KR20150064091A - Treatment of psychiatric conditions - Google Patents

Abstract

Translated fromKorean

인간 대상체에서 여드름 병변의 수는 제약상 허용가능한 담체, 및 IL-1α에 선택적으로 결합하는 치료적 유효량의 약제를 포함하는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써 감소된다. 불안 및 다른 정신의학적 병태도 이러한 치료에 의해 개선된다.The number of acne lesions in a human subject is reduced by administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a drug that selectively binds to IL-l [alpha]. Anxiety and other psychiatric conditions are also improved by this treatment.

Description

Translated fromKorean

정신의학적 병태의 치료법{TREATMENT OF PSYCHIATRIC CONDITIONS}[0001] TREATMENT OF PSYCHIATRIC CONDITIONS [0002]

관련 출원과의 상호 참조Cross reference to related application

본 출원은 2012년 10월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/709,741호를 우선권 주장한다.This application claims priority from U.S. Provisional Patent Application No. 61 / 709,741, filed October 4, 2012.

미국 연방 정부에 의해By the US federal government후원된Sponsored 연구에 대한 진술 STATEMENT OF RESEARCH

적용가능하지 않음.Not applicable.

기술분야Technical field

일반적으로 본 발명은 의학, 피부과학 및 면역학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 인터류킨-1α(IL-1α)에 특이적으로 결합하는 항체(Ab)를 사용하여 정신의학적 병태 뿐만 아니라 염증성 피부 질환도 치료하는 것에 관한 것이다.In general, the present invention relates to the fields of medicine, dermatology and immunology. More specifically, the present invention relates to the treatment of inflammatory skin disorders as well as psychiatric conditions using an antibody (Ab) that specifically binds to interleukin-1 alpha (IL-1 alpha).

염증성 피부병인 여드름, 주사, 및 건선은 수 백만의 사람을 괴롭히고 있다. 이러한 병태는, 일반적으로 치명적인 것은 아니지만, 신체적인 불편함을 야기하고 감정적 웰빙(well-being)에 영향을 줄 수 있다. 현재, 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 콜타르, 자외광, 레티노이드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 하이드록시우레아, 항생제, 및 생물학적 제제(biologic agent), 예컨대 TNF알파 저해제를 비롯한 염증성 피부병용의 다수의 상이한 치료제가 있다. 이러한 요법제(therapy)는 많은 환자에게 유용한 것으로 입증되었지만, 많은 것은 바람직하지 않은 부작용을 야기하며, 어떠한 것도 모든 상황에 이상적이지 않다.Inflammatory dermatoses such as acne, injections, and psoriasis are plaguing millions of people. These conditions are not generally fatal, but they can cause physical discomfort and affect emotional well-being. Currently, there are a number of different therapeutic agents for inflammatory skin conditions including corticosteroids, vitamin D analogs, coal tar, ultraviolet light, retinoids, methotrexate, cyclosporin, hydroxyurea, antibiotics, and biologic agents such as TNF alpha inhibitors . While this therapy has proven useful for many patients, many cause undesirable side effects, and none are ideal for all situations.

본 발명의 목적은 의학, 피부과학 및 면역학 분야, 구체적으로 인터류킨-1α(IL-1α)에 특이적으로 결합하는 항체(Ab)를 사용하여 정신의학적 병태 뿐만 아니라 염증성 피부 질환의 치료하는 방법을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a method for treating inflammatory skin diseases as well as psychiatric conditions using antibodies (Ab) specifically binding to interleukin-1 alpha (IL-1 alpha) in the fields of medicine, dermatology and immunology .

본 발명은 IL-α에 특이적으로 결합하는 mAb가 심상성 여드름 및 다양한 정신의학적 병태(예컨대 불안 및 나쁜 자아상(poor self-image))의 치료에 유용하다는 발견을 기반으로 한다.The present invention is based on the discovery that mAbs that specifically bind to IL- [alpha] are useful for the treatment of imaginary acne and various psychiatric conditions (e.g., anxiety and poor self-image).

따라서, 본 발명은 인간 대상체에서 여드름 병변의 수를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 이외에도, 인간 대상체에서 정신의학적 병태(예를 들어, 불안, 우울증 또는 나쁜 자아상)를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 방법은 대상체에게 제약상 허용가능한 담체, 및 대상체에서 여드름 병변의 수를 감소시키거나 정신의학적 병태를 개선시키는 데 유효한 양의, IL-α에 선택적으로 결합하는 약제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 약제는 항-IL-α 항체, 예컨대 단클론 항체(예를 들어, IgG1 아이소타입(isotype)의 것), MABp1의 상보성 결정 영역을 포함하는 단클론 항체, 또는 MABp1일 수 있다.Accordingly, the present invention features a method of reducing the number of acne lesions in a human subject, and in addition, a method of treating a psychiatric condition (e.g., anxiety, depression or a bad self image) in a human subject. The method comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an agent that selectively binds IL-a in an amount effective to reduce the number of acne lesions or to improve the psychiatric condition in the subject Step < / RTI > The agent may be an anti-IL-alpha antibody, such as a monoclonal antibody (e. G., Of the IgG1 isotype), a monoclonal antibody comprising the complementarity determining region of MABp1, or MABp1.

본 발명의 또 다른 태양은 인간 대상체에서 피부 염증을 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 본 방법은 제약상 허용가능한 담체, 및 임의의 피부과학적 표준 검사에 의해 측정할 경우 대상체에서 피부 염증의 증상(예를 들어, 발적, 종창, 백혈구 침윤, 병변 발생, 또는 병변 수)을 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100%)만큼 감소시키기에 유효한 양의 항-IL-1α Ab(또는 IL-1α에 특이적으로 및/또는 선택적으로 결합하는 다른 약제)를 포함하는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다. 항-IL-1α Ab는 mAb, 예컨대 IgG1일 수 있다. 항-IL-1α Ab는 MABp1로 명명된 mAb 또는 MABp1의 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 mAb일 수 있다. 제약 조성물은 대상체에게 주사에 의해 투여되거나, 피하 투여되거나, 정맥내 투여되거나, 근육내 투여되거나, 피내 투여될 수 있다. 본 방법에서, 용량은 0.25 mg/ml 이상(예를 들어, 0.2, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/ml 이상)일 수 있다.Another aspect of the present invention features a method of reducing skin inflammation in a human subject comprising administering to the subject a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically acceptable carrier, (E.g., at least 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 1 alpha Ab (or other agent that specifically and / or selectively binds to IL-1 alpha) effective to reduce the amount of anti-IL-1 alpha Ab . Anti-IL-1 alpha Ab may be a mAb, such as IgGl. Anti-IL-1 [alpha] Ab may be a mAb named MABp1 or a mAb comprising at least one complementarity determining region (CDR) of MABp1. The pharmaceutical composition may be administered to a subject by injection, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or intradermally. In this method, the dose may be greater than 0.25 mg / ml (e.g., 0.2, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, or 5 mg / ml or more).

다른 태양에서, 본 발명은 대상체에서 여드름 및/또는 정신의학적 병태를 치료하기 위한, IL-1α에 선택적으로 결합하는 약제의 용도, 및 대상체에서 여드름 및/또는 정신의학적 병태를 치료하기 위한 제약 조성물을 포함하며, 본 조성물은 IL-1α에 선택적으로 결합하는 약제를 포함한다. 전술한 것에서, 약제는 항-IL-1α 항체, 예컨대 단클론 항체(예를 들어, IgG1 아이소타입의 것), 또는 MABp1의 CDR을 포함하는 단클론 항체, 또는 MABp1일 수 있다.In another aspect, the invention provides the use of a medicament that selectively binds to IL-l [alpha] to treat acne and / or psychiatric conditions in a subject, and a pharmaceutical composition for the treatment of acne and / or psychiatric conditions in a subject Wherein the composition comprises an agent that selectively binds to IL-1 [alpha]. In the foregoing, the agent may be an anti-IL-1? Antibody, such as a monoclonal antibody (e.g., of the IgG1 isotype), or a monoclonal antibody comprising the CDRs of MABp1, or MABp1.

달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 이해되는 생물학적 용어의 정의는 문헌[Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991]; 및 문헌[Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994]에서 발견될 수 있다. 일반적으로 이해되는 의학 용어의 정의는 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 27^th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]에서 발견될 수 있다.Unless otherwise defined, all technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Definitions of biological terms that are generally understood are described in Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991; And Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994). Definitions of commonly understood medical terms can be found in Stedman's Medical Dictionary, 27^th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

본원에서 사용될 때, "항체" 또는 "Ab"는 면역글로불린(Ig), 동일하거나 이종성인 IgG의 용액, 또는 IgG의 혼합물이다. "Ab"는 또한 Ig의 단편 및 엔지니어링된(engineered) 버전, 예컨대 Fab, Fab', 및 F(ab')2 단편; 및 scFv, 헤테로콘쥬게이트(heteroconjugate) Ab, 및 IgG-유래된 CDR을 이용하여 항원 특이성을 부여하는 유사한 인공 분자를 지칭할 수 있다. "단클론 항체" 또는 "mAb"는 하나의 클론의 B 세포주에 의해 발현되는 Ab 또는 특정 항원의 특정 에피토프(epitope)와 면역반응할 수 있는 단지 하나의 종의 항원 결합 부위를 함유하는 Ab 분자의 집단이다. "다클론 Ab"는 이종성 Ab의 혼합물이다. 전형적으로, 다클론 Ab는 특정 항원에 결합하는 무수한 상이한 Ab 분자를 포함하며, 이때 상기 상이한 Ab의 적어도 일부는 상기 항원의 상이한 에피토프와 면역반응한다. 본원에서 사용될 때, 다클론 Ab는 2가지 이상의 mAb의 혼합물일 수 있다.As used herein, "antibody" or "Ab" is an immunoglobulin (Ig), a solution of the same or heterologous IgG, or a mixture of IgG. "Ab" also includes fragments and engineered versions of Ig, such as Fab, Fab ', and F (ab') 2 fragments; And scFv, heteroconjugate Ab, and similar artificial molecules that confer antigen specificity using IgG-derived CDRs. "Monoclonal antibody" or "mAb" refers to an Ab expressed by a B cell line of one clone or a population of Ab molecules containing only one species of antigen binding site capable of immunoreacting with a particular epitope of a particular antigen to be. "Polyclonal Ab" is a mixture of heterologous Ab. Typically, a polyclonal Ab comprises a myriad of different Ab molecules that bind to a particular antigen, wherein at least some of the different Ab are immunoreactive with different epitopes of the antigen. As used herein, a multiclonal Ab may be a mixture of two or more mAbs.

Ab의 "항원-결합 부분"은 Ab의 Fab 부분의 가변 영역 내에 함유되며, 항원 특이성을 Ab에 부여하는 Ab의 부분(즉, 전형적으로, Ab의 중쇄 및 경쇄의 CDR에 의해 형성되는 3차원 포켓(pocket))이다. "Fab 부분" 또는 "Fab 영역"은 파파인-소화된 Ig의 단백질 분해 단편으로서, 이는 상기 Ig의 항원 결합 부분을 함유한다. "비-Fab 부분"은 Fab 부분 내에 있는 것이 아닌 Ab의 부분, 예를 들어, "Fc 부분" 또는 "Fc 영역"이다. Ab의 "불변 영역"은 가변 영역의 외부의 Ab의 부분이다. 일반적으로, Ab의 "이펙터(effector) 부분"이 불변 영역 내에 포함되며, 상기 이펙터 부분은 면역 응답을 촉진하는 다른 면역계 성분에 결합하는 데 책임이 있는 Ab의 부분이다. 따라서, 예를 들어 보체 성분 또는 Fc 수용체에 결합하는 Ab 상의 부위(그의 항원 결합 부분을 통한 것이 아님)는 그 Ab의 이펙터 부분이다.The "antigen-binding portion" of Ab is a portion of the Ab that is contained within the variable region of the Fab portion of Ab and confers antigen specificity to the Ab (i. E., Typically a three- dimensional pocket formed by the CDRs of Ab & (pocket). A "Fab portion" or "Fab region" is a proteolytic fragment of a papain-digested Ig, which contains the antigen binding portion of the Ig. A "non-Fab portion" is a portion of an Ab that is not within the Fab portion, eg, an "Fc portion" or an "Fc region". The "constant region" of Ab is the portion of Ab outside the variable region. Generally, an "effector portion" of Ab is contained within a constant region, which is the portion of Ab that is responsible for binding to other immune system components that promote an immune response. Thus, for example, a complement component or an Ab site (not through its antigen binding portion) that binds to an Fc receptor is the effector portion of the Ab.

Ab와 같은 단백질 분자를 지칭할 때, "정제된"이라는 것은 그러한 분자를 천연적으로 동반하는 성분으로부터 분리됨을 의미한다. 전형적으로, Ab 또는 단백질은 이것이 적어도 약 10 중량%(예를 들어, 9 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 99.9 중량%, 및 100 중량%)로서 천연적으로 결부된 비-Ab 단백질 또는 다른 천연 발생 유기 분자가 부재할 경우 정제된 것이다. 순도는 임의의 적절한 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 또는 HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다. 화학적으로 합성된 단백질, 또는 단백질이 천연 발생하는 세포 유형 이외의 세포 유형에서 생성된 다른 재조합 단백질은 "정제된" 것이다.When referring to a protein molecule such as Ab, "purified " means to separate from the naturally associated component of such molecule. Typically, the Ab or protein is at least about 10 wt.% (E.g., 9 wt.%, 10 wt.%, 20 wt.%, 30 wt.%, 40 wt.%, 50 wt.%, 60 wt. 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9%, and 100% by weight) of a naturally associated non-Ab protein or other naturally occurring organic molecule . Purity can be measured by any suitable method, such as column chromatography, polyacrylamide gel electrophoresis, or HPLC analysis. A chemically synthesized protein, or other recombinant protein produced in a cell type other than the naturally occurring cell type of the protein, is "purified ".

"결합하는", "결합하다" 또는 "반응하다"라는 것은 1가지 분자가 샘플 중의 특정한 제2 분자를 인식하여 상기 제2 분자에 부착되지만, 샘플 중의 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않거나 상기 다른 분자에는 실질적으로 부착되지 않음을 의미한다. 일반적으로, 또 다른 분자에 "특이적으로 결합하는" Ab는 그 다른 분자에 대하여 몰당 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 또는 1012 리터보다 더 큰 Kd를 갖는다. 제1 분자에 "선택적으로 결합하는" Ab는 제1 에피토프에서 상기 제1 분자에 특이적으로 결합하지만, 상기 제1 에피토프를 갖지 않는 다른 분자에는 특이적으로 결합하지 않는다. 예를 들어, IL-1알파에 선택적으로 결합하는 Ab는 IL-1알파 상의 에피토프에는 특이적으로 결합하지만 IL-1베타(그 에피토프를 갖지 않음)에는 특이적으로 결합하지 않는다.&Quot; Coupled ", "coupled" or "responsive" means that one molecule recognizes a particular second molecule in a sample and attaches to the second molecule, ≪ / RTI > Generally, an Ab that "specifically binds" another molecule has a Kd greater than about 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 or 1012 liters per mole of that other molecule. Ab selectively binding to the first molecule specifically binds to the first molecule in the first epitope but does not specifically bind to other molecules that do not have the first epitope. For example, Ab selectively binding to IL-1 alpha specifically binds to an epitope on IL-1 alpha but does not specifically bind to IL-1 beta (which does not have its epitope).

"치료적 유효량"은 치료되는 동물 또는 인간에 있어서 의학적으로 바람직한 효과(예를 들어, 질환 또는 질환의 증상의 개선 또는 예방)를 생성할 수 있는 양이다.A "therapeutically effective amount" is an amount capable of producing a medically desired effect (e. G., Amelioration or prevention of the symptoms of a disease or disorder) in the animal or human being treated.

본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기술되어 있다. 본원에서 언급된 모든 출원 및 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충될 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우한다. 게다가, 하기에 논의된 특정 실시 형태는 단지 예시적인 것으로서, 한정하고자 하는 것이 아니다.Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. All applications and publications mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control. In addition, the specific embodiments discussed below are illustrative only and not intended to be limiting.

본 발명은 대상체에서 피부과학적 병상의 1가지 이상의 증상의 개선을 포함하는 피부 염증의 감소를 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 하기에 기술된 바람직한 실시 형태는 이러한 조성물 및 방법의 수정을 예시한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 실시 형태의 설명으로부터, 본 발명의 다른 태양이 하기에 제공된 설명을 기반으로 하여 행해지고/행해지거나 실시될 수 있다.The present invention includes compositions and methods for reducing skin inflammation comprising ameliorating one or more symptoms of a dermatological condition in a subject. The preferred embodiments described below illustrate modifications of such compositions and methods. Nevertheless, from the description of such embodiments, other aspects of the invention may be made / practiced or practiced based on the description provided below.

일반적인 방법General method

통상적인 면역학적 및 분자 생물학적 기술을 포함하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 면역학적 방법(예를 들어, 항원-Ab 복합체의 검출 및 위치 결정을 위한 검정법, 면역침전법, 면역블로팅(immunoblotting) 등)이 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 이는 방법에 대한 약정, 예컨대 문헌[Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, New York]에 기술되어 있다. 분자 생물학 기술은 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001]; 및 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York]과 같은 약정에 상세하게 기술되어 있다. Ab에 대한 방법은 문헌[Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007]에 기술되어 있다. 일반적인 의학적 치료 방법이 문헌[McPhee and Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49^th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010]; 및 문헌[Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17^th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008]에 기술되어 있다. 피부과학에 있어서의 방법이 문헌[James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology - Expert Consult, 11^th Ed., Saunders, 2011]; 및 문헌[Burns et al., Rook's Textbook of Dermatology, 8^th Ed., Wiley-Blackwell, 2010]에 기술되어 있다.Methods involving conventional immunological and molecular biology techniques are described herein. Immunological methods (e.g., assays for detection and localization of antigen-Ab complexes, immunoprecipitation methods, immunoblotting, etc.) are generally known in the art, For example, in Current Protocols in Immunology, Coligan et al., Ed., John Wiley & Sons, New York. Molecular biology techniques are described in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Vol. 1-3, Sambrook et al., Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; And in Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., Eds., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York. Methods for Ab are described in Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. General medical treatment for the literature [McPhee and Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49 th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010]; And it has been described in the literature [Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17 th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008]. Methods in dermatology are described in James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology-Expert Consult, 11^th Ed., Saunders, 2011; And Burns et al., Rook's Textbook of Dermatology, 8^th Ed., Wiley-Blackwell, 2010.

치료cure

본원에 기술된 조성물 및 방법은 포유류 대상체에서 정신의학적 병태(예를 들어, 불안, 우울증 및 나쁜 자아상) 뿐만 아니라 피부 염증(예를 들어, 주사, 습진, 건선, 건조증, 피부염, 여드름, 괴저성 농피증, 두드러기, 태선상 질병, 수포성 질환, 예컨대 수포성 유천포창, 피부 혈관염, 및 육아종성 피부 질환과 관련됨)의 치료에도 유용한데, 이는 상기 대상체에서 염증의 1가지 이상의 특징의 개선(예를 들어, 병변의 수 또는 크기의 감소, 발적의 감소, 및 가려움의 감소) 또는 정신의학적 병태의 1가지 이상의 특징의 개선에 유효한 양의 항-IL-1α Ab를 포함하는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여함에 의한 것이다. 포유류 대상체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소 및 돼지를 포함하는, 피부 염증 또는 정신의학적 병태를 앓고 있는 임의의 대상체일 수 있다. 인간 대상체는 남성, 여성, 성인, 소아, 연장자(65세 이상), 및 다른 질환을 갖는 사람일 수 있다. 특히 바람직한 대상체는 다른 항염증제 또는 항미생물제, 예컨대 레티노이드, 항생제, 스테로이드 또는 사이토카인 저해제, 예컨대 TNF알파 저해제를 이용한 치료 후 질환이 진행되었거나 질환이 응답하지 않은 대상체이다. 항-IL-1α Ab가 진정한 인간 Ab(예를 들어, 인간 대상체에서 천연적으로 발현된 것), 예컨대 MABp1일 경우, 치료용 항체의 이전 투여로 인하여 인간 항-인간 항체 응답을 나타낸 대상체가 바람직하다. 항-IL-1α Ab를 이용한 치료에 민감한 임의의 유형의 염증성 피부 질환이 표적화될 수 있다. 항-IL-1α Ab 투여는 심상성 여드름 및 심상성 건선의 치료에 특히 효과적인 것으로 생각된다.The compositions and methods described herein can be used in mammalian subjects as well as in psychiatric conditions (e.g., anxiety, depression and bad self-image) as well as in the treatment of skin inflammation (e.g., injection, eczema, psoriasis, dryness, dermatitis, acne, , Urticaria, tachyphylaxis, bullous diseases such as, for example, bullous pemphigoid bulbous pustules, skin vasculitis, and granulomatous skin diseases, which may be useful in the improvement of one or more characteristics of inflammation in the subject Lt; / RTI > Ab in an amount effective to ameliorate one or more characteristics of a psychotic condition, a decrease in the number or size of lesions, a decrease in redness, and a reduction in itching) . A mammalian subject may be any subject suffering from a skin inflammatory or psychiatric condition, including humans, dogs, cats, horses, cows, sheep, goats and pigs. The human subject may be a male, female, adult, pediatric, elderly (aged 65 years or older), and a person having other diseases. Particularly preferred subjects are subjects who have undergone or have not responded to the disease after treatment with other anti-inflammatory or antimicrobial agents such as retinoids, antibiotics, steroids or cytokine inhibitors such as TNF alpha inhibitors. When the anti-IL-1 alpha Ab is a true human Ab (e. G., Naturally expressed in a human subject), such as MABp1, a subject exhibiting a human anti-human antibody response due to previous administration of therapeutic antibody is preferred Do. Any type of inflammatory skin disease susceptible to treatment with anti-IL-1 alpha Ab may be targeted. Administration of anti-IL-1 alpha Ab is believed to be particularly effective in the treatment of imaginary acne and psoriatic psoriasis.

IL-1α에 표적화되는 항체 및 다른 약제Antibodies and other agents targeted to IL-l [alpha]

대상체에서 IL-1α에 특이적으로 결합하여 정신의학적 병태, 피부 염증 및/또는 염증성 피부 질환, 예컨대 심상성 여드름 또는 심상성 건선의 특징을 감소시키는 임의의 적합한 유형의 Ab가 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 항-IL-1α Ab는 mAb, 다클론 Ab, mAb의 혼합물, 또는 Ab 단편 또는 엔지니어링된 Ab-유사 분자, 예컨대 scFv일 수 있다. Ab의 Ka는 바람직하게는 적어도 1 x 10⁹ M^-1이거나 이보다 더 크다(예를 들어, 9 x 10¹⁰ M^-1, 8 x 10¹⁰ M^-1, 7 x 10¹⁰ M^-1, 6 x 10¹⁰ M^-1, 5 x 10¹⁰ M^-1, 4 x 10¹⁰ M^-1, 3 x 10¹⁰ M^-1, 2 x 10¹⁰ M^-1 또는 1 x 10¹⁰ M^-1보다 더 크다). 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에서는 (i) 인간 IL-1α에 대하여 매우 높은 결합 친화도(예를 들어, 적어도 나노몰 또는 피코몰)를 나타내는 항원-결합 가변 영역 및 (ii) 불변 영역을 포함하는 완전 인간 mAb가 이용된다. 인간 Ab는 바람직하게는 IgG1이지만, 이것은 상이한 아이소타입, 예컨대 IgM, IgA, 또는 IgE, 또는 하위클래스(subclass), 예컨대 IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 것일 수 있다. 특히 유용한 mAb의 일례로는 2009년 6월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/455,458호에 기술된 IL-1α-특이적 IgG1 mAb인 MABp1이 있다. 다른 유용한 mAb로는 MABp1의 1개 이상의 CDR, 그러나 바람직하게는 모든 CDR을 포함하는 것이 있다.Any suitable type of Ab that specifically binds to IL-l [alpha] in a subject to reduce the features of psychiatric conditions, skin inflammation and / or inflammatory skin diseases such as psoriatic acne or psoriasis can be used in the present invention . For example, the anti-IL-1 alpha Ab used may be a mAb, a polyclonal Ab, a mixture of mAbs, or an Ab fragment or engineered Ab-like molecule, such as scFv. Ka of the Ab is preferably at least 1 x 10⁹ M^-1 or greater than this^{(e.g., 9 x 10 10 M -1,} 8 x 10 10 M -1, 7 x 10 10 M -1, 6 x 10¹⁰ M^-1 , 5 x 10¹⁰ M^-1 , 4 x 10¹⁰ M^-1 , 3 x 10¹⁰ M^-1 , 2 x 10¹⁰ M^-1 or 1 x 10¹⁰ M^-1 ). In a preferred embodiment, the present invention encompasses a composition comprising (i) an antigen-binding variable region that exhibits a very high binding affinity (e. G. At least nanomolar or picomol) to human IL- A fully human mAb is used. The human Ab is preferably IgGl, but it may be of a different isotype, such as IgM, IgA, or IgE, or a subclass such as IgG2, IgG3, or IgG4. An example of a particularly useful mAb is MABp1, an IL-1 [alpha] -specific IgG1 mAb described in U.S. Patent Application No. 12 / 455,458, filed June 1, 2009. Other useful mAbs include one or more CDRs of MABp1, but preferably all CDRs.

인간 IL-1α에 특이적인 Ig를 발현하는 B 림프구는 인간에 있어서 천연적으로 발생하기 때문에, mAb를 상승시키는 현재의 바람직한 방법은 먼저 이러한 B 림프구를 대상체로부터 단리하고, 그 후 이것을 불멸화하여서 이것이 배양 중 계속하여 복제될 수 있게 하는 것이다. 인간 IL-1α에 특이적인 Ig를 발현하는 다수의 천연 발생 B 림프구가 결여된 대상체는 이러한 B 림프구의 수를 증가시키기 위하여 1가지 이상의 인간 IL-1α 항원으로 면역화될 수 있다. 인간 mAb는 인간 Ab 분비 세포(예를 들어, 인간 형질 세포)를 불멸화함으로써 제조된다. 예를 들어, 미국 특허 제4,634,664호를 참조한다.Since B lymphocytes expressing Ig specific to human IL-l [alpha] are naturally occurring in humans, the current preferred way of raising mAbs is to first isolate these B lymphocytes from the subject, then immortalize them, To be replicated continuously. A subject lacking a plurality of naturally occurring B lymphocytes expressing Ig specific for human IL-1 alpha may be immunized with one or more human IL-1 alpha antigens to increase the number of such B lymphocytes. Human mAbs are produced by immortalizing human Ab-secreting cells (e. G., Human plasma cells). See, for example, U.S. Patent No. 4,634,664.

예시적인 방법에서, 1명 이상의(예를 들어, 5명, 10명, 25명, 50명, 100명, 1000명의, 또는 이보다 더 많은) 인간 대상체가 그의 혈액 중 이러한 인간 IL-1α-특이적 Ab의 존재에 대하여 스크리닝된다. 그 후, 요망되는 Ab를 발현하는 대상체는 B 림프구 공여자로서 이용될 수 있다. 1가지 가능한 방법에서, 말초 혈액은 인간 IL-1α-특이적 Ab를 발현하는 B 림프구를 보유하는 인간 공여자로부터 수득된다. 그 후, 이러한 B 림프구를 예를 들어 세포 분류(예를 들어, 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting), "FACS"; 또는 자기 비드 세포 분류)에 의해 혈액 샘플로부터 단리하여 인간 IL-1α-특이적 Ig를 발현하는 B 림프구를 선발한다. 그 후, 이러한 세포는 공지된 기술에 따라 바이러스에 의한 형질전환에 의해(예를 들어, EBV를 사용함) 또는 인간 골수종과 같은 또 다른 불멸화 세포에의 융합에 의해 불멸화될 수 있다. 그 후, 인간 IL-1α에 특이적인 Ig를 발현하는 이 집단 내의 B 림프구는 한계 희석법에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, 마이크로타이터(microtiter) 플레이트의 웰 내에서 인간 IL-1α에 특이적인 Ig에 대하여 양성인 세포를 선발 및 계대배양하고, 요망되는 클론주가 단리될 수 있을 때까지 이 공정을 반복한다). 예를 들어, 문헌[Goding, MAbs: Principles and Practice, pp. 59-103, Academic Press, 1986]을 참조한다. 인간 IL-1α에 대하여 적어도 나노몰 또는 피코몰의 결합 친화도를 갖는 Ig를 발현하는 그러한 클론 세포주가 바람직하다. 이러한 클론 세포주에 의해 분비되는 MAb는 염 컷(cut), 크기 배제, 이온 교환 및 친화성 크로마토그래피와 같은 통상적인 Ig 정제 절차에 의해 배양 배지 또는 체액(예를 들어, 복수)으로부터 정제될 수 있다.In an exemplary method, one or more human subjects (e.g., 5, 10, 25, 50, 100, 1000, or more) Ab. ≪ / RTI > Thereafter, the subject expressing the desired Ab can be used as a B lymphocyte donor. In one possible way, peripheral blood is obtained from a human donor carrying B lymphocytes expressing human IL-l [alpha] -specific Ab. This B lymphocyte is then isolated from the blood sample by, for example, cell sorting (e.g., fluorescence activated cell sorting, FACS, or magnetic bead cell sorting) to produce human IL- B lymphocytes expressing specific Ig are selected. These cells can then be immortalized by transformation by virus (e. G., Using EBV) or by fusion to another immortalized cell, such as human myeloma, according to known techniques. Thereafter, B lymphocytes within this population expressing Ig specific for human IL-1 alpha can be isolated by limiting dilution (e.g., specific for human IL-1 alpha in the wells of a microtiter plate Cells that are positive for Ig are selected and subcultured and this process is repeated until the desired clone strain can be isolated). See, for example, Goding, MAbs: Principles and Practice, pp. 59-103, Academic Press, 1986). Such a clonal cell line expressing an Ig having at least a nanomolar or picomole binding affinity for human IL-l [alpha] is preferred. MAbs secreted by such clonal cell lines can be purified from culture media or body fluids (e.g., pluripotency) by conventional Ig purification procedures such as salt cuts, size exclusion, ion exchange and affinity chromatography .

불멸화된 B 림프구를 시험관 내 배양에서 사용하여 mAb를 직접적으로 생성할 수 있지만, 특정한 경우에, 이종성 발현 시스템을 사용하여 mAb를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 제11/754,899호에 기술된 방법을 참조한다. 예를 들어, 인간 IL-1α에 특이적인 mAb를 코딩하는 유전자를 클로닝하고, 이종성 숙주 세포(예를 들어, CHO 세포, COS 세포, 골수종 세포, 및 이. 콜라이(E.coli) 세포)에서의 발현용의 발현 벡터(예를 들어, 플라스미드-기반의 발현 벡터) 내에 도입할 수 있다. IgG는 H₂L₂ 구성의 중쇄(H chain) 및 경쇄(L chain)를 포함하기 때문에, 각각을 코딩하는 유전자는 별도로 단리되어 상이한 벡터에서 발현될 수 있다.Although immortalized B lymphocytes can be used directly in in vitro culture to generate mAbs directly, in certain cases it may be desirable to generate mAbs using a heterologous expression system. See, for example, the method described in U.S. Patent Application No. 11 / 754,899. For example, a gene encoding a human mAb specific for IL-l [alpha] can be cloned and expressed in heterologous host cells (e.g., CHO cells, COS cells, myeloma cells, andE.coli cells) May be introduced into an expression vector for expression (e.g., a plasmid-based expression vector). Since IgG contains the heavy chain (H chain) and the light chain (L chain) of the H₂ L₂ structure, the gene encoding each can be separately isolated and expressed in a different vector.

대상체가 항-Ab 응답을 나타낼 가능성이 더 크기 때문에 일반적으로 덜 바람직하지만, 상이한 동물 종들로부터 유래된 상이한 부분들을 갖는 항원-결합 분자(예를 들어, 마우스 Ig의 가변 영역이 인간 IgG의 불변 영역에 융합된 것)인 키메라 mAb(예를 들어, "인간화" mAb)가 본 발명에서 사용될 수 있다. 이러한 키메라 Ab는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 81:6851, 1984]; 문헌[Neuberger et al., Nature, 312:604, 1984]; 문헌[Takeda et al., Nature, 314:452, 1984]을 참조한다. 이와 유사하게, Ab는 당업계에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다. 예를 들어, 요망되는 결합 특이성을 갖는 mAb는 다양한 판매사에 의해 또는 미국 특허 제5,693,762호; 미국 특허 제5,530,101호; 또는 미국 특허 제5,585,089호에 기술된 바와 같이 인간화될 수 있다.Binding molecules with different portions derived from different animal species (for example, a variable region of mouse Ig is present in the constant region of human IgG, since it is generally less desirable because the subject is more likely to exhibit an anti-Ab response Chimeric mAbs (e. G., "Humanized" mAbs) can be used in the present invention. Such chimeric Ab can be prepared by methods known in the art. See, for example, Morrison et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 81: 6851, 1984; Neuberger et al., Nature, 312: 604, 1984; See Takeda et al., Nature, 314: 452, 1984. Similarly, Ab can be humanized by methods known in the art. For example, a mAb with the desired binding specificity may be obtained by a variety of vendors or as described in U. S. Patent Nos. 5,693, 762; U.S. Patent No. 5,530,101; Or may be humanized as described in U.S. Patent No. 5,585,089.

본원에 기술된 mAb는 VH 및 VL 도메인의 셔플링(shuffling)(문헌[Marks et al. Bio/Technology 10:779-783, 1992]), 초가변 영역(HVR) 및/또는 프레임워크(framework) 잔기의 랜덤 돌연변이 유발(문헌[Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91 :3809-3813, 1994]; 문헌[Schier et al. Gene 169: 147-155, 1995]; 문헌[Yelton et al. J. Immunol. 155: 1994-2004, 1995]; 문헌[Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9, 1995]; 및 문헌[Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889- 896, 1992])과 같은 공지된 방법에 의해 그의 결합 특이성을 향상시키거나 또는 달리 변경하도록 친화성 성숙될 수 있다. Ab의 아미노산 서열 변이체는 Ab를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 내에 적절한 변화를 도입함으로써 제조될 수 있다. 게다가, mAb를 코딩하는 핵산 서열에 대한 변형은 특정한 발현 시스템에서 mAb의 생성을 향상시키기 위하여 (예를 들어, mAb의 아미노산 서열의 변화 없이) 변경될 수 있다(예를 들어, 주어진 발현 시스템에 대한 코돈 최적화 및/또는 인트론 제거). 본원에 기술된 mAb는 또한 또 다른 단백질(예를 들어, 또 다른 mAb) 또는 비-단백질 분자에의 콘쥬게이션(conjugation)에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, mAb는 수용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 탄소 나노튜브에 콘쥬게이션될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005] 참조). 미국 특허 출원 제11/754,899호를 참조한다.The mAbs described herein can be used to detect shuffling of VH and VL domains (Marks et al. Bio / Technology 10: 779-783, 1992), hypervariable regions (HVR) and / (Schier et al. Gene 169: 147-155, 1995); Yelton et al., ≪ RTI ID = 0.0 > J. Immunol. 154 (7): 3310-9, 1995; and Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226: 889- 896, 1992). ≪ / RTI > Amino acid sequence variants of Ab can be produced by introducing appropriate changes into the nucleotide sequence encoding Ab. In addition, modifications to the nucleic acid sequence encoding the mAb can be altered (e.g., without altering the amino acid sequence of the mAb) to enhance the production of the mAb in a particular expression system (e. G., For a given expression system Codon optimization and / or intron removal). The mAbs described herein may also be modified by conjugation to another protein (e. G., Another mAb) or non-protein molecule. For example, a mAb can be conjugated to a water soluble polymer such as polyethylene glycol or carbon nanotubes (see, for example, Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005 ] Reference). See U.S. Patent Application No. 11 / 754,899.

바람직하게는, 높은 역가의 인간 IL-1α-특이적 mAb가 악영향을 최소로 하여 대상체에게 투여될 수 있음을 보장하기 위하여, 본 발명의 mAb 조성물은 (임의의 부형제를 제외하고서) 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.9 중량% 이상 순수하다. 본 발명의 mAb 조성물은 단지 단일한 유형의 mAb(즉, 단일 클론 B 림프구 주로부터 생성된 것)를 포함할 수 있거나, 2가지 이상의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지 이상의) 상이한 유형의 mAb의 혼합물을 포함할 수 있다.Preferably, the mAb composition of the present invention comprises at least 0.5, 1 (excluding any excipients) of the human IL-l [alpha] -specific mAb of high titer to ensure that the mAb can be administered to the subject with minimal adverse effects , 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,20,25,30,35,40,45,50,60,70,80,90. ≪ RTI ID = 0.0 > , 95, 96, 97, 98, 99, 99.9% by weight or more pure. The mAb compositions of the invention may comprise only a single type of mAb (i. E., Produced from a monoclonal B lymphocyte), or may comprise two or more (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10 or more) mixtures of different types of mAbs.

인간 IL-1α mAb는, 그의 기능을 변형시키거나 향상시키기 위하여, 또 다른 분자, 예컨대 세포 독소와 콘쥬게이션될 수 있다. 인간 IL-1α 특이적 mAb는 1가지 이상의 세포 독소와 콘쥬게이션되어 IL-1α를 발현하는 세포를 더 효과적으로 사멸시킬 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 세포 독소는 인간 IL-1α 특이적 mAb에 콘쥬게이션될 수 있는 임의의 세포 독성제(예를 들어, 세포와의 접촉 후 세포를 사멸시킬 수 있는 분자)일 수 있다. 세포 독소의 예는 제한 없이, 방사성 핵종(예를 들어,³⁵S,¹⁴C,³²P,¹²⁵I,¹³¹I,⁹⁰Y,⁸⁹Zr,²⁰¹Tl,¹⁸⁶Re,⁵⁷Cu,²¹³Bi, 및²¹¹At), 콘쥬게이션된 방사성 핵종, 및 화학요법제를 포함한다. 세포 독소의 추가의 예는 대사 길항 물질(antimetabolite)(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(MTX), 플루다라빈 등), 미세소관 저해제(anti-microtubule agent)(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 탁산(예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀) 등), 알킬화제(예를 들어, 사이클로파스파미드, 멜팔란, 비스클로로에틸니트로스우레아(BCNU) 등), 백금제(platinum agent)(예를 들어, 시스플라틴(cDDP로도 칭해짐), 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216, CI-973 등), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신. 다우노루비신 등), 항생제(예를 들어, 미토마이신-C), 토포아이소머라아제 저해제(예를 들어, 에토포시드, 테노포시드 및 캄프토테신), 또는 다른 세포 독성제, 예컨대 리신, 디프테리아 독소(DT), 슈도모나스 외독소(Pseudomonas exotoxin, PE) A, PE40, 아브린, 사포린, 미국자리공(pokeweed) 바이러스 단백질, 에티듐 브로마이드, 글루코코르티코이드, 탄저균 독소 및 기타의 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 미국 특허 제5,932,188호를 참조한다.The human IL-1 alpha mAb can be conjugated with another molecule, such as a cytotoxin, to modify or enhance its function. Human IL-l [alpha] specific mAbs can be conjugated with more than one cytotoxin to more effectively kill IL-l [alpha] expressing cells. The cytotoxin for use in the present invention may be any cytotoxic agent that can be conjugated to a human IL-l [alpha] specific mAb (e.g., a molecule capable of killing a cell after contact with the cell). Examples of cytotoxins are, without limitation, radionuclides^{(e.g., 35 S, 14 C, 32} P, 125 I, 131 I, 90 Y, 89 Zr, 201 Tl, 186 Re, 57 Cu, 213 Bi, and²¹¹ At, conjugated radionuclides, and chemotherapeutic agents. Additional examples of cytotoxins include antimetabolites (e.g., 5-fluorouracil (5-FU), methotrexate (MTX), fludarabine, etc.), microtubule agents (E.g., cyclophosphamide, melphalan, bischloroethyl nitrosourea (BCNU) and the like), platinum (mercaptoethanol, etc.) (Eg, cisplatin (also referred to as cDDP), carboplatin, oxaliplatin, JM-216, CI-973, etc.), anthracyclines (such as doxorubicin and daunorubicin), antibiotics (E.g., mitomycin-C), topoisomerase inhibitors (e.g., etoposide, tenofoside and camptothecin) or other cytotoxic agents such as lysine, diphtheria toxin (DT), pseudomonas exotoxin(Pseudomonas exotoxin, PE) A, PE40, abrin, four tarpaulins, United States digit (Pokeweed) include viral proteins, ethidium bromide, glucocorticoid, anthrax toxin and others, but are not limited to. See, for example, U.S. Patent No. 5,932,188.

상기에 기술된 IL-1α 특이적 Ab가 본 발명에서 사용하기에 바람직하지만, 일부의 경우에, IL-1α에 특이적으로 표적화되는 다른 약제가 사용될 수 있으며, 이는 그의 투여가 염증성 피부 질환 및/또는 정신의학적 병태의 특징의 개선을 초래하는 한 그러하다. 이러한 기타 약제는 IL-1α에 특이적으로 표적화되는 작은 유기 분자 및 IL-1α에 결합하는 항-IL-1α Ab, 단백질 또는 펩티드의 생성을 야기하는 백신을 포함할 수 있다. IL-1α에 특이적으로 표적화되는 기타 약제에 특이적으로 결합하지 않는 것이 바람직하다.While the IL-l [alpha] specific Abs described above are preferred for use in the present invention, in some cases other agents specifically targeted to IL-l [alpha] may be used, Or improvement of the characteristics of the psychiatric condition. Such other agents may include small organic molecules that are specifically targeted to IL-l [alpha] and anti-IL-l [alpha] Ab binding to IL-l [alpha], a vaccine that results in the production of proteins or peptides. RTI ID = 0.0 > IL-lal < / RTI >

제약 조성물 및 방법Pharmaceutical compositions and methods

항-IL-1α Ab 조성물 (및 IL-1α에 특이적으로 표적화되는 기타 약제)은 투여 양식 및 경로와, 표준 약제 업무를 기반으로 하여 선택되는 제약상 허용가능한 담체(예를 들어, 살균 염수) 중의 형태로 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 제약 제형 뿐만 아니라 제약상 허용가능한 담체의 목록도 이 분야의 표준 교재인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences] 및 USP/NF에서 발견될 수 있다. 다른 물질을 상기 조성물에 첨가하고 다른 단계를 취하여 조성물을 안정화 및/또는 보존하고/하거나 대상체에게의 그의 투여를 용이하게 할 수 있다.The anti-IL-1 alpha Ab composition (and other agents specifically targeted to IL-1 alpha) may be formulated and administered in a pharmaceutically acceptable carrier (e. G., Sterile saline), selected on the basis of standard pharmaceutical practice, Lt; RTI ID = 0.0 > or < / RTI > human. A list of pharmaceutically acceptable carriers as well as pharmaceutical formulations can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences and USP / NF, the standard texts in this field. Other materials may be added to the composition and other steps may be taken to stabilize and / or preserve the composition and / or facilitate its administration to the subject.

예를 들어, Ab 조성물은 동결건조되고/되거나(문헌[Draber et al., J. Immunol. Methods. 181:37, 1995]; 및 국제 특허 출원 PCT/US90/01383호); 나트륨 및 클로라이드 이온을 포함하는 용액에 용해되고/되거나; 1가지 이상의 안정제, 예컨대 알부민, 글루코스, 말토스, 수크로스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 글라이신을 포함하는 용액에 용해되고/되거나; 여과되고/되거나(예를 들어, 0.45 및/또는 0.2 마이크로미터의 필터를 이용함); 베타-프로피오락톤과 접촉되고/되거나; 살균제를 포함하는 용액(예를 들어, 세제, 유기 용매, 및 세제와 유기 용매의 혼합물)에 용해될 수 있다.For example, the Ab composition can be lyophilized and / or prepared (see Draber et al., J. Immunol. Methods. 181: 37, 1995) and International Patent Application PCT / US90 / 01383; Dissolved in a solution comprising sodium and chloride ions and / or; Dissolved and / or dissolved in a solution comprising one or more stabilizers such as albumin, glucose, maltose, sucrose, sorbitol, polyethylene glycol and glycine; Filtered and / or used (e.g., using a 0.45 and / or 0.2 micrometer filter); Beta-propiolactone and / or; (E. G., A detergent, an organic solvent, and a mixture of detergent and an organic solvent) containing a sterilizing agent.

Ab 조성물은 임의의 적합한 기술에 의해 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 이러한 투여는 비경구적인 것(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 도입)이다. 본 조성물은 또한 예를 들어 국소 적용에 의해 표적 부위(예를 들어, 피부)에 직접적으로 투여될 수 있다. 다른 전달 방법, 예를 들어, 리포좀에 의한 전달 또는 조성물로 함침된 장치로부터의 확산이 당업계에 공지되어 있다. 본 조성물은 단일 볼루스(bolus), 다중 주사액 형태로 또는 지속 주입에 의해(예를 들어, 정맥내로 또는 복막 투석에 의해) 투여될 수 있다.The Ab composition can be administered to an animal or human by any suitable technique. Typically, such administration is parenteral (e. G., Intravenous, subcutaneous, intramuscular or intraperitoneal). The composition may also be administered directly to the target site (e. G., Skin) by, for example, topical application. Other delivery methods, such as delivery by liposomes or diffusion from a device impregnated with the composition, are well known in the art. The compositions may be administered in the form of a single bolus, multiple injections, or by continuous infusion (e.g., intravenously or by peritoneal dialysis).

치료적 유효량은 치료된 동물 또는 인간에서 의학적으로 바람직한 결과를 생성할 수 있는 양이다. 항-IL-1α Ab 조성물의 유효량은 피부 염증의 1가지 이상의 증상의 개선에 의해 측정되는 바와 같이 환자에 있어서 임상적 효능을 나타내는 양이다. 의학 기술 분야에 공지된 바와 같이, 임의의 하나의 동물 또는 인간에 있어서의 투여량은 대상체의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 조성물, 성별, 투여 시간 및 경로, 종합 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 많은 요인에 따라 달라진다. 바람직한 용량은 체중 1 kg당 약 0.1 내지 5 mg(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 mg)의 범위이다. 일부의 경우에, 단회 용량은 피부 염증의 에피소드(episode)를 소산시키는 데 효과적이다. 다른 경우에, 용량은 반복적으로, 예를 들어, 주 2회, 주 1회, 격주로, 3주마다, 월 2회, 3주마다 1회, 월 1회, 격월로, 또는 필요한 대로(피부 염증이 재발될 경우) 주어질 수 있다.A therapeutically effective amount is an amount that is capable of producing medically desirable results in the treated animal or human. An effective amount of an anti-IL-1 alpha Ab composition is an amount that exhibits clinical efficacy in a patient as measured by improvement of one or more symptoms of skin inflammation. As is known in the medical arts, dosages in any one animal or human will depend upon a variety of factors including the size of the subject, body surface area, age, the particular composition to be administered, sex, time and route of administration, It depends on many factors including other drugs. A preferred dosage is in the range of about 0.1 to 5 mg (e.g., 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 mg) per kg of body weight. In some cases, the single dose is effective in dissipating episodes of skin inflammation. In other cases, the dose may be administered repeatedly, for example, twice a week, once a week, every other week, every three weeks, twice a month, once every three weeks, once a month, every other month, If the inflammation recurs).

실시예Example

실시예 1 - 질로닉스(Xilonix)^TMExample 1 - Xilonix^TM

질로닉스^TM는 안정화 등장 완충액(pH 6.4) 중 15 mg/mL의 MABp1의 살균 주사가능 액상 제형이다. 각각의 10 mL의 제I형 붕규산 유리 세럼 바이알(serum vial)은 5 mL의 상기 제형을 함유하며, 이를 20 mm 다이쿄 플루로텍(Daikyo Flurotec) 부틸 고무 마개 및 플립오프형(flip-off) 알루미늄 시일(seal)을 이용하여 밀봉한다. 상기 생성물을 5±3℃에서 보관하고, 이때 실온으로의 외도를 허용한다. 상기 약물 제품의 정확한 조성을 하기에 나타낸다:Nicks^TM quality is stabilized appearance buffer (pH 6.4) sterile injectable liquid formulations of of 15 mg / mL MABp1. Each 10 mL of type I borosilicate glass serum vial contains 5 mL of the above formulation and is applied to a 20 mm Daikyo Flurotec butyl rubber stopper and flip- Seal with an aluminum seal. The product is stored at < RTI ID = 0.0 > 5 3 C < / RTI > The exact composition of the drug product is shown below:

투여 방법:Method of administration:

계산된 부피를 적합한 시린지를 이용하여 약물(mAb)-함유 바이알(들)로부터 꺼낸다. 그 후, 상기 약물을 대상체 내로 피하 주사한다.The calculated volume is removed from the drug (mAb) -containing vial (s) using a suitable syringe. Subsequently, the drug is injected subcutaneously into the subject.

실시예 2 - 심상성 여드름의 치료Example 2 - Treatment of imaginary acne

18세의 남성은 중등도 내지 중증의 심상성 여드름을 나타내어서 그의 팔, 등, 가슴 및 얼굴에 병이 생겼다. 특히 등 상의 병변의 유의한 경결이 있었다. 환자는 이것을 급성 발병으로 설명하였지만 15세 이래로 지속적인 심상성 여드름 문제를 보고하였다. 국소용 레티노이드 및 코르티코스테로이드가 어느 정도의 유효성을 가지고서 과거에 사용되어 왔다. 또한, 태닝 베드(tanning bed)의 사용에 의한 제한된 UV 치료가 사용되어 왔으며, 이때 결과는 제한적이었다. 환자에게는 질로닉스^TM(MABp1; 15 mg/ml)의 단회 3 ml 피하 주사액이 주어졌으며, 이는 0.6 mg/kg의 용량을 나타냈다.A 18 - year - old man developed mild to moderate acne, resulting in a sickness in his arms, back, chest, and face. In particular, there was significant induration of lesions on the back. The patient described this as acute onset, but reported a persistent acne-causing acne problem since he was 15 years old. Topical retinoids and corticosteroids have been used in the past to some extent. In addition, limited UV treatment by the use of a tanning bed has been used, with limited results. Patients were given a single 3 ml subcutaneous injection of Gilonix^™ (MABp1; 15 mg / ml), which showed a dose of 0.6 mg / kg.

환자를 주입 후 2시간 동안 관찰하였다. 외견상의 주입 반응, 또는 상기 약물에 대한 유해 응답은 없었다. 24시간 후, 환자를 재평가하였다. 어깨 및 등의 큰 병변은 크기가 극적으로 감소하였다. 얼굴 병변의 염증성 침윤의 감소는 투약 전과 비교하여 병변의 더욱 적은 발적 및 병변 크기의 감소에 의해 입증되었다. 병변은 건조되고 있는 것으로 보였다.Patients were observed for 2 hours after injection. There was no apparent injection response, or adverse response to the drug. After 24 hours, the patient was reassessed. Large lesions of shoulder and back were dramatically reduced in size. Reduced inflammatory infiltration of facial lesions was demonstrated by fewer lesions and reduced lesion size compared to before treatment. The lesion appeared to be dry.

72시간 후, 환자를 재조사하였다. 개선이 현저하였다. 대부분의 병변은 극적으로 더 적은 염증을 나타내거나, 많은 병변이 완전히 불분명하였다. 현저한 경결이 있는 어깨 및 등 상의 병변은 소산되었고, 단지 약간 변색되었고, 촉감이 부드러웠다. 환자의 얼굴은 본질적으로 정상인 것으로 보였고, 환자는 그의 피부의 외관에 매우 행복하다고 진술했다. 주사한지 1주일 후, 환자는 계속된 개선을 나타냈으며, 모든 피부 영역은 주목할 만한 병변이 없는 것으로 보였다.After 72 hours, the patient was re-examined. The improvement was remarkable. Most lesions showed dramatically less inflammation, and many lesions were completely unclear. The shoulder and back lesions with pronounced induration were dissipated, only slightly discolored, and soft to the touch. The patient's face appeared intrinsically normal, and the patient stated that he was very happy with the appearance of his skin. One week after the injection, the patient showed continuous improvement, and all skin areas appeared to have no notable lesions.

실시예 3 - 피하 주사용의 MABp1 제형Example 3 - Mabp1 formulation for subcutaneous injection

T2-18C3은 안정화 등장성 제형 완충액(pH 6.4±0.1) 중 100±5 mg/mL의 MABp1의 살균 액상 제형이다. 1.4±0.1 mL의 이 제형을 2 mL의 제I형 붕규산 유리 세럼 바이알 내에 담았는데, 이는 20 mm 다이쿄 플루로텍 부틸 고무 마개 및 플립오프형 알루미늄 시일로 밀봉하였다. 상기 생성물을 똑바로 세워서 5±3℃에서 보관하고, 이때 실온으로의 외도를 허용하였다. 상기 약물 제품의 정확한 조성을 하기 표 2에 나타낸다:T2-18C3 is a sterile liquid formulation of MABpl at 100 ± 5 mg / mL in a stable isotonic formulation buffer (pH 6.4 ± 0.1). 1.4 ± 0.1 mL of this formulation was contained in 2 mL of Type I borosilicate glass serum vials, which were sealed with 20 mm Daikyo Fluorotec butyl rubber stoppers and flip-off aluminum seals. The product was stored upright at 5 +/- 3 DEG C, allowing exudation to room temperature. The exact composition of the drug product is shown in Table 2 below:

[표 2][Table 2]

실시예 4 - 건선의 치료.Example 4 - Treatment of psoriasis.

5세에 진단된, 제I형 심상성 건선의 병력을 갖는 48세의 남성을 T2-18C3으로 치료하였다. 상기 환자는 심상성 건선의 양성 가족력이 있으며, 그의 형제자매, 아버지, 및 할머니도 병에 걸렸다. 그를 이전에 국소용 레티노이드 및 비타민 D3 제제로 치료하였으며, 이때 개선은 최소였다. 국소용 스테로이드 및 UV 치료를 이용한 이전의 치료는 효과를 나타냈다. T2-18C3의 투여 이전에, 상기 환자는 생물학적 제제를 이용한 치료력이 없었다.A 48 - year - old man with a history of type I psoriatic psoriasis diagnosed at the age of 5 years was treated with T2-18C3. The patient had a positive family history of psoriatic psoriasis, and his siblings, father, and grandmother were also sick. He was previously treated with topical retinoid and vitamin D3 preparations, with the improvement being minimal. Previous treatments with topical steroids and UV therapy have shown efficacy. Prior to administration of T2-18C3, the patient had no therapeutic benefit with the biological agent.

제0일에 환자에게 하복부 내에 MABp1 주사액을 2회 피하 투여하였다(총 160 mg의 MABp1). 환자는 상기 주사액을 잘 견뎠으며, 합병증은 없었다. 환자의 등을 투여 후 17시간, 41시간, 5일, 6일 및 10일에 평가하였다. 17시간에서는, 병변과 관련된 발적의 보통의 개선이 관찰되었다. 41시간에서는 계속된 개선이 주지되었으며, 이때 병변의 크기 및 발적의 명백하게 관찰가능한 감소가 있었다. 제5일까지는, 병변의 유의한 소산이 관찰되었다. 이러한 개선은 제6일까지 계속되었다. 병변은 제10일까지는 거의 완전하게 소산되었다.On day 0, the patient was subcutaneously injected twice in the abdomen with MABp1 injection (total 160 mg of MABp1). The patient tolerated the injection well, and there were no complications. Patients' backs were evaluated at 17 hours, 41 hours, 5 days, 6 days and 10 days after administration. At 17 hours, a normal improvement in lesions associated flare was observed. At 41 h, continued improvement was noted, with a clearly visible reduction in lesion size and redness. By day 5, significant dissipation of lesions was observed. This improvement continued until the sixth day. The lesions were almost completely dissipated by day 10.

실시예 5 - 건선의 치료.Example 5 - Treatment of psoriasis.

트루 휴먼^TM 단클론 항체 RA-18C3(IL-1알파에 특이적임)의 비맹검 시험을 중등도 내지 중증의 판상 건선을 갖는 인간 대상체에서 행하였다. 시험 대상체는 총 3회의 주사에 대하여 제0일, 제21일 및 제42일에 피하 주사를 통하여 200 mg의 RA-18C3을 받았다. PASI(건선의 면적 및 중증도 지수 평가(Psoriasis Area and Severity Index Assessment)) 점수를 상이한 시점에 각각의 대상체에 대하여 수득하였다. 모든 처음의 5명의 평가가능한 대상체의 연구는, 제56일에 PASI 점수의 감소(즉, 상기 질환의 개선)를 나타냈다. 제56일에서의 처음의 5명의 평가가능한 대상체의 PASI 점수의 평균 감소율은 거의 50%였다.A non-blinded study of the True Human^TM monoclonal antibody RA-18C3 (specific for IL-1 alpha) was performed on human subjects with moderate to severe plaque psoriasis. The test subjects received 200 mg of RA-18C3 via subcutaneous injection at day 0, day 21 and day 42 for a total of 3 injections. PASI (Psoriasis Area and Severity Index Assessment) scores were obtained for each subject at different time points. A study of all the first 5 evaluatable subjects showed a reduction in the PASI score at day 56 (i. E., Improvement of the disease). The mean reduction rate of the PASI score of the first 5 evaluatable subjects at day 56 was almost 50%.

실시예 6: 중등도 내지 중증의 심상성 여드름을 갖는 대상체에 있어서 트루 휴먼^TM 항염증성 치료용 항체(RA-18C3)의 안전성, 약동학적 특성 및 효능의 제II상 비맹검 연구의 중간 결과.Example 6: moderate to safety, and the intermediate results of the phase II non-blind study of the pharmacokinetic properties and the efficacy of the true human^TM antiinflammatory therapeutic antibody (RA-18C3) for the target object in the image having severe acne.

RA-18C3은 안정화 등장 완충액 중 MABp1의 살균 주사가능 액상 제형이다. 연구 집단은 중등도 내지 중증의 심상성 여드름을 갖는 18세 이상의 대상체로 이루어진다. 대상체는 3개 이상, 15개 이상의 염증성 얼굴 병변에 대한 연구자의 전반적 평가가 있었으며, 전신 요법을 위한 후보였다. 11명의 환자를 등록시켰다. 제56일에 대하여 입수가능한 병변 계수 데이터를 갖는, 11명의 등록한 대상체 중 7명을 분석에 포함시킨다. 대부분의 환자(86%)는 백인이었으며, 중위 연령은 23세(19세~30세)였고, 5명(71%)은 여성이었다. 전체 얼굴 염증성 병변 계수치는, 제42일에 35±8%(중앙값: 34%, 범위: 25~48%)의 평균 개선률을 나타냈으며; 제56일에는 44±23%(중앙값: 42%, 범위: 19~71%)의 평균 개선률을 나타냈다.RA-18C3 is a sterile injectable liquid formulation of MABp1 in a stabilized isotonic buffer. The study group consisted of subjects over 18 years of age with moderate to severe acne. The subjects had a general evaluation of the researchers for more than 3, 15 or more inflammatory facial lesions and were candidates for generalized therapy. Eleven patients were enrolled. Seven of the 11 registered subjects with lesion count data available for day 56 are included in the analysis. Most of the patients (86%) were white, the median age was 23 (19 to 30), and 5 (71%) were female. Overall facial inflammatory lesion counts showed an average improvement rate of 35 ± 8% (median: 34%, range: 25-48%) on day 42; On the 56th day, the mean improvement rate was 44 ± 23% (median: 42%, range: 19 ~ 71%).

신체상 장애 설문지(Body Image Disturbance Questionnaire, BIDQ)는 "부정적 신체상"을 평가하는 데 사용되는, 자가 기입식, 임상적 인증식 설문지이다. 7개 문항의 신체상 장애 설문지의 내적 일관성, 신뢰성 및 타당성과, 정성 분석에 있어서의 임상 상황에서의 그의 잠재적인 유용성이 몇몇 종래 연구에 의해 확립되었다. 최근에, 변형된 버전의 BIDQ가 특정적으로 심상성 여드름을 갖는 환자에서의 사용용으로 인증되었다. 제0일(D0) 및 제21일(D21)에 수집한, 변형 신체상 장애 설문지의 자가 보고된 척도를 분석하였다. 이러한 7개 문항의 설문 조사 도구는 외관 관련된 관심사, 상기 관심사에 대한 정신적 집착, 및 생성된, 사회적 및 직업적 기능의 장애를 포함하는, 신체상 구성체(contruct)의 상이한 측면들을 평가하였다. BIDQ 설문 조사의 제1 문제에 응답하여, 모든 7명의 대상체는 여드름이 일차적인 피부 문제이고 이들은 피부의 외관을 우려한다고 보고하였다. D21에, 43%는 정신적 집착(Q2), 감정적 고통(Q3), 및 사회적/직업적 장애(Q4)의 개선을 나타낸 반면; 86%는 사회적 활동 방해(Q5), 학교 생활/직장 생활 방해(Q6), 및 여드름 문제로 인한 활동의 회피(Q7)의 추가의 악화 없이 안정을 나타냈다. 6개의 IDQ 문항(Q2 내지 Q7)의 평균 점수는, D21에서 D0 수준으로부터의 두드러진 감소를 나타냈으며, 이는 신체상 장애의 전반적 개선을 나타낸다.The Body Image Disturbance Questionnaire (BIDQ) is a self-administered, clinically validated questionnaire used to evaluate "negative body image". The internal consistency, reliability, and validity of the seven-item disability questionnaire and its potential utility in clinical situations in qualitative analysis have been established by several previous studies. Recently, a modified version of BIDQ was specifically approved for use in patients with imaginary acne. Self-reported scales of the degenerative bodily disorder questionnaire collected on Day 0 (D0) and Day 21 (D21) were analyzed. These seven questionnaire tools evaluated different aspects of body contructs, including appearance-related concerns, mental obsession with the concerns, and impairment of the resulting social and occupational functioning. In response to the first question in the BIDQ questionnaire, all seven subjects reported that acne was the primary skin problem and that they were concerned about the appearance of the skin. In D21, 43% showed improvement in mental obsession (Q2), emotional distress (Q3), and social / occupational disorder (Q4); 86% were stable without further deterioration of social activity (Q5), school life / work life disturbance (Q6), and avoidance of activities due to acne problems (Q7). The mean scores of the six IDQ questions (Q2-Q7) showed a significant reduction from the D0 level in D21, indicating an overall improvement in physical disability.

피부 질환 및 정신의학적인 의학적 병태에 존재하는 근원적인 염증성 과정들 사이에는 인과 관계가 존재한다고 가정되었다. 이러한 가능성을 추가로 탐구하기 위하여, 병원 불안 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)를 이용하여 시험 집단의 우울증 및 불안의 프로파일을 평가하였다. D0 및 D21 점수는 모든 7명의 대상체에 대하여 입수가능하였다. D0 및 D21에서의 평균 불안 점수는 각각 6.1±3.1(중앙값: 6.0) 및 3.3±3.9(중앙값: 3)였다(Δ2.9)(도 3). 높은 D0 점수로부터 관찰되는 바와 같이, 상당한 수준의 기저선 불안이 연구 집단에서 만연하였다(중앙값: 6). 불안의 약 50% 감소(6.1±3.1로부터 3.3±3.9로)가 D21까지는 성취되었음을 주지하는 것이 중요하다. 불안 점수에 있어서 3점 이상의 개선을 나타내는 대상체는 D21에 "얼굴 염증성 병변 계수치"의 상당한(21%에서 34%까지) 감소가 있었다. 평균 우울증 점수는 D0 및 D21에 각각 2.6±3.1(중앙값: 1) 및 2.1±3.1(1)이었다.It is assumed that causal relationships exist between the underlying inflammatory processes present in skin diseases and psychiatric medical conditions. To further explore this possibility, the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) was used to assess the depression and anxiety profile of the test population. D0 and D21 scores were available for all seven subjects. The median anxiety scores at D0 and D21 were 6.1 ± 3.1 (median: 6.0) and 3.3 ± 3.9 (median: 3), respectively (Δ2.9) (Figure 3). A significant level of baseline anxiety was prevalent in the study population (median: 6), as observed from a high D0 score. It is important to note that approximately 50% reduction in anxiety (6.1 ± 3.1 to 3.3 ± 3.9) has been achieved up to D21. Subjects with an improvement of more than 3 points in anxiety scores had a significant (21% to 34%) reduction in the "face inflammatory lesion count" in D21. The mean depression scores were 2.6 ± 3.1 (median: 1) and 2.1 ± 3.1 (1) for D0 and D21, respectively.

다른 실시 형태Other embodiments

본 발명을 본 발명의 상세한 설명과 함께 기술하였지만, 전술한 설명은 본 발명의 범주를 예시하고자 하는 것으로서 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아님을 이해해야 하는데, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 규정된다. 다른 태양, 이점 및 변형이 하기 특허청구범위의 범주 이내이다.While the invention has been described in conjunction with the detailed description of the invention, it is to be understood that the foregoing description is intended to illustrate the scope of the invention and is not intended to limit the scope of the invention, . Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the following claims.

Claims (14)

Translated fromKorean

인간 대상체에서 불안을 감소시키는 방법으로서, 제약상 허용가능한 담체, 및 상기 대상체에서 불안을 감소시키기에 유효한 양의, IL-1α에 선택적으로 결합하는 약제(agent)를 포함하는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.A method of reducing anxiety in a human subject comprising administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an agent that selectively binds to IL-l [alpha] in an amount effective to reduce anxiety in the subject ≪ / RTI >제1항에 있어서, 약제는 항-IL-1α 항체인 방법.The method of claim 1, wherein the agent is an anti-IL-1? Antibody.제2항에 있어서, 항-IL-1α 항체는 단클론 항체인 방법.3. The method of claim 2, wherein the anti-IL-1? Antibody is a monoclonal antibody.제3항에 있어서, 단클론 항체는 IgG1인 방법.4. The method of claim 3, wherein the monoclonal antibody is IgG1.제3항에 있어서, 단클론 항체는 MABp1의 상보성 결정 영역을 포함하는 방법.4. The method of claim 3, wherein the monoclonal antibody comprises a complementarity determining region of MABp1.제3항에 있어서, 단클론 항체는 MABp1인 방법.4. The method of claim 3, wherein the monoclonal antibody is MABp1.제1항에 있어서, 대상체는 여드름이 있는 방법.The method of claim 1, wherein the subject is acne.인간 대상체에서 불안을 감소시키기 위한, IL-1α에 선택적으로 결합하는 약제의 용도.Use of a medicament that selectively binds to IL-l [alpha] to reduce anxiety in a human subject.제8항에 있어서, 약제는 항-IL-1α 항체인 용도.9. The use according to claim 8, wherein the medicament is an anti-IL-1? Antibody.제9항에 있어서, 항-IL-1α 항체는 단클론 항체인 용도.10. The use according to claim 9, wherein the anti-IL-1.alpha. Antibody is a monoclonal antibody.제10항에 있어서, 단클론 항체는 IgG1인 용도.11. Use according to claim 10, wherein the monoclonal antibody is IgGl.제10항에 있어서, 단클론 항체는 MABp1의 상보성 결정 영역을 포함하는 용도.11. Use according to claim 10, wherein the monoclonal antibody comprises a complementarity determining region of MABp1.제10항에 있어서, 단클론 항체는 MABp1인 용도.11. The use according to claim 10, wherein the monoclonal antibody is MABp1.제8항에 있어서, 대상체는 여드름이 있는 용도.The use according to claim 8, wherein the object is acne.