본 발명은 관형 해부학적 구조체의 내부를 감싸는 평활근 세포로부터 산화질소의 방출을 광물리적으로 자극하기 위해 자외선(UV) 레이저 광을 사용하여 구조체의 이완 (방사상 확장)을 일으키는, 관형 해부학적 구조체, 예컨대 관 또는 세관, 동맥, 세기관지, 요관, 정관 등의 확장에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 관형 해부학적 구조체의 내부 표면으로 UV 광의 환형 빔을 지향시키기 위한 원추형 팁(conical tip)을 갖는 광섬유에 관한 것이다.The present invention uses ultraviolet (UV) laser light to photophysically stimulate the release of nitric oxide from the smooth muscle cells lining the interior of the tubular anatomical structure, causing relaxation (radial expansion) of the structure, e.g. It relates to the expansion of ducts or tubules, arteries, bronchioles, ureters, vas deferens, etc. More specifically, the present invention relates to an optical fiber with a conical tip for directing an annular beam of UV light to the inner surface of a tubular anatomical structure.
폐쇄성 장애(occlusive disorder)의 치료를 위해 4가지 유형의 접근법이 현재 사용된다. 이는 다음을 포함한다:Four types of approaches are currently used for the treatment of occlusive disorder. This includes:
(1) 절제술 또는 광음향 충격(직접 초음파가 또한 사용됨)에 의해 혈전 또는 색전을 파괴하기 위한 고강도 펄스 레이저의 사용;(1) Use of a high-intensity pulsed laser to destroy thrombi or emboli by ablation or photoacoustic shock (direct ultrasound is also used);
(2) 죽종(atheroma)에 의해 수축된 혈관 내강을 물리적으로 확대하기 위한 카테터 삽입법, 혈관성형술, 및 스텐트 설치술;(2) catheterization, angioplasty, and stent placement to physically enlarge the lumen of a blood vessel constricted by atheroma;
(3) 혈전을 화학적으로 해리시키기 위한 혈전 용해제(thrombolytic agent) 또는 혈전 제거제(dethrombosing agent)의 투여, 그 다음 종종 혈전증 재발(rethrombosis)을 방지하기 위한 혈소판 억제제(platelet inhibitor)(또한, 항혈소판제(antiplatelet agent)로도 알려짐)의 투여; 및(3) Administration of thrombolytic agents or dethrombosing agents to chemically dissociate blood clots, followed often by platelet inhibitors (also antiplatelet agents) to prevent thrombosis recurrence. administration of antiplatelet agents (also known as antiplatelet agents); and
(4) 폐쇄성 혈전이 기계적 추출에 의해 제거되어, 이에 따라 혈류를 회복시키는 혈전 제거술.(4) Thrombectomy, in which the occlusive thrombus is removed by mechanical extraction, thereby restoring blood flow.
이러한 현재 이용 가능한 방법은 각각 혈관벽에 대한 잠재적인 유해한 영향과 관련된다. 예를 들어, 내피 손상은 현재 혈전 제거술 과정에서 피할 수 없고, 일부 상황에서 저조한 효능 또는 불확실한 회복의 질을 제공한다.Each of these currently available methods is associated with potential detrimental effects on the blood vessel walls. For example, endothelial damage is unavoidable in current thrombectomy procedures, providing poor efficacy or uncertain quality of recovery in some situations.
다음의 2개의 방법은 현재 전용 임상 환경에서 혈관 폐색을 제거하는 데 충분하게 유용한 것으로 여겨진다:The following two methods are currently considered sufficiently useful to remove vascular occlusions in a dedicated clinical setting:
(1) 음압이 혈전에 대한 근위부에 적용되는 흡인, 및(1) suction, in which negative pressure is applied proximal to the thrombus, and
(2) 확장된 와이어의 메쉬 네트워크가 혈전에 대한 원위부에 배치되어 리트리버(retriever)가 빼내어질 때 혈전의 직접적인 통합을 일으키고, 이에 따라 혈전을 제거하는, 스텐트 리트리버 (스텐트리버(stentriever))에 의한 추출.(2) by a stent retriever (stentriever), in which a mesh network of expanded wires is placed distal to the thrombus, causing direct integration of the thrombus when the retriever is withdrawn, thereby removing the thrombus; extraction.
흡인 또는 스텐트리버 방법 중 어느 하나는 상이하지만 특징적인 방식으로 동맥 내피 및 동맥벽 층들을 손상시킬 수 있고, 이는 동맥 구조 및 기능에 대해 장래의 부정적인 결과의 전조가 된다. 현재까지, 특히 정상적인 항혈전성 내피에 대한 국소적 또는 말초적 손상에 관한 관련성이 매우 적은, 이러한 기계적 수단에 의한 혈전의 신속한 제거에 주요 초점이 맞추어져 있다. 이러한 방법에 대한 모든 개선점은 장치의 한번의 적용(통과)로 전체 혈전을 제거하기 위한 일환으로 흡인술에서의 흡인 효율의 기계적 개선, 또는 스텐트리버와 혈전의 통합성으로 엄격하게 제한되었다. 동맥 폐색의 제거에 있어서 혈전 제거술의 명백한 최근 성공에도 불구하고, 이러한 현재 절차는 완전하지 않다. 동맥 내피는 혈전 추출 동안 기계적 마찰에 의해 손상될 수 있다. 혈관 파열은 흡인 카테터 또는 스텐트리버와 같은 현재 사용되는 중재적 절차 중 어느 하나의 알려진 위험이고, 동맥벽 천공은 카테터 삽입 과정에서, 특히 분지 동맥 입구에 접근할 때 발생될 수 있다. 또한, 혈전 제거술 이후의 환자 회복은 특히 행동적으로 다소 좋지 않다. 환자의 약 60%는 잔류 손상의 징후를 나타내지만, 이는 의사의 주요 초점이 혈전 추출 기술에 맞추어져 있었기 때문에 최근에서야 우려되는 부분이 되었다. 이러한 맥락에서, 추출이 비효율적인 경우 (최대 5회 통과와 이에 따른 혈관벽과 더 많은 기계적 상호작용이 요구됨), 회복이 저하된다.Either the aspiration or the stentriver method can damage the arterial endothelium and arterial wall layers in different but characteristic ways, foreshadowing future negative consequences for arterial structure and function. To date, the main focus has been on the rapid removal of thrombi by these mechanical means, with very little regard for local or peripheral damage, especially to the normal antithrombotic endothelium. Any improvements to these methods have been strictly limited to mechanical improvements in aspiration efficiency in aspiration to remove the entire thrombus in a single application (pass) of the device, or to the integrity of the stent retriever and thrombus. Despite the apparent recent success of thrombectomy in clearing arterial occlusions, these current procedures are not perfect. The arterial endothelium can be damaged by mechanical friction during clot extraction. Vascular rupture is a known risk with any of the currently used interventional procedures, such as aspiration catheters or stentrivers, and arterial wall perforation can occur during catheter insertion, especially when accessing branch arterial ostia. Additionally, patient recovery after thrombectomy is rather poor, especially behaviorally. About 60% of patients show signs of residual damage, but this has only recently become a concern as doctors' main focus has been on clot extraction techniques. In this context, if the extraction is inefficient (requiring up to 5 passes and thus more mechanical interaction with the vessel wall), recovery is poor.
이전에 알려진 절차로부터 생성된 손상 및 위험 문제를 해결하기 위한 방법이 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,539,944호는 동맥에서 폐쇄성 혈전을 용해시키기 위한 추가적인 약제를 사용하거나 사용하지 않는, 자외선(UV) 레이저 광의 사용을 기재하고 있다. 환언하면, 동맥벽에서 조사된 평활근 세포로부터 분비될 때 인접한 혈소판 응집물을 불안정하게 하는 자유 라디칼, 산화질소 (NO·)인 트롬빈 억제제의 그것의 광물리적 생성에 의해 혈전의 용해를 촉진하기 위해 UV 레이저 광 자체를 사용하였다. 이 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.Methods have been proposed to address the problems of damage and risk created from previously known procedures. For example, U.S. Patent No. 6,539,944 describes the use of ultraviolet (UV) laser light, with or without additional agents, to dissolve occlusive blood clots in arteries. In other words, UV laser light to promote lysis of blood clots by its photophysical production of a thrombin inhibitor, a free radical, nitric oxide (NO·), which destabilizes adjacent platelet aggregates when secreted from irradiated smooth muscle cells in the arterial wall. itself was used. This patent is incorporated herein by reference in its entirety.
본 기술분야에서 필요로 되는 것은 해부학적 구조체에 대한 손상을 완화하고 최소화하고, 의학적 절차가 진행될 때 환자에게 결과적으로 유해한 위험을 낮추면서 환자의 치료 과정에서 평활근 세포를 포함하는 관형 해부학적 구조체를 확장하기 위한 장치 및 방법이다. 이는 본 발명에 따른 확장 시스템을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직하게는, 발명의 시스템은 시스템의 기계적 장치와 확장되는 해부학적 구조체 사이의 접촉을 최소화하고, 이에 의해 최소-접촉 확장 시스템을 제공할 수 있다. 예를 들어, 흡인 카테터, 스텐트리버, 또는 다른 기계적 혈전 추출기를 사용하는 혈전 제거술은 기계적 압력이 아닌 UV 레이저 광이 폐색된 동맥의 확장을 직접적으로 유도하는 이러한 시스템에 의해 준비될 때 내피 손상을 더 적게 하면서 보다 용이하게 실시될 수 있다. 이후 배치되는 혈전 제거술 장치를 위해 이러한 방식으로 동맥을 준비하는 것은 마찰 및 화학적 결합의 감소를 촉진하고 이에 따라 혈전 추출 이전, 그 과정 그리고 그 이후에 동맥벽에 대한 기계적 손상이 더 적어진다.A need in the art is to expand tubular anatomical structures containing smooth muscle cells during the course of a patient's treatment while mitigating and minimizing damage to the anatomical structures and reducing the resulting risk of harm to the patient during the medical procedure. A device and method for doing so. This can be implemented using the expansion system according to the invention. Advantageously, the system of the invention minimizes contact between the mechanical devices of the system and the anatomical structures being expanded, thereby providing a minimal-contact expansion system. For example, thrombectomy using aspiration catheters, stentrievers, or other mechanical thrombus extractors causes more endothelial damage when prepared by these systems where UV laser light, rather than mechanical pressure, directly induces dilatation of the occluded artery. It can be carried out more easily and with less effort. Preparing the artery in this way for a subsequently deployed thrombectomy device promotes a reduction in friction and chemical binding, thereby resulting in less mechanical damage to the artery wall prior to, during, and after clot extraction.
발명의 간단한 요약BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION
본 발명은 출혈성 뇌졸중과 동반되는 혈관 경련을 역전시키거나 또는 혈관 구조로부터 혈액의 혈전(혈전)의 제거를 용이하도록, 동맥벽에 환형 레이저 빔의 형태의 UV 광을 전달할 수 있는 광섬유를 사용하는 동맥의 확장을 위해 특히 유용하다. 원추형 팁을 가진 광섬유를 사용하여 환형 형상을 생성하여, 관형 해부학적 구조체의 내벽에 레이저 빔을 전달하는 관형 해부학적 구조체의 확장 방법이 또한 본 발명의 일부이다.The present invention provides an arterial treatment using an optical fiber capable of delivering UV light in the form of a circular laser beam to the artery wall to reverse vasospasm accompanying hemorrhagic stroke or to facilitate the removal of blood clots (thrombi) from vascular structures. Particularly useful for expansion. A method of expansion of a tubular anatomical structure using an optical fiber with a conical tip to create an annular shape to deliver a laser beam to the inner wall of the tubular anatomical structure is also part of the present invention.
상기 장치 및 방법은 뇌졸중, 심근 경색증, 및 다른 혈관 폐쇄성 장애, 특히 뇌의 혈관 구조 내에 형성되는 혈전의 치료시, 부분적으로 또는 전체적으로 폐색된 동맥에 대해 수행되는 혈전 제거술 절차에 특히 적용될 수 있다. 또한, 이는 "초기 뇌 손상"의 징후로서 출혈성 뇌졸중에서 발생되는 것으로 알려진 원위 미세혈관 혈전을 용해시키기 위해 또한 적용될 수 있다.The device and method may be particularly applicable to thrombectomy procedures performed on partially or fully occluded arteries in the treatment of stroke, myocardial infarction, and other vaso-occlusive disorders, particularly blood clots that form within the vascular structures of the brain. Additionally, it can also be applied to dissolve distal microvascular thrombi, which are known to occur in hemorrhagic strokes as a sign of “early brain injury”.
본 발명은 이에 따라 UV 레이저 광을 전달하기 위한 용융 실리카 광섬유를 포함하고, 여기서 광섬유는 원위 단부를 갖고, 원위 단부는 도립 원추(inverted cone) (즉, 원추형 오목 렌즈(negative conical lens)) 또는 역원추(everted cone)로서 구성되며, 둘 모두 원추형 빔으로서 UV 레이저 광을 방출할 수 있다. UV 레이저 광의 방출된 원추형 빔은 고리형 또는 환형 구조의 관형 해부학적 구조체의 내벽 상에 충돌된다.The invention thus includes a fused silica optical fiber for transmitting UV laser light, wherein the optical fiber has a distal end, the distal end being an inverted cone (i.e. a negative conical lens) or an inverted cone. Constructed as an inverted cone, both are capable of emitting UV laser light as a conical beam. The emitted conical beam of UV laser light impinges on the inner wall of a tubular anatomical structure of a ring-shaped or annular structure.
광섬유의 원추형 원위 단부는 광섬유 그 자체와 분리된, 즉, 이의 일부가 아니지만, 광섬유의 원위 단부와 광학적으로 결합되어 있고, 바람직하게는 물리적으로 결합되고, 이와 인접하는 팁으로서 제공될 수 있고, 이로써 팁은 광섬유와 광학적으로 통신된다. 바람직하게는, 팁은 원추형 빔으로서 UV 레이저 광을 방출할 수 있는 역원추로서 형성된 원위 단부를 갖는 것으로 구성된다.The conical distal end of the optical fiber may be provided as a tip that is separate from, i.e. not part of, the optical fiber itself, but is optically coupled, preferably physically coupled to, and adjacent to the distal end of the optical fiber, whereby The tip is in optical communication with the optical fiber. Preferably, the tip is configured with a distal end formed as an inverted cone capable of emitting UV laser light as a conical beam.
바람직하게는, 발명의 광섬유, 또는 이에 결합되는 팁은 원추형 빔의 방출을 최적화하기 위해 그것의 원위 단부에 다이아몬드를 포함할 수 있고, 예를 들어, 빔의 크기, 형상, 방출 각도, 또는 강도는 팁에 대한 재료로서 다이아몬드, 또는 다이아몬드 유사 재료, 예컨대 산화지르코늄의 사용에 의해 변형되고, 심지어 개선될 수 있다. 대안적으로, 팁은 자외선 투과성인, 고굴절률 특수 플라스틱으로 이루어질 수 있다.Preferably, the optical fiber of the invention, or the tip coupled thereto, may include a diamond at its distal end to optimize the emission of the conical beam, e.g., to vary the size, shape, angle of emission, or intensity of the beam. It can be modified and even improved by the use of diamond or diamond-like materials such as zirconium oxide as a material for the tip. Alternatively, the tip may be made of a special high refractive index plastic that is transparent to ultraviolet rays.
발명의 광섬유 팁의 바람직한 실시양태는 광섬유의 중앙 종축으로부터 최대 56°의 방출 각도 β로 환형 빔을 물 안으로 방출할 수 있는 도립 원추 (예를 들어, 부원뿔(negative axicon))의 형태이다. 역원추형 팁은 최대 71.5°의 각도 β로 광을 방출할 수 있다. 레이저 빔의 자연스러운 각도 확산이 내부 전반사에 대한 임계값을 초과하고, 이에 따라 빔 전력의 일부를 감소시킬 수 있기 때문에 이러한 각도는 반드시 근사값이다.A preferred embodiment of the optical fiber tip of the invention is in the form of an inverted cone (e.g. a negative axicon) capable of emitting an annular beam into the water with an emission angle β of up to 56° from the central longitudinal axis of the optical fiber. The inverted conical tip can emit light at an angle β of up to 71.5°. These angles are necessarily approximate because the natural angular spread of the laser beam may exceed the threshold for total internal reflection, thereby reducing some of the beam power.
스넬(Snell)의 법칙에 의해 허용되는 각도가 클수록, 조사되는 표면 상에 고리 빔의 투영이 더 얇아지고, 상응하는 레이저 강도가 증가된다. 바람직하게는, 도립 원추형 팁은 광섬유의 중심 종축으로부터 20°내지 56°의 방출 각도 β로 환형 빔을 물 안으로 방출할 수 있고; 외부 원추의 경우, 방출 각도 범위의 한계는 71.5°이다. 이러한 방출 각도로, 발명의 광섬유 또는 팁은 관형 해부학적 구조체의 내벽 상에 환형 빔을 방출할 수 있다.The larger the angle allowed by Snell's law, the thinner the projection of the ring beam on the irradiated surface and the correspondingly increased laser intensity. Preferably, the inverted conical tip is capable of emitting an annular beam into the water with an emission angle β of 20° to 56° from the central longitudinal axis of the optical fiber; For the outer cone, the limit of the emission angle range is 71.5°. With this emission angle, the optical fiber or tip of the invention can emit an annular beam onto the inner wall of a tubular anatomical structure.
본 발명은 추가로 UV 레이저 광을 전달하기 위해 광섬유를 이용하는 시스템으로서 변형된 혈전 제거술 카테터를 포함하는 확장 시스템에 관한 것이며, 광섬유는 원위 단부를 갖거나 또는 그것의 원위 단위에 팁을 포함하고, 여기서 광섬유 또는 팁은 원추형 빔으로 UV 레이저 광을 방출하기 위한 원추 형상으로 구성된다. 발명의 광섬유를 포함하는 확장 시스템은 도립형 (내부로 돌출된) 원추 또는 외부 돌출형 원추로서 구성되는 광섬유의 원위 단부 또는 팁을 가질 수 있다. 발명의 광섬유를 포함하는 확장 시스템은 흡인 혈전 제거술 카테터 또는 스텐트리버를 사용하여 이용될 수 있다. 바람직하게는, 발명의 확장 시스템은 확장된 해부학적 구조체와 물리적 접촉은 최소화하지만, 여전히 구조체 상에의 UV 레이저 광의 충돌을 가능하게 한다. 충돌 및 생성된 확장이 지속될 수 있기 때문에, 발명의 바람직한 실시양태는 "최소 접촉 지속 확장 시스템"으로서 지칭된다. 시스템의 바람직한 실시양태는 이에 따라 "최소 접촉 지속 확장 시스템"을 포함한다.The invention further relates to an expansion system comprising a modified thrombectomy catheter as a system utilizing an optical fiber to deliver UV laser light, the optical fiber having a distal end or comprising a tip in its distal unit, wherein The optical fiber or tip is configured in a cone shape to emit UV laser light in a conical beam. An extension system comprising the optical fiber of the invention may have the distal end or tip of the optical fiber configured as an inverted (inwardly projecting) cone or an externally projecting cone. The expansion system comprising the optical fiber of the invention may be utilized using an aspiration thrombectomy catheter or stentriever. Preferably, the expansion system of the invention minimizes physical contact with the expanded anatomical structures, but still allows impingement of UV laser light onto the structures. Because the collision and resulting expansion can be sustained, a preferred embodiment of the invention is referred to as a “minimal contact sustained expansion system”. A preferred embodiment of the system thus comprises a “minimal contact continuous expansion system”.
사용시, 발명의 확장 시스템은 환자의 신체에서의 관형 해부학적 구조체를 확장시키기 위한 방법에 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 하기의 단계를 포함한다:In use, the expansion system of the invention may be utilized in a method for expanding tubular anatomical structures in a patient's body. The method according to the invention comprises the following steps:
- UV 레이저 광을 전달하기 위한 광섬유가 삽입된 UV-투명성 가돌리늄계 조영제를 사용하여 확장된 UV-투명성 풍선을 수용하는 카테터를 제공하는 단계; 및- Providing a catheter accommodating a UV-transparent balloon expanded using a UV-transparent gadolinium-based contrast agent into which an optical fiber for delivering UV laser light is inserted; and
- 관형 해부학적 구조체의 내벽에서의 평활근 세포 상에 환형 빔으로서 풍선 (관형 해부학적 구조체의 내벽에 인접한 가돌리늄 조영제에 의해 팽창됨)을 통해 UV 레이저 광 에너지를 방출하는 단계. 이는 동맥 평활근 세포에서의 아질산염 (NO2-)의 저장소로부터의 산화질소 (NO·)의 광물리적 생성 및 방출을 자극할 것이고, 이에 의해 산화질소는 평활근 세포의 이완 및 관형 해부학적 구조체의 확장을 야기한다.- emitting UV laser light energy through the balloon (inflated by a gadolinium contrast agent adjacent to the inner wall of the tubular anatomy) as an annular beam on the smooth muscle cells in the inner wall of the tubular anatomy. This will stimulate the photophysical production and release of nitric oxide (NO·) from stores of nitrite (NO2- ) in arterial smooth muscle cells, whereby nitric oxide promotes relaxation of smooth muscle cells and expansion of tubular anatomical structures. cause
상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함하는 혈관내 혈전 제거술 절차에 채택되거나 적용될 수 있다:The method may be adopted or applied to an endovascular thrombectomy procedure further comprising the following steps:
- 혈전을 포함하는 동맥 내의 혈전의 약 1-10 혈관 직경 내에 UV-광섬유 확장 시스템을 위치시키는 단계;- positioning the UV-fiber optic dilation system within approximately 1-10 vessel diameters of the thrombus within the artery containing the thrombus;
- 기계적 압력에 의해 동맥을 확장시키지 않고, 혈류를 중단시키기에 충분하도록 동맥의 내벽까지 UV-투명성 가돌리늄 조영액을 사용하여 UV-투명성 풍선 카테터를 팽창시키는 단계;- inflating the UV-transparent balloon catheter using a UV-transparent gadolinium contrast agent to the inner wall of the artery sufficiently to stop blood flow without dilating the artery by mechanical pressure;
- 가돌리늄으로 팽창된 풍선 벽을 통해 그리고 동맥의 벽에서의 평활근 세포 상에 레이저 빔으로서 UV 광 에너지의 분출을 방출시켜 평활근 세포에서의 아질산염 (NO2-)의 저장소로부터의 NO·의 생성을 자극하고, 이에 의해 동맥의 능동적 확장이 자극되어 관찰될 수 있는 단계; 및- Emits a burst of UV light energy as a laser beam through the wall of the balloon inflated with gadolinium and onto the smooth muscle cells in the walls of the arteries, stimulating the production of NO· from stores of nitrite (NO2- ) in the smooth muscle cells. and whereby active dilation of the artery is stimulated and can be observed; and
- 혈전을 제거하는 단계.- Removing blood clots.
UV-투명성 풍선 카테터는 구조체의 원주 주변에 균일한 조사 강도를 보장하기 위해, 삽입된 광섬유의 원추형 팁을 중심에 배치시키도록 관형 구조체 내에 우선 배치된다. 풍선은 UV-투명성 가돌리늄 조영제를 사용하여 관형 구조체의 내부 직경까지 확장시켜 x-선 검사시 가시성을 보장할 수 있다. UV 조사는 이후 풍선 유체를 통해 그리고 벽 내부로 실시된다.The UV-transparent balloon catheter is first placed within the tubular structure to center the conical tip of the inserted optical fiber to ensure uniform irradiation intensity around the circumference of the structure. The balloon can be expanded to the inner diameter of the tubular structure using a UV-transparent gadolinium contrast agent to ensure visibility during x-ray examination. UV irradiation is then conducted through the balloon fluid and into the interior of the wall.
발명의 방법은 바람직하게는 혈전이 제거되는 약 1 내지 약 4 혈관 직경 이내로 혈관벽 상으로 UV 광을 지향시킴으로써 실시된다. 상기 방법은 연속 UV 광 방출, 또는 50 나노초보다 펄스 폭이 더 큰 고주파수 (5-25 kHz)에서, 또는 예를 들어 > 10 psec의 펄스 폭으로 100 MHz에서 펄싱된 피코초 펄스 폭을 갖는 준-연속적 빔으로서, 또는 2 이상 10초 이하 동안 구형파(square wave)로서 음향-광학적으로 Q-스위칭된 (펄싱된) UV 광 방출을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, UV 광은 약 180-400 nm의 파장에서, 보다 바람직하게는 약 300-400 nm의 파장에서 방출된다. 하나의 바람직한 실시양태는 355 nm에서 광을 방출하는 주파수-3체배 Nd:YAG 레이저(frequency-tripled Nd:YAG laser)를 사용하여 UV 광을 방출한다. UV 광의 바람직한 입사 강도는 제곱센티미터당 약 3 내지 약 20 와트이다.The method of the invention is preferably practiced by directing UV light onto the vessel wall to within about 1 to about 4 vessel diameters where the clot is removed. The method involves continuous UV light emission, or at high frequencies (5-25 kHz) with pulse widths greater than 50 nanoseconds, or quasi-picosecond pulse widths pulsed at 100 MHz, for example, with pulse widths >10 psec. It can be carried out using acousto-optically Q-switched (pulsed) UV light emission as a continuous beam or as a square wave for at least 2 and up to 10 seconds. In a preferred embodiment, the UV light is emitted at a wavelength of about 180-400 nm, more preferably at a wavelength of about 300-400 nm. One preferred embodiment emits UV light using a frequency-tripled Nd:YAG laser that emits light at 355 nm. The preferred incident intensity of UV light is about 3 to about 20 watts per square centimeter.
본원에 기재된 방법에 따르면, 혈전 제거술 절차에서 사용되는 혈전 제거술 카테터는 흡인 카테터 또는 스텐트리버가 삽입되는 카테터일 수 있는 것으로 이해될 것이다.According to the methods described herein, it will be understood that the thrombectomy catheter used in a thrombectomy procedure may be an aspiration catheter or a catheter into which a stenttriever is inserted.
본 발명의 목적은 침습적인 중재술 장치뿐만 아니라 이를 통해 배출되는 빼내어진 혈전에 비해 더 큰 직경의 경로를 비기계적으로 개방함으로써 포유동물의 동맥으로부터 혈전을 추출하기 위한 덜 침습적이거나 손상시키는 방법을 제공하기 위한 것이다. 발명의 이러한 그리고 다른 목적은 본원에 기재된 실시양태 중 하나 이상에 의해 제공된다.It is an object of the present invention to provide an invasive interventional device as well as a less invasive or damaging method for extracting a thrombus from a mammalian artery by non-mechanically opening a pathway of a larger diameter than the dislodged thrombus that drains therethrough. It is for. These and other objects of the invention are provided by one or more of the embodiments described herein.
발명의 목적은 폐쇄성 혈전의 기계적 추출에 대한 마찰 또는 화학적 결합 저항을 감소시킴으로써 혈전 제거술 과정에서 그리고 그 이후에 동맥 무결성(arterial integrity)을 최적화하기 위한 것이다. 본 발명의 장치 및 방법은 흡인 카테터를 이용할 때 혈전에 대한 근위부에, 또는 스텐트리버를 이용할 때, 혈전 추출 기술을 수행할 때, 혈전에 대한 원위부에 동맥 내벽의 적절하게 강한 UV 레이저 조사를 제공하는 것을 포함한다. 축이 동맥과 동일선상에 있는 고리형 빔에 의한 UV 레이저 조사는 몇 초 내에 동맥벽의 명확한 확장을 유도하고, 여기서 확장 효과는 근위부로 그리고 원위부로 전파되어 벽에 대한 혈전의 마찰 및/또는 화학적 결합을 약화시킬 것이다.The object of the invention is to optimize arterial integrity during and after thrombectomy by reducing the frictional or chemical bonding resistance to mechanical extraction of the occlusive thrombus. The devices and methods of the present invention provide appropriately intense UV laser irradiation of the arterial lining either proximal to the thrombus when using an aspiration catheter, or distal to the thrombus when using a stent retriever or performing a thrombus extraction technique. It includes UV laser irradiation with an annular beam whose axis is collinear with the artery induces a definite dilatation of the arterial wall within a few seconds, where the dilating effect propagates proximally and then distally, resulting in friction and/or chemical binding of the thrombus to the wall. will weaken.
본 발명의 다른 목적은 카테터의 원위 단부 또는 팁에 UV 광을 전달할 수 있는 광섬유를 추가로 포함하는 흡인 카테터 또는 스텐트리버를 제공하기 위한 것이고, 여기서 UV 광은 짧은 기간 동안, 예를 들어, (동맥을 기계적으로 확장시키지 않고) 혈관벽에서 혈액을 제거하기 위한 식염수 세척 또는 풍선 카테터의 확장 과정에서 2-10초 동안 방출되고, 이에 따라 혈관의 벽을 포함하는 평활근 세포로 지향될 수 있다. 하나의 특정 실시양태는 돌출된 (외부) 원추형 팁을 포함하는 혈관 내에 배치된 광섬유를 통해 레이저 빔을 도입하고, 이에 의해 하나의 반사 및 하나의 굴절은 사실상 빔에 대한 발산 렌즈로서 역할을 할 수 있다. 이러한 설계는 확장된 원추형 고리로서 원주방향 조사 패턴(circumferential irradiation pattern)을 생성하고, 이는 빔이 지향되는 관형 해부학적 구조체의 벽 상에 레이저 광의 환형 빔을 생성할 것이다. 돌출된 원추형 출력 팁은 바람직하게는 용융 실리카 예컨대 n > 2이고, 실리카에 광학적으로 결합될 수 있는, 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱보다 더 높은 굴절율, n을 갖는 UV-투명성 재료를 사용하여 제조된다. 출구 각도 β가 증가함에 따라, 빔 강도 및 동맥 확장의 효율은 또한 조사되는 고리형 면적이 또한 감소하기 때문에 동맥벽을 따라 투영되는 빔의 길이가 감소함에 따라 증가된다. 동맥벽에 따른 임의의 투영 길이는 강도 기준이 충족되는 경우 확장을 유도할 것이지만, 더 큰 빔 출구 각도는 더 큰 강도와 이에 따른 빔의 보다 효과적인 사용을 촉진한다.Another object of the present invention is to provide an aspiration catheter or stenttriever further comprising an optical fiber capable of delivering UV light to the distal end or tip of the catheter, wherein the UV light is transmitted for a short period of time, e.g. It is released for 2-10 seconds during saline irrigation or expansion of a balloon catheter to remove blood from the blood vessel wall (without mechanically dilating it), and may thus be directed to the smooth muscle cells comprising the blood vessel wall. One particular embodiment introduces a laser beam through an optical fiber placed within a blood vessel comprising a protruding (external) conical tip, whereby one reflection and one refraction can in effect act as a diverging lens for the beam. there is. This design creates a circumferential irradiation pattern as an expanded conical ring, which will produce an annular beam of laser light on the wall of the tubular anatomy at which the beam is directed. The raised conical output tip is preferably made using a UV-transparent material such as fused silica with n > 2 and having a higher refractive index, n, than diamond, zirconium oxide, or custom plastic, which can be optically bonded to silica. do. As the exit angle β increases, the beam intensity and efficiency of arterial dilatation also increase as the length of the beam projected along the arterial wall decreases because the irradiated annular area also decreases. Any projection length along the arterial wall will lead to dilatation if intensity criteria are met, but larger beam exit angles promote greater intensity and thus more effective use of the beam.
동맥 원주 주변의 UV 고리 빔 강도는 절차의 재현성을 보장하기 위해 일정하도록 의도된다. 이는 UV-투명성 풍선 카테터를 사용하여 광섬유를 중심에 배치시킴으로써 촉진된다. 구조체가 동맥인 경우, 확장된 풍선은 혈류를 차단하지만 그 자체는 동맥을 팽창시키지 않는다. 동맥벽은 이후 동맥과 최소로 접촉되는 풍선 벽을 통해 조사된다.The UV ring beam intensity around the artery circumference is intended to be constant to ensure reproducibility of the procedure. This is facilitated by centralizing the optical fiber using a UV-transparent balloon catheter. If the structure is an artery, the expanded balloon blocks blood flow but does not itself dilate the artery. The arterial wall is then irradiated through the balloon wall, which has minimal contact with the artery.
이러한 동일한 고려사항은 도립 원추형 팁에 마찬가지로 적용되지만, 다이아몬드에서 최대 방출 각도 (예를 들어, 대략 56°)는 외부 팁 (예를 들어, 71.5°)으로부터의 것보다 더 작을 것이다. 팽창된 고리의 형상으로 빔을 생성하기 위한 2개의 상이한 방식을 제공하는 것이 의도되며, 이의 상대적인 장점은 상기에 기재되어 있으며, 임상 적용을 위해 평가될 수 있다.These same considerations apply as well to an inverted conical tip, but the maximum angle of release from a diamond (e.g., approximately 56°) will be smaller than that from an external tip (e.g., 71.5°). It is intended to provide two different ways to generate a beam in the shape of an expanded ring, the relative advantages of which are described above and can be evaluated for clinical application.
도 1a는 확장된 가우시안 빔 프로파일 Gw를 생성하기 위해 이것이 동맥 반경 R의 내벽 상에 충돌할 때, (원추 반각(cone half angle) α를 갖는 외부 원추형 팁을 가진 광섬유에 의해 생성되는) 가우시안 강도 분포 G0를 갖는 레이저 고리 빔의 z-평면 단면의 상부 절반을 나타낸다. 빔이 2θw의 편각 확산(polar angle spread)을 갖는다는 것을 주목한다. 고리 빔은 광축 중심으로 원통형 대칭을 이루며, 각도 β에서 방출되는 그것의 중심 최대값을 갖는다. G0의 강도 프로파일은 1/9 축척으로 도시된다. "p" 지점에서 Gw의 강도는 rw = (z - zo) sin β뿐만 아니라 (z2 + R2)1/2의 함수이다.
도 1b는 돌출된 (외부, 또는 역) 반추형-팁 광섬유에서 레이저 축방향 광선 추적(laser axial ray tracing)을 나타낸다. 점선 (OO*)은 출력 단부에서 원추형 팁 (총 정점 각도(apex angle) = 2α)를 갖는 실리카 광섬유에서 레이저 광의 이상적인 광선의 경로를 추적한다. 빔은, 입사각 θ1이 실리카/물 계면에서 임계각 θcrit (64.653°)보다 더 크고 (그리고 이에 따라 검사에 의해 α < 90°- θcrit)이게 되는 한, P 지점에서 내부 전반사를 따르고, 이후 수계 매질에서 Q 지점으로부터 나타난다 θcrit = 64.653°. 광축 주변을 회전할 때 O*에 의해 정의된 지점의 궤적(locus)은 고리 형상의 빔을 생성한다. N1및 N2는 원추의 상부 및 하부 표면에 대한 법선이다. 다이어그램으로부터, 검사에 의해 α + θ1 = 90°이고, ω = 180°- 2θ1이고, 이에 따라 δ = 3θ1 - 180°= 90°- 3α이다. 고리 빔 궤적은 또한 검사에 의해 각도 β(α) = θ1 - α - γ(α)로 정의된 원추형 표면이다. γ(α)는 sin-1{(n1/n2) cos 3α}로서 표현된다. 스넬의 법칙으로부터, β(α)는 여기서 섬유 원추형 팁의 반각 α의 함수로서 결정될 수 있다.
도 2a는 본 발명의 실시양태에 따른 36°전체 정점 원추각 (2α) 용융 실리카 섬유 상에 기계 가공된 외부 원추형 팁을 예시한다.
도 2b는 도 2a에 나타난 외부 원추형 팁에 의해 물 안에서 발생된 UV 레이저 고리 빔을 예시한다. 표 1은 순수 실리카 광섬유에 대한 α, β(α)의 값 및 반사 및 굴절 각도를 나타내고, 표 2는 팁이 광학적으로 결합된 다이아몬드인 경우 β(α)를 나타낸다. β(α)의 범위 및 값 (최대 71.5°)은 실리카 자체 (최대 48.4°)와 비교하여 다이아몬드에 대해 상당하게 증가된다.
도 3은 도립 원추형 팁 광섬유의 광학적 특성을 나타내며, 이는 도립 원추형 팁 또는 다이아몬드로 제조된 팁을 가진 용융 실리카 섬유에서 반사되고 그리고 굴절된 레이저 광 (우측에서 유입됨)의 경로를 나타내며, 빔은 물 (식염수)에서 동맥 내벽 상으로 빠져나간다. 다이아몬드로부터 물 내부로의 최대 방출 각도 β(α)는 약 56°이고, 이는 실리카 단독의 경우 (25.4°)를 훨씬 능가하며; 표 3을 참조한다.
도 4a, 4b, 및 4c는 3마리의 개의 기저 동맥 (BA)에서 광섬유 팁의 배치 및 혈관내 UV 조사를 나타낸다. UV 조사에 의해 야기된 확장은 반-국소적이고(semi-local); ~ 40 mm의 기저 동맥 길이의 경우, 확장은 인접한 (척추) 동맥의 고리 빔 조사의 궤적으로부터 심지어 최대 60 mm까지 확산될 수 있다.
도 5는 UV 레이저-촉진 혈전 제거술 이전에 동맥 폐색 (혈전) 부근에 삽입된 가이드와이어(guidewire) (짙은 회색) 상의 풍선 카테터의 초기 배치를 나타낸다. 풍선은 부분적으로 팽창된다. 풍선이 팽창되거나 또는 거의 팽창되는 경우, 가이드와이어는 동맥의 중심에 효과적으로 배치될 것이다. 이 시점에서, 가이드와이어의 추가의 삽입에 대한 저항을 감소시키도록 방해가 되는 비틀림 (존재하는 경우)을 확장시키기 위해, UV 방출 광섬유 및 이후 혈전 제거술 장치에 대한 동맥을 통한 최적의 경로를 추가로 추적하기 위해 가이드와이어는 빼내어지고, UV 방출 광섬유로 교체될 수 있다.
도 6은 중심에 배치된 가이드와이어 상에서 완전하게 팽창되어진 도 5의 풍선 카테터를 나타내며, 가이드와이어는 빼내어지고, 폐색 (혈전) 부근의 원하는 각도 β에서 고리 빔 (해시마크(hashmark)의 타원형 궤적)을 생성하기 위해 합성된 원추형 팁으로부터 UV 레이저 광을 방출할 것인 광섬유 (백색 선)에 의해 교체된다. 섬유의 출력 단부는 풍선에 의해 허용되는 한 혈전에 가깝게 배치될 수 있고, 그러나, UV 고리 빔 조사는 혈전에서 떨어진 < 4로부터 시작하여 최대 40의 직경까지의 지속적인 동맥 확장을 유도할 것이다. 3-20 와트/cm2로부터의 빔 강도에서, 확장은 몇 초 이내에 일어날 것이고, 혈전이 있는 구역까지 연장될 것이다. 풍선은 이후 수축되어 빼내어지고, (의사가 광섬유를 표준 가이드와이어로 교체하고, 이후 풍선을 빼내는 것을 선호할 수 있지만) 혈전 제거술 장치가 가이드와이어로서 여기서 사용되는 광섬유 상에 설치된다. 상기 구조에서, 흡인 카테터는 혈전을 빼내기 위해 도입될 것이고, 여기서 폐색된 동맥 구역이 확장되기 때문에 마찰 저항은 적을 것이다. 스텐트리버를 배치하기 위해, 가이드와이어는 가능하게는 가장자리 근처의 혈전을 관통하여야 하고, 그 위의 풍선 배치 및 다른 단계가 기재된 바와 같이 실시될 것이다. 여기서, 혈전으로부터 원위부에서의 확장은 스텐트리버가 더 큰 직경으로 배치되는 것을 가능하게 할 것이고, 이는 스텐트리버 통합성(integrability)이 보존되는 한, 혈전의 최대 포집과 완전한 추출을 가능하게 한다.
도 7은 기계적 마찰로 인한 벽 손상을 최소화하기 위해 자외선 레이저-유도 확장의 혈전 제거술에 대한 적용의 도식적 요약을 제공한다.Figure 1a shows the Gaussian intensity (generated by an optical fiber with an external conical tip with cone half angle α) when it impinges on the inner wall of the artery radius R to produce an extended Gaussian beam profile Gw Shows the upper half of the z-plane cross section of the laser ring beam with distribution G0 . Note that the beam has a polar angle spread of 2θw . The ring beam has cylindrical symmetry about the optical axis, with its central maximum radiating at angle β. The intensity profile of G0 is shown at 1/9 scale. The intensity of Gw at point "p" is a function of (z2 + R2 )1/2 as well as rw = (z - zo ) sin β.
Figure 1B shows laser axial ray tracing in a protruding (external, or inverted) semi-tip optical fiber. The dashed line (OO*) traces the path of the ideal beam of laser light in a silica optical fiber with a conical tip (total apex angle = 2α) at the output end. The beam follows total internal reflection at point P, as long as the angle of incidence θ1 is greater than the critical angle θcrit (64.653°) at the silica/water interface (and thus by inspection α < 90°- θcrit ), and then Appears from point Q in aqueous medium θcrit = 64.653°. When rotating around the optical axis, the locus of the point defined by O* produces a ring-shaped beam. N1 and N2 are normal to the upper and lower surfaces of the cone. From the diagram, by inspection, α + θ1 = 90°, ω = 180°- 2θ1 , and therefore δ = 3θ1 - 180° = 90°- 3α. The ring beam trajectory is also a conical surface defined by the angle β(α) = θ1 - α - γ(α) by inspection. γ(α) is expressed as sin-1 {(n1 /n2 ) cos 3α}. From Snell's law, β(α) can here be determined as a function of the half angle α of the fiber conical tip.
Figure 2A illustrates an external conical tip machined on a 36° full peak cone angle (2α) fused silica fiber according to an embodiment of the present invention.
Figure 2b illustrates a UV laser ring beam generated in water by the external conical tip shown in Figure 2a. Table 1 shows the values of α, β(α) and reflection and refraction angles for a pure silica optical fiber, and Table 2 shows β(α) when the tip is an optically bonded diamond. The range and value of β(α) (up to 71.5°) is significantly increased for diamond compared to silica itself (up to 48.4°).
Figure 3 shows the optical properties of an inverted conical tip optical fiber, showing the path of laser light (entering from the right) reflected and refracted in a fused silica fiber with an inverted conical tip or a tip made of diamond, the beam passing through water. (Saline solution) drains onto the inner wall of the artery. The maximum emission angle β(α) from diamond into water is about 56°, which far exceeds (25.4°) for silica alone; See Table 3.
Figures 4A, 4B, and 4C show placement of an optical fiber tip and intravascular UV irradiation in the basilar artery (BA) of three dogs. The expansion caused by UV irradiation is semi-local; For a basilar artery length of ~40 mm, the dilatation can spread even up to 60 mm from the trajectory of the ring beam irradiation of the adjacent (vertebral) artery.
Figure 5 shows initial placement of a balloon catheter on a guidewire (dark gray) inserted adjacent to an arterial occlusion (thrombus) prior to UV laser-facilitated thrombectomy. The balloon is partially inflated. When the balloon is inflated or nearly inflated, the guidewire will effectively be placed in the center of the artery. At this point, the optimal path through the artery for the UV-emitting optical fiber and subsequent thrombectomy device is further expanded to dilate the obstructive tortuosity (if present) to reduce resistance to further insertion of the guidewire. For tracking, the guidewire can be removed and replaced with a UV-emitting optical fiber.
Figure 6 shows the balloon catheter of Figure 5 fully inflated on a centrally placed guidewire, the guidewire being withdrawn, and the ring beam (elliptical trajectory of the hashmark) at the desired angle β near the occlusion (thrombus). is replaced by an optical fiber (white line) that will emit UV laser light from the synthesized conical tip to produce The output end of the fiber can be placed as close to the thrombus as permitted by the balloon; however, UV ring beam irradiation will induce sustained arterial dilatation starting from <4 away from the thrombus and up to a diameter of 40. At beam intensities from 3-20 watts/cm2 , expansion will occur within a few seconds and extend to the area where the thrombus is located. The balloon is then deflated and withdrawn, and a thrombectomy device is placed on the optical fiber used here as a guidewire (although the surgeon may prefer to replace the optical fiber with a standard guidewire and then withdraw the balloon). In this configuration, an aspiration catheter will be introduced to drain the clot, where frictional resistance will be less as the occluded artery segment is dilated. To place the stent retriever, the guidewire should penetrate the thrombus, possibly near the edge, and balloon placement and other steps over it will be performed as described. Here, expansion distal from the thrombus will allow the stent retriever to be deployed at a larger diameter, allowing for maximum capture and complete extraction of the thrombus as long as stent retriever integrity is preserved.
Figure 7 provides a schematic summary of the application of ultraviolet laser-guided dilatation to thrombectomy to minimize wall damage due to mechanical friction.
본 발명은 관형 해부학적 구조체, 예컨대 동맥의 확장을 위한 장치 및 방법에 관한 것이며, 여기서 확장은 이 구조체의 세포를 기능적으로 손상시키지 않는 관형 해부학적 구조체의 벽 상으로 적절하게 강한 자외선(UV) 레이저 빔을 지향시킴으로써 유도된다. 발명의 장치, 시스템 또는 방법은 해부학적 구조체, 예컨대 해부학적 근관, 관 또는 세관, 혈관, 예컨대 동맥, 세기관지, 요관, 정관 등에 유용할 수 있다.The present invention relates to devices and methods for dilatation of tubular anatomical structures, such as arteries, wherein the dilatation is performed using a suitably intense ultraviolet (UV) laser onto the wall of the tubular anatomical structure without functionally damaging the cells of the structure. It is induced by directing the beam. The device, system or method of the invention may be useful in anatomical structures such as anatomical root canals, ducts or tubules, blood vessels such as arteries, bronchioles, ureters, vas deferens, etc.
바람직한 실시양태는 도립 원추형 팁을 포함하는 용융 실리카 광섬유를 이용한다. 팁은 바람직하게는 용융 실리카 광섬유와 광학적으로 접촉되는 고굴절률을 갖는 UV-투명성 재료를 포함한다. 다이아몬드 (355 nm에서의 2.48의 굴절률) 또는 산화지르코늄 (355 nm에서 2.3의 굴절률) 또는 맞춤-설계형 고 지수 (n > 2) 플라스틱과 같은 고굴절율을 갖는 UV-투명성인 매우 단단한 재료가 팁에 대해 바람직하다. 이러한 팁은 둘다 다이아몬드로 제조된 최대 56°(도립 원추형 팁 사용) 또는 71.5°(역원추형 팁 사용)의 UV 고리 빔의 출구 각도 (원추 반각)을 생성하는 능력을 제공할 수 있다.A preferred embodiment utilizes a fused silica optical fiber comprising an inverted conical tip. The tip preferably comprises a UV-transparent material with a high refractive index that is in optical contact with the fused silica optical fiber. A UV-transparent, very hard material with a high refractive index, such as diamond (refractive index of 2.48 at 355 nm) or zirconium oxide (refractive index of 2.3 at 355 nm) or a custom-designed high index (n > 2) plastic, is attached to the tip. It is desirable for These tips can provide the ability to produce an exit angle (cone semi-angle) of the UV ring beam of up to 56° (using an inverted conical tip) or 71.5° (using an inverted conical tip), both made of diamond.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 광섬유의 원위 단부 또는 팁에 UV 레이저 광을 수송하고, 팽창된 환형 고리 또는 고리형 빔의 형태로 관형 해부학적 구조체의 내벽 상에 충돌하는 UV 레이저 광의 원추형 빔을 방출시키기 위해, 바람직하게는 직경이 10 내지 100 um, 보다 바람직하게는 50-100 um인 코어를 갖는 광섬유에 관한 것이다.One preferred embodiment of the invention involves transporting UV laser light to the distal end or tip of an optical fiber and producing a cone of UV laser light that impinges on the inner wall of the tubular anatomical structure in the form of an expanded annular ring or ring beam. It relates to an optical fiber preferably having a core with a diameter of 10 to 100 um, more preferably 50-100 um, for emitting light.
이러한 고리형 빔 형성을 달성하기 위해, 용융 실리카 광섬유의 원위 단부는 원추 형상, 예를 들어 외부 원추 형상 (외부로 돌출됨)으로 형성될 수 있거나, 또는 도립 원추 형상 (내부로 돌출됨)일 수 있다. 마이크로카테터(104) 내에 배치된 외부 원추형 팁(101)을 갖는 실리카 광섬유를 사용하는 도 1a에 예시된 바와 같이, 레이저 고리 빔의 z-평면 단면의 상부 절반은 원추 반각 α를 갖는 외부 원추형 팁을 갖는 광섬유에 의해 생성된 가우시안 강도 분포, G0를 갖는 것으로 나타난다. 분포 G0는 확장된 가우시안 빔 프로파일 Gw(103)를 생성하기 위한 반경 R을 갖는 동맥의 내벽(102)에 영향을 미친다. 빔이 2θw의 편각 확산을 갖는다는 것을 주목한다. 고리 빔은 광축 중심으로 원통형 대칭을 이루며, 각도 β에서 방출되는 그것의 중심 최대값을 갖는다. "P" 지점에서의 Gw의 강도는 rw = (z - zo) sin β뿐만 아니라 (z2 + R2)1/2의 함수이다. 예시된 바와 같이, 광섬유(101)는 사용을 위해 혈전(105)(T)에 대한 근위부에 배치된다.To achieve this annular beam formation, the distal end of the fused silica optical fiber can be formed into a cone shape, for example an external cone shape (projecting outward), or an inverted cone shape (projecting inward). there is. As illustrated in FIG. 1A using a silica optical fiber with an external conical tip 101 placed within a microcatheter 104, the upper half of the z-plane cross-section of the laser ring beam has an external conical tip with a cone half angle α. It appears to have a Gaussian intensity distribution, G0 , produced by an optical fiber with The distribution G0 affects the inner wall 102 of the artery with radius R to generate an extended Gaussian beam profile Gw 103 . Note that the beam has a declination spread of 2θw . The ring beam has cylindrical symmetry about the optical axis, with its central maximum radiating at angle β. The intensity of Gw at point "P" is a function of rw = (z - zo ) sin β as well as (z2 + R2 )1/2 . As illustrated, optical fiber 101 is placed proximal to thrombus 105 (T) for use.
도 1b는 도 1a에 나타난 외부 원추형 팁(101)을 갖는 용융 실리카 광섬유의 상세도이고, 이는 돌출된 (외부) 원추형-팁 광섬유에서 레이저 축방향 광선 추적을 예시한다. 점선 (OO*)은 출력 단부에서 원추형 팁 (총 정점 각도 = 2α)을 갖는 실리카 광섬유에서 레이저 광의 이상적인 광선의 경로를 추적한다. 빔은, 입사각 θ1이 실리카/물 계면에서 임계각 θcrit (64.653°)보다 더 크고 (그리고 이에 따라 검사에 의해 α < 90°- θcrit)이게 되는 한, P 지점에서 내부 전반사를 따르고, 이후 수계 매질에서 Q 지점으로부터 나타난다 θcrit = 64.653°. 광축 주변을 회전할 때 O*에 의해 정의된 지점의 궤적은 고리 형상의 빔을 생성한다. N1및 N2는 원추의 상부 및 하부 표면에 대한 법선이다. 다이어그램으로부터, 검사에 의해 α + θ1 = 90°이고, ω = 180°- 2θ1이고, 이에 따라 δ = 3θ1 - 180°= 90°- 3α이다. 고리 빔 궤적은 또한 검사에 의해 각도 β(α) = θ1 - α - γ(α)로 정의된 원추형 표면이다. γ(α)는 sin-1{(n1/n2) cos 3α}로서 표현된다. 스넬의 법칙으로부터, β(α)는 여기서 섬유 원추형 팁의 반각 α의 함수로서 결정될 수 있다.Figure 1B is a detailed view of a fused silica optical fiber with an external conical tip 101 shown in Figure 1A, illustrating laser axial ray tracing in a protruding (external) conical-tip optical fiber. The dashed line (OO*) traces the path of an ideal beam of laser light in a silica optical fiber with a conical tip (total vertex angle = 2α) at the output end. The beam follows total internal reflection at point P, as long as the angle of incidence θ1 is greater than the critical angle θcrit (64.653°) at the silica/water interface (and thus by inspection α < 90°- θcrit ), and then Appears from point Q in aqueous medium θcrit = 64.653°. When rotating around the optical axis, the trajectory of the point defined by O* produces a ring-shaped beam. N1 and N2 are normal to the upper and lower surfaces of the cone. From the diagram, by inspection, α + θ1 = 90°, ω = 180°- 2θ1 , and therefore δ = 3θ1 - 180° = 90°- 3α. The ring beam trajectory is also a conical surface defined by the angle β(α) = θ1 - α - γ(α) by inspection. γ(α) is expressed as sin-1 {(n1 /n2 ) cos 3α}. From Snell's law, β(α) can here be determined as a function of the half angle α of the fiber conical tip.
도 2a는 본 발명에 따른 광섬유(200)의 사진이고, 이는 발명의 실시양태에 따른 36°전체 정점 원추각 (2α) 용융 실리카 섬유 상의 외부 원추형 팁(201)을 예시한다.Figure 2A is a photograph of an optical fiber 200 according to the invention, illustrating an outer conical tip 201 on a 36° full peak cone angle (2α) fused silica fiber according to an embodiment of the invention.
도 2b는 도 2a에 나타난 외부 원추형 팁을 갖는 광섬유에 의해 유리 컨테이너(205) 내의 물에서 생성된 UV 레이저 고리 빔을 예시한다. 자외선 레이저 빔은 형광 종이 상의 확산 고리처럼 도 2b에 나타낸 것과 같은 확장된 고리 형상(210)으로 변환되며; 고리 빔은 이후 UV-투명성 가돌리늄계 조영제로 채워진 UV-투명성 풍선을 사용하여 혈액을 이동시킨 후 동맥의 내부 둘레를 조사할 수 있다.FIG. 2B illustrates a UV laser ring beam generated in water within a glass container 205 by an optical fiber with an external conical tip shown in FIG. 2A. The ultraviolet laser beam is converted into an expanded ring shape 210, as shown in Figure 2b, like a diffuse ring on fluorescent paper; The ring beam can then probe the inner circumference of the artery by moving blood using a UV-transparent balloon filled with a UV-transparent gadolinium-based contrast agent.
본원의 아래에 있는 표 1은 섬유 원추 반각 α, 및 하나의 내부 전반사 및 하나의 굴절과 관련된 각도와 관련하여 용융 실리카 외부 원추형 팁에서의 빔의 경로 범위를 제공하며, 이는 각도 β(α)로 팁에서 나오는 빔을 생성한다. 동맥벽에 따른 고리 빔 단면 (각도 폭 2θw, 1a 참조)은 가우시안으로부터 다중모드 광섬유에 대한 통상적인 출력 패턴인 슈퍼 가우시안 "탑 햇(top hat)" 프로파일까지 변화될 수 있고, 이에서 최대 표시는 고리 폭에 걸쳐 본질적으로 일정한 강도를 의미한다. 이러한 강도 패턴은 확장의 생성에 중요하지 않지만, 이는 빔의 평균 및 최대 전력 및 그것의 상한에 영향을 미친다.Table 1 below herein provides the path extent of the beam on the fused silica outer conical tip in terms of the fiber cone half-angle α, and the angles associated with one total internal reflection and one refraction, which is given by angle β(α). Creates a beam coming from the tip. The ring beam cross-section (angular width 2θw , see 1a) along the arterial wall can vary from Gaussian to a super-Gaussian "top hat" profile, which is a typical output pattern for multimode optical fibers, with a maximum representation of This means essentially constant strength across the ring width. Although this intensity pattern is not critical for the generation of expansion, it affects the average and maximum power of the beam and its upper limit.
발명의 실시양태에 따른 외부 돌출 원추형 팁은 도 1a, 1b 및 2에 예시되어 있다. 실리카로 제조된 뾰족한 외부 원추형 팁 (전체 정점 각도 < 40°, 원추 반각 < 20°; 도 1 및 2a 참조)은 혈관내 장애물 (존재하는 경우)에 의해 균열 및/또는 얽힘이 일어날 수 있다. 최대로 뭉툭한 외부 실리카 팁 (전체 정점 각도 약 50°)이 바람직하다 (표 2 참조). 매우 단단한 재료 예컨대 다이아몬드, 지르코니아, 또는 고굴절률 (n > 2) 플라스틱으로 제조된 팁을 사용하여 균열은 회피될 수 있지만, 얽힘은 사용되는 보완적인 장치의 배열에 따라 여전히 가능할 수 있다. 실제로, 광섬유는 보호 기능을 제공하는 카테터를 통해 도입된다.An externally protruding conical tip according to an embodiment of the invention is illustrated in FIGS. 1A, 1B and 2. The pointed external conical tip made of silica (full apex angle <40°, cone half angle <20°; see Figures 1 and 2A) can crack and/or become entangled by intravascular obstructions (if present). A maximally blunt external silica tip (overall apex angle approximately 50°) is preferred (see Table 2). Cracking can be avoided by using tips made of very hard materials such as diamond, zirconia, or high refractive index (n > 2) plastics, but entanglement may still be possible depending on the arrangement of the complementary devices used. In practice, the optical fiber is introduced through a catheter, which provides protection.
대안적으로, 원추형 팁은 도 3에 나타난 바와 같이 광섬유의 원위 단부에서 도립형 (내부로 돌출됨)일 수 있다. 바람직하게는, 용융 실리카 광섬유(301)는 도립 다이아몬드 원추형 팁(310)을 포함하고, 그 이유는 이러한 설계가 혈관내 장애물에 의해 갇히는 것을 방지할 수 있고, 삽입 또는 배치 동안 손상될 가능성이 적기 때문이다. 이러한 팁은 다이아몬드 팁을 사용하여 최대 56°의 방출 각도로 물 안으로 환형 (고리형) 빔을 방출할 수 있다 (표 3 참조). 용융 실리카 원추형 팁은 광섬유의 중심 종축에 대해 20°내지 24°의 방출 각도 (표 3 참조)를 생성할 수 있다. 빔 강도 및 확장 (및 관련된 혈전 용해) 과정의 효율은 방출 각도로 증가되고, 이로써 UV-투명성인 고굴절률 섬유 팁 재료 (융합 실리카, 다이아몬드, 지르코니아, 또는 맞춤형 플라스틱)에 의해 허용되는 물리적 한계 내에서 이를 최대화하는 것이 바람직하다. 팁은 종래의 광섬유와 결합되는 UV-투명성인 고굴절률 (n > 2) 재료로 제조될 수 있고, 여기서 결합된 팁 및 광섬유는 서로 광학적으로 통신된다. 실리카 광섬유의 결합된 원추형 팁은 광섬유의 원위 단부로부터 외부로 튀어나오고 (돌출되고), 광섬유의 종축에 대해 최대 약 48°의 각도로 고리 빔을 방출할 수 있다 (표 1). 팁이 다이아몬드로 이루어지는 경우 (표 2), 최대 약 71.5°의 매우 더 넓은 범위의 방출 각도가 실현될 수 있다.Alternatively, the conical tip may be inverted (projecting inward) at the distal end of the optical fiber, as shown in Figure 3. Preferably, the fused silica optical fiber 301 includes an inverted diamond conical tip 310 because this design can prevent it from becoming trapped by intravascular obstructions and is less likely to be damaged during insertion or deployment. am. These tips can emit an annular (ring-shaped) beam into the water with an emission angle of up to 56° using a diamond tip (see Table 3). The fused silica conical tip can produce an emission angle of 20° to 24° (see Table 3) relative to the central longitudinal axis of the optical fiber. The beam intensity and efficiency of the expansion (and associated thrombolysis) process are increased with the emission angle, thereby within the physical limits allowed by the UV-transparent, high-index fiber tip material (fused silica, diamond, zirconia, or custom plastic). It is desirable to maximize this. The tip can be made of a UV-transparent, high refractive index (n>2) material that combines with a conventional optical fiber, where the combined tip and optical fiber are in optical communication with each other. The coupled conical tip of the silica optical fiber protrudes (projects) outward from the distal end of the optical fiber and can emit a ring beam at an angle of up to about 48° with respect to the longitudinal axis of the optical fiber (Table 1). If the tip is made of diamond (Table 2), a much wider range of emission angles of up to about 71.5° can be realized.
- 외부로 (역으로) 또는 내부로 (도립형으로) 돌출되는 - 원추형 팁을 포함하는 광섬유는 예를 들어 이후 배치되는 동맥 혈전 제거술 카테터 시스템의 일부로서 발명의 최소 접촉 지속 확장 시스템에 이용될 수 있다. 발명의 광섬유에 의해 방출되는 환형 또는 고리 빔의 폭은 동맥 직경에 좌우된다. 동맥을 포함하는 임의의 관형 해부학적 구조체에서의 확장 효과가 빔 강도에 의해 유도되고, 관형 해부학적 구조체, 예를 들어, 동맥벽의 내부를 감싸는 세포에서 광물리적으로 생성되는 산화질소 (NO·) 농도에 따라 매우 빠르게 (< 1 초) 실시될 수 있기 때문에 이러한 특징이 유리할 수 있다. 소정의 강도에서의 조사는 상응하는 확장을 유도할 것이고, 이는 니트로소 교환반응(transnitrosation)을 통해 환형 빔과 접촉되는 영역으로부터 근위부로 그리고 원위부로 자체적으로 전파될 수 있다.Optical fibers comprising a conical tip - projecting outwardly (reversely) or inwardly (invertedly) - can be used in the minimal contact continuous dilatation system of the invention, for example as part of a subsequently deployed arterial thrombectomy catheter system. there is. The width of the annular or ring beam emitted by the optical fiber of the invention depends on the artery diameter. A dilating effect in any tubular anatomical structure, including an artery, is induced by the beam intensity and the concentration of nitric oxide (NO·) produced photophysically in cells lining the interior of the tubular anatomical structure, e.g., the artery wall. This feature can be advantageous because it can be carried out very quickly (< 1 second). Irradiation at a given intensity will induce a corresponding expansion, which can itself propagate proximally and distally from the area in contact with the annular beam through transnitrosation.
바람직한 실시양태에서, 도립 원추형 팁 또는 뭉툭한 역원추형 팁을 포함하는 광섬유는 흡인 혈전 제거술 카테터와 조합하여 UV-투명성 풍선을 포함하는 풍선 카테터를 사용하여 이용될 수 있다. 바람직하게는, 폐색에 대한 근위부에서의 구역에 도입된 가이드와이어는 UV-투명성 풍선 카테터와 중심이 맞춰지고, UV-투명성 가돌리늄계 조영제로 확장될 수 있고, 그리하여 가이드와이어는 광섬유로 교체된다.In a preferred embodiment, an optical fiber comprising an inverted conical tip or a blunt inverted conical tip may be utilized using a balloon catheter comprising a UV-transparent balloon in combination with an aspiration thrombectomy catheter. Preferably, a guidewire introduced into the area proximal to the occlusion is centered with a UV-clear balloon catheter and can be expanded with a UV-clear gadolinium-based contrast agent, thus replacing the guidewire with an optical fiber.
다른 바람직한 실시양태는 풍선 카테터와 조합되고 그리고 스텐트리버와 함께 순차적으로 사용되는 도립 원추형 팁 또는 뭉툭한 역원추형 팁을 포함하는 발명의 확장 시스템이다. 이러한 실시양태에서, 가이드와이어는 초기 침투를 이루며, 여기서 이는 UV 고리 빔이 균일한 원주방향 강도로 내벽 상에 적절하게 충돌하기 위해 확장된 풍선 카테터와 중심이 맞추어지고, 이후 광섬유로 교체되어야 한다.Another preferred embodiment is the inventive expansion system comprising an inverted conical tip or blunt inverted conical tip in combination with a balloon catheter and used sequentially with a stenttriever. In this embodiment, the guidewire makes the initial penetration, where it is centered with the expanded balloon catheter to properly impinge the UV ring beam on the inner wall with uniform circumferential intensity, and must then be replaced with an optical fiber.
발명의 다른 양태는 혈관내 혈전 제거술 절차를 수행하기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:Another aspect of the invention relates to a method for performing an endovascular thrombectomy procedure, wherein the method includes the following steps:
UV-호환성 광섬유와 호환성인 혈전 제거술 카테터를 제공하는 단계;providing a thrombectomy catheter compatible with a UV-compatible optical fiber;
기계적 압력에 의해 동맥을 확장시키지 않고, 혈류를 중단시키기에 충분하도록 UV-투명성 조영액을 사용하여 UV-투명성 풍선 카테터를 동맥의 내벽까지 확장시키는 단계;Extending the UV-clear balloon catheter using a UV-clear contrast medium to the inner wall of the artery sufficiently to cessate blood flow without dilating the artery by mechanical pressure;
혈관 내에 포함된 혈전의 1 내지 4 혈관 직경의 이내에 UV-광섬유 혈전 제거술 카테터를 위치시키는 단계;Positioning the UV-fiber thrombectomy catheter within 1 to 4 vessel diameters of the thrombus contained within the blood vessel;
동맥의 내벽 내의 평활근 세포 상에 고리 빔으로서 UV 광 에너지를 방출하여, 내피 (NO·의 일반적인 공급원)이 온전하지 여부와 혈액이 존재하거나 부재하는지 여부와 관계없이 산화질소 (NO·)의 형성 및 방출을 유도하고, 이에 의해 동맥의 확장을 야기하는 단계; 및Emits UV light energy as a ring beam onto smooth muscle cells within the lining of the artery, resulting in the formation of nitric oxide (NO·) and inducing release, thereby causing dilatation of the artery; and
혈전을 제거하는 단계.Steps to remove blood clots.
상기 절차는 흡인 카테터 또는 스텐트리버의 사용을 위한 준비 시점에 실시될 수 있다.The above procedure may be performed in preparation for use of an aspiration catheter or stent retriever.
도 4a, 4b, 및 4c는 3마리 개의 기준선에서 각각 기저 동맥 (BA)(401, 402 및 403)에서 혈관내 355 nm UV 레이저 조사를 실시하기 위한 본 발명자의 광섬유 장치의 배치를 나타낸다 (각각에 대해 *로 표시되는 BA 기원). 후속 UV 조사에 의해 야기되는 확장은 반-국소적이고; ~ 40 mm의 기저 동맥 길이의 경우, 확장은 인접한 (척추) 동맥의 고리 빔 조사의 궤적으로부터 최대 60 mm까지 확산될 수 있다 (도 4b 및 4c). 도 4b 및 4c는 척추 동맥 수축이 UV 조사 전에 기저 동맥의 입구에 대한 섬유 팁의 접근을 방지하였음을 나타낸다. 개 A의 경우 섬유 팁(411)이 BA 기원에 대해 22% 떨어져 배치될 수 있고, 이것이 최적이지만, 개 B 및 C의 경우, 섬유 팁(421 및 431)은 단지 그것의 기원 (*)에 근접하여 각각의 BA 길이의 52% 및 34% 이내에 배치될 수 있다. 12 - 20 와트/cm2의 조사 강도의 경우, 평균 확장은 78%로 시작한 후 기준선의 94%까지 진행되고, 40 mm 범위에 걸쳐 선형적으로 감소되면서, 확장은 여전히 BA 말단에서 관찰되었다.Figures 4A, 4B, and 4C show the placement of our fiber optic device for conducting intravascular 355 nm UV laser irradiation in the basilar artery (BA) 401, 402, and 403, respectively, at baseline in three dogs (respectively BA origin indicated by * for). The expansion caused by subsequent UV irradiation is semi-local; For a basilar artery length of ~40 mm, the dilatation can spread up to 60 mm from the trajectory of ring beam irradiation of the adjacent (vertebral) artery (Figures 4b and 4c). Figures 4B and 4C show that vertebral artery constriction prevented access of the fiber tip to the entrance of the basilar artery before UV irradiation. For Dog A the fiber tip 411 can be placed 22% away from the BA origin, which is optimal, but for Dogs B and C the fiber tips 421 and 431 are only close to its origin (*). Thus, it can be placed within 52% and 34% of the length of each BA. For irradiation intensities of 12 - 20 watts/cm2 , the average expansion started at 78% and then progressed to 94% of baseline, decreasing linearly over a range of 40 mm, while expansion was still observed at the BA end.
도 5는 UV 레이저-촉진 혈전 제거술 이전에 동맥 폐색 (혈전)(503) 부근에 삽입된 가이드와이어(520) 상의 풍선 카테터(510)의 초기 배치를 나타낸다. 풍선은 부분적으로 팽창된다(여기서 동맥(540)의 내벽과 접촉하지 않는 것으로 나타냄). 풍선이 팽창되거나 또는 거의 팽창되는 경우, 가이드와이어는 동맥의 중심에 효과적으로 배치될 것이다. 이 시점에서, UV 방출 광섬유는 가이드와이어를 교체하고, 가이드와이어에 대한 저항을 감소시키기 위해 방해가 되는 비틀림 (존재하는 경우)을 확장시킬 수 있고, UV 섬유 그 다음의 혈전 제거술 장치의 재삽입 전에 혈전을 향하는 동맥을 통한 최적 경로를 추가로 추적하기 위해, 가이드와이어는 UV 섬유를 일시적으로 교체할 수 있다.Figure 5 shows the initial placement of a balloon catheter 510 on a guidewire 520 inserted proximate an arterial occlusion (thrombus) 503 prior to UV laser-facilitated thrombectomy. The balloon is partially inflated (shown here as not contacting the inner wall of artery 540). When the balloon is inflated or nearly inflated, the guidewire will effectively be placed in the center of the artery. At this point, the UV-emitting optical fiber can displace the guidewire and expand the obstructive torsion (if present) to reduce resistance to the guidewire and the UV fiber prior to reinsertion of the subsequent thrombectomy device. To further track the optimal path through the artery toward the clot, a guidewire can temporarily replace the UV fiber.
도 6은 가이드와이어 상에서 이것과 중심이 맞춰져 완전하게 팽창된 도 5의 풍선 카테터(510)를 나타내고, 가이드와이어는 광섬유(610)에 의해 교체되었고, 이는 원하는 각도 β에서 고리 빔(620)을 생성할 수 있는 원추형 팁으로부터 UV 레이저 광을 방출할 것이다. 섬유의 출력 단부는 풍선에 의해 허용되는 한 혈전(530)에 가깝게 배치될 수 있고, 그러나, UV 고리 빔 조사는 혈전에서 떨어진 < 4로부터 시작하여 최대 40의 직경까지의 지속적인 확장을 유도할 것이다. 3-20 와트/cm2로부터의 빔 강도에서, 확장은 몇 초 이내에 일어날 것이고, 혈전이 있는 구역까지 연장될 것이다. 풍선은 이후 수축되어 빼내어지고, 혈전 제거술 장치가 가이드와이어로서 여기서 사용되는 광섬유 상에 설치된다 (또는 보다 가능하게는, 광섬유는 의사의 선호에 따라 초기 가이드와이어로 교체된다). 상기 구조에서, 흡인 카테터는 혈전을 빼내기 위해 도입될 것이고, 여기서 폐색된 동맥 구역이 확장되기 때문에 마찰 저항이 적을 것이다. 스텐트리버를 배치하기 위해, 가이드와이어는 가능하게는 가장자리 근처의 혈전을 관통해야 하고, 그 위의 풍선 배치 및 다른 단계가 기재된 바와 같이 실시될 것이다. 여기서, 혈전으로부터 원위부에서의 확장은 스텐트리버가 더 큰 직경으로 배치되는 것을 가능하게 할 것이고, 이는 스텐트리버 통합성이 보존되는 한, 혈전의 최대 포집과 완전한 추출을 가능하게 한다.Figure 6 shows the fully inflated balloon catheter 510 of Figure 5 centered on a guidewire, with the guidewire replaced by an optical fiber 610, which produces a ring beam 620 at the desired angle β. It will emit UV laser light from a conical tip that can The output end of the fiber can be placed as close to the thrombus 530 as allowed by the balloon, but UV ring beam irradiation will induce continuous expansion starting from <4 away from the thrombus and up to a diameter of 40. At beam intensities from 3-20 watts/cm2 , expansion will occur within a few seconds and extend to the area where the thrombus is located. The balloon is then deflated and withdrawn, and the thrombectomy device is installed on the optical fiber used here as a guidewire (or more possibly, the optical fiber is replaced with the initial guidewire, depending on the surgeon's preference). In this configuration, an aspiration catheter will be introduced to drain the clot, where there will be less frictional resistance because the occluded artery segment is dilated. To place the stent retriever, the guidewire should penetrate the thrombus, possibly near the edge, and balloon placement and other steps over it will be performed as described. Here, expansion distal from the thrombus will allow the stenttriever to be deployed at a larger diameter, allowing for maximum capture and complete extraction of the thrombus as long as stenttriever integrity is preserved.
도 7은 기계적 마찰로 인한 벽 손상을 최소화하기 위해 자외선 레이저-유도 확장의 혈전 제거술에 대해 발명의 적용시 이용되는 단계의 도식적 요약을 제공한다. 도 7은 도 5 및 6에 예시된 풍선 카테터를 사용하여 실시된 발명의 방법의 단계를 예시한다. 도 7의 단계 A에서, 혈전(701)은 발명의 혈전 제거술 카테터의 배치 이전에 중간 대뇌 동맥(702)에 있는 것을 나타낸다. 통상적으로 풍선 카테터에 이용되는 마이크로-가이드와이어(720)는 내경 동맥(721)을 통해 공급되어, 혈전(701)에 근접하게 위치한다 (단계 B). 단계 C에서, UV-투명성 풍선(730)은 이후 장치의 일반적인 사용과 마찬가지로 마이크로-가이드와이어(720) 상에서 공급되고, 또한 혈전(701)에 근접하게 위치한다. 단계 D는 풍선 카테터가 이후 팽창(740)되어 혈관 (동맥)(721)의 내벽과 접촉되고 이로써 혈류는 상당하게 또는 완전하게 풍선과 혈관벽 사이에서 차단되는 것을 예시한다. UV 레이저 광은 본원에 기재된 방법에 따라 배치되고, 이로써 환형 빔이 방출되어 혈관의 내벽과 접촉되며, 혈관은 부분적으로 확장(722)된다 (UV 레이저 환형 빔에 의해 접촉된 영역으로부터 양 방향으로 전파됨). 스텐트리버, 또는 단계 E에서 단지 예시적으로 나타낸 바와 같이 흡인 혈전 제거술 카테터(750)를 사용하는 추출 절차는 단계 F에서 중간 대뇌 동맥(702)으로부터 제거되는 것으로 나타나는 혈전(701)을 추출하기 위한 그것의 종래의 방식으로 사용될 수 있다. UV 레이저 접촉에 의해 야기된 확장은 제거 단계(들)을 용이하게 할 수 있다.Figure 7 provides a schematic summary of the steps used in application of the invention for ultraviolet laser-guided dilation of thrombectomy to minimize wall damage due to mechanical friction. Figure 7 illustrates steps of the method of the invention performed using the balloon catheter illustrated in Figures 5 and 6. In step A of Figure 7, a thrombus 701 is shown in the middle cerebral artery 702 prior to placement of the thrombectomy catheter of the invention. The micro-guidewire 720, typically used in balloon catheters, is supplied through the internal carotid artery 721 and placed in close proximity to the thrombus 701 (step B). In step C, the UV-transparent balloon 730 is fed over the micro-guidewire 720 and placed in close proximity to the thrombus 701, as in normal use of the device thereafter. Step D illustrates that the balloon catheter is then inflated 740 to contact the inner wall of a blood vessel (artery) 721 such that blood flow is significantly or completely blocked between the balloon and the blood vessel wall. UV laser light is placed according to the method described herein, such that an annular beam is emitted and contacts the inner wall of a blood vessel, and the blood vessel is partially dilated (722) (propagating in both directions from the area contacted by the UV laser annular beam). ). An extraction procedure using a stenttriever, or an aspiration thrombectomy catheter 750 as shown by way of example only in Step E, is used to extract a thrombus 701 that appears to be removed from the middle cerebral artery 702 in Step F. It can be used in a conventional manner. The expansion caused by UV laser contact may facilitate the removal step(s).
유리하게는, 기재된 확장 방법은 감소된 기계적 마찰을 제공하고, 이에 의해 동맥벽에 대한 손상을 최소화할 수 있다. 다른 장점은 혈전의 혈소판 성분이 또한 확장될 것이며 (미국 특허 제6,539,944호 참조), 그리고 동맥벽과 가장 가까이 있는 부분이 (혈전 제거에 의해) 개별 혈소판으로 부분적으로 분해되고, 이에 따라 벽에 대한 더 적은 접착력을 제공하고, 이에 따라 추출 과정에 대한 더 적은 마찰 저항을 제공한다는 것이다. 색전은 생성되지 않을 것이다.Advantageously, the described dilatation method provides reduced mechanical friction, thereby minimizing damage to the arterial wall. Another advantage is that the platelet component of the thrombus will also expand (see U.S. Pat. No. 6,539,944), and the portion closest to the artery wall will be partially broken up (by thrombus removal) into individual platelets, thus reducing the number of blood clots against the wall. The idea is to provide adhesion and therefore less frictional resistance to the extraction process. No emboli will form.
본 발명에 따른 방법에서, UV 광 방출은 짧은 기간, 예컨대 2-10초, 바람직하게는 약 5초 동안 지속될 수 있거나, 또는 어느 하나의 경우에서 풍선 접촉에 의해 또는 식염수 주입에 의해 광학적 경로으로부터 혈액을 제거하는 한, 반복될 수 있다. 레이저 조사 기간은 연속파 레이저 빔에 의해, 또는 그 자체가 복수의 연속적인 MHz 모드-잠금된 펄스 (약 10 피코초의 폭)으로 이루어진, 준-연속적 빔으로 지칭되는 빔에 의해, 또는 음향-광학적 Q-스위칭 빔으로 지칭되는 복수의 연속적인 5 - 25 KHz 펄스 (최대 100 나노초의 폭)에 의해 수행될 수 있다. UV 광은 바람직하게는 혈전의 약 20 혈관 직경 이내로 혈관벽 상으로 지향된다. 보다 바람직하게는, UV 광은 풍선을 사용할 경우 혈전의 약 4 혈관 직경 이내로 혈관벽 상으로 지향된다. 바람직한 방법에서, 혈관은 혈전에 의해 부분적으로 또는 완전하게 폐색된 동맥이다.In the method according to the invention, the UV light emission may last for a short period of time, such as 2-10 seconds, preferably about 5 seconds, or may be separated from the optical path by contact with the balloon or by saline injection in either case. As long as you remove , it can be repeated. The laser irradiation period is either by a continuous wave laser beam, or by a beam which itself consists of a plurality of continuous MHz mode-locked pulses (about 10 picoseconds wide), referred to as a quasi-continuous beam, or by an acousto-optic Q -Can be performed by multiple successive 5 - 25 KHz pulses (width of up to 100 nanoseconds), referred to as switching beams. UV light is preferably directed onto the vessel wall to within about 20 vessel diameters of the thrombus. More preferably, the UV light is directed onto the vessel wall to within about 4 vessel diameters of the thrombus when using a balloon. In a preferred method, the blood vessel is an artery that is partially or completely occluded by a thrombus.
UV 광은 약 180-400 nm의 파장으로 방출되고, 바람직하게는 약 300-400 nm의 파장으로 방출된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, UV 광은 355 nm에서 광을 방출하는 주파수-3체배 Nd:YAG 레이저를 사용하여 방출된다. (다른 Nd-함유 결정 예컨대 알렉산드라이트가 또한 존재한다). NO· 생성은 350 nm에서 최대인 것으로 측정되었고; 그러나, 레이저 UV 광은 350 nm의 파장에서 현재 이용 가능하지 않고, 355 nm의 파장은 효율성에 있어서 단지 약간 감소되어 사용될 수 있다. 349 nm 및 360 nm에서의 새롭게 개발된 레이저는 존재하지만 아직 임상적으로 사용할 만큼 충분한 신뢰성이 없다. (절제술 관점이 아닌) 본 발명과 함께 사용될 수 있는 다른 UV-생성 레이저는 XeF 레이저 (351 nm) 및 연속파 (CW) 아르곤 이온 레이저 (351, 364 nm)를 포함한다. 비절제적 혈관 확장 효과에 대해 필요한 UV 범위에서 결과를 얻을 수 있는 경우 임의의 다이오드 레이저 또는 색소 레이저가 또한 사용될 수 있다. 다이오드 레이저는 현재 최적 영역에서 파장을 생성할 수 없다. 그러나, 제조시 물리적인 어려움이 극복된다면, 다이오드 레이저가 또한 사용될 수 있고, 상기 제시된 레이저보다 훨씬 작을 것이다. 원칙적으로, 직접적으로 또는 주파수 2체배 또는 3체배의 결과로서 UV 방사선을 방출하는 임의의 레이저가 사용될 수 있다.UV light is emitted with a wavelength of about 180-400 nm, preferably about 300-400 nm. In one preferred embodiment, the UV light is emitted using a frequency-triple Nd:YAG laser emitting light at 355 nm. (Other Nd-containing crystals such as alexandrite also exist). NO· production was measured to be maximum at 350 nm; However, laser UV light is not currently available at a wavelength of 350 nm, and a wavelength of 355 nm can be used with only a slightly reduced efficiency. Newly developed lasers at 349 nm and 360 nm exist but are not yet reliable enough for clinical use. Other UV-producing lasers that can be used with the present invention (other than from an ablation perspective) include XeF lasers (351 nm) and continuous wave (CW) argon ion lasers (351, 364 nm). Any diode laser or dye laser may also be used if results can be achieved in the UV range required for a non-ablative vasodilatory effect. Diode lasers are currently unable to produce wavelengths in the optimal range. However, if physical difficulties in manufacturing are overcome, diode lasers could also be used and would be much smaller than the lasers presented above. In principle, any laser that emits UV radiation, either directly or as a result of frequency doubling or tripling, can be used.
발명의 장치 또는 방법에서, UV 광의 평균 입사 강도는 약 3 내지 약 20 와트/제곱센티미터 (W/cm2)이다.In the device or method of the invention, the average incident intensity of UV light is from about 3 to about 20 watts per square centimeter (W/cm2 ).
발명의 장치 및 방법은 (피브린의) 혈전 용해를 돕는 약학적으로 허용 가능한 혈전 용해제의 사전 투여와 조합하여 사용될 수 있다. 문제점은 혈전 조각의 배출이며, 이는 본 발명자의 혈소판 혈전 제거(platelet dethrombosis) 과정에 의해 회피된다. 혈전 제거술의 바람직한 과정은 혈전 용해제에 의한 단편화(fragmentation)의 합병증 없이 혈전을 제거하는 것이다.The devices and methods of the invention may be used in combination with prior administration of a pharmaceutically acceptable thrombolytic agent that aids in lysis of blood clots (of fibrin). The problem is the expulsion of blood clot fragments, which is avoided by our platelet dethrombosis process. The preferred procedure for thrombectomy is to remove the clot without the complication of fragmentation by thrombolytic agents.
하나의 특정 실시양태는 하나의 반사와 하나의 굴절이 빔에 대한 발산 렌즈로서 사실상 역할을 할 수 있는 돌출된 (외부) 원추형 팁을 포함하는 혈관내 배치된 광섬유를 통해 레이저 빔을 도입한다. 이러한 설계는 확장된 원추형 고리로서 원주방향 조사 패턴을 생성하고, 이는 빔이 지향되는 관형 해부학적 구조체의 벽 상에 레이저 광의 환형 빔을 생성할 것이다. 돌출된 원추형 출력 팁은 바람직하게는 용융 실리카 예컨대 n > 2이고, 실리카에 광학적으로 결합될 수 있는, 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱보다 더 높은 굴절율을 갖는 UV-투명성 재료를 사용하여 제조된다. 빔 출구 각도가 스넬의 법칙에 의해 부여된 한계값 내에서 증가함에 따라, 벽에 대한 빔 강도 및 동맥 확장의 효율은 증가되고, 그 이유는 벽에 대한 거리, 동맥벽을 따라 투영되는 빔의 폭, 및 이에 따른 조사되는 면적이 모두 감소하기 때문이다.One particular embodiment introduces the laser beam through an intravascularly placed optical fiber comprising a protruding (external) conical tip where one reflection and one refraction can effectively act as a diverging lens for the beam. This design creates a circumferential illumination pattern as an expanded conical ring, which will produce an annular beam of laser light on the wall of the tubular anatomy at which the beam is directed. The protruding conical output tip is preferably made using a UV-transparent material such as fused silica with n>2 and a higher refractive index than diamond, zirconium oxide, or custom plastic, which can be optically bonded to silica. As the beam exit angle increases within the limits imposed by Snell's law, the beam intensity relative to the wall and the efficiency of arterial dilatation increase, due to the following factors: distance to the wall, width of the beam projected along the arterial wall, This is because the irradiated area decreases accordingly.
이러한 동일한 고려사항은 도립 원추형 팁에 마찬가지로 적용되지만, 최대 방출 각도는 외부 팁으로부터의 것보다 더 작을 것이다. 확장된 고리의 형상으로 빔을 생성하기 위한 2개의 상이한 방식을 제공하는 것이 의도되며, 이의 상대적인 장점은 상기에 기재되어 있으며, 임상 적용을 위해 평가될 수 있다.These same considerations apply to inverted conical tips as well, but the maximum emission angle will be smaller than from an external tip. It is intended to provide two different ways to generate a beam in the shape of an expanded ring, the relative advantages of which are described above and can be evaluated for clinical application.
바람직한 광섬유 팁은 도립 팁 구조 (도 3)를 포함하며, 이는 사용 과정에서 방해될 가능성이 낮지만, 가이드 카테터를 통한 그것의 배치는 이러한 가능성뿐만 아니라 동맥 천공의 가능성도 회피되어야 한다.A preferred fiber optic tip includes an inverted tip structure (Figure 3), which is less likely to become obstructed during use, but its placement through the guide catheter should avoid this possibility as well as the possibility of arterial perforation.
다른 실시양태는 약 48.4°의 최대 방출 각도 (원추 반각) (표 2 참조)을 갖는 외부로 돌출된 팁 (도 1b)을 갖는 용융 실리카 광섬유이다. 팁이 뾰족한 경우 (완전 정점 원추 각도가 40°미만임, 도 2a 참조), 이는 취성 재료가 사용될 때 기계적 접촉에 의해 균열이 일어날 수 있다. 이러한 상황은 다이아몬드와 같은 고굴절률을 갖는 매우 단단한 재료로 제조된 외부 원추형 팁을 사용하여 해결될 수 있다. 다이아몬드 역원추형 팁은 최대 71.5°의 출구 각도를 허용할 것이다. 물론, 뭉툭한 정도(bluntness) (증가된 전체 정점 원추 각도)가 증가함에 따라, 외부 팁 (실리카 그 자체 포함)은 기계적 손상에 대해 보다 저항성이 있을 것이다.Another embodiment is a fused silica optical fiber with an outwardly protruding tip (FIG. 1B) with a maximum emission angle (cone semi-angle) of about 48.4° (see Table 2). If the tip is pointed (full vertex cone angle less than 40°, see Figure 2a), it may crack upon mechanical contact when brittle materials are used. This situation can be solved by using an external conical tip made of a very hard material with a high refractive index, such as diamond. The diamond inverted conical tip will allow for exit angles of up to 71.5°. Of course, as bluntness increases (increased overall apex cone angle), the outer tip (including the silica itself) will become more resistant to mechanical damage.
UV 광은, 동맥벽의 평활근 세포에서 아질산염 (NO2-)에 의해 흡수될 때, 정상적인 신진대사 동안 내피에 의해 유지되는 것보다 더 큰 농도로 산화질소 (NO·)를 방출할 수 있다. 이는 혈관의 준일시적 (수십분 내지 수시간) 그리고 반-국소적 확장을 유도한다. 평활근 세포로부터의 NO·의 방출은 UV 광으로의 조사 부위로부터 근위부에서 그리고 원위부에서 수 센티미터까지의 국소화된 거리에 따라 니트로소 교환반응에 의해 자가 전파된다. UV 레이저는 폐색 부근에서 혈관확장을 유도하기 위해 사용되고, 이에 의해 혈전 제거술 장치가 혈액의 혈전을 추출하기 위해 배치되는 경우 동맥벽과의 마찰 (또는 이에 대한 화학적 결합)을 감소시킨다. 이에 따라, 혈관의 확장은 이것이 부착된 혈관벽으로부터 혈전의 분리를 촉진시킬 수 있고, (혈관벽과의 그것의 상호작용의 강도 및 빈도를 줄임으로써) 종래의 흡인 카테터 또는 스텐트리버를 사용하여 혈전의 더 용이하고 더 안전한 제거를 촉진시킬 수 있다. 본 발명은 혈전 제거술이 적용되는 폐색된 동맥의 내피 및 내막 구조에 대한 구조적 및 기능적 손상의 후기 단계 결과를 유리하게 줄일 수 있다.UV light, when absorbed by nitrite (NO2- ) in the smooth muscle cells of the arterial wall, can release nitric oxide (NO·) in concentrations greater than those maintained by the endothelium during normal metabolism. This induces a quasi-transient (tens of minutes to hours) and semi-local dilatation of blood vessels. The release of NO· from smooth muscle cells self-propagates by nitroso exchange reactions over localized distances of up to several centimeters proximally and distally from the site of irradiation with UV light. UV lasers are used to induce vasodilatation in the vicinity of the occlusion, thereby reducing friction with (or chemical bonding to) the artery wall when a thrombectomy device is deployed to extract the clot from the blood. Accordingly, dilatation of the blood vessel may promote the separation of the thrombus from the vessel wall to which it is attached, and (by reducing the intensity and frequency of its interaction with the vessel wall) further removal of the thrombus using a conventional aspiration catheter or stenttriever. It can promote easier and safer removal. The present invention can advantageously reduce the late-stage consequences of structural and functional damage to the endothelial and intimal structures of occluded arteries subjected to thrombectomy.
혈관의 확장은 혈관의 직경을 증가시키고, 이는 또한 위치로의 카테터 이동을 용이하게 할 수 있고, 즉, 혈관의 비틀림 (심한 굴곡) 또는 협착을 보다 쉽게 통과할 수 있다.Dilatation of the blood vessel increases the diameter of the blood vessel, which may also facilitate movement of the catheter into position, i.e., more easily pass through torsion (severe tortuosity) or stenosis of the blood vessel.
발명의 목적을 달성하기 위해, 하나의 신규한 양태는 UV 조사가 이로부터 또는 이를 통해 방출되는 광섬유의 팁에 대한 유리한 구조에 관한 것이다. 예를 들어, 매우 단단하지만 UV 투명성인 재료, 예컨대 다이아몬드를 포함하는 외부 원추형 팁을 이용하면 (섬유 축에 대해) 최대 71.5°까지의 외부 방출 (원추-절반) 각도 및 UV 광의 고리 빔의 동시적인 더 좁은 투영을 보다 쉽게 제공할 수 있다는 것이 발견되었다. 바람직한 각도는 시스템의 다른 부품 (예를 들어, UV-투명성 가돌리늄계 조영제를 사용하여 팽창된 UV-투명성 풍선)과 관련하여 가장 잘 결정된다.To achieve the object of the invention, one novel aspect relates to an advantageous structure for the tip of an optical fiber from which or through which UV radiation is emitted. For example, using an external conical tip comprising a very hard but UV transparent material, such as diamond, the external emission (cone-half) angle of up to 71.5° (relative to the fiber axis) and the simultaneous creation of a ring beam of UV light can be achieved. It has been discovered that narrower projections can be more easily provided. The preferred angle is best determined in relation to the other components of the system (e.g., a UV-transparent balloon inflated using a UV-transparent gadolinium-based contrast agent).
발명의 다른 실시양태에서, 광섬유의 원위 단부는 도립 원추형 팁으로 캡핑된다. 도립 원추형 팁은 바람직하게는 UV-투명성인 고굴절률 재료 예컨대 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱으로 이루어지고, 섬유의 종축에 대해 (다이아몬드로부터) 최대 56°의 방출 각도에서 고리 빔을 방출할 수 있다.In another embodiment of the invention, the distal end of the optical fiber is capped with an inverted conical tip. The inverted conical tip is preferably made of a UV-transparent, high refractive index material such as diamond, zirconium oxide, or custom plastic and is capable of emitting the ring beam at an emission angle of up to 56° (from the diamond) relative to the longitudinal axis of the fiber. .
발명의 다른 목적은 카테터에 의해 둘러싸인 UV 광을 전송할 수 있는 광섬유를 제공하는 것이며, 여기서 광섬유는 도립 원추형 팁으로 이루어지며, 바람직하게는 UV-투명성 재료, 예컨대 대뇌 동맥에 대해 고리 빔을 방출할 수 있는 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱으로 이루어진다. 좁은 빔 폭은 혈관의 세포에 의해 흡수되는 에너지의 양을 집중시킬 것이고, 이로써 유효량의 NO·가 상대적으로 저전력인 레이저가 사용되더라도 상당한 혈관 확장이 일어나도록 방출될 것이다.Another object of the invention is to provide an optical fiber capable of transmitting UV light surrounded by a catheter, wherein the optical fiber consists of an inverted conical tip, preferably of a UV-transparent material, for example capable of emitting a ring beam to the cerebral artery. Made of diamond, zirconium oxide, or custom plastic. A narrow beam width will focus the amount of energy to be absorbed by the cells of the blood vessels, such that an effective amount of NO· will be released such that significant vasodilation occurs even when relatively low-power lasers are used.
발명의 또 다른 목적은 최종 단계에서 흡인 카테터 또는 스텐트리버와, 그 앞에 있는, 카테터의 원위 단부에 UV 광을 전달할 수 있는 용융 실리카 광섬유를 둘러싸는 풍선 카테터를 포함할 수 있는 확장 시스템을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 확장 시스템은 광섬유의 원위 단부에 원추형 팁을 갖는 UV 조사를 위한 용융 실리카 광섬유를 둘러싼다. 바람직하게는, 원추형 팁은 고굴절률을 갖는 UV-투명성 재료, 예컨대 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱으로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 원추형 팁은 역원추형 팁 구조이다. 대안적으로, 발명의 확장 시스템의 용융 실리카 광섬유 성분은 자외선-투명성인, 고굴절률 재료 예컨대 다이아몬드, 산화지르코늄, 또는 맞춤형 플라스틱으로 이루어진 광학적으로 접촉된 도립 원추형 팁을 둘러싸는, 혈전 제거술 흡인 카테터 또는 스텐트리버 시스템을 포함한다.Another object of the invention is to provide an expansion system which may comprise, in the final stage, a balloon catheter surrounding an aspiration catheter or stenttriever and, in front of it, a fused silica optical fiber capable of delivering UV light to the distal end of the catheter. . Preferably, the extension system surrounds a fused silica optical fiber for UV irradiation with a conical tip at the distal end of the optical fiber. Preferably, the conical tip is made of a UV-transparent material with a high refractive index, such as diamond, zirconium oxide, or custom plastic. More preferably, the conical tip is an inverted conical tip structure. Alternatively, the fused silica fiber optic component of the inventive expansion system can be used as a thrombectomy aspiration catheter or stent surrounding an optically contacted inverted conical tip made of an ultraviolet-transparent, high refractive index material such as diamond, zirconium oxide, or custom plastic. Includes river system.
발명의 또 다른 목적은 단일 확장 시스템의 일부로서 흡인 혈전 제거술 카테터와 조합되는 UV-호환성 광섬유를 둘러싸는 UV-투명성 풍선 카테터를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 흡인 혈전 제거술 카테터 또는 스텐트리버와 조합되는 UV-호환성 광섬유에는 그것의 원위 단부에 다이아몬드 또는 산화지르코늄 (또는 고굴절률 플라스틱) 역원추형 팁이 통합될 것이다.Another object of the invention is to provide a UV-transparent balloon catheter surrounding a UV-compatible optical fiber that is combined with an aspiration thrombectomy catheter as part of a single expansion system. Preferably, the UV-compatible optical fiber combined with the aspiration thrombectomy catheter or stentriver will incorporate a diamond or zirconium oxide (or high refractive index plastic) inverted conical tip at its distal end.
하나의 바람직한 실시양태에서, 풍선 카테터는 UV-투명성 가돌리늄계 조영액을 사용하여 확장될 수 있고; 풍선 벽은 이후 혈액을 밀어내고, 이는 동맥 내벽으로 이동하기 위한 UV 레이저 광에 대한 깨끗한 경로를 생성한다. 본 발명에 따르면, 풍선은 이러한 목적을 위해 팽창되고, 또한 원추형 팁과 중심이 맞추어지며; 이는 혈관벽의 내부 직경을 확장시키기 위해 팽창되지 않는다. 가돌리늄 조영제는 풍선에 국소화되며, 이에 따라 혈류로부터 분리된다. 이러한 실시양태에서, 풍선 재료 및 조영제 물질은 둘러싸는 카테터 및 풍선을 UV 광이 방해받지 않고 통과될 수 있도록 UV 광에 대해 충분하게 투명성이다.In one preferred embodiment, the balloon catheter can be dilated using a UV-transparent gadolinium-based contrast agent; The balloon walls then push out the blood, which creates a clean path for the UV laser light to travel to the artery lining. According to the invention, a balloon is inflated for this purpose and centered with a conical tip; It does not expand to expand the inner diameter of the blood vessel wall. The gadolinium contrast agent is localized to the balloon, thereby separating it from the bloodstream. In this embodiment, the balloon material and contrast material are sufficiently transparent to UV light to allow UV light to pass unobstructed through the surrounding catheter and balloon.
발명의 추가의 목적은 이를 필요로 하는 포유동물에서 혈전 제거술 절차를 수행하는 방법이고, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:A further object of the invention is a method of performing a thrombectomy procedure in a mammal in need thereof, wherein the method comprises the following steps:
a) 본원에 기재된 바와 같은 확장 시스템을 제공하는 단계;a) providing an expansion system as described herein;
b) 폐색된 혈관 내의 혈전의 1 내지 4 혈관 직경 내에 UV-광섬유 혈전 제거술 카테터를 위치시키는 단계;b) positioning the UV-fiber thrombectomy catheter within 1 to 4 vessel diameters of the thrombus within the occluded vessel;
c) 특정 평균 강도 범위 내의 빔으로서 연속적 또는 고반복률 펄싱된 빔 UV 레이저 광 에너지의 구형파 펄스를 혈관의 내벽을 감싸는 평활근 세포 상에 방출하여 세포로부터 NO·를 방출하고, 이에 의해 혈관의 확장을 야기하는 단계; 및c) Continuous or high repetition rate pulsed beam as a beam within a certain average intensity range UV laser emits square wave pulses of light energy onto the smooth muscle cells lining the inner walls of blood vessels, releasing NO· from the cells, thereby causing dilatation of the blood vessels. steps; and
d) 기계적 추출에 의해 혈전을 제거하는 단계.d) Removing the thrombus by mechanical extraction.
하나의 실시양태에서, UV-광섬유 확장 시스템은 바람직하게는 섬유의 종축에 대해 (외부 팁의 경우) 최대 71.5°의 각도로 고리 빔을 방출할 수 있는 다이아몬드 원추형 팁을 갖는 용융 실리카 섬유를 특징으로 한다. 이러한 각도는 지르코니아 및 맞춤형 플라스틱과 같은 다른 알려진 고-지수 재료에 대해 더 낮을 것이다.In one embodiment, the UV-fiber expansion system preferably features a fused silica fiber with a diamond conical tip capable of emitting the ring beam at an angle of up to 71.5° (for the outer tip) relative to the longitudinal axis of the fiber. do. These angles will be lower for other known high-index materials such as zirconia and custom plastics.
연속적 또는 펄싱된 형태의 UV 광 에너지의 분출은 약 2-20초, 바람직하게는 적어도 약 5-15초, 보다 바람직하게는 약 8-12초의 조사 기간 동안 방출될 수 있다. 10초 분출은 혈관 비틀림 또는 협착과 카테터의 마찰 상호작용을 줄이거나, 또는 혈관벽으로부터 혈전의 분리를 촉진하기 위해 충분한 직경으로 혈관을 확장시키기 위해 UV 광 빔의 방출의 가장 바람직한 지속 기간일 수 있다.The bursts of UV light energy, either in continuous or pulsed form, may be emitted for an irradiation period of about 2-20 seconds, preferably at least about 5-15 seconds, more preferably about 8-12 seconds. A 10 second burst may be the most desirable duration of emission of the UV light beam to reduce frictional interaction of the catheter with vessel tortuosity or narrowing, or to dilate the blood vessel to a sufficient diameter to promote separation of the blood clot from the vessel wall.
바람직한 실시양태에서, 발명은 원추형 팁을 가진 광섬유를 이용하여 UV 조사의 고리형 빔을 공급하는 준비 기간 후 흡인 카테터 또는 스텐트리버를 포함하는 확장 시스템을 포함한다. 광섬유의 원추형 팁은 원하는 방출 각도 및 원하는 경로에 따른 장애물의 존재 또는 결여에 따라, 광섬유의 원위 단부로부터 내부로 또는 외부로 돌출될 수 있다.In a preferred embodiment, the invention comprises an expansion system comprising an aspiration catheter or stentriever after a preparatory period for supplying an annular beam of UV radiation using an optical fiber with a conical tip. The conical tip of the optical fiber may project inward or outward from the distal end of the optical fiber, depending on the desired angle of emission and the presence or absence of obstructions along the desired path.
사용시, 원추형 팁을 포함하는 광섬유는 관형 구조체의 내부 원주 주변에 환형 또는 고리형 빔으로서 관형 해부학적 구조체에 조사하는 원추형 빔 궤적을 방출할 수 있다. UV 광으로 확장될 수 있는 관형 해부학적 구조체는 (아질산염으로서) 저장하고, 산화질소 (NO·)를 방출할 수 있는 (평활근) 세포로 내벽이 감싸지는 것이다. 이러한 확장은 혈전 근처의 위치에서 동맥을 팽창시키거나 또는 확장시키기 위해 유리하게 사용되어 기계적 마찰을 감소시킴으로써 혈전의 더 쉽고 더 안전한 제거를 용이하게 할 수 있다. 혈전은 폐쇄성 혈전 또는 비-폐쇄성 혈전일 수 있다. 혈관 내의 혈전의 부위 또는 그 부근에서의 혈관확장은 혈관벽에 대한 혈전의 접착력을 느슨하게 하거나 또는 혈관벽으로부터 혈전을 분리하고, 이에 의해 의료 분야에서 현재 사용되는 종래의 흡인 또는 스텐트리버 카테터 기술에 의해 혈전의 효과적인 제거를 용이하게 할 수 있다. 폐색된 혈관에 대한 주변 손상은 추출 이전, 그 과정 그리고 그 이후 최소화되어야 한다.In use, an optical fiber comprising a conical tip can emit a conical beam trajectory that illuminates a tubular anatomical structure as an annular or annular beam around the inner circumference of the tubular structure. A tubular anatomical structure that can be expanded by UV light is lined with an inner wall of smooth muscle cells that can store (as nitrite) and release nitric oxide (NO·). Such dilatation may be advantageously used to dilate or dilate an artery at a location proximate to a thrombus, thereby facilitating easier and safer removal of the thrombus by reducing mechanical friction. The thrombus may be an occlusive thrombus or a non-occlusive thrombus. Vasodilation at or near the site of a thrombus within a blood vessel loosens the adhesion of the thrombus to the blood vessel wall or separates the thrombus from the blood vessel wall, thereby removing the thrombus by conventional suction or stentriever catheter techniques currently used in the medical field. Effective removal can be facilitated. Peripheral damage to the occluded vessel must be minimized before, during, and after extraction.
UV 광을 사용한 조사가 혈전의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 또는 30 혈관 직경 내에서 실시되는 경우에 혈전 부위에서의 동맥의 확장이 실시될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "혈관 직경"은 동맥의 외부 직경을 지칭한다. 바람직하게는, 혈관은 혈전의 약 10 혈관 직경 이내에서 조사된다. 보다 바람직하게는, 혈관은 혈전이 제거되는 약 1 내지 4 혈관 직경 사이에서 조사된다. 혈관은 혈전에 대한 근위부에 또는 원위부에 조사될 수 있다.When irradiation with UV light is performed within approximately 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, or 30 vessel diameters of the clot. Dilatation of the artery at the site of the thrombus may be performed. As used herein, the term “vascular diameter” refers to the outer diameter of an artery. Preferably, blood vessels are examined within about 10 vessel diameters of the thrombus. More preferably, the blood vessel is irradiated between about 1 and 4 vessel diameters from which the clot is removed. Blood vessels may be examined proximally or distally for thrombi.
분지 혈관은 또한 혈전으로부터 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 또는 30 혈관 직경의 거리에서 동맥 혈관을 조사함으로써 확장될 수 있고, 그 이유는 UV-유도 혈관확장 효과는 원위부로 (뿐만 아니라 근위부로) 전파될 수 있기 때문이다. 이러한 현상은 외과의사가 혈전을 포함하는 분지 혈관에 접근할 수 없지만 동맥 혈관에 근접한 접근이 가능한 경우에 특히 유용할 수 있다.Branch vessels can also be dilated by probing the arterial vessel at a distance of approximately 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, or 30 vessel diameters from the thrombus. This is because the UV-induced vasodilatory effect can propagate distally (as well as proximally). This phenomenon can be particularly useful when the surgeon does not have access to the branch vessel containing the thrombus, but has close access to the arterial vessel.
바람직하게는, UV 광 빔은 카테터에 의해 혈관 내부에 배치된 광섬유를 통해 전송되는 빔에 의해 관형 해부학적 구조체, 예컨대 동맥의 내부 표면 상으로 지향된다. 조사 후, 그러나 거의 직후, 그리고 레이저 빔을 사용한 조사 후 몇 초 이내에, 혈관은 우선 조사된 부분에서 확장되고, 이후 근위 및 원위 방향으로 수 센티미터의 거리에 대해 연속적으로 자가 전파된다.Preferably, the UV light beam is directed onto the inner surface of a tubular anatomical structure, such as an artery, by means of a beam transmitted through an optical fiber placed inside the blood vessel by a catheter. After irradiation, but almost immediately and within a few seconds after irradiation with a laser beam, the blood vessels first dilate in the irradiated area and then continuously self-propagate over a distance of several centimeters in the proximal and distal directions.
정상적인 생리학적 조건하에서, 확장은 내피에 의해 생성된 산화질소 (NO·)에 의해 매개된다. 반면, NO·의 UV 레이저-매개 광물리적 생성은 동맥벽에서의 손상되지 않은 평활근 세포에 저장된 아질산염 (NO2-)의 광절단으로부터 일어난다. 최대 10 μM의 국소적 NO· 농도는 내피 손상의 중증도와 관계없이 또는 심지어 내피가 (완전하게 파괴되어) 부재하는 경우 생성될 수 있다.Under normal physiological conditions, expansion is mediated by nitric oxide (NO·) produced by the endothelium. On the other hand, UV laser-mediated photophysical production of NO· occurs from photocleavage of nitrite (NO2- ) stored in intact smooth muscle cells in the arterial wall. Local NO· concentrations of up to 10 μM can be produced regardless of the severity of endothelial damage or even when the endothelium is absent (completely destroyed).
평활근 세포에서의 아질산염 광분해는 NO·, S-니트로소티올 (RNSO) 형성을 초래하는 티올 (RSH)의 S-니트로소화, 및 NO· 또는 티오니트레이트 (RSNO)로부터의 이의 방출을 통한 국소적 확장을 일으키고; 이는 다른 티올과 니트로소 교환반응을 일으켜 더 많은 NO· 방출에 의해 방사상으로, 원위부로 그리고 근위부로 확장을 전파한다. 이는 자기-지속적 연쇄 과정(self-perpetuating chain process)이다.Nitrite photolysis in smooth muscle cells occurs locally through S-nitrosation of thiol (RSH), resulting in the formation of NO·, S-nitrosothiol (RNSO), and its release from NO·, or thionitriate (RSNO). causing expansion; This causes nitroso exchange reactions with other thiols, propagating the expansion radially, distally and proximally by releasing more NO·. This is a self-perpetuating chain process.
광물리적으로 생성된 산화질소는 근위부로 그리고 원위부로 둘 모두로 확장 파장을 자극할 수 있다. 이에 따라, 혈전 제거에 대한 마찰 저항이 혈전의 길이의 일부에 걸쳐 감소되는 것이 가능하다. 혈전은 이에 따라 현재 관찰되는 것보다 더 적은 힘으로 그리고 이에 따른 동맥에 대한 더 적은 기계적 손상으로 추출될 수 있고, 그 부위에서 또는 그것에 대한 원위부 또는 심지어 근위부에서 향후 합병증이 줄어든다.Photophysically produced nitric oxide can stimulate extended wavelengths both proximally and distally. Accordingly, it is possible that the frictional resistance to thrombus removal is reduced over a portion of the length of the thrombus. The thrombus can thereby be extracted with less force than currently observed and therefore with less mechanical damage to the artery, reducing future complications at the site or distal or even proximal to it.
동맥을 확장시키고, 이에 의해 폐색된 혈관을 치료하기 위해 사용되는 레이저 빔은 연속적이거나 또는 펄싱될 수 있다. 펄싱된 레이저의 사용은 열 축적과 표적 및 주변 조직에서의 그 결과에 따른 손상을 감소시킨다. 비-절제적 펄싱된 레이저(non-ablative pulsed laser), 예컨대 준-연속적 또는 음향-광학적으로 Q-스위칭된 레이저가 사용되는 경우, 펄스율(pulse rate)은 손상, 즉, 생리학적으로 관련된 기간 (예를 들어, 수시간 내지 수주의 기간)에 되돌릴 수 없이 표적 조직에서 발생되는 손상을 지속시키는 이러한 높은 강도의 개별 펄스를 피하면서, 표적 조직에 대한 조사의 적절한 시간-평균 강도의 전달과 일치하는 임의의 율(rate)일 수 있다.The laser beam used to dilate arteries and thereby treat occluded blood vessels may be continuous or pulsed. The use of pulsed lasers reduces heat build-up and resulting damage to the target and surrounding tissue. When non-ablative pulsed lasers, such as quasi-continuous or acousto-optically Q-switched lasers, are used, the pulse rate is determined by the damage, i.e. physiologically relevant period. Consistent with the delivery of an appropriate time-averaged intensity of irradiation to the target tissue, while avoiding individual pulses of such high intensity that irreversibly sustain the damage caused to the target tissue (e.g., over a period of hours to weeks). It may be any arbitrary rate.
UV 광은 바람직하게는 파장에 있어서 180-400 nm의 범위이다. 보다 바람직하게는, UV 광은 300-400 nm의 범위이다. 보다 더 바람직하게는, UV 광은 약 340-370 nm이고, 가장 바람직하게는 이는 약 350-360 nm이다. 355 nm의 방사선을 방출하는 주파수-3체배 Nd:YAG 레이저가 특히 바람직하다.UV light preferably ranges in wavelength from 180-400 nm. More preferably, the UV light is in the range of 300-400 nm. Even more preferably, the UV light is about 340-370 nm, most preferably it is about 350-360 nm. A frequency-triple Nd:YAG laser emitting radiation of 355 nm is particularly preferred.
(절제술을 회피하면서) 발명과 함께 사용될 수 있는 다른 UV 레이저는 XeF 레이저 (351 nm), CW 아르곤 이온 (351, 364 nm) 또는 CW 크립톤 이온 (351, 356 nm)을 포함한다. 혈관확장 효과에 대해 필요한 UV 범위에서 비절제적 결과를 얻을 수 있는 경우, 임의의 다이오드 레이저 또는 색소 레이저가 또한 사용될 수 있다. 원칙적으로, 직접적으로 또는 주파수 2체배 또는 3체배의 결과로서 UV 방사선을 방출하는 임의의 레이저가 사용될 수 있다.Other UV lasers that can be used with the invention (avoiding ablation) include XeF lasers (351 nm), CW argon ions (351, 364 nm) or CW krypton ions (351, 356 nm). Any diode laser or dye laser may also be used if non-ablative results can be achieved in the UV range required for the vasodilatory effect. In principle, any laser that emits UV radiation, either directly or as a result of frequency doubling or tripling, can be used.
355 nm UV 레이저 조사의 경우, 확장은 가우시안 빔 형상을 가정하여 강도에 대해 7의 넓은 동적 범위, 3 내지 약 20 W/cm2의 강도에 걸쳐 자극된다. 그러나, 확장 효과는 빔 형상과 무관하다. 상한에서, 평활근 세포에서 액포가 형성되지만, 기능성은 손상되지 않는다. 확장 효과는 평균 강도에 좌우된다. 예를 들어, 5 킬로와트 피크 전력과 함께 100 nsec 펄스의 7 Hz 트레인을 기능적 손상을 유발하지 않고 20 W/cm2에서 사용될 수 있다.In the case of 355 nm UV laser irradiation, the expansion is stimulated over a wide dynamic range of 7 in intensity, from 3 to about 20 W/cm2 , assuming a Gaussian beam shape. However, the broadening effect is independent of the beam shape. At the upper limit, vacuoles are formed in smooth muscle cells, but functionality is not impaired. The expansion effect depends on the average intensity. For example, a 7 Hz train of 100 nsec pulses with a peak power of 5 kilowatts can be used at 20 W/cm2 without causing functional damage.
혈액은, 예를 들어, 혈관벽 또는 혈전을 조사하기 직전에 이로부터 빔이 나오는 카테터의 개구를 통해 소량의 생리 식염수 용액으로 씻어 내어 레이저 빔의 경로로부터 제거될 수 있다.Blood can be removed from the path of the laser beam, for example, by flushing with a small amount of physiological saline solution through an opening in the catheter from which the beam emerges immediately before irradiating a blood vessel wall or blood clot.
UV 조사의 강도는 바람직하게는 혈전 제거술 전에 원하는 기간 내에 원하는 정도의 혈관확장을 달성하는 데 필요한 최소 용량을 제공하기 위해 조정된다. 예를 들어, 주파수 3체배 Nd-YAG 레이저를 사용하면, 약 5 와트/cm2의 입사 강도는 작은 동맥에서 ~ 20 - 30%의 확장을 생성한다 (이 확장은 NO 억제제 약물에 의해 되돌릴 수 있다). 12 - 20 와트/cm2의 더 높은 강도 (20 Hz의 펄스율에서 펄스당 최대 1 J/cm2의 에너지 플루언스(energy fluence)와 동등함)는 더 큰 동맥의 직경 (약 1.5 mm 직경)에 있어서 유사한 증가를 생성할 수 있지만, 20 와트/cm2 초과의 강도는 혈관벽 구조를 변경할 수 있고 (작은 액포가 평활근 조직에 형성되고), 그러나 기능적 손상은 관찰되지 않는다.The intensity of UV irradiation is preferably adjusted to provide the minimum dose necessary to achieve the desired degree of vasodilatation within the desired period prior to thrombectomy. For example, using a frequency triple Nd-YAG laser, an incident intensity of approximately 5 watts/cm2 produces ~ 20 - 30% dilatation in small arteries (this dilatation can be reversed by NO inhibitor drugs). ). Higher intensities of 12 - 20 watts/cm2 (equivalent to an energy fluence of up to 1 J/cm2 per pulse at a pulse rate of 20 Hz) allow for larger diameter arteries (about 1.5 mm diameter). Intensities above 20 watts/cm2 may alter the vascular wall structure (small vacuoles are formed in the smooth muscle tissue), but no functional damage is observed.
입사 강도는 이후 혈관의 적절한 확장이 합리적인 시간 내에, 예를 들어 5초 내에 관찰될 때까지 증분 (예를 들어, 2 와트/cm2 또는 그 초과의 증분)으로 증가될 수 있다. 조사 기간은 연속적이고, 즉, 확장 효과가 안정적일 때까지 지속되거나, 또는 간헐적일 수 있고, 이러한 경우, 하나 이상의 조사 기간의 지속 기간은 또한 적절한 반응을 얻기 위해 주어진 입사 강도에서 변화될 수 있고; 이미 유도된 확장은 보존되고 증폭될 것이다. 적절한 혈관확장 반응, 즉, 확장의 정도 및 시작과 지속 기간의 그것의 동역학은 사용자에 의해 결정될 수 있고; 그러나, 5-10초에 걸친 혈관 직경의 20 - 40% 증가 범위에 있어서의 반응은 일반적으로 다수의 사용자에게 적절한 것으로 간주될 것이다.The incident intensity can then be increased in increments (e.g., 2 watts/cm2 or more in increments) until adequate dilatation of the blood vessels is observed within a reasonable time, e.g., within 5 seconds. The irradiation period may be continuous, i.e. lasting until the broadening effect is stable, or it may be intermittent, in which case the duration of one or more irradiation periods may also be varied at a given incident intensity to obtain an appropriate response; Extensions already induced will be preserved and amplified. The appropriate vasodilatory response, i.e., the degree of dilatation and its kinetics of onset and duration, can be determined by the user; However, a response in the range of 20-40% increase in vessel diameter over 5-10 seconds would generally be considered adequate for the majority of users.
본 발명의 방법은 동맥의 폐색을 수반하는 다양한 질환 병태를 치료하기 위해 적합하다. 이러한 병태의 예는 뇌졸중, 심근 경색증, 및 크거나 작은 임의의 말초 동맥의 폐색 또는 경련을 포함한다.The method of the present invention is suitable for treating a variety of disease conditions involving occlusion of arteries. Examples of such conditions include stroke, myocardial infarction, and occlusion or spasm of any peripheral artery, large or small.
흡인 카테터를 사용하는 발명의 방법에서, 풍선 카테터가 도입되고 이후 흡인 카테터를 카테터 바로 위에 그리고 풍선 부분 뒤에 도입할 수 있다. UV 섬유는 이후 풍선으로 도입될 수 있다. UV-투명성 풍선이 비틀려진 굴곡 또는 협착 앞에서 흡인 카테터의 직경을 약간 초과하도록 확장되는 경우, UV 섬유는 이후 동맥의 중심에 배치되고, 유동하지 않는 혈액은 투사된 광 경로로부터 밀어내진다. 이후 UV 빔은 몇 초 동안 비추어져 본 확장 시스템에서 사용되는 혈전 제거술 카테터의 통과를 허용하는 데 충분한 확장이 이루어질 수 있다. 여기서 풍선은 동맥을 밀어내어 이를 확장시키지 않고, 그러나 단지 레이저 고리 빔이 광학적으로 자유로운 경로를 따라 비기계적으로 동맥을 확장시키는 동안 이로부터 혈액을 밀어내는 수단을 용이하게 한다. 풍선은 매우 일반적이지만 과팽창되면 손상을 입힐 수 있다.In the method of the invention using a suction catheter, a balloon catheter may be introduced and then the suction catheter may be introduced directly above the catheter and behind the balloon portion. UV fibers can then be introduced into the balloon. If the UV-transparent balloon is expanded to slightly exceed the diameter of the aspiration catheter in front of the torsion bend or stenosis, the UV fiber is then placed in the center of the artery and the non-flowing blood is pushed out of the projected light path. The UV beam is then illuminated for a few seconds to allow sufficient expansion to allow passage of the thrombectomy catheter used in the present expansion system. Here the balloon does not push the artery to dilate it, but merely facilitates a means of pushing blood therefrom while the laser ring beam non-mechanically dilates the artery along an optically free path. Balloons are very common but can cause damage if overinflated.
UV 광이 혈관의 벽 상에 방출되어 흡수될 때, 혈관은 확장되고, 혈액 또는 혈류의 이후의 존재와 관계없이 전파될 것이다. 이러한 과정은 혈전으로 가는 도중에 보다 쉽게 비틀려진 굴곡 또는 협착을 통과하는 데 이용될 수 있다. 따라서, 구조, 및 내피 손상은 진입 지점으로부터 표적 위치까지 최소화된다. 혈전에 도달하면, 임의의 식염수 세척을 비롯하여 최종 조사가 이루어지며, 이후 흡인 카테터가 혈전을 추출한다.When UV light is emitted and absorbed on the walls of a blood vessel, the blood vessel will dilate and propagate regardless of the subsequent presence of blood or blood flow. This process can be used to more easily pass through twists or narrowings on the way to the clot. Accordingly, structural and endothelial damage is minimized from the point of entry to the target site. Once a clot is reached, a final investigation is performed, including optional saline irrigation, after which a suction catheter extracts the clot.
스텐트리버와 조합하여 사용하는 경우, 가이드와이어는 관통되고, 혈전을 지나 수 센티미터까지 이동된다. 풍선 카테터는 이후 원위 구역에 가이드와이어가 중심에 배치되도록 삽입되고, 상기 기재된 바와 같이 확장되고, 정체된 혈액을 밀어내는 데 충분하도록 세척된다. 가이드와이어는 빼내어지고, 혈전에 대한 원위부에서 5 - 10초 동안 세척된 동맥 구역을 조사하는 UV 섬유로 교체된다. 확장 후, UV 섬유가 빼내어지고, 스텐트리버는 풍선 카테터를 통해 이를 교체한다. 스텐트리버는 이제 중심에 배치되고, 풍선 카테터가 빼내어질 수 있다. 스텐트리버는 동맥보다 더 큰 직경으로 팽창되고, 이는 이것이 전체 혈전을 더 잘 포착하고, 추출 효율성을 보장하는 것을 가능하게 한다.When used in combination with a stent retriever, the guidewire is penetrated and moved several centimeters past the thrombus. The balloon catheter is then inserted with the guidewire centered in the distal region, dilated as described above, and irrigated sufficiently to dislodge any stagnant blood. The guidewire is withdrawn and replaced with a UV fiber that illuminates the irrigated artery segment for 5 - 10 seconds distal to the thrombus. After dilatation, the UV fiber is withdrawn and the stent retriever replaces it through a balloon catheter. The stent retriever is now centered and the balloon catheter can be withdrawn. The stentriver is expanded to a larger diameter than the artery, which allows it to better capture the entire thrombus and ensure extraction efficiency.
다른 장점은 표적 혈전 위치를 향하여 카테터에 의해 이동하는 것이 어려운 위치에서 UV 조사를 이용하는 능력이며; 이는 더 안전한 혈전 추출을 용이하게 할 것이다. 일부 예상하지 못한 지점에서 동맥에 비해 너무 크게 보이는 카테터가 UV 확장 후에도 여전히 사용될 수 있다. 처음에 카테터 크기 선택에 실수가 있는 경우, UV 확장은 현재 카테터를 반드시 교체하지 않고도 동맥을 확장시키는 데 사용될 수 있다.Another advantage is the ability to use UV irradiation in locations where it is difficult to navigate by catheter toward the target clot site; This will facilitate safer clot extraction. Catheters that appear too large for the artery at some unexpected points may still be used after UV dilatation. If a mistake was made in initially selecting the catheter size, UV dilatation can be used to dilate the artery without necessarily replacing the current catheter.
실리카 광섬유를 사용하는 외부 돌출 원추형 팁 (α = 18°, 도 1a, 1b 및 2a)의 설계는 마이크로카테터를 통한 혈관내 배치를 위해 개발되었다.A design of an externally protruding conical tip (α = 18°, Figures 1A, 1B and 2A) using a silica optical fiber was developed for intravascular placement via microcatheter.
β를 증가시키고 (이에 따라 고리 빔에 의해 동맥벽에 접하는 면적을 감소시키기) 위해, 고굴절률을 갖는 UV-투명성 재료로 제조된 짧은 (약 0.5 mm) 역원추형 구역은 실리카 섬유에 광학적으로 결합되어야 한다. 최적 선택은 nd= 2.48의 굴절률을 갖는 다이아몬드이다.In order to increase β (and thus reduce the area touched by the ring beam to the arterial wall), a short (approximately 0.5 mm) inverted conical section made of UV-transparent material with a high refractive index must be optically coupled to the silica fiber. . The optimal choice is diamond, which has a refractive index of nd = 2.48.
표 2는 외부 다이아몬드 팁으로부터 물 안으로 나가는 빔에 대해 상기와 같은 동일한 계산을 제시한다.Table 2 presents the same calculations as above for a beam exiting the water from an external diamond tip.
표 3은 실리카 및 다이아몬드로 제조된 도립 원추형 팁으로부터 동맥벽을 향하여 물 (식염수) 안으로 방출되는 355 nm 레이저 광의 경로의 범위를 나타낸다. 방출 각도 β는 (도 3에 도시된) 도립 원추 반각 α의 함수이다. 도립 원추형 팁 설계는 일부 실무자가 선호할 수 있고, 그 이유는, 존재하는 경우, 장애물 내에 팁의 갇힐 가능성이 외부 원추형 팁보다 훨씬 적기 때문이다.Table 3 shows the range of paths of 355 nm laser light emitted from an inverted conical tip made of silica and diamond into water (saline solution) towards the artery wall. The emission angle β is a function of the inverted cone half angle α (shown in Figure 3). The inverted conical tip design may be preferred by some practitioners because the likelihood of the tip becoming trapped within an obstacle, if present, is much less than that of an external conical tip.
이러한 계산은 외부 다이아몬드 원추형 팁에 대해 실시되는 것을 보완하고, 방출 각도 β가 도립 원추형 팁 (실리카 단독보다 훨씬 바람직함)과 비교하여 심지어 더 크고, 이에 따라 외부 원추형 팁으로부터 감소된 거리에서 증가된 빔 강도를 제공하는 것을 나타낸다. 그러나, β는 α에 대해 매우 민감하고, 이는 편각 확산 2θw(도 1a 참조)를 최소화시키기 위해 입력 빔이 잘 조준되어야 하고, 내부 원추형 팁은 높은 표면 품질을 보장하고, 이에 따라 빔 산란을 최소화하기 위해 매우 정밀하게 연마되어야 하는 것을 의미한다. 여기서, θcrit= θ다이아몬드= 32.51°및 β = 57.49°이다. θ다이아몬드= 32.50°인 경우, θ물= 88.44°, α = 57.50°, 및 β = 55.94°이다 (표 3).These calculations complement those performed for external diamond conical tips, and show that the emission angle β is even larger compared to inverted conical tips (much preferable to silica alone), thus increasing the beam at a reduced distance from the external conical tip. It represents providing strength. However, β is very sensitive to α, which requires that the input beam be well collimated to minimize the declination spread 2θw (see Fig. 1a), and the internal conical tip ensures high surface quality and thus minimizes beam scattering. This means that it must be ground very precisely in order to do so. Here, θcrit = θdiamond = 32.51° and β = 57.49°. When θdiamond = 32.50°, θwater = 88.44°, α = 57.50°, and β = 55.94° (Table 3).
고리 빔을 생성하기 위해 지금까지 나타난 원추형-팁 광학 설계에 대한 대안으로서, 발명자는 회절 광학계와 광섬유의 조합을 제시한다. 회절 광학계는 평평한 말단 광섬유 상에 다수의 방법 (예를 들어, 리소그래피, 전자 빔 증발) 중 어느 하나에 의해 기하학적 패턴을 에칭하는 것을 포함하고, 이의 팁은 원하는 회절 위상 프로파일을 얻기 위한 용융 실리카 자체 또는 다른 광학적으로 결합된 UV-투명성인 고굴절률 (n > 2) 물질 예컨대 지르코니아, 다이아몬드, 또는 맞춤형으로 설계된 플라스틱일 수 있다. 재료가 원하는 회절 위상 프로파일을 이루기 위해 정밀하게 제거되어야 하기 때문에, 섬유의 말단의 패턴은 원형 대칭형의 부조 조각 - 깊이와 반경에 있어서 가변적인 일련의 동심 환형 구조와 유사하다. 원하는 결과는 최소 측파대(sideband)를 가진 매우 뾰족한 고리형 베셀 빔이다. 각도 β > 40°로 팁에서 나오는 빔의 경우, (이미 예시된 바와 같이) 후자의 3개와 같은 고굴절률 물질이 사용될 가능성이 있다. 임의의 매질에서 이러한 기술에 의해 β = 15°보다 더 큰 고리 빔은 발명자의 지식에 한하여 아직 생성되지 않았지만, 회절 광학 장치의 제조사는 그것의 기능 범위를 확장하는 데 개방적이다. 물에 담겨진 용융 실리카 광섬유의 말단 캡을 포함하는, 적합한 고굴절률 재료 위에 배치되는 평평한 단부의 회절 패턴은 장치의 최적 형태일 수 있다.As an alternative to the cone-tip optical designs shown so far to generate ring beams, the inventors propose a combination of diffractive optics and optical fibers. Diffractive optics involve etching a geometric pattern by any of a number of methods (e.g., lithography, electron beam evaporation) onto a flat-ended optical fiber, the tip of which is either fused silica itself or It may be another optically coupled UV-transparent high refractive index (n > 2) material such as zirconia, diamond, or custom designed plastic. Because the material must be removed precisely to achieve the desired diffractive phase profile, the pattern of the ends of the fibers resembles a circularly symmetrical relief sculpture - a series of concentric annular structures that are variable in depth and radius. The desired result is a very sharp annular Bessel beam with minimal sidebands. For beams emerging from the tip at angles β > 40°, high refractive index materials such as the latter three are likely to be used (as already illustrated). A ring beam larger than β = 15° has not yet been produced by this technique in any medium, to the best of the inventor's knowledge, but manufacturers of diffractive optics are open to expanding its functional range. A flat-ended diffraction pattern disposed on a suitable high refractive index material, including end caps of fused silica optical fibers immersed in water, may be the optimal form of the device.
외부 또는 내부 원추형 팁이 동맥벽에 대한 각도 범위에서 고리 빔을 생성할 수 있고, 외부 팁의 경우, 상한은 실리카에 대해 48°이고, 다이아몬드에 대해 71.5°이고, 그러나, 바람직하게는 최대 각도가 사용될 것이다. 내부 다이아몬드 원추형 팁의 경우, 범위는 최대 56°일 수 있고, 이것이 바람직하다. 정확한 최대 각도에서 빔을 방출하는 즉각적인 이익은 감소된 고리 빔 폭과 이에 따른 더 높은 레이저 강도이다. 확장 과정이 빔 강도 (3 내지 20 와트/cm2)에 전체적으로 좌우되기 때문에, 저전력 (및 가능하게는 더 조밀한) 레이저가 보다 효율적으로 사용될 수 있다. 내부 원추형 팁은 이전 작업에서 실리카 외부 팁이 손상될 수 있음을 발명자가 알고 있기 때문에 안전을 고려하여 설계되었다. 임의의 다른 장치 또는 조직 성분에의 부착에 의해 삽입시 손상되지 않는 장치를 제공하는 것이 확실하게 유리하고, 그 이유는 끼임이 방지되고, 팁 구조가 보존되기 때문이다. 그러나, 이러한 효과는 다이아몬드와 같은 매우 단단한 물질에서 일어나지 않을 수 있다.An outer or inner conical tip can produce a ring beam at a range of angles to the arterial wall, for an outer tip the upper limit is 48° for silica and 71.5° for diamond, but preferably the maximum angle is used. will be. For internal diamond conical tips, the range can be up to 56°, which is preferred. The immediate benefit of emitting the beam at the correct maximum angle is reduced ring beam width and therefore higher laser intensity. Since the expansion process is entirely dependent on the beam intensity (3 to 20 watts/cm2 ), lower power (and possibly denser) lasers can be used more efficiently. The inner conical tip was designed with safety in mind, as the inventors knew that the silica outer tip could be damaged in previous work. It is clearly advantageous to provide a device that is not damaged upon insertion by attachment to any other device or tissue component, since pinching is prevented and the tip structure is preserved. However, this effect may not occur in very hard materials such as diamond.
발명의 이러한 그리고 다른 실시양태 및 응용분야는 본원에 제공된 설명의 관점에서 숙련가에제 자명해질 것이다. 출혈성 뇌졸중의 일반적이지만 다루기 힘든 측면은 주여 대뇌 동맥의 혈관 경련 (수축)이다. (예를 들어) 파열된 동맥류로부터의 지주막하 공간으로 방출된 혈액은 동맥을 따라 이동하고, 용해된 적혈구의 헤모글로빈은 동맥벽으로 유입되어 산화질소를 제거하고, 이에 따라 경련을 유발한다. 이 병태는 현재 신뢰성 있게 치료될 수 없으며; 임의의 전신 확장 약물은 이환 지점까지 혈압을 낮출 것이다. 현재 치료할 수 없는 다른 양태는 뇌의 혈소판으로 폐색된 미세혈관에 의해 매개되는 초기 뇌 손상 (즉, 선행 혈관 경련)이다. 많은 동물 연구에도 불구하고, 인간에서 혈소판 혈전을 용해할 것인 약물은 존재하지 않는다. UV 레이저 방법은 이러한 극도로 어려운 병태 모두를 명확하게 치료하기 위한 것으로 의도된다. 발명자는 출혈성 뇌졸중에 걸린 개에서 3일 시점에 혈관 경련이 역전되는 것을 보여주었다. 발명자는 또한 실제로 혈소판 혈전이 UV 레이저-유도 산화질소에 의해 용해될 수 있음을 보여주었고, 그 이유는 그것이 혈소판 간의 피브리노겐/혈소판 GPIIb-IIIa 가교 결합을 유지하는 데 필요한 효소인 트롬빈을 억제하기 때문이다.These and other embodiments and applications of the invention will become apparent to those skilled in the art in light of the description provided herein. A common but intractable aspect of hemorrhagic stroke is vasospasm (constriction) of the main cerebral arteries. Blood released into the subarachnoid space from (for example) a ruptured aneurysm travels along the artery, and hemoglobin from lysed red blood cells flows into the artery wall, removing nitric oxide, thereby causing spasms. This condition cannot currently be reliably treated; Any systemic dilating drug will lower blood pressure to the point of morbidity. Another currently incurable form is early brain damage (i.e., antecedent vasospasm) mediated by platelet-occluded microvessels in the brain. Despite numerous animal studies, no drugs exist that will dissolve platelet clots in humans. The UV laser method is intended to specifically treat all of these extremely difficult conditions. The inventors showed reversal of vasospasm in dogs suffering from hemorrhagic stroke at 3 days. The inventors also showed that platelet clots can indeed be lysed by UV laser-induced nitric oxide because it inhibits thrombin, an enzyme required to maintain fibrinogen/platelet GPIIb-IIIa cross-links between platelets. .
발명자는 원위 분지 및 그것의 미세혈관층과의 그것의 연결의 바로 근처에 있는 공급 동맥의 UV 조사가 거리에 따른 산화질소의 자가 복제 및 이의 관련된 혈관확장으로 인해 혈액의 재관류, 또한 동맥 재순환을 가능하게 할 것이고, 이에 따라 조직 생존 가능성이 개선된다는 것을 제시한다. 예를 들어, 파열된 뇌 동맥류를 가진 환자는 코일 및 스텐트와 같은 표준 치료 중재 장치에 의해 긴급하게 치료될 것이다. 동맥류가 확보된 후, 신경 중재의는 이후 동맥류에 대해 많이 떨어진 위치에서 코일링(coiling)을 위해 사용되는 마이크로-카테터를 배치시키는 것을 진행시킬 수 있다. 마이크로-카테터는 UV-투명성 풍선 카테터로 교체될 수 있고, 마이크로-가이드와이어는 광섬유로 교체된다. 원위 UV 조사는 혈관 영역에서 혈소판 색전으로 폐색된 미세혈관을 용해시키고, 이에 의해 재관류를 향상시키고, 환자에 대한 임상 결과를 개선할 것이다. 동맥류 치료하고 3 내지 21일 후, 대뇌 혈관 경련은 혈관 수축을 초래할 수 있다. 마찬가지로, UV-투명성 풍선 카테터 및 광섬유를 사용하면, 혈관 수축에 대한 근위부에의 UV 조사는 그것의 본래 (또는 본래보다 더 큰) 직경으로 동맥을 확장시켜 회복시키고 이에 의해 혈액 순환을 회복시킬 것이다.The inventors have shown that UV irradiation of a feeding artery in the immediate vicinity of the distal branch and its connection with its microvascular bed enables reperfusion of blood, and also arterial recirculation, due to distance-dependent self-replication of nitric oxide and its associated vasodilatation. It is suggested that the possibility of organizational survival will be improved accordingly. For example, a patient with a ruptured brain aneurysm would be urgently treated by standard therapeutic interventional devices such as coils and stents. After the aneurysm has been secured, the neurointerventionalist may proceed to place a micro-catheter that is then used for coiling at a location distal to the aneurysm. The micro-catheter can be replaced with a UV-transparent balloon catheter, and the micro-guidewire can be replaced with an optical fiber. Distal UV irradiation will lyse microvessels occluded by platelet emboli in the vascular area, thereby enhancing reperfusion and improving clinical outcomes for patients. Three to 21 days after aneurysm treatment, cerebral vasospasm may result in vasoconstriction. Likewise, using UV-transparent balloon catheters and optical fibers, UV irradiation proximal to vasoconstriction will restore the artery by dilating it to its original (or larger than original) diameter, thereby restoring blood circulation.
죽상동맥경화성 혈관 질환은 플라크(plaque) 형성으로 인해 동맥 내강의 협착 또는 좁아짐 (수축)을 야기할 수 있다. 본 방법은 풍선 혈관성형술과 그 다음 개구를 확보하기 위한 스텐트 삽입술에 의한 내강의 확대를 필요로 한다. 혈관성형술 및 스텐트 삽입술은 우선 마이크로-가이드와이어가 협착을 통과하여 원위부 접근을 이루는 것을 필요로 한다. 협착이 보통 내지 중증인 경우, 가이드와이어가 죽종을 제거하지 않고 안전하게 협착을 통과하는 것이 곤란하다. 죽상동맥경화성 질환에 대한 스텐트 삽입술 절차 동안, 가이드와이어 및 장치가 플라크를 통과하는 것은 UV로 동맥을 확장시킴으로써 용이하게 될 수 있다. 플라크가 석회화되는 경우, 이는 매우 단단하고, 압축 불가능할 수 있다. 또한, 풍선 팽창은 인접한 비-죽상성 구역이 확장되어 심지어 구조적 비틀림 지점까지 신장될 수 있다. 이러한 외상에 대한 일반적인 반응은 비대증이고, 이의 비정상적인 치유 반응은 스텐트에 의해 만들어진 개구를 결국 폐색하는 것으로 알려져 있다. 발명자는 산화질소에 의한 동맥, 심지어 이환된 동맥의 비-기계적 확장은 혈관내 장치를 사용한 죽종의 원위 접근을 실질적으로 용이하게 할 것임을 제시한다. NO 경로는 또한 혈관 비틀림 및 치유 반응의 과발현을 최소화하고, 이에 따라 원하는 내강 및 그것의 사용 수명을 보존할 것이다. 인접한 비-죽상성 구역에서의 내피 손상이 또한 감소될 것이다. 예를 들어, 중증 경동맥 중상동맥경화증을 가진 환자에서, UV-투명성 풍선 카테터는 마이크로-가이드와이어의 도움으로 협착에 대해 근접하게 위치할 수 있다. 가이드와이어는 광섬유로 교체될 수 있다. 후속 UV 조사는 동맥벽을 팽창시키고, 협착 간극을 넓힐 것이다. 광섬유는 이후 마이크로-가이드와이어로 교체될 수 있고, 가이드와이어는 여기서 보다 쉽게 넓혀진 협착부를 통해 탐색하여 원위부에 접근될 수 있다. 풍선 카테터는 이후 빼내어지고, 플라크를 치료하기 위해 가이드와이어 위로 장치 전달 시스템이 통과할 수 있다. 동일한 시스템을 일반적으로 사용하여 협착부를 통한 순환을 보장하기 위해 안전하게 스텐트를 배치할 수 있고, 단, 여기서 스텐트는 내피 손상을 일으키지 않고, 확장된 혈관에 배치될 수 있다. 이것으로 현재 실행되는 스텐트 배치의 매우 일반적인 합병증인 재협착과 3 - 5년 이내에 스텐트를 교체할 필요성이 회피될 것이다.Atherosclerotic vascular disease can cause stenosis or narrowing (constriction) of the artery lumen due to plaque formation. This method requires expansion of the lumen by balloon angioplasty followed by stenting to secure the opening. Angioplasty and stenting require first passing a micro-guidewire through the stenosis to achieve distal access. If the stenosis is moderate to severe, it is difficult for the guidewire to safely pass through the stenosis without removing the atheroma. During stenting procedures for atherosclerotic disease, passage of the guidewire and device through plaque can be facilitated by dilating the artery with UV light. When plaque calcifies, it can be very hard and incompressible. Additionally, balloon inflation can cause the adjacent non-atherogenic zone to expand and even stretch to the point of structural distortion. It is known that a common response to such trauma is hypertrophy, whose abnormal healing response eventually occludes the opening created by the stent. The inventors suggest that non-mechanical dilatation of arteries, even diseased arteries, by nitric oxide would substantially facilitate distal access to atheromas using intravascular devices. The NO pathway will also minimize vascular tortuosity and over-expression of the healing response, thereby preserving the desired lumen and its useful life. Endothelial damage in adjacent non-atherogenic zones will also be reduced. For example, in patients with severe carotid atherosclerosis, a UV-transparent balloon catheter can be placed proximal to the stenosis with the help of a micro-guidewire. Guidewires can be replaced with optical fibers. Subsequent UV irradiation will dilate the artery wall and widen the stenotic gap. The optical fiber can then be replaced with a micro-guidewire, which can more easily be navigated through the widened stricture to gain distal access. The balloon catheter is then withdrawn and the device delivery system can be passed over the guidewire to treat the plaque. The same system can be used generally to safely place a stent to ensure circulation through the stenosis, provided that the stent is placed in the dilated blood vessel without causing endothelial damage. This will avoid restenosis and the need to replace the stent within 3 to 5 years, a very common complication of currently practiced stent placement.
흡입된 산화질소는 특히 소아 환자에서 사용되어 폐 고혈압 및 급성 호흡 곤란 증후군을 치료할 수 있다. 흡입된 가스는 폐포-모세관 막을 통해 확산하고, 혈관확장을 야기하여, 감소된 폐 혈관 저항과 환기된 폐 구역에서의 증가된 혈액 관류를 일으킨다. 이는 잠재적으로 환자에서 혈액 산소 공급을 개선시킨다. 제시된 발명은 잠재적으로 보다 표적화되는 방식으로 사용되어 폐동맥의 구역 및 분지를 혈관 확장시킬 수 있다. 폐동맥 및 그것의 분지는 우심장의 카테터 삽입법을 통해 대퇴 동맥을 통해 접근될 수 있다. 풍선 카테터는 이후 표적화된 폐동맥 분지에 위치할 수 있다. 광섬유는 고리 빔을 동맥벽에 조사하기 위해 팽창된 풍선 내로 도입될 수 있다. 생성된 혈관확장은 니트로소 교환반응을 통해 환형 빔과 접촉되는 영역으로부터 근위부로 그리고 원위부로 자체적으로 전파될 것이다.Inhaled nitric oxide can be used to treat pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome, especially in pediatric patients. Inhaled gas diffuses through the alveolar-capillary membrane and causes vasodilation, resulting in reduced pulmonary vascular resistance and increased blood perfusion in the ventilated lung compartment. This potentially improves blood oxygenation in the patient. The presented invention could potentially be used in a more targeted manner to vasodilate segments and branches of the pulmonary artery. The pulmonary artery and its branches can be accessed via the femoral artery via catheterization of the right heart. The balloon catheter can then be placed into the targeted pulmonary artery branch. An optical fiber can be introduced into the inflated balloon to project the ring beam onto the artery wall. The resulting vasodilatation will propagate itself proximally and distally from the area in contact with the annular beam through the nitroso exchange reaction.
흡입된 산화질소는 특히 소아 환자에서 사용되어 폐 고혈압 및 급성 호흡 곤란 증후군을 치료할 수 있다. 흡입된 가스는 폐포-모세관 막을 통해 확산하고, 혈관확장을 야기하여, 감소된 폐 혈관 저항과 환기된 폐 구역에서의 증가된 혈액 관류를 일으킨다. 이는 잠재적으로 환자에서 혈액 산소 공급을 개선시킨다. 제시된 발명은 잠재적으로 보다 표적화되는 방식으로 사용되어 폐동맥의 구역 및 분지를 혈관 확장시킬 수 있다.Inhaled nitric oxide can be used to treat pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome, especially in pediatric patients. Inhaled gas diffuses through the alveolar-capillary membrane and causes vasodilation, resulting in reduced pulmonary vascular resistance and increased blood perfusion in the ventilated lung compartment. This potentially improves blood oxygenation in the patient. The presented invention could potentially be used in a more targeted manner to vasodilate segments and branches of the pulmonary artery.
폐동맥 및 그것의 분지는 우심장의 카테터 삽입법을 통해 대퇴 동맥을 통해 접근될 수 있다. 풍선 카테터는 이후 표적화된 폐동맥 분지에 위치할 수 있다. 광섬유는 고리 빔을 동맥벽에 조사하기 위해 팽창된 풍선 내로 도입될 수 있다. 생성된 혈관확장은 니트로소 교환반응을 통해 환형 빔과 접촉되는 영역으로부터 근위부로 그리고 원위부로 자체적으로 전파될 것이다.The pulmonary artery and its branches can be accessed via the femoral artery via catheterization of the right heart. The balloon catheter can then be placed into the targeted pulmonary artery branch. An optical fiber can be introduced into an inflated balloon to project a ring beam onto the artery wall. The resulting vasodilatation will propagate itself proximally and distally from the area in contact with the annular beam through the nitroso exchange reaction.
상기 개시내용 및 실시예는 본 발명을 일반적으로 기재하고, 예시 목적을 위해 제공되며, 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 기재된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 구성요소 또는 구성요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에서의 각 경우에, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 하나는 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 용어 및 표현은 제한적인 것이 아닌 설명의 용어로서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용시 나타내고 기재된 특징 중 임의의 균등물 또는 이의 일부를 배제하는 의도는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 임의의 특징, 변형 및 변화는 본 기술분야의 당업자에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.The above disclosure and examples generally describe the invention, are provided for illustrative purposes, and are not intended to limit the scope of the invention. The invention described herein may be practiced in the absence of any element or components, limitation or limitations not specifically disclosed herein. Thus, for example, in each instance herein, any one of the terms “comprising,” “consisting essentially of,” and “consisting of” may be replaced with either of the other two terms. Terms and expressions are used as terms of description and not of limitation, and there is no intention to exclude any equivalents or portions of the features indicated and described in the use of such terms and expressions, but it is understood that various modifications are possible within the scope of the claimed invention. It is acknowledged. Accordingly, although the present invention has been specifically disclosed in terms of preferred embodiments, any features, modifications and variations of the concepts disclosed herein may be made by those skilled in the art, and such modifications and variations are within the scope of the present invention as defined by the claims. It should be understood that it is considered to be within the scope of the invention.
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