KR20220059480A - 고체 형태의 hpk1 억제제 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 염 형태의 조혈 전구 키나제 1(HPK1) 억제제N-(2-((2S,4S)-4-(아미노-2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 및N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일) -4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드에 관한 것으로, 이의 제조 방법을 포함하며, 상기 화합물은 암과 같은 HPK1 매개 질환의 치료에 유용하다.
원래 조혈 전구 세포에서 복제된 조혈 전구 키나제 1(HPK1)은 MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, MAP4K6/MINK를 포함하는 MAP 키나제 키나제 키나제 키나제(MAP4K) 계열의 구성원(member)이다(Hu, MC, et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1은 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구 및 비만 세포와 같은 조혈 세포에서 주로 발현되기 때문에 특히 중요하다(Hu, MC, et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64, Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1 키나제 활성은 T 세포 수용체(TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B 세포 수용체(BCR)(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), 변형 성장 인자 수용체(TGF-βR)(Wang, W., et al., J Biol Chem , 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19):p. 13133-8) 또는 Gs-결합 PGE2 수용체( EP2 및 EP4)(Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96) 활성화 시 유도되는 것으로 나타났다. 이처럼 HPK1은 다양한 면역 세포의 다양한 기능을 조절한다.
HPK1은 다양한 면역 세포의 기능을 조절하는 데 중요하며 자가면역 질환 및 항종양 면역과 관련이 있다(Shui, JW, et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang , X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 유전자 결핍 생쥐는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도에 더 민감하였다(Shui, JW, et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). 인간에서 HPK1은 건선성 관절염 환자의 말초 혈액 단핵 세포 또는 전신 홍반 루푸스(SLE) 환자의 T 세포에서 하향조절되었다(Batliwalla, FM, et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21 -9). 이러한 관찰은 HPK1 활성의 약화가 환자의 자가면역에 기여할 수 있음을 시사했다. 또한, HPK1은 T 세포 의존적 기전을 통해 항종양 면역을 조절할 수도 있다. PGE2-생산 루이스 폐 암종 종양 모델에서, 종양은 야생형 생쥐와 비교하여 HPK1 유전자 결핍 생쥐에서 더 느리게 발달하였다(US 2007/0087988 참조). 또한, HPK1 결핍 T 세포의 입양 전달은 야생형 T 세포보다 종양 성장과 전이를 제어하는 데 더 효과적인 것으로 나타났다(Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): 419-29). 유사하게, HPK1 유전자 결핍 생쥐의 BMDC는 야생형 BMDC와 비교하여 루이스 폐 암종을 근절하기 위한 T 세포 반응을 일으키는 데 더 효율적이었다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이러한 데이터는 조혈 세포에서 HPK1의 제한된 발현 및 면역 세포의 정상적인 발달에 대한 효과의 결여와 함께 HPK1이 항종양 면역 강화를 위한 약물 표적임을 시사한다.
HPK1 억제제는 암 치료를 위해 현재 개발 중에 있다. 예를 들어, 분자N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6 -메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 및N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일) 페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 및 HPK1의 다른 소분자 억제제는 예컨대 미국 특허 출원 번호 제16/278,865호(미국 특허 공개 번호 2019/0382380로 공개됨)에 보고되어 있다. 따라서, 안전하고, 효과적이며, 고품질의 약물 제품의 제조를 용이하게 하는 것과 관련된 적합한 특성을 갖는 약학으로 유용한 제형 및 투약 형태를 제조하기 위한 새로운 고체 형태와 염의 HPK1-억제 분자가 필요하다.
본 발명은 고체 형태의N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(화합물 1) 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 1의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 1의 인산 염, 화합물 1의 염산 염, 화합물 1의L-(+)-타타르산염, 화합물 1의 말산염, 화합물 1의 캄포술폰산염, 화합물 1의 만델산염, 및 화합물 1의 시트르산염에 관한 것이다.
본 발명은 고체 형태의N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(화합물 2) 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 2의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 2의 인산 염 및 화합물 2의 염산 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 염의 결정형에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 염 또는 결정형, 및 적어도 1종의 약학으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 염과 고체 형태를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 염과 고체 형태의 용도를 또한 제공한다. 본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 염과 고체 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 염 및 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 화합물 1 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 1 형태 I의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 3은 화합물 1 형태 I의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 4는 화합물 1 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 화합물 1 포스페이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 6은 화합물 1 포스페이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 7은 화합물 1 하이드로클로라이드의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 화합물 1 하이드로클로라이드의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 9는 화합물 1 하이드로클로라이드의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 10은 화합물 1L-타르트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 화합물 1L-타르트레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 12는 화합물 1L-타르트레이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 13은 화합물 1 말레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 화합물 1 말레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
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도 16은 화합물 1 캄실레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 1 캄실레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
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도 21은 화합물 1 만델레이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 22는 화합물 1 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
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도 2는 화합물 1 형태 I의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 3은 화합물 1 형태 I의 TGA 열분석도를 나타낸다.
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도 14는 화합물 1 말레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
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도 16은 화합물 1 캄실레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 1 캄실레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
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도 19는 화합물 1 만델레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 20은 화합물 1 만델레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 21은 화합물 1 만델레이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 22는 화합물 1 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 화합물 1 시트레이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 24는 화합물 1 시트레이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 25는 화합물 2 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 26은 화합물 2 포스페이트의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 27은 화합물 2 포스페이트의 TGA 열분석도를 나타낸다.
도 28은 화합물 2 하이드로클로라이드의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 29는 화합물 2 하이드로클로라이드의 DSC 열분석도를 나타낸다.
도 30은 화합물 2 하이드로클로라이드의 TGA 열분석도를 나타낸다.
본 발명은특히 고체 형태의N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(화합물 1) 및 이의 염에 관한 것이다.
화합물 1
화합물 1은 미국 특허 출원 번호 제16/278,865호(미국 특허 공개 번호 2019/0382380으로 공개됨)에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 참고로 여기에 포함된다.
화합물 1 및 그 염은 하나 이상의 고체 형태로 분리될 수 있다. 본원에 기재된 고체 형태(예: 결정형)는 다수의 이점을 가지며, 예를 들어 바람직한 특성, 예컨대 취급의 용이함, 가공의 용이함, 저장 안정성 및 정제의 용이함을 가진다. 게다가, 결정형은 약학 제품의 성능 특징, 예컨대 용해 프로파일, 보관수명 및 생체이용 가능성을 개선시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 시트르산 염은 결정성이 높고, 단일 다형체로 분리 가능하고, 비흡습성이며(non-hygroscopic), 수성 제형에서 안정하고, 재현 가능하게 제조될 수 있기 때문에 유리하다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1의 산염이다. 일부 실시양태에서, 산은 인산, 염산,L-(+)-타르타르산, 말산, 캄포르술폰산, 만델산, 시트르산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 인산 염이다. 화합물 1의 인산 염 형태는 본원에서 "화합물 1 인산 염", "화합물 1 인산 염 형태", "화합물 1 인산" 또는 "화합물 1 포스페이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 포스페이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 염산 염이다. 화합물 1의 염산 염 형태는 본원에서 "화합물 1 염산 염 ", "화합물 1 염산 염 형태", "화합물 1 염산" 또는 "화합물 1 염"으로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의L-타타르산 염이다. 본원에서 화합물 1의L-(+)-타르타르산 염은 "화합물 1L-타르트레이트 염" "화합물 1L-(+)-타타르산 염 형태" "화합물 1L-(+)-타르타르산" 또는"화합물 1L-타르트레이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드L-타르트레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 말산 염(예:L-(-)-말산 염)이다. 화합물 1의 말산 염 형태는 본원에서 "화합물 1 말레이트 염, " "화합물 1L-말레이트 염", "화합물 1 말산 염 형태", "화합물 1 말산", "화합물 1 말레이트" 또는 "화합물 1L-말레이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 말레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 캄포르술폰산염 형태이다. 화합물 1의 캄포르술폰산염 형태는 본원에서 "화합물 1 캄실레이트 염", "화합물 1 캄포르술폰산 염 형태", "화합물 1 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산", "화합물 1 캄포술폰산" 또는 "화합물 1 캄실레이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 캄실레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 만델산 염이다. 화합물 1의 만델산 염 형태는 본원에서 "화합물 1 만델레이트 염", "화합물 1 만델산 염 형태", "화합물 1 만델산", "화합물 1(S)-(+)-만델산", "화합물 1 만델레이트" 또는 "화합물 1(S)-(+)-만델레이트"로 지창된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 만델레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 시트르산 염이다. 화합물 1의 시트르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1 시트르레이트 염", "화합물 1 시트르산 염 형태", "화합물 1 시트르산" 또는 "화합물 1 시트레이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 시트레이트이다.
본 발명은무엇보다도 고체 형태의N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(화합물 2) 및 이의 염에 관한 것이다.
화합물 2
화합물 2는 미국 특허 출원 번호 제16/278,865호(미국 특허 공개 번호 2019/0382380으로 공개됨)에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 참고로 여기에 포함된다.
화합물 2 및 그 염은 하나 이상의 고체 형태로 분리될 수 있다. 본원에 기재된 고체 형태(예: 결정형)는 다수의 이점을 가지며, 예를 들어 바람직한 특성, 예컨대 취급의 용이함, 가공의 용이함, 저장 안정성 및 정제의 용이함을 갖는다. 게다가, 결정형은 약학 제품의 성능 특징, 예컨대 용해 프로파일, 보관수명 및 생체이용 가능성을 개선시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 2의 인산 염(예: 화합물2의 이수화물 인산 염)은 결정성이 높고, 단일 다형체로 분리 가능하고, 비흡습성이며, 수성 제형에서 안정하고, 재현 가능하게 제조될 수 있기 때문에 유리하다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염은 화합물 2의 산 염이다. 일부 실시양태에서, 산은 인산과 염산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 2의 인산 염이다. 화합물 2의 인산 염 형태는 본원에서 "화합물 2 인산 염", "화합물 2 인산 염 형태", "화합물 2 인산" 또는 "화합물 2 포스페이트"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 포스페이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 화합물 2의 염산 염이다. 화합물 2의 염산 염 형태는 본원에서 "화합물 2 염산 염", "화합물 2 염산 염 형태", "화합물 2 염산" 또는 "화합물 2 하이드로클로라이드"로 지칭된다. 상기 염의 대체 이름은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드이다.
본 발명의 염은 1종 이상의 고체 형태로부터 단리될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 구 "고체 형태"는 무정형(amorphous) 상태 또는 결정성 상태("결정형" 또는 "결정성 고체")의 본 발명의 염을 지칭하며, 이에 의해서 결정성 상태의 본 발명의 염은 예를 들어, 결정 격자 내에 용매 또는 물을 임의로 포함하여 용매화 또는 수화된 결정형을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 본원에 기재된 바와 같은 결정성 상태이다. 용어 "수화된"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정 격자 내에 하나 이상의 물 분자를 포함하는 결정형을 지칭하는 것을 의미한다. 예시적인 "수화된" 결정형은 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 다른 수화된 형태, 예컨대 채널 수화물(channel hydrate) 등이 또한 이 용어의 의미에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물(예: 화합물 1 또는 화합물 2)의 유리 염기는 용매 또는 용융물에서 원하는 산과 결합될 수 있다. 또는 화합물의 산 부가염은 음이온 교환에 의해 다른 산 부가염으로 전환될 수 있다. 용매 시스템에서 제조된 본 발명의 염은 용매로부터 침전에 의해 단리될 수 있다. 침전 및/또는 결정화는 예컨대 증발, 온도 감소, 역용매 첨가 또는 이들의 결합으로 유도될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 무수, 수화, 비용매화 또는 용매화된 결정형를 포함하는 결정성이다. 예시적인 수화물은 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정성 염은 무수이고 비용매화된다. "무수"는 결정성 염이 결정 격자 구조에 결합된 물을 함유하지 않음, 즉 화합물이 결정성 수화물을 형성하지 않음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란 염이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는 예컨대, 본 발명의 염에서 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 염 형태는 예컨대 필요에 따라 결정화와 재결정화 등에 의해 약물의 정제를 촉진할 수 있는 바람직한 특성인 고도로 결정성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 결정형은 더 안정적인 경향이 있으며 약물을 제형화할 때 밀링 또는 미분화하기 더 쉬울 수 있다. 결정성 염은 또한 용해도와 관련하여 우수한 특성을 갖는 경향이 있으며 투명한 산/염기 비율로 재현 가능하게 제조하기에 더 적합할 수 있어 경구 및 정맥내 적용을 위한 액체 제제의 제조를 용이하게 한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정성" 또는 "결정형"는, 예를 들어, 용매화물, 수화물, 포접화합물 및 공결정을 포함하는 단일-성분 또는 다중-성분 결정 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 결정성 고체 형태를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "결정형"는 결정성 물질의 특정 격자 배치구성을 지칭한다. 상이한 결정형의 동일한 서브스턴스는 전형적으로 각각의 결정 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정성 격자 (예를 들면, 단위 격자)를 갖는다. 일부 사례에서, 상이한 격자 배치구성은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다. 상이한 결정성 격자는 X-ray 분말 회절(XRPD)과 같은 고체 상태 특성규명 방법에 의해 동정될 수 있다. 다른 특성규명 방법, 예컨대 시차 주사 열량측정법(DSC), 열 중량 분석(TGA), 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS), 고체 상태 NMR 등은 추가로 결정형의 동정을 도울 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량 결정을 도울 수 있다.
물질의 결정형은 용매화(예: 수화) 및 비용매화(예: 무수) 형태를 모두 포함한다. 수화 형태는 결정 격자에 물을 포함하는 결정형이다. 수화된 형태는 반수화물, 일수화물, 이수화물 등과 같은 특정 물/분자 비율로 격자에 물이 존재하는 화학양론적 수화물일 수 있다. 수화된 형태는 또한 비화학량론적일 수 있으며, 여기서 수분 함량은 가변적이며 습도와 같은 외부 조건에 따라 달라진다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 결정성"은 본 발명의 염(또는 이의 수화물 또는 용매화물)의 시료 또는 표본의 대다수의 중량은 결정성이며, 시료의 나머지는 동일한 화합물의 비-결정형(예를 들어, 비결정형)라는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정성 시료는 적어도 약 95% 결정화도(예를 들어, 동일한 화합물의 비결정형의 약 5%), 바람직하게는 적어도 약 96% 결정화도(예를 들어, 동일한 화합물의 비결정형의 약 4%), 더 바람직하게는 적어도 약 97% 결정화도(예를 들어, 동일한 화합물의 비결정형의 약 3%), 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 98% 결정화도(예를 들어, 동일한 화합물의 비결정형의 약 2%), 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 99% 결정화도(예: 동일한 화합물의 비결정형의 약 1%), 및 가장 바람직하게는 약 100% 결정화도(예: 동일한 화합물의 비결정형의 약 0%)를 가진다. 일부 실시양태에서, 용어 "완전한 결정성"은 적어도 약 99% 또는 약 100% 결정화도를 의미한다.
결정형은 가장 일반적으로 XRPD에 의해 특징지어진다. 반사 (피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정한 결정 형태의 지문인 것으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적 강도가,특히, 시료 제조 기법, 결정 크기 분포, 필터, 시료 장착 절차 및 사용되는 특정 기기에 따라 크게 다를 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 일부 예에서, 장비의 유형 및 설정(예: Ni 필터의 사용 유무)에 따라, 새로운 피크가 관찰될 수 있거나, 기존의 피크가 사라질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4% 의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 또한, 기기 변동 및 다른 인자는 2-쎄타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 피크 배치, 예컨대 본원에서 보고되는 것은 + 또는 - 약 0.2°(2-쎄타)만큼 다를 수 있고, 본원의 XRPD에 대해 사용되는 용어 "실질적으로"는 상기 언급된 변형을 포함하도록 의미한다.
같은 방식으로 DSC, TGA 또는 기타 열 실험과 관련된 온도 판독값은 기기, 특정 설정, 시료 준비 등에 따라 약 ±3℃씩 다를 수 있다. 예를 들어 DSC의 경우 관찰된 온도는 온도 변화 속도와 시료 준비 기법 및 사용된 특정 기기에 따라 달라진다. 따라서, DSC 열분석도와 관련하여 본원에 보고된 값들은 위에서 지적한 바와 같이 ±3℃씩 다를 수 있다. 임의의 도면에서 나타내는 바와 같이 "실질적으로" DSC 열분석도를 갖는 본원에서 보고된 결정형은 이러한 변형을 수용하는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 염 및 화합물은 이들 내에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 염 및 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물 내에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 듀테륨 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 고체 형태를 설명하기 위해 제공되는 수치적 값 또는 값의 범위(예: 용융, 탈수 또는 유리 전이를 기재하는 것과 같은 구체적 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예컨대 온도 또는 습도의 함수로서 질량 변화; 예컨대, 질량 또는 백분율에 관한 용매 또는 물 함량; 또는, 예컨대13C NMR, DSC, TGA 및 XRPD)에 의한 분석에서와 같은 피크 위치와 관련하여 사용될 때; 값 또는 값의 범위는 당업자에게 합리적으로 여겨지는 정도로 벗어날 수 있는 한편, 여전히 특정 고체 형태를 설명하는 것을 나타낸다. 구체적으로, 용어 "약"이 본 내용에서 사용될 때, 수치적 값 또는 값의 범위는 여전히 특정 고체 형태를 설명하는 동안 인용된 값 또는 값의 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%만큼 다를 수 있다. 도 2-쎄타 값과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 +/-0.2 도 2-쎄타를 지칭한다.
어구 "약학으로 허용 가능한"은 본원에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭하도록 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용융점"은 예를 들어, DSC 실험에서 관찰되는 흡열 이벤트 또는 흡열성 이벤트를 지칭한다. 흡열 이벤트는 시료가 예컨대, DSC 실험에서와 같이 열의 형태로 이의 주변으로부터 에너지를 흡수하는 과정 또는 반응이다. 발열 이벤트는 시료가 열을 방출하는 과정 또는 반응이다. 열 흡수 및 방출 과정은 DSC에 의해서 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "용융점"은 특정 DSC 열분석도 상에서 나타나는 주요 흡열 이벤트를 기술하는 데 사용된다.
용어 "실온"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 관련 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도, 예를 들어, 약 20ºC 내지 약 30ºC의 온도인, 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.
용어 "승온"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 관련 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 실온을 초과하는, 예를 들어 30℃ 초과의 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭한다.
고체 형태의 화합물 1
화합물 1 형태 I
결정성인 고체 형태의 화합물 1이 본원에서 제공되고, 이는 형태 I로 지칭되며, 이는 하기 실시예에서 기술된다.
용매 중에서 화합물 1을 재결정화하는 것을 포함하는 화합물 1의 형태 I의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아이소프로필 알코올이다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7도 2-쎄타에서 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 9.9도 2-쎄타에서 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 13.4도 2-쎄타에서 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 15.5도 2-쎄타에서 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9 및 약 20.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9 및 약 20.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9 및 약 20.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 14.6, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.0, 약 22.8 및 약 25.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 14.6, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.0, 약 22.8 및 약 25.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 14.6, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.0, 약 22.8 및 약 25.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 86℃및 약 183℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 86℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 183℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 도 2에 실질적으로 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 도 3에 실질적으로 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 형태 I은 약 86℃ 및 약 183℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 형태 I은 약 86℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 형태 I은 약 183℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 이상의 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 약 99% 초과의 순도로 단리될 수 있다.
인산 염
화합물 1 인산 염은 인산 부가 염의 임의의 적합한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 인산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의 인산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 인산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.05 당량의 인산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1의 인산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 인산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.4도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 7.0도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 11.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 12.5도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 19.9 및 약 22.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 19.9 및 약 22.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 19.9 및 약 22.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 15.8, 약 17.0, 약 18.0, 약 19.9, 약 22.9, 약 24.5 및 약 25.2도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 15.8, 약 17.0, 약 18.0, 약 19.9, 약 22.9, 약 24.5 및 약 25.2도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 6.3, 약 6.4, 약 7.0, 약 8.9, 약 11.2, 약 12.5, 약 15.8, 약 17.0, 약 18.0, 약 19.9, 약 22.9, 약 24.5 및 약 25.2도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 도 4에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 92℃및 약 229℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 92℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 229℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 92℃ 및 약 229℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 92℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.4, 약 7.0, 약 11.2 및 약 12.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 229℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
염산 염
화합물 1의 염산 염은 염산 부가염의 임의의 적합한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 염산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 염산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.05 몰 당량의 염산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1의 염산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 염산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염은 약 6.7도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염은 약 9.1도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 13.5도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 인산 염은 약 15.5도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 4.5, 약 6.0, 약 6.7, 약 9.1, 약 10.6, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1, 약 18.2, 약 21.2, 약 22.7 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 4.5, 약 6.0, 약 6.7, 약 9.1, 약 10.6, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1, 약 18.2, 약 21.2, 약 22.7 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 4.5, 약 6.0, 약 6.7, 약 9.1, 약 10.6, 약 11.0, 약 12.7, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.1, 약 18.2, 약 21.2, 약 22.7 및 약 23.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 도 7에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 107℃및 약 233℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 107℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 약 233℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염산 염은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 107℃ 및 약 233℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 107℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 인산 염은 약 6.7, 약 9.1, 약 13.5 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 인산 염은 약 233℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
L-(+)-타타르산 염
화합물 1 L-(+)-타타르산 염은 L-(+)-타타르산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서L-(+)-타타르산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의L-(+)-타타르산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의L-(+)-타타르산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.15 당량의L-(+)-타타르산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1L-(+)-타타르산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의L-(+)-타타르산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 7.9도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 9.8도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9, 약 9.8, 약 15.9, 약 16.9, 약 19.6 및 약 23.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9, 약 9.8, 약 15.9, 약 16.9, 약 19.6 및 약 23.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9, 약 9.8, 약 15.9, 약 16.9, 약 19.6 및 약 23.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.5, 약 7.9, 약 9.8, 약 10.5, 약 13.7, 약 14.7, 약 15.9, 약 16.0, 약 16.9, 약 18.1, 약 19.6, 약 20.8, 약 23.0 및 약 24.7도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.5, 약 7.9, 약 9.8, 약 10.5, 약 13.7, 약 14.7, 약 15.9, 약 16.0, 약 16.9, 약 18.1, 약 19.6, 약 20.8, 약 23.0 및 약 24.7도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.5, 약 7.9, 약 9.8, 약 10.5, 약 13.7, 약 14.7, 약 15.9, 약 16.0, 약 16.9, 약 18.1, 약 19.6, 약 20.8, 약 23.0 및 약 24.7도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 도 10에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 102℃및 약 217℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크는 약 102℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크는 약 217℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 도 11에서 실질적으로 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 도 12에서 실질적으로 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고,L-(+)-타타르산 염은 약 102℃ 및 약 217ºC의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고,L-(+)-타타르산 염은 약 102ºC의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 약 4.9, 약 7.9 및 약 9.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고,L-(+)-타타르산 염은 약 217℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1L-(+)-타타르산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
말산 염
화합물 1 말산 염은 말산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서L-(-)-말산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의L-(-)-말산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의L-(-)-말산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.2 몰 당량의L-(-)-말산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1 말산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 말산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 10.4도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 21.0도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 21.0 및 약 21.2도 2-쎄타도로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 21.0 및 약 21.2도 2-쎄타도로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 21.0 및 약 21.2도 2-쎄타도로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 8.2, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 19.2, 약 21.0, 약 21.2 및 약 25.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 8.2, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 19.2, 약 21.0, 약 21.2 및 약 25.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 7.9, 약 8.2, 약 10.4, 약 14.3, 약 15.8, 약 16.6, 약 18.0, 약 19.2, 약 21.0, 약 21.2 및 약 25.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 도 13에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 71℃및 약 198℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 71℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 198℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 말산 염은 약 71℃ 및 약 198℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 말산 염은 약 71℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 약 5.2, 약 10.4 및 약 21.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 말산 염은 약 198℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 말산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
캄포술폰산 염
화합물 1의 캄포술폰산 염은 캄포술폰산 부가염의 임의의 적합한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서1S-(+)-캄포술폰산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의1S-(+)-캄포술폰산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의1S-(+)-캄포술폰산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.1 몰 당량의1S-(+)-캄포술폰산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1의 캄포술폰산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 캄포술폰산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 5.9도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 15.1도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산염은 약 4.9, 약 5.9, 약 10.9, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 19.8, 약 20.1 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산염은 약 4.9, 약 5.9, 약 10.9, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 19.8, 약 20.1 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산염은 약 4.9, 약 5.9, 약 10.9, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 19.8, 약 20.1 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9, 약 9.8, 약 10.9, 약 12.2, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 16.5, 약 19.8, 약 20.1, 약 20.9 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9, 약 9.8, 약 10.9, 약 12.2, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 16.5, 약 19.8, 약 20.1, 약 20.9 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9, 약 9.8, 약 10.9, 약 12.2, 약 14.4, 약 15.0, 약 15.1, 약 16.5, 약 19.8, 약 20.1, 약 20.9 및 약 25.8도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 도 16에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 64℃및 약 236℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 64℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 236℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 도 17에 실질적으로 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 도 18에 실질적으로 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 캄포술폰산 염은 약 64℃ 및 약 236℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 캄포술폰산 염은 약 64℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 약 4.9, 약 5.9 및 약 15.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 캄포술폰산 염은 약 236℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 캄포술폰산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
만델산 염
화합물 1의 만델산 염은 만델산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서S-(+)-말산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의S-(+)-만델산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의S-(+)-만델산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.2 몰 당량의S-(+)-만델산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 1의 만델산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 만델산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 5.0도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 5.8도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 6.9도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 14.2, 약 15.3, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 14.2, 약 15.3, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 14.2, 약 15.3, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 10.1, 약 12.6, 약 14.2, 약 15.0, 약 15.3, 약 17.1, 약 18.7, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 10.1, 약 12.6, 약 14.2, 약 15.0, 약 15.3, 약 17.1, 약 18.7, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.4, 약 5.8, 약 6.9, 약 10.1, 약 12.6, 약 14.2, 약 15.0, 약 15.3, 약 17.1, 약 18.7, 약 19.0 및 약 19.6도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 도 19에 실질적으로 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 93℃및 약 217℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 93℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 217℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 만델산 염은 약 93℃ 및 약 217℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 만델산 염은 약 93℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 약 4.2, 약 5.0, 약 5.8 및 약 6.9도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 만델산 염은 약 217°C 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 만델산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
시트르산 염
화합물 1의 시트르산 염은 시트르산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 용매에서 시트르산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 2 몰 당량의 시트르산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 시트르산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1은 약 1.05 몰 당량의 시트르산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤과 물의 혼합물일 수 있다.
화합물 1 시트르산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 시트르산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 에탄올과 물의 혼합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6 및 약 18.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6 및 약 18.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6 및 약 18.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 9.0도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 13.6도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 18.3도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 19.5, 약 20.1 및 약 20.9도2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 19.5, 약 20.1 및 약 20.9도2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 19.5, 약 20.1 및 약 20.9도2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 13.9, 약 14.9, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 18.8, 약 19.5, 약 20.1, 약 20.9, 약 21.6, 약 22.4 및 약 24.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 13.9, 약 14.9, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 18.8, 약 19.5, 약 20.1, 약 20.9, 약 21.6, 약 22.4 및 약 24.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6, 약 13.9, 약 14.9, 약 16.6, 약 18.1, 약 18.3, 약 18.8, 약 19.5, 약 20.1, 약 20.9, 약 21.6, 약 22.4 및 약 24.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 210℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 약 7.3, 약 9.0, 약 13.6 및 약 18.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 시트르산 염은 약 210°C 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 시트르산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
고체 형태의 화합물 2
인산 염
화합물 2의 인산 염은 인산 부가염의 제조를 위한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 2는 용매에서 인산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1 내지 약 2 몰 당량의 인산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 인산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1.05 몰 당량의 인산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다.
화합물 2의 인산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 2의 인산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 아세톤이다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 10.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 14.5도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 18.0도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.7, 약 10.2, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 16.5, 약 17.4 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.7, 약 10.2, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 16.5, 약 17.4 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.7, 약 10.2, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 16.5, 약 17.4 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.3, 약 6.7, 약 10.2, 약 11.0, 약 11.9, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 15.9, 약 16.5, 약 17.4, 약 18.0, 약 19.2, 약 20.4 및 약 23.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.3, 약 6.7, 약 10.2, 약 11.0, 약 11.9, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 15.9, 약 16.5, 약 17.4, 약 18.0, 약 19.2, 약 20.4 및 약 23.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 5.9, 약 6.3, 약 6.7, 약 10.2, 약 11.0, 약 11.9, 약 13.4, 약 14.5, 약 15.5, 약 15.9, 약 16.5, 약 17.4, 약 18.0, 약 19.2, 약 20.4 및 약 23.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 116℃및 약 200℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 116℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 200℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 화합물 2의 인산 염은 약 116℃ 및 약 200℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 화합물 2의 인산 염은 약 116℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 약 6.7, 약 10.2, 약 14.5 및 약 18.0도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 화합물 2의 인산 염은 약 200℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 인산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 수화물이다. 특정 실시양태에서, 염은 이수화물이다.
염산 염
화합물 2의 염산 염은 염산 부가염의 임의의 적합한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 2는 용매에서 염산(예: 약 1.0 몰 당량 이상)과 결합될 수 있고 생성된 염은 용액으로부터 염을 여과함으로써 단리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1 내지 약 2 몰 당량의 염산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1 내지 약 1.5 몰 당량의 염산과 결합된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2는 약 1.05 몰 당량의 염산과 결합된다. 일부 실시양태에서, 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화합물 2의 염산 염은 결정화되어 결정성 고체 형태를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염의 결정화는 결정화 용매로부터 화합물 1의 염산 염을 침전시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 극성 용매이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 C1-6 알킬 알코올이다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.8도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 11.2도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 17.3도 2-쎄타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6 및 약 22.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6 및 약 22.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6 및 약 22.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 13.8, 약 16.8, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6, 약 22.3 및 약 24.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 13.8, 약 16.8, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6, 약 22.3 및 약 24.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 두 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2, 약 12.5, 약 13.6, 약 13.8, 약 16.8, 약 17.3, 약 18.4, 약 21.6, 약 22.3 및 약 24.1도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 세 개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 130℃및 약 249℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 130℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 249℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 염산 염은 약 130℃ 및 약 249℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 화합물 2의 염산 염은 약 130°C 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 약 6.2, 약 6.8, 약 11.2 및 약 17.3도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖고, 화합물 2의 염산 염은 약 249℃ 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 2의 염산 염은 실질적으로 결정성이다. 일부 실시양태에서, 염은 결정성이다.
이용 방법
연구에 따르면 HPK1은 T 세포 및 B 세포 활성화의 음성 조절자임을 입증했다(Hu, MC, et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1이 결핍된 마우스 T 세포는 항-CD3 자극 시시험관내 TCR 근위 신호 전달의 극적인 활성화 증가, IL-2 생성 강화 및 이상 증식을 보였다(Shui, JW, et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). T 세포와 유사하게, HPK1 녹아웃 B 세포는 KLH 면역화 후 훨씬 더 높은 수준의 IgM 및 IgG 이소형을 생성하고 강화된 BCR 신호 전달 결과로 잠재적으로 이상 증식을 나타냈다. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. 기계적으로, TCR 또는 BCR 신호 전달 동안 HPK1은 LCK/ZAP70(T 세포) 또는 SYK/LYN(B 세포) 매개-Tyr379 인산화 및 어댑터 단백질 SLP-76(T 세포) 또는 BLNK(B 세포)에 대한 후속 결합에 의해 활성화된다(Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). 활성화된 HPK1은 Ser376에서 SLP-76을 인산화하거나 Thr152에서 BLNK를 인산화하여 신호 전달 분자 14-3-3을 모집하고 SLP-76 또는 BLNK의 궁극적인 유비퀴틴화 매개 분해를 유도한다(Liou, J., et al., Immunity, 2000 12(4): p. 399-408, Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). SLP-76 및 BLNK는 TCR/BCR 매개 신호 전달 활성화(예: ERK, 포스폴리파제 Cγ1, 칼슘 플럭스 및 NFAT 활성화)에 필수적이므로 이러한 어댑터 단백질의 HPK1 매개 하향 조절은 T 세포 또는 B 세포 활성화 동안 신호 전달 강도를 약화시키는 음성 피드백 기전을 제공한다(Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
HPK1 유전자 결핍 생쥐의 골수 유래 수지상 세포(BDMC)는 공동 자극 분자(예: CD80/CD86)의 더 높은 발현과 강화된 전염증성 사이토카인(IL-12, TNF-α등) 생성을 보여주었고, 야생형 DC와 비교하여시험관내 및생체내 T 세포 증식을 자극하는 우수한 능력을 입증했다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이들 데이터는 HPK1이 또한 수지상 세포 활성화의 중요한 음성 조절자임을 시사한다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 그러나 DC 활성화의 HPK-1 매개 음성 조절의 기초가 되는 신호 전달 기전은 여전히 해명되어야 한다.
대조적으로, HPK1은 조절 T 세포(Treg) 억제 기능의 양성 조절자인 것으로 보인다(Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). HPK1 결핍 마우스 Foxp3+ Treg는 TCR 유도 이펙터 T 세포 증식을 억제하는 데 결함이 있었고, 역설적으로 TCR 결합 후 IL-2를 생성하는 능력을 얻었다(Sawasdikosol, S. et al., Journal of Immunology, 2012. 188(supplement 1 ): p. 163). 이러한 데이터는 HPK1이 Treg 기능 및 주변 자기 내성의 중요한 조절자임을 시사한다.
HPK1은 또한 CD4+ T 세포 활성화의 PGE2 매개 억제에 관여하였다(Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). US 2007/0087988에 발표된 연구에 따르면 HPK1 키나제 활성은 CD4+ T 세포에서 생리학적 농도의 PGE2에 노출되면 증가하고 이 효과는 PEG2-유도 PKA 활성화에 의해 매개되었다. HPK1 결핍 T 세포의 증식은 PGE2의 억제 효과에 대해 저항성이었다(US 2007/0087988 참조). 따라서, HPK1의 PGE2 매개 활성화는 면역 반응을 조절하는 새로운 조절 경로를 나타낼 수 있다.
본 개시내용은 HPK1을 본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염과 접촉시킴으로써 HPK1 활성을 조절(예: 억제)하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염을 환자에게 투여하는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염은 암에서 면역을 강화, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료 투여에 유용하다. 예를 들어, HPK1 상호작용의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법은 본원에 제공된 치료적 유효량의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 다른 제제 또는 치료제와 병용하여 또는 암을 포함한 질환 또는 장애의 치료를 위한 아쥬반트 또는 네오아쥬반트(neoadjuvant)로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 이용을 위하여, 본 개시내용의 임의의 화합물, 또는 임의의 그의 실시양태를 비롯한 그의 고체 형태 또는 염이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염을 이용해서 치료 가능한 암의 예는, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 고환, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁 경부암, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 백혈병을 비롯한 만성 또는 급성 백혈병, 신장암 또는 요도암, 신우암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 비롯하여 환경적으로 유발된 암 및 상기 암들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염으로 치료 가능한 암은 흑색종(예: 전이성 악성 흑색종), 신장암(예: 투명 세포 암종), 전립선암(예: 호르몬 난치성 전립선 선암종), 유방암, 삼중 음성 유방암, 결장암 및 폐암(예: 비소세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염을 이용해서 그 성장이 저해될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염을 이용해서 치료 가능한 암은, 고형 종양(예: 전립선암, 결장암, 식도암,자궁내막암, 난소암, 자궁암, 직장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아세포종, 육종, 방광암 등), 혈액학적 암(예: 림프종, 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 또는 닌치성 NHL 및 재발 여포성을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종) 및 상기 암의 결합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염을 이용하여 처리 가능한 질환과 적응증은 암은 혈액암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과 암 및 피부암 등을 포함한다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포성 림프종을 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예: 원발성 골수 섬유증(PMF), 진성 적혈구 증가증 (PV), 특발성 혈소판 증가증(ET)), 골수형성이상 증후군(MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종(T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글루불린혈증, 모발 세포 림프종, 만성 골수성 핌프종 및 버킷 림프종 등을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 담도과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 기관지 유래 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포성(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장암은 식도의 암(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위의 암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암(관성 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, vip종), 소장의 암(선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암(선암종, 관샘종, 융모선종, 과오종, 평활근종) 및 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관 암은 신장의 암(선암종, 윌름 종양[신아세포종]), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 및 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 외골연성(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막의 암(뇌수막종, 수막육종, 신경교종), 뇌의 암(성상세포종, 속질모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 배아종(솔방울샘종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아세포종, 선천적 종양) 및 척수의 암(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종)뿐만 아니라 신경아세포종 및 레르미트 뒤클로 질환을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁의 암(자궁내막 암종), 자궁경부의 암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형상피증), 난소의 암(난소 암종(장액성 낭선종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종), 입상-난포막 세포 종양, 세르톨리라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부의 암(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암(투명세포 암종, 편평 세포 암종, 포오상 육종 (배아 횡문근육종) 및 나팔관의 암(암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암, 사마귀 이형성 반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료가능한 질환 및 적응증은 겸상적혈구 질환 (예: 겸상적혈구 빈혈), 삼중 음성 유방암(TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 두경부암은 교모세포종, 흑색종, 횡문근종, 림프육종, 골육종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 후두암, 비인두암, 비강암 및 부비강암, 갑상선암 및 부갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, HPK1 억제제는 PGE2를 생성하는 종양(예: Cox-2 과발현 종양) 및/또는 아데노신(CD73 및 CD39 과발현 종양)을 치료하는 데 사용될 수 있다. Cox-2의 과발현은 결장직장암, 유방암, 췌장암 및 폐암과 같은 다수의 종양에서 검출되었으며, 이는 불량한 예후와 상관관계가 있다. COX-2의 과발현은 RAJI(버킷 림프종) 및 U937(급성 전단구성 백혈병)과 같은 혈액암 모델과 환자의 모세포에서 보고되었다. CD73은 결장, 폐, 췌장 및 난소의 암종을 비롯한 다양한 인간 암종에서 상향 조절된다. 중요하게는, CD73의 더 높은 발현 수준은 종양 신생혈관, 침습성과 전이 및 유방암에서 더 짧은 환자 생존 시간과 관련이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 결합하여 이들이 상호작용하기에 충분한 물리적 근접성에 있도록 하는 것을 지칭한다.
상호 호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의료인 또는 다른 임상의에 의해 연구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약학 작용제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해하는 것; 예컨대, 질환의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태, 또는 질환을 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 본원에서 지칭되는 질환 중 어느 하나가 발병할 위험을 예방 또는 저감시키고;예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증후군을 경험 또는 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 발병시킬 위험을 예방 또는 저감시키는데 유용하다.
병용 요법
I. 면역 관문 요법
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 본원에 기재된 바와 같은 암 치료를 위해 1종 이상의 면역관문 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 질환, 예컨대, 암 또는 감염의 치료를 위하여 1종 이상의 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자에 대한 억제제, 예컨대, CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(또한 4-1BB라고도 공지됨), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극성 관문 분자이다. 일부 실시양태에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 억제성 관문 분자이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염은 면역 관문 분자(예: OX40, CD27, GITR, CD137(4-1BB로도 공지됨))의 하나 이상의 작용제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 공지됨), 더발루맙(Imfinzi®), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 또는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012이다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제는 4-1BB(예: 우렐루맙, 우토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 공지됨) 또는 MSB0010718C이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 억제제, 예컨대, 항-PD-1/PD-L1 단클론성 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1/PD-L1은 MCLA-136이다.
일부 실시양태에서, 억제제는 MCLA-145이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무밥, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CSF1R의 억제제, 예컨대, 항-CSF1R 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 IMC-CS4 또는 RG7155이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781 또는 INCAGN2385이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 또는 MEDI1873이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 OX40의 아고니스트, 예컨대, 항-OX40 아고니스트 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체는 INCAGN01949, MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 또는 BMS-986178이다. 일부 실시양태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 실시양태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염은 이중특이적 항체와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염은 하나 이상의 대사 효소 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다. 아르기나제 억제제의 예는 CB-1158이다.
전체에 걸쳐 제공된 바와 같이, 추가 화합물, 억제제, 작용제 등은 단일 또는 연속 투약 형태로 본 화합물과 병용될 수 있거나, 별개의 투약 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
II. 암 치료법
암 세포의 성장과 생존은 다수의 신호 전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호도를 나타내는, 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 병용하는 것이 유용하다. 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염과 병용될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 베타 카테닌 경로의 억제제, 노치 경로의 억제제, 헷지호그 경로의 억제제, Pim 키나제의 억제제 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 관련된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 감소시키고/감소시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 질환, 예컨대, 암의 치료를 위하여 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 암의 예는 고형 종양 및 액체 종양, 예컨대, 혈액 암을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 암 치료를 위해 하기 키나제 중 하나 이상의 억제제와 병용될 수 있다. Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 암의 치료를 위하여 이하의 억제제 중 1종 이상과 병용될 수 있다. 암 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 병용될 수 있는 비제한적인 예는 FGFR 억제제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예컨대, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시타닙, 도비티닙, TAS-120, JNJ-42756493, 델비오1347, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제(JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제(예를 들어, 에파카도스타트 및 NLG919), LSD1 억제제(예: GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제(예: INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 억제제, 예컨대, PI3K-감마 선택적 억제제, CSF1R 억제제(예: PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 키나제(예: Tyro-3, Axl, 및 Mer), 혈관신생 억제제, 인터류킨 수용체 억제제, 브로모 및 여분의 말단 패밀리 구성원 억제제(예: 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제, 예컨대, OTX015, CPI-0610, INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 병용을 포함한다. 파노비노스타트 및 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제. 오나툼주맙, 티반트닙 및 INC-280과 같은 c-Met 억제제. 이브루티닙과 같은 BTK 억제제. 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스와 같은 mTOR 억제제. 베무라페닙 및 다브라페닙과 같은 Raf 억제제. 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973과 같은 MEK 억제제. Hsp90(예: 타네스피마이신), 사이클린 의존성 키나제(예: 팔보시클립), PARP(예: 올라파립) 및 Pim 키나제(LGH447, INCB053914 및 SGI-1776) 억제제 또한 본 개시내용의 화합물과 병용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 암과 같은 질환 치료용의 1종 이상의 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 제제는 알킬화제, 프로테오좀 억제제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 벤다무스틴, 질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술폰산염, 나이트로소유레아 및 트라이아젠, 유라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(사이톡산(Cytoxan)(상표명)), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로테오좀 억제제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 추가로, 예를 들어, 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 수술에 의해서 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료(예: 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단클론성 항체, 입양 T 세포 전달, T 세포 활성화를 위한 부스터로서 CAR(키메라 항원 수용체) T 세포 치료, 종양세포붕괴성 바이로테라피(oncolytic virotherapy) 및 탈리도마이드를 비롯한 면역조절 소분자 또는 JAK1/2 억제제 등을 포함한다. 화합물은 1종 이상의 항암 약물, 예컨대, 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 애플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 비소 트라이옥사이드, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 브리바닙, 부파르립십, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 캄프토사르, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 다코미티닙, 다크티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐루킨, 데닐루킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론, 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타미드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸로네스, 에르로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델라립십, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 루코보린, 루프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미트라미신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨베네, 네시투무밥, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 필라리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포타티닙, 포르피메르, 프레드니소네, 프로카르바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리카제, 레고라페닙, 렐록사핀, 레블리미드, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스톨락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트립토렐린, 우라실 머스타드, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트.
기타 항암제는 항체 치료제, 예컨대, 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)), 공자극 분자, 예컨대, CTLA-4(예: 이필리무맙 또는 트레멜리무밥), 4-1BB, PD-1 및 PD-L1에 대한 항체 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β등)에 대한 항체를 포함한다. 암 또는 감염, 예컨대, 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1에 대한 항체의 예는, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 항암제는 키나아제 관련 세포 증식 장애의 억제제를 포함한다. 이러한 키나제는 Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 키나제, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk 및 SGK를 포함하되 이에 국한되지 않는다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 추가로 1종 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 스테로이드는 17 알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 또한 로나파르닙(SCH6636), 티피파르닙(R115777), L778123, BMS 214662, 테자시타빈(MDL 101731), Sml1, 트리아핀, 디독스, 트리미독스 및 아미독스와 병용하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염 또는 고체 형태는 다른 면역원성 제제, 예컨대, 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자를 포함), 세포 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 결합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시나제, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 암 치료를 위한 백신접종 프로토콜과 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV) 등과 같은 인간 암과 연루된 바이러스의 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 고체 형태 또는 염은 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 병용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 종양 세포에 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 표적화하는 이중특이적 거대세포 펩타이드와 병합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 또한 숙주 면역 반응을 활성화시키는 거대세포 펩타이드와 병용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 조혈 기원의 각종 종양의 치료를 위하여 골수 이식과 병용하여 사용될 수 있다.
본 개신용의 화합물과 병용하여 사용하도록 상정된 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제 및 기타 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 다이피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C로 불리고, 베타-L-2', 3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란으로 명명됨); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 저해제는 사퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드 및 이숨 프로젝트(Yissum Project) 번호 11607을 포함한다.
1종 초과의 약학 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이것은 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여(예: 2종 초과의 제제의 경우) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 INCB086550과 병용하여 사용될 수 있다.
제형, 투약 형태 및 투여
약제로서 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염 및 적어도 하나의 약학으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약학 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는 지의 여부 및 치료될 면적에 따라서, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과 및 점막, 예컨대 비강내, 질 및 직장 전달 포함), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입, 예컨대 분무기; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스(bolus) 용량의 형태일 수 있거나, 예컨대, 연속 살포 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용의 약학 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약학 담체, 수성 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요할 수 있거나 또는 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염을 1종 이상의 약학으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 결합하여 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조 시에, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 이러한 담체 내에, 예를 들어, 캡슐, 사셰(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 둘러 싸여진다. 부형제가 희석제로서 역할할 경우, 이것은 고체, 반-고체, 또는 액체 재료일 수 있고, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카시에제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 배합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기, 예를 들어, 약 40메시는 제형에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해서 밀링에 의해서 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 정제 형성 및 다른 제제 유형을 위해 적절한 입자 크기를 얻기 위하여 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 이용해서 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 관련 기술 분야, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO 2002/000196호에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀션 및 현탁화 제제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향료를 포함한다. 본 발명의 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(silicified microcrystalline cellulose: SMCC) 및 적어도 1종의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98%의 미정질 셀룰로스 및 약 2%의 이산화규소(w/w)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 본원의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염 및 적어도 1종의 약학으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약학으로 허용 가능한 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약학으로 허용 가능한 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는이의 약학으로 허용 가능한 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 미정질 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102™이다. 일부 실시양태에서, 락토스 일수화물은 패스트-플로(Fast-flo) 316™이다. 일부 실시양태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예: 메토셀 K4 M 프리미어(Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예: 메토셀 K00LV™))이다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예: 폴리옥스(Polyox) WSR 1105™))이다.
일부 실시형태에서, 조성물을 생성하기 위해 습식 과립화 공정이 사용된다. 일부 실시형태에서, 조성물을 생성하기 위해 건식 과립화 공정이 사용된다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 보다 통상적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"란, 인간 대상체 및 기타 포유류에 대해서 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 연관하여, 목적하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
약학 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 성분은 고순도를 갖고, 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 존재하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 전형적으로 적어도 약학 등급). 특히, 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게 미국 식품의약국의 적용 가능한 규제에 규정된 바와 같이 우수 제조 실무 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품의약국의 모든 우수 제조 실무 규제를 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라서, 의료진에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 많은 인자에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 고체 형태는 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10%w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적인 일부 용량 범위는 1일당 체중 1kg에 약 1μg 내지 약 1g이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일당 체중 1kg에 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되기 쉽다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
예컨대 정제, 캡슐, 환제 또는 다른 경구 투여형을 위한 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약학 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질물로서 지칭할 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체를 통해서 균질하게 분산되므로, 해당 조성물은 정제, 환제 및 캡슐과 같은 균등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 더욱 분할될 수 있다. 이러한 고체 예비제형은 이후에 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기에 기술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 장점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약량 성분과 외부 투약량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 비해서 외피의 형태이다. 이들 두 성분은 위에서의 소화를 저지시켜서 내부 성분이 그대로 십이지장에 통과하거나 또는 방출이 지연될 수 있게 역할하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위해서 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셀락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유를 갖는 가향된 에멀션, 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약학 비히클을 포함한다.
흡입(inhalation) 또는 흡기(insufflation)용의 조성물은 약학으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기재된 바와 같은 적합한 약학으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 디바이스로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무화 디바이스가 안면 보호마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린(등록상표) 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여, 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택된 적응증, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 설명서와 임의로 연관된, 예를 들어 100g의 튜브에 적합하게 패키징될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료하고자 하는 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 참여하는 임상의의 판단에 좌우될 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 위에서 기재된 약학 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 수법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위하여 포장될 수 있거나, 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약학 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염의 치료적 투여량은예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 이의 고체 형태 또는 염은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 체중 1kg에 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일당 체중 1kg에 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되기 쉽다. 유효 용량은시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
실시예
실험 방법
아래 예에서 X-ray 분말 회절 분석은 Bruker D8 Advance ECO X-ray 분말 회절계(XRPD) 기기에서 수행되었다. XRPD의 일반적인 실험 절차는 다음과 같았다. (1) LYNXEYE?? TM 검출기를 이용하여 1.5418
에서 구리로부터 X-ray 방사; (2) 40KV, 25mA에서 X-ray 분말; 및 (3) 시료 분말을 0 배경 시료 홀더 상에서 분산시켰다. XRPD의 일반적인 측정 조건은 다음과 같았다. 시작 각도 3도; 정지 각도 30도; 샘플링 0.015도; 및 스캔 속도 2도/분.
시차주사열량법(DSC)은 오토샘플러를 구비한 TA Instrument 시차주사열량법인 Discovery DSC2500 상에서 수행하였다. DSC 기기 조건은 다음과 같았다. 10°C/분으로 20~300°C; Tzero 알루미늄 시료 팬과 뚜껑; 및 50mL/분의 질소 가스 흐름.
열중량 분석(TGA)은 오토샘플러를 구비한 TA Instruments 열중량 분석기인 Discovery TGA5500 상에서 수행하였다. TGA를 위한 일반적 실험 조건은 10°C/분으로 25°C에서 300°C로 증가; 25mL/분에서 질소 퍼지 가스 흐름; 플래티넘 시료 홀더.
실시예 1: 화합물 1의 제조
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
DMSO(2.5mL) 중 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠(68.2 μL , 0.629mmol)및tert-부틸((3S,5S)-5-히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(136mg, 0.629mmol)의 용액은 트리에틸아민(131μL, 0.943mmol)을 처리하고 반응 혼합물을 3시간 동안 80°C로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C12H15FN3O5 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 300.1; 300.1을 발견했다.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플로오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
THF(2mL) 중tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트(100mg, 0.281mmol), 철(79mg, 1.407mmol)과 염화암모늄(90mg, 1.7mmol), 물(2mL) 및 메탄올(2mL)을 3시간 동안 60°C에서 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 Celite의 플러그를 통해서 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C16H25FN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 326.2; 326.2을 발견했다.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4 -카르복사미드(화합물 1)
HATU(175mg, 0.461mmol)를 DMF(2mL) 중tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트(100mg, 0.307mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산(실시예 1, 단계 1의 생성물; 76mg, 0.307mmol) 및 DIPEA(107μL, 0.615mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 TFA에 용해하고 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS로 정제하였다. C23H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 456.2; 456.3을 발견했다. 분취용-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 기울기(gradient), 유속 60mL/분으로 용리). 유리 염기: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (dd,J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (dt,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H) ppm. 분취용-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 기울기, 유속 60mL/분으로 용리) TFA 염: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 - 10.58 (s, 1H), 9.32 - 9.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (br,J = 5.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (dd,J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (ddd,J = 13.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (dt,J = 13.5, 4.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 2: 화합물 2의 제조
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-니트로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
DMSO(8mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(532mg, 2.42mmol) 및tert-부틸((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(523mg, 2.42mmol)를 트리에틸아민(506μL, 3.63mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C12H15BrN3O5 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 360.0/362.0; 360.0/362.0을 발견했다.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
THF(5mL) 중tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-니트로페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트(1g, 2.45mmol), 철(684mg, 12.25mmol)과 염화암모늄(786mg, 14.70mmol), 물(5mL) 및 메탄올(5mL)을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이를 Celite의 플러그를 통해서 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를진공에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C16H25BrN3O3(M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 386.1/388.1; 386.1/388.1을 발견했다.
단계 3. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘- 3-일)카바메이트
HATU (1196mg, 3.15mmol)를 DMF(5mL) 중tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트(810mg, 2.097mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산(실시예 1, 단계 1의 생성물; 520mg, 2.097mmol) 및 DIPEA(732μl, 4.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C28H32BrFN5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 616.2/618.2; 616.2/618.2를 발견했다.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2- 플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드(화합물 2)
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(히드록시메틸)의 혼합물 피롤리딘-3-일)카바메이트(10mg, 0.016mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴(9.8mg, 0.043mmol), Xphos Pd G2(1.3mg, 1.6μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(6.7mg, 0.032mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(1mL) 및 물(0.1mL)과 합하고 반응 플라스크를 비우고 다시 질소로 채운 다음 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를진공에서 증발시키고, TFA(1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS로 정제하였다. C29H27FN7O3(M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 540.2; 540.1을 발견했다. 분취용-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 기울기(gradient), 유속 60mL/분으로 용리). 유리 염기:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 - 8.93 (s, 1H), 8.84 - 8.78 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (dd,J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (dt,J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (dt,J = 12.7, 6.2 Hz, 1H) ppm. 분취용-LCMS(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 기울기, 유속 60mL/분으로 용리). TFA 염:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 - 10.59 (s, 1H), 9.31 - 9.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.03 - 8.94 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (br,J = 5.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (td,J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (dt,J = 13.2, 5.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 3: 화합물 1의 결정형 I 합성
화합물 1의 형태 I은 실온에서 밤새 4mL 투명 유리 바이알에서 1mL의 이소프로필 알코올(IPA) 중 52.63mg의 무정형 유리 염기를 교반하여 얻었다. 결정성 고체를 여과로 수집하고 공기 건조시켰다.
형태 I은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 형태 I의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 1에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대 강도(%) |
| 6.7 | 100 |
| 9.1 | 2.1 |
| 9.9 | 19.9 |
| 10.4 | 5.0 |
| 10.9 | 2.6 |
| 13.4 | 19.7 |
| 14.1 | 14.2 |
| 14.6 | 12.4 |
| 15.5 | 23.1 |
| 15.9 | 2.4 |
| 16.2 | 5.5 |
| 16.5 | 8.0 |
| 16.9 | 4.4 |
| 17.5 | 6.3 |
| 18.3 | 20.5 |
| 19.2 | 7.2 |
| 19.9 | 31.5 |
| 20.4 | 36.8 |
| 20.9 | 13.8 |
| 21.0 | 14.3 |
| 21.5 | 3.0 |
| 21.9 | 9.6 |
| 22.2 | 11.3 |
| 22.8 | 13.3 |
| 23.5 | 9.7 |
| 24.4 | 10.2 |
| 25.1 | 3.5 |
| 26.0 | 2.5 |
| 25.5 | 27.2 |
| 26.0 | 2.9 |
| 26.2 | 4.5 |
| 26.6 | 5.5 |
| 27.4 | 18.8 |
| 28.1 | 3.5 |
| 28.6 | 4.8 |
| 29.5 | 3.8 |
유리 염기 형태 I의 DSC 분석에서 개시 온도가 57.3℃이고 최대값이 86.2℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 182.8℃이고 최대값이 183.4℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 2에 제공된다.
유리 염기 형태 I의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 100℃에서 10.4% 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 3에 제공된다.
실시예 4: 화합물 1 인산 염의 제조 및 특징 규명
104.5mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 1mL 메탄올에 첨가하였다. 용액/현탁액에 60.2μL의 4M 수성 인산(1.05 당량)을 첨가하고 잘 혼합했다. 이 용액을 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 물 1mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 인산 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 유리 염기와 인산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.05로 측정되었다.
인산 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 인산 염의 XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 2에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 6.3 | 63.3 |
| 6.4 | 100 |
| 7.0 | 65.3 |
| 8.9 | 22.2 |
| 10.7 | 2.3 |
| 11.2 | 47.8 |
| 11.4 | 5.4 |
| 12.5 | 60.8 |
| 12.8 | 10.0 |
| 14.1 | 19.1 |
| 14.4 | 13.1 |
| 15.4 | 8.0 |
| 15.8 | 33.0 |
| 16.8 | 10.8 |
| 17.0 | 33.5 |
| 17.2 | 1.5 |
| 18.0 | 37.1 |
| 18.8 | 11.8 |
| 19.2 | 8.3 |
| 19.4 | 17.3 |
| 19.9 | 64.7 |
| 20.3 | 17.6 |
| 20.7 | 4.8 |
| 20.9 | 1.1 |
| 21.2 | 21.8 |
| 21.6 | 21.6 |
| 21.9 | 7.3 |
| 22.1 | 4.8 |
| 22.6 | 32.4 |
| 22.9 | 90.0 |
| 23.1 | 13.6 |
| 23.4 | 6.4 |
| 23.7 | 3.1 |
| 23.9 | 1.9 |
| 24.5 | 48.3 |
| 25.2 | 55.7 |
| 26.2 | 15.0 |
| 26.6 | 22.1 |
| 27.0 | 19.4 |
| 27.5 | 13.5 |
| 28.2 | 2.3 |
| 28.4 | 15.5 |
| 28.9 | 6.1 |
| 29.1 | 2.1 |
| 29.5 | 3.0 |
인산 염의 DSC 분석은 개시 온도가 56.6℃이고 최대값이 92.5℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 220.3℃이고 최대 228.9℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 5에 제공된다.
인산 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 100℃ 미만에서 18.7%, 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 6에 제공된다.
실시예 5. 화합물 1 염산 염의 제조 및 특징규명
112.4mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알에서 1mL의 메탄올과 합하였다. 이 용액/현탁액에, 86.4㎕의 3M 수성 HCL(1.05 당량)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 이 용액을 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 물 1mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 염산 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다.
염산 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 염산 염의 XRPD 패턴은 도 7에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 3에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 4.5 | 73 |
| 6.0 | 5.0 |
| 6.7 | 100 |
| 9.1 | 25.3 |
| 9.7 | 6.1 |
| 10.6 | 12.1 |
| 11.0 | 15.0 |
| 11.5 | 0.6 |
| 12.1 | 1.8 |
| 12.7 | 13.8 |
| 12.9 | 3.6 |
| 13.5 | 18.5 |
| 13.9 | 7.1 |
| 14.4 | 1.0 |
| 14.8 | 2.4 |
| 15.5 | 30.6 |
| 16.5 | 14.0 |
| 17.1 | 22.7 |
| 17.2 | 7.9 |
| 18.2 | 17.2 |
| 18.5 | 1.3 |
| 19.2 | 10.7 |
| 19.5 | 3.6 |
| 20.0 | 4.1 |
| 20.3 | 3.6 |
| 20.9 | 8.1 |
| 21.2 | 15.4 |
| 21.4 | 11.1 |
| 21.8 | 5.1 |
| 22.2 | 3.1 |
| 22.5 | 3.0 |
| 22.7 | 20.8 |
| 23.2 | 21.8 |
| 23.4 | 36.3 |
| 23.8 | 4.9 |
| 24.2 | 1.6 |
| 24.6 | 6.8 |
| 25.3 | 11.3 |
| 26.0 | 7.8 |
| 26.8 | 5.3 |
| 27.4 | 4.3 |
| 28.2 | 6.4 |
| 28.6 | 3.8 |
| 28.9 | 4.9 |
| 29.3 | 4.8 |
염산 염의 DSC 분석은 개시 온도가 106.3℃이고 최대값이 107.2℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 230.9℃이고 최대값이 232.7℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. 발열 피크도 160~175℃ 부근에서 관찰되었다. DSC 열분석도는 도 8에 제공된다.
염산 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 125℃에서 11.2% 중량 손실, 225℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 9에 제공된다.
실시예 6: 화합물 1L-타르트레이트 염의 제조 및 특징규명
98.9mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 2mL 메탄올과 합하였다. 용액 /현탁액에 37.53mg의 L-타르타르 산(1.15 당량)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 고체가 빠르게 침전되었다. 수득한 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 고체L-타르트레이트 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 건조된 고체를 4mL 투명 유리 바이알에 담긴 2mL 의 물로 처리하고 실온에서 밤새 교반했다.L-타르트레이트 염의 재결정된 고체를 여과로 수집하고 진공에서 30℃로 밤새 건조시켰다. 유리 염기와L 타르타르 산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.0으로 측정되었다.
L-타르트레이트 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다.L-타르트레이트 염의 XRPD 패턴은 도 10에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 4에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 4.9 | 29.1 |
| 7.5 | 10.9 |
| 7.9 | 31.7 |
| 9.0 | 5.7 |
| 9.8 | 100 |
| 10.0 | 12.0 |
| 10.5 | 18.2 |
| 12.4 | 4.4 |
| 13.0 | 3.4 |
| 13.7 | 26.4 |
| 14.4 | 6.3 |
| 14.7 | 23.3 |
| 15.1 | 4.7 |
| 15.4 | 2.7 |
| 15.9 | 72.1 |
| 16.0 | 63.5 |
| 16.5 | 6.1 |
| 16.9 | 71.6 |
| 17.5 | 7.3 |
| 18.1 | 30.1 |
| 18.3 | 5.4 |
| 18.8 | 10.7 |
| 19.6 | 71.2 |
| 20.2 | 6.1 |
| 20.8 | 24.8 |
| 21.2 | 19.3 |
| 22.4 | 7.5 |
| 23.0 | 60.2 |
| 23.4 | 7.7 |
| 24.0 | 13.0 |
| 24.7 | 23.3 |
| 24.8 | 13.9 |
| 25.2 | 10.6 |
| 25.9 | 23.8 |
| 26.3 | 8.0 |
| 26.9 | 8.0 |
| 27.7 | 4.8 |
| 28.2 | 3.1 |
| 28.7 | 9.9 |
| 29.1 | 1.8 |
| 29.6 | 5.7 |
L-타르트레이트 염의 DSC 분석은 개시 온도가 76.4℃이고 최대값이 101.5℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 213.9℃이고 최대값이 216.6℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 11에 제공된다.
L-타르트레이트 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 100℃ 미만에서 6.3%의 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 12에 제공된다.
실시예 7: 화합물 1 말레이트 염의 제조 및 특징규명
64.4mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 1mL 메탄올로 처리했다. 용액/현탁액에 23.0mg의 (-)-L-말산(1.2 당량)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 생성된 용액을 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 메탄올 1mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 말레이트 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 유리 염기와 말산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.0으로 측정되었다.
말레이트 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 말레이트 염의 XRPD 패턴은 도 13에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 5에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 5.2 | 54.6 |
| 7.9 | 17.8 |
| 8.2 | 6.9 |
| 9.3 | 0.6 |
| 10.4 | 100 |
| 11.3 | 8.0 |
| 12.5 | 5.5 |
| 12.8 | 7.3 |
| 13.4 | 6.7 |
| 14.3 | 15.7 |
| 14.7 | 5.6 |
| 15.8 | 40.3 |
| 16.6 | 47.6 |
| 17.3 | 3.2 |
| 18.0 | 43.8 |
| 18.3 | 8.1 |
| 19.2 | 14.5 |
| 20.4 | 5.5 |
| 21.0 | 80.1 |
| 21.2 | 73.2 |
| 21.8 | 3.5 |
| 22.9 | 12.0 |
| 23.7 | 10.0 |
| 24.3 | 7.6 |
| 24.9 | 11.0 |
| 25.4 | 9.1 |
| 25.9 | 15.7 |
| 27.1 | 8.3 |
| 28.1 | 1.3 |
| 28.7 | 3.1 |
| 29.5 | 4.8 |
말레이트 염의 DSC 분석은 개시 온도가 23.7℃이고 최대값이 71.2℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 195.9℃이고 최대값이 198.4℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 14에 제공된다.
말레이트 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 100℃ 미만에서 1.5%의 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 15에 제공된다.
실시예 8: 화합물 1 캄실레이트 염의 제조 및 특징규명
62.17mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 1mL 메탄올로 처리했다. 용액/현탁액에 (1S)-(+)-10-캄포술폰 산(1.1 당량) 35.4mg을 첨가하고 잘 혼합하였다. 생성된 용액을 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 물 1mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 캄실레이트 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 유리 염기와 (1S)-(+)-10-캄포술폰 산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.0으로 측정되었다.
캄실레이트 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 캄실레이트 염의 XRPD 패턴은 도 16에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 6에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 4.9 | 90.7 |
| 5.9 | 96.6 |
| 8.1 | 1.8 |
| 9.8 | 17.5 |
| 10.1 | 6.5 |
| 10.9 | 32.4 |
| 11.8 | 2.7 |
| 12.2 | 25.4 |
| 12.8 | 9.1 |
| 13.2 | 3.1 |
| 14.0 | 15.7 |
| 14.4 | 67.9 |
| 15.0 | 84.0 |
| 15.1 | 100 |
| 15.7 | 35.5 |
| 16.2 | 27.9 |
| 16.5 | 28.2 |
| 17.6 | 7.7 |
| 18.5 | 10.1 |
| 19.2 | 4.0 |
| 19.8 | 45.9 |
| 20.1 | 37.9 |
| 20.5 | 15.8 |
| 20.9 | 24.7 |
| 23.0 | 6.5 |
| 23.4 | 5.7 |
| 24.1 | 3.5 |
| 25.8 | 43.3 |
| 26.5 | 29.6 |
| 27.6 | 9.2 |
| 28.1 | 4.5 |
| 28.8 | 9.8 |
캄실레이트 염의 DSC 분석은 개시 온도가 21.6℃이고 최대값이 64.4℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 227.2℃이고 최대값이 235.6℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 17에 제공된다.
캄실레이트 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 150℃ 미만에서 0.9%의 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 18에 제공된다.
실시예 9: 화합물 1 만델레이트 염의 제조 및 특징규명
65.18mg의 화합물 1을 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 1mL 메탄올에 용해했다. 용액에 (S)-(+)-만델 산(1.2 당량) 26.58mg을 첨가하고 잘 혼합하였다. 생성된 용액을 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 물 1mL로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 만델레이트 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 유리 염기와 (S)-(+)-만델 산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.1로 측정되었다.
만델레이트 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 만델레이트 염의 XRPD 패턴은 도 19에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 7에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 4.2 | 100 |
| 5.0 | 33.2 |
| 5.4 | 30.4 |
| 5.8 | 46.6 |
| 6.9 | 32.1 |
| 8.4 | 2.6 |
| 8.9 | 1.6 |
| 10.1 | 13.3 |
| 10.4 | 2.6 |
| 11.0 | 5.4 |
| 12.0 | 8.1 |
| 12.6 | 11.2 |
| 13.0 | 5.8 |
| 13.4 | 8.4 |
| 13.9 | 16.8 |
| 14.2 | 25.1 |
| 15.0 | 23.6 |
| 15.3 | 28.9 |
| 16.1 | 7.2 |
| 16.4 | 16.3 |
| 17.1 | 15.3 |
| 17.6 | 8.0 |
| 18.0 | 2.4 |
| 18.7 | 20.0 |
| 19.0 | 42.4 |
| 19.6 | 36.7 |
| 20.1 | 10.1 |
| 20.2 | 13.2 |
| 20.7 | 3.2 |
| 21.0 | 10.8 |
| 21.6 | 15.7 |
| 22.0 | 10.8 |
| 22.3 | 16.2 |
| 23.0 | 9.6 |
| 23.8 | 13.9 |
| 24.4 | 10.5 |
| 25.0 | 17.2 |
| 25.5 | 15.7 |
| 25.9 | 13.4 |
| 26.3 | 13.7 |
| 26.9 | 4.1 |
| 27.3 | 13.3 |
| 27.7 | 10.0 |
| 28.1 | 3.4 |
| 28.4 | 3.8 |
| 29.3 | 1.9 |
만델레이트 염의 DSC 분석은 개시 온도가 81.5℃이고 최대값이 92.8℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 187.5℃이고 최대값이 217.4℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 20에 제공된다.
만델레이트 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 150℃ 미만에서 4.6%의 중량 손실, 170℃초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 21에 제공된다.
실시예 10: 화합물 1 시트레이트 염의 제조 및 특징규명
2L 둥근 바닥 플라스크에 화합물 1(59.7g, 131mmol) 및 아세톤(600mL)을 채웠다. 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 시트르산, 일수화물(28.9g, 138mmol)을 60mL 물 중의 용액으로 채웠다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 침전물을 진공 여과로 수집하고 습윤 케이크를 3 x 50mL 아세톤으로 세척한 다음(또한 용기를 헹구는 데 사용됨), 5시간 동안 습윤 케이크를 통해 진공을 당겨 건조시켰다. 그런 다음 고체를 80℃의 물에 용해 했다(대부분의 시료를 용해하는 데 약 20부피가 필요함). 혼합물을 연마 여과한 다음 천천히 냉각시켰다. 15시간 후 침전물을 여과로 수집하였다. 습윤 케이크를 20mL의 냉수로 세척한 다음 100mL의 헵탄으로 세척하고 5시간 동안 습윤 케이크를 통해 진공을 당겨 건조시켰다. 옅은 노란색 시료를 50℃ 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하여 시트레이트 염 66.2g(수율 78%)을 생성했다. XRPD를 준수했다. HPLC 순도 = 254 nm에서 99.1%. KF = <0.1%. MS: 456.2 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 9.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 - 3.68 (brm, 1H), 3.55 - 3.51 (br m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 2.59 - 2.55 및 2.52 - 2.48 (시트레이트 피크, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H).
시트레이트 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 유리 염기와 시트르 산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.0으로 측정되었다. 시트레이트 염의 XRPD 패턴은 도 22에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 8에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 6.1 | 1.1 |
| 6.6 | 0.3 |
| 7.3 | 26.9 |
| 9.0 | 50.4 |
| 11.3 | 2.6 |
| 12.2 | 6.4 |
| 13.3 | 2.1 |
| 13.6 | 54.2 |
| 13.9 | 9.9 |
| 14.6 | 1.3 |
| 14.9 | 12.6 |
| 16.2 | 4.0 |
| 16.4 | 5.7 |
| 16.6 | 26.8 |
| 17.0 | 2.3 |
| 17.8 | 1.3 |
| 18.1 | 51.7 |
| 18.3 | 100 |
| 18.8 | 12.6 |
| 19.5 | 40.9 |
| 20.1 | 33.9 |
| 20.4 | 9.4 |
| 20.9 | 47.6 |
| 21.6 | 23.8 |
| 21.8 | 12.8 |
| 22.0 | 4.2 |
| 22.4 | 30.8 |
| 22.7 | 10.0 |
| 23.5 | 9.5 |
| 23.8 | 2.4 |
| 24.1 | 10.2 |
| 24.5 | 29.4 |
| 24.9 | 2.8 |
| 25.3 | 23.6 |
| 25.7 | 16.3 |
| 26.4 | 7.6 |
| 26.8 | 8.4 |
| 27.3 | 24.2 |
| 27.5 | 4.7 |
| 28.0 | 34.7 |
| 28.4 | 4.5 |
| 28.9 | 1.0 |
| 29.1 | 0.4 |
| 29.5 | 16.3 |
| 29.8 | 13.2 |
시트레이트 염의 DSC 분석은 205.8℃의 개시 온도와 210.0℃에서 최대값을 갖는 하나의 주요 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 23에 제공된다.
시트레이트 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 200℃ 미만에서 0.8%의 중량 손실, 200℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 24에 제공된다.
실시예 11: 화합물 2 인산 염
3L 둥근 바닥 플라스크에 화합물 2(21.5g, 39.8mmol) 및 아세톤(1000mL)을 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1M 수성 인산 용액(41.8mL, 41.8mmol )을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 농후한 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 여과하였다. 습윤 케이크를 3 x 50mL 아세톤(또한 용기를 헹구는 데 사용됨)으로 세척한 다음 100mL 헵탄으로 세척하고 5시간 동안 습윤 케이크를 통해 진공을 당겨 건조시켰다. 옅은 노란색 시료를 50°C 진공 오븐에서 48시간 동안 건조하여 25.1g의 일인산 이수화물 염(수율 94%)을 생성했다. XRPD를 준수했다. HPLC 순도 = 254nm에서 98.7%. KF = 5.2%. MS: 540.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (br s, 1H), 9.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (td,J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (br m, 1H), 3.57 - 3.48 (br m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (dt,J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (dt,J = 12.1, 5.2 Hz, 1H). 인산 염 비율은 트리페닐 포스페이트를 내부 표준으로 사용하여31P NMR에 의해 측정되었다.
인산 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 유리 염기와 인산 사이의 염 비율은 NMR 분석에 의해 1.0으로 측정되었다. 인산 염의 XRPD 패턴은 도 25에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 9에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 5.9 | 11.8 |
| 6.3 | 5.5 |
| 6.7 | 60.6 |
| 10.2 | 39.5 |
| 11.0 | 11.0 |
| 11.9 | 15.6 |
| 12.6 | 4.2 |
| 13.4 | 24.1 |
| 13.7 | 1.1 |
| 14.5 | 52.7 |
| 15.5 | 37.1 |
| 15.9 | 24.7 |
| 16.1 | 2.9 |
| 16.5 | 40.8 |
| 17.4 | 36.3 |
| 18.0 | 100 |
| 18.3 | 3.2 |
| 18.8 | 6.8 |
| 19.0 | 18.6 |
| 19.2 | 28.8 |
| 19.8 | 19.0 |
| 20.0 | 15.1 |
| 20.4 | 57.3 |
| 21.2 | 13.3 |
| 21.6 | 0.7 |
| 22.0 | 25.7 |
| 22.2 | 26.0 |
| 23.0 | 37.9 |
| 23.3 | 65.2 |
| 23.6 | 26.2 |
| 24.0 | 6.9 |
| 24.7 | 42.6 |
| 25.2 | 15.5 |
| 25.7 | 11.5 |
| 26.2 | 23.0 |
| 26.5 | 6.2 |
| 27.1 | 10.7 |
| 27.3 | 7.4 |
| 27.5 | 6.6 |
| 28.0 | 21.5 |
| 28.3 | 17.3 |
| 28.9 | 4.6 |
| 29.3 | 11.6 |
| 29.5 | 6.6 |
화합물 2 인산 염은 DSC에 의해 특성화되었다. 인산 염의 DSC 분석은 개시 온도가 76.8℃이고 최대값이 115.5℃인 주요 흡열 피크 하나와 개시 온도가 194.8℃이고 최대값이 199.5℃인 두 번째 주요 흡열 피크를 나타냈다. 179.7℃에서 최대값을 갖는 작은 흡열 피크도 관찰되었다. DSC 열분석도는 도 26에 제공된다.
인산 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 125℃ 미만에서 5.0% 중량 손실, 175℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. 물 함량은 Karl Fischer에 의해 5.2~5.3%로 결정되었으며, 이는 인산 염이 이수화물일 수도 있음을 시사한다. TGA 열분석도는 도 27에 제공된다.
실시예 12: 화합물 2 염산 염
53.83mg의 화합물 2를 교반하면서 4mL 투명 유리 바이알 내의 1mL 메탄올에 용해했다. 용액에 3M HCl 수용액(1.05 당량) 35μL를 첨가하고 잘 혼합하였다. 이 용액을 뚜껑 없이 실온에서 건조 상태로 증발시켰다. 생성된 고체에 MeOH 1mL를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 염산 염을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다.
염산 염은 XRPD 분석에 따라 결정성 고체로서 확인되었다. 염산 염의 XRPD 패턴은 도 28에 도시되어 있고 피크 데이터는 이하의 표 10에 주어져 있다.
| 2-쎄타(°) | 상대강도(%) |
| 6.2 | 100 |
| 6.8 | 21.1 |
| 11.2 | 17.1 |
| 12.0 | 0.2 |
| 12.5 | 9.5 |
| 13.6 | 13.2 |
| 13.8 | 7.0 |
| 14.7 | 0.3 |
| 16.3 | 0.3 |
| 16.8 | 11.3 |
| 17.3 | 33.2 |
| 17.7 | 0.8 |
| 18.4 | 12.6 |
| 18.3 | 3.5 |
| 19.5 | 0.7 |
| 19.9 | 4.9 |
| 20.2 | 3.1 |
| 20.4 | 2.6 |
| 21.1 | 4.9 |
| 21.3 | 8.4 |
| 21.6 | 10.8 |
| 22.3 | 11.7 |
| 22.7 | 4.5 |
| 23.1 | 2.3 |
| 23.3 | 4.4 |
| 24.1 | 7.9 |
| 23.7 | 1.6 |
| 25.1 | 6.2 |
| 25.3 | 6.7 |
| 25.8 | 6.3 |
| 26.6 | 1.0 |
| 27.2 | 1.9 |
| 27.5 | 5.7 |
| 27.9 | 7.6 |
| 29.2 | 1.8 |
| 29.6 | 0.7 |
염산 염의 DSC 분석은 개시 온도가 121.9℃이고 최대값이 130.3℃인 첫 번째 흡열 피크와 개시 온도가 243.9℃이고 최대값이 249.3℃인 두 번째 흡열 피크를 나타냈다. DSC 열분석도는 도 29에 제공된다.
염산 염의 TGA 분석은 시료의 분해로 인해 150℃에서 2.9% 중량 손실, 225℃ 초과에서 상당한 중량 손실을 나타내었다. TGA 열분석도는 도 30에 제공된다.
실시예 A. HPK1 키나제 결합 분석
1mM 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO에서 제조하였다. 화합물 플레이트는 3배 및 11포인트 연속 희석으로 제조되었다. DMSO에 있는 화합물 0.1 μL를 화합물 플레이트에서 흰색 384 웰 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 분석 완충액(assay buffer)은 50mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 5mM MgCl2, 0.01% BSA 및 5mM DTT를 함유했다. 완충액에 준비된 5μL의 4nM 활성 HPK1(SignalChem M23-11G)을 플레이트에 첨가했다. 주어진 효소 농도는 공급업체가 보고한 주어진 스톡 농도를 기반으로 했다. 5㎕의 18nM 트레이서 222(ThermoFisher PV6121) 및 4nM LanthaScreen Eu-Anti GST 항체(ThermoFisher PV5595)를 추가했다. 25℃에서 1시간 배양 후, 플레이트를 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech) 상에서 판독했다. Ki 값이 측정되었다.
미국 특허 출원 제16/278,865호(미국 특허 공개 번호 2019/0382380으로 공개됨)의 실시예 6과 42에 예시된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 하기 범위의 Ki 값을 나타내었다: + = Ki ≤ 100nM; ++ 100nM < Ki ≤ 500nM; +++ = 500nM < Ki ≤ 5000nM.
| 화합물 | Ki, nM |
| 1 | + |
| 2 | + |
실시예 B. p-SLP76S376 HTRF 분석
본 발명의 하나 이상의 화합물은 하기 기재된 p-SLP76S376 HTRF 분석을 사용하여 시험할 수 있다. Jurkat 세포(10% FBS를 포함하는 RPMI1640 배지에서 배양)를 수집하고 원심분리한 다음 3 x 106 세포/mL로 적절한 배지에 재현탁한다. Jurkat 세포(35mL)를 384 웰 플레이트의 각 웰에 분배한다. 시험 화합물을 40배 희석을 위해 세포 배양 배지로 희석한다(39mL 세포 배양 배지를 1mL 화합물에 첨가). 웰 플레이트의 Jurkat 세포는 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 처리한(35mL Jurkat 세포 내에 5ul 희석된 화합물을 첨가하고 3uM에서 시작하여 1:3 희석) 다음, 항-CD3(5mg/mL, OKT3 클론)으로 30분 동안 처리한다. 4xLysis Buffer(LB)가 포함된 100x 차단 시약(p-SLP76 ser376HTRF 키트)의 1:25 희석을 준비하고 차단 시약이 포함된 4xLB 완충액 15mL를 각 웰에 추가하고 실온에서 45분 동안 부드럽게 흔들면서 배양한다. 세포 용해물(16mL)을 Greiner 백색 플레이트 내에 첨가하고, p-SLP76 ser376HTRF 시약(2mL 도너, 2ul 수용체)으로 처리하고 4℃에서 밤새 배양한다. 균일 시간 분해 형광(HTRF)은 다음날 PHERAstar 플레이트 판독기에서 측정된다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율 곡선 대 억제제 농도의 log 곡선을 피팅함으로써 IC50 측정을 수행하였다.
실시예 C. CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 분리 및 사이토카인 측정
혈액 시료는 건강한 기증자로부터 수집된다. CD4+ 또는 CD8+ T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ 농축 키트(lifetech, USA)를 사용하여 음성 선택에 의해 분리된다. 분리된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 순도는 유세포 분석에 의해 결정되며 일반적으로 80%를 넘는다. 세포는 10% FCS, 글루타민 및 항생제(Invitrogen Life Technologies, USA)가 보충된 RPMI 1640에서 배양된다. 사이토카인 측정을 위해 Jurkat 세포 또는 1차 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 200k 세포/웰로 플레이팅하고 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 항-CD3/항-CD28 비드로 24시간 동안 자극한다. 그런 다음 16μL의 상청액을 백색 검출 플레이트로 옮기고 인간 IL2 또는 IFNγ 분석 키트(Cisbio)를 사용하여 분석한다.
실시예 D. Treg 분석
하나 이상의 화합물은 다음과 같이 설명된 조절 T 세포 증식 분석을 사용하여 시험할 수 있다. 1차 CD4+/CD25- T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포는 Thermo Fisher Scientific(11363D)의 분리 키트를 사용하여 인간 기증 말초 혈액 단핵 세포에서 분리된다. CD4+/CD25- T-세포는 공급업체에서 제공한 프로토콜에 따라 CFSE(Thermo Fisher Scientific, C34554)로 표지된다. CFSE 표지 T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포는 RPMI-1640 배지에서 1X 106 세포/mL의 농도로 재현탁된다. 100mL의 CFSE-표지 T-세포는 50mL의 CD4+/CD25+ 조절 T-세포와 함께 또는 없이 혼합되고, 5μL의 항-CD3/CD28 비드(Thermo Fisher Scientific, 11132D) 및 50μL의 RPMI-1640 배지로 희석된 다양한 농도의 화합물로 처리된다. 혼합된 세포 집단을 5일 동안 배양하고(37℃, 5% CO2), 5일째에 FITC 채널을 사용하여 BD LSRFortessa X-20에 의해 CFSE-표지 T-세포의 증식을 분석한다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다.
Claims (35)
- 고체 형태의 화합물 1에서, 하기 화학식을 가지며:화합물 1;
상기 고체 형태는 결정 형태 I을 갖는 고체 형태의 화합물. - 제1항에서,
약 6.7, 약 9.9, 약 13.4 및 약 15.5도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 X-ray 분말 회절("XRPD") 피크를 갖는 고체 형태의 화합물. - 제1항에서,
약 6.7, 약 9.9, 약 13.4, 약 14.1, 약 15.5, 약 18.3, 약 19.9 및 약 20.4도 2-쎄타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는 고체 형태의 화합물. - 제1항에서,
도 1에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태의 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서, 약 86℃및 약 183℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도(thermogram)를 나타내는 고체 형태의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 열분석도를 갖는 고체 형태의 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서,
실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 열분석도를 갖는 고체 형태의 화합물. - N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드의 산 염인 염에서, 하기 구조를 가지며,화합물 1;
상기 산은 인산, 염산,L-(+)-타르타르산, 말산, 캄포르술폰산, 만델산 및 시트르산으로부터 선택되는 염. - 제8항에서,
상기 염은 결정성인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-( 2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 포스페이트 인 염 - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드L-타르트레이트인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 말레이트인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 캄실레이트인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 만델레이트인 염. - 제8항 또는 제9항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 시트레이트인 염. - 제10항에서,
도 4에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제11항에서,
도 7에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제12항에서,
도 10에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제13항에서,
도 13에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제14항에서,
도 16에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제15항에서,
도 19에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제16항에서,
도 22에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 포스페이트의 산 염인 염에서, 하기 구조를 가지며,화합물 2;
상기 산은 인산 및 염산으로부터 선택되는 염. - 제24항에서,
상기 염은 결정성인 염. - 제24항 또는 제25항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 포스페이트인 염. - 제24항 또는 제25항에서,
상기 염은N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복사미드 하이드로클로라이드인 염. - 제26항에서,
도 25에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제27항에서,
도 28에 실질적으로 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 X-ray 분말 회절 패턴을 갖는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항의 염 및 약학으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- HPK1 활성을 억제하는 방법에서,
상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항의 염을 HPK1과 접촉시키는 단계를 포함하는, HPK1 활성을 억제하는 방법. - 제31항에서,
상기 접촉시키는 단계는 환자에게 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, HPK1 활성을 억제하는 방법. - HPK1 상호작용의 억제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서,
상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HPK1 상호작용의 억제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법. - 환자의 암을 치료하는 방법에서,
상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제8항 내지 제29항 중 어느 한 항의 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법. - 제34항에서,
상기 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 난소암 및 췌장암으로부터 선택되는, 환자의 암을 치료하는 방법.
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