KR20200085364A - Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
Description
본발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하기 위한 공정 및 치료에서의 상기 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본발명은 Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 저해를 나타내고, 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환의 치료에서 유용한 특정의 매크로시클릭 화합물에 관한 것이다.
통증 병태를 치료하기 위한 현재의 치료 계획은 몇가지 부류의 화합물을 이용한다. 오피오이드 (가령 모르핀)는 구토, 변비 및 부정적 호흡 효과, 그리고 중독 가능성을 포함하는 몇가지 단점을 가진다. 비-스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs, 가령 COX-1 또는 COX-2 타입)는 또한 심각한 통증을 치료함에 있어서의 불충분한 효능 및 내부 위장관 출혈 가능성을 포함하는 단점을 가진다. 또한, COX-1 저해제는 점막 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 경감을 위한 새로운 및 더욱 효과적인 치료에 대한 계속적인 필요성이 있다.
Trk은 뉴트로핀 (NT)으로 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화된 높은 친화성 수용체 티로신 키나제이다. 상기 Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원을 가진다: TrkA, TrkB 및 TrkC. 상기 뉴트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화하는 신경 성장인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화하는 뇌-유래 뉴트로핀 인자 (BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화하는 NT3가 있다. Trk은 뉴런 조직 내에 널리 발현되어 있고 뉴런 세포의 유지, 신호 전달 및 생존에서 시사되었다 (Patapoutian, A. et al.,Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
상기 Trk/뉴트로핀 경로의 저해제는 통증의 수많은 전-임상 동물 모델에서 효과적이라고 입증되었다. 예를 들면, 길항적 NGF 및 TrkA 항체 가령 RN-624는 염증성 및 신경성 통증 동물 모델 (Woolf, C.J. et al. (1994)Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004)J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995)Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. 및 Woolf, C. J. (1997)Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005)Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003)Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003)Neurogastroenterol. Motil.15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999)Br. J. Anaesth. 83, 442-448) 및 신경성 통증 동물 모델 (Ramer, M. S. 및 Bisby, M. A. (1999)Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999);Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997)Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999)Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003)Mol. Cell. Neurosci.23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003)Neurosci. Lett. 336, 117-120)에서 효과적이라고 입증되었다.
종양 세포 및 대식세포를 침입하는 종양에 의해 분비된 NGF는 말초 통증 섬유 상에 위치한 TrkA를 직접 자극한다고 또한 입증되었다. 마우스 및 래트 둘 다에서의 다양한 종양 모델을 이용하여, 모노클로날 항체를 사용한 NGF의 중화는 모르핀의 가장 높은 내약 용량과 유사 또는 그보다 더 우수한 정도로 암 관련 통증을 저해한다고 입증되었다. 또한, 상기 BDNF/TrkB 경로의 활성화는 염증성 통증 (Matayoshi, S.,J. Physiol. 2005, 569:685-95), 신경성 통증 (Thompson, S.W.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) 및 수술 통증 (Li, C.-Q. et al.,Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11)을 포함하는 다양한 타입의 통증의 조절자로서 수많은 연구에서 시사되었다.
최근의 문헌은 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증식 및/또는 돌연변이화가 신경아 세포종 (Brodeur, G. M.,Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소(Davidson. B., et al.,Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 결장암 (Bardelli, A.,Science 2003, 300, 949), 흑색종 (Truzzi, F., et al.,Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), 두경부암 (Yilmaz, T., et al.,Cancer Biologyand Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), 위암 (Du, J. et al.,World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), 폐암 (Ricci A., et al.,American Journal of Respirotory Celland Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), 유방암 (Jin, W., et al.,Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), 교아 종 (Wadhwa, S., et al.,Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), 수모세포종 (Gruber-Olipitz, M., et al.,Journal of Proteome Research2008, 7 (5), pp. 1932-1944), 분비성 유방암 (Euthus, D.M., et al.,Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), 침샘암 (Li, Y.-G., et al.,Chinese Journal of Cancer Prevention and Therapy 2009, 16 (6), pp. 428-430), 유두상 갑상선암 (Greco, A., et al.,Molecularand Cellular Endocrinology2010, 321 (1), pp. 44-49) 및 성인 골수성 백혈병 (Eguchi, M., et al.,Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363)을 포함하는 수많은 암과 관련되어 있다는 것을 또한 입증되었다. 암의 전임상 모델에서, Trk A, B 및 C의 비-선택적 소 분자 저해제는 종양 성장의 저해 및 종양 전이 중단의 둘 다에 효과적이었다 (Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007)Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. 및 Greco A., (2006)Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al.Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
또한, 상기 뉴트로핀/Trk 경로의 저해는 NGF 항체 또는 Trk A, B 및 C의 비-선택적 소 분자 저해제를 사용한 염증성 질환의 전-임상 모델의 치료에서 효과적이라고 입증되었다. 예를 들면, 상기 뉴트로핀/Trk 경로의 저해가 천식을 포함하는 염증성 폐질환 (Freund-Michel, V; Frossard, N.,Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), 간질성 방광염 (Hu Vivian, Y., et. al.TheJournal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), 궤양성 방광염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환 (Di Mola, F. F., et. al.,Gut (2000), 46(5), 670-678) 및 염증성 피부 질환 가령 아토피성 피부염 (Dou, Y.-C., et. al.Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), 습진 및 건선 (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819)의 전임상 모델에서 시사되었다.
상기 뉴트로핀/Trk 경로, 특히 BDNF/TrkB은 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병 (Sohrabji, F., Lewis, Danielle K.,Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414)을 포함하는 신경퇴행성 질환의 병인학에서 또한 시사되었다.
상기 TrkA 수용체는 인간 숙주에서의 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스(Chagas) 병)의 기생충 감염의 감염에서의 질환 과정에서 중요하다고 또한 생각된다 (de Melo-Jorge, M., et al.,Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261).
통증 또는 암 치료를 위해 유용하다고 언급된 Trk 키나제의 몇가지 부류의 소 분자 저해제가 공지되어 있다 (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
그렇지만, 통증, 특히 만성 통증의 치료, 그리고 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
발명의 요약
매크로시클릭 화합물은 Trk 키나제의 저해제, 특히 TrkA 및/또는 TrkB 및/또는 TrkC의 저해제이고, 장애 및 질환 가령 암 및 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위해 유용하다는 것을 이제 발견하였다. TrkA 및/또는 TrkB의 저해제인 화합물은 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암과 관련된 통증, 외과수술 및 골절을 포함하는 다중 타입의 통증의 치료에서 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환 치료하기 위해 유용할 수 있다.
따라서, 하나의 양상에서 본 발명은 일반식I을 가지는 신규한 화합물:
I
및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하고, 여기서 링 A, 링 B, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a, 및 Z은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본발명은 일반식I을 가지는 신규한 화합물:
IA
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 링 A, W, m, R2, R2a, R3, Z, R5 및 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 식I의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 효과적인 양의 식I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정의 감염성 질환의 치료 또는 예방에서의 식I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상은 식I의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 특정의 식I의 화합물은 식I의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
또 다른 양상은 본 명세서에서 기술된 화합물의 제조 공정, 분리 방법, 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 하나의 구체예는 파라졸로[1,5-a]피리미디닐 링을 함유하고 다음 구조를 가지는 일반식I의 화합물:
I
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서:
링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-1, A-2 및 A-3로부터 선택되고:
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 링 B에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
X는 N 또는 CH;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
링 B는 다음 구조를 가지는 링 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
여기서 3으로 표시된 상기 물결선은 링 A에 대한 부착점을 나타내고 4로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 파라졸로[1,5-a]피리미딘 링에 대한 부착점을 나타내고;
W는 O, NH 또는 CH2, 여기서 링 A가 A-2이면, 그러면 W는 CH2;
m는 0, 1 또는 2;
D는 탄소;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3 및 R3a은 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
또는 D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3는 부재이고 R2a 및 R3a는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 링을 형성하고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬);
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-;
Ar1는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
식I의 하나의 구체예에서, 링 B는 다음 구조를 가지는 링 B-2이고:
D는 탄소이고, R2 및 R2a은 독립적으로 (1-3 C)알킬, 및 R3 및 R3a은 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬, 또는
D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3는 부재이고 R2a 및 R3a는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 링을 형성한다.
식I의 하나의 구체예에서, 링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-1이고
여기서 X, Y 및 R1은 식I에 대해 정의된 바와 같다. 식I의 하나의 구체예에서, X는 CH이다. 하나의 구체예에서, X는 N이다. 식I의 하나의 구체예에서, Y는 F이다. 하나의 구체예에서, Y는 H이다. 식I의 하나의 구체예에서, R1는 H이다. 하나의 구체예에서, R1는 (1-3C)알콕시이다. 특정의 예시는 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R1는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, R1는 F이다.
구조 A-1에 의해 나타낼 때의 링 A의 특정의 예시는 다음 구조를 포함한다:
하나의 구체예에서, 링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-2이고
여기서 Y는 H 또는 F이다. 하나의 구체예에서, Y는 F이다. 하나의 구체예에서, Y는 H이다. 하나의 구체예에서, R1는 H이다. 하나의 구체예에서, R1는 (1-3C)알콕시이다. 특정의 예시는 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R1는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, R1는 F이다.
링 A-2에 의해 나타낼 때의 링 A의 특정의 예시는 다음 구조이다:
식I의 하나의 구체예에서, 링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-3이고
여기서 Y 및 R1는 식I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, Y는 F이다. 하나의 구체예에서, Y는 H이다. 하나의 구체예에서, R1는 H이다. 하나의 구체예에서, R1는 (1-3C)알콕시이다. 특정의 예시는 메톡시이다. 하나의 구체예에서, R1는 할로겐이다. 하나의 구체예에서, R1는 F이다.
링 A-3에 의해 나타낼 때의 링 A의 특정의 예시는 다음 구조이다:
식I의 하나의 구체예에서, W는 O이다.
하나의 구체예에서, W는 NH이다.
하나의 구체예에서, W는 CH2이다.
식I의 하나의 구체예에서, D는 탄소이고, R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH (단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아님)이고, R3 및 R3a은 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이다.
하나의 구체예에서, R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 메틸 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니다.
하나의 구체예에서, R2 및 R2a은 둘 다 H이다.
하나의 구체예에서, R2는 H이고 R2a는 F이다.
하나의 구체예에서, R2 및 R2a은 둘 다 F이다.
하나의 구체예에서, R2는 H이고 R2a는 OH이다.
하나의 구체예에서, R2는 H이고 R2a는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R2 및 R2a은 둘 다 메틸이다.
하나의 구체예에서, R3 및 R3a은 독립적으로 H, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이다.
하나의 구체예에서, R3a는 H이다. 하나의 구체예에서, R3는 H이다. 하나의 구체예에서, 둘 다 R3 및 R3a은 H이다.
하나의 구체예에서, R3a는 (1-3C)알킬이다. 예시는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 하나의 구체예에서, R3는 (1-3C)알킬이다. 예시는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
하나의 구체예에서, R3a는 (1-3C)알킬 및 R3는 H이다. 하나의 구체예에서, R3a는 메틸이고 R3는 H이다.
하나의 구체예에서, R3a 및 R3은 둘 다 (1-3C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R3a 및 R3a은 둘 다 메틸이다.
하나의 구체예에서, R3는 히드록시(1-3C)알킬이다. 예시는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 및 3-히드록시프로필을 포함한다. 하나의 구체예에서, R3는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 또는 3-히드록시프로필이고 R3a는 H이다.
식I의 하나의 구체예에서, D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재이고, R2a 및 R3a는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 링을 형성한다. 하나의 구체예에서, R2a 및 R3a는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 링 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 링을 형성한다. 헤테로아릴 링의 예시는 피리딜 및 피라졸릴 링을 포함한다. 헤테로아릴 링의 구체적 예시는 다음 구조를 포함한다:
하나의 구체예에서, Z는 *-NR4aC(=O)-이다.
하나의 구체예에서, R4a는 H이다.
하나의 구체예에서, R4a는 (1-6C)알킬이다. 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 이소부틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 플루오로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 디플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 히드록시(1-6C 알킬)이다. 예시는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 디히드록시(2-6C 알킬)이다. 예시는 2,3-디히드록시프로필을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4a는 H 또는 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4a는 H 또는 Me이다.
*-NR4aC(=O)-에 의해 나타낼 때의 Z의 예시는 *-ONHC(=O)-이다.
하나의 구체예에서, Z는 *-NR4bCH2-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 H이다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C)알킬이다. 예시는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 하나의 구체예에서, R4b는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R4b는 플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 플루오로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4b는 디플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4b는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예시는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)- 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-이다. 예시는 CH3C(O)-, CH3CH2C(O)-, CH3CH2CH2C(O)-, 및 (CH3)2CHC(O)-을 포함한다. 하나의 구체예에서, R4는 CH3C(O)-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 (3-6C 시클로알킬)C(O)-이다. 예시는 시클로프로필C(O)-, 시클로부틸C(O)-, 시클로펜틸C(O)- 및 시클로헥실C(O)-을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4b는 Ar1C(O)-이다. 예시는 페닐C(O)-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 HOCH2C(O)-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, 및 Ar2(SO2)-로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C 알킬)설포닐이다. 예시는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐을 포함한다.
하나의 구체예에서, R4b는 (3-6C 시클로알킬)설포닐이다. 예시는 시클로프로필설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로펜틸설포닐 및 시클로헥실설포닐을 포함한다. 하나의 구체예에서, R4는 메틸설포닐이다.
하나의 구체예에서, R4b는 Ar2(SO2)-이다. 예시는 페닐설포닐이다.
하나의 구체예에서, R4b는 HO2CCH2-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이다. 예시는 CH3NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)-, CH3CH2CH2NHC(O)-, 및 (CH3)2CHNHC(O)-을 포함한다. 하나의 구체예에서, R4는 CH3NHC(O)-이다.
하나의 구체예에서, R4b는 H, 메틸, -C(O)CH3, 메틸설포닐, -C(O)CH2OH, -CH2COOH 및 -C(O)NHCH2CH3로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, Z는 *-OC(=O)-이다.
식I의 하나의 구체예에서, 링 B는 링 B-1이고:
여기서 R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 H이고 R6는 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 수소이고 R6는 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다. 하나의 구체예에서, R5는 수소이고 R6는 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, 또는 메틸이다. 하나의 구체예에서, R5는 H이고 R6는 H, F, 또는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R5는 H이고 R6는 F이다.
하나의 구체예에서, R5는 H이고 R6는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 H이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 F이다.
하나의 구체예에서, R5 및 R6은 둘 다 메틸이다.
하나의 구체예에서, 링 B는 링 B-1이고 이 링 B-1는 OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기 로 임의로 치환되고, 단 두 개의 OH 치환기는 동일한 링 탄소 원자 상에 있지 않다.
링 B-1에 의해 나타낼 때의 링 B의 특정의 예시는 다음 구조를 포함한다:
식I의 하나의 구체예에서, 링 B는 다음 식을 가지는 링 B-2이다:
하나의 구체예에서, m는 0이다.
하나의 구체예에서, m는 1이다.
하나의 구체예에서, m는 2이다.
본 발명의 하나의 구체예는 일반식I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서:
링 B는 링 B-1이고:
링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-1, A-2 및 A-3로부터 선택되고:
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
X는 N 또는 CH;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
W는 O, NH 또는 CH2, 여기서 링 A가 A-2이면, 그러면 W는 CH2;
m는 0, 1 또는 2;
D는 탄소;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3 및 R3a은 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
또는 R2 및 R3는 부재이고 R2a 및 R3a는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 링 질소 원자를 가지는2가 5-6 원 헤테로아릴 링을 형성하고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬);
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-;
Ar1는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
본 발명의 하나의 구체예는 일반식IA의 화합물
IA
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서:
링 A는 다음 구조를 가지는 링 A-1, A-2 및 A-3로부터 선택되고:
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
X는 N 또는 CH;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
W는 O, NH 또는 CH2, 여기서 링 A가 A-2이면, 그러면 W는 CH2;
m는 0, 1 또는 2;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬);
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-;
Ar1는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, 식IA은 화합물을 포함하고 여기서:
링 A는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 A-1이고
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
링 B는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 B-1이고:
여기서 3으로 표시된 상기 물결선은 링 A에 대한 부착점을 나타내고 4로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 파라졸로[1,5-a]피리미딘 링에 대한 부착점을 나타내고;
X는 N 또는 CH;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
W는 O 또는 NH;
m는 0, 1 또는 2;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, 또는 *-OC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(1-6C 알킬); 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, X는 N이다. 하나의 구체예에서, X는 CH이다.
하나의 구체예에서, 식IA은 화합물을 포함하고 여기서:
링 A는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 A-2이고
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
링 B는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 B-1 이고:
여기서 3으로 표시된 상기 물결선은 링 A에 대한 부착점을 나타내고 4로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 파라졸로[1,5-a]피리미딘 링에 대한 부착점을 나타내고;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
m는 0, 1 또는 2;
W는 CH2;
m는 0, 1 또는 2;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
Z는 *-NR4aC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(1-6C 알킬); 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, 식IA은 화합물을 포함하고 여기서:
링 A는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 A-3이고
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
링 B는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 B-1 이고:
여기서 3으로 표시된 상기 물결선은 링 A에 대한 부착점을 나타내고 4로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 파라졸로[1,5-a]피리미딘 링에 대한 부착점을 나타내고;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
W는 O;
m는 0, 1 또는 2;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
Z는 *-OC(=O)- 또는 *-NR4aC(=O)-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 부착점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(1-6C 알킬); 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
하나의 구체예에서, 식IA은 화합물을 포함하고 여기서:
링 A는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 A-1이고
여기서 1로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 피롤리딘 링에 대한 링 A의 부착점을 나타내고 2로 표시된 상기 물결선은 W에 대한 링 A의 부착점을 나타내고;
링 B는 다음 구조에 의해 나타내어지는 링 B-1 이고:
여기서 3으로 표시된 상기 물결선은 링 A에 대한 부착점을 나타내고 4로 표시된 상기 물결선은 식I의 상기 파라졸로[1,5-a]피리미딘 링에 대한 부착점을 나타내고;
X는 N 또는 CH;
Y는 H 또는 F;
R1는 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐;
W는 O;
m는 0, 1 또는 2;
R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아니고;
R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬;
Z는 *-NR4bCH2-, 여기서 상기 *(asterisk)은 R3를 보유하는 탄소에 대한 부착점을 나타내고;
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-;
Ar1는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
본 발명에 따른 특정의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 이성질체의 혼합물 가령 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물, 또는 에난티오머적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 제조되고 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프 이성질체, 그리고 그의 혼합물 가령 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본발명의 일부를 형성하는 것이 의도된다.
하나의 구체예에서, 링 B가 링 B-1인 일반식I의 화합물은 도1-a의 절대 배열을 가진다:
1-a
하나의 구체예에서, 링 B가 링 B-1인 일반식I의 화합물은 도1-b의 절대 배열을 가진다:
1-b
본 명세서에서 나타낸 상기 구조에서, 어느 특정의 카이랄 원자의 입체화학이 특정되어 있지 않은 경우, 그러면 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 특정의 배열을 나타내는 꽉찬 쐐기 또는 점선에 의해 입체화학이 특정되어 있는 경우, 그러면 입체이성질체가 그렇게 특정되고 정의된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(1-3C)알킬" 및 "(1-6C)알킬"는 각각 1 내지 3 탄소 원자 및 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 예시는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "플루오로(1-6C)알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 여기서 상기 수소 중의 하나는 불소 원자에 의해 대체되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "디플루오로(1-6C)알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 여기서 두 개의 상기 수소는 불소 원자에 의해 대체되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "트리플루오로(1-6C)알킬"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 여기서 세 개의 상기 수소는 불소 원자에 의해 대체되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "히드록시(1-6C알킬)는 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 여기서 상기 수소 중의 하나는 히드록시 (OH) 기에 의해 대체되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "디히드록시(1-6C알킬)는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1 내지 6 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말하고, 여기서 두 개의 상기 수소는 히드록시 (OH) 기에 의해 대체되어 있고, 단 상기 히드록시 기는 동일한 탄소 원자 상에 있지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(1-6C 알킬)설포닐"는 (1-6C 알킬)SO2- 기를 말하고, 여기서 상기 라디칼은 상기 황 원자 상에 있고 상기 (1-6C 알킬) 부분은 상기에서 정의된 바와 같다. 예시는 메틸설포닐 (CH3SO2-) 및 에틸설포닐 (CH3CH2SO2-)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(3-6C 시클로알킬)설포닐"은 (3-6C 시클로알킬)SO2- 기를 말하고, 여기서 상기 라디칼은 상기 황 원자 상에 있다. 예시는 시클로프로필설포닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(1-4C)알콕시" 및 "(1-6C)알콕시"는 각각 1 내지 4 탄소 원자 또는 1 내지 6 탄소 원자 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 알콕시 라디칼을 말하고, 여기서 상기 라디칼은 상기 산소 원자 상에 있다. 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
식I의 특정의 화합물은 식I의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
상기 식I의 화합물은 그의 염을 포함한다. 특정의 구체예에서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또한, 상기 식I의 화합물은 반드시 약제학적으로 허용가능한 염은 아닌 그러한 화합물의 다른 염을 포함하고, 식I의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 식I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 상기 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합성이 있음을 나타낸다.
상기 식I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태로 분리될 수 있고, 따라서 어느 그러한 용매화물은 본발명의 범위 내에 포함된다는 것이 추가로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 식I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 자연적으로 풍부하거나 또는 동위원소적으로 풍부한 형태로, 자연발생적 또는 합성적으로 생성된 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 수소가 언급될 때,1H,2H,3H 또는 그의 혼합물을 말하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급될 때,11C,12C,13C,14C 또는 그의 혼합물을 말하는 것으로 이해되고; 질소가 언급될 때,13N,14N,15N 또는 그의 혼합물을 말하는 것으로 이해되고; 산소가 언급될 때,14O,15O,16O,17O,18O 또는 그의 혼합물을 말하는 것으로 이해되고; 및 플루오로가 언급될 때,18F,19F 또는 그의 혼합물을 말하는 것으로 이해된다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 하나 또는 그 이상의 비-방사성 원자가 그의 방사성 풍부한 동위원소 중의 하나에 의해 대체되어 있는 방사성 화합물을 포함하는, 하나 또는 그 이상의 원자, 및 그의 혼합물의 하나 또는 그 이상의 동위원소를 가지는 화합물을 또한 포함한다. 방사표시된 화합물은, 치료제 예를 들면, 암 치료제, 연구 시약, 예를 들면, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들면, 인 비보 조영제로서 유용하다. 본발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 방사성이든지 아니든지 간에 본발명의 범위 내에 포함된다고 의도된다.
본발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식I의 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 공정을 추가로 제공하고, 이는 다음을 포함한다:
(a) 식I에서 Z는 *-NHC(=O)-이고, 링 A, 링 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 커플링 시약 및 염기의 존재 하에서 식II을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
II
여기서 P1는 H 또는 카르복실 보호 기; 또는
(b) 식I에서 W는 O, 링 A는 식 A-1:
X는 N, 및 링 B, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서 식III을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
III
여기서 n는 1, 2, 3 또는 4 및 L1는 이탈 기 또는 원자; 또는
(c) 식I에서 W는 CH2, 링 A는 식 A-2:
및 링 B, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서 식IV을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
IV
여기서 L2는 이탈 기 또는 원자; 또는
(d) 식I에서 Z는 *-NHC(=O)-이고, 링 A, 링 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 염기 및 커플링 시약의 존재 하에서 식V을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
V
; 또는
(e) 식I에서 Z는 *-NHCH2-이고, 링 A, 링 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 환원제의 존재 하에서 식VI을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
VI
; 또는
(f) 식I에서 Z는 *-NHCH2-이고, 링 A, 링 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 트리페닐포스핀의 존재 하에서 식VII을 가지는 상응하는 화합물을 환화하는 것
VII
; 또는
(g) 식I에서 링 A, 링 B, W, D, m, R2, R2a, R3, 및 R3a은 식I에 대해 정의된 바와 같고 Z는 *-NR4bCH2-, 및 R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, (1-6C 알킬)설포닐, (3-6C 시클로알킬)설포닐, 또는 Ar2(SO2)-인 식I의 화합물에 대해 염기의 존재 하에서 식VIII을 가지는 상응하는 화합물을
VIII
각각 식 (1-6C 알킬)C(O)-L3, (3-6C 시클로알킬)C(O)-L3, Ar1C(O)-L3, HOCH2C(O)-L3, (1-6C 알킬)(SO2)-L3, (3-6C 시클로알킬)(SO2)-L3, 또는 Ar2(SO2)-L3, 여기서 L3는 이탈 원자임,을 가지는 시약과 함께 커플링하는 것; 또는
(h) 식I에서 링 A, 링 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같고, Z는 *-NR4bCH2-, 및 R4b는 (1-6C 알킬)NH(CO)-인 식I의 화합물에 대해, 식VIII
VIII
을 가지는 화합물을 식 (1-6C 알킬)N=C=O을 가지는 시약과 함께 염기의 존재 하에서 반응시키는 것; 또는
(i) 식I에서 R2는 F, R2a는 H이고, 링 A, 링 B, Z, W, D, R3, R3a, 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해 식IX
IX
을 가지는 상응하는 화합물을 불소화 시약과 함께 반응시키는 것;
(j) 식I에서 W는 O, 링 A는 식 A-1,
X는 CH, 및 Y, R1, D, 링 B, Z, R2, R2a, R3 및 m은 식I에 대해 정의된 바와 같은 식I의 화합물에 대해, 식X
X
여기서 n는 1, 2, 3 또는 4 및 L1는 이탈 기 또는 원자임,을 가지는 상응하는 화합물을 염기의 존재 하에서 환화하는 것; 및
임의로 어느 보호 기를 제거하는 것 및 임의로 그의 염을 제조하는 것.
상기한 방법 (a)-(j)의 하나의 구체예에서, 링 B는 다음 구조를 가지는 링 B-1이고:
D는 탄소이고, R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH (단 R2 및 R2a은 둘 다 OH는 아님), R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고, 링 A, W, m, Z, R5 및 R6은 식I에 대해 정의된 바와 같다.
방법 (a)를 참조하여, 상기 환화는 종래의 아미드 결합 형성 조건을 이용하여, 예를 들면 상기 카르복실산을 활성화제로 처리하고, 이후 염기의 존재 하에서 상기 아민을 부가함에 의해 수행될 수 있다. 적절한 활성화제는 EDCI, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, HATU, 및 HOBt을 포함한다. 적절한 염기는 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 과량의 암모니아를 포함한다. 적절한 용매는 DCM, DCE, THF 및 DMF을 포함한다.
방법 (b) 및 (c)를 참조하여, 상기 이탈 원자 L1 및 L2는 예를 들면 할로겐 원자 가령 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 택일적으로, L1 및 L2는 이탈 기, 예를 들면 아릴설포닐옥시 기 또는 알킬설포닐옥시 기, 가령 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다. 적절한 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 가령 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트를 포함한다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 가령 에테르 (예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산), DMF, 또는 아세톤을 포함한다. 상기 반응은 상승된 온도, 예를 들면 50-150 ℃, 예를 들면 85 ℃에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (d)를 참조하여, 적절한 커플링 시약은 HATU, HBTU, TBTU, DCC, DIEC, 및 본업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 어느 다른 아미드 커플링 시약을 포함한다. 적절한 염기는 3차 아민 염기 가령 DIEA 및 트리에틸아민을 포함한다. 편리한 용매는 DMF, THF, DCM 및 DCE을 포함한다.
방법 (e)를 참조하여, 적절한 환원제는 Me4N(OAc)3BH, Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3을 포함한다. 적절한 용매는 중성 용매 가령 아세토니트릴, THF 및 DCE을 포함한다. 상기 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (f)를 참조하여, 특정의 구체예에서 상기 트리페닐포스핀 시약은 폴리스티렌-결합 PPh3 수지의 형태 (Biotage Systems에 의해 PS-PPh3로서 판매됨)로 사용한다. 상기 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다. 적절한 용매는 중성 용매, 예를 들면 DCM을 포함한다.
방법 (g)를 참조하여, 상기 이탈 원자 L3는 할로겐, 예를 들면 Cl 또는 Br일 수 있다. 적절한 염기는 3차 아민 염기 가령 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (h)를 참조하여, 적절한 염기는 3차 아민 염기 가령 DIEA 및 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (i)를 참조하여, 상기 불소화 시약은, 예를 들면, 비스(2-메톡시에틸)아미노-황 트리플루오라이드 (Deoxo-Fluor™) 또는 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)일 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 톨루엔을 포함한다. 상기 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (j)를 참조하여, 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 카보네이트, 가령 예를 들면 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트일 수 있다. 편리한 용매는 비프로톤성 용매 가령 에테르 (예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산) 또는 톨루엔을 포함한다. 상기 반응은 주변 온도 및 환류 사이의 온도, 예를 들면 85 ℃에서 편리하게 수행될 수 있다.
상기 어느 방법에서 기술된 화합물에서 아민 기는 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis" 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 아민 보호 기로 보호될 수 있다. 아민 보호 기의 예시는 아실 및 알콕시카르보닐 기, 가령 t-부톡시카르보닐 (BOC), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다. 유사하게, 카르복실 기는 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis" 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 카르복실 보호 기로 보호될 수 있다. 카르복실 보호 기의 예시는 (1-6C)알킬 기, 가령 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함한다. 알콜 기는 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis" 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 알콜 보호 기로 보호될 수 있다. 알콜 보호 기의 예시는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르, 등을 포함한다.
상기 식II, III, IV, V, VI, VII, VIII,IX 및X의 화합물은 또한 신규하다고 생각되고 본 발명의 추가 양상으로서 제공된다.
TrkA 저해제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 A 및 B에서 기술된 어세이에 의해 증명된다.
TrkA 및/또는 TrkB의 저해제인 특정의 화합물은 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암과 관련된 통증, 외과수술, 및 골절을 포함하는 다중 타입의 통증의 치료에서 유용할 수 있다.
하나의 구체예에서, 식I의 화합물은 포유동물에서의 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위해 유용하다.
통증 연구를 위한 국제 협회(International Association for the Study of Pain)에 의해 정의된 바와 같은 급성 통증은 질환, 염증, 또는 조직에 대한 손상으로부터 발생한다. 이 타입의 통증은 일반적으로, 예를 들면, 외상 또는 외과수술 후 갑자기 나타나고, 불안 또는 스트레스를 동반할 수 있다. 원인은 통상적으로 진단 및 처리될 수 있고, 통증은 주어진 기간 및 경중도에 구속된다. 어떤 드문 경우, 통증은 만성화될 수 있다.
통증 연구를 위한 국제 협회(International Association for the Study of Pain)에 의해 정의된 바와 같은 만성 통증은 질환 그 자체를 나타낸다고 널리 생각된다. 통증은 환경적 및 심리학적 요인에 의해 매우 악화될 수 있다. 만성 통증은 급성 통증보다 더 긴 기간 동안 지속하고, 일반적으로 3 개월 이상에 걸쳐 대부분의 의학적 치료에 내성이다. 통증은 환자에 대해 심각한 문제를 유발할 수 있고 종종 유발한다.
식I의 화합물은 또한 포유동물에서의 암을 치료하기 위해 유용하다. 특정의 예시는 신경아 세포종, 난소, 췌장, 결장및 전립선암을 포함한다.
식I의 화합물은 또한 포유동물에서의 염증을 치료하기 위해 유용하다.
식I의 화합물은 또한 포유동물에서의 특정의 감염성 질환, 가령 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염을 치료하기 위해 유용하다.
식I의 화합물은 또한 포유동물에서의 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 신경퇴행성 질환의 예시는 수초탈락 및 수초형성부전을 포함한다. 신경퇴행성 질환의 부가적의 예시는 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다.
또한, 식I의 화합물은 또한 포유동물에서의 간질성 방광염 (IC), 통증성 방광 증후군 (PBS), 요실금, 천식, 식욕 부진, 아토피성 피부염, 및 건선을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 상기 통증을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 신경성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 암과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 외과수술과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 골절과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 통증을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 통증을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 상기 염증을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서의 염증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 염증을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 염증을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 상기 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 수초형성부전이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 수초형성부전이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 상기 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 감염성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 감염성 질환은 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염이다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 신경퇴행성 질환을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 암을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서의 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 신경아세포종이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 난소암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 췌장암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 결장암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 전립선암이다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 암을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 포유동물에서의 암을 예방하는 방법을 포함한다.
식I의 화합물은 단독으로 유일한 치료법으로서 투여될 수 있거나 또는 동일한 또는 상이한 작용 매카니즘에 의해 작용하는 하나 또는 그 이상의 다른 물질 및/또는 치료법과 함께 또한 투여될 수 있다. 예시는 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로렌), 및 오피오이드 (가령 모르핀), 및 화학요법제를 포함한다. 이들 물질은 본업계의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 약제학적 실무에 따라 동일한 또는 별도의 투여 형태의 일부로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일한 또는 상이한 투여 스케줄로 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
의학적 종양학의 분야에서 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것은 통상적 실무이다. 의학적 종양학에서 본발명의 조성물 이외의 그러한 병용 치료의 상기 다른 성분은 예를 들면, 외과수술, 방사선치료, 화학적치료, 신호 전달 저해제 및/또는 모노클로날 항체일 수 있다.
따라서, 상기 식I의 화합물은 유사분열저해제, 알킬화제, 항-대사체, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장인자 저해제, 신호 전달 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 레티노이드 수용체 조절자, 프로티아제 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬, 혈관신생 저해제, 세포증식억제 물질 항-안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질과 조합하여 투여될 수 있다. 이들 물질은 본업계의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 약제학적 실무에 따라 동일한 또는 별도의 투여 형태의 일부로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일한 또는 상이한 투여 스케줄로 하나 또는 그 이상의 식I의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "치료함" 또는 "치료" 라는 용어는 치료, 예방, 완화 또는 방지 수단을 말한다. 유익한 또는 소정의 임상적 결과는, 검출가능하든지 또는 검출불가능하든지, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 질환의 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 (부분적이든 전면적이든)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 치료를 받지 않는 경우의 기대 생존율과 비교하여 생존율을 연장시킴을 또한 의미할 수 있다. 치료를 필요로 대상은 병태 또는 장애를 이미 가지고 있는 대상, 그리고 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 대상 또는 병태 또는 장애를 방지하고자 하는 대상을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료" 또는 "치료함”은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 장애 또는 병태 (예를 들면, 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암과 관련된 통증, 외과수술, 및 골절을 포함하는 다중 타입의 통증)와 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로, 경감 또는 감속, 또는 그러한 증상의 추가적 진행 또는 악화의 정지를 의미한다.
하나의 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방”은 전체적으로 또는 부분적으로, 상기 본 명세서에서 기술된 바와 같은 질환 또는 병태 (예를 들면, 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암과 관련된 통증, 외과수술, 및 골절을 포함하는 다중 타입의 통증), 또는 그의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "효과적인 양" 및 "치료적으로 효과적인 양"은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여될 때, (i) 특정의 질환, 조건, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 상기 특정의 질환, 조건, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 감쇠, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본 명세서에서 기술된 상기 특정의 질환, 조건, 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연 하기에 충분한 양의 화합물을 말한다. 그러한 양에 상응하는 식I의 화합물의 양은 인자 가령 상기 특정의 화합물, 치료를 필요로 하는 포유동물의 질환 상태 및 그의 경중도, 정체 (예를 들면, 체중)에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 본업계의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "포유동물"은 본 명세서에서 기술된 질환을 가지거나 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 말하고 기니아피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 어느 편리한 경로, 예를 들면 위장관 내로 (예를 들면 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육계 또는 혈관계, 또는 경피로 또는 피부로 투여될 수 있다. 화합물은 어느 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 산제, 캅셀제, 액제, 분산제, 현탁제, 시럽제, 분사제, 좌제, 겔제, 유제, 패치제 등으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌킹제, 및 추가 활성 물질을 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망된다면, 상기 조성물은 주사 또는 주입에 적절한 용액 또는 현탁액 형태로 살균될 것이다. 그러한 조성물을 본 발명의 추가 양상을 형성한다.
본발명은 본 명세서에서 상기에서 정의된 바와 같은 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 식I의 화합물을 포함한다.
본발명은 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 추가로 제공한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서의 통증의 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 신경성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 암과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 외과수술과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 골절과 관련된 통증이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서의 염증의 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
추가의 양상에 따라, 본발명은 포유동물에서의 신경퇴행성 질환의 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 수초형성부전이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 수초형성부전이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서의 감염성 질환의 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 감염성 질환은 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 식I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 신경아 세포종이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 난소암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 췌장암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 결장암이다. 하나의 구체예에서, 상기 암은 전립선암이다.
본발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서의 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서의 염증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서의 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서의 감염성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서의 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 예시한다. 아래에 기술된 실시예에서, 다르게 표시되어 있지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 규정된다. 시약은 상업적 공급자 가령 Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge, Asta Tech, 또는 다른 적절한 공급자로부터 구입하였고, 다르게 표시되어 있지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. THF, DCM, 톨루엔, DMF 및 디옥산은 Sure/Seal™ 병 내에 있는, Aldrich로부터 구입하였고 받은 그대로 사용하였다.
아래에 규정된 반응을 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양성 압력 하에서 또는 무수 용매 내에서 건조 튜브 (다르게 언급되어 있지 않는 한)를 사용하여 수행하였고, 반응 플라스크는 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격벽을 전형적으로 장착하였다. 유리를 오븐 건조하고/또는 가열 건조하고 또는 건조 질소 스트림 하에서 건조하였다.
다르게 특정되어 있지 않는 한, 실리카 겔 또는 C-18 역상 칼럼을 가지는 Biotage 시스템 (제조자: Dyax Corporation) 상에서, 또는 실리카 SepPak 카트리지 (Waters) 상에서, 또는 실리카 겔 상에서 종래의 플래시 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
본 명세서에서 사용된 약어는 다음 의미를 가진다:
생물학적 분석
실시예 A
TrkA ELISA 어세이
저해제의 존재 하에서 TrkA 키나제 활성을 평가하기 위해 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)을 사용하였다. Immulon 4HBX 384-웰 마이크로적정 플레이트 (Thermo 부품 #8755)을 0.025 mg/mL 폴리 (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899) 의 용액으로 코팅하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 2.5 nM TrkA (Invitrogen Corp., 히스티딘-태그된 재조합 인간 TrkA, 세포질 도메인), 및 500 μM ATP을 흔들면서 25 분 동안 주변 온도에서 상기 코팅된 플레이트 내에서 배양하였다. 상기 분석 완충액은 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (v/v) Triton X-100 및 5 mM MgCl2로 구성되었다. 상기 반응 혼합물을 0.1% (v/v) Tween 20을 함유하는 PBS로 세척함에 의해 상기 플레이트로부터 제거하였다. 상기 포스포릴화 반응 생성물을 TMB 과산화효소 기질 시스템(Peroxidase Substrate System, KPL)와 관련하여 겨자무과산화효소에 복합화된 0.2 μg/mL의 포스포티로신 특정 모노클로날 항체 (클론 PY20)를 이용하여 검출하였다. 1M 인산 부가 후, 상기 색소성 기질 색 강도를 450 nm에서의 흡광도를 통해 정량하였다. 4 또는 5-파라미터 로지스틱 곡선 피트를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
표 1은 이 분석에서 시험된 때의 본 발명의 화합물에 대한 평균화된 IC50 값을 제공한다. 표 1에서, 문자 "A"는 약 1 및 100 nM 사이에서의 IC50 값을 지칭하고, 문자 "B"는 IC50 값 >100 nM 및 <3000 nM를 지칭한다.
실시예 B
TrkA 결합 분석
TrkA에 결합하는 화합물의 능력을 Invitrogen의 LanthaScreen™ Eu 키나제 결합 분석에 의해 측정하였다. 이 분석에서, Invitrogen으로부터의 His-태그된 재조합 인간 TrkA (세포질 도메인)를 완충액 (25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100) 내에서 Invitrogen's Alexa-Fluor® Tracer 236, 비오틴화된 항-His, 및 유로피움-표지된 스트렙타비딘(Streptavidin), 화합물 (2% DMSO 최종)을 배양하였다. 22℃에서 60-분 배양 후, TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 EnVision 을 이용하여 상기 반응을 측정하였고, 방출 비로부터 POC을 계산하였다. 상기 화합물 용량 반응 데이타를 4-파라미터 로지스틱 모델에 대해 피팅하고, 50 POC에서의 화합물의 농도로서 IC50을 정의하였다.
표 1은 이 분석에서 시험된 때의 본 발명의 화합물에 대한 평균화된 IC50 값을 제공한다. 표 1에서, 문자 "A"는 약 1 및 100 nM 사이에서의 IC50 값을 지칭하고, 문자 "B"는 IC50 값 >100 nM 및 <3000 nM를 지칭한다.
| 실시예 번호 | TrkA Elisa 효소 분석 IC50 | TrkA 결합 분석 IC50 |
| 1 | A | A |
| 2 | A | A |
| 3 | A | A |
| 4 | A | A |
| 5 | A | A |
| 6 | A | A |
| 7 | A | A |
| 8 | A | A |
| 9 | A | A |
| 10 | A | A |
| 11 | A | A |
| 12 | A | |
| 13 | A | |
| 14 | A | |
| 15 | B | |
| 16 | A | A |
| 17 | A | |
| 18 | A | A |
| 19 | A | A |
| 20 | A | A |
| 21 | B | |
| 22 | A | |
| 23 | A | A |
| 24 | B | |
| 25 | A | |
| 26 | B | B |
| 27 | A | |
| 28 | A | |
| 29 | A | |
| 30 | A | |
| 31 | B | B |
| 32 | A | |
| 33 | A | |
| 34 | A | |
| 35 | A | |
| 36 | A | |
| 37 | A | |
| 38 | A | |
| 39 | A | |
| 40 | A | |
| 41 | A | |
| 41-B | B1 | |
| 42 | A | |
| 42-B | B1 | |
| 43 | A | |
| 43-B | B1 | |
| 44 | A | |
| 44-B | A1 | |
| 45 부분입체이성질체 1 | A1 | |
| 45 부분입체이성질체 2 | A1 |
1 화합물은 거울상 이성질체 및/또는 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체와 함께 분리되었고, 이 부가적 이성질체(들)는 분리된 전체 양의 ≤ 1.5%을 차지한다고 생각되었다.
제조 A
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘
단계 A:(R)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: MTBE (50 mL) 내tert-부틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.09 mL, 23.4 mmol) 및 (-)-스파르테인 (6.44 mL, 28.0 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 내부 온도를 -78 ℃ 이하로 유지하면서 sec-BuLi (20 mL, 28.0 mmol, 시클로헥산 내 1.4 M)을 캐눌라에 의해 한방울씩 도입하였다. 결과적으로 얻어진 용액을 3 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이후 빠르게 교반하면서 ZnCl2의 용액 (21.0 mL, 21.0 mmol, Et2O 내 1M)을 한방울씩 부가하고, 내부 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하였다. 결과적으로 얻어진 가벼운 현탁액을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반하고 이후 주변 온도까지 데웠다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 순차적으로 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (5.05 g, 24.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.262 g, 1.17 mmol) 및t-Bu3P-HBF4 (0.407 g, 1.40 mmol)와 함께 한꺼번에 충전하였다. 밤새 주변 온도에서 교반 후, 농축 NH4OH (1 mL)을 부가하고 상기 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 결과적으로 얻어진 슬러리를 셀라이트(celite®)를 통해 여과하고 Et2O로 세척하였다. 유기층을 여과하고 농축하고, 5% EtOAc/헥산으로 용리하면서 크루드 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 (R)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 노란색 오일로서 얻었다 (4.34 g, 63% 수율).
단계 B:(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 제조: TFA의 DCM (12 mL) 용액 (11.3 mL, 146 mmol)을 (R)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.33 g, 14.6 mmol)에 부가하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이후 농축하고, EtOAc 내에 취하고, 이후 NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 1-2% 7 N NH3-MeOH/DCM로 용리하면서 크루드 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘을 액체로서 얻었다 (1.40 g, 49 % 수율).
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 거울상 이성질체 과량 (ee%)을 다음과 같이 결정하였다: 소량의 ((R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 프로판-2-올의 용액에 과량의N-(2,4-디니트로-5-플루오로페닐)-L-알라닌 아미드 (FDAA, 마피 시약(Marfey’s reagent))을 부가하였다. 상기 혼합물을 대략 2분 동안 환류가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 HPLC (YMC ODS-AQ 4.6 × 50 mm 3 μm 120Å 칼럼; 이동상: A 내 5-95% 용매 B; 용매 A: H2O/ 1% IPA/ 10 mM 암모늄 아세테이트, 및 용매 B: ACN/1% IPA/10 mM 암모늄 아세테이트; 유속: 2 mL/min)에 의해 분석하였다. 상기 거울상 이성질체 과량을 형성된 두 개의 부분입체이성질체 유도체의 피크로부터 결정하였다. 생성물의 ee%를 > 93%로 결정하였다.
제조 B
(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
단계 A:에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (537 mL) 내 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (25.0 g, 161 mmol) 및 (E)-에틸 3-에톡시아크릴레이트 (35.8 ml, 242 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (78.7 g, 242 mmol)를 부가하고, 상기 반응물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후 상기 반응물을 아세트산으로 pH 4까지 산성화하였다. 결과적으로 얻어진 침전물을 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하여, 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 부가적 생성물을 회수하기 위해, 상기 여과액을 농축하고, EtOAc (500 mL)로 희석하고 H2O (5 × 200 mL)로 세척하였다. 상기 EtOAc 층 내 결과적으로 얻어진 침전물을 여과하고 물 및 EtOAc로 세척하여 2차 배치(batch) 생성물을 얻었다. 상기 두 개의 배치(batch)의 생성물을 조합하고 감압 하에서 건조하여 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (33.3 g, 100 % 수율). MS (apci) m/z = 206.2 (M-H).
단계 B:에틸 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (22.7 g, 110 mmol)을 포스포릴 트리클로라이드 (100 mL) 내에서 현탁시키고 환류가열하였다. 2 시간 동안 가열 후, 상기 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 과량의 POCl3를 제거하였다. 잔사를 DCM (100 mL) 내에 희석하고 얼음 물을 함유하는 플라스크에 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 분리하고 수층을 DCM로 추출하였다 (2 × 200 mL). 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 에틸 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 옅은-노란색 고체로서 얻었다 (24.2 g, 97.6 % 수율). MS (apci) m/z = 225.9 (M+H).
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 에틸 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.75 g, 3.32 mmol), (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 (제조 A, 0.984 g, 3.66 mmol), DIEA (2.32 mL, 13.3 mmol) 및 n-부탄올 (1.11 mL)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉하고 90 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 식염수 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 짙은 오렌지색 오일을 얻었다. 크루드 물질을 50-80% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.72 g, 56.2 % 수율)을 노란색 거품있는 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
단계 D:(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: MeOH (9.34 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.72 g, 1.868 mmol)의 현탁액에 LiOH (1 N, 3.74 mL, 3.74 mmol)을 부가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 결과적으로 얻어진 잔사를 물 내에 희석하였다. 시트르산으로 산성화 후, 수층을 DCM로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (0.67 g, 100 % 수율)을 노란색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 357.9 (M+H).
제조 C
(R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 A-D는 H. Imamura, et al. in Tetrahedron, 2000, 56, 7705에 의해 보고된 절차를 따랐다.
단계 A:(R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-온의 제조: 0 ℃에서의 DMF (24 mL) 내 (R)-4-히드록시피롤리딘-2-온 (Asta Tech 또는 Aldrich로부터 구입) (5.030 g, 48.26 mmol)의 현탁액에 TBDMS-Cl (7.637 g, 50.67 mmol)를 부가하고 이후 이미다졸 (4.978 g, 72.39 mmol)을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 1 시간 동안 교반하고, 이후 교반하면서 100 mL의 물 내로 부었다. 결과적으로 얻어진 현탁액을 여과하고 상기 고체를 물로 세척하고 감압 하에서 건조하여 (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-온 (10.14 g, 97.56 % 수율)을 얻었고 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B:(R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 MeCN (16 mL) 내 (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-온 (10.14 g, 47.08 mmol)의 용액에 순차적으로 DMAP (3.221 g, 26.37 mmol), TEA (3.957 mL, 28.25 mmol), 및 Boc2O (11.49 g, 52.65 mmol)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 1 N 수성 HCl (2 x 50 mL), 1 N 수성 NaOH (50 mL), 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (13.62 g, 91.69 % 수율)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 4.39 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (d, 6H).
단계 C:(R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시부틸카바메이트의 제조: 0 ℃에서의 THF (36 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.00 g, 19.0 mmol)의 용액에 THF (50.0 mL, 25.0 mmol) 내 0.5 M (5-플루오로-2-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드의 용액을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이후 MeOH (60 mL) 및 NaBH4 (0.966 g, 25.2 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 부가적으로 30 분 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL) 내로 붓고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 0-2% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시부틸카바메이트 (신(syn) 및 안티(anti) 이성질체의 혼합물로 추정됨)을 얻었다 (4.81 g, 57.0 % 수율).1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.71-1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (d, 9H), 0.11-0.14 (m, 6H).
단계 D:(R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: -60 ℃에서의 CH2Cl2 (108 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시부틸카바메이트 (4.810 g, 10.84 mmol)의 용액에 TEA (4.534 mL, 32.53 mmol)를 부가하고 이후 메탄설포닐 클로라이드 (0.9231 mL, 11.93 mmol)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 천천히 -5 ℃까지 데우고 얼음 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 2-10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로 추정됨; 2.648 g, 57.38 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 326.1 (M+H-Boc).
단계 E:(R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조: 0 ℃에서의 CH2Cl2 (26 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.648 g, 6.222 mmol)의 용액에 TFA (9.3 mL)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 톨루엔-CH2Cl2 (2x)와 공비혼합하고 감압 하에서 건조하여 (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 제공하였고 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로 추정됨; 2.92 g, 106.8 % 수율), 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 326.3 (M+H).
제조 D
(R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
단계 A:(R)-에틸 5-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 DMF (1 mL) 내 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.483 mmol) 및 BOP 시약 (0.320 g, 0.724 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2 (1 mL) 내 (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (제조 C; 0.167 g, 0.483 mmol)의 용액 및N,N-디이소프로필에틸아민 (0.420 mL, 2.41 mmol)를 순차적으로 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척하였다. 상기 식염수 상을 EtOAc (3x)로 역추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 0-50% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-에틸 5-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었다 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서) (0.0487 g, 19.6 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 515.2 (M+H).
단계 B:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 THF (1 mL) 내 (R)-에틸 5-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (상기 cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서) (0.0487 g, 0.0946 mmol)의 용액에 THF (0.104 mL, 0.104 mmol) 내 1 M TBAF를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 데우고 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었다 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서; 37.9 mg, 100 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 401.1 (M+H).
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 CH2Cl2 (1 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서; 0.0379 g, 0.0947 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (0.473 ml, 0.473 mmol) 내1 M BBr3를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 25 시간 동안 주변 온도까지 데우고, 이후 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고 얼음 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 pH = 5-6까지1N 수성 HCl로 산성화하였다. 수층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서) 및 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서)의 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 MeOH-THF (0.25 mL/0.75 mL) 내에 용해시키고 1 N 수성 LiOH (0.474 mL, 0.474 mmol)로 처리하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각 후 1 N 수성 HCl로 pH 3 내지 4까지 산성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서; 33.9 mg, 100 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 357.1 (M-H).
실시예 1
(6R)-9-플루오로-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
단계 A:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-1일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (제조 B, 단계 C; 0.92 g, 2.39 mmol) 및 아세트산 (5.73 g, 95.5 mmol)의 혼합물에 HBr (4.4 mL, 23.9 mmol, 아세트산 내 33%)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고, 물, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, 이후 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 3% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물 (0.605 g, 68 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 372.0 (M+H).
단계 B:(R)-에틸 5-(2-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 0.54 mmol)의 DMF (5 mL) 현탁액에 LiH (6.8 mg, 0.81 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 이후 우선 20-분 교반하고, 이후 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.29 g, 1.1 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도까지 데우고 17 시간 동안 교반하였다. 0 ℃까지 냉각 후 상기 반응물을 얼음-물 (30 mL)로 퀀칭하고 수층을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 다시 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 2% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다 (0.2 g, 66 % 수율). MS (apci) m/z = 559.0 (M+H).
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 1:1 MeOH/THF (12 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 0.36 mmol)의 용액에 히드라진-H2O (0.18 g, 3.6 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 물 내로 붓고 DCM로 추출하였다 (3 × 20 mL). 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 소정의 생성물 (0.11 g, 72 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 429.0 (M+H).
단계 D:(R)-5-(2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: 3:1 THF/MeOH (8 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.11 g, 0.26 mmol)의 용액에 LiOH (1 N, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 부가하고, 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 처리하고, 1N HCl (1.5 mL)로 산성화하고, 농축하여 소정의 생성물을 얻었다 (0.1g, 100 % 수율). MS (apci) m/z = 401.1 (M+H).
단계 E:(6R)-9-플루오로-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온의 제조:1:2 DMF/DCM (9 mL) 내 (R)-5-(2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (95 mg, 0.24 mmol)의 용액에 주변 온도에서 EDCI (0.14 g, 0.71 mmol)을 부가하고 이후 HOBT (96 mg, 0.71 mmol)을 부가하였다. 10 분 동안 교반 후, TEA (0.099 mL, 0.71 mmol)을 상기 반응 혼합물에 부가하고 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 세척하고, 이후 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 4% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 얻었다 (35 mg, 39 % 수율). MS (apci) m/z = 383.2 (M+H).
실시예 2
(6R)-12-옥사-2,16,20,21,24,26-헥사아자펜타시클로[16.5.2.17,11.02,6.021,25]헥사코사-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A: (R)-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일)피리딘 의제조: 단계 A에서 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘을 2-브로모-6-메톡시피리딘으로 치환하면서 제조 A에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 179.1 (M+H).
단계 B: (R)-에틸 5-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘을 (R)-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일)피리딘으로 치환하면서 제조 B, 단계 C에서 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다. MS (apci) m/z = 368.0 (M+H).
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-에틸 5-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.46 g, 1.25 mmol) 및 아세트산 (3.0 g, 50 mmol)의 혼합물에 HBr (3.1 g, 12.5 mmol, 아세트산 내 33%)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 세척하고, 이후 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 4% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다 (0.3 g, 67 % 수율). MS (apci) m/z = 354.1 (M+H).
단계 D:(R)-에틸 5-(2-(6-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (2 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.091 g, 0.26 mmol)의 현탁액에 LiH (3.2 mg, 0.39 mmol)을 0 ℃에서 부가하였다. 20 분 동안 교반 후, DMF (1 mL) 내2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.14 g, 0.52 mmol)의 용액을 부가하고, 상기 반응물을 주변 온도까지 데우고 17 시간 동안 교반하였다. 0 ℃까지 냉각 후, 상기 반응물을 얼음-물 (30 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 1.5% MeOH/DCM로 용리하면서 크루드 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다 (0.117 g, 84 % 수율). MS (apci) m/z = 541.1 (M+H).
단계 E:(R)-에틸 5-(2-(6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 1:1 MeOH/THF (12 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(6-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.11 g, 0.20 mmol)의 용액에 히드라진-H2O (0.10 g, 2.0 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 물 내로 붓고 이후 DCM로 추출하였다 (3 × 20 mL). 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 소정의 생성물을 얻었다 (70 mg, 84 % 수율). MS (apci) m/z = 441.1 (M+H).
단계 F:(R)-5-(2-(6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: 3:1 THF/MeOH (8 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 LiOH (1 N, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 1 N HCl (1.5 mL)로 산성화하고, 농축하여 소정의 생성물을 얻었다 (65 mg, 100 % 수율). MS (apci) m/z = 383.1 (M+H).
단계 G:(6R)-12-옥사-2,16,20,21,24,26-헥사아자펜타시클로-[16.5.2.17,11.02,6.021,25]헥사코사-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: 1:2 DMF/DCM (9 mL) 내 (R)-5-(2-(6-(3-아미노프로폭시)피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 주변 온도에서 EDCI (110 mg, 0.55 mmol)을 부가하고 이후 HOBT (74 mg, 0.55 mmol)을 부가하였다. 10 분 동안 교반 후, TEA (0.077 mL, 0.55 mmol)을 상기 반응 혼합물에 부가하고 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 세척하고, 이후 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 2% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 얻었다 (30 mg, 45 % 수율). MS (apci) m/z = 365.2 (M+H).
실시예 3
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(3-히드록시프로필)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 0 ℃까지 냉각한 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 250 mg, 0.700 mmol) 및 HATU (319 mg, 0.840 mmol)의 DMF (2 mL) 현탁액에 3-아미노프로판-1-올 (0.0642 mL, 0.840 mmol)을 한방울씩 부가하여, 맑은 노란색 용액을 얻었다. DIEA (0.366 mL, 2.10 mmol)을 한방울씩 부가 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템, C-18 25+M 칼럼, 0 내지 54% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하여, 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (200 mg, 69 % 수율). MS (apci) m/z = 415.1 (M+H).
단계 B:(R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: HCl (4 N 디옥산, 1.2 mL, 4.83 mmol) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(3-히드록시프로필)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.0483 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 크루드 생성물을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다 (22 mg, 106 % 수율). MS (apci) m/z = 419.1 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (5 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(4 mg, 0.06 mmol)의 DMF (1 mL) 현탁액을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 5 내지 60% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (2 mg, 44 % 수율). MS (apci) m/z = 383.3 (M+H).
실시예 4
(6R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:N-(2,3-디히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 1:1 DMF/DMSO (2 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 250 mg, 0.700 mmol) 및 HATU (319 mg, 0.840 mmol)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 이후 우선 3-아미노프로판-1,2-디올 (76.5 mg, 0.840 mmol)을 한방울씩 부가하고 이후 DIEA (366 μL, 2.10 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도까지 데우고, 20 분 동안 교반하고, 이후 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 카트리지, 5 내지 50% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하고, 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (295 mg, 98 % 수율). MS (apci) m/z = 431.1 (M+H).
단계 B:N-(3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조:N-(2,3-디히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.232 mmol) 및 HCl (4 N, 디옥산, 5.8 mL)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉하고 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 맑은 용액을 따라낸 후, 크루드 생성물을 갈색 오일성 잔사로서 얻었고, 이를 진공-건조하고 직접 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 435.0 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: DMF (3 mL) 내N-(3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(375 mg, 1.15 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 칼럼, 5 내지 50% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 5
(6R,13S)-9-플루오로-13-히드록시-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
단계 A:N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드의 제조: 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올을 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올로 치환하면서 실시예 3, 단계 A-B에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 435.0 (M+H).
단계 B:(6R,13S)-9-플루오로-13-히드록시-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온의 제조: DMF (0.8 mL) 내N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.085 mmol) 및 Cs2CO3 (138 mg, 0.42 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 0 내지 40% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (4 mg, 12 % 수율). MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 6
(6R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
실시예 5에서 기술된 방법에 따라서 제조하고 단계 B에서 부산물로서 분리되었다. 상기 HO 기가 있는 카이랄 중심의 거울상 이성질체의 완전성은 분리된 최종 생성물 (6R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온에서 예상 외로 침식된 것으로 확인되었고 (R/S 비가 약 10:7), 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 0 내지 50% 아세토니트릴/물)에 의해 백색 고체로서 얻었다 (5 mg, 15 % 수율). MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 7
(6R,15R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:N-((R)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올을 (R)-3-아미노프로판-1,2-디올. MS (apci) m/z = 435.0 (M+H)로 치환하면서 실시예 3, 단계 A-B에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
단계 B:(6R,15R)-9-플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: DMF (0.7 mL) 내N-((R)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.069 mmol) 및 Cs2CO3 (112 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 0 내지 50% 아세토니트릴/물) 상에서 직접 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (10 mg, 36 % 수율). 실시예 6와 달리, 이 최종 생성물에 대해 상기 HO 기가 있는 카이랄 중심의 거울상 이성질체의 완전성의 침식이 관찰되지 않았다. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 8
(6R,13R)-9-플루오로-13-히드록시-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
실시예 7, 단계 B의 부산물로서 얻어졌고 실시예 7, 단계 B의 크루드 물질의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 0 내지 44% 아세토니트릴/물) 백색 고체로서 분리되었다 (1.2 mg, 4 % 수율). MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 9
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A:(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 100 mg, 0.28 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.336 mmol)의 DMF (1 mL) 현탁액에 DIEA (0.146 mL, 0.840 mmol)을 주변 온도에서 부가하고, 이후 최소 양의 DMF 내 2-아미노에탄올 (20.5 mg, 0.336 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도까지 데우고 30 분 동안 교반하고, 이후 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 내지 70% 아세토니트릴/물) 상기 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (95 mg, 85 % 수율). MS (apci pos) m/z = 401.1 (M+H).
단계 B:(R)-N-(2-클로로에틸)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 압력 반응 튜브 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (77 mg, 0.192 mmol)에 염화수소 (4 N 디옥산, 4.8 mL, 19.2 mmol)를 충전하고 결과적으로 얻어진 백색 현탁액을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 따라내고 크루드 생성물을 갈색 오일성 잔사로서 얻었고, 이를 진공에서 건조하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: DMF (5 mL) 내 (R)-N-(2-클로로에틸)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (78 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3 (314 mg, 0.96 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. GF/F 종이를 통해 여과 후 상기 반응물을 물 (40 mL) 및 NH4Cl (포화, 5 mL)로 희석하고, 이후 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C-18 12+M 칼럼, 0 내지 73% 아세토니트릴/물), 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (17 mg, 24 % 수율). MS (apci) m/z = 369.2 (M+H).
실시예 10
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,18,22,23,26-헥사아자펜타시클로[18.5.2.02,6.07,12.023,27]헵타코사-1(26),7,9,11,20(27),21,24-헵타엔-19-온
단계 A:(R)-N-(4-클로로부틸)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올을 4-아미노부탄-1-올로 치환하면서 실시예 3, 단계 A-B에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 433.0 (M+H).
단계 B:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,18,22,23,26-헥사아자펜타시클로-[18.5.2.02,6.07,12.023,27]헵타코사-1(26),7,9,11,20(27),21,24-헵타엔-19-온의 제조: 단계 C에서 (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 (R)-N-(4-클로로부틸)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드로 치환하면서 실시예 3에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. 크루드 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 칼럼, 0 내지 80% 아세토니트릴/물) 상에서 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (32 mg, 44%). MS (apci pos) m/z =397.2 (M+H).
실시예 11
(6R)-9-플루오로-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.17,11.02,6.021,25]헥사코사-1(24),7,9,18(25),19,22-헥사엔-17,26-디온
실시예 10, 단계 B에서 부산물로서 얻어졌고 실시예 10, 단계 B의 크루드 물질의 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 칼럼, 0 내지 50% 아세토니트릴/물)에 의한 정제에 의해 백색 고체로 분리되었다 (4 mg, 6%). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
실시예 12
(6R)-9-플루오로-2,11,13,16,20,21,24-헵타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A:(R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 무수 MTBE (30 mL) 내tert-부틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 mL 5.70 mmol) 및 (-)-스파르테인 (1.31 mL, 5.70 mmol)의 용액을 우선 질소 하에서-78 ℃까지 냉각하고, 이후 온도를 -75 ℃ 아래로 유지하면서 sec-부틸 리튬 (4.07 mL, 1.4M, 5.70 mmol)을 한방울씩 15 분에 걸쳐 시린지로 부가하였다. 상기 옅은 노란색 용액을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 온도를 -73 ℃ 아래로 유지하면서 아연 클로라이드 (3.80 mL, 1.0 M, 3.80 mmol)로 한방울씩 15 분에 걸쳐 처리하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이후 주변 온도 수조 내로 넣고 또 한 시간 동안 교반하였다. 이 때 많은 양의 백색 침전물이 존재하였다. 상기 혼합물을 MTBE (5 mL) 내 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘 (1.00 g, 4.75 mmol)로 처리하고, 이후 팔라듐 아세테이트 (53 mg, 0.24 mmol) 및 트리-t-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (83 mg, 0.28 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하도록 두어 완결에 도달하였다. 상기 혼합물을 NH4OH (1 mL)로 처리하고, 30 분 동안 교반하고 GF/F 종이를 통해 여과하고, MTBE로 세척하였다. 상기 여과액을 10% 시트르산 (30 mL)으로 세척하고 수층을 다시 MTBE (2 × 30 mL)로 세척하였다. 조합한 유기 상을 식염수로 세척하고 (20 mL), 건조하고 (MgSO4), 농축하여 크루드 생성물을 짙은 노란색 오일로서 얻었다. 이 크루드 물질을 헥산 내 10% EtOAc로 용리하면서 실리카 50 g Biotage SNAP 카트리지 상에서 정제하여 소정의 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.5 g, 35 % 수율). MS (apci) m/z = 201.1 (M+H-Boc).
단계 B:(R)-2-클로로-5-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 디하이드로클로라이드의 제조:(R)-tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.66 mmol)의 디옥산 (5 mL) 용액에 HCl (4 N 디옥산, 20 mL)을 부가하고, 이후 주변 온도에서 밤새 교반 주변하였다. 상기 혼합물을 농축하고 Et2O로 처리하고, 이후 진공-건조하여, 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.36 g, 80 % 수율). MS (apci) m/z = 201.1 (M+H). 상기 거울상 이성질체의 과량의 (ee%) 생성물은 제조 A에서 기술된 방법에 따라 >92%로 결정하였다.
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 무수 DMF (5 mL) 내 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (제조 B, 단계 A, 275 mg, 1.33 mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (646 mg, 1.46 mmol)을 부가하였다. 상기 불균질 혼합물을 10 분 동안 교반하고 이후 DIEA (1.16 mL, 6.6 mmol)를 부가하고, 이후 (R)-2-클로로-5-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 디하이드로클로라이드 (363 mg, 1.33 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하여 완결에 도달하였다. 상기 혼합물을 10% 시트르산 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배시키고, 수층을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 물 (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 식염수 (3 × 20 mL)로 연속적으로 세척하고, 이후 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 크루드 생성물을 오렌지색 거품으로서 얻었다. 크루드 물질을 1% MeOH/DCM로 용리하면서 25 g Biotage SNAP 실리카 카트리지 상에서 정제하여 소정의 생성물을 크림색 거품으로서 얻었다 (0.35 g, 68 % 수율). MS (apci) m/z = 390.0 (M+H).
단계 D:(R)-에틸 5-(2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 탈기된 톨루엔 (1 mL) 내 Pd2dba3 (7.05 mg, 0.00770 mmol), Cs2CO3 (125 mg, 0.385 mmol),rac-Binap (19.2 mg, 0.0308 mmol), (R)-에틸 5-(2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.128 mmol), 및tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (24.7 mg, 0.154 mmol)의 혼합물을 우선 질소로 퍼징하고, 이후 밀봉하고 마이크로파 조사 (120 ℃)를 16 시간 동안 받았다. 주변 온도까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물로 세척하였다(2 × 5 mL). 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 크루드 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 12+M 카트리지, 5 내지 70% 아세토니트릴/물) 소정의 생성물을 백색의 거품있는 고체로서 얻었다 (38 mg, 58 % 수율). MS (apci) m/z = 514.1 (M+H).
단계 E:(R)-5-(2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: THF/MeOH/물 (2:2:1, 0.7 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (38 mg, 0.074 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (9.3 mg, 0.22 mmol)을 부가하고, 이후 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매의 제거 후, 상기 반응 잔사를 물 (0.5 mL) 내에 취하고, pH 3까지 1 N HCl (0.22 mL)로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 소정의 생성물을 얻었고, 정량적 전환을 추정하면서 이를 다음 단계에서 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 486.0 (M+H).
단계 F: (R)-5-(2-(2-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드의 제조: HCl (4 N 디옥산, 798 μL) 및 TFA (50% DCM, 2 mL) 내 (R)-5-(2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (31 mg, 0.064 mmol) 의 용액을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 이를 농축하고 높은 진공 하에서 건조하고 소정의 생성물을 회-백색 고체로서 얻었고, 정량적 전환을 추정하면서 이를 다음 단계에서 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 386.1 (M+H).
단계 G:(6R)-9-플루오로-2,11,13,16,20,21,24-헵타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: (R)-5-(2-(2-(2-아미노에틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.065 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 HATU (29 mg, 0.077 mmol)을 우선 부가하고, 이후 5분 교반하고 DIEA (56 μL, 0.32 mmol)를 한방울씩 부가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반 후, 상기 반응물을 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 25+M 카트리지, 아세토니트릴/물 5 내지 45%), 표제 생성물을 회-백색 고체로서 얻었다 (7 mg, 30 % 수율). MS (apci) m/z = 368.2 (M+H).
실시예 13
(6R)-9-플루오로-2,11,13,17,21,22,25-헵타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:(R)-에틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 프로필아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조:tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트를tert-부틸 3-아미노프로필카바메이트로 치환하면서 실시예 12, 단계 D에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
단계 B:(6R)-9-플루오로-2,11,13,17,21,22,25-헵타아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: 상기에서 얻어진 (R)-에틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필아미노)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트로부터 3 단계로 실시예 12, 단계 E-G에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. 크루드 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 카트리지, 5 내지 50% 아세토니트릴/물), 표제 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (6 mg, 44 % 수율). MS (apci pos) m/z =382.2 (M+H).
실시예 14
(6R)-9-플루오로-13,16-디옥사-2,11,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A:(R)-2-클로로에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 0.1 g, 0.28 mmol) 및 HATU (0.128 g, 0.336 mmol)의 DMF (1 mL) 현탁액에 DIEA (0.146 ml, 0.840 mmol)을 부가하고, 이후 2-클로로에탄올 (0.0270 g, 0.336 mmol)을 부가하였다. 주변 온도에서 30 분 동안 교반 후, 상기 반응물을 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 25+M, 5 내지 65% 아세토니트릴/물) 중간체인 (R)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (94.7 mg, 71 % 수율). 이 분리된 중간체를 과량의 클로로에탄올 (1 mL) 내에 용해시키고, 이후 몇 방울의 DIEA을 주변 온도에서 부가하고 교반하고 밤새 완결에 도달하였다. 상기 반응물을 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 25+M, 아세토니트릴/물 5 내지 73) 표제 생성물을 백색의 거품있는 고체로서 얻었다 (56 mg, 48 % 수율). MS (apci) m/z = 419.9 (M+H).
단계 B:(R)-2-클로로에틸 5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: HCl (4 N 디옥산, 2.5 mL, 10 mmol) 내 (R)-2-클로로에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (56 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 압력 반응 튜브 내에 밀봉하고 100 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 상기 생성물을 노란색 오일로서 얻었고, 정량적 수율을 추정하면서 이를 직접 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 406.0 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-13,16-디옥사-2,11,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: DMF (6 mL) 내 (R)-2-클로로에틸 5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (54 mg, 0.133 mmol) 및 Cs2CO3 (217 mg, 0.665 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고 (GF/F 종이) 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 25+M, 5 내지 60% 아세토니트릴/물) 소정의 생성물 및 불순물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 10% 헥산/EtOAc로 용리하면서 Biotage SNAP KP-Sil 10 g 상에서 2차 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 순수한 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (11 mg, 22 % 수율). MS (apci pos) m/z =370.2 (M+H).
실시예 15
(6R)-9-플루오로-14-옥사-2,11,18,19,22-펜타아자펜타시클로[14.5.2.17,11.02,6.019,23]테트라코사-1(22),7,9,16(23),17,20-헥사엔-15,24-디온
실시예 14, 단계 C의 부산물로서 얻어졌고, 실시예 14, 단계 C의 크루드 물질의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M 칼럼, 5 내지 60% 아세토니트릴/물) 백색 고체로서 분리되었다 (5 mg, 9 % 수율). MS (apci) m/z = 370.2 (M+H).
실시예 16
(6R)-9-플루오로-13,16-디옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A: (R)-N-(2-브로모에톡시)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DMF (1 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 100 mg, 0.280 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.146 mL, 0.840 mmol)를 부가하고, 이후 O-(2-브로모에틸)히드록실아민 하이드로브로마이드 (74.2 mg, 0.336 mmol)를 한꺼번에 부가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물을 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C-18 25+M, 5 내지 67% 아세토니트릴/물) 소정의 생성물을 회-백색 고체로서 얻었다 (91 mg, 68 % 수율). MS (apci) m/z = 479.0 (M+H).
단계 B:(R)-N-(2-클로로에톡시)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: (R)-N-(2-브로모에톡시)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (70 mg, 0.146 mmol) 및 HCl (4 N 디옥산, 3.65 mL, 14.6 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉하고 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 냉각하고, MeOH로 희석하고, 농축하고, 높은 진공에서 건조하고 소정의 생성물을 얻었고 이를 정량적 전환을 추정하면서 다음 단계에서 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C:(6R)-9-플루오로-13,16-디옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: DMF (1.4 mL) 내 (R)-N-(2-클로로에톡시)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (60 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (232 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 20 분 동안 가열하여 완결에 도달하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 (GF/F 종이) 물 (10 mL)로 희석하고, 이후 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고 건조하였다 (Na2SO4). 크루드 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (Biotage SP4 시스템 C18 12+M, 아세토니트릴/물 5 내지 55%) 상에서 정제하여 소정의 최종 생성물 및 불순물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 다시 분취용 TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 순수한 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (1 mg, 1 % 수율). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 17
(6R,13R)-9,13-디플루오로-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
DCM (0.3 mL) 및 세 방울의 DMSO 혼합 용매 내 (6R,13S)-9-플루오로-13-히드록시-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온 (실시예 5; 10 mg, 0.0251 mmol)의 용액을 비스(2-메톡시에틸)아미노-황 트리플루오라이드 (7.87 μL, 0.0427 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 이후 에탄올 (0.231 mg, 0.00502 mmol)의 DCM (0.1 mL) 용액을 부가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 내로 붓고 DCM로 추출하고, 이후 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage SP4 시스템 C18 12+M 카트리지, 아세토니트릴/물 5 내지 50%) 표제 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.3 mg, 12 % 수율). MS (apci) m/z = 401.2 (M+H).
실시예 18
(6R)-9-플루오로-17-메틸-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:(R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DMF (4 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B, 200 mg, 0.56 mmol) 및 3-클로로-N-메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (177 mg, 1.23 mmol)의 현탁액에N-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.30 mmol)을 부가하고, 이후 HATU (234 mg, 0.616 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL), 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 5 내지 60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 백색의 거품있는 고체로서 얻었다 (129 mg, 52 % 수율). MS (apci) m/z = 447.0 (M+H).
단계 B:(R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: HCl (4 N 디옥산, 4 mL, 16.0 mmol) 및 (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.224 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉하고 90 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 아세토니트릴로 희석하고 농축하여 크루드 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다 (145mg, 150 % 수율). MS (apci) m/z = 433.0 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-17-메틸-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: DMF (12 mL) 내 (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (188 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 15 분 동안 가열하여 완결에 도달하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, DMF로 헹구고, 농축하였다. 크루드 물질을 5 내지 60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 옅은 노란색 분말로서 얻었다 (17 mg, 36 % 수율). MS (apci) m/z = 397.3 (M+H).
실시예 19
(6R)-9,15,15-트리플루오로-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:(S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드의 제조: EtOH (12 mL) 내 벤즈알데히드 (4.50 g, 42.4 mmol)의 용액에 수성 암모니아 (4.01 g, 65.9 mmol)을 일부분씩 부가하였다. 10 분 동안 교반 후, (S)-2-(클로로메틸)옥시란 (3.81 g, 41.2 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 35-40 ℃에서 가열 맨틀로 6 시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5 mL까지 농축하고 톨루엔 (5 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 36 ℃까지 가열하고 농축 HCl (6.09 g, 61.8 mmol)의 용액 및 물 (5.9 mL)을 천천히 5 분에 걸쳐 부가하고 36-41 ℃의 내부 반응 온도 범위를 유지하였다. 상기 2상 혼합물을 42-45 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 유기 상을 분리하고 물 (10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 조합하고 에탄올 (10 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 10 mL까지 농축하고, 에탄올 (6 × 10 mL)을 부가하고, 각각의 부가 후 농축하였다. 마지막 농축 단계 후, 슬러리를 환류시까지 데우고, 주변 온도까지 냉각하고, 이후 -20 ℃에서 18 시간 동안 두었다. 상기 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 진공-건조하여, 상기 생성물을 백색 결정성 고체로서 제공하였다 (3.58 g, 60 % 수율).1H NMR (d6-DMSO) δ 8.14 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.69 (m, 1H).
단계 B:N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 단계 A에서 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드 (98.1 mg, 0.672 mmol)를 3-클로로-N-메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드로 치환하면서 실시예 18에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 448.9 (M+H).
단계 C:(R)-N-(3-클로로-2-옥소프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DCM (3 mL) 내N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (180 mg, 0.401 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (204 mg, 0.481 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 5 내지 60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 소정의 생성물을 백색의 거품있는 고체로서 얻었다 (114 mg, 64 % 수율). MS (apci) m/z = 447.0 (M+H).
단계 D:(R)-N-(3-클로로-2,2-디플루오로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DCM (3 mL) 내 (R)-N-(3-클로로-2-옥소프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (114 mg, 0.255 mmol)의 용액에 데옥소플루오르(Deoxofluor) (0.103 mL, 0.561 mmol)을 부가하고, 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 23 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭하고, DCM (5 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM로 추출하였다 (10 mL). 조합한 유기 상을 농축하고 5 내지 60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (59 mg, 49 % 수율). MS (apci) m/z = 469.0 (M+H).
단계 E:(R)-N-(3-클로로-2,2-디플루오로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 단계 B에서 (R)-N-(3-클로로-2,2-디플루오로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카복사미드를 (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드로 치환하면서 실시예 18에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 455.0 (M+H).
단계 F:(6R)-9,15,15-트리플루오로-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조: 단계 C에서 (R)-N-(3-클로로-2,2-디플루오로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 (R)-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-메틸파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드로 치환하고 110 ℃에서 5 시간 동안 가열하면서 실시예 18에서 기술된 것과 동일한 방법에 따라서 제조하여, 표제 생성물을 옅은 분홍색 고체로서 제공하였다 (6 mg, 11 % 수율). MS (apci) m/z = 419.3 (M+H).
실시예 20
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:(R)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조. 단계 A에서 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘을 2-브로모-4-플루오로페닐 아세테이트로 치환하면서 제조 A에서 기술된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다 (3.2 g, 40 % 수율). MS (apci) m/z = 182.1 (M+H - Boc).
단계 B:(R)-4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페놀 하이드로클로라이드의 제조: DCM (20 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 11.4 mmol)의 용액에 HCl (4 N 디옥산, 5.69 mL, 22.7 mmol)을 부가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 결과적으로 얻어진 침전물을 DCM (15 mL) 내에 취하고 여과하고 (R)-4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페놀 하이드로클로라이드 (1.85 g, 90 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 182.1 (M+H).
단계 C:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 단계 C에서 (R)-4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페놀 하이드로클로라이드를 (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘으로 치환하면서 제조 B에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다. 크루드 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-65% 아세토니트릴/H2O) 순수한 생성물을 얻었다 (686 mg, 80 % 수율). MS (apci) m/z = 371.0 (M+H).
단계 D:(R)-에틸 5-(2-(2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (0.4 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.756 mmol), 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온 (263 mg, 0.983 mmol) 및 K2CO3 (104 mg, 0.756 mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-80% 아세토니트릴/H2O) (R)-에틸 5-(2-(2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (202 mg, 48 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 558.0 (M+H).
단계 E:(R)-에틸 5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: (R)-에틸 5-(2-(2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.359 mmol) 및 히드라진 일수화물 (115 mg, 3.59 mmol)을 밀봉된 용기 내 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 내에서 조합하고 60 ˚C에서 20 분 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 상기 반응물을 농축하고, 이후 NaOH (1 N, 2 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 DCM로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 (R)-에틸 5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 72 % 수율)를 얻었다. MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
단계 F:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 제조. (R)-에틸 5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (10 mg, 0.023 mmol) 및 DIEA (8.1 μL, 0.047 mmol)을 밀봉된 용기 내 건조 EtOH (0.1 mL) 내에서 조합하고 200 ˚C에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-70% 아세토니트릴/H2O) 표제 화합물을 얻었다 (4.5 mg, 50 % 수율). MS (apci) m/z = 382.2 (M+H).
실시예 21
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔
단계 A:(R)-4-플루오로-2-(1-(파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페놀의 제조: (R)-4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페놀 하이드로클로라이드 (실시예 20, 단계 B, 1.50 g, 6.89 mmol), DIEA (2.67 g, 20.7 mmol), 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.11 g, 7.24 mmol) 및 이소프로판올 (1 mL)의 혼합물을 120 ˚C에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 에테르 (50 mL) 내로 붓고 NaOH (1N 수성, 3 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 수성 추출물을 농축 HCl로 pH 4까지 만들고 DCM로 추출하였다. 조합한 DCM 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하여 (R)-4-플루오로-2-(1-(파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페놀 (1.82 g, 89 % 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 299.4 (M+H).
단계 B:(R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드의 제조: (R)-4-플루오로-2-(1-(파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페놀 (600 mg, 2.01 mmol)의 DMF (4 mL) 용액에 POCl3 (221 μL, 2.41 mmol)을 한방울씩 주변 온도에서 부가한 후, 상기 반응물을 5 분 동안 교반하고 이후 NaOH (804 mg, 10.1 mmol)을 도입하였다. 상기 반응물을 다시 10 분 동안 교반하고 이후 HCl (4 N 디옥산, 3 mL)을 부가하고, 이후 DCM (50 mL)을 부가하였다. 셀라이트(Celite®)를 통해 여과 후, 상기 반응물을 농축하고 0-70% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드 (524 mg, 80 % 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 327.2 (M+H).
단계 C:(R)-tert-부틸 2-(4-플루오로-2-(1-(3-포르밀파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)에틸카바메이트의 제조: (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드 (159 mg, 0.487 mmol),tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트 (131 mg, 0.585 mmol), 포타슘 카보네이트 (202 mg, 1.46 mmol) 및 DMF (1 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하고 이후 60 ˚C에서 3 시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL)로 희석 후, 상기 반응물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 농축하고 0-70% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-tert-부틸 2-(4-플루오로-2-(1-(3-포르밀파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)에틸카바메이트 (198 mg, 86.6 % 수율)을 노란색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 370.4 (M+H - Boc).
단계 D:(R)-5-(2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드의 제조: HCl (4N 디옥산, 80 μl, 0.32 mmol)을 (R)-tert-부틸 2-(4-플루오로-2-(1-(3-포르밀파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)에틸카바메이트 (198 mg, 0.422 mmol)의 DCM (2 mL) 용액에 부가하고, 상기 반응물을 N2로 퍼징하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매의 제거 후, NaOH (5 mL × 1N)을 도입하고 상기 반응 혼합물을 상 분리기 튜브 내에서 몇 부분의 DCM로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 농축하여 (R)-5-(2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드 (155 mg, 99.5 % 수율)을 제공하고, 이를 즉시 다음 단계에서 사용하였다. MS (apci) m/z = 352.3 (M+H - H2O).
단계 E:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔의 제조. 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 (46.7 mg, 0.629 mmol)을 (R)-5-(2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데히드 (155 mg, 0.420 mmol)의 DCM (50 mL) 용액에 부가하고, 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 식염수로 희석하고 상 분리기 튜브 내에서 몇 부분의 DCM으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 농축하고0-90% 아세토니트릴-H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 얻었다 (32 mg, 21.6 % 수율). MS (apci) m/z = 354.2 (M+H).
실시예 22
1-[(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-16-일]에탄-1-온
아세틸 클로라이드 (1.7 mg, 0.021 mmol)를 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔 (실시예 21, 5.0 mg, 0.014 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 부가하고, 이후 DIEA (7.4 μL, 0.042 mmol)를 부가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반 후, 상기 반응물을 농축하고 0-80% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 제공하였다 (3.9 mg, 70 % 수율). MS (apci) m/z = 396.2 (M+H).
실시예 23
1-[(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-16-일]-2-히드록시에탄-1-온
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔 (실시예 21, 6 mg, 0.017 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (3.5 mg, 0.025 mmol)을 부가하고, 이후 DIEA (8.9 μL, 0.051 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하여, 이후 농축하고, MeOH (0.2 mL)을 부가하고 이후 소듐 하이드록사이드 (6.8 mg, 0.085 mmol)를 부가하였다. 주변 온도에서 5 시간 동안 교반 후, 상기 반응물을 식염수로 희석하고 상 분리기 튜브 내에서 몇 부분의 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 농축하고 0-70% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 제공하였다 (3.6 mg, 52 % 수율). MS (apci) m/z = 412.5 (M+H).
실시예 24
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔
단계 A:(R)-tert-부틸 3-(4-플루오로-2-(1-(3-포르밀파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)프로필카바메이트의 제조: 단계 C에서tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트를tert-부틸 3-브로모프로필카바메이트로 치환하면서 실시예 21에서 기술된 방법에 따라서 제조하고, 소정의 생성물을 얻었다 (119 mg, 84.5 % 수율). MS (apci) m/z = 384.2 (M+H - Boc).
단계 B:(R)-tert-부틸 3-(4-플루오로-2-(1-(3-(히드록시메틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)프로필카바메이트의 제조: MeOH (2 mL) 내 (R)-tert-부틸 3-(4-플루오로-2-(1-(3-포르밀파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)프로필카바메이트 (85.0 mg, 0.176 mmol)의 용액을 우선 0 ˚C까지 냉각하고, 이후 NaBH4 (4.04 mg, 0.176 mmol)을 도입하고, 상기 반응물을 0 ˚C에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 식염수로 희석하고 DCM로 상 분리기 카트리지 내에서 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 농축하여 (R)-tert-부틸 3-(4-플루오로-2-(1-(3-(히드록시메틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)프로필카바메이트 (86 mg, 101 % 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 468.1 (M+H - H2O).
단계 C:(R)-(5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드의 제조: (R)-tert-부틸 3-(4-플루오로-2-(1-(3-(히드록시메틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)페녹시)프로필카바메이트 (80 mg, 0.16 mmol)을 2 mL의 DCM 내에 용해시키고 HCl (디옥산 내 4 N, 6.0 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 N2로 퍼징하고, 뚜껑을 닫고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 농축하여 (R)-(5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 제공하였다(70 mg, 101 % 수율). MS (apci) m/z = 368.5 (M+H-H2O).
단계 D:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔의 제조. DCM (5 mL) 내 (R)-(5-(2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄올 (50 mg, 0.130 mmol), PS-PPh3 (0.259 mmol) 및 퍼클로로메탄 (200 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 흔들었다. 상기 반응물을 여과하고, 농축하고0-60% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (27.4 mg, 57.5 % 수율). MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
실시예 25
(6R)-9-플루오로-16-메탄설포닐-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔 (실시예 21, 5 mg, 0.0141 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 DIEA (2.46 μL, 0.0141 mmol)을 부가하고, 이후 메탄설포닐 클로라이드 (1.10 μL, 0.0141 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이후 MeOH (0.1 mL)을 부가하였다. 상기 반응물을 농축하고 0-80% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 제공하였다 (3.1 mg, 50.8 % 수율). MS (apci) m/z = 432.3 (M+H).
실시예 26
2-[(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-16-일]아세트산
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔 (실시예 21, 5 mg, 0.014 mmol), 2-브로모아세트산 (2.9 mg, 0.021 mmol) 및 NaOH (1 N, 42 μL, 0.042 mmol)의 IPA (0.1 mL) 용액을 60 ˚C에서 밀봉된 용기 내에서 밤새 가열하고, 이후 120 ˚C에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 0-50% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다 (3.1 mg, 53 % 수율). MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
실시예 27
(6R)-9-플루오로-17-메탄설포닐-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔
메탄설포닐 클로라이드 (1.69 μL, 0.0218 mmol)을 (6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔 (실시예 24, 4.0 mg, 0.0109 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 부가하고, 이후 DIEA (9.48 μL, 0.0544 mmol)에 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하여, 농축하고 0-80% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.9 mg, 59.8 % 수율). MS (apci) m/z = 446.3 (M+H).
실시예 28
(6R)-N-에틸-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-17-카복사미드
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔 (실시예 24, 4 mg, 0.011 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 이소시아네이토에탄 (1.5 mg, 0.022 mmol)을 부가하고 이후 DIEA (1.9 μL, 0.011 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하여, 이후 농축하고 0-80% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.5 mg, 73 % 수율). MS (apci) m/z = 439.1 (M+H).
실시예 29
(6R)-N-에틸-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-16-카복사미드
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔 (실시예 21, 5.5 mg, 0.016 mmol)의 DCM (0.5 mL) 용액에 이소시아네이토에탄 (1.5 mg, 0.022 mmol)을 부가하고, 이후 DIEA (1.9 μL, 0.011 mmol)을 부가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반 후 상기 반응물을 농축하고0-80% 아세토니트릴/H2O로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.3 mg, 50 % 수율). MS (apci) m/z = 425.4 (M+H).
실시예 30
(6S)-9-플루오로-4,13-디옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-3,18-디온
단계 A:(S,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조: DCM (50 mL) 내 (S)-2-메틸프로판-2-설핀이미드 (3.3 g, 27.2 mmol)의 용액에 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (4.98 g, 28.6 mmol)을 부가하고 이후 무수 구리 설페이트 (8.69 g, 54.5 mmol)를 부가하였다. 상기 불균질 혼합물을 주변 온도에서 3 일 동안 교반하고 이후 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 농축하고 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2- 메틸프로판-2-설핀아미드 (5.54 g, 73 % 수율)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (m, 1H), 4.44 (d, 1H,J = 2.7 Hz), 1.11 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 B:(S)-N-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조: 톨루엔 (100 mL) 내 n-부틸 리튬 (10.8 mL, 17.3 mmol, 헥산 내 1.6 M)의 용액에 -78 ℃에서 톨루엔 (5 mL) 내 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (3.27 g, 15.9 mmol)의 용액을 내부 온도를 -70 ℃ 아래로 유지하면서 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 톨루엔 (10 mL) 내 (S,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2- 메틸프로판-2-설핀아미드 (4.0 g, 14.4 mmol)의 용액으로 내부 온도를 -65 ℃ 이하로 유지하면서 한방울씩 처리하였다. -78 ℃에서 3 시간 동안 교반 후 상기 혼합물을 식염수 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 처리하고 주변 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 부가하고 상기 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 식염수로 세척하고 (50 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 덜 극성인 불순물와 혼합된 (S)-N-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.40 g, 24% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
단계 C:(S)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에탄올 디하이드로클로라이드의 제조: 메탄올 (20 mL) 내 (S)-N-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.40 g, 3.46 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 (8.65 mL, 34.6 mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에서 농축하고 건조하여 (S)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에탄올 디하이드로클로라이드를 노란색 오일로서 얻었고 100 % 수율을 추정하면서 이를 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 186.9 (M+H).
단계 D:(S)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온의 제조: KOH (10 mL, 24.2 mmol, 물 내 2.42 M) 내 (S)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에탄올 디하이드로클로라이드 (897 mg, 3.46 mmol)의 용액에 THF (10 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 트리포스겐 (1.03 g, 3.46 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 16 시간에 걸쳐 교반하면서 주변 온도까지 데워지도록 두고 이후 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분배시키고, 상기 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 Et2O로 분쇄하고, 여과하고 감압 하에서 건조하여 (S)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온 (254 mg, 35 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 5.61 (Br S, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 E:(S)-에틸 5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL) 내 (S)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온 (254 mg, 1.20 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (58 mg, 1.44 mmol, 미네랄 오일 내 60%)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 20 분 동안 교반하고 이후 에틸 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (270 mg, 1.20 mmol)로 한꺼번에 처리하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하고 이후 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)로 처리하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 물 (5 x 10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고 이후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 20% EtOAc/헥산 내지 66% EtOAc/헥산으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-에틸 5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (311 mg, 65 % 수율)을 백색 거품으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 401.9 (M+H).
단계 F:(S)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: 1:1:1 MeOH:THF:H2O (15 mL)의 혼합물 내 (S)-에틸 5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (311 mg, 0.77 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물 (97.6 mg, 2.32 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 50 ℃에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 1/3 부피까지 농축하고, 물 (30 mL)로 희석하고 1N HCl로 pH 4-5까지 산성화하였다. 결과적으로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 Et2O로 세척하고 이후 감압 하에서 건조하여 (S)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (121 mg, 45 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. MS (apci) m/z = 347.9 (M+H).
단계 G:(S)-N-(3-클로로프로필)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DCM (2 mL) 내 (S)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 HOBt (44 mg, 0.29 mmol)을 부가하고 이후 EDCI (83 mg, 0.43 mmol)을 부가하였다. 상기 불균질 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하고 이후 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol)로 처리하고 이후 3-클로로-프로필아민 하이드로클로라이드 (56 mg, 0.43 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 DMF (2 mL)을 부가하고 교반을 48 시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시키고 상기 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 물 (5 x 10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (60 mg, 99 % 수율)를 옅은 노란색 거품으로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 423.0 (M+H).
단계 H:(S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: ACN (2 mL) 내 (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-히드록시에틸아미노)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 CDI (35 mg, 0.21 mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 포화 NH4Cl 용액 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시키고 층들을 분리하였다. 수층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 식염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 1% MeOH/DCM로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (37 mg, 58 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 449.0 (M+H).
단계 I:(S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 4N HCl/디옥산 (4 mL) 내 (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (37 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 85 ℃에서 17 시간 동안 교반하고 이후 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 결과적으로 얻어진 용액을 1/2 부피까지 농축하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, 4N HCl/디옥산 (2 mL)로 처리하고 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 불균질 혼합물을 농축하고, 감압 하에서 건조하고 100 % 수율을 추정하면서 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS (apci) m/z = 435.1 (M+H).
단계 J:(6S)-9-플루오로-4,13-디옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-3,18-디온의 제조: DMF (3 mL) 내 (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (79 mg, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 30 분 동안 교반하고 이후 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 물 (5 x 10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 2% MeOH/DCM로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다 표제 화합물 (13 mg, 41% 수율)을 무정형 백색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
실시예 31
(6S)-9-플루오로-4,13-디옥사-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로 [16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-헵타엔-3,17-디온
단계 A:5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: 2:1 THF:MeOH의 혼합물 (40 mL) 내 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (제조 B, 단계 A; 2.0 g, 9.65 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 일수화물 (29 mL, 29.0 mmol, 물 내 1.0 M)을 부가하였다. 상기 용액을 환류에서 16 시간 동안 교반하고 이후 냉각하고 농축하였다. 잔사를 물 (100 mL) 내에 용해시키고 6M HCl로 산성화하였다. 결과적으로 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 Et2O로 세척하고, 이후 감압 하에서 건조하여 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.18 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (d6-DMSO) δ 8.50 (d, 2H,J = 7.7 Hz), 8.02 (s, 2H), 6.07 (d, 2H,J = 8.2 Hz).
단계 B:5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드의 제조: 0 ℃에서의 DMF (10 mL) 내 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.18 g, 6.59 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (10 mL)를 한방울씩 5 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 데우고, 이후 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각된 용액을 N2로 20 분 동안 퍼징하고 이후 50% EtOAc/헥산 (100 mL)로 희석하고 강하게 30 분 동안 교반하였다. 유기 상을 따라내고, Na2CO3 및 활성화된 탄소로 처리하고, 5 분 동안 교반하고 이후 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 톨루엔 (100 mL) 내에 용해시키고, 활성화된 탄소로 처리하고 셀라이트(Celite®)를 통해 다시 여과하였다. 상기 여과액을 농축하고 감압 하에서 건조하여 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (800 mg, 56% 수율)을 크림색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.16 (m, 1H).
단계 C:5-클로로-N-(2-클로로에틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DCM (10 mL) 내 5-클로로파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐 클로라이드 (284 mg, 1.31 mmol)의 현탁액에 DIEA (1.14 mL, 6.57 mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 이후 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (183 mg, 1.58 mmol)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL) 및 DCM (30 mL) 사이에서 분배시키고 상기 층을 분리하였다. 수층을 DCM (2 x 20 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 식염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-클로로-N-(2-클로로에틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (290 mg, 85 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 258.9 (M+H).
단계 D:(S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DMF (1 mL) 내 (S)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온 (실시예 30에 따라 제조됨; 50 mg, 0.236 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (11 mg, 0.28 mmol, 미네랄 오일 내60%)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 20 분 동안 교반하고, 이후 5-클로로-N-(2-클로로에틸)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (61 mg, 0.236 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이후 포화 NH4Cl 용액 (10 mL) 및 물 (20 mL)로 처리하였다. 결과적으로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 Et2O로 세척하고, 이후 감압 하에서 건조하여 (S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (83 mg, 81 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 434.9 (M+H).
단계 E:(S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 5-6N HCl/IPA (2.5 mL) 내 (S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (80 mg, 0.18 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브 내에서 1.5 시간 동안 90 ℃까지 데웠다. 상기 냉각된 혼합물을 여과하고 상기 여과액을 농축하였다. 잔사를 Et2O로부터 두번 농축하고 감압 하에서 건조하여 (S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (63 mg, 82 % 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 421.0 (M+H).
단계 F:(6S)-9-플루오로-4,13-디옥사-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-헵타엔-3,17-디온의 제조: (S)-N-(3-클로로프로필)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 대신 (S)-N-(2-클로로에틸)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 이용하여 실시예 30, 단계 J의 방법에 따라서 제조하여, 표제 화합물을 (14 mg, 24 % 수율) 백색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 32
(6R)-9-플루오로-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A:(R)-에틸 5-(2-(2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)prop-1-이느-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (2 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (실시예 12, 단계 C; 153 mg, 0.392 mmol)에tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트 (122 mg, 0.785 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (11 mg, 0.0578 mmol), 트리페닐포스핀 (82.4 mg, 0.314 mmol), 디-트리페닐포스핀 팔라듐(II) 클로라이드 (116 mg, 0.165 mmol), 및 디이소프로필아민 (99.3 mg, 0.981 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 95 ℃까지 8 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 33% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Ph3P와 혼합된 최종 생성물을 얻었다 (160 mg, 80.2 % 수율). MS (apci) m/z = 508.9 (M+H).
단계 B:(R)-에틸 5-(2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: MeOH (10 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-이닐)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (160 mg, 0.315 mmol)에 디히드록시팔라듐 (101 mg, 0.144 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 6 시간 동안 교반하고, 이후 셀라이트(Celite®)의 패드를 통해 여과하고 MeOH (30 mL)로 세척하였다. 상기 여과액을 농축하고 얻어진 잔사를 디옥산 (3 mL) 내 4 M HCl로 처리하였다. 30 분 동안 교반 후, 상기 용액을 농축하여 상기 생성물을 HCl 염으로서 얻었다 (140 mg, 108 % 수율). MS (apci) m/z = 413.0 (M+H).
단계 C:(R)-5-(2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: THF/MeOH (2 mL/1 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (160 mg, 0.356 mmol)에 리튬 하이드록사이드 (1.1 mL, 2.20 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃까지 5 시간 동안 가열하고, 이후 감압 하에서 농축하였다. 물 (10 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 Et2O로 세척하고 (2 x 5 mL), 이후 HCl (1M)로 pH = 4까지 중화시켰다. 상기 수성 용액을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 크루드인 소정의 생성물을 얻었다 (16.0 mg, 11.7 % 수율). MS (apci) m/z = 385.0 (M+H).
단계 D:(6R)-9-플루오로-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: DMF (5 mL) 내 (R)-5-(2-(2-(3-아미노프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (16 mg, 0.042 mmol)에 HATU (63 mg, 0.17 mmol) 및N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (22 mg, 0.17 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 3 시간 동안 감압 하에서 농축하였다. 크루드 잔사를 100% EtOAc을 이용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.0 mg, 39 % 수율). MS (apci) m/z = 367.3 (M+H).
실시예 33
(6R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 B에서tert-부틸 2-메틸부트-3-인-2-일카바메이트를 tert-부틸 부트-3-이느-2-일카바메이트로 치환하면서 실시예 37의 방법에 따라서 제조하여, 표제 화합물을 1:1 부분입체이성질체의 혼합물으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 381.2 (M+H).
실시예 34
(6R,13R)-9-플루오로-13-메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로 [15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
단계 A:(R)-메틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: MeOH (150 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B; 5.01 g, 14.0 mmol)의 현탁액에 한방울씩 TMSCHN2 (8.41 mL, 16.8 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 30 분 동안 교반하고, 이후 1 mL의 아세트산으로 퀀칭하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 높은 진공 하에서 건조하여 크루드 메틸 에스테르를 얻었다. 크루드 메틸 에스테르에 디옥산 내 4N HCl (100 mL)를 부가하고 상기 반응물을 밀봉하고 90 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 DCM (100 mL) 내에 용해시키고 포화 NaHCO3 (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 크루드인 소정의 생성물을 얻었다 (4.67 g, 93.2 % 수율). MS (apci) m/z = 357.9 (M+H).
단계 B:메틸 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (5 mL) 내 (R)-메틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (202 mg, 0.565 mmol)의 용액에 리튬 하이드라이드 (22.5 mg, 2.83 mmol) 및 (R)-2-(3-브로모-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156에 기술된 절차에 따라 제조됨) (239 mg, 0.848 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 66% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 생성물을 얻었다 (110 mg, 34.8 % 수율). MS (apci) m/z = 559.0 (M+H).
단계 C:메틸 5-((R)-2-(1-((R)-3-아미노-2-메틸프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: MeOH/THF (3 mL/3 mL) 내 메틸 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (110 mg, 0.197 mmol)의 용액에 히드라진 (31.6 mg, 0.985 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 14 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 결과적으로 얻어진 잔사를 EtOAc (20 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (5 mL), 물 (2 x 5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc/MeOH/NH4OH 10:1:0.1로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 얻었다 (65 mg, 77 % 수율). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
단계 D:(6R,13R)-9-플루오로-13-메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온의 제조: THF/MeOH (6 mL/2 mL) 내 메틸 5-((R)-2-(1-((R)-3-아미노-2-메틸프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (455 μL, 0.91 mmol)를 부가하였다. 상기 반응물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 염화수소 (910 μL, 0.91 mmol)로 퀀칭하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 높은 진공 하에서 건조하였다. 결과적으로 얻어진 크루드 잔사에 DMF (10 mL), HATU (115 mg, 0.30 mmol) 및N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (78 mg, 0.61 mmol)를 부가하였다. 상기 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 10% MeOH/EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (6.0 mg, 10 % 수율). MS (apci) m/z = 397.3 (M+H).
실시예 35
(6R,13S)-9-플루오로-13-메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로 [15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
단계 B에서 (S)-2-(3-브로모-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156에 기술된 절차에 따라 제조됨)를 (R)-2-(3-브로모-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온으로 치환하면서 실시예 34의 방법에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 397.3 (M+H).
실시예 36
(6R)-9-플루오로-15,15-디메틸-13-옥사-2,11,17,21,22,25-헥사아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7,9,11,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A에서 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 3-아미노프로판-1-올로 치환하면서 실시예 3에 대한 절차에 따라서 제조하였다. MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
실시예 37
(6R)-9-플루오로-15,15-디메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로 [16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A:(R)-메틸 5-(2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸-설포닐옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (20 mL) 내 (R)-메틸 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (실시예 34, 단계 A에 따라서 제조하였다; 2.31 g, 6.46 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸-설포닐)메탄설폰아미드 (2.54 g, 7.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.785 g, 7.76 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 33% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다 (2.36 g, 74.6 % 수율). MS (apci) m/z = 490.0 (M+H).
단계 B:(R)-메틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (2 mL) 내 (R)-메틸 5-(2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (503 mg, 1.03 mmol)에tert-부틸 2-메틸부트-3-이느-2-일카바메이트 (377 mg, 2.06 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (39.1 mg, 0.206 mmol), 디-트리페닐포스핀 팔라듐(II) 클로라이드 (144 mg, 0.206 mmol), 디이소프로필아민 (260 mg, 2.57 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 65 ℃까지 8 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 66% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Ph3P와 혼합된 (R)-메틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부트-1-이닐)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었고, 이를 MeOH (20 mL) 내 탄소 상 디히드록시팔라듐 (200 mg, 0.285 mmol)를 이용하여 H2 풍선 하에서 15 시간 동안 즉시 수소화하였다. 셀라이트(Celite®)의 패드를 통해 여과 후 MeOH로 세척하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축하고 66 % EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 생성물을 얻었다 (166 mg, 30.7 % 수율). MS (apci) m/z = 527.1 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-15,15-디메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 제조: THF/MeOH (3 mL / 1 mL) 내 (R)-메틸 5-(2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (166 mg, 0.315 mmol)에 리튬 하이드록사이드 (946 μL, 1.89 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고 70 ℃까지 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 건조하고 HCl (4 mL, 디옥산 내4M)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 제거하고 잔사를 두 시간 동안 높은 진공 하에서 건조하였다. 잔사에 이후 DMF (8 mL), HOBT-H2O (96.5 mg, 0.630 mmol), EDCI (121 mg, 0.630 mmol) 및 트리에틸아민 (159 mg, 1.58 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에서 농축 진공하고 잔사를 5% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (60.0 mg, 48.3 % 수율). MS (apci) m/z = 395.1 (M+H).
실시예 38
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,16,17,21,25,26,29-octa아자헥사시클로 [21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]트리아콘타-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-노나엔-22-온
단계 A: DMF (10 mL) 내1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-5-아민의 제조: 2-(5-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 (2.07 g, 16.0 mmol) 및 1H-이미다졸 (5.43 g, 79.8 mmol)의 현탁액에 한방울씩tert-부틸클로로디페닐실란 (4.96 mL, 19.1 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 15 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 DCM (40 mL)로 희석하였다. 유기층을 1N HCl (10 mL), 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 이후 농축하여 크루드인 소정의 생성물 (5.62 g, 96.4 % 수율) 을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B:(R)-N-(1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DMF (5 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (220 mg, 0.616 mmol)의 현탁액에 한방울씩 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (106 μL, 0.677 mmol) 및 트리에틸아민 (81.0 mg, 0.800 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-5-아민 (338 mg, 0.923 mmol)을 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 반응물을 60 ℃까지 3 시간 동안 가열하고 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물을 얻었다 (201 mg, 46.3 % 수율). MS (apci) m/z = 705.1 (M+H).
단계 C:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,16,17,21,25,26,29-옥타아자헥사시클로[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]트리아콘타-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-노나엔-22-온의 제조: 디옥산 내 4M HCl (6 mL) 내 (R)-N-(1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (201 mg, 0.285 mmol)의 현탁액을 밀봉하고 100 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM (20 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 (5 mL), 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 크루드 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었고, 여기에 THF (20 mL), DEAD (53.9 μL, 0.342 mmol) 및 트리페닐포스핀 (89.8 mg, 0.342 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.8 mg, 1.5 % 수율). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
실시예 39
(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,19,21,25,26,29-헵타아자헥사시클로 [21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]트리아콘타-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-데카엔-22-온
단계 A:3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피리딘-2-아민의 제조: DMF (10 mL) 내 (2-아미노피리딘-3-일)메탄올 (2.19 g, 17.6 mmol) 및 1H-이미다졸 (6.00 g, 88.2 mmol)의 현탁액에 한방울씩tert-부틸클로로디페닐실란 (5.49 mL, 21.2 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 15 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 DCM (4 0mL)로 희석하였다. 유기층을 1N HCl (10 mL), 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고 이후 농축 크루드 생성물을 얻었다 (6.03 g, 94.3 % 수율). MS (apci) m/z = 363.1 (M+H).
단계 B:(6R)-9-플루오로-13-옥사-2,11,19,21,25,26,29-헵타아자헥사시클로[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]트리아콘타-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24, 27-데카엔-22-온의 제조: DMF (5 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (303 mg, 0.848 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (103 mg, 1.02 mmol)을 부가하고, 이후 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (227 mg, 0.933 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 상기 반응물을 두 시간 동안 교반하였다. 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피리딘-2-아민 (369 mg, 1.02 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 60 ℃까지 5 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-N-(3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피리딘-2-일)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었고, 여기에 THF (5 mL) 및 TBAF (848 μL, 0.848 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하고, 이후 포화 NH4Cl (1 mL)로 퀀칭하고 이후 감압 하에서 농축하여 크루드 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었고, 여기에 HCl (디옥산 내 4M, 5 mL)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고 100 ℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM (20 mL)로 희석하고 유기층을 포화 NaHCO3 (5 mL), 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 크루드 (R)-N-(3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었고, 여기에 DMF (10mL) 및 Cs2CO3 (276 mg, 0.848 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃까지 4 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8.0 mg, 2.2 % 수율). MS (apci) m/z = 432.3 (M+H).
실시예 40
(6R)-9-플루오로-13,13-디메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로 [15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온
단계 A:3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-아민 하이드로브로마이드의 제조:
48% 수성 HBr (10 mL) 내 2-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (1.00 g, 3.38 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 형성된 고체를 여과하여 제거하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 톨루엔 (3x)과 공비혼합하고 이후 고체가 형성될 때까지 아세토니트릴과 공비혼합하였다. 크루드 물질을 에테르로 분쇄하고 감압 하에서 건조하여 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-아민 하이드로브로마이드를 얻었다 (0.816 g, 3.07 mmol, 91.0 % 수율) (1H-NMR 및 posAPCI-MS에 의해 확인됨). 분리된 생성물을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B:(R)-N-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: DMF (10 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 B; 150 mg, 0.420 mmol), EDCI (88.5 mg, 0.462 mmol), 및 HOBT-H2O (70.7 mg, 0.462 mmol)의 용액에 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-아민 하이드로브로마이드 (124 mg, 0.504 mmol)을 부가하고 이후 트리에틸아민 (55.2 mg, 0.546 mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-N-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (180 mg)를 제공하고, 여기에 HCl (5 mL, 디옥산 내 4M)을 부가하였다. 상기 반응물을 밀봉하고 90 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 20% 헥산/ EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소정의 생성물을 제공하였다 (130 mg, 63 % 수율).
단계 C:(6R)-9-플루오로-13,13-디메틸-2,11,15,19,20,23-헥사아자펜타시클로[15.5.2.17,11.02,6.020,24]펜타코사-1(23),7,9,17(24),18,21-헥사엔-16,25-디온의 제조: THF (5 mL) 내 (R)-N-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 한방울씩 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (153 μL, 0.15 mmol)를 부가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 두 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (15 mg, 60 % 수율). MS (apci) m/z = 411.0 (M+H).
실시예 41
(4R,6R,15S)-9-플루오로-4,15-디히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A:N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 0 ℃에서의 DMF (0.5 mL) 내 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (제조 D; 0.0339 g, 0.0946 mmol) 및 HATU (0.0540 g, 0.142 mmol)의 현탁액에 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드 (실시예 19, 단계 A; 0.0155 g, 0.142 mmol; Org. Process Res. Dev. 2003, vol. 7, p. 533에서 기술된 방법에 따라 제조됨) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0494 mL, 0.284 mmol)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 0-20% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여,N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었다 (cis 및 trans 이성질체의 혼합물로서, 0.0407 g, 82.2 % 수율, 86 % 순도). LC/MS (ES+APCI) m/z = 448.1 (M-H).
단계 B:(4R,6R,15S)-9-플루오로-4,15-디히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20, 23-헵타엔-18-온의 제조: DMF (3.6 mL) 내N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-((R)-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (0.0407 g, 0.0778 mmol) 및 Cs2CO3 (0.127 g, 0.389 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 0-20% MeOH/EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 물질을 카이랄 칼럼 크로마토그래피 (Chiral Tech OD-H 칼럼, 헥산 내 20% EtOH)를 이용하여 정제하였다. 약 21.8 분의 체류 시간을 가지는 물질의 분리에 의해 표제 화합물을 얻었다 (0.0052 g, 16.2 % 수율). 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 414.1 (M+H).
실시예 41-B
(4R,6S,15S)-9-플루오로-4,15-디히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
약 30.6 분의 체류 시간을 가지는 분획으로부터 실시예 41에서 보고된 카이랄 분리 도중에 표제 화합물을 분리하여, 5.4 mg (16.8% 수율)의 상기 화합물을 제공하였고 이 화합물은 거울상 이성질체 및/또는 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체와 함께 분리될 수 있다. 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다), LC/MS (ES+APCI) m/z = 414.1 (M+H).
실시예 42
(4R,6R)-9-플루오로-4-히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
표제 화합물을 단계 A에서 3-클로로프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드로 치환하면서 실시예 41의 방법에 따라 제조하였다: 13.8 mg (16% 수율; Chiral Tech OD-H 칼럼, 헥산 내 20% EtOH, 체류 시간 약 17.2 분). 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 398.1 (M+H).
실시예 42-B
(4R,6S)-9-플루오로-4-히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
약 26.2 분의 체류 시간을 가지는 분획을 분리함에 의해 실시예 42에서 보고된 상기 카이랄 분리 도중에 표제 화합물 (21.1 mg, 24.5% 수율)을 제조하였고 이 화합물은 거울상 이성질체 및/또는 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체와 함께 분리될 수 있다. 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 398.1 (M+H).
실시예 43
(4R,6R)-9-플루오로-4-히드록시-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로 [16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
단계 A에서 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드를 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드로 치환하면서 실시예 41의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 약 15.7 분의 체류 시간을 가지는 분획을 분리함에 의해 Chiral Tech OJ-H 칼럼, 헥산 내 20% EtOH을 이용하여 표제 화합물을 정제하였다 (10.7 mg, 14.2% 수율). 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 384.1 (M+H).
실시예 43-B
(4R,6S)-9-플루오로-4-히드록시-13-옥사-2,16,20,21,24-펜타아자펜타시클로 [16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온
약 21.3 분의 체류 시간을 가지는 분획을 분리함에 의해 실시예 43에서 보고된 카이랄 분리 도중에 표제 화합물 (15.9 mg, 21.1% 수율)을 분리하였고 이 화합물은 거울상 이성질체 및/또는 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체와 함께 분리될 수 있다. 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다), LC/MS (ES+APCI) m/z = 384.1 (M+H).
실시예 44
(4R,6R,15R)-9-플루오로-4,15-디히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
단계 A에서 (R)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드 ((R)-2-(클로로메틸)옥시란을 이용하여 실시예 19, 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조됨)를 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드로 치환하면서 실시예 41의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 크루드 물질을 CH2Cl2 내지 NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (0.5:5:95)로 용리하면서 (4 런(run)) 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 초기에 용리하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 12 mg (10.9% 수율)의 소정의 물질을 제공하였다. 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 414.0 (M+H).
실시예 44-B
(4R,6S,15R)-9-플루오로-4,15-디히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로 [17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온
실시예 44에서 보고된 상기 정제 도중에 표제 화합물을 분리하였다. 나중에 용리하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 15 mg (13.6% 수율)의 표제 화합물을 제공하고, 이 화합물은 거울상 이성질체 및/또는 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체와 함께 분리될 수 있다. 표제 화합물의 입체화학을1H-NMR nOe 실험에 의해 확인하였다); LC/MS (ES+APCI) m/z = 414.1 (M+H).
실시예 45
(15S)-4,4,9-트리플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,17,21,22, 25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2
단계 A:(R)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드의 제조: 0 ℃에서의 CH2Cl2 (10 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 2.37 mmol)의 용액에 디옥산 내 4 M HCl (5.93 mL, 23.7 mmol)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 에테르로 분쇄하였다. 결과적으로 얻어진 고체를 여과하고 감압 하에서 건조하여 (R)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.577 g, 2.33 mmol, 98.2 % 수율)을 얻었다. MS (APCI) m/z = 212.0 (M+H).
단계 B:(R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 DMF/CH2Cl2 (3 mL/3 mL) 내 에틸 5-히드록시파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.541 g, 2.61 mmol) 및 BOP 시약 (1.57 g, 3.56 mmol)의 현탁액에 (R)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.588 g, 2.37 mmol)를 부가하고 이후 DIEA (1.66 mL, 9.50 mmol)를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 다시 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 이후 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 CH2Cl2 내지 CH2Cl2 내 5% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었다 (0.735 g, 1.84 mmol, 77.3 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 401.1 (M+H).
단계 C:에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥소피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: 0 ℃에서의 CH2Cl2 (2.2 mL) 내 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (0.233 g, 0.549 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(1.5 mL) 내 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.200 g, 0.499 mmol)의 용액을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 Na2S2O3 (0.608 g, 3.85 mmol)를 함유하는 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, 이후 식염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥소피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.164 g, 82.4 % 수율)을 얻었다. LC/MS (ES+APCI) m/z = 399.1 (M+H).
단계 D:에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조: CH2Cl2 (3 mL) 내 에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥소피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.162 g, 0.407 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.134 mL, 0.691 mmol)의 용액을 부가하고 이후 EtOH (0.00475 mL, 0.0813 mmol)을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (6 mL) 내로 붓고 CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 0-50% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었다 (0.126 g, 65.6 % 수율). MS (APCI) m/z = 420.9 (M+H).
단계 E:5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조: 0 ℃에서의 CH2Cl2 (1.3 mL) 내 에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (0.126 g, 0.267 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.50 mL, 1.50 mmol) 내 1 M BBr3를 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고 얼음 및 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)의 혼합물 내에 부었다. 수층을 이후 약 pH 3까지 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 수층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 및 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 주변 온도에서 MeOH-THF (0.25 mL/0.75 mL) 내에 취하고, 2 N 수성 LiOH (0.667 mL, 1.33 mmol)을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 감압 하에서 농축하여 상기 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 5 mL의 EtOAc로 희석하고 교반하면서 6 N 수성 HCl로 pH 3 내지 4까지 산성화하였다. 유기층을 분리하고 상기 산성 수층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 얻었다 (0.094 g, 93.1 % 수율). MS (APCI) m/z = 378.9 (M+H).
단계 F:N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드의 제조: 주변 온도에서의 DMF (1 mL) 내 5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (0.047 g, 0.124 mmol) 및 HOBT (0.0252 g, 0.186 mmol)의 혼합물에 EDCI (0.0357 g, 0.186 mmol)을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 주변 온도에서 (S)-1-아미노-3-클로로프로판-2-올 하이드로클로라이드 (실시예 19, 단계 A; 0.0218 g, 0.149 mmol)을 부가하고 이후 DIEA (0.0656 mL, 0.373 mmol)을 부가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기층을 식염수 및 물의 1:1 혼합물로 세척하였다. 수층을 분리하고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 식염수 및 물의 1:1 혼합물로 세척하고 (15 mL) 이전에 얻은 유기층과 조합하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드를 얻었다 (0.061 g, 105 % 수율). LC/MS (ES+APCI) m/z = 468.1 (M-H).
단계 G:(15S)-4,4,9-트리플루오로-15-히드록시-13-옥사-2,17,21,22,25-펜타아자펜타시클로[17.5.2.02,6.07,12.022,26]헥사코사-1(25),7 (12),8,10,19(26),20,23-헵타엔-18-온의 부분입체이성질체 1 및 2의 제조: DMF (6.4 mL) 내N-((S)-3-클로로-2-히드록시프로필)-5-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)파라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드 (0.060 g, 0.128 mmol) 및 Cs2CO3 (0.208 g, 0.639 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축하여 크루드 물질을 얻었고 이를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 내지 NH4OH:MeOH:CH2Cl2 = 0.5:5:95)에 의해 정제하여 상기 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 분리된 부분입체이성질체를 추가로 카이랄 칼럼 크로마토그래피 (Chiral Tech OD-H 칼럼, 헥산 내 20% EtOH)에 의해 정제하였다. 약 17.1 분의 체류 시간을 가지는 분획을 분리하여 부분입체이성질체 1로서 지칭된 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 20 % 수율.; MS (APCI) m/z = 434.2 (M+H). 약 21.0 분의 체류 시간을 가지는 분획을 분리하여 부분입체이성질체 2로서 지칭된 표제 화합물을 제공하였다 (13 mg; 24 % 수율); MS (APCI) m/z = 434.2 (M+H).
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| WO2021092246A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Ventyx Biosciences, Inc. | Tyk2 pseudokinase ligands |
| WO2021098703A1 (zh)* | 2019-11-18 | 2021-05-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为高选择性ros1抑制剂的化合物及其应用 |
| US20230044722A1 (en)* | 2019-12-13 | 2023-02-09 | Scinnohub Pharmaceutical Co., Ltd | Fluorine-containing heterocyclic derivatives with macrocyclic structure and use thereof |
| CN113004305B (zh)* | 2019-12-19 | 2024-04-09 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 大环化合物及其制备方法和用途 |
| US20230183265A1 (en)* | 2020-05-08 | 2023-06-15 | Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Crystal Form of Macrocyclic Tyrosine Kinase Inhibitor and Preparation Method therefor |
| CN111777549A (zh)* | 2020-07-07 | 2020-10-16 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺 |
| EP4178958A4 (en)* | 2020-07-10 | 2024-12-11 | Blossomhill Therapeutics, Inc. | MACROCYCLES AND THEIR USE |
| CN114073704B (zh)* | 2020-08-14 | 2023-08-11 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用 |
| CN112174982A (zh)* | 2020-09-10 | 2021-01-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种洛普替尼晶型及其制备方法 |
| CN111875620B (zh)* | 2020-09-28 | 2020-12-11 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用 |
| WO2022150584A1 (en)* | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Yale University | Non-covalent inhibitors of the main protease of sars-cov-2 and methods of use |
| CN116888125B (zh)* | 2021-04-07 | 2024-04-12 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | Tyk2抑制剂及其用途 |
| TWI807830B (zh)* | 2021-05-18 | 2023-07-01 | 大陸商廣州嘉越醫藥科技有限公司 | 一種含氰基取代的大環類化合物的晶型及其製備方法 |
| WO2022262671A1 (zh)* | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 杂环大环化合物及其医药用途 |
| CN117597128A (zh)* | 2021-08-23 | 2024-02-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有氨基的大环化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途 |
| CN113754657B (zh)* | 2021-09-22 | 2023-01-17 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用 |
| CN113582994B (zh)* | 2021-09-28 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 |
| EP4460498A1 (en)* | 2022-01-05 | 2024-11-13 | Blossomhill Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors |
| WO2023208244A1 (zh)* | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 大环类化合物及其应用 |
Family Cites Families (324)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US755047A (en)* | 1902-03-17 | 1904-03-22 | Alexander Roth Robertson | Bottle-seal. |
| EP0009517A1 (en) | 1978-10-04 | 1980-04-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Vaginal contraceptive |
| HU223824B1 (hu) | 1993-11-30 | 2005-02-28 | G.D. Searle And Co. | Gyulladáscsökkentő hatású szubsztituált pirazolil-benzol-szulfonamid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására |
| US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| SK286115B6 (sk) | 1996-05-08 | 2008-03-05 | Biogen Idec Ma Inc. | Nukleová kyselina kódujúca ligand c-Ret, polypeptid ligand c-Ret, spôsob jeho prípravy a použitie na stimuláciu rastu tkanív |
| US6677135B1 (en) | 1996-05-08 | 2004-01-13 | Biogen, Inc. | Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth |
| CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
| US6682921B1 (en) | 1996-08-21 | 2004-01-27 | New York University | Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases |
| JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
| ATE283270T1 (de) | 1997-04-25 | 2004-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| UA74546C2 (en)* | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| AU7103900A (en) | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Biogen, Inc. | Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof |
| US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
| FI20000403A0 (fi) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | Hannu Sariola | GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi |
| MXPA02012602A (es) | 2000-06-22 | 2003-05-14 | Genentech Inc | Anticuerpos monoclonales agonistas anti-trk-c. |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| AU2002308722B2 (en) | 2001-05-30 | 2007-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-NGF antibodies for the treatment of various disorders |
| AU2002334355A1 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-18 | Prochon Biotech Ltd. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
| KR20040097375A (ko) | 2002-04-23 | 2004-11-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제 |
| US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US20060116381A1 (en) | 2002-07-24 | 2006-06-01 | Fagin James A | 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-ben-zamide for treating mutated-ret kinase associated diseases |
| JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
| US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CA2497440C (en) | 2002-09-04 | 2011-03-22 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| RU2357967C2 (ru)* | 2002-09-16 | 2009-06-10 | Глаксо Груп Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) |
| US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US7550470B2 (en)* | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2004082458A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-30 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
| JP2004277337A (ja)* | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
| EP1608652A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-12-28 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| WO2004089471A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| EP1615667A2 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist |
| US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
| US20070042941A1 (en) | 2003-04-28 | 2007-02-22 | Mitsuomi Hirashima | Galectin 9-inducing factors |
| PA8603801A1 (es)* | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
| JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| ES2392954T3 (es) | 2003-07-15 | 2012-12-17 | Amgen Inc. | Anticuerpos neutralizantes anti-NGF humanos como inhibidores selectivos de la ruta de NGF |
| UY28525A1 (es)* | 2003-09-22 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c |
| US7491794B2 (en)* | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| US20090143399A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-04 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| AU2004295061B2 (en) | 2003-11-21 | 2008-11-20 | Novartis Ag | 1H-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors |
| TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| EP1697384B1 (en)* | 2003-12-18 | 2008-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
| WO2005062795A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for development of ret modulators |
| GB0330042D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them |
| GB0330043D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| AR049769A1 (es) | 2004-01-22 | 2006-09-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina |
| US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
| WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
| UA91677C2 (ru)* | 2004-03-30 | 2010-08-25 | Интермюн, Инк. | Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации |
| US8709296B2 (en) | 2004-06-25 | 2014-04-29 | Mitsubishi Materials Corporation | Metal colloidal particles, metal colloid and use of metal colloid |
| EP1797054A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| WO2007011410A1 (en) | 2004-10-29 | 2007-01-25 | North Carolina State University | Production of an asporogenic strain of bacillus licheniformis and its use for the production of keratinase |
| WO2006050076A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
| US7452847B2 (en) | 2004-11-02 | 2008-11-18 | Ricoh Company, Ltd. | Reversible thermosensitive recording medium, reversible thermosensitive recording label, reversible thermosensitive recording device, image processing apparatus, and image processing method |
| DE602005023763D1 (de) | 2004-11-04 | 2010-11-04 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine |
| JO3088B1 (ar)* | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
| PT1853602E (pt) | 2005-02-16 | 2010-08-25 | Astrazeneca Ab | Compostos químicos |
| EP1848506A2 (en) | 2005-02-18 | 2007-10-31 | Attenuon, LLC | Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines |
| JP4971300B2 (ja)* | 2005-03-21 | 2012-07-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | イミダゾピリダジン化合物 |
| GB0507575D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2604787A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof |
| US20090005396A1 (en) | 2005-04-27 | 2009-01-01 | Astrazeneca Ab | Use of Pyrazolyl-Pyrimidine Derivatives in the Treatment of Pain |
| AU2006248780B2 (en) | 2005-05-16 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| WO2006128042A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Johns Hopkins University | Methods of identifying mutations in nucleic acid |
| US7541367B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-06-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders |
| EP1896462A2 (en) | 2005-05-31 | 2008-03-12 | The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) | Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
| ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
| MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
| GB0515026D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5249028B2 (ja)* | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
| US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| WO2007019058A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
| CA2619365A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
| ES2444003T5 (es) | 2005-08-25 | 2017-07-05 | Creabilis Therapeutics S.P.A. | Conjugados poliméricos de K-252A y sus derivados |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| AR057979A1 (es) | 2005-10-06 | 2008-01-09 | Schering Corp | PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS. |
| TWI421078B (zh) | 2005-10-06 | 2014-01-01 | Merck Sharp & Dohme | 關卡激酶抑制劑及其用途 |
| JP2009511595A (ja)* | 2005-10-11 | 2009-03-19 | インターミューン・インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物および方法 |
| JP5030961B2 (ja) | 2005-10-11 | 2012-09-19 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 細胞のアポトーシスの検出および定量化用の化合物およびキット |
| WO2007048064A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Amino-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
| WO2007053776A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators |
| US20070149523A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-06-28 | Jan Ehlert | Thiazole Analogues and Uses Thereof |
| EP1785420A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-16 | 4Sc Ag | Thiazole analogues and uses thereof |
| WO2007057397A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2629743A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Novartis Ag | Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors |
| WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
| AU2007209689B2 (en) | 2006-01-27 | 2012-03-15 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| KR100846988B1 (ko) | 2006-03-06 | 2008-07-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 |
| RU2008139599A (ru) | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения |
| CN101563336A (zh) | 2006-03-16 | 2009-10-21 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物 |
| BRPI0708823B1 (pt) | 2006-03-17 | 2022-01-18 | Ambit Biosciences Corporation | Composto, e, composição |
| GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI409268B (zh) | 2006-04-26 | 2013-09-21 | Hoffmann La Roche | 醫藥化合物 |
| US20090312321A1 (en) | 2006-05-15 | 2009-12-17 | Irm Llc | Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors |
| US7389632B2 (en) | 2006-06-10 | 2008-06-24 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for distributing small objects in a fill station |
| EP1873157A1 (en)* | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| TWI419889B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物 |
| JPWO2008016131A1 (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US8063225B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-11-22 | Chembridge Corporation | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders |
| WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
| US20110195072A1 (en) | 2006-09-12 | 2011-08-11 | Anne Boulay | Non-neuroendocrine cancer therapy |
| AU2007294686B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-10-31 | Equinox Sciences, Llc | Kinase inhibitor compounds |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| EP1918291A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-07 | Novartis AG | 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| MX2009004700A (es) | 2006-11-06 | 2009-05-15 | Supergen Inc | Derivados de imidazo[1,2-b]piridazin y pirazolo[1,5-a] pirimidina y su uso como inhibidores de proteina cinasa. |
| PT2848610T (pt) | 2006-11-15 | 2017-11-14 | Ym Biosciences Australia Pty | Inibidores da atividade de quinases |
| US20080199426A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-08-21 | Sukhatme Vikas P | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders |
| EP2114403A2 (en) | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Bayer Healthcare, LLC | Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents |
| ES2541660T3 (es)* | 2007-02-08 | 2015-07-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Inhibidores del VHC macrocíclicos sustituidos con pirimidina |
| US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| CN101801972A (zh) | 2007-03-28 | 2010-08-11 | 英诺瓦西亚公司 | 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶 |
| CA2682981C (en) | 2007-04-03 | 2015-11-17 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
| CA2686382C (en) | 2007-05-04 | 2013-09-17 | Irm Llc | Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| WO2008138184A1 (fr) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. | Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases |
| WO2008155421A2 (en)* | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| US20090012045A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Cell Proliferative Disorders |
| WO2009012262A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | The Regents Of The University Of California | Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them |
| AU2008280283B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-11-07 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
| JP5703466B2 (ja) | 2007-08-07 | 2015-04-22 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ | キナーゼ阻害薬およびその使用 |
| EP2187964B1 (en) | 2007-08-10 | 2014-10-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
| EP2025678A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-18 | Oncalis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase |
| WO2009042646A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Curis, Inc. | Anti-proliferative agents |
| CN101883774A (zh) | 2007-10-16 | 2010-11-10 | 惠氏有限责任公司 | 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途 |
| CA2703329A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders |
| WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
| EP2225247A1 (en) | 2007-11-28 | 2010-09-08 | Schering Corporation | 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
| CL2009000090A1 (es) | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Irm Llc | Anticuerpo que se une al receptor de tirosina quinasa b (trkb); composicion que comprende el anticuerpo; metodo para reducir los niveles de glucosa en la sangre y/o el peso corporal en un individuo. |
| TW200938542A (en) | 2008-02-01 | 2009-09-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| WO2009103076A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Oxigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| DK2262807T3 (en) | 2008-03-19 | 2015-11-30 | Chembridge Corp | NOVEL tyrosine kinase inhibitors |
| AU2009246687B2 (en) | 2008-05-13 | 2012-08-09 | Irm Llc | Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors |
| US20110212053A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-09-01 | Dapeng Qian | Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors |
| CA2730190A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Queen's University At Kingston | Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer |
| CN102105151B (zh) | 2008-07-29 | 2013-12-18 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用 |
| WO2010028254A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Auspek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases |
| EP2161271A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-10 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl |
| CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
| EP2331530B8 (en) | 2008-09-26 | 2013-12-25 | National Health Research Institutes | Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| RS62869B1 (sr) | 2008-10-22 | 2022-02-28 | Array Biopharma Inc | Substituisana jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina kao inhibitori trk kinaze |
| JP5769199B2 (ja) | 2008-10-31 | 2015-08-26 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ピラゾロピリミジンｊａｋ阻害剤化合物と方法 |
| EP2358725A1 (en) | 2008-11-06 | 2011-08-24 | Ambit Biosciences Corporation | Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase |
| CN102223885B (zh) | 2008-11-24 | 2013-04-03 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 用于治疗间皮瘤的cdk抑制剂 |
| KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
| PL2881402T3 (pl) | 2009-02-12 | 2017-10-31 | Cell Signaling Technology Inc | Ekspresja zmutowanej ROS w ludzkim raku wątroby |
| US8492374B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-07-23 | Industrial Technology Research Institute | Azaazulene compounds |
| ES2667706T3 (es) | 2009-05-08 | 2018-05-14 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica |
| WO2010144909A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Fused heterocyclic compounds and their uses |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
| KR101147550B1 (ko) | 2009-10-22 | 2012-05-17 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| KR101116756B1 (ko) | 2009-10-27 | 2012-03-13 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물 |
| WO2011053861A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Genosco | Kinase inhibitors |
| NZ599041A (en) | 2009-11-13 | 2014-05-30 | Genosco | Kinase inhibitors |
| KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
| WO2011093684A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES |
| ES2594927T3 (es) | 2010-02-18 | 2016-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Métodos para prevenir las metástasis cancerosas |
| CA2795776A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers for disease |
| US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
| TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| US8543395B2 (en) | 2010-05-18 | 2013-09-24 | Shazam Entertainment Ltd. | Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization |
| ME03376B (me)* | 2010-05-20 | 2020-01-20 | Array Biopharma Inc | Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze |
| CA2808577C (en) | 2010-08-19 | 2018-09-25 | Abbott Laboratories | Anti-ngf antibodies and their use |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012037155A2 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Gtx, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2012047017A2 (ko) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | 크리스탈지노믹스(주) | 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
| EP2646468B1 (en) | 2010-12-01 | 2018-07-25 | AlderBio Holdings LLC | Anti-ngf compositions and use thereof |
| US8618146B2 (en) | 2011-01-03 | 2013-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Epothilone compound formulations |
| CN102093421B (zh) | 2011-01-28 | 2014-07-02 | 北京康辰药业有限公司 | 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| JP5959541B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | ノバルティス アーゲー | Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン |
| WO2012135631A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arrien Pharmaeuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| EP2693881B1 (en) | 2011-04-01 | 2019-09-04 | University of Utah Research Foundation | Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase |
| BR112013029201B1 (pt) | 2011-05-13 | 2022-08-09 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas |
| RU2477723C2 (ru) | 2011-06-16 | 2013-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2013016720A2 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Gerinda Therapeutics, Inc. | Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| CN103764676A (zh) | 2011-08-04 | 2014-04-30 | 日本国立癌症研究中心 | Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法 |
| WO2013028817A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Foundation Medicine , Inc. | Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof |
| AU2012341028C1 (en) | 2011-09-02 | 2017-10-19 | Mount Sinai School Of Medicine | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof |
| WO2013036232A2 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| WO2013042137A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors |
| CN102408411B (zh) | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| CN104202982A (zh) | 2011-11-14 | 2014-12-10 | 泰萨罗公司 | 调节某些酪氨酸激酶 |
| WO2013088257A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors |
| IN2014DN06101A (ko) | 2011-12-30 | 2015-08-14 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | |
| JP2015109806A (ja) | 2012-03-22 | 2015-06-18 | アステラス製薬株式会社 | 新規ｒｅｔ融合体の検出法 |
| TW201350479A (zh) | 2012-04-26 | 2013-12-16 | Ono Pharmaceutical Co | Ｔｒｋ阻害化合物 |
| CA2871540A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds |
| CN106167485A (zh) | 2012-05-23 | 2016-11-30 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 苯甲酰胺类，含有苯甲酰胺类的组合物以及苯甲酰胺类的制备方法 |
| TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物 |
| EP2878672A4 (en) | 2012-07-26 | 2016-02-17 | Nat Cancer Ct | FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN |
| EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
| US20150218652A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-08-06 | The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate | Methods for diagnosis and treatment of cancer |
| JP6513567B2 (ja) | 2012-09-07 | 2019-05-15 | エクセリクシス， インク． | 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤 |
| US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
| RU2648818C2 (ru) | 2012-09-25 | 2018-03-28 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Ингибитор ret |
| JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法 |
| EP2917214B1 (en) | 2012-11-07 | 2019-08-28 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| JP6262246B2 (ja) | 2012-11-12 | 2018-01-17 | イグニタ、インク． | ベンダムスチン誘導体およびこれを使用する方法 |
| WO2014078328A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| CN107857755B (zh) | 2012-11-13 | 2020-10-27 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物 |
| US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| PT2920166T (pt) | 2012-11-13 | 2017-01-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de ureia bicíclica, tioureia, guanidina e cianoguanidina úteis para o tratamento de dor |
| WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| BR112015002626A2 (pt) | 2012-11-29 | 2017-09-26 | Yeda Res & Dev | métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa |
| CN103848785B (zh) | 2012-12-04 | 2016-07-13 | 上海医药集团股份有限公司 | 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 |
| FR3000492B1 (fr) | 2012-12-28 | 2015-09-11 | Oribase Pharma | Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases |
| FR3000493A1 (fr) | 2012-12-28 | 2014-07-04 | Oribase Pharma | Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases |
| FR3000494B1 (fr) | 2012-12-28 | 2015-08-21 | Oribase Pharma | Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases |
| MX386542B (es) | 2012-12-28 | 2025-03-18 | Crystalgenomics Inc | Derivados de la 2,3-dihidro-isoindol-1-ona, como inhibidores de la btk quinasa y composiciones farmacéuticas que los incluyen. |
| US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
| BR122017003181A2 (pt) | 2013-02-19 | 2019-09-10 | Ono Pharmaceutical Co | composto inibidor de trk, composição farmacêutica e medicamento compreendendo dito composto e seu uso para profilaxia e/ou terapia de doença relacionada à trk e/ou para inibir trk |
| WO2014130975A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bastian Boris C | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
| US20140243332A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
| CN105518151B (zh) | 2013-03-15 | 2021-05-25 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途 |
| WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
| JP2016516026A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-02 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ（ｒｅｔ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体 |
| AR095308A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
| CA2907152A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| WO2014172046A2 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
| TWI610923B (zh) | 2013-07-11 | 2018-01-11 | Betta Pharmaceuticals Co Ltd | 酪氨酸蛋白激酶調節劑及其應用方法 |
| WO2015012397A1 (ja) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | 公益財団法人がん研究会 | Ｎｔｒｋ３融合体の検出法 |
| WO2015017533A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
| CN105658814A (zh) | 2013-08-20 | 2016-06-08 | 日本国立癌症研究中心 | 在肺癌中检测出的新型融合基因 |
| CN105683182A (zh) | 2013-08-30 | 2016-06-15 | 埃姆比特生物科学公司 | 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法 |
| CA2927148A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Georgetown University | Methods and compositions for treating cancer |
| JPWO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2017-03-09 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
| WO2015080116A1 (ja) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | 株式会社エンプラス | エミッタおよび点滴灌漑用チューブ |
| GB201321146D0 (en) | 2013-11-29 | 2014-01-15 | Cancer Rec Tech Ltd | Quinazoline compounds |
| JP6992960B2 (ja) | 2013-12-02 | 2022-02-03 | ベルゲンビオ アーエスアー | キナーゼ阻害剤の用途 |
| UA121206C2 (uk) | 2014-01-24 | 2020-04-27 | Турнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. | Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ |
| LT3102555T (lt) | 2014-02-05 | 2021-06-25 | VM Oncology LLC | Junginių kompozicijos ir jų panaudojimas |
| BR112016018450A2 (pt) | 2014-02-14 | 2018-09-18 | Exelixis Inc | formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso |
| US10231965B2 (en) | 2014-02-20 | 2019-03-19 | Ignyta, Inc. | Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells |
| AU2015259075B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-01-24 | Array Biopharma Inc. | 1-((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a TrkA kinase inhibitor |
| WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
| WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
| CN105222097A (zh) | 2014-06-26 | 2016-01-06 | 欧普照明股份有限公司 | 一种灯具及其光学模组 |
| CN105272930B (zh) | 2014-07-17 | 2018-07-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代脲衍生物及其在药物中的应用 |
| CA2955744A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
| CN106573913B (zh) | 2014-08-18 | 2019-11-19 | 小野药品工业株式会社 | 抑制Trk的化合物的酸加成盐 |
| EP3191480A1 (en) | 2014-09-08 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide |
| EP3191450B1 (en) | 2014-09-10 | 2019-04-10 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors |
| KR20170046180A (ko) | 2014-09-10 | 2017-04-28 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 형질감염 중 재배열 (ret) 억제제로서의 신규 화합물 |
| TWI538914B (zh) | 2014-10-03 | 2016-06-21 | 國立交通大學 | 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途 |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| IL290905B2 (en) | 2014-11-16 | 2023-09-01 | Array Biopharma Inc | Crystal form of (s)–n-(5–)–2–(r))5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-a]pyrimidine-3-yl)-3 -Hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
| ES2983908T3 (es) | 2014-12-15 | 2024-10-28 | Cmg Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos heteroarílicos de anillo condensado y su uso como inhibidores de TRK |
| US10336707B2 (en) | 2014-12-16 | 2019-07-02 | Eudendron S.R.L. | Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases |
| WO2016127074A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
| KR101675984B1 (ko) | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
| AU2016226210A1 (en) | 2015-03-03 | 2017-09-21 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling for cancer |
| JP2018513508A (ja) | 2015-03-16 | 2018-05-24 | パーソナル ジノーム ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 核酸を分析するためのシステムおよび方法 |
| CN108137593B (zh) | 2015-04-21 | 2021-01-05 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 蛋白激酶抑制剂的制备和用途 |
| NZ737891A (en) | 2015-05-20 | 2025-02-28 | Massachusetts Gen Hospital | Shared neoantigens |
| US20180177792A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-06-28 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
| HK1253093A1 (zh) | 2015-06-01 | 2019-06-06 | Loxo Oncology Inc. | 診斷和治療癌症的方法 |
| US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
| AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
| GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
| JP6871903B2 (ja) | 2015-07-02 | 2021-05-19 | ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子 |
| GB201512365D0 (en) | 2015-07-15 | 2015-08-19 | King S College London | Novel therapy |
| TN2018000027A1 (en) | 2015-07-16 | 2019-07-08 | Array Biopharma Inc | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors |
| EP3120851A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-25 | Pangaea Biotech S.L. | 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers |
| KR101766194B1 (ko) | 2015-08-07 | 2017-08-10 | 한국과학기술연구원 | RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 |
| EP3334430B1 (en) | 2015-08-13 | 2025-02-26 | San Diego State University Research Foundation | Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity |
| MA41559A (fr) | 2015-09-08 | 2017-12-26 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci |
| WO2017049462A1 (zh) | 2015-09-22 | 2017-03-30 | 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 | 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途 |
| CN105255927B (zh) | 2015-09-30 | 2018-07-27 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种kiaa1217-ret融合基因 |
| BR112018008357A2 (pt) | 2015-10-26 | 2018-11-27 | Array Biopharma Inc | mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas |
| CA3003721C (en) | 2015-11-02 | 2024-02-06 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of ret to treat cancer |
| JP2018537980A (ja) | 2015-12-08 | 2018-12-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌治療のための非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）および甲状腺癌患者を選択するためのバイオマーカーとしてｒｅｔ融合遺伝子を使用する方法 |
| JP6871869B2 (ja) | 2016-01-15 | 2021-05-19 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
| US20170224662A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-08-10 | The Medicines Company | Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof |
| TWI620748B (zh) | 2016-02-05 | 2018-04-11 | National Health Research Institutes | 氨基噻唑化合物及其用途 |
| JP6273075B1 (ja) | 2016-02-23 | 2018-01-31 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規縮合ピリミジン化合物又はその塩 |
| WO2017145050A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer |
| WO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
| WO2017161269A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases |
| EP3439662B1 (en) | 2016-04-04 | 2024-07-24 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| PL3442980T3 (pl) | 2016-04-15 | 2021-12-06 | Cancer Research Technology Limited | Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret |
| SI3442535T1 (sl) | 2016-04-15 | 2023-01-31 | Cancer Research Technology Limited | Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze |
| US20210030737A1 (en) | 2016-04-19 | 2021-02-04 | Exelixis, Inc. | Triple Negative Breast Cancer Treatment Method |
| EP3455219A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| RU2745953C2 (ru) | 2016-05-18 | 2021-04-05 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей |
| WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
| JP2019519540A (ja) | 2016-06-01 | 2019-07-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 肺癌患者におけるａｌｋ阻害薬療法に対する応答を予測する未分化リンパ腫キナーゼにおける新規な変異 |
| US10227329B2 (en) | 2016-07-22 | 2019-03-12 | Blueprint Medicines Corporation | Compounds useful for treating disorders related to RET |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| MX389966B (es) | 2017-01-20 | 2025-03-20 | Exelixis Inc | Combinaciones de cabozantinib y atezolizumab para tratar cancer. |
| CN108456163A (zh) | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途 |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| CA3080157A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
- 2011
- 2011-05-13MEMEP-2019-96Apatent/ME03376B/meunknown
- 2011-05-13SMSM20170372Tpatent/SMT201700372T1/itunknown
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