KR20210044336A - Dry powder for inhalation formulation and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
Translated fromKorean본 발명은 호흡기 질환 치료에 사용하는 건조 분말 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a dry powder for use in the treatment of respiratory diseases and a method of manufacturing the same.
호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해, 다양한 약물들이 흡입제 형태로 사용되고 있다.For the treatment of respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), various drugs are used in the form of inhalants.
흡입제는 소량의 약리 활성 성분으로 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 장점이 있는 반면, 투여되는 약리 활성 성분 중 일부만이 목표 부위에 도달하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 다른 장기에 도달하여 부작용을 일으키는 단점이 있다. 따라서, 약리 활성 성분이 목표 부위에 재현성 있게 표적화되도록 하여 약효를 극대화하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 장기에 도달하는 것을 방지하기 위하여, 균일한 함량을 갖는 것이 중요하다.Inhalants have the advantage of being able to achieve the desired therapeutic effect with a small amount of pharmacologically active ingredients, whereas only some of the pharmacologically active ingredients administered reach the target site, and the pharmacologically active ingredients reach other organs that do not require treatment. There is a drawback that causes side effects. Therefore, it is important to have a uniform content in order to maximize the medicinal efficacy by allowing the pharmacologically active ingredient to be reproducibly targeted to the target site, and to prevent the pharmacologically active ingredient from reaching organs that do not require treatment.
대한민국 특허등록 제10-0949539호에서는 수송 담체(Lactose 등)와 첨가제를 젯 퓨전, 해머분쇄, 나이프 분쇄, 초원심 분리 분쇄, 고압 균질화 중 선택하여 분쇄하는 방법으로 수송 담체의 표면에너지를 낮추고 유효 입자량을 증가시키는 방법을 이용하는 경우가 많았다. 이러한 기술은 분쇄 시, 일정치 못한 입도를 확보하거나, 고속 분쇄 시 발생하는 열로 인해 수송 담체의 탄화 혹은 용융으로 고르지 못한 입도를 얻을 가능성이 크다. 이에 제제 내 활성 성분의 함량이 불균일해짐에 따라 약리 효과가 충분치 않거나 원치 않는 부작용이 발생할 우려가 있다.In Korean Patent Registration No. 10-0949539, the transport carrier (Lactose, etc.) and additives are selected from jet fusion, hammer grinding, knife grinding, ultracentrifugation grinding, and high pressure homogenization to lower the surface energy of the carrier and reduce the effective particles. There were many cases of using a method of increasing the amount. Such a technique has a high possibility of obtaining an uneven particle size due to carbonization or melting of the transport carrier due to heat generated during pulverization or high-speed pulverization. Accordingly, as the content of the active ingredient in the formulation becomes non-uniform, the pharmacological effect may be insufficient or unwanted side effects may occur.
이에 본 발명자들은 흡입 제형의 건조 분말에 사용하는 조성 및 이의 입도를 한정하고, 제조 공정에서 혼합 시간 및 횟수를 조절하되 2단계에 걸친 혼합을 수행함으로써 활성 성분의 함량 균일성 및 제제 균일성을 높일 수 있었다.Therefore, the present inventors limit the composition used in the dry powder of the inhalation formulation and its particle size, adjust the mixing time and number of times in the manufacturing process, but increase the content uniformity of the active ingredient and the formulation uniformity by performing mixing over two steps. Could.
따라서, 본 발명은 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a dry powder for inhalation formulation and a method of manufacturing the same.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 활성 성분으로 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하고,In order to achieve the above object, the present invention includes glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
평균 입자 크기가 서로 다른 2종류의 수송 담체; 및 활제를 포함하되,Two types of transport carriers having different average particle sizes; And a lubricant,
상기 활성 성분의 혼합 균일성과 단위 분무당 함량 균일성이 각각 5% 미만의 상대표준편차(relative standard deviation: RSD)를 갖는, 흡입 제형용 건조 분말을 제공한다.The mixing uniformity of the active ingredient and the content uniformity per unit spray each have a relative standard deviation (RSD) of less than 5%, providing a dry powder for inhalation formulations.
상기 수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만, 바람직하기로 2㎛ 이상 50㎛ 미만인 제1수송 담체와, 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상, 바람직하기로 50㎛ 이상 200㎛ 이하인 제2수송 담체를 포함한다.The transport carrier has a first transport carrier having an average particle size (X90 ) of less than 50 μm, preferably 2 μm or more and less than 50 μm, and an average particle size (X90 ) of 50 μm or more, preferably 50 μm or more, 200 And a second transport carrier having a size of µm or less.
또한, 본 발명은In addition, the present invention
수송 담체와 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말을 체과하여 혼합하는 제1혼합 공정을 수행하는 단계;Performing a first mixing process of sieving and mixing the transport carrier and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof;
얻어진 혼합 분말에 수송 담체, 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말, 및 활제를 첨가하여 제2혼합 공정을 수행하는 단계;를 포함하고,Including; adding a transport carrier, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof, and a lubricant to the obtained mixed powder to perform a second mixing process; Including,
상기 제1혼합 공정 및 제2혼합 공정의 수송 담체는 평균 입자 크기가 서로 다른 종류를 사용하는 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법을 제공한다.The transport carriers of the first mixing process and the second mixing process provide a method of manufacturing a dry powder for inhalation formulation using different types of average particle sizes.
이때 상기 제1 및 제2혼합 공정은 10분 내지 60분 동안 120회 내지 2000회의 혼합 횟수를 갖도록 수행한다.At this time, the first and second mixing processes are performed to have a number of mixing 120 to 2000 times for 10 to 60 minutes.
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 2단계에 걸친 혼합 공정을 통해 활성 성분의 혼합 균일성이 높아, 제제 내 활성 성분의 함량 균일성 및 제제 균일성이 개선된다.The dry powder for inhalation formulation according to the present invention has high mixing uniformity of the active ingredient through a two-step mixing process, so that the content uniformity of the active ingredient in the formulation and the formulation uniformity are improved.
이러한 흡입 제형용 건조 분말은 캡슐 내 활성 성분의 함량이 균일하게 충진됨으로써, 호흡기 질환, 특히 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 치료를 위한 건조 분말 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.Such a dry powder for inhalation formulation may be usefully used as a dry powder composition for the treatment of respiratory diseases, particularly chronic obstructive pulmonary disease or asthma, by uniformly filling the content of the active ingredient in the capsule.
도 1은 본 발명에 따른 캡슐의 제조 공정을 보여주는 순서도이다.
도 2는 글리코피롤레이트 브로마이드염의 혼합 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다.
도 3은 인다카테롤 말레산염의 혼합 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다.
도 4는 글리코피롤레이트 브로마이드염의 단위분무당 함량 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다.
도 5는 인다카테롤 말레산염의 단위분무당 함량 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다.
도 6은 글리코피롤레이트 브로마이드염의 캡슐당 함량 균일성 평가시 판정치를 보여주는 그래프이다.
도 7은 인다카테롤 말레산염의 캡슐당 함량 균일성 평가시 판정치를 보여주는 그래프이다.
도 8(a)는 실시예 8의 혼합 분말, 도 8(b)는 비교예 6의 혼합 분말의 주사전자현미경 이미지이다.1 is a flow chart showing a manufacturing process of a capsule according to the present invention.
2 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the mixing uniformity of glycopyrrolate bromide salt.
3 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the mixing uniformity of indacaterol maleate.
4 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the uniformity of the content per unit spray of the glycopyrrolate bromide salt.
5 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the uniformity of the content per unit spray of indacaterol maleate.
6 is a graph showing the determination value when evaluating the uniformity of content per capsule of glycopyrrolate bromide salt.
7 is a graph showing the determination value when evaluating the uniformity of the content per capsule of indacaterol maleate.
8(a) is a scanning electron microscope image of the mixed powder of Example 8, and FIG. 8(b) is a scanning electron microscope image of the mixed powder of Comparative Example 6.
본 발명에서는 호흡기 질환에 유효한 흡입 제형에 적용 가능한 건조 분말 및 이의 제조방법을 제시한다.In the present invention, a dry powder applicable to an inhalation formulation effective for respiratory diseases and a method of manufacturing the same is proposed.
흡입 제형용 건조 분말은 수송 담체에 활성 성분(즉, 약물)이 부착되어 환자의 흡입 유속에 따라 표적 장기까지 약물이 전달된다. 이에 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 약물 효과에 절대적인 영향을 미친다. 흡입제는 미량의 약리 활성 성분으로 목적하는 치료효과를 달성할 수 있는 장점이 있는 반면, 활성 성분이 미량이므로 제조 공정을 최적화 하지 않을 경우, 상기 활성 성분과 수송 담체 및 활제와의 혼합 균일성에 문제가 발생한다. 또한, 상기 혼합 균일성의 저하로 인해 완제품의 제제 균일성, 유효입자량, 약효 등에도 문제를 일으킬 수 있다.In the dry powder for inhalation formulation, the active ingredient (i.e., drug) is attached to a transport carrier, and the drug is delivered to the target organ according to the inhalation flow rate of the patient. Therefore, maintaining a stable effective particle amount even at the inhalation flow rate of various patients has an absolute influence on the drug effect. Inhalants have the advantage of achieving the desired therapeutic effect with a trace amount of pharmacologically active ingredient, but if the manufacturing process is not optimized because the active ingredient is traced, there is a problem in the mixing uniformity of the active ingredient with the transport carrier and lubricant. Occurs. In addition, due to the decrease in mixing uniformity, problems may arise in the formulation uniformity, effective particle amount, and drug efficacy of the finished product.
이에, 본 발명에서는 유효 성분이 높은 함량 균일성 및 제제 균일성을 갖도록 제조 공정에 있어 공정 조건을 제어하여, 상기 문제를 해소한다.Accordingly, in the present invention, the above problem is solved by controlling the process conditions in the manufacturing process so that the active ingredient has high content uniformity and formulation uniformity.
바람직하기로, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 하기 물성을 모두 만족한다.Preferably, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention satisfies all of the following physical properties.
(1) 단위 분무당 함량 균일성(1) Content uniformity per unit spray
- 글리코피롤레이트 또는 이의 염 : 40 내지 43㎍ (상대표준편차:5% 미만)-Glycopyrrolate or salt thereof: 40 to 43㎍ (relative standard deviation: less than 5%)
- 인다카테롤 또는 이의 염 : 84 내지 86㎍ (상대표준편차: 5% 미만)-Indacaterol or salt thereof: 84 to 86㎍ (Relative standard deviation: less than 5%)
(2) 캡슐당 함량 균일성 (2) Content uniformity per capsule
- 글리코피롤레이트 또는 이의 염 : 100.1 내지 100.5% (판정치:15 미만)-Glycopyrrolate or salt thereof: 100.1 to 100.5% (less than 15 judgments)
- 인다카테롤 또는 이의 염 : 99.8% 내지 101.0% (판정치: 15 미만)-Indacaterol or salt thereof: 99.8% to 101.0% (evaluation value: less than 15)
상기한 결과는 흡입용 캡슐제의 설계 공정에 있어서, (i) 조성 면에서 서로 다른 입자 크기를 갖는 수송 담체를 사용하고, (ii) 2단계에 걸친 혼합 공정 순서를 조절하며, (iii) 혼합 공정 시 혼합 시간 및 혼합 횟수를 제어함으로써 달성될 수 있다.The above results show that in the design process of capsules for inhalation, (i) transport carriers having different particle sizes in terms of composition are used, (ii) the order of the mixing process over two steps is controlled, and (iii) mixing It can be achieved by controlling the mixing time and the number of mixing in the process.
이하, 본 발명에서는 호흡기 질환에 유효한 흡입용 캡슐제 및 이의 제조방법을 보다 자세히 설명한다.Hereinafter, in the present invention, a capsule for inhalation effective for respiratory diseases and a method of manufacturing the same will be described in more detail.
이하, 본 명세서에서 사용되는 "평균 입자 크기"는 X90으로도 표기할 수 있다. 이는 전체 입자 중 90%의 입자는 X90의 크기보다 작고, 나머지 10%의 입자는 X90의 크기보다 큰 것을 의미한다.Hereinafter, the "average particle size" used in the present specification may also beexpressed as X 90. This means that 90% of the total particles aresmaller than the size of X 90 , and the remaining 10% of the particles are larger than the sizeof X 90.
본 명세서에서 언급하는 "질환"은 다양한 기도 염증, 특히, 호중구 중심의 염증을 들 수 있으며 이의 비제한적인 예로는 기관지 튜브가 좁아져서 공기의 폐 내외로의 이동을 곤란하게 하는 각종 폐쇄성 폐질환, 예컨대; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 천식 (지속성 만성 천식, 위중함 천식 및 천식 "돌발성(flareups)" 또는 급성 발작, 특히 호중구성의 위중한 천식); 낭성 섬유증, 기관지 확장증, 폐쇄세기관지염; 폐섬유증 (예컨대 특발성 폐섬유증 폐기종; 급성 호흡곤란증후군; 기관지염; 만성 기관지염; 만성 부비동염; 비부비동염 및 만성 비부비동염; 만성 기도 감염; 독성 흡입 손상 모두를 포함한다."Diseases" referred to herein include various airway inflammations, in particular, neutrophil-centered inflammation, and non-limiting examples thereof include various obstructive pulmonary diseases in which the bronchial tube is narrowed to make it difficult to move air into and out of the lungs, for example; Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma (persistent chronic asthma, severe asthma and asthma “flareups” or acute attacks, especially severe asthma of neutrophils); Cystic fibrosis, bronchiectasis, bronchiolitis obliterans; Pulmonary fibrosis (such as idiopathic pulmonary fibrosis emphysema; acute respiratory distress syndrome; bronchitis; chronic bronchitis; chronic sinusitis; rhinosinusitis and chronic rhinosinusitis; chronic airway infection; toxic inhalation injury).
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말에서 약리 효과를 갖는 주성분은 베타 아드레날린 수용체와 항콜린제, 두 종류의 활성 성분을 포함한다. 이 둘을 함께 사용함으로써 호흡기 질환에 의해 고통 받는 환자의 폐 효율을 개선하고, 염증 반응을 감소시킴과 동시에 증상을 완화시킨다. 또한, 상기 두 종류의 활성 성분의 사용으로 인해 비용을 감소시키고 호흡기 질환을 조절할 수 있으며, 이에 따라 약물 투여 빈도를 최소화할 수 있다.The main ingredients having a pharmacological effect in the dry powder for inhalation formulations according to the present invention include beta-adrenergic receptors and anticholinergic agents, two types of active ingredients. Using the two together improves lung efficiency in patients suffering from respiratory diseases, reduces inflammatory reactions, and relieves symptoms. In addition, due to the use of the two types of active ingredients, cost can be reduced and respiratory diseases can be controlled, thereby minimizing the frequency of drug administration.
베타 아드레날린 수용체는 기도 평활근의 지속적인 이완을 통해 기관지를 확장하고 점막섬모 수송의 자극, 호흡기 점막의 세포 보호, 및 호중구 모집 및 활성화의 억제와 같은 비 평활근 효과뿐만 아니라, 기도 평활근 세포 증식 및 염증 매개자 유리의 저해와 같은 다른 효과도 발휘한다. 이로 인해 호흡기 질환시 폐기능을 개선하거나 증상을 줄이는 효과를 얻는다.Beta-adrenergic receptors expand the bronchi through continuous relaxation of airway smooth muscle and release non-smooth muscle effects such as stimulation of mucosal ciliary transport, cell protection of respiratory mucosa, and inhibition of neutrophil recruitment and activation, as well as airway smooth muscle cell proliferation and inflammatory mediators. It also exerts other effects, such as inhibition of. Due to this, the effect of improving lung function or reducing symptoms during respiratory disease is obtained.
본 발명에서 베타 아드레날린 수용체로는 인다카테롤을 사용한다.In the present invention, indacaterol is used as the beta adrenergic receptor.
인다카테롤은 화학적으로 (R)-5-[2-[(5,6-디에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온으로 알려져 있으며, 초 장시간-작용성 베타2-효능제이다. 인다카테롤은 신속하게 작용하고, 그 작용 시간이 길며 다른 베타 아드레날린 수용체 대비 우수한 심혈관 안전역(safty margin)을 갖는다.Indacaterol is chemically (R)-5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8 Known as -hydroxyquinoline-2(1H)-one, it is an ultra long-acting beta2-agonist. Indacaterol acts quickly, has a long action time, and has an excellent cardiovascular safty margin compared to other beta-adrenergic receptors.
인다카테롤은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염, 아미노산염 등일 수 있다.Indacaterol may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, pharmaceutically acceptable non-toxic organic and inorganic such as acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. It may be an addition salt with an acid, a metal salt thereof (eg, sodium salt or potassium salt), an ammonium salt, an amine salt, an amino acid salt, and the like.
또한, 약학적으로 허용가능한 염 이외에도 이와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 등가물(equivalent)을 사용할 수 있고, 사용 가능한 등가물의 예로는, 용매화물, 수화물, 무수물, 거울상이성질체, 유도체, 다형제, 전구약물 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.In addition, in addition to pharmaceutically acceptable salts, equivalents having the same or similar activity may be used, and examples of usable equivalents include solvates, hydrates, anhydrides, enantiomers, derivatives, polymorphs, prodrugs, etc. However, it is not limited thereto.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 인다카테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 인다카테롤 말레산염이다.According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of indacaterol is indacaterol maleate.
상기 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 총 중량에 대하여 0.001 내지 2.0 중량%로 포함될 수 있고, 바람직하기로 0.01 내지 1.0 중량%, 보다 바람직하기로는 0.05 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다.The indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.001 to 2.0% by weight, preferably 0.01 to 1.0% by weight, more preferably 0.05 to 0.5% by weight based on the total weight of the dry powder. have.
그러나, 활성 성분인 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 처방하고자 하는 대상 및 질병 상태 등 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하기로, 본 발명에 따라, 인다카테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 25 mcg 내지 약 800 mcg의 양으로 존재할 수 있다.However, the content of the active ingredient indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on various factors such as a target to be prescribed and a disease state. Preferably, according to the present invention, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in an amount of about 25 mcg to about 800 mcg.
상기 베타 아드레날린 수용체와 함께 항콜린제를 사용한다. 상기 항콜린제는 미주 신경 또는 신경-근 접합부에서의 수용체 부위에 대하여 인다카테롤과 경쟁함으로써 작용한다.Anticholinergic agents are used together with the beta adrenergic receptor. The anticholinergic agent acts by competing with indacaterol for the receptor site at the vagus nerve or neuro-muscular junction.
본 발명에 따른 항콜린제는 글리코피롤레이트를 포함한다. 상기 용어 "글리코피롤레이트(glycopyrrolate)"는 "글리코피로니움(glycopyrronium)"과 서로 교환되어 사용될 수 있다. 글리코피롤레이트는 4급 암모늄 항콜린성 약물군에 속하며, 무스카린 수용체에서 신경전달물질 아세틸콜린과 길항한다. 이 효과는 유의성 있는 평활근 이완으로 이어져, 지속적인 기관지 확장 효과를 야기하고, 기관지 수축을 억제한다.Anticholinergic agents according to the present invention include glycopyrrolate. The term "glycopyrrolate" may be used interchangeably with "glycopyrronium". Glycopyrrolate belongs to the group of quaternary ammonium anticholinergic drugs and antagonizes the neurotransmitter acetylcholine at muscarinic receptors. This effect leads to significant smooth muscle relaxation, resulting in a lasting bronchodilating effect and inhibiting bronchoconstriction.
글리코피롤레이트는 4급 암모늄염이다. 이의 적절한 반대 이온(counter ion)은 약학적으로 허용가능한 반대 이온이며, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함한다. 글리코피롤레이트의 특히 바람직한 염은 이의 브로마이드염이다. 글리코피롤레이트의 브로마이드 염은 화학적으로 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디니움 브로마이드로서 알려져 있다.Glycopyrrolate is a quaternary ammonium salt. Its suitable counter ion is a pharmaceutically acceptable counter ion, for example fluoride, chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate, phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, Propionate, butyrate, lactate, citrate, tartrate, malate, maleate, succinate, benzoate, p-chlorobenzoate, diphenylacetate or triphenylacetate, o-hydr Oxybenzoate, p-hydroxybenzoate, 1-hydroxynaphthalene-2-carboxylate, 3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate, methanesulfonate and benzenesulfonate. A particularly preferred salt of glycopyrrolate is its bromide salt. The bromide salt of glycopyrrolate is chemically known as 3-[(cyclopentyl-hydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide.
글리코피롤레이트는 두개의 비대칭 중심(키랄 중심)을 가지고 있으며, 4개의 입체이성체 형태 즉, (3R, 2'R)-,(3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- 및 (3S, 2'S), 즉 두개의 디아스테레오머의 이성체 쌍으로 존재할 수 있다. 상기 두개의 디아스테레오머 쌍이 서로 분리된 바 있다. 글리코피롤레이트의 상업적으로 유용한 제제는 (R, S)-글리코피롤레이트 및 (S, R)-글리코피롤레이트 이성질체를 모두 함유한다. 이외에 상기 이성질체 이외에 이와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 등가물(equivalent)을 사용할 수 있고, 사용가능한 등가물의 예로는, 용매화물, 수화물, 무수물, 거울상이성질체, 유도체, 다형제, 전구약물 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.Glycopyrrolate has two asymmetric centers (chiral centers) and has four stereoisomeric forms, namely (3R, 2'R)-, (3S, 2'R)-, (3R, 2'S)- and (3S). , 2'S), i.e. can exist as an isomeric pair of two diastereomers. The two diastereomer pairs have been separated from each other. Commercially useful formulations of glycopyrrolate contain both (R, S)-glycopyrrolate and (S, R)-glycopyrrolate isomers. In addition to the above isomers, an equivalent having the same or similar activity may be used, and examples of usable equivalents include solvates, hydrates, anhydrides, enantiomers, derivatives, polymorphs, prodrugs, etc., but limited thereto. It doesn't work.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 글리코피롤레이트의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코피롤레이트 브로마이드염이다.According to an embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of glycopyrrolate is glycopyrrolate bromide salt.
상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 총 중량에 대하여 0.001 내지 2.0 중량%로 포함될 수 있고, 0.01 내지 1.0 중량%, 보다 바람직하기로는 0.05 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다.The glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.001 to 2.0% by weight, 0.01 to 1.0% by weight, more preferably 0.05 to 0.5% by weight based on the total weight of the dry powder.
그러나, 활성 성분인 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 처방하고자 하는 대상 및 질병 상태 등 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하기로, 본 발명에 따라, 글리코피롤레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10 mcg 내지 약 200 mcg의 양으로 존재할 수 있다.However, the content of the active ingredient, glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may vary depending on various factors such as a target to be prescribed and a disease state. Preferably, according to the present invention, glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in an amount of about 10 mcg to about 200 mcg.
상기 언급한 인다카테롤 및 글리코피롤레이트는 흡입 제형용 건조 분말에 적용시 각각의 평균 입자 크기(X90)가 1 내지 30㎛, 바람직하기로 2 내지 15㎛, 더욱 바람직하기로 2 내지 10㎛의 범위를 갖는다.Indacaterol and glycopyrrolate mentioned above each have an average particle size (X90 ) of 1 to 30 μm, preferably 2 to 15 μm, more preferably 2 to 10 μm when applied to dry powder for inhalation formulations. Has a range of.
이들 활성 성분은 입자 크기가 매우 작기 때문에 제조 공정 또는 보관 중 서로 간 응집되는 경향이 강하다. 즉, 작은 입도를 갖는 입자는 체적비에 대해 표면적이 크기 때문에 열역학적으로 불안정하며, 과다한 표면 에너지가 발생하여 입자가 괴상화 상태로 진행되기 쉽다. 이와 같이, 입자가 괴상화되면 캡슐 또는 흡입 장치의 내벽에 부착되어 흡입 시에 분말의 배출이 잘 이루어지지 않는 문제가 발생한다.Because these active ingredients have a very small particle size, they have a strong tendency to agglomerate with each other during the manufacturing process or storage. In other words, particles having a small particle size are thermodynamically unstable because of a large surface area relative to the volume ratio, and excessive surface energy is generated, so that the particles are likely to proceed to a clustered state. In this way, when the particles are bulky, they adhere to the inner wall of the capsule or the inhalation device, so that the powder is not easily discharged during inhalation.
특히, 글리코피롤레이트는 자체 흡습 특성으로 인해 상기 응집이 더욱 심각하게 발생한다. 이러한 응집은 결국 입자 크기의 증가를 야기하고, 이로 인해 미세 입자의 거동이 아닌 거대 입자의 거동을 따른다. 그 결과 정확한 투여량으로 캡슐 또는 포낭에 충진이 어렵고, 흡입 시 구강이나 흡입기에 부착되어 활성 성분의 폐로의 전달율이 낮아지는 문제점이 있다.In particular, glycopyrrolate causes the aggregation more seriously due to its own hygroscopic properties. This agglomeration eventually leads to an increase in particle size, which follows the behavior of large particles rather than the behavior of fine particles. As a result, it is difficult to fill a capsule or cyst with an accurate dosage, and when inhaled, there is a problem that the delivery rate of the active ingredient to the lungs is lowered by being attached to the oral cavity or inhaler.
본 발명에서는 활성 성분의 전달에 사용하는 수송 담체의 조성 설계를 수행하여 상기한 문제점을 해결한다.In the present invention, the above problems are solved by designing the composition of the transport carrier used for delivery of the active ingredient.
활성 성분은 수송 담체와 혼합되어 소정의 부착력으로 상기 수송 담체의 표면에 부착되어 복합체를 형성한다. 환자의 흡인에 따라 상기 수송 담체로부터 탈착되어 폐에 전달되어 약리 효과를 나타낸다. 이때 수송 담체는 제형 내에서 활성 성분의 함량을 균일하게 하고, 건조 분말의 흡입을 통해 상기 활성 성분을 환자의 폐까지 전달될 수 있도록 한다. 이때 흡인은 환자의 상태에 따라 달라지며, 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 중요하다. 그러나, 상기 언급한 바에 의해 유효 입자량을 낮추는 여러 가지 요인이 존재한다.The active ingredient is mixed with a transport carrier and adheres to the surface of the transport carrier with a predetermined adhesion to form a complex. According to the patient's aspiration, it is detached from the transport carrier and delivered to the lungs to exhibit a pharmacological effect. At this time, the transport carrier makes the content of the active ingredient uniform in the formulation, and allows the active ingredient to be delivered to the patient's lungs through inhalation of the dry powder. At this time, aspiration varies depending on the patient's condition, and it is important to maintain a stable effective particle amount even at the inhalation flow rates of various patients. However, as mentioned above, there are various factors that lower the effective particle amount.
유효 입자량을 높이기 위한 방법으로, 본 발명에서는 수송 담체의 크기를 미리 제형에 맞게 선별하되, 서로 다른 입자 크기를 갖는 두 종류의 수송 담체를 사용한다. 이로 인해 최종 얻어지는 종래 수송 담체의 표면 에너지를 낮추고 유효 입자량을 증가시키기 위한 분쇄 등의 공정의 배제가 가능하여, 이로 인해 발생하는 탄화 및 용융 문제를 원천적으로 차단한다.As a method for increasing the amount of effective particles, in the present invention, the size of the transport carrier is previously selected according to the formulation, but two types of transport carriers having different particle sizes are used. Accordingly, it is possible to exclude processes such as pulverization for lowering the surface energy of the conventional transport carrier obtained and increasing the amount of effective particles, thereby fundamentally blocking carbonization and melting problems caused by this.
서로 다른 입자 크기를 갖는 수송 담체를 사용하여 건조 분말의 유효 입자량을 높이고자 하는 시도는 있었으나, 이때 수송 담체의 입도 범위는 약물에 따라 다르게 설계되어야 한다. 일부 특허에서 평균 입자 크기(X50)를 달리하는 수송 담체의 사용을 개시하고 있으나, 본 주성분 및 과립에 있어서 X50과 X90은 담체간 크기의 차이를 극명하게 분류 가능한 면에서 차이가 있다. 이에 X50의 수송 담체를 본 발명의 건조 분말에 적용하고자 할 경우 상대적으로 큰 담체와 상대적으로 작은 담체간 크기의 차이가 미미해 보일 뿐 아니라 명확한 구분이 어려운 문제가 야기된다.There have been attempts to increase the effective particle amount of the dry powder by using transport carriers having different particle sizes, but at this time, the particle size range of the transport carrier must be designed differently depending on the drug. Although some patents disclose the use of a transport carrier having a different average particle size (X50 ), in the main component and granules, X50 and X90 differ in that the difference in size between the carriers can be clearly classified. Accordingly, whenthe transport carrier of X 50 is applied to the dry powder of the present invention, the difference in size between the relatively large carrier and the relatively small carrier appears insignificant, and it is difficult to distinguish clearly.
바람직하기로, 본 발명에 따른 수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 분말(이하, '제1수송 담체')와, 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 분말(이하, '제2수송 담체')를 포함한다.Preferably, the transport carrier according to the present invention is apowder having an average particle size (X 90 ) of less than 50 μm (hereinafter, “first transport carrier”), and apowder having an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more (hereinafter, 'Second transport carrier').
수송 담체-활성 성분으로 이루어진 복합체에서 상기 수송 담체의 표면에서 이탈되어 활성 성분의 방출하는데, 이때 수송 담체로서 서로 다른 평균 입자 크기를 갖는 것을 사용하는 경우 기도 내에서 상기 방출을 용이하게 할 수 있는 장점이 있다. 상기 방출은 수송 담체의 표면 에너지와 수송 담체에 대한 활성 성분 간의 부착력과 관련이 있다. 이때 표면 에너지를 낮출수록 방출이 보다 용이하게 발생한다.In the complex consisting of a transport carrier-active ingredient, the active ingredient is released from the surface of the transport carrier. In this case, when a transport carrier having different average particle sizes is used, the release can be facilitated in the airways. There is this. This release is related to the surface energy of the transport carrier and the adhesion between the active ingredient to the transport carrier. At this time, as the surface energy is lowered, emission occurs more easily.
즉, 큰 입도를 갖는 제2수송 담체 입자 표면에 우선적으로 작은 입도의 제1수송 담체가 부착되어 표면 에너지를 낮춤에 따라 전체적인 수송 담체 표면의 에너지를 낮출 수 있을 뿐만 아니라 균질한 표면 에너지를 갖도록 한다. 낮아진 표면 에너지는 복합체에서 활성 성분의 방출을 보다 용이하게 하여 활성 성분의 유효 입자량을 더욱 높일 수 있다. 이를 위해 수송 담체의 입자 크기의 한정이 요구된다.In other words, the first transport carrier having a small particle size is preferentially attached to the surface of the second transport carrier particle having a large particle size, thereby lowering the surface energy, thereby lowering the energy of the overall transport carrier surface, as well as having a homogeneous surface energy. . The lowered surface energy can facilitate the release of the active ingredient from the composite, thereby further increasing the amount of effective particles of the active ingredient. For this, it is required to limit the particle size of the transport carrier.
제1수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 2㎛ 내지 50㎛ 미만, 바람직하기로 5㎛ 내지 48㎛, 더욱 바람직하기로 10㎛ 내지 46㎛의 범위를 갖는다. 또한, 제2수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상 200㎛, 바람직하기로 50 내지 125㎛, 더욱 바람직하기로 70㎛ 내지 140㎛의 범위를 갖는다.The first transport carrier has an average particle size (X90 ) of 2 μm to less than 50 μm, preferably 5 μm to 48 μm, more preferably 10 μm to 46 μm. In addition, the second transport carrier has an average particle size (X90 ) of 50 μm or more and 200 μm, preferably 50 to 125 μm, and more preferably 70 μm to 140 μm.
50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 제1수송 담체는 작은 입자 거동을 나타내 상기와 같이 표면 에너지를 낮춰 복합체의 형성에 도움을 줌에 따라 입자 균일성 및 유효 입자량을 증대시키는 효과를 기대할 수 있으나 정전기적 인력의 영향을 크게 받는 특정 입도 이하 및 특정 양 이상의 경우 유효 입자량을 되려 감소시키는 경향이 있다. 또한, 50㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 제2수송 담체는 큰 입자 거동을 나타내 흡인 시 정전기적 인력에 의한 영향을 덜 받아, 건조 분말 흡인 시 캡슐 내 잔류하는 양을 저감시킬 수 있다.The first transport carrier having an average particle size of less than 50 μm exhibits small particle behavior and lowers the surface energy as described above to aid in the formation of the composite, thereby increasing particle uniformity and effective particle amount. There is a tendency to decrease the amount of effective particles in the case of a particle size below a specific particle size and above a specific amount, which is greatly affected by electrostatic attraction. In addition, the second transport carrier having an average particle size of 50 μm or more exhibits large particle behavior and is less affected by electrostatic attraction during suction, so that the amount remaining in the capsule during suction of dry powder can be reduced.
이러한 기대 효과를 더욱 높이기 위해, 제1수송 담체와 제2수송 담체는 소정의 크기 차이를 갖는다. 즉, 상기 제1수송 담체와 제2수송 담체의 평균 입자 크기의 차이가 10㎛ 내지 150㎛, 바람직하기로 20㎛ 내지 130㎛, 더욱 바람직하기로 50㎛ 내지 100㎛을 갖는다. 만약 입자 크기 차이가 너무 작을 경우(즉, 비슷한 크기)에는 큰 입자 거동/작은 입자 거동 각각이 아닌 하나의 입자 거동을 보여 함량 균일성이 저하된다. 또한, 그 크기가 너무 클 경우 오히려 유효 입자량이 줄어드는 결과를 보여준다.In order to further enhance this expected effect, the first transport carrier and the second transport carrier have a predetermined size difference. That is, the difference between the average particle size of the first transport carrier and the second transport carrier is 10 μm to 150 μm, preferably 20 μm to 130 μm, and more preferably 50 μm to 100 μm. If the particle size difference is too small (i.e., similar size), the content uniformity is degraded by showing one particle behavior rather than large particle behavior/small particle behavior respectively. In addition, when the size is too large, the effective particle amount decreases.
제1수송 담체로 인한 작은 입자로서의 거동과 제2수송 담체로 인한 큰 입자로서의 거동이 원활히 이루어질 수 있도록, 전체 수송 담체 내 제1수송 담체와 제2수송 담체의 함량 한정이 요구된다.In order to smoothly behave as small particles due to the first transport carrier and as large particles due to the second transport carrier, it is required to limit the content of the first transport carrier and the second transport carrier in the entire transport carrier.
구체적으로, 전체 수송 담체 내 제1수송 담체는 1 내지 40 중량%, 바람직하기로 1 내지 30 중량%, 더욱 바람직하기로는 4 내지 25 중량%로 포함되는 것이 좋다. 또한, 제2 수송 담체는 60 내지 99 중량%, 바람직하기로 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하기로 75 내지 90 중량%로 포함된다. 만약, 제2수송 담체를 상기 범위 미만으로 사용할 경우에는 제1수송 담체의 함량이 상대적으로 증가함에 따라 정전기적 인력이 증가하여 혼합 과정 중 체에 입자가 부착되고, 흡인 시 캡슐 내 복합체가 잔류하며 Mouth piece, Throat, DPI 흡입기 등에 다수의 분말이 흡착된다. 반면에, 제2수송 담체를 상기 범위를 초과하여 사용할 경우 제1수송 담체의 함량이 상대적으로 감소함에 따라 Pre-Separator에 많은 침전을 보이며, 흡인 시 입과 인두에 침착될 확률이 높아진다. 따라서, 제1수송 담체 및 제2수송 담체의 평균 입자 크기와 더불어 이들 각각의 함량 또한 건조 분말의 약물 전달에 있어 매우 중요한 인자로 작용한다.Specifically, the first transport carrier in the total transport carrier is preferably contained in 1 to 40% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 4 to 25% by weight. In addition, the second transport carrier is contained in an amount of 60 to 99% by weight, preferably 70 to 95% by weight, more preferably 75 to 90% by weight. If the second transport carrier is used below the above range, the electrostatic attraction increases as the content of the first transport carrier is relatively increased, so that particles adhere to the sieve during the mixing process, and the complex in the capsule remains upon suction. Many powders are adsorbed to the mouth piece, throat, and DPI inhaler. On the other hand, when the second transport carrier is used in excess of the above range, as the content of the first transport carrier is relatively decreased, a large amount of precipitation is observed in the pre-separator, and the probability of depositing in the mouth and pharynx increases during suction. Therefore, in addition to the average particle size of the first transport carrier and the second transport carrier, their respective content also acts as a very important factor in the drug delivery of the dry powder.
추가적으로, 제1수송 담체와 제2수송 담체는 상기 함량 범위 내에서 사용하되, 그 함량을 일정 비율로 사용하였을 경우 이상적인 약물 전달이 이루어질 수 있다.Additionally, the first transport carrier and the second transport carrier are used within the above content range, but ideal drug delivery can be achieved when the content is used in a certain ratio.
구체적으로, 본 발명에 따른 건조 분말은 제2수송 담체: 제1수송 담체를 1:0.01 내지 1:0.9, 바람직하기로 1:0.01 내지 1:0.8, 더욱 바람직하기로 1:0.04 내지 1:0.6의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2수송 담체의 중량비가 상기 범위 보다 낮으면 이를 포함하는 흡입용 건조 분말로 캡슐제를 제조할 때 활성 성분의 함량이 캡슐마다 균일하지 않고, 상기 캡슐의 흡입 시 방출되는 활성 성분의 함량이 균일하지 않으며, 제조된 캡슐을 가속 보관하였을 때 활성 성분의 유연물질 발생이 증가하는 문제점이 있을 수 있다.Specifically, the dry powder according to the present invention is the second transport carrier: the first transport carrier is 1:0.01 to 1:0.9, preferably 1:0.01 to 1:0.8, more preferably 1:0.04 to 1:0.6 It can be included in a weight ratio of. When the weight ratio of the first and second transport carriers is lower than the above range, the content of the active ingredient is not uniform for each capsule when the capsule is prepared with a dry powder for inhalation containing the same, and the active ingredient is released when the capsule is inhaled. The content of is not uniform, and there may be a problem in that the generation of related substances of the active ingredient increases when the prepared capsule is stored accelerated.
본 발명에 따른 건조 분말에 포함되는 수송 담체는 전체 건조 분말 총 중량 내에서 50 내지 99.9 중량%, 더욱 구체적으로는 90 내지 99.5중량%일 수 있다. 수송 담체로 인해 기관지 내 자극이 유발될 수 있다. 한편, 너무 적은 양의 수송 담체가 사용되면, 수송 담체 및 활성 성분 간의 균일성이 확보되기 힘들고, 1회 흡입할 양을 캡슐에 계량하기 매우 어려워지는 문제가 발생할 수 있다. 상기 범위의 수송 담체의 함량은 일반적인 생산방식에 따라 캡슐에 충진할 수 있기 때문에 흡입제 생산을 위한 특별한 기기의 설치가 필요 없고, 일반적인 제약 생산공장에서 제조할 수 있는 장점이 있다.The transport carrier contained in the dry powder according to the present invention is 50 to 99.9% by weight, more specifically 90 to 99.5, based on the total weight of the dry powder.It may be weight percent. Intrabronchial irritation can be caused by the transport carrier On the other hand, if too little amount of the transport carrier is used, it may be difficult to ensure uniformity between the transport carrier and the active ingredient, and it may be very difficult to measure the amount to be inhaled once into the capsule. Since the content of the transport carrier in the above range can be filled in capsules according to a general production method, there is no need to install a special device for producing inhalants, and there is an advantage that it can be manufactured in a general pharmaceutical production plant.
또한, 본 발명에 따른 수송 담체는 단위 투여량을 기준으로 약 2 내지 50 ㎎, 구체적으로는 약 4 내지 40 ㎎으로 포함될 수 있다.In addition, the transport carrier according to the present invention may be included in an amount of about 2 to 50 mg, specifically about 4 to 40 mg, based on a unit dose.
한편, 본 발명에서 사용하는 수송 담체의 종류는 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 통상적으로 사용하는 것이 선택될 수 있다. 대표적으로 글루코오스 또는 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스와 같은 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란과 같은 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하기로 상기 수송 담체로는 락토오즈 또는 락토오즈 수화물을 사용한다.On the other hand, the type of transport carrier used in the present invention is not particularly limited, and those commonly used in this field may be selected. Typically monosaccharides such as glucose or arabinose; Disaccharides such as lactose, maltose, or sucrose; Polysaccharides such as starch, dextrin, or dextran; Polyalcohols such as sorbitol, mannitol, or xylitol; And it may be selected from the group consisting of these hydrates, but is not limited thereto. Preferably, lactose or lactose hydrate is used as the transport carrier.
락토오즈(lactose, 유당, 또는 젖당)는 글루코오스 1몰과 갈락토오스 1몰로 이루어지는 이당류로, α,β형의 2종류가 있으며, 분자식은 C12H22O11이다. 상기 라고오즈는 유청 또는 퍼미에이트(농축유청단백 생산의 부산물)를 농축시켜 유당을 과포화 시킨 뒤 유당 결정체를 분리, 정제, 건조, 분쇄하여 제조된다.Lactose (lactose, or lactose) is a disaccharide consisting of 1 mol of glucose and 1 mol of galactose, and there are two types of α and β types, and the molecular formula is C12 H22 O11 . The Lagooz is prepared by concentrating whey or permeate (a by-product of the production of concentrated whey protein) to supersaturate lactose, and then separating, purifying, drying, and pulverizing the lactose crystals.
본 발명의 바람직한 실험예를 참조하면, 수송 담체로 락토오즈 수화물을 사용하되, 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 락토오즈 분말과, 50㎛ 미만인 락토오즈 분말을 선정하여 함께 사용하였다.Referring to a preferred experimental example of the present invention, lactose hydrate was used as a transport carrier, butlactose powder having an average particle size (X 90 ) of 50 μm or more and lactose powder of less than 50 μm were selected and used together.
또한, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 첨가제로서 활제를 포함한다.In addition, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention contains a lubricant as an additive.
활제는 분말의 유동성을 높이고, 상호간 마찰을 줄이며 이들 간의 점착을 방지할 목적으로 사용한다. 특히, 본 발명에서는 수송 담체의 표면 에너지를 줄여 활성 성분과 수송 담체 간의 부착력을 적절히 조절함으로써, 흡인 후 상기 수송 담체로부터 활성 성분의 탈착을 용이하게 한다. 종래 건조 분말 제형의 경우 유효 성분, 수송 담체 및 활제를 일괄 혼합하는 데, 이 경우 수송 담체의 표면에 활제가 충분히 존재하지 못함에 따라 상기 수송 담체에 활성 성분이 높은 부착력으로 부착되어, 분말 간 부착 또는 응집이 발생하거나 흡인 후 활성 성분의 방출을 어렵게 한다. 그러나, 하기에서 설명되는 본 발명에서는 수송 담체와 활제를 먼저 혼합하는 공정을 수행함으로써, 상기 수송 담체의 표면 에너지를 효과적으로 낮출 수 있다.The lubricant is used for the purpose of increasing the fluidity of powders, reducing friction between them, and preventing adhesion between them. In particular, in the present invention, by appropriately adjusting the adhesion between the active ingredient and the transport carrier by reducing the surface energy of the transport carrier, it facilitates the desorption of the active ingredient from the transport carrier after suction. In the case of conventional dry powder formulations, the active ingredient, the transport carrier, and the lubricant are collectively mixed. In this case, the active ingredient adheres to the transport carrier with high adhesion due to insufficient presence of the lubricant on the surface of the transport carrier, and thus adhesion between powders. Alternatively, aggregation occurs or makes it difficult to release the active ingredient after aspiration. However, in the present invention described below, by performing the step of first mixing the transport carrier and the lubricant, it is possible to effectively lower the surface energy of the transport carrier.
사용 가능한 활제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 콜로이드 실리카, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하며, 바람직하기로는 스테아르산 또는 스테아르산 금속염을 사용한다. 보다 바람직하기로 스테아르산 아연 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염을 사용한다.Usable lubricants include stearic acid, metal stearic acid, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, high melting point wax, glyceryl fatty acid ester, glycerol dibehenate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, At least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, sodium benzoate, and talc is possible, and stearic acid or a metal stearic acid salt is preferably used. More preferably, a metal stearate salt such as zinc stearate or magnesium stearate is used.
본 발명에서 활제의 함량은 전체 건조 분말 총 중량 내에서 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하기로 0.05 내지 3.0 중량%, 더욱 바람직하기로 0.1 내지 2.0 중량%일 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 제조 공정 중 분말의 유동성이 저하되고, 수송 담체의 표면 에너지를 충분히 줄이지 못해 수송 담체 표면에 활성 성분의 직접적인 부착을 방지에 부족하여 흡인 후 활성 성분의 방출이 용이하지 못하다. 반대로 상기 범위를 초과하면 과도하게 수송 담체의 표면 에너지를 낮춰 활성 성분의 부착에 의한 복합체의 생성이 용이하지 못해 흡인 시 입과 인두에 활성 성분이 침착될 확률이 높아진다. 따라서 상기 범위 내에서 적절히 사용하는 것이 바람직하다.In the present invention, the content of the lubricant may be 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0.05 to 3.0% by weight, and more preferably 0.1 to 2.0% by weight, based on the total weight of the total dry powder. If the content is less than the above range, the fluidity of the powder is lowered during the manufacturing process, and the surface energy of the transport carrier cannot be sufficiently reduced, so it is insufficient to prevent direct adhesion of the active ingredient to the surface of the transport carrier. Can not do it. Conversely, if the above range is exceeded, the surface energy of the transport carrier is excessively lowered, making it difficult to form a complex by adhesion of the active ingredient, and thus the probability of depositing the active ingredient in the mouth and pharynx during suction increases. Therefore, it is preferable to use it appropriately within the above range.
한편, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 상기 조성 이외에 여러 가지 목적으로 추가 조성을 포함할 수 있다.On the other hand, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention may include an additional composition for various purposes in addition to the above composition.
추가 활성 성분으로 인다카테롤 및 글리코피롤레이트 이외에 공지의 베타 아드레날린 수용체 및 항콜린제를 더욱 포함할 수 있다.In addition to indacaterol and glycopyrrolate as additional active ingredients, known beta adrenergic receptors and anticholinergic agents may be further included.
일례로, 베타 아드레날린 수용체로는 알포르모테롤, 알부테롤/살부타몰, AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤, 플레르부테롤, 포르모테롤, 밀베테롤, 나민테롤, 올로다테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤, 터부탈린, 및 비란테롤 등이 가능하다.For example, beta adrenaline receptors include alformoterol, albuterol/salbutamol, AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol, carmoterol, clenbuterol, ethanol terol, phenoterol, flerbuterol, Formoterol, Milbeterol, Naminterol, Olodaterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmepamol, Salmeterol, Tabotaline, and Biranterol, and the like are possible.
또한, 항콜린제로는 플루티카손, 모메타손, 부데소니드, 아트로핀, 벤자트로핀, 비페리덴, 사이클로펜톨레이트, 옥시부티닌, 오페나딘 하이드로클로라이드, 프로사이클리딘, 프로판텔린, 프로피베린, 티오트로퓸, 트로피카마이드, 트로스퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 및 옥시트로퓸 브로마이드 등이 가능하다.In addition, as anticholinergic agents, fluticasone, mometasone, budesonide, atropine, benztropine, biperidene, cyclopentolate, oxybutynin, ofenadine hydrochloride, procyclidine, propantelin, propiverine, thio Tropium, tropicamide, trosphium, ipratropium bromide, and oxytropium bromide are possible.
이외에도 스테로이드 약물, 항생제 및 항균제, 전신 활성 약물, 항히스타민제, 항염증제, 항구토제, 호르몬 약물, 교감신경 모방작용 약물, 항진균제, 국부 마취제, 통증 관리를 위한 아편제, 편두통 치료용 진통제 및 약물, 마약성 효능제 및 아편성 해독제, 포스포다이에스터라제 유형 5 억제제 중 어느 하나 이상을 더욱 포함할 수 있다.In addition, steroid drugs, antibiotics and antibacterial drugs, systemic active drugs, antihistamines, anti-inflammatory drugs, antiemetic drugs, hormonal drugs, sympathetic nerve mimetic drugs, antifungal drugs, local anesthetics, opiates for pain management, analgesics and drugs for migraine treatment, narcotic drugs It may further comprise any one or more of an agonist and an opioid antidote, a
한편, 상기 조성 설계와 더불어 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 각 조성의 혼합 순서와 혼합 시 공정 조건을 제어하여 상기 건조 분말의 단위 유출당 함량 균일성을 높이고, 폐에 접촉하는 유효 입자량의 함량을 높일 수 있다.Meanwhile, in addition to the composition design, the dry powder for inhalation formulation according to the present invention controls the mixing order of each composition and the process conditions when mixing to increase the uniformity of the content per unit outflow of the dry powder, and the amount of effective particles in contact with the lungs. The content of can be increased.
도 1은 본 발명에 따른 캡슐의 제조 공정을 보여주는 순서도이다.1 is a flow chart showing a manufacturing process of a capsule according to the present invention.
도 1을 참조하면, 흡입 제형용 건조 분말은Referring to Figure 1, the dry powder for inhalation formulation
제1수송 담체와 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말을 체과하여 혼합하는 제1혼합 공정을 수행하는 단계; 및Performing a first mixing process of sieving and mixing the first transport carrier and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof; And
얻어진 혼합 분말에 제2수송 담체, 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말, 및 활제를 첨가하여 제2혼합 공정을 수행하는 단계;를 포함하여 수행한다.And performing a second mixing process by adding a second transport carrier, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof, and a lubricant to the obtained mixed powder.
특히, 본 발명의 수송 담체는 제1혼합 공정과 제2혼합 공정에서 평균 입자 크기가 서로 다른 종류를 사용하되, 각 혼합 공정에서의 혼합 횟수 및 혼합 시간을 제어함으로써 활성 성분과 수송 담체, 및 활제와 높은 혼합 균일성을 확보할 수 있다.In particular, the transport carrier of the present invention uses different types of average particle sizes in the first mixing process and the second mixing process, but by controlling the number of mixing times and mixing time in each mixing process, the active ingredient, the transport carrier, and the lubricant And high mixing uniformity can be ensured.
혼합 공정의 전처리로, 두 종류의 활성 성분, 두 종류의 수송 담체 및 활제는 혼합 정에 체과를 수행한다. 상기 체과는 각 조성의 평균 입자 크기를 고려하여 선정하고, 10 내지 200mesh의 체 중에서 선정하여 사용한다.As a pretreatment of the mixing process, the two types of active ingredients, the two types of transport carriers and the lubricant are sieved into the mixing tablet. The sieve is selected in consideration of the average particle size of each composition, and is used by selecting from a sieve of 10 to 200 mesh.
먼저, 제1혼합 공정을 통해 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말과 함께 입자 크기가 작은 제1수송 담체를 혼합한다.First, a first transport carrier having a small particle size is mixed with glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof through a first mixing process.
글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 이미 언급한 바와 같이 자체 흡습 특성으로 인해 응집이 심각하게 발생한다. 이러한 응집은 결국 입자 크기의 증가를 야기하고, 이로 인해 미세 입자의 거동이 아닌 거대 입자의 거동을 따른다. 그 결과 정확한 투여량으로 캡슐 또는 포낭에 충진이 어렵고, 흡입 시 구강이나 흡입기에 부착되어 활성 성분의 폐로의 전달율이 낮아지는 문제점이 있다. 이에, 제1혼합 공정을 통해 입도가 작은 제1수송 담체와 먼저 혼합함으로써 우선적으로 상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 제1수송 담체 간의 균일한 혼합을 이룸으로써 후속하는 다른 성분과 혼합 시 보다 균일한 분산이 가능하여 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 혼합 균일성을 높일 수 있다Glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as already mentioned, is severely agglomerated due to its hygroscopic properties. This agglomeration eventually leads to an increase in particle size, which follows the behavior of large particles rather than the behavior of fine particles. As a result, it is difficult to fill a capsule or cyst with an accurate dosage, and when inhaled, there is a problem that the delivery rate of the active ingredient to the lungs is lowered by being attached to the oral cavity or inhaler. Accordingly, by first mixing with the first transport carrier having a small particle size through the first mixing process, first, uniform mixing between the glycopyrrolate or its pharmaceutically acceptable salt and the first transport carrier, thereby mixing with other components that follow. It is possible to more uniformly disperse at the time, thereby increasing the mixing uniformity of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
혼합은 통상의 혼합기, 일예로 Tubular mixer를 이용하여 최적의 혼합 조건을 설계하여 수행한다.Mixing is performed by designing the optimum mixing conditions using a conventional mixer, for example, a Tubular mixer.
분체 혼합의 경우 통상 혼합 속도가 빠를 수록, 혼합 시간이 길어질수록 보다 균일한 혼합이 이루어질 수 있다. 그러나, 회전 속도를 빠르게 할 경우 혼합에는 유리하나 분체에 전달되는 충격량이 증가하고, 분체의 크기가 미분일 경우 혼합시 발생하는 분체끼리의 충돌로 인해 정전기적 인력이 발생하여 분체간 응집이 발생함에 따라 오히려 불균일한 혼합을 야기한다. 더불어 장시간의 혼합은 분화 현상을 야기하기 때문에 이 또한 분체의 균일한 혼합을 이룰 수 없다. 본 발명의 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 제1수송 담체는 마이크론 수준의 입자 크기를 가지며, 이러한 문제에서 자유롭지 못하다.In the case of powder mixing, the faster the mixing speed and the longer the mixing time, the more uniform mixing can be achieved. However, if the rotational speed is increased, it is advantageous for mixing, but the amount of impact transmitted to the powder increases, and if the size of the powder is fine, electrostatic attraction is generated due to the collision between the powders generated during mixing, resulting in agglomeration between the powders. Rather, it causes non-uniform mixing. In addition, since mixing for a long time causes a differentiation phenomenon, uniform mixing of the powder cannot be achieved. The glycopyrrolate or its pharmaceutically acceptable salt and the first transport carrier of the present invention have a micron-level particle size and are not free from this problem.
이에 본 발명에서는 혼합 속도를 조절하되, 일정 시간 범위 내 소정의 혼합 횟수로 회전을 수행함으로써 활성 성분인 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 제1수송 담체가 균일하게 혼합될 수 있도록 한다.Accordingly, in the present invention, the mixing speed is controlled, but by rotating at a predetermined number of mixing times within a certain time range, the active ingredient glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the first transport carrier can be uniformly mixed.
구체적으로, 혼합 시간은 10분 내지 60분, 20분 내지 50분, 25분 내지 45분 내외로 수행하되, 혼합 횟수가 120회 내지 2000회, 200회 내지 1200회, 400회 내지 950회로 수행한다. 이러한 혼합 시간 및 혼합 횟수는 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 제1수송 담체와의 혼합 균일성과 관련된 것으로, 상기 범위를 벗어나는 경우 낮은 혼합 균일성을 갖는다.Specifically, the mixing time is performed within 10 minutes to 60 minutes, 20 minutes to 50 minutes, 25 minutes to 45 minutes, but the number of mixing is 120 to 2000 times, 200 to 1200 times, 400 to 950 times. . The mixing time and number of mixing are related to the mixing uniformity of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the first transport carrier, and have low mixing uniformity when outside the above range.
혼합 균일성과 관련된 파라미터로는 캡슐 내 활성 성분을 정량 분석 후 캡슐당 활성 성분의 함량에 대한 표준 편차(SD, standard deviation) 및 상대표준편차(RSD, relative standard deviation)의 수치로 알 수 있다.As a parameter related to mixing uniformity, after quantitative analysis of the active ingredient in the capsule, the standard deviation (SD) and the relative standard deviation (RSD) of the content of the active ingredient per capsule can be determined.
편차는 측정치들의 평균치(average value)와 각 측정치사이의 차이이며, 실험값의 정밀성(precision) 또는 재현성(reproducibility)을 표현하는 척도이다. 상기 표준편차의 값이 작다는 것은 주어진 실험(방법)이 나타내는 재현성이 좋다는 의미이다. 그러나 한 가지 이상의 실험(분석법)들로부터 얻어진 결과들을 근거로 각 실험(방법)의 재현성을 비교하는 경우에는 상대 표준편차를 사용해야 한다. 상대표준편차란 똑같은 방법으로 얻은 데이터들이 서로 얼마나 잘 일치하느냐하는 정도를 가리키는 정밀도를 나타내는 성능 계수(figures of merit)이다.The deviation is the difference between the average value of the measured values and each measured value, and is a measure of the precision or reproducibility of the experimental value. The small value of the standard deviation means that the reproducibility indicated by a given experiment (method) is good. However, when comparing the reproducibility of each experiment (method) based on the results obtained from more than one experiment (analysis method), the relative standard deviation should be used. Relative standard deviation is a figure of merit that indicates how well the data obtained by the same method agree with each other.
본 발명에서는 샘플 내 활성 성분의 양을 측정하기 위해 HPLC 분석을 수행하는 제1혼합 공정의 혼합기의 상부층, 중간층 및 하부층을 대표하는 10개의 샘플을 취하여, 각 샘플 내 활성 성분의 양을 활성 성분의 표지된 양과 비교함으로써 구하였다. 다음에, 표준 편차 및 상대 표준 편차는 이하의 식에 따라 구하였다:In the present invention, 10 samples representing the upper layer, the middle layer, and the lower layer of the mixer of the first mixing process for performing HPLC analysis in order to measure the amount of the active ingredient in the sample are taken, and the amount of the active ingredient in each sample is determined. It was determined by comparing it with the labeled amount. Next, the standard deviation and the relative standard deviation were calculated according to the following equation:
(식)(expression)
식 중, s는 표준 편차; RSD는 상대 표준 편차; x1, x2, x3 ... xn은 각 샘플에 있어서의 활성 성분의 표지량의 백분율로서 표현된 시험 샘플의 개별의 양; X(위에 줄표 넣은 것)는 각 샘플에 있어서의 활성 성분의 표지량의 백분율로서 표현된 시험된 샘플로부터 얻어진 값의 평균치; n은 시험된 단위의 수이다.Where s is the standard deviation; RSD is the relative standard deviation; x1, x2, x3 ... xn is the individual amount of the test sample expressed as a percentage of the labeled amount of the active ingredient in each sample; X (with a dash above) is the average of the values obtained from the tested samples expressed as a percentage of the labeled amount of the active ingredient in each sample; n is the number of units tested.
이에, 통해 제1혼합 공정을 거친 혼합 분말 내 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 함량을 측정하여, 그 함량이 혼합 분말 내 얼마나 균일한지에 대한 평가를 수행한 결과, 상기 언급한 혼합 시간 및 혼합 횟수로 제1혼합 공정을 수행한 결과 99.7% 내지 100.3%의 혼합 균일성 수치를 얻고, 이 수치의 표준편차 및 상대표준편차가 각각 5% 미만으로 측정되었다. 상기 수치는 본 발명에서 제시하는 혼합 시간 및 혼합 횟수로 제1혼합 공정을 수행할 경우 우수한 혼합 균일성을 달성할 수 있음을 의미한다.Accordingly, by measuring the content of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the mixed powder that has undergone the first mixing process, an evaluation of how uniform the content is in the mixed powder is performed, as a result of the above-mentioned mixing time and As a result of performing the first mixing process with the number of mixing, mixing uniformity values of 99.7% to 100.3% were obtained, and the standard deviation and relative standard deviation of these values were measured to be less than 5%, respectively. The above figures mean that excellent mixing uniformity can be achieved when the first mixing process is performed with the mixing time and mixing frequency suggested in the present invention.
흡입 제형용 건조 분말을 제조하기 위해, 상기 언급한 제1혼합 공정을 통해 높은 혼합 균일성을 갖는 혼합 분말에 제2수송 담체, 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말, 및 활제를 첨가하여 제2혼합 공정을 수행한다.In order to prepare a dry powder for inhalation formulation, a second transport carrier, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof, and a lubricant are added to the mixed powder having high mixing uniformity through the aforementioned first mixing process. Perform a second mixing process.
제2혼합 공정의 분체는 최소 5종류로 제1혼합 공정보다 복잡한 분체 혼합 양상을 보인다.There are at least 5 types of powder in the second mixing process, and it shows a more complicated powder mixing pattern than the first mixing process.
제1혼합 공정 이후 혼합된 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 제1수송 담체는 거대 분체의 거동을 보이고, 인다카테롤 및 활제는 미세 분체의 거동을 보인다. 이에 제2수송 담체로 입도가 큰 (그러나 거대 분체 및 미세 분체의 중간 또는 이들과 유사) 것을 사용함으로써, 흡입 시 구강이나 기도에 부착되어 활성 성분의 폐로의 전달율을 증가시킬 수 있도록 한다.After the first mixing process, the mixed glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the first transport carrier show the behavior of a macro powder, and the indacaterol and the lubricant show the behavior of a fine powder. Accordingly, by using a second transport carrier having a large particle size (but in the middle of a large powder and a fine powder, or similar to these), it adheres to the oral cavity or airways during inhalation, thereby increasing the delivery rate of the active ingredient to the lungs.
제2혼합 공정의 혼합 시간 및 혼합 횟수는 상기 조성의 균일한 혼합과 함께 활성 성분의 혼합 균일성 및 캡슐당 함량 균일성을 높이기 위해 한정된다.The mixing time and the number of mixing of the second mixing process are limited in order to increase the mixing uniformity of the active ingredient and the content uniformity per capsule together with the uniform mixing of the above composition.
구체적으로, 제2혼합 공정의 혼합 시간은 10분 내지 60분, 20분 내지 50분, 25분 내지 45분 내외로 수행하되, 혼합 횟수가 120회 내지 2000회, 200회 내지 1200회, 400회 내지 950회로 수행한다. 이러한 혼합 시간 및 혼합 횟수는 활성 성분의 혼합 균일성과 관련된 것으로, 상기 범위를 벗어나는 경우 입자간 분리 또는 응집이 발생한다.Specifically, the mixing time of the second mixing process is performed within 10 minutes to 60 minutes, 20 minutes to 50 minutes, 25 minutes to 45 minutes, but the number of mixing is 120 to 2000 times, 200 to 1200 times, 400 times To 950 times. The mixing time and the number of mixing are related to the mixing uniformity of the active ingredient, and when it is out of the above range, separation or aggregation between particles occurs.
제2혼합 공정에서 혼합 균일성은 상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 방법과 동일하게 수행하였고, 이때 제2혼합 공정을 수행한 결과, 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 혼합 균일성이 99.7% 내지 100.5%이고, 표준편차 및 상대표준편차가 5% 미만으로 측정되었다. 상기 수치는 본 발명에서 제시하는 혼합 시간 및 혼합 횟수로 제2혼합 공정을 수행할 경우 우수한 혼합 균일성을 달성할 수 있음을 의미한다.The mixing uniformity in the second mixing process was performed in the same manner as the method of the glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and as a result of performing the second mixing process, the mixing uniformity of indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof was 99.7% to 100.5%, and standard deviation and relative standard deviation were measured to be less than 5%. The above values mean that excellent mixing uniformity can be achieved when the second mixing process is performed with the mixing time and mixing frequency suggested in the present invention.
이러한 단계를 거쳐 제조된 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 단위 분무당 함량 균일성 및 제제 균일성이 우수하다.The dry powder for inhalation formulation according to the present invention prepared through these steps is excellent in content uniformity per unit spray and formulation uniformity of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
각각의 캡슐 내 함유된 활성 성분의 함량은 군일하여야 하며, 낮은 함량 균일성을 갖는 캡슐을 환자가 흡입할 경우, 목표치 이하의 약물이 목표 부위에 도달하여 원하는 약효를 얻지 못하거나, 반대로 활성 성분 비율이 높은 부분이 충전된 캡슐을 흡입할 경우, 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있다.The content of the active ingredient contained in each capsule must be grouped, and when a patient inhales a capsule having a low content uniformity, the drug below the target value reaches the target site and does not obtain the desired efficacy, or, conversely, the ratio of the active ingredient. Inhalation of these high-filled capsules can cause unwanted side effects.
본 발명의 흡입 제형용 건조 분말은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)의 치료 및 관리에 사용되는 흡입제로 사용되며, 이 경우 제품의 효력을 확인하기 위해 기구를 통해 목표한 양이 적절히 빠져나와 목표 전달량이 균일하여야 한다. 이 목표 전달량의 균일성은 단위 분무당 함량 균일성 시험을 통해 알 수 있다.The dry powder for inhalation formulation of the present invention is used as an inhalant used in the treatment and management of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). It should be pulled out properly and the target delivery amount should be uniform. The uniformity of this target delivery amount can be determined through a content uniformity test per unit spray.
단위 분무당 함량 균일성 시험은 (USP, <601> INHALATION AND NASAL DRUG PRODUCTS: AEROSOLS, SPRAYS, AND POWDERS
측정된 결과를 보면, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말 내 활성 성분인 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 단위 분무당 함량 균일성은 40 내지 43㎍, 표준편차는 3% 미만, 상대표준편차는 5% 미만의 수치를 갖는다. 또한, 다른 활성 성분인 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 단위 분무당 함량 균일성은 84 내지 86㎍, 이때 표준편차는 5% 미만, 상대표준편차 또한 5% 미만의 수치를 갖는다. 상기한 두 가지 활성 성분의 상대표준편차가 5% 미만의 수치를 갖는다는 의미는 캡슐당 분무되는 활성 성분의 함량이 균일하며, 캡슐 간의 차이가 매우 적어, 치료에 사용하는 제제의 목표 전달량이 균일함을 의미한다.Looking at the measured results, the uniformity of the content per unit spray of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient in the dry powder for inhalation formulations according to the present invention, is 40 to 43 μg, the standard deviation is less than 3%, and the relative standard deviation. Has a value of less than 5%. In addition, the content uniformity per unit spray of indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is another active ingredient, is 84 to 86 μg, wherein the standard deviation is less than 5%, and the relative standard deviation is also less than 5%. The meaning that the relative standard deviation of the two active ingredients is less than 5% means that the amount of active ingredient sprayed per capsule is uniform, and the difference between capsules is very small, so the target delivery amount of the formulation used for treatment is uniform. Means to do.
또한, 본 발명의 흡입 제형용 건조 분말은 제제 균일성이 우수하다. 제제 균일성의 측정은 개개 캡슐의 함량 평균 및 편차를 통해 판정치를 구하는 함량 균일성 시험을 통해 측정한다. 이때 판정치의 최대 허용한도값은 15이다.In addition, the dry powder for inhalation formulation of the present invention is excellent in formulation uniformity. Formulation uniformity is measured through a content uniformity test in which a judgment value is obtained through the average and deviation of the contents of individual capsules. At this time, the maximum allowable limit value of the judgment value is 15.
측정된 결과를 보면, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말 내 활성 성분인 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 캡슐당 함량 균일성은 100.1 내지 100.5%, 표준편차는 5% 미만, 판정치는 15 미만, 바람직하기로 11 이하의 수치를 갖는다. 또한, 다른 활성 성분인 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 캡슐당 함량 균일성은 99.8% 내지 101.0%, 이때 표준편차는 5% 미만, 판정치는 15 미만, 바람직하기로 11 이하의 수치를 갖는다. 상기한 두 가지 활성 성분의 판정치가 15 미만의 수치를 갖는다는 의미는 대한약전 11개정, 일반시험법, 제제균일성시험법의 판정기준에 의거하여 캡슐당 존재하는 활성 성분의 함량이 균일하며, 캡슐 간의 차이가 매우 적어, 치료에 사용하는 제제의 목표 전달량이 균일함을 의미한다.Looking at the measured results, the uniformity of the content per capsule of the active ingredient glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the dry powder for inhalation formulations according to the present invention is 100.1 to 100.5%, the standard deviation is less than 5%, the judgment value is less than 15. , Preferably has a value of 11 or less. In addition, the uniformity of the content per capsule of indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is another active ingredient, is 99.8% to 101.0%, wherein the standard deviation is less than 5%, the determination value is less than 15, and preferably has a value of 11 or less. The meaning that the determination values of the above two active ingredients have a value less than 15 means that the content of active ingredients per capsule is uniform according to the criteria of the 11th Amendment of the Korean Pharmacopoeia, General Test Methods, and Formulation Uniformity Test Methods. , The difference between capsules is very small, which means that the target delivery amount of the agent used for treatment is uniform.
이러한 단계를 거쳐 제조된 흡입 제형용 건조 분말은 평균 입자 크기(X90)가 300㎛ 미만, 20 내지 200㎛, 30 내지 150㎛, 50 내지 130㎛을 갖는다.The dry powder for inhalation formulation prepared through these steps has an average particle size (X90 ) of less than 300 μm, 20 to 200 μm, 30 to 150 μm, and 50 to 130 μm.
한편, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말을 포함하는 흡입 제형을 제공한다.On the other hand, it provides an inhalation formulation comprising a dry powder for inhalation formulation according to the present invention.
구체적으로, 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조 분말을 포함하는 흡입 제형은 종래 공지된 흡입 제형을 제조하는 통상의 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 얻어진 흡입 제형용 건조 분말은 반나절 내지 2일 동안 방치한 후 캡슐 등에 제형에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 충전 이후 일정 시간 동안 방치하여 안정화시키는 단계를 수행한다.Specifically, an inhalation formulation comprising a dry powder for an inhalation formulation according to the present invention can be prepared using a conventional manufacturing method for preparing a conventionally known inhalation formulation. For example, the obtained dry powder for inhalation formulation can be prepared by a method comprising the step of leaving the formulation for half a day to 2 days and then filling the formulation into a capsule or the like. After charging, it is allowed to stand for a certain period of time to stabilize.
또한, 본 발명에 따른 흡입 제형은 예를 들어 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터 내에 상기 흡입 제형용 건조 분말이 함유된 형태의 제형일 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형용 건조 분말은 건조 분말 흡입 장치(DPI)에 사용되는 젤라틴 또는 히프로멜로오스와 같은 캡슐 또는 카트리지, 또는 층상 알루미늄 박막과 같은 블리스터(blister) 내에 함유되어, 제조될 수 있다.In addition, the inhalation formulation according to the present invention may be a formulation in which the dry powder for inhalation formulation is contained in, for example, a capsule, a cartridge, or a blister. Specifically, the dry powder for inhalation formulation is contained in a capsule or cartridge such as gelatin or hypromellose used in a dry powder inhalation device (DPI), or a blister such as a layered aluminum thin film to be prepared. I can.
본 발명의 흡입 제형의 바람직한 일 구체예는 캡슐 형태일 수 있다.One preferred embodiment of the inhalation formulation of the present invention may be in the form of a capsule.
캡슐의 크기는 호수에 따라 다양한 내부 용량을 갖는데, 예를 들어, 0호 캡슐은 약 0.68 ㎖, 1호 캡슐은 약 0.47 ㎖, 2호 캡슐은 약 0.37 ㎖, 3호 캡슐은 약 0.27 ㎖, 4호 캡슐은 약 0.20 ㎖의 내부 용량을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 캡슐의 크기는 본 발명의 제제를 복용하는 환자의 복약 편의성을 고려하면 작은 것이 더 바람직하나, 본 발명에서는 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있고, 사용되는 디바이스에 따라 차이가 있으나, 2호, 3호 및 4호 캡슐이 바람직하며, 본 발명의 일실시예에 따르면 3호 캡슐을 사용한다.The size of the capsule has various internal volumes depending on the number of lakes, for example, about 0.68 ml for No. 0 capsule, about 0.47 ml for No. 1 capsule, about 0.37 ml for No. 2 capsule, about 0.27 ml for No. 3 capsule, and 4 Ho capsules are known to have an internal volume of about 0.20 ml. The size of the capsule is more preferably smaller in consideration of the ease of medication for the patient taking the formulation of the present invention, but in the present invention, because of the mass limit of the contents to be filled in the capsule, No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, or 4 No. capsules can be used, and there are differences depending on the device to be used, but No. 2, No. 3 and No. 4 capsules are preferred, and according to an embodiment of the present invention, No. 3 capsules are used.
본 발명의 흡입 제형이 캡슐 형태로 제공될 경우, 특별한 충전 장치가 없어도 흡입 제형 제조가 가능하다는 장점이 있다. 또한 본 발명의 건조 분말이 충전되는 캡슐은 투명한 것일 수 있다. 투명한 캡슐을 사용하게 되면 환자들이 본 발명의 흡입 제형용 건조 분말을 흡입 후에 자신이 당해 분말을 흡입하였는지의 여부를 직접 눈으로 확인이 가능하다. 또한, 건조된 분말들의 응집, 변색 등과 같은 안정성의 저하나 제품 불량을 환자들이 직접 흡입하기 전에 육안으로 확인이 가능하다는 장점이 있다.When the inhalation formulation of the present invention is provided in the form of a capsule, there is an advantage that it is possible to manufacture the inhalation formulation without a special filling device. In addition, the capsule filled with the dry powder of the present invention may be transparent. If a transparent capsule is used, after inhaling the dry powder for inhalation formulations of the present invention, patients can directly visually check whether or not they inhaled the powder. In addition, there is an advantage in that it is possible to visually check the deterioration of stability or product defects such as aggregation and discoloration of the dried powders before the patients directly inhale.
본 발명에 따른 흡입 제형은 종래 공지된 임의의 건조 분말 흡입 장치(DPI)를 이용하여 환자가 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 형태 내의 건조 분말을 환자의 폐로 운반하기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나, 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함한다. 또한, 건조 분말 흡입 장치는 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성 성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 시판중인 GSK의 ROTAHALER®, 베링거 잉겔하임의 HANDIHALER®, 및 PLASTIAPE의 AEROLIZER®를 들 수 있으며, 바람직하게는 AEROLIZER®가 사용될 수 있다. 상기 AEROLIZER® 장치는 흡입 장치 캡에 캡슐이 들어가는 홈이 있으며 버튼을 누르면 홈 양쪽 끝에서 핀이 나오게 되어 캡슐에 구멍을 뚫는 방식으로 작동되며, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.The inhalation formulation according to the present invention can be administered by a patient using any dry powder inhalation device (DPI) known in the art. Dry powder inhalation devices include means for rupturing the capsule, piercing the capsule, or otherwise opening the capsule for delivery of dry powder in the form of a metered capsule to the lungs of a patient. In addition, the dry powder inhalation device may further include an inlet through which air enters in order to form a flow of air, an outlet through which the active ingredient is discharged by inhalation by a patient, and a sieve to filter foreign substances. Examples of such devices include commercially available ROTAHALER® from GSK, HANDIHALER® from Boehringer Ingelheim, and AEROLIZER® from PLASTIAPE, preferably AEROLIZER®. The AEROLIZER® device has a groove in the suction device cap and a pin comes out from both ends of the groove when a button is pressed, and is operated by drilling a hole in the capsule, and has the advantage of being portable because it is not large in size.
본 발명에 따른 흡입 제형의 단위제형 당 활성 성분의 함량은 치료가 필요한 환자의 인종, 성별, 나이, 체중, 호흡기 질환의 중증 정도에 따라 달라질 수 있다.The content of the active ingredient per unit dosage form of the inhalation formulation according to the present invention may vary depending on the race, sex, age, weight, and severity of respiratory disease of the patient in need of treatment.
본 발명에 따른 흡입 제형은 상기 복합 활성 성분 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환의 치료 또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형은 기관지 수축, 염증, 및 기도 점액성 분비물이 제어될 수 있어, 호흡기 질환에 널리 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 흡입 제형의 일 구체예는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 치료에 사용될 수 있다.The inhalation formulation according to the present invention can be used for the treatment or amelioration of any respiratory disease known to have the above complex active ingredient effect. Specifically, the inhalation formulation can control bronchial contraction, inflammation, and airway mucous secretions, and thus can be widely used in respiratory diseases. One embodiment of the inhalation formulation of the present invention may be used for the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease.
[실시예][Example]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail based on the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited thereto.
[실시예 및 비교예][Examples and Comparative Examples]
하기 표 1의 조성을 갖도록 6000 capsule 분량으로 칭량하여 두 종류의 락토오즈 수화물과, 스테아르산 마그네슘을 60mesh 체를 이용하여 각각 체과하였다. 이어, 활성 성분인 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 100mesh를 이용하여 체과하였다.To have the composition shown in Table 1 below, it was weighed in 6000 capsules, and two types of lactose hydrate and magnesium stearate were sieved respectively using a 60 mesh sieve. Subsequently, the active ingredients indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were sieved using 100 mesh, respectively.
이어서 Turbula mixer(WAB group)를 이용하여 글리코피롤레이트 브로마이드염과 락토오즈 수화물 (입도 X90 < 20 ㎛)을 혼합하여 제1혼합 공정을 수행하였다. 얻어진 혼합 분말을 다른 Bin에 투입후, 여기에 인다카테롤 말레산염, 락토오즈 수화물 (입도 X90 < 100 ㎛) 및 스테아르산 마그네슘을 첨하 후 제2 혼합 공정을 수행하여 혼합 분말을 제조하였다. 이렇게 얻어진 혼합 분말을 HPMC 캡슐에 충전하여 경질 캡슐을 제조하였다.Subsequently, a first mixing process was performed by mixing glycopyrrolate bromide salt and lactose hydrate (particle size X90 <20 μm) using a Turbula mixer (WAB group). After the obtained mixed powder was added to another bin,indacaterol maleate, lactose hydrate (particle size X 90 <100 μm), and magnesium stearate were added thereto, followed by performing a second mixing process to prepare a mixed powder. The thus obtained mixed powder was filled into HPMC capsules to prepare hard capsules.
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70 min1610 times/
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90 min2070 times/
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비교예 7Comparative Example 7
6000 capsule 분량으로 칭량하여 두 종류의 락토오즈 수화물과, 스테아르산 마그네슘을 60mesh 체를 이용하여 각각 체과하였다. 이어, 활성 성분인 인다카테롤 말레산염과 글리코피롤레이트 브로마이드염을 각각 100mesh를 이용하여 체과하였다.Weighed into 6000 capsules, and sieved two types of lactose hydrate and magnesium stearate using a 60 mesh sieve, respectively. Subsequently, the active ingredients indacaterol maleate and glycopyrrolate bromide salt were sieved using 100 mesh, respectively.
상기 체과된 성분을 Turbula mixer(WAB group)에 일괄 투입 후, 1380회의 혼합 횟수로 총 60분간 혼합하여 흡입 제형용 건조 분말을 제조하였다. 이렇게 얻어진 혼합 분말을 HPMC 캡슐에 충전하여 경질 캡슐을 제조하였다.The sifted ingredients were put into a Turbula mixer (WAB group) at once, and then mixed for a total of 60 minutes at 1380 mixing times to prepare a dry powder for inhalation formulation. The thus obtained mixed powder was filled into HPMC capsules to prepare hard capsules.
실험예 1 : 생산 공정 중 혼합 분말의 혼합 균일성 평가Experimental Example 1: Evaluation of mixing uniformity of mixed powder during production process
혼합 공정 중 활성 성분이 균일하게 혼합되었는지 확인하기 위해 각 혼합물의 혼합 균일성 평가를 실시하였다.During the mixing process, the mixing uniformity of each mixture was evaluated to check whether the active ingredients were uniformly mixed.
제1혼합 공정 이후, 실시예 1 ∼ 5 및 비교예 1 ∼ 3에서 제조된 혼합 분말 내 글리코피롤레이트 브로마이드염의 혼합 균일성)을 확인하기 위해 각 비교예 및 실시예의 혼합물에서 10군데 Point로부터 샘플링하였다. 또한, 제2혼합 공정 이후, 실시예 6 ∼ 10 및 비교예 4 ∼ 7에서 제조된 혼합 분말 내 인다카테롤 말레산염의 혼합 균일성을 확인하기 위해 각 비교예 및 실시예의 혼합물에서 10군데 Point로부터 샘플링하였다.After the first mixing process, in order to check the mixing uniformity of the glycopyrrolate bromide salt in the mixed powders prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 3), samples were sampled from 10 points in each of the mixtures of Comparative Examples and Examples. . In addition, after the second mixing process, in order to confirm the mixing uniformity of indacaterol maleate in the mixed powders prepared in Examples 6 to 10 and Comparative Examples 4 to 7, from 10 points in the mixtures of Comparative Examples and Examples. Sampled.
각 point마다 10캡슐 분량 취하여 200mL 용량플라스크에 넣고 공시험액 약 150mL를 더한 후 마그네틱 바(bar)를 이용하여 완전히 녹을 때까지 60분간 저어준다. 희석액으로 표선까지 채우고 강하게 흔들어 분석용 Vial에 담아 분석한다.Take 10 capsules for each point, put in a 200mL volumetric flask, add about 150mL of blank test solution, and stir for 60 minutes until completely dissolved using a magnetic bar. Fill up to the mark with the diluted solution, shake it vigorously, and place it in a vial for analysis.
[HPLC조건][HPLC condition]
컬럼: Inertsil ODS-2(150 X 4.6mm, 5㎛)Column: Inertsil ODS-2 (150 X 4.6 mm, 5 μm)
희석제: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50Diluent: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50
이동상: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25Mobile Phase: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25
검출기: UV Lamp : 210nmDetector: UV Lamp: 210nm
온도: 35℃Temperature: 35℃
주입량: 75uLInjection volume: 75uL
펌프: 1.5mLPump: 1.5mL
분석시간: 15 minAnalysis time: 15 min
얻어진 결과를 하기 표 4, 표 5, 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 2는 글리코피롤레이트 브로마이드염의 혼합 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이고, 도 3은 인다카테롤 말레산염의 혼합 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다. 하기 표에서 SD는 표준편차를, RSD는 상대표준편차를 보여주며, SD 및 RSD의 수치가 낮을수록 균일한 혼합을 의미한다.The obtained results are shown in Tables 4, 5, 2 and 3 below. FIG. 2 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the mixing uniformity of glycopyrrolate bromide salt, and FIG. 3 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the mixing uniformity of indacaterol maleate. In the table below, SD shows the standard deviation, RSD shows the relative standard deviation, and the lower the values of SD and RSD, the more homogeneous mixing is meant.
상기 표 4, 표 5, 도 2 및 도 3을 보면, 활성 성분인 글리코피롤레이트 브로마이드염과 인다카테롤 말레산염의 혼합 균일성은 각각 99.9% 내지 100.3%와 99.7% 내지 100.5%의 범위를 가져 비교예 대비 전체적으로 높은 수치를 나타내었으며, 상대표준편차는 모두 5% 미만의 수치를 가져, 균일성이 매우 우수함을 알 수 있다.Referring to Tables 4, 5, 2 and 3, the mixing uniformity of glycopyrrolate bromide salt and indacaterol maleate, which are active ingredients, ranges from 99.9% to 100.3% and 99.7% to 100.5%, respectively. Compared to the example, the overall value was higher, and all the relative standard deviations were less than 5%, indicating that the uniformity was very excellent.
구체적으로, 글리코피롤레이트 브로마이드염의 혼합 균일성의 경우 비교예 1과 같이 물리적으로 적은 혼합 횟수로 혼합을 수행할 경우 수치 상으로 균일하게 혼합된 것처럼 보이나, 상대표준편차를 보면, 6.9%로 혼합 균일성이 크게 저하됨을 알 수 있다. 이에, 혼합 횟수와 혼합 시간을 늘린 비교예 2 및 3의 경우 장시간 처리에 의해 혼합 균일성이 높아지는 것이 일반적이나, 실질적으로 그 수치를 보면 비교예 1대비 오히려 저하되는 결과를 나타내었다.Specifically, in the case of the mixing uniformity of the glycopyrrolate bromide salt, when mixing is performed with a physically small number of mixing as in Comparative Example 1, it appears to be uniformly mixed numerically, but when looking at the relative standard deviation, the mixing uniformity is 6.9%. It can be seen that this is greatly reduced. Accordingly, in the case of Comparative Examples 2 and 3, in which the number of mixing times and the mixing time were increased, the mixing uniformity was generally increased by a long-time treatment, but when the numerical values thereof were actually viewed, the result was rather lowered compared to Comparative Example 1.
혼합 균일성은 단순히 혼합 횟수와 시간뿐만 아니라 입자의 특성이 고려되어야 하는 바, 상기 실험에 사용된 활성 성분인 글리코피롤레이트 브로마이드염과 수송 담체의 입자 크기가 5 um이하의 미분인 것을 고려하여볼 때 혼합 시 각 분말끼리 작용하는 정전기적 작용을 통해 분말끼리 응집 등이 발생하여 혼합 균일성을 저하시키는 결과를 유도한다.Mixing uniformity requires not only the number and time of mixing, but also the characteristics of the particles, considering that the active ingredient glycopyrrolate bromide salt used in the above experiment and the particle size of the transport carrier are fine particles of 5 um or less. During mixing, agglomeration occurs between powders through the electrostatic action of each powder, leading to a result of lowering the mixing uniformity.
이에, 본 발명과 같이 글리코피롤레이트 브로마이드염과 수송 담체를 혼합할 경우 10분∼50분 동안 230회 내지 1150회 (23rpm)의 속도로 혼합 공정을 수행하는 것이 분말끼리의 응집을 최소화하고 균일한 혼합을 이룰 수 있다.Thus, when mixing the glycopyrrolate bromide salt and the transport carrier as in the present invention, performing the mixing process at a rate of 230 to 1150 times (23 rpm) for 10 to 50 minutes minimizes agglomeration between powders and makes it uniform. Mixing can be achieved.
이러한 경향은 표 5의 제2혼합 공정까지 수행한 인다카테롤 말레산염에서도 동일하게 발생한다.This tendency occurs in the same manner in indacaterol maleate performed up to the second mixing process in Table 5.
제2혼합 공정은 2종의 활성 성분, 2종의 수송 담체 및 활제까지 모두 혼합되어 좀더 복잡한 메커니즘에 의해 혼합되므로 비교예 4 내지 비교예 6과 같이 혼합 횟수 및 시간이 본 발명에서 제시한 범위를 벗어나는 경우 혼합 균일성이 저하되는 결과를 보여준다.In the second mixing process, two kinds of active ingredients, two kinds of transport carriers, and even a lubricant are all mixed and mixed by a more complicated mechanism, so the number and time of mixing as in Comparative Examples 4 to 6 are within the range suggested by the present invention. If it deviates, it shows the result that the mixing uniformity is deteriorated.
특히, 비교예 7과 같이 모든 조성을 일괄 투입 후 한꺼번에 혼합할 경우 혼합 균일성이 크게 저하됨을 알 수 있다.In particular, it can be seen that mixing uniformity is greatly reduced when all the compositions are mixed at once after batch input as in Comparative Example 7.
실험예 2 : 단위분무당 함량 균일성 평가Experimental Example 2: Evaluation of content uniformity per unit spray
상기 제조한 실시예 6 ∼ 10, 비교예 4 ∼ 7의 캡슐 1개를 Dry powder inhaler 흡입기(Plastiape 사)에 넣고, 펀칭하여 유속 100 L/min으로 1.2 sec간 흡입하였다. Capsule, Mouth piece/Body, Filter를 각각 20mL 플라스크에 Diluent로 세척하여 표선을 맞춘 후 검액을 분석하였다.One capsule of Examples 6 to 10 and Comparative Examples 4 to 7 was put into a dry powder inhaler inhaler (Plastiape), punched, and inhaled for 1.2 sec at a flow rate of 100 L/min. The capsule, mouth piece/body, and filter were each washed in a 20 mL flask with diluent, aligned to the mark, and analyzed the sample solution.
각 실시예 6 ∼ 10, 비교예 4 ∼ 7의 캡슐에 대해 10회 반복 시험하여 각 캡슐의 단위분무당 함량 균일성 평가를 진행하였다.Each capsule of Examples 6 to 10 and Comparative Examples 4 to 7 was repeatedly tested 10 times to evaluate the uniformity of content per unit spray of each capsule.
(USP, <601> INHALATION AND NASAL DRUG PRODUCTS: AEROSOLS, SPRAYS, AND POWDERS PERFORMANCE QUALITY TESTS 시험법 참고)(Refer to USP, <601> INHALATION AND NASAL DRUG PRODUCTS: AEROSOLS, SPRAYS, AND POWDERS PERFORMANCE QUALITY TESTS test method)
[HPLC조건][HPLC condition]
컬럼: Inertsil ODS-2(150 X 4.6mm, 5㎛)Column: Inertsil ODS-2 (150 X 4.6 mm, 5 μm)
희석제: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50Diluent: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50
이동상: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25Mobile Phase: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25
검출기: UV Lamp : 210nmDetector: UV Lamp: 210nm
온도: 35℃Temperature: 35℃
주입량: 75uLInjection volume: 75uL
펌프: 1.5mLPump: 1.5mL
분석시간: 15 minAnalysis time: 15 min
얻어진 결과를 하기 표 6, 표 7, 도 4 및 도 5에 나타내었다. 도 4는 글리코피롤레이트 브로마이드염의 단위분무당 함량 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이고, 도 5는 인다카테롤 말레산염의 단위분무당 함량 균일성 평가시 상대표준편차를 보여주는 그래프이다. 하기 표에서 SD는 표준편차를, RSD는 상대표준편차를 보여주며, SD 및 RSD의 수치가 낮을수록 균일한 혼합을 의미한다.The obtained results are shown in Tables 6, 7, 4 and 5 below. 4 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the uniformity of the content per unit spray of glycopyrrolate bromide salt, and FIG. 5 is a graph showing the relative standard deviation when evaluating the uniformity of the content per unit spray of indacaterol maleate. In the table below, SD shows the standard deviation, RSD shows the relative standard deviation, and the lower the values of SD and RSD, the more homogeneous mixing is meant.
상기 표 6, 표 7, 도 4 및 도 5를 참조하면, 활성 성분인 글리코피롤레이트 브로마이드염과 인다카테롤 말레산염의 함량 균일성은 각각 41.6% 내지 42.8%와 84.0% 내지 84.5%의 범위를 가져 비교예 대비 전체적으로 높은 수치를 나타내었으며, 상대표준편차는 모두 5% 미만의 수치를 가져, 균일성이 매우 우수함을 알 수 있다.Referring to Table 6, Table 7, Figures 4 and 5, the content uniformity of the active ingredients, glycopyrrolate bromide salt and indacaterol maleate, ranges from 41.6% to 42.8% and 84.0% to 84.5%, respectively. Compared to the comparative example, the overall value was higher, and all of the relative standard deviations had values less than 5%, indicating that the uniformity was very excellent.
특히, 글리코피롤레이트 브로마이드염의 경우 실시예 6 내지 실시예 10의 캡슐 대비 비교예 4 내지 비교예 7의 캡슐은 40% 이하의 낮은 수치를 나타내었고, 상대표준편차 또한 약 10 내외로, 실시예 8 대비 약 3.3배 이상의 낮은 균일성을 나타내었다.In particular, in the case of the glycopyrrolate bromide salt, the capsules of Comparative Examples 4 to 7 compared to the capsules of Examples 6 to 10 showed a lower value of 40% or less, and the relative standard deviation was also around 10, and Example 8 It showed a low uniformity of about 3.3 times or more compared to that.
이러한 결과는 인다카테롤 말레산염의 경우에서도 동일하게 나타났으며, 실시예 6 내지 실시예 10의 캡슐 모두 상대표준편차가 5% 미만으로 나타내 캡슐 내 존재하는 인다카테롤 말레산염의 함량이 균일함을 알 수 있다.These results were the same in the case of indacaterol maleate, and the relative standard deviation of all capsules of Examples 6 to 10 was less than 5%, so that the content of indacaterol maleate in the capsule was uniform. Can be seen.
이와 비교하여, 혼합 횟수 및 혼합 시간이 너무 짧거나(비교예 4), 긴(비교예 5, 6) 경우의 캡슐은 글리코피롤레이트 브로마이드염 및 인다카테롤 말레산염 모두 함량 균일성이 낮았다.In comparison, when the number of mixing times and mixing time were too short (Comparative Example 4) or long (Comparative Examples 5 and 6), the content uniformity of both the glycopyrrolate bromide salt and the indacaterol maleate was low.
특히, 비교예 7과 같이 모든 조성을 일괄 투입 후 한꺼번에 혼합할 경우 단위 분무당 함량 균일성이 매우 낮음을 알 수 있다.In particular, it can be seen that the uniformity of content per unit spray is very low when all the compositions are mixed at once after batch input as in Comparative Example 7.
실험예 3 : 제제 균일성 평가Experimental Example 3: Formulation uniformity evaluation
상기 실시예 6 ∼ 10, 비교예 4 ∼ 7에서 제조한 각각 캡슐 10개를 가지고 개개 캡슐의 함량 편차를 확인하였다.Each of the 10 capsules prepared in Examples 6 to 10 and Comparative Examples 4 to 7 was checked, and the content variation of each capsule was confirmed.
1캡슐을 20 mL 용량플라스크에 넣고, 약 15mL의 희석액을 가하여 약 120분간 교반하여 캡슐을 완전히 용해한다. 캡슐이 완전히 용해된 것을 육안으로 확인 한 후, 희색액을 넣어 표선을 맞춘다. 이 액을 여과한 후 HPLC용 바이알에 넣어 분석한다.Put 1 capsule into a 20 mL volumetric flask, add about 15 mL of diluted solution, and stir for about 120 minutes to completely dissolve the capsule. After visually confirming that the capsules are completely dissolved, add a whitening solution to the mark. After filtering this solution, it was put into an HPLC vial for analysis.
각 실시예 및 비교예의 캡슐당 10회 반복 실험한다.The experiment was repeated 10 times per capsule of each Example and Comparative Example.
[HPLC조건][HPLC condition]
컬럼: Inertsil ODS-2(150 X 4.6mm, 5㎛)Column: Inertsil ODS-2 (150 X 4.6 mm, 5 μm)
희석제: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50Diluent: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=50:50
이동상: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25Mobile Phase: pH3.5 Phosphate Buffer:ACN=75:25
검출기: UV Lamp : 210nmDetector: UV Lamp: 210nm
온도: 35℃Temperature: 35℃
주입량: 75uLInjection volume: 75uL
펌프: 1.5mLPump: 1.5mL
분석시간: 15 minAnalysis time: 15 min
얻어진 결과를 하기 표 8, 표 9, 도 6 및 도 7에 나타내었다. 도 6은 글리코피롤레이트 브로마이드염의 캡슐당 함량 균일성 평가시 판정치를 보여주는 그래프이고, 도 7은 인다카테롤 말레산염의 캡슐당 함량 균일성 평가시 판정치를 보여주는 그래프이다. 하기 표에서 SD는 표준편차를,판정치는 그 수치가 낮을수록 함량 편차가 적음을 의미한다.The obtained results are shown in Tables 8, 9, 6 and 7 below. 6 is a graph showing the determination value when evaluating the uniformity of the content per capsule of glycopyrrolate bromide salt, and FIG. 7 is a graph showing the determination value when evaluating the uniformity of the content per capsule of indacaterol maleate. In the table below, SD denotes the standard deviation,and the judgment value means that the lower the value, the smaller the content deviation.
상기 표 8, 표 9, 도 6 및 도 7을 참조하면, 활성 성분인 글리코피롤레이트 브로마이드염과 인다카테롤 말레산염의 캡슐당 함량 균일성은 각각 99.5% 내지 100.5%와 99.5% 내지 101.0%의 범위를 가져 비교예 대비 전체적으로 높은 수치를 나타내었으며, 표준편차는 모두 5% 미만의 수치를 가져, 캡슐당 함량 균일성이 매우 우수함을 알 수 있다.Referring to Tables 8, 9, 6 and 7, the uniformity of the content per capsule of the active ingredients, glycopyrrolate bromide salt and indacaterol maleate, ranges from 99.5% to 100.5% and 99.5% to 101.0%, respectively. It was shown that the overall value was higher than that of the comparative example, and all of the standard deviations had a value of less than 5%, indicating that the uniformity of the content per capsule was very excellent.
제제 균일성과 관련된 파라미터인 판정치를 살펴보면, 실시예 6 내지 10의 캡슐은 두 가지 활성 성분 모두 최대 11.3인 것에 비해, 비교예 4 내지 비교예 7의 캡슐은 모두 15 이상의 수치를 나타내었다. 이러한 결과는 각각의 캡슐 내 함유된 활성 성분의 질량이 차이가 나는 것으로, 낮은 함량 균일성을 갖는 캡슐을 환자가 흡입할 경우, 목표치 이하의 약물이 목표 부위에 도달하여 원하는 약효를 얻지 못하거나, 활성 성분 비율이 높은 부분이 충전된 캡슐을 흡입할 경우, 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있다.Looking at the determination value, which is a parameter related to formulation uniformity, the capsules of Examples 6 to 10 have a maximum of 11.3 for both active ingredients, whereas the capsules of Comparative Examples 4 to 7 all have a value of 15 or more. This result is that the mass of the active ingredient contained in each capsule is different, and when a patient inhales a capsule having a low content uniformity, the drug below the target value reaches the target site and the desired drug effect is not obtained, or Inhalation of capsules filled with a high proportion of active ingredients can cause unwanted side effects.
실험예 4 : 입자 미세 분석Experimental Example 4: Particle microanalysis
상기 실시예 8 및 비교예 6의 제2혼합 공정 이후 혼합물을 혼합 상태를 확인하기 위해 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)을 통하여 확인하였다.After the second mixing process of Example 8 and Comparative Example 6, the mixture was checked through a scanning electron microscope (SEM) to confirm the mixing state.
도 8(a)는 실시예 8의 혼합 분말, 도 8(b)는 비교예 6의 혼합 분말의 주사전자현미경 이미지이다. 도 8(a)의 붉은 써클을 보면, 수송 담체인 락토오즈 주위를 활성 성분이 둘러싼 형태로, 수송 담체와 활성 성분간 적절하게 분산되어 있음을 알 수 있다. 반면에, 도 8(b)의 푸른 써클을 보면, 수송 담체와 활성 성분이 분리된 형태를 보임과 동시에 각각 분리된 활성 성분 입자들끼리는 응집되어 있음이 확인된다.8(a) is a scanning electron microscope image of the mixed powder of Example 8, and FIG. 8(b) is a scanning electron microscope image of the mixed powder of Comparative Example 6. Looking at the red circle of FIG. 8(a), it can be seen that the active ingredient surrounds lactose, which is a transport carrier, and is appropriately dispersed between the transport carrier and the active ingredient. On the other hand, looking at the blue circle of FIG. 8(b), it is confirmed that the transport carrier and the active ingredient are separated, and the separated active ingredient particles are aggregated.
이러한 결과를 통해, 본 발명에서와 같이 제1혼합 공정 및 제2혼합 공정의 두 번의 혼합 공정을 수행하고, 각 혼합 공정 시 최적화된 혼합 횟수 범위 내에서 혼합을 수행함으로써 수송 담체와 활성 성분의 균질한 혼합이 달성될 수 있음을 알 수 있다.Through these results, as in the present invention, by performing two mixing processes of the first mixing process and the second mixing process, and performing mixing within the range of optimized mixing times during each mixing process, homogenization of the transport carrier and the active ingredient It can be seen that one mixing can be achieved.
Claims (16)
Translated fromKorean평균 입자 크기가 서로 다른 2종류의 수송 담체; 및 활제를 포함하되,
상기 활성 성분의 혼합 균일성과 단위 분무당 함량 균일성이 각각 5% 미만의 상대표준편차(relative standard deviation: RSD)를 갖는, 흡입 제형용 건조 분말.
As an active ingredient, glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof are included,
Two types of transport carriers having different average particle sizes; And a lubricant,
Dry powder for inhalation formulations, wherein the mixing uniformity of the active ingredient and the content uniformity per unit spray each have a relative standard deviation (RSD) of less than 5%.
상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 단위 분무당 함량 균일성이 40 내지 43㎍인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a content uniformity per unit spray of 40 to 43 μg, a dry powder for inhalation formulations.
상기 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 캡슐당 함량 균일성이 100.1 내지 100.5%이고, 15 미만의 판정치를 갖는, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a content uniformity per capsule of 100.1 to 100.5% and a determination value of less than 15, dry powder for inhalation formulations.
상기 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 단위 분무당 함량 균일성이 84 내지 86㎍ 인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a content uniformity per unit spray of 84 to 86 µg, a dry powder for inhalation formulations.
상기 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 캡슐당 함량 균일성이 99.8% 내지 101.0% 이고, 15 미만의 판정치를 갖는, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a content uniformity per capsule of 99.8% to 101.0%, and a determination value of less than 15, dry powder for inhalation formulations.
상기 글리코피롤레이트의 약제학적 허용가능한 염은 글리코피롤레이트 브로마이드염인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The pharmaceutically acceptable salt of glycopyrrolate is a glycopyrrolate bromide salt, a dry powder for inhalation formulations.
상기 인다카테롤의 약제학적 허용가능한 염은 인다카테롤 말레산염인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The pharmaceutically acceptable salt of indacaterol is indacaterol maleate, a dry powder for inhalation formulations.
상기 수송 담체는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The transport carrier is at least one selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, polyalcohols, and hydrates thereof, dry powder for inhalation formulations.
상기 수송 담체는 글루코오스 또는 아라비노오스를 포함하는 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스를 포함하는 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란을 포함하는 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨을 포함하는 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The transport carrier is a monosaccharide containing glucose or arabinose; Disaccharides including lactose, maltose, or sucrose; Polysaccharides including starch, dextrin, or dextran; Polyalcohols containing sorbitol, mannitol, or xylitol; And one or more selected from the group consisting of these hydrates, dry powder for inhalation formulation.
상기 수송 담체는 락토오즈 또는 이의 수화물인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The transport carrier is lactose or a hydrate thereof, a dry powder for inhalation formulations.
상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제1수송 담체와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제2수송 담체를 포함하는, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 1,
The transportation carriers entire transport carrier within an average particle size (X90) is lower than the first 50㎛ transport carrier and the average particle size (X90) is less than 50㎛ second suction, comprising a transportation carrier for pressing the dried powder.
상기 제1수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 2㎛ 이상 50㎛ 미만이고,
상기 제2수송 담체는 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상 200㎛ 이하인, 흡입 제형용 건조 분말.
The method of claim 11,
The first transport carrier has an average particle size (X90 ) of 2 μm or more and less than 50 μm,
The second transport carrier has an average particle size (X90 ) of 50 μm or more and 200 μm or less, dry powder for inhalation formulation.
얻어진 혼합 분말에 수송 담체, 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 분말, 및 활제를 첨가하여 제2혼합 공정을 수행하는 단계;를 포함하고,
상기 제1혼합 공정 및 제2혼합 공정의 수송 담체는 평균 입자 크기가 서로 다른 종류를 사용하는 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법.
Performing a first mixing process of sieving and mixing the transport carrier and glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof; And
Including; adding a transport carrier, indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt powder thereof, and a lubricant to the obtained mixed powder to perform a second mixing process; Including,
A method of manufacturing a dry powder for inhalation formulations in which the transport carriers of the first mixing process and the second mixing process use different types of average particle sizes.
상기 제1 및 제2혼합 공정은 10분 내지 60분 동안 120회 내지 2000회의 횟수로 수행하는, 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법.
The method of claim 13,
The first and second mixing processes are performed at a number of 120 to 2000 times for 10 to 60 minutes.
상기 제1혼합 공정에서 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 혼합 균일성이 99.7% 내지 100.3%이고, 상대표준편차가 5% 미만인, 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법.
The method of claim 13,
In the first mixing process, the mixing uniformity of glycopyrrolate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 99.7% to 100.3%, and the relative standard deviation is less than 5%.
상기 제2혼합 공정에서 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 혼합 균일성이 99.7% 내지 100.5%이고, 상대표준편차가 5% 미만인, 흡입 제형용 건조 분말의 제조방법.The method of claim 13,
In the second mixing process, the mixing uniformity of indacaterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 99.7% to 100.5%, and the relative standard deviation is less than 5%, a method of preparing a dry powder for inhalation formulation.
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