KR20170032813A - Soluble microneedle patch for delivery of HPV vaccine - Google Patents
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Abstract
Translated fromKoreanDescription
Translated fromKorean본 발명은 미세바늘 및 미세바늘 패치에 관한 것이다.The present invention relates to a microneedle and a microneedle patch.
일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.In general, microneedle is used for delivery of an active substance such as a drug in vivo, detection of an analyte in the body, and biopsy. The delivery of the pharmacologically or cosmetically active ingredient using microneedles is intended for the delivery of the active substance through the skin, not the vascular system such as blood vessels or lymphatic vessels.
이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.Examples of the method using the microneedle include a method of forming a predetermined number of holes or more on the skin using a microneedle device such as a roller with a microneedle attached thereto, (Active ingredient) is coated on the skin to allow the active ingredient to be administered simultaneously with the perforation of the skin.
한편, 자궁경부암은 세계적으로 여성에서 두 번째로 호발하는 암으로, 연간 49만건 이상이 새로 발생하고 27만명 이상이 자궁경부암으로 사망하고 있다(Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108). 우리나라에서는 자궁경부암이 여성에서 유방암, 위암, 대장암, 갑상선암에 이어 다섯번째로 높은 발생빈도를 보이며 전체 여성암의 9.8%를 차지하고 있다(Chung HH et al., Cervical cancer incidence and survival in Korea: 1993-2002. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 1833-1838). 자궁경부암 세포검사(Pap smear)의 도입은 자궁경부암의 발생률과 사망률을 낮추는데 크게 기여하였으나, 높은 위음성률 및 이에 따른 비용 증대의 문제점 또한 존재한다.Cervical cancer is the second most common cancer in women worldwide, with more than 490,000 new cases occurring annually and more than 270,000 cervical cancer deaths (Parkin DM, Bray F, Ferlay J, and Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108). In Korea, cervical cancer is the fifth most common cause of breast cancer, stomach cancer, colorectal cancer, and thyroid cancer in females, accounting for 9.8% of total female cancers (Chung HH et al., Cervical cancer incidence and survival in Korea: 1993 Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 1833-1838). The introduction of Pap smear has contributed to lowering the incidence and mortality of cervical cancer, but there is also a problem of high false negative rate and cost increase.
인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 감염은 자궁경부암의 가장 중요한 위험인자이며, 자궁경부암의 99% 이상에서 HPV DNA를 발견할 수 있다. HPV는 주로 성접촉에 의해 감염되므로 콘돔과 같은 피임기구의 지속적인 사용으로 감염 위험을 약 70%까지 낮출 수 있지만 완벽하지는 않다. 이에 자궁경부암을 예방하기 위해 HPV 백신이 개발되었으며, 2006년 HPV 백신이 허가되면서 HPV 백신을 국가예방접종프로그램으로 시행하는 나라가 늘고 있다.Human papillomavirus (HPV) infection is the most important risk factor for cervical cancer, and HPV DNA can be found in over 99% of cervical cancer. Because HPV is primarily infected by sexual contact, the continued use of contraceptive devices such as condoms can reduce the risk of infection by about 70%, but it is not perfect. HPV vaccine has been developed to prevent cervical cancer. In 2006, HPV vaccine has been licensed, and more countries are implementing the HPV vaccine as a national vaccination program.
종래 일반적으로 HPV(Human papillomavirus) 백신은 총 3회를 6개월에 걸쳐 근육 주사를 통해 접종하였다. 따라서, 피접종자가 주사제에 대해 두려움이 있어 기피할 수 있으며 접종자의 숙련도가 낮은 경우 통증 및 부작용이 발생할 수 있다는 문제점이 있었다.Conventionally, HPV (Human papillomavirus) vaccine was inoculated three times in total through intramuscular injection for 6 months. Therefore, there is a problem that the inoculated person may be afraid of injecting agent, and pain and side effects may occur when the inoculation skill of the inoculated person is low.
따라서, 부작용이 없으면서도 효과적으로 HPV 백신 접종에 이용할 수 있는 새로운 방법이 필요한 실정이다.Therefore, there is a need for new methods that can be used effectively for HPV vaccination even without side effects.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 HPV 백신을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, HPV 백신을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.A problem to be solved by the present invention is to provide a system for stably impregnating an HPV vaccine with a soluble micro-needle and delivering the HPV vaccine effectively into the skin, and a method for producing such a system.
따라서, 본 발명은 HPV 백신을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a soluble microneedle comprising an HPV vaccine.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.The present invention also provides a microneedle patch comprising the microneedles.
또한, 본 발명은 HPV 백신을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing a micro needle comprising an HPV vaccine.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 HPV 백신을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 HPV 백신이 피부 내로 방출되게 된다.In order to solve the above problems, the present invention provides a soluble micro-needle comprising an HPV vaccine, and more preferably, the material forming the micro-needle is dissolved in the skin, and when the skin of the micro-needle is applied, The collapse causes the HPV vaccine to be released into the skin.
본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 HPV 백신을 함침시켜 HPV 백신이 효과적으로 피부 내로 전달되어 백신을 수상돌기(dendrite)세포로 공급하여 효율을 높이고, 우수한 HPV 예방 효과를 가질 뿐만 아니라, 종래 주사 접종의 경우 주사 바늘에 의해 발생하는 통증 및/또는 부작용에 대한 우려가 없는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.The inventors of the present invention, after a long period of research, have found that the HPV vaccine is effectively infiltrated into the skin by impregnating the HPV vaccine in the soluble micro-needle to supply the vaccine to the dendritic cells to increase the efficiency, The present inventors confirmed that there is no fear of pain and / or side effects caused by the needles in the case of inoculation.
본 명세서에서 사용되는 용어, "HPV 백신"은 승인된 HPV 백신 및 비승인 HPV 백신을 모두 포함하는 용어로서, 예를 들어, 가다실(Gardasil, Merck), 서바릭스(Cervarix, 글락소스미스클라인) 등을 포함할 수 있다.As used herein, the term "HPV vaccine" includes all of the approved HPV vaccine and unapproved HPV vaccine, including, for example, Gardasil, Merck, Cervarix, GlaxoSmithKline, can do.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 HPV 백신의 용해성 미세바늘에 함침하는 방법과 유사하지 않다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 HPV 백신을 함침함으로써 부작용없이 현저한 효과를 확인하였다는 놀라운 발명을 하였다. 또한, 본 발명에 다른 미세바늘을 이용하면 숙련되지 않은 일반인도 비침습적인 방법으로 부작용없이 쉽게 HPV 백신의 접종이 가능하며, 백신을 모두 경피내로 전달할 수 있기 때문에 우수한 효과를 발휘할 수 있다.The present inventors have studied various dosing systems and are not like those in which any system is impregnated with the soluble microneedles of the HPV vaccine. The present inventors have surprisingly invented that the HPV vaccine was impregnated into the micro needles after various efforts to confirm the remarkable effect without side effects. In addition, using microneedles according to the present invention can easily exert an HPV vaccine without adverse effects in a non-invasive manner by an untrained public, and can exert an excellent effect because it can deliver all of the vaccine into the transdermal route.
본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 HPV 백신이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 HPV 백신을 함유(미세바늘 구조체 내에 HPV 백신이 분산된 형태를 포함), 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 HPV 백신을 함유할 수 있다. 상기 i) 또는 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, HPV 백신이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 것이 바람직하다.As used herein, the term "impregnation" may refer to a form in which an HPV vaccine may be contained in a microneedle, preferably i) a microneedle comprising a HPV vaccine with a solubilizing material forming a microneedle Or ii) a micro-needle may be punctured to contain the HPV vaccine in said pore. When a microneedle is prepared in the form of i) or ii), it is preferable that the HPV vaccine can effectively penetrate into the skin, and i) the microneedle is produced in the form of i).
따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 HPV 백신이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.Therefore, it is most preferable that the material forming the microneedles is dissolved in the living body so that the HPV vaccine contained in the microneedles is effectively released into the skin.
본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 HPV 백신이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the material forming the microneedle is dissolved in the skin, and when the microneedles are applied to the skin, the microneedles are dissolved or collapsed, so that the HPV vaccine contained in the microneedles effectively penetrates into the skin .
본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.In the present invention, the microneedles are preferably soluble in the skin. For example, hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), or the like may be used to form a soluble microneedle. , Water-soluble polymers such as vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol, and polyvinyl pyrrolidone; Sugars such as Xylose, Sucrose, Maltose, Lactose and Trehalose; Or a mixture thereof may be used. Considering the skin penetration strength of the micro-needle and the dissolution rate in the skin in general, it is preferable to use hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), and saccharide (Trehalose) is preferable, and it is more preferable to mix glycerin.
바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.Preferably, the microneedles of the present invention may further include plasticizers, surfactants, preservatives, anti-inflammatory agents, etc. in addition to the above-mentioned components for forming microneedles.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.Examples of the plasticizer include polyols such as ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycols, butylene glycol, and glycerin. Or may be used in combination.
본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니지만, 미세바늘을 적용하였을 때 고통 및 약물 전달 효율에 영향을 줄 수 있기 때문에 신경 및 혈관과 접촉하지 않는 범위 내에서 적용되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 약 200 내지 500 ㎛ 일 수 있다.The length of the microneedle according to the present invention is not limited to a specific size, but it is preferable that the microneedle is applied within a range that does not contact the nerve and the blood vessel because the microneedle may affect pain and drug delivery efficiency . Accordingly, the length of the microneedles according to the present invention is not limited thereto, but may preferably be about 200 to 500 [mu] m.
본 발명에서 상기 HPV 백신은 미세바늘을 제조하기 위한 제조액의 중량을 기준으로 제조액 총 중량 대비 0.00001 내지 1 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량% 포함될 수 있다. 0.00001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 1 중량% 초과로 포함될 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.In the present invention, the HPV vaccine may be contained in an amount of 0.00001 to 1% by weight, preferably 0.0001 to 0.5% by weight, based on the weight of the preparation solution for preparing microneedles, 0.001 to 0.1% by weight. If it is contained in an amount less than 0.00001% by weight, it may not exhibit an effective effect. If it is contained in an amount exceeding 1% by weight, the physical properties and durability of the fine needle may be deteriorated.
본 발명에서 상기 HPV 백신은 미세바늘 총 중량 대비 0.00001 내지 4 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.0001 내지 2 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.4 중량% 포함될 수 있다. 0.00001 중량% 미만으로 포함되는 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있고, 4 중량% 초과로 포함되는 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.In the present invention, the HPV vaccine may be contained in an amount of 0.00001 to 4% by weight, preferably 0.0001 to 2% by weight, more preferably 0.001 to 0.4% by weight based on the total weight of the microneedles. If it is contained in an amount of less than 0.00001% by weight, the effective effect may not be exhibited. If it is contained in an amount of more than 4% by weight, the physical properties and durability of the fine needle may be deteriorated.
본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.When the microneedles according to the present invention are applied to the skin, the skin permeation amount can be remarkably improved as compared with the conventional skin administration systems.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 HPV 백신 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.The present invention also provides a microneedle patch comprising the microneedles, that is, a microneedle patch for administering (or delivering) the HPV vaccine to which the microneedles are attached.
본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 HPV 백신이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 HPV 백신의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.In the present invention, the patch may be a sheet prepared by attaching one or more micro-needles impregnated with the HPV vaccine of the present invention and having the micro-needle attached thereto. The size of the sheet is not limited to a specific size but can be appropriately adjusted depending on the amount or the attachment site of the HPV vaccine to be absorbed into the skin. In addition, one or more, preferably a plurality of micro-needles may be attached to the surface of the sheet which can be attached to the skin.
또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 HPV 백신을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 HPV 백신이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 우수한 피부 투여 효과를 달성하기 위하여 HPV 백신은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.In addition, the HPV vaccine can be contained on the surface of the patch that can be adhered to the skin, so that the HPV vaccine can be penetrated into the hole formed by the micro needle. In order to achieve a superior skin administration effect, the HPV vaccine is impregnated .
또한, 본 발명은 S1) HPV 백신 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 HPV 백신을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.The present invention also relates to a method for preparing a microcapsule, comprising the steps of: S1) filling a mold with a substance that forms a microneedle comprising an HPV vaccine and an intracutaneously soluble substance; And S2) warming the mold, drying and then separating the HPV vaccine.
상기 방법은 HPV 백신을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 HPV 백신을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 HPV 백신을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.The method can be prepared by impregnating an HPV vaccine with a microneedle, which comprises, but is not limited to, i) containing an HPV vaccine with a solubilized material forming a microneedle, or ii) A hole in the needle to contain the HPV vaccine in the hole, and the like.
본 발명에서 HPV 백신을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 HPV 백신을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.In the present invention, in order to impregnate HPV vaccine into microneedles, a material for forming a microneedle and an HPV vaccine are mixed together in a mold for microneedle formation, and the mold is heated, Needles can be made.
본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.In the present invention, the in-skin solubility material may include, for example, hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol vinyl alcohol, and polyvinyl pyrrolidone; Sugars such as Xylose, Sucrose, Maltose, Lactose and Trehalose; Or a mixture thereof may be used.
본 발명에 따른 미세바늘을 이용하여 숙련되지 않은 일반인도 비침습적인 방법으로 부작용없이 쉽게 HPV 백신의 접종이 가능하며, 백신을 모두 경피내로 전달할 수 있기 때문에 효율을 높여 피내 접종만큼 또는 그 이상의 효과를 낼 수 있다. 또한, 용해성 미세바늘에 포함된 백신은 서방형 방출 형태를 갖고, 이로 인해 효율성을 증대시킬 수 있으며 접종 횟수를 줄일 수도 있다는 장점이 있다.Using the microneedles according to the present invention, an untrained public can easily vaccinate the HPV vaccine without side effects by non-invasive method. Since the vaccine can be delivered into the transdermal route, the efficiency can be increased and the effect You can. In addition, the vaccine contained in the soluble micro-needle has a sustained release form, which can increase the efficiency and reduce the number of inoculations.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 1의 가다실(Gardasil) 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The accompanying drawings, which are incorporated in and constitute a part of the specification, illustrate exemplary embodiments of the invention and, together with the description of the invention, Should not be construed as limited.
FIG. 1 is a view showing one example of various methods for manufacturing a microneedle according to the present invention.
FIG. 2 is a view showing a Franz diffusion cell for evaluating drug release behavior of a microneedle according to the present invention. FIG.
3 is a graph showing the Gardasil skin permeation amount of Example 1. Fig.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail to facilitate understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<용해성 미세바늘의 제조>≪ Preparation of soluble fine needle >
용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.Soluble microneedles are prepared by solution casting method, and they are prepared by casting solution into mold, filling solution into micro mold by vacuum or centrifugation and drying.
미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.Conventional synthetic and natural water-soluble polymers were used for the materials forming the microneedle structure.
<HPV 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>≪ Preparation of soluble micro-needle including HPV vaccine (Example 1) >
(단위: 중량%)Example 1
(Unit: wt%)
(Gardasil)HPV vaccine
(Gardasil)
Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), PEG-40 하이드로제네이티드 케스터 오일(HCO-40) 및 HPV 백신인 가다실(Gardasil)을 첨가하여 미세바늘 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).Hyaluronic acid (HA), sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC) and trehalose were dissolved in purified water, and then glycerin, PEG-40 hydrogenated castor oil (HCO-40) (Gardasil) was added to prepare a microneedle solution. The prepared solution was cast in a silicon microneedle mold and then centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to fill the micro mold with the solution. After the solution was filled, it was dried in a drying oven (70 ° C) for 3 hours, and the fine needle was separated from the silicone mold using an adhesive film (Example 1).
(상기 가다실 중 HPV 백신의 함량은 0.0024 중량%이며, 일 예로서 제조액 중 물은 75 중량%일 수 있고 이 때, 건조 후 HPV 백신의 함량은 0.0096 중량%이다)(The content of the HPV vaccine in the Gardasil is 0.0024% by weight, for example, the water content in the preparation may be 75% by weight, and the HPV vaccine after drying is 0.0096% by weight)
<<실험예Experimental Example 1> 1>
약물 방출 거동Drug release behavior
본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 acceptor solution의 Gardasil 백신 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다.The present inventors measured the Gardasil vaccine content of the acceptor solution with Franz diffusion cell using liquid chromatography (Liquid Chromatography) over time.
이를 위해서, 돼지 피부에 Gardasil이 함침된 미세바늘(실시예 1)을 부착하여 시간에 따른 Gardasil 백신의 피부 투과량을 비교하였다.To this end, the skin permeation of Gardasil vaccine over time was compared by attaching microspheres impregnated with Gardasil (Example 1) to pig skin.
그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 Gardasil이 포함된 미세바늘에 의해 Gardasil 백신이 침투된 돼지 피부는 시간에 따라 서서히 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 기존의 주사에 비해 체내에 머무르는 시간이 길어 예방 접종의 횟수를 줄일 수 있는 효과가 있는 것을 확인하였다.As a result, as shown in Fig. 3, it was confirmed that the pig skin infiltrated with the Gardasil vaccine by the microneedles containing Gardasil gradually released with time. It was confirmed that the time spent staying in the body was longer than that of the conventional injection, thereby reducing the number of vaccinations.
Claims (8)
Translated fromKorean상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.The method according to claim 1,
Wherein the material forming the microneedle is dissolved in the skin.
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세바늘.3. The method of claim 2,
The microneedle forming material may be selected from the group consisting of hyaluronic acid, sodium-carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol Poly vinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, saccharides, or a mixture of two or more thereof.
상기 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세바늘.The method of claim 3,
Wherein the microneedles further comprise a plasticizer in addition to the material forming the microneedles.
상기 HPV 백신은 미세바늘 총 중량 대비 0.00001 내지 4 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.The method according to claim 1,
Wherein the HPV vaccine comprises 0.00001 to 4 wt% of the total weight of the microneedles.
상기 미세바늘은 HPV 백신의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.The method according to claim 1,
Wherein the microneedles improve the skin permeation rate of the HPV vaccine.
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 HPV 백신을 포함하는 미세바늘의 제조 방법.S1) filling the mold with a substance that forms a microneedle comprising an HPV vaccine and an intracutaneously soluble substance; And
S2) warming the mold, drying and then separating the HPV vaccine.
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