LU87233A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON A NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF - Google Patents

Description

Translated fromFrench

La présente invention est relative à une composition pharmaceutique à administrer par voie orale, comprenant un antiinflammatoire non stéroïdien comme substance pharmacologiquement active et un excipient pharmacologiquement acceptable, à son procédé de préparation et à son utilisation.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug as a pharmacologically active substance and a pharmacologically acceptable excipient, to its process of preparation and to its use.

La difficulté d'obtention d'un mélange homogène de poudres lors de la préparation d'une forme galénique à base d'antiinflammatoire non stéroïdien (A.I.N.5.) est un problème majeur auquel le formulateur se trouve confronté. En effet, les A.I.N.S. se présentent fréquemment sous la forme de poudres fines de densités apparentes très faibles et présentant des propriétés de cohésion interparticulaires, ce qui rend difficile, voire impossible, leur mise en forme galénique. Un des moyens de contourner ce problème est l'utilisation de la technique de la granulation humide. Ce procédé présente néanmoins l'inconvénient de nécessiter un nombre plus important d'opérations, telles que mélange, mouillage, granulation, séchage et calibrage, ce qui rend le procédé plus long et donc plus coûteux.The difficulty of obtaining a homogeneous mixture of powders during the preparation of a galenic form based on non-steroidal anti-inflammatory drug (A.I.N.5.) Is a major problem with which the formulator is confronted. Indeed, the A.I.N.S. frequently appear in the form of fine powders with very low apparent densities and having interparticle cohesion properties, which makes their galenic form difficult, if not impossible. One of the ways to get around this problem is to use the wet granulation technique. This method nevertheless has the drawback of requiring a greater number of operations, such as mixing, wetting, granulation, drying and sizing, which makes the process longer and therefore more expensive.

Une autre voie d'approche serait la réalisation de préparations liquides soit sous forme de solutions, soit sous forme de suspensions. Ces types de préparations présentent toutefois l'inconvénient de posséder un goût souvent inacceptable ainsi qu'un dosage peu précis au stade de l'utilisation par le patient.Another approach would be the preparation of liquid preparations either in the form of solutions or in the form of suspensions. These types of preparations, however, have the disadvantage of having an often unacceptable taste and an imprecise dosage at the stage of use by the patient.

Un moyen de rendre le dosage précis et de masquer complètement le goût serait de placer les solutions ou suspensions d'A.I.N.S. dans des capsules de gelatine molle. Cette technique, étant donné qu'elle permet un masquage complet du goût, permet la réalisation d'un médicament acceptable par le patient. Ce procédé, bien que tout à fait réalisable, présente cependant l'inconvénient d'être d'une grande complexité à mettre en oeuvre. En effet, il requiert une technologie particulière de telle sorte qu'il est réservé à des producteurs spécialisés dans ce domaine. Ces considérations rendent le procédé extrêmement coûteux. Une autre solution, économiquement beaucoup plus avantageuse, consiste à remplacer la capsule de gélatine molle par des gélules ou capsules de gélatine dure utilisées depuis longtemps dans l'industrie pharmaceutique.One way to make the dosage precise and to completely mask the taste would be to place the solutions or suspensions of A.I.N.S. in soft gelatin capsules. This technique, since it allows complete masking of the taste, allows the production of a drug acceptable to the patient. This process, although entirely feasible, has the drawback of being very complex to implement. Indeed, it requires a particular technology so that it is reserved for producers specialized in this field. These considerations make the process extremely expensive. Another solution, economically much more advantageous, consists in replacing the soft gelatin capsule by hard gelatin capsules or capsules which have been used for a long time in the pharmaceutical industry.

Les capsules de gélatine dure permettent le remplissage de poudres, liquides ou pâtes non aqueux. De par le fait qu'elles nécessitent une technologie beaucoup plus simple que pour les capsules molles, elles laissent aux fabricants de produits pharmaceutiques pâteux ou liquides la liberté de réaliser leur production dans leur propre usine avec des coûts de fabrication nettement inférieurs. Outre ces avantages, le milieu pâteux ou liquide dans lequel est incorporé la substance médicamenteuse représente l'approche la plus sûre pour minimiser les écarts de dosage en principe actif qui sont parfois rencontrés quand la matière à remplir est pulvérulente.Hard gelatin capsules allow the filling of powders, liquids or non-aqueous pastes. Due to the fact that they require a much simpler technology than for soft capsules, they allow manufacturers of pasty or liquid pharmaceuticals the freedom to carry out their production in their own factory with significantly lower manufacturing costs. In addition to these advantages, the pasty or liquid medium in which the medicinal substance is incorporated represents the safest approach for minimizing the differences in dosage of active principle which are sometimes encountered when the material to be filled is pulverulent.

Actuellement, ce type de capsules de gélatine dure peuvent être scellées, ce qui les rend étanches et pratiquement inviolables.Currently, this type of hard gelatin capsules can be sealed, making them waterproof and practically tamper-proof.

Il est également connu que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.), lors de leur administration à des êtres vivants, présentent l'inconvénient d'entraîner souvent des effets secondaires, tels qu'intolérances ou ulcérations gastro-intestinales.It is also known that non-steroidal anti-inflammatory drugs (A.I.N.S.), when administered to living beings, have the disadvantage of often causing side effects, such as intolerance or gastrointestinal ulcerations.

La présente invention a pour objet de prévoir une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale à base d'A.I.N.S. permettant un dosage précis et l'obtention d'une excellente biodisponibilité, tout en diminuant de façon significative les effets secondaires précités rencontrés fréquemment lors de l'administration de ces A.I.N.S.The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition intended for oral administration based on A.I.N.S. allowing precise dosing and obtaining excellent bioavailability, while significantly reducing the aforementioned side effects frequently encountered during the administration of these A.I.N.S.

La composition permettant l'administration orale d'A.I.N.S. comprend, à cet effet, comme excipient pharmacologiquement acceptable, au moins une association constituée de glycerides d'acides gras à hydrophiiie contrôlée ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras à hydrophiiie contrôlée, cette association en melange avec l'A.I.N.S. formant un mélange eutectique.The composition for oral administration of A.I.N.S. includes, for this purpose, as a pharmacologically acceptable excipient, at least one association consisting of glycerides of fatty acids with controlled hydrophilia or of glycerides and polyglycides of fatty acids with controlled hydrophilia, this association in admixture with A.I.N.S. forming a eutectic mixture.

Avantageusement, l'association précitée est constituée de glycerides d'acides gras à hydrophilie contrôlée ou d'un mélange de glycérides et de poiyglycides d'acides gras à hydrophilie contrôlée, qui peuvent être plus particulièrement les produits de la réaction d'alcoolyse d'huile de palmiste hydrogénée, d'huile de palme hydrogénée, de cire d'abeille partiellement hydroxylée, de polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire inférieur à 1500 et d'autres alcools, tels que polyglycols et sorbitol.Advantageously, the aforementioned combination consists of glycerides of fatty acids with controlled hydrophilicity or a mixture of glycerides and poiyglycides of fatty acids with controlled hydrophilicity, which may be more particularly the products of the alcoholysis reaction of hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated palm oil, partially hydroxylated beeswax, polyoxyethylene glycols of molecular weight less than 1500 and other alcohols, such as polyglycols and sorbitol.

Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, les glycérides d'acides gras et les mélanges de glycérides et de poiyglycides partiels d'acides gras sont constitués par des gélucires et l'A.I.N.S. est choisi dans le groupe comprenant l'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène, le piroxicam, le kétoprofène, le sulindac et le diclofénac.According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the fatty acid glycerides and the mixtures of glycerides and partial fatty acid glycogides consist of gelucires and A.I.N.S. is selected from the group comprising ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam, ketoprofen, sulindac and diclofenac.

Suivant un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'association précitée a un point de fusion compris entre 33 et 64-°C et une amphiphilie (équilibre hydrophile/lipophile) comprise entre 1 et 18.According to a particularly advantageous embodiment, the above-mentioned association has a melting point of between 33 and 64 ° C. and an amphiphilia (hydrophilic / lipophilic balance) of between 1 and 18.

Suivant une autre forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous la forme d'une dose unitaire ou posologique, telle que gélule ou capsule de gélatine dure.According to another particularly advantageous embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is in the form of a unit or dosage dose, such as hard gelatin capsule or capsule.

L'invention se rapporte également à la préparation de cette composition ainsi qu'à son utilisation.The invention also relates to the preparation of this composition as well as to its use.

Comme on vient de le mentionner précédemment, la composition pharmaceutique de la présente invention est constituée d'un anti-inflammatoire non stéroïdien comme substance pharmacologiquement active et d'au moins une association de glycérides ou de glycérides et de poiyglycides d'acides gras à hydrophilie contrôlée, comme excipient pharmacologiquement acceptable, cette association en mélange avec l'A.I.N.S. permettant l'obtention d'un mélange eutec-tique, qui peut notamment être conditionné dans des gélules ou capsules de gélatine dure. Cette composition possède, en plus d'un mode de préparation fiable, la caractéristique de permettre une diminution significative des effets secondaires se rencontrant très fréquemment lors de l'administration de préparations pharmaceutiques contenant des principes actifs appartenant à la famille des A.I.N.S., tels qu'into-lérances ou ulcérations gastriques. Cette association est de préférence constituée de glycerides ou de glycerides et de- polyglycides d'acides gras à hydrophilie contrôlée, qui sont les produits de la réaction d'alcoo-lyse d'huile de palmiste hydrogénée, d'huile de palme hydrogénée, de cire d'abeille partiellement hydroxylée, de polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire inférieur à 1500 et d'autres alcools, tels que polyglycols et sorbitol. Ces glycérides ou mélanges de glycérides et de polyglycides d'acides gras, dont des exemples avantageux sont les gélucires, ont d'une manière générale un point de fusion compris entre 33°C et 64°C et une amphiphilie (équilibre hydrophile/iipophile) comprise entre 1 et 18. Les gélucires sont en fait les produits de la réaction d'alcoolyse du mélange de ces différents composants en diverses proportions, en fonction du point de fusion et de l'hydrophilie recherchés. Comme A.I.N.S. utilisables, on peut citer, suivant l'invention, i'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène, le piroxicam, le kétoprofène, le sulindac, le diclofénac et les mélanges de deux ou plusieurs de ces substances.As mentioned above, the pharmaceutical composition of the present invention consists of a nonsteroidal anti-inflammatory drug as a pharmacologically active substance and at least one combination of glycerides or glycerides and poiyglycides of hydrophilic fatty acids. controlled, as a pharmacologically acceptable excipient, this association in mixture with the NSAID allowing a eutec-tic mixture to be obtained, which can in particular be packaged in hard gelatin capsules or capsules. This composition has, in addition to a reliable method of preparation, the characteristic of allowing a significant reduction in the side effects encountered very frequently during the administration of pharmaceutical preparations containing active principles belonging to the family of NSAIDs, such as gastric intolerance or ulcerations. This combination is preferably made up of glycerides or glycerides and polyglycides of fatty acids with controlled hydrophilicity, which are the products of the alcoholic reaction reaction of hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated palm oil, partially hydroxylated beeswax, polyoxyethylene glycols of molecular weight less than 1500 and other alcohols, such as polyglycols and sorbitol. These glycerides or mixtures of glycerides and polyglycides of fatty acids, of which advantageous examples are the gelucires, generally have a melting point of between 33 ° C and 64 ° C and an amphiphilia (hydrophilic / iipophilic balance) between 1 and 18. Gelucires are in fact the products of the alcoholysis reaction of the mixture of these different components in various proportions, depending on the desired melting point and hydrophilicity. As A.I.N.S. usable, there may be mentioned, according to the invention, ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam, ketoprofen, sulindac, diclofenac and mixtures of two or more of these substances.

Les expressions "dose unitaire" et "dose posologique" telles qu'elles sont utilisées dans le présent mémoire, désignent une dose physiquement déterminée contenant une quantité déterminée de substance pharmacologiquement active, cette quantité étant telle qu'une ou plusieurs doses sont nécessaires pour obtenir un effet avantageux.The terms "unit dose" and "dosage dose" as used herein refer to a physically determined dose containing a determined amount of pharmacologically active substance, this amount being such that one or more doses are necessary to obtain an advantageous effect.

D'une façon générale, le mélange eutectique peut être obtenu en incorporant dans les glycérides ou dans le mélange de glycérides et de polyglycides de 1 à 70 % de substance pharmacologiquement active. La quantité de substance active à introduire est bien entendu fonction de la dose à administrer en une fois chez l'individu à traiter, les quantités de glycérides et/ou de polyglycides étant fonction du point de fusion le plus bas recherché. La composition suivant l'invention se présente sous une forme posologique unitaire, avantageusement sous la forme d'une gélule ou capsule de gélatine dure, pour les raisons précitées, dont la dose en substance active a été préétablie de sorte que l'administration de la dose journalière de cette substance pourra se faire de façon très simple.In general, the eutectic mixture can be obtained by incorporating into the glycerides or into the mixture of glycerides and polyglycides from 1 to 70% of pharmacologically active substance. The amount of active substance to be introduced is of course a function of the dose to be administered at once to the individual to be treated, the amounts of glycerides and / or polyglycides being a function of the lowest desired melting point. The composition according to the invention is in a unit dosage form, advantageously in the form of a hard gelatin capsule or capsule, for the aforementioned reasons, the dose of active substance of which has been predetermined so that the administration of the daily dose of this substance can be done very simply.

Ainsi qu'on l'a déjà précisé, la présente invention concerne également un procédé d'obtention de la composition pharmaceutique précitée, qui consiste à mélanger 1Ά.Ι.Ν.5. avec l'association de glycérides ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras à hydrophilie contrôlée, à porter ledit mélange à une température dépassant de 10 à 20°C son point de fusion pour le rendre homogène et à porter le mélange eutectique ainsi obtenu à une température légèrement au-dessus de son point de durcissement pour permettre le remplissage précis et exact de gélules ou capsules de gélatine dure, soit par gravité, soit sous pression, la proportion pondérale de la substance pharmacologiquement active à l'association de glycérides ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras étant de l'ordre de 1 à 70 %. Chaque gélule ou capsule contiendra environ 20 à 800 mg de mélange eutectique et 5 à 400 mg de substance pharmacologiquement active. Les gélules ou capsules refermées peuvent alors être scellées soit par points ou par banderolage, soit par des solutions en fonction de l'équipement disponible chez le fabricant.As already specified, the present invention also relates to a process for obtaining the abovementioned pharmaceutical composition, which consists in mixing 1Ά.Ι.Ν.5. with the combination of glycerides or glycerides and polyglycides of fatty acids with controlled hydrophilicity, to bring said mixture to a temperature above 10 to 20 ° C its melting point to make it homogeneous and to bring the eutectic mixture thus obtained at a temperature slightly above its hardening point to allow precise and exact filling of hard gelatin capsules or capsules, either by gravity or under pressure, the weight proportion of the pharmacologically active substance to the combination of glycerides or of glycerides and polyglycides of fatty acids being of the order of 1 to 70%. Each capsule or capsule will contain approximately 20 to 800 mg of eutectic mixture and 5 to 400 mg of pharmacologically active substance. The closed capsules or capsules can then be sealed either by points or by wrapping, or by solutions depending on the equipment available from the manufacturer.

On donne ci-après des exemples non limitatifs de formulations galéniques pouvant être utilisées suivant l'invention. Les caractéristiques thermodynamiques des mélanges obtenus ainsi que les résultats de leurs études pharmacologiques permettent également de comprendre l'intérêt et les avantages de la présente invention. Exemple 1 l.a Fabrication des gélulesNon-limiting examples of galenical formulations which can be used according to the invention are given below. The thermodynamic characteristics of the mixtures obtained as well as the results of their pharmacological studies also make it possible to understand the interest and the advantages of the present invention. Example 1 l.a Manufacture of capsules

On utilise les ingrédients suivants : Gélucire 44/14 : 230 gThe following ingredients are used: Gelucire 44/14: 230 g

Ibuprofène : 200 gIbuprofen: 200 g

Dans un récipient en acier inoxydable d'une capacité d'environ 1 litre, placé dans un bain d'eau dont la température est maintenue entre 55 et 65°C, on fond le gélucire 44/14. Dans l'huile obtenue, on incorpore l'ibuprofène au moyen d'un mélangeur rapide.In a stainless steel container with a capacity of about 1 liter, placed in a water bath whose temperature is maintained between 55 and 65 ° C, the gelucire 44/14 is melted. In the oil obtained, ibuprofen is incorporated using a rapid mixer.

On transvase le mélange chaud dans une machine à remplir les gélules dont la cuve, comportant un agitateur lent, est maintenue à 40 +2°C. On remplit des gélules n° 1 de 430 mg de mélange, c'est-à-dire de 200 mg d'ibuprofène par gélule. Après refroidissement, les gélules sont fermées et scellées au moyen d'une solution 80-20 alcool-eau.The hot mixture is transferred to a capsule filling machine, the tank of which, comprising a slow agitator, is maintained at 40 + 2 ° C. Capsules No. 1 are filled with 430 mg of mixture, that is to say with 200 mg of ibuprofen per capsule. After cooling, the capsules are closed and sealed with an 80-20 alcohol-water solution.

l.b Détermination des paramètres thermodynamiquesl.b Determination of thermodynamic parameters

Le point de fusion du mélange est déterminé par analyse thermique différentielle.The melting point of the mixture is determined by differential thermal analysis.

Point de fusion de l'ibuprofène : 76,5°C Point de fusion du gélucire 44/14 : 44°C Point de fusion du mélange : 35°CMelting point of ibuprofen: 76.5 ° C Melting point of gelucire 44/14: 44 ° C Melting point of mixture: 35 ° C

On constate donc une forte diminution du point de fusion du mélange par rapport aux points de fusion des composants du mélange, ce qui est la caractéristique d'un mélange eutectique.There is therefore a sharp decrease in the melting point of the mixture compared to the melting points of the components of the mixture, which is the characteristic of a eutectic mixture.

l.c Etude pharmacologiquel.c Pharmacological study

Une étude comparative a été réalisée avec le produit de l'Exemple 1 et un produit se trouvant sur le marché contenant la même quantité d'ibuprofène [Brufen (marque déposée)], chez 15 lapines néozélandaises. Ce groupe de lapines a été divisé par randomisation en 3 groupes de 5 lapines chacuns : un groupe "traitementA comparative study was carried out with the product of Example 1 and a product on the market containing the same amount of ibuprofen [Brufen (registered trademark)], in 15 New Zealand rabbits. This group of rabbits was randomly divided into 3 groups of 5 rabbits each: a "treatment" group

Liprofen" (mélange de l'Exemple 1), un groupe "traitement Brufen" et un groupe placebo. Les trois préparations ont été administrées aux animaux au moyen d'une sonde gastrique à la dose de 130 mg d'ibuprofène par kg et par jour et pendant 14 jours consécutifs.Liprofen "(mixture of Example 1), a" Brufen treatment "group and a placebo group. The three preparations were administered to the animals by means of a gastric tube at a dose of 130 mg of ibuprofen per kg and per day and for 14 consecutive days.

L'évolution pondérale des 3 groupes a été analysée car elle est un bon indicateur des troubles gastro-intestinaux.The weight evolution of the 3 groups was analyzed because it is a good indicator of gastrointestinal disorders.

L'analyse statistique montre qu'avant l'épreuve les poids moyens des 3 lots de lapines ne sont pas significativement différents dans leur ensemble au seuil de 5 %.Statistical analysis shows that before the test the average weights of the 3 batches of rabbits were not significantly different as a whole at the 5% threshold.

Après traitement, l'analyse statistique permet de conclure que les évolutions pondérales du lot témoin et de celui traité par le produit de l'Exemple 1 sont comparables. Par contre, le groupe traité par la forme de référence se différencie statistiquement de celui traité par la forme galénique de l'Exemple 1.After treatment, the statistical analysis makes it possible to conclude that the changes in weight of the control batch and that treated with the product of Example 1 are comparable. On the other hand, the group treated with the reference form is statistically different from that treated with the dosage form of Example 1.

Seules les caractéristiques galéniques différentes des deux préparations peuvent expliquer une réponse différente de la part des animaux étant donné que la quantité d'ibuprofène administrée dans les deux cas est identique.Only the different dosage characteristics of the two preparations can explain a different response from the animals since the amount of ibuprofen administered in the two cases is identical.

On sait d'autre part qu'au cours de ses essais de tératogénèse, Adams (Tox. Appl. Pharmacol. 1969, 15, pages 130-330) a remarqué que l'administration journalière de 60 mg/kg d'ibuprofène a des lapines, gravides, ralentissait leur croissance et entraînait la formation d'ulcères gastriques. Cette étude a été répétée par le Prof. 3. C. Cazin (Etude d'innocuité par voie orale chez le lapin de soluphen gélule dosée à 200 mg d'ibuprofène) en utilisant une forme galénique d'ibuprofène du marché en comparaison avec le produit de l'Exemple 1 de la présente invention. Les effets relevés lors de cette étude étaient de même nature que ceux relevés par Adams sur la forme galénique d'ibuprofène du marché alors qu'ils n'étaient pas présents pour la forme galénique de l'Exemple 1.We also know that during his teratogenesis tests, Adams (Tox. Appl. Pharmacol. 1969, 15, pages 130-330) noticed that the daily administration of 60 mg / kg of ibuprofen has rabbits, gravid, slowed their growth and led to the formation of gastric ulcers. This study was repeated by Prof. 3. C. Cazin (oral safety study in rabbit soluphen capsule dosed with 200 mg of ibuprofen) using a galenical form of ibuprofen on the market in comparison with the product of Example 1 of the present invention. The effects noted during this study were of the same nature as those noted by Adams on the galenical form of ibuprofen on the market while they were not present for the galenical form of Example 1.

Une étude plus approfondie de ces deux formes a permis de constater que ces deux formes étaient parfaitement bioéquivalentes de telle sorte que la quantité d'ibuprofène résorbée dans les deux cas était identique.A closer study of these two forms revealed that these two forms were perfectly bioequivalent so that the amount of ibuprofen absorbed in the two cases was identical.

De plus, il est actuellement admis que l'activité ulcérogène de l'ibuprofène est en grande partie d'origine systémique (S.S. Adams - Rheum. Phys. Med. 1970 Suppl. Symposium on Ibuprofen p. 9). Par conséquent, dans la mesure où dans les conditions utilisées, les quantités de principe actif administrées étaient strictement identiques pour les deux traitements testés, il apparaît peu probable que l'activité ulcérogène de l'ibuprofene se soit révelee davantage avec la forme de référence. En réalité, ce sont plutôt les caractéristiques inattendues et imprévisibles de la composition de la présente invention qui jouent un rôle prépondérant dans l'obtention de réponses différentes de la part des animaux.In addition, it is currently accepted that the ulcerogenic activity of ibuprofen is largely of systemic origin (S.S. Adams - Rheum. Phys. Med. 1970 Suppl. Symposium on Ibuprofen p. 9). Consequently, insofar as under the conditions used, the amounts of active principle administered were strictly identical for the two treatments tested, it seems unlikely that the ulcerogenic activity of ibuprofene was more revealed with the reference form. In reality, it is rather the unexpected and unpredictable characteristics of the composition of the present invention which play a preponderant role in obtaining different responses from animals.

Exemple 2Example 2

En procédant comme dans l'Exemple 1, on a utilisé les ingrédients suivants : Gélucire 53/10 : 230 gProceeding as in Example 1, the following ingredients were used: Gelucire 53/10: 230 g

Ibuprofène : 200 gIbuprofen: 200 g

Point de fusion du gélucire 53/10 : 53°C Point de fusion de l'ibuprofène : 76,5°CMelting point of gelucire 53/10: 53 ° C Melting point of ibuprofen: 76.5 ° C

Point de fusion du mélange : 42°CMelting point of the mixture: 42 ° C

Exemple 3Example 3

On a utilisé les ingrédients suivants :The following ingredients were used:

Indométhacine : 50 g Gélucire 50/13 : 450 gIndomethacin: 50 g Gelucire 50/13: 450 g

On procède comme dans l'Exemple 1.The procedure is as in Example 1.

Point de fusion de l'indométhacine : 160°C Point de fusion du gélucire 50/13 : 50°CIndomethacin melting point: 160 ° C Gelucire melting point 50/13: 50 ° C

Point de fusion du mélange : 38,2°CMelting point of the mixture: 38.2 ° C

Les gélules n° 2 sont remplies de 250 mg de mélange, c'est-à-dire de 25 mg d'indométhacine par gélule.Capsules No. 2 are filled with 250 mg of mixture, i.e. 25 mg of indomethacin per capsule.

Exemple 4Example 4

On a utilisé les ingrédients suivants : Gélucire 53/10 : 9 parties (poids)The following ingredients were used: Gelucire 53/10: 9 parts (weight)

Piroxicam : 1 partie (poids)Piroxicam: 1 part (weight)

On procède comme dans l'Exemple 1.The procedure is as in Example 1.

Point de fusion du gélucire 53/10 : 53°CGelucire melting point 53/10: 53 ° C

Point de fusion du piroxicam : 198°CPiroxicam melting point: 198 ° C

Point de fusion du mélange : 40,2°CMelting point of the mixture: 40.2 ° C

Les gélules n° 3 sont remplies de 100 mg de mélange, c'est-à-dire de 10 mg de piroxicam par gélule.Capsules No. 3 are filled with 100 mg of mixture, i.e. 10 mg of piroxicam per capsule.

Exemple 5Example 5

On a utilisé les ingrédients suivants : Gélucire 44/14 : 6 parties (poids)The following ingredients were used: Gelucire 44/14: 6 parts (weight)

Naproxène : 4 parties (poids)Naproxen: 4 parts (weight)

On procède comme dans l'Exemple 1.The procedure is as in Example 1.

Point de fusion du gélucire 44/14 : 44,2°CGelucire melting point 44/14: 44.2 ° C

Point de fusion du naproxène : 155°CNaproxen melting point: 155 ° C

Point de fusion du mélange : 35,5°CMelting point of the mixture: 35.5 ° C

Les gélules n° 0 long sont remplies de 500 mg de mélange, c'est-à-dire de 200 mg de naproxène par gélule.The No. 0 long capsules are filled with 500 mg of mixture, i.e. 200 mg of naproxen per capsule.

Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites et que bien des modifications peuvent être envisagées sans sortir du cadre du présent brevet.It is understood that the present invention is in no way limited to the embodiments described and that many modifications can be envisaged without departing from the scope of this patent.

Claims (10)

Translated fromFrench

1. Composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale comprenant un anti-inflammatoire non stéroïdien comme substance pharmacologiquement active et un excipient pharmacologiquement acceptable, caractérisée en ce que l'excipient comprend au moins une association constituée de glycerides d'acides gras à hydrophilie contrôlée ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras à hydrophilie contrôlée, cette association en mélange avec la substance pharmacologiquement active formant un melange eutectique.1. Pharmaceutical composition intended for oral administration comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug as a pharmacologically active substance and a pharmacologically acceptable excipient, characterized in that the excipient comprises at least one association consisting of hydrophilic fatty acid glycerides controlled or glycerides and polyglycides of fatty acids with controlled hydrophilicity, this association in admixture with the pharmacologically active substance forming a eutectic mixture.2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que les glycérides d'acides gras ou les glycérides et polyglycides partiels d'acides gras sont les produits de la réaction d'alcoolyse d'huile de palmiste hydrogénée, d'huile de palme hydrogénée, de cire d'abeille partiellement hydroxylée, de polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire inférieur à 1500 et d'autres alcools, tels que polyglycols et sorbitol.2. Composition according to claim 1, characterized in that the glycerides of fatty acids or the partial glycerides and polyglycides of fatty acids are the products of the alcoholysis reaction of hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated palm oil , partially hydroxylated beeswax, polyoxyethylene glycols of molecular weight less than 1500 and other alcohols, such as polyglycols and sorbitol.3. Composition suivant l'une ou l'autre des revendication 1 et 2, caractérisée en ce que les glycérides ou les glycérides et polyglycides partiels d'acides gras sont un gélucire. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'association précitée a un point de fusion compris entre 33 et 64°C et une amphiphilie comprise entre 1 et 18.3. Composition according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the glycerides or the partial glycerides and polyglycides of fatty acids are a gelucire. Composition according to any one of Claims 1 to 3, characterized in that the abovementioned combination has a melting point of between 33 and 64 ° C and an amphiphilia between 1 and 18.5. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à ¢, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie dans le groupe comprenant l'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène, le piroxicam, le kétoprofène, le sulindac et le diclofénac. é. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la proportion pondérale de la substance pharmacologiquement active a l'association précitée est de l'ordre de 1 à 70 %.5. Composition according to any one of claims 1 to ¢, characterized in that the pharmacologically active substance is chosen from the group comprising ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam, ketoprofen, sulindac and diclofenac . é. Composition according to any one of Claims 1 to 5, characterized in that the proportion by weight of the pharmacologically active substance to the abovementioned association is of the order of 1 to 70%.7. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire ou posologique.7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it is in the form of a unit or dosage dose.8. Composition suivant la revendication 7, carac térisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélule ou de capsule de gélatine dure.8. Composition according to claim 7, charac terized in that it is in the form of a hard gelatin capsule or capsule.9. Composition suivant la revendication 8, carac térisée en ce qu'une gélule ou capsule comprend environ 20 à environ 800 mg de mélange eutectique.9. Composition according to claim 8, charac terized in that a capsule or capsule comprises approximately 20 to approximately 800 mg of eutectic mixture.10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'une gélule ou capsule comprend environ 5 à 400 mg de substance pharmacologiquement active.10. Composition according to claim 9, characterized in that a gelatin capsule or capsule comprises approximately 5 to 400 mg of pharmacologically active substance.11. Procédé de préparation de la composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange de la substance pharmacologiquement active avec l'association de glycérides ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras, le chauffage dudit mélange à une température dépassant de 10 à 20°C son point de fusion pour le rendre homogène et le chauffage du mélange eutectique ainsi obtenu à une température légèrement au-dessus de son point de durcissement pour permettre le remplissage précis et exact de gélules ou de capsules de gélatine dure, soit par gravité, soit sous pression, la proportion pondérale de la substance pharmacologiquement active à l'association de glycérides ou de glycérides et de polyglycides d'acides gras étant de l'ordre de 1 à 70 % et la dose unitaire en substance pharmacologiquement active de ladite composition étant de l'ordre de 5 à 400 mg.11. A method of preparing the composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it comprises mixing the pharmacologically active substance with the combination of glycerides or glycerides and polyglycides of fatty acids, heating said mixture to a temperature 10 to 20 ° C above its melting point to make it homogeneous and heating the eutectic mixture thus obtained to a temperature slightly above its hardening point to allow precise and exact filling of hard gelatin capsules or capsules, either by gravity or under pressure, the weight proportion of the pharmacologically active substance to the combination of glycerides or glycerides and polyglycides of fatty acids being of the order of 1 to 70% and the unit dose of pharmacologically active substance of said composition being of the order of 5 to 400 mg.12. Utilisation de la composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des états inflammatoires et de la douleur. Dessins :...........planches jAQj........pages dont......A........page de garde .......S.......pages de description .......&......pages de revendication abrégé descriptif Luxembourg, le.j jyja m Le manda cire : Me Alain Rukavina12. Use of the composition according to any one of claims 1 to 11, for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions and pain. Drawings: ........... boards jAQj ........ pages of which ...... A ........ cover page ....... S ....... pages of description ....... & ...... pages of short description claim Luxembourg, le.j jyja m Le manda cire: Me Alain Rukavina