본 발명은 일반적으로 방광암의 치료 방법 분야이며, 이에는 하나 이상의 FGFR 변경을 보유하는 방광암의 치료 방법이 포함된다.The present invention generally relates to the field of methods for treating bladder cancer, including methods for treating bladder cancer having one or more FGFR alterations.
관련 출원과의 상호 참조Cross-reference with related applications
본 출원은 2023년 2월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/484,591호 및 2024년 1월 19일자로 출원된 미국 가출원 제63/623,193호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 63/484,591, filed February 13, 2023, and U.S. Provisional Application No. 63/623,193, filed January 19, 2024, the contents of which are incorporated by reference in their entirety.
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에르다피티닙(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민)은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4의 효소 활성에 결합하여 이를 억제하는 강력한 Pan FGFR 키나제 억제제이다. 에르다피티닙의 합성 제조는 국제 특허 출원 공개 WO2011/135376호에 기재되어 있다. 에르다피티닙은 FGFR 인산화 및 신호전달을 억제하고, 점 돌연변이, 증폭 및 융합을 포함한 FGFR 유전자 변경을 발현시키는 세포주에서 세포 생존력을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 에르다피티닙은 FGFR-발현 세포주, 및 방광암을 포함한 종양 유형으로부터 유래된 이종이식편 모델에서 항종양 활성을 입증하였다.Erdafitinib (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) is a potent pan-FGFR kinase inhibitor that binds to and inhibits the enzymatic activity of FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4. The synthetic preparation of erdafitinib is described in International Patent Application Publication No. WO2011/135376. Erdafitinib has been shown to inhibit FGFR phosphorylation and signaling, and to decrease cell viability in cell lines expressing FGFR gene alterations, including point mutations, amplifications, and fusions. Erdafitinib has demonstrated antitumor activity in FGFR-expressing cell lines and xenograft models derived from tumor types including bladder cancer.
현재, 에르다피티닙(BALVERSA®)은 경구 투여를 위한 필름-코팅된 정제로서 입수가능하며, 감수성 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)3 또는 FGFR2 유전자 변경을 가지며 적어도 하나의 라인의 이전 백금-함유 화학요법(12개월 이내의 네오애쥬번트 또는 애쥬번트 백금-함유 화학요법을 포함함) 동안 또는 이후에 진행된, 국부적 진행성 또는 전이성 요로상피 암종을 갖는 성인 환자의 치료에 적응된다.Currently, erdafitinib (BALVERSA®) is available as film-coated tablets for oral administration and is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who have a sensitive fibroblast growth factor receptor (FGFR)3 or FGFR2 genetic alteration and who have progressed on or after at least one prior line of platinum-containing chemotherapy (including neoadjuvant or adjuvant platinum-containing chemotherapy within 12 months).
미국 특허 제10,898,482호(Broggini) 및 국제 특허 출원 공개 WO 2020/201138호(De Porre)는 소정 에르다피티닙 제형 및 치료 방법을 기재한다.U.S. Patent No. 10,898,482 (Broggini) and International Patent Application Publication No. WO 2020/201138 (De Porre) describe certain erdafitinib formulations and methods of treatment.
방광내 약물 전달 시스템의 예가 미국 특허 제8,679,094호(Cima et al.), 미국 특허 제9,017,312호(Lee et al.), 미국 특허 제9,107,816호(Lee et al.), 및 미국 특허 제9,457,176호(Lee et al.)에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방광내 시스템은 고체 또는 반고체 약물 제형을 수용하는 약물 저장소 루멘을 한정하는 수투과성 하우징을 포함하며, 방광으로부터의 물이 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 약물을 가용화하고, 이어서 약물 저장소 루멘 내의 삼투압 상승은 가용화된 약물을 방출 개구를 통해 약물 저장소 루멘 밖으로 내보냄으로써 생체내(in vivo)에서 약물의 방출이 일어난다.Examples of intravesical drug delivery systems are described in U.S. Patent No. 8,679,094 (Cima et al.), U.S. Patent No. 9,017,312 (Lee et al.), U.S. Patent No. 9,107,816 (Lee et al.), and U.S. Patent No. 9,457,176 (Lee et al.). In some embodiments, these intravesical systems comprise a water-permeable housing defining a drug reservoir lumen containing a solid or semi-solid drug formulation, wherein water from the bladder diffuses into the drug reservoir lumen to solubilize the drug, and then an increase in osmotic pressure within the drug reservoir lumen forces the solubilized drug out of the drug reservoir lumen through a release opening, thereby causing release of the drugin vivo .
미국 특허 제10,286,199호(Lee et al.)는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물로 제조된 하우징으로부터 약물이 방출되는 시스템을 개시하며, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 대해 투과성이다. 미국 특허 제10,894,150호(Lee)가 또한 약물에 대해 불투과성인 제1 벽 구조물 및 약물에 대해 투과성인 제2 벽 구조물로 제조된 하우징으로부터 약물이 방출되는 시스템을 개시한다.U.S. Patent No. 10,286,199 (Lee et al.) discloses a system for releasing a drug from a housing made of a first wall structure and a hydrophilic second wall structure, wherein the first wall structure is impermeable to the drug and the second wall structure is permeable to the drug. U.S. Patent No. 10,894,150 (Lee) also discloses a system for releasing a drug from a housing made of a first wall structure that is impermeable to the drug and a second wall structure that is permeable to the drug.
본 발명은 일반적으로 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 FGFR 변경을 보유하는 방광암을 에르다피티닙을 사용하여 치료하는 방법, 이의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙, 및 이의 치료를 위한 에르다피티닙의 용도에 대한 분야이며, 에르다피티닙 기반 약제학적 제형 및 약물-장치 조합 제품을 사용한 그러한 방법 및 용도, 더 구체적으로는 에르다피티닙-기반 제형 및 그러한 제형의 방광내 투여를 위한 시스템을 사용한 그러한 방법 및 용도를 포함한다.The present invention relates generally to methods of treating bladder cancer having one or more FGFR alterations using erdafitinib, erdafitinib for use in the treatment thereof, and uses of erdafitinib for the treatment thereof, comprising the step of locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient, and includes such methods and uses using erdafitinib-based pharmaceutical formulations and drug-device combination products, and more particularly such methods and uses using erdafitinib-based formulations and systems for intravesical administration of such formulations.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다.In certain embodiments, a method is provided for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat the bladder cancer, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, a method for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다.In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달되고, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib is locally delivered into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 상기 사용은 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 상기 환자에게 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, said use comprising, consisting of, or consisting essentially of (a) evaluating a urine sample from the bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from the bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib to the patient if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 상기 용도는 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, the use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다.In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib is to be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 국부적으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브() 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.In certain embodiments, there is provided a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. The method or use may comprise locally delivering or locally administering erdafitinib (e.g., in any formulation form described herein) into the bladder of a patient in need thereof, particularly a cancer patient, in an amount effective to treat bladder cancer (e.g., about 1 to 10 mg/day, as described herein). For example, treatment may be used to treat muscle-invasive bladder cancer (MIBC), non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), and/or Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive ( ) may be effective in treating bladder cancer. In one embodiment, the patient, particularly the human, has BCG-experienced bladder or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly the human, has BCG-naive bladder or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly the human, has recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who has refused or is ineligible for radical cystectomy (RCy). In one embodiment, the patient, particularly the human, has recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer scheduled for RCy. In one embodiment, the patient, particularly the human, has recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) cancer with only a prior history of poorly differentiated disease. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a MIBC cancer patient scheduled for RCy who has refused or is ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다.In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat the bladder cancer, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다.In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically, the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다.In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달되고, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib is locally delivered into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 상기 사용은 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 상기 환자에게 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, said use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib to the patient if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다.In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다.In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib is delivered locally into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 상기 용도는 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.In certain embodiments, a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, the use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다.In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations in a patient is provided, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis.
소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 국부적으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. The method or use may comprise locally delivering or locally administering erdafitinib (e.g., in any formulation form described herein) into the bladder of a patient in need thereof, particularly a cancer patient, in an amount effective for treating bladder cancer (e.g., about 1 to 10 mg/day, as described herein). For example, the treatment may be effective for treating muscle-invasive bladder cancer (MIBC), non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), and/or Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive bladder cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a BCG-experienced bladder cancer patient or a NMIBC or MIBC cancer patient. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a BCG-naive bladder cancer patient or a NMIBC or MIBC cancer patient. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who has refused or is ineligible for radical cystectomy (RCy). In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer scheduled for RCy. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) cancer with only a prior history of poorly differentiated disease. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with MIBC cancer scheduled for RCy who has refused or is ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
상세한 설명은 첨부 도면을 참조하여 기재된다. 동일한 도면 부호의 사용은 유사하거나 동일한 아이템을 지시할 수 있다. 다양한 실시 형태는 도면에 예시된 것 이외의 요소 및/또는 구성요소를 이용할 수 있고, 일부 요소 및/또는 구성요소는 다양한 실시 형태에 존재하지 않을 수 있다. 도면의 요소 및/또는 구성요소는 반드시 일정한 축척으로 작성된 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 따른, 코일 유지 형상(coiled retention shape)의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 4는 본 발명에 따른, 에르다피티닙 약물 정제가 로딩된 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의, 약물 정제를 로딩하기 전의 탄성 유지 프레임(elastic retention frame)을 갖는 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6a는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의 탄성 유지 프레임의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6b는도 6a의 유지 프레임의 한쪽 단부의 부분 확대도이다.
도 7a는 본 발명에 따른, 상대적으로 직선형인 형상(relatively straightened shape)의, 탄성 유지 프레임 또는 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사시도이다.
도 7b는 선7B-7B를 따라 취해진,도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 종단면도이다.
도 7c는 선7C-7C를 따라 취해진,도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 횡단면도이다.
도 8은 본 발명에 따른, 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 약물 저장소 루멘의 단면을 나타낸 사진이다.
도 9는 피하 또는 동소성(orthotopic) UM-UC-1 종양을 보유하는 누드 래트로부터의 혈장에서의 단회-용량 에르다피티닙 노출을 나타낸다. 노출 수준을 나이브, 동소성 방광, 또는 s.c. UM-UC-1 종양-보유 누드 래트로부터의 혈장에서 측정하였다. 래트에게 단회 IVES(1시간 점적주입(instillation)) 또는 p.o. 용량의 에르다피티닙을 지시된 용량 수준으로 투여하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 수평선으로 표시되어 있다. IVES, 방광내; PO 또는 p.o., 경구; s.c., 피하.
도 10은 동소성 방광 UM-UC-1 종양에서의 ERK1/2 인산화에 대한 에르다피티닙의 효과를 입증한다. 비히클, 또는 지시된 용량 수준으로의 단회 IVES(1시간 점적주입) 또는 p.o. 투여의 에르다피티닙으로 처리된 누드 래트로부터의 UM-UC-1 동소성 방광 종양으로부터 개별 pERK 및 총 ERK 수준을 측정하였다. pERK 및 총 ERK 수준은 상응하는 시점에 대해 비히클군의 평균에 대한 비(pERK/ERK)로 보고되는데, 단 예외적으로 120시간 시점에서는, 값을 48시간 비히클군에 대해 정규화하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 선으로 표시되어 있다. N = 2 내지 6/군 ERK, 세포외 신호-조절 키나제; IVES, 방광내; pERK, 인산화된 세포외 신호-조절 키나제; PO 또는 p.o., 경구.
도 11은 매식(implantation) 후 14일 시점에서의 동소성 방광 UC 종양 예 vs. 대조군 방광의 크기를 나타낸다. 포르말린을 부검 후 조직 샘플을 고정하는 데 사용하였다. UC, 요로상피 암종; NBTII, 래트 Nara Bladder Tumor 2번 세포; T24, 인간 방광 암종 세포.
도 12는 UM-UC-1이 방광 벽 내로 매식된 무흉선 래트에서의 관류 실험의 개략도이다.
도 13은 동소성 UM-UC-1 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 그래프 값은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 14는 종양이 없는 상태의 방광 중량을 고려한 후의 평균 종양 중량 감소의 백분율을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 4)은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석(One-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차.
도 15는 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 누드 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 값은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때, 일수 11에서의 군 4(*p<0.05)를 제외하고는, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 16은 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선 누드 래트의 평균 방광 중량을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 5)은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. * p<0.05. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차; ns, 유의하지 않음.
도 17a및 도 17b는 에르다피티닙의 방광 관류 후의 래트에서의 혈장(도 17a) 및 방광(도 17b) 농도를 나타낸다. 에르다피티닙 용액의 방광 관류(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)가 72시간에 걸쳐 이루어졌다. 농도는 평균 일일 소변 농도(단위: ng/mL)로 표현된다.
도 18은 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 소변 농도를 나타낸다. Conc., 농도; SD, 표준 편차.
도 19는 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 혈장 농도를 나타낸다. SD, 표준 편차.
도 20은 재료 투과의 스크리닝 결과를 나타낸다. O, 투과성; Δ, 실질적으로 불투과성; X, 불투과성.a 반복시험물 사이의 높은 변동성.
도 21은 투과 프로토타입(permeation prototype)에 대한 예측된(짧은 코어로부터) 및 실제(전체 길이로부터) 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙 방출 방광내 시스템; HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 22는에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 투과 프로토타입(EG-80A 스트라이프 재료)에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 23은HP-β-CD(HP-60D-35 스트라이프 재료)가 있는 상태 및 이것이 없는 상태에서, 에르다피티닙 유리 염기 투과 프로토타입에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD 또는 HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 24는 프로토타입 1(투과, 에르다피티닙 유리 염기, 정제, 와이어폼(wireform))에 대한 IVR(시험관내(in vitro) 방출) 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; IVR, 시험관내 방출.
도 25는 프로토타입 2(투과, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD(10% w/w), 정제, 와이어폼)에 대한 IVR 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; IVR, 시험관내 방출.
도 26은프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 생체내 방출 속도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 27은프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 평균 소변 농도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 28a는 베이스 재료가 불투과성 TPU이고, 스트라이프 재료가 투과성 TPU인 예시적인 투과 시스템의 다이어그램이다.
도 28b는 예시적인 투과 설계의 개요를 나타낸다. TPU 또는 tPU, 열가소성 폴리우레탄; API, 활성 약제학적 성분; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 29는 20℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도에 대한 개요를 제공한다.a 미국/유럽 약전 용어(USP/Ph. Eur. Terminology).
도 30은 HCl을 사용하여 pH를 조정하여 37℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도를 나타낸다. Expon., 지수적.
도 31a 및 도 31b는 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물 및 에르다피티닙 HCl 염 형태 1의 용해도(도 31a)뿐만 아니라, 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도(도 31b)를 나타낸다(단위: mg/mL). HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; Sim 소변, 모의 소변.
도 32는 독일에서의 Bladder BRIDGister 임상 시험에서 방광암 환자로부터의 쌍을 이룬 샘플을 사용한 조직 검정 및 소변 검정 일치도 연구의 개략적 개요이다.
도 33은 매칭된 소변 NGS와 FFPE 조직 RT-PCR 샘플(독일에서의 Bladder BRIDGister 임상 시험으로부터의 방광암 환자)로부터 확인된 유전자 변경의 히트 맵이다.
도 34a는 체세포 및 생식세포계열 변이체를 비롯하여 확인된 모든 유전자 변경에 대해 매칭된 소변 NGS(X-축)와 조직("FFPE") RT-PCR(Y-축) 변이체 사이의 변이체 대립유전자 빈도(VAF)에 대한 산점도이다.
도 34b는 체세포FGFR3 변경에 대해 매칭된 소변 NGS(X-축)와 조직("FFPE") RT-PCR(Y-축) 변이체 사이의 변이체 대립유전자 빈도(VAF)에 대한 산점도이다.
도 35는 마감일(cut-off date)에 스크리닝된 모든 NMIBC 환자(N=178)의 소변 검사 성능과 조직 검사 성능을 비교하는 플로차트를 나타낸다. 환자는 실시예 9에 기재된 바와 같은 최초의 인간 대상 연구로부터의 환자이다.
도 36a는 소변 샘플 검정 및/또는 종양 조직 샘플 검정에 의해 스크리닝되고, 방광내 약물 전달 시스템 TAR-210-B(약 2 mg/일의 에르다피티닙) 또는 TAR-210-D(약 4 mg/일의 에르다피티닙)로 치료된 코호트 1에서의 질병-평가가능한 HR-NMIBC 환자에 대한 임상 효능 데이터(치료 지속기간 및 반응)를 나타낸 스윔 레인 도표(swim lane plot)이다. 환자는 실시예 9에 기재된 바와 같은 최초의 인간 대상 연구로부터의 환자이다. 종양 조직 샘플 검정(키에서 좌측) 또는 소변 샘플 검정(키에서 우측)에 의한 환자 등록을 나타내는 키("등록자"; 도면에서 좌측)가 관련 체크 표시와 함께 포함되어 있다. 환자 치료 상태 및 이정표를 설명하는 다른 키가 포함되어 있다(도면에서 우측).
도 36b는 소변 샘플 검정 및/또는 종양 조직 샘플 검정에 의해 스크리닝되고, 방광내 약물 전달 시스템 TAR-210-B(약 2 mg/일의 에르다피티닙) 또는 TAR-210-D(약 4 mg/일의 에르다피티닙)로 치료된 코호트 3에서의 질병-평가가능한 IR-NMIBC 환자에 대한 임상 효능 데이터(치료 지속기간 및 반응)를 나타낸 스윔 레인 도표이다. 환자는 실시예에 기재된 바와 같은 최초의 인간 대상 연구로부터의 환자이다. 종양 조직 샘플 검정(키에서 좌측) 또는 소변 샘플 검정(키에서 우측)에 의한 환자 등록을 나타내는 키("등록자"; 도면에서 좌측)가 관련 체크 표시와 함께 포함되어 있다. 환자 치료 상태 및 이정표를 설명하는 다른 키가 포함되어 있다(도면에서 우측).
도 37은 평가가능한 모든 샘플로부터의 소변에서 검출된 15개의 가장 우세한 유전자에 대한 병원성 체세포 변이체의 랜드스케이프를 나타낸다. Del = 결실; UTR = 비번역 영역; Ins = 삽입; CNV = 카피수 변이.A detailed description is provided with reference to the accompanying drawings. The use of identical drawing reference numerals may indicate similar or identical items. Various embodiments may utilize elements and/or components other than those illustrated in the drawings, and some elements and/or components may not be present in various embodiments. The elements and/or components in the drawings are not necessarily drawn to scale.
FIG. 1 is a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery system having a coiled retention shape according to the present invention.
Figure 2 is a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery system according to the present invention.
Figure 3 is a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery system according to the present invention.
FIG. 4 is a photograph of one embodiment of a drug delivery system loaded with erdafitinib drug tablets according to the present invention.
FIG. 5 is a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery system having an elastic retention frame before loading a drug tablet in a coil retention shape according to the present invention.
FIG. 6a is a longitudinal cross-sectional view of one embodiment of an elastic holding frame having a coil holding shape according to the present invention.
Figure 6b is a partial enlarged view of one end of the retaining frame ofFigure 6a .
FIG. 7A is a perspective view of one embodiment of a drug delivery system having a relatively straightened shape, without an elastic retaining frame or drug disposed therein, according to the present invention.
FIG. 7b is a longitudinal cross-sectional view of the drug delivery system illustrated inFIG. 7a taken along line7B-7B .
Figure 7c is a cross-sectional view of the drug delivery system illustrated inFigure 7a taken along line7C-7C .
FIG. 8 is a photograph showing a cross-section of a drug storage lumen of a drug delivery system according to the present invention without a drug disposed therein.
Figure 9 shows single-dose erdafitinib exposure in plasma from nude rats bearing subcutaneous or orthotopic UM-UC-1 tumors. Exposure levels were measured in plasma from naïve, orthotopic bladder, or sc UM-UC-1 tumor-bearing nude rats. Rats were administered a single intravenous (IVES) (1-hour instillation) or po dose of erdafitinib at the indicated dose levels. Individual data points are shown, with means indicated by horizontal lines at each time point. IVES, intravesical; PO or po, oral; sc, subcutaneous.
Figure 10 demonstrates the effect of erdafitinib on ERK1/2 phosphorylation in orthotopic bladder UM-UC-1 tumors. Individual pERK and total ERK levels were measured in UM-UC-1 orthotopic bladder tumors from nude rats treated with vehicle, a single intravenous (IVES) (1-hour infusion) or po administration of erdafitinib at the indicated dose levels. pERK and total ERK levels are reported as a ratio (pERK/ERK) to the mean of the vehicle group for the corresponding time point, except at the 120-hour time point, where values were normalized to the 48-hour vehicle group. Individual data points are shown, with means represented as lines at each time point. N = 2 to 6/group. ERK, extracellular signal-regulated kinase; IVES, intravesical; pERK, phosphorylated extracellular signal-regulated kinase; PO or po, oral.
Figure 11 shows the size of orthotopic bladder UC tumors vs. control bladders 14 days after implantation. Formalin was used to fix tissue samples after autopsy. UC, urothelial carcinoma; NBTII, rat Nara Bladder Tumor 2 cells; T24, human bladder carcinoma cells.
Figure 12 is a schematic diagram of a perfusion experiment in athymic rats in which UM-UC-1 was implanted into the bladder wall.
Figure 13 shows the percentage change in body weight in athymic, bladder-cannulated rats bearing orthotopic UM-UC-1 bladder tumors. Graph values are expressed as the mean ± SEM of 10 to 13 animals in each group. Concentrations cited in the figure legend are nominal target urine concentrations. Statistical analysis was performed using a two-way ANOVA followed by Bonferroni's multiple comparison test using Graph Pad Prism (version 8.3.0). There was no statistically significant difference in the percentage change in body weight in the erdafitinib (0.5, 1.0, and 5.0 μg/mL) treatment groups compared to the percentage change in body weight in the vehicle control group. SEM, standard error of the mean.
Figure 14 shows the percentage reduction in mean tumor weight after considering bladder weight in the tumor-free state. Values (Groups 1 to 4) are expressed as the mean ± SEM of 10 to 13 animals in each group. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test using Graph Pad Prism (version 8.3.0). Conc, concentration; SEM, standard error of the mean.
Figure 15 shows the percentage change in body weight in athymic, bladder-cannulated nude rats bearing orthotopic RT-112 bladder tumors. Values are expressed as the mean ± SEM of 2 to 14 animals in each group. Concentrations cited in the figure legend are nominal target urine concentrations. Statistical analysis was performed using Graph Pad Prism (version 8.3.0) followed by a two-way ANOVA followed by Bonferroni's multiple comparison test. When the percentage change in body weight in the erdafitinib (0.5, 1.0, and 5.0 μg/mL) treatment groups was compared to the percentage change in body weight in the vehicle control group, no statistically significant differences were found, except in Group 4 on Day 11 (*p<0.05). SEM, standard error of the mean.
Figure 16 shows the mean bladder weights of athymic nude rats bearing orthotopic RT-112 bladder tumors. Values (groups 1 to 5) are expressed as the mean ± SEM of 2 to 14 animals in each group. Statistical analysis was performed using Graph Pad Prism (version 8.3.0) followed by a one-way ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test. * p < 0.05. Conc, concentration; SEM, standard error of the mean; ns, not significant.
Figures 17a and17b show plasma (Figure 17a ) and bladder (Figure 17b ) concentrations in rats following bladder perfusion of erdafitinib. Bladder perfusion of erdafitinib solution (0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, cumulative dose 0.72 mg) was performed over 72 hours. Concentrations are expressed as average daily urine concentrations (unit: ng/mL).
Figure 18 shows the mean erdafitinib urine concentrations in pigs after bladder perfusion with erdafitinib for 7 days. Conc., concentration; SD, standard deviation.
Figure 19 shows the mean erdafitinib plasma concentrations in pigs after bladder perfusion with erdafitinib for 7 days. SD, standard deviation.
Figure 20 shows the screening results for material permeation. O, permeable; Δ, practically opaque; X, opaque.a High variability between replicates.
Figure 21 shows the predicted (from the short core) and actual (from the full length) average release rate profiles for the permeation prototype. Erda, erdafitinib release intravesical system; HPbCD, hydroxypropyl β-cyclodextrin.
Fig. 22 isMean release rate profiles for erdafitinib free base + HP-β-CD permeation prototype (EG-80A striped material) are shown. Erda, erdafitinib; HP-β-CD, hydroxypropyl β-cyclodextrin; SU, simulated urine.
Fig. 23 isMean release rate profiles for erdafitinib free base permeation prototypes with and without HP-β-CD (HP-60D-35 striped material). Erda, erdafitinib; HP-β-CD or HPbCD, hydroxypropyl β-cyclodextrin; SU, simulated urine.
Figure 24 shows thein vitro release (IVR) profile for Prototype 1 (permeation, erdafitinib free base, tablet, wireform). Erda, erdafitinib; IVR, in vitro release.
Figure 25 shows the IVR profile for Prototype 2 (permeation, erdafitinib free base + HP-β-CD (10% w/w), tablet, wireform). Erda, erdafitinib; HP-β-CD, hydroxypropyl β-cyclodextrin; IVR, in vitro release.
Fig. 26 isThe in vivo release rate vs. time profiles in minipigs for Prototype 1 and Prototype 2 are summarized.
Fig. 27 isSummarize the mean urine concentration vs. time profiles in minipigs for Prototype 1 and Prototype 2.
Figure 28a is a diagram of an exemplary permeable system in which the base material is an opaque TPU and the stripe material is a permeable TPU.
Figure 28b illustrates an overview of an exemplary permeable design. TPU or tPU, thermoplastic polyurethane; API, active pharmaceutical ingredient; HP-β-CD, hydroxypropyl β-cyclodextrin.
Figure 29 provides an overview of the solubility of erdafitinib free base drug as a function of pH at 20°C.a United States/European Pharmacopoeia (USP/Ph. Eur. Terminology).
Figure 30 shows the solubility of erdafitinib free base drug as a function of pH at 37°C, with pH adjusted using HCl. Expon., exponential.
Figures 31a and 31b show the solubility of erdafitinib free base drug and erdafitinib HCl salt form 1 as a function of pH in simulated urine at 37°C (Figure 31a ), as well as the solubility of erdafitinib free base drug as a function of pH in simulated urine at 37°C (Figure 31b ) (unit: mg/mL). HP-β-CD, hydroxypropyl β-cyclodextrin; Sim urine, simulated urine.
Figure 32 is a schematic overview of a tissue assay and urine assay concordance study using paired samples from bladder cancer patients in the Bladder BRIDGister clinical trial in Germany.
Figure 33 is a heat map of genetic alterations identified from matched urine NGS and FFPE tissue RT-PCR samples (bladder cancer patients from the Bladder BRIDGister clinical trial in Germany).
Figure 34a is a scatterplot of variant allele frequencies (VAFs) between matched urine NGS (X-axis) and tissue (“FFPE”) RT-PCR (Y-axis) variants for all identified genetic alterations, including somatic and germline variants.
Figure 34b is a scatter plot of variant allele frequencies (VAFs) between matched urine NGS (X-axis) and tissue (“FFPE”) RT-PCR (Y-axis) variants for somaticFGFR3 alterations.
Figure 35 presents a flowchart comparing urine and tissue biopsy performance in all NMIBC patients (N=178) screened at the cut-off date. Patients are from the first human study described in Example 9.
Figure 36a is a swim lane plot depicting clinical efficacy data (treatment duration and response) for patients with disease-evaluable HR-NMIBC in Cohort 1 who were screened by urine sample assay and/or tumor tissue sample assay and treated with the intravesical drug delivery system TAR-210-B (erdafitinib at approximately 2 mg/day) or TAR-210-D (erdafitinib at approximately 4 mg/day). Patients are from the first-in-human study described in Example 9. A key (“Enrollee”; left in the figure) indicating patient enrollment by tumor tissue sample assay (left in the figure) or urine sample assay (right in the figure) is included with associated check marks. Other keys describing patient treatment status and milestones are included (right in the figure).
Figure 36b is a swimlane diagram depicting clinical efficacy data (treatment duration and response) for patients with disease-evaluable IR-NMIBC in Cohort 3 who were screened by urine sample assay and/or tumor tissue sample assay and treated with the intravesical drug delivery system TAR-210-B (erdafitinib at approximately 2 mg/day) or TAR-210-D (erdafitinib at approximately 4 mg/day). Patients are from the first-in-human study described in the Examples. A key (“Enrollee”; left in the figure) indicating patient enrollment by tumor tissue sample assay (left in the figure) or urine sample assay (right in the figure) is included with associated checkmarks. Other keys describing patient treatment status and milestones are included (right in the figure).
Figure 37 shows the landscape of pathogenic somatic variants for the 15 most prevalent genes detected in urine from all evaluable samples. Del = deletion; UTR = untranslated region; Ins = insertion; CNV = copy number variation.
일부 실시 형태에서, 방광내 약물 전달, 및 방광 내에서 전개될 때 제어 및 연장 약물 방출을 위해 설계된, 고농도의 에르다피티닙을 함유하는 에르다피티닙 고체 제형이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 고체 에르다피티닙 제형은 대규모 제조를 위해, 그리고 방광내 약물 전달 시스템에서 사용될 때, 고체 제형, 특히 정제의 구조적 및 화학적 완전성을 제공하도록 추가로 조정된다. 개선된 방광내 약물 전달 시스템, 이의 제조 방법, 및 약물 전달 방법이 또한 제공된다. 특정 실시 형태에서, 시스템은 방광내 삽입 및 지속된 약물 전달을 위해 구성되며, 바람직하게는 치료적 유효량의 약물, 특히 에르다피티닙의 0차 방출 속도를 제공한다.In some embodiments, a solid dosage form of erdafitinib containing a high concentration of erdafitinib is provided, designed for intravesical drug delivery and controlled and prolonged drug release when deployed within the bladder. In some embodiments, the solid erdafitinib dosage form is further adapted to provide structural and chemical integrity of the solid dosage form, particularly tablets, for large-scale manufacturing and use in an intravesical drug delivery system. Improved intravesical drug delivery systems, methods for making the same, and methods for drug delivery are also provided. In certain embodiments, the system is configured for intravesical insertion and sustained drug delivery, and preferably provides a zero-order release rate of a therapeutically effective amount of the drug, particularly erdafitinib.
이러한 투여 경로를 이용하기 위해, 방광내 약물 전달을 위해 조정된 에르다피티닙 제형 및 방출 시스템의 개발이 본 명세서에 기재되어 있다. 고체 형태로 제형화되고 적합한 방광내 약물 전달 시스템에서 투여될 때, 그러한 제형은 제어 약물 방출 속도 및 연장 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 방광암의 국부 치료에 효과적인 방출 속도로 에르다피티닙을 전달할 수 있는 시스템이 추가로 제공된다.To utilize this route of administration, the development of an erdafitinib formulation and release system adapted for intravesical drug delivery is described herein. When formulated in a solid form and administered in a suitable intravesical drug delivery system, such a formulation can provide a controlled drug release rate and an extended drug release profile. Additionally, a system capable of delivering erdafitinib at a release rate effective for the local treatment of bladder cancer is provided.
에르다피티닙은 정상 소변 pH 범위 = 5.5 내지 7에 걸쳐 pH-의존성 용해도를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 제형 및 방출 시스템은 시스템 방출 속도에 대한 소변 pH 및 조성의 효과를 최소화하도록 조정된다.Erdafitinib exhibits pH-dependent solubility over the normal urine pH range of 5.5 to 7. In some embodiments, the formulation and release system are adjusted to minimize the effect of urine pH and composition on the system release rate.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템은 장치 구성요소, 특히 방광내 장치, 및 약물 구성요소, 특히 에르다피티닙 제형, 예컨대 에르다피티닙 정제로 이루어진 약물 장치 조합이다.In certain embodiments, the drug delivery system described herein is a drug device combination comprising a device component, particularly an intravesical device, and a drug component, particularly an erdafitinib formulation, such as an erdafitinib tablet.
소정 용어Specified terms
무재발 생존(Recurrence-Free Survival, RFS)은 무작위 배정부터 고분화도 Ta 또는 T1 방광암 또는 양성 요세포진 검사(urine cytology)의 첫 번째 검출까지의 시간으로서 정의된다.Recurrence-free survival (RFS) is defined as the time from randomization to the first detection of well-differentiated Ta or T1 bladder cancer or a positive urine cytology.
완전 반응(Complete Response, CR)은 첫 번째 평가에서 병리학적으로 확인된 방광경 검사에 의한 요로상피 암종의 부재, 및 음성 요세포진 검사로서 정의된다.Complete response (CR) was defined as the absence of pathologically confirmed urothelial carcinoma by cystoscopy and a negative urine cytology at the first evaluation.
CR의 지속기간은 CR의 첫 번째 문서기록으로부터 문서기록된 재발 또는 진행, 또는 사망 날짜 중 어느 것이든 먼저 일어나는 경우까지의 시간으로서 정의된다.Duration of CR is defined as the time from the first documented CR to the date of documented relapse or progression or death, whichever occurs first.
병리학적 완전 반응률(Pathological Complete Response(pCR) Rate)은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없는(pT0) 환자 및 림프절 침범의 병리학적 증거가 없는(pN0) 환자의 백분율로서 정의된다.Pathological Complete Response (pCR) Rate is defined as the percentage of patients with no pathological evidence of bladder disease (pT0) and no pathological evidence of lymph node involvement (pN0).
방광내 질병의 병리학적 증거 없음(pT0)의 비율은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없는 참가자의 백분율로서 정의된다.The proportion of participants with no pathologic evidence of bladder disease (pT0) was defined as the percentage of participants with no pathologic evidence of bladder disease.
pT2보다 더 낮게(<) 병기저하(downstaging)되는 비율은 pT 병기가 2 미만인 참가자의 백분율로서 정의된다.The rate of downstaging to < pT2 is defined as the percentage of participants with pT stage < 2.
본 명세서에 사용될 때, 약물 또는 부형제(들)와 관련하여 중량%는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 제형의 총 중량을 기준으로 한 중량%를 지칭한다.As used herein, weight percent with respect to a drug or excipient(s) refers to weight percent based on the total weight of the relevant formulation, unless otherwise indicated.
에르다피티닙 제형 및 정제Erdafitinib formulations and tablets
일 태양에서, 본 발명은 개시된 방광내 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합한 에르다피티닙 제형, 특히 에르다피티닙 정제를 제공한다. 특히, 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민)를 포함하는 약물 정제가 제공된다. 다른 예로서, 에르다피티닙 HCl 염을 포함하는 약물 정제가 제공된다. 약물 전달 시스템이 방광내 삽입된 후, 약물은 시스템으로부터 방광 내로 방출된다. 예를 들어 일 태양에서, 약물 전달 시스템은 확산에 의해 작동될 수 있는데, 이러한 확산은 약물이 시스템 내의 정제로부터 방출됨에 따라 연장된 기간에 걸쳐 방광 내로의 약물의 연속적인 방출을 일으킨다.In one aspect, the present invention provides an erdafitinib formulation, particularly an erdafitinib tablet, suitable for use in the disclosed intravesical drug delivery system. In particular, a drug tablet is provided comprising erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine). As another example, a drug tablet is provided comprising erdafitinib HCl salt. After the drug delivery system is inserted into the bladder, the drug is released from the system into the bladder. For example, in one aspect, the drug delivery system may operate by diffusion, which causes continuous release of the drug into the bladder over an extended period of time as the drug is released from the tablet within the system.
개시된 약물 전달 시스템 내에 저장되고 이로부터 방출될 수 있는 약물의 양을 증가시키거나 최대화하기 위해, 약물 정제는 중량 기준으로 상대적으로 높은 에르다피티닙 함량을 가질 수 있다. 약물 정제에서 에르다피티닙의 이러한 상대적으로 높은 중량 분율은 정제 제조, 및 시스템 조립 및 약물 사용 고려사항에 필요할 수 있는 부형제의 감소된 또는 낮은 중량 분율을 수반한다. 본 발명의 목적상, 임의의 약물 또는 API(활성 약제학적 성분)에 관한 "중량 분율", "중량 백분율" 및 "중량 기준 백분율"과 같은 용어는 유리 염기 형태, 유리 산 형태, 염 형태, 또는 수화물 형태 어느 것이든, 사용되는 형태의 약물 또는 API를 지칭한다. 예를 들어, 염 형태의 약물 또는 부형제가 90 중량%(90 wt%)인 약물 정제는 유리 염기 형태의 그 약물을 90 중량% 미만으로 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 중량 백분율은 전체 고체 약제 조성물과 대비하여 나타낸 것이다.To increase or maximize the amount of drug that can be stored and released from the disclosed drug delivery system, the drug tablet may have a relatively high weight fraction of erdafitinib. This relatively high weight fraction of erdafitinib in the drug tablet entails a reduced or lower weight fraction of excipients, which may be required for tablet manufacturing, system assembly, and drug use considerations. For the purposes of the present invention, terms such as "weight fraction," "weight percent," and "weight percent" with respect to any drug or active pharmaceutical ingredient (API) refer to the drug or API in any form used, whether free base form, free acid form, salt form, or hydrate form. For example, a drug tablet comprising 90% by weight (90 wt%) of a drug or excipient in salt form may contain less than 90% by weight of that drug in free base form. Unless otherwise specified, weight percentages are expressed relative to the total solid pharmaceutical composition.
본 발명의 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 내용물 및 부형제 내용물을 포함한다. 약물 내용물은 하나의 형태 또는 하나 초과의 형태의 에르다피티닙, 예컨대 유리 염기 또는 염 형태를 포함할 수 있고, 부형제 내용물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태는 에르다피티닙 유리 염기 API를 포함하며, 본 명세서에 제시된 예시적인 제형은 에르다피티닙 유리 염기 API를 포함한다. 용어 "부형제"는 당업계에 알려져 있으며, 개시된 약물 정제에 유용한 부형제의 대표적인 예에는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 가용화제, 착색제, 충전제 또는 희석제, 습윤제, 안정제, 포름알데하이드 포착제, 코팅, 및 방부제와 같은 성분, 또는 이들의 임의의 조합뿐만 아니라, 약물 정제의 제조, 저장, 또는 투여를 용이하게 하기 위한 다른 성분이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.The erdafitinib drug tablet of the present invention comprises an erdafitinib content and an excipient content. The drug content may comprise erdafitinib in one or more forms, e.g., a free base or a salt form, and the excipient content may comprise one or more excipients. Certain embodiments comprise an erdafitinib free base API, and exemplary formulations provided herein comprise an erdafitinib free base API. The term "excipient" is known in the art, and representative examples of excipients useful in the disclosed drug tablets may include, but are not limited to, ingredients such as binders, lubricants, glidants, disintegrants, solubilizers, colorants, fillers or diluents, wetting agents, stabilizers, formaldehyde scavengers, coatings, and preservatives, or any combination thereof, as well as other ingredients to facilitate the manufacture, storage, or administration of the drug tablet.
본 발명의 다른 태양은 고체 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은 (a) (i) 에르다피티닙 유리 염기 및 (ii) 적어도 하나의 과립내(intragranular) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외(extragranular) 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 타정(tableting)하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 유리 염기는 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 과립내 부형제와 과립외 약제학적 부형제 사이에 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있거나, 또는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제가 없을 수 있다. 고체 약제학적 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 또는 유동층 과립화 공정에 의해 제조된 과립내 고체 조성물을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기와, 안정제, 가용화제, 및 충전제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 및 용매를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기, 메글루민, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 정제수를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기와, 가용화제 및 충전제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 및 용매를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 미세결정질 셀룰로스의 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 정제수를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.Another aspect of the present invention provides a process for preparing a solid pharmaceutical composition, which process may comprise the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition comprising or consisting essentially of (i) erdafitinib free base and (ii) at least one intragranular pharmaceutical excipient; (b) combining the intragranular solid composition with at least one extragranular pharmaceutical excipient to form a blend; and (c) tableting the blend to form the solid pharmaceutical composition. In an embodiment, the erdafitinib free base may be present in a concentration of at least 45% by weight of the solid pharmaceutical composition. The at least one intragranular pharmaceutical excipient and the at least one extragranular pharmaceutical excipient may comprise or be selected from at least one common (mutually present) pharmaceutical excipient between the intragranular excipient and the extragranular pharmaceutical excipient, or may be free of common (mutually present) pharmaceutical excipients. The solid pharmaceutical composition may be prepared by a process comprising the intragranular solid composition prepared by a roller compaction process or by a fluid bed granulation process. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend comprising the erdafitinib free base and one or more excipients; (2) preparing a binder solution; and (3) combining the pre-blend and the binder solution to prepare the intragranular solid composition. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend comprising erdafitinib free base and one or more excipients; (2) preparing a binder solution; and (3) preparing the intragranular solid composition by combining the pre-blend and the binder solution by a fluid bed granulation process. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend comprising erdafitinib free base, a stabilizer, a solubilizer, and a filler; (2) preparing a binder solution comprising a binder and a solvent; and (3) preparing the intragranular solid composition by combining the pre-blend and the binder solution by a fluid bed granulation process. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend comprising erdafitinib free base, meglumine, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, and microcrystalline cellulose; (2) preparing a binder solution comprising hydroxypropyl methylcellulose and purified water; and (3) combining the pre-blend with the binder solution by a fluidized bed granulation process to prepare the intragranular solid composition. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend comprising erdafitinib free base, a solubilizer, and a filler; (2) preparing a binder solution comprising a binder and a solvent; and (3) combining the pre-blend with the binder solution by a fluidized bed granulation process to prepare the intragranular solid composition. In some embodiments, step (a) of preparing the intragranular solid composition comprises: (1) preparing a pre-blend of the erdafitinib free base, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, and microcrystalline cellulose; (2) preparing a binder solution comprising hydroxypropyl methylcellulose and purified water; and (3) preparing the intragranular solid composition by combining the pre-blend and the binder solution by a fluidized bed granulation process.
본 발명의 다른 태양은 고체 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은 (a) (i) 에르다피티닙 HCl 염 형태 및 (ii) 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 타정하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 HCl 염 형태는 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 과립내 부형제와 과립외 약제학적 부형제 사이에 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있거나, 또는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제가 없을 수 있다. 고체 약제학적 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 또는 유동층 과립화 공정에 의해 제조된 과립내 고체 조성물을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.Another aspect of the present invention provides a process for preparing a solid pharmaceutical composition, which process may comprise the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition comprising or consisting essentially of (i) erdafitinib HCl salt form and (ii) at least one intragranular pharmaceutical excipient; (b) combining the intragranular solid composition with at least one extragranular pharmaceutical excipient to form a blend; and (c) compressing the blend to form the solid pharmaceutical composition. In an embodiment, the erdafitinib HCl salt form may be present in a concentration of at least 45% by weight of the solid pharmaceutical composition. The at least one intragranular pharmaceutical excipient and the at least one extragranular pharmaceutical excipient may comprise or be selected from at least one common (mutually present) pharmaceutical excipient between the intragranular excipient and the extragranular pharmaceutical excipient, or there may be no common (mutually present) pharmaceutical excipient. The solid pharmaceutical composition may be prepared by a process comprising a solid composition in granules prepared by a roller compaction process or by a fluid bed granulation process.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함한다. 에르다피티닙 약물 정제의 다른 실시 형태는 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 유리 염기가 40 중량% 이상을 구성할 수 있으며, 나머지 중량은 약물 정제의 제조 및 사용을 용이하게 하는 부형제, 예컨대 윤활제, 결합제, 및 안정제가 구성할 수 있다. 대안적으로, 에르다피티닙 약물 정제는 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 또는 60 중량% 이상의 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 이들 각각의 중량 백분율 실시 형태에서, 정제 제형 내의 에르다피티닙 유리 염기의 실제 상한치는 약 65 중량%, 또는 70 중량%이다. 따라서, 일 태양에서, 약물 정제는 40 중량% 내지 60 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물 정제는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물 정제는 약 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 및 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다.In an embodiment, the erdafitinib drug tablet comprises erdafitinib in the form of a free base. Other embodiments of the erdafitinib drug tablet may comprise erdafitinib in the form of a salt. In one embodiment, the erdafitinib drug tablet may comprise at least 40% by weight of erdafitinib free base, with the remainder being comprised of excipients that facilitate the manufacture and use of the drug tablet, such as lubricants, binders, and stabilizers. Alternatively, the erdafitinib drug tablet may comprise at least 45% by weight, at least 50% by weight, at least 55% by weight, or at least 60% by weight of erdafitinib free base. In each of these weight percentage embodiments, the practical upper limit of erdafitinib free base in the tablet formulation is about 65% by weight, or 70% by weight. Thus, in one embodiment, the drug tablet may comprise erdafitinib in the form of a free base in an amount of from 40% to 60% by weight, or erdafitinib in the form of a free base in an amount of from 45% to 55% by weight. In some embodiments described above, the drug tablet may comprise about 5% to about 15% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD). In some embodiments described above, the drug tablet may comprise about 10% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD). In embodiments, the drug tablet may comprise 50% by weight of erdafitinib in the form of a free base, based on the total weight of the tablet. In an embodiment, the drug tablet can comprise 50% by weight of erdafitinib in free base form, and about 5% to about 15% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), based on the total weight of the tablet. In an embodiment, the drug tablet can comprise 50% by weight of erdafitinib in free base form, and 10% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), based on the total weight of the tablet.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함한다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 HCl 염 형태가 40 중량% 이상을 구성할 수 있으며, 나머지 중량은 약물 정제의 제조 및 사용을 용이하게 하는 부형제, 예컨대 윤활제, 결합제, 및 안정제가 구성할 수 있다. 대안적으로, 에르다피티닙 약물 정제는 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 또는 60 중량% 이상의 에르다피티닙 HCl 염 형태를 포함할 수 있다. 이들 각각의 중량 백분율 실시 형태에서, 정제 제형 내의 에르다피티닙 염 형태의 실제 상한치는 약 65 중량%, 또는 70 중량%이다. 따라서, 일 태양에서, 약물 정제는 40 중량% 내지 60 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다.In an embodiment, the erdafitinib drug tablet comprises erdafitinib in the form of an HCl salt. In one embodiment, the erdafitinib drug tablet can comprise at least 40% by weight of the erdafitinib HCl salt form, with the remainder being comprised of excipients that facilitate the manufacture and use of the drug tablet, such as lubricants, binders, and stabilizers. Alternatively, the erdafitinib drug tablet can comprise at least 45% by weight, at least 50% by weight, at least 55% by weight, or at least 60% by weight of the erdafitinib HCl salt form. In each of these weight percentage embodiments, the practical upper limit of the erdafitinib salt form in the tablet dosage form is about 65% by weight, or 70% by weight. Thus, in one embodiment, the drug tablet may comprise 40% to 60% by weight of erdafitinib in the form of an HCl salt, or 45% to 55% by weight of erdafitinib in the form of an HCl salt. In an embodiment, the drug tablet may comprise 50% by weight of erdafitinib in the form of an HCl salt, based on the total weight of the tablet.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 선택되고, 정제는 정제로부터의 약물의 방출을 가능하게 하도록 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 선택되고, 정제는 정제로부터의 약물의 가용화를 가능하게 하도록 제형화된다. 실시 형태에서, 에르다피티닙은 본 명세서에 기재된 바와 같이 에르다피티닙을 전달하기에 부적합하게 하는 약물 정제의 화학적 또는 물리적 조성에 대한 실질적인 또는 해로운 변화를 초래하지 않고서, 약물 전달 시스템 내부 또는 외부에서 안정화가능한 약제학적 조성물로 제형화된다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 멸균 공정에 대한 이들의 적합성에 맞게 선택된다. 일 실시 형태에서, 약물 정제를 포함하는 약물 전달 시스템은 전체적으로 멸균된다. 특히, 약물 정제를 포함하는 약물 전달 시스템은 감마선 조사에 의해 멸균된다.In one embodiment, the erdafitinib drug and excipients are selected, and the tablet is formulated to allow release of the drug from the tablet. In some embodiments, the erdafitinib drug and excipients are selected, and the tablet is formulated to allow solubilization of the drug from the tablet. In an embodiment, erdafitinib is formulated into a pharmaceutical composition that is stabilizable within or outside the drug delivery system without causing substantial or deleterious changes to the chemical or physical composition of the drug tablet that would render it unsuitable for delivering erdafitinib, as described herein. In one aspect, the erdafitinib drug and excipients are selected for their suitability for sterilization processes. In one embodiment, the drug delivery system comprising the drug tablet is sterilized entirely. In particular, the drug delivery system comprising the drug tablet is sterilized by gamma irradiation.
일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 본 명세서에 개시된 방광내 약물 전달 시스템을 포함한 매식형 약물 전달 시스템과 함께 사용하는 것에 맞추어 크기결정 및 형상화될 수 있다. 예를 들어, 에르다피티닙 약물 정제는 통상적인 정제보다 일반적으로 크기가 작은 "미니정제"일 수 있으며, 이는 요도와 같은 내강을 통해 방광과 같은 체강 내로 시스템-수용된 약물 정제를 삽입할 수 있게 한다. 에르다피티닙 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 제형화된 코팅되지 않은 정제는 시스템과 조합하여 잘 작용하는 것으로 밝혀졌다.In one embodiment, the erdafitinib drug tablets may be sized and shaped for use with implantable drug delivery systems, including the intravesical drug delivery systems disclosed herein. For example, the erdafitinib drug tablets may be "minitablets," which are generally smaller than conventional tablets, allowing the system-accepted tablets to be inserted into a body cavity, such as the bladder, through a lumen, such as the urethra. The erdafitinib tablets may be coated or uncoated. In particular, uncoated tablets formulated according to the present invention have been found to work well in combination with the system.
실시 형태에서, 방광내 삽입 또는 다른 생체내 매식을 위한 약물 정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태일 수 있다. 원통 형태에서, 각각의 미니정제는 길이(L)가 그의 직경(D)을 초과할 수 있으며, 이에 따라 미니정제는 종횡비(L:D)가 1:1 초과이다. 예를 들어, 각각의 미니정제의 종횡비(L:D)는 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 또는 이들 종횡비 사이의 값들에서의 범위일 수 있다. 미니정제의 실시 형태는 원통 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm, 또는 2.0 mm 내지 2.7 mm, 또는 2.5 mm 내지 2.7 mm일 수 있다. 일부 태양에서, 미니정제는 길이가 1.7 mm 내지 4.8 mm, 또는 2.0 mm 내지 4.5 mm, 또는 2.8 mm 내지 4 mm, 또는 3 mm 내지 3.5 mm일 수 있다.In an embodiment, the drug tablet for intravesical insertion or other in vivo implantation can be in the form of a solid cylinder having a cylindrical axis, a cylindrical side surface, a circular end surface perpendicular to the cylindrical axis, a diameter across the circular end surface, and a length along the cylindrical side surface. In the cylindrical form, each minitablet can have a length (L) that exceeds its diameter (D), such that the minitablet has an aspect ratio (L:D) of greater than 1:1. For example, the aspect ratio (L:D) of each minitablet can be in the range of 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, or values therebetween. Embodiments of the minitablet can have a cylindrical diameter of from 1.0 mm to 3.2 mm, or from 1.5 mm to 3.1 mm, or from 2.0 mm to 2.7 mm, or from 2.5 mm to 2.7 mm. In some embodiments, the mini-tablets may be 1.7 mm to 4.8 mm in length, or 2.0 mm to 4.5 mm, or 2.8 mm to 4 mm, or 3 mm to 3.5 mm in length.
고체 정제 제형에 사용되는 API는 N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린6-일]에탄-1,2-다이아민인 에르다피티닙일 수 있으며, 이의 화학 구조는 하기에 예시되어 있다. 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 유리 염기 또는 이의 염을 사용하여 제형화할 수 있다. 일 태양에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 일 태양에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 HCl 염, 특히 결정질 형태인 에르다피티닙 HCl 염을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 결정질 형태인 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 에르다피티닙 유리 염기 제형 내에 소정 안정제, 가용화제, 및 부형제를 포함시킴으로써, 개시된 방광내 시스템에서의 유리 염기 제형의 효과적인 사용에 유리한 안정화 및 용해 특성을 제공할 수 있다.The API used in the solid tablet dosage form may be erdafitinib, which is N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin6-yl]ethane-1,2-diamine, the chemical structure of which is illustrated below. The erdafitinib tablets for use in the disclosed intravesical system may be formulated using erdafitinib free base or a salt thereof. In one embodiment, the erdafitinib tablets for use in the disclosed intravesical system may comprise erdafitinib free base. In one embodiment, the erdafitinib tablets for use in the disclosed intravesical system may comprise erdafitinib HCl salt, particularly erdafitinib HCl salt in crystalline form. In some of the embodiments described above, the erdafitinib tablets for use in the disclosed intravesical system may comprise erdafitinib free base in crystalline form. As described herein, the inclusion of certain stabilizers, solubilizers, and excipients in the erdafitinib free base formulation can provide stabilization and dissolution characteristics favorable for effective use of the free base formulation in the disclosed intravesical system.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 다양한 부형제를 도입시킬 수 있으며, 이에는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 습윤제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 부형제 또는 부형제들의 임의의 조합이 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 동일할 수 있으며, 즉, 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 과립내 약제학적 부형제와 과립외 약제학적 부형제는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하지 않으며, 이로써 과립내 부형제와 과립외 부형제는 상호 배타적이다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제, 특히 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 에르다피티닙을 포함하는 에르다피티닙 약물 정제는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제, 특히 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 에르다피티닙을 포함하는 에르다피티닙 약물 정제는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.In embodiments, the erdafitinib drug tablet may incorporate various excipients, including but not limited to at least one solubilizer, at least one binder, at least one wetting agent, at least one disintegrant, at least one stabilizer, at least one diluent, at least one glidant, at least one lubricant, or the like, or any combination thereof. Any excipient or any combination of excipients may be present in the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition. In one embodiment, at least one intragranular pharmaceutical excipient and at least one extragranular pharmaceutical excipient may be the same, i.e., selected from at least one common (mutually present) pharmaceutical excipient. In a further aspect, the intragranular pharmaceutical excipient and the extragranular pharmaceutical excipient do not comprise a common (mutually existing) pharmaceutical excipient, whereby the intragranular excipient and the extragranular excipient are mutually exclusive. In an embodiment, the erdafitinib drug tablet, particularly the erdafitinib drug tablet comprising 40 wt% to 70 wt%, or 40 wt% to 60 wt%, or 45 wt% to 55 wt%, for example 50 wt%, of erdafitinib, comprises at least one solubilizer, at least one binder, at least one stabilizer, at least one diluent, at least one glidant, at least one lubricant, or the like, or any combination thereof. In an embodiment, the erdafitinib drug tablet, particularly the erdafitinib drug tablet comprising 40 wt% to 70 wt%, or 40 wt% to 60 wt%, or 45 wt% to 55 wt%, for example 50 wt%, of erdafitinib, comprises at least one solubilizer, at least one binder, at least one diluent, at least one glidant, at least one lubricant, or the like, or any combination thereof.
다양한 부형제에 대한 이들 기능 설명은 일반적으로 다음과 같이 사용된다는 것이 이해될 것이다. 가용화제는 일단 API가 시스템으로부터 방출되면, 개시된 시스템의 약물 루멘 내에서의 또는 체강, 예컨대 방광 내에서의 API, 예컨대 에르다피티닙 유리 염기의 용해도를 개선하거나 향상시킬 수 있다. 결합제는 물리적 안정성을 위해 조성물의 고체 입자들을 함께 유지할 수 있다. 습윤제는 약물과 그것이 존재하는 매질 사이의 표면 장력을 낮추고 약물의 용해성을 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 붕해제는 물과 접촉하여 약물 물질을 방출할 때 미니정제 붕해에 도움이 될 수 있다. 안정제는 API를 포함하는 제형의 화학적 안정성, 예컨대 열적 안정성을 향상시키거나, 분해에 대해 API를 보호한다. 희석제는 조성물의 부피 또는 중량을 증가시키기 위한 벌킹제(bulking agent)로서 기능할 수 있으며, 이는 원하는 크기의 정제를 제공하는 데 도움이 될 수 있거나 API-부형제 블렌드의 타정성(tabletability)에 도움이 될 수 있다. 활택제는 정제 성분의 (과립형) 입자의 또는 타정하려는 분말 블렌드의 유동 특성을 향상시킬 수 있다. 윤활제는 조성물의 입자가 제조 장치의 구성요소, 예컨대 정제 프레스의 다이 및 펀치에 접착하는 것을 방지할 수 있다. 일 태양에서, 부형제는 수용성일 수 있다. 다른 태양에서, 부형제는 물에서 콜로이드성일 수 있다. 다른 태양에 따르면, 부형제는 환자에서의, 예컨대 방광에서의 이의 전개의 조건 하에서 가용성일 수 있다. 이들 및 다른 부형제가 이하에서 더 상세히 설명된다.It will be understood that these functional descriptions for various excipients are generally used as follows: Solubilizers can improve or enhance the solubility of an API, such as erdafitinib free base, within the drug lumen of a disclosed system or within a body cavity, such as the bladder, once the API is released from the system. Binders can hold solid particles of a composition together to ensure physical stability. Wetting agents can help lower the surface tension between the drug and the medium in which it is present and maintain the drug's solubility. Disintegrants can aid in minitablet disintegration upon contact with water to release the drug substance. Stabilizers can improve the chemical stability, such as thermal stability, of a dosage form containing the API, or protect the API against degradation. Diluents can function as bulking agents to increase the volume or weight of the composition, which can help provide tablets of a desired size or can aid in the tablettability of the API-excipient blend. Glidants can improve the flow properties of the (granular) particles of the tableting ingredient or of the powder blend to be tableted. Lubricants can prevent the particles of the composition from adhering to components of the manufacturing equipment, such as the die and punch of a tablet press. In one embodiment, the excipient may be water-soluble. In another embodiment, the excipient may be colloidal in water. In another embodiment, the excipient may be soluble under the conditions of its deployment in the patient, such as in the bladder. These and other excipients are described in more detail below.
안정제, 예컨대 포름알데하이드 포착제stabilizers, such as formaldehyde scavengers
일 태양에서, 에르다피티닙 API는 고체 제형 내로 도입될 때 소정 조건 하에서 분해에 민감할 수 있다. 예를 들어, 에르다피티닙은 포름알데하이드의 존재 하에서 분해 또는 변형되어 환화 생성물 6,8-다이메톡시-4-(1-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조다이아제핀을 형성할 수 있다. 포름알데하이드는 환경에서의 다양한 공급원으로부터, 예컨대 포장 재료로부터, 또는 제형의 부형제 또는 다른 성분들 내의 오염물로서 에르다피티닙과 접촉되게 될 수 있다.In one embodiment, erdafitinib API may be susceptible to degradation under certain conditions when incorporated into a solid dosage form. For example, erdafitinib may degrade or be modified in the presence of formaldehyde to form the cyclization product 6,8-dimethoxy-4-(1-methylethyl)-1-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H -1,4-benzodiazepine. Formaldehyde may come into contact with erdafitinib from various sources in the environment, such as from packaging materials, or as a contaminant within excipients or other components of the dosage form.
따라서, 일 태양에서, 에르다피티닙 약제학적 제형은 제형의 안정성 또는 보관 수명을 개선하기 위해 포름알데하이드 포착제를 포함할 수 있다. 에르다피티닙이 포름알데하이드와 접촉할 때 분해 생성물의 형성을 방지, 감속, 감소, 또는 지연시킬 수 있는 다양한 포름알데하이드 포착제가 사용될 수 있다. 따라서, 에르다피티닙 약제학적 제형 안정성, 예컨대 이의 화학적 안정성은 포름알데하이드 포착제가 부재하는 에르다피티닙 약제학적 제형과 대비하여 포름알데하이드 포착제의 존재 하에서 증가될 수 있다. 일 태양에서, 포름알데하이드 포착제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 포름알데하이드 포착제, 특히 메글루민은 과립내 고체 조성물의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재한다.Accordingly, in one embodiment, the erdafitinib pharmaceutical formulation may include a formaldehyde scavenger to improve the stability or shelf life of the formulation. Various formaldehyde scavengers may be used that can prevent, slow, reduce, or delay the formation of degradation products when erdafitinib comes into contact with formaldehyde. Therefore, the stability of the erdafitinib pharmaceutical formulation, e.g., its chemical stability, may be increased in the presence of the formaldehyde scavenger compared to an erdafitinib pharmaceutical formulation without the formaldehyde scavenger. In one embodiment, the formaldehyde scavenger may be present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition. In one embodiment, the formaldehyde scavenger, particularly meglumine, is present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition.
포름알데하이드 포착제는 반응성 질소 중심을 포함하는 화합물, 예컨대 아민 또는 아미드 기를 함유하는 화합물을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 이들 화합물은 포름알데하이드와 반응하여 시프(Schiff) 염기 이민(R1R2C=NR3, 여기서 R3은 수소가 아님)을 형성할 수 있는 것으로 여겨지며, 이는 그 자체가 포름알데하이드에 결합할 수 있다. 그러한 포름알데하이드 포착제의 예에는 아미노산, 아미노당, 알파-(α-)아민 화합물, 이들의 접합체 및 유도체, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 포름알데하이드 포착제 화합물은 포름알데하이드를 포착할 수 있는 2개 이상의 아민 및/또는 아미드 모이어티(moiety)를 포함할 수 있다.The formaldehyde scavenger may include or be selected from compounds containing a reactive nitrogen center, such as compounds containing an amine or amide group. Without being bound by theory, it is believed that these compounds can react with formaldehyde to form a Schiff base imine (R1 R2 C=NR3 , where R3 is not hydrogen), which itself can bind to formaldehyde. Examples of such formaldehyde scavengers include, but are not limited to, amino acids, aminosugars, alpha-amine compounds, conjugates and derivatives thereof, and mixtures thereof. Such formaldehyde scavenger compounds may include two or more amine and/or amide moieties capable of scavenging formaldehyde.
일 태양에서, 포름알데하이드 포착제는, 예를 들어 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에 따르면, 포름알데하이드 포착제는 메글루민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 메글루민 염기를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.In one embodiment, the formaldehyde scavenger may comprise or be selected from, for example, meglumine, glycine, alanine, serine, threonine, cysteine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, ornithine, taurine, histidine, aspartame, proline, tryptophan, citrulline, pyrrolysine, asparagine, glutamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, conjugates thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or any combination thereof. According to one embodiment, the formaldehyde scavenger may comprise or be selected from meglumine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly meglumine base.
따라서, 본 발명의 일 태양은 에르다피티닙 약제학적 제형, 예컨대 약물 정제 제형에서, 에르다피티닙 유리 염기, 이의 염, 또는 이의 용매화물을 포함한 임의의 유형의 에르다피티닙의 안정성을 증가시키기 위한 포름알데하이드 포착제, 특히 메글루민의 용도이다. 에르다피티닙 약제학적 제형의 화학적 안정성은 포름알데하이드 포착제를 함유하지 않는 에르다피티닙 약제학적 제형 또는 조성물과 대비하여 증가된다. 본 발명의 일 태양은 포름알데하이드의 존재 하에서 에르다피티닙으로부터 형성될 수 있는 분해 생성물, 예컨대 하기 화합물의 형성을 예방, 감속, 감소, 또는 지연시키는 방법이다:Accordingly, one aspect of the present invention is the use of a formaldehyde scavenger, particularly meglumine, to increase the stability of any type of erdafitinib, including erdafitinib free base, a salt thereof, or a solvate thereof, in an erdafitinib pharmaceutical formulation, such as a drug tablet formulation. The chemical stability of the erdafitinib pharmaceutical formulation is increased compared to an erdafitinib pharmaceutical formulation or composition that does not contain a formaldehyde scavenger. One aspect of the present invention is a method for preventing, slowing, reducing, or delaying the formation of degradation products that can be formed from erdafitinib in the presence of formaldehyde, such as the following compounds:
일 태양에서, 분해 생성물, 예컨대 상기 화합물이 고체 정제 조성물, 예컨대 미니정제 제형, 특히 본 명세서에 개시된 바와 같은 미니정제에서 발생할 수 있다.In one embodiment, decomposition products, such as the compound, may occur in a solid tablet composition, such as a minitablet formulation, particularly a minitablet as disclosed herein.
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는 약 1 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는, 예를 들어 5 중량% 내지 10 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제가 존재한다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재한다. 임의의 전술한 일부 실시 형태에서, 포름알데하이드 포착제는 메글루민이다.When present in the erdafitinib solid pharmaceutical composition, the formaldehyde scavenger can be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of from 0.01% to 5%, from 0.05% to 3%, from 0.1% to 2%, from 0.5% to 1.5%, or about 1% by weight. In some embodiments, when present in the erdafitinib solid pharmaceutical composition, the formaldehyde scavenger can be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of about 1% by weight. When present in the erdafitinib solid pharmaceutical composition, the formaldehyde scavenger can be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of, for example, from 5% to 10% by weight, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, or about 10% by weight. In some embodiments, the erdafitinib solid pharmaceutical composition comprises erdafitinib free base and a formaldehyde scavenger is present. In some embodiments, the erdafitinib solid pharmaceutical composition comprises erdafitinib free base and the formaldehyde scavenger is present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of from 0.01% to 5% by weight, from 0.05% to 3% by weight, from 0.1% to 2% by weight, from 0.5% to 1.5% by weight, or about 1% by weight. In some embodiments, the erdafitinib solid pharmaceutical composition comprises erdafitinib free base and the formaldehyde scavenger is present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of about 1% by weight. In any of the aforementioned embodiments, the formaldehyde scavenger is meglumine.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, 특히 에르다피티닙 약물 정제는 안정제 또는 포름알데하이드 포착제를 함유하지 않는다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein, particularly erdafitinib drug tablets, do not contain stabilizers or formaldehyde scavengers.
가용화제solubilizer
일 태양에서, 에르다피티닙 제형은 가용화제를 포함할 수 있다. 가용화제는 제형의 과립내 성분, 과립외 성분, 또는 과립내 성분 및 과립외 성분 둘 모두에 존재할 수 있다. 실시 형태에서, 가용화제는, 예를 들어 (a) 사이클릭 올리고당, (b) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 아세틸-, 또는 석시노일- 모이어티 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, 또는 (c) 이들의 염을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 가용화제는 과립내 성분에 존재한다.In one embodiment, the erdafitinib formulation can include a solubilizing agent. The solubilizing agent can be present in the intragranular component, the extragranular component, or both the intragranular and extragranular components of the formulation. In an embodiment, the solubilizing agent can include or be selected from, for example, (a) a cyclic oligosaccharide, (b) a cellulose functionalized with a methoxy-, 2-hydroxypropoxy-, acetyl-, or succinoyl- moiety or a combination thereof, or (c) a salt thereof. In one embodiment, the solubilizing agent is present in the intragranular component.
실시 형태에서, 에르다피티닙 정제 제형에 대한 가용화제는 올리고당을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 가용화제는 사이클릭 올리고당, 예컨대 사이클로덱스트린을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 에르다피티닙 정제 제형에 적합한 사이클로덱스트린 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 가용화제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이들일 수 있다.In embodiments, the solubilizing agent for the erdafitinib tablet formulation may comprise or be selected from an oligosaccharide. In embodiments, the solubilizing agent may comprise or be selected from a cyclic oligosaccharide, such as a cyclodextrin. Suitable cyclodextrin solubilizing agents for the erdafitinib tablet formulation include, but are not limited to, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin, sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin sodium salt, or any combination thereof. In other embodiments, the solubilizing agent may comprise or be hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose E5 (HPMC-E5), or a combination thereof.
올리고당 가용화제는 1 중량% 내지 20 중량%, 대안적으로 3 중량% 내지 18 중량%, 대안적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 대안적으로 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로 10 중량% 또는 약 10 중량%의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다. 사이클로덱스트린 가용화제는 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 또는 20 중량%, 또는 임의의 이들 중량 백분율 사이의 임의의 범위의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다.The oligosaccharide solubilizer may be present in the erdafitinib tablet formulation, e.g., the erdafitinib free base formulation, in a concentration of from 1% to 20% by weight, alternatively from 3% to 18% by weight, alternatively from 5% to 15% by weight, alternatively from 7% to 12% by weight, or alternatively from 10% to about 10% by weight. The cyclodextrin solubilizer can be present in the erdafitinib tablet formulation, e.g., the erdafitinib free base formulation, at a concentration of 1 wt%, 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, or 20 wt%, or any range therebetween, or any of these weight percentages.
일 태양에서, 본 명세서에 개시된 에르다피티닙 정제 제형에 대한 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있거나 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린일 수 있다. 에르다피티닙 유리 염기 제형의 일 실시 형태는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 가용화제를 포함하며, 특히 에르다피티닙 유리 염기 제형은 8 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로, 10 중량% 또는 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 이 제형에서, 에르다피티닙 유리 염기 API는 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 과립내 고체 조성물에 존재한다. 실시 형태에서, 약물 정제는 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 1 중량%의 메글루민, 및 8 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로 10 중량% 또는 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 1 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 적어도 약 45 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 0 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 0 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다.In one embodiment, the solubilizer for the erdafitinib tablet formulations disclosed herein can include hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) or can be hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. One embodiment of the erdafitinib free base formulation comprises a hydroxypropyl-beta-cyclodextrin solubilizer, particularly wherein the erdafitinib free base formulation comprises hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in a concentration of 8% to 12% by weight, or alternatively, 10% or about 10% by weight. In some embodiments, the formulation comprises hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in a concentration of about 10% by weight. In this formulation, the erdafitinib free base API can be present in a concentration of from 40% to 70% by weight, or from 40% to 60% by weight, or from 45% to 55% by weight, for example 50% by weight. In one embodiment, the hydroxypropyl-beta-cyclodextrin is present in the intragranular solid composition. In an embodiment, the drug tablet can comprise 50% by weight of erdafitinib in free base form, 1% by weight of meglumine, and 8% to 12% by weight, or alternatively 10% or about 10% by weight of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In an embodiment, the drug tablet can comprise 50% by weight of erdafitinib in free base form, 10% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), and 1% by weight of meglumine, based on the total weight of the tablet. In an embodiment, the drug tablet can comprise at least about 45% by weight of erdafitinib in free base form, 10% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), and 0% by weight of meglumine, based on the total weight of the tablet. In an embodiment, the drug tablet can comprise 50% by weight of erdafitinib in free base form, 10% by weight of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), and 0% by weight of meglumine, based on the total weight of the tablet.
결합제binder
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 결합제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 적합한 결합제는 수용성, 수불용성, 또는 약간 수용성(slightly water soluble) 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 태양에서, 결합제는 중합체 결합제, 예컨대 수용성 중합체 결합제, 약간 수용성인 중합체 결합제, 수불용성 중합체 결합제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 중합체 결합제는 비이온성 중합체를 포함할 수 있다.Pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more binders. The one or more binders may be present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition. Suitable binders may be water-soluble, water-insoluble, slightly water-soluble, or a combination thereof. In one embodiment, the binder may include a polymeric binder, such as a water-soluble polymeric binder, a slightly water-soluble polymeric binder, a water-insoluble polymeric binder, or any combination thereof. The polymeric binder may include a non-ionic polymer.
결합제는 또한 약제학적 조성물에서 희석제(충전제로도 칭해짐)로서 기능할 수 있다는 것을 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 제공된 결합제는 또한 필요에 따라 그리고 달리 나타내지 않는 한 그들의 희석제 기능을 위해 사용될 수 있다.Those skilled in the art will appreciate that binders can also function as diluents (also referred to as fillers) in pharmaceutical compositions. Accordingly, the binders provided herein may also be used for their diluent function, if desired and unless otherwise indicated.
일 태양에서, 적합한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 이는 폴리비돈, 포비돈, 또는 폴리(1-비닐-2-피롤리디논으로도 칭해짐)), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO, 이는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG로도 칭해짐), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO, 이는 폴리(프로필렌 글리콜) 또는 PPG로도 칭해짐), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 이는 폴리비돈, 포비돈, 또는 폴리(1-비닐-2-피롤리디논으로도 칭해짐)), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO, 이는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG로도 칭해짐), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO, 이는 폴리(프로필렌 글리콜) 또는 PPG로도 칭해짐), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 고체 조성물의 1.5 중량%로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있으며, 과립내 고체 조성물에 존재한다.In one embodiment, suitable binders may include or be selected from polyvinylpyrrolidone (PVP, also referred to as polyvidone, povidone, or poly(1-vinyl-2-pyrrolidinone)), poly(vinyl acetate) (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyethylene oxide (PEO, also referred to as poly(ethylene glycol) or PEG), polypropylene oxide (PPO, also referred to as poly(propylene glycol) or PPG), ethylene glycol-propylene glycol copolymer, poloxamer, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, or combinations thereof. In one embodiment, suitable binders can include or be selected from polyvinylpyrrolidone (PVP, also referred to as polyvidone, povidone, or poly(1-vinyl-2-pyrrolidinone)), poly(vinyl acetate) (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyethylene oxide (PEO, also referred to as poly(ethylene glycol) or PEG), polypropylene oxide (PPO, also referred to as poly(propylene glycol) or PPG), ethylene glycol-propylene glycol copolymer, poloxamer, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, or combinations thereof. In one embodiment, suitable binders can include or be selected from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, or combinations thereof. In one embodiment, a suitable binder may include or be selected from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), or a combination thereof. In some embodiments, the binder may be hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). In some embodiments, the binder may be hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) present at a concentration of about 1.5 wt % of the solid composition. In some embodiments, the binder may be hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) present at 1.5 wt % of the solid composition and is present in the granular solid composition.
추가의 태양에서, 적합한 결합제는 비닐피롤리돈(VP, 또한 1-비닐-2-피롤리디논) 및 비닐 아세테이트(VA)의 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. VP와 VA의 그러한 공중합체는 "코포비돈"으로도 지칭될 수 있다. 적합한 결합제는 또한 에틸렌 옥사이드(EO) 및 프로필렌 옥사이드(PO)의 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 역시, 이들 결합제는 다른 결합제와 조합하여, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 조합하여 사용될 수 있다.In a further aspect, suitable binders may include or be selected from polymers or copolymers of vinylpyrrolidone (VP, also 1-vinyl-2-pyrrolidinone) and vinyl acetate (VA). Such copolymers of VP and VA may also be referred to as "copovidone." Suitable binders may also include or be selected from polymers or copolymers of ethylene oxide (EO) and propylene oxide (PO). Again, these binders may be used in combination with other binders, such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).
일 태양에서, 고체 약제학적 조성물 내의 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 1 중량% 내지 30 중량%, 2 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 25 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 10 중량% 내지 22 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 14 중량% 내지 19 중량%, 또는 12 중량% 내지 19 중량%일 수 있다.In one embodiment, the total concentration of at least one binder in the solid pharmaceutical composition can be from 1 wt% to 30 wt%, from 2 wt% to 30 wt%, from 5 wt% to 30 wt%, from 5 wt% to 25 wt%, from 10 wt% to 25 wt%, from 10 wt% to 22 wt%, from 12 wt% to 22 wt%, from 14 wt% to 19 wt%, or from 12 wt% to 19 wt%.
다른 태양에 따르면, 적합한 중합체 결합제는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 - 이는 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트) 또는 폴리(VP-코-VA)로 칭해질 수 있음 - 를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 적합한 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트) 결합제의 예에는 Kollidon® VA64 및 Kollidon® VA64 Fine(BASF, 독일 루트비히스하펜 암 라인 소재)이 포함되며, 이들은 용액의 광 산란 측정에 기초하여 45,000 g/mol 내지 70,000 g/mol의 분자량(Mw) 범위를 갖는다. 다른 적합한 결합제는 Kollidon® K30이다.In another embodiment, suitable polymeric binders may include or be selected from copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, which may be referred to as poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) or poly(VP-co-VA). Examples of suitable poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) binders include Kollidon® VA64 and Kollidon® VA64 Fine (BASF, Ludwigshafen am Rhein, Germany), which have a molecular weight (Mw) range of 45,000 g/mol to 70,000 g/mol, based on light scattering measurements in solution. Another suitable binder is Kollidon® K30.
실시 형태에서, 중합체 결합제, 예컨대 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 2 중량% 내지 15 중량%, 대안적으로 4 중량% 내지 12 중량%, 대안적으로 6 중량% 내지 10 중량%, 또는 대안적으로, 8 중량% 또는 약 8 중량%의 농도로 개시된 에르다피티닙 정제 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 결합제는 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량% 또는 임의의 이들 중량 백분율 사이의 임의의 범위, 예를 들어 7.5 중량%의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 8 중량%의 농도로 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화에 의해 제조된다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로 존재하고, 과립외 고체 조성물에 존재한다.In embodiments, the polymer binder, such as a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, can be present in the disclosed erdafitinib tablet formulation at a concentration of from 2 wt% to 15 wt%, alternatively from 4 wt% to 12 wt%, alternatively from 6 wt% to 10 wt%, or alternatively, 8 wt% or about 8 wt%. For example, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer binder can be present in the erdafitinib tablet formulation, e.g., the erdafitinib free base formulation, at a concentration of 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt% or any range therebetween for any of these weight percentages, for example, 7.5 wt%. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in a concentration of about 8 wt % of the solid composition. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in the intragranular solid composition. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in the intragranular solid composition, and the intragranular solid composition is prepared by roller compaction. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in the intragranular solid composition, and the intragranular solid composition is prepared by fluid bed granulation. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in the extragranular solid composition. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in a concentration of about 7.5 wt % of the solid composition. In one embodiment, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in a concentration of about 7.5 wt % of the solid composition and is present in the extragranular solid composition.
일 태양에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 6 중량% 내지 15 중량%, 또는 7 중량% 내지 12 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 약 17.5 중량%의 농도로 충전제로서 그리고/또는 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 17.5% 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 10 중량%의 농도로, 과립내 조성물에 충전제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로, 과립외 조성물에 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.In one embodiment, the binder can comprise or be microcrystalline cellulose. For example, the microcrystalline cellulose can be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of from 5% to 30%, from 10% to 20%, from 5% to 20%, from 6% to 15%, or from 7% to 12% by weight. For example, the microcrystalline cellulose can be present in the solid pharmaceutical composition as a filler and/or as a binder in a concentration of about 17.5% by weight. For example, the microcrystalline cellulose can be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of about 17.5% by weight of the solid composition, and is present in the intragranular solid composition and the extragranular solid composition. For example, microcrystalline cellulose may be present in the solid pharmaceutical composition as a filler in the intragranular composition at a concentration of about 10% by weight of the solid composition, and may be present in the solid pharmaceutical composition as a binder in the extragranular composition at a concentration of about 7.5% by weight of the solid composition.
다른 태양에 따르면, 결합제는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 규화 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 규화 미세결정질 셀룰로스는 3 중량% 내지 18 중량%, 4 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.In another embodiment, the binder may comprise or be silicified microcrystalline cellulose. For example, the silicified microcrystalline cellulose may be present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of 3% to 18% by weight, 4% to 15% by weight, or 5% to 12% by weight.
추가의 태양에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함할 수 있거나 하이드록시프로필 메틸셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는 0.25 중량% 내지 5 중량%, 0.5 중량% 내지 4 중량%, 또는 0.75 중량% 내지 3 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, HPMC 결합제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물에 존재할 수 있다.In a further embodiment, the binder may comprise or be hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). For example, the hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) may be present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 0.25% to 5% by weight, from 0.5% to 4% by weight, or from 0.75% to 3% by weight. In one embodiment, the HPMC binder may be present in the granular solid composition of the solid pharmaceutical composition.
습윤제humectant
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 습윤제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 습윤제는 음이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 습윤제는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 실시 형태에서, 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트이다.The pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more wetting agents. The one or more wetting agents may be present in the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition in the solid pharmaceutical composition. In an exemplary embodiment, the wetting agent may include or be independently selected from an anionic surfactant or a nonionic surfactant, particularly anionic surfactants. For example, the wetting agent may include or be independently selected from sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, a polysorbate, such as polysorbate 80, docusate sodium, or any combination thereof. In embodiments, the total concentration of the humectant in the solid pharmaceutical composition can be from 0.01 wt% to 2.5 wt%, from 0.05 wt% to 1.0 wt%, or from 0.1 wt% to 0.5 wt%. In one embodiment, the humectant is present in the intragranular solid composition. In one embodiment, the humectant is sodium lauryl sulfate.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 하나 이상의 습윤제를 포함하지 않는다.In one embodiment, the erdafitinib solid pharmaceutical composition does not comprise one or more wetting agents.
붕해제disintegrant
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 붕해제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 붕해제는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 실시 형태에서, 붕해제는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다.The pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more disintegrants. The one or more disintegrants may be present in the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition in the solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the disintegrant is present in the intragranular solid composition. In one embodiment, the disintegrant is present in the intragranular solid composition, and the intragranular solid composition is prepared by roller compaction.
예시적인 실시 형태에서, 붕해제는 작용화된 다당류 또는 가교결합된 중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 태양에서, 붕해제는, 예를 들어 (a) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 또는 카르복시메톡시-모이어티, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, (b) 카르복시메틸화 전분, 또는 (c) 가교결합된 중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.In exemplary embodiments, the disintegrant may comprise or be independently selected from a functionalized polysaccharide or a crosslinked polymer. For example, in one aspect, the disintegrant may comprise or be selected from, for example, (a) cellulose functionalized with a methoxy-, 2-hydroxypropoxy-, or carboxymethoxy-moiety, a salt thereof, or a combination thereof, (b) carboxymethylated starch, or (c) a crosslinked polymer.
실시 형태에서, 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다.In embodiments, the disintegrant may include or be independently selected from hydroxypropyl methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose sodium (cross-linked sodium carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate, or any combination thereof.
존재하는 경우, 붕해제는 일정 범위의 농도로 존재할 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%일 수 있다.If present, the disintegrant may be present in a range of concentrations. In embodiments, the total concentration of disintegrant in the solid pharmaceutical composition may be from 0.1 wt% to 3 wt%, from 0.5 wt% to 2.5 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함하지 않는다.In one embodiment, the erdafitinib solid pharmaceutical composition does not comprise one or more disintegrants.
희석제 또는 충전제Diluent or filler
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 희석제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 희석제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.Pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more diluents. The one or more diluents may be present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular solid composition and the extragranular solid composition.
예시적인 실시 형태에서, 희석제는 당, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 당 알코올, 인산수소염, 인산이수소염, 카르보네이트 염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 희석제는 락토스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.In an exemplary embodiment, the diluent may include or be selected from sugar, starch, microcrystalline cellulose, sugar alcohol, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, carbonate salt, or combinations thereof. In one aspect, the diluent may include or be selected from lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, calcium carbonate, sucrose, or any combination thereof.
실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 희석제의 총 농도는 10 중량% 내지 60 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%, 또는 20 중량% 내지 40 중량%, 또는 20 중량% 내지 30 중량%, 또는 25 중량% 내지 30 중량%일 수 있다. 예를 들어, 일부 태양에서, 희석제는 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 20 중량% 내지 22 중량%, 또는 15 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 18 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 그러한 무수 이염기성 인산칼슘일 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 그러한 무수 이염기성 인산칼슘일 수 있으며, 이는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 추가의 태양에서, 희석제는 10 중량% 내지 20 중량%, 또는 10 중량% 내지 15 중량%, 또는 10 중량% 내지 12 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량% 또는 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량% 또는 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 추가의 태양에서, 희석제는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하지 않는다. 추가의 태양에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 이는 과립내 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 약 17.5 중량%의 농도로 충전제로서 그리고/또는 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 17.5% 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 10 중량%의 농도로, 과립내 조성물에 충전제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로, 과립외 조성물에 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.In embodiments, the total concentration of the diluent in the solid pharmaceutical composition can be from 10% to 60% by weight, from 10% to 50% by weight, from 10% to 40% by weight, from 12% to 30% by weight, from 15% to 25% by weight, or from 18% to 22% by weight, or from 20% to 40% by weight, or from 20% to 30% by weight, or from 25% to 30% by weight. For example, in some embodiments, the diluent can comprise or be selected from microcrystalline cellulose present in a concentration of from 15% to 25% by weight, or from 20% to 22% by weight, or from 15% to 20% by weight. In further embodiments, the diluent can comprise or be selected from anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of from 18% to 20% by weight. In a further aspect, the diluent can comprise or be anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of about 19 wt %. In a further aspect, the diluent can comprise or be anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of about 19 wt %, which is present in the extragranular solid composition. In a further aspect, the diluent can comprise or be selected from silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of from 10 wt % to 20 wt %, or from 10 wt % to 15 wt %, or from 10 wt % to 12 wt %. For example, the diluent can comprise silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of about 10.75 wt % or 11.75 wt % of the solid composition. For example, the diluent can comprise silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of about 10.75 wt % or 11.75 wt % of the solid composition and is present in the extragranular composition. For example, the diluent can comprise silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of about 10.75 wt % of the solid composition and is present in the extragranular composition. For example, the diluent can comprise silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of about 11.75 wt % of the solid composition and is present in the extragranular composition. In a further aspect, the diluent does not comprise silicified microcrystalline cellulose. In a further aspect, the diluent can comprise microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose. In a further aspect, the diluent can comprise microcrystalline cellulose or silicified microcrystalline cellulose. In a further aspect, the diluent can comprise microcrystalline cellulose present in a concentration of about 10 wt %. In a further embodiment, the diluent may comprise microcrystalline cellulose present in a concentration of about 10% by weight, which is present in the intragranular composition. For example, the microcrystalline cellulose may be present in the solid pharmaceutical composition as a filler and/or as a binder in a concentration of about 17.5% by weight. For example, the microcrystalline cellulose may be present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of about 17.5% by weight of the solid composition, and may be present in the intragranular solid composition and the extragranular solid composition. For example, the microcrystalline cellulose may be present in the solid pharmaceutical composition as a filler in the intragranular composition in a concentration of about 10% by weight of the solid composition, and may be present in the solid pharmaceutical composition as a binder in the extragranular composition in a concentration of about 7.5% by weight of the solid composition.
본 명세서에 개시된 희석제/충전제의 일부는 또한 약제학적 조성물에서 결합제로서 기능할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 일부 화합물 또는 물질은 결합제 기능을 제공하고 희석제/충전제 기능을 제공하는 것으로 본 명세서에 기재될 수 있다.Those skilled in the art will appreciate that some of the diluents/fillers disclosed herein may also function as binders in pharmaceutical compositions. Accordingly, certain compounds or materials may be described herein as providing both binder and diluent/filler functions.
활택제lubricant
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 활택제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 활택제는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 활택제는 입자들 사이의 상호작용, 인력, 응집력, 또는 마찰을 감소시킴으로써 입자 형태의 과립형 또는 분말형 정제 성분들의 입자 유동 특성을 개선하거나 최적화하는 약제학적 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 활택제는 비독성이며 약리학적으로 불활성인 물질이다. 또한, 활택제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다.The pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more glidants. The one or more glidants may be present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular and extragranular solid compositions. In one embodiment, the glidant is present in the extragranular solid composition. As used herein, a glidant refers to a pharmaceutical excipient that improves or optimizes the particle flow characteristics of granular or powdered tablet components in particulate form by reducing interactions, attractive forces, cohesive forces, or friction between particles. A pharmaceutically acceptable glidant is a non-toxic and pharmacologically inactive substance. Additionally, the glidant may be water-soluble or water-insoluble.
일 태양에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.2 중량%, 또는 약 0.25 중량%, 또는 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 또는 약 0.4 중량%, 또는 약 0.45 중량% 또는 약 0.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.5 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.5 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이고, 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.25 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.25 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이고, 과립외 조성물에 존재한다.In one embodiment, the glidant can comprise or be selected from colloidal silicon dioxide, colloidal anhydrous silicon dioxide, talc, or any combination thereof. In embodiments, the total concentration of the glidant in the solid pharmaceutical composition can be from 0.01 wt% to 5 wt%, from 0.05 wt% to 3 wt%, from 0.1 wt% to 1 wt%, or about 0.2 wt%, or about 0.25 wt%, or about 0.3 wt%, about 0.35 wt%, or about 0.4 wt%, or about 0.45 wt%, or about 0.5 wt%. In one embodiment, the glidant is colloidal silicon dioxide. In some embodiments, the glidant is colloidal silicon dioxide present at about 0.5 wt% of the solid composition. In some embodiments, the glidant is colloidal silicon dioxide present in about 0.5 wt % of the solid composition and is present in the extragranular composition. In some embodiments, the glidant is colloidal silicon dioxide present in about 0.25 wt % of the solid composition. In some embodiments, the glidant is colloidal silicon dioxide present in about 0.25 wt % of the solid composition and is present in the extragranular composition.
윤활제slush
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 윤활제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 윤활제는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 윤활제는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 윤활제는 정제의 표면에서의 마찰을 감소시키는, 정제 제형에 첨가되는 약제학적 부형제를 지칭한다. 실시 형태에서, 윤활제는 정제의 표면과 가공처리 장비 사이, 예를 들어 정제의 표면과 정제가 형성되는 다이 공동의 벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있다. 따라서, 윤활제는, 정제가 형성되고 배출됨에 따라 다이 벽과 제형의 과립 사이의 마찰을 감소시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 윤활제는 비독성이며 약리학적으로 불활성인 물질이다. 또한, 윤활제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다.The pharmaceutical excipients for the erdafitinib solid pharmaceutical composition may include one or more lubricants. The one or more lubricants may be present in the solid pharmaceutical composition as a component of the intragranular solid composition, the extragranular solid composition, or both the intragranular and extragranular solid compositions. In one embodiment, the lubricant is present in the extragranular solid composition. In one embodiment, the lubricant is present in the intragranular solid composition, and the intragranular solid composition is prepared by roller compaction. As used herein, a lubricant refers to a pharmaceutical excipient added to a tablet dosage form that reduces friction on the surface of the tablet. In embodiments, the lubricant may reduce friction between the surface of the tablet and processing equipment, such as between the surface of the tablet and the wall of the die cavity in which the tablet is formed. Thus, the lubricant may reduce friction between the die wall and the granules of the dosage form as the tablet is formed and discharged. A pharmaceutically acceptable lubricant is a non-toxic and pharmacologically inert substance. Additionally, the lubricant may be water-soluble or water-insoluble.
일 태양에서, 윤활제는, 예를 들어 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 활석, 글리세라이드 에스테르, 금속 규산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 윤활제의 예에는 류신, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트, 붕산, 소듐 아세테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 PEG가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 태양에서, 고체 약제학적 조성물 중의 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 또는 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 및 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 및 과립외 조성물에 존재한다.In one embodiment, the lubricant can include or be selected from, for example, fatty acids, fatty acid salts, fatty acid esters, talc, glyceride esters, metal silicates, or any combination thereof. In an embodiment, the lubricant can include or be selected from magnesium stearate, stearic acid, magnesium silicate, aluminum silicate, isopropyl myristate, sodium oleate, sodium stearoyl lactate, sodium stearoyl fumarate, titanium dioxide, or combinations thereof. Examples of lubricants include, but are not limited to, leucine, sodium lauryl sulfate, sucrose stearate, boric acid, sodium acetate, sodium oleate, sodium stearyl fumarate, and PEG. In another aspect, the total concentration of the lubricant in the solid pharmaceutical composition can be from 0.05 wt% to 5 wt%, from 0.1 wt% to 3 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%. In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate and is present in the intragranular composition or the extragranular composition. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate and is present in both the intragranular composition and the extragranular composition. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate present at about 1.5 wt% of the solid composition. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate present at about 1.5 wt% of the solid composition and is present in the intragranular composition. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate present at about 1.5 wt% of the solid composition and is present in the extragranular composition. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate, present in about 1.5 wt% of the solid composition, and is present in both the intragranular composition and the extragranular composition.
제형 개발Formulation development
에르다피티닙 제형, 특히 에르다피티닙 정제가 본 명세서에 제공되며, 이는 (a) 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 포함하고/하거나; (b) 에르다피티닙의 허용되는 화학적 안정성을 제공하고/하거나; (c) 예를 들어 산업적 규모로의 정제 생산을 위한, 특히 길이(L)가 직경(D)을 초과하여 종횡비(L:D)가 1:1 초과인 정제, 특히 원통 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm 또는 2.0 mm 내지 2.7 mm 또는 2.5 mm 내지 2.7 mm인 그러한 정제를, 특히 미니정제를 위해 특히 산업적 규모로 높은 생산 속도를 지지하고/하거나; (d) 물리적으로 충분히 견고한, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템, 특히 투과 시스템 내에 도입되기에 적합한 정제를 제공하고/하거나; (e) 원하는 붕해 및/또는 용해 특성을 나타낸다.Provided herein are erdafitinib formulations, particularly erdafitinib tablets, which (a) comprise a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of 40 wt% to 70 wt%, or in the range of 40 wt% to 60 wt%, or in the range of 45 wt% to 55 wt%, or in the range of about 50 wt%, or in the range of 45 wt% to 55 wt%, or in the range of about 50 wt%); and/or (b) provide acceptable chemical stability of erdafitinib; (c) for example for the production of tablets on an industrial scale, in particular tablets having an aspect ratio (L:D) of more than 1:1, such that the length (L) exceeds the diameter (D), and thus the length to diameter ratio (L:D) is greater than 1:1, in particular tablets having a cylindrical diameter of from 1.0 mm to 3.2 mm, or from 1.5 mm to 3.1 mm, or from 2.0 mm to 2.7 mm, or from 2.5 mm to 2.7 mm, in particular minitablets, and/or to support high production rates, especially on an industrial scale; (d) provide tablets that are sufficiently physically robust, in particular suitable for introduction into drug delivery systems, in particular permeation systems, as described herein; and/or (e) exhibit desired disintegration and/or dissolution properties.
과립내 및 과립외 둘 모두에서 다양한 부형제 조합을 갖는 에르다피티닙 제형이 표 1에서 포뮬러 4A, 포뮬러 4B, 포뮬러 4C, 및 포뮬러 4D를 제시한 실시예에 제공되어 있다. 다양한 부형제 조합을 갖는 추가의 에르다피티닙 제형이표 3에 그리고 제형 3.2, 제형 3.3, 제형 3.4, 및 제형 4.1을 제시한 실시예에 제공된다.Erdafitinib formulations with various excipient combinations, both intragranular and extragranular, are provided in the Examples, Formula 4A, Formula 4B, Formula 4C, and Formula 4D, in Table 1. Additional erdafitinib formulations with various excipient combinations are provided inTable 3 and in the Examples, Formulation 3.2, Formulation 3.3, Formulation 3.4, and Formulation 4.1.
에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 정제는 유동층 과립화를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 롤러 압축을 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다. 일 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물은 사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제형은 과립내 고체 조성물 내에 만니톨을 포함하지 않는다. 일 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물은 수용성 충전제를 포함하지 않는다. 일 실시 형태에서, 제형은 수불용성 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.Provided herein are solid dosage forms of erdafitinib, particularly erdafitinib minitablets, particularly those having a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of 40% to 70% by weight, or in the range of 40% to 60% by weight, or in the range of 45% to 55% by weight, or about 50% by weight, or in the range of 45% to 55% by weight, or about 50%). In one embodiment, the tablets are obtainable by a process comprising fluid bed granulation. In one embodiment, the tablets are obtainable by a process comprising roller compaction. In one embodiment, the intragranular solid composition comprises a cyclodextrin, particularly a hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In one embodiment, the formulation does not comprise mannitol in the intragranular solid composition. In one embodiment, the intragranular solid composition does not comprise a water-soluble filler. In one embodiment, the formulation comprises a water-insoluble filler, such as microcrystalline cellulose.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 과립을 제조하기 위한 유동층 과립화 공정이 제공된다. 일 태양에서, 상기 공정은 수용성 충전제, 예컨대 만니톨의 사용을 포함하지 않는다.In one embodiment, a fluidized bed granulation process is provided for preparing granules comprising erdafitinib and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In one aspect, the process does not include the use of a water-soluble filler, such as mannitol.
비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체와 미세결정질 셀룰로스를, 특히 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60:40의 범위 또는 50:50의 중량비로 포함하는 에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 예기치 않게도 타정, 특히 미니정제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들의 타정 동안의 배출력이 이 혼합물의 존재 하에서 감소되었음을 알아내었다. 그러한 혼합물을 포함하는 분말 제형은 우수한 유동 특성을 갖는다는 것을 알아내었다. 일 태양에서, 제형은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다.Provided herein are solid dosage forms of erdafitinib, particularly erdafitinib minitablets, particularly those having a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of 45 wt% to 55 wt%, or about 50 wt%), comprising a vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer and microcrystalline cellulose, particularly in a weight ratio of 1:99 to 99:1, or 5:95 to 95:5, or 10:90 to 90:10, or 20:80 to 80:20, or 30:70 to 70:30, or 40:60 to 60:40, or 50:50. It was unexpectedly found that the ejection force during tableting, particularly minitablets, such as those described herein, was reduced in the presence of this mixture. It was found that powder formulations comprising such mixtures have excellent flow properties. In one embodiment, the formulation further comprises hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In one embodiment, the formulation does not comprise mannitol.
일 실시 형태에서, 정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제를 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 공정에서 타정하려는 분말 블렌드는 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체와 미세결정질 셀룰로스를, 특히 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60: 40의 범위 또는 50:50의 중량비로 포함한다. 일 태양에서, 정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제를 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 공정에서 타정하려는 분말 블렌드는 에르다피티닙, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하며, 특히 상기 공정에서 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60: 40의 범위 또는 50:50이다. 일 태양에서, 타정하려는 분말 블렌드는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 타정하려는 분말 블렌드는 만니톨을 포함하지 않는다.In one embodiment, a process for preparing tablets, particularly minitablets as described herein, is provided, wherein the powder blend to be tableted comprises vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer and microcrystalline cellulose, particularly in a weight ratio ranging from 1:99 to 99:1, or from 5:95 to 95:5, or from 10:90 to 90:10, or from 20:80 to 80:20, or from 30:70 to 70:30, or from 40:60 to 60:40, or from 50:50. In one aspect, a process is provided for preparing tablets, particularly minitablets as described herein, wherein a powder blend to be tabletted comprises erdafitinib, a vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer and microcrystalline cellulose, particularly wherein the weight ratio of the vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer and the microcrystalline cellulose is in the range of from 1:99 to 99:1, or from 5:95 to 95:5, or from 10:90 to 90:10, or from 20:80 to 80:20, or from 30:70 to 70:30, or from 40:60 to 60:40, or 50:50. In one aspect, the powder blend to be tabletted further comprises hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In one aspect, the powder blend to be tabletted does not comprise mannitol.
낮은 미세 입자 함량, 예컨대 20% 미만, 또는 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하의 미세 입자 함량을 갖는 에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 분말 제형 또는 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 미세 입자는 타정 동안, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제의 타정 동안, 특히, 고속으로, 예컨대 2500개의 정제/분으로 타정할 때 배출력을 증가시킬 수 있다.Provided herein are erdafitinib solid dosage forms, particularly erdafitinib powder dosage forms or erdafitinib minitablets, having a low fine particle content, such as less than 20%, or less than 10%, or less than 5%, or about 3% or less, or about 2% or less, and particularly those having a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of 40% to 70% by weight, or 40% to 60% by weight, or 45% to 55% by weight, or about 50% by weight, or 45% to 55% by weight, or about 50%). The fine particles can increase the ejection force during tableting, particularly during tableting of minitablets as described herein, particularly when tableting at high speeds, such as 2500 tablets/minute.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제형, 특히 정제 또는 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 제형은 메글루민을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다. 일 태양에서, 제형은 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 충전제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나 또는 전부를 추가로 포함한다.In one embodiment, provided herein is a dosage form, particularly a tablet or minitablet, comprising erdafitinib, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer, and microcrystalline cellulose, particularly those having a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of from 40% to 70% by weight, or from 40% to 60% by weight, or from 45% to 55% by weight, or about 50% by weight, or from 45% to 55% by weight, or about 50% by weight). In one aspect, the dosage form further comprises meglumine. In one aspect, the dosage form does not comprise mannitol. In one embodiment, the formulation further comprises at least one or all of a glidant such as colloidal silica, a lubricant such as magnesium stearate, a binder such as a cellulose derivative such as hydroxypropyl methylcellulose, a filler such as silicified microcrystalline cellulose.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제형, 특히 정제 또는 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 제형은 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 충전제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나 또는 전부를 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 안정제, 예컨대 메글루민을 포함하지 않는다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다.In one embodiment, provided herein is a dosage form, particularly a tablet or minitablet, comprising erdafitinib, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, vinylpyrrolidinone-vinyl acetate copolymer, and microcrystalline cellulose, particularly those having a high erdafitinib drug loading (e.g., in the range of from 40% to 70% by weight, or from 40% to 60% by weight, or from 45% to 55% by weight, or about 50% by weight, or from 45% to 55% by weight, or about 50%). In one aspect, the dosage form further comprises at least one or all of a glidant, such as colloidal silica, a lubricant, such as magnesium stearate, a binder, such as a cellulose derivative, such as hydroxypropyl methylcellulose, a filler, such as silicified microcrystalline cellulose. In one aspect, the dosage form does not comprise a stabilizer, such as meglumine. In one sun, the formulation does not contain mannitol.
일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4A이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4B이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4C이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4D이다.In one embodiment, the formulation is Formula 4A. In one embodiment, the formulation is Formula 4B. In one embodiment, the formulation is Formula 4C. In one embodiment, the formulation is Formula 4D.
따라서, 포뮬러 4D 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 17.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 10.75 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (f) 7.5 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; (h) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및 (i) 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기; (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.Accordingly, a Formula 4D formulation is encompassed by the present invention, wherein the solid pharmaceutical composition comprises (a) 50 wt% erdafitinib free base; (b) 10 wt% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; (c) 1 wt% meglumine; (d) 17.5 wt% microcrystalline cellulose; (e) 10.75 wt% silicified microcrystalline cellulose; (f) 7.5 wt% vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; (g) 0.25 wt% colloidal silicon dioxide; (h) 1.5 wt% hydroxypropyl methylcellulose; and (i) 1.5 wt% magnesium stearate, wherein these weight percentages are based on the total solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the formulation comprises the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition by a fluid bed granulation process, wherein the intragranular solid composition consists essentially of: (i) erdafitinib free base, present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition; (ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition; (iii) meglumine, present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition; (iv) microcrystalline cellulose, present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition; and (v) hydroxypropyl methylcellulose, present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend, wherein the extragranular ingredients comprise: (i) microcrystalline cellulose, present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and (ii) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt % of the solid pharmaceutical composition; (iii) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 10.75 wt % of the solid pharmaceutical composition; (iv) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt % of the solid pharmaceutical composition; and (iv) magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt % of the solid pharmaceutical composition; and (c) compressing the blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets. In one embodiment, the tablet comprises 11.5 mg of erdafitinib.
따라서, 포뮬러 4C 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; (e) 21.0 중량%의 만니톨; (f) 0.25 중량%의 소듐 라우릴 설페이트; (g) 7.25 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (h) 7.25 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (i) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (j) 1.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.Accordingly, the Formula 4C formulation is encompassed by the present invention, wherein the solid pharmaceutical composition comprises (a) 50 wt% erdafitinib free base; (b) 10 wt% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; (c) 1 wt% meglumine; (d) 1.5 wt% hydroxypropyl methylcellulose; (e) 21.0 wt% mannitol; (f) 0.25 wt% sodium lauryl sulfate; (g) 7.25 wt% microcrystalline cellulose; (h) 7.25 wt% vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; (i) 0.25 wt% colloidal silicon dioxide; and (j) 1.50 wt% magnesium stearate, wherein these weight percentages are based on the total solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the formulation can be prepared by a process comprising the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition by a fluid bed granulation process; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend; and (c) compressing the blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets, wherein the intragranular ingredients and the extragranular ingredients are set forth inTable 1 in the examples. In one embodiment, the tablet comprises 11.5 mg of erdafitinib.
따라서, 포뮬러 4B 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 24.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 6.0 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (f) 6.0 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (h) 2.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서표 1에 제시되어 있다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.Accordingly, the formulation of Formula 4B is encompassed by the present invention, wherein the solid pharmaceutical composition comprises (a) 50 wt% erdafitinib free base; (b) 10 wt% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; (c) 1 wt% meglumine; (d) 24.5 wt% microcrystalline cellulose; (e) 6.0 wt% silicified microcrystalline cellulose; (f) 6.0 wt% vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; (g) 0.5 wt% colloidal silicon dioxide; and (h) 2.0 wt% magnesium stearate, wherein these weight percentages are based on the total solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the formulation comprises the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition by a fluid bed granulation process; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend; and (c) compressing the blend into a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets, wherein the intragranular ingredients and the extragranular ingredients are set forth inTable 1 in the examples. In one embodiment, the formulation can be prepared by a process comprising the steps of (a) preparing an intragranular solid composition by a roller compaction process; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend; and (c) compressing the blend into a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets, wherein the intragranular ingredients and the extragranular ingredients are set forth inTable 1 in the examples. In one embodiment, the tablet comprises 11.5 mg of erdafitinib.
따라서, 포뮬러 4A 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 10 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 19 중량% 무수 이염기성 인산칼슘; (f) 8 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (h) 1.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서표 1에 제시되어 있다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.Accordingly, the formulation 4A is encompassed by the present invention, wherein the solid pharmaceutical composition comprises (a) 50 wt% erdafitinib free base; (b) 10 wt% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; (c) 1 wt% meglumine; (d) 10 wt% microcrystalline cellulose; (e) 19 wt% anhydrous dibasic calcium phosphate; (f) 8 wt% vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; (g) 0.5 wt% colloidal silicon dioxide; and (h) 1.50 wt% magnesium stearate, wherein these weight percentages are based on the total solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the formulation comprises the steps of: (a) preparing an intragranular solid composition by a fluid bed granulation process; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend; and (c) compressing the blend into a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets, wherein the intragranular ingredients and the extragranular ingredients are set forth inTable 1 in the examples. In one embodiment, the formulation can be prepared by a process comprising the steps of (a) preparing an intragranular solid composition by a roller compaction process; (b) combining the intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend; and (c) compressing the blend into a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets, wherein the intragranular ingredients and the extragranular ingredients are set forth inTable 1 in the examples. In one embodiment, the tablet comprises 11.5 mg of erdafitinib.
따라서, 제형 4.1은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 17.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (d) 11.75 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (e) 7.5 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (f) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; (g) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및 (h) 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기;Accordingly, Formulation 4.1 is encompassed by the present invention, wherein the solid pharmaceutical composition comprises (a) 50 wt% erdafitinib free base; (b) 10 wt% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; (c) 17.5 wt% microcrystalline cellulose; (d) 11.75 wt% silicified microcrystalline cellulose; (e) 7.5 wt% vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer; (f) 0.25 wt% colloidal silicon dioxide; (g) 1.5 wt% hydroxypropyl methylcellulose; and (h) 1.5 wt% magnesium stearate, wherein these weight percentages are based on the total solid pharmaceutical composition. In one embodiment, the formulation comprises the steps of (a) preparing an intragranular solid composition by a fluidized bed granulation process, wherein the intragranular solid composition comprises (i) erdafitinib free base present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및(ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of said solid pharmaceutical composition; (iii) microcrystalline cellulose present in a concentration of 10 wt% of said solid pharmaceutical composition; and (iv) hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of said solid pharmaceutical composition; (b) combining said intragranular solid composition with extragranular ingredients to form a blend, said extragranular ingredients comprising: (i) microcrystalline cellulose present in a concentration of 7.5 wt% of said solid pharmaceutical composition; and
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.(ii) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt % of said solid pharmaceutical composition; (iii) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 11.75 wt % of said solid pharmaceutical composition; (iv) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt % of said solid pharmaceutical composition; and (iv) magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt % of said solid pharmaceutical composition; and (c) compressing said blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of minitablets. In one embodiment, the tablets comprise 11.5 mg of erdafitinib.
확산-기반 약물 전달 시스템Diffusion-based drug delivery systems
에르다피티닙을 함유하는 약물 제형, 예컨대 상기 또는 이하에서 상세히 기재된 것들의 효과적인 방출에 특히 적합한 약물 전달 시스템이 본 명세서에 기재된다. 삼투성 약물 방출 메커니즘 대신에, 약물 방출이, 시스템 하우징의 일부를 형성하는 약물-투과성 중합체 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어되는 이들 특정 시스템이 개발되었다.Drug delivery systems particularly suited for the effective release of erdafitinib-containing drug formulations, such as those described above or below, are described herein. Instead of an osmotic drug release mechanism, these specific systems have been developed in which drug release is controlled by drug diffusion through a drug-permeable polymer component forming part of the system housing.
소정 실시 형태에서, 시스템은 하우징의 일부분을 형성하는 약물-투과성 중합체 성분 또는 부분을 포함한다. 예를 들어, 시스템의 약물-투과성 성분 또는 부분은 하우징의 나머지 부분과 서로 구별되는 재료(예를 들어, 하우징의 길이의 적어도 일부분을 따라 연장되는 재료의 스트립 또는 다수의 스트립)로 형성된 하우징의 일부분일 수 있으며, 이로써 약물-투과성 벽 구조물의 크기, 형상(예를 들어, 원호각), 두께, 및 재료 특성은 원하는 약물 방출 속도를 달성하도록 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약물 투과성 부분, 약물 불투과성 부분, 또는 약물 투과성 부분 및 약물 불투과성 부분 둘 모두는 열가소성 폴리우레탄 조성물로 형성되어, (i) 시스템으로부터의 약물의 제어된 확산, (ii) 원하는 기계적 특성(예를 들어, 삽입/제거를 위해 직선형이 되게 할 수 있음, 체류 동안 우수한 내성을 나타내도록(well-tolerated) 하기에 충분히 연성임, 튜브가 적은 압축/신장에 대해 온전하게 유지됨, 배뇨근 수축에 따른 탄성 변형성(컴플라이언스)), (iii) 원하는 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정될 수 있는 시스템, 및/또는 (iv) 공압출 공정으로 제조될 수 있는 시스템을 제공한다.In certain embodiments, the system includes a drug-permeable polymer component or portion that forms a portion of the housing. For example, the drug-permeable component or portion of the system can be a portion of the housing formed of a material distinct from the remainder of the housing (e.g., a strip or multiple strips of material extending along at least a portion of the length of the housing), such that the size, shape (e.g., arcuate angle), thickness, and material properties of the drug-permeable wall structure can be selected to achieve a desired drug release rate. In certain embodiments, the drug permeable portion, the drug impermeable portion, or both the drug permeable portion and the drug impermeable portion are formed of a thermoplastic polyurethane composition to provide (i) controlled diffusion of the drug from the system, (ii) a system having desired mechanical properties (e.g., capable of being straightened for insertion/removal, sufficiently ductile to be well-tolerated during retention, the tube remains intact to small compression/extension, elastically deformable (compliant) with detrusor muscle contraction), (iii) a system that can be thermally shape-locked to have a desired retention shape, and/or (iv) a system that can be manufactured by a coextrusion process.
일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기, 및 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기, 에르다피티닙 HCl 염, 및 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 임의의 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이다. 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이며, 이는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 HP-93A-100이다.In some embodiments, the drug permeable portion is permeable to erdafitinib free base. In some embodiments, the drug permeable portion is permeable to erdafitinib free base and erdafitinib free base formulated using HP-β-CD. In some embodiments, the drug permeable portion is permeable to erdafitinib free base, erdafitinib HCl salt, and erdafitinib free base formulated using HP-β-CD. In any of the aforementioned embodiments, the material of the drug permeable portion is an aliphatic polyether-based TPU. In some of the aforementioned embodiments, the material of the drug permeable portion is an aliphatic polyether-based TPU, which is Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 or HP-93A-100.
일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이고, HP-β-CD를 사용하지 않고서 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 불투과성이거나 실질적으로 불투과성이다. 임의의 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다.In some embodiments, the drug permeable portion is permeable to erdafitinib free base formulated using HP-β-CD. In some embodiments, the drug permeable portion is permeable to erdafitinib free base formulated using HP-β-CD and is impermeable or substantially impermeable to erdafitinib free base formulated without HP-β-CD. In any of the aforementioned embodiments, the material of the drug permeable portion is an aliphatic polyether-based TPU. In some of the aforementioned embodiments, the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecoflex EG-80A.
약물-투과성 부분에 대한 예시적인 재료(예를 들어, 투과 시스템의 "스트라이프" 재료)는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄(TPU), 예컨대 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 및 Tecoflex EG-80A를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 또는 Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 Tecophilic HP-93A-100이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물은 HP-β-CD를 사용하여 제형화되고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 또는 Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물은 HP-β-CD를 사용하여 제형화되고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 HCl 염이고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 Tecophilic HP-93A-100이다.Exemplary materials for the drug-permeable portion (e.g., the “stripe” material of the permeable system) include, but are not limited to, aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethanes (TPUs), such as Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, and Tecoflex EG-80A. In some embodiments, the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, or Tecoflex EG-80A. In some embodiments, the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecoflex EG-80A. In some embodiments, the drug is erdafitinib free base and the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 or Tecophilic HP-93A-100. In some embodiments, the drug is erdafitinib free base, the drug is formulated using HP-β-CD, and the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, or Tecoflex EG-80A. In some embodiments, the drug is erdafitinib free base, the drug is formulated using HP-β-CD, and the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecoflex EG-80A. In some embodiments, the drug is erdafitinib HCl salt, and the material of the drug-permeable portion is Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 or Tecophilic HP-93A-100.
약물-불투과성 부분(예를 들어, 투과 시스템의 "베이스" 재료)에 대한 예시적인 재료는 실리콘 탄성중합체 재료, 예컨대 NuSil MED-4750; TPU, 예컨대 Lubrizol Carbothane Aliphatic PC-3575A, Tecothane Soft AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, Carbothane Aromatic AC-4075A, Tecothane TT-1074A, Tecoflex EG-80A; 및 에틸렌 비닐 아세테이트, 예컨대 3M CoTran 9712를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, EG-80A, 및 CoTran 9712로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, 및 CoTran 9712로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 AR-75A-B20이다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 AC-4075A-B20이다.Exemplary materials for the drug-impermeable portion (e.g., the “base” material of the permeation system) include, but are not limited to, silicone elastomeric materials such as NuSil MED-4750; TPUs such as Lubrizol Carbothane Aliphatic PC-3575A, Tecothane Soft AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, Carbothane Aromatic AC-4075A, Tecothane TT-1074A, Tecoflex EG-80A; and ethylene vinyl acetates such as 3M CoTran 9712. In some embodiments, the material of the drug-impermeable portion is selected from MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, EG-80A, and CoTran 9712. In some embodiments, the material of the drug-impermeable portion is selected from MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, and CoTran 9712. In some embodiments, the material of the drug-impermeable portion is AR-75A-B20. In some embodiments, the material of the drug-impermeable portion is AC-4075A-B20.
일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 EG-80A이고, 약물-불투과성 부분의 재료는 AR-75A-B20이다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 EG-80A이고, 약물-불투과성 부분의 재료는 AC-4075A-B20이다.In some embodiments, the material of the drug-permeable portion is EG-80A and the material of the drug-impermeable portion is AR-75A-B20. In some embodiments, the material of the drug-permeable portion is EG-80A and the material of the drug-impermeable portion is AC-4075A-B20.
Lubrizol Tecophilic HP 시리즈 재료는, 압출을 위해 설계되지만 또한 사출 성형에 의해 가공가능한, 건조 수지의 중량의 최대 100%의 평형 물 함량을 흡수하도록 제형화된 지방족 폴리에테르-기반 TPU임이 이해되어야 한다. HP-60D-35는 쇼어 경도 = 약 42D(ASTM D2240), 비중 = 약 1.12(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 4000(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 7,800(건조) 및 4900(습윤)(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 450(건조) 및 390(습윤)(D412); 및 물 흡수량(Lubrizol 방법에 의한 %) = 약 35이다. HP-93A-100은 쇼어 경도 = 약 83A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.13(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 2900(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 2200(건조) 및 1400(습윤)(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 1040(건조) 및 620(습윤)(D412); 및 물 흡수량(Lubrizol 방법에 의한 %) = 약 100이다.It should be understood that Lubrizol Tecophilic HP series materials are aliphatic polyether-based TPUs formulated to absorb up to 100% equilibrium water content of the dry resin weight, designed for extrusion but also processable by injection molding. HP-60D-35 has a Shore hardness = about 42D (ASTM D2240), a specific gravity = about 1.12 (ASTM D792), a flexural modulus (psi) = 4000 (ASTM D790), an ultimate tensile (psi) = about 7800 (dry) and 4900 (wet) (ASTM D412), an ultimate elongation (%) = about 450 (dry) and 390 (wet) (D412); and a water absorption (%) by the Lubrizol method = about 35. HP-93A-100 has a Shore hardness of about 83A (ASTM D2240), a specific gravity of about 1.13 (ASTM D792), a flexural modulus (psi) of about 2900 (ASTM D790), an ultimate tensile strength (psi) of about 2200 (dry) and 1400 (wet) (ASTM D412), an ultimate elongation (%) of about 1040 (dry) and 620 (wet) (D412); and a water absorption (%) by the Lubrizol method of about 100.
Lubrizol Tecoflex 재료는 압출 및 사출 성형에 의해 가공가능한 지방족 폴리에테르-기반 TPU임이 이해되어야 한다. EG-80A는 쇼어 경도 = 약 72A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.04(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 1,000(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 5,800(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 660(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 300, 200% 신율에서 약 500, 그리고 300% 신율에서 약 800(ASTM D412); 및 금형 수축률(in/in) = 약 0.008 내지 0.012(ASTM D955)이다.It should be understood that Lubrizol Tecoflex materials are aliphatic polyether-based TPUs processable by extrusion and injection molding. EG-80A has a Shore hardness of about 72A (ASTM D2240), a specific gravity of about 1.04 (ASTM D792), a flexural modulus (psi) of about 1,000 (ASTM D790), an ultimate tensile strength (psi) of about 5,800 (ASTM D412), and an ultimate elongation (%) of about 660 (D412); a tensile modulus (psi) of about 300 at 100% elongation, about 500 at 200% elongation, and about 800 at 300% elongation (ASTM D412); and a mold shrinkage (in/in) of about 0.008 to 0.012 (ASTM D955).
Lubrizol Aromatic Carbothane AC 시리즈 재료는 압출 또는 사출 성형에 의해 가공가능한, 방사선 불투과성(20% BaSO4 충전됨) 폴리카르보네이트-기반 방향족 TPU임이 이해되어야 한다. AC-4075A-B20은 쇼어 경도 = 약 78A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.38(ASTM D792), 최대 인장(psi) = 약 8300(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 400(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 560, 200% 신율에서 약 1300, 그리고 300% 신율에서 약 3400(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 1800, 비카트(Vicat) 온도(℃) = 약 55, 및 금형 수축률(in/in) (1"×0.25"×6" bar) = 약 0.011(ASTM D955)이다.It should be understood that Lubrizol Aromatic Carbothane AC series materials are radiopaque (20%BaSO4 filled) polycarbonate-based aromatic TPUs processable by extrusion or injection molding. AC-4075A-B20 has Shore Hardness = about 78A (ASTM D2240), Specific Gravity = about 1.38 (ASTM D792), Ultimate Tensile (psi) = about 8300 (ASTM D412), Ultimate Elongation (%) = about 400 (D412); Tensile Modulus (psi) = about 560 at 100% elongation, about 1300 at 200% elongation, and about 3400 at 300% elongation (ASTM D412); Flexural modulus (psi) = approximately 1800, Vicat temperature (℃) = approximately 55, and mold shrinkage (in/in) (1"×0.25"×6" bar) = approximately 0.011 (ASTM D955).
Lubrizol Tecothane Soft 재료는 압출 또는 사출 성형에 의해 가공가능한 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 TPU임이 이해되어야 한다. AR-75A는 쇼어 경도 = 약 79A(ASTM D785), 비중 = 약 1.03(ASTM D792), 최대 인장(psi) = 약 2000(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 530(D412), 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 730, 200% 신율에서 약 1000, 그리고 300% 신율에서 약 1300(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 2500(ASTM 790); 비카트 연화점(℃) = 약 75; 및 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.08(ASTM D955)이다. AR-75A-B20은 20% BaSO4 충전된 AR-75A이고, 예를 들어 배합 용액(Compounding Solution)에 의해 제조될 수 있다.It should be understood that Lubrizol Tecothane Soft material is an aromatic polyester hydrocarbon-based TPU processable by extrusion or injection molding. AR-75A has Shore Hardness = about 79A (ASTM D785), Specific Gravity = about 1.03 (ASTM D792), Ultimate Tensile (psi) = about 2000 (ASTM D412), Ultimate Elongation (%) = about 530 (D412), Tensile Modulus (psi) = about 730 at 100% elongation, about 1000 at 200% elongation, and about 1300 at 300% elongation (ASTM D412); Flexural Modulus (psi) = about 2500 (ASTM 790); Vicat Softening Point (°C) = about 75; and mold shrinkage (in/in) (1"×0.25"×6" bar) = approximately 0.08 (ASTM D955). AR-75A-B20 is AR-75A filled with 20% BaSO4 and can be manufactured, for example, by compounding solution.
Lubrizol Tecophilic HP, Tecoflex, Aromatic Carbothane AC, 및 Tecothane Soft 재료에 대해 상기 언급된 시험 결과는 TPU의 작은 샘플에 기초하여 근사화되며; 이에 따라 이들 재료의 특성은 본 명세서에 열거된 특성으로부터 약간의 변동을 나타낼 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.It should be further understood that the test results noted above for Lubrizol Tecophilic HP, Tecoflex, Aromatic Carbothane AC, and Tecothane Soft materials are approximated based on small samples of TPU; therefore, the properties of these materials may exhibit slight variations from the properties listed herein.
일 태양에서,도 1에 도시된 바와 같이, 벽 구조물(104)에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘(106)을 갖는 관형 하우징을 포함하는 약물 전달 시스템(100)이 제공되며, 여기서 (i) 벽 구조물(104)의 적어도 일부분은 수투과성이고, (ii) 벽 구조물의 적어도 일부분은 (약물 단위(108)에 함유된) 약물에 대해 투과성이며,이로써 약물은 벽 구조물(104)의 약물 투과성 부분을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하다. 소정 실시 형태에서, 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 벽 구조물은 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물을 포함하며, 이들은 함께 하우징을 형성한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "약물 투과성 부분을 통한 확산"(예를 들어, "제2 벽 구조물"을 통한 확산)은 약물이 분자 확산에 의해 벽을 형성하는 재료를 통과함으로써 방출되는 것을 지칭하며, 그러한 벽을 통해 연장되는 개구 또는 개방 구조물을 통과함으로써 방출되는 것을 지칭하지 않는다.In one embodiment, a drug delivery system (100 ) is provided comprising a tubular housing having a drug reservoir lumen (106 ) bounded by a wall structure (104 ), as illustrated inFIG. 1 , wherein (i) at least a portion of the wall structure (104 ) is water permeable, and (ii) at least a portion of the wall structure is permeable to a drug (contained in a drug unit (108 )),The drug is thereby released in vivo by diffusion through the drug permeable portion of the wall structure (104 ). In certain embodiments, as discussed in more detail below, the wall structure comprises a first wall structure and a second wall structure, which together form a housing. As used herein, the phrase "diffusion through the drug permeable portion" (e.g., diffusion through the "second wall structure") refers to the release of the drug by molecular diffusion through the material forming the wall, and not through an opening or open structure extending through such a wall.
일 태양에서,도 2에 나타낸 바와 같이, 약물 전달 시스템(200)이 제공되며, 상기 약물 전달 시스템은 제1 재료로부터 형성되는 제1 벽 구조물(206) 및 제2 재료로부터 형성되는 제2 벽 구조물(205)을 갖는 하우징을 포함하며, 벽 구조물들은 서로 인접하여, 약물 저장소 루멘(208)을 한정하는 튜브를 함께 형성하며, 여기서 (i) 제2 벽 구조물(205), 또는 제1 벽 구조물(206)및 제2 벽 구조물(205) 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 제1 벽 구조물(206)은약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물(205)은 약물에 대해 투과성이며, 이로써 약물은 제2 벽 구조물(205)을 통한 확산을 통해 생체내에서 방출가능하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약물에 대해 불투과성"은 벽이 가용화된 약물에 대해 실질적으로 불투과성이며, 이로써 가용화된 약물의 실질적인 양이, 시스템이 생체내에 위치되어 있는 치료 기간에 걸쳐 이를 통해 확산될 수 없음을 지칭한다.In one embodiment, as shown inFIG. 2 , a drug delivery system (200 ) is provided, the drug delivery system comprising a housing having a first wall structure (206 ) formed from a first material and a second wall structure (205 ) formed from a second material, the wall structures being adjacent to each other to form a tube together defining a drug reservoir lumen (208 ), wherein (i) the second wall structure (205 ), or the first wall structure (206 )and both the second wall structure (205 ) are permeable to water, and (ii) the first wall structure (206 ) isThe second wall structure (205 ) is impermeable to the drug, such that the drug is releasable in vivo via diffusion through the second wall structure (205 ). As used herein, the term "impermeable to the drug" refers to a wall that is substantially impermeable to the solubilized drug, such that a substantial amount of the solubilized drug cannot diffuse therethrough over the therapeutic period during which the system is positioned in vivo.
소정 실시 형태에서, 튜브는 원통형이거나 다른 적합한 형상 또는 설계이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "원통형"은 관형 하우징과 관련하여 사용될 때, 실질적으로 원통형인 외벽을 갖는 하우징을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 "폐쇄되고", 이에 따라 개구를 포함하지 않으며; 약물 방출은 단지 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해서만 일어난다.In certain embodiments, the tube is cylindrical or of another suitable shape or design. As used herein, the term "cylindrical" when used in reference to a tubular housing refers to a housing having a substantially cylindrical outer wall. In some embodiments, the system is "closed" and thus does not include an opening; drug release occurs solely by diffusion through the second wall structure.
일부 실시 형태에서,도 2및도 3에 도시된 바와 같이, 제1 벽 구조물(206/306)과 제2 벽 구조물(205/305)은 서로 인접하여 원통형 튜브를 함께 형성한다. 예를 들어, 그러한 시스템은 공압출 또는 3D-인쇄 공정에서 형성될 수 있으며, 이로써 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물이 일체로 형성되게 된다. 일 실시 형태에서, 공압출된 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 원하는 특성을 갖는 열가소성 중합체이다.In some embodiments, as illustrated in FIGS. 2 and3 , the first wall structure (206/306 ) and the second wall structure (205/305 ) are adjacent to each other to form a cylindrical tube together. For example, such a system can be formed in a co-extrusion or 3D-printing process, whereby the first wall structure and the second wall structure are integrally formed. In one embodiment, the co-extruded first wall structure and the second wall structure are thermoplastic polymers having desired properties.
도 3에 도시된 바와 같이, 제1 벽 구조물(306)과 제2 벽 구조물(305)은 약물 제형이 수용되어 있는 루멘(308)을 갖는 원통형 튜브를 함께 형성한다. 제2 벽 구조물(305)은 제1 벽 구조물(306)의 길이의 적어도 일부분을 따라 연장되는 종방향 스트립 형태이고, 약물에 대해 투과성인 반면, 제1 벽 구조물(306)은 약물에 대해 투과성이 아니다. 소정 실시 형태에서, 다수의 약물 투과성 스트립이 단일 시스템에 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 하나의 약물 투과성 스트립이 단일 시스템에 사용될 수 있다. 따라서, 제2 벽 구조물의 크기, 형상, 두께, 및 재료 특성은 원하는 약물 방출 속도를 달성하도록 선택될 수 있다.As illustrated inFIG. 3 , the first wall structure (306 ) and the second wall structure (305 ) together form a cylindrical tube having a lumen (308 ) containing a drug formulation. The second wall structure (305 ) is in the form of a longitudinal strip extending along at least a portion of the length of the first wall structure (306 ) and is permeable to the drug, whereas the first wall structure (306 ) is not permeable to the drug. In certain embodiments, multiple drug permeable strips can be used in a single system. In certain embodiments, a single drug permeable strip can be used in a single system. Accordingly, the size, shape, thickness, and material properties of the second wall structure can be selected to achieve a desired drug release rate.
바람직한 실시 형태에서, 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 시스템은 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 저-프로파일(low-profile) 전개 형상(예를 들어, 상대적으로 직선형인 형상)과 방광 내에 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상(예를 들어, 프레첼 형상, 쌍란형(bi-oval) 코일 형상, S-형상 등) 사이에서 탄성적으로 변형가능하다.In a preferred embodiment, as discussed in more detail below, the system is elastically deformable between a low-profile deployable shape (e.g., a relatively straight shape) suitable for insertion into a patient's bladder through the patient's urethra and a relatively expanded retaining shape (e.g., a pretzel shape, a bi-oval coil shape, an S-shape, etc.) suitable for retention within the bladder.
일부 실시 형태에서,도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘(734)을 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 유지 프레임 루멘은 탄성 와이어, 예컨대 니티놀(nitinol) 와이어를 포함한다. 소정의 다른 실시 형태에서, 유지 프레임 루멘은 형상 고정(shape set) 중합체로 충전된다.In some embodiments, as illustrated inFIGS. 7A-7C , the system further includes a retention frame lumen (734 ). In certain embodiments, the retention frame lumen comprises an elastic wire, such as a nitinol wire. In certain other embodiments, the retention frame lumen is filled with a shape set polymer.
다른 실시 형태에서,도 1 내지도 3및도 8에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘 또는 유지 프레임 또는 와이어를 포함하지 않는다. 대신에, 하우징의 재료가 유지 프레임 또는 와이어의 부재 하에서, 직선형 형상과 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하도록 구성된다. 소정 실시 형태에서, 관형 하우징은 코일 또는 다른 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정된다. 따라서, 그러한 실시 형태에서는, 시스템의 설계 및 제조가 간소화되고, 시스템의 전체 크기가 최소화된다(또는 시스템의 크기가 일정하게 유지된다면, 약물 페이로드가 증가될 수 있다). 유지 프레임이 없는 실시 형태에서, 관형 하우징 재료는, (i) 약물 저장소 루멘을 형성하는 기능, (ii) 약물 방출을 제어하는 기능, 및 (iii) 전개 시에 시스템을 방광 내에 유지하는 기능을 제공한다.In another embodiment, as illustrated inFIGS. 1-3and8 , the system does not include a retention frame lumen or a retention frame or wire. Instead, the material of the housing is configured to be elastically deformable between a straight shape and a retention shape in the absence of a retention frame or wire. In certain embodiments, the tubular housing is thermally shaped to have a coil or other retention shape. Thus, in such embodiments, the design and manufacture of the system is simplified, and the overall size of the system is minimized (or, if the size of the system is maintained constant, the drug payload can be increased). In embodiments without a retention frame, the tubular housing material provides the functions of (i) forming a drug reservoir lumen, (ii) controlling drug release, and (iii) retaining the system within the bladder upon deployment.
일 실시 형태에서,도 7a 내지도 7c에 도시된 바와 같이, 제1 단부(706)와 제2 단부(708) 사이에서 연장되는 약물 저장소 루멘(704)을 갖는 세장형 탄성 하우징(702)을 포함하는 약물 전달 시스템(700)이 제공된다. 탄성 하우징(702)은 제1 벽 구조물(716) 및 제2 벽 구조물(724)을 포함하는 관형 벽 구조물(710)로 형성되며, 벽 구조물들은 서로 인접하여 약물 저장소 루멘(704)을 한정하는 튜브를 함께 형성하며, 여기서 (i) 제2 벽 구조물(724), 또는 제1 벽 구조물(716)및 제2 벽 구조물(724) 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 제1 벽 구조물(716)은약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물(724)은 약물에 대해 투과성이며, 이로써 약물은 제2 벽 구조물(724)을 통한 확산을 통해 생체내에서 방출가능하다.In one embodiment, a drug delivery system (700 ) is provided, comprising an elongated elastomeric housing (702 ) having a drug reservoir lumen (704 ) extending between a first end (706 ) and a second end (708 ), as illustrated inFIGS . 7A-7C . The elastomeric housing (702 ) is formed of a tubular wall structure (710) comprising a first wall structure (716) and a second wall structure (724 ), the wall structures being adjacent to each other to form a tube that together defines the drug reservoir lumen (704 ), wherein (i) the second wall structure (724 ), or the first wall structure (716 )and both the second wall structure (724 ) are permeable to water, and (ii) the first wall structure (716 ) isThe second wall structure (724 ) is impermeable to the drug, and the second wall structure (724) is permeable to the drug, so that the drug can be released in vivo through diffusion through the second wall structure (724 ).
제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물이 원통형 튜브를 함께 형성하는 실시 형태에서, 임의의 적합한 단부 플러그 또는 마개 또는 열적으로 형성된 시일이, 약물이 로딩된 후에 튜브의 단부를 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 이들 단부 플러그/마개는 외부 튜브의 일부분을 형성하는 약물 투과성 중합체 부분이 약물 방출을 위한 유일한 경로임을 보장한다.In embodiments where the first wall structure and the second wall structure together form a cylindrical tube, any suitable end plug or stopper or thermally formed seal may be used to seal the end of the tube after the drug is loaded. These end plugs/stoppers ensure that the drug-permeable polymer portion forming part of the outer tube is the only path for drug release.
일부 실시 형태에서,도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 벽(206,205 / 306,305)은 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는다. 예를 들어, (원통형 튜브를 함께 형성하는) 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물(206, 205 /306, 305)의 내경(210 / 310) 및 외경(212 / 312)은 동일하다. 다른 실시 형태에서, 벽은 벽의 원주에 걸쳐 다양한 두께를 가질 수 있다.In some embodiments, as illustrated in FIGS. 2 and3 , the walls (206 ,205 / 306 ,305 ) have a substantially constant thickness across their circumference. For example, the inner diameter (210 / 310 ) and the outer diameter ( 212 / 312 ) of the first wall structure and the second wall structure (206 ,205 /306 ,305 ) (which together forma cylindrical tube ) are the same. In other embodiments, the walls may have varying thicknesses across their circumference.
따라서, 본 명세서에 기재된 시스템의 경우, 시스템 하우징의 일부분을 한정하는 약물-투과성 구성요소를 통한 약물의 확산에 의해 약물 방출이 제어된다. 약물-투과성 벽 구조물은 위치결정하고, 치수설정되고, 시스템으로부터 제어된 약물 확산의 원하는 속도를 제공하도록 하는 재료 특성을 가질 수 있다.Accordingly, in the systems described herein, drug release is controlled by drug diffusion through a drug-permeable component that defines a portion of the system housing. The drug-permeable wall structure may be positioned, dimensioned, and have material properties that provide a desired rate of controlled drug diffusion from the system.
약물 투과성 부분 또는 벽 구조물의 특정 재료 및 원호각(arc angle)은 특정 약물 방출 프로파일, 즉, 물 및 약물 투과 속도를 달성하도록 선택될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "원호각"은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 원주의 원호의 각도 치수를 지칭한다.The specific material and arc angle of the drug permeable portion or wall structure can be selected to achieve a specific drug release profile, i.e., water and drug permeation rate. As used herein, the phrase "arc angle" refers to the angular dimension of a circular arc of the tube's circumference in a cross-section perpendicular to the tube's longitudinal axis.
예를 들어, 소정 실시 형태에서,도 2및 도 3에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(205 / 305)은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 90% 미만을 구성한다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성한다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성한다.For example, in certain embodiments, as illustrated in FIGS.2 and3 , the second wall structure (205 / 305 ) constitutes less than 90% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube. In one embodiment, the second wall structure constitutes less than 50% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube. In one embodiment, the second wall structure constitutes less than 25% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
소정 실시 형태에서,도 2, 도 3, 도 7a 내지 도 7c, 및도 8에 도시된 바와 같이, 약물 저장소 루멘과 경계를 이루는 튜브를 형성하는 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하며, 이로써 벽 구조물들은 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 집합적으로 형성한다. 이들 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 원주의 약 15도 내지 약 270도의 원호각에 배치된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 제2 벽 구조물의 원호각과 관련하여 어구 "약"은 원호각 + 또는 - 3도를 지칭한다.In certain embodiments, as illustrated inFIGS. 2, 3, 7A-7C, and8 , the first wall structure and the second wall structure forming the tube that defines the drug reservoir lumen are adjacent to each other at two interfacial edges such that the wall structures collectively form the tube defining the drug reservoir lumen. In these embodiments, the two interfacial edges are disposed at an arc angle of from about 15 degrees to about 270 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube. As used herein, the phrase "about" with respect to an arc angle of the second wall structure refers to an arc angle of plus or minus 3 degrees.
일 실시 형태에서,도 2에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(205)은 단면에서 원통형 튜브(200)의 원주의 약 60도의 원호각(214)을 갖는다. 일 실시 형태에서,도 3에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(305)은 단면에서 원통형 튜브(300)의 원주의 약 30도의 원호각(314)을 갖는다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 15도 내지 약 270도의 원호각을 갖는다. 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이, 소정 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 45도 내지 약 90도, 약 150도 내지 약 270도, 또는 약 210도 내지 약 270도, 예컨대 약 45도, 약 90도, 약 180도, 및 약 240도의 원호각을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 45도, 약 90도, 약 180도, 약 240도, 또는 약 270도의 원호각을 갖는다.In one embodiment, as illustrated inFIG. 2 , the second wall structure (205 ) has an arc angle (214 ) of about 60 degrees about the circumference of the cylindrical tube (200 ) in cross section. In one embodiment, as illustrated inFIG. 3 , the second wall structure (305 ) has an arc angle (314 ) of about 30 degrees about the circumference of the cylindrical tube (300 ) in cross section. In one embodiment, the second wall structure has an arc angle of about 15 degrees to about 270 degrees. As further described below, in certain embodiments, the second wall structure has an angle of arc of about 45 degrees to about 90 degrees, about 150 degrees to about 270 degrees, or about 210 degrees to about 270 degrees, such as about 45 degrees, about 90 degrees, about 180 degrees, and about 240 degrees. In certain embodiments, the second wall structure has an angle of arc of about 45 degrees, about 90 degrees, about 180 degrees, about 240 degrees, or about 270 degrees.
도 1에 도시된 바와 같이 시스템이 유지 형상을 갖도록 형성될 때, 제2 벽 구조물은내곡률(0도), 외곡률(180도), 상부(90도), 또는 그 중간에 위치할 수 있다. 상부(90도) 위치는, 제2 벽 구조물이 물을 흡수하면 현저히 팽창하는 재료로 형성되는 경우에 바람직할 수 있다.When the system is formed to have a maintenance shape as shown inFig. 1 , the second wall structureIt can be positioned at the inner curvature (0 degrees), the outer curvature (180 degrees), the upper curvature (90 degrees), or somewhere in between. The upper curvature (90 degrees) may be desirable if the second wall structure is formed of a material that expands significantly when it absorbs water.
따라서, 시스템 전개 및 내성(tolerability)에 적합한 치수 및 기계적 특성을 부정적으로 변경시키지 않고서 약물 방출 속도를 감소 또는 제어하도록 설계된 관형 시스템을 개발하였다. 일부 실시 형태에서, 설계는, 약물 투과성 영역(들)의 길이를 감소시켜 그 길이가 시스템의 전체 길이의 일부분만을 따라 이어지도록 함으로써 약물 방출 속도를 감소시킨다. 따라서, 시스템으로부터 약물 방출 속도를 조정하기 위해 약물 투과성 영역(들)의 더 큰 원호각이 사용될 수 있다. 추가적으로, 약물 투과성 영역의 길이를 감소시킴으로써, 통상적인 시스템과 대비하여, 감소된 약물 방출 속도를 달성하는 데 더 적은 양의 약물 투과성 재료가 사용될 수 있다.Accordingly, a tubular system designed to reduce or control the drug release rate without adversely altering the dimensional and mechanical properties suitable for system deployment and tolerability has been developed. In some embodiments, the design reduces the drug release rate by reducing the length of the drug permeable region(s) so that the length extends only along a portion of the overall length of the system. Thus, a larger arc of the drug permeable region(s) can be used to adjust the drug release rate from the system. Additionally, by reducing the length of the drug permeable region, a smaller amount of drug permeable material can be used to achieve the reduced drug release rate compared to conventional systems.
일단 약물이 약물 저장소 루멘 내로 로딩되면, 임의의 적합한 단부 플러그 또는 마개 또는 열적으로 형성된 밀봉부(seal)가 약물 저장소 루멘의 제1 단부 및 제2 단부를 밀봉/폐쇄하는 데 사용될 수 있다. 이들 단부 플러그/마개는 탄성 하우징의 일부분을 형성하는 제2 재료가 약물 방출을 위한 유일한 경로임을 보장한다. 소정 실시 형태에서, 단부 플러그는 약물에 대해 불투과성인 제1 재료(즉, 제1 벽 구조물을 형성하는 재료)로 형성된다.Once the drug is loaded into the drug reservoir lumen, any suitable end plug or stopper or thermally formed seal may be used to seal/close the first and second ends of the drug reservoir lumen. These end plugs/stoppers ensure that the second material forming part of the elastomeric housing is the only path for drug release. In certain embodiments, the end plug is formed of a first material that is impermeable to the drug (i.e., the material forming the first wall structure).
전술한 실시 형태에서, 제1 재료 또는 제1 벽 구조물, 제2 재료 또는 제1 벽 구조물, 또는 둘 모두는 수투과성 재료로 형성된다. 바람직한 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 제형과 관련하여 전술된 바와 같이, 약물은 고체 형태(예를 들어, 정제 또는 복수의 정제들)이고, 관형 몸체의 적어도 일부분이 수투과성이어서 약물 저장소 루멘 내에 있는 동안에 약물의 생체내 가용화를 가능하게 한다. 실시 형태에서, 제1 재료 또는 제1 벽 구조물이 유일한 수투과성 부분일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 재료/벽 구조물 및 제2 재료/벽 구조물 둘 모두가 수투과성일 수 있다.In the embodiments described above, the first material or the first wall structure, the second material or the first wall structure, or both, are formed of a water-permeable material. In a preferred embodiment, as described above with respect to the erdafitinib solid dosage form, the drug is in a solid form (e.g., a tablet or a plurality of tablets), and at least a portion of the tubular body is water-permeable to allow for in vivo solubilization of the drug while within the drug reservoir lumen. In embodiments, the first material or the first wall structure may be the only water-permeable portion. In other embodiments, both the first material/wall structure and the second material/wall structure may be water-permeable.
본 시스템의 벽 구조물을 위한 재료(들)는 다양한 적합한 열가소성 폴리우레탄(TPU)-기반 재료로부터 선택될 수 있다. 특히, 제1 벽 구조물을 형성하는 제1 재료(즉, 약물 저장소 내에 수용된 약물에 대해 불투과성인 재료)는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, CARBOTHANE™TPU, 예컨대 AC-4075A, Lubrizol로부터 구매가능함) 또는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, TECOTHANE™ TPU, 예컨대 AR-75A, Lubrizol로부터 구매가능함)일 수 있다. 예를 들어, CARBOTHANE 폴리우레탄은 지환족 중합체이며, 폴리카르보네이트-기반 폴리올로부터 생성되는 유형을 갖는다. 폴리올 세그먼트의 일반적인 구조는 O--[(CH2) 6--CO3]n--(CH2)--O--로 나타낸다. AC-4075A는 듀로미터 쇼어 경도 = 77A, 비중 = 1.19, 굴곡 모듈러스 = 1500 psi, 및 최대 신율 = 400%이다. AR-75A는 듀로미터 쇼어 경도 = 79A, 비중 = 1.03, 굴곡 모듈러스 = 2500 psi, 및 최대 신율 = 530%이다. 특히, 제2 벽 구조물을 형성하는 제2 재료(즉, 약물 저장소 내에 수용된 약물에 대해 투과성인 재료)는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, TECOFLEXTM TPU, 예컨대 EG-80A, Lubrizol로부터 구매가능함)일 수 있다. 예를 들어, TECOFLEX 폴리우레탄은 지환족 중합체이며, 폴리에테르-기반 폴리올로부터 생성되는 유형을 갖는다. 폴리올 세그먼트의 일반적인 구조는 O--(CH2--CH2--CH2--CH2)x--O--로 나타낸다. EG-80A는 듀로미터 쇼어 경도 = 72A, 비중 = 1.04, 굴곡 모듈러스 = 1000 psi, 및 최대 신율 = 660%이다. TPU는 방사성 불투과성제, 예컨대 황산바륨, 예를 들어 AC-4075A-B20을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 황산바륨의 로딩률이 20%인 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄이다.The material(s) for the wall structure of the present system may be selected from a variety of suitable thermoplastic polyurethane (TPU)-based materials. In particular, the first material forming the first wall structure (i.e., the material impermeable to the drug contained within the drug reservoir) may be a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane (e.g., CARBOTHANE™TPU, such as AC-4075A, available from Lubrizol) or an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane (e.g., TECOTHANE™ TPU, such as AR-75A, available from Lubrizol). For example, CARBOTHANE polyurethanes are cycloaliphatic polymers and are of the type produced from polycarbonate-based polyols. The general structure of the polyol segment is represented by O--[(CH2 )6 --CO3 ]n --(CH2 )--O--. AC-4075A has a Durometer Shore hardness = 77A, Specific Gravity = 1.19, Flexural Modulus = 1500 psi, and Ultimate Elongation = 400%. AR-75A has a Durometer Shore hardness = 79A, a Specific Gravity = 1.03, a Flexural Modulus = 2500 psi, and an Ultimate Elongation = 530%. In particular, the second material forming the second wall structure (i.e., the material that is permeable to the drug contained within the drug reservoir) can be an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane (e.g., TECOFLEX™ TPU, such as EG-80A, commercially available from Lubrizol). For example, TECOFLEX polyurethanes are cycloaliphatic polymers and have a type produced from polyether-based polyols. The general structure of the polyol segment is represented by O--(CH2 --CH2 --CH2 --CH2 )x --O--. EG-80A has a Durometer Shore hardness of 72A, a specific gravity of 1.04, a flexural modulus of 1000 psi, and an ultimate elongation of 660%. The TPU may further comprise a radiopaque agent, such as barium sulfate, for example, AC-4075A-B20, which is a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane having a barium sulfate loading of 20%.
일 실시 형태에서, 원통형 튜브의 내경은 약 1.0 mm 내지 약 2.5 mm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 원통형 튜브의 외경은 약 2.0 mm 내지 약 4.1 mm이다. 일 실시 형태에서, 제1 벽 구조물의 두께, 제2 벽 구조물의 두께, 또는 둘 모두는 약 0.2 mm 내지 약 1.0 mm이다.In one embodiment, the inner diameter of the cylindrical tube can be from about 1.0 mm to about 2.5 mm. In one embodiment, the outer diameter of the cylindrical tube can be from about 2.0 mm to about 4.1 mm. In one embodiment, the thickness of the first wall structure, the thickness of the second wall structure, or both, can be from about 0.2 mm to about 1.0 mm.
따라서, 균질한 재료(예를 들어, 투과성 열가소성 재료와 불투과성 열가소성 재료의 블렌드)를 이용하여 약물 투과성 튜브를 형성하는 약물 전달 시스템과 대비하여, 이중벽 구조물(예를 들어, 약물 투과성 스트립 실시 형태)을 이용하는 튜브의 기계적 특성은 튜브의 약물 방출(예를 들어, 확산) 특성으로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 단일 재료 튜브에서, 튜브의 재료를 변경시키는 것은 본래 시스템의 기계적 특성 및 확산 특성 둘 모두에 영향을 미친다. 스트라이프 각도를 사용하여 방출 속도를 제어할 수 있다는 것은 시스템 외경을 변경시키지 않는다는 추가의 이익을 가질 수 있으며; 대조적으로, 벽 두께의 변경에 의한 제어는 요도를 통해 끼워지게 하기에는 너무 커질 수 있거나 또는 시스템의 필요한 기계적 강도를 제공하기에는 너무 얇을 수 있다. 더욱이, 블렌딩된 중합체의 약물 방출 특성은 용이하게 예측가능하지 않을 수 있다. 또한, 2개의 열가소성 물질을 혼합할 때 진정으로 균질한 블렌드를 달성하는 것은 종종 어려운 일이다. 따라서, 그러한 관형 약물 전달 시스템을 사용하여 약물 방출 속도를 조절하는 실험이 필요하다. 대조적으로, 본 명세서에 기재된 이중벽 구조물은 전달 시스템으로부터 특정 약물 방출 속도를 조정하는 데 있어서 향상된 유연성을 제공할 수 있다.Therefore, in contrast to drug delivery systems that form drug-permeable tubes using homogeneous materials (e.g., blends of permeable and impermeable thermoplastics), the mechanical properties of tubes utilizing dual-wall structures (e.g., drug-permeable strip embodiments) can be decoupled from the drug release (e.g., diffusion) properties of the tube. For example, in a single-material tube, changing the material of the tube affects both the mechanical and diffusion properties of the original system. Controlling the release rate using the stripe angle may have the added benefit of not changing the outer diameter of the system; in contrast, control by varying the wall thickness may be too large to fit through the urethra or too thin to provide the required mechanical strength of the system. Moreover, the drug release properties of the blended polymers may not be readily predictable. Furthermore, achieving a truly homogeneous blend when mixing two thermoplastic materials is often difficult. Therefore, experiments to control the drug release rate using such tubular drug delivery systems are needed. In contrast, the double-walled structures described herein may provide enhanced flexibility in tuning a specific drug release rate from a delivery system.
방광에서의 사용을 위해, 시스템은 환자에 대한 불편함 및 자극을 피하거나 완화시키기 위해 방광근 수축 동안 순응성(예를 들어, 쉽게 굽혀지고, 부드러운 느낌)인 것이 중요하다. 따라서, 제1 및 제2 구성 재료의 듀로미터는 중요하며, 고 듀로미터 재료의 비율은, 주어진 크기의 디바이스 하우징을 방광에서 적합하게 순응성인 상태로 유지하면서 구성함에 있어서 제한될 수 있음에 유의한다. 예를 들어, 적합한 제1 벽 재료, 예컨대 TECOTHANE 또는 CARBOTHANE은 쇼어 경도가 70A 초과, 예컨대 77A 내지 65D일 수 있는 반면, 적합한 제2 벽 재료, 예컨대 TECOFLEX는 쇼어 경도가 90A 미만, 또는 80A 미만, 예컨대 72A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 쇼어 경도 값이 70A 내지 80A인 반면, 제2 재료는 쇼어 경도 값이 70A 내지 75A이다. 따라서, 소정 실시 형태에서, 제2 벽 재료는 쇼어 경도가 제1 벽 재료의 쇼어 경도보다 적으며, 벽 재료 둘 모두는 쇼어 경도가 80A 미만이다. 따라서, 튜브의 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해, 시스템 하우징을 수팽윤성이고 친수성인 약물-투과성 제2 재료로 전적으로 제조하기보다는, 2가지 상이한 중합체 재료의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.For use in the bladder, it is important that the system be compliant (e.g., easily bendable, soft-feeling) during detrusor muscle contraction to avoid or alleviate discomfort and irritation to the patient. Therefore, the durometer of the first and second constituent materials is important, and it is noted that the proportion of high durometer material may be limited in constructing a device housing of a given size to remain suitably compliant in the bladder. For example, a suitable first wall material, such as TECOTHANE or CARBOTHANE, may have a Shore hardness greater than 70A, such as 77A to 65D, while a suitable second wall material, such as TECOFLEX, may have a Shore hardness less than 90A or less than 80A, such as 72A. In some embodiments, the first material has a Shore hardness value of 70A to 80A, while the second material has a Shore hardness value of 70A to 75A. Thus, in certain embodiments, the second wall material has a Shore hardness less than the Shore hardness of the first wall material, and both wall materials have Shore hardnesses less than 80A. Therefore, to achieve the desired mechanical properties of the tube, it may be advantageous to utilize a combination of two different polymeric materials, rather than fabricating the system housing entirely from the water-swellable, hydrophilic, drug-permeable second material.
실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 시스템은 치료적 유효량의 약물을 방출하도록 구성되며, 여기서 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일에 걸쳐 본질적으로 0차이다. 실시 형태에서, 시스템은 2일 내지 6개월, 예를 들어 2일 내지 90일, 7일 내지 30일, 또는 7일 내지 14일의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 약물을 방출하도록 구성된다. 바람직하게는, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일, 예를 들어 7 내지 14일, 또는 그 이상, 예컨대 최대 3개월 또는 90일에 걸쳐 0차이다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 지연 시간(lag time) 후에 약물의 방출을 시작하도록 구성된다. 소정 실시 형태에서, 지연 시간은 적어도 약 30분, 약 12시간 내지 약 24시간, 또는 최대 약 2일일 수 있다. 이들 시스템은 최대 6개월 또는 최대 3개월(90일)의 기간 동안 치료적 유효량의 약물을 방출하는 데 효과적일 수 있다.In embodiments, the system described herein is configured to release a therapeutically effective amount of a drug, wherein the rate of release of the drug from the drug delivery system is zero order over at least 36 hours. In one embodiment, the rate of release of the drug from the drug delivery system is essentially zero order over at least 7 days. In embodiments, the system is configured to release the therapeutically effective amount of the drug over a period of from 2 days to 6 months, for example from 2 days to 90 days, from 7 days to 30 days, or from 7 days to 14 days. Preferably, the rate of release of the drug from the drug delivery system is zero order over at least 7 days, for example from 7 days to 14 days, or more, such as up to 3 months or 90 days. In certain embodiments, the system is configured to begin releasing the drug after a lag time. In certain embodiments, the lag time can be at least about 30 minutes, about 12 hours to about 24 hours, or up to about 2 days. These systems may be effective in releasing therapeutically effective doses of drug for periods of up to 6 months or up to 3 months (90 days).
이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 약물 제형, 예컨대 본 명세서 전체에 걸쳐 기재되는 것들이 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물에 의해 한정된 약물 저장소 루멘 내에 배치된다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 약물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 에르다피티닙-기반 약제학적 제형이다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 원하는 치료 계획(treatment regimen)에 따라 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 1 mg/일 내지 2 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 45도 내지 90도의 원호각에 배치될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 4 mg/일 내지 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 150도 내지 270도의 원호각에 배치될 수 있다.As discussed in more detail below, a drug formulation, such as those described throughout the present disclosure, is disposed within a drug reservoir lumen defined by the first wall structure and the second wall structure. In a particularly preferred embodiment, the drug is an erdafitinib-based pharmaceutical formulation as described herein. In certain embodiments, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 1 mg/day to 10 mg/day, depending on the desired treatment regimen. In some embodiments, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 1 mg/day to 2 mg/day. In such embodiments, the two interfacial edges may be disposed at an arc angle of 45 degrees to 90 degrees. In some embodiments, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 4 mg/day to 6 mg/day. In such an embodiment, the two interface edges may be arranged at an angle of 150 to 270 degrees.
일 실시 형태에서, 시스템은 1 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 45도의 원호각에 배치된다. 또 다른 실시 형태에서, 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 90도의 원호각에 배치된다. 또 다른 실시 형태에서, 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 180도의 원호각에 배치된다. 일 실시 형태에서, 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치된다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 8의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 방출 속도는 최대 6개월, 특히 최대 3개월 또는 90일의 기간에 걸쳐 유지된다.In one embodiment, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 1 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 45 degrees. In another embodiment, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees. In yet another embodiment, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees. In one embodiment, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 6 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of 240 degrees. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5 to 7. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5.5 to 7. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5.5 to 8. In certain embodiments, the release rate is maintained over a period of up to 6 months, particularly up to 3 months or 90 days.
일부 실시 형태에서, 시스템은 약 2 mg/일 내지 약 4 mg/일의 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 약 90도 내지 약 180도의 각도로 배치된 2개의 계면 에지를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 2 mg/일 내지 약 4 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 90도 내지 약 180도의 원호각에 배치된다.In some embodiments, the system is configured to release erdafitinib at a rate of about 2 mg/day to about 4 mg/day. In some embodiments, the system comprises two interfacial edges positioned at an angle of about 90 degrees to about 180 degrees. In some embodiments, the system is configured to release erdafitinib at an average rate of about 2 mg/day to about 4 mg/day, and the two interfacial edges are positioned at an arc angle of about 90 degrees to about 180 degrees.
일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템이 제공되며, 상시 약물 전달 시스템은 (i) 약물 저장소 루멘 및 유지 프레임 루멘을 한정하는 하우징, (ii) 약물 저장소 루멘 내에 배치된 에르다피티닙을 포함하는 복수의 정제들, 및 (iii) 유지 프레임 루멘 내에 배치된 니티놀 와이어 형태(유지 프레임)를 갖는다. 약물 저장소 루멘은, 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄, 특히 AC-4075A-B20인 제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물(베이스), 및 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄, 특히 EG-80A로 제조된 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물(스트라이프)에 의해 한정되고/경계를 이루며, 여기서 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성한다. 일 실시 형태에서, 폐쇄된 약물 저장소 루멘은 본 명세서에 기재된 바와 같은 복수의 정제들, 특히 복수의 미니정제들, 특히 에르다피티닙 미니정제들을 수용한다. 일 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘 내의에르다피티닙의 양은 약 500 mg이다. 일 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘은 약 44개의 에르다피티닙 미니정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 에르다피티닙 정제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 복수의 정제들은 44개의 미니정제로 이루어지며, 이들의 총량은 약 500 mg의 에르다피티닙이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 4 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 6 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 2 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 4 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 4 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도, 특히 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 6 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도, 특히 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 6 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 3 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 1 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 0.5 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4D를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4C를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4B를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4A를 갖는다.In one embodiment, a drug delivery system is provided, the continuous drug delivery system comprising (i) a housing defining a drug reservoir lumen and a retention frame lumen, (ii) a plurality of tablets comprising erdafitinib disposed within the drug reservoir lumen, and (iii) a nitinol wire form (retention frame) disposed within the retention frame lumen. The drug reservoir lumen is defined/bounded by a first wall structure (base) formed of a first material that is an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane, particularly AC-4075A-B20, and a second wall structure (stripes) formed of a second material made of an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane, particularly EG-80A, wherein the first wall structure and the second wall structure abut each other at two interfacial edges to together form a tube defining a closed drug reservoir lumen. In one embodiment, the closed drug reservoir lumen accommodates a plurality of tablets, particularly a plurality of minitablets, particularly erdafitinib minitablets, as described herein. In one embodiment, the amount of erdafitinib within the drug reservoir lumen is about 500 mg. In one embodiment, the drug reservoir lumen comprises about 44 erdafitinib minitablets, particularly erdafitinib tablets as described herein. In one embodiment, the plurality of tablets consists of 44 minitablets, the total amount of which is about 500 mg of erdafitinib. In one embodiment, the stripe angle is 90 degrees, and the average release rate of erdafitinib from the system is about 2 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 180 degrees, and the average release rate of erdafitinib from the system is about 4 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is between 210 and 270 degrees, and the mean rate of release of erdafitinib from the system is about 6 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is between 45 degrees, and the mean rate of release of erdafitinib from the system is about 1 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 90 degrees, and the mean rate of release of erdafitinib from the system is about 2 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 90 degrees, and the mean rate of release of erdafitinib from the system is about 2 mg/day at pH = about 5 to about 6.8, and about 1 mg/day at pH = about 8. In one embodiment, the stripe angle is 180 degrees, and the mean rate of release of erdafitinib from the system is about 4 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 180 degrees, and the mean release rate of erdafitinib from the system is about 4 mg/day at pH = about 5 to about 6.8 and about 2 mg/day at pH = about 8. In one embodiment, the stripe angle is 210 to 270 degrees, particularly 270 degrees, and the mean release rate of erdafitinib from the system is about 6 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 210 to 270 degrees, particularly 270 degrees, and the mean release rate of erdafitinib from the system is about 6 mg/day at pH = about 5 to about 6.8 and about 3 mg/day at pH = about 8. In one embodiment, the stripe angle is 45 degrees, and the mean release rate of erdafitinib from the system is about 1 mg/day. In one embodiment, the stripe angle is 45 degrees, and the average release rate of erdafitinib from the system is about 1 mg/day at pH = about 5 to about 6.8 and about 0.5 mg/day at pH = about 8. In one embodiment, the tablet has Formula 4D as described herein. In one embodiment, the tablet has Formula 4C as described herein. In one embodiment, the tablet has Formula 4B as described herein. In one embodiment, the tablet has Formula 4A as described herein.
약물 전달 시스템의 다른 태양Another side of drug delivery systems
소정 실시 형태에서, 시스템은 환자에서의 방광내 삽입 및 유지를 위해 구성된다. 예를 들어, 시스템은, 이를 테면도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이 환자의 체강 내로 내강을 통해 삽입하기에 적합한 상대적으로 낮은 프로파일(예를 들어, 직선형) 형상과도 1, 도 4, 도 5,및도 6a에 도시된 바와 같이 체강, 예를 들어 방광 내에 시스템을 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능할 수 있다. 상대적으로 확장된 형상은 한 쌍의 중첩 코일을 포함할 수 있으며, 때때로 "프레첼" 형상으로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, 세장형 시스템의 단부는 일반적으로 쌍란형-유사 형상의 경계 내에 놓여 있다.In certain embodiments, the system is configured for intravesical insertion and retention in a patient. For example, the system may be elastically deformable between a relatively low profile (e.g., straight) shape suitable for intravesical insertion into a body cavity of a patient, as illustrated in FIGS.7A and7B , and a relatively extended retention shape suitable for retaining the system within a body cavity, such as the bladder, as illustrated in FIGS.1 , 4 , 5 , and6A . The relatively extended shape may comprise a pair of overlapping coils, sometimes referred to as a "pretzel" shape. In certain embodiments, the ends of the elongated system generally lie within the boundaries of the biovoid-like shape.
예를 들어 방광 내로의 전개 후에 확장된 유지 형상에 있을 때, 시스템은 배뇨의 힘 또는 다른 힘에 반응하여 배설에 저항할 수 있다. 약물 방출 후, 시스템은, 예를 들어 방광경 및 겸자에 의해 제거되거나, 회수 절차를 피하기 위해 적어도 부분적으로 생침식성(bioerodible)일 수 있다.For example, when in the expanded retention configuration after deployment into the bladder, the system may resist voiding in response to the force of urination or other forces. After drug release, the system may be removed, for example, by a cystoscope and forceps, or may be at least partially bioerodible to avoid retrieval procedures.
시스템에는 하나 이상의 약물 단위, 예컨대 본 명세서 전체에 걸쳐 기재된 정제의 형태의 적어도 하나의 약물이 로딩될 수 있다. 고체 약물 조성물 형태, 예컨대 정제는 총 시스템 부피에 비교적 큰 약물 페이로드 부피를 제공할 수 있으며, 운송 동안, 저장 동안, 사용 전, 또는 약물 방출 전에 약물의 안정성을 잠재적으로 향상시킬 수 있다. 그러나, 고체 약물은 약물-투과성 성분을 통해 치료적 유효량으로 환자의 주위 조직 또는 체강 내로 확산되기 위해 생체내에서 가용화성일 필요가 있을 수 있다. 약물 저장소 루멘은 단부간 직렬 배열(end-to-end serial arrangement)로 수개의 개시된 약물 정제를 세장형 형태로 홀딩할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 약 10 내지 100개의 원통형 약물 정제(예를 들어, 44개의 정제), 예컨대 미니정제를 홀딩하며, 이들은 약물 저장소 루멘 내에 직렬로 로딩될 수 있다. 일 태양에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4A의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4B의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4C의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4D의 것들이다.The system can be loaded with one or more drug units, such as at least one drug in the form of tablets as described throughout this disclosure. Solid drug composition forms, such as tablets, can provide a relatively large drug payload volume relative to the total system volume and can potentially enhance the stability of the drug during transport, storage, prior to use, or prior to drug release. However, solid drugs may need to be bioavailable to diffuse into the patient's surrounding tissues or body cavities in a therapeutically effective amount via a drug-permeable component. The drug reservoir lumen can hold several disclosed drug tablets in an elongated form in an end-to-end serial arrangement. In some embodiments, the system holds about 10 to 100 cylindrical drug tablets (e.g., 44 tablets), such as minitablets, which can be loaded serially within the drug reservoir lumen. In one embodiment, the tablets are as described herein. In one embodiment, the tablets are of Formula 4A. In one sun, the tablets are of Formula 4B. In one sun, the tablets are of Formula 4C. In one sun, the tablets are of Formula 4D.
시스템은 방광경 또는 카테터 또는 임의의 다른 적합한 또는 맞춤형 삽입 장치를 사용하여 환자에게 삽입될 수 있다. 전형적으로, 성인용 방광경은 약 5 mm의 외경을 가지며, 내경이 약 2.4 mm 내지 약 2.6 mm인 작업 채널을 갖는다. 실시 형태에서, 방광경은 더 큰 내경, 예컨대 4 mm 이상의 내경을 갖는 작업 채널을 가질 수 있다. 따라서, 시스템은 크기가 비교적 작을 수 있다. 예를 들어, 시스템이 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형될 때, 성인 환자용 시스템은 총 외경이 약 2.6 mm 미만, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 2.4 mm일 수 있다. 삽입을 허용하는 것에 추가하여, 비교적 작은 크기의 시스템은 또한 환자의 불편함 및 방광에 대한 외상을 감소시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, 시스템의 전체 구성은 대부분의 환자에 대해 생체내 내성을 촉진한다. 특정 실시 형태에서, 시스템은 미국 특허 제11,065,426호에 기재된 방광 특성 및 설계 고려사항에 기초하여 내성을 갖도록 구성된다.The system can be inserted into a patient using a cystoscope, catheter, or any other suitable or customized insertion device. Typically, an adult cystoscope has an outer diameter of about 5 mm and a working channel with an inner diameter of about 2.4 mm to about 2.6 mm. In embodiments, the cystoscope can have a working channel with a larger inner diameter, such as 4 mm or greater. Therefore, the system can be relatively small in size. For example, when the system is elastically deformed into a relatively straight shape, the adult patient system can have a total outer diameter of less than about 2.6 mm, such as about 2.0 mm to about 2.4 mm. In addition to allowing insertion, the relatively small size of the system can also reduce patient discomfort and trauma to the bladder. In one embodiment, the overall configuration of the system promotes in vivo tolerance for most patients. In a specific embodiment, the system is configured for tolerance based on bladder characteristics and design considerations described in U.S. Patent No. 11,065,426.
유지 형상에서 시스템에 의해 점유되는 3차원 공간 내에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 바람직하게는, 충전될 때 방광의 대략적인 직경인 10 cm보다 작다. 일부 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 9 cm 미만, 예컨대 약 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 또는 그 이하일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 7 cm 미만, 예컨대 약 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 바람직한 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 6 cm 미만, 예컨대 약 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 더 특히, 시스템에 의해 점유되는 3차원 공간은 3개의 수직 방향으로 정의된다. 이들 방향 중 하나의 방향을 따라 시스템은 그의 최대 치수를 가지며, 나머지 다른 2개의 방향을 따라 시스템은 더 작은 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 나머지 다른 2개의 방향으로의 더 작은 치수는 약 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 시스템은 이들 방향 중 적어도 하나의 방향으로의 치수가 3 cm 미만이다.Within the three-dimensional space occupied by the system in the retained configuration, the maximum dimension of the system in any direction is preferably less than 10 cm, which is the approximate diameter of the bladder when filled. In some embodiments, the maximum dimension of the system in any direction can be less than about 9 cm, such as about 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 or less. In particular embodiments, the maximum dimension of the system in any direction is less than about 7 cm, such as about 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm or less. In preferred embodiments, the maximum dimension of the system in any direction is less than about 6 cm, such as about 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm or less. More particularly, the three-dimensional space occupied by the system is defined in three perpendicular directions. The system may have its maximum dimension along one of these directions, and may have a smaller dimension along the other two directions. For example, the smaller dimension in the other two directions may be less than about 4 cm, such as less than about 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm, or less. In a preferred embodiment, the system has a dimension less than 3 cm in at least one of these directions.
일부 실시 형태에서, 시스템은 3개의 방향 중 적어도 2개의 방향으로 상이한 치수를 가질 수 있으며, 이에 따라 일부 경우에, 3개의 각 방향으로, 시스템은 형상이 불균일하다. 불균일한 형상으로 인해, 시스템은 빈 방광에서 감소된 압축의 배향을 달성할 수 있으며, 이 또한 형상이 불균일하다. 다시 말해, 빈 방광 내에서의 시스템의 특정 배향은 시스템이 방광 벽에 대해 더 적은 접촉 압력을 가할 수 있도록 하여 시스템을 환자가 더 잘 견딜 수 있게 한다.In some embodiments, the system may have different dimensions in at least two of the three directions, such that, in some cases, the system has a non-uniform shape in each of the three directions. Due to the non-uniform shape, the system can achieve an orientation of reduced compression in an empty bladder, which is also non-uniform in shape. In other words, a specific orientation of the system within an empty bladder may allow the system to exert less contact pressure against the bladder wall, making the system more tolerable to the patient.
시스템의 전체 형상은 시스템이 방광 내에서 스스로 재배향할 수 있게 하여 방광 벽과의 그의 맞물림(engagement) 또는 접촉을 감소시킬 수 있게 할 수 있다. 예를 들어, 시스템의 전체 외부 형상은 만곡될 수 있고, 시스템의 외부 표면 또는 노출된 표면의 전부 또는 대부분이 실질적으로 둥글게 될 수 있다. 시스템에는 또한 날카로운 에지가 실질적으로 없을 수 있으며, 그의 외부 표면은 방광 벽과의 감소된 마찰 맞물림을 나타내는 재료로부터 형성될 수 있다. 그러한 구성은 시스템이 빈 방광 내에서 스스로를 재위치설정할 수 있게 하며, 이에 따라 시스템이 방광 벽에 더 낮은 접촉 압력을 가하도록 할 수 있다. 다시 말해, 시스템은 방광 벽에 대해 미끄러지거나 굴러서 더 낮은 에너지 위치로 들어갈 수 있는데, 이때 더 낮은 에너지 위치란, 시스템이 더 적은 압축을 겪는 위치를 의미한다.The overall shape of the system may allow the system to reorient itself within the bladder, thereby reducing its engagement or contact with the bladder wall. For example, the overall external shape of the system may be curved, and all or most of the external or exposed surfaces of the system may be substantially rounded. The system may also be substantially free of sharp edges, and its external surfaces may be formed from a material that exhibits reduced frictional engagement with the bladder wall. Such a configuration may allow the system to reposition itself within an empty bladder, thereby causing the system to exert lower contact pressure on the bladder wall. In other words, the system may slide or roll against the bladder wall into a lower energy position, meaning a position where the system experiences less compression.
일 실시 형태에서, 시스템은, 시스템이 3차원 공간을 점유하더라도 대체로 평면인 형상이다. 그러한 시스템은 단축(minor axis) - 이를 중심으로 시스템은 실질적으로 대칭임 -, 및 단축과 실질적으로 수직인 장축(major axis)을 정의할 수 있다. 시스템은 장축의 방향으로의 최대 치수가 약 6 cm를 초과할 수 없으며, 특정 실시 형태에서는 5 cm 미만, 예컨대 약 4.5 cm, 약 4 cm, 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 시스템은 단축의 방향으로의 최대 치수가 약 4.5 cm를 초과할 수 없으며, 특정 실시 형태에서는 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 시스템은 주 단면 평면 및 부 단면 평면 둘 모두에서 실질적으로 그의 전체 외부 주연부 주위에서 만곡된다. 다시 말해, 시스템의 전체 외부 형상은 만곡되고, 시스템의 단면 형상은 둥글다. 따라서, 2개의 편평한 단부에서의 에지를 제외하고는, 시스템에는 에지가 실질적으로 없으며, 이들 에지는 시스템이 평면에 놓일 때 시스템의 내부에 완전히 보호된다. 이들 특성은 시스템이 빈 방광에 있을 때 감소된 압축의 위치로 스스로를 재배향할 수 있게 한다.In one embodiment, the system is a generally planar shape even though the system occupies three-dimensional space. Such a system can define a minor axis, about which the system is substantially symmetrical, and a major axis substantially perpendicular to the minor axis. The system has a maximum dimension in the direction of the major axis that cannot exceed about 6 cm, and in certain embodiments is less than 5 cm, such as about 4.5 cm, about 4 cm, about 3.5 cm, about 3 cm, or less. The system has a maximum dimension in the direction of the minor axis that cannot exceed about 4.5 cm, and in certain embodiments is less than 4 cm, such as about 3.5 cm, about 3 cm, or less. The system is curved around substantially its entire outer periphery in both the major cross-sectional plane and the minor cross-sectional plane. In other words, the entire outer shape of the system is curved, and the cross-sectional shape of the system is rounded. Thus, the system has virtually no edges, except for the edges at the two flat ends, which are completely enclosed within the system when it lies flat. These properties allow the system to reorient itself to a position of reduced compression when the bladder is empty.
시스템은 또한 방광내 이동성을 가능하게 하기 위해 유지 형상이 충분히 작을 수 있다. 특히, 전개될 때 시스템은 방광 내에서 이동하기에, 예컨대 방광 충만감(bladder fullness)의 대부분의 조건 하에서 전체 방광을 통해 자유롭게 또는 방해받지 않고서 이동하기에 충분히 작아서, 시스템의 환자 내성을 용이하게 할 수 있다. 시스템의 자유로운 이동은 또한 전체 방광에 걸쳐 균일한 약물 전달을 용이하게 한다.The system may also be sufficiently small in its retained configuration to facilitate intravesical mobility. Specifically, when deployed, the system may be sufficiently small to move within the bladder, such as to move freely or unimpeded through the entire bladder under most conditions of bladder fullness, thereby facilitating patient tolerance of the system. The system's free movement also facilitates uniform drug delivery throughout the bladder.
시스템은 또한, 예를 들어 하우징 구성요소에 대해 저밀도 구성 재료를 사용하고/하거나, 가스 또는 가스 발생 재료를 하우징 내로 도입시킴으로써 부력을 용이하게 하도록 구성될 수 있는데, 이는, 예를 들어 미국 특허 제9,457,176호에 기재된 바와 같다. 일반적으로, 건조 상태 및 약물-로딩된 상태에서의 시스템은 밀도가 약 0.5 g/mL 내지 약 1.5 g/mL, 예컨대 약 0.7 g/mL 내지 약 1.3 g/mL의 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 건조 상태 및 약물-로딩된 상태에서의 시스템은 밀도가 1 g/mL 미만이다.The system may also be configured to facilitate buoyancy, for example, by using low-density construction materials for the housing components and/or by introducing gas or gas-generating materials into the housing, as described, for example, in U.S. Patent No. 9,457,176. Generally, the system in its dry state and drug-loaded state may have a density in the range of about 0.5 g/mL to about 1.5 g/mL, such as about 0.7 g/mL to about 1.3 g/mL. In some embodiments, the system in its dry state and drug-loaded state has a density of less than 1 g/mL.
일 실시 형태에서, 방광내 약물 전달 시스템은 비-생침식성이다. 다른 실시 형태에서, 방광내 약물 전달 시스템은 완전 또는 부분 생침식성이 되도록 할 수 있으며, 이에 따라 약물 제형의 방출 후에 시스템의 외식(explantation) 또는 회수가 필요하지 않다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 부분 생침식성이며, 이에 따라 시스템은 부분 침식 시에, 방광으로부터 배설되기에 충분히 작은 비침식성 조각으로 분해된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 시스템은 미국 특허 제8,690,840호에 기재된 것들의 특성에 부합되도록 설계될 수 있다.In one embodiment, the intravesical drug delivery system is non-bioerosible. In another embodiment, the intravesical drug delivery system may be fully or partially bioerosible, such that explantation or recovery of the system is not required after release of the drug formulation. In some embodiments, the system is partially bioerosible, such that upon partial erosion, the system breaks down into non-erosible fragments small enough to be excreted from the bladder. For example, the system described herein may be designed to meet the characteristics of those described in U.S. Patent No. 8,690,840.
약물 전달 시스템은 환자에게 삽입되기 전에 멸균된다. 일 실시 형태에서, 시스템은 감마선 조사 또는 에틸렌 옥사이드 멸균과 같은 적합한 공정을 사용하여 멸균되지만, 다른 멸균 공정이 사용될 수 있다.The drug delivery system is sterilized prior to insertion into the patient. In one embodiment, the system is sterilized using a suitable process, such as gamma irradiation or ethylene oxide sterilization, although other sterilization processes may be used.
본 명세서에 기재된 시스템은 매식 또는 회수 절차의 일부로서 의료 종사자에 의해 시스템의 (예를 들어, X-선 이미징 또는 형광투시법에 의한) 검출 또는 관찰을 용이하게 하기 위해 방사선-불투과성 부분 또는 구조물을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 하우징은 방사선-불투과성 충전제 재료, 예컨대 황산바륨을 포함하는 재료 또는 당업계에 알려진 다른 방사선-불투과성 재료로 구성된다. 일부 하우징은, 하우징을 형성하는 재료의 가공 동안, 방사선-불투과성 충전제, 예컨대 황산바륨 또는 다른 적합한 재료를 블렌딩함으로써, 방사선-불투과성이 되게 할 수 있다. 방사선-불투과성 재료는 유지 프레임을 포함하는 실시 형태에서 유지 프레임과 관련될 수 있다. 초음파 이미징 또는 형광투시법은 생체내에서 시스템을 이미징하는 데 사용될 수 있다.The systems described herein may include radiopaque portions or structures to facilitate detection or observation (e.g., by X-ray imaging or fluoroscopy) of the system by a healthcare provider as part of an implantation or retrieval procedure. In one embodiment, the housing is comprised of a radiopaque filler material, such as a material comprising barium sulfate or other radiopaque materials known in the art. Some housings may be rendered radiopaque by blending in a radiopaque filler, such as barium sulfate or other suitable material, during the processing of the material forming the housing. The radiopaque material may be associated with a retention frame in embodiments that include a retention frame. Ultrasound imaging or fluoroscopy may be used to image the system in vivo.
일부 실시 형태에서, 시스템의 장치 구성요소는 약물-불투과성 베이스 재료 및 약물-투과성 스트라이프 재료를 포함하고, 베이스 재료는 20% BaSO4 충전제를 갖는 TPU, 예컨대 Lubrizol의 Carbothane™ AC-4075A-B20 또는 Tecothane™ AR-75A-B20(Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재))이다.In some embodiments, the device components of the system include a drug-impermeable base material and a drug-permeable stripe material, wherein the base material is a TPU with 20% BaSO4 filler, such as Carbothane™ AC-4075A-B20 or Tecothane™ AR-75A-B20 from Lubrizol Life Science, Bethlehem, Pa., USA.
약물 전달 시스템은 회수 특징부, 예컨대 스트링, 루프, 또는 환자로부터의 시스템의 제거를 용이하게 하는 다른 구조물을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 경우에, 스트링을 사용하여 요도를 통해 시스템을 잡아당김으로써 시스템은 방광으로부터 제거될 수 있다. 시스템은 회수 특징부에 의해 시스템을 카테터 또는 방광경의 루멘 내로 또는 요도 내로 잡아당길 때 상대적으로 좁거나 선형인 형상을 나타내도록 구성될 수 있다.The drug delivery system may further include a retrieval feature, such as a string, loop, or other structure that facilitates removal of the system from the patient. In one embodiment, the system may be removed from the bladder by pulling the system through the urethra using the string. The system may be configured to assume a relatively narrow or linear shape when pulled into the lumen of a catheter or cystoscope or into the urethra by the retrieval feature.
체강에서의 시스템의 유지Maintenance of the system in the body cavity
본 명세서에 기재된 시스템은 내강을 통해 환자의 방광(또는 다른 체강) 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 낮은 프로파일(예를 들어, 직선형 또는 비코일형(uncoiled)) 형상과 방광(또는 다른 체강) 내에서 시스템을 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다. 소정 실시 형태에서, 약물 전달 시스템은 자연스럽게는 유지 형상을 나타낼 수 있고, 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로, 신체 내로의 삽입을 위해 상대적으로 직선형인 형상으로 변형될 수 있다. 일단 전개되면, 시스템은 체내에서의 유지를 위해 초기의 유지 형상으로 자발적으로 또는 자연스럽게 복귀할 수 있다.The system described herein is elastically deformable between a relatively low profile (e.g., straight or uncoiled) configuration suitable for insertion into a patient's bladder (or other body cavity) through a lumen, and a relatively extended retention configuration suitable for retention within the bladder (or other body cavity). In certain embodiments, the drug delivery system may naturally assume the retention configuration and be deformed, either manually or with the aid of an external device, to a relatively straight configuration for insertion into the body. Once deployed, the system may spontaneously or naturally return to its initial retention configuration for retention within the body.
본 발명의 목적상, 용어 "유지 형상", "상대적으로 확장된 형상" 등은 일반적으로 의도된 매식 위치에 시스템을 유지하는 데 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는 코일형 또는 "프레첼" 형상, 예컨대도 1 및도 4에 도시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이는 방광 내에 시스템을 유지하기에 적합하다. 유사하게, 용어 "전개 형상", "상대적으로 낮은 프로파일 형상", "상대적으로 직선형인 형상" 등은 일반적으로 약물 전달 시스템을 체내로 전개하기에 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는 선형 또는 세장형 형상, 예컨대도 7a 및도 7b에 도시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이는 신체의 내강, 예컨대 요도 내에 위치설정된 카테터, 방광경, 또는 다른 전개 기기의 작업 채널을 통해 시스템을 전개하기에 적합하다. 예를 들어, 시스템의 하우징 또는 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가질 수 있으며, 이들은 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있다.For purposes of the present invention, the terms "retention shape,""relatively expanded shape," and the like generally refer to any shape suitable for retaining the system at its intended implantation site, including but not limited to a coiled or "pretzel" shape, such as those illustrated in FIGS.1 and4 , which is suitable for retaining the system within the bladder. Similarly, the terms "deployment shape,""relatively low profile shape,""relatively straight shape," and the like generally refer to any shape suitable for deploying the drug delivery system into the body, including but not limited to a linear or elongated shape, such as those illustrated in FIGS. 7A and7B , which is suitable for deploying the system through the working channel of a catheter, cystoscope, or other deployment device positioned within a body lumen, such as the urethra. For example, the housing or tube of the system may have two opposing free ends that are oriented away from each other when the system is in its low-profile deployable configuration and toward each other when the system is in its relatively expanded retention configuration.
일부 실시 형태에서,도 7a 내지도 7c에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘(734) 및 유지 프레임 루멘 내에 위치설정된 유지 프레임(도시되지 않음)을 추가로 포함한다. 예를 들어, 유지 프레임 루멘 및 유지 프레임은 미국 특허 출원 공개 제2010/0331770호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0060309호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0202036호; 및 미국 특허 출원 공개 제2011/0152839호에 기재된 바와 같을 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 유지 프레임 루멘은 적합한 플러그 또는 접착 재료, 예컨대 실리콘 접착 재료로 밀봉될 수 있다.In some embodiments, as illustrated in FIGS.7A -7C , the system further includes a retention frame lumen (734 ) and a retention frame (not shown) positioned within the retention frame lumen. For example, the retention frame lumen and the retention frame may be as described in U.S. Patent Application Publication Nos. 2010/0331770 ; 2010/0060309 ; 2011/0202036 ; and 2011/0152839 , which are incorporated herein by reference. For example, the retention frame lumen may be sealed with a suitable plug or adhesive material, such as a silicone adhesive material.
도 4는 시스템 하우징(304)의 약물 저장소 루멘 내에 약물 정제(108)가 로딩된 시스템(300)을 예시한다.도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 정제를 로딩하기 전에, 유지 프레임(305)은 강제로, 시스템이 약물 정제(108)가 로딩될 때의 유지 형상과 대비하여, 시스템 하우징(304)을 별개의 확장된 형상이 되게 한다.Figure 4 illustrates a system (300 ) with a drug tablet (108 ) loaded into the drug reservoir lumen of the system housing (304 ). As can be seen inFigure 5 , prior to loading the tablet, the retaining frame (305 ) forces the system housing (304 ) into a distinct, expanded shape compared to the retaining shape in which the system is loaded with the drug tablet (108 ).
증가된 페이로드가 요구되는 소정 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘/튜브의 추가적인 길이가 제공될 수 있다. 일 실시 형태에서,도 6a및도 6b에 도시된 바와 같이, 유지 프레임은 니티놀 와이어의 2개의 중첩 부분(코일)에 의해 한정되는 외주(outer periphery)를 갖는다. 와이어의 각 단부 부분은 외주로부터 내향으로 향하고, (i) 와이어의 외주 부분보다 더 작은 곡률 반경을 갖는 만곡된 전이 영역, 및 (ii) 둥근 말단 캡으로 종결되는 직선 부분을 포함한다. 대조적으로,도 5에 도시된 시스템에서, 유지 프레임은 단일 코일에 의해 한정된 외주를 갖는다.도 6a 및도 6b의 유지 프레임을 갖는 시스템은도 5에 예시된 시스템과 동일한 "풋프린트(footprint)"(외주 형상 및 치수)를 갖는 시스템에서 상대적으로 더 긴 약물 저장소(예를 들어, 더 많은 정제를 수용하기 위해)를 가능하게 한다.In certain embodiments where increased payload is desired, additional length of the drug reservoir lumen/tube may be provided. In one embodiment, as illustrated in FIGS. 6A and6B , the retention frame has an outer periphery defined by two overlapping portions (coils) of nitinol wire. Each end portion of the wire extends inward from the outer periphery and includes (i) a curved transition region having a smaller radius of curvature than the outer periphery portion of the wire, and (ii) a straight portion terminating in a rounded end cap. In contrast, in the system illustrated inFIG. 5 , the retention frame has an outer periphery defined by a single coil. Systems with the retention frames of FIGS.6A and6B allow for relatively longer drug reservoirs (e.g., to accommodate more tablets) in systems having the same "footprint" (outer periphery shape and dimensions) as the system illustrated in FIG. 5 .
다른 실시 형태에서,도 1 내지도 3에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘 또는 유지 프레임 또는 와이어를 포함하지 않는다. 대신에, 하우징의 재료가 유지 프레임 또는 와이어의 부재 하에서, 직선형 형상과 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서는, 시스템의 설계 및 제조가 간소화되고, 시스템의 전체 크기가 최소화된다(또는 시스템의 크기가 일정하게 유지되는 경우, 약물 페이로드가 증가될 수 있다). 유지 프레임이 없는 실시 형태에서, 관형 하우징 재료는, (i) 약물 저장소 루멘을 형성하는 기능, (ii) 약물 방출을 제어하는 기능, 및 (iii) 전개 시에 시스템을 방광 내에 유지하는 기능을 제공한다.In another embodiment, as illustrated inFIGS. 1-3, the system does not include a retention frame lumen or a retention frame or wires. Instead, the material of the housing is configured to be elastically deformable between a straight shape and a retention shape in the absence of a retention frame or wires. In such an embodiment, the design and manufacture of the system is simplified, and the overall size of the system is minimized (or, if the size of the system is maintained constant, the drug payload can be increased). In an embodiment without a retention frame, the tubular housing material provides the functions of (i) forming a drug reservoir lumen, (ii) controlling drug release, and (iii) retaining the system within the bladder upon deployment.
예를 들어, 관형 하우징은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정될 수 있다. 따라서, 하우징은 유지 형상으로 열적으로 형성되기에 적합한 하나 이상의 열가소성 재료를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 열가소성 재료를 포함하는 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 갖는 관형 하우징을 포함하며, 여기서 (i) 벽 구조물의 적어도 일부분은 수투과성이고, 벽 구조물의 적어도 일부분은 약물 투과성이고, (ii) 관형 하우징은 방광 내에서 시스템을 유지하기에 적합한 유지 형상으로부터 방광 내로 내강을 통해 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형가능하고, (iii) 관형 벽은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상화된다.For example, the tubular housing can be thermally shape-locked to have a retained shape. Thus, the housing can comprise one or more thermoplastic materials suitable for being thermally formed into a retained shape. In certain embodiments, the drug delivery system comprises a tubular housing having a closed drug reservoir lumen bounded by a wall structure comprising at least one thermoplastic material, wherein (i) at least a portion of the wall structure is water permeable and at least a portion of the wall structure is drug permeable, (ii) the tubular housing is elastically deformable from a retained shape suitable for retaining the system within a bladder to a relatively straight shape suitable for insertion through the lumen into the bladder, and (iii) the tubular wall is thermally shaped to have the retained shape.
소정 실시 형태에서, 제1 및 제2 벽 구조물은 각각 열가소성 폴리우레탄이고, 관형 하우징은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상화된다. 일 실시 형태에서, 관형 벽은, 시스템이 일단 방광 내에 매식되면, 상대적으로 직선형인 형상을 나타내는 것을 방해하기에 효과적인 스프링 상수를 갖는다. 따라서, 관형 벽의 특성은 시스템이 스프링으로서 기능하여, 압축 로드에 반응하여 변형되게 하지만, 일단 로드가 제거되면, 그의 초기 형상으로 자발적으로 복귀될 수 있게 한다.In a given embodiment, the first and second wall structures are each thermoplastic polyurethane, and the tubular housing is thermally shaped to have a retained shape. In one embodiment, the tubular walls have a spring constant that is effective to prevent the system from assuming a relatively straight shape once implanted within the bladder. Thus, the properties of the tubular walls allow the system to function as a spring, deforming in response to a compressive load, but spontaneously returning to its initial shape once the load is removed.
소정 실시 형태에서, 시스템은 자연스럽게는 유지 형상을 나타낼 수 있고, 상대적으로 직선형인 형상으로 변형될 수 있고, 체내로 삽입 시에 유지 형상으로 자발적으로 복귀할 수 있다. 유지 형상에서의 관형 벽 구조물은 체강 내에서의 유지를 위해 형상화될 수 있으며, 카테터 또는 방광경과 같은 전개 기기의 작업 채널을 통한 체내로의 삽입을 위해 상대적으로 직선형인 형상이 형상화될 수 있다. 그러한 결과를 달성하기 위해, 관형 벽 구조물은 시스템이 일단 매식되면 상대적으로 낮은 프로파일 형상을 나타내는 것을 방해하도록 선택되는 탄성 한계, 모듈러스, 및/또는 스프링 상수를 가질 수 있다. 그러한 구성은 예상된 힘 하에서 신체로부터의 시스템의 우발적인 탈출을 제한하거나 방지할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 배뇨 또는 배뇨근의 수축 동안 방광 내에 유지될 수 있다.In certain embodiments, the system can naturally assume a retained configuration, deform into a relatively straight configuration, and spontaneously return to the retained configuration upon insertion into the body. The tubular wall structure in the retained configuration can be configured for retention within a body cavity, and can be configured in a relatively straight configuration for insertion into the body through the working channel of a deployment device, such as a catheter or cystoscope. To achieve such results, the tubular wall structure can have an elastic limit, modulus, and/or spring constant selected to prevent the system from assuming a relatively low profile configuration once implanted. Such a configuration can limit or prevent accidental extrusion of the system from the body under anticipated forces. For example, the system can be retained within the bladder during urination or contraction of the detrusor muscle.
바람직한 실시 형태에서, 시스템은 환자의 요도를 통해 연장되는 카테터 또는 방광경을 통한 삽입에 적합한 상대적으로 직선형인 형상과 카테터 또는 방광경의 단부로부터 시스템의 방출 후에 방광 내에 시스템을 유지하기에(즉, 배뇨 동안 방광으로부터의 그의 탈출을 방지하기에) 적합한 만곡된 또는 코일형 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다.In a preferred embodiment, the system is elastically deformable between a relatively straight shape suitable for insertion through a catheter or cystoscope extending through the patient's urethra and a curved or coiled shape suitable for retaining the system within the bladder after its expulsion from the end of the catheter or cystoscope (i.e., preventing its prolapse from the bladder during urination).
도 1에 도시된 바와 같이, 유지 형상은 코일형 또는 "프레첼" 형상을 포함할 수 있다. 프레첼 형상은 본질적으로 적어도 2개의 하위원을 포함하며, 각 원은 그 자체에 더 작은 원호를 가지며, 공통된 더 큰 원호를 공유한다. 프레첼 형상이 처음에 압축될 때, 더 큰 원호가 압축력의 대부분을 흡수하여 변형되기 시작하지만, 압축이 지속됨에 따라, 더 작은 원호가 중첩되고, 후속으로, 3개의 원호 모두는 압축력에 저항하게 된다. 전체로서의 시스템의 압축에 대한 저항성은, 일단 2개의 하위원이 중첩되면 증가하여, 방광이 배뇨 동안 수축함에 따른 시스템의 붕괴 및 배출(voiding)을 방해한다.As illustrated inFIG. 1 , the retaining shape may comprise a coiled or "pretzel" shape. A pretzel shape essentially comprises at least two sub-circles, each of which has its own smaller arc and shares a common larger arc. When the pretzel shape is initially compressed, the larger arc absorbs most of the compressive force and begins to deform, but as the compression continues, the smaller arcs overlap, and subsequently, all three arcs resist the compressive force. The resistance of the system as a whole to compression increases once the two sub-circles overlap, thereby preventing collapse and voiding of the system as the bladder contracts during urination.
유지 형상의 벽 구조물은 평면으로 국한된 2차원 구조, 3차원 구조, 예컨대 회전타원체의 내부를 점유하는 구조, 또는 이들의 어떠한 조합을 가질 수 있다. 유지 형상은 동일한 방향으로 또는 교대 방향으로 바뀌고 중첩되거나 중첩되지 않는, 선형 또는 방사상으로 연결된 하나 이상의 루프, 컬(curl), 또는 하위원을 포함할 수 있다. 유지 형상은 2차원 또는 3차원 구성으로 배열된 하나 이상의 원 또는 난형체(oval)를 포함할 수 있으며, 원 또는 난형체는 폐쇄 또는 개방될 수 있으며, 동일하거나 상이한 크기를 가지며, 중첩되거나 중첩되지 않으며, 하나 이상의 연결점에서 함께 결합될 수 있다. 유지 형상은 또한 타원체-형상 공간, 예컨대 구형 공간, 장형 구체 형상을 갖는 공간, 또는 편구면 구체 형상을 갖는 공간을 점유하거나 그 주위를 감도록 형상화된 3차원 구조일 수 있다. 유지 형상의 벽 구조물은 구형 공간을 점유하거나 그 주위를 감도록 형상화될 수 있다. 유지 형상의 벽 구조물은 일반적으로 상이한 평면에 놓인 2개의 교차하는 원, 내향으로 말린 단부를 갖는 상이한 평면에 놓인 2개의 교차하는 원, 상이한 평면에 놓인 3개의 교차하는 원, 또는 구형 나선의 형상을 취할 수 있다. 각각의 이들 예에서, 벽 구조물은 전개 기기를 통해 전개하기 위해 선형 형상으로 신장될 수 있다. 벽 구조물은 다양한 다른 방식으로 구형 공간 또는 다른 회전타원체-형상 공간을 통해 또는 그 주위를 감을 수 있다.The retaining shape wall structure can have a two-dimensional structure confined to a plane, a three-dimensional structure, for example, a structure occupying the interior of a spheroid, or any combination thereof. The retaining shape can include one or more loops, curls, or subcircles that are connected linearly or radially, and that change in the same or alternating directions and that may or may not overlap. The retaining shape can include one or more circles or ovals arranged in a two-dimensional or three-dimensional configuration, which circles or ovals can be closed or open, have the same or different sizes, overlap or do not overlap, and are joined together at one or more connection points. The retaining shape can also be a three-dimensional structure configured to occupy or wrap around an ellipsoid-shaped space, for example, a spherical space, a space having a prolate spheroid shape, or a space having an oblate spheroid shape. The retaining shape wall structure can be configured to occupy or wrap around a spherical space. The retaining wall structure can generally take the shape of two intersecting circles lying in different planes, two intersecting circles lying in different planes with ends that are rolled inward, three intersecting circles lying in different planes, or a spherical spiral. In each of these examples, the wall structure can be extended into a linear shape for deployment through the deployment device. The wall structure can also be wound through or around a spherical space or other ellipsoid-shaped space in various other ways.
약물 투과성 부분 및 약물 불투과성 부분을 갖는 열적으로 형성된 공압출된 튜브를 이용하는 약물 전달 시스템은 3개의 기능적 구성요소(약물 저장소/하우징, 약물 투과 경로, 및 유지 특징부)를 단일의 열적으로 형상화된 공압출된 튜브 구성요소로 일체화할 수 있으며, 이는 시스템 설계 및 약물 방출 속도를 제어하는 능력을 간소화할 수 있다. 본 명세서에 논의되는 바와 같이, 그러한 시스템에서, 약물 방출 속도는 전체 튜브 하우징 재료를 변화시키지 않고서, 약물 투과성 부분(예를 들어, 스트립)의 각도 및 두께를 제어함으로써 비교적 용이하게 변형될 수 있다.Drug delivery systems utilizing thermally formed coextruded tubes having drug permeable and drug impermeable portions can integrate three functional components (drug reservoir/housing, drug permeation pathway, and retention features) into a single thermally formed coextruded tube component, which can simplify system design and the ability to control drug release rates. As discussed herein, in such systems, the drug release rate can be relatively easily modified by controlling the angle and thickness of the drug permeable portion (e.g., strip) without changing the overall tube housing material.
열적으로 형상화된 공압출된 관형 하우징은 약물 정제가 로딩될 수 있고, 양쪽 단부는 열적으로 밀봉되거나 접착제(예컨대, 제1 벽 재료)로 밀봉될 수 있다. 국부적인 튜브 단면 변형 또는 튜브 꼬임(kinking)이 발생하면 정제 로딩이 어려울 것이다. 따라서, 튜브 치수는 튜브가 열적으로 형상화될 때 뒤틀림을 방지하도록 선택되어야 한다. 순수 굽힘 조건 하에서의 탄성 튜브의 임계 굽힘 곡률 반경(R*)은 하기 방정식을 사용하여 근사화될 수 있다:A thermally shaped coextruded tubular housing can be loaded with drug tablets, and both ends can be thermally sealed or sealed with an adhesive (e.g., a first wall material). Localized tube cross-sectional deformation or tube kinking can make tablet loading difficult. Therefore, the tube dimensions should be selected to prevent distortion when the tube is thermally shaped. The critical bending radius (R* ) of an elastic tube under pure bending conditions can be approximated using the following equation:
여기서,v는 푸아송 비이고,r은 평균 반경(즉, (ID+OD)/4)이고,w는 튜브 벽 두께이고, ID는 튜브 내경이고, OD는 튜브 외경이다. 폴리우레탄에 대한 푸아송 비v = 0.49에 대해, 추정 임계 반경은 0.5 cm이다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 폴리우레탄 튜브를 열적으로 형상화할 때, 곡률 반경은 바람직하게는 꼬임을 방지하기 위해 튜브의 전체 길이를 따라 0.5 cm 초과여야 한다. 따라서, 일 실시 형태에서, 유지 형상은 적어도 0.5 cm의 곡률 반경을 갖는 적어도 하나의 루프를 포함한다.Here,v is Poisson's ratio,r is the mean radius (i.e., (ID+OD)/4),w is the tube wall thickness, ID is the tube inside diameter, and OD is the tube outside diameter. For Poisson's ratiov = 0.49 for polyurethane, the estimated critical radius is 0.5 cm. Therefore, in some embodiments, when thermally shaping a polyurethane tube, the radius of curvature should preferably be greater than 0.5 cm along the entire length of the tube to prevent kinking. Therefore, in one embodiment, the retaining shape comprises at least one loop having a radius of curvature of at least 0.5 cm.
약물 정제drug tablets
에르다피티닙 약제학적 제형과 관련하여 본 명세서에 논의되는 바와 같이, 약물은 시스템의 약물 저장소 루멘 내에 로딩되기에 적합한 고체 형태(예를 들어, 고체 미니정제)로 제공될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서,도 1에 도시된 바와 같이, 약물 제형은 시스템(100)의 약물 저장소 루멘 내로 로딩되는 약물 단위(108)들로 형성된다. 각 약물 단위는 (약물 단위(예를 들어, 정제) 및 전달 시스템이 조립(예를 들어, 시스템 약물 저장소 내로의 로딩), 저장, 및 생체내 삽입 전의 취급 동안 통상 노출될 온도 및 압력 조건에서) 선택적으로 부여된 형상을 실질적으로 유지하는 고체 개별 물체이다.As discussed herein with respect to the erdafitinib pharmaceutical formulations, the drug may be provided in a solid form (e.g., solid minitablets) suitable for loading into the drug reservoir lumen of the system. In a preferred embodiment, as illustrated inFIG. 1 , the drug formulation is formed of drug units (108 ) that are loaded into the drug reservoir lumen of the system (100 ). Each drug unit is a solid discrete object that substantially retains a shape selectively imparted to it (under temperature and pressure conditions to which the drug unit (e.g., tablet) and the delivery system will normally be exposed during assembly (e.g., loading into the system drug reservoir), storage, and handling prior to insertion into a body.
개별 약물 단위들은 본질적으로 본 명세서에 기재된 시스템 내에 들어맞는 임의의 선택된 형상 및 치수를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물 단위는 하우징 내의 약물 저장소 루멘이 선택된 수의 약물 단위로 실질적으로 충전되도록 크기결정되고 형상화될 수 있다. 각각의 약물 단위는 특정 하우징의 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 실질적으로 상응하는 단면 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 단위는 실질적으로 원통형인 약물 저장소 루멘 내에서의 위치결정을 위해 실질적으로 원통형 형상일 수 있다. 일단 로딩되면, 약물 단위는, 일부 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘을 실질적으로 충전하여 약물 하우징 부분을 형성한다.The individual drug units can have essentially any selected shape and dimensions that fit within the system described herein. In one embodiment, the drug units can be sized and shaped such that the drug reservoir lumen within the housing is substantially filled with a selected number of drug units. Each drug unit can have a cross-sectional shape that substantially corresponds to the cross-sectional shape of the drug reservoir lumen of a particular housing. For example, the drug unit can be substantially cylindrical in shape for positioning within a substantially cylindrical drug reservoir lumen. Once loaded, the drug unit, in some embodiments, substantially fills the drug reservoir lumen to form a portion of the drug housing.
일 실시 형태에서, 약물 단위는 시스템이 그의 전개 구성일 때 일렬로 정렬되도록 형상화된다. 예를 들어, 각각의 약물 단위는 하우징 내의 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 상응하는 단면 형상을 가질 수 있고, 각각의 약물 단위는 인접한 약물 단위의 단부면에 상응하는 단부면 형상을 가질 수 있다. 약물 단위들 사이의 간극 또는 중단부는, 예를 들어 전개 동안, 시스템의 변형 또는 이동을 수용하면서, 개별 약물 단위들이 그들의 고체 형태를 유지시킬 수 있게 할 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템은, 각각의 약물 단위가 인접한 약물 단위에 대해 이동될 수 있게 할 수 있기 때문에, 고체 약물 조성물, 예컨대 정제가 로딩됨에도 불구하고 비교적 가요성이거나 변형가능할 수 있다.In one embodiment, the drug units are shaped so that they are aligned in a row when the system is in its deployed configuration. For example, each drug unit may have a cross-sectional shape corresponding to the cross-sectional shape of the drug reservoir lumen within the housing, and each drug unit may have an end face shape corresponding to the end face of an adjacent drug unit. Gaps or interruptions between the drug units may allow the individual drug units to maintain their solid form while accommodating deformation or movement of the system, for example, during deployment. Thus, the drug delivery system may be relatively flexible or deformable even when loaded with a solid drug composition, such as a tablet, because each drug unit may be capable of moving relative to an adjacent drug unit.
약물 단위가 약물 전달 시스템을 통해 체내의 내강 또는 체강, 예컨대 방광 내로의 삽입 또는 매식을 위해 설계된 실시 형태에서, 약물 단위는 신체의 자연 내강, 예컨대 요도를 통한 삽입을 위해 적합하게 크기결정되고 형상화된 "미니정제"일 수 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "미니정제"는 일반적으로, 실질적으로 원통형인 측면 및 단부면을 갖는, 실질적으로 원통형 형상인 고체 약물 단위를 나타낸다. 미니정제는 단부면을 따라 연장되는 직경이 약 1.0 내지 약 3.2 mm의 범위, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm이다. 미니정제는 측면을 따라 연장되는 길이가 약 1.7 mm 내지 약 4.8 mm의 범위, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 4.5 mm이다. 정제의 마손도는 약 2% 미만일 수 있다. 일 태양에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4A의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4B의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4C의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4D의 것들이다.In embodiments where the drug unit is designed for insertion or implantation into a lumen or body cavity within the body, such as the bladder, via a drug delivery system, the drug unit may be a "minitablet" suitably sized and shaped for insertion through a natural lumen of the body, such as the urethra. For purposes of the present invention, the term "minitablet" generally refers to a solid drug unit having a substantially cylindrical shape, with substantially cylindrical side and end faces. The minitablet has a diameter extending along the end faces in the range of about 1.0 to about 3.2 mm, such as about 1.5 to about 3.1 mm. The minitablet has a length extending along the side faces in the range of about 1.7 mm to about 4.8 mm, such as about 2.0 mm to about 4.5 mm. The tablet may have a friability of less than about 2%. In one embodiment, the tablets are those described herein. In one embodiment, the tablets are those of Formula 4A. In one sun, the tablets are of Formula 4B. In one sun, the tablets are of Formula 4C. In one sun, the tablets are of Formula 4D.
약물 전달 방법Drug delivery methods
본 명세서에 개시된 시스템 및 방법 또는 용도는 인간에서의 사용에 맞게 또는 수의과 또는 가축 응용에서의 사용에 맞게 구성될 수 있다. 따라서, 용어 "환자"는 인간 또는 다른 포유류 대상체를 지칭할 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자는 인간 대상체이다.The systems, methods, or uses disclosed herein may be configured for use in humans or in veterinary or livestock applications. Accordingly, the term "patient" may refer to a human or other mammalian subject. In one embodiment, the patient is a human subject.
소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템의 용도가 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템이 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템에서의 사용을 위한 에르다피티닙이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.In certain embodiments, provided herein are methods for treating urothelial cancer, such as bladder cancer. In certain embodiments, provided herein is the use of a drug delivery system as described herein in the manufacture of a medicament for treating urothelial cancer, such as bladder cancer. In certain embodiments, provided herein is a drug delivery system as described herein for use in the treatment of urothelial cancer, such as bladder cancer. In certain embodiments, provided herein is erdafitinib for use in a drug delivery system as described herein for the treatment of urothelial cancer, such as bladder cancer. The method or use may comprise locally delivering or administering erdafitinib (e.g., in any formulation form described herein) into the bladder of a patient in need thereof, particularly a cancer patient, in an amount effective to treat bladder cancer (e.g., about 1 to 10 mg/day, as described herein). For example, the treatment may be effective in treating muscle-invasive bladder cancer (MIBC), non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), and/or Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive bladder cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has BCG-experienced bladder cancer or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has BCG-naive bladder cancer or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who has refused or is ineligible for radical cystectomy (RCy). In one embodiment, the patient, particularly a human, has recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who is scheduled for RCy. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a patient with recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) cancer with only a prior history of poorly differentiated disease. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a patient with MIBC scheduled for RCy who has refused or is ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달되고, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 상기 사용은 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 상기 환자에게 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 상기 용도는 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 국부적으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.In certain embodiments, a method is provided for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat the bladder cancer, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, a method for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, a method is provided for treating bladder cancer harboring one or more FGFR gene alterations, the method comprising: locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in a therapeutically effective amount, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, a method is provided for treating bladder cancer harboring one or more FGFR gene alterations, the method comprising: locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in a therapeutically effective amount, wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib is locally delivered into a bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, said use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib to the patient if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient carrying one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient carrying one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, there is provided a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient, wherein the patient has one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, there is provided a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient, wherein the use comprises: (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in said sample. In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib is to be locally delivered into a bladder of said patient, wherein said patient is selected for said treatment based on detection of said one or more FGFR gene alterations in a urine sample from said patient, specifically wherein said patient is selected for said treatment based on detection of said one or more FGFR gene alterations in a urine sample from said patient using a urine-based PCR or NGS assay. In certain embodiments, there is provided a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay. The method or use may comprise locally delivering or locally administering erdafitinib (e.g., in any formulation form described herein) into the bladder of a patient in need thereof, particularly a cancer patient, in an amount effective to treat bladder cancer (e.g., about 1 to 10 mg/day, as described herein). For example, the treatment may be effective in treating muscle-invasive bladder cancer (MIBC), non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), and/or Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive bladder cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has BCG-experienced bladder cancer or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has BCG-naive bladder cancer or NMIBC or MIBC cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, has recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who has refused or is ineligible for radical cystectomy (RCy). In one embodiment, the patient, particularly a human, has recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who is scheduled for RCy. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a patient with recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) cancer with only a prior history of poorly differentiated disease. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a patient with MIBC scheduled for RCy who has refused or is ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달되고, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 상기 사용은 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 상기 환자에게 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 검출되거나, 또는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 검출된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 상기 용도는 (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직 샘플을 평가하거나, 또는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 종양 조직의 조직병리학적 이미지를 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되거나, 또는 상기 환자는 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택된다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도가 제공되며, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되며, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 조직 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 종양 조직 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되거나, 또는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 디지털 조직병리학적 분석을 통해 상기 종양 조직의 조직병리학적 이미지에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 국부적으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat the bladder cancer, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from the bladder cancer patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically, the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, a method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations is provided, the method comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for the treatment, wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib is locally delivered into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, said use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from the patient for the presence of the one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib to the patient if the one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, erdafitinib is provided for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib is delivered locally into the bladder of the patient, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, a use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, the use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a tumor tissue sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a tissue-based PCR or NGS assay, or evaluating a histopathological image of tumor tissue from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using digital histopathological analysis; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations in a patient is provided, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. In certain embodiments, use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations is provided, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a tumor tissue sample from the patient using a tissue-based PCR or NGS assay, or wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a histopathological image of the tumor tissue using digital histopathological analysis. The method or use may comprise locally delivering or locally administering erdafitinib (e.g., in any formulation form described herein) into the bladder of a patient in need thereof, particularly a cancer patient, in an amount effective for treating bladder cancer (e.g., about 1 to 10 mg/day, as described herein). For example, the treatment may be effective for treating muscle-invasive bladder cancer (MIBC), non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), and/or Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive bladder cancer. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a BCG-experienced bladder cancer patient or a NMIBC or MIBC cancer patient. In one embodiment, the patient, particularly a human, is a BCG-naive bladder cancer patient or a NMIBC or MIBC cancer patient. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer who has refused or is ineligible for radical cystectomy (RCy). In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) cancer scheduled for RCy. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) cancer with only a prior history of poorly differentiated disease. In one embodiment, the patient, particularly the human, is a patient with MIBC cancer scheduled for RCy who has refused or is ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피암은 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경에 취약하다.In certain embodiments, the urothelial carcinoma described herein is susceptible to FGFR2 gene alterations and/or FGFR3 gene alterations.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FGFR 유전자 변경"은 야생형 FGFR 유전자에서의 변경을 지칭하며, 이에는 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, FGFR 증폭, 또는 이들의 임의의 조합, 특히 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR 유전자 융합이다. "FGFR 융합" 또는 "FGFR 유전자 융합"은 FGFR(예를 들어, FGRF2 또는 FGFR3)의 일부분과 본 명세서에 개시된 융합 파트너 중 하나 또는 이의 일부분을 인코딩하는 유전자를 지칭하는 것으로, 이는 이들 2개의 유전자 사이의 전좌에 의해 생성된다. 용어 "융합" 및 "전좌"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 하기 FGFR 융합 유전자 중 하나 이상의 존재는 개시된 방법 또는 용도를 사용하여 또는 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, 또는 이들의 임의의 조합. 소정 실시 형태에서, FGFR3-TACC3은 FGFR3-TACC3 변이체 1(FGFR3-TACC3 V1) 또는 FGFR3-TACC3 변이체 3(FGFR3-TACC3 V3)이다.표 A는 FGFR 융합 유전자, 및 융합된 FGFR 및 융합 파트너 엑손을 제공한다. 개별 FGFR 융합 유전자의 서열은표 A2에 개시된다. 밑줄친 서열은 FGFR3 또는 FGFR2에 상응하며, 서열은 융합 파트너를 나타낸다.As used herein, an "FGFR gene alteration" refers to an alteration in a wild-type FGFR gene, including but not limited to an FGFR fusion gene, an FGFR mutation, an FGFR amplification, or any combination thereof, particularly an FGFR fusion gene, an FGFR mutation, or any combination thereof. In certain embodiments, the FGFR2 or FGFR3 gene alteration is an FGFR gene fusion. An "FGFR fusion" or "FGFR gene fusion" refers to a gene encoding a portion of an FGFR (e.g., FGRF2 or FGFR3) and one or a portion thereof of a fusion partner disclosed herein, resulting from a translocation between these two genes. The terms "fusion" and "translocation" are used interchangeably herein. The presence of one or more of the following FGFR fusion genes in a biological sample from a patient can be determined using the disclosed methods or uses or by methods known to those skilled in the art: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, or any combination thereof. In certain embodiments, FGFR3-TACC3 is FGFR3-TACC3 variant 1 (FGFR3-TACC3 V1) or FGFR3-TACC3 variant 3 (FGFR3-TACC3 V3).Table A provides FGFR fusion genes, and fused FGFR and fusion partner exons. The sequences of individual FGFR fusion genes are disclosed inTable A2 . The underlined sequences correspond to FGFR3 or FGFR2, and the sequences indicate the fusion partners.
[표 A][Table A]
[표 A2][Table A2]
FGFR 유전자 변경은 FGFR 단일 뉴클레오티드 다형(SNP)을 포함한다. "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR2 또는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이이다. 특히, "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR3 유전자를 지칭한다. 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 하기 FGFR SNP 중 하나 이상의 존재는 당업자에게 알려진 방법 또는 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호에 개시된 방법에 의해 결정될 수 있다: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 이들의 임의의 조합. FGFR SNP의 서열은표 B에 제공된다.An FGFR gene alteration includes an FGFR single nucleotide polymorphism (SNP). An "FGFR single nucleotide polymorphism" (SNP) refers to a single nucleotide in the FGFR2 or FGFR3 gene that differs between individuals. In certain embodiments, the FGFR2 or FGFR3 gene alteration is an FGFR3 gene mutation. In particular, an "FGFR single nucleotide polymorphism" (SNP) refers to a single nucleotide in the FGFR3 gene that differs between individuals. The presence of one or more of the following FGFR SNPs in a biological sample from a patient can be determined by methods known to those skilled in the art or by methods disclosed in International Patent Application Publication No. WO 2016/048833: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, or any combination thereof. The sequences of the FGFR SNPs are provided inTable B.
[표 B][Table B]
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종으로 진단받고 적어도 하나의 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경(즉, 하나 이상의 FGFR2 유전자 변경, 하나 이상의 FGFR3 유전자 변경, 또는 이들의 조합)을 보유하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이, FGFR2 유전자 융합, 또는 FGFR3 유전자 융합이다. 일부 실시 형태에서, FGFR3 유전자 돌연변이는 R248C, S249C, G370C, Y373C, 또는 이들의 임의의 조합이다. 추가의 다른 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 융합은 FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, 또는 이들의 임의의 조합이다.In certain embodiments, a method of treating or a use for treating urothelial carcinoma as described herein comprises, consists of, or consists essentially of administering a drug delivery system as described herein to a patient diagnosed with urothelial carcinoma as described herein and harboring at least one FGFR2 gene alteration and/or an FGFR3 gene alteration (i.e., one or more FGFR2 gene alterations, one or more FGFR3 gene alterations, or a combination thereof). In certain embodiments, the FGFR2 gene alteration and/or the FGFR3 gene alteration is an FGFR3 gene mutation, an FGFR2 gene fusion, or an FGFR3 gene fusion. In some embodiments, the FGFR3 gene mutation is R248C, S249C, G370C, Y373C, or any combination thereof. In yet another embodiment, the FGFR2 or FGFR3 gene fusion is FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, or any combination thereof.
하기 단계들을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 치료하는 방법 또는 용도가 본 명세서에 또한 기재된다: (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경의 존재에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 갖는 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경이 상기 샘플 내에 존재하는 경우 상기 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을 투여하는 단계.Also described herein is a method or use for treating urothelial carcinoma as described herein, comprising, consisting of, or consisting essentially of the following steps: (a) evaluating a biological sample from a patient having urothelial carcinoma as described herein for the presence of one or more FGFR gene alterations, particularly one or more FGFR2 or FGFR3 gene alterations; and (b) administering a drug delivery system as described herein to the patient if one or more FGFR gene alterations, particularly one or more FGFR2 or FGFR3 gene alterations, are present in the sample.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하기 위한 하기 방법은 임의의 상기 개시된 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용한다.The following methods for evaluating a biological sample for the presence of one or more FGFR gene alterations apply equally to any of the above-described therapeutic methods and uses.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하기에 적합한 방법은 본 명세서에 그리고 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호 및 미국 특허 출원 제16/723,975호에 기재되어 있으며, 이들은 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 그리고 제한하고자 하지 않고서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는 하기 단계들의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계; RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계; cDNA(예비증폭되거나 예비증폭되지 않음)를 증폭시키는 단계. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경에 결합하고 이를 증폭시키는 프라이머들의 쌍으로 환자로부터의 cDNA를 증폭시키는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, cDNA는 예비증폭될 수 있다. 일부 태양에서, 평가하는 단계는 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계, 단리된 RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계, 및 cDNA를 예비증폭시키는 단계를 포함할 수 있다.Suitable methods for evaluating a biological sample for the presence of one or more FGFR gene alterations are described herein and in International Patent Application Publication No. WO 2016/048833 and U.S. Patent Application No. 16/723,975, which are incorporated herein in their entireties. For example, and without limitation, evaluating a biological sample for the presence of one or more FGFR gene alterations may include any combination of the following steps: isolating RNA from the biological sample; synthesizing cDNA from the RNA; and amplifying the cDNA (either preamplified or not). In some embodiments, evaluating a biological sample for the presence of one or more FGFR gene alterations may include amplifying cDNA from the patient with a pair of primers that bind to and amplify one or more FGFR gene alterations; and determining whether one or more FGFR gene alterations are present in the sample. In some embodiments, the cDNA may be preamplified. In some embodiments, the evaluating step may include isolating RNA from the sample, synthesizing cDNA from the isolated RNA, and pre-amplifying the cDNA.
증폭 단계를 수행하기에 적합한 프라이머 쌍은, 하기표 C에 예시된 바와 같이, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호에 개시된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.Suitable primer pairs for performing the amplification step include, but are not limited to, those disclosed in International Patent Application Publication No. WO 2016/048833, as exemplified inTable C below.
[표 C][Table C]
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재는 진단 시, 종양 절제 후, 1차 요법 후, 임상 치료 동안, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.The presence of one or more FGFR gene alterations can be assessed at any suitable time point, including at diagnosis, after tumor resection, after first-line therapy, during clinical treatment, or any combination thereof.
방법 및 용도는 투여 단계 전에 생물학적 샘플 내의 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재를 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.The methods and uses may further comprise a step of assessing the presence of one or more FGFR gene alterations in the biological sample prior to the administering step.
진단 검사 및 스크리닝은 전형적으로 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 소정 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 고형 종양 샘플이다. 소정 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플 또는 소변 샘플이다.Diagnostic tests and screenings are typically performed on biological samples selected from blood, lymph fluid, bone marrow, solid tumor samples, or any combination thereof. In certain embodiments, the biological sample is a solid tumor sample. In certain embodiments, the biological sample is a blood sample or a urine sample.
유전자 변경 및 단백질의 상향조절의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 동소 혼성화(in-situ hybridization), 예컨대 형광 동소 혼성화(FISH)를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.Methods for identifying and analyzing genetic alterations and protein upregulation are known to those skilled in the art. Screening methods may include, but are not limited to, standard methods such as reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) or in situ hybridization, such as fluorescence in situ hybridization (FISH).
FGFR에서의 유전자 변경, 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR 유전자 변경을 운반하는 개체의 확인은 환자가 에르다피티닙에 의한 치료에 특히 적합하다는 것을 의미할 수 있다. 치료 전에 FGFR 변이체의 존재에 대해 종양을 우선적으로 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 과정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석, 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 그러한 유전자 변경을 갖는 종양의 진단은, 당업자에게 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 기법, 예컨대 RT-PCR, FISH, 차세대 서열분석(NGS)을 사용하여 수행할 수 있다.Identification of an individual carrying a genetic alteration in FGFR, particularly an FGFR genetic alteration as described herein, may indicate that the patient is particularly suitable for treatment with erdafitinib. Tumors may be screened for the presence of FGFR variants prior to treatment. Screening typically involves direct sequencing, oligonucleotide microarray analysis, or mutant-specific antibodies. Furthermore, diagnosis of tumors with such genetic alterations can be performed using techniques known to those skilled in the art and described herein, such as RT-PCR, FISH, and next-generation sequencing (NGS).
또한, 예를 들어 FGFR의 유전자 변경은, 상기에 기재된 바와 같이 PCR, 및 PCR 산물을 직접 서열분석하는 방법을 사용하여, 예를 들어 종양 생검의 직접 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 전술한 단백질의 과발현, 활성화, 또는 돌연변이의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기법이 본 발명에 적용가능할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.Additionally, genetic alterations, for example, in FGFR, can be identified, for example, by direct sequencing of tumor biopsies, using PCR and direct sequencing of PCR products, as described above. Those skilled in the art will recognize that any such well-known techniques for detecting overexpression, activation, or mutations of the aforementioned proteins may be applicable to the present invention.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내의 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후에 PCR에 의해 cDNA를 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.], 또는 문헌[Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같이 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기법을 수반하는 반응 및 조작이 또한 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, RT-PCR을 위한 구매가능한 키트(예를 들어, Roche Molecular Biochemicals)가 사용될 수 있거나, 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호, 및 제6,218,529호에 제시된 바와 같고 본 명세서에 참고로 포함된 방법론이 사용될 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 동소 혼성화 기법의 예는 형광 동소 혼성화(FISH)일 것이다(문헌[Angerer(1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).In RT-PCR screening, the level of mRNA in a tumor is assessed by generating cDNA copies of the mRNA and then amplifying the cDNA by PCR. PCR amplification methods, primer selection, and conditions for amplification are known to those skilled in the art. Nucleic acid manipulation and PCR are performed by standard methods, such as those described in Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Reactions and manipulations involving nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al., (2001), 3rd Ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternatively, commercially available kits for RT-PCR (e.g., Roche Molecular Biochemicals) may be used, or the methodologies set forth in U.S. Patent Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659; 5,272,057; 5,882,864; and 6,218,529, all of which are incorporated herein by reference, may be used. An example of an in situ hybridization technique for assessing mRNA expression would be fluorescence in situ hybridization (FISH) (see Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
일반적으로, 동소 혼성화는 하기 주요 단계들을 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정화; (2) 표적 핵산의 접근가능성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 혼성화 전 처리(prehybridization treatment); (3) 생물학적 구조 또는 조직 내의 핵산에 대한 핵산 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척(post-hybridization wash), 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 그러한 응용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 하기에 충분하게 길며, 예를 들어 약 50, 100, 또는 200개의 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] 및 문헌[Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.In general, in situ hybridization involves the following major steps: (1) fixation of the tissue to be analyzed; (2) prehybridization treatment of the sample to increase the accessibility of the target nucleic acid and reduce nonspecific binding; (3) hybridization of the nucleic acid mixture to nucleic acids within the biological structure or tissue; (4) a posthybridization wash to remove unbound nucleic acid fragments from the hybridization; and (5) detection of the hybridized nucleic acid fragments. Probes used in such applications are typically labeled, for example, with a radioisotope or a fluorescent reporter. Preferred probes are sufficiently long to allow specific hybridization with the target nucleic acid(s) under stringent conditions, for example, from about 50, 100, or 200 nucleotides to about 1000 or more nucleotides. Standard methods for performing FISH are described in Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine].
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌[DePrimo et al.(2003),BMC Cancer, 3:3]에 의해 기재되어 있다. 간략하게 말하면, 프로토콜은 다음과 같다: 총 RNA로부터, 첫 번째 가닥 cDNA 합성을 프라이밍하기 위한 (dT)24 올리고머(서열 번호 38: tttttttttt tttttttttt tttt)의 사용 후, 랜덤 육량체 프라이머를 사용한 두 번째 가닥 cDNA 합성을 수행하여 이중-가닥 cDNA를 합성한다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 cRNA를 화학적으로 단편화하고, 이어서 인간 게놈 어레이 상에서 하룻밤 혼성화한다.A method for gene expression profiling is described by DePrimo et al. (2003),BMC Cancer , 3:3. Briefly, the protocol is as follows: double-stranded cDNA is synthesized from total RNA using (dT)24 oligomers (SEQ ID NO: 38: tttttttttttttttttttttttt) to prime first-strand cDNA synthesis, followed by second-strand cDNA synthesis using random hexamer primers. The double-stranded cDNA is used as a template for in vitro transcription of cRNA using biotinylated ribonucleotides. The cRNA is chemically fragmented according to the protocol described by Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), and then hybridized overnight on a human genome array.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물이 종양 샘플의 면역조직화학, 미세적정 플레이트를 사용한 고체상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포 측정, 및 특정 단백질의 검출을 위해 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위-특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. FGFR의 상향조절의 검출 또는 FGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기법이 본 경우에 적용가능할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.Alternatively, protein products expressed from mRNA can be assayed by immunohistochemistry of tumor samples, solid-phase immunoassays using microtiter plates, Western blotting, two-dimensional SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, ELISA, flow cytometry, and other methods known in the art for detecting specific proteins. Detection methods may include the use of site-specific antibodies. Those skilled in the art will recognize that any such well-known techniques for detecting FGFR upregulation or detecting FGFR variants or mutants may be applicable in the present case.
FGFR과 같은 단백질의 비정상 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어 본 명세서에 기재된 검정들을 사용하여 측정할 수 있다. Chemicon International로부터의 것과 같은 검정을 사용하여 티로신 키나제 활성을 측정함으로써, 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서의 활성화 또는 과발현이 또한 검출될 수 있다. 샘플 용해물로부터 관심 티로신 키나제를 면역침전시키고 그의 활성을 측정할 것이다.Abnormal levels of a protein, such as FGFR, can be measured using standard enzymatic assays, such as those described herein. Activation or overexpression in tissue samples, such as tumor tissue, can also be detected by measuring tyrosine kinase activity using assays such as those from Chemicon International. The tyrosine kinase of interest will be immunoprecipitated from sample lysates and its activity measured.
FGFR(이의 아이소형(isoform)을 포함함)의 과발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적인 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이것은, 예를 들어 문헌[Orre and Rogers, Int J Cancer(1999), 84(2) 101-8]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.An alternative method for measuring overexpression or activation of FGFR (including its isoforms) involves measuring microvessel density. This can be measured, for example, using the method described in Orre and Rogers, Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8. Assay methods also include the use of markers.
따라서, 이러한 기법 모두는 또한 본 발명의 약물 전달 시스템에 의한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는 데 사용될 수 있다.Therefore, all of these techniques can also be used to identify tumors particularly suitable for treatment by the drug delivery system of the present invention.
소정 실시 형태에 따르면, FGFR2 및/또는 FGFR3 유전자 변경은 QIAGEN Therascreen® FGFR RGQ RT-PCR 키트를 포함하지만 이로 한정되지 않는 구매가능한 키트를 사용하여 확인될 수 있다.According to certain embodiments, FGFR2 and/or FGFR3 genetic alterations can be identified using commercially available kits, including but not limited to the QIAGEN Therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit.
소정 실시 형태에 따르면, FGFR2 및/또는 FGFR3 유전자 변경은 암 환자의 액체 생물학적 샘플, 예를 들어 소변 샘플에서 확인될 수 있다. 탈락된 요로상피 방광암 세포가 소변으로 들어갈 수 있다.According to a preferred embodiment, FGFR2 and/or FGFR3 genetic alterations can be identified in a liquid biological sample from a cancer patient, such as a urine sample. Shed urothelial bladder cancer cells can enter the urine.
소정 실시 형태에 따르면, 소변 중의 FGFR 유전자 변경 스크리닝 또는 검출에 사용될 수 있는 분석물은 펠릿 DNA, 무세포 DNA(cfDNA), 비-코딩-RNA, 탈락된 종양 세포, 단백질을 포함한다.According to a preferred embodiment, analytes that can be used for screening or detecting FGFR gene alterations in urine include pelleted DNA, cell-free DNA (cfDNA), non-coding RNA, shed tumor cells, and proteins.
소정 실시 형태에 따르면, cfDNA는 초원심분리에 의해 또는 분자량-기반 DNA 분리 기법에 의해 소변 샘플에서 분석될 수 있다. 예를 들어, 소변 샘플로부터의 DNA 추출은 제조자의 설명서에 따라 QIAamp DNA 혈액 미니 키트(Blood Mini Kit)(Qiagen, 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 수행될 수 있다. 추출된 cfDNA는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및/또는 유전자 서열분석을 포함한 다양한 절차를 사용하여 증폭 및 분석될 수 있다.According to certain embodiments, cfDNA can be analyzed from urine samples by ultracentrifugation or molecular weight-based DNA isolation techniques. For example, DNA extraction from urine samples can be performed using the QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) according to the manufacturer's instructions. The extracted cfDNA can be amplified and analyzed using various procedures, including polymerase chain reaction (PCR) and/or gene sequencing.
소정 실시 형태에 따르면, PCR 및 NGS 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는 이용가능한 키트를 사용하여 소변-기반 분자 프로파일링이 수행될 수 있다. 이용가능한 키트의 비제한적인 예에는 다음과 같은 것들이 포함된다: Urodiag® PCR 키트(이는 돌연변이 검정 MASO("돌연변이된 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드")-PCR을 포함함); AssureMDX(이는, 예를 들어 FGFR3에서의 돌연변이를 연구하는 소변 기반 검사임); PredicineCARE™, 소변 cfDNA-기반 표적화된 NGS 검정.In certain embodiments, urine-based molecular profiling can be performed using available kits, including but not limited to PCR and NGS assays. Non-limiting examples of available kits include: Urodiag® PCR Kit (which includes mutation assay MASO (“mutated allele-specific oligonucleotide”)-PCR); AssureMDX (which is a urine-based test that studies mutations, for example, in FGFR3); PredicineCARE™, a urine cfDNA-based targeted NGS assay.
일부 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 환자로부터 입수된 소변 샘플 및 종양 조직 샘플의 NGS 또는 PCR 검정을 사용하여 검출된다. 일부 실시 형태에서, 소변 샘플 검정과 종양 조직 샘플 검정으로 검출된 FGFR 변경 사이에는 높은 일치도가 존재한다. 일부 실시 형태에서, 소변 샘플 검정은 종양 조직 샘플 검정에 의해 확인되지 않은 방광암 환자를 확인시켜 준다. 일부 실시 형태에서, 환자는 소변 샘플 검정 단독으로 확인된다. 일부 실시 형태에서, 환자는 이용가능한 샘플이 없거나 불충분한 종양 조직으로 인해 소변 샘플 검정 단독으로 확인된다. 일부 실시 형태에서, 소변 샘플 검정은 종양 조직 샘플 검정보다 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 27% 더 많은 방광암 환자를 확인시켜 준다. 일부 실시 형태에서, 소변 샘플 검정은 종양 조직 샘플 검정보다 약 5% 내지 50%, 10% 내지 45%, 15% 내지 40%, 20% 내지 35%, 또는 25% 내지 30% 더 많은 방광암 환자를 확인시켜 준다. 일 실시 형태에서, 소변 샘플 검정은 NGS(차세대 서열분석) 검정, 특히 PredicineCare™ (NGS) 검정이다. 일 실시 형태에서, 종양 조직 샘플 검정은 PCR(폴리머라제 연쇄 반응) 검정, 특히 QIAGEN therascreen® FGFR RGQ RT-PCR 키트이다.In some embodiments, FGFR gene alterations are detected using NGS or PCR assays on urine samples and tumor tissue samples obtained from the patient. In some embodiments, there is a high degree of concordance between the FGFR alterations detected by the urine sample assay and the tumor tissue sample assay. In some embodiments, the urine sample assay identifies patients with bladder cancer not identified by the tumor tissue sample assay. In some embodiments, patients are identified by the urine sample assay alone. In some embodiments, patients are identified by the urine sample assay alone due to no or insufficient tumor tissue samples available. In some embodiments, the urine sample assay identifies at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, or 27% more patients with bladder cancer than the tumor tissue sample assay. In some embodiments, the urine sample assay identifies about 5% to 50%, 10% to 45%, 15% to 40%, 20% to 35%, or 25% to 30% more patients with bladder cancer than the tumor tissue sample assay. In one embodiment, the urine sample assay is a next-generation sequencing (NGS) assay, particularly the PredicineCare™ (NGS) assay. In one embodiment, the tumor tissue sample assay is a polymerase chain reaction (PCR) assay, particularly the QIAGEN therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit.
소정 실시 형태에서, 약물을 환자에게 투여하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을 환자에게 삽입하는 단계 및 약물이 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 시스템은 본 명세서에 기재된 임의의 특징부, 또는 특징부들의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물은 벽 구조물의 제2 재료를 통한 확산을 통해 약물 저장소 루멘으로부터 방출된다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 8의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다.In certain embodiments, a method of administering a drug to a patient comprises inserting a drug delivery system as described herein into the patient and allowing the drug to be released from the system. For example, the system may include any feature, or combination of features, described herein. In one embodiment, the drug is released from the drug reservoir lumen via diffusion through a second material of the wall structure. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5 to 7. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5.5 to 7. In certain embodiments, the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5.5 to 8.
소정 실시 형태에서, 약물이 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계는 수투과성 벽 부분을 통해(예를 들어, 약물을 가용화하기 위해 단지 제2 벽 구조물/제2 재료만을 통해 또는 제1 벽 구조물/재료 및 제2 벽 구조물/재료 둘 모두를 통해) 흡수될 수 있게 하는 단계, 및 가용화된 약물이 제2 벽 구조물/재료를 통한 확산에 의해 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계를 포함한다. 즉, 소정 실시 형태에서, 시스템으로부터의 약물의 용리가 시스템 내의 약물의 용해 후에 일어난다. 체액이 시스템에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화하고, 이후에, 용해된 약물이 시스템으로부터 확산된다. 예를 들어, 약물은 시스템이 방광 내로 삽입되는 경우에 소변과의 접촉 시에 가용화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 시스템으로부터 약물을 방출하는 단계는 약물을 제2 벽 구조물/재료, 또는 제1 벽 구조물/재료 및 제2 벽 구조물/재료 둘 모두를 통해 흡수된 물 또는 수성 매질, 예컨대 소변으로 가용화하는 단계를 포함한다.In certain embodiments, the step of allowing the drug to be released from the system comprises allowing the drug to be absorbed through the water-permeable wall portion (e.g., only through the second wall structure/material, or through both the first wall structure/material and the second wall structure/material to solubilize the drug), and allowing the solubilized drug to be released from the system by diffusion through the second wall structure/material. That is, in certain embodiments, elution of the drug from the system occurs after dissolution of the drug within the system. A body fluid enters the system, contacts the drug, solubilizes the drug, and then the solubilized drug diffuses from the system. For example, the drug may be solubilized upon contact with urine when the system is inserted into the bladder. In one embodiment, the step of allowing the drug to be released from the system comprises allowing the drug to be solubilized into water or an aqueous medium, such as urine, that has been absorbed through the second wall structure/material, or both the first wall structure/material and the second wall structure/material.
일부 실시 형태에서, 시스템의 장치 구성요소는 수투과성 및 약물-불투과성 베이스 재료 및 수투과성 및 약물-투과성 스트라이프 재료를 포함한다. 예를 들어, 베이스 재료는 TPU, 예컨대 Lubrizol Carbothane™ AC-4075A 또는 Tecothane™ AR-75A일 수 있으며, 스트라이프 재료는 TPU, 예컨대 Lubrizol TECOFLEX™ TPU, 예컨대 EG-80A일 수 있다(Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재).In some embodiments, the device components of the system include a water-permeable and drug-impermeable base material and a water-permeable and drug-permeable stripe material. For example, the base material can be a TPU, such as Lubrizol Carbothane™ AC-4075A or Tecothane™ AR-75A, and the stripe material can be a TPU, such as Lubrizol TECOFLEX™ TPU, such as EG-80A (Lubrizol Life Science, Bethlehem, Pa.).
소정 실시 형태에서, 삽입하는 단계는 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 시스템을 전개하는 단계를 포함한다. 시스템은 매식 절차가 종료된 후에 수일, 수주, 수개월, 또는 그 이상의 기간 동안 약물을 방출할 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자에서 약물 전달 시스템을 전개시키는 단계는 시스템을 전개 기구를 통해 환자의 체강 또는 내강 내로 삽입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 시스템은 신체의 자연 내강, 예컨대 요도에, 또는 체강, 예컨대 방광 내로 위치된 전개 기구, 예컨대 카테터 또는 방광경을 통해 전개될 수 있다. 전개 기구는 전형적으로 신체의 내강으로부터 제거되는 반면, 약물 전달 시스템은 처방된 치료 기간 동안 방광 또는 다른 체강 내에 남아 있다.In certain embodiments, the inserting step comprises deploying the system through the patient's urethra into the patient's bladder. The system may release the drug for several days, weeks, months, or longer after the implantation procedure. In one embodiment, the deploying the drug delivery system in the patient comprises inserting the system into a body cavity or lumen of the patient via a deployment device. For example, the system may be deployed via a deployment device, such as a catheter or cystoscope, positioned in a natural lumen of the body, such as the urethra, or in a body cavity, such as the bladder. The deployment device is typically removed from the body lumen, while the drug delivery system remains within the bladder or other body cavity for the prescribed treatment period.
한 예에서, 시스템은 약물 전달 시스템을 전개 기구에 통과시키고, 시스템을 전개 기구로부터 환자의 체내로, 예를 들어 체강, 예컨대 방광 내에 방출함으로써 전개된다. 실시 형태에서, 일단 시스템이 전개 기구로부터 체강 내로 방출되면, 시스템은 유지 형상, 예컨대 확장된 또는 더 높은 프로파일 형상을 나타낸다. 전개 기구는 구매가능한 시스템, 또는 본 약물 전달 시스템에 맞게 특별히 개조된 시스템일 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자 내에서 약물 전달 시스템을 전개하는 단계는 (i) 시스템을 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; (ii) 환자의 요도를 통해 시스템을 삽입하는 단계; 및 (iii) 시스템을 환자의 방광 내로 방출하여 그것이 코일 유지 형상을 나타내도록 하는 단계를 포함한다.In one example, the system is deployed by passing the drug delivery system through a deployment device and releasing the system from the deployment device into a body cavity, such as a bladder, of a patient. In an embodiment, once the system is released from the deployment device into a body cavity, the system assumes a retained configuration, such as an extended or higher profile configuration. The deployment device may be a commercially available system or a system specifically modified for the drug delivery system. In one embodiment, the step of deploying the drug delivery system within a patient comprises: (i) elastically deforming the system into a relatively straight configuration; (ii) inserting the system through the urethra of the patient; and (iii) releasing the system into the bladder of the patient such that it assumes a coiled retained configuration.
약물 전달 시스템은, 약물 전달 시스템이 기구의 루멘을 빠져나가서 방광 내로 들어갈 때까지, 전형적으로 윤활제의 도움으로, 예를 들어 스타일릿(stylet)에 의해 구동되는 전개 기구를 통과하게 될 수 있다.The drug delivery system may be passed through a deployment device, typically driven by a stylet, with the aid of a lubricant, until the drug delivery system exits the lumen of the device and enters the bladder.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템은 하기 2개의 구성요소를 포함하는 UPC(Urinary Placement Catheter, 비뇨기용 배치 카테터)를 사용하여 환자의 방광 내로 경요도로 전개된다: 카테터-유사 샤프트 및 샤프트 내부에 들어맞는 스타일릿. 샤프트는 벤드(bend)를 포함하는 비외상성 원위 팁을 갖는 단일 루멘 압출관(single lumen extrusion), 원위 팁 부근에 있는 출구 포트, 및 출구 포트로부터 개방 근위 단부까지 연장되는 내부 루멘을 포함할 수 있다. 샤프트 상의 깊이 마킹은 방광내 약물 전달 시스템 삽입 절차를 돕기 위한 팁의 삽입 깊이 및 배향을 나타낸다. 스타일릿은 단일 루멘 압출관이며, 투명 샤프트 루멘을 통해 방광 내로 약물 전달 시스템을 진행시키는 데 사용된다.In certain embodiments, the drug delivery system described herein is transurethrally deployed into a patient's bladder using a Urinary Placement Catheter (UPC) comprising two components: a catheter-like shaft and a stylet that fits inside the shaft. The shaft comprises: A single lumen extrusion tube having an atraumatic distal tip including a bend, an exit port near the distal tip, and an internal lumen extending from the exit port to an open proximal end. Depth markings on the shaft are provided to assist in the insertion procedure of the intravesical drug delivery system. Indicates the insertion depth and orientation of the tip. The stylet is a single-lumen extruded tube used to advance the drug delivery system into the bladder through the transparent shaft lumen.
일단 생체내에서 전개되면, 시스템은 후속으로 하나 이상의 질환 또는 질병의 치료를 위해 약물(예를 들어, 에르다피티닙)을 전개 부위에서 조직에 국부적으로 방출한다. 방출은 연장된 기간에 걸쳐 유효량으로 약물을 방출하도록 제어된다. 이후에, 시스템은 제거되거나, 재흡수되거나, 배설되거나, 또는 이들이 일부 조합될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 방광 내에 머무르면서, 미리 결정된 기간, 예컨대 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 약물을 방출한다.Once deployed in vivo, the system subsequently releases a drug (e.g., erdafitinib) locally into tissue at the site of deployment for the treatment of one or more diseases or conditions. The release is controlled to release the drug in an effective amount over an extended period of time. The system may then be eliminated, reabsorbed, excreted, or some combination thereof. In certain embodiments, the system remains within the bladder and releases the drug over a predetermined period of time, such as two weeks, three weeks, four weeks, one month, two months, three months, or more.
전개된 시스템은 원하는 미리 결정된 기간에 걸쳐 원하는 양의 약물을 방출한다. 실시 형태에서, 시스템은 연장된 기간에 걸쳐, 예컨대 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 또는 20, 25, 30, 45, 60, 또는 90일, 6개월, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 원하는 약물 용량을 전달할 수 있다. 약물의 전달 속도 및 투여량은 전달되는 약물 및 치료되는 질병 또는 질환에 따라 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 본질적으로 0차이다.The deployed system releases a desired amount of drug over a desired predetermined period of time. In embodiments, the system can deliver the desired drug dose over an extended period of time, such as 12 hours, 24 hours, 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, 10 days, 14 days, or 20, 25, 30, 45, 60, or 90 days, 6 months, or more. The rate of drug delivery and dosage can be selected depending on the drug being delivered and the disease or condition being treated. In one embodiment, the rate of drug release from the drug delivery system is zero order over at least 36 hours. In one embodiment, the rate of drug release from the drug delivery system is essentially zero order over at least 7 days, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, or more.
후속으로, 시스템은 신체로부터 회수될 수 있으며, 이는, 이를 테면 시스템이 비-생침식성이거나 달리 제거될 필요가 있는 경우에 그러하다. 이러한 목적을 위한 회수 시스템은 당업계에 알려져 있거나, 특별히 생성될 수 있다. 또한, 시스템은 완전 또는 부분 생분해성, 재흡수성, 또는 생분해성일 수 있으며, 이로써 전체 시스템이 재흡수되거나 시스템이, 예를 들어 배뇨 동안 방광으로부터의 탈출에 대해 충분히 분해되기 때문에 회수가 불필요하다. 상기 시스템은 약물의 일부, 또는 바람직하게는 약물의 대부분 또는 전부가 방출될 때까지 회수되거나 재흡수되지 않을 수 있다. 필요하다면, 회수와 동일한 절차 동안 또는 추후에, 새로운 약물-로딩된 시스템이 후속으로 구현될 수 있다.Subsequently, the system may be withdrawn from the body, such as if the system is non-bioerodible or otherwise requires removal. Retrieval systems for this purpose are known in the art or may be specially designed. Furthermore, the system may be fully or partially biodegradable, resorbable, or biodegradable, such that the entire system is resorbed or the system degrades sufficiently to permit prolapse from the bladder, for example, during urination, eliminating the need for retrieval. The system may not be withdrawn or reabsorbed until some, or preferably most, or all, of the drug has been released. If desired, a new drug-loaded system may be subsequently implemented during or at a later time during the retrieval procedure.
약물 전달 시스템의 제조 방법Method for manufacturing a drug delivery system
본 명세서에 기재된 시스템은 일반적으로 공압출 또는 3D-인쇄 공정을 사용하여 시스템의 세장형 탄성 하우징을 형성하고; 약물 저장소 루멘에 적합한 양의 약물(예를 들어, 적합한 수의 약물 정제)을 로딩하고; 관형 하우징의 단부를 폐쇄함으로써 형성된다.The system described herein is generally formed by forming an elongated elastic housing of the system using a coextrusion or 3D-printing process; loading a suitable amount of drug (e.g., a suitable number of drug tablets) into the drug reservoir lumen; and closing the end of the tubular housing.
일부 실시 형태에서, 관형 벽 구조물은 구조물을 통해 또는 이를 따라 연장되는 유지 루멘을 포함할 수 있다. 유지 루멘에는 선택적으로 탄성 유지 프레임, 예컨대 니티놀 와이어 또는 다른 초탄성 와이어가 로딩되고, 이어서 프레임을 루멘 내부에 유지하도록 밀봉될 수 있고/있거나, 선택적으로, 가스(예를 들어, 공기)로 충전되고, 시스템의 약물 로딩 전에 또는 그에 후속하여 그의 단부에서 밀봉될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 유지 루멘은 시스템의 약물 로딩 전에 고 듀로미터 실리콘으로 충전될 수 있으며, 이이서 이는 코일형 방광 유지 형상으로 관형 벽 구조물을 바이어스하는 데 효과적인 고체 탄성 형태로 경화된다.In some embodiments, the tubular wall structure may include a retention lumen extending through or along the structure. The retention lumen may optionally be loaded with an elastic retention frame, such as nitinol wire or other superelastic wire, and then sealed to retain the frame within the lumen, and/or may optionally be filled with gas (e.g., air) and sealed at its ends prior to or subsequent to drug loading of the system. In other embodiments, the retention lumen may be filled with high durometer silicone prior to drug loading of the system, which is then cured into a solid elastic form effective to bias the tubular wall structure into a coiled bladder retention configuration.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 비코일형 형상으로 탄성적으로 변형가능한 코일형 유지 형상을 갖도록 관형 구조물을 열적으로 형상을 고정시키는 단계를 포함한다. 그러한 실시 형태에서, 유지 루멘 및 프레임이 반드시 필요한 것은 아닐 수 있다.In another embodiment, the method comprises the step of thermally reshaping the tubular structure to have a coiled retaining shape that is elastically deformable into a non-coiled shape. In such an embodiment, a retaining lumen and frame may not necessarily be required.
약물 전달 시스템을 제조하는 방법의 일부 단계들 또는 하위단계들은 다른 순서로 또는 동시에 수행될 수 있다.Some steps or substeps of the method of manufacturing a drug delivery system may be performed in a different order or simultaneously.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있다.The present invention may be further understood by reference to the following non-limiting examples.
실시 형태Implementation form
1. 고체 약제학적 조성물로서,1. As a solid pharmaceutical composition,
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및(a) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of at least 45% by weight of the solid pharmaceutical composition; and
(b) 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물.(b) A solid pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutical excipient.
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 습윤제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물.2. In embodiment 1, the solid pharmaceutical composition comprises or is selected from a solubilizer, a binder, a diluent (filler), a wetting agent, a disintegrant, a glidant, a lubricant, a formaldehyde scavenger, or any combination thereof.
3. 실시 형태 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물.3. In embodiment 1, a solid pharmaceutical composition wherein the at least one pharmaceutical excipient comprises or is selected from a solubilizer, a binder, a diluent (filler), a glidant, a lubricant, a formaldehyde scavenger, or any combination thereof.
4. 고체 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,4. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition,
(a)(a)
(i) 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및(i) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine); and
(ii) 적어도 하나의 과립내(intragranular) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계;(ii) preparing an intragranular solid composition comprising or consisting essentially of at least one intragranular pharmaceutical excipient;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외(extragranular) 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및(b) forming a blend by combining the intragranular solid composition with at least one extragranular pharmaceutical excipient; and
(c) 상기 블렌드를 타정(tableting)하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.(c) a process for preparing a solid pharmaceutical composition, comprising the step of tableting the blend to form the solid pharmaceutical composition, wherein the erdafitinib free base is present in a concentration of at least 45% by weight of the solid pharmaceutical composition.
5. 실시 형태 4에 있어서, 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.5. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 4, wherein at least one intragranular pharmaceutical excipient and at least one extragranular pharmaceutical excipient comprise or are selected from at least one common (mutually existing) pharmaceutical excipient.
6. 실시 형태 4에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립내 부형제와 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하지 않는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.6. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 4, wherein the at least one intragranular excipient and the at least one extragranular pharmaceutical excipient do not contain a common (mutually existing) pharmaceutical excipient.
7. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.7. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 4 to 6, wherein the solid composition within the granules is manufactured by a roller compaction process.
8. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.8. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 4 to 6, wherein the solid composition within the granules is manufactured by a fluidized bed granulation process.
9. 실시 형태 4 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.9. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 4 to 8, wherein the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises microcrystalline cellulose and a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, in particular in a weight ratio of 50:50.
10. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서,10. In any one of Embodiments 4 to 6,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 및 제1 양의 윤활제를 포함하고;(a) the intragranular solid composition comprises a solubilizer, at least one binder, and a first amount of lubricant;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 희석제, 활택제, 및 제2 양의 윤활제를 포함하고;(b) the extragranular pharmaceutical excipients comprise a diluent, a lubricant, and a second amount of lubricant;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.(c) A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the solid composition within the granules is manufactured by a roller compaction process.
11. 실시 형태 10에 있어서,11. In embodiment 10,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이고;The solubilizing agent is hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
상기 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합이고;The above binder is a combination of microcrystalline cellulose and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고;The above lubricant is magnesium stearate;
상기 희석제는 무수 이염기성 인산칼슘이고; 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the diluent is anhydrous dibasic calcium phosphate; and the lubricant is colloidal silicon dioxide.
12. 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 있어서,12. In embodiment 4 or embodiment 5,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 희석제, 및 붕해제를 포함하고;(a) the intragranular solid composition comprises a solubilizer, a diluent, and a disintegrant;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 윤활제를 포함하고;(b) the extragranular pharmaceutical excipient comprises at least one binder and a lubricant;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.(c) A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the solid composition within the granules is manufactured by a fluidized bed granulation process.
13. 실시 형태 12에 있어서,13. In embodiment 12,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하거나 이로부터 선택되고;The solubilizing agent comprises or is selected from hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되고;The diluent comprises or is selected from microcrystalline cellulose;
상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되고;The disintegrant comprises or is selected from hydroxypropyl methylcellulose;
상기 적어도 하나의 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되고;wherein said at least one binder comprises or is selected from a combination of microcrystalline cellulose and a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the lubricant comprises or is selected from magnesium stearate.
14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.14. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 13, wherein the erdafitinib free base is present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of 45% to 55% by weight, 47% to 53% by weight, or about 50% by weight.
15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하고, 상기 적어도 하나의 과립외 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50의 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.15. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 13, wherein the erdafitinib free base is present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of 45% to 55% by weight, 47% to 53% by weight, or about 50% by weight, and wherein the at least one extragranular excipient comprises microcrystalline cellulose and a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, particularly in a weight ratio of 50:50.
16. 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 포름알데하이드 포착제를 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.16. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the solid pharmaceutical composition further comprises a formaldehyde scavenger in any one of embodiments 1 to 15.
17. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 아미노산, 아미노당, 알파-(α-)아민 화합물, 이들의 접합체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.17. In embodiment 16, the formaldehyde scavenger comprises or is selected from an amino acid, an amino sugar, an alpha-(α-)amine compound, a conjugate thereof, or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for producing a solid pharmaceutical composition.
18. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.18. In embodiment 16, the formaldehyde scavenger comprises or is selected from meglumine, glycine, alanine, serine, threonine, cysteine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, ornithine, taurine, histidine, aspartame, proline, tryptophan, citrulline, pyrrolysine, asparagine, glutamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, a conjugate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition.
19. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.19. In embodiment 16, the formaldehyde scavenger is meglumine, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
20. 실시 형태 16 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.20. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the formaldehyde scavenger is present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 0.01 wt% to 5 wt%, from 0.05 wt% to 3 wt%, from 0.1 wt% to 2 wt%, from 0.5 wt% to 1.5 wt%, or about 1 wt% in any one of embodiments 16 to 19.
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 하기 화학식을 갖는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:21. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the solid pharmaceutical composition further comprises a compound having the following chemical formula, a salt thereof, a solvate thereof, or a combination thereof in any one of embodiments 1 to 20:
..
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 가용화제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.22. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 21, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises a solubilizer.
23. 실시 형태 22에 있어서, 상기 가용화제는 (a) 사이클릭 올리고당, (b) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 아세틸-, 또는 석시노일- 모이어티 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, 또는 (c) 이의 염을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.23. In embodiment 22, the solubilizing agent comprises or is selected from (a) a cyclic oligosaccharide, (b) cellulose functionalized with a methoxy-, 2-hydroxypropoxy-, acetyl-, or succinoyl- moiety or a combination thereof, or (c) a salt thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition.
24. 실시 형태 22에 있어서, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.24. In embodiment 22, the solubilizing agent comprises or is selected from hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin, sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin sodium salt, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose E5 (HPMC-E5), or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition.
25. 실시 형태 22에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 가용화제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.25. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 22, wherein the at least one pharmaceutical excipient or the at least one intragranular pharmaceutical excipient comprises a solubilizer comprising hydroxypropyl-beta-cyclodextrin.
26. 실시 형태 22 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 가용화제의 총 농도는 1 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 약 10 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.26. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 22 to 25, wherein the total concentration of the solubilizer in the solid pharmaceutical composition is from 1 wt% to 20 wt%, from 5 wt% to 15 wt%, from 7 wt% to 12 wt%, or about 10 wt%.
27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.27. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 26, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises at least one binder.
28. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 수용성 중합체 결합제, 약간 수용성인 중합체 결합제, 수불용성 중합체 결합제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.28. In embodiment 27, the solid pharmaceutical composition or the process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the at least one binder comprises or is independently selected from a water-soluble polymer binder, a slightly water-soluble polymer binder, a water-insoluble polymer binder, or any combination thereof.
29. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.29. In embodiment 27, the solid pharmaceutical composition or the process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the at least one binder comprises or is independently selected from polyvinylpyrrolidone (PVP), poly(vinyl acetate) (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyethylene oxide (PEO), polypropylene oxide (PPO), ethylene glycol-propylene glycol copolymer, poloxamer, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, or a combination thereof.
30. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 규화 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.30. In embodiment 27, the solid pharmaceutical composition or the process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the at least one binder comprises or is selected from vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, silicified microcrystalline cellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), or any combination thereof.
31. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 미세결정질 셀룰로스인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.31. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 27, wherein the at least one binder comprises or is microcrystalline cellulose.
32. 실시 형태 29 또는 실시 형태 30에 있어서, 상기 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 분자량(Mw) 범위가 45,000 g/mol 내지 70,000 g/mol인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.32. A solid pharmaceutical composition or a process for producing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 29 or embodiment 30, wherein the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer has a molecular weight (Mw) in the range of 45,000 g/mol to 70,000 g/mol.
33. 실시 형태 27 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 또는 14 중량% 내지 19 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.33. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27 to 32, wherein the total concentration of the at least one binder in the solid pharmaceutical composition is from 5 wt% to 30 wt%, from 10 wt% to 25 wt%, from 12 wt% to 22 wt%, or from 14 wt% to 19 wt%.
34. 실시 형태 27 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 추가로 포함하고, 상기 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 4 중량% 내지 12 중량%, 6 중량% 내지 10 중량%, 또는 7 중량% 내지 8 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.34. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein in any one of embodiments 27 to 33, the at least one binder comprises or additionally comprises a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, wherein the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 4 wt% to 12 wt%, from 6 wt% to 10 wt%, or from 7 wt% to 8 wt%.
35. 실시 형태 27 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 (a) 5 중량% 내지 20 중량%, 6 중량% 내지 15 중량%, 또는 7 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는 미세결정질 셀룰로스; (b) 3 중량% 내지 18 중량%, 4 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 모두의 조합을 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.35. A solid pharmaceutical composition or a process for making a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27 to 34, wherein the at least one binder comprises or further comprises (a) microcrystalline cellulose present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 5 wt% to 20 wt%, from 6 wt% to 15 wt%, or from 7 wt% to 12 wt%; (b) silicified microcrystalline cellulose present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 3 wt% to 18 wt%, from 4 wt% to 15 wt%, or from 5 wt% to 12 wt%; or (c) a combination of both (a) and (b).
36. 실시 형태 1 내지 실시 형태 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 습윤제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.36. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 35, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a wetting agent.
37. 실시 형태 36에 있어서, 상기 습윤제는 음이온성 계면활성제를 포함하거나 음이온성 계면활성제인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.37. In embodiment 36, the wetting agent comprises or is an anionic surfactant, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
38. 실시 형태 36에 있어서, 상기 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.38. In embodiment 36, the wetting agent comprises or is independently selected from sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, polysorbate 80, docusate sodium, or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
39. 실시 형태 36 내지 실시 형태 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.39. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the total concentration of the wetting agent in the solid pharmaceutical composition is from 0.01 wt% to 2.5 wt%, from 0.05 wt% to 1.0 wt%, or from 0.1 wt% to 0.5 wt%, in any one of embodiments 36 to 38.
40. 실시 형태 1 내지 실시 형태 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 붕해제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.40. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 39, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a disintegrant.
41. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 작용화된 다당류 또는 가교결합된 중합체를 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.41. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the disintegrant comprises or is independently selected from a functionalized polysaccharide or a cross-linked polymer in embodiment 40.
42. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 (a) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 또는 카르복시메톡시- 모이어티, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, (b) 카르복시메틸화 전분, 또는 (c) 가교결합된 중합체를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.42. In embodiment 40, the disintegrant comprises or is selected from (a) cellulose functionalized with a methoxy-, 2-hydroxypropoxy-, or carboxymethoxy- moiety, a salt thereof, or a combination thereof, (b) carboxymethylated starch, or (c) a cross-linked polymer.
43. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.43. In embodiment 40, the disintegrant comprises or is independently selected from hydroxypropyl methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose sodium (cross-linked sodium carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate, or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition.
44. 실시 형태 40 내지 실시 형태 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.44. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 40 to 43, wherein the total concentration of the disintegrant in the solid pharmaceutical composition is from 0.1 wt% to 3 wt%, from 0.5 wt% to 2.5 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%.
45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 희석제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.45. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 44, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a diluent.
46. 실시 형태 45에 있어서, 상기 희석제는 당, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 당 알코올, 인산수소염, 인산이수소염, 카르보네이트 염, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.46. In embodiment 45, the diluent comprises or is selected from sugar, starch, microcrystalline cellulose, sugar alcohol, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, carbonate salt, or a combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for producing a solid pharmaceutical composition.
47. 실시 형태 45에 있어서, 상기 희석제는 락토스(락토스 1수화물), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.47. In embodiment 45, the diluent comprises or is selected from lactose (lactose monohydrate), dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, calcium carbonate, sucrose, or any combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
48. 실시 형태 45 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 희석제의 총 농도는 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.48. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein the total concentration of the diluent in the solid pharmaceutical composition is from 12 wt% to 30 wt%, from 15 wt% to 25 wt%, or from 18 wt% to 22 wt%, in any one of embodiments 45 to 47.
49. 실시 형태 47에 있어서, 상기 희석제는 18 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.49. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the diluent comprises or is selected from anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of 18 wt% to 20 wt% in embodiment 47.
50. 실시 형태 47에 있어서, 상기 희석제는 20 중량% 내지 22 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.50. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the diluent comprises or is selected from microcrystalline cellulose present in a concentration of 20 wt% to 22 wt% in embodiment 47.
51. 실시 형태 1 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 활택제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.51. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 50, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a lubricant.
52. 실시 형태 51에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.52. In embodiment 51, the solid pharmaceutical composition or the process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the lubricant comprises or is selected from colloidal silicon dioxide, colloidal anhydrous silicon dioxide, talc, or any combination thereof.
53. 실시 형태 51에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하거나 콜로이드성 이산화규소인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.53. In embodiment 51, the solid pharmaceutical composition or the process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the lubricant comprises or is colloidal silicon dioxide.
54. 실시 형태 51 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.54. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 51 to 53, wherein the total concentration of the lubricant in the solid pharmaceutical composition is from 0.01 wt% to 5 wt%, from 0.05 wt% to 3 wt%, from 0.1 wt% to 1 wt%, or about 0.5 wt%.
55. 실시 형태 1 내지 실시 형태 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 윤활제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.55. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1 to 54, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a lubricant.
56. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 활석, 글리세라이드 에스테르, 금속 규산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.56. In embodiment 55, the solid pharmaceutical composition or the process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the lubricant comprises or is selected from a fatty acid, a fatty acid salt, a fatty acid ester, a talc, a glyceride ester, a metal silicate, or any combination thereof.
57. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.57. In embodiment 55, the lubricant comprises or is selected from magnesium stearate, stearic acid, magnesium silicate, aluminum silicate, isopropyl myristate, sodium oleate, sodium stearoyl lactate, sodium stearoyl fumarate, titanium dioxide, or a combination thereof, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
58. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 마그네슘 스테아레이트인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.58. In embodiment 55, the lubricant comprises or is magnesium stearate, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
59. 실시 형태 55지 실시 형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.59. A solid pharmaceutical composition or a process for preparing a solid pharmaceutical composition, wherein in any one of embodiments 55 to 58, the total concentration of the lubricant in the solid pharmaceutical composition is from 0.05 wt% to 5 wt%, from 0.1 wt% to 3 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%.
60. 실시 형태 1 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 미니정제인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.60. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the solid pharmaceutical composition is a minitablet in any one of embodiments 1 to 59.
61. 실시 형태 60에 있어서, 상기 미니정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.61. In embodiment 60, the mini tablet is a solid cylindrical shape having a cylindrical axis, a cylindrical side surface, a circular end surface perpendicular to the cylindrical axis, a diameter crossing the circular end surface, and a length along the cylindrical side surface, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition.
62. 실시 형태 61에 있어서, 상기 미니정제의 길이는 상기 미니정제의 직경을 초과하여 상기 미니정제에 1:1 초과의 종횡비(길이:직경)를 제공하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.62. In embodiment 61, a solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the length of the mini-tablet exceeds the diameter of the mini-tablet, thereby providing the mini-tablet with an aspect ratio (length:diameter) of greater than 1:1.
63. 실시 형태 61 또는 실시 형태 62에 있어서, 상기 미니정제는 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.63. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition according to embodiment 61 or embodiment 62, wherein the mini-tablet has a diameter of 1.0 mm to 3.2 mm, or 1.5 mm to 3.1 mm.
64. 실시 형태 61 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 미니정제는 길이가 1.7 mm 내지 4.8 mm, 또는 2.0 mm 내지 4.5 mm인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.64. A solid pharmaceutical composition or a process for manufacturing a solid pharmaceutical composition, wherein the mini-tablet has a length of 1.7 mm to 4.8 mm, or 2.0 mm to 4.5 mm, in any one of embodiments 61 to 63.
65. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:65. A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(c) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘;(e) anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of 19 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 8 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 8 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(g) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(h) magnesium stearate present in a concentration of 1.50 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c) 메글루민;(c) meglumine;
(d) 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose;
(e) 무수 이염기성 인산칼슘;(e) anhydrous dibasic calcium phosphate;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(g) 콜로이드성 이산화규소; 및(g) colloidal silicon dioxide; and
(h) 마그네슘 스테아레이트.(h) Magnesium stearate.
66. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:66. A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(c) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 24.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose present in a concentration of 24.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 6.0 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 6.0 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(g) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 2.0 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(h) magnesium stearate present in a concentration of 2.0 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c) 메글루민;(c) meglumine;
(d) 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) Silicified microcrystalline cellulose;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(g) 콜로이드성 이산화규소; 및(g) colloidal silicon dioxide; and
(h) 마그네슘 스테아레이트.(h) Magnesium stearate.
67. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:67. A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(c) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;(d) hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 21.0 중량%의 농도로 존재하는 만니톨;(e) mannitol present in a concentration of 21.0 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트;(f) sodium lauryl sulfate present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(g) microcrystalline cellulose present in a concentration of 7.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(h) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(i) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(j) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(j) magnesium stearate present in a concentration of 1.50 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c) 메글루민;(c) meglumine;
(d) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;(d) hydroxypropyl methylcellulose;
(e) 만니톨;(e) mannitol;
(f) 소듐 라우릴 설페이트;(f) sodium lauryl sulfate;
(g) 미세결정질 셀룰로스;(g) microcrystalline cellulose;
(h) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(h) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(i) 콜로이드성 이산화규소; 및(i) colloidal silicon dioxide; and
(j) 마그네슘 스테아레이트.(j) Magnesium stearate.
68. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:68. A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(c) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose present in a concentration of 17.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 10.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;(g) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;(h) hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(i) magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:A solid pharmaceutical composition consisting essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c) 메글루민;(c) meglumine;
(d) 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) Silicified microcrystalline cellulose;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(g) 콜로이드성 이산화규소;(g) colloidal silicon dioxide;
(h) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및(h) hydroxypropyl methylcellulose; and
(i) 마그네슘 스테아레이트.(i) Magnesium stearate.
69. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:69. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition comprising the following steps:
(a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은(a) A step of preparing a granular solid composition by a roller compaction process, wherein the granular solid composition comprises:
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(i) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(iii) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(iv) microcrystalline cellulose present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(v)상기 고체 약제학적 조성물의 8 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; 및(v) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 8 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(vi)상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;(vi) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 0.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은(b) a step of forming a blend by combining the intragranular solid composition with extragranular components, wherein the extragranular components are
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘;(i) anhydrous dibasic calcium phosphate present in a concentration of 19 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(ii) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및(iii) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 0.75 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.(c) a step of compressing the above blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of mini-tablets.
70. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:70. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition comprising the following steps:
(a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은(a) A step of preparing a granular solid composition by a roller compaction process, wherein the granular solid composition comprises:
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(i) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(iii) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 24.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(iv) microcrystalline cellulose present in a concentration of 24.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(v)상기 고체 약제학적 조성물의 0.2 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(v) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.2 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(vi)상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;(vi) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 0.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은(b) a step of forming a blend by combining the intragranular solid composition with extragranular components, wherein the extragranular components are
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(i) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 6.0 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(ii) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 6.0 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 0.3 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(iii) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.3 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 1.25 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및(iv) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 1.25 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.(c) a step of compressing the above blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of mini-tablets.
71. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:71. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition comprising the following steps:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은(a) A step of preparing an intragranular solid composition by a fluidized bed granulation process, wherein the intragranular solid composition comprises:
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(i) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(iii) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 21 중량%의 농도로 존재하는 만니톨;(iv) mannitol present in a concentration of 21 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(v)상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트; 및(v) sodium lauryl sulfate present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(vi)상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;(vi) said step consisting essentially of hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of said solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은(b) a step of forming a blend by combining the intragranular solid composition with extragranular components, wherein the extragranular components are
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(i) microcrystalline cellulose present in a concentration of 7.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(ii) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(iii) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및(iv) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 1.50 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.(c) a step of compressing the above blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of mini-tablets.
72. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:72. A process for manufacturing a solid pharmaceutical composition comprising the following steps:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은(a) A step of preparing an intragranular solid composition by a fluidized bed granulation process, wherein the intragranular solid composition comprises:
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(i) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(ii) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(iii) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및(iv) microcrystalline cellulose present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(v)상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;(v) said step consisting essentially of hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of said solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은(b) a step of forming a blend by combining the intragranular solid composition with extragranular components, wherein the extragranular components are
(i)상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및(i) microcrystalline cellulose present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(ii)상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(ii) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iii)상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(iii) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 10.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및(iv) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(iv)상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및(iv) the step consisting essentially of magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; and
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.(c) a step of compressing the above blend into the form of a solid pharmaceutical composition in the form of mini-tablets.
73. 약물 전달 시스템으로서,73. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising a drug, wherein the drug formulation is disposed within the closed drug storage lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내(in vivo)에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to the drug and the second wall structure is permeable to the drug, such that the drug is releasablein vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure.
74. 약물 전달 시스템으로서,74. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the first material comprises an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising a drug, wherein the drug formulation is disposed within the closed drug storage lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to the drug and the second wall structure is permeable to the drug, such that the drug is released in vivo by diffusion through the second wall structure.
75. 실시 형태 73 또는 실시 형태 74에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하는, 약물 전달 시스템.75. A drug delivery system according to embodiment 73 or embodiment 74, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube.
76. 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 적어도 36시간에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 시스템.76. A system according to any one of embodiments 73 to 75, wherein the system is configured to release a therapeutically effective amount of the drug at a substantially zero-order release rate over at least 36 hours.
77. 실시 형태 73 내지 실시 형태 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 2일 내지 6개월의 기간에 걸쳐 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 시스템.77. A system according to any one of embodiments 73 to 76, wherein the system is configured to release the drug over a period of from 2 days to 6 months.
78. 실시 형태 73 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 15도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.78. A system according to any one of embodiments 73 to 77, wherein the two interface edges are arranged at an arc angle of 15 degrees to 270 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
79. 실시 형태 73 내지 실시 형태 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물은 에르다피티닙을 포함하며, 특히 에르다피티닙인, 시스템.79. A system according to any one of embodiments 73 to 78, wherein the drug comprises erdafitinib, and in particular is erdafitinib.
80. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.80. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 1 mg/day to 10 mg/day.
81. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일 내지 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.81. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 1 mg/day to 2 mg/day.
82. 실시 형태 81에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 45도 내지 90도의 원호각에 배치되는, 시스템.82. In embodiment 81, the two interface edges are arranged at an arc angle of 45 degrees to 90 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
83. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일 내지 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.83. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day to 6 mg/day.
84. 실시 형태 83에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 150도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.84. In embodiment 83, the two interface edges are arranged at an arc angle of 150 to 270 degrees of the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
85. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.85. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 1 mg/day.
86. 실시 형태 85에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 45도의 원호각에 배치되는, 시스템.86. In embodiment 85, the two interface edges are arranged at an arc angle of about 45 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
87. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.87. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day.
88. 실시 형태 87에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되는, 시스템.88. In embodiment 87, the two interface edges are arranged at an arc angle of about 90 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
89. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.89. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day.
90. 실시 형태 89에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 시스템.90. In embodiment 89, the two interface edges are arranged at an arc angle of about 180 degrees around the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
91. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.91. In embodiment 79, the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 6 mg/day.
92. 실시 형태 91에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 210도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.92. In embodiment 91, the two interface edges are arranged at an arc angle of 210 to 270 degrees around the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
93. 실시 형태 79 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 500 mg의 상기 에르다피티닙을 포함하는, 시스템.93. A system according to any one of embodiments 79 to 92, wherein the system comprises 500 mg of erdafitinib.
94. 실시 형태 73 내지 실시 형태 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 시스템.94. A system according to any one of embodiments 73 to 93, wherein the release profile of the drug is substantially independent of pH over a range of pH 5 to 7.
95. 실시 형태 73 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성하는, 시스템.95. A system according to any one of embodiments 73 to 94, wherein the second wall structure constitutes less than 50% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
96. 실시 형태 73 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성하는, 시스템.96. A system according to any one of embodiments 73 to 94, wherein the second wall structure constitutes less than 25% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
97. 실시 형태 73 내지 실시 형태 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브는 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는, 시스템.97. A system according to any one of embodiments 73 to 96, wherein the tube has a substantially constant thickness throughout its circumference.
98. 실시 형태 73 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브의 단부들을 밀봉하는 한 쌍의 단부 플러그 및/또는 접착 재료를 추가로 포함하는, 시스템.98. A system according to any one of embodiments 73 to 97, further comprising a pair of end plugs and/or an adhesive material for sealing the ends of the tube.
99. 실시 형태 73 내지 실시 형태 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 일체로 형성되는, 시스템.99. A system according to any one of embodiments 73 to 98, wherein the first wall structure and the second wall structure are formed integrally.
100. 실시 형태 99에 있어서, 상기 튜브는 압출 공정으로 형성되는, 시스템.100. In embodiment 99, the tube is formed by an extrusion process.
101. 실시 형태 73 내지 실시 형태 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 환자의 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 전개 형상(relatively straightened deployment shape)과 상기 시스템을 상기 방광 내에 유지하기에 적합한 유지 형상(retention shape) 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 시스템.101. In any one of embodiments 73 to 100, the system is elastically deformable between a relatively straightened deployment shape suitable for insertion into a bladder of a patient through the urethra of the patient and a retention shape suitable for retaining the system within the bladder.
102. 실시 형태 73 내지 실시 형태 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 시스템.102. A system according to any one of embodiments 73 to 101, wherein the system is elastically deformable and includes an overlapping curl formed by the tube, the tube having two opposite free ends that are oriented away from each other when the system is in a low-profile deployed configuration and are oriented toward each other when the system is in a relatively expanded, maintained configuration.
103. 실시 형태 73 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 쌍란형(bi-oval) 유지 형상을 가지며, 상기 튜브는 상기 쌍란형 유지 형상의 외부 경계 안에 놓인 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 갖는, 시스템.103. A system according to any one of embodiments 73 to 102, wherein the system is elastically deformable and has a bi-oval retaining shape, and the tube has two opposite free ends located within the outer boundary of the bi-oval retaining shape.
104. 실시 형태 73 내지 실시 형태 103 중 어느 하나에 있어서, 유지 프레임 루멘을 추가로 포함하는, 시스템.104. A system according to any one of embodiments 73 to 103, further comprising a retaining frame lumen.
105. 실시 형태 104에 있어서, 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치된 니티놀 와이어를 추가로 포함하는, 시스템.105. A system according to embodiment 104, further comprising a nitinol wire disposed within the retaining frame lumen.
106. 실시 형태 73 내지 실시 형태 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 듀로미터 값(Shore durometer value)이 70A 내지 80A인, 시스템.106. A system according to any one of embodiments 73 to 105, wherein the first material has a Shore durometer value of 70 A to 80 A.
107. 실시 형태 73 내지 실시 형태 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 재료는 쇼어 듀로미터 값이 70A 내지 75A인, 시스템.107. A system according to any one of embodiments 73 to 106, wherein the second material has a Shore Durometer value of 70 A to 75 A.
108. 실시 형태 73 내지 실시 형태 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 시스템.108. A system according to any one of embodiments 73 to 107, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68.
109. 실시 형태 73 내지 실시 형태 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 약물 루멘 내에 직렬로 배열된 복수의 미니정제들의 형태인, 시스템.109. A system according to any one of embodiments 73 to 108, wherein the drug formulation is in the form of a plurality of mini-tablets arranged in series within the drug lumen.
110. 실시 형태 109에 있어서, 상기 복수의 미니정제들은 실시 형태 60 내지 실시 형태 64 중 어느 하나의 미니정제를 포함하는, 시스템.110. In embodiment 109, the system wherein the plurality of mini-tablets comprise a mini-tablet of any one of embodiments 60 to 64.
111. 약물 전달 시스템으로서,111. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib, wherein the drug formulation is disposed within the drug reservoir lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure.
112. 실시 형태 111에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 시스템.112. In embodiment 111, the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to form a tube together, wherein (i) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (iii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 6 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of 240 degrees.
113. 약물 전달 시스템으로서,113. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first material comprises an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib, wherein the drug formulation is disposed within the closed drug reservoir lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second wall structure.
114. 실시 형태 113에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 시스템.114. In embodiment 113, the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to form a tube together, and (i) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
115. 실시 형태 111 내지 실시 형태 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 시스템.115. A system according to any one of embodiments 111 to 114, wherein the system is elastically deformable and includes an overlapping curl formed by the tube, the tube having two opposite free ends that are oriented away from each other when the system is in a low-profile deployed configuration and are oriented toward each other when the system is in a relatively expanded, maintained configuration.
116. 실시 형태 111 내지 실시 형태 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 시스템.116. A system according to any one of embodiments 111 to 115, wherein the release profile of erdafitinib is substantially independent of pH over a range of pH 5 to 7.
117. 약물 전달 시스템으로서,117. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,A drug formulation disposed within the closed drug reservoir lumen, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition of any one of Embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,Wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure,
상기 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,The system is configured to release a therapeutically effective amount of erdafitinib at a substantially zero-order release rate over at least three days,
(i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system, wherein (i) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (iii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 6 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of 240 degrees.
118. 약물 전달 시스템으로서,118. As a drug delivery system,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube, wherein the first material comprises an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,A drug formulation disposed within the closed drug reservoir lumen, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition of any one of Embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second wall structure;
상기 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,The system is configured to release a therapeutically effective amount of erdafitinib at a substantially zero-order release rate over at least 3 days,
(i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.(i) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
119. 방광암의 치료 방법으로서,119. As a treatment method for bladder cancer,
이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.A method comprising the step of locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat bladder cancer.
120. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 근육 침습성 방광암인, 방법.120. In embodiment 119, the bladder cancer is muscle-invasive bladder cancer.
121. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 근육 비침습성 방광암인, 방법.121. In embodiment 119, the bladder cancer is a non-muscle invasive bladder cancer.
122. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브인, 방법.122. In embodiment 119, the bladder cancer is Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-naive.
123. 실시 형태 119 내지 실시 형태 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물의 형태인, 방법.123. A method according to any one of embodiments 119 to 122, wherein the erdafitinib is in the form of a solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68.
124. 에르다피티닙의 방광내 투여 방법으로서,124. A method of intravesical administration of erdafitinib,
실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는 시스템을 환자의 방광 내로 전개하는 단계; 및Deploying into the bladder of a patient a system comprising a solid pharmaceutical composition of any one of Embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68; and
상기 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.A method comprising the step of releasing said erdafitinib from said system.
125. 실시 형태 124에 있어서, 상기 방광내 시스템은 실시 형태 73 내지 실시 형태 118 중 어느 하나의 약물 전달 시스템이고, 상기 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계는 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산을 통해 상기 약물 저장소 루멘으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.125. In embodiment 124, the intravesical system is a drug delivery system of any one of embodiments 73 to 118, and wherein releasing the erdafitinib from the system comprises releasing the erdafitinib from the drug reservoir lumen via diffusion through the second wall structure.
126. 실시 형태 124 또는 실시 형태 125에 있어서, 상기 시스템은 저-프로파일 전개 형상으로 탄성적으로 변형되고, 상기 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입되고, 이어서 상기 방광 내에서 상대적으로 확장된 유지 형상을 나타내는, 방법.126. The method of embodiment 124 or embodiment 125, wherein the system is elastically deformed into a low-profile deployable shape, inserted into the bladder of the patient through the urethra, and then assumes a relatively expanded, retained shape within the bladder.
127. 약물 전달 시스템으로서,127. As a drug delivery system,
방광내 전개를 위해 구성된 장치; 및A device configured for intravesical deployment; and
상기 장치 내에 배치되고 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib and disposed within the device,
상기 시스템은 상기 약물 전달 시스템의 방광내 전개 후에 상기 장치로부터 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.A drug delivery system, wherein the system is configured to release the erdafitinib from the device after intravesical deployment of the drug delivery system.
128. 실시 형태 127에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 에르다피티닙을 포함하는 복수의 정제들을 포함하는, 약물 전달 시스템.128. A drug delivery system according to embodiment 127, wherein the drug formulation comprises a plurality of tablets comprising the erdafitinib.
129. 실시 형태 128에 있어서, 상기 정제는 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.129. A drug delivery system according to embodiment 128, wherein the tablet comprises a solid pharmaceutical composition of any one of embodiments 1, 2, 3, and 14 to 68.
130. 실시 형태 127 내지 실시 형태 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 상기 장치의 약물 투과성 부분을 통한 확산에 의해 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.130. A drug delivery system according to any one of embodiments 127 to 129, wherein the system is configured to release the erdafitinib by diffusion through the drug permeable portion of the device.
131. 실시 형태 127 내지 실시 형태 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.131. A drug delivery system according to any one of embodiments 127 to 130, wherein the system is configured to release the erdafitinib at a release rate of from about 1 mg/day to about 6 mg/day, such as from 2 to 4 mg/day.
132. 암 환자에서 근육 비침습성 방광암(NMIBC) 또는 근육 침습성 방광암(MIBC)을 치료하는 방법으로서,132. A method for treating non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) or muscle-invasive bladder cancer (MIBC) in a cancer patient,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.A method comprising the step of locally delivering a therapeutically effective amount of erdafitinib into the bladder of said patient.
133. 실시 형태 132에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.133. The method of embodiment 132, wherein the step of locally delivering erdafitinib comprises releasing erdafitinib from the intravesical system at a release rate of about 1 mg/day to about 6 mg/day, such as 2 to 4 mg/day.
134. 실시 형태 133에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.134. The method of embodiment 133, wherein the intravesical system remains in the bladder of the patient for up to 90 days and is then optionally replaced with another erdafitinib-releasing intravesical system.
135. 암 환자에서 (i) 방광의 재발성, 근육 비침습성 또는 근육 침습성 요로상피 암종, (ii) 방광의 고위험 또는 중간 위험의 유두상 요로상피 암종, 또는 (iii) 병기 cT2-T3a의 방광의 근육 침습성 요로상피 암종을 치료하는 방법으로서,135. A method for treating (i) recurrent, non-muscle-invasive or muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, (ii) high-risk or intermediate-risk papillary urothelial carcinoma of the bladder, or (iii) stage cT2-T3a muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder in a cancer patient,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.A method comprising the step of locally delivering a therapeutically effective amount of erdafitinib into the bladder of said patient.
136. 실시 형태 131에 있어서, 상기 환자는 상기 에르다피티닙을 상기 방광 내로 국부적으로 전달하기 전에, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 거쳐서 총 종양(들) 크기를 3 cm 이하로 감소시키는, 방법.136. In embodiment 131, the patient undergoes transurethral resection of a bladder tumor (TURBT) to reduce the total tumor size to 3 cm or less before locally delivering erdafitinib into the bladder.
137. 실시 형태 135 또는 실시 형태 136에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.137. The method of embodiment 135 or embodiment 136, wherein the step of locally delivering erdafitinib comprises releasing erdafitinib from the intravesical system at a release rate of from about 1 mg/day to about 6 mg/day, such as from 2 to 4 mg/day.
138. 실시 형태 137에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.138. The method of embodiment 137, wherein the intravesical system remains in the bladder of the patient for up to 90 days and is then optionally replaced with another erdafitinib-releasing intravesical system.
139. 이전 바실루스 칼메트-구에린(BCG) 요법의 완료 후 18개월 이내에 방광의 재발성 고분화도 Ta/T1 요로상피 암종을 갖는, BCG-경험 환자를 치료하는 방법으로서,139. A method for treating a Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced patient with recurrent high-grade Ta/T1 urothelial carcinoma of the bladder within 18 months after completion of a previous Bacillus Calmette-Guerin (BCG) regimen,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.A method comprising the step of locally delivering a therapeutically effective amount of erdafitinib into the bladder of said patient.
140. 실시 형태 139에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.140. The method of embodiment 139, wherein the step of locally delivering erdafitinib comprises releasing erdafitinib from the intravesical system at a release rate of about 1 mg/day to about 6 mg/day, such as 2 to 4 mg/day.
141. 실시 형태 140에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.141. In embodiment 140, the intravesical system is maintained in the bladder of the patient for up to 90 days and is then optionally replaced with another erdafitinib-releasing intravesical system.
142. 실시 형태 132 내지 실시 형태 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙은 실시 형태 127 내지 실시 형태 131 중 어느 하나에 따른 약물 전달 시스템으로부터 상기 방광 내로 국부적으로 전달되는, 방법.142. A method according to any one of embodiments 132 to 141, wherein the erdafitinib is locally delivered into the bladder from a drug delivery system according to any one of embodiments 127 to 131.
143. 실시 형태 132 내지 실시 형태 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 적어도 하나의 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경을 갖는, 방법.143. The method of any one of embodiments 132 to 142, wherein the patient has at least one FGFR2 gene alteration and/or FGFR3 gene alteration.
추가의 실시 형태Additional embodiments
1. 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되는, 방법.1. A method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, comprising the step of locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective to treat the bladder cancer, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
2. 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법으로서, (a) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 방법.2. A method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, comprising, consisting of, or consisting essentially of (a) evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from a bladder cancer patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in said sample.
3. 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되는, 방법.3. A method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for said treatment, wherein the patient is selected for said treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, the patient is selected for said treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
4. 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 상기 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되는, 방법.4. A method of treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations, comprising locally delivering erdafitinib into the bladder of a patient in need thereof in an amount effective for said treatment, wherein the patient's eligibility for said treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically, wherein the patient's eligibility for said treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
5. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달되고, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되는, 상기 사용을 위한 에르다피티닙.5. Erdafitinib for use in the treatment of bladder cancer having one or more FGFR gene alterations in a patient, wherein erdafitinib is locally delivered into the bladder of the patient, and wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
6. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 상기 사용은 (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 상기 환자에게 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 상기 사용을 위한 에르다피티닙.6. Erdafitinib for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, said use comprising, consisting of, or consisting essentially of: (a) evaluating a urine sample from the patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from the patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib to the patient if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
7. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되는, 상기 사용을 위한 에르다피티닙.7. Erdafitinib for use in the treatment of bladder cancer having one or more FGFR gene alterations in a patient, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein the patient is selected for the treatment based on detection of the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
8. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되는, 상기 사용을 위한 에르다피티닙.8. Erdafitinib for use in the treatment of bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein eligibility of the patient for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
9. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되며, 구체적으로는 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 검출되는, 용도.9. Use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient, specifically wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
10. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도로서, (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계, 구체적으로는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 방광암 환자로부터의 소변 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 상기 샘플에 존재하는 경우, 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 용도.10. A use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, the use comprising, consisting of, or consisting essentially of (a) evaluating a urine sample from the patient for the presence of one or more FGFR gene alterations, specifically evaluating a urine sample from the patient for the presence of said one or more FGFR gene alterations using a urine-based PCR or NGS assay; and (b) locally delivering erdafitinib if said one or more FGFR gene alterations are present in the sample.
11. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 환자는 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되고, 구체적으로는 상기 환자는 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 검출에 기반하여 상기 치료를 위해 선택되는, 용도.11. Use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer having one or more FGFR gene alterations in a patient, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of said patient, wherein said patient is selected for said treatment based on detection of said one or more FGFR gene alterations in a urine sample from said patient, specifically wherein said patient is selected for said treatment based on detection of said one or more FGFR gene alterations in a urine sample from said patient using a urine-based PCR or NGS assay.
12. 환자에서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 에르다피티닙의 용도로서, 에르다피티닙은 상기 환자의 방광 내로 국부적으로 전달될 것이며, 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되고, 구체적으로는 상기 치료를 위한 상기 환자의 적격성은 소변 기반 PCR 또는 NGS 검정을 사용하여 상기 환자로부터의 소변 샘플에서 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 검출함으로써 결정되는, 용도.12. Use of erdafitinib in the manufacture of a medicament for treating bladder cancer in a patient having one or more FGFR gene alterations, wherein erdafitinib will be locally delivered into the bladder of the patient, and wherein the patient's eligibility for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient, specifically wherein the patient's eligibility for the treatment is determined by detecting the one or more FGFR gene alterations in a urine sample from the patient using a urine-based PCR or NGS assay.
13. 선행하는 실시 형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.13. In any of the preceding embodiments, the method, the use of erdafitinib, or the use, wherein the one or more FGFR gene alterations comprise one or more FGFR2 or FGFR3 gene alterations.
14. 선행하는 실시 형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 점 돌연변이 또는 융합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.14. In any of the preceding embodiments, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the one or more FGFR gene alterations comprise one or more FGFR2 or FGFR3 point mutations or fusions.
15. 선행하는 실시 형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 에르다피티닙을 국부적으로 전달하기 전에 상기 환자의 소변 샘플에서 검출되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.15. In any of the preceding embodiments, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the one or more FGFR gene alterations are detected in a urine sample of the patient prior to locally delivering erdafitinib.
16. 선행하는 실시 형태 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물의 형태로 국부적으로 전달되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도:16. In any of the preceding embodiments, the method, erdafitinib for use, or use thereof, wherein erdafitinib is topically delivered in the form of a solid pharmaceutical composition comprising:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및(a) erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of at least 45% by weight of the solid pharmaceutical composition; and
(b) 적어도 하나의 약제학적 부형제.(b) At least one pharmaceutical excipient.
17. 실시 형태 16에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 습윤제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.17. In embodiment 16, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the at least one pharmaceutical excipient comprises a solubilizer, a binder, a diluent (filler), a wetting agent, a disintegrant, a glidant, a lubricant, a formaldehyde scavenger, or any combination thereof.
18. 실시 형태 16 또는 실시 형태 17에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하고/하거나, 상기 고체 약제학적 조성물은 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제를 포함하는 과립내 고체 조성물 및 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제를 포함하는 과립외 고체 조성물을 포함하고, 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 미세결정질 셀룰로스 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는, 구체적으로는 50:50 중량비로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.18. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 16 or embodiment 17, wherein the erdafitinib free base is present in the solid pharmaceutical composition in a concentration of from 45% to 55% by weight, from 47% to 53% by weight, or about 50% by weight, and/or the solid pharmaceutical composition comprises an intragranular solid composition comprising at least one intragranular pharmaceutical excipient and an extragranular solid composition comprising at least one extragranular pharmaceutical excipient, wherein the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises microcrystalline cellulose and a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, specifically in a 50:50 weight ratio.
19. 실시 형태 16 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 포름알데하이드 포착제를 추가로 포함하며, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.19. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 16 to 18, wherein the solid pharmaceutical composition further comprises a formaldehyde scavenger, wherein the formaldehyde scavenger is selected from the group consisting of meglumine, glycine, alanine, serine, threonine, cysteine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, ornithine, taurine, histidine, aspartame, proline, tryptophan, citrulline, pyrrolysine, asparagine, glutamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, conjugates thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or any combination thereof.
20. 실시 형태 19에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.20. In embodiment 19, the formaldehyde scavenger is meglumine, the method, the use of erdafitinib, or the use.
21. 실시 형태 19 또는 실시 형태 20에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.21. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 19 or embodiment 20, wherein the formaldehyde scavenger is present in the solid pharmaceutical composition at a concentration of from 0.01 wt% to 5 wt%, from 0.05 wt% to 3 wt%, from 0.1 wt% to 2 wt%, from 0.5 wt% to 1.5 wt%, or about 1 wt%.
22. 실시 형태 16 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 가용화제를 포함하며, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.22. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 16 to 21, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises a solubilizer, wherein the solubilizer is selected from the group consisting of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin, sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin sodium salt, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose E5 (HPMC-E5), or any combination thereof.
23. 실시 형태 22에 있어서, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.23. In embodiment 22, the solubilizing agent is hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, the method, the use of erdafitinib, or the use.
24. 실시 형태 22 또는 실시 형태 23에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 가용화제의 총 농도는 1 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 약 10 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.24. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 22 or embodiment 23, wherein the total concentration of the solubilizer in the solid pharmaceutical composition is from 1 wt% to 20 wt%, from 5 wt% to 15 wt%, from 7 wt% to 12 wt%, or about 10 wt%.
25. 실시 형태 16 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제를 포함하거나 추가로 포함하며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.25. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 16 to 24, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or further comprises at least one binder, wherein the binder is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), poly(vinyl acetate) (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyethylene oxide (PEO), polypropylene oxide (PPO), ethylene glycol-propylene glycol copolymer, poloxamer, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, and combinations thereof.
26. 실시 형태 25에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 또는 14 중량% 내지 19 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.26. In embodiment 25, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the total concentration of the at least one binder in the solid pharmaceutical composition is from 5 wt% to 30 wt%, from 10 wt% to 25 wt%, from 12 wt% to 22 wt%, or from 14 wt% to 19 wt%.
27. 실시 형태 16 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 습윤제를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.27. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 16 to 26, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a wetting agent.
28. 실시 형태 27에 있어서, 상기 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.28. In embodiment 27, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the wetting agent comprises sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, polysorbate 80, docusate sodium, or any combination thereof.
29. 실시 형태 27 또는 실시 형태 28에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.29. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 27 or embodiment 28, wherein the total concentration of the wetting agent in the solid pharmaceutical composition is from 0.01 wt% to 2.5 wt%, from 0.05 wt% to 1.0 wt%, or from 0.1 wt% to 0.5 wt%.
30. 실시 형태 1 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 붕해제를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.30. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 1 to 29, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a disintegrant.
31. 실시 형태 30에 있어서, 상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.31. In embodiment 30, the disintegrant comprises hydroxypropyl methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose sodium (cross-linked sodium carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate, or any combination thereof, the method, the use of erdafitinib, or the use.
32. 실시 형태 30 또는 실시 형태 31에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.32. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 30 or embodiment 31, wherein the total concentration of the disintegrant in the solid pharmaceutical composition is from 0.1 wt% to 3 wt%, from 0.5 wt% to 2.5 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%.
33. 실시 형태 16 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 희석제를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.33. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 16 to 32, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a diluent.
34. 실시 형태 33에 있어서, 상기 희석제는 락토스(락토스 1수화물), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.34. In embodiment 33, the diluent comprises lactose (lactose monohydrate), dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, calcium carbonate, sucrose, or any combination thereof, the method, the use of erdafitinib, or the use.
35. 실시 형태 33 또는 실시 형태 34에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 희석제의 총 농도는 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.35. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 33 or embodiment 34, wherein the total concentration of the diluent in the solid pharmaceutical composition is from 12 wt% to 30 wt%, from 15 wt% to 25 wt%, or from 18 wt% to 22 wt%.
36. 실시 형태 16 내지 실시 형태 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 활택제를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.36. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 16 to 35, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a lubricant.
37. 실시 형태 36에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.37. In embodiment 36, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the lubricant comprises colloidal silicon dioxide, colloidal anhydrous silicon dioxide, talc, or any combination thereof.
38. 실시 형태 36 또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.5 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.38. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 36 or embodiment 37, wherein the total concentration of the lubricant in the solid pharmaceutical composition is from 0.01 wt% to 5 wt%, from 0.05 wt% to 3 wt%, from 0.1 wt% to 1 wt%, or about 0.5 wt%.
39. 실시 형태 16 내지 실시 형태 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 윤활제를 포함하거나 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.39. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 16 to 38, wherein the at least one pharmaceutical excipient, the at least one intragranular pharmaceutical excipient, or the at least one extragranular pharmaceutical excipient comprises or additionally comprises a lubricant.
40. 실시 형태 39에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.40. In embodiment 39, the lubricant comprises magnesium stearate, stearic acid, magnesium silicate, aluminum silicate, isopropyl myristate, sodium oleate, sodium stearoyl lactate, sodium stearoyl fumarate, titanium dioxide, or a combination thereof, the method, the use of erdafitinib, or the use.
41. 실시 형태 39 또는 실시 형태 40에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.41. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 39 or embodiment 40, wherein the total concentration of the lubricant in the solid pharmaceutical composition is from 0.05 wt% to 5 wt%, from 0.1 wt% to 3 wt%, from 1 wt% to 2 wt%, or about 1.5 wt%.
42. 실시 형태 16 내지 실시 형태 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 미니정제인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.42. The method, the use of erdafitinib, or the use according to any one of embodiments 16 to 41, wherein the solid pharmaceutical composition is a minitablet.
43. 실시 형태 42에 있어서, 상기 미니정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.43. In embodiment 42, the mini-tablet is a solid cylindrical shape having a cylindrical axis, a cylindrical side surface, a circular end surface perpendicular to the cylindrical axis, a diameter across the circular end surface, and a length along the cylindrical side surface, the method, the use of erdafitinib, or the use.
44. 실시 형태 43에 있어서, 상기 미니정제의 길이는 상기 미니정제의 직경을 초과하여 상기 미니정제에 1:1 초과의 종횡비(길이:직경)를 제공하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.44. In embodiment 43, the length of the mini-tablet exceeds the diameter of the mini-tablet, providing the mini-tablet with an aspect ratio (length:diameter) of greater than 1:1, the method, the use of erdafitinib, or the use.
45. 실시 형태 43 또는 실시 형태 44에 있어서, 상기 미니정제는 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.45. The method, the use of erdafitinib, or the use of embodiment 43 or embodiment 44, wherein the mini-tablet has a diameter of 1.0 mm to 3.2 mm, or 1.5 mm to 3.1 mm.
46. 실시 형태 16, 실시 형태 42 내지 실시 형태 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 하기로 본질적으로 이루어지거나:46. In any one of Embodiments 16, 42 to 45, the solid pharmaceutical composition consists essentially of:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;(c) meglumine present in a concentration of 1 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose present in a concentration of 17.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 10.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;(g) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;(h) hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(i) magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
상기 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도:The solid pharmaceutical composition comprises: a method, erdafitinib for use, or a use:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c) 메글루민;(c) meglumine;
(d) 미세결정질 셀룰로스;(d) microcrystalline cellulose;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;(e) Silicified microcrystalline cellulose;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(f) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(g) 콜로이드성 이산화규소;(g) colloidal silicon dioxide;
(h) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및(h) hydroxypropyl methylcellulose; and
(i) 마그네슘 스테아레이트.(i) Magnesium stearate.
47.실시 형태 16, 실시 형태 42 내지 실시 형태 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하거나:47. In any one of Embodiments 16, 42 to 45, the solid pharmaceutical composition comprises:
(a)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b)상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin present in a concentration of 10 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(c)상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;(c) microcrystalline cellulose present in a concentration of 17.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(d)상기 고체 약제학적 조성물의 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;(d) silicified microcrystalline cellulose present in a concentration of 11.75 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(e)상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(e) a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer present in a concentration of 7.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(f)상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;(f) colloidal silicon dioxide present in a concentration of 0.25 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(g)상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;(g) hydroxypropyl methylcellulose present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(h)상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는(h) magnesium stearate present in a concentration of 1.5 wt% of the solid pharmaceutical composition; or
상기 고체 약제학적 조성물은 하기를 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도:The solid pharmaceutical composition comprises: a method, erdafitinib for use, or a use:
(a)상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);(a) Erdafitinib free base (N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine) present in a concentration of 50 wt% of the solid pharmaceutical composition;
(b)하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;(b) hydroxypropyl-beta-cyclodextrin;
(c)미세결정질 셀룰로스;(c) microcrystalline cellulose;
(d)규화 미세결정질 셀룰로스;(d) Silicified microcrystalline cellulose;
(e)비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;(e) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer;
(f)콜로이드성 이산화규소;(f) colloidal silicon dioxide;
(g)하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및(g) hydroxypropyl methylcellulose; and
(h)마그네슘 스테아레이트.(h) Magnesium stearate.
48.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 약물 전달 시스템의 형태로 국부적으로 전달되며, 상기 약물 전달 시스템은48. In any one of embodiments 1 to 15, erdafitinib is delivered locally in the form of a drug delivery system, wherein the drug delivery system comprises:
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib, wherein the drug formulation is disposed within the closed drug reservoir lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.A method, erdafitinib for use, or a use, wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure.
49.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 약물 전달 시스템의 형태로 국부적으로 전달되며, 상기 약물 전달 시스템은49. In any one of embodiments 1 to 15, erdafitinib is delivered locally in the form of a drug delivery system, wherein the drug delivery system comprises:
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the first material comprises an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib, wherein the drug formulation is disposed within the closed drug reservoir lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.A method, erdafitinib for use, or a use, wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second wall structure.
50.실시 형태 48 또는 실시 형태 49에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.50. The method, erdafitinib for use, or use of embodiment 48 or embodiment 49, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube.
51.실시 형태 48 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 2일 내지 6개월의 기간에 걸쳐 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.51. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 50, wherein the drug delivery system is configured to release erdafitinib over a period of from 2 days to 6 months.
52.실시 형태 48 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 15도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.52. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 51, wherein the two interface edges are arranged at an arc angle of 15 degrees to 270 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
53.실시 형태 48 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.53. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 52, wherein the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 1 mg/day to 10 mg/day.
54.실시 형태 53에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 45도 내지 90도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.54. In embodiment 53, the two interface edges are arranged at an arc angle of 45 degrees to 90 degrees with respect to the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, the method, the use of erdafitinib, or the use.
55.실시 형태 53에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 150도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.55. In embodiment 53, the two interface edges are arranged at an arc angle of 150 degrees to 270 degrees of the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, the method, the use of erdafitinib, or the use.
56.실시 형태 48 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.56. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 52, wherein the system is configured to release erdafitinib at an average rate of 2 mg/day.
57.실시 형태 56에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.57. In embodiment 56, the two interface edges are arranged at an arc angle of about 90 degrees around the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, the method, the use of erdafitinib, or the use.
58.실시 형태 48 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.58. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 52, wherein the system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day.
59.실시 형태 58에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.59. In embodiment 58, the two interface edges are arranged at an arc angle of about 180 degrees around the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, the method, the use of erdafitinib, or the use.
60.실시 형태 48 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 500 mg의 에르다피티닙을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.60. In any one of embodiments 48 to 59, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the system comprises 500 mg of erdafitinib.
61.실시 형태 48 내지 실시 형태 60 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.61. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 60, wherein the release profile of erdafitinib is substantially independent of pH over a range of pH 5 to 7.
62.실시 형태 48 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.62. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 61, wherein the second wall structure constitutes less than 50% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
63.실시 형태 48 내지 실시 형태 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.63. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 62, wherein the second wall structure constitutes less than 25% of the cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube.
64.실시 형태 48 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브는 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.64. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 48 to 63, wherein the tube has a substantially constant thickness throughout its circumference.
65.실시 형태 48 내지 실시 형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브의 단부들을 밀봉하는 한 쌍의 단부 플러그 및/또는 접착 재료를 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.65. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 64, further comprising a pair of end plugs and/or an adhesive material for sealing the ends of the tube.
66.실시 형태 48 내지 실시 형태 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 일체로 형성되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.66. The method, the use of erdafitinib, or the use according to any one of embodiments 48 to 65, wherein the first wall structure and the second wall structure are formed integrally.
67.실시 형태 48 내지 실시 형태 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 환자의 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 전개 형상(relatively straightened deployment shape)과 상기 시스템을 상기 방광 내에 유지하기에 적합한 유지 형상(retention shape) 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.67. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 66, wherein the system is elastically deformable between a relatively straightened deployment shape suitable for insertion into a bladder of a patient through the urethra of the patient and a retention shape suitable for retaining the system within the bladder.
68.실시 형태 48 내지 실시 형태 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.68. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 67, wherein the system is elastically deformable and comprises overlapping curls formed by the tubes, the tubes having two opposite free ends that are oriented away from each other when the system is in a low-profile deployed configuration and are oriented toward each other when the system is in a relatively expanded maintained configuration.
69.실시 형태 48 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 쌍란형(bi-oval) 유지 형상을 가지며, 상기 튜브는 상기 쌍란형 유지 형상의 외부 경계 안에 놓인 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 갖는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.69. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 68, wherein the system is elastically deformable and has a bi-oval retaining shape, and the tube has two opposite free ends located within the outer boundary of the bi-oval retaining shape.
70.실시 형태 48 내지 실시 형태 69 중 어느 하나에 있어서, 유지 프레임 루멘을 추가로 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.70. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 69, further comprising a retention frame lumen.
71.실시 형태 48 내지 실시 형태 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 듀로미터 값(Shore durometer value)이 70A 내지 80A인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.71. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 70, wherein the first material has a Shore durometer value of 70A to 80A.
72.실시 형태 48 내지 실시 형태 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 실시 형태 16 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.72. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 48 to 71, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition as defined in any one of embodiments 16 to 47.
73.실시 형태 48 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 약물 루멘 내에 직렬로 배열된 복수의 미니정제들의 형태인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.73. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 48 to 72, wherein the drug formulation is in the form of a plurality of minitablets arranged in series within the drug lumen.
74.실시 형태 73에 있어서, 상기 복수의 미니정제들은 실시 형태 43 내지 실시 형태 45 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 미니정제를 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.74. In embodiment 73, the method, erdafitinib for use, or use, wherein the plurality of mini-tablets comprise mini-tablets as defined in any one of embodiments 43 to 45.
75.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 약물 전달 시스템의 형태로 국부적으로 전달되며, 상기 약물 전달 시스템은75. In any one of embodiments 1 to 15, erdafitinib is delivered locally in the form of a drug delivery system, wherein the drug delivery system comprises:
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,A drug formulation comprising erdafitinib, wherein the drug formulation is disposed within the drug reservoir lumen,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.A method, erdafitinib for use, or use, wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure.
76.실시 형태 75에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 약물 전달 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.76. In embodiment 75, the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to form a tube together, and (i) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (iii) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 6 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of 240 degrees.
77.실시 형태 75 또는 실시 형태 76에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.77. The method, erdafitinib for use, or use according to embodiment 75 or embodiment 76, wherein the system is elastically deformable and comprises overlapping curls formed by the tubes, the tubes having two opposite free ends that are oriented away from each other when the system is in a low-profile deployed configuration and are oriented toward each other when the system is in a relatively expanded maintained configuration.
78.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 약물 전달 시스템의 형태로 국부적으로 전달되며, 상기 약물 전달 시스템은78. In any one of embodiments 1 to 15, erdafitinib is delivered locally in the form of a drug delivery system, wherein the drug delivery system comprises:
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube, wherein the first material comprises a polycarbonate-based aromatic thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 16 내지 실시 형태 47 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,A drug formulation disposed within the closed drug reservoir lumen, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition of any one of embodiments 16 to 47;
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,Wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second material forming the second wall structure,
상기 약물 전달 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,The drug delivery system is configured to release a therapeutically effective amount of erdafitinib at a substantially zero-order release rate over at least 3 days,
(i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 약물 전달 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.(i) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (iii) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 6 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of 240 degrees.
79.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 에르다피티닙은 약물 전달 시스템의 형태로 국부적으로 전달되며, 상기 약물 전달 시스템은79. In any one of embodiments 1 to 15, erdafitinib is delivered locally in the form of a drug delivery system, wherein the drug delivery system comprises:
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및A housing defining a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure formed of a first material and a second wall structure formed of a second material, wherein the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other at two interfacial edges to together form a tube defining the closed drug reservoir lumen, wherein the second wall structure forms a longitudinal strip extending along the length of the tube, wherein the first material comprises an aromatic polyester hydrocarbon-based thermoplastic polyurethane and the second material comprises an aliphatic polyether-based thermoplastic polyurethane; and
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 16 내지 실시 형태 47 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,A drug formulation disposed within the closed drug reservoir lumen, wherein the drug formulation comprises a solid pharmaceutical composition of any one of embodiments 16 to 47;
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure, are permeable to water, and (ii) the first wall structure is impermeable to erdafitinib and the second wall structure is permeable to erdafitinib, such that the erdafitinib is releasable in vivo by diffusion through the second wall structure;
상기 약물 전달 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,The drug delivery system is configured to release a therapeutically effective amount of erdafitinib at a substantially zero-order release rate over at least 3 days,
(i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.(i) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 2 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 90 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, or (ii) the drug delivery system is configured to release the erdafitinib at an average rate of 4 mg/day, and the two interfacial edges are disposed at an arc angle of about 180 degrees about the circumference of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube, the method, the erdafitinib for use, or the use.
80.실시 형태 73 내지 실시 형태 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 44 내지 46개의 에르다피티닙 미니정제를 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.80. The method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 73 to 79, wherein the drug delivery system comprises 44 to 46 erdafitinib minitablets.
81.실시 형태 73 내지 실시 형태 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 실시 형태 46의 고체 약제학적 제형을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.81. A method, erdafitinib for use, or use according to any one of embodiments 73 to 80, wherein the drug formulation comprises the solid pharmaceutical formulation of embodiment 46.
82.실시 형태 73 내지 실시 형태 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 실시 형태 47의 고체 약제학적 제형을 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.82. A method, use of erdafitinib, or use according to any one of embodiments 73 to 80, wherein the drug formulation comprises the solid pharmaceutical formulation of embodiment 47.
83.실시 형태 48 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 AC-4075A-B20 또는 AR-75A를 포함하고, 상기 제2 재료는 EG-80A를 포함하는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.83. A method, use of erdafitinib, or use according to any one of embodiments 48 to 82, wherein the first material comprises AC-4075A-B20 or AR-75A and the second material comprises EG-80A.
84.실시 형태 48 내지 실시 형태 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 경도 = 약 78A; 비중 = 약 1.38; 최대 인장(psi) = 약 8300; 최대 신율(%) = 약 400(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 560, 200% 신율에서 약 1300, 그리고 300% 신율에서 약 3400(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 1800; 비카트(Vicat) 온도(℃) = 약 55; 및/또는 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.011(ASTM D955)인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.84. In any one of embodiments 48 to 83, the first material has a Shore hardness of about 78A; a specific gravity of about 1.38; an ultimate tensile strength (psi) of about 8300; an ultimate elongation (%) of about 400 (D412); a tensile modulus of about 560 at 100% elongation, about 1300 at 200% elongation, and about 3400 at 300% elongation (ASTM D412); a flexural modulus of about 1800; a Vicat temperature of about 55° C.; and/or a mold shrinkage ratio (in/in) (1"×0.25"×6" bar) of about 0.011 (ASTM D955).
85.실시 형태 48 내지 실시 형태 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 재료는 쇼어 경도 = 약 72A; 비중 = 약 1.04; 굴곡 모듈러스(psi) = 1,000; 최대 인장(psi) = 약 5,800; 최대 신율(%) = 약 660(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 300, 200% 신율에서 약 500, 그리고 300% 신율에서 약 800(ASTM D412); 및 금형 수축률(in/in) = 약 0.008 내지 0.0012인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.85. In any one of embodiments 48 to 84, the second material has a Shore hardness of about 72A; a specific gravity of about 1.04; a flexural modulus (psi) of about 1,000; an ultimate tensile strength (psi) of about 5,800; an ultimate elongation (%) of about 660 (D412); a tensile modulus (psi) of about 300 at 100% elongation, about 500 at 200% elongation, and about 800 at 300% elongation (ASTM D412); and a mold shrinkage (in/in) of about 0.008 to 0.0012, the method, the use of erdafitinib, or the use.
86.실시 형태 48 내지 실시 형태 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 경도 = 약 79A; 비중 = 약 1.03; 최대 인장(psi) = 약 2000; 최대 신율(%) = 약 530; 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 730, 200% 신율에서 약 1000, 그리고 300% 신율에서 약 1300; 굴곡 모듈러스(psi) = 약 2500 (ASTM 790); 비카트 연화점(℃) = 약 75; 및 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.08인, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.86. In any one of embodiments 48 to 85, the first material has a Shore hardness of about 79A; a specific gravity of about 1.03; an ultimate tensile strength (psi) of about 2000; an ultimate elongation (%) of about 530; a tensile modulus of about 730 at 100% elongation, about 1000 at 200% elongation, and about 1300 at 300% elongation; a flexural modulus of about 2500 (ASTM 790); a Vicat softening point (°C) of about 75; and a mold shrinkage (in/in) (1"×0.25"×6" bar) of about 0.08, a method, or a use of erdafitinib.
87.실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은FGFR3 S249C,FGFR3 Y373C,FGFR3 R248C,FGFR3 G370C, FGFR3-TACC3, 특히 FGFR3-TACC3 V1 또는 FGFR3-TACC3 V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, 구체적으로는 상기 FGFR2 유전자 변경 및/또는 상기 FGFR3 유전자 변경은 FGFR3-TACC3 변이체 1(FGFR3-TACC3 V1),FGFR3 G370C,FGFR3 S249C,FGFR3 Y373C, 및FGFR3 R248C로부터 선택되는, 방법, 상기 사용을 위한 에르다피티닙, 또는 용도.87. The method, the use of erdafitinib, or the use of any one of embodiments 1 to 15, wherein the one or more FGFR genetic alterations are selected fromFGFR3 S249C,FGFR3 Y373C,FGFR3 R248C,FGFR3 G370C, FGFR3-TACC3, particularly FGFR3-TACC3 V1 or FGFR3-TACC3 V3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, or any combination thereof, and specifically wherein the FGFR2 genetic alteration and/or the FGFR3 genetic alteration is selected from FGFR3-TACC3 variant 1 (FGFR3-TACC3 V1),FGFR3 G370C,FGFR3 S249C,FGFR3 Y373C, andFGFR3 R248C.
실시예Example
하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이므로, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 하기 실시예 및 상세한 설명은 제한으로서가 아니라 예시로서 제공된다.The following examples are intended only to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it in any way. The following examples and detailed description are provided by way of illustration, not limitation.
기관-국한성 방광암은 지난 20년간에 걸친 치료에서의 제한된 개선 및 높은 이환율에 의해 반영되는 바와 같이 전세계적으로 충족되지 않은 요구이다. 전세계적으로, 방광암은 남성과 여성에게서 각각 6번째와 17번째로 가장 흔하게 발생하는 암이다. 2018년에 전세계적으로 약 550,000건의 새로운 방광암 사례가 진단되었다. 대부분의 방광암은 질병의 초기 병기에서 초기에 진단되며, 이때 70 내지 75%는 근육 비침습성 방광암(NMIBC)으로서, 그리고 25 내지 30%는 근육 침습성 방광암(MIBC)으로서 제시된다.Organ-confined bladder cancer (CBC) represents a global unmet need, as reflected by limited treatment improvements over the past two decades and high morbidity rates. Globally, bladder cancer is the sixth and 17th most common cancer in men and women, respectively. Approximately 550,000 new cases of bladder cancer were diagnosed worldwide in 2018. Most bladder cancers are diagnosed early, in the early stages of the disease, with 70-75% presenting as non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) and 25-30% as muscle-invasive bladder cancer (MIBC).
이러한 질병의 진행은 삶을 변화시키는 파괴적인 사건으로서, 이는 종종 수술에 적격한 환자에 대해 방광 제거를 초래한다. 수술 후, 그리고 수술에 적합하지 않은 환자의 대부분의 경우, 종양이 재발하여 전이성 질병으로 진행되는데, 여기서는 5년 생존율이 5%이다. 전신적으로 투여되는 작용제(agent)의 극히 일부분만이 요로상피에 위치한 종양에 도달하기 때문에 새로운 요법을 개발하는 것은 특히 어렵다. 따라서, 조기에 질병을 치료하고 방광암의 침습성 형태로의 진행을 예방하기 위한 새로운 표적화된 요법에 대한 유의한 필요성이 있다.Progression of this disease is a life-altering and devastating event, often leading to bladder removal in patients who are surgically unfit. Following surgery, and in most cases in patients who are not surgically unfit, the tumor relapses and progresses to metastatic disease, with a five-year survival rate of only 5%. Developing new therapies is particularly challenging, as only a small fraction of systemically administered agents reach tumors located in the urothelium. Therefore, there is a significant need for novel targeted therapies to treat the disease early and prevent progression to invasive bladder cancer.
실시예 1. 샘플 미니정제 제형Example 1. Sample mini-tablet formulation
표 1은 개시된 약물 전달 시스템과 함께 사용하기 위한 미니정제 제형의 선택된 태양 및 실시 형태를 예시한다. 23.0 mg 정제를 제공하기 위해, 11.5 mg API 약물 부하를 사용하여 하기 정제들을 제조하였다.Table 1 illustrates selected embodiments and configurations of minitablet formulations for use with the disclosed drug delivery system. To provide 23.0 mg tablets, the following tablets were prepared using an 11.5 mg API drug load.
[표 1][Table 1]
포뮬러 4A 및 포뮬러 4B의 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조하였다. 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D의 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다.The intragranular solid compositions of Formula 4A and Formula 4B were prepared by a roller compaction process. The intragranular solid compositions of Formula 4C and Formula 4D were prepared by a fluidized bed granulation process.
일 태양에서, 본 명세서에 예시된 예시적인 제형은 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정, 유동층 과립화 공정, 또는 다른 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 태양에서, 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B의 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가의 태양에서, 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D의 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다.In one embodiment, the exemplary formulations exemplified herein may be prepared by any method. For example, the intragranular solid compositions may be prepared by a roller compaction process, a fluid bed granulation process, or other processes. In one embodiment, the intragranular solid compositions of Formula 4A and Formula 4B may be prepared by a roller compaction process. In a further embodiment, the intragranular solid compositions of Formula 4C and Formula 4D may be prepared by a fluid bed granulation process.
실시예 2. 롤러 압축 vs. 유동층 과립화 방법의 정제 제조 평가Example 2. Evaluation of Tablet Manufacturing Using Roller Compaction vs. Fluid Bed Granulation Methods
다수의 제조 태양을 조사하였으며, 롤러 압축(RC) vs. 유동층 과립화(FBG) 개념을 정제 제조에 있어서 비교하였다. 이 실시예에서 보여주는 바와 같이, 소정 성능 특성 또는 표준이 제형을 고속 타정에 적합하게 하는 데 필요하다.Several manufacturing methods were investigated, and roller compaction (RC) versus fluid-bed granulation (FBG) concepts were compared for tablet manufacturing. As demonstrated in this example, certain performance characteristics or standards are required to make a formulation suitable for high-speed tableting.
롤러 압축(RC) 및 유동층 과립화(FBG) 방법으로부터 발생되는 정제 배출력을 조사하였다. FBG 방법의 경우, 더 낮은 배출력이 관찰되었다. RC 정제에서, 배출력은 더 높았는데, 이는, 특히 고속 타정의 경우, 공정 중단의 잠재적 위험을 부과한다.Tablet ejection forces from roller compaction (RC) and fluid-bed granulation (FBG) processes were investigated. Lower ejection forces were observed for the FBG process. RC tablets exhibited higher ejection forces, which poses a potential risk of process interruption, especially at high-speed tableting.
공정중 제어(in-process control)는, RC 방법 및 FBG 방법 둘 모두에 대해 규격내(in-spec)에 있었지만, RC 정제에서 더 많은 변동성(더 높은 상대 표준 편차, RSD)을 보여주었다.In-process control was within specification for both the RC and FBG methods, but showed more variability (higher relative standard deviation, RSD) in the RC tablets.
더 높은 생산 속도는 FBG 배치(batch)에서 더 쉽게 접근가능한 것으로 확인되었다. 예를 들어, FBG 정제 배치는 약 2500개의 정제/분(분당 정제수) 또는 6시간/20 kg 실행(run)의 고속으로 실행될 수 있었다. 대조적으로, RC 정제 배치는 약 1800개의 정제/분 또는 9시간/20 kg 실행의 중간 속도로 가능할 수 있었는데, 이는, 더 높은 생산 속도는 더 높은 배출력으로 인해 달성 불가능하였기 때문이다.Higher production rates were found to be more readily achievable in FBG batches. For example, FBG tablet batches could be run at high rates of approximately 2,500 tablets/minute (tablets per minute) or 6 hours/20 kg run. In contrast, RC tablet batches could be run at intermediate rates of approximately 1,800 tablets/minute or 9 hours/20 kg run, as higher production rates were not achievable due to the higher output power.
FBG 공정은 일반적으로 RC 공정과 비교하여 더 확실한 방법이었다. 플래싱(flashing) 또는 정제 결함이 FBG 정제 배치에서는 눈에 띄지 않은 반면, RC 정제는 더 쉽게 부서지고 시스템 구축 동안 "라운드 오프(round off)"되는 경향이 있었으며, RC 정제의 경우 실행이 종료되어 갈수록 플래싱이 눈에 띄었다.The FBG process was generally more reliable than the RC process. While flashing or refining defects were not noticeable in FBG tablet batches, RC tablets were more brittle and tended to "round off" during system buildup, and flashing became more noticeable toward the end of the RC run.
표 1에 기재된 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B 제형 정제는 롤러 압축(RC) 공정에 의해 제조되었다.표 1에 기재된 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D 제형 정제는 유동층 과립화(FBG) 공정에 의해 제조되었다. 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B 정제와 대조적으로, 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D 유동층 과립화(FBG) 제형 정제는 더 낮은 배출력으로 인해 더 높은 생산 속도로 생성될 수 있었으며, 생성된 정제는 더 견고하고 덜 부서지기 쉬었다.The tablets of Formula 4A and Formula 4B formulations listed inTable 1 were manufactured by the roller compaction (RC) process. The tablets of Formula 4C and Formula 4D formulations listed inTable 1 were manufactured by the fluid bed granulation (FBG) process. In contrast to the tablets of Formula 4A and Formula 4B, the tablets of Formula 4C and Formula 4D fluid bed granulation (FBG) formulations could be produced at higher production rates due to lower ejection forces, and the resulting tablets were firmer and less fragile.
포뮬러 4A 제형 정제를 다음과 같이 RC 공정에 의해 제조하였다:Formula 4A formulation tablets were manufactured by the RC process as follows:
1.과립내 상(phase)의 하기 성분들을 예비-블렌딩하였다: 미세결정질 셀룰로스; 에르다피티닙, 하이드록시프로필베타 사이클로덱스트린, 메글루민, 및 무수 콜로이드성 실리카.1. The following components of the intragranular phase were pre-blended: microcrystalline cellulose; erdafitinib, hydroxypropyl beta cyclodextrin, meglumine, and anhydrous colloidal silica.
2.단계 1의 예비-블렌드를 스크리닝하였다.2. The pre-blend of step 1 was screened.
3.스크리닝된 예비-블렌드를 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 블렌딩하였다.3. The screened pre-blend was blended using a suitable blender to obtain a homogeneous blend.
4.스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 블렌딩하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.4. The screened magnesium stearate was blended into the blend and mixed using a suitable blender to obtain a homogeneous blend.
5.롤러 압축을 수행하여 과립을 얻었다.5. Granules were obtained by performing roller compression.
6.과립외 상의 하기 성분들을 예비-블렌딩하였다: 규화 미세결정질 셀룰로스, 코포비돈, 무수 콜로이드성 실리카.6. The following ingredients were pre-blended on the granules: silicified microcrystalline cellulose, copovidone, and anhydrous colloidal silica.
7.단계 6의 예비-블렌드를 스크리닝하였다.7. The pre-blend of step 6 was screened.
8.스크리닝된 혼합물을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.8. The screened mixture was added to the granules and mixed using a suitable blender to obtain a homogeneous blend.
9.스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.9. Add the screened magnesium stearate to the blend and mix using a suitable blender to obtain a homogeneous blend.
10.블렌드를 적합한 정제 프레스를 사용하여 미니정제로 압축하고, 정제를 탈진기(deduster) 및 금속 검출기에 통과시켰다.10. The blend was compressed into minitablets using a suitable tablet press, and the tablets were passed through a deduster and a metal detector.
11.미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.11. The mini tablets were packed in a suitable packaging configuration.
포뮬러 4A의 공정과 유사한 공정에 따라 포뮬러 4B 제형 정제를 제조하였다.Formula 4B formulation tablets were manufactured according to a process similar to that of Formula 4A.
포뮬러 4D 제형 정제를 다음과 같이 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다:Formula 4D tablets were manufactured by a fluidized bed granulation process as follows:
1.과립내 상의 하기 스크리닝된 성분들을 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 예비-블렌딩하였다: 에르다피티닙, 메글루민, 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 미세결정질 셀룰로스.1. The following screened components in the granules were pre-blended using a suitable blender to form a homogeneous blend: erdafitinib, meglumine, hydroxypropyl beta-cyclodextrin, microcrystalline cellulose.
2.덩어리(lump) 없이 투명한 용액이 얻어질 때까지 주사용수 중에 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s를 용해시킴으로써 결합제 용액을 생성하였다.2. A binder solution was prepared by dissolving hypromellose 2910 15 mPa.s in water for injection until a clear solution without lumps was obtained.
3.유동층 과립화를 수행하였다.3. Fluidized bed granulation was performed.
4.적합한 스크린을 사용하여 과립을 스크리닝하였다.4. The granules were screened using a suitable screen.
5.하기 스크리닝된 성분들을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다: 코포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 무수 콜로이드성 실리카.5. The following screened ingredients were added to the granules and mixed using a suitable blender to obtain a homogeneous blend: copovidone, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, and anhydrous colloidal silica.
6.스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다.6. The screened magnesium stearate was added to the blend and further mixed using a suitable blender.
7.적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 미니정제로 압축하고 탈진하였다.7. The blend was compressed into mini-tablets using a suitable tablet press and dedusted.
8.미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.8. The mini tablets were packed in a suitable packaging configuration.
포뮬러 4D의 공정과 유사한 공정에 따라 포뮬러 4C 제형 정제를 제조하였다.Formula 4C formulation tablets were manufactured according to a process similar to that of Formula 4D.
실시예 3. 추가의 예시적인 에르다피티닙 제형Example 3. Additional exemplary erdafitinib formulations
표 2 및표 3에 제시된 하기 에르다피티닙 제형을 제조하고, 정제 형성에 대한 적합성에 대해 조사하였다. 23.0 mg 정제를 제공하기 위해, 11.5 mg API 약물 부하를 사용하여, 이들 제형을 기반으로 한 정제를 제조하였다.The following erdafitinib formulations presented inTables 2 and3 were prepared and tested for tablet formulation. Tablets based on these formulations were prepared using an 11.5 mg API drug load to provide 23.0 mg tablets.
[표 2][Table 2]
[표 3][Table 3]
각각의 제형에 대해 유동층 과립화 공정을 사용하여, 상기 제형들의 압축 연구를 수행하였다.Compression studies of the above formulations were performed using a fluidized bed granulation process for each formulation.
성분 4.1 제형 정제를 다음과 같이 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다:Component 4.1 The formulation tablets were manufactured by a fluidized bed granulation process as follows:
1.과립내 상의 하기 스크리닝된 성분들을 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 예비-블렌딩하였다: 에르다피티닙, 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 미세결정질 셀룰로스.1. The following screened components in the granules were pre-blended using a suitable blender to form a homogeneous blend: erdafitinib, hydroxypropyl beta-cyclodextrin, microcrystalline cellulose.
2.덩어리 없이 투명한 용액이 얻어질 때까지 주사용수 중에 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s를 용해시킴으로써 결합제 용액을 생성하였다.2. A binder solution was prepared by dissolving hypromellose 2910 15 mPa.s in water for injection until a clear solution without lumps was obtained.
3.유동층 과립화를 수행하였다.3. Fluidized bed granulation was performed.
4.적합한 스크린을 사용하여 과립을 스크리닝하였다.4. The granules were screened using a suitable screen.
5.하기 스크리닝된 성분들을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다: 코포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 무수 콜로이드성 실리카.5. The following screened ingredients were added to the granules and mixed using a suitable blender to obtain a homogeneous blend: copovidone, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, and anhydrous colloidal silica.
6.스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다.6. The screened magnesium stearate was added to the blend and further mixed using a suitable blender.
7.적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 미니정제로 압축하고 탈진하였다.7. The blend was compressed into mini-tablets using a suitable tablet press and dedusted.
8.미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.8. The mini tablets were packed in a suitable packaging configuration.
제형 1.1 내지 제형 4.1 각각에 대해 간헐적 공압 압축으로부터 얻어진 정제 경도에 대한 데이터를 또한 획득하였다. 제형 1.1 내지 제형 4.1 각각에 대해 간헐적 공압 압축으로부터 얻어진 정제 두께를 또한 연구하였다. 이들 데이터는 정제의 경도 및 두께가 이들 제형에 대해 비교적 일관되게 유지됨을 시사한다.Data on tablet hardness obtained from intermittent pneumatic compression were also obtained for Formulations 1.1 through 4.1. Tablet thickness obtained from intermittent pneumatic compression was also studied for Formulations 1.1 through 4.1. These data suggest that tablet hardness and thickness remain relatively consistent across these formulations.
실시예 4. 에르다피티닙 제형에 대한 압축력 및 배출력의 공정 모니터링 제어Example 4. Process monitoring control of compression force and ejection force for erdafitinib formulations
에르다피티닙 시험 제형에 대한 압축력 및 배출력의 공정 모니터링 제어 고려사항을 조사하고, 포뮬러 4B 및 포뮬러 4C를 1.1, 2.2, 3.4 및 4.1 제형과 비교하였다. (상기 표 2 및표 3 참조.)Process monitoring control considerations for compression and ejection force for erdafitinib test formulations were investigated, and Formula 4B and Formula 4C were compared with formulations 1.1, 2.2, 3.4, and 4.1 (see Tables 2 and3above ).
실시예 5. 에르다피티닙 방출을 위한 투과 재료 및 API 형태의 스크리닝Example 5. Screening of permeable materials and API forms for erdafitinib release.
투과-제어된 방출 시스템에서 다양한 에르다피티닙 제형의 방출을 위한 탄성 시스템 바디의 구성 재료로서의 적합성을 결정하기 위해 다수의 중합체 재료를 시험하였다. 이러한 재료는 실리콘, 몇몇 열가소성 폴리우레탄 (TPU)(제조사: Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재))을 포함하였다. 결과가표 4에 제시되어 있다.Several polymeric materials were tested to determine their suitability as constituent materials for the elastic system body for the release of various erdafitinib formulations in a permeation-controlled release system. These materials included silicone and several thermoplastic polyurethanes (TPUs) (Lubrizol Life Science, Bethlehem, Pennsylvania, USA). The results are presented inTable 4 .
[표 4][Table 4]
표 4에서, "O"는 투과성이고(스트라이프 재료에 적합함), "Δ"는 실질적으로 불투과성이고, "X"는 불투과성이다(베이스 재료, 즉, 시스템 바디의 비-스트라이프 부분에 적합함).InTable 4 , “O” is permeable (suitable for striped materials), “Δ” is practically opaque, and “X” is opaque (suitable for base materials, i.e., non-striped portions of the system body).
전술한 결과의 일부에 기초하여, 에르다피티닙 유리 염기 및 에르다피티닙 유리 염기 + 10% HP-β-CD를 사용하여 프로토타입 시스템 구성요소들을 시험하였다. 시스템 구성요소들을 압출하여 2개의 재료(스트립 + 베이스)의 튜브를 형성하고, 이어서 소정의 에르다피티닙 제형과 조립하고, 다양한 pH에서 모의 소변에서 시험관내에서 방출 속도를 시험하였다. 결과가표 5에 제시되어 있다.Based on some of the aforementioned results, prototype system components were tested using erdafitinib free base and erdafitinib free base + 10% HP-β-CD. The system components were extruded to form two-material tubes (strip + base), which were then assembled with the desired erdafitinib formulation and tested for release rates in vitro in simulated urine at various pHs. The results are presented inTable 5 .
[표 5][Table 5]
이들 결과에 기초하여, 바람직한 투과 시스템은 AC-4075A-B20(또는 AR-62A) 베이스와 EG-80A 스트라이프의 장치 구성요소와, 에르다피티닙 염기 + 10% HP-β-CD를 포함하는 약물 제형의 조합인 것으로 나타난다.Based on these results, a desirable permeation system appears to be a combination of device components of AC-4075A-B20 (or AR-62A) base and EG-80A stripes, and a drug formulation comprising erdafitinib base + 10% HP-β-CD.
실시예 6. 방광내 전달을 위한 에르다피티닙 대사 및 약동학적 특성Example 6. Metabolism and pharmacokinetic characteristics of erdafitinib for intravesical delivery.
에르다피티닙은 37℃에서 6시간 동안 새로 수집된 인간, 미니피그 및 래트 소변 중에서 충분히 안정한 것으로 결정되었는데, 이는 약물이 배뇨 사이클(void cycle)들 사이에 소변 중에서 안정하다는 것을 나타낸다.Erdafitinib was determined to be sufficiently stable in freshly collected human, minipig, and rat urine for 6 hours at 37°C, indicating that the drug is stable in urine between void cycles.
시험관내 단백질 결합은 에르다피티닙이 소변 중에서 유리 형태로 주로 존재한다는 것을 나타내었다. 래트, 미니피그, 및 인간 소변에서 유리 형태의 에르다피티닙의 %는 각각 84%, 97%, 및 95%인 것으로 평가되었으며, 농도 비의존성이었다. 에르다피티닙은 알부민보다 AGP에 더 적게 결합하는 것으로 확인되었다. 알부민뇨/단백뇨는 소변에서의 % 유리 형태에 최소한의 효과를 가졌다.In vitro protein binding indicated that erdafitinib exists primarily in the free form in urine. The percentages of free erdafitinib in rat, minipig, and human urine were estimated to be 84%, 97%, and 95%, respectively, and were concentration-independent. Erdafitinib was found to be less bound to AGP than to albumin. Albuminuria/proteinuria had minimal effect on the percentage of free form in urine.
정상/종양 방광 조직에 대한 에르다피티닙 시험관내 결합은 유의한 유리 형태 분율을 나타내었다. 미니피그 방광 조직에서의 에르다피티닙의 유리 형태 분율은 79%로서, 래트(33%) 및 인간(39%)에서보다 2배 더 높았다. 종양 조직에서, 유리 형태 분율은 40%였다.In vitro binding of erdafitinib to normal and tumor bladder tissues demonstrated a significant free fraction. The free fraction of erdafitinib in minipig bladder tissue was 79%, which was twofold higher than that in rat (33%) and human (39%) tissues. In tumor tissue, the free fraction was 40%.
돼지 및 래트에서의 방광 관류 연구는 소변으로부터 방광 내로의, 특히 요로상피 내로의 우수한 분배를 나타내었다. 국부화된 방광 투여 후에 낮은 전신 생체이용률(래트에서 약 5% 및 미니피그에서 12%)이 관찰되었다.Bladder perfusion studies in pigs and rats demonstrated excellent distribution from urine into the bladder, particularly into the urothelium. Low systemic bioavailability (approximately 5% in rats and 12% in minipigs) was observed after localized bladder administration.
이들 연구에 기초하면, 에르다피티닙은 소변에서 안정하고 높은 유리 형태 분율로 존재하므로, 방광 종양에 대한 원하는 노출로 이어질 것이다. 에르다피티닙은 방광내 투여에 유리한 약물 대사 및 약동학적 특성을 갖는 것으로 나타난다.Based on these studies, erdafitinib is stable in urine and exists in a high free fraction, which should lead to the desired exposure to bladder tumors. Erdafitinib appears to have drug metabolism and pharmacokinetic properties favorable for intravesical administration.
실시예 7. 에르다피티닙 + 사이클로덱스트린 시험관내 방출 연구Example 7. In vitro release study of erdafitinib + cyclodextrin
사이클로덱스트린(HPβCD)과 공동제형화된 에르다피티닙을 pH 5, pH 6.8, 및 pH 8에서 모의 소변에서 AC-4075A-B20의 베이스 재료, 및 90° 스트라이프 각도 또는 180° 스트라이프 각도를 갖는 EG-80A의 스트라이프를 갖는 시스템에서 시험하였다. 이들은 생리적 pH(pH 5 내지 7)에서 최소한의 pH 의존성을 나타내었으며, 2 내지 4 mg/일의 목표 속도로 90일 전달을 달성할 수 있었다.Erdafitinib co-formulated with cyclodextrin (HPβCD) was tested in simulated urine at pH 5, pH 6.8, and pH 8 in systems with base material AC-4075A-B20 and stripes of EG-80A with 90° or 180° stripe angles. They exhibited minimal pH dependence at physiological pH (pH 5 to 7) and were able to achieve 90-day delivery at a target rate of 2 to 4 mg/day.
실시예 8. 에르다피티닙 + 사이클로덱스트린을 사용한 미니피그 연구Example 8. Minipig study using erdafitinib + cyclodextrin
실시예 7에 기재된 설계를 갖는 프로토타입 시스템을 미니피그에서 시험하였다. 소변 약물 농도는 90일까지 유지되었다. 평균 소변 농도: 약 1313 ng/mL(목표 >1190 ng/mL). 허용가능한 방광 국부 내성이 관찰되었으며, 전신 독성은 관찰되지 않았다. 결과는 1개월간의 미니피그 내성 및 GLP 독소 연구에서 확인되었다.A prototype system with the design described in Example 7 was tested in minipigs. Urine drug concentrations were maintained for up to 90 days. The average urine concentration was approximately 1313 ng/mL (target >1190 ng/mL). Acceptable bladder local tolerance was observed, and no systemic toxicity was observed. The results were confirmed in a 1-month minipig tolerance and GLP toxicity study.
실시예 9. 에르다피티닙을 사용한 인간 연구Example 9. Human study using erdafitinib
선택된 FGFR 돌연변이 또는 융합을 갖는 중간-위험 또는 고위험 유두상 근육 비침습성 방광암(NMIBC) 또는 근육 침습성 방광암(MIBC)을 갖는 참가자에서 에르다피티닙-방출 방광내 시스템의 안전성, 약동학적 특성(PK), 및 예비 효능을 평가하기 위해 인간 참가자(환자)에 대한 임상 연구에 착수할 것이다.We will initiate a clinical study in human participants (patients) to evaluate the safety, pharmacokinetics (PK), and preliminary efficacy of the erdafitinib-releasing intravesical system in participants with intermediate- or high-risk papillary non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) or muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with selected FGFR mutations or fusions.
연구research
본 연구는 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 삽입 후에 방광에 유지되어야 하는 본 발명에 따른 에르다피티닙 방광내 전달 시스템(이하, "TAR-210")을 이용할 것이며, 여기서 그것은 최대 90일 동안 에르다피티닙의 지속 방출을 제공할 것이다. TAR-210은 방광경 검사 및 비절단형 내시경 파지 겸자(non-cutting endoscopic grasping forcep)를 통해 경요도로 방광으로부터 제거될 것이다.This study will utilize an erdafitinib intravesical delivery system (hereinafter referred to as "TAR-210") according to the present invention, which is intended to remain in the bladder after insertion using a urinary catheter, providing sustained release of erdafitinib for up to 90 days. TAR-210 will be removed from the bladder transurethrally via cystoscopy and non-cutting endoscopic grasping forceps.
NMIBC 또는 MIBC 중 어느 하나를 갖는 성인 참가자에서의 TAR-210의 이러한 오픈-라벨, 다시설, 1상 연구(open-label, multicenter, Phase 1 study)에는 참가자들의 4개의 코호트가 등록될 것이다.This open-label, multicenter, Phase 1 study of TAR-210 in adult participants with either NMIBC or MIBC will enroll four cohorts of participants.
코호트 1: 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1),Cohort 1: Recurrent Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1) who refused or were ineligible for radical cystectomy (RCy).
코호트 2: RCy에 대해 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1),Cohort 2: Recurrent BCG-experienced high-risk papillary-only NMIBC (well-differentiated Ta/T1), scheduled for RCy
코호트 3: 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1), 및Cohort 3: Recurrent intermediate-risk NMIBC (Ta and T1) with a prior history of only poorly differentiated disease, and
코호트 4: 시스플라틴-기반 선행보조 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC.Cohort 4: MIBC scheduled for RCy who refused or were ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy.
코호트 1 및 코호트 2의 경우, 모든 가시적인 종양(들)은 연구 치료 시작 전에 완전히 절제되어야 하고 스크리닝 방광경 검사 시에 문서로 기록되어야 한다. 코호트 4의 경우, 참가자는 적격하기 위해 총 종양 크기가 ≤3 cm여야 한다.For Cohorts 1 and 2, all visible tumor(s) must be completely resected before initiation of study treatment and documented at the screening cystoscopy. For Cohort 4, participants must have a total tumor size of ≤3 cm to be eligible.
본 연구는 다음 2개의 파트를 포함할 것이다: 파트 1(용량 점증)과 파트 2(용량 확장). 파트 1 용량 점증에는 코호트 1 및 코호트 3의 참가자가 포함될 것이며, BOIN(Bayesian Optimization Interval, 베이지안 최적화 구간) 설계에 의해 지지될 것이다. 다음 2개의 용량 수준이 본 연구에서 평가될 수 있다: 대략 2 mg/일의 추정된 최대 에르다피티닙 방출을 갖는 방광내 전달 시스템, 및 대략 4 mg/일의 추정된 최대 에르다피티닙 방출을 갖는 방광내 전달 시스템. 용량 점증은 목표 용량 제한 독성(DLT) 비율 ≤28%를 사용하여 BOIN 설계에 따라 안내된다.This study will include two parts: Part 1 (dose escalation) and Part 2 (dose expansion). Part 1 dose escalation will include participants from Cohorts 1 and 3 and will be supported by a Bayesian Optimization Interval (BOIN) design. Two dose levels can be evaluated in this study: an intravesical delivery system with an estimated maximum erdafitinib release of approximately 2 mg/day, and an intravesical delivery system with an estimated maximum erdafitinib release of approximately 4 mg/day. Dose escalation will be guided by the BOIN design using a target dose-limiting toxicity (DLT) rate of ≤28%.
모든 참가자는 종양 조직에서의 적격한 FGFR 돌연변이 또는 융합에 대해 스크리닝될 것이다. 연구 치료 시작 전에 적격한 FGFR 변경이 확인되어야 한다. 파트 1에서의 등록을 위해 대략 12명의 참가자를 계획하고, 파트 2에서의 등록을 위해 50 내지 80명의 참가자(시험된 모든 용량 수준에 걸쳐 코호트 1, 코호트 3 및 코호트 4에 대해서는 코호트당 15 내지 25명, 그리고 코호트 2에 대해서는 특정한 등록 목표량이 없음)를 계획하며, 이때 대략 92명의 참가자를 최대 인수로 한다.All participants will be screened for eligible FGFR mutations or fusions in their tumor tissue. Eligible FGFR alterations must be confirmed prior to initiation of study treatment. Approximately 12 participants are planned for enrollment in Part 1, and 50 to 80 participants are planned for enrollment in Part 2 (15 to 25 per cohort for Cohorts 1, 3, and 4 across all dose levels tested, and no specific enrollment target for Cohort 2), with a maximum enrollment of approximately 92 participants.
일단 예비 RP2D가 연구 평가팀(Study Evaluation Team, SET)에 의해 안전한 것으로 확인되었다면, 후속으로 4개의 모든 코호트로부터의 참가자는 안전성, PK, 및 예비 항종양 활성을 추가로 특성화하기 위해 파트 2에서 그 용량 수준에서 별개의 확장 코호트에 등록될 수 있다. 하나의 용량 수준 또는 두 용량 수준 모두가 RP2D로서 파트 2에서 확장될 수 있다. 일단 초기 안전성 및 PK 데이터가 코호트 1 및 코호트 3으로부터의 NMIBC 참가자에서 이용가능하다면, RCy에 대해 일정이 잡힌 참가자(코호트 2 및 코호트 4)는 단지 파트 2에서만 등록될 것이다. 본 연구 동안, 각각의 용량 점증 단계에서 그리고 용량 확장 동안 규칙적인 간격으로 SET에 의해 안전성이 모니터링될 것이다.Once the preliminary RP2D is confirmed safe by the Study Evaluation Team (SET), participants from all four cohorts may subsequently be enrolled in a separate expansion cohort at that dose level in Part 2 to further characterize safety, PK, and preliminary antitumor activity. One or both dose levels may be expanded in Part 2 as the RP2D. Once initial safety and PK data are available for NMIBC participants from Cohorts 1 and 3, participants scheduled for RCy (Cohorts 2 and 4) will be enrolled in Part 2 only. Safety will be monitored by the SET during each dose escalation phase and at regular intervals during the dose expansions.
하기 평가를 사용하여 임상 활성이 평가될 것이다: 방광경 검사, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명(MR) 요로조영(urography), 요세포진 검사, 및 생검/경요도 방광 종양 절제술(transurethral resection of the bladder tumor, TURBT) 또는 RCy 후의 병리학적 평가.Clinical activity will be assessed using the following evaluations: cystoscopy, computed tomography (CT) or magnetic resonance (MR) urography, urine cytology, and pathologic evaluation after biopsy/transurethral resection of the bladder tumor (TURBT) or RCy.
에르다피티닙의 혈장 및 소변 PK를 특성화하기 위해 다수의 시점에서 참가자로부터 혈액 샘플 및 소변 샘플이 수집될 것이다. 방광 조직이 수집될 것이며, 에르다피티닙의 조직 PK가 실현가능한 경우에 분석될 것이다.Blood and urine samples will be collected from participants at multiple time points to characterize the plasma and urine PK of erdafitinib. Bladder tissue will be collected and analyzed for erdafitinib tissue PK, if feasible.
안전성 평가는 AE 보고서의 의학적 검토, 및 바이탈 사인 측정, 신체 검사, 안과적 평가, 임상 실험실 검사, 및 지정된 시점에서의 다른 안전성 평가의 결과에 기초할 것이다. 동시 투약 사용량이 기록될 것이다. 유해 사건은 NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 미국 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0)을 사용하여 등급이 매겨질 것이다.Safety assessment will be based on medical review of AE reports, as well as the results of vital sign measurements, physical examinations, ophthalmologic evaluations, clinical laboratory tests, and other safety assessments at designated time points. Concurrent medication use will be recorded. Adverse events will be graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 5.0).
참가자는 치료 단계의 일수 1에서 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 TAR-210이 방광 내로 경요도로 삽입되었을 것이다. TAR-210은 코호트 1 및 코호트 3의 경우 3개월 후에(일수 90에서), 또는 코호트 2 및 코호트 4의 경우 8주 후에(일서 57에서), 또는 질병 재발 또는 진행 또는 허용되지 않는 독성의 경우에는 더 조기에 제거될 것이다. 요로 감염의 위험을 완화시키기 위해, 참가자는 방광내 연구 절차를 위해 예방적 시술 전후(periprocedural) 항생제의 용량을 제공받을 수 있다. 비절단형 파지 겸자를 사용한 제거를 용이하게 하기 위해 TAR-210을 제거하기 위한 방광경 검사가 사용될 수 있으며, 여기서는 TAR-210을 방광경의 작업 채널을 통하지 않고서 직접시(direct vision) 하에서 완전히 파지하고 방광으로부터 제거한다.Participants will have TAR-210 transurethrally inserted into the bladder using a urinary catheter on Day 1 of the treatment phase. TAR-210 will be removed after 3 months (at Day 90) for Cohorts 1 and 3, or after 8 weeks (at Day 57) for Cohorts 2 and 4, or sooner in the event of disease recurrence or progression or unacceptable toxicity. To mitigate the risk of urinary tract infection, participants may receive a dose of prophylactic antibiotics before and after the intravesical study procedure. Cystoscopy may be used to remove TAR-210 to facilitate removal using non-cutting grasping forceps, where the TAR-210 is completely grasped and removed from the bladder under direct vision without passing through the working channel of the cystoscope.
처음 3개월 투여 사이클이 완료된 후, 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 생검 및 요세포진 검사와 함께 방광경 검사를 사용하여 질병 반응 평가를 거칠 것이며; 완전 반응(CR)을 가진 참가자는 질병 재발 또는 진행 또는 허용 불가능한 독성이 없다면 1년의 최대 치료 지속기간 동안 TAR-210에 대해 최대 3회의 추가적인 3개월 투여 사이클을 계속 제공받을 수 있다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 8주의 투여 후에 RCy를 받을 것이며, 추가의 연구 치료를 제공받지 않을 것이다.After completion of the first 3-month dosing cycle, participants in Cohorts 1 and 3 will undergo disease response assessment using cystoscopy with biopsy and cytology; participants with a complete response (CR) may continue to receive up to three additional 3-month dosing cycles of TAR-210 for a maximum treatment duration of 1 year, provided there is no disease recurrence or progression or unacceptable toxicity. Participants in Cohorts 2 and 4 will receive RCy after 8 weeks of dosing and will not receive any additional study treatment.
모든 참가자의 경우, 치료 종료(End of Treatment, EOT) 방문이 마지막 TAR-210 시스템의 제거 후 30(+7)일 시점에서 일어날 것이다. 재발되지 않았거나 진행되지 않은 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 추적관찰(follow up) 단계에 진입하고, 일수 1 후에 최대 3년 동안, 또는 질병 재발 또는 진행 시까지, 새로운 항암 요법이 개시될 때까지, 또는 참가자가 본 연구로부터 탈퇴할 때까지 방광경 검사, 요세포진 검사, 및 상부 요로 이미징(upper tract imaging)을 거칠 것이다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 RCy 후 3개월 시점에서 추적관찰 방문을 가질 것이다.For all participants, the End of Treatment (EOT) visit will occur 30 (+7) days after removal of the last TAR-210 system. Participants in Cohorts 1 and 3 who have not relapsed or progressed will enter the follow-up phase and will undergo cystoscopy, urine cytology, and upper tract imaging after Day 1 for up to 3 years, or until disease relapse or progression, initiation of new chemotherapy, or withdrawal from the study. Participants in Cohorts 2 and 4 will have a follow-up visit 3 months after RCy.
코호트 1 및 코호트 3의 경우, 90일의 연구 치료(1회 사이클) 후에, 가시적인 질병의 생검(또는 질병이 가시적이지 않다면 이전 질병 부위의 생검)을 사용한 방광경 검사 및 요세포진 검사를 포함한 질병 평가가 수행될 것이다. 완전 반응(CR)을 가진 참가자는 최대 1년의 총 지속기간 동안 90일 사이클로 TAR-210을 계속 제공받을 수 있다.For Cohorts 1 and 3, after 90 days of study treatment (one cycle), disease assessments, including cystoscopy with biopsy of visible disease (or biopsy of previous disease site if disease is not visible) and urine cytology, will be performed. Participants with a complete response (CR) may continue to receive TAR-210 in 90-day cycles for a total duration of up to 1 year.
본 연구는 분자 적격성, 스크리닝, 치료, 및 추적관찰 단계로 구성된다.This study consists of molecular eligibility, screening, treatment, and follow-up phases.
FGFR 검사를 위해 조직을 획득하기 위해 새로운 종양 생검이 요구되지 않는다면, 다른 적격성 기준에 대한 스크리닝 전에 각각의 잠재적인 참가자에 대해 분자 적격성이 확립될 것이다. FGFR 변경을 문서로 기록하기 위한 검사가 재발성 질병으로부터의 새로운 생검, 또는 재발 전의 문서보관된(archived) 종양 조직에 대해 수행될 수 있다. 연구 치료 시작 전에 적격한 FGFR 변경이 확인되어야 한다.Unless a new tumor biopsy is required to obtain tissue for FGFR testing, molecular eligibility will be established for each potential participant prior to screening for other eligibility criteria. Testing to document FGFR alterations can be performed on a new biopsy from recurrent disease or on archived tumor tissue from before relapse. Eligible FGFR alterations must be confirmed before initiation of study treatment.
고위험 NMIBC 참가자(코호트 1 및 코호트 2)는 스크리닝 전 12주 이내에 그들의 재발성 질병에 대해 TURBT를 가져야 한다. 스크리닝 생검/TURBT에서 점막고유층 침습(lamina propria invasion)(T1)을 가진 참가자의 경우, MIBC를 배제하기 위해 근고유층(muscularis propria)이 존재해야 한다. 모든 가시적인 종양(들)은 스크리닝 방광경 검사에 의해 문서로 기록된 바와 같이 완전히 절제되어야 한다. MIBC 참가자(코호트 4)는 계획된 연구 치료 시작(일수 1) 전 12주 이내에 진단적 TURBT를 가져야 하고, 선정 기준 및 활동 일정에 따라, 일수 1 전에 8주 이내에 총 종양 크기를 ≤3 cm로 감소시키기 위해 필요하다면 반복 TURBT를 가져야 한다. 마지막 TURBT는 일수 1 전 >14일에 완료되어야 한다. 코호트 3의 중간-위험 참가자는 스크리닝 동안 또는 연구 치료 시작 전에 완전 TURBT를 갖지 않을 것이다.Participants with high-risk NMIBC (Cohort 1 and Cohort 2) must have undergone a TURBT for their recurrent disease within 12 weeks prior to screening. For participants with lamina propria invasion (T1) on the screening biopsy/TURBT, muscularis propria must be present to rule out MIBC. All visible tumor(s) must be completely resected as documented by the screening cystoscopy. Participants with MIBC (Cohort 4) must have a diagnostic TURBT within 12 weeks prior to the planned start of study treatment (Day 1) and, depending on the inclusion criteria and activity schedule, a repeat TURBT, if necessary, to reduce total tumor size to ≤3 cm within 8 weeks prior to Day 1. The last TURBT must have been completed >14 days prior to Day 1. Intermediate-risk participants in cohort 3 will not have a full TURBT during screening or before initiation of study treatment.
치료 단계는 모든 적격성 기준을 만족시키는 참가자의 경우 일수 1에서 시작될 것이며, 이 시점에서 참가자는 TAR-210이 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 방광 내에 배치되어 있을 것이다. 첫 번째 투여 사이클이 완료된 후, 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 생검을 거칠 것이고, 반응이 평가될 것이며; CR을 가진 참가자는 질병 재발 또는 진행 또는 관리 불가능한 독성이 없는 한 1년의 치료 지속기간 동안 TAR-210에 대해 최대 3회의 추가적인 3개월 투여 사이클을 계속 제공받을 수 있다. MIBC(코호트 4) 및 코호트 2의 고위험 NMIBC를 가진 참가자는 8주의 치료 후에 RCy를 받을 것이며, 추가의 연구 치료를 제공받지 않을 것이다.The treatment phase will begin on day 1 for participants who meet all eligibility criteria, at which point TAR-210 will be placed in the bladder using a urinary placement catheter. After the first dosing cycle, participants in Cohorts 1 and 3 will undergo a biopsy and their response will be assessed; participants with a CR may continue to receive up to three additional 3-month dosing cycles of TAR-210 for a treatment duration of 1 year, unless disease recurrence or progression or unmanageable toxicity occurs. Participants with MIBC (Cohort 4) and high-risk NMIBC in Cohort 2 will receive RCy after 8 weeks of treatment and will not receive any additional study treatment.
TAR-210에 의한 치료의 중단 시에, 참가자는 치료 종료(EOT) 방문(마지막 시스템 제거 후 30[+7]일)을 가질 것이다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 RCy 후 3개월(± 2주) 시점에서 추적관찰 방문을 가질 것이다. 재발되지 않았거나 진행되지 않은 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 추적관찰 단계에 진입할 것이고, 질병 재발 또는 진행 시까지, 새로운 항암 요법이 개시될 때까지, 또는 참가자가 본 연구로부터 탈퇴할 때까지, 일수 1 후에 최대 3년 동안 방광경 검사, 요세포진 검사, 및 상부 요로 이미징을 사용하여 질병 감시를 거칠 것이다.Upon discontinuation of treatment with TAR-210, participants will have an end-of-treatment (EOT) visit (30 [+7] days after the last system removal). Participants in Cohorts 2 and 4 will have a follow-up visit at 3 months (± 2 weeks) after RCy. Participants in Cohorts 1 and 3 who have not relapsed or progressed will enter the follow-up phase and will undergo disease surveillance using cystoscopy, urine cytology, and upper urinary tract imaging after Day 1 for up to 3 years until disease relapse or progression, initiation of new chemotherapy, or withdrawal from the study.
효능 분석이 각각의 코호트에 대해 개별적으로 수행될 것이다. 예비 임상 활성을 평가하기 위한 4개의 코호트에 대한 2차 종점은, 코호트 1 및 코호트 2에 대해서는 RFS, 코호트 3에 대해서는 CR 비율 및 CR의 지속기간, 코호트 4에 대해서는 CR 비율, pT0 비율, 및 <pT2까지 병기저하되는 비율을 포함한다. 코호트 1* 및 코호트 3에 대한 완전 반응은 다음과 같이 정의된다:Efficacy analyses will be conducted separately for each cohort. Secondary endpoints for the four cohorts to assess preliminary clinical activity include RFS for Cohorts 1 and 2; CR rate and duration of CR for Cohort 3; and CR rate, pT0 rate, and rate of disease downregulation to <pT2 for Cohort 4. Complete response for Cohorts 1* and 3 is defined as follows:
음성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 요세포진 검사Negative cystoscopy and negative (including atypical) urine cytology
생검-입증된 양성 또는 저분화도 NMIBC를 갖는 양성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 세포진 검사Positive cystoscopy and negative cytology (including atypical) with biopsy-proven benign or poorly differentiated NMIBC
* 코호트 1의 경우, CR은 하기의 재발의 부재와 동일한 조작적 정의를 갖는다는 것에 유의한다.* Note that for Cohort 1, CR has the same operational definition as absence of relapse.
재발은 연구 치료 시작 후(코호트 1 및 코호트 2) 또는 CR의 달성 후(코호트 3), 고분화도 Ta 또는 T1 병변 방광암의 조직학적으로 입증된 첫 번째 출현으로서 정의된다. NMIBC를 가진 참가자에 대한 재발의 부재는 다음과 같이 정의된다:Recurrence was defined as the first histologically proven appearance of well-differentiated Ta or T1 bladder cancer after the start of study treatment (Cohorts 1 and 2) or after achieving CR (Cohort 3). Absence of recurrence for participants with NMIBC was defined as:
음성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 요세포진 검사.Negative cystoscopy and negative (including atypical) urine cytology.
생검-입증된 양성 또는 저분화도 NMIBC를 갖는 양성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 세포진 검사Positive cystoscopy and negative cytology (including atypical) with biopsy-proven benign or poorly differentiated NMIBC
코호트 2는 근치적 방광절제술 병리 평가에서 T0(방광내 질병의 병리학적 증거가 없음)여야 한다.Cohort 2 must have a T0 (no pathologic evidence of intravesical disease) on radical cystectomy pathology assessment.
코호트 4에 대한 병리학적 완전 반응은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없음(pT0) 및 림프절 침범의 병리학적 증거가 없음(pN0)으로서 정의된다.Pathologic complete response for cohort 4 was defined as no pathologic evidence of intravesical disease (pT0) and no pathologic evidence of lymph node involvement (pN0).
참가자 선정 기준/제외 기준Participant selection criteria/exclusion criteria
각각의 잠재적 참가자는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 모든 기준을 만족시켜야 한다:Each potential participant must meet all of the following criteria to be enrolled in this study:
연령years
1.사전동의 시점에서 18세 이상(또는 본 연구가 수행되고 있는 관할구역에서의 법적 동의 연령).1. Age 18 or older at the time of informed consent (or the legal age of consent in the jurisdiction where this study is being conducted).
참가자 유형 및 질병 특성Participant type and disease characteristics
2.방광의 재발성의 근육 비침습성 또는 근육 침습성 요로상피 암종.2. Recurrent non-muscle-invasive or muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.
a.요로상피 분화가 우세하다면(즉, 20% 미만의 변이체 조직구조), 혼합성 조직 종양이 허용된다. 그러나, 미세유두, 반지 세포(signet ring cell), 형질세포양(plasmacytoid), 신경내분비, 또는 육종모양(sarcomatoid) 특징의 존재는 제외된다.a. If urothelial differentiation predominates (i.e., less than 20% variant histology), a mixed histology tumor is acceptable. However, the presence of micropapillary, signet ring cell, plasmacytoid, neuroendocrine, or sarcomatoid features is excluded.
b.조직학적으로 확인된 고분화도 Ta/T1 병변으로서 정의된 고위험 유두상 질병(코호트 1[파트 1 및 파트 2] 및 코호트 2[파트 2 단독]). 동시성 CIS는 허용되지 않는다. 모든 가시적인 종양은 연구 치료 시작 전에 완전히 절제되어야 하고 스크리닝 방광경 검사 시에 문서로 기록되어야 한다.b. High-risk papillary disease defined as histologically confirmed well-differentiated Ta/T1 lesions (Cohort 1 [Parts 1 and 2] and Cohort 2 [Part 2 alone]). Synchronous cystic fibrosis is not permitted. All visible tumors must be completely resected before initiation of study treatment and documented at screening cystoscopy.
c.저분화도, Ta 또는 T1인 모든 이전 종양, 및 이전 CIS 없음으로서 정의된 중간-위험 유두상 질병(코호트 3, 파트 1 및 파트 2). 재발에 대한 방광경 검사 문서기록으로 충분하다. 고분화도 요로상피 암종에 대한 음성 요세포진 검사가 요구된다.c. Intermediate-risk papillary disease defined as any prior tumor of poor differentiation, Ta or T1, and no prior CIS (Cohort 3, Parts 1 and 2). Documentation of cystoscopy for recurrence is sufficient. A negative urine cytology for well-differentiated urothelial carcinoma is required.
d.근육 침습성 질병(코호트 4, 파트 2 단독) cT2-T3a, N0. 참가자는 연구 치료 시작 전 8주 이내의 평가에서 TURBT 후에 총 종양 크기가 ≤3이어야 하거나, 적격하도록 종양(들)을 ≤3 cm로 감소시키기 위해 두 번째 디벌킹(debulking) TURBT를 가져야 한다.d. Muscle-invasive disease (Cohort 4, Part 2 only) cT2-T3a, N0. Participants must have a gross tumor size of ≤3 cm after TURBT at an assessment within 8 weeks prior to the start of study treatment, or must have had a second debulking TURBT to reduce tumor(s) to ≤3 cm to be eligible.
3.연구 치료 시작 전에 스폰서에 의해 승인된, 현지* 또는 중앙 검사에 의해 결정된 바와 같은, 종양 FGFR 돌연변이 또는 융합의 활성화:3. Activating tumor FGFR mutations or fusions, as determined by local* or central testing approved by the sponsor prior to initiation of study treatment:
* CLIA-보증된 또는 동등한 실험실에서 수행된 차세대 서열분석(NGS) 또는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 검사로부터의 국부 조직-기반 결과(이미 존재한다면), 또는 구매가능한 PCR 또는 NGS 검사로부터의 결과.* Local tissue-based results (if already available) from next-generation sequencing (NGS) or polymerase chain reaction (PCR) testing performed in a CLIA-certified or equivalent laboratory, or results from a commercially available PCR or NGS test.
4.코호트 1 및 코호트 2: BCG-경험, 또는 지난 2년 이내에 참가자의 지역에서 치료 선택지로서 BCG가 이용가능하지 않았고 현재 이용 불가능하기 때문에 BCG-경험이 없는 참가자. BCG-경험은 다음과 같이 정의된다:4. Cohort 1 and Cohort 2: Participants were BCG-experienced, or BCG-naïve because BCG was not available as a treatment option in their region within the past 2 years and is currently unavailable. BCG-experience is defined as:
이전 BCG 요법의 완료 후 18개월 이내에 재발성 고분화도 Ta/T1 질병;Recurrent well-differentiated Ta/T1 disease within 18 months after completion of previous BCG therapy;
이전 BCG(최소한의 치료 요건):Previous BCG (minimum treatment requirement):
1)초기 유도 과정의 6회의 전체 용량 중 적어도 5회 용량. 최소 1 × 108개의 콜로니 형성 단위가 담긴 1개의 전체 바이알(full vial)로서 정의된 완전 용량 BCG.1) At least 5 of the 6 total doses of the initial induction course. Full-dose BCG defined as one full vial containing at least 1 ×108 colony-forming units.
또는or
2)초기 유도 과정의 6회의 전체 용량 중 적어도 5회 용량 + 6개월 기간에 적어도 1회의 유지(매주 3회 용량 중 2회 용량). 유지 기간 동안 1/2 용량 또는 1/3 용량이 허용된다.2) At least 5 of the 6 total doses during the initial induction period + at least 1 maintenance dose (2 of the 3 weekly doses) over a 6-month period. A 1/2 or 1/3 dose reduction is permitted during the maintenance period.
주: 코호트 3에는 미리 규정된 이전 BCG 또는 방광내 화학요법 요건이 없다.Note: Cohort 3 had no predefined requirement for prior BCG or intravesical chemotherapy.
5.코호트 1 단독: RCy에 대해 거부되거나 부적격함5. Cohort 1 alone: Rejected or ineligible for RCy
6.코호트 2 및 코호트 4: RCy에 대해 기꺼이 받아들이고 적격함6. Cohort 2 and Cohort 4: Willing to accept and be eligible for RCy
7.코호트 4: 시스플라틴-기반 병용 화학요법을 거부하거나(그리고 그렇게 했을 때의 위험 및 이익을 이해하거나), 또는 하기 기준들 중 적어도 하나를 충족시킴으로써 시스플라틴-기반 화학요법에 대해 부적격한 것으로 여겨진다:7. Cohort 4: Declined cisplatin-based combination chemotherapy (and understood the risks and benefits of doing so), or deemed ineligible for cisplatin-based chemotherapy by meeting at least one of the following criteria:
크레아티닌 클리어런스(CrCl) <60 mL/분Creatinine clearance (CrCl ) <60 mL/min
NCI-CTCAE v.5.0 등급 ≥2 청력 손실(audiometric hearing loss)NCI-CTCAE v.5.0 grade ≥2 hearing loss (audiometric hearing loss)
NCI-CTCAE v.5.0 등급 ≥2 말초 신경병증NCI-CTCAE v.5.0 grade ≥2 peripheral neuropathy
8.미 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행도(performance status) 점수 ≤2(코호트 1 및 코호트 3) 또는 ≤1(코호트 2 및 코호트 4)8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score ≤2 (Cohort 1 and Cohort 3) or ≤1 (Cohort 2 and Cohort 4)
9.적절한 골수, 간, 및 신장 기능:9. Adequate bone marrow, liver, and kidney function:
a.골수 기능(이전 2주 동안 성장 인자 또는 수혈의 지원 없음):a. Bone marrow function (without support of growth factors or transfusions in the previous 2 weeks):
절대 호궁구 카운트(ANC) ≥1,000/mm3Absolute choroid count (ANC) ≥1,000/mm3
혈소판 카운트 ≥75,000/mm3Platelet count ≥75,000/mm3
헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dLHemoglobin ≥ 8.0 g/dL
b.간 기능:b. Liver function:
총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상 상한치(ULN), 또는 총 빌리루빈 수준 >1.5 × ULN인 길버트 증후군을 갖는 참가자의 경우, 직접 빌리루빈 ≤1.5 × ULNTotal bilirubin ≤1.5 × upper limit of normal (ULN), or for participants with Gilbert syndrome with total bilirubin levels >1.5 × ULN, direct bilirubin ≤1.5 × ULN
2.5 × ULN 이하의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) less than 2.5 × ULN
c.신장 기능:c. Kidney function:
MDRD(Modified Diet in Renal Disease) 공식을 사용하여 계산된 추정 사구체 여과율 >30 mL/분Estimated glomerular filtration rate >30 mL/min calculated using the Modified Diet in Renal Disease (MDRD) formula
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 참가자는 본 연구의 참여로부터 제외될 것이다:Any potential participant who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
의학적 질환medical conditions
1.요로상피의 동시성 방광외(즉, 요도, 요관, 신우) 이행 세포 암종.1. Synchronous extravesical (i.e., urethra, ureter, renal pelvis) transitional cell carcinoma of the urothelium.
2.FGFR 억제제를 사용한 이전 치료;2. Previous treatment with FGFR inhibitors;
3.다음을 포함한 임의의 연구 구성요소에 대해 알려진 과민증:3. Known hypersensitivity to any study component, including:
에르다피티닙(또는 기타 약물 부형제) 또는 화학적으로 관련된 약물, TAR-210 장치 구성요소 재료(예를 들어, 열가소성 폴리우레탄, 실리콘, 니티놀),Erdafitinib (or other drug excipients) or chemically related drugs, TAR-210 device component materials (e.g., thermoplastic polyurethane, silicone, nitinol),
비뇨기용 배치 카테터 재료(예를 들어, 열가소성 폴리우레탄).Urinary catheter placement materials (e.g., thermoplastic polyurethane).
4.계획된 연구 치료 시작 전 ≤6개월 시점에서 골반 방사선 요법을 제공받았음. 연구 치료 시작 전 >6개월 시점에서 골반 방사선 요법을 제공받았다면, 방사선 방광염에 대한 방광경 검사 증거가 없어야 한다.4. Received pelvic radiotherapy ≤6 months prior to the start of planned study treatment. If pelvic radiotherapy was received >6 months prior to the start of study treatment, there must be no cystoscopic evidence of radiation cystitis.
5.연구자의 의견상 TAR-210의 안전한 배치, 유치 사용, 또는 제거를 방해할 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특징의 존재.5. The presence of any bladder or urethral anatomic feature that, in the opinion of the investigator, could interfere with the safe placement, indwelling use, or removal of the TAR-210.
6.체류 중인 요도 카테터. 간헐적 카테터 삽입은 허용됨.6. Urethral catheter in place. Intermittent catheter insertion is permitted.
7.방광 천공이 투여 전에 소산되지 않았다면, 그러한 천공에 대한 방광경 검사 증거.7. If bladder perforation has not resolved prior to administration, cystoscopic evidence of such perforation.
8.두 번째 배뇨 후에, 방광 배뇨 후 잔류 부피(post-void residual volume, PVR) >350 mL.8. After the second void, the post-void residual volume (PVR) of the bladder is >350 mL.
9.기록된 24시간 소변 부피 >4,000 mL인 임상적으로 유의한 다뇨증의 병력.9. History of clinically significant polyuria with a recorded 24-hour urine volume >4,000 mL.
10.활동성 방광 결석이 있거나, 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 방광 결석의 병력이 있는 대상체.10. Subjects with active bladder stones or a history of bladder stones within 6 months prior to the start of study treatment.
11.연구 중에 있는 치료 중인 질병 이외의 활동성 악성 종양(즉, 지난 24개월에 진행성이거나 치료 변경이 필요한 경우). 잠재적으로 허용되는 예외사항은 하기를 포함한다(스폰서 승인 하에 기타 다른 것들이 허용될 수 있다):11. Active malignancy other than the disease being studied (i.e., progression or requiring a change in treatment within the past 24 months). Potential exceptions include (others may be permitted with sponsor approval):
a.완전히 치유된 것으로 간주되는 피부암(비흑색종 또는 흑색종).a. Skin cancer (non-melanoma or melanoma) that is considered completely cured.
완전히 치유된 것으로 간주되는 비침습성 자궁경부암. 적절하게 치료된 소엽 상피내 암종(LCIS) 및 국한성 유방암의 관내 CIS 병력 및 항호르몬제를 제공받음Noninvasive cervical cancer considered completely curable. A history of adequately treated lobular carcinoma in situ (LCIS) and localized breast cancer, as well as intraductal CIS, and antihormonal therapy.
국한성 전립선암(N0M0)의 병력 및 안드로겐 박탈 요법을 제공받음History of localized prostate cancer (N0M0) and receiving androgen deprivation therapy
국한성 전립선암(N0M0):Localized prostate cancer (N0M0):
글리슨 점수가 6점이며, 지난 24개월 이내에 치료를 받았거나, 또는 치료를 받지 않고 감시 하에 있음,Gleason score 6 and have received treatment within the past 24 months or are under surveillance without treatment;
글리슨 점수가 3+4이며, 전체 연구 스크리닝 전 6개월 초과의 시점에서 치료받았으며, 매우 낮은 재발 위험을 갖는 것으로 간주됨,Gleason score 3+4, treated more than 6 months prior to full study screening, and considered to have a very low risk of recurrence;
또는 안드로겐 박탈 요법을 제공받고 매우 낮은 재발 위험을 갖는 것으로 간주되는 국한성 전립선암의 병력.Or a history of localized prostate cancer that was treated with androgen deprivation therapy and was considered to have a very low risk of recurrence.
12.현재의 중심성 장액성 망막병증 또는 임의의 등급의 망막 색소 상피 박리.12. Current central serous retinopathy or retinal pigment epithelial detachment of any grade.
13.하기를 포함한 비제어성 심혈관 질병의 병력:13. History of uncontrolled cardiovascular disease including:
연구 치료 시작 전 3개월 이내에 하기 중 임의의 것: 불안정성 협심증, 심근 경색, 심실정 부정맥 또는 임상적으로 유의한 심방 부정맥(예를 들어, 비제어된 속도를 갖는 심방 세동), 심장 정지, 또는 알려진 울혈성 뉴욕 심장 협회 클래스 III-IV 심부전(참조: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/classes- of-heart-failure. 2021년 7월 16일에 액세스됨), 뇌혈관 사고, 또는 일과성 허혈성 발작.Any of the following within 3 months prior to study treatment initiation: unstable angina, myocardial infarction, ventricular arrhythmia or clinically significant atrial arrhythmia (e.g., atrial fibrillation with uncontrolled rate), cardiac arrest, or known congestive New York Heart Association class III-IV heart failure (see: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/classes-of-heart-failure. Accessed July 16, 2021), cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
계획된 연구 치료 시작 전 1개월 이내에 폐색전증 또는 다른 정맥 혈전색전증.Pulmonary embolism or other venous thromboembolism within 1 month prior to the start of planned study treatment.
14.하기 기준에 따른 활동성 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염:14. Active or chronic hepatitis B or C infection according to the following criteria:
B형 간염에 대한 혈청양성: B형 간염 표면 항원[HBsAg]에 대한 양성 검사에 의해 정의됨. 소산된 감염을 갖는 참가자(즉, B형 간염 표면 항체[항-HBs])의 존재 하에서 또는 부재 하에서 총 B형 간염 코어 항원[항-HBc]에 대한 항체에 대해 HbsAg 음성인 참가자)가 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 수준의 실시간 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 측정을 사용하여 스크리닝되어야 한다. RT-PCR 양성인 자들은 제외될 것이다. 단지 혈청학적 마커로서의 항-HBs 양성 및 이전 HBV 백신화의 알려진 병력을 갖는 참가자는 RT-PCR에 의한 HBV DNA에 대해 시험될 필요가 없다.Hepatitis B seropositivity: Defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]. Participants with dissipated infection (i.e., those who are HbsAg-negative for antibodies to total hepatitis B core antigen [anti-HBc], with or without hepatitis B surface antibody [anti-HBs]) should be screened using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) measurements of hepatitis B virus (HBV) DNA levels. Those who are RT-PCR-positive will be excluded. Participants with anti-HBs positivity only as a serological marker and a known history of previous HBV vaccination do not need to be tested for HBV DNA by RT-PCR.
양성 C형 간염 항체(항-HCV) 검사에 의해 정의된 C형 간염 감염. RNA 바이러스 부하가 검출 불가능하다면(자발적 회복, 또는 C형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 완료 후에), 항-HCV에 대해 양성반응을 나타낸 참가자는 적격하다.Hepatitis C infection defined by a positive hepatitis C antibody (anti-HCV) test. Participants who tested positive for anti-HCV were eligible if their RNA viral load was undetectable (after spontaneous recovery or completion of treatment for hepatitis C virus infection).
15.일수 1 전 4주 이내에 대수술(TURBT는 대수술로 간주되지 않음)15. Major surgery within 4 weeks prior to the first day (TURBT is not considered major surgery)
16.일수 1 전 7일 이내에 경구 또는 전신 요법을 필요로 하는 활동성 세균성, 바이러스성, 진균성 감염(요로 감염*이 포함됨).16. Active bacterial, viral, or fungal infection (including urinary tract infection*) requiring oral or systemic therapy within 7 days prior to treatment.
* 요로 감염은 여성으로부터 배뇨된 소변 중의 세균 카운트가 105개 이상의 콜로니 형성 단위(CFU)/mL이거나, 또는 남성으로부터 배뇨된 소변 중, 또는 여성으로부터의 직선-카테터 소변 중 >104 CFU/mL인 양성 소변 배양물을 갖는 유증상 감염으로 정의된다. 증상에는 배뇨통, 요절박, 빈뇨, 및/또는 전신 증상, 예컨대 발열, 오한, 백혈구 상승, 및/또는 복부/옆구리 통증이 포함될 수 있다. >105 CFU의 배양물 증거가 없으면서 7일 동안 증상이 없는 참가자가 적격할 수 있다.* Urinary tract infection is defined as a symptomatic infection with a bacterial count of≥105 colony-forming units (CFU)/mL in voided urine from a woman, or a positive urine culture with a bacterial count of >104 CFU/mL in voided urine from a man or in straight-catheter urine from a woman. Symptoms may include dysuria, urgency, frequency, and/or systemic symptoms such as fever, chills, elevated white blood cell count, and/or abdominal/flank pain. Participants who are asymptomatic for 7 days without evidence of a culture of >105 CFU may be eligible.
17.이전 항암 요법으로 인한 독성이 기저선 수준까지 또는 등급 ≤1까지 소산되지 않았다(단, 탈모증, 백반증, 말초 신경병증, 또는 호르몬 대체 시에 안정한 내분비병증(이는 등급 2일 수 있음)은 제외함).17. Toxicity from previous anticancer therapy has not resolved to baseline or to Grade ≤1 (except alopecia, vitiligo, peripheral neuropathy, or endocrinopathy that is stable on hormone replacement (which may be Grade 2)).
18.하기 중 하나 이상을 가진 기지의 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-양성 참가자:18. Human immunodeficiency virus (HIV)-positive participants with one or more of the following:
고도로 활성인 항레트로바이러스 요법(ART)을 제공받지 않음Not receiving highly active antiretroviral therapy (ART)
스크리닝 시작 후 6개월 이내에 ART에 변화가 있었음There was a change in ART within 6 months of starting screening
연구 치료에 방해가 될 수 있는 ART를 제공받음Receiving ART that may interfere with the study treatment
스크리닝 시 CD4+ 카운트 <350CD4+ count <350 at screening
스크리닝 시작 후 6개월 이내에 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)-정의 기회성 감염Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic infection within 6 months of initiating screening
ART를 시작하지 않을 것에 동의하고, 연구 치료 시작 전 >4주에서 ART가 행해짐. 4주 기간의 종료 시점에서 HIV 바이러스 부하가 400개 미만의 카피/mL이고 ART를 계속 진행할 것에 동의한 참가자만이 적격할 것이다(ART를 견디고 HIV 제어를 보장하기 위해).Only participants who agree not to initiate ART and who have been on ART for >4 weeks prior to starting study treatment will be eligible, with an HIV viral load of <400 copies/mL at the end of the 4-week period and who agree to continue ART (to ensure ART adherence and HIV control).
이전/동시 임상 연구 경험Previous/concurrent clinical research experience
19.계획된 연구 치료 시작 전 28일 이내에 시험용 개입(investigational intervention)(시험용 백신을 포함함)을 제공받았거나 침습성 시험용 의료 장치를 사용하였거나, 시험용 연구에 현재 등록됨.19. Received an investigational intervention (including an investigational vaccine) or used an invasive investigational medical device within 28 days prior to the start of planned study treatment, or is currently enrolled in an investigational study.
20.계획된 연구 치료 시작 전 4주 이내에 이전 항암 요법. 예외: TURBT 직후에 단일 방광내 화학요법 치료가 허용된다.20. Previous anticancer therapy within 4 weeks prior to the start of planned study treatment. Exception: A single intravesical chemotherapy treatment immediately following TURBT is permitted.
21.연구자의 의견상, 참여가 참가자의 최상의 관심에 있지 않거나(예를 들어, 행복감(well-being)을 손상시킴), 또는 프로토콜-명시된 평가를 방해하거나, 제한하거나, 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 상태.21. Any condition that, in the opinion of the researcher, would not be in the participant's best interest (e.g., would impair well-being), or would interfere with, limit, or confound protocol-specified assessments.
실시예 10: 동소성 방광 종양을 보유한 래트에서 단회-용량 방광내 에르다피티닙 투여의 약동학적 특성(PK) 및 약력학적 특성(PD).Example 10: Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) characteristics of single-dose intravesical erdafitinib administration in rats bearing orthotopic bladder tumors.
실시예 10의 목적은 인간 UM-UC-1 방광 이종이식편을 보유하는 누드 래트에서 에르다피티닙의 국부화된 방광 vs. 경구 투여의 PK 및 PD 효과를 비교하는 것이다. 동물들에게 에르다피티닙의 단회 경구 용량(10% w/v(중량/부피) HP-β-CD 용액 중 20 mg/kg 에르다피티닙), 또는 방광 내로의 1시간 방광내 점적주입(10% w/v HP-β-CD 용액 중 6 mg/kg 에르다피티닙)을 제공하였다. 투여/점적주입 후 다양한 시점에서 종양에서의 FGFR 키나제 억제를 위한 PD 마커로서 세포외 신호-조절 키나제(ERK)1/2 인산화를 평가하였다. 에르다피티닙의 단회 6 mg/kg 방광내 투여 또는 20 mg/kg 경구 용량 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 종양 및 혈장 샘플의 PK 분석을 수행하였다.The objective of Example 10 was to compare the PK and PD effects of localized bladder versus oral administration of erdafitinib in nude rats bearing human UM-UC-1 bladder xenografts. Animals received a single oral dose of erdafitinib (20 mg/kg erdafitinib in a 10% w/v (weight/volume) HP-β-CD solution) or a 1-hour intravesical instillation into the bladder (6 mg/kg erdafitinib in a 10% w/v HP-β-CD solution). Extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2 phosphorylation was assessed as a PD marker for FGFR kinase inhibition in tumors at various time points after administration/instillation. PK analyses of tumor and plasma samples were performed at 2, 7, 48, and 120 hours after a single 6 mg/kg intravesical or 20 mg/kg oral dose of erdafitinib.
추가적으로, 피하(s.c.) 종양을 보유하는 누드 래트들의 군(UM-UC-1)에게 에르다피티닙을 경구로 제공하고, 투여 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 혈장 및 종양에서 농도를 측정하였다.Additionally, a group of nude rats bearing subcutaneous (s.c.) tumors (UM-UC-1) were given erdafitinib orally, and concentrations in plasma and tumors were measured at 2, 7, 48, and 120 hours post-administration.
방광내 투여는 20 mg/kg 경구 용량과 비견되는 평균 에르다피티닙 노출 수준을 가져왔다(표 6). 경구 투여된 래트로부터의 동소성 종양과 비교하여 경구 투여된 래트로부터의 피하(s.c.) 종양에서 2시간 및 7시간 시점에서 대략 2배 더 낮은 노출 수준이 검출되었지만, 그것은 동일한 래트군에서 관찰된 더 낮은 상응하는 혈장 노출을 반영하였다(도 9).Intravesical administration resulted in mean erdafitinib exposure levels comparable to a 20 mg/kg oral dose (Table 6 ). Approximately 2-fold lower exposure levels were detected at 2 and 7 hours in subcutaneous (sc) tumors from orally administered rats compared to orthotopic tumors from orally administered rats, but this reflected the corresponding lower plasma exposure observed in the same rat group (Figure 9 ).
[표 6][Table 6]
동소성 방광 UM-UC-1 종양에서의 ERK1/2 인산화에 대한 에르다피티닙의 단회 20 mg/kg 경구 또는 6 mg/kg 방광내 용량의 효과를 모세관 면역블롯팅에 의해 다양한 시점에서 평가하였다. 에르다피티닙 또는 비히클에 의한 처리 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 수집된 종양 샘플 용해물로부터의 단백질을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 인산화된 (p)ERK1/2 및 총 ERK1/2를 검출하는 항체를 사용하여 프로빙하였다. pERK1/2에 대한 신호를 동일한 샘플에서의 총 ERK1/2 신호로 나누고, 상응하는 비히클-처리된 샘플에 대한 pERK1/2 값의 평균을 1의 상대값으로 설정하였다. 매 시점마다, 각각의 종양 샘플에 대한 pERK/ERK 비를 상응하는 대조 샘플로부터 도출된 평균 pERK/ERK 비로 나누었다. 1개의 예외가 있었는데, 120시간 시점에서는 비히클-처리된 샘플이 없었기 때문에, 120시간 시점에서 에르다피티닙-처리된 샘플에 대한 pERK/ERK 비를 48시간 비히클 처리군의 평균으로 나누었다.The effects of a single 20 mg/kg oral or 6 mg/kg intravesical dose of erdafitinib on ERK1/2 phosphorylation in orthotopic bladder UM-UC-1 tumors were assessed at various time points by capillary immunoblotting. Proteins from tumor sample lysates collected at 2, 7, 48, and 120 hours after treatment with erdafitinib or vehicle were separated by capillary electrophoresis and probed with antibodies detecting phosphorylated (p)ERK1/2 and total ERK1/2. The signal for pERK1/2 was divided by the total ERK1/2 signal in the same sample, and the average of the pERK1/2 values for the corresponding vehicle-treated sample was set to a relative value of 1. At each time point, the pERK/ERK ratio for each tumor sample was divided by the average pERK/ERK ratio derived from the corresponding control sample. There was one exception, as there were no vehicle-treated samples at the 120-hour time point, the pERK/ERK ratio for erdafitinib-treated samples at the 120-hour time point was divided by the mean of the 48-hour vehicle-treated group.
에르다피티닙의 6 mg/kg 방광내 용량 및 20 mg/kg 경구 용량 둘 모두는 투여 후 2시간 시점에서 UM-UC-1 종양에서 ERK1/2 인산화의 통계학적으로 유의한 감소를 가져왔다(도 10,표 7). 통계학적으로 유의하지는 않지만, pERK 수준이 또한, 7시간 및 48시간에서 비히클-처리된 종양과 대비하여 에르다피티닙-처리된 종양보다 더 낮은 반면, 120시간까지, pERK1/2의 수준은 비히클-처리된 래트의 수준과 비견되었다.Both the 6 mg/kg intravesical dose and the 20 mg/kg oral dose of erdafitinib resulted in a statistically significant decrease in ERK1/2 phosphorylation in UM-UC-1 tumors at 2 hours post-administration (Figure 10 ,Table 7 ). Although not statistically significant, pERK levels were also lower in erdafitinib-treated tumors compared to vehicle-treated tumors at 7 and 48 hours, whereas by 120 hours, levels of pERK1/2 were comparable to those in vehicle-treated rats.
[표 7][Table 7]
전체적으로, 이들 데이터는 혈장에서의 노출을 극적으로 감소시킴으로써 경구 요법과 대비하여 종양-외 표적-적중 독성(on-target, off-tumor toxicity)에 대한 잠재성을 감소시키면서 에르다피티닙의 방광내 투여가 적절한 종양 PK/PD를 제공함을 입증한다.Overall, these data demonstrate that intravesical administration of erdafitinib provides adequate tumor PK/PD while dramatically reducing plasma exposure and thus reducing the potential for on-target, off-tumor toxicity compared to oral therapy.
실시예 11: 동소성 방광암 모델에서의 연속 관류 연구.Example 11: Continuous perfusion study in an orthotopic bladder cancer model.
관류 연구: 연구 동물의 방광에 일수 1에서 캐뉼러 삽입하고 동물을 3일 동안 회복되게 하였다. 일수 5에서, UM-UC-1 세포(2 × 106개의 세포)를 각각의 방광의 측벽 내로 주사하였다. 2일의 종양 성장 기간 후에, 에르다피티닙을 5일 동안 연속해서 관류한 후, 24시간 이내에 부검하였다. 시험관내 결과에 기초하여, 관류 실험에서 0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL의 목표 소변 농도를 사용하였다. 연구 설계는도 12에 나타나 있다. 체중, 일일 소변 생산량 및 일일 물 소비량을 기록하였다. 부검 시점에서, 혈장 샘플, 방광 사진, 및 방광 체중 측정을 기록하였다. 정상 방광 조직과 요로상피 종양으로 구성된, 부검 후 총 방광 중량을 사용하여, 종양 성장에 대한 에르다피티닙의 효과를 결정하였다.Perfusion study : The bladders of study animals were cannulated on day 1, and the animals were allowed to recover for 3 days. On day 5, UM-UC-1 cells (2 ×106 cells) were injected into the lateral wall of each bladder. After a 2-day tumor growth period, erdafitinib was continuously perfused for 5 days, followed by necropsy within 24 hours. Based on in vitro results, target urine concentrations of 0.5, 1.0, and 5.0 μg/mL were used in the perfusion experiments. The study design is shown inFigure 12. Body weight, daily urine output, and daily water consumption were recorded. At necropsy, plasma samples, cystographs, and bladder weight measurements were recorded. The total bladder weight after necropsy, consisting of normal bladder tissue and urothelial tumor, was used to determine the effect of erdafitinib on tumor growth.
인간-유래 종양 세포는 무흉선 래트의 방광벽 내로 매식되었을 때 급속하게 성장하였다. 매식 후 7일 이내에, 종양은 요로상피 표면의 대부분을 점유하였으며, 총 방광 중량을 7배까지 증가시켰다(도 11). 따라서, 총 방광 중량은 약물 반응의 정확한 척도이다.Human-derived tumor cells grew rapidly when implanted into the bladder wall of athymic rats. Within 7 days after implantation, the tumors occupied most of the urothelial surface and increased total bladder weight by up to sevenfold (Figure 11 ). Therefore, total bladder weight is an accurate measure of drug response.
0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL의 공칭 소변 농도에서의 5일간의 연속 에르다피티닙 관류는 일반적으로 우수한 내성을 나타내었다. 본 연구 동안의 체중 변화가도 13에 나타나 있다. 방광 캐뉼러 삽입 수술의 영향으로 인해, 5% 미만(일수 1 내지 일수 3)의 초기의 작은 체중 감소가 비히클 대조군을 포함한 대부분의 군에서 관찰되었다. 일수 5에서 방광내 종양 세포 주사 후 최소한의 체중 변화가 기재되었다. 대사 케이지로 옮기고 방광 관류를 개시하였으며, 그 결과 관류액 약물 농도와 관련이 없는 두 번째의 작은 체중 감소가 나타났다. 케이지 측면 관찰에 기초하여, 어떠한 처리군에서도 비정상 거동 또는 임상 증상의 가시적 징후는 관찰되지 않았다.Five days of continuous erdafitinib perfusion at nominal urine concentrations of 0.5, 1.0, and 5.0 μg/mL were generally well tolerated. Body weight changes during the study are shown inFigure 13 . An initial small weight loss of less than 5% (days 1 to 3) was observed in most groups, including the vehicle control group, likely due to the effects of bladder cannulation surgery. Minimal weight change was noted on day 5 after intravesical tumor cell injection. Transfer to metabolic cages and initiation of bladder perfusion resulted in a second small weight loss unrelated to the perfusate drug concentration. Based on cage-side observation, no visible signs of abnormal behavior or clinical symptoms were observed in any treatment group.
대조군과 약물 관류군 사이의 상대 종양 중량의 % 감소를 초기 효능 척도로서 결정하였다. 방광 조직 및 종양 샘플에 대해 또한 FGFR 신호전달 활성의 분석을 수행하였는데, 이는, 인산화된 섬유아세포 성장 인자 수용체 기질 (FRS)2a 수준 및 pERK 대 ERK 비를 결정함으로써 수행되었다. 추가의 소변, 혈장, 및 방광 샘플을 수집하여, 확립된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 에르다피티닙 농도를 결정하였다. 상이한 에르다피티닙 농도를 제공받은 동물의 평균 방광 중량이도 14에 나타나 있다. 비히클 대조군과 대비하여, 방광 중량의 유의한 용량-관련 감소가 에르다피티닙 처리군에서 관찰되었다(**p<0.01: 0.5 μg/mL의 에르다피티닙의 경우, ***p<0.001: 1.0 및 5 μg/mL 공칭 소변 농도의 에르다피티닙의 경우).The percent reduction in relative tumor weight between the control and drug perfusion groups was determined as an initial measure of efficacy. Bladder tissue and tumor samples were also analyzed for FGFR signaling activity by determining phosphorylated fibroblast growth factor receptor substrate (FRS)2a levels and the pERK to ERK ratio. Additional urine, plasma, and bladder samples were collected, and erdafitinib concentrations were determined using an established liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method. The mean bladder weights of animals receiving different erdafitinib concentrations are shown inFigure 14 . Compared to vehicle control, a significant dose-related decrease in bladder weight was observed in the erdafitinib-treated group (**p<0.01 for 0.5 μg/mL erdafitinib, ***p<0.001 for erdafitinib at nominal urine concentrations of 1.0 and 5 μg/mL).
실시예 12: RT-112가 방광벽 내로 매식된 방광-관류된 무흉선 래트에서의 에르다피티닙의 용량-반응 평가.Example 12: Dose-response evaluation of erdafitinib in bladder-perfused athymic rats implanted with RT-112 into the bladder wall.
관류 연구: 본 실험 연구 설계는 일수 14에서의 부검 시점까지 관류를 계속한 것을 제외하고는, 실시예 11에서 기재된 것과 동일하였다(도 12). 0.25, 0.5, 및 1.0 μg/mL의 공칭 소변 농도에서의 에르다피티닙에 의한 6일간의 연속 관류 처리는 실험 기간 동안 우수한 내성을 나타내었다. 본 연구 동안 관찰된 체중 변화가도 15에 나타나 있다. 연구 수행 동안 경미한 체중 손실이 관찰되었으며, 이때 최대 평균값은 일수 11에서 에르다피티닙 처리군에서 최대 -3%까지의 범위였다.Perfusion Study : The study design was identical to that described in Example 11, except that perfusion was continued until necropsy on day 14 (Figure 12 ). Six days of continuous perfusion treatment with erdafitinib at nominal urine concentrations of 0.25, 0.5, and 1.0 μg/mL were well tolerated throughout the study. Body weight changes observed during the study are shown inFigure 15 . Mild body weight loss was observed throughout the study, with a maximum mean weight loss ranging from -3% in the erdafitinib treatment group on day 11.
총 방광 중량의 변화에 의해 결정될 때 종양 성장에 대한 방광내 에르다피티닙 노출의 효과가도 16에 나타나 있다. 에르다피티닙 농도가 증가함에 따라 평균 방광 중량은 낮아지는 경향이 있었지만, 0.25 및 0.5 μg/mL 용량군의 경우 비히클 대조군 동물과 대비하여 감소가 통계학적으로 유의하지 않았다. 1.0 μg/mL의 관류액 농도를 제공받은 동물에서 비히클 대조군과 대비하여 유의한 방광 중량 감소(*p<0.05)가 관찰되었다.The effect of intravesical erdafitinib exposure on tumor growth, as determined by changes in total bladder weight, is shown inFigure 16 . While mean bladder weight tended to decrease with increasing erdafitinib concentration, the decrease was not statistically significant for the 0.25 and 0.5 μg/mL dose groups compared to vehicle control animals. A significant decrease in bladder weight (*p<0.05) was observed in animals receiving the 1.0 μg/mL perfusate concentration compared to vehicle control animals.
UM-UC-1 또는 RT-112 세포주가 방광벽 내로 매식된 방광-관류된 무흉선 래트에서의 에르다피티닙(0.25 내지 5 μg/mL)의 용량-반응 평가는 에르다피티닙의 투여 계획(dosing regimen)이 일반적으로 우수한 내성을 나타내었음을 입증하였다. 비히클 대조군과 대비하여 에르다피티닙 처리군에서 유의한 용량-의존성 방광 중량 감소가 관찰되었으며, 이는 에르다피티닙의 방광 관류가 종양 성장을 감소시켰음을 입증하였다.Dose-response evaluation of erdafitinib (0.25 to 5 μg/mL) in bladder-perfused athymic rats implanted with UM-UC-1 or RT-112 cell lines into the bladder wall demonstrated that the erdafitinib dosing regimen was generally well tolerated. A significant dose-dependent decrease in bladder weight was observed in the erdafitinib-treated groups compared to the vehicle control group, demonstrating that bladder perfusion with erdafitinib reduced tumor growth.
실시예 13: 래트 및 미니피그에서의 방광내 약동학적 및 분포 연구.Example 13: Pharmacokinetic and distribution studies in the bladder in rats and minipigs.
래트 및 미니피그에 대한 용액(HP-β-CD) 제형으로의 에르다피티닙의 단회 방광내(볼루스) 투여에 따라 전신 및 방광 PK 연구를 수행하였다. 추가적으로, 본 연구에서 약물 또는 제형의 임의의 국부 효과가 있는지의 여부를 결정하기 위해 육안 및 현미경 검사에 대해 방광 조직을 평가하였다. 실시예 13의 목적은 에르다피티닙의 방광 점적주입에 의해 에르다피티닙 방광내 요법의 실행가능성을 결정하는 것이었다.Systemic and bladder PK studies were conducted following a single intravesical (bolus) administration of erdafitinib in a solution (HP-β-CD) formulation in rats and minipigs. Additionally, bladder tissues were evaluated macroscopically and microscopically to determine whether any local effects of the drug or formulation were present. The objective of Example 13 was to determine the feasibility of intravesical erdafitinib therapy via bladder instillation.
래트에서의 단회 방광내 용량 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 2, 6, 및 18 mg/kg 체중으로의 에르다피티닙 용액의 방광내 투여 후 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 결정하였다. 아이소플루란(2 내지 4%)을 사용하여 래트를 마취 하에 유지하고, 카테터를 요도 내로 도입하여 방광까지 도달하게 하고, 에르다피티닙 용액(시트르산 완충액(pH 5.5) 중 10% w/v HP-β-CD)을 이 카테터를 통해 래트 방광에 점적주입하였다. 2, 6, 및 18 mg/kg의 용량으로 각각의 래트 방광에 0.5 mL 부피를 투여하기 위해 용액 제형을 다양한 강도로 제조하였다. 약물의 공칭량에 상응하는 용량은 각각 0.5, 1.5, 및 4.5 mg이었다. 점적주입한 지 1시간 후에, PK 결정을 위한 샘플의 수집을 위해 래트를 대사 케이지에 옮겼다. 투여 후 화합물의 1시간 접촉 시간의 완료 후에 24, 48, 72, 96, 및 168시간 시점에서 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다(시점당 3 마리의 래트).Single Intravesical Dose PK in Rats : The systemic and bladder PK of erdafitinib were determined in female Sprague-Dawley rats following intravesical administration of erdafitinib solution at 2, 6, and 18 mg/kg body weight. Rats were maintained under anesthesia with isoflurane (2–4%), a catheter was introduced into the urethra, extending to the bladder, and erdafitinib solution (10% w/v HP-β-CD in citrate buffer, pH 5.5) was instilled into the rat bladder through the catheter. Solution formulations were prepared in various strengths to administer 0.5 mL volumes to each rat bladder at doses of 2, 6, and 18 mg/kg. The doses corresponding to the nominal amount of drug were 0.5, 1.5, and 4.5 mg, respectively. One hour after infusion, rats were transferred to metabolic cages for collection of samples for PK determination. Blood samples were collected from the tail vein at 24, 48, 72, 96, and 168 hours after completion of the 1-hour contact time with the compound (three rats per time point).
매 혈액 샘플링 시점마다, 약물 분석을 위해 각각의 래트로부터 방광 샘플을 채취하였다. 또한, 18 mg/kg의 용량군(고용량군)에서 96시간 시점에서 수집된 방광을 현미경으로 평가하였다. 모든 래트로부터 소변 수집은 투여 후 초기 0 내지 6시간으로 제한되었다.At each blood sampling time point, bladder samples were collected from each rat for drug analysis. Additionally, bladder samples collected at 96 hours from the 18 mg/kg dose group (high-dose group) were evaluated microscopically. Urine collection from all rats was limited to the initial 0 to 6 hours post-administration.
혈장에서는, 거의 모든 샘플이 2 및 6 mg/kg 용량군에 대해 정량 한계치(0.02 ng/mL) 미만이었다. 18 mg/kg 용량군의 경우, 일부 측정가능한 농도가 24, 48, 및 72시간에서 관찰되었지만(0.0303 내지 0.106 ng/mL), 96 및 168시간에서는 모든 샘플이 정량 한계치 미만이었다. 방광에서는, 2 및 6 mg/kg 용량군의 경우 최대 72시간까지, 그리고 18 mg/kg 용량군의 경우 최대 168시간까지 농도가 측정될 수 있었다. 농도는 24시간 시점에서 최고였으며, 이후에 감소하였다. 용량-선형성은 관찰할 수 없었다. 노출은 시험된 용량들 사이에서 유사하였다. (처음 6시간만에) 소변 중에 변하지 않은 약물로서 제거된 화합물의 백분율은 2, 6, 및 18 mg/kg 용량군에 대해 23.5%, 19%, 및 50.3%에 이르렀다.In plasma, almost all samples were below the limit of quantitation (0.02 ng/mL) for the 2 and 6 mg/kg doses. For the 18 mg/kg dose, some measurable concentrations were observed at 24, 48, and 72 hours (0.0303 to 0.106 ng/mL), but all samples were below the limit of quantitation at 96 and 168 hours. In the bladder, concentrations could be measured up to 72 hours for the 2 and 6 mg/kg doses and up to 168 hours for the 18 mg/kg dose. Concentrations were highest at 24 hours and declined thereafter. Dose-linearity was not observed. Exposures were similar between the doses tested. The percentage of compound eliminated as unchanged drug in urine (in the first 6 hours) was 23.5%, 19%, and 50.3% for the 2, 6, and 18 mg/kg dose groups.
래트에서 연속 방광내 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 에르다피티닙 수용액의 연속 방광내 주입 후 암컷 스프라그-돌리 래트에서 결정하였다. 래트 방광(5개의 래트군, n=3/군)에 마취 하에서 외과적으로 카테터 삽입을 실시하고, 카테터를 외재화하고, 피하 터널링하고, 목부의 혈관 접근 하니스(vascular access harness, VAH)에 연결하였다. 래트를 개별 대사 케이지에 옮기고, 아울러 1주의 수술후 회복 기간 동안 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 연구 당일에, 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 5% w/v HP-β-CD를 함유하는 시트르산염 완충액(pH 5.5))을 72시간에 걸쳐 카테터를 통해 래트 방광을 통해 관류하였다. 제1 군(n=3)을 관류 후 24시간 시점에서 희생시키고, 나머지 4개의 군 중 2개의 군은 관류 후 48시간 및 72시간 시점에서 희생시켰다. 마지막 2개의 군에 대해서는 72시간 시점에서 관류를 정지하였으며, 이들 군은 방광으로부터의 약물 제거 단계를 결정하기 위해 96시간 및 120시간 시점에서 희생시켰다(표 8). 혈장 및 방광 샘플을 모든 시점에서 수집하였다. 약물 분석을 위해 48 내지 72시간 관류 기간 동안 제3 군으로부터 소변을 수집하였다. 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)의 72시간 방광 관류 후 래트에서의 혈장 농도가도 17a에 나타나 있다. 72시간 시점에서 관류를 정지한 후 최대 120시간까지(즉, 추가 48시간까지) 혈장 샘플 중에서 어떠한 수준도 검출되지 않았다(정량 하한치(0.2 ng/mL) 미만). 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)의 72시간 방광 관류 후 래트에서의 방광 수준이도 17b에 나타나 있다. 0.1 mg/mL의 에르다피티닙 용액으로 관류된 래트 방광은 변화를 나타내지 않았으며, 이 제형 강도는 내성을 나타내는 것으로 간주되었다. 48 내지 72시간의 관류 간격 동안 수집된 소변에 대해 약 10,000 ng/mL에서 평균 일일 소변 농도를 측정하였다.Systemic and Bladder PK of Continuous Intravesical Erdafitinib in Rats : The systemic and bladder PK of erdafitinib was determined in female Sprague-Dawley rats following continuous intravesical infusion of aqueous erdafitinib. The rat bladders (5 rats per group, n = 3/group) were surgically catheterized under anesthesia, and the catheters were exteriorized, tunneled subcutaneously, and connected to a vascular access harness (VAH) in the neck. Rats were housed in individual metabolic cages and had free access to food and water during a 1-week postoperative recovery period. On the day of the study, erdafitinib solution (0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, in citrate buffer (pH 5.5) containing 5% w/v HP-β-CD) was perfused through the rat bladders via the catheter over 72 hours. Group 1 (n=3) was sacrificed 24 hours after perfusion, and two of the remaining four groups were sacrificed at 48 and 72 hours after perfusion. For the last two groups, perfusion was stopped at 72 hours, and these groups were sacrificed at 96 and 120 hours to determine the drug clearance phase from the bladder (Table 8 ). Plasma and bladder samples were collected at all time points. Urine was collected from group 3 during the 48- to 72-hour perfusion period for drug analysis. Plasma concentrations in rats after 72-hour bladder perfusion with erdafitinib solution (0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, cumulative dose 0.72 mg) are shown inFigure 17a . No levels were detected in plasma samples (below the lower limit of quantitation (0.2 ng/mL)) for up to 120 hours (i.e., for an additional 48 hours) after cessation of perfusion at the 72-hour time point. Bladder levels in rats after 72-hour bladder perfusion of erdafitinib solution (0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, cumulative dose 0.72 mg) are shown inFigure 17b . Rat bladders perfused with 0.1 mg/mL erdafitinib solution showed no changes, and this formulation strength was considered to be well tolerated. Mean daily urine concentrations were measured at approximately 10,000 ng/mL for urine collected during the 48- to 72-hour perfusion interval.
[표 8][Table 8]
결과는 에르다피티닙의 연속적 저속 관류 시에 에르다피티닙의 마킹된 방광 조직 흡수 및 최소한의 전신 노출과 함께 높은 방광 수준의 유지를 나타내었다.Results showed maintenance of high bladder levels with marked bladder tissue uptake and minimal systemic exposure of erdafitinib during continuous low-rate perfusion of erdafitinib.
돼지에서 연속 방광내 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 에르다피티닙 수용액의 연속 방광내 주입 후 5 마리의 암컷 돼지(Domestic Yorkshire Crossbred Swine)에서 평가하였다. 일수 -7에서, 카테터를 각 동물의 방광에 외과적으로 배치하였다. 카테터의 원위 단부를 피하 부위에 고착시키고, 혈관 접근 포트(vascular access port, VAP)에 부착하였다. 포트를 고정시키고, 동물이 회복되게 두었다. 후속으로, 각 동물에 VAP를 통해 방광 카테터에 부착된 휴대용 주입 펌프를 장착하였다. 용량 제형(50 mM 시트르산염 완충액(pH 6.0) 중 22.5 μg/mL의 에르다피티닙 용액)을 매일 제조하고, 매일 멸균 여과하고 분석하여 농도를 확인하였다. 용량 제형을 2 마리의 동물에 대해서는 연속 6일 동안, 그리고 3 마리의 동물에 대해서는 연속 8일 동안 12.5 mL/hr의 일정 속도로 방광 내로 관류하였다. 배설된 모든 소변을 일수 6 또는 일수 8까지 24시간 간격으로 수집하였다. 혈액 샘플을 연구 일수 1부터 일수 8까지 매일 수집하였다. 방광 조직 샘플을 부검 시점에서 각 동물로부터 수집하였다. 모든 동물로부터 획득된 샘플을 공인된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 에르다피티닙에 대해 분석하였다. 모든 일수에서의 제형 분석에 기초하여, 각 동물에 대한 평균 일일 투여 용량은 7.06 내지 7.56 mg의 범위였으며, 전체 평균 용량은 7.3 mg/일이었다. 평균 체중(투여 전)을 기준으로, 투여 용량은 0.22 mg/kg/일이었다.Systemic and Bladder PK of Continuous Intravesical Erdafitinib in Pigs : The systemic and bladder PK of erdafitinib was evaluated in five female pigs (Domestic Yorkshire Crossbred Swine) following continuous intravesical infusion of aqueous erdafitinib. On day −7, a catheter was surgically placed in the bladder of each animal. The distal end of the catheter was anchored subcutaneously and attached to a vascular access port (VAP). The port was secured, and the animal was allowed to recover. Subsequently, each animal was fitted with a portable infusion pump attached to the bladder catheter via the VAP. Dosage formulations (22.5 μg/mL erdafitinib solution in 50 mM citrate buffer, pH 6.0) were prepared daily, sterile-filtered, and assayed daily to confirm concentration. The dosage form was perfused into the bladder at a constant rate of 12.5 mL/hr for 6 consecutive days for 2 animals and for 8 consecutive days for 3 animals. All urine excreted was collected at 24-hour intervals until day 6 or 8. Blood samples were collected daily from study days 1 to 8. Bladder tissue samples were collected from each animal at the time of necropsy. Samples obtained from all animals were analyzed for erdafitinib using a certified LC-MS/MS method. Based on the formulation analysis on all days, the mean daily dose for each animal ranged from 7.06 to 7.56 mg, for an overall mean dose of 7.3 mg/day. Based on the mean body weight (prior to dosing), the administered dose was 0.22 mg/kg/day.
평균(±SD) 에르다피티닙 소변 농도는 일수 2 내지 일수 8에서 1,255±554 내지 873±179 ng/mL의 범위였다(도 18). 본 연구의 7일 기간에 걸쳐, 평균(±SD) 일일 소변 배출량은 966±253 mL였다. 일일 소변 생산량의 동물간 및 동물내 변동이 관찰되었지만, 처리 기간에 걸쳐 소변 생산량에서 유의한 경향이 관찰되지 않았다. 에르다피티닙 소변 회수량은 모든 동물에서 비교적 일관되었으며, 일수 2 내지 일수 8에서 평균 910±812 내지 1,135±760 ng이었다. 일일 에르다피티닙 회수율은 투여된 에르다피티닙량의 평균 일일량의 평균 15.7%±5.67%였다.The mean (±SD) erdafitinib urine concentrations ranged from 1,255±554 to 873±179 ng/mL on days 2 through 8 (Figure 18 ). Over the 7-day period of this study, the mean (±SD) daily urine output was 966±253 mL. Although inter- and within-animal variability in daily urine output was observed, no significant trends in urine output were observed across the treatment periods. Erdafitinib urinary recovery was relatively consistent in all animals, averaging 910±812 to 1,135±760 ng on days 2 through 8. The daily erdafitinib recovery was 15.7%±5.67% of the mean daily erdafitinib dose administered.
에르다피티닙 혈장 농도는 일수 2 내지 일수 8에서 평균 0.622±0.250 내지 0.828±0.487 ng/mL였다(도 19).Erdafitinib plasma concentrations ranged from a mean of 0.622±0.250 to 0.828±0.487 ng/mL on days 2 to 8 (Figure 19 ).
전체 두께의 방광 조직에서의 평균 에르다피티닙 농도를 일수 6 및 일수 8(관류의 종료 시점)에서 측정하였으며, 이들 값은 각각 315 내지 998 ng/g 및 346 내지 2,688 ng/g의 범위였다. 에르다피티닙 농도를 요로상피 층 및 기저 조직 층(즉, 근육)에서 측정하였다. 이들 데이터는 기저 조직 층과 대비하여 방광의 요로상피 층에서 에르다피티닙의 10배 초과의 농도를 나타내는데, 이는 약물이 주로 요로상피에 유지되었음을 시사한다. 6일 및 8일 관류군의 동물에 대해 평균 방광 대 소변 농도를 계산하였으며, 이들 값은 각각 0.60 및 2.33이었다. 평균 데이터는표 9에 제시된다.Mean erdafitinib concentrations in full-thickness bladder tissue were measured on days 6 and 8 (the end of perfusion) and ranged from 315 to 998 ng/g and 346 to 2,688 ng/g, respectively. Erdafitinib concentrations were measured in the urothelial layer and the basal tissue layer (i.e., muscle). These data indicate a >10-fold higher concentration of erdafitinib in the urothelial layer of the bladder compared to the basal tissue layer, suggesting that the drug was primarily retained in the urothelium. Mean bladder-to-urine concentrations were calculated for animals in the day 6 and day 8 perfusion groups and were 0.60 and 2.33, respectively. The mean data are presented inTable 9 .
[표 9][Table 9]
실시예 14: 안정성 및 단백질 결합 연구.Example 14: Stability and protein binding studies.
소변에서의 안정성: 소변을 1, 3, 및 5 μg/mL의 에르다피티닙으로 스파이킹하고, 평형 투석 연구의 일부로서 37℃에서 6시간 동안 (3회 반복하여) 인큐베이션하였다. 투석 후 인큐베이션의 6시간의 종료 시점에서, 약물을 분석하고, 스파이킹된 농도에 대해 회수율을 계산하였다. 본 연구에서의 에르다피티닙의 % 회수율은 인간 소변에서 89% 내지 98%, 래트 소변에서 90% 내지 95%, 그리고 미니피그 소변에서 92% 내지 93%의 범위였는데, 이는 에르다피티닙이 소변 중에서 안정하다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 에르다피티닙이 방광의 소변 중에서 안정하게 유지되어 종양 및 방광 조직에 대한 노출을 제공할 것임을 시사한다.Stability in Urine : Urine was spiked with erdafitinib at concentrations of 1, 3, and 5 μg/mL and incubated at 37°C for 6 hours (in triplicate) as part of an equilibrium dialysis study. At the end of the 6-hour post-dialysis incubation, the drug was analyzed and the percent recovery calculated for the spiked concentration. The percent recoveries of erdafitinib in this study ranged from 89% to 98% in human urine, 90% to 95% in rat urine, and 92% to 93% in minipig urine, indicating that erdafitinib is stable in urine. These results suggest that erdafitinib remains stable in the bladder urine, providing exposure to tumors and bladder tissue.
실시예 15: 프로토타입 개발.Example 15: Prototype development.
동물 연구를 포함한 실험에 기초하여, 추가의 개발을 위해 1 mg/일, 2 mg/일 4 mg/일, 및 6 mg/일의 방출 속도를 선택하였다. 30일 및 90일 사용 지속기간을 가능하게 하는 설계를 평가하였다. 30일 설계를 조작하여 더 높은 약물 방출 속도를 제공하였는데, 이는 또한 장치 90일 페이로드 용량(payload capacity)을 초과하였다. 최소 목표 방출 속도는 1 μg/mL의 평균 에르다피티닙 소변 농도를 산출하는 데 필요한 속도로서 정의되었다. 종양 노출을 증가시키기 위해 그리고 국부 내성 및 전신 노출 경향을 평가하기 위해 더 높은 방출 속도를 또한 평가하였다. 추가의 성능 메트릭(metric)은 소변 pH, 소변 부피, 및 소변 조성 비의존성을 포함한다.Based on experiments, including animal studies, release rates of 1 mg/day, 2 mg/day, 4 mg/day, and 6 mg/day were selected for further development. Designs enabling 30-day and 90-day durations of use were evaluated. The 30-day design was manipulated to provide a higher drug release rate, which also exceeded the device's 90-day payload capacity. The minimum target release rate was defined as the rate required to produce a mean erdafitinib urine concentration of 1 μg/mL. Higher release rates were also evaluated to increase tumor exposure and to assess local tolerance and systemic exposure trends. Additional performance metrics included urine pH, urine volume, and urine composition independence.
최적의 장치 방출 기전을 결정하기 위해 화학적 구배 전달 접근법을 조사하였다. 에르다피티닙은 정상 소변 pH 범위 = 5.5 내지 7에 걸쳐 유의한 pH-의존성 용해도를 나타낸다. 결과적으로, 상이한 약물 포맷들 및 미니정제 부형제 조합을 평가하여 시스템 방출 속도에 대한 소변 pH 및 조성의 효과를 최소화하였다.A chemical gradient delivery approach was investigated to determine the optimal device release mechanism. Erdafitinib exhibits significant pH-dependent solubility across the normal urine pH range of 5.5 to 7. Consequently, different drug formats and minitablet excipient combinations were evaluated to minimize the effects of urine pH and composition on the system release rate.
요인 설계-기반 스크리닝을 먼저 완료하여, 가능한 방출 속도 및 pH 효과의 전범위(complete range)를 평가하였다. 전체 길이 15 cm 설계로 정확하게 규모조정될 것으로 알려진 2 cm 버전인 분말 패킹된 짧은 코어 시스템을 사용하여, 장치 중합체 및 에르다피티닙 약물 포맷의 대략 900개의 조합을 시험하였다. 평가된 약물 포맷은 에르다피티닙 유리 염기, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD, 및 에르다피티닙 염, 예를 들어 HCl 염을 포함하였다.A factorial design-based screening was initially completed to evaluate the full range of possible release rates and pH effects. Approximately 900 combinations of device polymers and erdafitinib drug formats were tested using a powder-packed short-core system, a 2-cm version known to scale accurately to a 15-cm design. Drug formats evaluated included erdafitinib free base, erdafitinib free base + HP-β-CD, and erdafitinib salts, such as the HCl salt.
재료 스크리닝Material screening
일반적으로, API인 에르다피티닙에 대해 불투과성인 재료가 투과 시스템에서 베이스 재료로 사용하기에 적합하다. API에 대해 투과성인 재료가 투과 시스템에서 스트라이프 재료로 사용하기에 적합하다. 백금 경화된 실리콘, 열가소성 폴리우레탄(TPU), 및 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 재료를 스크리닝하였다(표 10). 시험 대상물을 제형화된 API(분말 또는 정제)로 충전하고, 밀봉하고, 포일 파우치 내에 넣고, 감마 조사하였다(공칭 35 kGy). 시스템을 모의 소변(pH 6.8)에 넣고 37℃에서 저장하고, 주기적으로 샘플링하였다. 각 샘플에서의 API의 양을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 결정하였다.In general, materials that are impermeable to the API, erdafitinib, are suitable for use as the base material in permeation systems. Materials that are permeable to the API are suitable for use as the stripe material in permeation systems. Platinum-cured silicone, thermoplastic polyurethane (TPU), and ethylene vinyl acetate (EVA) materials were screened (Table 10 ). The test object was filled with the formulated API (powder or tablet), sealed, placed in a foil pouch, and gamma irradiated (nominally 35 kGy). The system was placed in simulated urine (pH 6.8), stored at 37°C, and sampled periodically. The amount of API in each sample was determined by high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis.
[표 10][Table 10]
투과성 스크리닝 결과가도 20에 나타나 있다. 투과 시스템에서 베이스 재료로서 사용하기에 적합한 재료는 API에 대해 불투과성이거나 실질적으로 불투과성이었으며, 이로써 방출 속도가 목표 용량을 달성하기에 너무 느릴 것이다(예를 들어, TPU AR-62A, AR-75A, AC-4075A, 및 EG-80A). 투과 시스템에서 스트라이프 재료로 사용하기에 적합한 재료는 API에 대해 투과성일 수 있었다. TPU 재료 HP-60D-35, HP-93A-100, 또는 EG-80A를 투과 프로토타입의 추가 개발을 위한 가능한 스트라이프 재료로서 선택하였다.The results of the permeability screening are shown inFigure 20. Materials suitable for use as base materials in permeation systems were impermeable or substantially impermeable to the API, which would result in release rates that were too slow to achieve the target dose (e.g., TPU AR-62A, AR-75A, AC-4075A, and EG-80A). Materials suitable for use as stripe materials in permeation systems could be permeable to the API. TPU materials HP-60D-35, HP-93A-100, or EG-80A were selected as possible stripe materials for further development of the permeation prototype.
투과 시스템penetration system
재료 스크리닝 연구로부터의 방출 속도를 사용하여 맞춤형 투과 튜브 압출물의 사양을 결정하였다: 스트라이프 재료, 스트라이프 각도(30° 내지 180°), 및 벽 두께(0.2 내지 0.41 mm). 맞춤형 압출물의 내경(ID)은 2.64 mm로 설정되었다.The release rates from the material screening studies were used to determine the specifications of the custom permeation tube extrudate: stripe material, stripe angle (30° to 180°), and wall thickness (0.2 to 0.41 mm). The inner diameter (ID) of the custom extrudate was set to 2.64 mm.
짧은 코어 시스템은 약물 구성요소 및 장치 구성요소 둘 모두의 신속한 스크리닝을 가능하게 하였다.The short core system enabled rapid screening of both drug and device components.
도 21은 투과 시스템을 위한 전체 길이 시스템으로부터의 방출 속도를 나타낸다.Figure 21 shows the emission rate from the full length system for the penetration system.
스트라이프 각도가 증가함에 따라 방출 속도가 증가한다. 2개의 장치 구성요소들 사이의 차이로서 스트라이프 각도를 사용하여 짧은 코어 시스템을 조립하였다: 30° vs. 90°.As the stripe angle increases, the emission rate increases. A short core system was assembled using the stripe angle as the difference between the two device components: 30° vs. 90°.
모의 소변 pH 효과Simulated urine pH effect
정상 인간 소변에 대한 pH 범위는 5.5 내지 7 범위이지만, 일부 질병 상태는 더 높은 소변 pH 값(pH 8)을 가져올 수 있다. 몇몇 투과 시스템 프로토타입은 pH 5 및 6.8의 모의 소변에서 유사한 방출 프로파일을 나타내었으며, pH 8에서는 약간 더 낮은 방출 속도를 나타내었다.도 22는 스트라이프 재료로서 EG-80A를 갖는, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제(JNJ-42756493-1)를 갖는 투과 프로토타입은 pH 5 및 6.8의 모의 소변에서 유사한 방출 프로파일을 가졌음을 나타낸다.도 22는 또한 적어도 160일 동안 방출이 0차임을 나타낸다. 이들 결과에 기초하여, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제, EG-80A 스트라이프(45° 내지 180°), 0.2 mm 벽 두께, 및 15 cm 약물 코어를 갖는 투과 프로토타입은 스트라이프 각도에 기초하여 1 내지 4 mg FBE/일의 방출 프로파일을 생성할 것으로 결정되었다. 이러한 튜브의 베이스 재료는 AR-75A-B20 또는 AC-4075A-B20 중 어느 하나일 수 있다.The pH range for normal human urine is 5.5 to 7, but some disease states can result in higher urine pH values (pH 8). Several permeation system prototypes exhibited similar release profiles in simulated urine at pH 5 and 6.8, with a slightly lower release rate at pH 8.Figure 22 shows that a permeation prototype containing erdafitinib free base + HP-β-CD tablets (JNJ-42756493-1) with EG-80A as the stripe material had similar release profiles in simulated urine at pH 5 and 6.8.Figure 22 also shows that the release was zero-order for at least 160 days. Based on these results, it was determined that a permeation prototype of erdafitinib free base + HP-β-CD tablets, having EG-80A stripes (45° to 180°), a 0.2 mm wall thickness, and a 15 cm drug core, would produce a release profile of 1 to 4 mg FBE/day based on stripe angle. The base material of such tubes can be either AR-75A-B20 or AC-4075A-B20.
감소된 pH 효과를 더 잘 이해하기 위해 추가적인 짧은 코어 프로토타입 시스템을 시험하였다. 짧은 코어를 동일한 장치 구성요소와 조립하였다: 90° HP-60D-35 스트라이프와 함께 AR-62A 베이스, 2.64 mm ID, 0.41 mm 벽 두께. 이들 시스템에서의 약물 구성요소는 HP-β-CD의 존재 하에서의 및 부재 하에서의 에르다피티닙 유리 염기였다. HP-β-CD를 갖는 약물 구성요소는 하기를 함유하였다(w/w): 50% 에르다피티닙 유리 염기, 10% HP-β-CD, 25% Avicel PH101, 12.5% DCP, 1% 메글루민, 0.5% Aerosil, 및 1% 마그네슘 스테아레이트. HP-β-CD를 갖지 않는 약물 구성요소는 하기를 함유하였다: 50% 에르다피티닙 유리 염기, 20% MCC, 18.5% 인산이칼슘, 8% Kollidon, 1% 메글루민, 0.5% Aerosil, 및 2% 마그네슘 스테아레이트.도 23은 에르다피티닙 유리 염기 제형에 대한 HP-β-CD의 첨가가 HP-60D-35 스트라이프 재료에 대한 방출 프로파일을 변화시키지 않았고, pH 5 및 6.8의 모의 소변에서의 방출 프로파일은, HP-60D-35 스트라이프 재료와 함께 사용될 때, 에르다피티닙 유리 염기 정제(HP-β-CD의 존재 하 또는 부재 하)에 대해 잘 일치하지 않았음을 나타낸다. 이는 EG-80A 스트라이프 재료와 함께 사용될 때 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제에 대한 방출 프로파일과 대조적이다(도 22).To better understand the reduced pH effect, additional short core prototype systems were tested. The short cores were assembled with the same device components: an AR-62A base with a 90° HP-60D-35 stripe, 2.64 mm ID, 0.41 mm wall thickness. The drug component in these systems was erdafitinib free base in the presence and absence of HP-β-CD. The drug component with HP-β-CD contained (w/w): 50% erdafitinib free base, 10% HP-β-CD, 25% Avicel PH101, 12.5% DCP, 1% meglumine, 0.5% Aerosil, and 1% magnesium stearate. The drug composition without HP-β-CD contained: 50% erdafitinib free base, 20% MCC, 18.5% dicalcium phosphate, 8% Kollidon, 1% meglumine, 0.5% Aerosil, and 2% magnesium stearate.Figure 23 shows that the addition of HP-β-CD to the erdafitinib free base formulation did not alter the release profile for the HP-60D-35 striped material, and the release profiles in simulated urine at pH 5 and 6.8 did not match well for the erdafitinib free base tablets (with or without HP-β-CD) when used with the HP-60D-35 striped material. This is in contrast to the release profiles for the erdafitinib free base + HP-β-CD tablets when used with the EG-80A striped material (Figure 22 ).
에르다피티닙 유리 염기를 갖는 투과 시스템Permeation system with erdafitinib free base
에르다피티닙 유리 염기를 갖는 2개의 투과 시스템 프로토타입을 미니피그(프로토타입 1: 투과(와이어폼), 에르다피티닙 유리 염기, 정제; 프로토타입 2: 투과(와이어폼), 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD(10% w/w), 정제)에서 시험하였다. 약물 구성요소 및 장치 구성요소가 각각표 11 및표 12에 기재되어 있다. 방출 매질로서 다음 3개의 상이한 pH 범위의 모의 소변을 사용하여, 두 프로토타입 모두에 대해 시험관내 방출(IVR) 시험을 수행하였다: pH 5, 6.8, 및 8(각각의 매질에서 시험된 시스템 수 n=3). 프로토타입 1에 대한 IVR 프로파일은 약간의 모의 소변 pH 의존성을 나타내었으며, 이때 pH 5에서 가장 빠른 방출을 나타내고, pH 8에서 가장 느린 방출을 나타내었다(도 24). 프로토타입 2에 대한 IVR 프로파일은 90일 동안 0차 방출을 나타내었으며, 이때 pH 5 및 pH 6.8 모의 소변에서는 우수한 일치를 나타내었고, pH 8 모의 소변에서는 약간 더 느린 방출을 나타내었다(도 25).Two permeation system prototypes containing erdafitinib free base were tested in minipigs (Prototype 1: Permeation (wireform), erdafitinib free base, tablets; Prototype 2: Permeation (wireform), erdafitinib free base + HP-β-CD (10% w/w), tablets). The drug components and device components are listed inTables 11 and12 , respectively. In vitro release (IVR) testing was performed for both prototypes using simulated urine as release media at three different pH ranges: pH 5, 6.8, and 8 (n=3 systems tested in each media). The IVR profile for prototype 1 showed some simulated urine pH dependence, with the fastest release at pH 5 and the slowest release at pH 8 (Figure 24 ). The IVR profile for Prototype 2 showed zero-order release over 90 days, with excellent agreement in pH 5 and pH 6.8 simulated urine, and slightly slower release in pH 8 simulated urine (Figure 25 ).
[표 11][Table 11]
[표 12][Table 12]
미니피그에서의 약동학적 평가Pharmacokinetic evaluation in minipigs
투과 설계는 목표 소변 농도 또는 더 높은 소변 농도를 제공하도록 설계된 속도로 에르다피티닙을 방출하였다. 방출 속도에 따라, 1차 및 0차 방출 프로파일 둘 모두가 관찰되었다. 1차 설계는 최대 2 mg/일(90일 초과의 지속기간)의 0차 시스템(적어도 30일 동안 일정 속도의 방출로서 정의됨)과 대비하여 피크 시험관내 방출 속도가 최대 8 mg/일임을 입증하였다. pH 의존성이 관찰되었으며, 약물 포맷에 따라 달라지는 것으로 확인되었다. 에르다피티닙 유리 염기 및 에르다피티닙 HCl 염 둘 모두는 유의한 pH 의존성을 나타내었으며, 이때 최고 방출 속도는 pH 5에서 관찰된 것과 대비하여, pH 8에서는 속도가 유의하게 감소되었다. 장치간 및 장치내 방출 속도 분산은 0차 시스템에 대해서 최저였다.The permeation design released erdafitinib at a rate designed to provide target urine concentrations or higher. Depending on the release rate, both first-order and zero-order release profiles were observed. The first-order design demonstrated a peak in vitro release rate of up to 8 mg/day, compared to a zero-order system (defined as release at a constant rate for at least 30 days) of up to 2 mg/day (for a duration exceeding 90 days). pH dependence was observed and was found to vary depending on the drug format. Both erdafitinib free base and erdafitinib HCl salt exhibited significant pH dependence, with the highest release rate observed at pH 5, whereas the rate was significantly reduced at pH 8. The inter- and within-device release rate variance was lowest for the zero-order system.
짧은 코어 데이터에 기초하여, 일련의 전체 길이 시스템을 개발하고 시험하였으며, 이는 짧은 코어 결과를 확인시켜 주었다. 이들의 하위세트를 미니피그에서 시험하여 투과 설계의 생체내 방출 속도 특성을 결정하였다. 생체내 결과는 시험관내 조사결과를 대체로 확인시켜 주었다.도 26은 미니피그 시험에 대해 선택된 대표적인 투과 시스템의 시험관내 방출 특성을 요약한다.도 27은 동일한 시스템의 소변 농도 vs. 시간 프로파일을 요약한다. 프로토타입 1은 투과 튜브 설계에 기초한 대표적인 1차 설계였다. 프로토타입 2는 투과 설계에 기초한 대표적인 0차 설계였다.Based on the short-core data, a series of full-length systems were developed and tested, which confirmed the short-core results. A subset of these systems were tested in minipigs to determine the in vivo release rate characteristics of the permeation designs. The in vivo results largely confirmed the in vitro findings.Figure 26 summarizes the in vitro release characteristics of representative permeation systems selected for the minipig studies.Figure 27 summarizes the urine concentration vs. time profiles of the same systems. Prototype 1 was a representative first-order design based on the permeation tube design. Prototype 2 was a representative zero-order design based on the permeation design.
프로토타입 2를 추가의 개발을 위해 선택하였다. 선택은 적어도 1 μg/mL 평균 소변 농도, 적어도 90일에 걸친 0차 방출의 달성, 및 최대 4 mg/일로 약물 전달 속도를 조정하는 능력을 달성하였음을 입증한 것에 기초하였다. 프로토타입 2는 방출 속도를 2 및 4 mg/일(pH 7)로 증가시키도록 추가로 개량하였으며, 이는 비투과성 베이스 중합체와 공압출된 투과 중합체의 (스트라이프 각도에 의해 한정된 바와 같은) 표면적을 증가시킴으로써 달성되었다.Prototype 2 was selected for further development. Selection was based on demonstrating that it achieved a mean urine concentration of at least 1 μg/mL, zero-order release over at least 90 days, and the ability to tune the drug delivery rate up to 4 mg/day. Prototype 2 was further modified to increase the release rate to 2 and 4 mg/day (pH 7), which was achieved by increasing the surface area (as defined by the stripe angle) of the permeable polymer coextruded with the non-permeable base polymer.
실시예 16: 장치 개발.Example 16: Device development.
제형 ― 장치 개발Formulation - Device Development
제형 개발은 에르다피티닙 유리 염기 + 10% w/w HP-β-CD 미니정제에 초점을 맞추었다(표 13).Formulation development focused on erdafitinib free base + 10% w/w HP-β-CD minitablets (Table 13 ).
[표 13][Table 13]
투과 TPU 시스템(확산 구동, 오리피스 없음)을 평가하였다. 투과 설계는도 28a및 도 28b에 나타나 있다. 20℃ 및 37℃에서 pH의 함수로서의 JNJ-42756493-AAA(유리 염기)의 용해도가도 29 및 도 30에 나타나 있다. 20℃에서의 그리고 37℃의 모의 소변에서의 pH의 함수로서의 JNJ-42756493-AAA(유리 염기) 및 JNJ-42756493-AAC(HCl 염 형태 1)의 용해도가 도 31a 및도 31b에 나타나 있다. 투과성 튜브의 스트라이프 각도를 변동시킴으로써 약물의 방출 속도를 제어하였다.A permeable TPU system (diffusion-driven, orifice-less) was evaluated. The permeation design is shown inFigures 28a and28b . The solubility of JNJ-42756493-AAA (free base) as a function of pH at 20°C and 37°C is shown inFigures 29 and30. The solubility of JNJ-42756493-AAA (free base) and JNJ-42756493-AAC (HCl salt form 1) as a function of pH in simulated urine at 20°C and 37°C is shown inFigures 31a and31b . The drug release rate was controlled by varying the stripe angle of the permeable tube.
실시예 17: 방광암을 갖는 환자를 스크리닝하기 위한 소변 무세포 DNA(cfDNA) NGS 검정의 평가Example 17: Evaluation of a urine cell-free DNA (cfDNA) NGS assay for screening patients with bladder cancer.
이 실시예는 방광암 환자로부터의 소변 샘플에서 방광암 바이오마커를 확인하기 위한 소변-기반 검사를 설명한다. 소변-기반 NGS 검정의 성능은 그 결과를 FGFR 유전자에서의 변경을 검출하는 FDA-승인 조직-기반 PCR CDx 검정으로부터의 결과와 대조함으로써 평가된다.This example describes a urine-based assay for identifying bladder cancer biomarkers in urine samples from bladder cancer patients. The performance of the urine-based NGS assay is evaluated by comparing its results with those from an FDA-approved tissue-based PCR CDx assay that detects alterations in the FGFR gene.
방법method
독일에서의 Bladder BRIDGister 임상 시험으로부터의 107명의 (근육 침습성 및 근육 비침습성) 방광암 환자로부터 쌍을 이룬 소변과 조직 샘플을 수집하였다(도 32). 조직 샘플은 FDA 승인 Qiagen therascreen® FGFR RGQ RT-PCR 키트를 사용하여 분석한 반면, 매칭된 소변 샘플은 0.3%(빈발부위(hotspot) 돌연변이의 경우 0.1%)의 검출 감도로 PredicineCARE™ 소변(무세포 DNA) cfDNA 차세대 서열분석(NGS) 검정을 사용하여 처리하였다. 107개의 쌍을 이룬 방광암 소변 cfDNA NGS와 조직 RT-PCR 결과를 분석하여 이들 2개의 검정 간의 일치도(PPA, 양성 일치 백분율(positive percent agreement); 및 NPA, 음성 일치 백분율(negative percent agreement))를 결정하였다. 더 작은 샘플 세트를 또한 사용하여 조직 NGS를 therascreen® RT-PCR와 비교하고, 조직 NGS를 소변 cfDNA NGS와 비교하였다. 불일치 돌연변이의 하위세트를 액적 디지털 PCR(ddPCR)에 의해 추가로 검증하였다.Paired urine and tissue samples were collected from 107 patients with bladder cancer (muscle-invasive and non-muscle-invasive) from the Bladder BRIDGister clinical trial in Germany (Figure 32 ). Tissue samples were analyzed using the FDA-approved Qiagen therascreen® FGFR RGQ RT-PCR kit, while matched urine samples were processed using the PredicineCARE™ urine (cell-free DNA) cfDNA next-generation sequencing (NGS) assay, with a detection sensitivity of 0.3% (0.1% for hotspot mutations). The 107 paired bladder cancer urine cfDNA NGS and tissue RT-PCR results were analyzed to determine the concordance between these two assays (PPA, positive percent agreement; NPA, negative percent agreement). Smaller sample sets were also used to compare tissue NGS with therascreen® RT-PCR and tissue NGS with urine cfDNA NGS. A subset of mismatch mutations was further validated by droplet digital PCR (ddPCR).
결과result
107개의 샘플의 PredicineCARE™ 소변 cfDNA NGS와 Qiagen therascreen® FGFR RGQ RT-PCR 사이의 일치도 분석의 결과가 하기표 14 내지 표 17에 제시되어 있다.The results of the concordance analysis between PredicineCARE™ urine cfDNA NGS and Qiagen therascreen® FGFR RGQ RT-PCR in 107 samples are presented inTables 14 to 17 below .
[표 14][Table 14]
[표 15][Table 15]
[표 16][Table 16]
[표 17][Table 17]
RT-PCR에 따른 3개의 조직 FGFR 음성(FGFR-)은 소변 NGS 검사에 따라 FGFR 양성(FGFR+)인 반면, 0개의 소변 NGS FGFR 음성 샘플은 조직 RT-PCR에 따라 FGFR 양성이었다(표 15). 불일치 샘플(즉, 조직 FGFR WT, 또는 FGFR에 대해 무효이지만 소변 양성인 샘플)을 독립적인 직교 액적 디지털 PCR(Bio-Rad ddPCR 돌연변이 검출 검정)에 의해 추가로 분석하여 양성으로 확인되었는데, 이는 종종 조직 FGFR RT-PCR 검사의 감소된 감도에 의해 소변과 조직 결과 사이의 불일치가 야기된다는 것을 시사한다.Three tissue FGFR-negative (FGFR- ) samples by RT-PCR were FGFR-positive (FGFR+ ) by urine NGS testing, whereas zero urine NGS FGFR-negative samples were FGFR-positive by tissue RT-PCR (Table 15 ). Discrepant samples (i.e., tissue FGFR WT, or samples null for FGFR but urine positive) were further analyzed by an independent orthogonal droplet digital PCR (Bio-Rad ddPCR mutation detection assay) and confirmed as positive, suggesting that the discrepancy between urine and tissue results is often caused by reduced sensitivity of the tissue FGFR RT-PCR test.
매칭된 소변 NGS와 FFPE 조직 RT-PCR 샘플에 대해 확인된 유전자 변경의 히트 맵이도 33에 나타나 있다. 매칭된 소변 NGS(X-축)와 조직("FFPE") RT-PCR(Y-축) 변이체 사이의 변이체 대립유전자 빈도(VAF)에 대한 산점도가, 체세포 및 생식세포계열 변이체를 비롯하여 확인된 모든 유전자 변경(도 34a)에 대해 그리고 체세포FGFR3 변경(도 34b)에 대해 나타나 있다.A heat map of genetic alterations identified for matched urine NGS and FFPE tissue RT-PCR samples is shown inFigure 33. A scatter plot of variant allele frequencies (VAFs) between matched urine NGS (X-axis) and tissue (“FFPE”) RT-PCR (Y-axis) variants is shown for all identified genetic alterations, including somatic and germline variants (Figure 34a ), and for somaticFGFR3 alterations (Figure 34b ).
이들 결과는 FDA 승인 조직 동반 진단(CDx) 검정과 소변 cfDNA NGS 검정을 사용하여 검출된 FGFR 변경 사이에 높은 일치도를 보여주었다. 이는 방광암에서 바이오마커를 확인하기 위한 분자 진단 검사를 위한 비침습적 소변-기반 검사의 적용가능성을 입증하며, 조직 기반 검사에 대한 필요성을 경감시켜 준다.These results demonstrated high concordance between FGFR alterations detected using an FDA-approved tissue companion diagnostic (CDx) assay and a urine cfDNA NGS assay. This demonstrates the applicability of a noninvasive urine-based test for molecular diagnostic testing to identify biomarkers in bladder cancer, potentially alleviating the need for tissue-based testing.
실시예 18: 에르다피티닙 방광내 약물 전달 시스템(TAR-210)으로 치료되는 FGFR 변경-양성 근육 비침습성 방광암(NMIBC) 환자의 환자 선택 및 게놈 특성화를 위한 소변-기반 검사Example 18: Urine-based testing for patient selection and genomic characterization of patients with FGFR alteration-positive non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) treated with the erdafitinib intravesical drug delivery system (TAR-210).
이 실시예는 에르다피티닙의 방광내 전달에 반응할 수 있는 방광암 환자를 확인하기 위한 비침습적 소변-기반 검사를 설명한다. 이 실시예에서는, 실시예 9에 기재된 임상 시험에의 등록에 사용하기 위해 소변-기반 검사를 평가하였다. 이 실시예는 소변-기반 검사가 정확하고, 소변 분석에 의해 등록된 모든 환자가 에르다피티닙을 포함하는 방광내 약물 전달 시스템으로 치료될 때 임상 활성을 나타내었음을 입증한다.This example describes a noninvasive urine-based test for identifying bladder cancer patients likely to respond to intravesical delivery of erdafitinib. In this example, the urine-based test was evaluated for use in enrolling in the clinical trial described in Example 9. This example demonstrates that the urine-based test is accurate and that all patients enrolled by urine analysis exhibited clinical activity when treated with an intravesical drug delivery system comprising erdafitinib.
불충분한 샘플, 샘플 완전성, 및 단일 종양으로부터의 샘플 추출을 포함하여 FGFR 변경(FGFRalt)을 확인하는 데 있어서 조직-기반 난제를 극복하기 위해, 소변 무세포 DNA 진단 검사(PredicineCARE™)를 사용하여, 에르다피티닙을 포함하는 방광내 약물 전달 시스템(TAR-210)으로 치료할 환자를 선택하였다.To overcome tissue-based challenges in identifyingFGFR alterations (FGFRalt ), including insufficient samples, sample integrity, and sample extraction from a single tumor, a urine cell-free DNA diagnostic test (PredicineCARE™) was used to select patients for treatment with an intravesical drug delivery system (TAR-210) containing erdafitinib.
FGFRalt를 검출하기 위한 소변 검사의 유효성이, 동시 채취된 조직과 소변 샘플을 사용하여 이전에 입증되었다(문헌[Kim et al. J Clin Oncol. 2023;41:6:565]). 이 실시예에서는 FGFRalt를 검출하여 연구 등록, 소변 검사에 기반한 초기 효능 데이터, 및 소변-규정된 게놈 랜드스케이프의 특성화를 가능하게 할 소변 검사의 예비 결과가 보고되어 있다.The validity of a urine test for detecting FGFRalt has been previously demonstrated using concurrently collected tissue and urine samples (Kim et al. J Clin Oncol. 2023;41:6:565). This example reports preliminary results of a urine test that will detect FGFRalt , enabling study enrollment, initial efficacy data based on the urine test, and characterization of the urine-defined genomic landscape.
방법method
최초의 인간 대상 등록(실시예 9를 참조함)은 앞서의 생검으로부터 획득된 종양 조직 또는 등록 전에 입수된 소변 샘플로부터 미리 지정된 FGFRalt의 검출에 기반하였다(PredicineCARE™ 차세대 서열분석 검사). 종양 조직 샘플에 대한 FGFRalt 검사를 PCR 또는 NGS에 의해 행하였다.The first human subject enrollment (see Example 9) was based on detection of pre-specified FGFRalts in tumor tissue obtained from a previous biopsy or in urine samples obtained prior to enrollment (PredicineCARE™ next-generation sequencing assay). FGFRalt testing on tumor tissue samples was performed by PCR or NGS.
결과result
스크리닝Screening
2023년 6월 20일 현재, 소변 검사 성능을 스크리닝된 모든 NMIBC 환자(N=178)로부터의 조직 검사와 비교하였다(도 35). 평가가능한 결과를 얻은 샘플의 비율은 소변 및 조직에서 각각 58% 및 60%였다. 양성 결과를 얻은 하위세트에서의 FGFRalt 검출률은 소변에서 42%이고, 조직에서 62%였다.FGFR3 S249C가 소변(61%) 및 조직(48%) 둘 모두에서 검출된 가장 빈번한 변경이었다(표 18). FGFRalt이 검출된 소변 샘플의 36%에 대해서는, 상응하는 조직 결과가 없었다. 모든 경우에, 동일한 FGFRalt가 소변 및 조직 둘 모두에서 검출되었다.As of June 20, 2023, urine test performance was compared with tissue tests from all screened NMIBC patients (N=178) (Figure 35 ). The proportion of samples with evaluable results was 58% and 60% in urine and tissue, respectively. The FGFRalt detection rate in the subset with positive results was 42% in urine and 62% in tissue.FGFR3 S249C was the most frequent alteration detected in both urine (61%) and tissue (48%) (Table 18 ). For 36% of urine samples in which FGFRalt was detected, there was no corresponding tissue result. In all cases, the same FGFRalt was detected in both urine and tissue.
[표 18][Table 18]
소변 검사에 기반한 효능Efficacy based on urine tests
실시예 1에 기재된 바와 같이, 코호트 1에서 HR-NMIBC(N=11) 또는 코호트 3에서 IR-NMIBC(N=15)를 갖는 질병-평가가능한 환자 중, 각각 46%(5/11) 및 20%(3/15)가 소변 및 조직 검사 둘 모두에 기반하여 등록되었다. 코호트 1에서의 질병-평가가능한 환자의 18%(2/11) 및 코호트 3에서의 33%(5/15)는 샘플이 없거나 불충분한 종양 조직으로 인해 소변 검사 단독에 기반하여 등록되었다. 코호트 1에서는 환자의 82%가 첫 번째 질병 평가에서 무재발이었으며(도 36a), 코호트 3에서는 87%가 첫 번째 질병 평가에서 완전 반응을 달성하였다(도 36b). "소변 단독"으로 등록된 모든 환자(코호트 1, N=2, 및 코호트 3, N=5)는 무재발이거나 완전 반응을 달성하였다. 또한, 소변-기반 검사는 방광암의 조직-기반 게놈 랜드스케이프 평가에서 관찰된 것과 유사한 게놈 변경의 스펙트럼을 신뢰성있게 포착하였다(도 37).As described in Example 1, among disease-evaluable patients with HR-NMIBC (N=11) in Cohort 1 or IR-NMIBC (N=15) in Cohort 3, 46% (5/11) and 20% (3/15), respectively, were enrolled based on both urine and tissue examinations. Eighteen percent (2/11) of disease-evaluable patients in Cohort 1 and 33% (5/15) in Cohort 3 were enrolled based on urine examination alone due to missing or insufficient tumor tissue samples. In Cohort 1, 82% of patients were relapse-free at the first disease assessment (Figure 36a ), and in Cohort 3, 87% achieved a complete response at the first disease assessment (Figure 36b ). All patients enrolled with “urine alone” (Cohort 1, N=2, and Cohort 3, N=5) were relapse-free or achieved a complete response. Additionally, urine-based testing reliably captured a spectrum of genomic alterations similar to those observed in tissue-based genomic landscape assessments of bladder cancer (Figure 37 ).
이들 결과는, 소변-기반 검사의 구현은 분자 검사 방법을 확장시켜 에르다피티닙을 포함하는 방광내 약물 전달 시스템에 반응할 수 있는 7명(27%)의 추가 방광암 환자를 확인시켜 주었음을 입증하였다. 소변 검사를 사용하여 검출된 게놈 변경의 스펙트럼은 조직-기반 검사를 사용한 이전 연구에서 기재된 것과 유사하였다. 이들 데이터는 방광암에서의 복잡한 게놈 랜드스케이프가 소변에서 평가될 수 있음을 강조한다.These results demonstrate that implementation of a urine-based assay expanded the molecular testing approach, identifying an additional 7 (27%) bladder cancer patients who might respond to an intravesical drug delivery system containing erdafitinib. The spectrum of genomic alterations detected using the urine assay was similar to those described in previous studies using tissue-based assays. These data highlight the potential for assessing the complex genomic landscape in bladder cancer using urine.
전술한 설명 및 관련된 도면에 제시된 교시내용의 이익을 갖는 본 명세서에 기재된 본 발명의 많은 수정 및 다른 구현예가 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 수정 및 다른 구현예를 포함시키고자 한다는 것이 이해되어야 한다.Many modifications and other embodiments of the invention described herein will become apparent to those having the benefit of the teachings presented in the foregoing description and the associated drawings. Therefore, it is to be understood that the invention is not limited to the specific embodiments disclosed, but rather is intended to encompass modifications and other embodiments within the scope of the appended claims.
비록 특정 용어가 본 명세서에 사용되고 있지만, 이들은 단지 일반적이고 설명적인 의미로만 사용되고, 제한의 목적을 위해서는 사용되지 않는다.Although specific terms are used in this specification, they are used in a generic and descriptive sense only and not for purposes of limitation.
본 명세서에 제공되는 설명에서, 용어 "구비한다", "존재한다", "함유하는", "갖는", 및 "포함한다"는 개방형 방식으로 사용되며, 이에 따라 "~을 포함하지만 이로 한정되지 않는"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 방법, 조성물, 또는 장치가 다양한 단계 또는 구성요소를 "포함하는" 관점에서 청구되거나 설명될 때, 상기 방법, 조성물, 또는 장치는 또한, 달리 언급되지 않는 한, 다양한 단계 또는 구성요소로 "본질적으로 이루어지거나" 또는 이로 "이루어질" 수 있다. 화학적 화합물 또는 조성물의 경우에, "본질적으로 이루어진"의 사용은 명시된 화합물 또는 조성물의 본질적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 성분들만이 존재할 수 있음을 의미한다.In the description provided herein, the terms "comprising," "being," "containing," "having," and "including" are used in an open-ended manner and should therefore be interpreted to mean "including but not limited to." When a method, composition, or device is claimed or described in terms of "comprising" various steps or components, the method, composition, or device may also "consist essentially of" or "consist of" the various steps or components, unless stated otherwise. In the case of chemical compounds or compositions, the use of "consisting essentially of" means that only additional components that do not materially affect the essential characteristics of the stated compound or composition may be present.
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