본 특허 출원은 항정신병 약물 리스페리돈 투여에 그리고 리스페리돈 또는 팔리페리돈 반응성 장애 치료에 사용하기 위한 주사용 서방형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 근육내 투여에 특히 적합하며 약 28일 이상의 기간 동안 리스페리돈을 방출하는 이식물을정위치(in situ)에서 형성한다. 조성물은 재구성 중 응집이 감소하고 재구성 시간이 감소하며 입자 크기 분포에 의해 정의되는 특히 유리한 PLGA 등급을 포함한다.This patent application relates to an injectable sustained release composition for use in administering the antipsychotic drug risperidone and in the treatment of risperidone or paliperidone responsive disorder. The composition is particularly suitable for intramuscular administration and forms an implantinsitu that releases risperidone for a period of about 28 days or more. The composition includes a particularly advantageous PLGA grade that has reduced agglomeration during reconstitution, reduced reconstitution time, and is defined by particle size distribution.
리스페리돈 및 1차 활성 대사물 9-OH-리스페리돈 (팔리페리돈)은 조현병, 조현정동 장애, 양극성 장애 및 양극성 조증과 같은 정신병적 장애의 치료에 사용된다. 리스페리돈은 상업적으로 이용 가능한 정제, 용액 또는 경구 붕해 투여 형태로 경구 투여될 수 있다.Risperidone and its primary active metabolite 9-OH-risperidone (paliperidone) are used in the treatment of psychotic disorders such as schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder and bipolar mania. Risperidone can be administered orally in commercially available tablets, solutions, or orally disintegrating dosage forms.
LAI 데포 조성물은 아래와 같이 알려져 있다: US 8,221,778(Siegel 등) (WO 2005/070332에 해당), US 5,688,801, US 6,803,055, US 5,770,231, US 7,118,763, US 4,389,330(Dunn), US 4,530,840, US 6,673,767(Brodebeck), US 6,143,314(Chandrashekar), WO 2004/081196, WO 2001/035929, WO 2008/153611 A2(QLT USA), WO 2000/024374, WO 2002/038185, WO 2008/100576, WO 2011/151355 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2011/42453, US 10085936(Gutierro Aduriz), US 10463607(Gutierro Aduriz), US 10182982(Gutierro Aduriz), US 2020/0085728 A1(Gutierro Aduriz), EP 2394664 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2011/151355 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10058504(Gutierro Aduriz), US 10881605(Gutierro Aduriz), US 10195138(Gutierro Aduriz), US 2021/0077380 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), EP 2394663 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2011/151356 A2(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10350159(Gutierro Aduriz), US 2019/0328654 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), EP 2529757 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2013/178811 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10335366(Gutierro Aduriz), US 2019/0254960 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 11007139(Gutierro Aduriz), EP 2529756 A2(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2013/178812 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 2008/0287464 A1(Wright), US 2009/0264491 A1(McKay), US 2004/0010224 A1(Bodmeier), US 2007/0077304 A1(Luk), US 2010/0015195 A1(Jain), US 2010/0266655 A1(Dadey), WO 95/29664(Alkermes), WO 2004/011054 A2(Alza), WO 2007/041410 A2(Luk), WO 2008/059058 A1(Bourges), WO 2010/018159 A1(Schoenhammer).LAI depot compositions are known as: US 8,221,778 (Siegel et al.) (corresponding to WO 2005/070332), US 5,688,801, US 6,803,055, US 5,770,231, US 7,118,763, US 4,389,330 (Dunn), US 4,530,8 40, US 6,673,767 (Brodebeck) , US 6,143,314 (Chandrashekar), WO 2004/081196, WO 2001/035929, WO 2008/153611 A2 (QLT USA), WO 2000/024374, WO 2002/038185, WO 2008/100576, WO 2 011/151355 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2011/42453, US 10085936 (Gutierro Aduriz), US 10463607 (Gutierro Aduriz), US 10182982 (Gutierro Aduriz), US 2020/0085728 A1 (Gutierro Aduriz), EP 2394664 A1 (Laboratorios Farm) aceuticos ROVI, S.A. ), WO 2011/151355 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10058504 (Gutierro Aduriz), US 10881605 (Gutierro Aduriz), US 10195138 (Gutierro Aduriz), US 2021/0077380 A1 (Laboratorios Farmaceuticos RO VI, S.A.), EP 2394663 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO 2011/151356 A2 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10350159 (Gutierro Aduriz), US 2019/0328654 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), EP 2529757 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI , S.A.), WO 2013/178811 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 10335366 (Gutierro Aduriz), US 2019/0254960 A1 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 11007139 (Gutierro Aduriz), EP 2 529756 A2 (Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), WO2013/178812 A1(Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A.), US 2008/0287464 A1(Wright), US 2009/0264491 A1(McKay), US2004/0010224 A1(Bodmeier), US 2007/0 077304 A1 (Luk), US 2010/0015195 A1(Jain), US 2010/0266655 A1(Dadey), WO 95/29664(Alkermes), WO 2004/011054 A2(Alza), WO 2007/041410 A2(Luk), WO 2008 /059058 A1 (Bourges), WO 2010/018159 A1 (Schoenhammer).
리스페리돈을 함유하는 2종의 이러한 LAI 생성물은 미국 식약처로부터 승인을 받았다.Two of these LAI products containing risperidone have been approved by the U.S. Food and Drug Administration.
RISPERDAL CONSTA®(NDA N021346; 용량 강도- 12.5 mg/바이알, 25 mg/바이알, 37.5 mg/바이알 및 50 mg/바이알; US 6596316, US 6379703, US 6194006, WO 2000/40221)는 근육내 리스페리돈 함유 PLGA 미세입자 제제이며 격주 투여에 적합한 치료 수준의 리스페리돈을 전달하기 위한 것이다. 그러나, 대부분의 미세입자 기반 생성물의 고유 유도기로 인해, 환자는 1회차 투여 후 1주차 동안 경구 리스페리돈을 1일 용량으로 보충, 즉, 경구 보충할 필요가 있다. Risperdal Consta®를 근육내로 1회 주사하고 동시에 경구 리스페리돈 1일 용량으로 투여 후 약 3주 후 미립구(microsphere)는 체순환에서 환자가 경구 요법의 1일 용량 보충을 중단할 수 있을 정도로 충분한 리스페리돈을 방출한다. 그러나, 이러한 경구 보충 기간은 비순응의 위험 요인일 수 있다. 또한, 동시에 2회 용량이 신체에 존재하면 불규칙한 제제 거동 및 독성과 같은 부작용의 잠재적 위험이 존재할 수 있다.RISPERDAL CONSTA® (NDA N021346; dose strengths - 12.5 mg/vial, 25 mg/vial, 37.5 mg/vial and 50 mg/vial; US 6596316, US 6379703, US 6194006, WO 2000/40221) is an intramuscular risperidone-containing PLGA It is a microparticle formulation and is intended to deliver therapeutic levels of risperidone suitable for biweekly administration. However, due to the inherent lag phase of most microparticle-based products, patients need to be supplemented with a daily dose of oral risperidone, i.e., oral supplementation, for one week after the first dose. After approximately 3 weeks following a single intramuscular injection of Risperdal Consta® followed by a concurrent daily dose of oral risperidone, the microspheres release enough risperidone into the systemic circulation to allow patients to discontinue daily supplementation with oral therapy. . However, this duration of oral supplementation may be a risk factor for nonadherence. Additionally, if two doses are present in the body at the same time, there may be a potential risk of side effects such as irregular drug behavior and toxicity.
PERSERIS®(NDA N210655; 용량 강도 용량 당 90mg 및 120mg; US 9180197, US 9186413, US 9597402, US 10010612, US 10058554, US 10376590, US 10406160)은 지방 조직에 피하 투여하기 위한 리스페리돈 함유 서방형 제제이다.PERSERIS® (NDA N210655; dosage strengths 90 mg and 120 mg per dose; US 9180197, US 9186413, US 9597402, US 10010612, US 10058554, US 10376590, US 10406160) is a sustained-release formulation containing risperidone for subcutaneous administration to adipose tissue. It is.
리스페리돈을 함유하는 다른 LAI 생성물은 조현병 치료에 대한 임상 평가를 여전히 거치고 있다. Correll 등 (NPJ Schizophrenia(2020년 11월 25일), 6:37), Edison Investment Research Limited(“Doria Phase III Trial hits primary endpoint, Laboratorios Farmaceuticos ROVI, S.A. 2019년 3월 19일,www.edisongroup.com/publication/doria-phase-iii-trial-hits-primary-endpoint/23705/), NCT02086786, NCT03160521, NCT01788774, NCT01320410, NCT03870880, NCT03160521, NCT01788774 및 Anta 등 (Newer formulations of risperidone: remarks about Risperidone ISM” in CNS Drugs(2020년 9월 5일;doi.org/10.1007/s40263-020-00762-0). 본 생성물의 조성물은 이러한 간행물에서 개시되지 않는다.Other LAI products containing risperidone are still undergoing clinical evaluation for the treatment of schizophrenia. Correll et al. (NPJ Schizophrenia (November 25, 2020), 6:37), Edison Investment Research Limited (“Doria Phase III Trial hits primary endpoint, Laboratorios Farmaceuticos ROVI, SA March 19, 2019,www.edisongroup.com /publication/doria-phase-iii-trial-hits-primary-endpoint/23705/ ), NCT02086786, NCT03160521, NCT01788774, NCT01320410, NCT03870880, NCT03160521, NCT01788774 and Anta et al. (Newer formulations of risperidone: remarks about Risperidone ISM” in CNS Drugs (September 5, 2020;doi.org/10.1007/s40263-020-00762-0 ). The composition of this product is not disclosed in this publication.
또한, Brodbeck에 발행된 U.S. 6,331,311은 PLGA와 같은 생체 적합성 중합체, N-메틸-2-피롤리돈과 같은 용매 및 폴리올과 같은 유화제를 더 포함하는 약물과 같은 유익한 작용제를 포함하는 주사용 데포 조성물을 개시한다. 그러나, 개시된 조성물은 유익한 작용제가 리스페리돈인 경우 만족스럽게 작용하지 않는다.Additionally, the U.S. publication Brodbeck No. 6,331,311 discloses an injectable depot composition containing a beneficial agent such as a drug further comprising a biocompatible polymer such as PLGA, a solvent such as N-methyl-2-pyrrolidone and an emulsifier such as a polyol. However, the disclosed compositions do not work satisfactorily when the beneficial agent is risperidone.
Dunn 등에 발행된 U.S. 4,938,763은 주사용정위치(in situ) 형성 이식물을 방법을 개시한다. 생물학적 활성 작용제가 수혼화성 용매에 용해된 생분해성 중합체 또는 공중합체는 중합체 용액 내에서 용해되거나 분산된다. 중합체 용액이 체액에 노출되면 용매가 확산되고 중합체가 고체화되어 중합체 기질 내에 약물이 포매된다. 비록 Dunn 등이 정위치(in situ) 형성 중합체 이식물을 수득하기 위한 수혼화성 용매의 용도를 개시하나, 다수의 중합체 및 용매, 그리고 특히 이식물이 활성 성분으로 리스페리돈을 함유하는 경우, 적절한 방출 특성을 갖는 만족스러운 이식물을 생성하지 않는 상이한 성분 사이의 비율을 개시한다.US 4,938,763, issued to Dunn et al., discloses a method for formingin situ implants for injection. A biodegradable polymer or copolymer in which the biologically active agent is dissolved in a water-miscible solvent is dissolved or dispersed within the polymer solution. When the polymer solution is exposed to body fluids, the solvent diffuses and the polymer solidifies, thereby embedding the drug within the polymer matrix. Although Dunn et al. disclose the use of water-miscible solvents to obtain in situ forming polymer implants, many polymers and solvents, and especially when the implant contains risperidone as the active ingredient, have suitable release properties. Discloses ratios between the different components that do not produce satisfactory implants with
주사용 서방형 조성물에 사용되는 PLGA 공중합체의 입자 크기는 분말의 재구성, 즉, 용매와 분말 약물 및 분말 PLGA 공중합체의 혼합에 의한 LAI 서방형 조성물의 제조와 연관되는 것으로 인식되지 않았다.The particle size of the PLGA copolymer used in the injectable sustained release composition has not been recognized as being relevant to the reconstitution of the powder, i.e., the preparation of the LAI sustained release composition by mixing the powdered drug and the powdered PLGA copolymer with a solvent.
DMSO, PLGA 및 리스페리돈을 함유하는 비교 LAI 데포 조성물의 재구성 및 임상 평가 중 본 발명가들은 미공개 작업에서 중요한 의약품 잠재적 한계를 확인하였다. DMSO를 PLGA 및 리스페리돈의 분말 혼합물과 혼합하여 분말을 재구성한 경우 분말의 응집이 발생하여 임상 사용 환경에서, 예를 들어 투여 지연, 및/또는 투여 전 PLGA 중합체의 불완전 용해 등 잠재적 차질이 발생한다는 것이 확인되었다. 투여 전 진료소에서 목표 혼합 시간 중 PLGA의 불완전 용해는 특히 문제가 되는데, 이는 궁극적으로 각각의 고체 이식물의 (약물 방출로부터의) 성능에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문에 활성 모이어티의 혈장 프로파일을 잠재적으로 변화시키고 효능에 영향을 미친다.During reconstitution and clinical evaluation of comparative LAI depot compositions containing DMSO, PLGA and risperidone, we identified important drug potential limitations in our unpublished work. It has been shown that when the powder is reconstituted by mixing DMSO with a powder mixture of PLGA and risperidone, agglomeration of the powder occurs, resulting in potential setbacks in clinical use settings, such as delayed dosing and/or incomplete dissolution of the PLGA polymer prior to administration. Confirmed. Incomplete dissolution of PLGA during target mixing times in the pre-dose clinic is particularly problematic, as it may ultimately negatively affect the performance (from drug release) of the respective solid implants, potentially altering the plasma profile of the active moiety. changes and affects efficacy.
DMSO와의 혼합 중 분말 PLGA 및 리스페리돈의 응집이 감소되거나 제거되고 분말 PLGA의 용해 비율(속도) 이 극대화되는 주사용 서방형 조성물(또는 지속성 주사용 데포 조성물)을 형성하기 위한 키트를 제공하는 것이 바람직할 것이다. 즉, PLGA를 완전히 용해하는 데 소요되는 시간을 감소시키거나 최소화한다. 이러한 키트 및 상응하는 분말 물질은 임상 환경에서 관련 차질을 최소화하거나 감소시키는 데 도움이 될 것이다.It would be desirable to provide a kit for forming an injectable sustained-release composition (or sustained-release injectable depot composition) in which aggregation of powdered PLGA and risperidone during mixing with DMSO is reduced or eliminated and the dissolution rate (rate) of powdered PLGA is maximized. will be. In other words, it reduces or minimizes the time required to completely dissolve PLGA. These kits and corresponding powder materials will help minimize or reduce associated setbacks in clinical settings.
본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈을 포함하는 다른 주사용 서방형 조성물에 대한 단점을 극복하고/하거나 이의 개선을 제공하고자 한다. 본 발명은 주사용 서방형 또는 데포 조성물, 상기 주사용 서방형 조성물로 형성되는 이식물, 상기 이식물을 형성하는(제조하는) 방법, 상기 주사용 서방형 조성물을 형성하기 위해 사용되는 성분을 포함하는 키트, 상기 주사용 서방형 조성물을 제조하는 방법, 상기 조성물, 이식물 또는 키트의 치료적 사용, 상기 주사용 서방형 조성물을 투여하여 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈을 투여하는 방법, 상기 주사용 서방형 조성물을 투여하여 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.The present invention seeks to overcome the disadvantages and/or provide improvements over other injectable sustained release compositions comprising risperidone and/or paliperidone. The present invention includes a sustained-release or depot composition for injection, an implant formed from the sustained-release composition for injection, a method of forming (making) the implant, and components used to form the sustained-release composition for injection. kit, a method of preparing the sustained-release composition for injection, therapeutic use of the composition, implant or kit, a method of administering risperidone and/or paliperidone by administering the sustained-release composition for injection, the sustained-release composition for injection Methods of treating a disease, condition, or disorder that is therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone by administering a type composition are included.
본 발명은 리스페리돈 또는 다른 항정신병 약물의 전달을 위한 개선된 지속성 주사용(LAI) 데포 조성물을 제공한다. 조성물은 다른 주사용 서방형 조성물에 사용되는 PLGA의 등급과 비교하는 경우 유리한 입자 크기 분포를 갖는 개선된 등급의 PLGA 중합체(개선된 성능을 나타냄)를 포함한다.The present invention provides improved long-acting injectable (LAI) depot compositions for the delivery of risperidone or other antipsychotic drugs. The composition includes an improved grade of PLGA polymer with an advantageous particle size distribution (indicating improved performance) when compared to grades of PLGA used in other injectable sustained release compositions.
본 발명은 활성 모이어티(리스페리돈 및/또는 팔리페리돈)의 요구되는 혈장 수준을 약 28일 또는 28+/-5일 또는 28+/-4일 또는 28+/-3일 28+/-2일 또는 28+/-1일 또는 약 26내지 33일 또는 약 28 내지 33일 동안 지속적으로 유지할 수 있는 하나 이상의 근육내정위치(in situ) 이식물을 형성하기에 적합한 리스페리돈 함유 또는 팔리페리돈 함유 조성물에 관한 것이다. 또한, 조성물은 개선된 제약 성능을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "이식물"은 약물 입자를 포매하는 고체 및 안정한 중합체 기질 시스템의 형성을 기반으로 하는 조성물을 지칭한다. 이러한 용어는 일반적으로 용매 증발 또는 분무 건조 기법에 의해 수득되는 작용된 중합체 미세입자로 지칭되는 용어 미세입자와의 혼동을 피하기 위해 사용된다. 본 발명의 조성물은 용매가 확산되고 중합체가 약물 입자를 함유하는 기질을 형성하여 침전함에 따라 주사 순간에정위치(in situ)에서 고체 중합체 기질에 포매되는 중합체 용액에 현탁된 약물 입자를 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "이식물"은 데포 또는 서방형 조성물을 지칭하는데, 본 발명의 조성물은 주사용 데포 조성물, 특히 주사 시 서방형 데포를 형성하는 서방형 주사용 조성물이기 때문이다. 또한, LAI 데포 조성물은 DMSO 및 PLGA의 중합체 용액 내에 현탁된 리스페리돈 입자를 포함하는 주사용 현탁액(또는 서방형 주사용 조성물)으로 간주되며, 여기서 LAI 데포 조성물은 투여 후 서방형 조성물 또는 데포(이식물)를 형성한다. 본원에서 구별하지 않고 사용되는 용어 "데포", "서방형", "장기간 방출" 또는 "지속성 방출"은 용매가 확산되고 중합체가 약물 입자를 함유하는 기질을 형성하여 침전함에 따라 주사 순간에 정위치에서 고체 중합체 기질에 포매되는 중합체 용액에 현탁된 약물 입자를 포함하는 조성물을 지칭하고/하거나 약물이 지속성 또는 서방형으로 방출되는 데포를 형성하는 조성물을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 목적에 대하여, 용어 "데포", "서방형", "장기간 방출" 또는 "지속성 방출"은 동일한 의미로 본원에서 상호교환하여 사용된다.The present invention provides the required plasma level of active moiety (risperidone and/or paliperidone) in about 28 days or 28+/-5 days or 28+/-4 days or 28+/-3 days 28+/-2 days. or in a risperidone-containing or paliperidone-containing composition suitable for forming one or more intramuscularin situ implants that can be maintained continuously for 28+/-1 days or about 26 to 33 days or about 28 to 33 days. It's about. Additionally, the composition exhibits improved pharmaceutical performance. As used herein, the term “implant” refers to a composition based on the formation of a solid and stable polymer matrix system that embeds drug particles. This term is used to avoid confusion with the term microparticles, which generally refer to functionalized polymer microparticles obtained by solvent evaporation or spray drying techniques. Compositions of the invention contain drug particles suspended in a polymer solution that become embedded in a solid polymer matrixin situ at the moment of injection as the solvent diffuses and the polymer precipitates to form a matrix containing the drug particles. As used herein, the term “implant” refers to a depot or sustained-release composition, since the compositions of the present invention are injectable depot compositions, especially sustained-release injectable compositions that form a sustained-release depot upon injection. Additionally, the LAI depot composition is considered an injectable suspension (or sustained-release injectable composition) comprising risperidone particles suspended in a polymer solution of DMSO and PLGA, wherein the LAI depot composition is administered as a sustained-release composition or depot (implant). ) to form. The terms "depos", "sustained", "long -term release" or "sustainable release" used without distinguishing here are the solvent, and the polymer forms the substrate containing the drug particles. refers to a composition comprising drug particles suspended in a polymer solution that is embedded in a solid polymer matrix and/or forms a depot from which the drug is released in sustained or sustained release. Accordingly, for the purposes of the present invention, the terms “depot”, “sustained release”, “prolonged release” or “sustained release” are used interchangeably herein to have the same meaning.
투여 후, 주사용 데포 또는 서방형 조성물은 시작부터 그리고 적어도 약 28일의 기간 동안 지속적으로 치료 혈장 수준의 활성 모이어티를 제공한다. 리스페리돈 또는 팔리페리돈의 경구 보충이 필요하지 않으며 활성 모이어티의 목표 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 경구 리스페리돈 또는 경구 팔리페리돈의 투여 용량이 필요하지 않다. 리스페리돈을 함유하는 다른 LAI(지속성 주사용) 데포 조성물의 사용과는 달리, 본 발명의 조성물은 또한 활성 모이어티의 치료적 혈장 농도가 본원에서 정의되는 바와 같이 LAI 데포 조성물을 투여하여 리스페리돈의 경구 투약 요법의 종료 후 유지될 수 있다는 장점을 제공한다. 또한, 리스페리돈을 함유하는 다른 LAI 데포 조성물의 사용과는 달리, 본 발명의 조성물은 또한 활성 모이어티의 치료적 혈장 농도가 LAI 데포 조성물 투약 요법의 종료 후 리스페리돈의 1일 1회 용량 경구 투여로 유지될 수 있다는 장점을 제공한다. 활성 모이어티의 치료 수준은 투약 기간의 첫 날부터 마지막 날까지 제공된다.After administration, the injectable depot or sustained release composition provides therapeutic plasma levels of the active moiety from the start and continuously for a period of at least about 28 days. No oral supplementation of risperidone or paliperidone is required and no administered dose of oral risperidone or oral paliperidone is required to achieve target steady-state plasma concentrations of the active moiety. Unlike the use of other LAI (long-acting injectable) depot compositions containing risperidone, the compositions of the present invention also provide oral administration of risperidone by administering the LAI depot composition, as defined herein, at therapeutic plasma concentrations of the active moiety. It offers the advantage of being maintained after the end of therapy. Additionally, unlike the use of other LAI depot compositions containing risperidone, the compositions of the present invention also provide a method in which therapeutic plasma concentrations of the active moiety are maintained with oral once-daily dose administration of risperidone after termination of the LAI depot composition dosing regimen. It provides the advantage of being able to do so. Therapeutic levels of active moiety are provided from the first to the last day of the dosing period.
본 발명은 약 28일마다 1회 (본원에서 설명되는 LAI 데포 조성물에 있는) 75 내지 100mg 또는 25 내지 150mg의 리스페리돈을 근육내 투여하는 투약 요법을 사용한다. RISPERDAL CONSTA처럼 리스페리돈의 경구 보충이 필요하지 않다. 이는 RISPERDAL CONSTA 및 PERSERIS와는 달리 투여 1일차(투여 후 2 내지 24시간 이내 또는 8 내지 24시간 이내)부터 약 27 내지 31일 또는 약 27 내지 29일의 기간 동안 치료적으로 유효한 리스페리돈의 혈장 농도를 제공한다.The present invention uses a dosing regimen of 75 to 100 mg or 25 to 150 mg of risperidone (in the LAI depot composition described herein) administered intramuscularly once approximately every 28 days. Like RISPERDAL CONSTA, oral supplementation of risperidone is not required. This, unlike RISPERDAL CONSTA and PERSERIS, provides therapeutically effective plasma concentrations of risperidone from the first day of administration (within 2 to 24 hours or within 8 to 24 hours after administration) for a period of about 27 to 31 days or about 27 to 29 days. do.
키트, 주사용 서방형 조성물 및 각각의 이식물의 성능 개선을 PLGA 중합체의 입자 크기 분포를 제어하여 달성하였다. 입자 크기 분포는 투여 전 주사용 조성물이 제조되는 경우 중합체가 용매에 아마 완전히 용해되기 때문에 키트, LAI 데포 조성물 또는 이로부터 형성되는 이식물의 성능과 무관하다고선험적으로예측되었다. 그러나, 본 발명자들은 중합체의 입자 크기가 실제로 PLGA/약물 혼합물의 용해 및 LAI 데포 조성물의 임상적 적합성에 영향을 미친다는 점을 발견하였으며, LAI 데포 조성물의 투여 후 형성된 각각의 이식물로부터 약물의 방출에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 유형의 조성물은 투여 전 신속하고 완전하게 재구성되어야 한다는 점에 유의하여야 한다.Improved performance of the kit, sustained-release composition for injection, and respective implants was achieved by controlling the particle size distribution of the PLGA polymer. It was predicteda priori that particle size distribution would be independent of the performance of the kit, LAI depot composition, or implant formed therefrom because the polymer would probably be completely soluble in the solvent when the injectable composition was prepared prior to administration. However, we have discovered that the particle size of the polymer actually affects the dissolution of the PLGA/drug mixture and the clinical suitability of the LAI depot composition, as well as the release of drug from each implant formed after administration of the LAI depot composition. can affect. It should be noted that compositions of this type must be rapidly and completely reconstituted prior to administration.
본 발명에서 사용되는 PLGA(폴리(락틱-코-글리콜산)) 공중합체는 a) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 10% 이하가 300 초과, 바람직하게는 250미크론 이하의 입자 크기 질량 분포; b) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이하, 바람직하게는 280미크론 이하인 입자 크기 부피 분포; c) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 10% 이하가 300미크론 초과, 바람직하게는 250미크론 이하이며 입자의 70% 이하는 입자 크기가 150미크론 미만인 입자 크기 질량 분포; b) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 70% 이하는 입자 크기가 150미크론 미만인 입자 크기 질량 분포; e) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이하, 바람직하게는 280미크론 이하이며 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D80이 135미크론 이상인 입자 크기 부피 분포; f) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D80이 135미크론 이상인 입자 크기 부피 분포; g) D50이 약 50 내지 150미크론; h) D10이 약 10 내지 50미크론; i) D90이 약 170 내지 300미크론; 및/또는 j) D50이 약 50 내지 150미크론, D10이 약 10 내지 50미크론 그리고 D90이 약 170 내지 300미크론인 입자 크기 부피 분포를 갖는다. 본 발명은 2개 이상의 이러한 입자 크기 분포의 조합을 갖는 PLGA 등급을 고려한다.The PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)) copolymer used in the present invention has a) a particle size of less than 10% greater than 300, preferably less than 250 microns, as measured by analytical sieving according to USP<786>. mass distribution; b) a particle size volume distribution with a D90 of 300 microns or less, preferably 280 microns or less, as measured by laser diffraction analysis; c) a particle size mass distribution in which no more than 10% of the particles have a particle size greater than 300 microns, preferably no more than 250 microns, and no more than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns, as measured by analytical sieving in accordance with USP<786>; b) Particle size mass distribution in which not more than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns as measured by analytical sieving in accordance with USP<786>; e) a particle size volume distribution with a D90 of 300 microns or less, preferably 280 microns or less, as measured by laser diffraction analysis, and a D80 of 135 microns or more, as measured by laser diffraction analysis; f) Particle size volume distribution with a D80 greater than 135 microns as measured by laser diffraction analysis; g) D50 is about 50 to 150 microns; h) D10 is about 10 to 50 microns; i) D90 is about 170 to 300 microns; and/or j) has a particle size volume distribution wherein D50 is about 50 to 150 microns, D10 is about 10 to 50 microns and D90 is about 170 to 300 microns. The present invention contemplates PLGA grades having combinations of two or more such particle size distributions.
본 발명의 바람직한 실시양태는 PLGA가 다음과 같은 입자 크기 질량 분포를 갖는 것을 포함한다: D10은 약 10미크론 내지 약 50미크론, D50은 약 50미크론 내지 약 150미크론 그리고 D90은 약 170미크론 내지 약 300미크론.A preferred embodiment of the present invention includes the PLGA having the following particle size mass distribution: D10 from about 10 microns to about 50 microns, D50 from about 50 microns to about 150 microns and D90 from about 170 microns to about 300 microns. micron.
일부 실시양태에서, PLGA 공중합체는 요구되는 입자 크기 분포를 달성하기 위해 크기 조정, 즉, 체질되고/되거나 세분된다. 적합한 PLGA 세분 방법은 예를 들어, 미분화(micronizing), 밀링(milling), 해머링(hammering), 파쇄(crushing), 연삭(grounding), 분쇄(triturating) 및/또는 가루화(pulverizing)를 포함한다.In some embodiments, the PLGA copolymer is sized, i.e., sieved and/or comminuted, to achieve the desired particle size distribution. Suitable PLGA grinding methods include, for example, micronizing, milling, hammering, crushing, grounding, triturating and/or pulverizing.
또한, 본 발명은 약물 및 PLGA 공중합체의 분말 혼합물을 제공하며, 여기서 약물은 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 혼합물이며, PLGA 공중합체는 본원에서 정의되는 바와 같이 입자 크기 질량 분포 및/또는 입자 크기 부피 분포를 갖는다. 분말 혼합물은 밀봉 용기에 포함될 수 있으며, 이는 선택적으로 약제학적 키트에 더 포함될 수 있다. 혼합물은 베타선 또는 감마선으로 멸균화하는 등 멸균 상태일 수 있다.The present invention also provides a powder mixture of a drug and a PLGA copolymer, wherein the drug is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof, and the PLGA copolymer has a particle size mass distribution and/or particle size volume as defined herein. It has distribution. The powder mixture can be contained in a sealed container, which can optionally be further included in a pharmaceutical kit. The mixture may be sterilized, such as by sterilization with beta or gamma rays.
약물 및 PLGA의 혼합물은 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 약물을 포함할 수 있으며, 이는 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 조합일 수 있다.The mixture of drug and PLGA can be administered in a dosage range of from about 25 mg to about 150 mg, from about 25 mg to about 125 mg, from about 25 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 150 mg, from about 50 mg to about 125 mg, from about 50 mg to About 100 mg, about 75 mg to about 150 mg, about 75 mg to about 125 mg, about 75 mg to about 100 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 125 mg or about 150 mg. It may contain mg of drug, which may be risperidone, paliperidone, or a combination thereof.
PLGA는 락틱 대 글리콜산(즉, 락티드 대 글리콜라이드)의 단량체 비율이 약 50:50 내지 약 75:25, 약 45:55 내지 약 75:25, 약 45:55 내지 약 80:20, 약 65:35 내지 약 80:20, 약 70:30 내지 약 80:20, 약 50:50 내지 약 65:35, 또는 약 65:35 내지 약 75:25, 약 45:55 내지 약 55:45, 또는 약 48:52 내지 약 52:48, 또는 약 50:50, 즉, 50:50 ±10%, 또는 75:25 ±10%인 멸균 생분해성 열가소성 공중합체일 수 있다. PLGA는 산 말단기를 포함하거나 말단 캡핑될 수 있다. 말단 캡은 에스테르기일 수 있다. PLGA의 멸균화는 베타선 또는 감마선 조사(irradiation)를 사용할 수 있거나, PLGA가 용액 형태로 멸균화되는 경우, 여과로 멸균화될 수 있다.PLGA has a monomer ratio of lactic to glycolic acid (i.e., lactide to glycolide) of about 50:50 to about 75:25, about 45:55 to about 75:25, about 45:55 to about 80:20, about 65:35 to about 80:20, about 70:30 to about 80:20, about 50:50 to about 65:35, or about 65:35 to about 75:25, about 45:55 to about 55:45, or about 48:52 to about 52:48, or about 50:50, i.e., 50:50 ±10%, or 75:25 ±10%. PLGA may contain acid end groups or be end capped. The end cap may be an ester group. Sterilization of PLGA can be done using beta or gamma irradiation, or if PLGA is sterilized in solution form, it can be sterilized by filtration.
조성물의 PLGA는 고유 점도가 Ubbelohde 크기 0c 또는 0b 유리 모세관 점도계로 0.1% wt/v 또는 0.5% wt/v 농도로 25°C 또는 30°C에서 클로로포름에서 또는 크기 25 Cannon-Fenske 유리 모세관 점도계로 30oC에서 그리고 0.5% wt/v 농도로 클로로포름으로 측정되는 경우 0.20 내지 0.60 dl/g, 약 0.3 내지 0.58 dl/g, 약 0.30 내지 0.55 dl/g, 약 0.36 내지 0.52 dl/g, 약 0.40 내지 0.58 dl/g, 약 0.36 내지 0.43 dL/g 또는 약 0.46 내지 0.51 dl/g일 수 있다(USP<911> 점도 - 모세관 방법 또는 Eur.Ph 2.2.9. 모세관 점도계 방법). 일부 실시양태에서, PLGA는 멸균화되었다.PLGA in the composition has an intrinsic viscosity of 0.1% wt/v or 0.5% wt/v in chloroform at 25°C or 30°C at a concentration of 0.1% wt/v or 0.5% wt/v with an Ubbelohde size 0c or 0b glass capillary viscometer or 30 with a size 25 Cannon-Fenske glass capillary viscometer. 0.20 to 0.60 dl/g, about 0.3 to 0.58 dl/g, about 0.30 to 0.55 dl/g, about 0.36 to 0.52 dl/g, about 0.40 to 0.40 dl/g, as measured in chloroform ato C and at a concentration of 0.5% wt/v. 0.58 dl/g, about 0.36 to 0.43 dl/g, or about 0.46 to 0.51 dl/g (USP<911> Viscosity - Capillary Method or Eur.Ph 2.2.9. Capillary Viscometer Method). In some embodiments, PLGA is sterilized.
리스페리돈 대 (PLGA + 리스페리돈)의 질량비는 리스페리돈 + PLGA의 총 중량에 대한 리스페리돈 중량의 백분율로 표현되며 전형적으로 약 15 내지 40%, 약 25 내지 35%, 약 30 내지 35%, 약 31 내지 35%, 약 32 내지 34% 또는 약 33% wt이다.The mass ratio of risperidone to (PLGA + risperidone) is expressed as a percentage of the weight of risperidone relative to the total weight of risperidone + PLGA and is typically about 15 to 40%, about 25 to 35%, about 30 to 35%, about 31 to 35%. , about 32 to 34% or about 33% wt.
또한, 본 발명은 제1 용기 및 제2 용기를 포함하는 제약 키트를 제공하며, 여기서 a) 상기 제1 용기는 DMSO를 포함하며; b) 상기 제2 용기는 약물 및 PLGA를 포함하며; 여기서 상기 약물은 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 조합이며 상기 PLGA는 본원에서 정의되는 바와 같이 입자 크기 분포 및 단량체 비율을 갖는다. LAI 데포 조성물은 용기의 내용물을 혼합하여 형성된다.The present invention also provides a pharmaceutical kit comprising a first container and a second container, wherein a) the first container includes DMSO; b) the second container contains drug and PLGA; wherein the drug is risperidone, paliperidone or a combination thereof and the PLGA has a particle size distribution and monomer ratio as defined herein. The LAI depot composition is formed by mixing the contents of the container.
약제학적 키트의 다른 실시양태는 제1 용기, 제2 용기 및 제3 용기를 포함하며, 여기서 a) 상기 제1 용기는 DMSO를 포함하고; b) 상기 제2 용기는 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약물을 포함하며; c) 상기 제3 용기는 본원에서 정의되는 바와 같이 입자 크기 분포 및 단량체 비율을 갖는 분말 PLGA를 포함한다. LAI 데포 조성물은 용기의 내용물을 혼합하여 형성된다.Another embodiment of a pharmaceutical kit includes a first container, a second container, and a third container, where a) the first container includes DMSO; b) the second container contains a drug selected from risperidone, paliperidone, or combinations thereof; c) The third container comprises powdered PLGA having a particle size distribution and monomer ratio as defined herein. The LAI depot composition is formed by mixing the contents of the container.
일부 실시양태에서, 약제학적 키트는 약 75 mg의 약물(리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 혼합물), 약 350 mg의 DMSO 및 약 45:55 내지 약 55:45(또는 약 50:50)의 L:G 단량체 몰비 및 본원에서 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 약 150 mg의 PLGA를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical kit contains about 75 mg of drug (risperidone, paliperidone, or mixtures thereof), about 350 mg of DMSO, and about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50) of L: and about 150 mg of PLGA with a G monomer molar ratio and particle size distribution as defined herein.
일부 실시양태에서, 약제학적 키트는 약 100 mg의 약물(리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이들의 혼합물), 약 467 mg의 DMSO 및 약 45:55 내지 약 55:45(또는 약 50:50)의 L:G 단량체 몰비 및 본원에서 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 약 200 mg의 PLGA를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical kit comprises about 100 mg of drug (risperidone, paliperidone, or mixtures thereof), about 467 mg of DMSO, and about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50) of L: and about 200 mg of PLGA with a G monomer molar ratio and particle size distribution as defined herein.
일부 실시양태에서, 약제학적 키트는 LAI 데포 조성물을 형성하기 위해 사용되는 과량의 성분을 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical kit includes an excess of ingredients used to form the LAI depot composition.
100 mg 약물 투여량 강도의 경우, 예시적인 약제학적 키트는 약 115 mg(또는 약 100 내지 130 mg 또는 약 105 내지 125 mg 또는 약 110 내지 120 mg)의 약물(리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이의 혼합물), 약 537 mg(또는 약 515 내지 560 mg 또는 약 520 내지 550 mg 또는 약 530 내지 545 mg)의 DMSO 및 약 45:55 내지 약 55:45(또는 약 50:50)의 L:G 단량체 몰비 및 본원에서 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 약 230 mg(또는 약 215 내지 245 mg 또는 약 220 내지 약 235 mg)의 PLGA를 포함할 수 있다.For a 100 mg drug dosage strength, an exemplary pharmaceutical kit contains about 115 mg (or about 100 to 130 mg or about 105 to 125 mg or about 110 to 120 mg) of the drug (risperidone, paliperidone or mixtures thereof), about 537 mg (or about 515 to 560 mg or about 520 to 550 mg or about 530 to 545 mg) of DMSO and an L:G monomer molar ratio of about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50) and as described herein It may comprise about 230 mg (or about 215 to 245 mg or about 220 to about 235 mg) of PLGA having a particle size distribution defined in .
75 mg 약물 투여량 강도의 경우, 예시적인 약제학적 키트는 약 90 mg(또는 약 75 내지 105 mg 또는 약 80 내지 100 mg 또는 약 85 내지 105 mg)의 약물(리스페리돈, 팔리페리돈 또는 이의 혼합물), 약 420 mg(또는 약 405 내지 435 mg 또는 약 415 내지 425 mg)의 DMSO 및 약 45:55 내지 약 55:45(또는 약 50:50)의 L:G 단량체 몰비 및 본원에서 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 약 180 mg(또는 약 165 내지 200 mg 또는 약 170 내지 190 mg 또는 약 175 내지 185 mg)의 PLGA를 포함할 수 있다.For the 75 mg drug dosage strength, an exemplary pharmaceutical kit contains about 90 mg (or about 75 to 105 mg or about 80 to 100 mg or about 85 to 105 mg) of the drug (risperidone, paliperidone or mixtures thereof), about 420 mg (or about 405 to 435 mg or about 415 to 425 mg) of DMSO and an L:G monomer molar ratio of about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50) and a particle size distribution as defined herein. It may comprise about 180 mg (or about 165 to 200 mg or about 170 to 190 mg or about 175 to 185 mg) of PLGA.
또한, 본 발명은 성분 DMSO, 약물 및 PLGA 공중합체를 혼합하는 단계를 포함하는 LAI 데포 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 이에 의해 상기 조성물을 형성하며, PLGA는 약 45:55 내지 약 55:45(또는 약 50:50)의 L:G 단량체(락티드 단량체 : 글리콜라이드 단량체) 몰비 및 본원에서 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다. 성분은 복수의 용기에 포함될 수 있으며 약제학적 키트에 포함될 수 있다.The present invention also provides a method of making a LAI depot composition comprising mixing the components DMSO, a drug, and a PLGA copolymer to form the composition, wherein the PLGA is present in a ratio of about 45:55 to about 55:45. (or about 50:50) L:G monomer (lactide monomer: glycolide monomer) molar ratio and particle size distribution as defined herein. The ingredients may be contained in multiple containers and may be included in a pharmaceutical kit.
일부 실시양태에서, DMSO 및 PLGA는 중합체 용액을 형성하기 위해 혼합되며, 그 후 약물과 혼합되어 LAI 데포 조성물을 형성한다. 약물을 제외한 중합체 용액은 0.22미크론 이하의 공칭 공극 크기를 갖는 여재(filtration medium)를 통한 멸균 여과에 의해 또는 방사선 조사에 의해 또는 이들의 조합에 의해 멸균화될 수 있다.In some embodiments, DMSO and PLGA are mixed to form a polymer solution, which is then mixed with the drug to form the LAI depot composition. The polymer solution, excluding the drug, may be sterilized by sterile filtration through a filtration medium having a nominal pore size of 0.22 microns or less, or by irradiation, or a combination thereof.
일부 실시양태에서, LAI 서방형 조성물을 제조하는 방법은 a) DMSO를 PLGA 및 약물의 분말 혼합물과 10분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하, 2분 이하, 1분 이하 또는 30초 이하의 기간 동안 혼합하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 LAI 데포 조성물을 형성하며, 여기서 약물의 적어도 80%의 중량이 조성물에 현탁되며, PLGA는 조성물에서 완전히 용해된다. 주사기를 용기로 사용하는 경우, 주사기를 서로 결합하고 필요에 따라 반복적으로 각각의 플런저(plunger)를 밀고 당겨 성분을 혼합한다. 일부 실시양태에서, 플런저는 200 푸시(push)(패스(pass)) 이하, 150 푸시 이하, 100 푸시 이하, 75 푸시 이하 또는 50 푸시를 통해 푸시된다. 푸시는 액체가 한 주사기에서 다른 주사기로 통과하는 것을 지칭한다.In some embodiments, the method of preparing the LAI sustained-release composition includes a) mixing DMSO with the powder mixture of PLGA and drug for no more than 10 minutes, no more than 5 minutes, no more than 4 minutes, no more than 3 minutes, no more than 2 minutes, no more than 1 minute, or 30 minutes or less. mixing for a period of less than a second, thereby forming the LAI depot composition, wherein at least 80% of the drug is suspended in the composition and the PLGA is completely dissolved in the composition. When using a syringe as a container, combine the syringes together and mix the ingredients by repeatedly pushing and pulling each plunger as necessary. In some embodiments, the plunger is pushed through no more than 200 pushes (pass), no more than 150 pushes, no more than 100 pushes, no more than 75 pushes, or no more than 50 pushes. Push refers to the passage of liquid from one syringe to another.
본원에서 설명되는 입자 크기 분포 특성을 갖는 PLGA 등급을 사용하는 경우, DMSO와의 혼합 중 분말 혼합물의 응집은 본원에서 명시된 것 이외의 입자 크기 분포 특성을 갖는 PLGA를 포함하는 분말 혼합물의 사용과 비교하여 발생하지 않거나 실질적으로 감소된다. 따라서, 본원에서 설명되는 바와 같은 PLGA의 사용은 다른 등급의 PLGA로 달성된 것보다 더 빠르고 완전한 PLGA의 용해가 가능하다.When using PLGA grades with particle size distribution characteristics described herein, agglomeration of the powder mixture during mixing with DMSO occurs compared to the use of powder mixtures comprising PLGA with particle size distribution characteristics other than those specified herein. not present or substantially reduced. Accordingly, use of PLGA as described herein allows for faster and more complete dissolution of PLGA than is achieved with other grades of PLGA.
투여 전, LAI 데포 조성물은 전형적으로 원추형 플레이트 기하학적 구조를 사용하며 0.1 내지 300 Pa.S의 공유 응력 경사(share stress ramp)를 적용하여 회전 유변측정법(rheometry)에 의해 25℃에서 측정된 약 1.0 내지 7.0 Pa.s, 약 1.5 내지 7.0 Pa.s 또는 약 1.8 내지 6.5 Pa.s의 점도(겉보기 점도)를 갖는다(USP<912> 점도 - 회전 방법 또는 Eur.Ph: 2.2.10. 점도 - 회전 점도계 방법). 달리 명시되지 않은 경우, 본 명세서 전반에 걸쳐 서방형(데포) 조성물 또는 현탁액의 겉보기 점도 값은 원추형 플레이트 기하학적 구조를 사용하며 0.1 내지 300 Pa.S의 공유 응력 경사를 적용하여 회전 유변측정법에 의해 25°C에서 측정된 것으로 이해하여야 한다.Prior to administration, LAI depot compositions typically use a conical plate geometry and apply a shared stress ramp of 0.1 to 300 Pa.S to produce a stress of about 1.0 to 25° C. measured by rotational rheometry at 25°C. It has a viscosity (apparent viscosity) of 7.0 Pa.s, about 1.5 to 7.0 Pa.s, or about 1.8 to 6.5 Pa.s (USP<912> Viscosity - rotational method or Eur.Ph: 2.2.10. Viscosity - rotational viscometer method). Unless otherwise specified, throughout this specification, apparent viscosity values for sustained-release (depot) compositions or suspensions are measured by rotational rheometry using a conical plate geometry and applying a shared stress gradient from 0.1 to 300 Pa.S. It should be understood as measured in °C.
일부 실시양태에서, DMSO 대 약물의 질량비는 약 5:1 내지 약 4:1, 약 4.6:1 내지 약 4.8:1, 약 4.6:1 내지 약 4.7:1, 약 4.67:1, 약 4.66:1 또는 약 4.68:1 또는 약 4.66:1일 수 있다.In some embodiments, the mass ratio of DMSO to drug is about 5:1 to about 4:1, about 4.6:1 to about 4.8:1, about 4.6:1 to about 4.7:1, about 4.67:1, about 4.66:1. or about 4.68:1 or about 4.66:1.
일부 실시양태에서, LAI 데포 조성물에 있는 DMSO 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 55 내지 65% wt, 약 57 내지 63% wt, 약 60 내지 62% wt 또는 약 61% wt일 수 있다.In some embodiments, the DMSO content in the LAI depot composition may be about 55-65% wt, about 57-63% wt, about 60-62% wt, or about 61% wt, based on the total weight of the composition.
일부 실시양태에서, LAI 데포 조성물에 있는 PLGA의 농도는 약 24% 내지 50% wt, 약 24% 내지 40% wt, 약 25 내지 27% wt 또는 약 26% wt일 수 있다(총 조성물 중량을 기준으로 중합체 중량의 백분율로 표현됨).In some embodiments, the concentration of PLGA in the LAI depot composition may be about 24% to 50% wt, about 24% to 40% wt, about 25 to 27% wt, or about 26% wt (based on total composition weight). expressed as a percentage of the polymer weight).
일부 실시양태에서, LAI 데포 조성물에 있는 약물, 특히, 리스페리돈의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 15% wt, 약 11 내지 14% wt, 약 12 내지 14% wt 또는 약 13% wt일 수 있다.In some embodiments, the amount of drug, particularly risperidone, in the LAI depot composition is about 10-15% wt, about 11-14% wt, about 12-14% wt, or about 13% wt, based on the total weight of the composition. It can be.
LAI 데포 조성물의 모든 성분의 합계는 100%이다.The sum of all components of the LAI depot composition is 100%.
일부 실시양태에서, 투여 전, LAI 데포 조성물은 약 75 mg(또는 약 65 내지 85 mg 또는 약 70 내지 80 mg)의 약물, DMSO 및 PLGA를 포함하며, 여기서 약물의 함량은 약 10 내지 15% wt이고, DMSO 함량은 약 55 내지 65% wt이며, PLGA 함량은 약 24% 내지 30% wt이고, PLGA는 약 45:55 내지 55:45의 L:G 단량체 비율을 갖는다.In some embodiments, prior to administration, the LAI depot composition comprises about 75 mg (or about 65 to 85 mg or about 70 to 80 mg) of drug, DMSO, and PLGA, wherein the amount of drug is about 10 to 15% wt. The DMSO content is about 55 to 65% wt, the PLGA content is about 24% to 30% wt, and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
일부 실시양태에서, 투여 전, LAI 데포 조성물은 약 75 mg(또는 약 65 내지 85 mg 또는 약 70 내지 80 mg)의 약물, DMSO 및 PLGA를 포함하며, 여기서 약물의 함량은 약 12 내지 14% wt이고, DMSO 함량은 약 57 내지 63% wt이며, PLGA 함량은 약 25 내지 27% wt이고, PLGA는 약 45:55 내지 55:45의 L:G 단량체 비율을 갖는다.In some embodiments, prior to administration, the LAI depot composition comprises about 75 mg (or about 65-85 mg or about 70-80 mg) of drug, DMSO, and PLGA, wherein the drug content is about 12-14% wt. The DMSO content is about 57 to 63% wt, the PLGA content is about 25 to 27% wt, and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
일부 실시양태에서, 투여 전, LAI 데포 조성물은 약 100 mg(또는 약 85 내지 115 mg 또는 약 90 내지 110 mg 또는 약 95 내지 105 mg)의 약물, DMSO 및 PLGA를 포함하며, 여기서 약물의 함량은 약 10 내지 15% wt이고, DMSO 함량은 약 55 내지 65% wt이며, PLGA 함량은 약 24% 내지 30% wt이고, PLGA는 약 45:55 내지 55:45의 L:G 단량체 비율을 갖는다.In some embodiments, prior to administration, the LAI depot composition comprises about 100 mg (or about 85 to 115 mg or about 90 to 110 mg or about 95 to 105 mg) of the drug, DMSO and PLGA, wherein the amount of drug is: about 10 to 15% wt, the DMSO content is about 55 to 65% wt, the PLGA content is about 24% to 30% wt, and the PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
일부 실시양태에서, 투여 전, LAI 데포 조성물은 약 100 mg(또는 약 85 내지 115 mg 또는 약 90 내지 110 mg 또는 약 95 내지 105 mg)의 약물, DMSO 및 PLGA를 포함하며, 여기서 약물의 함량은 약 12 내지 14% wt이고, DMSO 함량은 약 57 내지 63% wt이며, PLGA 함량은 약 25 내지 27% wt이고, PLGA는 약 45:55 내지 55:45의 L:G 단량체 비율을 갖는다.In some embodiments, prior to administration, the LAI depot composition comprises about 100 mg (or about 85 to 115 mg or about 90 to 110 mg or about 95 to 105 mg) of the drug, DMSO and PLGA, wherein the amount of drug is: about 12 to 14% wt, the DMSO content is about 57 to 63% wt, the PLGA content is about 25 to 27% wt, and the PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
DMSO, 약물 및 PLGA의 투여 전 및 혼합 후, 약물은 LAI 데포 조성물에서 부분적으로 용해되거나 실질적으로 완전히 용해되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, a) 약물의 ≤2.5%, ≤5%, ≤7.5%, ≤10%, ≤20%는 투여 전 상기 조성물에서 용해되고/되거나; b) 약물의 >0%, ≥0.5%, ≥1%, ≥5%, ≥10%, ≥15%, 또는 약 20% wt까지는 투여 전 상기 조성물에서 용해된다. 이러한 실시양태의 모든 조합이 고려된다.Before and after mixing DMSO, drug and PLGA, the drug may be partially dissolved or not substantially completely dissolved in the LAI depot composition. In some embodiments, a) ≤2.5%, ≤5%, ≤7.5%, ≤10%, ≤20% of the drug is dissolved in the composition prior to administration; b) >0%, ≥0.5%, ≥1%, ≥5%, ≥10%, ≥15%, or up to about 20% wt of the drug is dissolved in the composition prior to administration. All combinations of these embodiments are contemplated.
또한 본 발명은 약물을 투여하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에서 정의되는 바와 같이 대상체에게 LAI 지속성 방출 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 상기 LAI 지속성 방출 조성물을 이의 각각의 성분을 혼합하여 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 본원에서 정의되는 바와 같이 약제학적 키트를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 약물은 본원에서 정의되는 바와 같다. 또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 의약품 제조에서 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물의 용도를 제공한다.The invention also provides a method of administering a drug, the method comprising administering to a subject an LAI sustained release composition, as defined herein. The method may further include forming the LAI sustained-release composition by mixing its respective components. The method may further include providing a pharmaceutical kit as defined herein. Drug is as defined herein. The present invention also provides LAI depot compositions as defined herein for use in the treatment of a subject in need thereof. The invention also provides for the use of the LAI depot composition as defined herein in the manufacture of a pharmaceutical product.
LAI 지속성 방출 조성물은 근육내 또는 피하 투여될 수 있다. 또한 지방 조직 내로 투여할 수 있다. 둔근 또는 삼각근에 근육내 투여하는 것이 바람직하다.LAI sustained release compositions can be administered intramuscularly or subcutaneously. It can also be administered into adipose tissue. Intramuscular administration into the gluteal or deltoid muscles is preferred.
또한, 본 발명은 대상체에게 투여 후정위치(in situ) 고체 이식물을 형성하기에 적합한 안정한 LAI 지속성 방출 조성물을 제공하며, 상기 이식물은 약 75 mg 내지 약 100 mg의 리스페리돈, PLGA 및 DMSO를 포함하며, 리스페리돈 및 PLGA는 제1 용기에 포함되며, DMSO는 제2 용기에 포함되며, PLGA의 농도는 생체 적합성 공중합체 및 용매의 중량에 대하여 20 내지 50 중량%이며, PLGA가 크기 조정되었고 입자 크기가 본원에서 정의되는 바와 같은 것을 특징으로 하는, 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우, D10이 10미크론 이상, D50이 60 내지 130미크론 그리고 D90이 225미크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가진다.The present invention also provides a stable LAI sustained-release composition suitable for forming a solid implantin situ after administration to a subject, the implant comprising about 75 mg to about 100 mg of risperidone, PLGA, and DMSO. wherein risperidone and PLGA are included in a first container, DMSO is included in a second container, the concentration of PLGA is 20 to 50% by weight relative to the weight of the biocompatible copolymer and solvent, the PLGA is sized and the particles are It has a particle size volume distribution, as measured by laser diffraction analysis, characterized by size as defined herein, with a D10 of at least 10 microns, a D50 of 60 to 130 microns, and a D90 of 225 microns or less.
또한 본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료하는 방법은 LAI 데포 조성물을 제조하는 방법을 포함할 수 있으며, LAI 데포 조성물을 투여하는 방법 또한 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태 또는 장애의 치료를 위한 의약품 제조를 위한 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물의 용도를 제공한다.The invention also provides a method of treating a disease, condition or disorder that is therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone, comprising administering to a subject in need thereof an LAI depot composition as defined herein. Includes. Methods of treatment may include methods of preparing the LAI depot composition and may also include methods of administering the LAI depot composition. The invention also provides LAI depot compositions as defined herein for use in the treatment of diseases, conditions or disorders that are therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone. The invention also provides for the use of a LAI depot composition as defined herein for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease, condition or disorder that is therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone.
본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 LAI 지속성 방출 조성물을 제조하는 단계 및 LAI 데포 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 본원에서 설명되는 바와 같이 약제학적 키트를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의되는 바와 같은 LAI 데포 조성물을 제공하며, 이는 LAI 데포 조성물을 제조하는 단계 및 LAI 데포 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 단계를 포함한다.The present invention provides a method of treating a disease, condition or disorder therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone, comprising preparing an LAI sustained release composition and administering the LAI depot composition to a subject in need thereof. and methods of treating the disease, disorder or condition. The method may further include providing a pharmaceutical kit as described herein. The present invention provides a LAI depot composition as defined herein for use in the treatment of a disease, condition or disorder that is therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone, comprising the steps of preparing the LAI depot composition and the LAI depot composition. and administering the composition to a subject in need thereof to treat the disease, disorder or condition.
일부 실시양태에서, 투여하는 방법은 a) DMSO가 있는 용기 및 약물 및 PLGA가 있는 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공하는 단계로서, PLGA는 본원에서 설명되는 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 단계; b) 용기의 성분을 혼합하여 본원에서 설명되는 바와 같이 LAI 데포 조성물을 제조하여 LAI 데포 조성물을 형성하는 단계; 및 c) LAI 데포 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.In some embodiments, the method of administering includes the steps of a) providing a pharmaceutical kit comprising a container with DMSO and a container with a drug and PLGA, wherein the PLGA has a particle size distribution as described herein; b) mixing the ingredients of the container to form the LAI depot composition as described herein; and c) administering the LAI depot composition to the subject.
일부 실시양태에서, 치료하는 방법(또는 조성물의 치료적 사용)은 a) DMSO가 있는 용기 및 약물 및 PLGA가 있는 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공하는 단계로서, PLGA는 본원에서 설명되는 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 단계; b) 용기의 성분을 혼합하여 본원에서 설명되는 바와 같이 LAI 데포 조성물을 제조하여 LAI 데포 조성물을 형성하는 단계; 및 c) LAI 지속성 방출 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.In some embodiments, a method of treating (or therapeutic use of a composition) comprises the steps of a) providing a pharmaceutical kit comprising a container with DMSO and a container with a drug and PLGA, wherein the PLGA is as described herein. having a particle size distribution; b) mixing the ingredients of the container to form the LAI depot composition as described herein; and c) administering the LAI sustained release composition to a subject in need thereof.
본원에서 설명되는 방법, 치료적 사용 및 키트에서, DMSO, PLGA 및 약물은 약제학적 키트에 있는 2개, 3개 또는 그 이상의 용기로 분할될 수 있다.In the methods, therapeutic uses and kits described herein, DMSO, PLGA and drug can be divided into two, three or more containers in a pharmaceutical kit.
예시적인 질환, 병태 또는 장애는 예를 들어 정신병, 망상 정신병, 정신병적 우울증, 강박 장애, 조현병, 양극성 장애, 조현정동 장애, 비조현병성 정신병, 아스퍼거 증후군, 투렛 증후군, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 공격성, 우울증, 치매, 정신 지체 및 자폐증의 지적 장애 및 행동 장애, 자폐성 스펙트럼 장애, 불안, 섭식 장애, 신경 불안, 불면증, 특발성 근육긴장이상증, 약물 남용 및 임의의 이들의 조합을 포함한다. 위의 질환, 병태 및 장애의 급성 악화 에피소드의 치료는 본 발명의 범위 내에 있다. 조현병, 조현정동 장애, 양극성 장애 및 양극성 조증이 바람직하다. 조현병, 특히, 경구 리스페리돈에 대한 내약성 및 효과가 확립된 성인의 조현병이 바람직한다.Exemplary diseases, conditions or disorders include, for example, psychosis, paranoid psychosis, psychotic depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, bipolar disorder, schizoaffective disorder, non-schizophrenic psychosis, Asperger syndrome, Tourette syndrome, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress. disorders, attention deficit hyperactivity disorder, personality disorders, aggression, depression, dementia, mental retardation and intellectual and behavioral disorders of autism, autism spectrum disorder, anxiety, eating disorders, nervousness, insomnia, idiopathic dystonia, substance abuse and Including any combination thereof. Treatment of acute exacerbation episodes of the above diseases, conditions and disorders is within the scope of the present invention. Schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder and bipolar mania are preferred. Schizophrenia, especially schizophrenia in adults with established tolerance and effectiveness to oral risperidone, is preferred.
본 발명은 본원에서 제시되는 양태, 실시양태 및 하위-실시양태의 모든 조합을 포함한다.The present invention includes all combinations of aspects, embodiments and sub-embodiments presented herein.
하기 도면은 본 발명의 목적을 해석하는데 도움을 주고자 제공되지만, 어떠한 제한을 암시하는 것은 아니다.
도 1.시험관내(in vitro) 용해 시험에서 USP<786>에 따른 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 10% 초과가 300미크론 이상의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포를 갖는 PLGA를 포함하는 비교 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 시간(일) 경과에 따른 누적 백분율．
도 2.시험관내(in vitro) 용해 시험에서 본 발명의 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 시간 경과에 따른 누적 백분율.
도 3.시험관내(in vitro) 용해 시험에서 USP<786>에 따른 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 적어도 70%가 150미크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포를 갖는 PLGA를 포함하는 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 시간 경과(일)에 따른 누적 백분율.
도 4. 레이저 회절 분석으로 측정한 본 발명의 조성물의 PLGA의 입자 크기 분포. 가로축:미크론 단위의 입자 크기. 세로축: 부피(%), 상응하는 입자 크기를 갖는 입자의 부피 백분율을 나타내며, 수중 습식 분산 방법과 3,000 rpm으로 교반하여 분산한 레이저 회절로 측정함.
도 5a 내지 도 5c는 주사용 조성물로부터 형성된 이식물로부터 시간(일) 경과에 따라 뉴질랜드 흰색 토끼에서생체내(in vivo) 방출되는 리스페리돈의 누적 백분율의 그래프를 나타낸다. a) 도 5A-생체내(in vivo) 용해 시험에서 USP<786>에 따른 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 10% 이하가 300미크론 이상의 입자 크기인 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포를 갖는 PLGA를 포함하는 비교 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 누적 백분율; PLGA(50:50 L:G 비율); DMSO; 리스페리돈을 포함하는 조성물; 1.30(Pa.s)의 중합체 용액 겉보기 점도; 15 mg의 리스페리돈과 동등한 양의 주사용 조성물 주입; b) 도 5b-생체내(in vivo) 용해 시험에서 USP<786>에 따른 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 70% 이하가 150미크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포를 갖는 PLGA를 포함하는 비교 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 누적 백분율; PLGA(50:50 L:G 비율); DMSO; 리스페리돈을 포함하는 조성물; 1.30(Pa.s)의 중합체 용액 겉보기 점도; 15 mg의 리스페리돈과 등가량인 주사용 조성물의 주입; 및 c) 도 5c-생체내(in vivo) 용해 시험에서 USP<786>에 따른 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 적어도 70%가 300미크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포를 갖는 PLGA를 포함하는 비교 조성물로부터 방출된 리스페리돈의 누적 백분율; PLGA(50:50 L:G 비율); DMSO; 리스페리돈을 포함하는 조성물; 1.30(Pa.s)의 중합체 용액 겉보기 점도; 15 mg의 리스페리돈과 등가량인 주사용 조성물의 주입.The following drawings are provided to assist in interpreting the purpose of the present invention, but are not intended to be limiting.
Figure 1. From a comparative composition comprising PLGA having a particle size mass distribution in which more than 10% of the particles have a particle size of 300 microns or greater as determined by analytical sieving according to USP<786> inan in vitro dissolution test. Cumulative percentage of risperidone released over time (days).
Figure 2. Cumulative percentage of risperidone released from compositions of the invention over time inan in vitro dissolution test.
Figure 3. From a composition comprising PLGA having a particle size mass distribution in which at least 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns as determined by analytical sieving according to USP<786> inan in vitro dissolution test. Cumulative percentage of risperidone released over time (days).
Figure 4. Particle size distribution of PLGA of the composition of the present invention as measured by laser diffraction analysis. Horizontal axis: Particle size in microns. Vertical axis: Volume (%), representing the volume percentage of particles with the corresponding particle size, measured by wet dispersion in water and laser diffraction dispersed with stirring at 3,000 rpm.
Figures 5A-5C show graphs of the cumulative percentage of risperidone releasedin vivo in New Zealand white rabbits over time (days) from implants formed from injectable compositions. a) Figure 5A - PLGA having a particle size mass distribution in which less than 10% of the particles have a particle size greater than 300 microns as determined by analytical sieving according to USP<786> in anin vivo dissolution test. the cumulative percentage of risperidone released from the comparative composition comprising; PLGA (50:50 L:G ratio); DMSO; A composition comprising risperidone; Apparent viscosity of polymer solution of 1.30 (Pa.s); Inject an amount of the injectable composition equivalent to 15 mg of risperidone; b) Figure 5b - Comprising PLGA with a particle size mass distribution where less than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns as measured by analytical sieving according to USP<786> in anin vivo dissolution test. Cumulative percentage of risperidone released from comparative compositions; PLGA (50:50 L:G ratio); DMSO; A composition comprising risperidone; Apparent viscosity of polymer solution of 1.30 (Pa.s); injection of an injectable composition equivalent to 15 mg of risperidone; and c) Figure 5c - comprising PLGA having a particle size mass distribution in which at least 70% of the particles have a particle size of less than 300 microns as measured by analytical sieving according to USP<786> in anin vivo dissolution test. the cumulative percentage of risperidone released from the comparative composition; PLGA (50:50 L:G ratio); DMSO; A composition comprising risperidone; Apparent viscosity of polymer solution of 1.30 (Pa.s); injection of an injectable composition equivalent to 15 mg of risperidone.
본 발명은 각각의 LAI 데포 조성물을 제조하기 위해 사용되는 제약 키트의 제약 성능을 개선하고, 각각의 LAI 서방형 조성물의 제조를 개선하며, LAI 데포 조성물의 투여 후 정위치에서 형성되는 각각의 이식물의 성능을 개선하기 위해 특정 등급의 PLGA를 사용한다. PLGA의 입자 크기는 약물과 PLGA의 혼합물이 DMSO와 혼합되는 경우 용해 거동을 개선하는 것으로 나타났다.The present invention improves the pharmaceutical performance of the pharmaceutical kit used to prepare each LAI depot composition, improves the preparation of each LAI sustained-release composition, and improves the quality of each implant formed in situ after administration of the LAI depot composition. To improve performance, a specific grade of PLGA is used. The particle size of PLGA was shown to improve the dissolution behavior when the mixture of drug and PLGA was mixed with DMSO.
본원에서 사용되는 용어 "안정"은 약물 관련 불순물의 총 함량이 40°C 및 75% 상대 습도(RH)에서 6개월 보관 동안 조성물 또는 키트의 목표 수준 이상으로 증가하지 않는 약제 조성물 또는 키트를 지칭한다. 또한, 용어 "안정"은 PLGA 공중합체의 고유 점도가 상기 보관 조건 동안 목표 수준 이하로 감소하지 않는 제약 조성물 또는 키트를 지칭한다. 리스페리돈의 분해로 인한 불순물의 목표 총 함량은 이러한 조성물을 40°C와 75%의 상대 습도(RH)에서 6개월 동안 보관하는 경우 260 nm에서 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정된 5%의 면적, 바람직하게는 3%의 면적, 더 바람직하게는 2%의 면적 그리고 가장 바람직하게는 1%의 면적을 초과하지 않는다. PLGA의 목표 최소 고유 점도는 상기 보관 조건하에서 6개월 동안 보관 후 0.20 dL/g이다.As used herein, the term "stable" refers to a pharmaceutical composition or kit in which the total content of drug-related impurities does not increase above the target level of the composition or kit during 6 months of storage at 40°C and 75% relative humidity (RH). . Additionally, the term “stable” refers to a pharmaceutical composition or kit in which the intrinsic viscosity of the PLGA copolymer does not decrease below a target level during storage conditions. The target total content of impurities resulting from the decomposition of risperidone is an area of 5%, determined by liquid chromatography (HPLC) at 260 nm, when these compositions are stored for 6 months at 40°C and 75% relative humidity (RH); Preferably it does not exceed 3% of the area, more preferably 2% of the area and most preferably not more than 1% of the area. The target minimum intrinsic viscosity of PLGA is 0.20 dL/g after storage for 6 months under the above storage conditions.
본원에서 사용되는 용어 "부하 용량" 또는 "부하 용량들"은 a) 복수일 동안 매일 대상체에게 특정량의 약물을 경구 투여하는 것으로서, 여기서 상기 부하 용량은 치료 범위 내에 있는 활성 모이어티의 정상 상태 혈장 농도를 대상체에서 확립하기에 충분한 것; 및/또는 b) 상기 약물을 포함하는 LAI 데포 조성물의 유지 용량의 투여 전 약물을 포함하는 LAI 데포 조성물의 하나 이상의 고용량 투여하는 것으로서, 여기서 상기 하나 이상 더 높은 용량은 상기 유지 용량의 투여 전 치료 범위 내에 있는 활성 성분의 정상 상태 혈장 농도를 대상체에서 확립하기에 충분한 것을 지칭한다.As used herein, the term "loading dose" or "loading doses" refers to a) oral administration of a specified amount of drug to a subject daily for multiple days, wherein the loading dose is a steady-state plasma concentration of the active moiety within the therapeutic range. sufficient to establish a concentration in the subject; and/or b) administering at least one higher dose of the LAI depot composition comprising the drug prior to administration of a maintenance dose of the LAI depot composition comprising the drug, wherein the at least one higher dose is within the therapeutic range prior to administration of the maintenance dose. It refers to sufficient to establish steady-state plasma concentration of the active ingredient in the subject.
본원에서 사용되는 용어 "유지 용량"은 약물의 특정 양을 포함하는 LAI 데포 조성물의 양을 지칭하며, 여기서 상기 양이 상기 LAI 데포 조성물의 1회차(초기) 투여로부터 상기 LAI 데포 조성물의 후속 투여(매 28 일 또는 매월 약 1회)를 통해 대상체에게 투여된다. 상기 유지 용량은 리스페리돈을 포함하는 LAI 데포 조성물의 부하 용량 투여를 요구하지 않고 리스페리돈을 포함하는 경구 보충을 요구하지 않는 치료 범위 내에 있는 활성 모이어티의 정상 상태 혈장 농도를 대상체에서 확립하기에 충분하다.As used herein, the term "maintenance dose" refers to the amount of LAI depot composition comprising a specified amount of drug, wherein the amount is divided from the first (initial) administration of the LAI depot composition to subsequent administrations of the LAI depot composition ( administered to the subject (approximately once every 28 days or approximately once a month). The maintenance dose is sufficient to establish a steady-state plasma concentration of the active moiety in the subject that is within the therapeutic range without requiring administration of a loading dose of a LAI depot composition comprising risperidone and without requiring oral supplementation with risperidone.
본원에서 사용되는 용어 "경구 보충"은 대상체가 상기 약물을 포함하는 본 발명의 LAI 데포 조성물을 투여받은 후 매일 대상체에게 특정 용량의 약물을 경구 투여하는 것을 지칭한다.As used herein, the term “oral supplementation” refers to the oral administration of a specified dose of a drug to a subject each day after the subject has been administered a LAI depot composition of the invention comprising the drug.
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 주사용 조성물에 포함되는 약물 또는 활성 성분은 유리 염기, 염, 비정질, 결정질, 무수물, 수화물, 이들의 광학적 순수, 광학적 농축 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 다양한 형태의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 약물의 전구약물, 대사물(팔리페리돈) 또는 유도체가 포함될 수 있다.As used herein and unless otherwise specified, a drug or active ingredient included in an injectable composition may exist in its free base, salt, amorphous, crystalline, anhydrate, hydrate, optically pure, optically concentrated, or racemic form. You can. Additionally, combinations of these various forms are within the scope of the present invention. Additionally, prodrugs, metabolites (paliperidone), or derivatives of the drug may be included.
일부 실시양태에서, 리스페리돈의 염 형태는 미국 공개 번호 제20040266791호에 따라 제조될 수 있으며, 관련 개시내용은 참조에 의해 본원에 원용되나, 다른 알려진 염이 사용될 수 있다.In some embodiments, salt forms of risperidone may be prepared according to U.S. Publication No. 20040266791, the disclosure of which is incorporated herein by reference, but other known salts may be used.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 비활성(또는 완전 활성 미만) 형태로 투여되며 후속적으로 정상적인 대사 과정을 통해 활성 약물학적 작용제로 전환되는 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 전구약물은 의도된 약물, 예를 들어, 리스페리돈, 팔리페리돈 또는 다른 약물에 대하여 일종의 '전구체'의 역할을 한다.As used herein, the term “prodrug” is considered to mean a compound that is administered in an inactive (or less than fully active) form and is subsequently converted to an active pharmacological agent through normal metabolic processes. A prodrug acts as a kind of 'precursor' for the intended drug, eg risperidone, paliperidone or another drug.
본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 모 화합물의 화학적 변형에 의해 수득되는 화합물을 의미하는 것으로 간주되며, "유도체"는 모(기본) 화합물의 화학적 구조의 거의 전부 또는 전부를 포함한다. 유도체는 하나의 원자가 다른 원자 또는 원자단으로 대체되는 경우 유사한 화합물 또는 다른 화합물로부터 발생하는 것으로 상상할 수 있는 화합물로부터 형성되는 화합물이다. 유도체는 다른 물질로부터 유래하거나 수득되고 모 물질의 필수 구성요소를 함유하는 화합물이다. 유도체는 하나 이상의 단계에서 유사한 구조의 다른 화합물로부터 생성될 수 있는 화학적 화합물이다.As used herein, the term "derivative" is considered to mean a compound obtained by chemical modification of the parent compound, and "derivative" includes substantially all or all of the chemical structure of the parent (base) compound. A derivative is a compound that is formed from a similar compound or a compound that can be imagined to arise from another compound when one atom is replaced by another atom or group of atoms. A derivative is a compound that is derived or obtained from another substance and contains essential components of the parent substance. A derivative is a chemical compound that can be produced from another compound of similar structure in one or more steps.
본원에서 사용되는 용어 "투약 기간"은 특정 용량을 투여 후 개시일부터 투여 후 또는 후속 용량의 투여 후 적어도 약 28일까지 측정된 일 또는 주의 기간을 지칭한다. 투약 기간 동안, 이식물은 약 4주 이상 동안 치료 혈장 수준의 약물을 제공한다. 투약 기간은 기결정된 일수의 만료 후 또는 약물의 혈장 수준이 치료 수준 이하로 감소된 후 종료될 수 있다.As used herein, the term “dosage period” refers to a period of days or weeks measured from the start of administration of a particular dose until at least about 28 days after administration or of a subsequent dose. During the dosing period, the implant provides therapeutic plasma levels of drug for approximately 4 weeks or more. The dosing period may end after the expiration of a predetermined number of days or after plasma levels of the drug have decreased to subtherapeutic levels.
본원에서 사용되는 "치료 기간"은 본 발명의 LAI 지속성 방출 조성물이 대상체에게 투여되는 주, 월 또는 년을 지칭한다. 치료 기간은 일반적으로 복수의 투약 기간을 포함한다. 투약 기간은 치료 기간 동안 순차적으로 또는 중첩되는 방식으로 발생할 수 있다. 예를 들어, 주사용 조성물의 제1 용량이 투여되고, 주사용 조성물의 제2 용량은 제1 용량의 투여 후 한 번에 투여될 수 있어, 각각의 용량은 그 자체의 상응하는 투약 기간을 가지며 투약 기간은 중첩될 것이다. 투약 기간은 전형적으로 순차적이거나 1일 또는 7일 이내로 중첩된다.As used herein, “treatment period” refers to the weeks, months, or years during which the LAI sustained release composition of the invention is administered to a subject. The treatment period generally includes multiple dosing periods. Dosage periods may occur sequentially or in an overlapping manner during the treatment period. For example, a first dose of the injectable composition may be administered, and a second dose of the injectable composition may be administered one time after administration of the first dose, with each dose having its own corresponding dosing period. Dosage periods will overlap. Dosage periods are typically sequential or overlap within 1 or 7 days.
근육내 용량은 주사용 조성물을 위한 적합한 부위로 제약 산업에 의해 전형적으로 인식되는 임의의 근육 또는 근육군(muscle group)에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 둔근 및/또는 삼각근에 투여된다. 또한, 조성물은 사두근군에 투여될 수 있다. 용량은 단일 근육 부위에 투여될 수 있거나 2개 이상의 부분으로 분할하여 대상체의 2개 이상의 근육 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량의 제1 부분은 둔근 근육의 제1 부분에 투여될 수 있고, 용량의 제2 부분은 대상체의 둔근 근육의 제2 부분에 투여될 수 있다. 주사용 조성물은 동일한 날에 하나 이상의 주사 부위로 대상체에게 투여될 수 있으며 이는 여전히 동일한 투약 기간의 일부로 간주된다. 예를 들어, 용량의 일부는 제1 주사 부위에 투여될 수 있으며 동일한 용량의 다른 부분은 다른 주사 부위에 투여될 수 있다. 단일체 이식물이 각각의 주사 부위에 형성된다. 동일한 날 이내에 투여하는 이러한 방식은 단일 투약 기간으로 단일 용량을 투여하는 것으로 간주된다. 또는 대상체에게 바늘 진입 지점은 하나이나 피부 아래에 있는 주사 부위가 둘 이상이 되도록 투여를 변형할 수 있으며, 이는 피부 및 근육에 먼저 침투하여 용량의 일부를 투여한 후, 바늘 끝이 피부 아래에 있도록 유지하면서 부분적으로 바늘을 뒤로 빼고 다른 근육 부분으로 방향을 변경하여 다른 용량 부분을 근육의 다른 부분에 주입하여 달성할 수 있다. 이러한 투여 방식은 단일 투약 기간 내의 단일 용량의 투여인 것으로 여전히 간주된다.Intramuscular doses may be administered to any muscle or muscle group typically recognized by the pharmaceutical industry as a suitable site for injectable compositions. In some embodiments, the composition is administered to the gluteal and/or deltoid muscles. Additionally, the composition may be administered to the quadriceps muscle group. The dose may be administered to a single muscle site or may be divided into two or more portions and administered to two or more muscle sites in the subject. For example, a first portion of the dose may be administered to a first portion of the gluteal muscle and a second portion of the dose may be administered to a second portion of the subject's gluteal muscle. An injectable composition can be administered to a subject at more than one injection site on the same day and is still considered part of the same dosing period. For example, a portion of the dose may be administered at a first injection site and another portion of the same dose may be administered at a different injection site. A monolithic implant is formed at each injection site. This method of administration within the same day is considered administering a single dose in a single dosing period. Alternatively, the administration can be modified so that the subject has one needle entry point but more than one injection site under the skin, first penetrating the skin and muscle to administer a portion of the dose, and then keeping the needle tip below the skin. This can be achieved by partially retracting the needle while holding it and redirecting it to a different part of the muscle, thereby injecting different portions of the dose into different parts of the muscle. This mode of administration is still considered the administration of a single dose within a single dosing period.
주사용 조성물의 치료적 유효량은 특정 용량의 약물을 포함하는 주사용 조성물의 양을 지칭한다. 따라서, 25 내지 150 mg의 주사용 조성물의 치료학적 유효량은 25 내지 150 mg의 리스페리돈의 용량을 포함하며; 따라서, 투여된 LAI 데포 조성물의 실제 양은 25 내지 150 mg 초과일 것이며, 주사용 조성물의 실제 양은 LAI 데포 조성물의 약물 함량에 따라 결정된다. 예를 들어, 약 13 wt%의 리스페리돈을 포함하는 치료적 유효량의 LAI 데포 조성물에 있는 75 mg 용량의 리스페리돈은 DMSO, 리스페리돈 및 PLGA를 포함하는 상기 조성물의 약 575 mg의 치료적 유효량과 동등할 것이다. 유사하게, 약 13 wt%의 리스페리돈을 포함하는 치료적 유효량의 LAI 데포 조성물에 있는 100 mg 용량의 리스페리돈은 DMSO, 리스페리돈 및 PLGA를 포함하는 상기 조성물의 약 767 mg의 치료적 유효량과 동등할 것이다.A therapeutically effective amount of an injectable composition refers to the amount of an injectable composition that contains a particular dose of drug. Accordingly, a therapeutically effective amount of 25 to 150 mg of the injectable composition comprises a dose of 25 to 150 mg of risperidone; Accordingly, the actual amount of LAI depot composition administered will be greater than 25 to 150 mg, and the actual amount of injectable composition will depend on the drug content of the LAI depot composition. For example, a dose of 75 mg of risperidone in a therapeutically effective amount of an LAI depot composition comprising about 13 wt% risperidone would be equivalent to a therapeutically effective amount of about 575 mg of the composition comprising DMSO, risperidone, and PLGA. . Similarly, a 100 mg dose of risperidone in a therapeutically effective amount of an LAI depot composition comprising about 13 wt% risperidone would be equivalent to a therapeutically effective amount of about 767 mg of the composition comprising DMSO, risperidone, and PLGA.
필수적이지는 않으나, 본 주사용 조성물은 알칼리성 작용제를 더 포함할 수 있다. 0.02 mg/ml 미만과 같이 저수용성인 알칼리성 작용제가 포함될 수 있다. 알칼리성 작용제는 >2/5(약물/알칼리성 작용제)의 몰비로 존재할 수 있으며, 이는 알칼리성 작용제가 약물보다 몰 과량으로 존재함을 의미한다. 바람직한 알칼리성 작용제는 수산화 마그네슘 또는 수산화알루미늄 같은 알칼리성 또는 알칼리토류성 수산화물이다. 알칼리성 작용제의 제한된 수용성으로 인해, 예를 들어, 수산화 마그네슘의 d 0,5 입자 크기 분포는 바람직하게는 10미크론 미만이다.Although not required, the injectable composition may further include an alkaline agent. Alkaline agents with low water solubility, such as less than 0.02 mg/ml, may be included. The alkaline agent may be present in a molar ratio of >2/5 (drug/alkaline agent), meaning that the alkaline agent is present in molar excess over the drug. Preferred alkaline agents are alkaline or alkaline earth hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide. Due to the limited water solubility of alkaline agents, for example, the d 0,5 particle size distribution of magnesium hydroxide is preferably less than 10 microns.
본 발명의 조성물은 생분해성 고체 이식물을 이를 필요로 하는 대상체에서정위치(in situ)에서 형성하기에 적합한 약제학적 키트의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 리스페리돈을 포함하는 제1 용기, 생체적합성 PLGA 공중합체를 포함하는 제2 용기 및 DMSO를 포함하는 제3 용기를 포함한다. 제3 용기의 내용물을 제2 용기의 내용물과 혼합하여, 중합체 용액이 형성되며, 이 용액은 제1 용기의 내용물과 혼합되어 본원에서 설명되는 바와 같이 주사용 조성물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 공중합체 및 약물(및/또는 이들의 대사물 및/또는 전구약물)은 제1 용기에 포함되며 DMSO는 제2 용기에 포함된다. 일부 실시양태에서, 용기는 주사기이며, 내용물의 혼합은 주사기의 플런저를 앞뒤로 움직여 직접적 또는 간접적 연결에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 실시양태는 a) 약물 및/또는 공중합체가 용매와 혼합되기 전 용기에 고체 형태로 존재하거나 b) 약물 및/또는 공중합체가 용매와 혼합되기 전 용기에 미립자 형태 또는 동결건조물 형태로 존재하는 실시양태를 포함한다.The composition of the present invention may be in the form of a pharmaceutical kit suitable for forming a biodegradable solid implantin situ in a subject in need thereof. In some embodiments, the kit includes a first container comprising risperidone, a second container comprising a biocompatible PLGA copolymer, and a third container comprising DMSO. The contents of the third container are mixed with the contents of the second container to form a polymer solution, which is mixed with the contents of the first container to form the injectable composition as described herein. In some embodiments, the copolymer and drug (and/or their metabolites and/or prodrugs) are comprised in a first vessel and DMSO is comprised in a second vessel. In some embodiments, the container is a syringe, and mixing of the contents can be accomplished by direct or indirect coupling by moving the plunger of the syringe back and forth. Embodiments of the invention may include a) the drug and/or copolymer in solid form in the container prior to mixing with the solvent, or b) the drug and/or copolymer in particulate or lyophilisate form in the container prior to mixing with the solvent. Includes existing embodiments.
또한, 본 발명은 안정한 LAI 데포 조성물을 제조하는 과정을 제공하며, 과정은 조성물의 성분을 투여 전 약 30초 이하, 약 1분 이하, 약 2분 이하 또는 최대 약 3분, 바람직하게는 투여 전 최대 약 2분, 더 바람직하게는 투여 전 최대 약 1분의 시간 동안 혼합하여 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 용매(DMSO)를 이전의 리스페리돈 및 생체 적합성 중합체(PLGA)의 분말 혼합물과 혼합하여 제조된다. 바람직한 실시양태에서, 성분은 2개의 장치, 바람직하게는 주사기 사이로 내용물을 통과하게 하여 200 푸시(통과) 이하, 150 푸시 이하, 100 푸시 이하, 75 푸시 이하 또는 50 푸시 동안 혼합된다.The present invention also provides a process for preparing a stable LAI depot composition, wherein the components of the composition are administered for less than about 30 seconds, less than about 1 minute, less than about 2 minutes, or up to about 3 minutes, preferably prior to administration. mixing to form the composition for up to about 2 minutes, more preferably up to about 1 minute prior to administration. In a preferred embodiment, the composition is prepared by mixing the solvent (DMSO) with the previously powdered mixture of risperidone and the biocompatible polymer (PLGA). In a preferred embodiment, the ingredients are mixed by passing the contents between two devices, preferably syringes, for no more than 200 pushes, no more than 150 pushes, no more than 100 pushes, no more than 75 pushes, or no more than 50 pushes.
본원에서 사용되는 용어 "중합체 용액"은 DMSO 및 DMSO에 용해된 PLGA의 조합을 포함하는 유체 조성물을 의미하는 것으로 간주된다. 달리 명시되지 않은 경우, 중합체 용액 또는 주사용 조성물의 겉보기 점도 값은 Pa.s 단위로 제공된다.As used herein, the term “polymer solution” is intended to mean a fluid composition comprising a combination of DMSO and PLGA dissolved in DMSO. Unless otherwise specified, apparent viscosity values for polymer solutions or injectable compositions are given in Pa.s.
중합체 용액은 겉보기 점도가 약 0.5 내지 약 Pa.s, 약 0.7 내지 약 3.0 Pa.s, 약 0.7 내지 약 2.0 Pa.s, 약 1.5 내지 약 2.5 Pa.s, 약 1.5 내지 약 2.3 Pa.s, 약 1.5 내지 약 2.1 Pa.s, 1.5 내지 2.1 ±10% Pa.s, 1.6 내지 1.9 ±10% Pa.s 또는 1.7 내지 1.8 ±10% Pa.s이며, 이는 원추형 플레이트 기하학적 구조를 사용하고 0.1 내지 300 Pa.S의 공유 응력 경사를 적용하여 회전 유변측정법에 의해 측정된다(USP<912> 점도 - 회전 방법 또는 Eur.Ph: 2.2.10. 점도 - 회전 점도계 방법). 투여 전, LAI 데포 조성물은 겉보기 점도가 약 1.0 내지 7.0 Pa.s, 약 1.5 내지 7.0 Pa.s 또는 약 1.8 내지 6.5 Pa.s이다. 일부 실시양태에서, 값은 명시되는 한계로부터 약 ±10% 변화할 수 있다. 겉보기 점도는 주로 중합체의 분자량(고유 점도) 및 주사용 조성물의 중합체 농도에 따라 제어될 수 있다.The polymer solution may have an apparent viscosity of about 0.5 to about Pa.s, about 0.7 to about 3.0 Pa.s, about 0.7 to about 2.0 Pa.s, about 1.5 to about 2.5 Pa.s, about 1.5 to about 2.3 Pa.s, about 1.5 to about 2.1 Pa.s, 1.5 to 2.1 ±10% Pa.s, 1.6 to 1.9 ±10% Pa.s or 1.7 to 1.8 ±10% Pa.s, which uses a conical plate geometry and 0.1 to 10% Pa.s. It is measured by rotational rheometry by applying a shared stress gradient of 300 Pa.S (USP<912> Viscosity - Rotational Method or Eur.Ph: 2.2.10. Viscosity - Rotational Viscometer Method). Before administration, the LAI depot composition has an apparent viscosity of about 1.0 to 7.0 Pa.s, about 1.5 to 7.0 Pa.s, or about 1.8 to 6.5 Pa.s. In some embodiments, values may vary by about ±10% from the stated limits. Apparent viscosity can be controlled primarily by the molecular weight (intrinsic viscosity) of the polymer and the polymer concentration of the injectable composition.
일부 실시양태에서, (중합체 + 용매)의 질량 대 약물의 질량으로 표현되는 중합체 용액 대 약물의 질량비는 약 15:1 내지 약 5:1, 약 12:1 내지 약 5:1, 약 7:1 내지 약 6.5:1, 약 6.5:1 내지 약 6.8:1, 약 6.67:1, 약 6.66:1 또는 약 6.68:1이다.In some embodiments, the mass ratio of polymer solution to drug, expressed as mass of (polymer + solvent) to mass of drug, is about 15:1 to about 5:1, about 12:1 to about 5:1, about 7:1. to about 6.5:1, about 6.5:1 to about 6.8:1, about 6.67:1, about 6.66:1 or about 6.68:1.
일부 실시양태에서, 중합체 + 용매의 중량에 대하여 중합체의 중량 백분율로 표현되는 중합체 대 중합체 용액의 질량비는 약 25 내지 50%, 약 25 내지 35%, 약 30 내지 40%, 약 28 내지 32%, 또는 약 30%이다.In some embodiments, the mass ratio of polymer to polymer solution, expressed as a weight percentage of polymer relative to the weight of polymer plus solvent, is about 25 to 50%, about 25 to 35%, about 30 to 40%, about 28 to 32%, Or about 30%.
일부 실시양태에서, 중합체 + 용매의 중량에 대하여 용매의 중량 백분율로 표현되는 용매(DMSO) 대 중합체 용액의 질량비는 약 50 내지 75%, 약 65 내지 75%, 약 60 내지 70%, 약 68 내지 72%, 또는 약 70%이다.In some embodiments, the mass ratio of solvent (DMSO) to polymer solution, expressed as a percent by weight of solvent relative to the weight of polymer plus solvent, is about 50 to 75%, about 65 to 75%, about 60 to 70%, about 68 to about 68. 72%, or about 70%.
LAI 서방형 조성물은 근육내 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적 부형제를 더 포함할 수 있다.The LAI sustained-release composition may further include one or more pharmaceutical excipients suitable for intramuscular administration.
근육내 투여 후, LAI 서방형 조성물은 근육 조직에서 정위치 고체 이식물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이식물은 투여 후 약 2시간 이내에 리스페리돈의 방출을 시작하여 신속한(예를 들어, 1일 미만, 18시간 미만, 12시간 미만, 6시간 미만, 3시간 미만) 작용 발생이 시작되며 적어도 약 4주 동안 지속된다. 이는 투여 1일차부터 적어도 약 4주의 기간 동안 치료적으로 효과적인 혈장 수준의 활성 모이어티(리스페리돈 + 9-OH-리스페리돈(팔리페리돈))를 제공한다.After intramuscular administration, the LAI sustained-release composition forms a solid implant in situ in the muscle tissue. In some embodiments, the implant begins releasing risperidone within about 2 hours after administration, resulting in a rapid onset of action (e.g., less than 1 day, less than 18 hours, less than 12 hours, less than 6 hours, less than 3 hours). and lasts for at least 4 weeks. It provides therapeutically effective plasma levels of the active moiety (risperidone + 9-OH-risperidone (paliperidone)) for a period of at least about 4 weeks from day 1 of administration.
본 설명에서 사용되는 표현 "약 50:50"은 각각의 락트산 및 글리콜산 단량체의 락티드 및 글리콜라이드 이량체를 기준으로 생체 적합성 PLGA 공중합체의 락트산 대 글리콜산의 단량체 비율을 지칭한다. L:G 단량체 몰비는 ± 10%의 표준 기술적 오차를 가질 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 PLGA 공중합체의 등급은 50:50 단량체 비율을 갖는 것으로 열거될 수 있음에도 불구하고 단량체의 실제 비율이 다소 변화하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 단량체 비율이 50:50으로 명시된 공중합체는 실제로 단량체 비율이 45:55 내지 55:45 또는 48:52 내지 52:48일 수 있다. 따라서, "50:50" 또는 "약 50:50"의 단량체 비율이 본원에서 명시될 때마다, 45:55 내지 55:45의 모든 비율은 이와 상호 교환가능한 것으로 간주된다.As used in this description, the expression “about 50:50” refers to the monomer ratio of lactic acid to glycolic acid in the biocompatible PLGA copolymer based on the lactide and glycolide dimers of the respective lactic acid and glycolic acid monomers. The L:G monomer molar ratio may have a standard technical error of ±10%. Although commercially available grades of PLGA copolymers can be listed as having a 50:50 monomer ratio, it is known that the actual ratio of monomers varies somewhat. For example, a copolymer specified as having a monomer ratio of 50:50 may actually have a monomer ratio of 45:55 to 55:45 or 48:52 to 52:48. Accordingly, whenever a monomer ratio of “50:50” or “about 50:50” is specified herein, all ratios of 45:55 to 55:45 are considered interchangeable therewith.
고유 점도는 Ubbelohde 크기 0c 또는 0b 유리 모세관 점도계로 0.1% wt/v 또는 0.5% wt/v 농도로 25°C 또는 30°C에서 클로로포름에서 또는 크기 25 Cannon-Fenske 유리 모세관 점도계로 30°C에서 그리고 0.5% wt/v 농도로 클로로포름으로 측정될 수 있다(USP<911> 점도 - 모세관 방법 또는 Eur.Ph 2.2.9. 모세관 점도계 방법). 본원에서 설명되는 PLGA 공중합체의 적합한 등급(분자량, 고유 점도 및/또는 락트산 단량체 대 글리콜산 단량체의 몰비)는 (에스테르기, 예를 들어, 라우릴 에스테르, 메틸 에스테르로) 말단 캡핑되며, EVONIK®(에센, 독일), Boehringer Ingelheim(잉겔하임암라인, 독일), ALKERMES(더블린, 아일랜드) 또는 SIGMA ALDRICH(세인트루이스, 미주리주)로부터 이용 가능하며, RESOMER®, LAKESHORE BIOMATERIALS™ 또는 MEDISORB®라는 상품명으로 판매되고 있다. 일부 등급의 말단 캡핑되는 PLGA의 조성물이 독점적이기 때문에 에스테르 말단 캡의 식별은 공개적으로 이용 가능하지 않다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 설명되는 PLGA 공중합체의 등급의 성능 특성은 알려져 있으며, 물질의 특징화하기 위해 사용된다.Intrinsic viscosity is measured in chloroform at 25°C or 30°C at a concentration of 0.1% wt/v or 0.5% wt/v with an Ubbelohde size 0c or 0b glass capillary viscometer or at 30°C with a size 25 Cannon-Fenske glass capillary viscometer and It can be measured in chloroform at a concentration of 0.5% wt/v (USP<911> Viscosity - Capillary Method or Eur.Ph 2.2.9. Capillary Viscometer Method). Suitable grades (molecular weight, intrinsic viscosity, and/or molar ratio of lactic acid monomer to glycolic acid monomer) of the PLGA copolymers described herein are endcapped (with ester groups, e.g., lauryl ester, methyl ester) and are EVONIK® (Essen, Germany), Boehringer Ingelheim (Ingelheim am Rhein, Germany), ALKERMES (Dublin, Ireland) or SIGMA ALDRICH (St. Louis, MO), sold under the trade names RESOMER®, LAKESHORE BIOMATERIALS™ or MEDISORB®. It is becoming. Identification of ester end caps is not publicly available because the composition of some grades of end-capped PLGA is proprietary. Nonetheless, the performance characteristics of the grades of PLGA copolymers described herein are known and used to characterize the materials.
LAI 데포 조성물에 있는 PLGA 중합체는 고유 점도가 Ubbelohde 크기 0c 또는 0b 유리 모세관 점도계로 0.1% wt/v 또는 0.5% wt/v 농도로 25°C 또는 30°C에서 클로로포름에서 또는 크기 25 Cannon-Fenske 유리 모세관 점도계로 30°C에서 그리고 0.5% wt/v 농도로 클로로포름으로 측정되는 경우 0.20 내지 0.60 dl/g, 약 0.30 내지 0.55 dl/g, 약 0.36 내지 0.52 dl/g, 약 0.36 내지 0.43 dl/g, 약 0.40 내지 0.58 dl/g 또는 약 0.46 내지 0.51 dl/g일 수 있다(USP<911> 점도 - 모세관 방법 또는 Er.pH 2.2.9. 모세관 점도계 방법). PLGA 중합체가 제제에 완전히 용해된 경우, 이러한 중합체 용액의 겉보기 점도는 USP<912>점도 - 회전 방법 또는 Eur.Ph: 2.2.10. 점도 - 회전 점도계 방법에 따라 측정할 수 있다.The PLGA polymer in the LAI depot composition has an intrinsic viscosity measured in chloroform at 25°C or 30°C at a concentration of 0.1% wt/v or 0.5% wt/v with an Ubbelohde size 0c or 0b glass capillary viscometer or with size 25 Cannon-Fenske glass. 0.20 to 0.60 dl/g, about 0.30 to 0.55 dl/g, about 0.36 to 0.52 dl/g, about 0.36 to 0.43 dl/g, as measured by capillary viscometer at 30°C and in chloroform at a concentration of 0.5% wt/v. , may be about 0.40 to 0.58 dl/g or about 0.46 to 0.51 dl/g (USP<911> Viscosity - Capillary Method or Er.pH 2.2.9. Capillary Viscometer Method). When the PLGA polymer is completely dissolved in the formulation, the apparent viscosity of this polymer solution is USP<912>Viscosity - Rotational Method or Eur.Ph: 2.2.10. Viscosity - can be measured according to the rotational viscometer method.
PLGA 중합체는 -40ºC 내지 +35ºC 온도에서 약 10 내지 약 30 kGy의 선량으로 베타선 또는 감마선으로 조사될 수 있다. 방사선 조사는 PLGA 중합체의 분자량을 감소시키고/시키거나 멸균화하는 역할을 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 35℃ 미만의 온도, 바람직하게는 25℃ 미만의 온도, 더 바람직하게는 8℃ 미만의 온도에서 방사선 조사된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 생체 적합성 공중합체는 분자량을 약 27 내지 47 kDa , 약 31 내지 43 kDa, 약 31 내지 40 kDa, 약 30 내지 46 kDa 또는 약 30 내지 36 kDa의 범위로 조절하기 위하여 -40ºC 내지 +35ºC 사이의 온도에서 측정된 10 내지 30 kGy ±10%의 선량 범위로 감마선 또는 베타선 조사된다. 더 바람직한 실시양태에서, 중합체는 8°C의 온도에서 측정된 15 내지 25 kGy ±10%로 방사선 조사된다.PLGA polymers can be irradiated with beta or gamma rays at a temperature of -40ºC to +35ºC and a dose of about 10 to about 30 kGy. Irradiation may serve to reduce the molecular weight and/or sterilize the PLGA polymer. In some embodiments, the polymer is irradiated at a temperature of less than 35°C, preferably less than 25°C, more preferably less than 8°C. In preferred embodiments of the present invention, the biocompatible copolymer is modified to adjust the molecular weight to the range of about 27 to 47 kDa, about 31 to 43 kDa, about 31 to 40 kDa, about 30 to 46 kDa, or about 30 to 36 kDa. Gamma or beta rays are irradiated with a dose range of 10 to 30 kGy ±10% measured at a temperature between -40ºC and +35ºC. In a more preferred embodiment, the polymer is irradiated with 15 to 25 kGy ±10% measured at a temperature of 8°C.
투여 후, 주사용 조성물은 약물에 대한 만족스럽게 제어된 방출 프로파일을 제공하는 이식물을 형성한다. "만족스럽게 제어된" 방출 프로파일은 이식물이 수반되는 독성 부작용과 함께 너무 높은 혈장 수준을 초래하는 지나치게 가파른(빠른) 초기 방출 프로파일을 나타내지 않으며 치료 농도 이하의 혈장 수준을 초래하는 지나치게 평평한(느린) 초기 방출 프로파일을 나타내지 않음을 의미한다. 만족스럽게 제어된 초기 방출 프로파일을 나타내는 이식물은 수성 환경에 배치된 후 24시간 이내에 약물 용량의 20% wt. 이하, 15% wt. 이하, 12% wt. 이하, 10% wt. 이하, 8% wt. 이하, 6% wt. 이하, 5% wt. 이하, 4% wt. 이하, 3% wt. 이하, 2% wt. 이하 또는 1% wt. 이하를 방출할 것이다. 수성 환경에 배치된 후 24시간 이내에 약물 용량의 적어도 0.1% wt, 적어도 0.5% wt., 적어도 1% wt, 적어도 2% wt., 적어도 3% wt 또는 적어도 4% wt를 방출할 것이다. 본 발명은 본원의 실시양태의 모든 조합을 포함한다.After administration, the injectable composition forms an implant that provides a satisfactory controlled release profile for the drug. A “satisfactorily controlled” release profile is one in which the implant does not have an overly steep (fast) initial release profile that would result in too high plasma levels with accompanying toxic side effects, nor would the implant have an overly flat (slow) initial release profile that would result in subtherapeutic plasma levels. This means that it does not exhibit an initial release profile. Implants exhibiting a satisfactorily controlled initial release profile release 20% wt. of the drug dose within 24 hours of placement in an aqueous environment. or less, 15% wt. or less, 12% wt. or less, 10% wt. or less, 8% wt. or less, 6% wt. or less, 5% wt. or less, 4% wt. or less, 3% wt. or less, 2% wt. or less than or equal to 1% wt. It will emit the following: It will release at least 0.1% wt., at least 0.5% wt., at least 1% wt., at least 2% wt., at least 3% wt., or at least 4% wt. of the drug dose within 24 hours of being placed in an aqueous environment. The present invention includes all combinations of the embodiments herein.
투약 기간 동안 혈장 농도 프로파일은 1, 2, 또는 그 이상의 최대치 및 1, 2 또는 그 이상의 최소치를 나타낼 수 있다. 초기 최대치는 투약 기간의 개시일 동안 약물이 용해된 후 이의 방출이 느려져서 야기될 수 있으며 다른 최대치는 투약 기간의 잔여일 동안 방출 속도가 증가하여 야기될 수 있다. 본 발명의 실시양태는 a) 혈장 프로파일이 투약 기간의 초기 1일 내지 6일 또는 1일 내지 3일 동안 최대치를 나타내고/내거나; b) 혈장 프로파일이 4주 투약 기간의 후반 10일 내지 24일 동안 최대치를 나타내고/내거나; c) 혈장 프로파일이 투여 기간의 개시일 동안 최대치 그리고 투여 기간의 잔여일 동안 최대치를 나타내고/내거나; d) 혈장 프로파일이 투약 기간 동안 실질적으로 수준(평균 또는 평균의 ±30%, ±25%, ±20%, ±15% 또는 ±10% 이내의 표준 편차) 이고/이거나; e) 혈장 프로파일이 투약 기간의 초기 2일 내지 6일 또는 2일 내지 12일 동안 최대치를 나타내고/내거나; f) 혈장 프로파일이 4주 내지 5주 투여 기간 중 후자의 10일 내지 28일 동안 최대를 나타내는 실시양태를 포함한다.The plasma concentration profile during the dosing period may exhibit 1, 2, or more maxima and 1, 2, or more minima. An initial maximum may be caused by a slowing of the release of the drug after it has dissolved during the first days of the dosing period, and other peaks may be caused by an increase in the rate of release during the remaining days of the dosing period. Embodiments of the invention include: a) the plasma profile peaks during the first 1 to 6 days or 1 to 3 days of the dosing period; b) the plasma profile peaks during the last 10 to 24 days of the 4-week dosing period; c) the plasma profile exhibits a maximum during the first day of the dosing period and a maximum during the remaining days of the dosing period; d) the plasma profile is substantially level (mean or within ±30%, ±25%, ±20%, ±15% or ±10% of the mean) during the dosing period; e) the plasma profile peaks during the first 2 to 6 days or 2 to 12 days of the dosing period; f) embodiments in which the plasma profile shows a maximum during the latter 10 to 28 days of the 4 to 5 week administration period.
인간에서, 활성 모이어티(리스페리돈 + 9-OH-리스페리돈)의 평균 혈장 농도는 약 20 내지 80 mg, 약 37.5 내지 125 mg 또는 약 50 내지 100 mg의 용량과 동등한 주사용 조성물의 양이 투여되는 경우 약 3 내지 200, 약 5 내지 80 또는 약 10 내지 60 ng/ml이다. 투약 기간 동안 평균 Cmin은 리스페리돈의 약 25 내지 150, 약 37.5 내지 125, 또는 약 50 내지 100 mg의 용량과 동등한 주사용 조성물의 양이 각각 투여되는 경우 약 1 내지 80, 5 내지 50 또는 약 5 내지 40 ng/ml이다. 투약 기간 동안 평균 Cmax는 리스페리돈의 25 내지 150, 37.5 내지 125 또는 50 내지 100 mg의 용량과 동등한 주사용 조성물의 양이 각각 투여되는 경우 약 8 내지 300, 10 내지 150 또는 10 내지 120 ng/ml이다. 일부 개별 대상체는 건강 불량, 고령, 대사 저하, 신부전, 질환 등의 이유로 등가 본원에서 명시되는 범위 이외의 혈장 농도를 동등한 용량 기준으로 나타낼 수 있다. 그럼에도 불구하고, 주사용 이식물이 투여되는 환자 집단의 대상체 중 대다수는 본원에서 명시되는 것과 함께 혈장 농도를 나타낼 것이다.In humans, the average plasma concentration of the active moiety (risperidone + 9-OH-risperidone) when administered in an amount of the injectable composition equivalent to a dose of about 20 to 80 mg, about 37.5 to 125 mg, or about 50 to 100 mg. about 3 to 200, about 5 to 80, or about 10 to 60 ng/ml. The average Cmin during the dosing period is about 1 to 80, 5 to 50, or about 5 to 5 when an amount of the injectable composition equivalent to a dose of about 25 to 150, about 37.5 to 125, or about 50 to 100 mg of risperidone is administered, respectively. It is 40 ng/ml. The average Cmax during the dosing period is about 8 to 300, 10 to 150 or 10 to 120 ng/ml when an amount of the injectable composition equivalent to a dose of 25 to 150, 37.5 to 125 or 50 to 100 mg of risperidone is administered, respectively. . Some individual subjects may exhibit plasma concentrations outside the range specified herein on an equivalent dose basis due to poor health, advanced age, decreased metabolism, renal failure, disease, etc. Nonetheless, the majority of subjects in the patient population administered the injectable implant will exhibit plasma levels consistent with those specified herein.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약물의 혈장 농도가 언급될 때마다, 이러한 혈장 농도는 활성 모이어티, 즉, 약물 및 이의 활성 대사물의 혈장 농도의 합계를 포함한다. 예를 들어, 리스페리돈의 혈장 농도가 언급될 때마다, 이러한 혈장 농도는 리스페리돈 및 9-OH-리스페리돈(팔리페리돈)과 같은 이의 활성 대사물의 혈장 농도의 총합을 포함한다.As used herein, whenever plasma concentrations of a drug are referred to, such plasma concentrations include the sum of the plasma concentrations of the active moiety, i.e., the drug and its active metabolites. For example, whenever plasma concentrations of risperidone are mentioned, these plasma concentrations include the sum of the plasma concentrations of risperidone and its active metabolites, such as 9-OH-risperidone (paliperidone).
일부 실시양태에서, 약물의 입자 크기 분포는 다음과 같다: 약물 입자의 총 부피의 10% 이하는 크기가 10미크론 미만이며(불규칙한 형상의 입자에 프라운호퍼(Fraunhofer) 이론을 적용하는 함수로서 부피의 동등한 직경; Malvern Mastersizer 2000과 같은 레이저 광산란으로 측정) 약물 입자의 총 부피의 10% 이하는 225미크론(또는 235미크론)을 초과한다. 또한, 약물 입자는 바람직하게는 약 60 내지 130미크론의 d0.5 값을 갖는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 리스페리돈은 단일 방식, 이중 방식 또는 삼중 방식일 수 있는 넓은 입자 크기 분포를 포함한다.In some embodiments, the particle size distribution of the drug is as follows: no more than 10% of the total volume of the drug particles are less than 10 microns in size (equivalent of volume as a function of applying Fraunhofer theory to irregularly shaped particles). Diameter (measured by laser light scattering such as Malvern Mastersizer 2000) no more than 10% of the total volume of drug particles exceeds 225 microns (or 235 microns). Additionally, the drug particles preferably have a d0.5 value of about 60 to 130 microns. Accordingly, in some embodiments, risperidone comprises a broad particle size distribution that may be monomodal, bimodal, or trimodal.
다른 실시양태에서, 약물은 다음의 입자 크기 분포 중 하나를 나타낸다:In other embodiments, the drug exhibits one of the following particle size distributions:
본 발명의 다른 실시양태에서, 약물은 입자 크기 분포가 다음과 같다:In another embodiment of the invention, the drug has a particle size distribution as follows:
-입자의 총 부피의 10% 이하가 크기가 10미크론 미만이다.-No more than 10% of the total volume of particles are less than 10 microns in size.
-입자의 총 부피의 10% 이하가 크기가 225미크론 (또는 235미크론) 초과이거나 입자의 총 부피의 10% 이하가 크기가 200미크론 초과이다.-No more than 10% of the total volume of particles are greater than 225 microns (or 235 microns) in size, or less than 10% of the total volume of particles are greater than 200 microns in size.
-크기 분포의 d0.5는 약 60 내지 130미크론, 약 40 내지 90미크론 또는 약 40 내지 130미크론이다.-The d0.5 of the size distribution is about 60 to 130 microns, about 40 to 90 microns, or about 40 to 130 microns.
입자 크기 분포 후 습식 방식에서 레이저 광회절을 사용하는 광산란 기법으로 결정하였다.Particle size distribution was then determined using a light scattering technique using laser light diffraction in a wet method.
본 발명의 실시양태는 a) 리스페리돈이 용매와 혼합되기 전 용기에 고체 형태로 존재하고/하거나; b) 리스페리돈이 용매와 혼합되기 전 용기에 미립자 형태 또는 동결건조물로 존재하고/하거나; c) 리스페리돈의 입자 크기 분포가 약물 입자의 총 부피의 10% 이하는 크기가 10미크론 미만이며 약물 입자의 총 부피의 10% 이하는 225미크론(또는 235미크론)을 초과하고/하거나; d) 입자 크기 분포의 d0.5가 바람직하게는 약 60 내지 130미크론이고/이거나; e) 중합체 용액(중합체 + 용매)의 양 대 주사용 조성물에 있는 리스페리돈의 양의 질량비가 약 15:1 내지 5:1이고/이거나; f) 용매의 양 대 리스페리돈의 양의 질량비(mg 용매/mg 리스페리돈)가 약 12:1 내지 4:1이고/이거나; g) 키트가 알칼리성 작용제를 더 포함하고/하거나; h) 리스페리돈 대 알칼리성 작용제의 몰비가 2/3 내지 2/5이고/이거나; i) 용매, 중합체 용액, 리스페리돈 및/또는 주사용 조성물이 투여 전 멸균화되고/되거나; j) 키트가 용기 중 하나 또는 둘 모두에 알칼리성 작용제를 포함하는 실시양태를 포함한다.Embodiments of the present invention include: a) risperidone is present in solid form in the container prior to mixing with the solvent; b) risperidone is present in particulate form or lyophilisate in the container prior to mixing with the solvent; c) the particle size distribution of the risperidone is such that less than 10% of the total volume of the drug particles are less than 10 microns in size and less than 10% of the total volume of the drug particles are greater than 225 microns (or 235 microns); d) the d0.5 of the particle size distribution is preferably between about 60 and 130 microns; e) the mass ratio of the amount of polymer solution (polymer + solvent) to the amount of risperidone in the injectable composition is about 15:1 to 5:1; f) the mass ratio of the amount of solvent to the amount of risperidone (mg solvent/mg risperidone) is about 12:1 to 4:1; g) the kit further comprises an alkaline agent; h) the molar ratio of risperidone to alkaline agent is 2/3 to 2/5; i) the solvent, polymer solution, risperidone and/or injectable composition are sterilized prior to administration; j) Includes embodiments where the kit includes an alkaline agent in one or both containers.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 청구되는 조성물로부터 유래한 체내 생분해성 이식물의 정위치 형성에 적합한 약제학적 키트를 제공하며, 여기서 약물 및 생체 적합성 중합체는 제1 용기에 포함되며 용매는 별도의 제2 용기에 포함된다. 바람직하게는, 제1 용기 및 제2 용기 중 적어도 하나는 주사기, 바이알, 장치 또는 카트리지로서, 일회용이거나 일회용이 아니며, 더 바람직하게는 제1 용기 및 제2 용기 모두 일회용 주사기이다. 본 발명의 이러한 양태는 제1 용기, 바람직하게는 주사기, 바이알, 장치 또는 카트리지를 포함하는 키트로 지향되며, 이들 모두는 일회용이거나 일회용이 아니며, 적절한 양으로 제2 용기에서 PLGA와 같은 고체 형태의 중합체 및 약물을 포함하며, 마찬가지로 바람직하게는 주사기, 바이알, 장치 또는 카트리지는, 모두 일회용이거나 일회용이 아니며 수혼화성 용매를 포함한다. 필요한 경우, 두 용기의 내용물은 예를 들어, 커넥터를 통해 또는 암수 주사기를 사용하여 연결되고 서로 혼합되어 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들어, 주사기의 플런저를 앞뒤로 움직여, 재구성되도록 한다.According to another aspect, the present invention provides a pharmaceutical kit suitable for the in situ formation of biodegradable implants in the body derived from the claimed composition, wherein the drug and the biocompatible polymer are contained in a first container and the solvent is contained in a separate second container. Included in the container. Preferably, at least one of the first container and the second container is a syringe, vial, device or cartridge, which may or may not be disposable, more preferably both the first container and the second container are disposable syringes. This aspect of the invention is directed to a kit comprising a first container, preferably a syringe, vial, device or cartridge, all of which may or may not be disposable, and an appropriate amount of a solid form, such as PLGA, in a second container. The syringe, vial, device or cartridge comprising the polymer and the drug, equally preferably all disposable or non-disposable, contains a water-miscible solvent. If necessary, the contents of the two containers are connected, for example via a connector or using a male and female syringe, and mixed together so that the composition according to the invention is reconstituted, for example by moving the plunger of the syringe back and forth.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 주사용 근육내 서방형 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 투약 요법 방법(또는 대상체에게 투여하는 데 사용하기 위한 본원에서 설명되는 바와 같은 LAI 데포 조성물)을 제공하며, 방법은According to another aspect, the invention provides a dosing regimen for administering an injectable intramuscular sustained release composition according to the invention to a subject in need thereof (or an LAI depot as described herein for use in administering to a subject). composition), and the method is
a)대상체에게 LAI 데포 조성물에 대한 리스페리돈의 75 mg 내지 100 mg의 양으로 제1 용량을 근육내 투여하는 단계;a) intramuscularly administering to the subject a first dose of risperidone in an amount of 75 mg to 100 mg for the LAI depot composition;
b) 상기 환자에게 LAI 데포 조성물 중 75 mg 내지 100 mg의 리스페리돈을 이전 투여일로부터 28일차, 또는 26일차 내지 33일차 또는 26일차 내지 31일차의 시점에 근육내 투여하는 단계; 및b) administering to said patient intramuscularly 75 mg to 100 mg of risperidone in a LAI depot composition on the 28th day, or the 26th to the 33rd day, or the 26th to the 31st day, from the date of the previous administration; and
c)필요할 때마다 단계 b)를 반복하는 단계를 포함한다.c) repeating step b) whenever necessary.
치료 기간 내에, 주사용 조성물의 투여 용량은 전형적으로 대략 동일한다.Within a treatment period, the administered doses of the injectable composition are typically approximately the same.
단일 용량의 투여는 전형적으로 최대 24시간, 최대12 시간, 최대 6시간, 최대 3시간, 최대 1시간, 최대 30분, 최대 15분 또는 최대 5분 이내에 대상체에게 투여된 주사용 조성물의 양을 고려한다.Administration of a single dose typically contemplates the amount of injectable composition administered to the subject within up to 24 hours, up to 12 hours, up to 6 hours, up to 3 hours, up to 1 hour, up to 30 minutes, up to 15 minutes, or up to 5 minutes. do.
용량은 단일 근육 부위에 투여될 수 있거나 2개 이상의 부분으로 분할하여 대상체의 2개 이상의 근육 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량의 제1 부분은 둔근 근육의 제1 부분에 투여될 수 있고, 용량의 제2 부분은 대상체의 둔근 근육의 제2 부분에 투여될 수 있다.The dose may be administered to a single muscle site or may be divided into two or more portions and administered to two or more muscle sites in the subject. For example, a first portion of the dose may be administered to a first portion of the gluteal muscle and a second portion of the dose may be administered to a second portion of the subject's gluteal muscle.
본원에서 사용되는 용어 "초기 과다방출"(initial burst) 또는 "초기 방출"은 약물의 혈장 수준 및 활성 대사물의 혈장 수준의 합계를 지칭하며, 이러한 합계는 주사용 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 주사/투여하는 순간부터 투여 후 3일차의 완료까지 또한 (리스페리돈 및 팔리페리돈이 함께) "활성 모이어티"로도 지칭된다. 예를 들어, 약물은 리스페리돈 있으며 이의 대사물은 팔리페리돈일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방출의 초기 기간은 투여 후 3일 이내, 2일 이내, 1일 이내, 12시간 이내, 6시간 이내 또는 2시간 이내이다.As used herein, the term "initial burst" or "initial release" refers to the sum of the plasma levels of the drug and the plasma levels of the active metabolite, which sum is determined by administering the injectable composition to a subject in need thereof. /From the moment of administration until completion of the third day after administration Also referred to (together with risperidone and paliperidone) as the “active moiety”. For example, the drug may be risperidone and its metabolite may be paliperidone. In some embodiments, the initial period of release is within 3 days, within 2 days, within 1 day, within 12 hours, within 6 hours, or within 2 hours after administration.
다양한 등급의 PLGA를 포함하나 이외에는 동일한 LAI 서방형 조성물을 제조하여 개선된 성능을 나타내는 적절한 등급의 PLGA를 결정하였다. DMSO와 약물 및 PLGA 분말을 초기 혼합하는 동안 응집의 정도는 3분의 혼합 기간 동안 시각적 관찰에 의해 결정되었다. 본 발명에 따른 제제는 비교 제제보다 응집되지 않았거나 탈응집되어 적당한 LAI 데포 조성물을 형성하는 데 시간이 적게 소요되었다. 비교 제제는 충분히 탈응집되지 않았거나 PLGA가 목표 3분 이내의 혼합 시간 또는 200 푸시 이내에 완전히 용해되지 않았다.LAI sustained-release compositions containing various grades of PLGA but otherwise being identical were prepared to determine the appropriate grade of PLGA that would exhibit improved performance. During the initial mixing of the drug and PLGA powder with DMSO, the degree of aggregation was determined by visual observation during the 3 min mixing period. The formulation according to the present invention did not agglomerate or took less time to de-agglomerate to form a suitable LAI depot composition than the comparative formulation. Comparative formulations were not sufficiently deagglomerated or the PLGA was not fully dissolved within the target 3 minute mixing time or within 200 pushes.
PLGA의 더 작은 입자 크기의 함량이 너무 높으면 분말 혼합물의 과도한 응집을 야기하는 반면, PLGA의 더 큰 입자 크기의 함량이 너무 높으면 PLGA를 DMSO에 용해하기 위해 소요되는 시간이 상당히 증가하는 것으로 결정되었다.It was determined that too high a content of smaller particle sizes of PLGA would cause excessive agglomeration of the powder mixture, whereas too high a content of larger particle sizes of PLGA would significantly increase the time required to dissolve PLGA in DMSO.
따라서, 본 발명의 PLGA 등급은 PLGA 및 약물의 분말 혼합물에 있는 PLGA의 용해를 개선하고, 혼합 중 분말의 응집을 감소시키며, PLGA에 대한 용해 시간을 감소시킨다. 결과적으로, 사용 직전 LAI 지속성 방출 조성물을 제조하는 임상의는 투여 전 성분을 혼합하기 위해 과도한 시간을 할애할 필요가 없으며 응집으로 인한 투여량 형성 실패를 회피할 수 있다.Accordingly, the PLGA grades of the present invention improve the dissolution of PLGA in powder mixtures of PLGA and drug, reduce agglomeration of the powder during mixing, and reduce dissolution time for PLGA. As a result, clinicians preparing LAI sustained-release compositions immediately prior to use do not need to spend excessive time mixing ingredients prior to administration and avoid dose formation failure due to aggregation.
이식물은 각각의 LAI 주사용 데포 조성물로부터 형성되었다. 그 후, 이식물의 약물 방출 프로파일을 시험관내(in vitro)에서 결정하였다.Implants were formed from each LAI injectable depot composition. The drug release profile of the implant was then determined in vitro.
PLGA 1 및 PLGA 2로 제조하였고(실시예 참조) 3분 미만 동안 혼합한 이식물의 경우, 약물 방출이 만족스럽지 않았다(도 1). 도 1의 조성물에 사용된 PLGA는 USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 16.8%가 300미크론보다 크고 입자의 33.2%가 150미크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 상기 PLGA는 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 352미크론 그리고 D80이 273미크론의 입자 크기 부피 분포를 가졌다. 더 큰 입자 크기의 함량이 너무 높은 PLGA 등급은 3분 이하의 재구성 과정 동안 PLGA의 불완전한 용해를 나타내었다. 그 결과, 상응하는 LAI 데포 조성물은 약제학적으로 적합하지 않았다. 그러나, PLGA 3 및 PLGA 4(실시예 참조)의 경우, 각각의 이식물로부터의 약물의 지속적인 방출은 만족스러웠다(도 2). 도 2의 조성물에 사용된 PLGA는 USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 1.2 %가 300미크론보다 크고 입자의 53.5 %가 150미크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 상기 PLGA는 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 250미크론 그리고 D80이 193미크론의 입자 크기 부피 분포를 가졌다(도 4).For implants made from PLGA 1 and PLGA 2 (see Examples) and mixed for less than 3 minutes, drug release was not satisfactory (Figure 1). The PLGA used in the composition of Figure 1 had a particle size mass distribution where 16.8% of the particles were larger than 300 microns and 33.2% of the particles were smaller than 150 microns as measured by sieving according to USP<786>. The PLGA had a particle size volume distribution of D90 of 352 microns and D80 of 273 microns as measured by laser diffraction analysis. PLGA grades with too high content of larger particle sizes showed incomplete dissolution of PLGA during reconstitution processes of less than 3 minutes. As a result, the corresponding LAI depot composition was not pharmaceutically suitable. However, for PLGA 3 and PLGA 4 (see Examples), sustained release of drug from each implant was satisfactory (Figure 2). The PLGA used in the composition of Figure 2 had a particle size mass distribution where 1.2% of the particles were larger than 300 microns and 53.5% of the particles were smaller than 150 microns as measured by sieving according to USP<786>. The PLGA had a particle size volume distribution of D90 of 250 microns and D80 of 193 microns as measured by laser diffraction analysis (FIG. 4).
PLGA 5 및 PLGA 6이 사용되는 경우(실시예 참조), 광범위한 입자 응집이 관찰되었으며, 적합한 LAI 데포 조성물은 3분 이하의 바람직한 시간 내에 제조될 수 없었다. PLGA에 있는 더 작은 입자 크기의 높은 함량은 과도한 응집을 야기하였으며 이의 탈응집은 목표 3분 이내에 가능하지 않았다. 따라서, 이러한 조성물은 임상적으로 적합하지 않은 것으로 간주되었다. 임의의 경우, 주사용 조성물을 수득하지 못하였으나 응집체로 인하여 조성물이 바늘을 통과하지 못하였기 때문에, 우선 바이알에 있는 모든 성분을 혼합하고 30분 동안 볼택싱으로 혼합하여 조성물을 제조하고 검정하였다. 해당 조성물의 등가량을 주사기에 충전하고 이식물을 형성하기 위해 주사하였다. PLGA 5 및 PLGA 6은 주사용으로 허용 가능한 LAI 데포 조성물을 형성하지 못하나, 그럼에도 불구하고 만족스러운 약물의 지속성 방출을 제공하였다(도 3). 도 3의 조성물에 사용된 PLGA는 USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 0.3 %가 300미크론보다 크고 입자의 77.2 %가 150미크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 상기 PLGA는 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 168미크론 그리고 D80이 114미크론의 입자 크기 부피 분포를 가졌다.When PLGA 5 and PLGA 6 were used (see examples), extensive particle agglomeration was observed and a suitable LAI depot composition could not be prepared within the desired time of 3 minutes or less. The high content of smaller particle sizes in PLGA resulted in excessive agglomeration whose deagglomeration was not possible within the target 3 minutes. Therefore, these compositions were not considered clinically relevant. In some cases, the injectable composition was not obtained, but since the composition did not pass through the needle due to aggregates, the composition was prepared and assayed by first mixing all the ingredients in the vial and mixing by vortexing for 30 minutes. An equivalent amount of the composition was filled into a syringe and injected to form an implant. PLGA 5 and PLGA 6 did not form acceptable LAI depot compositions for injection, but nevertheless provided satisfactory sustained release of drug (Figure 3). The PLGA used in the composition of Figure 3 had a particle size mass distribution where 0.3% of the particles were larger than 300 microns and 77.2% of the particles were smaller than 150 microns as measured by sieving according to USP<786>. The PLGA had a particle size volume distribution of D90 of 168 microns and D80 of 114 microns as measured by laser diffraction analysis.
따라서, 큰 입자 크기의 함량이 너무 높은 PLGA는 혼합 기간 동안 PLGA가 완전히 용해되지 않았으며 상응하는 이식물이 약물 방출을 너무 빨리, 즉, 4주가 아닌 3주에 완료하였기 때문에 부적합한 약물 방출을 제공하였다. 또한, 작은 입자 크기의 함량이 너무 높은 PLGA는 재구성 중 분말의 응집이 너무 광범위하여 허용 가능한 LAI 데포 조성물 또는 허용 가능한 이식물이 형성될 수 없었기 때문에 제약 성능이 부적절하였다.Therefore, PLGA with too high content of large particle size gave inadequate drug release because PLGA was not completely dissolved during the mixing period and the corresponding implants completed drug release too quickly, i.e., in 3 weeks instead of 4 weeks. . Additionally, PLGA with too high a content of small particle sizes had inadequate pharmaceutical performance because agglomeration of the powder during reconstitution was too extensive to form acceptable LAI depot compositions or acceptable implants.
약물 방출 시 PLGA 입자 크기 분포의 영향은 뉴질랜드 백색 토끼를 대상으로 생체내에서 평가되었다(도 5a 내지 도5c). 주사용 조성물은 PLGA 공중합체(50:50의 L:G 비율), DMSO 및 리스페리돈으로 본원에서 설명되는 바와 같이 제조되었으며, 여기서 중합체 용액(DMSO 및 리스페리돈으로 제조됨)의 겉보기 점도는 약 1.30 Pa.s였다. (USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는) 입자 크기 분포를 상이한 PLGA 공중합체의 3가지 등급으로 평가하였다: a) 입자의 10% 이하가 300미크론의 입자 크기를 갖는 1등급(도 5a) b) 입자의 70% 이하가 150미크론 미만의 입자 크기를 갖는 2등급(도 5b) 및 입자의 적어도 70%가 300미크론 이상의 입자 크기를 갖는 C등급(도 5c). PLGA 공중합체가 동물 또는 인간에게 투여하기 전 DMSO에 용해되기 때문에 그리고 조성물을 형성하기 위해 사용되는 중합체 용액의 겉보기 점도에 차이가 없었기 때문에 주사용 데포 조성물을 형성하기 위해 사용되는 PLGA 공중합체의 입자 크기 분포가 생체내 약물 방출 프로파일에 영향을 미칠 것으로 예상하지 못하였다.The influence of PLGA particle size distribution on drug release was evaluated in vivo in New Zealand white rabbits (Figures 5A-5C). The injectable composition was prepared as described herein with PLGA copolymer (L:G ratio of 50:50), DMSO and risperidone, wherein the polymer solution (prepared with DMSO and risperidone) had an apparent viscosity of about 1.30 Pa. It was s. Particle size distribution (as determined by analytical sieving according to USP<786>) was evaluated for three grades of different PLGA copolymers: a) Grade 1, where less than 10% of the particles had a particle size of 300 microns (Figure 5a); b) Class 2, where up to 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns (Figure 5b) and Class C, where at least 70% of the particles have a particle size of 300 microns or more (Figure 5c). Particle size of the PLGA copolymer used to form the injectable depot composition because the PLGA copolymer was dissolved in DMSO prior to administration to animals or humans and because there was no difference in the apparent viscosity of the polymer solutions used to form the composition. It was not expected that distribution would affect the in vivo drug release profile.
시험관내 및 생체내 데이터를 종합하면, 본 발명에 따른 입자 크기 분포를 갖는 PLGA 등급이 목표 28일의 기간 동안 약물을 방출하는 이식물을 제공할 수 있음을 입증한다. 시험관내 물리화학적 데이터는 본 발명에 따른 입자 분포를 갖는 PLGA의 등급이 과도한 응집을 나타내지 않았음을 입증한다. 본 발명의 PLGA 등급을 사용하면 PLGA를 완전히 용해시키기 위해 소요되는 시간을 감소시키고 목표 혼합 시간 동안 분말의 응집을 방지하거나 실질적으로 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 PLGA 및 약물의 분말 혼합물은 다른 유사한 혼합물에 대하여 감소된 응집을 나타내거나 응집되지 않았으나 청구되는 입자 크기 분포 외의 PLGA 등급을 사용한다.Taken together, the in vitro and in vivo data demonstrate that PLGA grades with particle size distribution according to the present invention can provide implants that release drug over a target period of 28 days. In vitro physicochemical data demonstrate that grades of PLGA with particle distribution according to the invention did not show excessive agglomeration. Using the PLGA grades of the present invention can reduce the time required to completely dissolve the PLGA and prevent or substantially reduce agglomeration of the powder during target mixing times. In some embodiments, the powder mixture of PLGA and drug of the present invention uses a PLGA grade other than the claimed particle size distribution that exhibits reduced or no agglomeration relative to other similar mixtures.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 LAI 데포 조성물을 제조하기 위해 필요한 혼합 시간은 3분 이하, 2분 이하 또는 1분 이하였다.In some embodiments, the mixing time required to prepare a pharmaceutically acceptable LAI depot composition is 3 minutes or less, 2 minutes or less, or 1 minute or less.
또한, 본 발명은 75 내지 100 mg의 리스페리돈, 45:55 내지 55:45의 락티드 대 글리콜라이드의 단량체 비율을 갖는 생체 적합성 PLGA 공중합체 및 용매로서 DMSO를 포함하는정위치(in situ) 고체 이식물을 형성하기에 적합한 안정한 주사용 근육내 서방형 조성물에 관한 것이며, 여기서 리스페리돈 및 생체 적합성 중합체는 제1 용기에 포함되며, 용매 제2 용기에 포함되며, 생체 적합성 공중합체의 농도는 생체 적합성 공중합체 및 용매의 중량에 대해 20 내지 50 중량%이며, 리스페리돈은 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D10이 10미크론 이상, D50이 60 내지 130미크론 그리고 D90이 225미크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가지며, PLGA는 본원에서 정의되는 바와 같은 입자 크기 분포를 가지는 안정한 근육내 연장 방출 조성물에 관한 것이다.Additionally, the present invention provides anin situ solid implant comprising 75 to 100 mg of risperidone, a biocompatible PLGA copolymer with a monomer ratio of lactide to glycolide of 45:55 to 55:45, and DMSO as solvent. A stable, injectable, intramuscular sustained-release composition suitable for forming water, wherein risperidone and a biocompatible polymer are contained in a first vessel and a solvent is contained in a second vessel, and wherein the concentration of the biocompatible copolymer is 20 to 50% by weight relative to the weight of the polymer and solvent, risperidone has a particle size volume distribution with a D10 of 10 microns or more, a D50 of 60 to 130 microns, and a D90 of 225 microns or less as measured by laser diffraction analysis, and PLGA has It relates to a stable intramuscular extended release composition having a particle size distribution as defined herein.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 본원에서 설명되는 바와 같은 시험관내 방출 시험에서 측정되는 경우, 조성물에 있는 리스페리돈의 총량에 대해 7일에 20% 미만, 21일에 90% 미만을 방출한다.In a preferred embodiment, the composition releases less than 20% at 7 days and less than 90% at 21 days relative to the total amount of risperidone in the composition, as measured in an in vitro release test as described herein.
본 발명은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 질환, 장애 또는 병태는 정신병이다. 이러한 치료가 필요한 대상체는 최초 또는 재발성 정신병을 경험할 수 있으며, LAI 지속성 방출 조성물을 투여하기 전 항정신병제로 안정화되었을 수도 있거나 그렇지 않을 수 있다.The present invention provides methods of treating diseases, disorders or conditions that are therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone. The preferred disease, disorder or condition is mental illness. Subjects in need of such treatment may be experiencing a first or recurrent psychosis and may or may not have been stabilized on antipsychotic medication prior to administration of the LAI sustained release composition.
일부 실시양태에서, LAI 데포 조성물은 조현병, 바람직하게는, 성인의 조현병 치료에 사용되고/되거나 조성물은 급성 악화 및 안정한 환자의 유지 모두에서, 특히, 중등도 내지 중증의 증상이 있는 환자의 조현병 급성 악화에서 경구 리스페리돈 또는 팔리페리돈을 사용한 사전 안정화 없이 조현병, 바람직하게는, 성인의 조현병 치료에서 사용된다.In some embodiments, the LAI depot composition is used in the treatment of schizophrenia, preferably in adults, and/or the composition is used in the treatment of schizophrenia in both acute exacerbations and maintenance of stable patients, particularly in patients with moderate to severe symptoms. It is used in the treatment of schizophrenia, preferably in adults, in acute exacerbations without prior stabilization with oral risperidone or paliperidone.
바람직한 실시양태에서, LAI 데포 조성물은 급성 악화의 에피소드를 경험하는 조현병 대상체의 치료에 사용되며, 여기서 대상체는 경구용 항정신병제로 사전 안정화를 거치지 않았다. 특정 실시양태에서, 대상체는 조성물의 투여 이전 경구 리스페리돈으로 용량 적정을 거치지 않았다. 본원에서 사용되는 용어 "용량 적정"은 상기 대상체에 대한 적절한 용량을 결정하기 위한 리스페리돈의 경구 투여를 지칭한다.In a preferred embodiment, the LAI depot composition is used in the treatment of a schizophrenic subject experiencing an episode of acute exacerbation, wherein the subject has not undergone prior stabilization with an oral antipsychotic. In certain embodiments, the subject has not undergone dose titration with oral risperidone prior to administration of the composition. As used herein, the term “dose titration” refers to oral administration of risperidone to determine the appropriate dose for the subject.
바람직한 실시양태에서, LAI 데포 조성물은 중등도 내지 중증 증상을 동반한 급성 악화의 에피소드를 경험한 조현병 대상체의 치료에 사용되며, 여기서 대상체는 경구 항정신병 약물로 사전 안정화를 거치지 않았다. 환자는 치료를 즉시 시작하거나 또는 리스페리돈이 선택된 치료법이고 용량이 편리한 지 확인하기 위하여 의학적 적정 직후 치료를 시작할 수 있다.In a preferred embodiment, the LAI depot composition is used in the treatment of a subject with schizophrenia who has experienced an episode of acute exacerbation with moderate to severe symptoms, wherein the subject has not undergone prior stabilization with an oral antipsychotic medication. Patients may begin treatment immediately or immediately after medical titration to ensure that risperidone is the treatment of choice and that the dosage is convenient.
바람직한 실시양태에서, LAI 데포 조성물은 이미 경구로 또는 지속성 주사용 서방형 조성물을 통하여 투여되는 다른 항정신병제로 이미 치료되고 있는 안정한 대상체의 지속(유지) 치료에 사용된다.In a preferred embodiment, the LAI depot composition is used for the continuation (maintenance) treatment of a stable subject already being treated with another antipsychotic administered orally or via a long-acting injectable sustained release composition.
대상체에게 투여할 수 있는 다른 항정신병 제제로는 아리피프라졸, 올란자핀, 블로난세린, 쿠에티아핀, 할로페리돌, 플루펜식솔, 주클로펜틱솔, 브렉시프라졸, 카리프라진, 이로페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진 및/또는 클로자핀을 포함한다. 이러한 항정신병제는 LAI 데포 조성물 투여 전후 투여될 수 있다.Other antipsychotic agents that can be administered to subjects include aripiprazole, olanzapine, blonanserin, quetiapine, haloperidol, flufenxixol, zuclopentixol, brexiprazole, cariprazine, iloperidone, and lurasi. Includes don, ziprasidone, chlorpromazine, fluphenazine, perphenazine and/or clozapine. These antipsychotics can be administered before or after administration of the LAI depot composition.
본원에서 개시되는 모든 값은 ± 10%의 표준 기술적 측정 오차(표준 편차)를 가질 수 있다. 용어 "약"은 명시된 값에 대해 ±20%, ±15%, ±10%, ±5%, ±2.5% 또는 ±1%를 의미하는 것으로, 즉, "약" 20%는 20±2%, 20±1%, 20±0.5% 또는 20±0.25%를 의미한다.All values disclosed herein may have standard technical measurement error (standard deviation) of ±10%. The term “about” means ±20%, ±15%, ±10%, ±5%, ±2.5% or ±1% of the stated value, i.e., “about” 20% means 20±2%; It means 20±1%, 20±0.5% or 20±0.25%.
실시예Example
다음의 실시예는 본 발명의 예시이며, 청구되는 발명의 범위를 전부 포함하는 것으로 간주되지 않는다.The following examples are illustrative of the invention and are not to be construed as exhaustive of the scope of the claimed invention.
실시예 1: 조성물 및 이의 평가Example 1: Compositions and their evaluation
다양한 LAI 데포 조성물을 제조하기 위해 사용되는 성분의 양은 아래의 표에 상세히 설명되어 있다. 비교 제제는 입자 크기 분포가 청구되는 범위 외의 PLGA 등급을 사용하여 제조되었다. 본 발명에 따른 제제는 청구 범위 내의 입자 크기 분포를 갖는 PLGA 등급을 사용하여 제조되었다. PLGA 및 약물이 제1 용기에 포함되었으며 DMSO는 제2 용기에 포함되었다.The amounts of ingredients used to prepare the various LAI depot compositions are detailed in the table below. Comparative formulations were prepared using PLGA grades with particle size distributions outside the claimed range. Formulations according to the invention were prepared using PLGA grades with a particle size distribution within the claims. PLGA and drug were included in the first container and DMSO was included in the second container.
제제 1:Formulation 1:
제제 2:Formulation 2:
리스페리돈에 대한 입자 크기 부피 분포는 레이저 광선 회절(Malvern Mastersizer 2000, 7.4%의 탁도(obscuration)까지 물에 현탁)에 의해 결정된 d(0.1) = 33 μm, d(0.5) = 81 μm 및 d(0.9) = 160 μm였다.The particle size volume distribution for risperidone was determined by laser beam diffraction (Malvern Mastersizer 2000, suspended in water to an obscuration of 7.4%), d(0.1) = 33 μm, d(0.5) = 81 μm and d(0.9). ) = 160 μm.
DMSO를 제1 용기로 배치하고 분말 리스페리돈 및 PLGA를 제2 용기에 배치하여 성분을 약제학적 키트로 배치하였다. 바람직한 용기는 주사기였다.The ingredients were placed into a pharmaceutical kit by placing DMSO into a first container and powdered risperidone and PLGA into a second container. The preferred container was a syringe.
PLGA 평가 등급은 다음과 같다.The PLGA evaluation grades are as follows.
·PLGA 1: USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 10% 초과가 300미크론 이상의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포로 밀링된 PLGA;·PLGA 1: PLGA milled with a particle size mass distribution where more than 10% of the particles have a particle size of 300 microns or greater as determined by sieving according to USP<786>;
·PLGA 2: 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이상인 입자 크기 부피 분포로 밀링된 PLGA;·PLGA 2: PLGA milled with a particle size volume distribution with a D90 greater than 300 microns as measured by laser diffraction analysis;
·PLGA 3: USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 10% 이하가 300미크론 초과의 입자 크기를 가지며 입자의 70% 이하가 150미크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포로 밀링된 PLGA;·PLGA 3: Milled with a particle size mass distribution in which no more than 10% of the particles have a particle size greater than 300 microns and no more than 70% of the particles have a particle size less than 150 microns, as determined by sieving according to USP<786>. PLGA;
·PLGA 4: 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이하이며 D80이 135미크론 이상인 입자 크기 부피 분포로 밀링된 PLGA;·PLGA 4: PLGA milled with a particle size volume distribution with a D90 less than 300 microns and a D80 greater than 135 microns as measured by laser diffraction analysis;
·PLGA 5: USP<786>에 따른 체질 분석으로 측정되는 경우 입자의 70% 초과가 150미크론 미만의 입자 크기를 갖는 입자 크기 질량 분포로 밀링된 PLGA;PLGA 5: PLGA milled with a particle size mass distribution where more than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns as determined by sieving according to USP<786>;
·PLGA 6: 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D80이 135미크론 미만인 입자 크기 부피 분포로 밀링된 PLGA;·PLGA 6: PLGA milled with a particle size volume distribution with a D80 of less than 135 microns as measured by laser diffraction analysis;
LAI 데포 조성물을 주사기를 연결하고 이의 성분을 각각의 주사기 플런저를 밀고 당겨 혼합하여 제조하였다. 혼합 중 분말의 응집 정도에 대한 시각적 관찰이 이루어졌다.The LAI depot composition was prepared by connecting a syringe and mixing its components by pushing and pulling each syringe plunger. Visual observations were made of the degree of agglomeration of the powder during mixing.
혼합(재구성 과정)은 주사 직전 수행되었다. 검정에 필요한 목표 최대 혼합 시간은 3분 이하(또는 200 푸시 이하)였으나, 본 발명의 제제를 위한 바람직한 목표 최대 혼합 시간은 2분 이하, 또는 1분 이하 또는 30초 이하(150 푸시 이하, 100 푸시 이하 또는 50 푸시) 이다. 분말을 탈응집시키고 PLGA를 용해하기 위해 소요된 시간이 결정되었다.Mixing (reconstitution process) was performed immediately before injection. The target maximum mixing time required for the assay was 3 minutes or less (or 200 pushes or less), but the preferred target maximum mixing time for the formulations of the invention is 2 minutes or less, or 1 minute or less, or 30 seconds or less (150 pushes or less, 100 pushes or less). or less or 50 pushes). The time taken to deagglomerate the powder and dissolve the PLGA was determined.
이식물은 지속성 방출 조성물을 인산염 완충 식염수에 주사하여 형성되었다. 이식물은 다음과 같은 시험관내 약물 용해(약물 방출) 검사를 거쳤다. 50 rpm으로 수평 궤도 운동, 매질: PBS pH 7.4; 온도: 37 ± 0.5 ºC. 시험 용액에 있는 약물의 농도 또는 양을 UV 검출(파장 260 nm)을 사용하는 HPLC로 결정하였다.The implant was formed by injecting the sustained release composition into phosphate buffered saline. The implants were subjected to the following in vitro drug dissolution (drug release) tests. Horizontal orbital motion at 50 rpm, medium: PBS pH 7.4; Temperature: 37 ± 0.5 ºC. The concentration or amount of drug in the test solution was determined by HPLC using UV detection (wavelength 260 nm).
실시예 2: 입자 크기 결정Example 2: Particle size determination
USP<786>에 따른 체질 분석Constitutional analysis according to USP<786>
PLGA 입자 크기 질량 분포를 다음 크기를 사용하여 체 적층체(sieve stack) 기법으로 결정하였다: 355 > 300 > 250 > 150 > 125 > 106 > 75. 진폭은 0.65 mm였고 진탕 시간은 5분이었다.PLGA particle size mass distribution was determined by sieve stack technique using the following sizes: 355 > 300 > 250 > 150 > 125 > 106 > 75. The amplitude was 0.65 mm and the shaking time was 5 minutes.
레이저 광선 회절laser beam diffraction
PLGA 입자 크기 분포는 부피 분포로 표현되며 습식 분산 방법에 의한 레이저 회절 기법으로 결정하였다. 샘플은 전처리를 하지 않았다. 샘플을 분산매(물)에 직접 첨가하였다. 분산 기전으로 3,000 rpm으로 교반하였으며 샘플을 측정 전 30초 동안 안정화하였다.PLGA particle size distribution is expressed as volume distribution and was determined by laser diffraction technique using wet dispersion method. Samples were not pretreated. The sample was added directly to the dispersion medium (water). The dispersion mechanism was stirred at 3,000 rpm, and the sample was stabilized for 30 seconds before measurement.
실시예 3: 조성물Example 3: Composition
다양한 LAI 데포 조성물을 제조하기 위해 사용되는 성분의 양은 아래 표에 상세히 설명되어 있다. 본 발명에 따른 제제는 청구되는 범위 내에서 입자 크기 분포를 갖는 PLGA 등급을 사용하여 제조된다. 각각의 LAI 데포 조성물은 이러한 성분을 혼합하여 형성된다.The amounts of ingredients used to prepare the various LAI depot compositions are detailed in the table below. Formulations according to the invention are prepared using PLGA grades having a particle size distribution within the claimed range. Each LAI depot composition is formed by mixing these ingredients.
제제 3:Formulation 3:
제제 4:Formulation 4:
제제 5:Formulation 5:
제제 6:Formulation 6:
제제 7:Formulation 7:
제제 8:Formulation 8:
제제 9:Formulation 9:
제제 10:Formulation 10:
제제 11:Formulation 11:
제제 12:Formulation 12:
PLGA는 고유 점도가 Ubbelohde 크기 0c 또는 0b 유리 모세관 점도계로 0.1% wt/v 또는 0.5% wt/v 농도로 25°C 또는 30°C에서 클로로포름에서 또는 크기 25 Cannon-Fenske 유리 모세관 점도계로 30°C에서 그리고 0.5% wt/v 농도로 클로로포름으로 측정되는 경우 0.20 내지 0.60 dl/g, 약 0.30 내지 0.55 dl/g, 약 0.36 내지 0.52 dl/g, 약 0.36 내지 0.43, 약 0.40 내지 0.58 dl/g 또는 약 0.46 내지 0.51 dl/g이다(USP<911> 점도 - 모세관 방법 또는 Er.pH 2.2.9. 모세관 점도계 방법).PLGA has an intrinsic viscosity in chloroform at 25°C or 30°C at a concentration of 0.1% wt/v or 0.5% wt/v with a Ubbelohde size 0c or 0b glass capillary viscometer or at 30°C with a size 25 Cannon-Fenske glass capillary viscometer. 0.20 to 0.60 dl/g, about 0.30 to 0.55 dl/g, about 0.36 to 0.52 dl/g, about 0.36 to 0.43, about 0.40 to 0.58 dl/g, or as measured in chloroform at a concentration of 0.5% wt/v. It is about 0.46 to 0.51 dl/g (USP<911> Viscosity - Capillary Method or Er.pH 2.2.9. Capillary Viscometer Method).
PLGA는 a) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 10% 이하가 300 초과, 바람직하게는 250미크론 이하의 입자 크기 질량 분포; b) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이하, 바람직하게는 280미크론 이하인 입자 크기 부피 분포; c) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 10% 이하가 300미크론 초과, 바람직하게는 250미크론 이하이며 입자의 70% 이하는 입자 크기가 150미크론 미만인 입자 크기 질량 분포; b) USP<786>에 따라 분석 체질로 측정되는 경우 입자의 70% 이하는 입자 크기가 150미크론 미만인 입자 크기 질량 분포; e) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D90이 300미크론 이하, 바람직하게는 280미크론 이하이며 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D80이 135미크론 이상인 입자 크기 부피 분포; f) 레이저 회절 분석으로 측정되는 경우 D80이 135미크론 이상인 입자 크기 부피 분포; g) D50이 약 50 내지 150미크론; h) D10이 약 10 내지 50미크론; i) D90이 약 170 내지 300미크론; 및/또는 j) D50이 약 50 내지 150미크론, D10이 약 10 내지 50미크론 그리고 D90이 약 170 내지 300미크론인 입자 크기 부피 분포를 갖는다.PLGA has a) a particle size mass distribution of less than 10% greater than 300, preferably less than 250 microns, as determined by analytical sieving in accordance with USP<786>; b) a particle size volume distribution with a D90 of 300 microns or less, preferably 280 microns or less, as measured by laser diffraction analysis; c) a particle size mass distribution in which no more than 10% of the particles have a particle size greater than 300 microns, preferably no more than 250 microns, and no more than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns, as measured by analytical sieving in accordance with USP<786>; b) Particle size mass distribution in which not more than 70% of the particles have a particle size of less than 150 microns as measured by analytical sieving in accordance with USP<786>; e) a particle size volume distribution with a D90 of 300 microns or less, preferably 280 microns or less, as measured by laser diffraction analysis, and a D80 of 135 microns or more, as measured by laser diffraction analysis; f) Particle size volume distribution with a D80 greater than 135 microns as measured by laser diffraction analysis; g) D50 is about 50 to 150 microns; h) D10 is about 10 to 50 microns; i) D90 is about 170 to 300 microns; and/or j) has a particle size volume distribution wherein D50 is about 50 to 150 microns, D10 is about 10 to 50 microns and D90 is about 170 to 300 microns.
각각의 이식물이 형성되기 전, 위의 성분으로부터 형성되는 각각의 LAI 데포 조성물은 약 1.0 내지 7.0 Pa.s, 약 1.5 내지 7.0 Pa.s 또는 약 1.8 내지 6.5 Pa.s의 겉보기 점도를 갖는다. (USP<912> 점도 - 회전 방법 또는 Eur.Ph: 2.2.10. 점도 - 회전 점도계 방법.Before each implant is formed, each LAI depot composition formed from the above ingredients has an apparent viscosity of about 1.0 to 7.0 Pa.s, about 1.5 to 7.0 Pa.s, or about 1.8 to 6.5 Pa.s. (USP<912> Viscosity - rotational method or Eur.Ph: 2.2.10. Viscosity - rotational viscometer method.
실시예 4: 정신병을 치료하는 방법Example 4: Method for treating mental illness
조현병을 나타내는 대상체에 본 실시예에 따라 제조된 LAI 데포 조성물 중 75 mg 또는 100 mg의 리스페리돈 용량을 근육내 투여하였다. 리스페리돈에 대한 대상체의 치료 반응을 결정하기 위하여 대상체를 평가하였고 모니터링하였다. 치료 반응이 부적절하다고 결정되었던 경우 더 많은 용량의 리스페리돈을 투여한다.Subjects exhibiting schizophrenia were administered intramuscularly a dose of 75 mg or 100 mg of risperidone in the LAI depot composition prepared according to this example. Subjects were evaluated and monitored to determine their therapeutic response to risperidone. If treatment response is determined to be inadequate, administer higher doses of risperidone.
동일한 절차에 따라 LAI 데포 조성물을 피하, 예를 들어, 대상체의 지방 조직 내로 투여할 수 있다.The same procedure can be followed to administer the LAI depot composition subcutaneously, for example, into the adipose tissue of the subject.
위의 방법은 리스페리돈 및/또는 팔리페리돈에 치료적으로 반응하는 본원에서 개시되는 양극성 장애 및 다른 장애의 치료에 사용된다.The above methods are used in the treatment of bipolar disorder and other disorders disclosed herein that are therapeutically responsive to risperidone and/or paliperidone.
실시예 5: 투여하는 방법Example 5: Method of administration
대상체에 본 실시예에 따라 제조된 LAI 서방형 조성물 중 75 mg 또는 100 mg 용량의 리스페리돈을 근육내 투여하였다. 리스페리돈에 대한 대상체의 임상적 반응을 결정하기 위하여 대상체를 평가하였고 모니터링하였다.A dose of 75 mg or 100 mg of risperidone in the LAI sustained-release composition prepared according to this example was administered intramuscularly to the subject. Subjects were evaluated and monitored to determine their clinical response to risperidone.
동일한 절차에 따라 LAI 데포 조성물을 피하, 예를 들어, 대상체의 지방 조직 내로 투여할 수 있다.The same procedure can be followed to administer the LAI depot composition subcutaneously, for example, into the adipose tissue of the subject.
실시예 6: 생체내 평가Example 6: In vivo evaluation
본원에서 설명되는 각각의 주사용 조성물로부터 형성되는 이식물의 성능을 다음과 같이 평가하였다.The performance of implants formed from each injectable composition described herein was evaluated as follows.
이식 가능한 제제를 제1 주사기는 중합체 및 리스페리돈 혼합물로 그리고 제2 주사기는 용매로 충전된 2개의 사전 충전된 주사기를 직접 재구성하여 제조된다. 주사기를 연결하고 이의 내용물을 혼합하여 서방형 주사용 지속성 조성물을 형성한다. 조성물을 중량이 평균 3 kg인 뉴질랜드 백색 토끼에 근육내 주사하였다. 주사된 양은 15 mg의 리스페리돈 용량에 해당하며, 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 좌측 뒷다리에 근육내 배치. 주사 후, 혈장 수준을 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일 및 주기적으로 최대 28일까지 수득하였다. 결과는 도 5a 내지 도 5c에서 상세히 설명되어 있다.The implantable preparation is prepared by direct reconstitution of two prefilled syringes, the first syringe filled with the polymer and risperidone mixture and the second syringe filled with the solvent. A syringe is connected and its contents are mixed to form a sustained-release injectable long-acting composition. The composition was injected intramuscularly into New Zealand White rabbits weighing an average of 3 kg. The amount injected corresponds to a risperidone dose of 15 mg, and the composition is placed intramuscularly in the left hind limb using a syringe with a 20G needle. After injection, plasma levels were obtained at 0, 4 hours, 1 day, 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, 10 days and periodically up to 28 days. The results are detailed in Figures 5A-5C.
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