성분 (단위:mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3
플루티카손 프로피오네이트	0.2500	0.2500	0.2500
살메테롤 지나포산염	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)
티오트로피움 브로마이드	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)
유당	18.0000	11.2500	4.7300
미분 유당	2.000	1.250	0.5250
총 중량	20.3442	12.5222	5.5992

실시예 4 내지 6 : 미분 유당 비율이 약 30중량%인 희석제 함유 건조분말 흡입 제형의 제조

하기 표 2 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예 1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입 제형을 제조하였다.

(단위:mg)	실시예 4	실시예 5	실시예 6
플루티카손 프로피오네이트	0.2500	0.2500	0.2500
살메테롤 지나포산염	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)
티오트로피움 브로마이드	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)
유당	13.3410	8.2560	3.5320
미분 유당	6.3370	3.9220	1.6460
총 중량	20.0222	12.5222	5.5222

비교예 1 내지 3 : 미분 유당 비율이 약 50중량%인 희석제 함유 건조 분말 흡입 제형의 제조

하기 표 3 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입 제형을 제조하였다.

(단위:mg)	비교예 1	비교예 2	비교예 3
플루티카손 프로피오네이트	0.2500	0.2500	0.2500
살메테롤 지나포산염	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)	0.0725 (살메테롤로서 0.05)
티오트로피움 브로마이드	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)	0.0217 (티오트로피움으로서 0.018)
유당	9.8390	6.0890	2.5890
미분 유당	9.8390	6.0890	2.5890
총 중량	20.0222	12.5222	5.5222

비교예 4

활성성분으로서 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는, 현재 시판제품인 세레타이드 디스커스^®를 이용하였다.

비교예 5

활성성분으로서 티오트로피움 브로마이드를 포함하는, 현재 시판제품인 스피리바 핸디할러^®을 이용하였다.

시험예 1 :입도시험

상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 조성에서 활성성분을 제외한 유당 및 미분유당의 혼합물에 대해 입도분포를 입도측정기(HELOS, Sympatec)를 이용하여 아래의 측정 조건에서 30 ㎛ 이하의 미분의 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
희석제 중 30 ㎛ 이하 미분의 비율 (%)	14.7	16.3	16.3	32.6	32.7	30.1

	비교예 1	비교예 2	비교예 3
희석제중 30 ㎛ 이하 미분의 비율 (%)	54.5	56.1	54.2

시험예 2 : 안정성 시험

상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 흡입제형을 각각 30 개씩 이용하여 하기 조건에서 안정성 시험을 실시하여 각 성분의 유연물질의 양을 측정하였다. 비교예 4의 세레타이드 디스커스^®는 20개, 비교예 5의 스피리바 핸디할러^®는 10 개를 이용하여 측정하였다. 각각 3회 반복 시험하여 평균을 측정하였다.

- 보관조건 : 40℃, 75% 상대습도에서 Al-Al 블리스터 포장상태

- 시험시점 : 초기, 1개월, 3개월, 6개월

- 분석대상 : 플루티카손 프로피오네이트에서 기인한 미지의 유연물질

살메테롤에서 기인한 GR97980X

티오트로피움에서 기인한 BⅡH27SE

- 미지의 유연물질 및 GR97980X 분석 방법

검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 228 nm)

칼 럼: Inertsil ODS-2 (250 mm × 4.6 mm, 3.5 ㎛)

이동상 A: 10% (v/v) 인산으로 pH를 2.9로 조절한 0.05M 인산이수소 암모늄 수용액

- BⅡH27SE 분석 방법

검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 240 nm)

칼 럼: Propylsiyl silica gel for chromatography R

(150 mm × 3.0 mm, 3.5 ㎛)

이동상 A: 메탄설폰산나트륨 1.0 g과 인산이수소칼륨 5.0 g을 정제수 980 mL에 녹인 후, 묽은 인산으로 pH 3.0이 되도록 조정하고 1000 mL 로 맞춘다.

이동상 B:메탄올:아세토니트릴:이동상 A

= 10:40:50 (v/v/v)

유 량: 1.2 mL/분

주입량: 15 μL

칼럼온도 : 50 ℃

시험 결과를 도 1 내지 7에 나타내었다.

도 1은 플루티카손 프로피오네이트의 미지유연물질의 총합을 측정한 결과를 나타낸 그래프로서, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 비교예 1및 2의 경우 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보인 반면 실시예 1 내지 6은 유연물질의 유의적인 증가가 없는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 제제가 플루티카손 프로피오네이트의 안정성에서 있어 현저히 우수함을 알 수 있다.

도 2 내지 4는 살메테롤의 유연물질인 GR97980X를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2 내지 4의 결과에 따르면, 실시예 1 내지 6은 비교예 1-3에 비해 시GN간의 경과에 따른 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 시판 제제인 비교예 4에 비해서도, 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다.

도 5 내지 7은 티오트로피움의 유연물질인 BⅡH27SE를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 5 내지 7의 결과에 따르면, 실시예 1 내지 6은 비교예 1-3에 비해 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 시판 제제인 비교예 5에 비해서도, 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다.

상기 도 1 내지 7의 결과에 비추어 볼 때, 본원발명의 흡입 제형은 30 μm 이하의 미분 희석제의 함량이 전체 희석제에 비해 50 중량% 이하의 적은 함량으로 함유할 경우, 시간의 경과에 따른 활성성분의 안정성이 현저히 개선되며, 시판 제제에 비해서 안정성이 현저히 개선된 것으로 확인되었다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고,
상기 희석제는 평균 입자경(X₅₀)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 이고, 상기 미분의 함량이 전체 희석제의 50 중량%를 초과할 경우에 비해 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 것인, 흡입 제형용 건조분말.
제1항에 있어서, 상기 미분은 전체 희석제의 10 내지 35 중량%인 것인, 흡입 제형용 건조분말.
제1항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 흡입 제형용 건조분말.
제1항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 흡입 제형용 건조분말.
제1항에 있어서, 상기 두 가지 이상의 복합 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 흡입 제형용 건조분말.
살메테롤 (Salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (Tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (Fluticasone) 로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고, 상기 복합 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제조하기 위해,
평균 입자경(X₅₀)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 가 되도록 사용하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 희석제의 미분은 전체 희석제의 10 내지 35 중량%가 되도록 사용하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법
제8항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 두 가지 이상의 복합 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 활성성분인 것인 방법.
상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 건조분말을 포함하는 흡입 제형.
제11항에 있어서, 단위 투여량을 기준으로 희석제를 5 내지 25 mg을 포함하는 것인 흡입 제형.
제11항에 있어서, 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트를 단위 투여량 당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 포함하는 것인 흡입 제형.