37.31 mmol), seguido de 1 hora de agitación a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y luego la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (75 mL 3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar 1- (3 , 4 -diclorofenil ) -2- ( ( 3 -metoxibencil ) (metil ) amino) etanona (15.08 g) como un aceite amarillo claro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J" = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.0; 2.5 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) .

Paso C: A una solución de cetona (~37 mmol) del Paso B en metanol (150 mL) , se agregó borohidruro de sodio (2.11 g, 55.79 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción primero se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (300 mL 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el alcohol bruto (14.14 g) como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.16 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz , 1H) , 6.90-6.81 (m, 3H) , 4.70-4.65 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.54-2.49 (ra, 2H) , 2.32 (s, 3H) .

Paso D: A una solución del alcohol (-37 mmol) del Paso C en cloruro de metileno (200 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 235 mol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 28 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de una solución de NaOH 6N hasta llegar a pH~9. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1:1 a 1:1:2 de diclorometano/hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 4- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-2-metil-l, 2 , 3,4-tetrahidroisoquinolina (7.0 g, 59% en 3 pasos) como un aceite amarillo: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J- = 2.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 8.5; 3.0 hz , 1H) , 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.16-4.11 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.67-3.59 (m, 2H) , 2.92 (dd, J = 11.5; 5.5 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 11.5; 7.0 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) . El isómero 5-metoxi no deseado también se aisló (1.20 g, 10% en 3 pasos).

Paso E: La 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -7-metoxi-2-metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina racémica (7.0 g) del Paso D anterior se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK AD, usando heptano/2 -propanol/dietilamina 80:20:0.1 como eluyente) para proporcionar el (+) -enantiómero ([a]25D +31.9° (c 0.49, metanol) ) (3.68 g) como un aceite incoloro y el (-) -enantiómero (3.99 g) como un aceite incoloro .

Paso F: Una solución de (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-2-metil-l, 2 , 3, 4 -tetrahidroisoquinolina (3.68 g, 11.42 mmol) en una mezcla de ácido acético (20 mL) y 48% de solución de ácido bromhídrico acuoso (50 mL) se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción helada se basificó con una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de alrededor de 8-9 y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el alcohol bruto (2.6 g) como un sólido amarillo. ?? NMR (500 MHz , CDC13) d 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 6.54 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.49 (amplio s, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.56 (d, J" = 15.0 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 11.5; 5.7 Hz , 1H) , 2.52 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) .

Paso G: A una solución del fenol del Paso F anterior (2.1 g, 6.81 ramol) y piridina (0.72 mL, 8.85 ramol) en diclorometano (60 mL) se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (1.37 mL, 8.14 mmol) a -78 °C. La reacción se dejó calentar hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el triflato bruto como un aceite amarillo. XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.03-6.98 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.19-4.15 (m, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 2.96 (dd, J = 11.7; 5.5 Hz, 1H) , 2.60 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) .

Paso H: Una mezcla del triflato del Paso G anterior (-6.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (2.07 g, 8.15 mmol) y acetato de potasio (2.05 g, 20.8 mmol) en sulfóxido de dimetilo (35 mL) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó 'dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio(II) (0.40 g, 0.55 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó con I argón y luego se calentó hasta 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo (150 mL) . La solución resultante se lavó con agua (40 mL 2 veces) , salmuera (40 mL 1 vez) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y, se concentró al vacío. Una columna de cromatografía ultrarrápida de purificación (eluyente diclorometano/hexanos/acetato de etilo 1:1:1 a 1:1:2) proporcionó el éster de boronato deseado (2.6 g, 91% en 2 pasos) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, CDC13) ? 7.55 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 6.5 Hz , 1H) , 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H) , 2.56 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) .

Paso I: A una solución del éster de boronato (2.6 g, 6.22 mmol) del paso F y la esponja de protones (2.6 g, 12.1 mmol) en dicloroetano (80 mL) a 0°C se agregó cloroformato de 1-cloroetilo (2.4 mL, 22.1 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se sometió a reflujo durante 40 minutos y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyente diclorometano/hexanos/acetato de etilo 1:1:1) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol (160 mL) , se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se concentró al vacío para proporcionar la 4- (3 , 4-diclorofenil) -7-(4,4,5, 5-tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como una espuma parda.

Paso J: Una solución del producto del Paso I (-6.2 mmol) , (Boc)20 (3.60 g, 16.4 mmol) , trietilamina (1.5 mL, 10.7 mmol) y DMAP (0.26 g, 2.20 mmol) en diclorometano (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de agua (50 mL) , luego la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columnas (eluyente, de 47.5:47.5:5 a 1:1:1 diclorometano/hexanos/acetato de etilo) dio la tetrahidroisoquinolina protegida con boc (1.82 g, 58% en 3 pasos) como una espuma blanca. NMR (500 MHz , CDC13) d 7.65 (S, 1H) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J" = 8.0 Hz , 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.95 (d, J" = 7.0 Hz , 1H) , 6.97-6.93 y 6.83-6.78 (m, 1H) , 5.01-4.95 y 4.48-4.43 (m, 1H) , 4.56-4.52 (m, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.83-3.44 (m, 2H) , 1.43 y 1.26 (2s, 9H) , 1.33 (s, 12H) .

Paso K: Se cargó un matraz seco con el producto del Paso J anterior (0.3 g, 0.59 mmol), 3-cloro-6- (trifluorometil) iridazina (0.17 g, 0.97 mmol), carbonato de cesio (0,48 g, 1,47 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (43 mg, 0,058 mmol) . El matraz se cubrió con argón, luego se agregaron DMF (10 mL) y agua (2 mL) seguido de una destrucción por ultrasonido corta. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción fría se diluyó con agua (40 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente, 47.5:47.5:5 a 45:45:10 diclorometano/hexanos/acetato de etilo) dio 4- (3,4-diclorofenil) -7- (6- (trifluorometil) piridazin-3-il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con Boc (0.30 g, 97%) como un sólido tostado.

Paso L: Una solución de 4 - (3 , 4 -diclorofenil) - 7 - (6 - (trifluorometil) iridazin-3 -il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con Boc (0.29 g, 0.55 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (1.5 mL) en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con etanol frío y hexanos, luego se secó en un horno de vacío para proporcionar el material de partida como una sal de HC1. El sólido y el filtrado se combinaron, concentraron al vacío y disolvieron en una mezcla de TFA (~ 10 mL) y diclorometano (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL) y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH~9. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (40 mL 2 veces) . Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. Una purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente: 98:1.8:0.2 a 96:3.6:0.4 a 90:9:1 de diclorometano/metanol/cloruro de amonio) dio 4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -7 - (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (192 mg, 82%) como un sólido blanco, [ ta] 25D +35.3° (c 0.15, metanol) ] .

Paso M: A una solución de 4- (3 , -diclorofenil) -7- (6- ( rifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (176 mg, 0.41 mmol) del Paso L en una mezcla de metanol y agua se agregó ácido L-tartárico (62 mg, 0.41 mmol) . La solución así obtenida se congeló y liofilizó durante la noche para proporcionar la sal de L-tartrato correspondiente (196 mg, 81%, HPLC del área bajo la curva >99%) como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz , CD30D) d 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz , 1H) , 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.66-4.61 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.80 (dd, J = 12.5; 6.0 Hz, 1H) , 3.49-3.42 (m, 1H) . ESI MS m/z 424 [M+H] + . Anal, calculado para C^H^ClaFaNB'CíHgOe'HzO : C, 48.66; H, 3.74; N, 7.09.

Encontrado: C, 48.67; H, 3.7; N, 6.89.

Ejemplo 12 - Preparación de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -7 - (6 -(difluorometoxi) piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato Paso A: Se cargó un matraz seco con el éster de boronato (0.3 g, 0.59 mmol) del Paso J del Ejemplo 11, 3-cloro-6- (difluorometoxi) piridazina (0,16 g, 0.97 mmol), carbonato de cesio (0,48 g, 1,47 mmol) y dicloro[l,l-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (43 mg, 0,058 mmol) . El matraz se cubrió con argón, luego se agregaron DMF (10 mL) y agua (2 mL) seguido de una destrucción por ultrasonido corta. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La reacción fría se diluyó con agua (40 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente, 47.5:47.5:5 a 45:45:10 diclorometano/hexanos/acetato de etilo) dio 4- (3,4-diclorofenil ) - 7- (6 - (difluorometoxi )piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con Boc (286 mg, 93%) como una espuma blanca.

Paso B: Una solución de 4 - (3 , 4 -diclorofenil) -7 -( 6 - (difluorometoxi)piridazin-3-il) -1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con Boc (286 mg, 0,54 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (1.5 mL) en etanol (6 mL) se ágitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad al vacío. El jarabe así obtenido se diluyó con diclorometano (20 mL) y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (-20 mL) hasta pH 8-9. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (40 mL 3 veces) y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. Una purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyente, 98:1.8:0.2 a 95:4.5:0.5 a 90:9:10 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) y HPLC preparativa dio 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi) piridazin-3-il) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (129 mg, 56%) como un sólido amarillo claro, [ [a] 25D +7.8° (c 0.11, metanol)].

Paso C: A una solución del producto anterior (97 mg, 0.23 mmol) del Paso B en una mezcla de metanol y agua se agregó ácido L-tartárico (34 mg, 0,23 mmol) . La solución así obtenida se congeló y liofilizó durante la noche para dar 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi ) piridazin- 3 - il ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina, L-tartrato (115 mg, 87%, HPLC del área bajo la curva >99%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz , CD3OD) d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.90-7.88 (m, 1H) , 7.75 (t, J = 72.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.22 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.61-4.54 (m, 2H) , 4.49 (d. J = 16.0 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.76 (dd, J" = 12.5; 6.0 Hz, 1H) , 3.46-3.40 (m, 1H) . ESI MS m/z 422 [M+H] + . Anal, calculado para C2o lsCl2F2^zO*CiY{60& C, 50.37; H, 3.70; N, 7.34. Encontrado: C, 50.66; H 3.88; N, 7.36 Ejemplo 13 - Preparación de 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -7- (6-aminopiridazin-3 -il) -1 , 1-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó 3-amino-6-cloropiridazina (420 mg, 3.23 mmol) a una mezcla de 4 - (3 , 4 -diclorofenil) -7 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) - 1 , 1-dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (700 mg, 1.68 mmol) que se preparó en el Paso D del Ejemplo 10, carbonato de cesio (1.58 g, 4.85 mmol) en DMF (50 mL) y agua (10 mL) . La mezcla de reacción se desoxigenó con argón. Se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio(II) (66 mg, 0,081 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (0 a 100% de solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:9:1 en diclorometano) dio 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6-aminopiridazin-3 -il) -1 , 1-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (387 mg, 60% en 2 pasos) : NMR (CDC13, 500 MHz) XH NMR (CDCl3, 500 MHz) 58.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.64-7.54 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-6.90 (m, 2H) , 6. 82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H),4.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H) , 1.64 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) ; ESI MS m/z 399 [M+H] + .

Ejemplo 14 - Preparación de 2- (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) benzonitrilo, sal de trifluoroacetato Paso A: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4-(3,4 -diclorofenil) -2-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -ilo (100 mg, 0.23 mmol) que se preparó en el Paso G del Ejemplo 11, ácido ' 2 -cianofenilborónico (51 mg, 0.35 mmol) y carbonato de cesio (225 mg, 0.69 mmol) en agua (1 mL) y N, N-dimetilformamida (2 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó aducto de diclorometano [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (8 mg, 0.01 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía preparativa de capa fina (hexanos/acetato de etilo 1:4) para dar 2- (4- (3,4-diclorofenil) -2-metil-l, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) benzonitrilo (57 mg, 63%) como un sólido pardo: ESI MS m/z 393, 395 [M + H]+.

Paso B: A una solución helada de 2- (4- (3,4-diclorofenil ) -2-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)benzonitrilo (57 mg, 0.14 mmol) y N1 , N1 , N3 , W8-tetrametilnaftaleno-1, 8-diamina (30 mg, 0.14 mmol) en 1,2-dicloroetano (3mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0.03 mL, 0.28 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó N1 , N1 , N8 , N8 - tetrametilnaftaleno-1, 8-diamina (30 mg, 0.14 mmol) y cloroformato de 1-cloretilo adicional (0.03 mL, 0.28 mmol) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1). El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, concentró y purificó por HPLC semi -preparativa seguida por liofilización para dar 2- (4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) benzonitrilo, sal de trifluoroacetato (18 mg, 26%) como un sólido pardo: ¾ NMR (CD30D, 500 MHz) 67.85 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz , 1H) , 7.77-7.73 (m, 1H) , 7.60-7.48 (m, 6H) , 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.64 (d, J" = 16.0 Hz , 1H) , 4.62 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 3.84 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 12.6, 10.9 Hz , 1H) ; ESI MS m/z 379 [M + H] + .

Ejemplo 15 - Preparación de 3- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - il) benzonitrilo, sal de trifluoroacetato Siguiendo el procedimiento de los Pasos A y B del Ejemplo 14, trifluorometansulfonato de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo (100 mg, 0.23 mmol) , ácido 3 -cianofenilborónico (51 mg, 0.35 mmol) , carbonato de cesio (225 mg, 0.69 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (8 mg, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) y agua (1 mL) seguido por N-des-metilación con N1 , N1 , N8 , N8-tetrametilnaftalen-1 , 8-diamina (52 mg, 0.24 mmol) y cloroformato de 1-cloretilo (0.08 mL, 0.72 mmol) dio 3 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinol in- 7 - il ) benzonitrilo , sal de trifluoroacetato (38 mg, 33%, 2 pasos) como un sólido blanquecino: XH NMR (CD30D, 500 Hz) 58.01 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.97-7.95 (m, 1H) , 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.66-7.63 (m, 2H) , 7.60 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.65-4.52 (m, 3H) , 3.83 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.51 (dd, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 379 [M + H] + .

Ejemplo 16 - Preparación de 4 - (3 , 4 -diclorofenil )- 7- (4 -(metilsulfonil ) fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina, sal de trifluoroacetato Paso A: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4-(3 , 4 -diclorofenil) -2-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -ilo (300 mg, 0.68 mmol) del Paso G del Ejemplo 11, ácido 4-(metilsulfonil) fenilborónico (176 mg, 0.88 mmol), bromuro de potasio (243 mg, 2.04 mmol) e hidróxido de potasio (114 mg, 2.04 mmol) en tolueno (7 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (35 mg, 0.03 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 80 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano/metanol (9:1) , y se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo) para dar 4- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metil-7- (4- (metilsulfonil) fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (72 mg, 24%) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 446 [M + H] + .

Paso B: A una solución helada de 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -2-metil-7- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (70 mg, 0,16 mmol) y N1 , N1 , N3 , N8-tetrametilnaftaleno-1 , 8-diamina (69 mg, 0,32 mmol) en 1,2-dicloroetano (3mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,07 mL, 0,64 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1) . El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, concentró y purificó por HPLC semi -preparativa seguida por liof ilización para dar 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -7- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, sal de trifluoroacetato (58 mg, 66%) como un sólido blanco: 1H NMR (CD30D, 500 MHz) 68.04 (dd, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J" = 8.2 Hz, 1H) , 4.68-4.53 (m, 3H) , 3.83 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.52 (dd, J = 12.5, 10,8 Hz, 1H) , 3.15 (s, 3H) ; ESI MS m/z 432 [M + H] + .

Ejemplo 17 - Preparación de 1 - (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridin-2- (1H) -ona, sal de L-tartrato Paso A: A una mezcla de 7-bromo-4 - (3 , 4 -diclorofenil ) - 2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (500 mg, 1.35 mmol) que se preparó siguiendo el método similar descrito en los Pasos A a C de Ejemplo 1 partiendo de 2-bromo-l- (3 , 4-diclorofenil ) etanona y 1- (3-bromofenil) -N-metilmetanamina, piridin-2-ol (154 mg, 1.62 mmol) , N,N- dimetiletilendiamina (58 µ?, 0.54 mmol) y fosfato de potasio (572 mg, 2.69 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se agregó yoduro de cobre (1) (51 mg, 0.27 mmol) . La mezcla se desgasificó con argón y luego se calentó hasta 110 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (25 mi 2 veces) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar 1- (4- (3 , 4-diclorofenil) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) iridin- 2 (1H) -ona (37 mg, 7%) : ESI MS m/z 385 [M + H] + .

Paso B: Se usó un procedimiento similar al del Paso B del Ejemplo 29 para desmetilar 1- (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -2 -metil-1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -il ) piridin- 2 ( 1H) -ona . Se obtuvo la base libre deseada y se usó un procedimiento similar al del Paso C del Ejemplo 2 (con excepción de que se usó CH3CN en vez de MeOH como solvente) para obtener l-(4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridin-2(lH)-ona, sal de L-tartrato (18 mg, 50%) como un polvo blanco: 1H NM (CD3OD, 500 Hz) 57.64-7.59 (ra, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.28-7.23 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0, 1H) , 6.50-6.48 (m, 1H) , 4.55-4.52 (m, 2H) , 4.42-4.40 (m, 3.3H) , 3.75-3.74 (m, 1H) , 3.44-3.41 (m, 1H) ; ESI MS m/z 371 [M + H]+.

Ejemplo 18 - Preparación de 2- (4 -( 3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3- (2H) -ona, sal de L-tartrato Paso A: Se usó un procedimiento similar al del Paso A del Ejemplo 17 para acoplar 7-bromo-4- (3 , 4-diclorofenil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con piridazin-3 (2H) -ona. Se obtuvo 2- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) iridazin-3 (2H) -ona en 23% de rendimiento como una espuma blanquecina: ESI MS m/z 386 [M + H]+.

Paso B: Se usó un procedimiento similar al del Paso B del Ejemplo 29 para desmetilar 2 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -2 -metil-1 ,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7 -il) piridazin-3 (2H) -ona . Se obtuvo la base libre deseada y se usó un procedimiento similar al del Paso C del Ejemplo 2 (con excepción de que se usó CH3CN en vez de MeOH como solvente) para obtener 2- (4- (3,4 -diclorofenil ) -1,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7 -il) piridazin-3 {2H) -ona, sal de L-tartrato (48 mg, 50%) como un polvo blanco: XH NMR (CD3OD, 500 MHz) 58.05-8.03 (m, 1H) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.50-7.44 (m, 3H) , 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.56-4.53 (m, 2H) , 4.44-4.41 (m, 3.1H) , 3.77-3.73 (m, 1H) , 3.44-3.40 (m, 1H) ; ESI MS m/z 372 [M + H]+.

Ejemplo 19 - Preparación de 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (piridin-2-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -6 - fluoro-2 -metil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (500 mg, 1,1 mmol) que se preparó de acuerdo con el procedimiento del Paso F del Ejemplo 26, 5-bromopiridina (0.21 mL, 2.2 mmol) y carbonato de cesio (1,08 mg, 3,3 mmol) en agua (3 mL) y iV, N-dimetilformamida (10 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (44 mg, 0,06 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2,5 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 9:1 a acetato de etilo, luego cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:10:1) para dar 4- (3,4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (piridin-2-il ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (282 mg, 65%) como un aceite pardo: ESI MS m/z 387, 389 [M + H] + .

Paso B: A una solución helada de 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-2 -metil-7- (piridin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (282 mg, 0,73 mmol) y N1 , N1 , N8 , N8-tetrametilnaftaleno-1 , 8-diamina (313 mg, 1,46 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,32 mL, 1,46 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1). El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, concentró, neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, y luego se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:10:1) para dar 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (piridin-2-il) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina como un aceite amarillo (13 mg, 5%) : XH NMR (CDCl3, 500 MHz) 58.72 (d, J = 4.7 Hz , 1H) , 7.77-7.75 (m, 3H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.27-7.24 (m, 2H) , 6.99 (dd, J" = 8.3, 2.0 Hz , 1H) , 6.68 (d, J = 11.9 Hz , 1H) , 4.21-4.07 (m, 3H) , 3.41 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H) , 3.05 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 373 [M + H]+.

Ejemplo 20 - Preparación de 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (6-metilpiridazin-3 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Siguiendo el procedimiento del Paso A y el Paso B del Ejemplo 19, 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (500 mg, 1.1 mmol) , 3-cloro-6-metilpiridazina (282 mg, 2.2 mmol), carbonato de cesio (1.08 mg, 3.3 mmol) y dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (44 mg, 0.06 mmol) en N, N-dimetilformaraida (10 mL) y agua (3 mL) seguido por N-desmetilación con N1 , N1 , iV8 , N8- tetrametilnaftaleno- 1 , 8-diamina (471 mg, 2.2 mmol) y cloroformato de 1-cloretilo (0.48 mL, 4.4 mmol) dio 4 - (3 , 4 -diclorofenil) -6-fluoro- 7 - ( 6 -metilpiridazin-3-il) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina (15 mg, 3%, 2 pasos) como un sólido verde: XH NM (CDC13, 500 MHz) 57.95 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.83 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (m, 3H) , 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz , 1H) , 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23-4.09 (m, 3H) , 3.42 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz , 1H) , 2.77 (s, 3H) ; ESI MS m/z 388, 390 [M + H] + .

Ejemplo 21 - Preparación de 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro- 7 - (6 -metoxipiridazin-3 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de trifluoroacetato Siguiendo el procedimiento del Paso A y el Paso B del Ejemplo 19, 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6 -fluoro- 2 -metil - 7 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (500 mg, 1.1 mmol) , 3-cloro-6-metoxipiridazina (318 mg, 2.2 mmol), carbonato de cesio (1,08 g, 3.3 mmol) y dicloro [1, 1-bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio (II) (44 mg, 0.06 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y agua (3 mL) seguido por N-desmet ilación con N1 , N1 , N8 , iV8- etrametilnaftaleno- 1 , 8-diamina (26 mg, 0,12 mmol) y cloroformato de 1-cloretilo (0,04 mL, 0,36 mmol) dio luego de la purificación por HPLC semi-preparativa y liofilización 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) -6 - fluoro-7-(6-metoxipiridazin-3-il) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina , sal de trifluoroacetato (33 mg, 6%, 2 pasos) como un sólido blanco: XH NMR (CD3OD, 500 MHz) 57.95 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz , 1H),7.86 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.28-7.25 (ra, 2H) , 6.82 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 4.63-4.53 (m, 3H) , 4.16 (s, 3H) , 3.83 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H) , 3.55-3.50 (m, 1H) ; ESI MS m/z 404 [M + H] + .

Ejemplo 22 - Preparación de 4 6- (4- (3 , 4-diclorofenil) - 6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3- (2H) -ona, sal de trifluoroacetato Una mezcla de 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (6-metoxipiridazin-3 - il)-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina, sal de trifluoroacetato (20 mg, 0.04 mmol, producto del Paso B del Ejemplo 21) y ácido bromhídrico (acuoso, 48%) se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC semi -preparativa seguido por liofilización para dar 4 6- (4- (3,4-diclorofenil) -6- fluoro- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3 (2H) -ona, sal de trifluoroacetato (16 mg, 80%) como un sólido blanco: H NMR (CD30D, 500 MHz) 57.84 (dd, J" = 9.9, 2.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J. = 7.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8:3 Hz , 1H) , 7.52 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.67-4.49 (m, 3H) , 3.81 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz , 1H) ; ESI MS m/z 390 [M + H]+.

Ejemplo 23 - Preparación de 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (3- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Siguiendo el procedimiento del Paso A y el Paso B del Ejemplo 19, 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-7- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (500 mg, 1.1 mmol) , l-bromo-3- (metilsulfonil ) benceno (517 mg, 2.2 mmol), carbonato de cesio (1.08 g, 3.3 mmol) y dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (44 mg, 0.06 mmol) en N, iV-dimetilformamida (10 mL) y agua (3 mL) seguido por N-desmetilación con N1 , N1 , W8 , í^-tetrametilnaftaleno- 1 , 8-diamina (240 mg, 1.12 mmol) y cloroformato de 1-cloretilo (0.31 mL, 2.8 mmol) dio luego de la purificación por HPLC preparativa seguida por cromatografía preparativa de capa fina (dietil éter/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:10:1) 4-(3,4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (3- (metilsulfonil) fenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (38 mg, 15%) como un aceite incoloro: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 58.10 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.'84 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.65 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.20-4.09 (m, 3H) , 3.43 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.07 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H) , 2.04 (br s, 1H) ; ESI MS m/z 450 [M + H]+.

Ejemplo 24 - Preparación de 4- (4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il) benzamida Paso A: A una solución helada de trifluorometansulfonato de 4- (3 , 4-diclorofenil) -2-metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - ilo (1,0 g, 2,3 mmol) y N1 , w í^^-te rametilnaftaleno- 1 , 8-diamina (493 mg, 2,3 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (25mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,75 mL, 6,9 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1) . El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (50 mL) y se calentó luego hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, concentró, neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, y luego se purificó por cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo) para dar trifluorometansulfonato de 4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -ilo (455 mg, 46%) como un aceite pardo: ESI MS m/z 426 [M + H] + .

Paso B: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4- (3,4 -diclorofenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - ilo (225 mg, 0.53 mmol), ácido 4 -carbamoilfenilborónico (132 mg, 0.8 mmol) y carbonato de cesio (521 mg, 1.6 mmol) en agua (2 mL) y N, N-dimetilformamida (4 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó [1 , 1-bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio(II) (22 mg, 0.03 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por HPLC semi-preparativa seguido por liof ilización para dar 4- (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) benzamida (19 mg, 7%) como un aceite amarillo: H NMR (CD30D, 500 MHz) 57.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.67-4.53 (m, 3H) , 3.82 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H) , 3.51 (dd, J = 12.5, 10.9 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 397 [M + H] + .

Ejemplo 25 - Preparación de 4- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7- il ) -3 , 5 -dimet ilisoxazol Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24, trifluorometansulfonato de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-ilo (225 mg, 0.53 mmol) , ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico (114 mg, 0.8 mmol) , carbonato de cesio (521 mg, 1.6 mmol) y dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (22 mg, 0.03 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) y agua (2 mL) dieron 4- (4-(3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -3,5-dimetilisoxazol (95 mg, 48%) como un aceite pardo: XH NMR (CD3OD, 500 Hz) 67.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.13-7.08 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.24-4.05 (m, 3H) , 3.39 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H) , 3.01 (dd, J = 12.9, 8.3 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) ; ESI MS m/z 373 [M + H]+.

Ejemplo 26 - Preparación de 4 - (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -6 -fluoro-1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) benzamida, sal de L- tartrato Paso A: A una solución de 1- (4-fluoro-3-metoxifenil) -N-metilmetanamina (0.9 g, 5.39 mmol) en etanol (8.0 mL) se agregó carbonato de potasio (0.6 g, 4.48 mmol) y 2-bromo-l- (3 , 4-diclorofenil) etanona (1.2 g, 4.48 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y luego se agregó borohidruro de sodio (0.2 g, 5.83 mmol) a esta en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío. La lechada obtenida se inactivo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL 2 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 1:1 a 1:9) para proporcionar 1- (3 , 4-diclorofenil) -2- ( (4-fluoro-3-metoxibencil) (metil) amino) etanol (1.9 g) : 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.45 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.39 (d, J = 3.0 Hz , 1H) , 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 7.05 - 7.01 (m, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.81 - 6.78 (m, 1H) , 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.98 (br.s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.47 (d, J = 13.0 Hz , 1H) , 2.50 (d, J = 7.0 Hz , 2H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI MS m/z 358 [M+HJ + .

Paso B: A una solución del alcohol (1.1 g, 2.93 mmol) del Paso A anterior en cloruro de metileno (10.0 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.5 mL-, 0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se inactivo a 0 °C por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 7:3 a 1:9) para proporcionar 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-f luoro-7-metoxi-2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolina (1.0 g, 98%) : XH NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J" = 12.0 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 2.92 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H) , 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz , 1H) , 2.41 (s, 3H) ; ESI MS m/z 340 [M+H] + .

Paso C: El 7-metoxi tetrahidroisoquinol racémico del Paso B anterior (8.5 g) se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK AD, usando heptano/isopropanol/dietilamina 80:20:0.1 como eluyente) para dar (+) enantiómero (4.0 g) y (-) enantiómero (4.0 g) .

Paso D: A una solución de (+ ) 7-metoxitetrahidroisoquinolina del1 Paso C anterior (3.4 g, 11.70 mmol) en ácido bromhídrico (90 mL, 48% de solución en agua) se agregó ácido acético (48 mL) . La solución de reacción se agitó a 110 °C durante la noche en nitrógeno y luego se concentró a presión reducida. La solución resultante se inactivo con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano , se secó sobre sulfato de sodio acuoso y se concentró a presión reducida para dar el fenol deseado (3.6 g, bruto) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: XH NMR (MeOD, 500 MHz) 57.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.67 - 3.53 (m, 2H) , 3.01 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H) , 2.52 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz , 1H) , 2.40 (s, 3H) ; ESI MS m/z 326 [M+H] + .

Paso E: A una solución del fenol (2.5 g, 7.79 mmol) del Paso D anterior en diclorometano (30 mL) a 0 °C se agregó piridina (0.8 mL, 10.12 mmol) seguido por la adición lenta de anhídrido trifluorometansulfónico (1.4 mL, 8.18 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el triflato deseado (3.5 g) como un aceite amarillo: XH NM (CDC13, 500 MHz) 57.39 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 2.95 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz , 1H) , 2.58 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) .

Paso F:. A una mezcla de triflato (3.5 g, 7.57 mmol) del Paso E anterior se agregaron bis (pinacolato) diboro (2.3 g, 9.09 mmol) y acetato de potasio (2.2 g, 22.72mmol) en DMSO (100.0 mL) . La solución de reacción se purgó con argón durante 10 minutos y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (0,5 g, 0,61 mmol) a la misma. La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 90:9:1) para dar el éster de borotano deseado ( 0.1 g, 3%) : XH NMR (CDCl3, 500 MHz) 57.48 (d, J = 6.0 Hz , 1H) , 7.37 - 7.34 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.56 - 6.51 (m, 1H) , 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.69 -3.53 (m, 2H) , 2.96 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz , 1H) , 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) .

Paso G: Una mezcla de 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,0 g, 2,3 mmol) , 4 -bromobenzamida (690 mg, 3.45 mmol) y carbonato de cesio (2,25 g, 6,9 mmol) en agua (6 mL) y N, N-dimetilformamida (20 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (88 mg, 0,12 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 7:3 a acetato de etilo, luego acetato de etilo a acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:9:1) para dar 4 - (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -6 - fluoro-2 -metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) benzaraida (423 mg, 43%) como un sólido pardo: ESI MS m/z 429 [M + H] + .

Paso H: Una mezcla de 4 - ( 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6 - fluoro-2 -metil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7 - il ) benzamida (490 mg, 1.1 mmol) , dicarbonato de di- tere-butilo (1.2 g, 0.65 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (13 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (hexanos a hexanos/acetato de etilo 1:1) dio 4- (4- (3,4-diclorofenil ) - 6 - fluoro- 2 -metil - 1 ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -il) benzamida protegida con bis-Boc (59 mg, 76%) como un aceite amarillo claro: ESI MS m/z 628 [M + H] + .

Paso I: A una solución helada de 4- (4- (3,4-diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolin-7 -il) benzamida protegida con bis-Boc (515 mg, 0,82 mmol) y N1,N1,iVs,iV8-tetrametilnaftaleno-l, 8-diamina (527 mg, 2,46 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (15mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,27 mL, 2,46 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó hasta 40 °C 2 horas. La mezcla se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1). El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) , se agitó durante 2 horas, se concentró y purificó por HPLC semi -preparativa , y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo para dar 4- (4- (3,4-diclorofenil) -6-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)benzamida como un sólido blanquecino (95 mg, 28%). Una mezcla de 4 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -6- fluoro-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il ) benzamida (20 mg, 0.05 mmol) y ácido L tartárico (7 mg, 0.05 mmol) en acetonitrilo y agua se liofilizó para dar 4 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il ) benzamida, sal de L-tartrato (29 mg, 100%) : ? NMR (CD3OD, 500 MHz ) 57.96 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H) , 7.67-7.65 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.58-4.44 (m, 3H) , 4.43 (s, 2.6H), 3.80-3.75 (m, 1H) , 3.45-3.40 (m, 1H) ; ESI S m/z 415 [M + H] +.

Ejemplo 27 - Preparación de 5- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il ) irazin-2 -amina , sal de trifluoroacetato Paso A: A una solución helada de 4 -( 3 , 4 -diclorofenil ) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (3,46 g, 10,7 mmol, preparado en el Paso D del Ejemplo 11) y N1 , IV1 , N8 , N8-tetrametilnaftaleno-1 , 8 -diamina (2,3 g, 10,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (2,4 mL, 21,4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y filtró luego a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1) . El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (100 mL) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se neutralizó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado para dar 4- (3,4-diclorofenil ) -7-metoxi-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina (2. £5 g, 80%) como un aceite pardo: K NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 57.53 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H) , 9.71-6.67 (m, 3H) , 4.07-4.00 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.22 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz , 1H) , 2.92 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz , 1H) .

Paso B: A una solución helada de 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (2.65 g, 8.6 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.8 mL, 10.3 mmol) en diclorometano (80 mL) se agregó lentamente una solución de cloruro de 2-nitrobenceno-l-sulfonilo (2.1 g, 9.5 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se inactivo con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos a acetato de etilo) para dar 4- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-2-(2 -nitrofenilsulfonil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (3.39 g, 80%) como un sólido amarillo: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 57.80 (dd, J = 8, 1.3 Hz , 1H) , 7.67-7.63 (m, 1H) , 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.56 (d, J" = 16.0 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.63 (dd, J" = 13.1, 5.5 Hz , 1H) .

Paso C: A una solución a 78 °C de 4- (3 , 4 -diclorofenil) - 7-metoxi-2- (2 -nitrofenilsulfonil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3.39 g, 6.88 mmol) en diclorometano (70 mL) se agregó tribromuro de boro (3.25 mL, 34.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se calentó hasta 0 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivo con agua lentamente y luego la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -2- ( 2 -nitrofenilsulfonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ól (3.25 g, 98%) como un sólido amarillo: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 57.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.67-7.63 (m, 1H) , 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.68-6.65 (m, 2H) , 4.88 (s, 1H) , 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 16.1 Hz , 1H) , 4.16 (dd, J" = 4.9, 4.9 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H) .

Paso D: A una solución a 20 °C de 4- (3 , 4-diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (2,0 g, 4,18 mmol) y piridina (0.37 mL, 4.6 mmol) en diclorómetaño (40 mL) se agregó anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (0,77 mL, 4,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos a hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar trifluorometansulfonato de 4- (3 , 4-diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo (2 , 03 g, 80%) como un sólido blanquecino: ¾ MR (CDC13, 500 MHz) 57.86 (dd, J" = 8.0, 1.3 Hz, 1H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.63-7.56 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J" = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.64 (d, J" = 16.5 Hz, 1H) , 4.27 (dd, J" = 5.2, 5.2 Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H) , 3.62 (dd J = 13.4, 6.2 Hz, 1H) .

Paso E: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4- (3 , 4-diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -1,2,3,4-, tetrahidroisoquinolin-7 -ilo (2,0 g, 3,27 mmol), bis (pinacolato) diboro (914 mg, 3.6 mmol) y acetato de potasio (963 mg, 9.81 mmol) en dimetilsulfóxido (15 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó aducto de diclorometano de [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (131 mg, 0,16 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 80 °C durante 2,5 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 4- (3 , 4-diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil ) -7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un aceite pardo que se usó sin purificación: ESI MS m/z 589 [M + H]+.

Paso F: Una mezcla de 4- (3 , 4-diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (300 mg, 0,51 mmol), 5-bromopirazin-2 -amina (174 mg, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (490 mg, 1,5 mmol) en agua (1,5 mL) y N, N-dimetilformamida (5 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó aducto de diclorometano de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (24 mg, 0,03 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo 9:1) para dar 5- (4- (3,4-diclorofenil ) -2 - (2 -nitrofenilsulfonil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) pirazin-2-amina (40 mg, 14%) como un aceite amarillo: ESI MS m/z 556 [M + H] + .

Paso G: 5- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) pirazin-2-amina (40 mg, 0.07 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) y etanol (2 mL) . Se agregaron tiofenol (0.04 mL, 0.35 mmol) y carbonato de potasio (77 mg, 0.56 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y concentró. El residuo se purificó por HPLC semi-preparativa dos veces seguido por liofilización para dar 5- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) pirazin-2-amina, sal de trifluoroacetato (14 mg, 40%) como un sólido amarillo: ¾ NM (CD3OD, 500 MHz) 58.36 (s, 1H) , 8.16 (s,, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 6.99 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 4.64-4.50 (m, 3H) , 3.81 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H) , 3.52-3.47 (m, 1H) ; ESI MS m/z 371 [M + H]+.

Ejemplo 28 - Preparación de 6- (4- (3 , 4 -diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il ) pirazin-2 -amina, sal de trifluoroacetato Siguiendo el procedimiento del Paso F y el Paso G del Ejemplo 27, 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -2- (2-nitrofenilsulfonil) -7-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (300 mg, 0.51 mmol) , 6-cloropirazin-2-amina (129 mg, 1.0 mmol) , carbonato de cesio (490 mg, 1.5 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[l,l-bis (difenilfosf ino) ferroceno] paladio (II) (24 mg, 0.03 mmol) en N, iV-dimetilformamida (5 mL) y agua (1.5 mL) seguido por la desprotección con tiofenol (0.02 mL, 0.2 mmol) y carbonato de potasio (44 mg, 0.32 mmol) dio 6 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) pirazin-2-amina, sal de trifluoroacetato (9 mg, 5%, pasos 2) como un sólido amarillo: H NMR (CD3OD, 500 MHz) 58.22 (br s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.90-7.88 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.49 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.66-4.51 (m, 3H) , 3.82 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H) , 3.54-3.49 (m, 1H) ; ESI MS m/z 371, 373 [M + H] + .

Ejemplo 29 - Preparación de (+) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (6- (trifluorometil ) piridazin-3 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina , sal de L-tartrato Paso A: Una mezcla de (+) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6- fluoro-2-metil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (350 mg, 0,80 mmol, preparado en el Paso F del Ejemplo 26) , 3 -cloro- 6- ( trifluorometil) piridazina (176 mg, 0.96 mmol) y carbonato de cesio (786 mg, 2.41 mmol) , en agua (0,8 mL) y N,N- dimetilformamida (4 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó aducto de diclorometano de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) (33 mg, 0,04 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con agua (10 mL 2 veces) , salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (373 mg, 28%) como un aceite pardo: ESI MS m/z 456 [M + H] + .

Paso B: A ( + ) -4 - (3 , 4 -diclorofenil) -6 -fluoro-2 -metil-7 - (6 - (trifluorometil ) iridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (320 mg, 0.70 mmol) y N1 , N1 , N3 , N8-tetrametilnaftalen- 1 , 8-diamina (299 mg, 0.70 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,15 mL, 1,4 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 mL) y se lavó con HCl 1N (10 mL) , agua (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se agregó metanol (15 mL) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo (30 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de aluminio 90:9:1) y TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de aluminio 90:9:1) . Al material obtenido en acetonitrilo (1.5 mL) se agregó ácido L-tartárico (9.2 mg, 0.06 mmol) en agua (5 mL) . La solución resultante se liofilizó para dar ( + )-4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3 - il) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato (47 mg, 11%) como un polvo blanco: H NMR (CD3OD, 500 MHz) 58.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz , 1H) , 6.85 (d, J = 11.5 Hz , 1H) , 4.59-4.48 (m, 3H) , 4.41 (s, 1.8H), 3.77-3.71 (ra, 1H) , 3.40-3.38 (m, 1H) ; ESI MS /z 442 [M + H] + .

Ejemplo 30 - Preparación de 4- (4- (4-clorofenil) -6-fluoro-1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) benzamida, sal de trifluoroacetato Paso A: Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4- (4-clorofenil) -6-fluoro-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo (695 mg, 1,64 mmol) que se preparó usando métodos similares descritos en el Paso A al Paso E del Ejemplo 26, partiendo de 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona, ácido 4-carbamoilfenilborónico (406 mg, 2.46 mmol) y carbonato de cesio (1.6 mg, 4.92 mmol) en agua (5 mL) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó [1 , 1-bis (difenilfosf ino) ferroceno] aladio (II) (59 mg, 0,08 mmol) . La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa seguido por cromatografía preparativa de capa fina (dietiléter/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:10:1) para dar 4- (4- (4-clorofenil) -6-fluoro-2 -met il-l ,2,3, 4 - tetrahidroisoquinolin-7- il) benzamida (204 mg, 32%) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 395 [M + H] + .

Paso B: Una mezcla de 4- (4- (4-clorofenil) -6-fluoro-2-metil- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolin-7 -il ) benzamida (50 mg, 0,13 mmol), dicarbonato de di- fcerc-butilo (142 mg, 0.65 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (1 mg, 0,01 mmol) en diclorometano (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina (hexanos/acetato de etilo 1:1) dio 4- (4- (4-clorofenil) -6 -fluoro-2 -met il-l , 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -il)benzamida protegida con bis-Boc (59 mg, 76%) como un aceite amarillo claro: ESI MS m/z 596 [M + H]+.

Paso C: A una solución helada de 4 - (4 - (4 -clorofenil ) -6 - fluoro-2 -metil - 1 , 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) benzamida protegida con bis-Boc (59 mg, 0,10 mmol) y N1 , N1 , N3 , N8-tetrametilnaftaleno- 1 , 8-diamina (64 mg, 0,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (2mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,03 mL, 0,30 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó hasta 40 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo/diclorometano 1:1:1). El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) , se agitó durante 2 horas, se concentró y purificó por HPLC semi-preparativa seguido por liofilización para dar 4- (4 - (4 -clorofenil ) -6- fluoro- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)benzamida, sal de trifluoroacetato (12 mg, 24%) como un sólido blanquecino: XH NMR (CD3OD, 500 MHz) 57.96 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H) , 7.65 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H) , 7.51 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J- = 7.0, 2.0 Hz , 2H) , 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.61-4.50 (m, 3H) , 3.83-3.79 (m, 1H) , 3.51-3.46 (m, 1H) ; ESI MS m/z 381 [M + H] + .

Ejemplo 31 - Preparación de (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi) iridazin-3 -il) -6-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato Paso A: Se usó un procedimiento similar al del Paso A del Ejemplo 29 para acoplar (+) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina con 3-cloro-6- (difluorometoxi) piridazina . Se obtuvo (+)-4-(3,4-diclorofenil ) -7- (6- (difluorometoxi) iridazin-3-il) -6-fluoro-2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina en 66% de rendimiento como un aceite pardo: ESI MS m/z 454 [M + H] + .

Paso B: Se usó un procedimiento similar al del Paso B del Ejemplo 29 para desmetilar (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi) piridazin-3 -il) -6-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina . Se obtuvo la base libre deseada y se usó un procedimiento similar al del Paso C del Ejemplo 2 para obtener ( + ) -4- (3 , 4 -diclorofenil.) - 7- (6- (difluorometoxi) piridazin-3 -il) -6 -fluoro- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, L-tartrato (70 mg, 24%) como un polvo blanco: U NM (CD3OD, 500 MHz) 58.13 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.89 (dJ" = 7.5 Hz , 1H) , 7.77 (t, J" = 72 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J" = 9.5 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz , 1H) , 6.80 (d, J" = 11.5 Hz, 1H) , 4.62-4.51 (m, 3H) , 4.43 (s, 2.25H) , 3.80-3.76 (m, 1H) , 3.45-3.41 (m, 1H) ; ESI MS m/z 440 [M + H] + .

Ejemplo 32 - Preparación de (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (pirazin-2-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina Paso A: Se usó un procedimiento similar al del Paso A del Ejemplo 29 para acoplar (+) -4- (3 , -diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-7- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -1, 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina con 2 -cloropirazina . Se obtuvo (+) -4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina en 47% de rendimiento como un aceite pardo: ESI MS m/z 388 [M + H] + .

Paso B: Se usó un procedimiento similar al del Paso B del Ejemplo 29 para desmetilar (+) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para obtener (+) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (pirazin-2-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (15 mg, 7%) como un residuo amarillo: XH NMR (CDC13, 500 MHz) 59.07 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.82 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.42 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.28-7.27 (m, 2H) , 7.02 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz , 1H) , 6.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.30-4.28 (m, 3H) , 3.56-3.53 (m, 1H) , 3.13-3.08 (m, 1H) ; ESI MS m/z 374 [M + H] + .

Ejemplo 33 - Preparación de 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, sal de tartrato Paso A: Una mezcla de 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo (332 mg, 0.66 mmol) del Paso H del Ejemplo 11, 3 , 6 -dicloropiridazina (149 mg, 0.90 mmol) , carbonato de cesio (860 mg, 2.64 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (27 mg, 0.03 mmol) se absorbió en DMF (2.5 mL) y agua (0.5 mL) . El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 80:20 a 20:80) dieron 7- (6-cloropiridazin-3-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 ( 1H) -carboxilato de tere-butilo (259 mg, 79%) como un sólido pardo: ½ NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.95-7.70 (m, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.02-6.85 (m, 1H) , 5.12-4.55 (m, 2H) , 4.20-4.15 (m, 1H) , 4.07-3.85 (m, 1H) , 3.78-3.66 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.24 (s, 6H) ; ESI MS m/z 490 [M+H] + .

Paso B: A una solución de 7 - ( 6 -cloropiridazin-3 - il ) -4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo (259 mg, 0.52 mmol) en etanol (15 mL) se agregó 10% de paladio sobre carbono (80 mg) e hidrato de hidrazina (128 mL, 2.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una cantidad adicional de hidrato de hidrazina (128 ttiL, 2.60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 horas 10% de paladio sobre carbono (80 mg) se agregó adicionalmente y el calentamiento continuo durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego de la concentración al vacío, el residuo se dividió entre diclorometano (50 mL) y solución de hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío dio el material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (95:5 a 50:50 de acetato de etilo/acetato de etilo: metanol : hidróxido de amonio, 80:18:2 v/v) para dar 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 7 - (piridazin-3-il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (144 mg, 77%): [oc]D = + 19,2 0 (0,06, metanol): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 9.15 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz , 1H) , 7.77 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 4.15-4.11 (m, 3H) , 3.44 (dd, J = 12.8 Hz, 5.5 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 13.0 Hz , 6.0 Hz, 1H) , 1.95 (br s, 1H) ; ESI MS m/z 356 [M+H]+.

Paso C: A una solución de 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (piridazin-3 -il ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (135 mg, 0,38 mmol) en metanol (2.5 mL) se agregó ácido L-tartárico (57 mg, 0,38 mmol). La mezcla se destruyó con ultrasonidos durante 5 minutos, se diluyó con agua (15 mL) , y se liofilizó para dar la sal de L-tartrato correspondiente (96 mg, 45%, HPLC del área bajo la curva 98,6%) como un sólido blanco. ?? NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.16 (dd, J = 5.0 Hz , 1.5 Hz , 1H) , 8.19 (dd, J = 8.8 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 9.0 Hz , 5.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 4.65-4.54 (m, 3H) , 4.43-4.41 (m, 2H) , 3.81 (dd, J" = 12.3 Hz , 5.5 Hz, 1H) , 3.47 (t, J = 12.5 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 356 [M+H] + . Anal, calculado C19H15C12N3«1.2C4H606«1.5H20: C, 50.74; H, 4.51; N, 7.46. Encontrado C 50.64, H, 4.36; N 7.47.

Ejemplo 34 - Preparación de 6- (4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-amina, sal de tartrato Se preparó 6 - (4 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) iridazin- 3 -amina (64 mg, 0.19 mmol) en metanol (3 mL) usando métodos similares descritos en el Paso K al Paso L del Ejemplo 11 partiendo de 4- (3,4-diclorofenil) -7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo y 6-cloropiridazin-3-amina . La sal de L-tartrato se preparó como un sólido blanco. 1H NMR (CD3C02D, 300 MHz) d 7.87 (a, 1H) , 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 8.7 Hz , 2H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.3 Hz , 1H) , 4.65-4.54 (m, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 3.78 (dd, J = 12.6 Hz, 5.7 Hz , 1H) , 3.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) ; ESI MS m/z 371 [M+H] + . Anal, calculado Ci9H16Cl2N4*l .2C4H606»1.75H20 : C, 49.04; H, 4.62; N, 9.61; encontrado C 49.07, H, 4.65; N 9.45.

Ejemplo 35 - Preparación de ( +) - y (-)-4-(4-clorofenil) -7- (6-trifluorometil-pirazin-3-il) -1, 1-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina Paso A: Se preparó 4- (4-clorofenil) -1, l-dimetil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina siguiendo métodos similares descritos en el Paso A al Paso E del Ejemplo 9 partiendo de 2- (3-bromofenil) propan-2 -amina y 2-bromo-l- (4 -clorofenil ) etanona. Se agregó 3-trifluorometil-6-cloropiridazina (95 mg, 0,52 mmol) a una mezcla del éster de boronato (285 mg, 0,43 mmol) y carbonato de cesio (423 mg, 1,30 mmol) antes mencionados en DMF (5 mL) y agua (0,65 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio(II) (35 mg, 0,043 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación ultrarrápida en columna [3% metanol (que contiene 10% de hidróxido de amonio concentrado)/ diclorometano] dio 4- ( -clorofenil ) -1, 1-dimetil-7 - (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140 mg, 78% en 2 pasos) : 1H NMR (CDC13, 300 MHz) *H NMR (CDCI3, 500 MHz) 58.23 (d, J" = 1.7 Hz , 1H) , 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J" = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.31-7.26 (m, 2H) , 7.07-7.02 (m, 3H) , 4.13 (t, J" = 5.3 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.12 (dd, J" = 13.5, 5.8 Hz, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) ; ESI MS m/z 418 [M + H]+.

Paso B: La 4- (4 -clorofenil ) -1, l-dimetil-7- (6- ( trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina racémica (153 mg) del Paso A se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna ChiralPak AD, usando heptano/isopropanol/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para dar el (-) -enantiómero ([a]25D -41.4° (c 0.22, metanol)) y el ( + ) -enantiómero ( [a] 25D +41.4° (c 0.21, metanol ) ) .

Ejemplo 36 - Preparación de 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-6-il) -4- (3, 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato Paso A: A una solución de 3 -metoxibenzaldehído (180 g, 1.32 mol) en metanol (1 L) se agregó 40% de una solución acuosa de metilamina (113 mi, 1.31 mol), seguido de 1 hora de agitación a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (75 g, 1.98 mol) en porciones a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La solución se concentró hasta un volumen menor y luego se diluyó con agua (200 mL) y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (500 mL 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar la N-metilbencilamina bruta (220 g, cuantitativa) como un aceite incoloro, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) d.7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.92-6.88 (m, 2H) , 6.81-6.78 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.07 (amplio s , 1H) .

Paso B: A una solución de la amina anterior (6.2 g, 41.00 mmol) del Paso A en cloruro de metilerio (100 mL) se agregó bromuro de 3 , 4 -diclorofenacilo (10.0 g, 37.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora antes de la adición de trietilamina (5.20 mL, 37.31 mmol), seguido de 1 hora de agitación a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y luego la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (75 mL 3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1- (3 , 4-diclorofenil) -2- ( (3-metoxibencil) (metil ) amino) etanona (15.08 g) como un aceite amarillo claro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: XH NMR (500 MHz , CDC13) d 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.0; 2.5 Hz , 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) .

Paso C: A una solución de la cetona (-37 mmol) del Paso B en metanol (150 mL) , se agregó borohidruro de sodio (2.11 g, 55.79 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción primero se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (300 mL 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a presión reducida para proporcionar el alcohol bruto (14.14 g) como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: ""? NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 7.16 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H) , 6.90-6.81 (m, 3H) , 4.70-4.65 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.54-2.49 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) .

Paso D: A una solución del alcohol (-37 mmol) del Paso C en cloruro de metileno (200 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 235 mol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 28 horas. La reacción se inactivo con la adición de una solución de NaOH 6N hasta un pH~9. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/hexanos/ acetato de etilo 1:1:1 a 1:1:2) para proporcionar 4- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-2-metil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (7.0 g, 59% en 3 pasos) como un aceite amarillo claro: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.03 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J" = 8.5 Hz , 1H) , 6.66 (dd, J" = 8.5; 3.0 hz, 1H) , 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.16-4.11 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.67-3.59 (m, 2H) , 2.92 (dd, J = 11.5; 5.5 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 11.5; 7.0 Hz , 1H) , 2.39 (s, 3H) . También se aisló el isómero 5-metoxi no deseado (1.20 g, 10% en 3 pasos) .

Paso E: La 4- (3 , 4-diclorofenil) -7-metoxi-2-metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina racémica (7.0 g) del Paso D anterior se resolvió mediante HPLC quiral (columna CHIRALPAK AD, usando heptano/2-propanol/dietilamina 80:20:0.1 como eluyente) para proporcionar el ( +) -enantiomero ( [a] 25D +31.9° (c 0.49, metanol) ) (3.68 g) como un aceite incoloro y el (-) -enantiómero (3.99 g) como un aceite incoloro.

Paso F: Una solución de (+) - - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -7 -metoxi-2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (3.68 g, 11.42 mmol) en una mezcla de ácido acético (20 mL) y 48% de solución de ácido bromhídrico acuoso (50 mL) se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción helada se basificó con una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de alrededor de 8-9 y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el alcohol bruto (2.6 g) como un sólido amarillo. t? NMR (500 MHz , CDC13) d 7.32 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.49 (amplio s, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 15.0 Hz , 1H) , 3.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J" = 11.5; 5.7 Hz , 1H) , 2.52 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) .

Paso G: A una solución del fenol del Paso F anterior (2.1 g, 6.81 mmol) y piridina (0.72 mL, 8.85 mmol) en diclorometano (60 mL) se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (1.37 mL, 8.14 mmol) a 78 °C. La reacción se dejó calentar hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el triflato bruto como un aceite amarillo. XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.36 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J" = 2.0 Hz , 1H) , 7.03-6.98 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.19-4.15 (m, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 2.96 (dd, J = 11.7; 5.5 Hz , 1H) , 2.60 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) .

Paso H: Una mezcla del triflato del Paso G anterior (-6.8 mmol) , bis (pinacolato) diboro (2.07 g, 8.15 mmol) y acetato de potasio (2.05 g, 20.8 mmol) en sulfóxido de dimetilo (35 mL) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.40 g, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón y luego se calentó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo (150 mL) . La solución resultante se lavó con agua (40 mL 2 veces) , salmuera (40 mL 1 vez) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Una columna de cromatografía ultrarrápida de purificación (eluyente diclorometano/hexanos/acetato de etilo 1:1:1 a 1:1:2) proporcionó el éster de boronato deseado (2.6 g, 91% en 2 pasos) como un sólido amarillo. ?? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.55 (s, 1H) , 7.52 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.85 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 4.23 (t, J" = 6.5 Hz , 1H) , 3.71 (d, J" = 15.0 Hz, 1H) , 3.67 (d, J" = 15.0 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H) , 2.56 (dd, J" = 11.4, 7.5 Hz , 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) .

Paso I: A una solución del éster de boronato (2.6 g, 6.22 mmol) del paso F y la esponja de protones (2.6 g, 12.1 mmol) en dicloroetano (80 mL) a 0°C se agregó cloroformato de 1-cloroetilo (2.4 mL, 22.1 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se sometió a reflujo durante 40 minutos y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyente diclorometano/hexanos/acetato de etilo 1:1:1) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con metanol (160 mL) , se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se concentró al vacío para proporcionar la 4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) - 7 - (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como una espuma parda.

Paso J: Una solución del producto del Paso I (-6.2 mmol), (Boc)20 (3.60 g, 16.4 mmol), trietilamina (1.5 mL, 10.7 mmol) y DMAP (0.26 g, 2.20 mmol) en diclorometano (120 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de agua (50 mL) , luego la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columnas (eluyente, diclorometano/hexanos/acetato de etilo 47.5:47.5:5 a 1:1:1) dio la tetrahidroisoquinolina protegida por boc (1.82 g, 58% en 3 pasos) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz , CDC13)5 7.65 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.97-6.93 y 6.83-6.78 (m, 1H) , 5.01-4.95 y 4.48-4.43 (m, 1H) , 4.56-4.52 (m, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.83-3.44 (m, 2H) , 1.43 y 1.26 (2s, 9H) , 1.33 (s, 12H) .

Paso K: Se cargó un matraz seco con el éster de boronato (0.8 g, 1.59 mmol) del Paso J, 6-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridina (0.35 g, 1.78 mmol), carbonato de cesio (0.97 g, 2.98 mmol) y aducto de dicloro [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (87 mg, 0.12 mmol) . El matraz se cubrió con argón, luego se agregaron DMF (20 mL) y agua (4 mL) seguido de una destrucción por ultrasonido corta. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. La reacción fría se diluyó con agua (20 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (60 mi 3 veces) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columnas (eluyente, diclorometano/hexanos/acetato de etilo 1:1:1 a 1:1:2) dio 7- ( [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina protegida con boc (0.86 g, cuantitativo) como una espuma blanca.

Paso L: Una solución de 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 - il ) -4 - (3,4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con Boc (0.85 g, 1.72 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (4.0 mL) en etanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (14 mL) y TFA (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró al vacío. El jarabe así obtenido se diluyó con diclorometano y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 8-9. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (3 veces) y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para dar 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.59 g, 87%) como una espuma blanca.

Paso M: A una solución del producto (0.59 g, 1.49 mmol) del Paso B en etanol se agregó ácido L-tartárico (0.22 g, 1.49 mmol) . La lechada se filtró. La torta se enjuagó con etanol y se secó para dar 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il ) -4 - (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina , sal L-tartrato (0.49 g, 59%, HPLC del área bajo la curva >99%) como un sólido blanco. [ [a] 25D +9.0° (c 0.11, metanol) ] . 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 9.09 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.65-4.57 (m, 2H) , 4.52 (d, J" = 16.0 Hz , 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.79 (dd'f J = 12.5, 6.0 Hz , 1H) , 3.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H) . ESI MS m/z 395 [M+H] + . Anal, calculado para C2iH16Cl2N4*C4HsO6»0.5H2O: C, 54.16; H, 4.18; N, 10.11. Encontrado: C, 54.07; H 3.92; N, 9.97.

El L-tartrato de ( - ) -7 - ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin - 6-il) -4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina se preparó usando ( - ) -4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -7-metoxi-2 -metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina siguiendo pasos similares a los descritos para la síntesis de ( + ) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato ( [a] 24D -6.0° (c 0.10, metanol) ) .

Ejemplo 37 - Síntesis alternativa del Ejemplo 36 Paso A: A una solución del triflato (9.5 g, 21.6 mmol) del paso G en el Ejemplo 36 y bis (pinacolato) diboro (6.6 g, 25.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (200 mL) se agregó acetato de potasio (6.4 g, 64.8 mmol) . La solución se desgasificó con argón durante 5 minutos y luego se agregó dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II) (1.6 g, 2.2 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 minutos, se calentó hasta 80 °C durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se agregaron 6 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridina (4.8 g, 23.8 mmol) y una solución acuosa de carbonato de cesio (21.1 g, 64.8 mmol en 87 mL de agua). La solución resultante se desgasificó con argón y luego se agregó dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (0.8 g, 1.1 mmol) a la misma. La mezcla de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 80 °C durante 1 hora. Se formó un aceite oscuro pegajoso durante la reacción. La solución sobrenadante oscura se vertió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) que se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El aceite remanente se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto combinado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columnas (desde 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 92:7.2:0.8) para dar 7- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-6 - il ) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -2-metil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (7.7 g, 87%, HPLC del área bajo la curva 97.6%) como una espuma parda: XH NMR (500 MHz , CDC13)5 8.77 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 7.39-7.32 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.75 (app s, 2H) , 3.01 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H) , 2.64 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz , 1H) , 2.46 (s, 3H) .

Paso B: A una solución de 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-OÍ] piridin-6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -2-metil-l , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (7.2 g, 17.6 mmol) del paso A anterior en 1 , 2 -dicloroetano (180 mL) a 0 °C se agregó una esponja de protones (3.8 g, 17.6 raraol), seguido de la adición de cloroformato de 1-cloroetilo (2.3 mL, 21.1 mmol) . Luego de la adición, la solución de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 14 horas . Se agregó cloroformato de 1-cloroetilo adicional (0.5 mL, 4.6 mmol) a la solución de la reacción. La solución de la reacción se agitó durante otras 3 horas y luego se enfrió a 0°C, se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1N) . Se formó un precipitado durante el lavado del ácido. El extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columnas (de diclorometano a diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 95:4.5:0.5) para dar dos lotes de intermedios de carbamato parcialmente purificados, que se disolvieron en metanol y se sometieron a reflujo durante 1 hora. Las soluciones de la reacción se concentraron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante una combinación de cromatografía ultrarrápida en columnas (de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 88:10.2:0.8) y cromatografía preparativa de capa fina (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar des-metil tetrahidroisoquinolina (3.8 g, 54%; HPLC del área bajo la curva 98.7%) como una espuma de color rosado claro: 1H NMR (500 MHz , CDC13) d 8.78-8.77 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.83 (dd, J = 9.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.36-7.26 (m, 3H) , 7.05-7.00 (m, 2H) , 4.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.13-4.11 (m, 1H) , 3.44 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H) .

Paso C: A una solución de des-metil tetrahidroisoquinolina (3.75 g, 9.48 mmol) del paso B anterior en etanol (80 mL) se agregó carbono activado (3.0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El carbono se retiró por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El aceite resultante se disolvió en etanol (60 mL) y se agregó una solución de ácido L-tartárico (1.44 g, 9.5 mmol) en etanol (20 mL) . Luego, se formó inmediatamente un precipitado blanco. La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró. La torta obtenida se agitó en etanol caliente (70 °C) durante 3 horas y se filtró. La torta obtenida se secó al vacío a 50-60 °C durante 40 horas para dar el L-tartrato de (+) -7-( [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (3.7 g, 73%; HPLC del área bajo la curva 99.4% a 250 nm) como un sólido blanquecino [a]23D +16.8° (c 0.13, metanol) : XE NMR (500 MHz, CD3OD) d 9.09 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.02 (dd, J = 9.0; 2.0 Hz , 1H) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J" = 8.0 Hz , 1H) , 4.65-4.57 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.79 (dd, J = 12.5; 6.0 Hz, 1H) , 3.44 (t, J = 12.5 Hz . 1H) . ESI MS m/z 395 [M+H] + Anal, calculado para C2iHi6Cl2 4»C4H6O6*0.5H20 : C, 54.16; H, 4.18; N, 10.11. Encontrado: C, 53,96; H 3,98; N, 9,94.

Ejemplo 38 - Síntesis alternativa del Ejemplo 36 (Clorhidrato) Paso A: A un matraz de fondo redondo de 1 L se agregó 2-amino-5-bromopiridina (100 g, 578 mmol) , DMF-DMA (101 mL, 751 mmol) y 2-propanol (200 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 h para dar una solución oscura transparente. Luego se enfrió hasta 50 °C y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (52.2 g, 751 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche para dar una suspensión amarilla. El precipitado se recogió por filtración. El filtrado negro se concentró y el residuo se agitó en EtOH (20 mL) durante 20 min. El sólido se recogió por filtración. Los sólidos combinados se secaron en un horno para dar N-(5-bromopiridin-2-il) - ' -hidroxiformimidamida como un sólido arena (94 g, 75% de rendimiento) .

Paso B: N- (5 -bromopiridin-2- il) -N1 -hidroxiformimidamida se disolvió en THF (1 L) . A la solución a 10 °C se agregó anhídrido trifluoroacético (106 mL, 751 mmol) lentamente para controlar la temperatura de reacción por debajo de 20 °C.

Luego de completar la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego de terminar la reacción se inactivo con una solución acuosa de Na2C03 para ajustaría a pH >7. El solvente orgánico se retiró a presión reducida y el producto luego se extrajo con DCM (300 mL 4 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El residuo se agitó en etil éter (100 mL) y el producto 6-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina se recogió por filtración como un sólido blanquecino (50 g, 58% de rendimiento) .

Paso C: A una mezcla de ácido 3 - formilfenilborónico (21.41 g, 143 mmol) , 6 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridina (28.27 g, 143 mmol) en DMSO (600 mL) y agua (50 mL) se agregaron Pd(dppf)Cl2 (5.83 g, 7.14 mmol) y Cs2C03 (116 g, 357 mmol) . La temperatura de reacción alcanzó 45 °C luego de la adición. La HPLC mostró que los materiales de partida se consumieron luego de 15 min. La reacción se diluyó con agua (400 mL) . El precipitado negro se recogió por filtración y se disolvió en DCM (300 mL) y se lavó con salmuera (200 mL) . La capa acuosa se retroextrajo con DCM (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró para dar una mezcla sólida negra. El producto se cristalizó nuevamente en metanol para dar 3 -( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-6 - il) benzaldehído (27.4 g, 123 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido gris pálido: m/z = 224.0 [M+l] ; XH NMR (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 7.74 (t, J=7.68 Hz, 1 H) , 7.91 - 8.02 (m, 2 H) , 8.11 (dd, J=9.19, 1.89 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J=7.81 Hz , 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.57 (s, 1 H) , 9.45 (s, 1 H) , 10.11 (s, 1 H) .

Paso D: Una mezcla de a-bromo-3 , 4 ' -dicloroacetofenona (26.7 g, 100 mmol) , hexametilentetramina (HMTA) (13.97 g, 100 mmol) y Nal (0.5 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por HPLC indicó un consumo de los materiales de partida. El intermedio de amonio se recogió por filtración como un sólido blanco, se lavó con acetona y se secó (36 g, 89% de rendimiento) .

A una solución del intermedio (36 g, 88 mmol) en EtOH (500 mL) se agregó HCl 12N (75 mL, 0.9 mol). La mezcla se agitó a 76 °C durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto clorhidrato 2-amino-l- (3 , 4-diclorofenil ) etanona se obtuvo como un sólido cristalino por filtración (20.2 g, 95% de rendimiento): XH NMR (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 4.62 (s, 2 H) , 7.79 - 7.94 (m, 1 H) , 7.98 (dd, J=8.56, 2.01 Hz , 1 H) , 8.26 (d, J=2.01 Hz , 1 H) , 8.48 (s, 3 H) .

Paso E: A una solución de clorhidrato de 2-amino-l- (3 , 4-diclorofenil) etanona (50 g, 208 mmol) en MeOH (200 mL) se agregó borohidruro de sodio (7.86 g, 208 mmol) a 0 °C lentamente. La HPLC indicó una conversión del 100% luego de 10 min. Una solución de 3 -( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-6 -il)benzaldehído (46.4 g, 208 mmol) en DCM / MeOH (180mL / 50mL) se agregó a la solución previa en una porción a temperatura ambiente. La solución mezclada se agitó a TA durante 2 h, luego se agregó borohidruro de sodio (7.86 g, 208 mmol) . La HPLC indicó un 100% de conversión luego de 10 min. La mayoría del solvente se retiró y el residuo se disolvió en DCM / NH4OH (4N) (1 L / 1 L) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta -250 mL. El producto 2 - (3 - ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 -il ) bencilamino) - 1- ( 3 , 4 -diclorofenil) etanol en solución de DCM se usó en el próximo paso sin purificación adicional (área HPLC 92%): m/z =413.1 [M+l] ; H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 2.72 (dd, J=12.21, 8.69 Hz, 1 H) , 2.96 (dd, .7=12.34, 3.53 Hz, 1 H) , 3.85 - 3.98 (m, 2 H) , 4.69 (dd, ,7=8.56, 3.53 Hz, 1 H) , 7.18 (dd, J=8.31, 1.76 Hz , 1 H) , 7.34-7.42 (m, 2 H) , 7.43-7.56 (m, 4 H) , 7.72-7.88 (m, 2 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) .

Paso F: Una solución de ácido sulfúrico concentrado (500 g, 5.0 mol) en un matraz de fondo redondo de 3 L se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. Al matraz se agregó gota a gota una solución de 2 - ( 3 - ( [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-6-il) bencilamino) -1- (3 , 4 -diclorofenil ) etanol (79 g, 0.191 mol) en DCM (250 mL) . La adición se terminó en 30 min. y la temperatura de reacción se controló en el intervalo de 10-20 °C. Se sopló el DCM con gas de nitrógeno durante la adición. La evaporación de DCM ayudó a reducir la temperatura de reacción. La solución de mezcla se agitó a TA durante la noche. La HPLC no indicó ningún material de partida restante. La relación del área HPLC de 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 5- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina fue 75:25. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se agregó isopropanol (2 L) a la solución lentamente, manteniendo la temperatura < 0 °C. El sólido (92% de pureza del isómero deseado) se obtuvo por filtración. El sólido luego se disolvió en AcOEt (1L) y el pH se ajustó a 10 con NH0H. La capa de agua se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH (250 mL) y luego se agregaron 1.1 eq. de ácido metanosulfónico (20.20 g, 0.21 mol) y la solución se agitó durante la noche. El precipitado resultante, sal de ácido metanosulfónico (98% de pureza), se filtró. Este se disolvió en agua y el pH se ajustó con NH0H hasta 10, luego se extrajo con AcOEt dos veces. Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04. Luego de retirar el solvente, se obtuvo 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 - il ) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina en estado amorfo (40.8g, 54% de rendimiento): m/z = 395.0 [M+l] ; ¾ NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 3.05 (dd, J=12.00, 8.00 Hz, 1 H) , 3.40 (dd, J=12.00, 4.00 Hz , 1 H) , 4.05-4.25 (m, 3 H) , 6.96 (m, 2 H) , 7.25-7.35 (m, 4 H) , 7.70-7.80 (m, 2 H) , 8.32 (s, 1H) , 8.74 (s, 1 H) .

Paso G: A una solución de 7 - ( [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 6- il) -4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (25.2 g, 63.8 mmol) en DMF (30 mi) se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (13.91 g, 63.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y luego se-agregó AcOEt (500 mi) . La solución se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Luego de retirar el solvente, se obtuvo 7- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo racémico sólido (30.6 g, 61.8 mmol, 97% de rendimiento) por recristalización a partir de MeOH; m/z = 495.1 [M+l] ; K NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 9H) , 3.60-4.15 (m, 3 H) , 4.40-5.10 (m, 2H) , 6.84-7.05 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 1.51 Hz, 1H) , 7.35 (m, 3H) , 7.78 (dd, J=8.31, 1.77 Hz, 2 H) , 8.31 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) .

Paso H: Separación quiral con SFC en una columna Chiralpak AS-H (3x25cm, 5µ? ; eluyente: C02/ (MeOH/TEA=100/0.2 (v/v) ) = 75/25; 220 nm) proporcionó (+) 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin- 6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo (99.7% ee) .

Paso I: A una solución de ( + ) -enantiomero a partir del Paso H (32.41 g, 65.43 mmol) en DCM (150 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno-EtOH (2.5N, 250 mL) y EtOH 500 mL . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2h. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a reflujo en 1000 mi de AcOEt durante lh. El producto clorhidrato de ( + )- 7-([l,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-6-il) -4 - (3 , 4-diclorofenil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (27.4 g, 97 % de rendimiento) se obtuvo luego de la filtración y el secado. m/z = 395.1 [M+l] ; ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 3.70 (m, 2 H) , 4.40-4.65 (m, 3H) , 6.90 (d, 7.80 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 7.8, 2 Hz, 1H) , 7.68 (m, 4H) , 8.58 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.8 (bs, 2H) .

Ejemplo 39 - Preparación de ( + ) -7- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il.) -4- (3, 4-diclorofenil) - 6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato Paso A: A una solución de 1- (4-fluoro-3-metoxifenil) -N-metilmetanamina (0.9 g, 5.39 mmol) en etanol (8.0 mL) se agregó carbonato de potasio (0.6 g, 4.48 mmol) y 2 -bromo- 1- (3 , 4-diclorofenil) etanona (1.2 g, 4.48 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y luego se agregó borohidruro de sodio (0.2 g, 5.83 mmol) a esta en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío. La lechada obtenida se inactivo con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL 2 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 1:1 a 1:9) para proporcionar 1- (3 , 4 -diclorofenil ) -2- ( (4-fluoro-3-metoxibencil) (metil) amino) etanol (1.9 g) : ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.45 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.39 (d, J = 3.0 Hz , 1H) , 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.05 - 7.01 (m, 1H) , 6.91 (dd, J" = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.81 - 6.78 (m, 1H) , 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.98 (br.s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.47 (d, J" = 13.0 Hz, 1H) , 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.32 (S, 3H) ; ESI MS m/z 358 [M+H] + .

Paso B: A una solución del alcohol (1.1 g, 2.93 mmol) del Paso A anterior en cloruro de metileno (10.0 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.5 mL, 0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se inactivo a 0 °C por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexanos/acetato de etilo 7:3 a 1:9) para proporcionar 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -6 -fluoro-7-metoxi-2 -metil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (1.0 g, 98%): H NMR (500 MHz , CDCl3) d 7.35 (d, J" = 8.0 Hz , 1H) , 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 2.92 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H) , 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) ; ESI MS m/z 340 [M+H] + .

Paso C: El 7-metoxi tetrahidroisoquinol racéraico del Paso B anterior (8.5 g) se resolvió por HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK AD, usando heptano/ isopropanol/dietilamina 80:20:0.1 como eluyente) para dar (+) enantiómero (4.0 g) y (-) enantiómero (4.0 g) .

Paso D: A una solución de (+) 7-metoxitetrahidroisoquinolina del Paso C anterior (3.4 g, 11.70 mmol) en ácido bromhídrico (90 mL, 48% de solución en agua) se agregó ácido acético (48 mL) . La solución de reacción se agitó a 110 °C durante la noche en nitrógeno y luego se concentró a presión reducida. La solución resultante se inactivo con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio acuoso y se concentró a presión reducida para dar el fenol deseado (3.6 g, bruto) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ½ NMR (MeOD, 500 MHz) 67.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.11 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.19 (t, J- = 7.0 Hz, 1H) , 3.67 - 3.53 (m, 2H) , 3.01 (dd, J" = 11.5, 5.5 Hz, 1H) , 2.52 (dd, J" = 12.0, 9.0 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) ; ESI MS m/z 326 [M+H]+.

Paso E: A una solución del fenol (2.5 g, 7.79 mmol) del Paso D anterior en diclorometano (30 mL) a 0 °C se agregó piridina (0.8 mL, 10.12 mmol) seguido por la adición lenta de anhídrido trifluorometansulfónico (1.4 mL, 8.18 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el triflato deseado (3.5 g) como un aceite amarillo: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 57.39 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J" = 7.5 Hz , 1H) , 7.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 10.0 Hz , 1H) , 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.61 (s, 2H) , 2.95 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz , 1H) , 2.58 (dd, J- = 11.5, 7.0 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) .

Paso F: A una mezcla de triflato (3.5 g, 7.57 mmol) del Paso E anterior se agregaron bis (pinacolato) diboro (2.3 g, 9.09 mmol) y acetato de potasio (2.2 g, 22.72mmol) en DMSO (100.0 mL) . La solución de reacción se purgó con argón durante 10 minutos y luego se agregó 1 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (0,5 g, 0,61 ramol) a la misma. La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 90:9:1) para dar 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-2-metil-7- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ( 0.1 g, 3%) : 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 57.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.37 - 7.34 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.56 - 6.51 (m, 1H) , 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.69 - 3.53 (m, 2H) , 2.96 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H) , 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) .

Paso G: Una mezcla del éster de boronato del Paso F (350 mg, 0.80 mmol , preparado en el Paso F) , 6-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina (191 mg, 0,96 mmol) y carbonato de cesio (786 mg, 2,41 mmol) en agua (0,8 mL) y N, N-dimetilformamida (4 mL) se desgasificó con argón y luego se agregó. aducto de diclorometano de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) (33 mg, 0,040 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 90 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con agua (2 veces) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 90:9:1) para dar (+)-7- ( [1,2, 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 6 - il ) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina obtenida en 54% de rendimiento como un aceite pardo: ESI MS m/z 428 [M + H]+.

Paso H: A ( + ) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil) - 6 - fluoro-2 -metil - 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (160 mg, 0,37 mmol) y N1 , N1 , iV8 , N8-tetrametilnaftalen-1, 8-diamina (160 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se agregó cloroformato de 1-cloretilo (0,082 mL, 0,75 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HC1 1N, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se agregó metanol (15 mL) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo (30 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno a cloruro de metileno/metanol/hidróxido de aluminio 90:9:1) y TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de aluminio 90:9:1) . Al material obtenido (10 mg, 0.024 mmol) en acetonitrilo (1.5 mL) se agregó ácido L-tartárico (3,6 mg, 0,024 mmol) en agua (2 mL) . La solución resultante se liofilizó para dar (+) -7- ( [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de L-tartrato (19 mg, 9%, HPLC del área bajo la curva >99%) como un polvo blanco: 1H NMR (CD30D, 500 MHz) d9.03 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.60-7.56 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz , 1H) , 6.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.56-4.46 (m, 3H) , 4.43 (s, 2.3H), 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.41-3.38 (m, 1H) ; ESI MS m/z 413 [M + H]+; [oc]24D +21.2 ° (c 0.11, metanol).

Ejemplo 40 - Preparación de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -7 - ( [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-6-il) -1, 1-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se secó heptahidrato de cloruro de cerio(III) (29.8 g, 80 mmol) con agitación magnética a 145 °C al vacío durante la noche. Se agregó tetrahidrofurano (160 mL) y la suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió con un baño de hielo seco/acetona. A esta solución enfriada de baño de hielo seco/acetona se agregó raetil litio (1.6 M en éter, 50 mL, 80 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y luego se agregó una solución de 3 -bromobenzonitrilo (3.68 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó de 70 a 60 °C durante 5 horas. Se agregó hidróxido de amonio concentrado (50 mL) a 40 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se lavó con diclorometano . El filtrado se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida para dar 1 , l-dimetil-3 -bromobencilamina (4.33 g, >99% bruto) como un aceite transparente, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI S m/z 214 [M+H] + .

Paso B: A una solución de 2 -bromo- 1- ( 3 , 4 -diclorofenil) etanona (5.1 g, 18.96 mmol) en metanol (50 mL) a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (2,1 g, 56,98 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El pH se ajustó hasta 12 usando solución de hidróxido de sodio 2 M, el solvente se retiró luego a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para dar 2- (3 , 4 -diclorofenil) oxirana (1,79 g, 50 % bruto) . El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 57.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz , 1H) , 3.14 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz , 1H) ; ESI MS m/z 189 [M] + .

Paso C: Una solución de 1 , 1-dimetil -3 -bromobencilamina (1.18 g, 5.51 mmol) que se preparó en el Paso A, y el epóxido del Paso B (0.95g, 5.02 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a 90 °C durante 17 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para dar 2- (2- (3-bromofenil) propan-2 - ilamino) -1- (3 , 4-dicilorofenil) etanol (1,46 g, 72%): XH NMR (CDC13, 500 MHz) 57.51 (d, J¦= 2.0 Hz, 1H) , 7.45-7.34 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J = 3.5, 8.5 Hz, 1H) , 3.49 (s, 1H) , 2.65 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H) ; 2.35 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz , 1H) , 1.58 (s, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) ; ESI MS m/z 404 [M+H] + .

Paso D: A una solución helada del alcohol (920 mg, 2,49 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (60 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (6 mL) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas y luego se agregó lentamente a bicarbonato de sodio saturado helado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (10 a 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 7 -bromo-4 - (3 , 4 -diclorofenil ) -1, 1-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (431 mg, 33%) : XH N R (CDCl3, 500 MHz) 57.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J" = 8.0, 2.0 Hz , 1H) , 7.14 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J" = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.96 (t, J = 5.5 Hz , 1H) , 3.38 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.03 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.47 (s, 4H) ; ESI MS m/z 386 [ +H] + .

Paso E: A una solución del producto (535 mg, 1.39 mmol) del Paso D en sulfóxido de dimetilo (20 mL) , se agregó bis (pinacolato) diboro (423 mg, 1.67 mmol) y acetato de potasio (409 mg, 4.17 mmol) . La solución resultante se purgó con argón durante 10 minutos y luego se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II) (114 mg, 0,14 mmol). La solución de reacción se desoxigenó adicionalmente con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida para proporcionar 4 - (3,4 -diclorofenil ) -7- (4,4,5, 5 -tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -1 , 1-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina (557 mg, bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS m/z 433 [M+H] +.

Paso F: Se agregó 6-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]piridina (600 mg, 3,03 tnmol) a una mezcla del éster de boronato del Paso E (873 mg, 1,68 mmol) y carbonato de cesio (1,97 g, 6,06 mmol) en DMF (60 mL) y agua (12 mL) . La mezcla de reacción se desoxigenó con argón. Se agregó aducto de diclorometano de dicloro [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II ) (82 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora, se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (0 a 100% de solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90:9:1 en diclorometano) dio 4- (3,4-diclorofenil) -7- ( [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -1,1-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina deseado (431 mg, 50% en 2 pasos) : XU NMR (CDC13, 500 MHz) XE NMR (CDC13, 500 MHz) 58.79 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.84 (d, J" = 9.0 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.39 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz , 1H) , ), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.99-6.92 (m, 2H) , 4.08 (t, J" = 5.5 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz , 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.60 (s, 1H) , 1.57 (s, 3H) ; ESI MS m/z 423 [M+H] + . Ejemplo 41 - Ensayo de unión primaria Preparación de membranas Las células HEK-293 recombinantes que expresan las proteínas hSERT, hDAT o hNET se recolectaron a partir de matraces T-175 de la siguiente manera. El medio se retiró a partir de los matraces y las células se enjuagaron con HBSS sin Ca y sin Mg . Luego las células se incubaron durante 5-10 minutos en 10 mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 5mM de EDTA antes de que las células se levantaran combinando el uso de una pipeta con raspaje, según sea necesario. La suspensión celular se recogió en botellas de centrífuga y se homogeneizó durante 30 segundos con un homogeneizador Polytron. La suspensión se centrifugó durante 30 minutos a 32,000 x g, 4°C. El sobrenadante se decantó y el comprimido se resuspendió y homogeneizó en 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5 , 1 mM de EDTA durante 10 segundos. Luego la suspensión se centrifugó nuevamente durante 30 minutos a 32,000 x g, 4°C. El sobrenadante se decantó y el comprimido se resuspendió en 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 1 mM de EDTA y se homogeneizó brevemente. Se realizó un ensayo Bradford (Bio-rad) y la preparación de membranas se diluyó hasta 2 rag/ml con 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5 , 1 mM de EDTA. Se prepararon alícuotas y luego se congelaron y almacenaron a -80°C.

Ensayo de unión de radioligando al SERT Los compuestos se disolvieron en 100% de DMSO a una concentración que es 100 veces la máxima concentración de ensayo deseada, se diluyeron en serie 1:3 en 100% de DMSO, y 0.4 µ?/pocillo de cada solución se administró a una placa Nunc de 384 pocilios de fondo redondo de polipropileno. El 100% de inhibición se define con 0.4 µ?/pocillo de 1 mM de fluoxetina disuelta en DMSO. 20 µ?/pocillo de una preparación de membrana 2x (15 ug/ml en 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 120 mM de NaCl, 5mM de KCl) y 20 µ?/pocillo de una solución de radioligando 2x (520 pM [125I] RTI-55 en 50 mM de Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM de NaCl, 5mM de KCl) se agregaron a cada pocilio y la reacción se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido de la placa de ensayo luego se transfirió a una placa de filtro Millipore MultiscreenHTS GF/B que se trató previamente con 0.5% de PEI por al menos una hora. La placa se filtró al vacío y se lavó con 7 lavados de 100 µ?/pocillo 50 mM de Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM de NaCl, 5mM de KCl enfriado hasta 4°C. La filtración y el lavado se completaron en menos de 90 segundos. Las placas se secaron al aire durante la noche, se agregaron 12 µ?/pocillo de fluido de centelleo MicroScint y las placas se contaron en un Trilux .

Ensayo de unión de radioligando al DAT Los compuestos se disolvieron en 100% de DMSO a una concentración que es 100 veces la máxima concentración de ensayo deseada, se diluyeron en serie 1:3 en 100% de DMSO, y 0.4 µ?/pocillo de cada solución se administró a una placa Nunc de 384 pocilios de fondo redondo de polipropileno Nunc. El 100% de inhibición se define con 0.4 µ?/pocillo de 1 mM de GBR-12935 disuelto en DMSO. 20 ul/pocillo de una preparación de membrana 2x (12.5 µ9/p?1 en 30 mM de amortiguador de fosfato de sodio, a pH 7.9 a 4°C) y 20 µ?/pocillo de una solución de radioligando 2x (250 pM [125I]RTI-55 en 30 mM de amortiguador de fosfato de sodio, a pH 7.9, a 4°C) se agregaron al pocilio y la reacción se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido de la placa de ensayo luego se transfirió a una placa de filtro Millipore MultiscreenHTs GF/B que se trató previamente con 0.5% de PEI por al menos una hora. La placa se filtró al vacío y se lavó con 7 lavados de 100 µ?/pocillo de 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 120 mM de NaCl , 5 mM de KC1 enfriado hasta 4°C. La filtración y el lavado se completaron en menos de 90 segundos. Las placas se secaron al aire durante la noche, se agregó 12 µ?/pocillo de fluido de centelleo MicroScint y las placas se contaron en un Trilux.

Ensayo de unión de radioligando al NET Los compuestos se disolvieron en 100% de DMSO a una concentración que es 100 veces la máxima concentración de ensayo deseada, se diluyeron en serie 1:3 en 100% de DMSO y 1,0 µ?/pocillo de cada solución se administró a una placa Nunc de 384 pocilios de fondo redondo de polipropileno. El 100% de inhibición se define con 1.0 µ?/pocillo de 10 mM de desipramina disuelta en DMSO. 50 µ?/pocillo de una preparación de membrana 2 (0.4 mg/ml en 50 de mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 120 mM de NaCl , 5mM de KCl) y 50 µ?/pocillo de una solución de radioligando 2x (4 nM [3H] nisoxetina en 50 mM de Tris-Cl, a pH 7.5, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl) se agregaron al pocilio y la reacción se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido de la placa de ensayo luego se transfirió a una placa de filtro Millipore MultiscreenHTs GF/B que se trató previamente con 0.5% de PEI por al menos una hora. La placa se filtró al vacío y se lavó con 7 lavados de 100 µ?/pocillo de 50 mM de Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl enfriado hasta 4°C. La filtración y el lavado se completaron en menos de 90 segundos. Las placas se secaron al aire durante la noche, se agregó 12 µ?/pocillo de fluido de centelleo MicroScint y las placas se contaron en un Trilux.

Análisis de datos Los datos sin procesar se normalizaron hasta un porcentaje de inhibición usando los pocilios de referencia que definen una inhibición de 0% (DMSO únicamente) y 100% (inhibidor selectivo) que se realizaron en cada placa. Cada placa se realizó en triplicado y la curva de concentración-respuesta así generada se ajustó usando la ecuación dosis-respuesta de cuatro parámetros, Y=inferior + (superior-inferior) /( 1+10A ( (LogICso-X) *Pendiente de Hill) ) para determinar el valor de IC50 para cada compuesto. La concentración de radioligando elegida para cada ensayo corresponde a la concentración Ka determinada a través del análisis de unión de saturación para cada ensayo.

Ejemplo 42 - Ensayo de ocupación El procedimiento general para la recolección de tejido cerebral y la evaluación de la ocupación transportadora se describe a continuación. Se sacrificaron ratones por medio de asfixia en CO2, ratas mediante decapitación y perros mediante inyección IV de solución para eutanasia. En ratones y ratas, luego de retirar los cerebros del cráneo, el tejido del prosencéfalo (remoción del tronco encefálico y cerebelo) se usó para la evaluación de la ocupación de SERT, NET y DAT. En perros, se disecó el cuerpo estriado para determinar la ocupación de DAT y el resto del tejido del prosencéfalo (sin cuerpo estriado, tronco encefálico y cerebelo) se usó para la evaluación de la ocupación de SERT y NET. Los tejidos cerebrales se congelaron en isopentano frío y se almacenaron a -80°C hasta homogenización .

Los tejidos cerebrales se descongelaron y luego se homogeneizaron usando un homogenizador Polytron (Kinematica) . Las alícuotas de muestra se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -80°C. El contenido de proteínas se midió para cada muestra usando un kit de ensayo de proteínas Coomassie (Pierce) .

El día de la unión ex vivo para la evaluación de la ocupación, se descongelaron alícuotas de muestras congeladas y se homogeneizaron agujas y se incubaron 100 yg de tejido para la unión de SERT, NET y DAT en las condiciones de ensayo resumidas en la Tabla 2. Luego de la incubación, las reacciones se terminaron mediante la adición de un amortiguador de ensayo congelado y filtración rápida mediante un cosechador de células Brandel usando filtros FPXLR-196. Los filtros se lavaron dos veces con amortiguador de incubación congelado, se pincharon en una placa clara antes de la adición de 200ul de fluido de centelleo por pocilio. El radioligando se midió usando un contador de centelleo líquido allac Microbeta.

Tabla 2. Condiciones del ensayo de unión ex vivo para la ocupación de los transportadores de serotonina. norepinefriña y dopamina TransRadioligando Fármaco no Amortiguador Temperatura portador específico (nM) y tiempo de (µ?) incubación SERT 2 nM Fluoxetina, Tris, 50 10 minutos [3H] Citalopram 10 NaCl, 120 a 4°C KC1, 5 DAT 0.1 nM GBR-12935, Amortiguador 10 minutos [125I]RTI-55 10 de fosfato a 4°C (+ 0.5 µ? de sodio, 30 citalopram) ET 5 nM Reboxetina, Tris, 50 20 minutos [3H] - 10 NaCl, 300 a 4°C Nisoxetina KC1, 5 La unión específica se calculó restándole el valor de la unión no específica al valor de la unión total en cada muestra. El porcentaje de ocupación se calculó como (1- unión específica en la tratada con fármaco/unión específica en la tratada con vehículo) x 100%. Para la estimación de la ocupación in vivo de EC50 (concentración total en plasma del compuesto que produce 50% de ocupación) , las gráficas de valores de ocupación contra concentraciones en plasma se ajustaron a un modelo de unión usando una regresión no lineal de acuerdo con la siguiente ecuación: % ocupación = Emáx * C/ (EC50 + C) donde Emáx es la máxima unión específica, C es la concentración de fármaco y EC50 es la concentración total en plasma necesaria para el 50% de la ocupación del sitio de unión. La regresión no lineal se realizó usando un GraphPad Prism versión 3.00 (GraphPad Software, San Diego, Calif.) .

Los resultados se muestran en la Tabl continuación .

Tabla 3. Datos de IC50 y ocupación Ejemplo SERT DAT NET % % % Dosis de Punto de IC50 IC50 IC50 ocupación ocupación ocupación ocupación tiempo de (nM) (nM) (nM) SERT DAT NET (mg/kg) ocupación (h) 1 27.9 64.5 174.2 2 143.6 89.4 360.4 3 53.8 90.5 150.1 4 21.4 138.4 47.3 5 15.8 31.2 63.1 6 35%* 9%* 0%* 7 35%* 16%* 0%* 8 59%* 30¾* 49%* 9 4.8 1.8 132.7 60 71 20 1 1 10 26.0 28.0 549.0 11 10 80 13 12 3.6 50.2 18.8 82 15 46 1 3 13 2.3 2.4 97 55 53 5 3 3 15 14.0 213.0 86.0 16 20.0 77.0 13.0 17 6.9 84.7 421.3 18 6.1 29.9 131.5 22 39.0 37.0 63.0 23 83.6 101.0 282.9 25 4.9 47.3 194.9 50 0 0 1 3 26 24.5 5.8 23.3 29 29.7 78.3 34.1 30 100.7 24.5 214.8 31 15.9 33.0 9.8 33 6.2 15.4 26.4 49 8 3 1 1 34 1.8 7.1 22.9 10 0 11 1 1 35 61.1 80.2 1015.0 36 1.8 30.8 26.0 75 26 11 1 3 39 14.1 83.2 70.4 40 4.2 2.1. 51 74 78 1 3 3 * ¾ de inhibición a 100 nM. Todos los datos de unión son para (+) - enantiómeros .

Ejemplo 43 - Ensayos de comportamiento in vivo Para todas las pruebas Todos los animales se mantuvieron de acuerdo con las directrices del Committee on Animáis of the Bristol-Myers Squibb Company y Guide for Care and Use of Laboratory Animáis, Institute of Animal Laboratory Resources, 1996, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Los protocolos de investigación se aprobaron por Bristol-Myers Squibb Company Institutional Animal Care and Use Committee .

Ensayo de suspensión de cola de ratón Se alojaron 3-4 ratones macho Swiss Webster por jaula en habitaciones mantenidas a temperatura constante (21-23°C) y humedad (50 + 10%) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales tuvieron acceso libre a agua y alimento a lo largo de los estudios. El día de la prueba, se llevaron a la habitación de prueba y se dejaron aclimatar durante 1 hora. Para comenzar con las pruebas, se adjuntó la cola a un trozo de cinta que luego se adjuntó a un gancho en el techo de una cámara atenuante de sonido. La inmovilidad se registró automáticamente usando el software Med Associates. Los compuestos se administraron con precisión en un intervalo de tratamiento previo fijo antes de la sesión.

La dosis eficaz mínima del - (+) -enantiómero del Ejemplo 36 en el estudio de suspensión de cola de ratón fue 10 mg/kg.

Ensayo de natación forzada en ratas Se alojaron ratas macho Sprague Dawley en pares en habitaciones mantenidas a una temperatura constante (21-23°C) y humedad (50 ± 10%) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales tuvieron acceso libre a agua y alimento a lo largo de los estudios. Los animales se manipularon durante dos minutos los dos días anteriores al comienzo del experimento. El primer día de prueba, las ratas se colocaron en un tanque (un cilindro Pyrex de 46 cm de altura x 21 cm de diámetro, relleno con 30 cm de agua que varía entre 24-26°C) durante 15 minutos (sesión pre-natación) . Al final de la sesión de 15 minutos, las ratas se secaron y se volvieron a colocar en su jaula original. Los compuestos se administraron en tres momentos en las siguientes 24 horas 23.5, 5 y 1 hora) , antes de una segunda prueba de natación. Esta prueba de natación dura 5 minutos y el comportamiento de los animales se graba en video y se marcan los comportamientos activos (inmovilidad, natación, escalada) . Al final de cada período de 5 segundos durante la sesión de prueba de 5 minutos se marca el comportamiento de las ratas como una de las siguientes: inmovilidad (la rata permaneció flotando en el agua sin esforzarse y solo se movió lo mínimo para mantener su cabeza por encima del agua) , natación (la rata realizó movimientos de natación activos, más que los necesarios para mantener meramente su cabeza por encima del agua, por ej . , moverse alrededor del cilindro) o escalada (la rata realizó movimientos activos con sus patas delanteras dentro y fuera del agua, normalmente dirigidos contra la pared del cilindro) . Los compuestos solo se identifican con un código predesignado y el investigador sigue cegado durante todo el experimento (incluyendo cuando se grababan los videos de marcación) .

Actividad locomotora de rata y ratón Los animales se alojaron en condiciones descritas anteriormente para las dos especies . Los aparatos de prueba consisten en cámaras Plexiglás equipadas con monitores de actividad Digiscan (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio) que detectan interrupciones de ocho haces de foto sensor. La actividad horizontal se registra en cubos de 5 minutos durante un total de 60 minutos y se expresa como la distancia total cubierta (en cm) . Los compuestos se administraron con precisión en un intervalo de tratamiento previo fijo antes de la prueba.

Ejemplo 44 - Preparación de cristales simples de L-tartrato de (S) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (sal L-tartrato) La sal de L-tartrato de (S) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20mg) se disolvió en metanol (8 mL) con calor en un recipiente. Luego se agregó agua destilada (2mL) a la solución transparente anterior. La solución resultante se tapó y se colocó a temperatura ambiente. Se obtuvieron cristales similares a una aguja de la sal de L-tartrato de (S) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4-(3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (20mg) luego de evaporación lenta en el aire con el correr de los días .

Ejemplo 45 - Preparación de cristales simples de monohidrato monoisopropanolato monoclorhidrato de (S) -7- ( [1 , 2, 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (sal HC1 ; Forma SA-1) La sal mono-HCl de (S) -7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg) se disolvió en isopropanol (10 mL) con calor en un recipiente. Luego se agregó agua destilada (2 mL) a la solución transparente anterior. La solución resultante se tapó y se colocó a temperatura ambiente. Se obtuvieron cristales similares a una aguja larga de la sal monohidrato monoisopropanolato mono-HCl de (S) -7- ( [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (20mg) luego de evaporación lenta en el aire con el correr de" los días.

Ejemplo 46 - Preparación de cristales simples de monoclorhidrato de (S) -7 - ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (sal HC1; Forma N-2) La sal mono-HCl de (S) -7 - ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg) se disolvió en metanol (8 mL) con calor en un recipiente. Luego se agregó agua destilada (2 mL) a la solución transparente anterior. La solución resultante se tapó y se colocó a temperatura ambiente. Se obtuvieron cristales similares a una aguja de la sal mono-HCl de (S) -7- ( [1, 2, 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-6 - il ) -4- (3,4-diclorofenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina luego de evaporación lenta en el aire con el correr de los días.

Ejemplo 47 - Análisis de cristales simples por cristalografía asistida por rayos X Los datos de los cristales de L-tartrato de (S) -7- ( [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il) -4- (3 , -diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (sal de L-tartrato) y monoclorhidrato de (S) -7 - ( [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina (sal HCl; Forma N-2) se recogieron en un difractómetro SMART CCD equipado con radiación de grafito-monocromado Cu ? (? = 1.54178 Á) a 225K y temperatura ambiente, respectivamente. Los datos de monohidrato monoisopropanolato monoclorhidrato (S)-7-( [l,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-6 - il ) -4- (3,4-diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina (sal HCl ; Forma SA-1) se recogieron en un difractómetro X8-ApexII equipado con una radiación de grafito-monocromado Cu ? (? = 1.54178 Á) a temperatura ambiente (APEX-II 1.0-28, software de recolección de datos para dispositivos Bruker CCD. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EUA. SAINT PLUS, Software de procesamiento para dispositivos BrukerCCD, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EUA) . Los parámetros de células unitarias finales se determinaron usando el set de datos entero.

Todas las estructuras se resolvieron mediante métodos directos y se mejoraron mediante las técnicas de mínimos cuadrados de matriz completa usando el paquete de software SHELXTL (Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL . Structure Determination Programs . Versión 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EUA) . La función minimizada en las mejoras fue ?wdFol " lFcD2- R se define como ? \\FQ\ - | Fc | | /? | FQ | mientras que Rw = [?w ( |FQ| - | Fc | ) 2/?w I Fo ' donde w es una función de ponderación apropiada con base en errores en las intensidades observadas. Los mapas de diferencia Fourier se examinaron en todas las etapas de mejora. En la forma L-tartrato, uno de los átomos de cloro en un anillo fenilo colgante se desordena en dos posiciones cada uno con una relación de 50% de ocupación. La molécula de ácido tartárico también se desordena por lo que no se puede hacer un modelo. La cantidad de moléculas de metanol no se puede identificar debido al desorden. Todos los átomos que no son hidrógeno se mejoraron con parámetros de desplazamiento térmico anisotrópico . Los átomos de hidrógeno asociados con la unión a hidrógeno se ubicaron en los mapas finales de diferencia Fourier mientras que las posiciones de los otros átomos de hidrógeno se calcularon a partir de una geometría idealizada con longitudes y ángulos de unión estándar. Se les asignaron factores de · temperatura isotrópica y se incluyeron en cálculos de factor estructurales con parámetro fijos.

Los datos de cristales de la forma sal de L-tartrato se muestra en la Tabla 4 y las coordenadas atómicas fraccionarias' se enumeran en la Tabla 5. Los datos de cristales de la Forma SA-1 se muestran en la Tabla 6 y las coordenadas atómicas fraccionarias se enumeran en la Tabla 7. Los datos de cristales de la Forma N-2 se muestran en la Tabla 8 y las coordenadas atómicas fraccionarias se enumeran en la Tabla 9. Un experto en la técnica deberá entender que ciertas variaciones en las coordenadas son posibles y se consideran parte del alcance de la presente descripc ión .

Tabla 4. Datos de cristales de la forma L-tartrato Fórmula empírica C40 H40 C12 N8 08 Peso de fórmula 831.70 Temperatura 225(1) K Longitud de onda 1.54178 Á Sistema cristalino, grupo de ortorrómbico, C222i espacio Dimensiones celulares unitarias a =7.6264(10) Á alfa =90 grados b = 38. 942(5) Á beta = 90 grados c = 24. 449(3) Á gamma = 90 grados Volumen 7261,1(16) Á3 Z, densidad calculada 8, 1.522 g/m3 Coeficiente de 2.195 mnf1 absorción F (000) 3472 Intervalo theta para la 2.27 a 66.20° recolección de datos índices restrictivos -8<=h<=8 -45<=k<=42 -22<=1<=28 Reflexiones recogidas/únicas 24815 / 6156 [R(int) = 0.1027] Método de mejora Mínimos cuadrados de matriz completa en F*2 Datos / limitaciones / 6156 / 2 / 323 parámetros Bondad del ajuste de 2.340 F*2 índices R finales Rl = 0.2345, wR2 = 0.4418 [I>2sigma (I) ] índices R (todos los datos) Rl = 0.3127, WR2 = 0.4595 Parámetro de estructura 0.00 (11) absoluta Coeficiente de 0.0075(9) extinción Mayor orificio y pico 0.991 y -0.773 e . Á"3 diferentes Tabla 5. Coordenadas atómicas de la Forma L-tartrato Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2 x 103) para la Forma L-tartrato. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonal izado Uij . x ' y z U(eq) Cl (1) 8174 (9) 94 (1) 4057 (2) 171 (2) Cl (2 ' ) 5256 (12) -323 (2) 4561 (3) 137 (3) Cl (2) 11696 (16) -83 (2) 4303 (4) 201 (6) C(l) 8480(30) -296 (3) 4374 (6) 109 (5) C(2) 10110 (40) -377 (4) 4452 (8) 149 (8) C(3) 10610 (20) -698 (5) 4682 (7) 136 (6) C(4) 9280 (20) -919 (2) 4902 (4) 78 (3) C(5) 7540 (20) -803 (3) 4839 (5) 107 (4) C(6) 7210 (20) -477 (3) 4556 (5) 109 (5) C(7) 9651 (19) -1252 (2) 5194 (5) 97 (4) C(8) 8790 (20) -1532 (3) 4886 (5) 122 (5) C(9) 7840 (20) -1835 (2) 5751 (6) 111 (5) C(10) 8275 (16) -1504 (3) 6055 (6) 87 (3) C(ll) 9041 (16) -1238 (2) 5781 (5) 83 (3) C(12) 9409 (14) -941 (2) 6125 (5) 71 (3) C(13) 8887 (15) -937 (3) 6658 (6) 82 (3) C(14) 8050 (16) -1194 (3) 6915 (5) 75 (3) C(15) 7808 (18) -1500 (2) 6586 (6) 90 (4) C(16) 7563 (15) -1182 (2) 7472 (6) 79 (3) C(17) 6993 (17) -875 (4) 7699 (6) 96 (4) C(18) 6487 (18) -1113 (4) 8577 (8) 100 (4) C(19) 7058 (19) -1442 (5) 8390 (5) 11 (5) C (20) 7492 (19) -1472 (3) 7861 (7) 118 (5) C(21) 5610 (30) -748 (9) 8994 (6) 19 (13) C(22) 7820 (20) -2663 (4) 4481 (6) 124 (4) 0(3) 10030 (30) -2275 (4) 4338 (6) 225 (7) C(23) 9000 (20) -2557(4) 4090 (6) 119 (4) 0(2) 7170 (20) -2487 (3) 4903 (5) 170 (4) 0(1) 7230 (20) -2972 (3) 4484 (5) 186 (5) N(l) 8830 (20) -1870 (2) 5245 (6) 138 (5) N(2) 6491 (14) -849 (3) 8247 (6) 109 (4) N(3) 5890 (20) -1046 (4) 9099 (9) 150 (7) N(4) 5882 (18) -566 (3) 8552 (6) 119 (4) 0(8) -840 (20) 53 (4) 2431 (8) 235 (7) O (1W) 9327 (17) -3528 (3) 4909 (5) 175 (4) C(74) 450 (50) -1233 (9) 3340 (13) 272 (14) 0(9) -2350 (140) -964 (16) 3320 (30) 630 (40) 0(4) 7600 (60) -2153 (9) 3690 (14) 400 (15) 0(6) 10620 (40) 2645 (6) 3106 (9) 291 (9) C(72) -2920 (80) 1321 (14) 3380 (20) 400 (30) 0(7) -160 (50) 761(8) 3131 (12) 351 (13) C (70) -300 (120) 361 (12) 2710 (20) 420 (30) C(25) 9840 (80) 2305 (16) 3320 (20) 440 (30) 0(5) 8080 (40) 2558 (7) 2969 (9) 312 (11) C(24) 8360 (40) 2552 (8) 3522 (10) 241 (11) H(3A) 11778 764 4690 164 H(5A) 6612 931 4976 128 H (7A) 10920 1291 5191 116 H (8A) 9408 1570 4544 146 H (8B) 7592 1469 4803 146 H(9A) 8097 2030 5986 133 H (9B) 6598 1839 5669 133 H (12A) 10003 753 5980 85 H (13A) 9130 740 6861 99 H (15A) 7325 1695 6744 108 H (17A) 6943 680 7479 115 H (19A) 7126 1628 8627 134 H(20A) 7766 1689 7730 142 H (21A) 5111 624 9280 233 H(1A) 8376 2045 5049 166 H(1B) 9947 1923 5325 166 Tabla 6. Datos de cristales de sal HC1 : Forma Fórmula empírica C24 ?2T C13 N4 02 Peso de fórmula 508.84 Temperatura 298(2) Longitud de onda 1.54178 A Sistema cristalino, grupo de Monoclínico, P21 espacio Dimensiones celulares a = 11.0668 (9) A alfa = 90 unitarias grados . b = 7.3750 (6) Á beta = 100.594(7) grados. c = 15.3927(14) Á gamma = 90 grados .

Volumen 1234.90(18) Á3 Z, densidad calculada 2, 1.363 Mg/m3 Coeficiente de absorción 3.595 mnf1 F (000) 530 intervalo theta para la recolección de 4.06 a 61.98 grados. datos índices restrictivos -12<=h<=12 -7<=k<=6 17<=1<=15 Reflexiones recogidas/únicas 3911 / 2687 [R(int) 0, 0253] Completo a theta = 61.98 89.5 % Método de mejora Mínimos cuadrados de matriz completa en FA2 Datos / limitaciones / parámetros 2687 / 1 / 306 Bondad del ajuste de FA2 1.035 índices R finales [I>2sigma (I) ] Rl = 0.0382, wR2 = 0,0994 índices R (todos los datos) Rl = 0.0423, wR2 = 0,1027 Parámetro de estructura absoluta 0.02 (2) Mayor orificio y pico diferentes 0.270 y -0.201 e. Á"3 Tabla 7. Coordenadas atómicas de sal HC1 : Forma SA-1 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2 x 103) para la Forma SA-1. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonalizado Ui .

U(eq) Cl 12265 (1) 6142 (1) 1683 (1) 49 (1) Cl (1) 7875 (1) 12955 (2) 4765 (1) 82 (1) Cl(2) 8143 (1) 9869 (2) 6212 (1) 87 (1) N(l) 2603 (2) 8917 (4) -585 (2) 34(1) N(2) 10328 (2) 9284 (4) 1422 (2) 39(1) C(3) 7992 (3) 8350 (5) 1854 (2) 31(1) C(4) 6974 (3) 8951 (5) 360 (2) 32(1) N(5) 1421 (3) 9376 (5) -494 (2) 47 (1) C(6) 5842 (3) 8414 (5) 549 (2) 32(1) C(7) 4724 (3) 8458 (5) -145 (2) 32 (1) C(8) 8036 (3) 8902 (5) 998 (2) 31(1) C(9) 3613 (3) 8927 (5) 63 (2) 36 (1) C(10) 9143 (3) 8296 (5) 2564 (2) 35(1) N(ll) 1476 (3) 8685 (5) -1929 (2) 51(1) C(12) 5807 (3) 7820 (6) 1405 (2) 37(1) C(13) 8878 (3) 8695 (5) 3475 (2) 37(1) C (14) 6859 (3) 7787 (6) 2035 (2) 38 (1) C(15) 4772 (3) 8039 (5) -1033 (2) 41(1) C(16) 10107 (3) 9607 (5) 2333 (2) 38 (1) C(17) 2614 (3) 8532 (5) -1448 (3) 39(1) C(18) 9221 (3) 9458 (6) 715 (2) 42 (1) C(19) 8304 (4) 10787 (6) 4526 (3) 47(1) C (20) 8550 (3) 10430 (5) 3699(3) 42 (1) C(21) 3747 (4) 8064 (6) -1674 (2) 46 (1) C (22) 821 (3) 9193 (6) -1314 (3) 50 (1) C (23) 8957 (4) 7332 (6) 4108 (3) 48 (1) C (24) 8714 (4) 7701 (7) 4937 (3) 55 (1) C (25) 8399 (4) 9426 (8) 5162 (3) 58 (1) OW1 12197 (4) 11835 (6) 1559 (3) 63 (1) O(01) 13401 (5) 9513 (6) 2783 (4) 138 (2) C(01) 14893 (7) 7959 (17) 3801 (5) 166 (5) C (02) 14430 (8) 9598 (14) 3370 (6) 139 (3) C(03) 14517 (9) 11360 (20) 3818 (8) 221 (8) H (2A) 10639 8162 1397 46 H (2B) 10900 10076 1311 46 H(4A) 7017 9351 -207 38 H(9A) 3554 9248 638 43 H (10A) 9484 7068 2573 42 H (12A) 5066 7445 1549 44 H (14A) 6817 7377 2600 46 H (15A) 5524 7738 -1183 49 H (16A) 9829 10844 2381 45 H(16B) 10871 9453 2750 45 H(18A) 9335 8717 216 50 H(18B) 9148 10709 518 50 H(20A) 8495 11359 3285 50 H(21A) 3795 7776 -2255 55 H(22A) -20 9407 -1461 60 H(23A) 9175 6163 3970 58 H(24A) 8763 6773 5351 66 HW1 12650(50) 11440 (80) 1990 (40) 67 (19) HW2 12190(50) 12930 (110) 1710 (40) 90 (20) H(01D) 13362 8533 2528 207 H(01A) 14782 6981 3382 249 H(01B) 14456 7696 4270 249 H(01C) 15752 8098 4041 249 H(02A) 15024 9777 2977 167 H(03A) 14198 12289 3401 331 H(03B) 15361 11617 4062 331 H(03C) 14047 11331 4284 331 Tabla 8. Datos cristales de sal HC1 : Forma N-2 Fórmula empírica C21 H17 C13 N4 Peso de fórmula 431.74 Temperatura 298(2) K Longitud de onda 1.54178 Á Sistema cristalino, grupo de espacio ortorrómbico, P2i2i2i Dimensiones celulares unitarias a = 7.1183(2) Á alfa = 90 grados. b = 21.2160(7) beta = 90 grados . c = 26.3602(9) Á gamma = 90 grados .

Volumen 3981,0 (2) Á3 Z, densidad calculada 8, 1.441 Mg/m3 Coeficiente de absorción 4.283 mm"1 F(OOO) 1776 Tamaño de cristal 0.16 x 0.07 x 0.06 mm Intervalo theta para la recolección de datos 2.67 a 44.53 grados. o índices restrictivos -6<=h<=5 -19<=k<=18 -23<=1<=23 Reflexiones recogidas/únicas 9626 / 2985 [R(int) = 0,0700] Completo a theta = 44,53 95.3 % Datos / limitaciones / parámetros 2985 / 0 / 505 Bondad del ajuste de F~2 1.031 índices R finales [I>2sigraa (I) ] Rl = 0,0580, wR2 = 0,1446 índices R (todos los datos) Rl = 0.0780, WR2 = 0.1669 Parámetro de estructura absoluta 0.10(4) Mayor orificio y pico diferentes 0.260 y -0.278 e. Á"3 Tabla 9. Coordenadas atómicas de sal HCl : Forma N-2 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2 x 103) para la Forma N-2. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonal izado Uij .

X y z U(eq) cid) 4498 (5) 2054 (2) 5726 (1) 84 (1) Cl (2) 8606 (6) 2604 (2) 5897 (1) 98 (1) Cl (3) 13423 (5) 8143 (1) 1794 (1) 75(1) Cl (4) 9097 (4) 8448 (1) 1988 (1) 73 (1) Cl(5) -2074 (4) 5119 (1) 4228 (1) 71(1) Cl (6) 3031 (4) 5078 (1) 2983 (1) 66 (1) N(l) 2223 (11) 4893 (4) 4125 (3) 52 (2) N(2) 61 (15) 7409 (6) 6214 (5) 64 (3) N(3) -573 (13) 7985 (6) 6078 (5) 65(3) N(4) -306 (16) 7936 (6) 6927 (5) 75(4) N(5) 7228 (10) 5382 (4) 3091 (3) 47 (2) N(6) 9780 (14) 2724 (5) 1073 (5) 56 (3) N(7) 10462 (14) 2158 (6) 1235 (4) 62 (3) N(8) 10074 (16) 2166 (6) 367 (4) 70 (3) C(l) 3750 (20) 3157 (6) 5294 (4) 67 (4) C(2) 5220 (20) 2801 (5) 5526 (4) 62 (4) C(3) 6990 (20) 3065 (8) 5577 (5) 75(4) C(4) 7330 (20) 3646 (7) 5390 (5) 75 (5) C(5) 5980 (20) 3987 (6) 5149 (5) 67 (4) C(6) 4180 (20) 3750 (6) 5092 (4) 57(4) C(7) 2634 (17) 4168 (5) 4848 (4) 53 (3) C(8) 3267 (15) 4321 (5) 4307 (4) 54 (3) C(9) 2762 (18) 5465 (5) 4424 (5) 63 (4) C(10) 2298 (13) 5348 (6) 4977 (5) 44 (3) C(ll) 2294 (14) 4749 (5) 5175 (5) 42 (3) C (12) 1796 (17) 4667 (5) 5682 (5) 57 (3) C(13) 1424 (16) 5177 (6) 5975 (5) 57(3) C(14) 1510 (15) 5791 (5) 5785 (5) 45(3) C(15) 1928 (14) 5865 (5) 5284 (5) 44 (3) C(16) 1095 (14) 6353 (6) 6107 (5) 44(3) C(17) 466 (16) 6920 (7) 5908 (5) 52(3) C(18) -747 (19) 8258 (7) 6533 (8) 79 (5) C(19) 230 (20) 7382 (8) 6719 (8) 79 (4) C (20) 856 (16) 6812 (7) 6955 (5) 61(3) C(21) 1241 (15) 6307 (6) 6639 (6) 58 (4) C(31) 11260 (20) 6456 (5) 2095 (5) 68 (4) C (32) 12471 (16) 6939 (6) 1978 (4) 63 (4) C(33) 11878 (19) 7564 (6) 1953 (4) 61(3) C(34) 9939 (18) 7684 (5) 2033 (4) 55(3) C(35) 8744 (17) 7205 (5) 2162 (4) 51(3) C(36) 9370 (18) 6600 (5) 2199 (4) 52 (3) C(37) 8002 (17) 6074 (5) 2356 (4) 49 (3) C(38) 8399 (14) 5938 (5) 2920 (4) 51 (3) C(39) 7870 (18) 4792 (5) 2834 (5) 60 (4) C (40) 8081 (17) 4873 (6) 2263 (5) 53 (3) C (41) 8178 (17) 5465 (5) 2060 (5) 52 (3) C(42) 8419 (18) 5507 (5) 1536 (6) 66 (4) C(43) 8611 (16) 4964 (7) 1238 (4) 59 (3) C (44) 8532 (16) 4370 (6) 1459 (5) 54 (3) C(45) 8220 (17) 4337 (5) 1978 (5) 57 (3) C(46) 8796 (17) 3796 (6) 1143 (5) 54 (3) C(47) 9454 (16) 3252 (7) 1367 (5) 56 (3) C (48) 10601 (16) 1851 (6) 794 (7) 67 (4) C (49) 9511 (17) 2725 (6) 563 (7) 55 (4) C(50) 8909 (16) 3292 (7) 321 (5) 62 (4) C(51) 8534 (16) 3805 (6) 614 (6) 53 (3) H(1A) 2481 4958 3795 62 H(1C) 979 4827 4155 62 H(5A) 7327 5336 3429 56 H(5C) 6012 5453 3016 56 H(1B) 2535 2999 5277 81 H (4B) 8526 3818 5427 90 H(5B) 6262 4384 5021 80 H (7B) 1466 3924 4831 63 H (8B) 4609 4401 4302 65 H(8C) 3009 3966 4086 65 H(9A) 2075 5829 4301 76 H (9B) 4095 J 5547 4386 76 H(12A) 1718 4264 5818 68 H (13A) 1102 5116 6313 69 H (15A) 1967 6267 5145 52 H (17A) 322 6962 5559 62 H (18A) -1175 8671 6562 94 H (20A) 998 6783 7305 73 H(21A) 1607 5926 6783 70 H (31A) 11679 6042 2104 81 H (32A) 13726 6845 1914 76 H (35A) 7486 7294 2226 62 H (37A) 6713 6232 2322 59 H(38A) 9722 5846 2967 61 H(38B) 8090 6306 3123 61 H (39A) 6970 4458 2901 71 H (39B) 9067 4664 2976 71 H(42A) 8454 5901 1382 79 H (43A) 8793 5002 890 71 H (45A) 8104 3945 2133 69 H (47A) 9678 3241 1714 67 H (48A) 11041 1439 779 80 H (50A) 8777 3311 -30 74 H(51A) 8094 4171 460 63 Ejemplo 48 - Difracción de rayos X en polvo para las Formas SA-1 y N-2 Los datos de la difracción de rayos X en polvo (PXRD) se obtuvieron usando Bruker C2 GADDS . La radiación fue Cu Ka (40KV, 40MA) . La distancia muestra-detector fue de 15 cm. Las muestras de polvo se colocaron en capilares de vidrio sellados de 1mm o menos de diámetro; los capilares se rotaron durante la recolección de datos. Los datos se recogieron para 3=20 35° con un tiempo de exposición de muestra de al menos 1000 segundos. Los arcos resultantes de difracción en dos dimensiones se integraron para crear un PXRD tradicional de una dimensión. Los resultados del patrón de PXRD y un patrón simulado calculado a partir de datos de cristal único para la Forma SA-1 se muestran en la Figura 1.

La Tabla 10 enumera los picos de PXRD característicos que describen la Forma SA-1 monohidrato monoisopropanolato monoclorhidrato ( (S) -7- ( [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-6 - il ) -4- (3 , 4-diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina) y la Forma N-2 monoclorhidrato de ( (S) -7- ( [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-6 - il) -4 - (3,4 -diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina) . En particular, la Tabla 10 muestra posiciones de pico de difracción característicos (grados 20 + 0.1) a temperatura ambiente, con base en un patrón de alta calidad recogido con un difractómetro (cuKa) con un capilar de centrifugación con 2T calibrados con un NIST u otro estándar adecuado.

Tabla 10 Forma SA-1 Forma N-2 5.8 8.3 8.1 8.9 9.1 10.9 10.8 14.2 11.7 14.7 13.0 16.7 13.3 17.3 14.5 18.0 15.1 18.4 15.4 18.8 16.2 20.2 16.8 21.9 Ejemplo 49 - Calorimetría Diferencial de Barrido para Forma SA-1 Los experimentos de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se realizaron en un TA Instruments™ modelo Q1000 o 2920. La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se pesó en un bombo de aluminio sellado herméticamente como pinchazo y se registró adecuadamente hasta un céntimo de miligramo y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con gas de nitrógeno a 50mL/min. Se recogieron datos entre temperatura ambiente y 300 °C a 10°C min. de velocidad de calentamiento. El gráfico se realizó con picos endotérmicos señalando hacia abajo. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 50 - Análisis Termogravimétrico para la Forma SA-li Los resultados se muestran en la Figura 3.

Aunque algunas modalidades preferidas se han representado y descrito en detalle en la presente, resultará evidente para aquellos expertos en la técnica relevante que se pueden realizar varias modificaciones, adiciones, sustituciones y similares sin alejarse del espíritu de la invención y estas se considerarán dentro del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones a continuación .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) : R2 R1 caracterizado porque: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es H, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, haloalquilo Ci-C6 o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Cx-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRi:LR12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6/ cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4_C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, —CN, —OR9, —NR9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -OR9, o — R9R10 ; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 - triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -1iadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo , benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3 ] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo , 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo , quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1 , 5 -a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridinilo, tieno [2,3 -£>] furanilo, tieno [2 , 3-b] iridinilo, tieno [3 , 2 -b] iridinilo, furo [2,3-£>] piridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno [3, 2-d] irimidinilo, furo [3 , 2 -d] irimidinilo, tieno[2,3- £>] irazinilo, furo [2 , 3-b] pirazinilo, imidazo[l,2-a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1, 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2 , 3 -£>] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [£>] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazinilo y 3 -oxo- [1 , 2 , ] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1, 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14 ; R4 , R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, —OR11, — NR^R12, -NR1:LC(0)R12, -NR^C (0) 2R12 , —NR11C (O) NR12R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR1:LR12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3í halógeno, —CN, —OR9, —NR9R10 , y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C , alcoxi Ci-C4, —CN, —OR9 o — R9R10 ; R8 es H, alquilo Ci-C6, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C , haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo Ci-C4^ haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4í haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R12 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C4 o alcoxi C!-C ; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o fenilo; n es 0, 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02 , -OR11, -NR1:LR12, -NRnC (O) R12 , -NR1:LC (O) 2R12 , -NR13-C (0)NR12R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NR^R12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10 , o o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, alquilo Ci - C6 o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Ci - C4 . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H o gem-dimetilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H , halógeno, — OR11 , — S(0) nR12 , — CN , -C(0) R12 , - O J NR^R12 , alquilo Ci - C6 o alquilo d- Ce sustituido . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es H o F. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define en R14 . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin-1-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5 -triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3, 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-di idro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1,2,3] riazinilo, benzo [1, 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -±»] piridinilo, imidazo [1 , 2 -a] piridinilo , pirazolo [1 , 5-a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridinilo, tieno [2 , 3-jb] furanilo, tieno [2 , 3-£>] piridinilo, tieno [3 , 2 -b] piridinilo, furo[2,3-b] iridinilo , furo [3 , 2 -b] piridinilo , tieno[3,2-d] pirimidinilo, furo [3 , 2-d] irimidinilo, tieno[2,3-jb] pirazinilo, furo [2 , 3 -jb] pirazinilo , imidazo [1, 2-a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [l,2-a]pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4Jí-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3 -dimetil -2 -oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-¿>] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazinilo y 3-oxo- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R14. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - ilo , 3,5-dimetilisoxazol-4 -ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3 - (metanosulfonil) fenilo, 4-(metanosulfonil ) fenilo, 3 -carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin- 2 - ilo , piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 6 -metilpiridazin- 3 - ilo, 6 - (trifluorometil ) piridazin- 3 -ilo, 6- (difluorometil) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometoxi ) metil ) piridazin-3-ilo, 6 -aminopiridazin- 3 -ilo, (6- (hidroximetil) piridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2-oxopiridin-l (2H) -ilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-ilo, 6 -oxopiridazin- 1 (SH) -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin- 6- ilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin- 6 -ilo, 3-oxo- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin- 2 (3H) -ilo, 3 - (trifluorometil ) -5 , 6 -dihidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] irazin-7 (8H) -ilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 6 -ilo , [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] iridin- 6 -ilo, 3 , 3 -dimetil-2 -oxoindolin-5-ilo, 3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3-metil- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] -piridazinilo o [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -b] -piridazinilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2 -oxopiperidinilo , azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2 -oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo , cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R14. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H, Cl, F, CH3, OH o OCH3. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H o F. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación, 1, caracterizado porque R5, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, — OR11 , -NR1:LR1 , -NR^CÍOJR12, S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NR1XR12 , alquilo d-Cs y alquilo Ci-C6 sustituido. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R7 es H. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno H, F, Cl , OH, 0CH3 o CH3. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R5 y R6 es cada' uno Cl . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es H, OH, CH3 o F. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es H, alquilo Ci-C6 o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)2R12, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático; R4 es H, F o Cl; y R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR11, —NR11R12 , -S(0)2R12, -C(0)R12, alquilo Ci-C6 o alquilo Cx-C6 sustituido. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es H o gem-dimetilo; R2 es H; R3 es fenilo o heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin- 1 - ilo, pirimidinilo , piridazinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 4 - triazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -1iadiazolilo , tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4fí-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridinilo, imidazo [1 , 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridinilo, tieno [2 , 3 -b] furanilo, tieno [2 , 3-jb] piridinilo, tieno [3 , 2-b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno[3,2-d] pirimidinilo, furo [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno[2,3-jb] pirazinilo, furo [2 , 3-b] pirazinilo, imidazo [1,2-a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1, 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazinilo y 3 -oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxo-azepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el fenilo, heteroarilo o heterociclo no aromático están opcionalmente sustituidos 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, OH, OMe o Me; R7 es H o F; y R8 es H, OH o F. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es H o gem-dimetilo; R2 es H; R3 es 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-4-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3 -cianofenilo, 4 -cianofenilo, 3- (metanosulfonil) fenilo, 4- (metanosulfonil) fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin-2 -ilo, piridin-3 - ilo, piridin-4-ilo, 2-aminopiridinilo, 3 -aminopiridinilo, 4 -aminopiridinilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3 -ilo, 6- (difluorometil) piridazin-3-ilo, 6 - (difluorometoxi) metil) iridazin-3 - ilo, 6-aminopiridazin-3-ilo, (6- (hidroximetil) iridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4 - ilo , pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin- 1 (2H) -ilo, 2 -oxopirrolidin-1-ilo, 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-ilo, 6 -oxopiridazin-l(6H)-ilo, 3-oxo- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-2 (3H) -ilo, 3- (trifluorometil) -5 , 6 -dihidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, [1 , 2 , ] triazolo [1, 5-a] piridin-6-ilo, [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2-oxoindolin-5-ilo, 3 -metil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [4,3-b]-piridazinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] -piridazinilo u oxooxazolidin-3-ilo,· R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl o CH3; R7 es H; y R8 es H. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 4 - (4 - (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il ) benzonitrilo; 7- (6-metilpiridazin-3-il) -4 -p-tolil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) iridazin-3 -amina ; 6- (4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -N-metilpiridazin-3-amina; 4- (4 -clorofenil ) -7- (6- (trifluorometil ) iridazin- 3 - il ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (4-clorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7-il ) piridazin- 3 -amina ; 4- (4-clorofenil) -7- (6-cloropiridazin-3-il) -1-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (4-clorofenil) -l-metil-7- (piridazin-3 - il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (4 -clorofenil) -7- (6-metoxipiridazin-3-il) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -1, l-dimetil-7- (piridazin- 3 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4 - (3 , 4-diclorofenil) -1 , l-dimetil-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3 - il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (6- (trifluorometil ) piridazin-3 - il ) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ,-4- (3, 4-diclorofenil) -7- (6- (difluorometoxi) piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2 - (4 - ( 3 , 4-diclorofenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il) benzonitrilo; 3 - (4 - ( 3 , 4-diclorofenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 - il) benzonitrilo; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (4- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1- (4 - (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)piridin-2 (1H) -ona; 2- (4 - (3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) iridazin-3 (2H) -ona; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -6-fluoro-7- (piridin-2 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -6-fluoro-7- (6-raetilpiridazin-3-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- ( 6 -raetoxipiridazin-3 - il ) - 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 6- (4 - (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3 (2H) -ona; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (3- (metilsulfonil ) fenil) - 1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4 - (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il ) -3 , 5-dimetilisoxazol ; 4- (4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) benzamida; 5- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-il) irazin-2-amina; 6- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) pirazin-2 -amina ; 4- (3 , 4-diclorofenil) -6-fluoro-7- (6- (trifluorometil) piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7 - ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5 -OÍ] piridin-6-il) - 4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - 6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4 -diclorofenil) - 7 - (6 - (difluorometoxi ) piridazin- 3 - il) -6 -fluoro- 1 , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -6-fluoro- 7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , -diclorofenil) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 6- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) piridazin-3 -amina; 4- (4-clorofenil) -1, l-dimetil-7- (6- (trifluorometil ) piridazin- 3- il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina ; 4- (4- (4 -clorofenil ) -6-fluoro-1, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -il) benzamida; 6- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1, 1-dimetil -1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7- il ) iridazin-3 -amina ; 7- ( [1,2,4] triazolo [1,5 -a] iridin-6 - il ) -4 - (3 , 4-diclorofenil ) - 1 , 1-dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 7- ( [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) - 6 - fluoro-1 , 2,3, -tetrahidroisoquinolina ; 4 - (3 , 4-diclorofenil) - 7 - ( 6 - (difluorometoxi )piridazin-3-il) -6- fluoro-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; y un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un método para tratar un trastorno que se crea por o depende de la disponibilidad reducida de norepinefriña, dopamina o serotonina, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. Un compuesto de fórmula (I) : R2 R' caracterizado porque: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S ; R1 es alquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, haloalquilo C!-C6 o gem-dialquilo de los cuales cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR1:LR12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo 0 -06? alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C3.-C3, halógeno, —CN, —OR9, —NR9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4( alcoxi C-1-C4, -CN, -OR9, o —NR9R10 ,- R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en heterociclos monocíclicos aromáticos que se seleccionan del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo , pirazinilo, 1 , 2 , 4 - triazinilo , 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 - triazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo , benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzot iofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4Jí-cromenilo, indolizinilo , quinolizinilo, SaH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1 , 5 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo[l,5-a] piridinilo , tieno [2 , 3 -£>] furanilo, tieno [2 , 3 -b] piridinilo, tieno [3 , 2 -b] piridinilo, furo [2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno[3,2-d] pirimidinilo, furo [3 , 2 -d] pirimidinilo, tieno [2,3-£>] pirazinilo, furo [2 , 3 -b] pirazinilo, imidazo [1,2-a]pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4 ] oxazinilo , 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2 , 3 -ib] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo , [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -a]pirazinilo y 3-oxo- [1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo , 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2- oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático están opcionalmente sustituidos 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, — R11R12 , -NR^C (O) R12, -NR1:LC (O) 2R12 , —NR1:LC (O) NR12 R13 , —SOR12 , -S(0)2R12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRn 12, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C¿, alquenilo C2_C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C].-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C1, alcoxi Ci - C4 , -CN, -OR9 o —NR9R10 ; R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, —OR11, — NR^CtOjR12, -NR11C(0)2R12, -NR1XC (0) NR12 R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0)NR1:LR12, alquilo L-CS, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, —CN, -OR9, — NR9R10, ,y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -OR9 o — NR9R10 ; R8 es H, alquilo Ci-C3, halógeno u OR11; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo 0?-04, haloalquilo C1-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0) R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C1l haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R12 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci~C4 ; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina , con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o fenilo; n es 0 , 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, — R11R12 , -NR1XC (0) R12 , — RUC (O) 2R12 , -NRX1C(0)NR12R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, —C (O) NR11R12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo C -Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10, o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos; con la condición de que cuando R3 es fenilo o heterociclo aromático monocíclico, R14 no puede ser alquilo Ci-C6 sustituido por -NR9R10. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 es alquilo Cx-C6 o gem-dialquilo . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R1 es gem-dimetilo . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R2 es H, halógeno, —OR11 ,—S (O) nR12 , — CN, -C(0)R12, -CÍOJNR^R12, alquilo d-C6 o alquilo d-C6 sus ituido . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2 es H o F. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define en R14. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin-1-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, o benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4íí-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lfí-pirrolo [2 , 3 -b] iridinilo, imidazo [1 , 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] iridinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridinilo, tieno [2 , 3 -b] furanilo, tieno [2 , 3 -£>] piridinilo, tieno [3 , 2 -Jb] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo , furo [3 , 2 -jb] piridinilo , tieno[3,2-d] pirimidinilo, furo [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno[2,3- £>] pirazinilo, furo [2 , 3-£>] pirazinilo, imidazo [1 , 2 -a] irazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3 -dimetil -2 -oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2, 3-£>] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [£>] [1 , 4 ] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] irazinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazinilo y 3-oxo- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R14. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - ilo , 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4 -cianofenilo, 3 - (metanosulfonil) fenilo, 4-(metanosulfonil ) fenilo, 3 -carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometil) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometoxi) metil) piridazin-3-ilo, 6-aminopiridazin-3-ilo, (6- (hidroximetil)piridazin-3-ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin- 1 ( 2H) - ilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-ilo, 6-oxopiridazin-l (6H) -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin- 6 - ilo , [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6- ilo, 3-oxo- [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-2 (3H) -ilo, 3 - (trifluorometil ) -5 , 6 -dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-6 - ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin- 6 -ilo, 3 , 3 -dimetil-2 -oxoindolin-5-ilo, 3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3-metil- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] -piridazinilo o [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -£>] -piridazinilo . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2 -oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R14. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R4 es H, Cl, F o CH3. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R4 es H o F. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R5, R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, — OR11, -NR^C (O) R12, S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NRX1R12 , alquilo Ci-C6 y alquilo Ci-C6 sustituido. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R7 es H. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno H, F, Cl , OH, OCH3, o CH3. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno Cl . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R es H, OH, CH3 o F. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque: R1 es alquilo Ci-C6 o gem- dialqui lo del cual cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)2R12, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático; R4 es H, F o Cl; y R5 , R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, -0R11, -NRX1R12, -S(0)2R12, -C(0)R12, alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido. 40. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 23. 41. Un método para tratar un trastorno que se crea mediante o depende de la disponibilidad reducida de norepinefriña , dopamina o serotonina, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. compuesto de fórmula R2 RI caracterizado porque: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es gem-dialquilo del cual cada alquilo es C1-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR1:LR12, alquilo C-y-C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C -C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C -C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo C1-C3, halógeno, —CN, —OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , haloalquilo Cx-C4 o alcoxi C1-C4, —CN, — OR9, o — R9R10 ; R3 es un arilo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo e indenilo, o un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo , benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo , cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1, 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-1ieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -jb] piridinilp, imidazo [1 , 2-a] piridinilo, pirazolo [1 , 5-a] piridinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridinilo, [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridinilo, tieno [2 , 3 -j] furanilo, tieno [2 , 3-b] piridinilo, tieno [3 , 2 -b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2 -b] iridinilo , tieno[3,2-d] pirimidinilo, f ro [3 , 2 -d] pirimidinilo, tieno[2,3-b] pirazinilo, furo [2 , 3-£>] pirazinilo, imidazo [1, 2-a] pirazinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazinilo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1, 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3- dihidro-lfí-pirrolo [2 , 3-jb] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [£>] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazinilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo y 3 -oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2 -oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3 -oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo,- donde el arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático está opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4 , R5 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, —OR11, — NR^R12, -NR^C (0) R12, -NR1XC (0) 2R12 , -NR^C (O) NR12 R13 , -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRX1R12, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde cada alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, —CN, —OR9, —NR9R10 y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci- C4, -CN, -OR9 o — R9R10 ; R8 es H, alquilo Cx-C6, halógeno u OR11 ; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, haloalquilo C!-C , alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina , morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo Cx-C , haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Cx-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C!-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo C;L-C , haloalquilo Ci-C4, alcoxialquilo Ci-C , cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C -C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, . morfolina o tiomorfolina ; R13 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; n es 0, 1 o 2 ; y R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, — R11R12 , -NR"C (0) R12 , -NR1:lC (0) 2R1 , -NRuC(0)NR12R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NR R12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6( cicloalquilo C3-C3 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo - j, halógeno, Ar, —CN, —OR9 y — NR9R10, o o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o profármaco de los mismos. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R1 gem-dimetilo . 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R2 es H, halógeno, —OR11, -S(0)nR12, - CN, -C(0)R , -CÍOjNR^R , alquilo Ci-C6 o alquilo Ci-C6 sustituido . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es H o F. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define en R1 . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2 -oxo-piridin-1-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo , 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindol inilo , dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo , 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1, 2 , 4] triazinilo, 4Jí-cromenilo, indolizinilo, quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lfí-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, imidazo [1 , 2 -a] iridinilo, pirazolo [1 , 5 -a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] iridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridinilo, tieno [2 , 3 -Jb] furanilo, tieno [2 , 3 -b] piridinilo, tieno [3 , 2-b] piridinilo, furo[2,3-b] piridinilo, furo [3 , 2 -b] piridinilo, tieno[3,2-d] pirimidinilo, furo [3 , 2-d] pirimidinilo, tieno[2,3-b] pirazinilo, furo [2 , 3-£>] pirazinilo, imidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazinilo, 6 , 7 -dihidro-4Jí-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4 ] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-lfí-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, benzo[c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8- tetrahidro- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazinilo, [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -a]pirazinilo y 3-oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] iridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R14. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R3 es 1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4 -cianofenilo, 3 - (metanosulfonil ) fenilo, 4- (metanosulfonil) fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4 -carbamoilfenilo, piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3- ilo, 6- (difluorometil) iridazin-3-ilo, 6- (difluorometoxi ) metil ) piridazin-3-ilo, 6-aminopiridazin-3 -ilo, (6- (hidroximetil) piridazin-3 -ilo, 6-metoxipiridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin-1 (2Jí) -ilo, 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-ilo, 6 -oxopiridazin- 1 (6fí) -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6 -ilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6 - ilo, 3-oxo- [1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-2 (3H) -ilo, 3 - (trifluorometil ) -5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-6 -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6 -ilo, 3 , 3 -dimetil-2-oxoindolin-5-ilo, 3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilo, 3-metil- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -b] -piridazinilo o [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -b] -piridazinilo . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R3 es un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidinilo, 2 -oxopiperidinilo, azepanilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente e independientemente sustituido 1 a 4 veces tal como se define en R1 . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R4 es H, Cl , F, CH3, OH o OCH3. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R4 es H o F. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R5, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, — OR11, — R11R12 , -NR11C(0)R12, S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, alquilo Ci-C6 y alquilo C -C6 sustituido. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R7 es H. 5 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno H, F, Cl, OH, OCH3, o CH3. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno Cl . 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R8 es H, OH, CH3 o F. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque: R1 es gem-dialquilo del cual cada alquilo es C1-C4; R2 es H, halógeno, -OR11, -S(0)2R12, alquilo Ci-C3 o alquilo C!-C6 sustituido; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclo no aromático; R4 es H, F o Cl; y R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR , —NR R , -S(0)2R , -C(0)R , alquilo Ci-C6 o alquilo Cx-C6 sustituido. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque: R1 es gem-dimetilo,· R2 es H; R3 es fenilo o heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste en piridilo, 2-oxo-piridin-l-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 4 - triazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 3 , 4 -tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, oxoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1 , 2 , 4] triazinilo, 4H-cromenilo , indolizinilo , quinolizinilo, 6aH-tieno [2 , 3 -d] imidazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -jb] piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1 , 5-a] piridinilo, [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, [1,2,4] triazolo [1 , 5 - a] piridinilo, tieno [2 , 3 -jb] furanilo, tieno [2 , 3-±>] piridinilo, tieno [3 , 2 -jb] piridinilo, furo[2,3-b] iridinilo, furo [3 , 2-b] piridinilo, tieno [3,2-d] irimidinilo, furo [3 , 2 -d] irimidinilo, tieno[2,3-b] pirazinilo, furo [2 , 3 -Jb] pirazinilo, imidazo [1 , 2 -a]p razinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [l,2-a]pi azin lo, 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazinilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] oxazolilo, 2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [d] imidazol , 3 , 3-dimetil-2-oxoindolinilo, 2-oxo-2,3-dihidro- lH-pirrolo [2 , 3-h] piridinilo, benzo [c] [1,2,5] oxadiazolilo, benzo [c] [1 , 2 , 5] tiadiazolilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [ib] [1, 4] oxazinilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irazinilo, [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazinilo y 3 -oxo- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridinilo, o un heterociclo no aromático que se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo , 2 -oxopirrolidinilo , piperidinilo , 2-oxopiperidinilo, azepanilo, 2 -oxo-azepanilo, 2-oxooxazolidinilo, morfolino, 3-oxomorfolino, tiomorfolino, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, piperazinilo y tetrohidro-2H-oxazinilo; donde el fenilo, heteroarilo o heterociclo no aromático están opcionalmente sustituidos 1 a 4 veces con sustituyentes tal como se define a continuación en R14; R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, OH, OMe o Me; R7 es H o F; y R8 es H, OH o F. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque: R1 es gem-dimetilo; R2 es H; R3 es 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - ilo, 1 , 2 , 3 - tiadiazol-4 - ilo, 3 , 5-dimetiloisoxazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-cianofenilo, 3 -cianofenilo, 4 -cianofenilo, 3- (metanosulfonil) fenilo, 4-(metanosulfonil) fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-aminopiridinilo, 3-aminopiridinilo, 4-aminopiridinilo, piridazin-3 -ilo, 6 -metilopiridazin-3 - ilo, 6- (trifluorometil) iridazin- 3 - ilo , 6- (difluorometil ) piridazin-3-ilo, 6- (difluorometoxi) metil) piridazin-3-ilo, 6-aminopiridazin-3-ilo, (6- (hidroximetil ) iridazin- 3 - ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin- 5 - ilo , pirazin-2-ilo, 3 -aminopirazin-2 -ilo, 5-aminopirazin-2-ilo, 6-aminopirazin-2-ilo, 2 -oxopiridin- 1 ( 2H) - ilo , 2 -oxopirrolidin-1-ilo, 6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-ilo, 6 -oxopiridazin-l(6H)-ilo, 3-oxo- [1, 2 ,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-2 (3H) -ilo, 3- (trifluorometil) -5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] irazin-7 (8H) -ilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-6 -ilo, [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin- 6 - ilo , 3 , 3 -dimetil-2-oxoindolin-5-ilo, 3 -metil- [1 , 2 , 4] riazolo [4 , 3 -b] -piridazinilo, [1,2,4] triazolo [4, 3-£>] -piridazinilo u oxooxazolidin-3 -ilo; R4 es H o F; R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, Cl o CH3; R7 es H; y R es H. 60. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 42. 61. Un método para tratar un trastorno que se crea mediante o depende de la disponibilidad reducida de norepinefriña, dopamina o serotonina, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente que necesita de el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. Un compuesto de fórmula (I) : R6 R2 R1 Fórmula I caracterizado porque: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; R1 es H, alquilo C1-C4 o gem-dialquilo del cual cada alquilo es Ci-C4; R2 es H, halógeno, -0R11, -S(0) nR12, -CN, -C(0) R12, - C(0)NRnR12, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos de alquilo Ci-C3, halógeno, — CN, -OR9, — NR9R10 , y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo C1.-C4 , haloalquilo Ci-C o alcoxi Ci-C4, — CN, — OR9, o — NR9R10 ; R3 es [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 - ilo, [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-5-ilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6-ilo, [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 - ilo o [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-8- ilo que está opcionalmente sustituido por R14; R4 es H , F, Cl, Me, CN, OR11, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C4-C7, y donde cada uno de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4_C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, — CN, — OR9, — R9R10, y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo ??-04 , haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, — CN, -OR9, o — R9R10 ; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H o se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, — OR11, — NR1XR12, -NRnC(0)R12, - R11C (0) 2R12 , -NR^CÍOj R^R13, -S(0)nR12, — CN, -C(0)R12, — C (O) NR1:LR12 , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 f cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C -C7, y donde cada uno de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sust ituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, halógeno, — CN, -OR9, — NR9R10 , y fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, — CN, — OR9 o -NR9R10; R8 es H, halógeno, OR11 o alquilo C^C4; R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, haloalquilo Cx-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6 / cicloalquilalquilo C4-C7, — C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por un sustituyente que se selecciona independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo 0?-04 y alcoxi Ci-C4 ; o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina ; R11 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, —C(0)R13, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi Ci-C4; R12 es H, alquilo C1-C4, haloalquilo C!-C4, alcoxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo C4-C7, fenilo o bencilo, donde fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces por halógeno, ciano, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi Ci-C4; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 se tomen junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o tiomorfolina; R13 es alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo; R14 se selecciona independientemente en cada aparición de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N02, -0R11, -NR^R12, -NR^C (0) R12 , -NRX1C (0) 2R12 , -NR1:LC(0)NR12R13, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, —C (O) NR11R12 , alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 donde alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilalquilo C4-C7 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo ^-03, halógeno, Ar, —CN, —0R9 y — NRSR10, o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o profármaco de los mismos. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R1 es H, metilo o gem-dimetilo . 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R2 es H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, 0CF3, 0CF2H u OH. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R3 es [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridinil-6-ilo que está opcionalmente sustituido por R14. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R4 es H, F, Cl, CN, Me, CF3 , CF2H, OMe, 0CF3, 0CF2H u OH. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R5 a R7 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3 , OCF2H u OH. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R8 es H. 69. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéu icamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 62. 70. Un método para tratar un trastorno que se crea mediante o depende de la disponibilidad reducida de norepinefriña, dopamina o serotonina, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 71. Un compuesto de fórmula (I) : R2 R1 Fórmula I caracterizado porque: el átomo de carbono designado configuración R o S ; R1 es H, metilo o gem-dimetilo; R2 es H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3 , OCF2H u OH; R3 es [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridinil -6 - ilo que está opcionalmente sustituido por R14; R4 es H, F, Cl, CN, Me, CF3 , CF2H, OMe, OCF3, OCF2H u OH; R5 a R7 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H u OH; y R8 es H o metilo, o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en : 7- ( [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-6-il) -4- (3 , 4-diclorofenil) - 6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6 -il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) - 6-fluoro-1, 1-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- ( [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-6-il) -4- (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 1-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -7- (5-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6 -il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 ,4 -diclorofenil) -7- (7-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-6 - il ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (8-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3 , 4-diclorofenil) -7- (2-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-7-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2 (3H) -ona ; y un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos o un profármaco de los mismos. 73. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 71. 74. Un método para tratar un trastorno que se crea mediante o depende de la disponibilidad reducida de norepinefriña , dopamina o serotonina, caracterizado porque comprende: administrar a un paciente que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 71 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.