KR20140016233A - In Situ Formation of Hemostatic Foam Implants - Google Patents

Abstract

Translated fromKorean

중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법이 일반적으로 기재되어 있다. 일부 실시양태는 중합체 발포체를 제조하기 위한 조성물 및 방법, 및 중합체 발포체의 사용 방법에 관한 것이다. 중합체 발포체는 체강에 적용되어, 예를 들어 조직, 상해 조직, 장기 등과 접촉하도록 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 체강 내에서 형성될 수 있다 (즉, 제자리 발포체 형성). 또한, 발포된 중합체는 압력을 체강의 내부 표면에 가하여 체액 (예를 들어, 혈액 등)의 이동을 방지하거나 제한할 수 있다.Systems and methods related to polymeric foams are generally described. Some embodiments relate to compositions and methods for making polymeric foams and to methods of using polymeric foams. The polymeric foam can be applied to the body cavity and placed, for example, in contact with tissue, injured tissue, organs, and the like. In some embodiments, the polymeric foam can be formed in the body cavity (ie, in situ foam formation). In addition, the foamed polymer may apply pressure to the inner surface of the body cavity to prevent or limit the movement of body fluids (eg, blood, etc.).

Description

Translated fromKorean

지혈 발포체 이식물의 제자리 형성 {IN SITU FORMING HEMOSTATIC FOAM IMPLANTS}In situ formation of hemostatic foam implants {IN SITU FORMING HEMOSTATIC FOAM IMPLANTS}

중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법이 일반적으로 기재되어 있다.Systems and methods related to polymeric foams are generally described.

관련 출원의 상호참조Cross reference of related application

본 출원은 2009년 8월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 61/236,314 (발명의 명칭: "중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법(Systems and Methods Relating to Polymer Foams)") 및 2010년 7월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 61/368,095 (발명의 명칭: "섬유 복합 구조체(Fiber Composite Structure)")를 우선권 주장하는, 2010년 8월 24일에 출원된 미국 출원 12/862,362 (발명의 명칭: "중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법")의 연속부이며, 이들은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.This application is incorporated by reference in US Patent Provisional Application No. 61 / 236,314 filed on August 24, 2009, entitled "Systems and Methods Relating to Polymer Foams" and July 27, 2010. USapplication 12 / 862,362 filed on August 24, 2010, which claims priority to US patent provisional application 61 / 368,095 (name of invention: “Fiber Composite Structure”) filed at Systems and methods associated with polymeric foams "), which are incorporated herein by reference for all purposes.

체액 손실의 조기 안정화는 상처 치료에 있어서 중요할 수 있다. 예를 들면, 수많은 상해들이 효과적인 출혈 통제 및 수술 외과적 중재를 신속히 실시한다면 치료가능하다. 그러나, 다수의 상황에서, 외과적 관리에의 즉각적인 접근이 가능하지 않다. 내상은 이러한 상황에서 치료하기가 특히 어려울 수 있는데, 그 이유는 전통적인 치료 기법 (예를 들어, 출혈을 멈추게 하기 위한 압력의 적용 등)을 이러한 상처에 실시하기가 어렵기 때문이다.Early stabilization of fluid loss can be important in wound healing. For example, many injuries are treatable if effective bleeding control and surgical surgical intervention are performed quickly. In many situations, however, immediate access to surgical management is not possible. Internal wounds can be particularly difficult to treat in these situations because it is difficult to apply traditional treatment techniques to these wounds, such as the application of pressure to stop bleeding.

상처의 치료에 중합체를 사용하는 것은 당업계에 널리 공지되어 있다. 그러나, 상처를 중합체로 치료하기 위한 종래의 물질 및 방법은 여러가지 단점이 있었다. 예를 들면, 다수의 중합체가 피부 및/또는 내부 조직을 자극하거나, 체강 내부에 사용하기에 적합할 정도로 충분한 생분해성이 아니다. 게다가, 다수의 중합체가 또한 체내에서 유용할 정도로 적합한 기계적 성질이 결여되어 있고; 너무 강성인 중합체는 불편감 또는 추가 상해를 유도할 수도 있고, 반면에 너무 연성인 중합체는 내부 조직을 위한 적절한 지지를 제공하지 못할 수 있다.The use of polymers in the treatment of wounds is well known in the art. However, conventional materials and methods for treating wounds with polymers have had several disadvantages. For example, many polymers are not biodegradable enough to irritate skin and / or internal tissues or to be suitable for use inside the body cavity. In addition, many polymers also lack suitable mechanical properties to be useful in the body; Too rigid polymers may lead to discomfort or further injury, while too soft polymers may not provide adequate support for internal tissues.

마지막으로, 중합체는 체강 내에 위치시키기가 어려울 수 있다.Finally, the polymer may be difficult to place in the body cavity.

중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법이 제공된다. 일부 경우에, 본 발명의 주제는 서로 관계가 있는 생성물, 특정 문제점에 대한 대안의 해결책 및/또는 하나 이상의 시스템 및/또는 물품의 다수의 다양한 용도를 포함한다.Systems and methods are provided that relate to polymeric foams. In some cases, the subject matter includes products that relate to each other, alternative solutions to certain problems, and / or many different uses of one or more systems and / or articles.

한 측면에서, 본 발명은 유동성 중합체 제형물을 체강에 도입하고, 체강 내에서 중합체 제형물을 발포시켜 엘라스토머 중합체 발포체를 생성한 다음, 본질적으로 동일한 조건하에 엘라스토머 중합체 발포체의 부재시에 발생하였을 출혈량에 비해, 체강 내에서의 출혈을 방지하거나 제한하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.In one aspect, the invention introduces a flowable polymer formulation into a body cavity, foams the polymer formulation within the body cavity to produce an elastomeric polymer foam, and then compares the amount of bleeding that would have occurred in the absence of the elastomeric polymer foam under essentially the same conditions. And preventing or limiting bleeding in the body cavity.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 폴리올과 폴리산의 축합 중합체를 체강 내에서 가교시키고, 체강 내에서 축합 중합체를 발포시켜 엘라스토머 중합체 발포체를 생성한 다음, 본질적으로 동일한 조건하에 엘라스토머 중합체 발포체의 부재시에 발생하였을 체액의 이동량에 비해, 체강 내에서의 체액의 이동을 방지하거나 제한하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.In certain embodiments, the method crosslinks the condensation polymer of polyol and polyacid in the body cavity, foams the condensation polymer in the body cavity to produce an elastomeric polymer foam, and then occurs in the absence of the elastomeric polymer foam under essentially the same conditions. A method comprising preventing or limiting the movement of body fluid in the body cavity relative to the amount of movement of the body fluid that would have been.

특정 실시양태에서, 본 발명은 유동성 폴리올과 폴리이소시아네이트의 혼합물을 체강에 주입하고, 체강 내에서 중합체 제형물을 발포시켜 엘라스토머 중합체 발포체를 생성한 다음, 본질적으로 동일한 조건하에 엘라스토머 중합체 발포체의 부재시에 발생하였을 출혈량에 비해, 체강 내에서의 출혈을 방지하거나 제한하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.In certain embodiments, the invention injects a mixture of flowable polyols and polyisocyanates into a body cavity, foams the polymer formulation within the body cavity to produce an elastomeric polymer foam, and then occurs in the absence of the elastomeric polymer foam under essentially the same conditions. Methods for preventing or limiting bleeding in the body cavity as compared to the amount of bleeding that would have occurred.

또 다른 측면에서, 본 발명은 2부의 제형물을 체강에 도입하고, 제형물을 발포시키고, 제형물을 가교시킨 다음, 본질적으로 동일한 조건하에 발포체의 부재시에 발생하였을 체액의 이동량에 비해, 체강 내에서의 체액의 이동을 방지하거나 제한함으로써 체강 내에서 발포체를 형성하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제형물 및/또는 발포체는 친수성, 소수성, 흡습성 또는 물과의 혼화성, 발포체의 팽창도, 발포체의 밀도, 발포체의 연성, 제형물의 점도, 및 제형물로부터 발포체 형성의 반응속도를 비롯한, 체액의 이동을 방지하거나 제한하는데 있어서 유리한 물리적 특성을 가질 수 있다.In another aspect, the present invention provides a two-part formulation into the body cavity, foams the formulation, crosslinks the formulation, and is then compared to the amount of movement of body fluid that would have occurred in the absence of foam under essentially the same conditions. Methods of forming foam in the body cavity by preventing or limiting the movement of body fluid in the body. In certain embodiments, the formulations and / or foams are hydrophilic, hydrophobic, hygroscopic or miscible with water, the degree of expansion of the foam, the density of the foam, the ductility of the foam, the viscosity of the formulation, and the reaction rate of foam formation from the formulation. It may have advantageous physical properties in preventing or limiting the movement of body fluids.

또 다른 측면에서, 본 발명은 중합체 발포체를 2개의 조직 사이에 위치시켜 조직 유착을 방지하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.In another aspect, the invention includes a method comprising placing a polymeric foam between two tissues to prevent tissue adhesion.

다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 방법을 수행하는데 있어서 유용한 발포체, 조성물, 제형물, 생성물, 키트 및 시스템을 포함한다.In another aspect, the present invention includes foams, compositions, formulations, products, kits, and systems useful in carrying out the methods described above.

본 발명은 당업계에서 이전에는 공지되지 않았던 장점을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 중합체는 상해 부위(들)에 관한 특별한 지식을 필요로 하지 않으면서 폐쇄된 체강으로 배치됨과 동시에, 그럼에도 불구하고 체강에 걸쳐 위치하는 활발한 출혈 상해와의 정각 접촉을 형성할 수 있다. 본 발명의 다른 장점 및 신규한 특징은 첨부된 도면과 함께 고려하였을 때 본 발명의 다양한 비제한적 실시양태에 관한 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 본 명세서와 참고로 포함된 문헌이 모순적이고/거나 일관적이지 않은 개시내용을 포함할 경우에는, 본 명세서가 통제할 것이다. 참고로 포함된 2개 이상의 문헌이 서로에 대하여 모순적이고/거나 일관적이지 않은 개시내용을 포함한다면, 보다 나중의 유효 기일을 갖는 문헌이 통제할 것이다.The present invention provides advantages that were not previously known in the art. For example, the polymers of the present invention may be placed in a closed body cavity without requiring special knowledge about the injury site (s), while at the same time forming a right angle contact with active bleeding injuries located throughout the body cavity. Can be. Other advantages and novel features of the invention will become apparent from the following detailed description of various non-limiting embodiments of the invention when considered in conjunction with the accompanying drawings. If the specification and references incorporated by reference include disclosures that are inconsistent and / or inconsistent, this specification will control. If two or more documents included by reference contain disclosures that are inconsistent and / or inconsistent with each other, the documents with a later validity date will control.

본 발명의 비제한적 실시양태는 개략적이고 일정 비율로 그리고자 한 것은 아닌 첨부된 도면을 참조로 하여 예시 방식으로 설명될 것이다. 도면에서, 도해된 각각의 동일하거나 거의 동일한 요소는 전형적으로 단일 부호로 표시된다. 명확성을 위해, 모든 요소가 모든 도면에서 표지되지는 않으며, 당업자가 본 발명을 이해하도록 하기 위해 도해가 필요하지 않다면 본 발명의 각각의 실시양태의 모든 요소가 도시되지는 않았다. 도면에서:
도 1A-1C는 실시양태의 한 세트에 따라서, 중합체 발포체 형성의 개략도를 포함하고;
도 2A-2B는 중합체 가교의 예시적인 개략도를 포함하고;
도 3은 실시양태의 한 세트에 따라서, 가교 및 가스 발생의 개략도를 포함하고;
도 4A-4C는 중합체 발포체 형성의 예시적인 개략도를 포함한다.
도 5는 본 발명의 특정 발포체의 팽창 부피를 포함한다.
도 6은 본 발명의 특정 발포체의 수분 흡수율 값을 포함한다.
도 7은 본 발명의 특정 제형물에 대한 상승 시간 및 크림(cream) 시간 값을 포함한다.
도 8은 본 발명의 제형물 및 발포체를 평가하기 위해 사용되는 제자리 부가(apposition) 분석법의 예시적인 개략도를 포함한다.
도 9는 제자리 부가 분석법에서 시험한 후의 발포체의 예시 사진을 포함한다.
도 10은 생체내 부가 분석법에서 시험한 후의 본 발명의 발포체의 예시 사진을 포함한다.
도 11은 본 발명의 특정 발포체에 대하여 50% 압축률에서의 압축력 값을 포함한다.
도 12A-C는 생체내 부가 분석법에서 평가한 본 발명의 특정 발포체에 대하여 50% 압축률에서의 압축력 값, 복강 내압(intra-abdominal pressure), 및 피크 기도내압을 포함한다.
도 13은 본 발명의 특정 발포체에 대한 유체 저항력 측정값을 포함한다.
도 14는 본 발명의 특정 발포체에 대한 유체 흡수율 및 기공 크기 값을 포함한다.
도 15는 생체내 부가 분석법에서 평가한 본 발명의 특정 발포체에 대한 실혈량 측정값을 포함한다.
도 16은 생체내 부가 분석법에서 평가한 본 발명의 특정 발포체에 대한, 순 부가 점수와 실혈량 측정값의 플롯팅을 포함한다.
도 17은 사영(projection)을 갖는 생체내 부가 분석법에서 평가한 본 발명의 발포체의 사진을 포함한다.
도 18은 다양한 발포체 기능성에 따라 본 발명의 발포체에 대한 잠재적인 정보를 포함한다.Non-limiting embodiments of the invention will be described by way of example with reference to the accompanying drawings, which are schematic and not intended to be drawn to scale. In the figures, each identical or nearly identical element illustrated is typically represented by a single sign. For clarity, not every element is labeled in every drawing, and not every element in each embodiment of the present invention is shown unless a diagram is required to enable a person skilled in the art to understand the present invention. In the drawing:
1A-1C include schematic diagrams of polymer foam formation, according to one set of embodiments;
2A-2B include exemplary schematics of polymer crosslinking;
3 includes a schematic diagram of crosslinking and gas evolution, according to one set of embodiments;
4A-4C include exemplary schematics of polymer foam formation.
5 includes the expansion volume of certain foams of the present invention.
6 includes the moisture absorption values of certain foams of the present invention.
7 includes rise time and cream time values for certain formulations of the invention.
8 includes exemplary schematics of the apposition assay used to evaluate the formulations and foams of the present invention.
9 includes an example photograph of a foam after testing in situ addition assay.
10 includes exemplary photographs of the foams of the invention after testing in an in vivo addition assay.
Figure 11 includes compressive force values at 50% compressibility for certain foams of the present invention.
12A-C include compressive force values at 50% compression rate, intra-abdominal pressure, and peak airway pressure for certain foams of the invention evaluated in in vivo addition assays.
Figure 13 includes fluid resistance measurements for certain foams of the present invention.
14 includes fluid uptake and pore size values for certain foams of the present invention.
Figure 15 includes blood loss measurements for certain foams of the present invention as assessed in in vivo addition assays.
FIG. 16 includes plotting net addition scores and blood loss measurements for certain foams of the present invention as assessed in an in vivo addition assay.
FIG. 17 includes photographs of the foams of the present invention as evaluated in in vivo addition assays with projections.
18 includes potential information for the foams of the present invention in accordance with various foam functionality.

중합체 발포체와 관련있는 시스템 및 방법이 일반적으로 기재되어 있다. 일부 실시양태는 중합체 발포체의 제조를 위한 조성물 및 방법, 및 중합체 발포체의 사용 방법에 관한 것이다. 중합체 발포체는 체강 (복강, 골반강 및 심흉강을 포함하나, 이들로 제한되지는 않음)에 적용되어, 예를 들어 조직, 상해 조직, 장기 등과 접촉하도록 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 체강 내에서 형성될 수 있다 (즉, 제자리 발포체 형성). 또한, 발포된 중합체는 체강의 내부 표면에 압력을 가할 수 있어 체액 (예를 들어, 혈액 등)의 이동을 방지하거나 제한할 수 있다. 본 발명의 발포체는 잠재적으로 굴곡진 체강 내의 시각화할 수 없거나 알 수 없는 상처 부위로부터의 비압축성 출혈을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 조성물은 체강 내에 배치되고, 상처 부위 내에서 또는 상처 부위의 근위에서 반응하여 중합체 발포체를 형성할 수 있고, 이 발포체는 상처 부위에 압력을 적용하거나 상처 부위로부터의 유체 유동을 제한할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 조성물은 상처 부위로부터 원위에 배치되어 체강을 충전할 때까지 부피가 팽창하는 발포체를 형성할 수 있고, 이는 상처에 대하여 근접한 부가를 달성함으로써 상처에 압력을 적용하거나 상처로부터의 유체 유동을 제한한다.Systems and methods related to polymeric foams are generally described. Some embodiments relate to compositions and methods for the manufacture of polymeric foams and to methods of using polymeric foams. The polymeric foam may be applied to the body cavity (including, but not limited to, the abdominal cavity, pelvic cavity, and cardiothoracic cavity) to be placed in contact with, for example, tissue, injured tissue, organs, and the like. In some embodiments, the polymeric foam can be formed in the body cavity (ie, in situ foam formation). In addition, the foamed polymer may exert pressure on the inner surface of the body cavity to prevent or limit the movement of body fluids (eg, blood, etc.). The foams of the present invention can be used to treat incompressible bleeding from potentially invisible or unknown wound sites in curved body cavities. Certain compositions of the present invention may be disposed within the body cavity and reacted in or proximal to the wound site to form a polymeric foam, which foam may apply pressure to the wound site or restrict fluid flow from the wound site. Can be. Alternatively, the composition of the present invention can form a foam that expands in volume until displaced from the wound and fills the body cavity, which applies pressure to the wound or removes from the wound by achieving close addition to the wound. Restrict fluid flow.

중합체 발포체는 이를 체내에 사용하기에 특히 적합하게 하는 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 발포체를 형성하기 위해 사용되는 중합체는 생체에 적합할 수 있다. 중합체는 또한 일부 경우에 생분해성일 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 신체 운동을 허용하는 충분한 탄성을 가짐과 동시에 체 조직을 지지하는 충분한 강성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체의 조성물은 조직을 효과적으로 습윤화시키도록 조정될 수 있다. 추가로, 중합체의 조직 또는 상해 조직에의 표적화된 접착을 허용하는 펜던트 기(pendant group)가 부착될 수 있다. 발포체를 형성하기 위해 사용되는 중합체의 관능화는 또한 발포체의 체강 내부 표면에의 공유 결합을 유도할 수 있고, 이는, 예를 들어 체강 내에서의 발포체의 분리 방지에 도움이 될 수 있다.Polymer foams may have properties that make them particularly suitable for use in the body. For example, in some embodiments, the polymers used to form the foams described herein may be biocompatible. The polymer may also be biodegradable in some cases. In some cases, the polymer may have sufficient elasticity to support body movement while at the same time having sufficient elasticity to allow body movement. In some embodiments, the composition of the polymer can be adjusted to effectively wet the tissue. In addition, pendant groups can be attached that allow targeted adhesion of the polymer to tissue or injury tissue. Functionalization of the polymers used to form the foam can also lead to covalent bonding of the foam to the body cavity internal surface, which can, for example, help prevent separation of the foam in the body cavity.

본원에 기재된 물질 및 방법은 종래의 상처 치료 방법에 비해 다수의 장점을 나타낸다. 예를 들면, 본원에 기재된 일부 실시양태는 중합체의 체강으로의 직접적인 전달 및 체강을 통한 침투를 허용한다. 중합체의 점도 및 습윤화 성질은 중합체가 창강(wound cavity)에 용이하게 주입되고, 이때 일부 경우에는 체강을 충전하는 신속하게 팽창하는 엘라스토머 발포체를 형성하고, 하나 이상의 조직 표면을 코팅하고/거나 체강 내에서 가교되도록 조정될 수 있다. 또한, 중합체는 외부 자극, 예컨대 UV 복사선, 열 등을 통한 중합체 발포체의 분해를 허용하는 잔기를 포함할 수 있다. 중합체 및/또는 그로부터 형성된 발포체는 또한 조영제와 상호작용하여, 체강의 시각화를 허용할 수 있다.The materials and methods described herein exhibit a number of advantages over conventional wound treatment methods. For example, some embodiments described herein allow for direct delivery of the polymer into the body cavity and penetration through the body cavity. The viscosity and wetting properties of the polymer facilitate the injection of the polymer into the wound cavity, in some cases forming rapidly expanding elastomeric foams that fill the body cavity, coating one or more tissue surfaces and / or in the body cavity. It can be adjusted to crosslink at. In addition, the polymer may include moieties that allow degradation of the polymer foam through external stimuli such as UV radiation, heat, and the like. The polymer and / or foam formed therefrom may also interact with the contrast agent to allow visualization of the body cavity.

본원에 기재된 중합체 발포체의 추가의 장점은 하기에서 보다 상세히 설명될 것이다.Further advantages of the polymeric foams described herein will be described in more detail below.

중합체 발포체는 다양한 적용에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 장기 (예를 들어, 간, 비장 등)에 대한 지지를 제공하고/거나 장기로부터의 체액 손실을 안정화하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 용도는, 예를 들어 둔상으로 손상된 장기 또는 조직의 치료에 유리할 수 있다. 중합체 발포체는 또한 체 조직의 손실에 의해 형성된 체강을 충전하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "체강"은 피부의 외부 표면 안쪽의 공간을 비롯한, 체내에 위치하는 임의의 공간을 말한다. 체강은, 일부 경우에, 예를 들어 개방창 또는 외과적 절개의 경우와 같이 신체 주위의 외부 환경에 노출될 수 있음을 주목해야 한다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는, 예를 들어 중합체를 체강에 위치시키고 중합체 또는 중합체 발포체가 외부 환경에 노출되지 않도록 절개부를 닫음으로써 봉입된 체강 내에서 형성되거나 위치할 수 있다. 본원에 기재된 실시양태가 체강 내에서의 특히 유리한 용도를 발견할 수 있지만, 중합체 발포체의 용도는 체강으로 제한되지 않으며, 예를 들어 화상 및 다른 외상의 치료에도 사용될 수 있다.Polymer foams can be used in a variety of applications. In some embodiments, polymeric foams can be used to provide support for organs (eg, liver, spleen, etc.) and / or to stabilize fluid loss from organs. Such use may be advantageous, for example, for the treatment of organs or tissues that have been damaged by blunt trauma. Polymer foams can also be used to fill body cavity formed by loss of body tissue. As used herein, “body cavity” refers to any space located within the body, including the space inside the outer surface of the skin. It should be noted that the body cavity may in some cases be exposed to the external environment around the body, such as in the case of open windows or surgical incisions. In some embodiments, the polymeric foam can be formed or located in the enclosed body cavity, for example by placing the polymer in the body cavity and closing the incision so that the polymer or polymer foam is not exposed to the external environment. While embodiments described herein may find particularly advantageous uses in body cavity, the use of polymeric foams is not limited to body cavity, and may be used, for example, in the treatment of burns and other trauma.

중합체 발포체 및 그와 관련된 방법의 예가 이제 제공될 것이다. 특히, 중합체를 발포시켜 중합체 발포체를 형성하는 시스템 및 방법이 이제 실시양태의 한 세트와 관련하여 기재된다. 도 1A-1C는 체강 내에서의 중합체 발포체 형성의 개략도를 포함한다. 본원에서 사용된 "중합체 발포체"는 중합체를 포함하는 물질에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인 복수 개의 셀(cell) (즉, 부피)을 포함하는 물품을 말한다. 발포체 내의 셀은 개방형 또는 폐쇄형일 수 있다. 발포체 내의 셀은 임의의 적합한 크기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 10개 이상의 셀, 100개 이상의 셀, 1000개 이상의 셀, 10,000개 이상의 셀, 또는 그 초과의 셀을 포함할 수 있다.Examples of polymer foams and methods related thereto will now be provided. In particular, systems and methods for foaming polymers to form polymer foams are now described in connection with one set of embodiments. 1A-1C include schematic diagrams of polymer foam formation in body cavity. As used herein, “polymer foam” refers to an article comprising a plurality of cells (ie, volumes) at least partially surrounded by a material comprising a polymer. The cells in the foam can be open or closed. The cells in the foam can be of any suitable size. In some embodiments, the polymeric foam may comprise at least 10 cells, at least 100 cells, at least 1000 cells, at least 10,000 cells, or more cells.

도 1A는 중합체 발포체가 형성될 수 있는 체강 (10)을 포함한다. 도 1B에서, 중합체 물질 (12)이 공급원 (14)을 통해 체강 (10)에 제공된다. 중합체 물질은 중합체 발포체의 형성 과정에서, 예를 들어 서로와 가교될 수 있는 다수의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 물질은 캐리어 유체의 실질적인 부재하에 유체 중합체를 포함한다. 다른 경우에, 중합체 물질 중의 다수의 중합체는 캐리어 유체 (예를 들어, 액체 현탁물 매체 등)에 현탁된다. 용어 "중합체"는 당업계에서의 그의 일반적인 의미가 주어지고, 이는 다수의 단량체를 포함하는 분자를 나타내기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 약 100개 미만, 약 50개 미만, 약 25개 미만, 또는 약 10개 미만의 단량체 단위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 약 2 내지 약 100개, 약 2 내지 약 50개, 약 2 내지 약 25개, 약 5 내지 약 50개, 또는 약 5 내지 약 25개의 단량체 단위를 포함할 수 있다. 중합체 물질 중의 중합체는 중합체가, 다른 관능기 중에서도, 예를 들어 서로와 가교되거나, 조직 또는 체강 내의 다른 물질에 부착되거나, 대상체의 혈류 중의 작용제 (예를 들어, 영상화 작용제, 가교제 등)와 상호작용하도록 하는 다양한 관능기를 포함할 수 있다.1A includes abody cavity 10 in which a polymeric foam can be formed. In FIG. 1B,polymeric material 12 is provided tobody cavity 10 throughsource 14. The polymeric material may comprise a number of polymers that can be crosslinked with one another, for example, in the formation of the polymeric foam. In some embodiments, the polymeric material comprises a fluid polymer in the substantial absence of a carrier fluid. In other cases, a plurality of polymers in the polymeric material are suspended in a carrier fluid (eg, liquid suspension medium, etc.). The term "polymer" is given its general meaning in the art, which is used to denote a molecule comprising a plurality of monomers. In some embodiments, the polymer may comprise less than about 100, less than about 50, less than about 25, or less than about 10 monomer units. In some embodiments, the polymer may comprise about 2 to about 100, about 2 to about 50, about 2 to about 25, about 5 to about 50, or about 5 to about 25 monomer units. Polymers in polymeric materials allow polymers to interact with, among other functional groups, for example, with each other, with adhesion to other materials in tissues or body cavities, or with agents in the bloodstream of a subject (eg, imaging agents, crosslinking agents, etc.). It may include a variety of functional groups.

공급원 (14)은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 공급원을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공급원 (14)은 중합체 물질 (12)이 통과할 수 있는 임의의 적합한 용기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 공급원은 중합체 물질이 유동하는 1개 이상의 배럴(barrel)을 갖는 시린지(syringe)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공급원은 중합체 물질이 가압하에 있는 용기를 포함할 수 있고, 중합체 물질은 용기를 감압시키면 용기로부터 방출된다 (예를 들어, 에어로졸 캔에서와 같이). 이러한 실시양태에서, 중합체 물질은, 예를 들어 스프레이로서 적용될 수 있다. 용기는 당업자에게 공지된 다수의 가압 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용기는 제조 환경에서 충전 공정 중에 가압될 수 있거나, 또는 압력이 사용 직전에 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 압력-발생 화학 반응이 용기 내에서 발생할 수 있고, 이때 사용자는 반응을 개시하고, 압력 상승 동안 대기하며, 물질을 방출시킨다. 또 다른 실시양태에서, 압력은 수동 펌프, 크랭크(crank), 또는 회전 장치를 통해 수동식으로 발생할 수 있다. 용기는 또한 물질의 체강으로의 유동을 허용하는 체내로 도입되는 어태치먼트(attachment), 예컨대 베레스 니들(Veress needle) 또는 노즐 또는 당업자에게 공지된 다른 수단을 가질 수 있다. 삽입기(introducer) 첨단부의 개구는 중합체를 체강 내에서 모든 방향으로 분배하기 위해 다방향성일 수 있다. 상기 어태치먼트 또는 삽입기는 경질이거나, 연성이거나, 직선형이거나, 가요성이거나 또는 굴곡 경로에 따르는 정합성일 수 있다. 삽입기는 단단한 복부 벽 및 근육을 통해 복강 내로 용이하게 들어가기 위한 다양한 첨단부를 가질 수 있다. 이는 또한 장기, 장, 창자를 천공으로부터 보호할 가요성이거나 몸통으로 집어넣을 수 있는 첨단부를 가질 수 있다. 이는 비-코어링(coring) 및 비외상성이도록 형상화될 수 있다. 체내로 도입하기가 용이하고 윤활성이도록 하기 위해 삽입기의 부분 또는 전체에 표면 마무리 또는 코팅, 예컨대 PTFE 또는 실리콘이 적용될 수 있다. 또한, 일단 도입되면 제자리에서 유지되도록 하기 위해 삽압기의 부분 또는 전체에 표면 마무리 또는 코팅이 적용될 수 있다. 표면 마무리 또는 코팅은 용이하게 삽입되지만 제거하기가 어렵도록 하는 방향성이 있을 수 있다.Source 14 can include any suitable source known to those skilled in the art. In some embodiments, thesource 14 comprises any suitable container through which thepolymeric material 12 can pass. For example, in some embodiments, the source may comprise a syringe having one or more barrels through which the polymeric material flows. In some embodiments, the source may comprise a container in which the polymeric material is under pressure, and the polymeric material is released from the container when the container is depressurized (eg, as in an aerosol can). In this embodiment, the polymeric material can be applied, for example, as a spray. The vessel may comprise a number of pressurizing means known to those skilled in the art. For example, the container may be pressurized during the filling process in the manufacturing environment, or pressure may occur just before use. In one embodiment, one or more pressure-generating chemical reactions may occur in the vessel, wherein the user initiates the reaction, waits for pressure rise, and releases the material. In another embodiment, the pressure may be generated manually via a hand pump, crank, or rotating device. The container may also have attachments, such as Veress needles or nozzles, or other means known to those skilled in the art, which are introduced into the body to allow flow of material into the body cavity. The opening of the introducer tip may be multidirectional to distribute the polymer in all directions within the body cavity. The attachment or inserter may be rigid, flexible, straight, flexible, or conforming along a curved path. The inserter may have a variety of tips for easy entry into the abdominal cavity through a tight abdominal wall and muscle. It may also have a flexible or torso tip that can protect the organs, intestines and intestines from perforation. It can be shaped to be non-coring and non-traumatic. Surface finishes or coatings, such as PTFE or silicone, may be applied to part or all of the inserter for ease of introduction into the body and for lubricity. In addition, a surface finish or coating may be applied to part or all of the shovel press to maintain it in place once introduced. Surface finishes or coatings may be oriented to facilitate insertion but are difficult to remove.

일부 실시양태에서, 중합체 물질 내의 중합체는 체강 내에서 가교될 수 있다. 용어 "가교"는 제1 중합체 사슬의 펜던트 기가 제2 중합체 사슬 (예를 들어, 제2 중합체의 펜던트 기) 또는 두 중합체를 연결하는 공유 또는 이온 결합을 형성하는 다른 분자 또는 분자들과 반응할 수 있는 과정을 나타내기 위해 사용된다. 가교될 수 있는 중합체는 직쇄, 1개 이상의 분지(arm)를 갖는 분지쇄 (즉, 다중분지 사슬), 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체 (분지형 및/또는 비분지형)는 반응성 측쇄 사슬 및/또는 반응성 말단기 (즉, 중합체 사슬의 말단에 있는 기)를 함유할 수 있고, 가교는 측쇄 사슬 사이의 반응, 말단기 사이의 반응 및/또는 측쇄 사슬과 말단기 사이의 반응을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2A에서, 중합체 (20 및 22)는 단량체 (26)와 단량체 (28) 사이의 결합 (24) (단일 공유 결합 또는 여러 개의 원자들 사이의 다수의 공유 결합을 포함할 수 있음)에 의해 가교된다. 또한, 결합 (30)이 비말단 단량체 (32)와 말단 단량체 (34) 사이에 형성된다. 도 2B에서, 분지형 중합체 (40 및 42)는 단량체 (46)와 말단 단량체 (48) 사이의 결합 (44), 및 단량체 (52 및 54) 사이의 결합 (50)에 의해 가교된다. 일부 경우에, 말단 단량체에 반응성기를 포함하는 중합체가 중합체 물질에 실질적으로 존재하지 않을 수 있다. 다른 경우에, 중합체 물질은 말단 단량체에 반응성기를 갖는 중합체를 상당량 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 (예를 들어, 분지형 중합체가 사용되는 일부 경우에서), 가교 반응의 비교적 높은 비율 (예를 들어, 가교 반응의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상, 또는 실질적으로 전체)이 말단 반응성기 사이에 발생할 수 있다.In some embodiments, the polymer in the polymeric material may be crosslinked in the body cavity. The term “crosslinking” means that the pendant groups of the first polymer chain can react with the second polymer chain (eg, pendant groups of the second polymer) or other molecules or molecules that form covalent or ionic bonds connecting the two polymers. It is used to indicate a process. Polymers that can be crosslinked can include straight chains, branched chains having one or more arms (ie, multibranched chains), or mixtures thereof. In some cases, the polymer (branched and / or unbranched) may contain reactive branched chains and / or reactive end groups (ie, groups at the ends of the polymer chains), and crosslinking may lead to reactions between side chain chains, Reactions between short term and / or reactions between side chains and end groups. For example, in FIG. 2A, thepolymers 20 and 22 may comprise abond 24 between themonomer 26 and the monomer 28 (a single covalent bond or multiple covalent bonds between several atoms). Crosslinked by). In addition, abond 30 is formed between thenon-terminal monomer 32 and theterminal monomer 34. In FIG. 2B, branchedpolymers 40 and 42 are crosslinked bybonds 44 betweenmonomers 46 andterminal monomers 48, andbonds 50 betweenmonomers 52 and 54. In some cases, the polymer comprising reactive groups in the terminal monomers may be substantially free of the polymeric material. In other cases, the polymeric material may comprise significant amounts of polymers having reactive groups in the terminal monomers. In some embodiments (eg in some cases where branched polymers are used), a relatively high proportion of crosslinking reactions (eg, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about At least 95%, at least about 99%, or substantially all) may occur between terminal reactive groups.

가교는 다양한 메카니즘을 통해 개시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는, 예를 들어 체강 내에서 수분 (예를 들어, 물, 혈액, 수용액 등)과 접촉하면 가교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 가교는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 비닐, 신남산 또는 아크릴아미드 기를 통해 달성될 수 있다. 이러한 기는 UV 복사선의 적용을 통해 가교될 수 있고 외부 발포제와 함께 사용될 수 있다. 일부 경우에, 중합체의 가교를 개시하기 위해 가교 개시제가 체강이 위치하는 대상체에 도입될 수 있다 (예를 들어, 혈류, 개시제 및 중합체가 전달 전에 혼합되지 않도록 하는 전달 시스템에서의 독립적인 용기 등을 통해). 예를 들어, 자유 라디칼 개시제, 예컨대 에오신 또는 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논이 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 비닐 기를 갖는 중합체의 가교를 개시하기 위해 사용될 수 있다. 쌍을 이루어 가교를 발생시킬 수 있는 중합체 사슬의 반응성 기의 다른 예에는 히드록실 및 이소시아네이트, 아민 및 NHS-에스테르, 티올 및 말레이미드, 아지드 및 알킨 (즉, "클릭(click) 화학법"), 산 클로라이드 및 알콜, 및 바람직한 실시양태에서는 이소시아네이트 및 폴리올이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이러한 쌍의 화학물질은 체강 밖에서의 원치않는 가교를 방지하기 위해 체강에 도입될 때까지 분리시켜 두는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 중합체가 아지드 관능기를 포함할 수 있고, 알킨은 중합체를 도입하기 위해 사용된 용기와는 독립적인 용기로부터 체강으로 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 화학법은 또한 외부 발포제와 함께 사용된다. 중합체 물질이 가교됨에 따라, 그의 점도가 증가할 수 있다. 일부 경우에, 가교는 실질적으로 고체 물질 (예를 들어, 고체 엘라스토머 발포체)이 형성될 때까지 진행된다.Crosslinking can be initiated through a variety of mechanisms. In some embodiments, the polymer can be crosslinked, for example, in contact with moisture (eg, water, blood, aqueous solutions, etc.) in the body cavity. In some embodiments, crosslinking can be accomplished via acrylate, methacrylate, vinyl, cinnamic acid or acrylamide groups. Such groups can be crosslinked through the application of UV radiation and can be used with external blowing agents. In some cases, a crosslinking initiator can be introduced to a subject in which the body cavity is located to initiate crosslinking of the polymer (eg, an independent container in a delivery system that prevents blood flow, initiator and polymer from mixing prior to delivery, etc.). through). For example, free radical initiators such as eosin or 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone can be used to initiate crosslinking of polymers having acrylate, methacrylate or vinyl groups. Other examples of reactive groups in the polymer chain that can be paired to generate crosslinks include hydroxyl and isocyanates, amines and NHS-esters, thiols and maleimides, azides and alkynes (ie, "click chemistry") , Acid chlorides and alcohols, and preferred embodiments include, but are not limited to, isocyanates and polyols. In some embodiments, it may be desirable to keep these pairs of chemicals separated until they are introduced into the body cavity to prevent unwanted crosslinking outside the body cavity. For example, the polymer may comprise an azide functional group and the alkyne may be introduced into the body cavity from a container independent of the container used to introduce the polymer. In some embodiments, these chemistries are also used with external blowing agents. As the polymeric material is crosslinked, its viscosity may increase. In some cases, crosslinking proceeds substantially until a solid material (eg, solid elastomer foam) is formed.

다시 도 1에서의 예를 참조로 하면, 중합체 물질 (12) (및/또는 중합체 물질의 가교 또는 부분 가교된 생성물)을 도 1C에 도해된 바와 같이, 발포시켜 중합체 발포체 (16)를 형성한다. 발포체는, 예를 들어 가스를 중합체 물질에 도입함으로써 형성할 수 있다. 가스가 중합체에 공급되면, 가스는 중합체 내에서 분산되어 (예를 들어, 기포로서) 발포체의 셀을 형성할 수 있다. 중합체 내에서의 가스의 분산은 중합체의 팽창을 유도할 수 있어, 도 1C에 도시된 바와 같이 체강을 실질적으로 충전한다. 일부 경우에, 발포 단계는, 예를 들어 가스가 가수분해 반응에 의해 또는 상이한 중합체 사슬의 관능기 사이의 반응 부산물로서 발생할 때 중합체의 자가팽창을 포함할 수 있다. 따라서, 가교 및 발포는 일부 실시양태에서 실질적으로 동시에 일어날 수 있다. 발포체의 자가팽창은, 그렇지 않으면 도달하기가 어려울 수 있는 체강의 간극 영역으로 중합체를 인도할 수 있다. 또한, 자가팽창하는 발포체는 체강의 벽에 대한 내부 압축을 제공할 수 있다.Referring again to the example in FIG. 1, polymeric material 12 (and / or crosslinked or partially crosslinked product of polymeric material) is foamed to formpolymeric foam 16, as illustrated in FIG. 1C. The foam can be formed, for example, by introducing a gas into the polymeric material. Once the gas is supplied to the polymer, the gas can be dispersed in the polymer (eg, as bubbles) to form a cell of foam. Dispersion of gases in the polymer can lead to expansion of the polymer, substantially filling the body cavity as shown in FIG. 1C. In some cases, the foaming step may include self-expansion of the polymer, for example when the gas occurs by hydrolysis reaction or as a reaction byproduct between functional groups of different polymer chains. Thus, crosslinking and foaming may occur substantially simultaneously in some embodiments. Self-expansion of the foam can lead the polymer to the interstitial regions of the body cavity, which may otherwise be difficult to reach. In addition, self-expanding foam can provide internal compression against the walls of the body cavity.

일부 실시양태에서, 발포 단계는 발포 가스를 형성하기 위해 가교 단계에 의존하지 않는다. 예를 들어, 발포 단계는 중합체 물질로부터 독립적인 가스의 도입으로 인해 발생할 수 있다. 일부 경우에, 공기, CO₂ 또는 다른 물질을 포함하는 가스가 외부 공급원 (예를 들어, 시린지 또는 임의의 다른 적합한 용기)을 통해 체강으로 도입될 수 있다. 상기 가스는 이어서 중합체 물질 (또는 가교 생성물)을 침투하여 물질 내에서 기포를 형성할 수 있고, 이는 중합체 물질이 이들 주위에서 가교될 때 발포체에서 공동(void)을 형성할 수 있다. 가스가 외부 공급원을 통해 공급될 경우에, 가스의 공급원은 중합체 물질의 공급원 (예를 들어, 도 1에서 14)과 동일하거나 상이할 수 있다.In some embodiments, the foaming step does not depend on the crosslinking step to form the foaming gas. For example, the foaming step can occur due to the introduction of an independent gas from the polymeric material. In some cases, a gas comprising air, CO_2, or other material may be introduced into the body cavity through an external source (eg, a syringe or any other suitable container). The gas may then penetrate the polymeric material (or crosslinked product) to form bubbles in the material, which may form voids in the foam as the polymeric material crosslinks around them. When the gas is supplied through an external source, the source of gas may be the same as or different from the source of polymeric material (eg, 14 in FIG. 1).

일부 실시양태에서, 가스는 중합체 또는 가교 생성물 일부의 화학 반응의 생성물로서 공급될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 발포 단계는 중합체 또는 가교 생성물의 1개 이상의 펜던트 기를 반응시켜 가스 생성물을 형성하는 것을 포함한다. 가스-발생 펜던트 기는 체강에서 또 다른 물질과 접촉하였을 때 반응할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 가스 발생 기는 체강에서 수분과 접촉하였을 때 반응할 수 있다. 일부 경우에, 가스-발생 펜던트 기는 중합체 물질로부터 독립적으로 체강에 공급된 (예를 들어, 혈류, 중합체 물질 공급원으로부터 독립적인 외부 공급원 등을 통해) 화학물질과 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 사슬의 가스-발생 펜던트 기는 체강에 공급된 또 다른 요소와 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 가교 생성물은 CO₂-발생 기를 포함할 수 있다. CO₂-발생 기의 예에는 이소시아네이트 기, 카르보네이트, 비카르보네이트 및 카르바메이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 기는, 예를 들어 산과 반응할 때 CO₂ 가스를 발생시킬 수 있다. 일부 경우에, CO₂-발생 기는 하기 예시된 N-히드록시숙신이미드 카르보네이트를 포함할 수 있다.In some embodiments, the gas may be supplied as the product of a chemical reaction of a portion of the polymer or crosslinking product. For example, in some embodiments, the foaming step includes reacting one or more pendant groups of the polymer or crosslinking product to form a gas product. Gas-generating pendant groups can react when contacted with another material in the body cavity. For example, in some cases, gas generators may react when contacted with moisture in the body cavity. In some cases, gas-generating pendant groups can react with chemicals supplied to the body cavity independently from the polymeric material (eg, through blood flow, external sources independent from polymeric material sources, and the like). In some embodiments, the gas-generating pendant groups of the polymer chain can react with another element supplied to the body cavity. In some embodiments, the polymer or crosslinking product may comprise a CO₂ -generating group. Examples of CO₂ -generating groups include, but are not limited to, isocyanate groups, carbonates, bicarbonates, and carbamates. Such groups can, for example, generate CO₂ gas when reacted with acid. In some cases, the CO₂ -generating group may comprise the N-hydroxysuccinimide carbonate illustrated below.

CO₂-발생 기는, 일부 경우에, 하기 예시된 이미다졸 카르바메이트를 포함할 수 있다.The CO₂ -generator can, in some cases, comprise imidazole carbamate, illustrated below.

상기 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 발포 및 가교 단계는 실질적으로 동시에 발생한다. 일부 경우에, 발포 및 가교 단계는 실질적으로 동시에 발생할 수 있지만, 서로 독립적으로 유지된다. 예를 들어, 중합체 물질은 체강에서 물과 반응함으로써 가교될 수 있고, 실질적으로 이와 동시에 가스가 외부 용기로부터 중합체 물질로 도입될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 가스 발생 기를 함유하는 제1 물질이 제2 작용제 (예를 들어, 체내 물, 독립적으로 공급된 물, 또는 화학 첨가제)와의 접촉에 의해 가스를 발생시킬 수 있고, 그 동안 제3 물질과의 접촉 또는 상호작용에 의해 가교가 유도된다. 예를 들어, 전달될 때, 이소시아네이트 기를 갖는 중합체 A는 물 및 중합체 B와 혼합될 수 있고, 여기서 물은 이산화탄소의 발생을 초래하여 물질을 발포시키고 중합체 B는 중합체 A의 이소시아네이트와 반응하는 히드록실 기를 함유하여 중합체 A와 중합체 B 사이에 가교 네트워크를 형성할 수 있다.As mentioned above, in some embodiments, the foaming and crosslinking steps occur substantially simultaneously. In some cases, the foaming and crosslinking steps may occur substantially simultaneously, but remain independent of each other. For example, the polymeric material can be crosslinked by reacting with water in the body cavity, and at the same time a gas can be introduced into the polymeric material from the outer container. In another embodiment, a first material containing a gas generator can generate a gas by contact with a second agent (eg, body water, independently supplied water, or a chemical additive), during which Crosslinking is induced by contact or interaction with three materials. For example, when delivered, polymer A with isocyanate groups can be mixed with water and polymer B, where water causes generation of carbon dioxide to foam the material and polymer B reacts with hydroxyl groups that react with the isocyanate of polymer A To form a crosslinked network between polymer A and polymer B.

일부 경우에, 발포 및 가교 단계는 동일한 반응 과정의 일부일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 반응이 중합체 발포체를 형성하는 가스의 공급원으로서 사용되는 가스 부산물을 생성할 수 있지만, 동시에 가교를 가능하게 하는 새로운 관능기의 생성도 유도한다. 가스 부산물은 중합체 내에 포집되고 합쳐져서 기포를 형성할 수 있다. 반응이 진행됨에 따라, 가스 기포의 형성, 성장 및 팽창이 중합체 부피를 팽창시키고 체강의 간극 구역으로 인도할 수 있다. 중합체가 가교됨에 따라, 3차원 발포체가 체강 내에 형성될 수 있다. 부피 팽창 및 가교는 체강의 표면을 코팅하고 봉합하도록 사용될 수 있고, 또한 임의로, 예를 들어 출혈을 멈추게 하는 데에 유용할 수 있는 내부 압축을 제공할 수 있다. 또한, 이러한 반응법은 중합체 또는 중합체의 가교 생성물에 함유된 가스의 양을 증가시키기 위해 가스의 외부 공급원 (예를 들어, 외부 용기 내의 CO₂)과 조합될 수 있다.In some cases, the foaming and crosslinking steps may be part of the same reaction process. For example, one or more reactions may produce gaseous byproducts that are used as a source of gas to form polymeric foams, but at the same time also lead to the creation of new functional groups that allow crosslinking. Gas by-products can be trapped and coalesced in the polymer to form bubbles. As the reaction proceeds, the formation, growth, and expansion of gas bubbles can expand the polymer volume and lead to the gap region of the body cavity. As the polymer is crosslinked, three-dimensional foam can be formed in the body cavity. Volume expansion and crosslinking may be used to coat and seal the surface of the body cavity and may also optionally provide internal compression that may be useful, for example, to stop bleeding. This reaction can also be combined with an external source of gas (eg, CO_{2 in an} external container) to increase the amount of gas contained in the polymer or crosslinking product of the polymer.

도 3은 가교와 가스 발생이 동시에 발생하는 시스템의 예시적인 개략도를 포함한다. 중합체 (310 및 312)는 생분해성 백본 (314)을 포함한다. 중합체는 또한 펜던트 기를 부착시키는 링커(linker) 영역 (316)을 포함할 수 있다. 중합체는 또한 중합체를 목적하는 부위 (예를 들어, 손상 조직)에 결합시키는데 사용될 수 있는 표적화 리간드 (318)를 포함할 수 있다. 또한, 도 3에서 중합체는 물질을 동시에 고체화시키고 발포시킬 수 있는 가교 부위 (320)를 포함한다. 중합체가 체강에서 화합물 (322) (예를 들어, 물)에 노출될 때, 가스 (324)가 가교 부위로부터 방출되고, 이는 또 다른 중합체와 반응하여 가교 구조체 (328)를 생성할 수 있는 관능기 (326)를 생성한다.3 includes an exemplary schematic of a system in which crosslinking and gas evolution occur simultaneously.Polymers 310 and 312 include abiodegradable backbone 314. The polymer may also include alinker region 316 to attach pendant groups. The polymer may also include a targetingligand 318 that can be used to bind the polymer to the desired site (eg, damaged tissue). In addition, the polymer in FIG. 3 includes acrosslinking site 320 that can simultaneously solidify and foam the material. When the polymer is exposed to compound 322 (eg, water) in the body cavity,gas 324 is released from the crosslinking site, which can react with another polymer to produce a crosslinked structure 328 ( 326).

본원에 기재된 모든 발포 메카니즘은 임의의 실질적인 가교가 발생하기 전에 또는 중합체 물질 또는 중합체 물질의 가교 생성물의 가교 동안에 발생할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 외부 가스는 실질적으로 가교되지 않은 중합체 물질에 도입되어 그 안에서 분산될 수 있다. 그 후에, 중합체 물질은 기포 주위에서 가교되어 발포체를 형성할 수 있다. 이러한 경우에, 중합체 물질의 점도는 물질이 가교를 필요로 하지 않으면서 부피 내에 기포를 유지할 수 있도록 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 일부의 가교는 가스가 중합체 물질에 도입되기 전에 발생할 수 있고, 가스는 발포체를 형성하기 위해 완전히 고체화되지 않은 부분적으로 가교된 중합체 물질 내에 분산된다.All of the foaming mechanisms described herein may occur before any substantial crosslinking takes place or during crosslinking of the polymeric material or the crosslinking product of the polymeric material. For example, in some cases, the external gas can be introduced into and dispersed in a substantially uncrosslinked polymeric material. Thereafter, the polymeric material can be crosslinked around the bubble to form a foam. In this case, the viscosity of the polymeric material can be chosen so that the material can maintain bubbles in the volume without requiring crosslinking. In some embodiments, at least some of the crosslinking may occur before the gas is introduced into the polymeric material, and the gas is dispersed in the partially crosslinked polymeric material that is not fully solidified to form a foam.

일부 경우에, 가교 및/또는 발포는 이소시아네이트 화학법을 사용하여 달성할 수 있다. 이소시아네이트 기는 물 및 수분에 노출될 때 비교적 불안정하다. 이소시아네이트 기의 물 또는 수분 (또는 다른 화합물)에의 노출은, 리신 이소시아네이트 모델에 대하여 하기에 도시된 바와 같이, 기의 해체, 이들이 부착된 중합체의 가교 및 이산화탄소의 방출을 유도할 수 있다.In some cases, crosslinking and / or foaming can be accomplished using isocyanate chemistry. Isocyanate groups are relatively unstable when exposed to water and moisture. Exposure of isocyanate groups to water or moisture (or other compounds) can lead to dissolution of the groups, crosslinking of the polymer to which they are attached and release of carbon dioxide, as shown below for the lysine isocyanate model.

상기 메카니즘에서, 이소시아네이트는 부분적으로 가수분해되어 아민을 생성하고, 이는 상기 도시된 바와 같이 원래의, 가수분해되지 않은 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 아민-이소시아네이트 반응 속도가 이소시아네이트 가수분해 속도와 유사하거나 그보다 신속할 수 있기 때문에 가교 구조체가 생성될 수 있고, 이들 관능기 사이에 사슬간 반응이 발생하여 궁극적으로 가교 구조체가 형성된다. 중합체의 이소시아네이트는 또한 조직의 아민 기 (예를 들어, 단백질의 리신)와 반응할 수 있고, 이는 조직과 공유 결합을 형성하여 유체가 손실되고 있는 부위 (예를 들어, 출혈 부위)에서의 봉합을 더욱 강화할 수 있다. 또한, 이소시아네이트 가수분해 반응은 CO₂를 생성하여, 단일 반응법으로 가교와 가스 생성을 동시에 가능하게 한다.In this mechanism, the isocyanate is partially hydrolyzed to produce an amine, which can react with the original, unhydrolyzed isocyanate as shown above. Without wishing to be bound by any theory, crosslinked structures may be generated because the amine-isocyanate reaction rate may be similar to or faster than the isocyanate hydrolysis rate, and an interchain reaction occurs between these functional groups, ultimately resulting in crosslinked structure. Is formed. Isocyanates of the polymer can also react with the amine groups of the tissue (eg, lysine of the protein), which forms a covalent bond with the tissue, preventing closure at the site where the fluid is being lost (eg, bleeding site). You can strengthen it even more. In addition, the isocyanate hydrolysis reaction produces CO₂ , which enables crosslinking and gas generation simultaneously in a single reaction method.

특정 실시양태에서, 폴리우레탄 발포체가 폴리올과 다관능성 이소시아네이트의 가교에 의해 발생할 수 있다. 이러한 실시양태에서 사용하기에 적합한 폴리올에는 폴리에테르계 및 폴리부타디엔계 폴리올이 포함된다. 특히 관심있는 폴리올에는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 뿐만 아니라, 이들의 랜덤 및 블록 공중합체가 포함된다. 폴리카르보네이트, 폴리부타디엔, 및 폴리에스테르 또한 사용하기에 적합하다. 디올, 트리올 및 테트롤이 가장 바람직하지만, 임의의 적합한 개수의 분지를 갖는 다관능성 폴리올이 사용될 수도 있다. 100 내지 10,000 Da의 분자량이 바람직하고, 6,000 Da 이하의 분자량이 가장 바람직하고, 상이한 분자량, 분지도 및 조성을 갖는 중합체의 블렌드도 종종 사용된다. 특히 관심있는 시판 중합체에는 폴리프로필렌 글리콜 (425, 1200 Da), 폴리에틸렌 글리콜 (200, 400, 600, 1000, 2000, 3000 Da), 플루라콜(Pluracol) 제품 (355, 1135i, 726, 816), 아크 폴리(Arch Poly)-G 30-240, 폴리-G 76-120, 폴리-G 85-29, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 (450, 1014 Da), 펜타에리트리톨 에톡실레이트 (797 Da), UCON 75-H-1400, UCON 75-H-9500, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라프로필렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 폴리올은 0 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 0 내지 16.5 중량%의 폴리에틸렌 옥시드 함량을 갖는다. 본 발명에서 사용되는 폴리올이 10 pphp 이하의 아민 촉매, 20 pphp 이하의 물 함량, 10 pphp 이하의 계면활성제, 및 300 pphp 이하(바람직하게는 250 pphp 이하, 가장 바람직하게는 15 pphp 이하)의 희석제를 포함하는 것도 바람직하다. 본 발명에 따라서, 폴리올과 다관능성 이소시아네이트의 가교에 의해 발생되는 폴리우레탄 발포체의 예는 표 7에 나열되어 있다.In certain embodiments, polyurethane foams may occur by crosslinking of polyols with polyfunctional isocyanates. Suitable polyols for use in this embodiment include polyether based and polybutadiene based polyols. Polyols of particular interest include polypropylene glycol (PPG) and polyethylene glycol (PEG), as well as random and block copolymers thereof. Polycarbonates, polybutadienes, and polyesters are also suitable for use. Diols, triols and tetrols are most preferred, but multifunctional polyols with any suitable number of branches may be used. Molecular weights from 100 to 10,000 Da are preferred, molecular weights up to 6,000 Da are most preferred, and blends of polymers having different molecular weights, degrees of branching and composition are often used. Commercial polymers of particular interest include polypropylene glycol (425, 1200 Da), polyethylene glycol (200, 400, 600, 1000, 2000, 3000 Da), Pluracol products (355, 1135i, 726, 816), arc Arch Poly-G 30-240, Poly-G 76-120, Poly-G 85-29, trimethylolpropane ethoxylate (450, 1014 Da), pentaerythritol ethoxylate (797 Da), UCON 75-H-1400, UCON 75-H-9500, dipropylene glycol, diethylene glycol, tripropylene glycol, triethylene glycol, tetrapropylene glycol and tetraethylene glycol. In a preferred embodiment, the polyols used in the present invention are 0 to 50% by weight, more preferably 0 to 40% by weight, more preferably 0 to 30% by weight, more preferably 0 to 25% by weight, most preferred Preferably a polyethylene oxide content of 0 to 16.5% by weight. The polyols used in the present invention are amine catalysts of 10 pphp or less, water content of 20 pphp or less, surfactants of 10 pphp or less, and diluents of 300 pphp or less (preferably 250 pphp or less, most preferably 15 pphp or less). It is also preferable to include. According to the invention, examples of polyurethane foams produced by the crosslinking of polyols and polyfunctional isocyanates are listed in Table 7.

이러한 실시양태에서 사용하기에 적합한 이소시아네이트는 2.0보다 크고, 가장 유용한 범위는 2.0 내지 2.7인 관능도를 갖는 임의의 중합체 이소시아네이트를 포함한다. 바람직한 중합체 이소시아네이트는 메틸렌 디페닐 이소시아네이트 (MDI)를 기재로 한다. 이소시아네이트의 진정한 예비중합체 및 유사(quasi)-예비중합체 또한 사용가능하다. 이 경우에, "유사-" 예비중합체 또는 반-예비중합체는 다관능성 이소시아네이트와 폴리올 사이의 반응에 의해 형성되고, 여기서 이소시아네이트 대 알콜의 비율이 화학량론비 2:1보다 큰 중합체이다. "진정한" 예비중합체 또는 완전한(strict) 예비중합체는 다관능성 이소시아네이트와 폴리올 사이의 반응에 의해 형성되고, 여기서 이소시아네이트 대 알콜의 비율이 화학량론비 2:1과 동일한 중합체이다.Suitable isocyanates for use in this embodiment include any polymeric isocyanates having a functionality of greater than 2.0 and the most useful range is 2.0 to 2.7. Preferred polymeric isocyanates are based on methylene diphenyl isocyanate (MDI). True prepolymers and quasi-prepolymers of isocyanates are also available. In this case, “like-” prepolymers or semi-prepolymers are formed by the reaction between polyfunctional isocyanates and polyols, where the ratio of isocyanate to alcohol is greater than the stoichiometric ratio 2: 1. "True" prepolymers or strict prepolymers are formed by the reaction between polyfunctional isocyanates and polyols, where the ratio of isocyanate to alcohol is equal to a stoichiometric ratio of 2: 1.

일부 경우에, 중합체에서 이소시아네이트 기가 조직 (예를 들어, 손상 혈관)에의 결합을 방해하지 않으면서 가수분해 및 가교에 접근가능하도록 위치하는 것이 유리할 수 있다. 실시양태의 한 세트에서, 표적화 펩티드에서의 리신 기는 디포스겐과의 반응에 의해 이소시아네이트로 전환될 수 있다. 일부 경우에, 이소시아네이트 및 펩티드 화학법은 일정 분율의 측쇄 사슬이 펩티드에 의해 달라지고, 균형이 이소시아네이트에 의해 달라짐으로써 완전히 분리될 수 있다.In some cases, it may be advantageous to place isocyanate groups in the polymer so that they are accessible to hydrolysis and crosslinking without interfering with the binding to tissues (eg, damaged blood vessels). In one set of embodiments, the lysine groups in the targeting peptide can be converted to isocyanates by reaction with diphosgene. In some cases, isocyanate and peptide chemistry can be completely separated by a fraction of the side chain chains being varied by the peptide and the balance by the isocyanate.

본원에 기재된, 발포되어 중합체 발포체를 형성하는 중합체는 다양한 화학법을 사용하여 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 합성 중합체를 포함한다. 본원에서 사용된 "합성 중합체"는 인간의 간섭에 의해 지시된 반응의 생성물인 중합체를 말한다. 예를 들어, 합성 중합체는 인간의 간섭에 의해 지시된 천연 또는 합성 단량체 또는 이들의 조합의 반응에 의해 합성된 중합체를 포함할 수 있다. 합성 중합체의 형성은 또한 천연 또는 합성 중합체의 사슬 신장을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 중합체는 자연계에서 발견되지 않는다. 다른 경우에, 합성 중합체는 자연계에서 발견될 수 있지만, 그 중합체는 인간의 간섭 (예를 들어, 실험실 설정)을 통해 합성된 것이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리 알파-히드록시산을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 폴리에테르-폴리에스테르 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체의 백본은 폴리뉴클레오티드, 단백질 및 다당류 중 하나 이상을 제외시킬 수 있다.The polymers foamed to form polymeric foams described herein can be formed using a variety of chemistries. In some embodiments, the polymer comprises a synthetic polymer. As used herein, "synthetic polymer" refers to a polymer that is the product of a response dictated by human interference. For example, synthetic polymers may include polymers synthesized by reaction of natural or synthetic monomers or combinations thereof indicated by human interference. Formation of synthetic polymers may also include chain extension of natural or synthetic polymers. In some embodiments, synthetic polymers are not found in nature. In other cases, synthetic polymers can be found in nature, but the polymers are synthesized through human interference (eg, laboratory settings). In some embodiments, the polymer may comprise poly alpha-hydroxy acid. In some cases, the polymer may comprise a polyester. In some cases, the polymer may comprise a polyether-polyester block copolymer. In some cases, the polymer may comprise poly (trimethylene carbonate). In some embodiments, the backbone of the polymer may exclude one or more of polynucleotides, proteins, and polysaccharides.

일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 폴리올과 폴리산의 축합 중합체의 가교에 의해 형성된다. 용어 "폴리올" 및 "폴리산"은 당업계에서의 이들의 표준 의미가 주어지고, 이들은 각각 2개 이상의 알콜기 및 2개 이상의 산기를 포함하는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 본원에 기재된 중합체 발포체를 형성하기 위해 사용되는 축합 중합체의 형성에 사용하기에 적합한 폴리올의 예에는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리카프로락톤, 비타민 B6, 에리트리톨, 트레이톨, 리비톨, 아라비니톨, 크실리톨, 알리톨, 알트리톨, 갈락트리톨, 소르비톨, 만니톨, 이디톨, 락티톨, 이소말트 및 말티톨이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 여기서 폴리올에 존재하는 관능기는 임의로 치환된다. 본원에 기재된 중합체 발포체를 형성하기 위해 사용되는 축합 중합체의 형성에 사용하기에 적합한 폴리산의 예에는 숙신산, 푸마르산, a-케토글루타르산, 옥살로아세트산, 말산, 옥살로숙신산, 이소시트르산, 시스-아코니트산, 시트르산, 2-히드록시-말론산, 타르타르산, 리바르산, 아라바나르산, 크실라르산, 알라르산, 알트라르산, 갈락테르산, 글루카르산, 만나르산, 디메르캅토숙신산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 말산 또는 비타민 B5가 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 여기서 폴리산에 존재하는 관능기는 임의로 치환된다.In some embodiments, the polymeric foam is formed by crosslinking a condensation polymer of a polyol and a polyacid. The terms "polyol" and "polyacid" are given their standard meaning in the art and they are used to denote compounds each comprising at least two alcohol groups and at least two acid groups. Examples of polyols suitable for use in forming the condensation polymers used to form the polymeric foams described herein include glycerol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polycaprolactone, vitamin B6, erythritol, traceol, ribitol, ara Binitol, xylitol, alitol, altritol, galactitol, sorbitol, mannitol, iditol, lactitol, isomalt and maltitol, including but not limited to, wherein the functional groups present in the polyol are optionally Is substituted. Examples of suitable polyacids for use in forming the condensation polymers used to form the polymeric foams described herein include succinic acid, fumaric acid, a-ketoglutaric acid, oxaloacetic acid, malic acid, oxalosuccinic acid, isocitric acid, cis -Aconitic acid, citric acid, 2-hydroxy-malonic acid, tartaric acid, ribaric acid, arabanaric acid, xylaric acid, alaric acid, altraric acid, galacteric acid, glucaric acid, manic acid, dimercapto Succinic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, malic acid or vitamin B5, including but not limited to those present in polyacids The functional group to be optionally substituted.

일부 실시양태에서, 축합 중합체는 폴리(글리세롤-세바케이트) (PGS)를 포함할 수 있다. 글리세롤 및 세박산을 사용하여 PGS를 형성하는 예시적인 합성 경로가 하기에 도시되어 있다.In some embodiments, the condensation polymer may comprise poly (glycerol-sebacate) (PGS). Exemplary synthetic routes to form PGS using glycerol and sebacic acid are shown below.

일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 하기 화학식 I을 포함하는 중합체의 가교에 의해 형성된다.In some embodiments, the polymeric foam is formed by crosslinking of a polymer comprising Formula I:

<화학식 I><Formula I>

상기 식에서, R1 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아실 또는 카르보닐 기이며, 이들은 임의로 치환될 수 있고, n은 1보다 큰 정수이다. 일부 실시양태에서, R1 및/또는 Z는 가스 발생 기로 치환된다. 예를 들어, R1 및/또는 Z는 CO₂-발생 기 (예를 들어, 이소시아네이트)로 치환될 수 있다.Wherein R 1 and Z may be the same or different and each is an alkyl, heteroalkyl, alkenyl, heteroalkenyl, alkynyl, heteroalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, acyl or carbonyl group Optionally substituted, n is an integer greater than one. In some embodiments, R 1 and / or Z are substituted with a gas generator. For example, R 1 and / or Z can be substituted with a CO₂ -generating group (eg isocyanate).

일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 II를 포함하는 중합체의 가교를 포함할 수 있다.In some embodiments, the method may comprise crosslinking of a polymer comprising Formula II:

<화학식 II>&Lt;

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아실 또는 카르보닐 기이며, 이들은 임의로 치환될 수 있고; x 및 y는 음의 정수가 아니고; R₃는 수소, 가스 발생 관능기 또는 조직 결합 도메인일 수 있다.Wherein R₁ and R₂ may be the same or different and each is an alkyl, heteroalkyl, alkenyl, heteroalkenyl, alkynyl, heteroalkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, acyl or carbonyl group , They may be optionally substituted; x and y are not negative integers; R₃ may be hydrogen, a gas generating functional group or a tissue binding domain.

일부 실시양태에서, 중합체는 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 및 폴리카프로락톤 (PCL) 중합체 부류 및 이들의 공중합체, 예컨대 폴리 (락테이트-코-카프로락톤) 또는 폴리 (글리콜레이트-카프로락톤)을 포함할 수 있다. 락티드, 글리콜리드 및 카프로락톤 단량체의 다양한 비율로의 공중합은 광범위한 기계적 성질, 열 특성 및 분해 시간을 갖는 물질을 생성할 수 있다. PLA/PGA/PCL 공중합체의 구조 (및 관련 성질, 예컨대 분자량 등)는 일부 경우에 사용되는 개시제의 유형 및 그의 단량체(들)에 대한 몰비를 조정함으로써 조정가능하다.In some embodiments, the polymer is a poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), and polycaprolactone (PCL) polymer class and copolymers thereof such as poly (lactate-co-caprolactone) Or poly (glycolate-caprolactone). Copolymerization of lactide, glycolide and caprolactone monomers in various proportions can produce materials having a wide range of mechanical properties, thermal properties and degradation times. The structure (and related properties such as molecular weight, etc.) of the PLA / PGA / PCL copolymer is in some cases adjustable by adjusting the type of initiator used and the molar ratio for the monomer (s) thereof.

일부 실시양태에서, 중합체는 폴리(글리콜레이트 카프로락톤)을 포함한다. 일부 경우에, PGCL 조성물은 글리콜리드 대 카프로락톤의 비율이 약 50:50인 것을 포함한다. PGCL의 예시적인 합성 경로가 하기에 도시되어 있고, 여기서 펜타에리트리톨이 4-분지의 분지형 구조체를 형성하는 개시제로서 사용된다.In some embodiments, the polymer comprises poly (glycolate caprolactone). In some cases, the PGCL composition comprises a glycolide to caprolactone ratio of about 50:50. An exemplary synthetic route of PGCL is shown below, where pentaerythritol is used as an initiator to form a four-branched branched structure.

중합체 발포체를 형성하기 위해 사용되는 중합체의 성질은 목적하는 결과를 달성하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중합체의 점도는 중합체가 체강을 침투하여 정각 접촉을 형성할 수 있도록 조정된다. 지나치게 점성인 중합체는 체강 내에 배치하기 위해 과도한 압력을 필요로 할 수 있다. 또한, 지나치게 점성인 중합체는 중합체가 간극 공간에 접근하는 것을 방해할 수 있다. 지나치게 점도가 낮은 중합체는 물질을 상해 부위에 함유시키기가 어려울 수 있거나 또는 체액의 유동에 의해 분리될 수 있다. 당업자라면, 예를 들어 중합체의 분자량을 조정함으로써 주어진 중합체 유형에 대하여 목적하는 점도를 초래할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 점도 및 분자량은 멱법칙(power law)을 통해 상호관계가 규정된다. 중합체의 분자량은, 예를 들어 중합체를 생성하는데 사용된 중합 반응 시간을 조절함으로써 조정가능하다. 일부 실시양태에서, 중합체의 분자량은 약 1000 내지 약 10,000 g/mol 또는 약 1200 내지 6000 g/mol이다. 중합체의 점도는, 예를 들어 희석제, 예컨대 임의의 적합한 저분자량, 저점도 화합물 (그의 예에는 트리아세틴, 프로필렌 카르보네이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이산의 디메틸 에스테르 (예를 들어, 디에틸 말로네이트, 디메틸 아디페이트), 디메틸 술폭시드 및 오일 (식물성 오일, 올리브유, 피마자유 등)이 포함됨)을 첨가함으로써 조정가능하다. 폴리올을 포함하는 실시양태에서, 중합체 점도를 조절하기 위해, 약 300 pphp 이하의 희석제를 첨가하는 것이 바람직하다.The nature of the polymer used to form the polymer foam can be adjusted to achieve the desired result. For example, in some embodiments, the viscosity of the polymer is adjusted to allow the polymer to penetrate the body cavity to form a right angle contact. Overly viscous polymers may require excessive pressure to be placed in the body cavity. In addition, excessively viscous polymers can prevent the polymer from accessing the void space. Too low viscosity polymers can be difficult to contain in the injury site or can be separated by the flow of body fluids. Those skilled in the art will be able to achieve the desired viscosity for a given polymer type, for example by adjusting the molecular weight of the polymer. In some embodiments, viscosity and molecular weight are correlated through power law. The molecular weight of the polymer is adjustable, for example by adjusting the polymerization reaction time used to produce the polymer. In some embodiments, the molecular weight of the polymer is about 1000 to about 10,000 g / mol or about 1200 to 6000 g / mol. The viscosity of the polymer can be, for example, a diluent such as any suitable low molecular weight, low viscosity compound (examples of which are triacetin, propylene carbonate, tetraethylene glycol dimethyl ether, dimethyl ester of diacids (eg diethyl malo) Nate, dimethyl adipate), dimethyl sulfoxide and oils (including vegetable oils, olive oil, castor oil, etc.). In embodiments involving polyols, it is desirable to add up to about 300 pphp diluent to control the polymer viscosity.

일부 실시양태에서, 중합체는 실온보다 낮은 유리 전이 온도 (T_g)를 갖는 무정형 또는 반결정질이다. 이러한 성질은, 일부 경우에, 압력-구동 유동을 통해 외부 용기로부터 분배될 수 있는 충분히 낮은 점도를 갖는 중합체를 생성한다.In some embodiments, the polymer is amorphous or semicrystalline with a glass transition temperature (T_g ) less than room temperature. This property, in some cases, produces a polymer with a sufficiently low viscosity that can be dispensed from an external vessel via a pressure-driven flow.

일부 실시양태에서, 중합체의 성질 또는 조성은 목적하는 친수성 또는 소수성을 달성하도록 선택할 수 있다. 중합체의 친수성은, 일부 경우에, 체강 내의 표면 (예를 들어, 조직 표면)이 적절하게 습윤화되도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 증가한 친수성을 갖는 물질은 연조직 표면을 습윤화하려는 경향이 더욱 클 것이다. 그러나, 중합체 및 생성되는 중합체 발포체는, 일부 경우에는, 어느 정도 소수성이어서, 생물학적 유체 내로 용해되지 않는다. 적절하게 친수성인 중합체는 체강 내에 함유되어 있는 상태를 유지하면서 체강의 내부 표면을 그와 부합되게 습윤화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체의 조성은 목적하는 친수성을 달성하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중합체를 합성하기 위해 사용되는 단량체의 사슬 길이가 달라질 수 있어 친수성이 변화한다. 특별한 예를 들면, 이산 단량체의 카르보닐 기 사이의 탄소 사슬 길이가 2 내지 8개의 지방족 탄소에서 달라질 수 있어, 생성되는 중합체가 다양한 친수성을 갖는다.In some embodiments, the nature or composition of the polymer can be selected to achieve the desired hydrophilicity or hydrophobicity. The hydrophilicity of the polymer may in some cases be selected such that the surface (eg, tissue surface) in the body cavity is adequately wetted. In general, materials with increased hydrophilicity will have a greater tendency to wet the soft tissue surface. However, the polymer and resulting polymer foam, in some cases, are somewhat hydrophobic and do not dissolve into biological fluids. Appropriate hydrophilic polymers can wet the inner surface of the body cavity accordingly while remaining contained in the body cavity. In some embodiments, the composition of the polymer can be selected to achieve the desired hydrophilicity. For example, in some embodiments, the chain length of the monomers used to synthesize the polymer can vary so that the hydrophilicity changes. As a particular example, the carbon chain length between the carbonyl groups of the diacid monomer can vary from 2 to 8 aliphatic carbons such that the resulting polymers have various hydrophilicities.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 중합체 발포체는 바람직한 기계적 성질을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 엘라스토머이다. 본원에서 사용된 용어 "엘라스토머"는 적용된 응력에 의해 실질적으로 왜곡된 형상으로부터 거의 정확한 형상으로 복귀할 수 있는 중합체를 말한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 엘라스토머 중합체 발포체는 약 0.05 MPa 내지 약 10 MPa; 0.05 MPa 내지 약 100 MPa; 및 0.05 MPa 내지 약 500 MPa의 체적 탄성률을 갖는 중합체를 포함할 수 있다. 엘라스토머 중합체는 영구적인 변형 없이 응력을 견디면서, 신체 장기 및 조직에 대하여 적절한 지지를 제공할 수 있기 때문에 중합체 발포체의 제조에 사용하기가 특히 적합할 수 있다.In some embodiments, the polymeric foams described herein may have desirable mechanical properties. In some embodiments, the polymeric foam is an elastomer. As used herein, the term "elastomer" refers to a polymer capable of returning from a substantially distorted shape to a nearly accurate shape by the applied stress. In some cases, the elastomeric polymer foams described herein can comprise about 0.05 MPa to about 10 MPa; 0.05 MPa to about 100 MPa; And polymers having a volume modulus of from about 0.05 MPa to about 500 MPa. Elastomeric polymers may be particularly suitable for use in the manufacture of polymeric foams because they can withstand stress without permanent deformation and can provide adequate support for body organs and tissues.

체강에의 노출 후에 중합체 발포체를 형성하기 위해 필요한 시간 및 중합체 발포체의 최종 기계적 및 물리화학적 성질은 중합체의 조성, 펜던트 기 (예를 들어, 가교 기)의 밀도, 및 펜던트 기 (예를 들어, 가교 기)의 상대적인 위치와 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 당업자라면 목적하는 물리적 성질을 갖는 중합체 발포체를 제조하기 위해 펜던트 기의 농도 및 위치를 조정할 수 있을 것이다.The time required to form the polymer foam after exposure to body cavity and the final mechanical and physicochemical properties of the polymer foam depend on the composition of the polymer, the density of the pendant groups (eg crosslinking groups), and the pendant groups (eg crosslinking) May depend on factors such as relative position. Those skilled in the art will be able to adjust the concentration and position of the pendant groups to produce polymeric foams with the desired physical properties.

일부 실시양태에서, 중합체 또는 중합체 발포체는 생분해성일 수 있다. 본원에서 사용된 "생분해성"은 생리학적 또는 엔도솜 조건하에 올리고머 또는 단량체 화학종으로 분해될 수 있는 물질을 설명한다. 본원에서 사용된 어구 "생리학적 조건"은 조직의 세포내액 및 세포외액 중에서 직면하게 될 소정 범위의 화학적 (예를 들어, pH, 이온 강도) 및 생화학적 (예를 들어, 효소 농도) 조건에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 생리학적 pH는 약 7.0 내지 7.4의 범위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 생분해성 물질은 가수분해에 의해서는 분해되지 않지만, 완전히 분해시키는 효소 작용을 통해 완전히 분해될 수 있다. 일부 경우에, 생분해성 물질은 가수분해에 의해 또는 효소에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 분해될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 중합체 발포체는 생분해성이지만, 체강 내에 위치하는 시간 범위에서는 생분해되지 않는다. 이러한 경우에, 중합체 발포체는 구조적으로 안정하게 유지되면서 체강 내로 삽입될 수 있고, 반면에 제거 후에 체강 내에 남아있는 중합체 발포체의 임의의 잔류물은 생분해될 수 있음을 보장한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 생분해성 중합체 발포체는 외과적 중재를 통해 발포체를 제거하기 전에는 체강 내에서 상당한 정도로 생분해되지 않는다.In some embodiments, the polymer or polymer foam can be biodegradable. As used herein, "biodegradable" describes a substance that can be degraded into oligomers or monomer species under physiological or endosome conditions. As used herein, the phrase “physiological conditions” refers to a range of chemical (eg, pH, ionic strength) and biochemical (eg, enzyme concentration) conditions that will be encountered in intracellular and extracellular fluids of tissues. will be. In some embodiments, the physiological pH ranges from about 7.0 to 7.4. In some embodiments, the biodegradable material is not degraded by hydrolysis but can be completely degraded through enzymatic action that completely degrades. In some cases, the biodegradable material may be degraded by hydrolysis or by enzymes, or a combination thereof. In some embodiments, the polymer or polymer foam is biodegradable but not biodegradable over a time range located within the body cavity. In this case, the polymer foam can be inserted into the body cavity while remaining structurally stable, while ensuring that any residue of polymer foam remaining in the body cavity after removal can be biodegradable. For example, in some embodiments, the biodegradable polymer foam does not biodegrade to a significant extent in the body cavity until the foam is removed through surgical intervention.

일부 경우에, 중합체 또는 중합체 발포체는 생체적합성일 수 있다. 당업자라면 ISO-10993 표준에 기반하여 생체적합성을 결정할 수 있다. 예를 들어, PGS는 생체적합성에 대한 ISO-10993 표준을 만족시키는 것으로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, PGS 백본의 화학적 개질 (예를 들어, 펜던트 기의 부착 등)은 그의 생체적합성을 변경시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 확인되었지만, 허용되는 수준인 염증을 발생시키는 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 중합체의 예에는 폴리-알파-히드록시산 (예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 폴리카프로락톤) 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)가 포함된다.In some cases, the polymer or polymer foam may be biocompatible. One skilled in the art can determine biocompatibility based on the ISO-10993 standard. For example, PGS is known to meet the ISO-10993 standard for biocompatibility. In some embodiments, chemical modification of the PGS backbone (eg, attachment of pendant groups, etc.) does not alter its biocompatibility. In some embodiments, polymers that have been identified but which produce inflammation at an acceptable level can be used. Examples of such polymers include poly-alpha-hydroxy acids (eg, polylactide, polyglycolide and polycaprolactone) and poly (trimethylene carbonate).

일부 실시양태에서, 본질적으로 동일한 조건하에 중합체 발포체의 부재시에 발생하였을 체액의 이동량에 비해, 체강 내에서의 체액의 이동을 방지하거나 제한하기 위해 본원에 기재된 중합체 발포체가 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "본질적으로 동일한 조건"이란 중합체 발포체의 존재를 제외하고는 유사하거나 동일한 조건을 의미한다. 예를 들어, 그렇지 않으면 동일한 조건은 체강이 동일하고, 체강 내의 조건이 동일하지만, 중합체 발포체가 체강 내에 위치하지 않는 것을 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 체강 내에서의 출혈량을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 중합체 발포체는 또한 담즙 또는 다른 소화액, 간극액, 또는 임의의 다른 적합한 유체의 이동을 방지하거나 제한하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 체액의 이동을 방지하거나 제한하는 것은 혈전의 고정 및/또는 안정화를 포함한다.In some embodiments, the polymeric foams described herein can be used to prevent or limit the movement of body fluids in the body cavity relative to the amount of body fluid movement that would have occurred in the absence of polymeric foams under essentially the same conditions. As used herein, "essentially the same conditions" means similar or identical conditions except for the presence of a polymeric foam. For example, otherwise the same conditions may mean that the body cavity is the same and the conditions in the body cavity are the same, but the polymer foam is not located in the body cavity. In some embodiments, polymeric foams can be used to reduce the amount of bleeding in the body cavity. Polymeric foams can also be used to prevent or limit the movement of bile or other digestive fluid, gap fluid, or any other suitable fluid. In some embodiments, preventing or limiting the movement of body fluids includes fixing and / or stabilizing thrombi.

일부 경우에, 체액의 이동을 방지하거나 제한하는 것은 체액의 중합체 발포체 셀로의 이동을 포함할 수 있다. 체액의 셀로의 이러한 이동은 발포체 내에서의, 예를 들어 혈전 또는 다른 안정화 구조체의 형성에 도움이 될 수 있다.In some cases, preventing or limiting the movement of bodily fluids may include the migration of bodily fluids to polymer foam cells. Such migration of body fluids to cells can aid in the formation of, for example, blood clots or other stabilizing structures in the foam.

체액의 이동은 비교적 장시간 동안 방지되거나 제한될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 약 3시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 3일 이상, 또는 약 1주일 이상 동안 체강 내에서의 체액의 이동을 방지하거나 제한할 수 있다.Movement of body fluids can be prevented or restricted for a relatively long time. For example, in some embodiments, the polymeric foam has a flow of fluid in the body cavity for at least about 3 hours, at least about 6 hours, at least about 12 hours, at least about 24 hours, at least about 3 days, or at least about 1 week. Can be prevented or restricted.

일부 경우에, 체액의 이동은 압력의 적용을 통해 방지되거나 제한될 수 있다. 예를 들어, 중합체 발포체의 형성은 중합체의 부피 팽창을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체의 팽창은 압력의 체강 내의 표면에의 적용을 초래할 수 있다.In some cases, the movement of body fluids can be prevented or restricted through the application of pressure. For example, the formation of the polymeric foam can include volume expansion of the polymer. In some embodiments, expansion of the polymer can result in the application of pressure to a surface in the body cavity.

일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 창강 내에서의 출혈량을 비교적 신속하게 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 섬유소과다용해를 피하기 위해 중요할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는, 예를 들어 중합체가 신속히 가교되는 관능기를 갖도록 조정함으로써, 촉매를 첨가함으로써, 또는 다른 공지된 수단에 의해 신속히 가교되도록 고안될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서 사용하기에 적합한 촉매에는 아민계 화합물, 바람직하게는 3급 아민, 트리에틸렌디아민 (TEDA, DABCO, DABCO 33-LV), 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르 (나이액스(Niax) A1), 트리메틸아미노에틸-에탄올아민, 1,2-디메틸이미다졸이 포함된다. 또한, 발포체의 기공은 혈액을 포집하여 정체 구역에서 응고되도록 할 수 있다. 또한, 출혈량이 감소하는 속도는 반응성 펜던트 기의 양을 조정함으로써 조절가능하다.In some embodiments, polymeric foams can be used to reduce the amount of bleeding in the lumen relatively quickly. This may be important, for example, to avoid fibrinolysis. In some cases, the polymer may be designed to be rapidly crosslinked, for example by adding a catalyst, or by adjusting the polymer to have functional groups that crosslink rapidly. Catalysts suitable for use in embodiments of the present invention include amine-based compounds, preferably tertiary amines, triethylenediamine (TEDA, DABCO, DABCO 33-LV), bis (2-dimethylaminoethyl) ether (niax ( Niax) A1), trimethylaminoethyl-ethanolamine, 1,2-dimethylimidazole. In addition, the pores of the foam can trap blood and cause it to solidify in the stagnant zone. In addition, the rate at which bleeding decreases is adjustable by adjusting the amount of reactive pendant groups.

가스-형성 펜던트 기 이외에도, 다른 활성제가 또한 중합체의 펜던트 기로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 중합체 발포체는 목적하는 세포 반응, 예컨대 섬유증식, 혈관형성 및 상피화를 자극하기 위해 사용되는 기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 중합체 발포체는 체강 내의 표면에, 예를 들어 펜던트 기를 통해 공유 결합할 수 있다.In addition to gas-forming pendant groups, other active agents may also be included as pendant groups of the polymer. For example, the polymeric foam can include groups used to stimulate the desired cellular response, such as fibrosis, angiogenesis and epithelialization. In some embodiments, the polymer or polymer foam may be covalently bonded to a surface in the body cavity, for example through pendant groups.

일부 실시양태에서, 중합체 또는 가교 생성물은 체강 내의 조직 또는 상해 조직 (예를 들어, 염증이 생긴 조직, 출혈 조직, 상처 부위 등)에 결합할 수 있는 1개 이상의 펜던트 기 (예를 들어, 1개 이상의 펜던트 기)를 포함할 수 있다. 펜던트 기의 조직 또는 상해 조직에의 결합은 공유 결합 또는 비공유 결합일 수 있다. 조직 또는 상해 조직은, 예를 들어 내피하 표면이 노출될 때 흔히 발생하는 것처럼, 비상해 조직에 또는 그 근처에 존재하지 않았을 하나 이상의 분자를 포함할 수 있다. 이러한 펜던트 기를 포함시킴으로써, 비상해 조직에 비해 조직 또는 상해 조직에 선택적으로 결합하는 중합체 또는 가교 생성물이 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 결합은 체강 내에서의 체액의 이동을 제한하거나 방지할 수 있다. 중합체 또는 중합체 발포체의 펜던트 기에 의해 표적화될 수 있는 화학물질의 예에는 그 중에서도 특히 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 콜라겐 (예를 들어, 콜라겐 I 및 IV), 섬유아세포 성장 인자, 라미닌, 엘라스틴, 활성화된 형태의 국소 응고 인자 (예를 들어, 피브린, 트롬빈, Xa 인자 등)가 포함된다. 이러한 용도를 위해 중합체 또는 중합체 발포체에 결합될 수 있는 펜던트 기 유형의 예에는 펩티드, 탄수화물 (예를 들어, 올리고당 배열), 앱타머가 포함된다.In some embodiments, the polymer or crosslinking product is one or more pendant groups (eg, one) capable of binding to tissue or injury tissue (eg, inflamed tissue, bleeding tissue, wound site, etc.) in the body cavity Or more pendant groups). The binding of the pendant group to tissue or injury tissue may be covalent or non-covalent. Tissues or injured tissues may include one or more molecules that would not have been present in or near non-invasive tissues, as commonly occurs, for example, when the endothelial surface is exposed. By incorporating such pendant groups, polymers or crosslinked products that selectively bind to tissues or injured tissues relative to non-injured tissues can be prepared. In some embodiments, such binding may limit or prevent the movement of body fluids in the body cavity. Examples of chemicals that may be targeted by the pendant groups of the polymer or polymer foam include, inter alia, von Willebrand factors, collagen (eg collagen I and IV), fibroblast growth factor, laminin, elastin, Localized coagulation factors in activated form (eg, fibrin, thrombin, factor Xa, etc.). Examples of pendant group types that can be bound to a polymer or polymer foam for this use include peptides, carbohydrates (eg, oligosaccharide arrays), aptamers.

당업자라면 조직 또는 상해 조직의 다른 화합물들을 확인하고 이들 화합물과 결합하는 데에 사용될 수 있는 적합한 펜던트 기를 결정하기 위한 선별 시험을 수행할 수 있을 것이다. 예를 들어, 상처가 있는 장기에 특이적으로 결합하는 펜던트 기를 확인하기 위해, 가능한 펜던트 기로 이루어진 큰 라이브러리 (예를 들어, 파지 표면 단백질에 융합되는 펩티드 서열의 순열, 탄수화물 분자의 집합체 등)의, 예를 들어 파지 디스플레이(phage display) 기술에 의한 생체내 선별을 수행할 수 있다 (예를 들어, 설치류에서). 그 후에, 펜던트 기가 각각의 장기로부터 확인될 수 있다 (예를 들어, 펩티드의 서열분석을 통해). 예를 들어, 모든 장기 또는 상해 장기에서 나타나는 서열이 확인될 수 있다. 후속 시험 (예를 들어, 비상해 동물에서의 생체내 시험)을 수행하여 펜던트 기가 상해가 없을 때에는 조직에 결합하지 않음을 확인할 수 있다.Those skilled in the art will be able to perform screening tests to identify other compounds of tissue or injury tissue and to determine suitable pendant groups that can be used to bind these compounds. For example, to identify pendant groups that specifically bind to a wounded organ, a large library of possible pendant groups (e.g., permutation of peptide sequences fused to phage surface proteins, aggregates of carbohydrate molecules, etc.), In vivo selection, for example by phage display technology, can be performed (eg in rodents). Thereafter, pendant groups can be identified from each organ (eg, via sequencing of the peptides). For example, sequences that appear in all organs or injured organs can be identified. Subsequent tests (eg, in vivo testing in non-hazardous animals) may be performed to confirm that the pendant groups do not bind tissues in the absence of injury.

일부 경우에, 인간 단백질 표적을 사용하여, 상해 부위에 선택적으로 결합하는 펜던트 기를 발견할 수 있다. 예를 들어, 혈관에 상해가 발생하였을 때 일반적으로 존재하는 인간 피브린이, 동물 표적과 인간 표적 사이에 서열 및 입체형태 차이가 있을 수 있는 경우에 생체내 접근법에 존재하는 위험성을 잠재적으로 경감시키면서 선별을 위해 사용될 수 있다. 피브린에의 결합 수준을, 예를 들어 형광성 표지가 부착된 분자를 사용하여 평가하고, 예를 들어 혈장에 산재하는 피브린의 전구체인 피브리노겐에 대하여 비교할 수 있다. 피브리노겐보다 피브린에 대하여 최고 선택성을 보이는 펜던트 기가 중합체 조성물에 사용하기 위해 선택될 수 있다.In some cases, human protein targets can be used to find pendant groups that selectively bind to injury sites. For example, human fibrin, which is commonly present when a blood vessel injuries occurs, is screened with potentially reducing the risk present in an in vivo approach where there may be sequence and conformational differences between animal and human targets. Can be used for The level of binding to fibrin can be assessed, for example, using molecules with fluorescent labels, and compared, for example, to fibrinogen, a precursor of fibrin scattered in plasma. Pendant groups that exhibit the highest selectivity for fibrin over fibrinogen may be selected for use in the polymer composition.

조직 또는 상해 조직을 표적화하는 것 이외에, 펜던트 기는 조직 또는 상해 조직을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 펜던트 기 (예를 들어, CO₂-형성 기)가 조직에 공유 결합할 수 있고, 이는 체강 내의 하나 이상의 개구의 봉합을 유도할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 결합은 체강 내에서의 체액의 이동을 제한하거나 방지하는 데에 도움이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 가교 생성물 중의 이소시아네이트의 농도는 중합체와 조직 사이의 결합이 발생하는 정도에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 이소시아네이트 수준의 증가는 중합체-조직 접촉 면적을 증가시키고 강화시키는 작용을 할 수 있어, 잠재적으로 보다 강력하고 장시간 지속되는 봉합부를 생성한다. 중합체 중의 이소시아네이트 수준의 증가는 또한 가교 밀도를 증가시킬 수 있어, 잠재적으로 중합체-조직 계면에서 보다 용이하게 파열될 수 있는 (예를 들어, 신체가 운동할 때) 보다 경질인 물질을 초래한다. 따라서, 일부 경우에, 이소시아네이트의 농도는 상기 2가지 효과 사이에 균형을 맞추도록 선택할 수 있다.In addition to targeting tissue or injury tissue, pendant groups may be used to stabilize the tissue or injury tissue. For example, in some cases, pendant groups (eg, CO₂ -forming groups) can covalently bond to tissue, which can lead to the closure of one or more openings in the body cavity. In some cases, such binding may help to limit or prevent the movement of body fluids in the body cavity. In some embodiments, the concentration of isocyanates in the polymer or crosslinking product can affect the extent to which the bond between the polymer and tissue occurs. In particular, increasing isocyanate levels can act to increase and strengthen the polymer-tissue contact area, creating potentially stronger and longer lasting sutures. Increasing isocyanate levels in the polymer can also increase the crosslinking density, resulting in a harder material that can potentially rupture more readily at the polymer-tissue interface (eg, when the body is exercising). Thus, in some cases, the concentration of isocyanates can be chosen to balance between the two effects.

또 다른 실시양태에서, 중합체 성질은 발포체의 조직에의 공유 결합이 최소한으로 관찰되도록 선택된다. 그러나, 발포체는 다양한 비공유 힘, 예컨대 정전기력, 반데르발스력(Van der Waals), 또는 모세관력에 의해 조직에 결합할 수 있다. 발포체의 조직에의 공유 결합의 최소화는 용이한 발포체 제거를 가능하게 하고 치유 과정 동안의 유착, 예컨대 복부 유착을 방지할 수 있다.In another embodiment, the polymeric property is selected such that minimal covalent bonding of the foam to the tissue is observed. However, the foam can bind to the tissue by various non-covalent forces such as electrostatic forces, Van der Waals forces, or capillary forces. Minimization of covalent bonds to the tissues of the foam may facilitate easy foam removal and may prevent adhesions during the healing process, such as abdominal adhesions.

일부 경우에, 이소시아네이트가 아닌 펜던트 기가 중합체-조직 계면을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 중합체는, 예를 들어 조직 단백질에 결합하는 데에 사용될 수 있는 알데히드 반응성 기를 포함할 수 있다. 알데히드 기는, 예를 들어 에탄올아민을 중합체에 부착한 후에, 펜던트 히드록실 기를 산화시켜 알데히드 기를 형성함으로써 부착될 수 있다. 일부 경우에, 피브린에 선택적으로 결합하는 펜던트 기가 혈전-중합체 계면을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 피브린 결합 부위에 대하여 플라스미노겐 및 그의 활성체와 경쟁하여, 피브린용해성 캐스케이드의 활성화를 차단하는 펜던트 기가 선택될 수도 있다.In some cases, pendant groups other than isocyanates may be used to stabilize the polymer-tissue interface. For example, the polymer can include an aldehyde reactive group that can be used, for example, to bind tissue proteins. Aldehyde groups can be attached, for example, by attaching ethanolamine to the polymer, followed by oxidation of the pendant hydroxyl groups to form aldehyde groups. In some cases, pendant groups that selectively bind fibrin may be used to stabilize the thrombus-polymer interface. In addition, a pendant group may be selected that competes with plasminogen and its activator for the fibrin binding site to block the activation of the fibrinolytic cascade.

일부 실시양태에서, 중합체 (또는 중합체를 제조하기 위해 사용되는 화합물)는 이들이 1개 이상의 펜던트 히드록실 기를 포함하도록 선택된다. 히드록실 기는, 예를 들어 펜던트 기가 중합체에 부착되는 자리로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 글리세롤과 세박산은 둘다 PGS에 관능성을 부여하기 위해 사용될 수 있는 히드록실 기를 함유한다. 특별한 예를 들면, 펜던트 펩티드가 하기 도시된 2단계 반응법을 사용하여 중합체에 도입될 수 있고, 여기서 중합체 히드록실 기를 먼저 카르보닐디이미다졸 (CDI)로 활성화시킨 후에 펩티드의 아민-말단에 커플링시킨다. 상기 화학법은 높은 커플링 효율을 초래할 수 있다.In some embodiments, the polymers (or compounds used to prepare the polymers) are selected such that they comprise one or more pendant hydroxyl groups. Hydroxyl groups can, for example, act as sites to which pendant groups are attached to the polymer. For example, both glycerol and sebacic acid contain hydroxyl groups that can be used to impart functionality to PGS. As a particular example, pendant peptides can be introduced into the polymer using the two-step reaction method shown below, wherein the polymer hydroxyl group is first activated with carbonyldiimidazole (CDI) followed by coupling to the amine-terminus of the peptide. Ring. The chemistry can lead to high coupling efficiency.

일부 경우에, 약물이 중합체에 의해 체강으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체가 약물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 (또는 1종 이상의 약물을 함유하는 복수 개의 입자)이 중합체 내에 분산될 수 있다. 이러한 약물의 예에는 항피브린용해성 화합물 (예를 들어, 아미노카프로산, 트라넥사민산 등), 항섬유증 화합물, 항미생물 화합물 (예를 들어, 항생제), 항염증성 화합물, 진통제, 응혈촉진성 화합물, 성장 인자 및 혈관수축제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 아민 기를 포함하는 약물은, 예를 들어 가교 단계 동안의 원치않는 반응을 방지하기 위해 중합체 내의 이소시아네이트로부터 격리될 수 있다. 격리는 약물을 2차 입자로 캡슐화하여, 체강으로 전달할 때 이들을 중합체에 로딩함으로써 달성가능하다. 또한, 캡슐화를 사용하여 약물을 조절된 속도로 방출시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 중합체에 포함될 수 있는 섬유에 도입될 수 있다. 섬유로부터의 약물 방출 속도는 섬유의 조성 및 구조 (예를 들어, 두께 또는 다른 치수, 피복물의 존재)를 변화시킴으로써 조절가능하다. 예를 들어, 섬유는 중합체의 배치 직후에 초기 버스트(burst) 방출을 전달하고, 그 후에 서방성으로 전달 (예를 들어, 중합체 발포체가 체강에 남아있을 시간에 걸쳐서)하도록 고안될 수 있다.In some cases, the drug may be delivered to the body cavity by the polymer. In some embodiments, the polymer may comprise a drug. For example, a drug (or a plurality of particles containing one or more drugs) can be dispersed in the polymer. Examples of such drugs include antifibrin soluble compounds (eg, aminocaproic acid, tranexamic acid, etc.), antifibrotic compounds, antimicrobial compounds (eg, antibiotics), anti-inflammatory compounds, analgesics, anticoagulant compounds , Growth factors and vasoconstrictors. In some cases, drugs containing amine groups can be isolated from isocyanates in the polymer, for example, to prevent unwanted reactions during the crosslinking step. Sequestration is achievable by encapsulating the drugs into secondary particles and loading them into the polymer when delivered to the body cavity. Encapsulation can also be used to release the drug at a controlled rate. In some embodiments, the drug can be incorporated into fibers that can be included in the polymer. The rate of drug release from the fiber is adjustable by varying the composition and structure of the fiber (eg, thickness or other dimensions, presence of the coating). For example, the fibers can be designed to deliver an initial burst release immediately after placement of the polymer and then to sustained release (eg, over time the polymer foam will remain in the body cavity).

중합체는, 일부 경우에 중합체가 체강으로 운반되기 전에 또는 그 후에, 제2 작용제 (및 임의로는 제3 작용제, 제4 작용제 등)와 조합될 수 있다. 제2 작용제는, 예를 들어 가교 및 발포 중 적어도 하나를, 제2 작용제의 부재시에 발생하였을 가교 및 발포 중 적어도 하나의 속도에 비해 가속하는 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아민 (예를 들어, 폴리아민)을 포함할 수 있다. 아민 화합물은 중합체 가교 속도를 증가시키기 위해 사용될 수 있고, 이는 또한 체강 내에서의 유체 (예를 들어, 혈액)의 이동을 감소시키거나 제거하는 데에 필요한 시간을 줄일 수 있다. 일부 경우에, 제2 작용제는 리신, 스페르민, 스페르미딘, 헥사메틸렌디아민, 폴리리신, 폴리알릴아민, 폴리에틸렌이민 및 키토산 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제2 시약은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 CO₂ 가스를 제자리에서 발생시키기 위해 사용될 수 있는 카르보네이트 또는 비카르보네이트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 시약은, 예를 들어 CO₂-생성 반응에서의 반응물로서 사용될 수 있는 산을 포함할 수 있다. 산 관능기는, 예를 들어 중합체 사슬에 부착되었거나 중합체와 블렌딩되어 혼합물을 형성하는 카르복실산 펜던트 기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제2 시약은 체내에 자연적으로 존재할 수 있다 (예를 들어, 혈액 중의 비카르보네이트). 다른 경우에, 제2 작용제는 체강 밖으로부터 기원할 수 있다. 예를 들어, 제2 작용제는, 예를 들어 중합체와 함께 체강에 공급될 수 있다.The polymer may in some cases be combined with a second agent (and optionally a third agent, a fourth agent, etc.) before or after the polymer is delivered to the body cavity. The second agent may include, for example, a compound that accelerates at least one of crosslinking and foaming relative to the rate of at least one of crosslinking and foaming that would have occurred in the absence of the second agent. For example, in some embodiments, the second agent may comprise an amine (eg, polyamine). The amine compound can be used to increase the polymer crosslinking rate, which can also reduce the time required to reduce or eliminate the movement of fluid (eg blood) within the body cavity. In some cases, the second agent may comprise one or more of lysine, spermine, spermidine, hexamethylenediamine, polylysine, polyallylamine, polyethyleneimine and chitosan. In some cases, the second reagent may comprise a carbonate or bicarbonate that may be used to generate the CO₂ gas in situ, for example, as described above. In some embodiments, the second reagent may comprise an acid, which may be used, for example, as a reactant in a CO₂ -generating reaction. Acid functional groups can include, for example, carboxylic acid pendant groups attached to the polymer chain or blended with the polymer to form a mixture. In some cases, the second reagent may be naturally present in the body (eg, bicarbonate in the blood). In other cases, the second agent may originate outside the body cavity. For example, the second agent can be supplied to the body cavity, for example with the polymer.

일부 실시양태에서, 제2 작용제와 중합체의 조합은 제2 작용제의 부재시에 초래되었을 기계적 성질과 상당히 상이한 기계적 성질 (예를 들어, 탄성률, 항복 강도, 파괴 강도 등)을 갖는 중합체 발포체를 생성한다. 예를 들어, 제2 작용제의 첨가는 중합체 분자 사이의 가교 증가를 유도할 수 있어, 잠재적으로 보다 강성인 발포체를 생성한다.In some embodiments, the combination of the second agent and the polymer produces a polymer foam having mechanical properties (eg, modulus of elasticity, yield strength, breaking strength, etc.) that differ significantly from the mechanical properties that would have resulted in the absence of the second agent. For example, the addition of a second agent can lead to increased crosslinking between polymer molecules, creating a potentially more rigid foam.

일부 실시양태에서, 제2 작용제와 중합체의 조합은 본질적으로 동일한 조건하에 제2 작용제의 부재시에 발생하였을 출혈량에 비해, 체강 내에서의 출혈을 방지하거나 제한할 수 있다. 일부 실시양태에서, 출혈은 상기 언급한 가교 또는 발포 속도의 증가로 인해 감소할 수 있다. 일부 경우에, 제2 작용제는 응혈촉진성 화합물 (예를 들어, 트롬빈, 피브리노겐, X 인자, VII 인자)을 포함할 수 있다.In some embodiments, the combination of the second agent and the polymer may prevent or limit bleeding in the body cavity relative to the amount of bleeding that would occur in the absence of the second agent under essentially the same conditions. In some embodiments, bleeding may decrease due to the increase in crosslinking or foaming rates mentioned above. In some cases, the second agent may comprise a coagulant compound (eg, thrombin, fibrinogen, factor X, factor VII).

제2 작용제는, 예를 들어 체강 밖에서의 중합체와 제2 작용제 사이의 원치않는 반응을 방지하기 위해 중합체로부터 독립적인 용기에 저장할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 및 제2 작용제를 저장하거나 운반하는 동안에는 분리시켜 유지하지만, 배출 노즐에서 또는 체강 내에서 내용물이 배출될 때는 혼합을 허용하는 용기가 사용될 수 있다. 배출 노즐은 정적 방식 또는 동적 방식으로 가스를 비롯한 다수의 요소 (> 2)를 혼합할 수 있다. 정적 혼합기의 예로는 저차압 (Low Pressure Drop; LPD) 혼합기, 바요넷(Bayonet) 혼합기 및 계면 생성 (Interfacial Surface Generator; ISG) 혼합기가 있다. 동적 혼합기의 예로는 임펠러(impeller) 및 회전식 정적 혼합기가 있다. 노즐은 분배 동안의 낮은 압력차 및 높은 압력차를 관리할 것이다. 용기는 또한 각각의 요소 사이의 장벽을 파괴하여 요소의 혼합을 허용함으로써 분배 직전에 요소가 혼합되도록 고안될 수 있다. 혼합은 수동식으로, 예컨대 캐니스터(canister) 또는 챔버를 진공하에 진탕시킴으로써 발생할 수 있고, 장벽이 파괴되었을 때 와류가 형성되어 요소를 혼합할 것이다.The second agent may be stored, for example, in a container independent from the polymer to prevent unwanted reactions between the polymer and the second agent outside the body cavity. In some embodiments, a container may be used that retains the polymer and the second agent separately during storage or transport, but allows mixing when the contents are discharged at the discharge nozzle or within the body cavity. The discharge nozzle may mix a number of elements (> 2), including gas, in a static or dynamic manner. Examples of static mixers include low pressure drop (LPD) mixers, bayonet mixers and interfacial surface generator (ISG) mixers. Examples of dynamic mixers are impellers and rotary static mixers. The nozzle will manage the low and high pressure differences during dispensing. The container may also be designed to mix the elements just before dispensing by breaking the barrier between each element to allow mixing of the elements. Mixing can occur manually, for example by shaking the canister or chamber under vacuum, and when the barrier is broken a vortex will form and mix the elements.

또 다른 실시양태에서, 가교 반응 동안에 발생한 열을 흡수하는 첨가제가 중합체에 첨가될 수 있다. 　예를 들어, 마이크로입자 또는 나노입자, 구체 또는 섬유 형태의 물질이 상 변화 (예를 들어, 용융) 또는 유리 전이를 진행함으로써 열을 흡수할 수 있고, 그에 의해 생물학적 조직에 의해 흡수되는 열이 감소한다.　 예를 들어, 폴리카프로락톤으로 제조된 생분해성 섬유는 약 60℃에서 용융될 수 있고, 이는 발생열을 흡수하고 조직 손상을 감소시킨다.In another embodiment, heat absorbing additives generated during the crosslinking reaction may be added to the polymer. For example, microparticles or materials in the form of nanoparticles, spheres or fibers can absorb heat by undergoing a phase change (eg, melting) or glass transition, thereby reducing the heat absorbed by biological tissue. do. For example, biodegradable fibers made of polycaprolactone can be melted at about 60 ° C., which absorbs heat generated and reduces tissue damage.

일부 실시양태에서, 체강이 영상화될 수 있다. 체강을 영상화하는 능력은 상해의 효율적인 위치측정 및 회복, 상처의 안정화 등을 허용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 중합체 발포체의 펜던트 기가 체강의 영상화를 보조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조영제가 체강이 위치하는 대상체의 혈류에 도입될 수 있고, 조영제는 중합체의 펜던트 기에 선택적으로 결합할 수 있다. 조영제의 예에는 착색된, 형광성의, 또는 방사선 불투과성의 영상화 물질이 포함된다. 일부 실시양태에서, 조영제는 중합체 발포체와 상호작용하여 근적외선 범위 (예를 들어, 약 700 내지 약 1000 nm)의 전자기 복사선을 방출한다. 특별한 예를 들면, 양자점 (QD)이 조영제로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 형광성의 유기 표지 (예를 들어, 플루오로세인 이소시아네이트) 또는 방사선 불투과성의 킬레이트 기 (예를 들어, Gd3+)가 적절한 영상화 장비와 함께 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 나열된 조영제가 펜던트 기로서 중합체에 부착되거나 중합체에 분산되어 시각화를 보조할 수 있다.In some embodiments, body cavity can be imaged. The ability to image the body cavity can allow for efficient localization and recovery of injuries, stabilization of wounds, and the like. In some embodiments, pendant groups of a polymer or polymer foam can be used to aid imaging of the body cavity. For example, the contrast agent can be introduced into the bloodstream of the subject in which the body cavity is located, and the contrast agent can selectively bind to the pendant groups of the polymer. Examples of contrast agents include colored, fluorescent, or radiopaque imaging materials. In some embodiments, the contrast agent interacts with the polymer foam to emit electromagnetic radiation in the near infrared range (eg, about 700 to about 1000 nm). As a particular example, quantum dots (QD) can be used as contrast medium. In some cases, fluorescent organic labels (eg, fluorosane isocyanates) or radiopaque chelating groups (eg, Gd 3+) may be used with suitable imaging equipment. In another example, the contrast agents listed above can be attached to or dispersed in the polymer as pendant groups to aid visualization.

중합체 또는 중합체 발포체를 체강으로부터 또는 조직 상의 위치로부터 제거하기 위해 다양한 메카니즘이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 발포체의 적어도 일부가 외과적 중재를 통해 제거된다. 예를 들어, 일부 경우에는, 중합체 발포체가 체강으로부터 절단될 수 있다. 일부 경우에는, 외과적 중재가 중합체 발포체 물질의 대부분 (예를 들어, 약 80% 이상, 약 90% 이상 등)을 체강으로부터 제거하기에 충분할 수 있다. 일부 경우에, 중합체 또는 중합체에 결합된 펜던트 기는 생성되는 중합체 발포체가 체강으로부터 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 생분해성 중합체 또는 중합체 발포체를 사용하는 일부 실시양태에서, 발포체 또는 외과적 제거 후의 발포체 잔류물은 시간이 경과하면 생분해될 수 있다.Various mechanisms can be used to remove the polymer or polymer foam from the body cavity or from a location on the tissue. In some embodiments, at least a portion of the polymer foam is removed through surgical intervention. For example, in some cases, polymeric foams can be cut from body cavity. In some cases, surgical intervention may be sufficient to remove most of the polymeric foam material (eg, at least about 80%, at least about 90%, etc.) from the body cavity. In some cases, the polymer or pendant groups bonded to the polymer may be selected such that the resulting polymer foam can be removed from the body cavity. In some embodiments using biodegradable polymers or polymer foams, foam residues after foam or surgical removal may biodegrade over time.

일부 실시양태에서, 발포체는 외부 자극을 발포체에 적용함으로써 분해될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 일부 중합체 또는 중합체 발포체 물질이, 예를 들어 심부 조직 관통으로 인해 외과적 제거 후에 물리적으로 접근불가능한 상태에 있을 때 유용할 수 있다. 중합체 발포체를 분해시키기 위해 적용될 수 있는 외부 자극의 예에는 UV 복사선, 열 또는 화학물질 (예를 들어, 체강이 형성된 대상체의 혈류에 도입되는 화학물질)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In some embodiments, the foam can be degraded by applying an external stimulus to the foam. Such a method may be useful, for example, when some polymer or polymer foam material is in a physically inaccessible state after surgical removal, for example due to deep tissue penetration. Examples of external stimuli that may be applied to decompose the polymeric foam include, but are not limited to, UV radiation, heat, or chemicals (eg, chemicals introduced into the bloodstream of the subject's body cavity).

중합체 발포체의 분해는, 일부 경우에 중합체 또는 중합체 발포체의 가역성 가교를 통해 달성될 수 있다. 일부 경우에, 가교 유형 또는 외부 자극 유형은 중합체 발포체가 선택적으로 조절가능하게 해중합되도록 선택될 수 있다. 비가교 상태로 역전되면, 중합체 또는 중합체 발포체는, 일부 경우에 예를 들어 식염수를 사용하여 체강으로부터 제거될 수 있다.Degradation of the polymer foam may in some cases be achieved through reversible crosslinking of the polymer or polymer foam. In some cases, the crosslinking type or external stimulus type may be selected such that the polymer foam is selectively controllably depolymerized. Once reversed to the non-crosslinked state, the polymer or polymer foam may in some cases be removed from the body cavity using, for example, saline.

가역성 가교는, 예를 들어 중합체의 펜던트 기가 비스(2-이소시아네이토에틸) 디술피드를 포함하도록 개질시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 화학법은, 예를 들어 선택된 외부 자극을 사용하여서는 가역성이 아닐 수 있는 이소시아네이트 화학법이 중합체를 발포시키는 데에 사용될 경우에 특히 유용할 수 있다. 디술피드 기는, 예를 들어 글루타티온에 의해 용이하게 분열될 수 있다. 이러한 예에서, 황-황 결합은 디술피드 교환 반응을 통해 파괴될 수 있어, 예를 들어 글루타티온 용액의 적용에 의해 디술피드 결합에서의 선택적인 분열이 가능하게 한다. 또 다른 예를 들면, 신남산 기가 가교의 역전이 UV 광의 적용에 의해 달성될 수 있도록 중합체에 부착될 수 있다.Reversible crosslinking can be achieved, for example, by modifying the polymer's pendant groups to include bis (2-isocyanatoethyl) disulfide. Such chemistry may be particularly useful when isocyanate chemistry, which may not be reversible using, for example, selected external stimuli, is used to foam the polymer. Disulfide groups can be readily cleaved, for example by glutathione. In this example, sulfur-sulfur bonds can be broken through disulfide exchange reactions, allowing selective cleavage at the disulfide bonds, for example by application of a glutathione solution. In another example, cinnamic acid groups can be attached to the polymer such that the reverse of crosslinking can be achieved by application of UV light.

일부 실시양태에서, 중합체 발포체는 체강 내에서 형성되지 않지만, 발포체가 체강 밖에서 형성되어 후속적으로 체강으로 삽입된다. 예를 들어, 도 4A-4C는 몰드(mold)에서의 중합체 발포체 형성의 개략도를 포함한다. 도 4A에, 몰드 (400)가 도해되어 있다. 도 4B는 중합체 (412)를 공급원 (414)을 통해 몰드에 공급하는 단계를 도해한다. 도 4C는 가스를 중합체에 공급하였을 때 중합체 발포체를 형성하는 중합체의 팽창을 도해한다. 일부 경우에, 중합체는 팽창하여 몰드의 형상을 따라 정합된다. 그 후에, 성형된 중합체를 체강으로 삽입할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 중합체는 체강 밖에서 몰드를 사용하지 않고 중합체 발포체로 형성될 수 있다. 그 후에, 중합체 발포체가 적절한 방법, 예를 들어 절삭, 연삭 또는 임의의 다른 적합한 방법을 사용함으로써 적절한 형상으로 형성될 수 있다.In some embodiments, the polymeric foam is not formed in the body cavity, but the foam is formed outside the body cavity and subsequently inserted into the body cavity. For example, FIGS. 4A-4C include schematic diagrams of polymer foam formation in a mold. In Figure 4A,mold 400 is illustrated. 4B illustrates the step of supplyingpolymer 412 to the mold throughsource 414. 4C illustrates the expansion of the polymer that forms the polymer foam when gas is supplied to the polymer. In some cases, the polymer expands and conforms along the shape of the mold. Thereafter, the molded polymer can be inserted into the body cavity. In further embodiments, the polymer may be formed into a polymer foam without the use of a mold outside the body cavity. Thereafter, the polymer foam can be formed into a suitable shape by using a suitable method, such as cutting, grinding or any other suitable method.

본 발명의 또 다른 측면에서, 중합체 발포체는 조직 유착을 방지하기 위해 사용된다. 여기에는 상해 또는 외과적 중재 이후에 조직 사이에 형성되는 섬유성 반흔 뿐만 아니라, 의료계의 당업자에게 공지된 다른 조직 유착이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 유착이 형성되는 신체 부위의 예에는 복부, 골반, 척추, 심흉부 공간 및 관절 뿐만 아니라, 체내 다른 위치가 포함된다. 이러한 조직 유착은 심각한 임상학적 결과를 초래한다. 예를 들면, 복강에서의 비가역성 창자 폐색증, 골반부에서의 불임증, 척추 수술 후의 만성적인 통증, 및 관절 수술 후의 통증 및 가동성 제약 뿐만 아니라, 의료계의 당업자에게 공지된 다른 쇠약하게 만드는 장애가 있다.In another aspect of the invention, polymeric foams are used to prevent tissue adhesion. This includes, but is not limited to, fibrous scars formed between tissues after injury or surgical intervention, as well as other tissue adhesions known to those skilled in the medical arts. Examples of body parts where adhesions are formed include the abdomen, pelvis, spine, cardiothoracic space and joints, as well as other locations within the body. This tissue adhesion has serious clinical consequences. For example, irreversible bowel obstruction in the abdominal cavity, infertility in the pelvis, chronic pain after spinal surgery, and pain and mobility constraints after joint surgery, as well as other debilitating disorders known to those skilled in the medical arts.

조직 유착을 방지하기 위해, 실시양태의 중합체 발포체가 손상 또는 수술 후에 조직에 또는 조직 근처에 투여된다. 직접적인 적용이 가능하지 않을 경우에는, 조직 표면을 발포체와 접촉시키고 그의 팽창을 허용함으로써, 주름 및 접근불가능한 표면도 피복시킨다. 중합체의 팽창비, 컴플라이언스(compliance), 소수성, 점도 및 경화 시간은 완전한 피복을 가능하게 하기 위해 각각의 신체 부위에 대하여 최적화될 수 있다. 필요한 중합체 발포체의 부피 또한 해부학상의 위치 및 조직 손상 면적에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 발포체의 양은 1 ml 이상, 10 ml 이상, 100 ml 이상, 또는 그 초과의 양일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 발포체 팽창은 투여되는 부피가 허용하는 최소한이고 다른 전달 인자가 완전한 피복을 유도한다.To prevent tissue adhesion, the polymeric foams of the embodiments are administered to or near tissue after injury or surgery. If direct application is not possible, the surface of the tissue is also covered by contacting the foam surface with the foam and allowing its expansion. The expansion ratio, compliance, hydrophobicity, viscosity, and cure time of the polymer can be optimized for each body part to enable complete coverage. The volume of polymeric foam required may also vary depending on the anatomical location and tissue damage area. In some embodiments, the amount of foam administered can be at least 1 ml, at least 10 ml, at least 100 ml, or more. In another embodiment, foam expansion is the minimum that the volume administered is acceptable and other delivery factors lead to a complete coating.

조직 유착의 방지에 사용하기 위해 기재된 모든 중합체 제형물이 고려된다. 바람직한 실시양태는 발포체의 요소로서 PGS를 사용한다. 보다 바람직한 실시양태는 체 수분의 존재시에 경화되는 이소시아네이트-관능화 PGS를 포함한다. 상기 실시양태에서, 사슬간 수소 결합이 모듈러스(modulus)의 증가를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 경화를 촉진하기 위해 투여 중에 물이 이소시아네이트-관능화 PGS와 혼합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이소시아네이트-관능화 PGS는 투여될 때 폴리아민 (예를 들어, 리신, PEG-아민)과 혼합된다. 상기 폴리아민은 경화제 또는 가교제로서 작용한다. 폴리아민의 양 및/또는 사용되는 폴리아민 유형의 변화가 경화된 중합체의 기계적 성질의 조절을 가능하게 한다.All polymer formulations described for use in the prevention of tissue adhesion are contemplated. Preferred embodiments use PGS as an element of the foam. More preferred embodiments include isocyanate-functionalized PGS that cures in the presence of body moisture. In this embodiment, the interchain hydrogen bonds result in an increase in modulus. In another embodiment, water may be mixed with isocyanate-functionalized PGS during administration to promote curing. In another embodiment, the isocyanate-functionalized PGS is mixed with a polyamine (eg lysine, PEG-amine) when administered. The polyamine acts as a curing or crosslinking agent. Changes in the amount of polyamine and / or the type of polyamine used allow for the control of the mechanical properties of the cured polymer.

또 다른 실시양태에서, PGS가 폴리올로서 작용하고 가교 발포체를 형성하기 위해 이소시아네이트 함유 화합물과 혼합될 수 있다. 이러한 경우에, 기공 핵형성 부위를 형성하기 위해 제형물로 가스를 혼합함으로써, 또는 발포체 기공을 그의 형성 및 팽창 동안에 안정화시키는 계면활성제의 수준을 조정함으로써 발포체 형성이 달성되고 향상된다.In another embodiment, PGS can be mixed with isocyanate containing compounds to act as polyols and form crosslinked foams. In this case, foam formation is achieved and improved by mixing gas into the formulation to form pore nucleation sites, or by adjusting the level of surfactant that stabilizes the foam pores during their formation and expansion.

다른 실시양태에서, 중합체는 발포되지 않거나 조직 표면 상에서의 유동을 허용하는 최소한으로 발포된다. 이는 겔 코팅물로의 경화를 허용한다. 이러한 경우에, PGS는 제형물로의 가스를 제한하거나 막고/거나 기공 안정화를 초래하는 계면활성제의 수준을 감소시킴으로써 발포체 형성을 최소화하는 조건하에 가교된다. 또한, PGS는 PGS와 반응할 때 가스 부산물을 생성하지 않는 요소와의 혼합에 의해 겔화 또는 가교될 수 있다.In other embodiments, the polymer is not foamed or is foamed to a minimum to allow flow on the tissue surface. This allows curing with a gel coating. In this case, the PGS is crosslinked under conditions that minimize foam formation by limiting or blocking the gas into the formulation and / or reducing the level of surfactant that results in pore stabilization. In addition, PGS can be gelled or crosslinked by mixing with urea that does not produce gaseous by-products when reacting with PGS.

또 다른 실시양태에서, 2종 이상의 상이한 PGS 중합체가 투여하는 동안에 조합될 수 있다. 그 후에, 이들 중합체는 겔 또는 발포체로 반응하고 가교된다. 사용되는 PGS 중합체의 유형 및 비율이 발포, 겔화, 경화 및 기계적 성질에 영향을 준다.In another embodiment, two or more different PGS polymers can be combined during administration. Thereafter, these polymers react and crosslink into gels or foams. The type and proportion of PGS polymer used affects foaming, gelling, curing and mechanical properties.

또 다른 실시양태에서, 약물-로딩 물체가 투여할 때 또는 투여하기 전에 발포체 또는 겔에 도입된다. 약물-로딩 물체를 중합체에 투여하는 동안에 도입하는 것은 의료계 및 제약 제형물 업계의 당업자에게 공지된 방법에 의해 달성된다. 약물-로딩 물체의 예에는 약물의 순수 입자, 마이크로구체, 마이크로섬유, 코어-피복물 마이크로섬유, 코어-피복물 나노섬유, 나노입자, 나노구체, 또는 나노섬유가 포함된다. 바람직하게는, 약물이 이들 물체로부터 7일간 방출된다. 보다 바람직하게는, 약물이 최대 14일간 방출된다. 약물은 최대 30일간 또는 그 초과의 시간 동안 방출될 수 있다. 바람직하게는, 약물의 반응속도론적 방출 프로파일은 주어진 시간 동안에 거의 동일한 용량의 약물을 제공한다.In another embodiment, the drug-loading object is introduced into the foam or gel at or before administration. Introduction of the drug-loading object during administration to the polymer is accomplished by methods known to those skilled in the medical and pharmaceutical formulation arts. Examples of drug-loading objects include pure particles of a drug, microspheres, microfibers, core-coated microfibers, core-coated nanofibers, nanoparticles, nanospheres, or nanofibers. Preferably, the drug is released from these objects for 7 days. More preferably, the drug is released for up to 14 days. The drug may be released for up to 30 days or longer. Preferably, the kinetic release profile of the drug provides approximately the same dose of drug for a given time.

특정 실시양태에서, 본 발명은 체강으로 전달되어 제자리에서 발포체 이식물을 형성하는 액체 제형물에 관한 것이다. 액체 제형물 또는 제형물들은 임의로 혼입된 가스 또는 용해된 가스를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 생성되는 발포체 이식물은 하나 이상의 출혈 부위 근처에 적용될 때 지혈을 제공한다. 본 발명의 발포체 이식물은 바람직하게는 생체적합성이고, 생흡수성이고, 표준적인 외과 시술에 의해 신체에서 제거될 수 있고, 또한 유착을 유도하지 않는다.In certain embodiments, the invention relates to a liquid formulation that is delivered to the body cavity to form a foam implant in place. Liquid formulations or formulations include optionally incorporated gases or dissolved gases. In a preferred embodiment, the resulting foam implant provides hemostasis when applied near one or more bleeding sites. The foam implants of the present invention are preferably biocompatible, bioabsorbable, can be removed from the body by standard surgical procedures, and do not induce adhesion.

특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 2부의 제형물로부터 제자리에서 형성된 폴리우레탄 발포체이다. 제형물의 제1 부는 이소시아네이트 화합물, 예컨대 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 톨루엔 디이소시아네이트 (TDI), 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트 (MDI) 또는 MDI 이성질체, 중합체 MDI, 이소시아네이트-관능화 예비중합체, 또는 바람직하게는 2.0 내지 3.0의 관능가를 갖는 중합체 이소시아네이트의 혼합물을 포함한다. 제형물의 제2 부는 히드록실-관능화 중합체 (폴리올)를 포함한다. 제형물의 제1 및 제2 부의 바람직한 점도는 1 내지 3,000 cP, 바람직하게는 약 2,400 내지 약 2,600 cP이다. 폴리올 상은 임의로 다수의 폴리올 화학종, 촉매, 계면활성제, 사슬 연장제, 가교제, 기공 개방화제(opener), 충전제, 가소제 및 물을 갖는다. 공기, 이산화탄소 또는 다른 보조 발포제가 임의로 환자에게 전달되기 전에 이소시아네이트 또는 폴리올 상에 혼입되거나 또는 별법으로 제형물의 요소로서 전달되는 동안에 도입된다.In certain embodiments, the present invention is a polyurethane foam formed in place from the two part formulations described above. The first part of the formulation is an isocyanate compound, such as hexamethylene diisocyanate (HDI), toluene diisocyanate (TDI), methylene diphenyl diisocyanate (MDI) or MDI isomer, polymer MDI, isocyanate-functionalized prepolymer, or preferably Mixtures of polymeric isocyanates having functionalities of 2.0 to 3.0. The second part of the formulation comprises a hydroxyl-functionalized polymer (polyol). The preferred viscosity of the first and second parts of the formulation is 1 to 3,000 cP, preferably about 2,400 to about 2,600 cP. The polyol phase optionally has a plurality of polyol species, catalysts, surfactants, chain extenders, crosslinkers, pore openers, fillers, plasticizers and water. Air, carbon dioxide or other adjuvant blowing agents are optionally incorporated into the isocyanate or polyol prior to delivery to the patient or alternatively introduced during delivery as an element of the formulation.

본 발명은 본 발명의 발포체 및 제형물에 의해 나타나는 특정한 유리한 특성의 측면에서 더욱 잘 이해될 것이다: (i) 상해 부위로의 운반; (ii) 신체 기능 방해의 결여; (iii) 지혈 촉진; 및 (iv) 상해 부위에서의 봉합부의 형성.The present invention will be better understood in terms of certain advantageous properties exhibited by the foams and formulations of the present invention: (i) delivery to the site of injury; (ii) lack of obstruction of body function; (iii) promoting hemostasis; And (iv) formation of sutures at the site of injury.

상해 부위로의 운반:Transportation to the injury site:

특정 실시양태에서, 본 발명의 발포체는 해부학상의 특징적인 부분 주위에서 또는 그를 교차하여, 혼주(pooled) 혈액을 통해, 또한/또는 혈류 반대방향으로 굴곡진 체강 내에 위치하는 상해 부위에 도달한다. 이러한 실시양태에서, 제형물은 체강 내의 소정의 부위에 배치될 수 있으며, 이 부위는 임의로 치료할 상해 부위의 근위에 또는 원위에 있고; 그 후에 발포체는 발포 및 팽창이, 예를 들어 최소 저항의 경로를 따라 이동하고 팽창함으로써 개시될 때 침적 부위를 넘어서 이동할 것이다. 제형물 및 발포체는 물과 혼화성이고/거나 흡습성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 혼화성 및 흡습성은 발포체의 기공 구성을, 예를 들어 하기에서 보다 상세히 논의된 바와 같이, 발포체 내에 개방형-기공 구성을 형성함으로써 모세관 작용을 유도하도록 조정함으로써 개선된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 제형물의 이동성은 하기 특성 중 하나 이상에 의해 가능해진다: 고팽창 (10-40배 (보다 바람직하게는 25-35배), 또는 1.5-6.3 파운드/ft³ (pcf)의 발포체 밀도); 저점도 (3,000 cP 미만); 10 ㎛ 내지 10 mm의 발포체 기공 크기, 및 소수성.In certain embodiments, the foams of the present invention reach areas of injury located in or around the anatomical features that are located in the curved body cavity through pooled blood and / or in the bloodstream. In such embodiments, the formulation may be placed at a predetermined site in the body cavity, which site is optionally proximal or distal to the injury site to be treated; The foam will then move beyond the deposition site when foaming and expansion are initiated, for example, by moving and expanding along the path of least resistance. Formulations and foams may be miscible and / or hygroscopic with water. In certain embodiments, miscibility and hygroscopicity are improved by adjusting the pore configuration of the foam to induce capillary action by forming an open-pore configuration in the foam, for example, as discussed in more detail below. In certain preferred embodiments, the mobility of the formulation is enabled by one or more of the following properties: high expansion (10-40 times (more preferably 25-35 times), or 1.5-6.3 lbs / ft³ (pcf) Foam density); Low viscosity (<3,000 cP); Foam pore size from 10 μm to 10 mm, and hydrophobicity.

밀도 및 팽창과 관련하여, 도 5에 도시된 바와 같이, 10 내지 1,000 kg/m³의 밀도를 갖거나, 1 내지 95배 팽창하는 발포체가 발달하였다. 일반적으로, 제형물의 물 및/또는 이소시아네이트 함량 증가는 부피 팽창을 증가시키는 경향이 있다. 이론에 구애됨이 없이, 이는 증가한 기포발생 및 CO₂ 발생 때문인 것으로 생각된다. 예를 들어, 제형물 AM203의 비교적 낮은 3배 팽창은 제형물의 물 함량을 폴리올 100부당 0.45부 (pphp)에서 7.2부로 증가시킴으로써 제형물 AM201에서 26배까지 증가한다. 별법으로, 팽창 증가는, 전형적으로 10 pphp 이하의, 비스(2-디메틸아미노에틸)에테르 (DMAEE) 및 펜타메틸디에틸렌트리아민 (PMDET)을 비롯한 기포발생 촉매의 사용을 통해, 또는 트리에틸렌디아민 (TEDA)을 비롯한 기포발생과 겔화를 둘다 증가시키는 촉매의 사용을 통해 달성될 수 있다. 예를 들어, 제형물 AM237의 비교적 낮은 12.5배 팽창은 TEDA 수준을 0.4 pphp에서 3.2 pphp로 증가시킴으로써 제형물 AM244에서 57.5배까지 증가한다. 촉매의 사용이 팽창 증가를 초래할 때 중합체의 안정화를 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 안정화 증가는, 예를 들어 계면활성제, 예컨대 테고스탭(Tegostab) 제품 (B8629, B9736 LF, 4690, 8871, 8523) 및 플루로닉(Pluronic) 제품 (F-68, F-127)의 첨가에 의해; 보다 많은 겔화 촉매, 예컨대 중금속 촉매, 예컨대 제1 주석 옥토에이트 및 아연 옥토에이트의 첨가에 의해; 또는 다른 첨가제, 예컨대 고체 중탄산암모늄에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 제형물 AM251은 95배 팽창을 나타내고 고함량의 물 및 촉매와 함께 높은 이소시아네이트 지수로 제형화된다.Regarding density and expansion, as shown in FIG. 5, foams having a density of 10 to 1,000 kg / m³ , or expanding 1 to 95 times have developed. In general, increasing the water and / or isocyanate content of the formulation tends to increase volume expansion. Without being bound by theory, it is believed that this is due to increased foaming and CO₂ generation. For example, a relatively low threefold expansion of formulation AM203 increases by 26 times in formulation AM201 by increasing the water content of the formulation from 0.45 parts per hundred parts polyp (pphp) to 7.2 parts. Alternatively, the increase in swelling is typically through the use of bubbling catalysts, including bis (2-dimethylaminoethyl) ether (DMAEE) and pentamethyldiethylenetriamine (PMDET), typically up to 10 pphp, or triethylenediamine It can be achieved through the use of catalysts that increase both bubble formation and gelation, including (TEDA). For example, the relatively low 12.5-fold expansion of Formulation AM237 increases by 57.5 times in Formulation AM244 by increasing TEDA levels from 0.4 pphp to 3.2 pphp. It may be desirable to increase the stabilization of the polymer when the use of a catalyst results in increased expansion. This increase in stabilization is, for example, added to the addition of surfactants such as Tegostab products (B8629, B9736 LF, 4690, 8871, 8523) and Pluronic products (F-68, F-127). due to; By addition of more gelling catalysts such as heavy metal catalysts such as first tin octoate and zinc octoate; Or other additives such as solid ammonium bicarbonate. For example, formulation AM251 shows 95-fold expansion and is formulated with high isocyanate index with high content of water and catalyst.

흡습성 및 물과의 혼화성과 관련하여, 발포체의 수분 흡수 특성 또한 조정가능하다. 4분 침수 시험으로 시험하였을 때, 높은 수분 흡수율 및 낮은 수분 흡수율을 갖는 발포체가 발달하였다. 본 발명의 특정 제형물에 대한 상기 시험의 결과는 도 6에 나타나 있다. 본 발명의 발포체의 수분 흡수율은 발포체 1 g 당 0 내지 22 g의 물을 흡수하는 범위에 있다. 특정 실시양태에서, 높은 수분 흡수율은 주로 개방형 셀 또는 망상의 발포체 구조를 형성함으로써 달성된다. 이러한 구성은 제형물의 점도, 기포발생 및 겔화 속도, 촉매 및 계면활성제의 유형 및 수준을 균형을 이루게 함으로써 형성된다. 추가로, 본 발명의 특정 제형물에서, 물 함량은 바람직하게는 다량이고 (5-10 pphp), 이소시아네이트 지수는 바람직하게는 낮고 (10-50 pphp), 또한 발포체를 안정화시키고 붕괴를 방지하기 위해 저농도로 충분한 가교 및 경질도를 제공하는 고관능성 이소시아네이트가 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 제형물 AM373은 발포체 1 g 당 19.8 g (g/g)의 수분 흡수율을 갖는다. 상기 제형물은 기공 개방 성분 (오르테골(Ortegol) 501), 최적의 점도 및 가교 밀도를 위한 3종의 폴리올의 혼합물 (플루콜(Plurcol), 트리메틸올프로판 에톡실레이트, 및 폴리-G), 및 고관능성 이소시아네이트 (루프라네이트(Lupranate) M20)를 포함한다. 제형물에서의 오르테골 501의 수준, 물 함량 (0.8 pphp 미만), 또는 이소시아네이트 지수 (25-35)의 작은 변화가 발포체의 수분 흡수 특성을 현저히 감소시킬 수 있지만, 망상의 발포체 구성이 여전히 형성될 수 있다. 예를 들어, 6.4 g/g의 수분 흡수율을 갖지만, 망상의 구성을 유지하는 제형물 AM368과 비교한다. 따라서, 발포체 조성은 기공 형태 또는 발포체 구성에 대한 영향과는 별개로 수분 흡수에도 영향을 주는 것으로 생각된다. 또 다른 예를 들면, 제형물 AM376은 높은 수분 흡수율을 나타내고 망상의 구성을 갖는다. 상기 제형물은 친수성 폴리올, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 1014 Da (46 pphp)를 포함하고 높은 수분 흡수율 (19.7 g/g)을 갖는다.With regard to hygroscopicity and miscibility with water, the water absorption properties of the foams are also adjustable. When tested in a four minute immersion test, foams with high water absorption and low water absorption developed. The results of this test for certain formulations of the invention are shown in FIG. 6. The water absorption of the foam of the present invention is in the range of absorbing 0 to 22 g of water per 1 g of foam. In certain embodiments, high water absorption is achieved primarily by forming open cell or reticulated foam structures. Such a configuration is formed by balancing the viscosity of the formulation, the rate of blistering and gelling, and the type and level of catalyst and surfactant. In addition, in certain formulations of the invention, the water content is preferably large (5-10 pphp), the isocyanate index is preferably low (10-50 pphp), and also to stabilize the foam and prevent collapse Highly functional isocyanates which provide sufficient crosslinking and hardness at low concentrations are preferably used. For example, formulation AM373 has a water absorption of 19.8 g (g / g) per g of foam. The formulation comprises a pore opening component (Ortegol 501), a mixture of three polyols for optimum viscosity and crosslinking density (Plurcol, trimethylolpropane ethoxylate, and poly-G), And high functional isocyanates (Lupranate M20). Small changes in the level of ortegol 501, water content (less than 0.8 pphp), or isocyanate index (25-35) in the formulation may significantly reduce the water absorption properties of the foam, but reticulated foam configurations may still form. Can be. For example, compared to formulation AM368, which has a water absorption of 6.4 g / g but maintains the reticular configuration. Thus, the foam composition is believed to affect moisture absorption, independent of the effect on pore morphology or foam composition. As another example, Formulation AM376 exhibits high water absorption and has a reticular configuration. The formulation comprises a hydrophilic polyol, trimethylolpropane ethoxylate 1014 Da (46 pphp) and has a high water absorption (19.7 g / g).

일반적으로, 발포체의 친수성은 제형물에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)계 폴리올의 양을, 소수성 폴리올, 예컨대 플리프로필렌 글리콜계 폴리올에 비해 증가시킴으로써 개선될 수 있다. 발포체의 수분 흡수율 또한 PEG계 폴리올 함량이 증가함에 따라 증가할 수 있지만, 촉매, 계면활성제, 이소시아네이트 및 다른 요소의 약간의 재균형이 필요할 수 있다. 부성분에 대한 작은 변화가 수분 흡수율을 상당히 개선할 수 있다. 예를 들어, 제형물 122-009-7의 계면활성제 수준을 2.5배 증가시킴으로써, 수분 흡수율은 6.7 g/g에서 21.7 g/g으로 증가한다 (발포체 122-009-10과 비교).In general, the hydrophilicity of foams can be improved by increasing the amount of polyethylene glycol (PEG) based polyols used in the formulation compared to hydrophobic polyols such as polypropylene glycol based polyols. The water absorption of the foam may also increase with increasing PEG-based polyol content, but some rebalancing of catalysts, surfactants, isocyanates and other elements may be required. Small changes to minor components can significantly improve moisture absorption. For example, by increasing the surfactant level of Formulation 122-009-7 by 2.5 times, the water absorption rate increases from 6.7 g / g to 21.7 g / g (compare foam 122-009-10).

상해 부위로의 운반은 또한 발포 및/또는 가교 전에 체강 내에 분산될 수 있는 제형물을 제공함으로써 개선될 수 있다. 발포 및/또는 가교 지연은 본 발명의 저점도 제형물이 체강 내의 굴곡진 공간으로 보다 심부까지 관통하도록 한다. 제형물이 분산되면, 발포가 보통의 속도 (대략 4분 미만)로 발생하여 상해 부위 또는 부위들에 도달할 때까지 발포체가 충분히 분포될 수 있다. 크림 시간, 겔 시간 및 상승 시간으로 측정하였을 때 도 7에 도시된 바와 같이, 다양한 반응속도를 갖는 제형물이 생성되었다. 크림 시간은 물질 혼합을 개시할 때와 미세 기포가 나타나기 시작하여 발포체가 상승하기 시작하는 시점 사이의 시간으로서 정의된다. 겔 시간은 표면이 설압자 또는 유사한 기구의 연부와 접촉할 때 발포체의 표면으로부터 점착성 물질의 긴 "스트링(string)"이 뽑아져 나올 수 있는 시간으로서 정의된다. 상승 시간은 육안으로 관찰하였을 때 발포체의 팽창이 중단되는 시간이다.Delivery to the injury site can also be improved by providing a formulation that can be dispersed in the body cavity prior to foaming and / or crosslinking. Foaming and / or crosslinking delays allow the low viscosity formulations of the invention to penetrate deeper into the curved spaces in the body cavity. Once the formulation is dispersed, the foam can be sufficiently distributed until foaming occurs at a moderate rate (approximately less than 4 minutes) until an injury site or sites is reached. As measured in cream time, gel time and rise time, formulations with various reaction rates were produced, as shown in FIG. 7. Cream time is defined as the time between the start of material mixing and the time when the microbubbles begin to appear and the foam begins to rise. Gel time is defined as the time at which a long “string” of tacky material can be drawn out of the surface of the foam when the surface contacts the tongue of a tongue depressor or similar device. The rise time is the time at which expansion of the foam ceases when visually observed.

발포 반응속도는 제형물에 사용되는 촉매 및 억제제의 유형 및 수준을 조정함으로써 변경가능하다. 일반적으로, 약산, 예컨대 아세트산 또는 시트르산의 첨가는 발포의 개시를 지연시키지만, 일단 개시되면 발포 속도에 제한된 영향을 준다. 발포 속도는 기포발생 및 겔화 촉매의 상대적인 수준을 조정함으로써 조절가능하다. 예를 들어, 제형물 AM096 (크림 시간: 25초, 상승 시간: 105초)에서 발포의 개시는 상당히 지연되지만, 발포 속도는 제형물 AM099 (크림 시간: 9초, 상승 시간: 95초)와 유사하고, 여기서 상기 두 제형물은 아세트산의 수준이 AM099에서보다 AM096에서 0.5 pphp 더 높다는 점에서만 상이하다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태는 크림 시간을 최대화하고 상승 시간을 최소화하여, 15초 이상의 크림 시간 및 150초 이하의 상승 시간을 초래한다.Foaming kinetics can be altered by adjusting the type and level of catalyst and inhibitor used in the formulation. In general, the addition of a weak acid, such as acetic acid or citric acid, delays the onset of foaming but, once initiated, has a limited effect on the foaming rate. The rate of foaming is adjustable by adjusting the relative levels of bubbling and gelling catalysts. For example, initiation of foaming in formulation AM096 (cream time: 25 seconds, rise time: 105 seconds) is significantly delayed, but foaming rate is similar to formulation AM099 (cream time: 9 seconds, rise time: 95 seconds). Wherein the two formulations differ only in that the level of acetic acid is 0.5 pphp higher at AM096 than at AM099. In general, preferred embodiments of the present invention maximize cream time and minimize rise time resulting in cream times of at least 15 seconds and rise times of up to 150 seconds.

본 발명의 제형물의 점도 또한 조절가능하며, 임의의 이론에 구애됨이 없이 이소시아네이트 및 폴리올 상의 점도가 낮을수록 복강 내에서의 분산이 개선되는 것으로 생각된다. 통상적으로, 폴리우레탄 발포체 형성에 사용되는 폴리올은 다관능성 OH-말단형 중합체이고, 점도는 250 내지 5,000 cP이다. 높은 중량%가 전형적으로 당업계에서 사용되기 때문에, 발포체 제형물에 사용되는 폴리올 상은 유사한 점도를 갖는 경향이 있다. 그러나, 본 발명의 제형물은 (i) 고점도 폴리올 요소를 희석시키기 위해 보다 다량의 물을 사용하는 것; (ii) 저분자량 (그러므로 저점도) 폴리올을 사용하는 것; 및 (iii) 폴리올 상에 비반응성 희석제를 사용하는 것을 비롯한 다수의 수단에 의해 실질적으로 보다 낮은 상 점도를 달성할 수 있다. 고점도 폴리올 요소를 물로 희석시키는 것과 관련하여, 10-20 pphp 범위의 물 농도가 2부의 발포 제형물에 유용할 수 있지만, 이소시아네이트 예비중합체를 사용하는 시스템에서는 50-100 pphp의 물 함량이 바람직하다. 저분자량 폴리올을 사용하는 것과 관련하여, 바람직한 화합물에는 프로필렌 글리콜, 디-, 트리- 및 테트라-프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디-, 트리 및 테트라-에틸렌 글리콜, 및 바람직하게는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리테트라히드로푸란, 폴리테트라메틸렌 글리콜 및 폴리디메틸실록산과 같은 반복 단위를 1 내지 10개 함유하는, 저분자량의 선형 또는 다중분지형 히드록실-말단형 중합체가 포함된다. 비반응성 희석제와 관련하여, 10 내지 200 pphp의 희석제가 폴리올 상에 첨가될 수 있고, 300 pphp 정도의 높은 수준으로 일부 제형물에 첨가되어 안정한 발포체를 생성할 수 있음이 밝혀졌다 (예를 들어, 제형물 AM1042; 5.6배 팽창). 희석제의 바람직한 성질은 저점도 (50 cP 미만; 보다 바람직하게는 0.5-10 cP), 제형물 중의 히드록실, 이소시아네이트 및 다른 요소에 대한 반응성의 결여 및 생체적합성을 포함한다. 바람직한 희석제에는 프로필렌 카르보네이트 (PC), 디에틸 말로네이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (TEGDME), 및 트리아세틴이 포함된다.The viscosity of the formulations of the invention is also controllable, and without being bound to any theory, it is believed that the lower the viscosity of the isocyanate and polyol phases, the better the dispersion in the abdominal cavity. Typically, the polyol used to form the polyurethane foam is a multifunctional OH-terminated polymer, with a viscosity of 250 to 5,000 cP. Because high weight percentages are typically used in the art, polyol phases used in foam formulations tend to have similar viscosities. However, the formulations of the present invention comprise (i) using a greater amount of water to dilute the high viscosity polyol urea; (ii) using low molecular weight (and therefore low viscosity) polyols; And (iii) a substantially lower phase viscosity can be achieved by a number of means, including using a non-reactive diluent on the polyol. With regard to the dilution of high viscosity polyol urea with water, water concentrations in the range of 10-20 pphp may be useful for two parts of the foamed formulation, but in systems using isocyanate prepolymers a water content of 50-100 pphp is preferred. In connection with the use of low molecular weight polyols, preferred compounds include propylene glycol, di-, tri- and tetra-propylene glycol, ethylene glycol, di-, tri and tetra-ethylene glycol, and preferably polypropylene glycol, polyethylene glycol Low molecular weight linear or multibranched hydroxyl-terminated polymers containing from 1 to 10 repeating units such as polytetrahydrofuran, polytetramethylene glycol and polydimethylsiloxane. With regard to non-reactive diluents, it has been found that diluents of 10 to 200 pphp can be added onto the polyol and added to some formulations at levels as high as 300 pphp to produce stable foams (eg, Formulation AM1042; 5.6-fold expansion). Preferred properties of the diluent include low viscosity (less than 50 cP; more preferably 0.5-10 cP), lack of reactivity and biocompatibility for hydroxyl, isocyanate and other elements in the formulation. Preferred diluents include propylene carbonate (PC), diethyl malonate, tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDME), and triacetin.

저분자량 폴리올 및/또는 희석제를 사용함으로써, 폴리올 상은 17 cP (AM1045) 내지 2635 cP (AM735) 범위의 점도로 가공되었다. 예를 들어, 제형물 AM880 (53 cP)의 소수성 폴리올 상은 저점도 폴리프로필렌 글리콜 (1200 Da) 및 희석제 디에틸 말로네이트 (15 pphp)를 다른 성분과 조합한다. 제형물 AM759 (50 cP)의 보다 친수성인 폴리올 상은 트리메틸올프로판 에톡실레이트 (1014 Da)를 TEGDME 70 pphp 및 다른 성분과 조합한다. 고함량의 희석제에도 불구하고, 촉매, 물 및 이소시아네이트 수준을 증가시킴으로써 고팽창 발포체가 여전히 제조가능하다 (AM1209; 41 cP; TEGDME 60 pphp; 38배 팽창).By using low molecular weight polyols and / or diluents, the polyol phase was processed to a viscosity in the range of 17 cP (AM1045) to 2635 cP (AM735). For example, the hydrophobic polyol phase of formulation AM880 (53 cP) combines low viscosity polypropylene glycol (1200 Da) and diluent diethyl malonate (15 pphp) with other ingredients. The more hydrophilic polyol phase of formulation AM759 (50 cP) combines trimethylolpropane ethoxylate (1014 Da) withTEGDME 70 pphp and other ingredients. Despite the high content of diluents, high expansion foams are still producible by increasing catalyst, water and isocyanate levels (AM1209; 41 cP; TEGDME 60 pphp; 38-fold expansion).

훨씬 더 고함량의 희석제 (100-300 pphp)를 사용하는 것은 점도의 추가 감소를 가능하게 한다 (예를 들어, 제형물 AM1045; 17 cP; PC 150 pphp; 12.1배 팽창). 고함량의 희석제를 갖는 제형물에서, 크고, 불규칙적인 셀을 갖는 비균질 셀 구조가 전형적으로 발포체 기부에서 형성된다는 것이 확인된다. 중탄산암모늄 (0.5-20 pphp)의 첨가가 이러한 비균질성을 제거할 수 있다. 고함량의 희석제와 함께 중탄산암모늄을 사용함으로써, 20배를 초과하여 팽창하는 발포체가 생성될 수 있다 (AM1055; PC 150 pphp; 21.8배 팽창). 또한, 첨가된 희석제는 유리하게 가소제로서 작용하여, 하기 논의된 바와 같이 50%의 변위값(deflection)에서 낮은 압축력 (CFD)을 갖는 발포체를 유도할 수 있다 (예를 들어, AM761; TEGDME 70 pphp; 25.8배 팽창, CFD: 0.3 kPa).Using a much higher content of diluent (100-300 pphp) allows for further reduction of viscosity (eg, formulation AM1045; 17 cP;PC 150 pphp; 12.1 fold expansion). In formulations with high diluents, it is found that heterogeneous cell structures with large, irregular cells are typically formed at the foam base. The addition of ammonium bicarbonate (0.5-20 pphp) can eliminate this heterogeneity. By using ammonium bicarbonate with a high content of diluent, foams that expand more than 20 times can be produced (AM1055;PC 150 pphp; 21.8 times expanded). In addition, the added diluent can advantageously act as a plasticizer, leading to foams with a low compressive force (CFD) at 50% deflection as discussed below (eg AM761; TEGDME 70 pphp). 25.8-fold expansion, CFD: 0.3 kPa).

본 발명의 제형물의 분산 및 이동을 평가하기 위한 시험관내 시험이 개발되었고, 도 8에 개략적으로 도시되어 있다. 상기 시험에서, 튜브를 폐쇄된 용기인 플라스틱백(plastic bag) 안에 넣는다. 펌프를 튜브에 연결하고, 작은 구멍이 튜브에 위치하여 유체 유동 오리피스(orifice)를 형성한다. 튜브를 알고 있는 부피의 물에 침수시킨다. 제형물을 전달 시스템을 사용하여 플라스틱백으로 전달하고, 선택된 시간이 경과한 후에, 그 중에서도 특히, 튜브의 작은 구멍에의 부가, 팽창 부피, 및 기포발생, 겔화 및 경화 과정 동안에 흡수되는 물의 양을 평가함으로써 제형물의 거동을 조사하여 시험한다. 다양한 제형물을 상기 시험관내 운반 시험에서 조사하였고, 다양한 결과가 관찰되었다. 일부 제형물은 전진하여 유동 오리피스와의 정각 접촉을 이루었다 (예를 들어, AM096, AM593). 이들 제형물에서, 유체 유동 주위의 물질은 불량한 운반을 나타내는 갭(gap), 터널(tunnel), 또는 유동 통로를 함유하지 않았다. 예를 들어, 제형물 AM005는 운반 시험에서 성공적이었고; 물질은 유동 오리피스와 접촉하였고 잘 부가되었다. 부가는 도 9에 도시된 바와 같이, 유동 오리피스로부터의 물질에 함몰부를 형성할 정도로 충분히 근접하였다. 다른 제형물은 유동 튜브까지 전진하지 않거나, 유동 오리피스와의 정각 접촉을 이루지 않았다 (예를 들어, AM289, AM374, AM244, AM735). 마지막으로, 특정 제형물은 유동 오리피스가 부분적으로 피복되거나 물질을 통한 유체 탈출의 터널 통로를 갖는 중간 결과를 보였다 (예를 들어, AM113, AM315, AM746).In vitro tests for evaluating the dispersion and migration of the formulations of the present invention have been developed and schematically illustrated in FIG. 8. In the test, the tube is placed in a closed plastic bag. The pump is connected to the tube, and small holes are placed in the tube to form a fluid flow orifice. Immerse the tube in a known volume of water. The formulation is delivered to a plastic bag using a delivery system, and after a selected time, the amount of water absorbed during the process of addition, expansion volume, and bubbling, gelling and curing, among other things, to small pores of the tube By evaluation, the behavior of the formulation is investigated and tested. Various formulations were investigated in the in vitro delivery test, and various results were observed. Some formulations were advanced to make a right angle contact with the flow orifice (eg, AM096, AM593). In these formulations, the material around the fluid flow did not contain gaps, tunnels, or flow passages indicating poor transport. For example, Formulation AM005 was successful in delivery testing; The material was in contact with the flow orifice and added well. The addition was close enough to form a depression in the material from the flow orifice, as shown in FIG. 9. The other formulation did not advance to the flow tube or made a right angle contact with the flow orifice (eg, AM289, AM374, AM244, AM735). Finally, certain formulations have shown intermediate results with partially covered flow orifices or tunnel tunnels of fluid escape through the material (eg, AM113, AM315, AM746).

다양한 제형물이 상기 운반 시험에서 성공적이었거나 부분적으로 성공적이었다. 저점도, 반응속도 지연, 및 고팽창이 모두 상기 시험에서와 성공과 관련이 있다. 상기 시험에서 성공적이었던 대부분의 제형물 (유동 오리피스와의 정각 또는 거의 정각 접촉)은 1200 cP 미만의 점도, 10초 초과의 크림 시간, 및 12배 초과의 팽창을 갖는다. 마지막으로, 소수성 제형물은 일반적으로 친수성 제형물보다 상기 시험에서 우수한 성능을 가졌다.Various formulations have been successful or partially successful in this delivery test. Low viscosity, slow reaction rate, and high expansion are all related to success in this test. Most formulations that are successful in this test (on or near right contact with the flow orifice) have a viscosity of less than 1200 cP, a cream time of more than 10 seconds, and more than 12 times expansion. Finally, hydrophobic formulations generally had better performance in this test than hydrophilic formulations.

V 등급 비장 출혈이 일어난 돼지 모델을 이용하고, 여기서 제형물이 폐쇄된 복강에 배치되는, 본 발명의 제형물의 생체내 시험 또한 개발되었다. 도 10은 생체내에 배치된 본 발명의 발포체를 보여준다. 제형물의 운반을 평가하는 분석법을 위한 반정량식 점수 시스템이 개발되었고 이는 표 1에 요약되어 있다. 표 2에는 생체내 운반 분석법에서의 특정 제형물의 성능이 요약되어 있고, 각각의 "순 부가 점수(Net apposition score)"가 포함되어 있다. 상기 분석법에서의 그의 성능에 따라, 제형물을 높은 점수와 낮은 점수의 두 그룹으로 모았다. 순 부가 점수가 10보다 높은 발포체는 모두 소수성이었고 (PEG 30 pphp 미만), 중간 내지 높은 팽창비 (13-33배), 낮은 수준 내지 중간 수준의 수분 흡수율 (12-46%)을 가졌고, 한 제형물을 제외하고는, 느린 크림 시간 (10-57초)을 가졌다. 점수가 높은 제형물의 특성이 표 3에 나타나 있다. 이와 달리, 점수가 낮은 제형물 (순 부가 점수가 6보다 낮은 것)은 표 4에 나타나 있는 바와 같이, 친수성이었고 (PEG 70 pphp 초과), 낮은 팽창 (8-16배), 및 높은 수준의 수분 흡수율 (80-95%)을 가졌다.In vivo testing of the formulations of the invention has also been developed using a swine model in which grade V splenic bleeding has occurred, wherein the formulation is placed in a closed abdominal cavity. 10 shows a foam of the present invention disposed in vivo. A semiquantitative scoring system for assays evaluating the delivery of formulations was developed and summarized in Table 1. Table 2 summarizes the performance of specific formulations in the in vivo delivery assay and includes each "Net apposition score." According to its performance in the assay, formulations were collected in two groups, high and low scores. Foams with a net addition score greater than 10 were all hydrophobic (less thanPEG 30 pphp), had a medium to high expansion ratio (13-33 times), low to medium water absorption (12-46%), and one formulation. Except, it had a slow cream time (10-57 seconds). The properties of the high score formulations are shown in Table 3. In contrast, formulations with low scores (net addition scores lower than 6) were hydrophilic (greater thanPEG 70 pphp), low swelling (8-16 fold), and high levels of moisture, as shown in Table 4. Had an absorption (80-95%).

신체 기능 방해의 결여:Lack of physical function impairment:

본 발명의 발포체는 바람직하게는 연성이고 용이하게 압축되어, 호흡 또는 심박출량과 같은 생리학적 기능을 방해하지 않는다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 발포체는 충분히 연성이므로, 복부에 배치되어 이식물을 형성할 때 하대정맥을 통한 정맥환류를 방해하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 발포체는 25 kPa 미만의 CFD 값을 특징으로 하고 65% 압축되기 위해서는 60 mJ 미만을 필요로 한다. 25 kPA보다 크지만 60 kPA보다 작은 CFD 값을 갖는 발포체 또한 본 발명에서 유용할 수 있다.The foam of the present invention is preferably soft and easily compressed so that it does not interfere with physiological functions such as breathing or cardiac output. For example, in a preferred embodiment, the foam is sufficiently soft and does not interfere with venous reflux through the inferior vena cava when placed in the abdomen to form an implant. In a preferred embodiment, the foam is characterized by a CFD value of less than 25 kPa and requires less than 60 mJ to be 65% compressed. Foams with CFD values greater than 25 kPA but less than 60 kPA may also be useful in the present invention.

발포체는 바람직하게는 장기 사용 동안에 20 mmHg 미만의 압력을 적용하지만, 발포체는 이소시아네이트-물 반응으로부터의 CO₂ 가스의 발생 및 후속 용해 동안에 신체 기능에 대하여 불리한 장기적인 결과 없이 일시적으로 20 mmHg를 초과하여 압력을 적용할 수 있다.The foam preferably applies a pressure of less than 20 mmHg during long term use, but the foam is temporarily pressured above 20 mmHg without the long term consequences for body function during the generation and subsequent dissolution of the CO₂ gas from the isocyanate-water reaction. Can be applied.

도 11에 도시된 바와 같이, 0.3 내지 100 kPa의 CFD 값을 갖는 발포체가 발달하였다. 낮은 CFD를 갖는 연성 발포체는 여러 방법을 사용하여 제조할 수 있다: (i) 가교 밀도가 최소화되도록 낮은 관능가의 이소시아네이트 (대략 2.0) 사용, (ii) 충분한 과량의 폴리올 및 최소한의 가교가 존재하도록 이소시아네이트 지수 감소 (10-80), (iii) 가교결합 사이의 분자량이 최대화되도록 폴리올 분자량의 증가, (iv) 대칭성 및 분자 적층을 파괴하기 위한 다수의 폴리올 사용, (v) 수소 결합 및 다른 분자내 상호작용을 최소화하기 위한 폴리올 유형의 변화, (vi) 상기 약술된 팽창의 증가, 및 (vii) 가소제 첨가. 발달된 발포체 중에 낮은 CFD를 갖는 것의 예는 AM376이고, 이는 현저히 낮은 지수 (25)의 이소시아네이트를 이용하여 0.8 kPa를 달성한다. AM474는 관심있는 또 다른 낮은 CFD를 갖는 발포체 (2.3 kPa)이고, 이는 대칭성을 파괴하기 위해 4종의 폴리올과 함께, 보통의 낮은 지수 (70)의 저관능성 이소시아네이트 (몬두르(Mondur) MRS-2)에 의해 제조된 것이다. 또한, AM761은 낮은 지수 (31)의 이소시아네이트에 의해 제조되고 매트릭스에 가소성을 부여하기 위해 희석제를 첨가한 (TEGDME 70 pphp), 낮은 CFD를 갖는 발포체 (0.3 kPa)의 예이다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 촉매, 계면활성제, 물 및 첨가제 수준의 변화는 또한 CFD의 상당한 감소를 유도할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 122-001-10의 CFD (4.7 kPa)는 AM479 (1.3 kPa)를 제조하기 위해 계면활성제의 유형 및 수준을 변화시킴으로써 3배 이상 감소할 수 있다.As shown in FIG. 11, foams with CFD values between 0.3 and 100 kPa developed. Flexible foams with low CFD can be prepared using several methods: (i) use of low functional isocyanates (approximately 2.0) to minimize crosslink density, (ii) isocyanates such that sufficient excess polyol and minimal crosslinking are present Index reduction (10-80), (iii) increase in polyol molecular weight to maximize molecular weight between crosslinks, (iv) use of multiple polyols to disrupt symmetry and molecular stacking, (v) hydrogen bonding and other intramolecular interactions Change in polyol type to minimize action, (vi) increase in swelling outlined above, and (vii) plasticizer addition. An example of having a low CFD in the developed foam is AM376, which achieves 0.8 kPa with significantly lower index (25) isocyanates. AM474 is another low CFD foam of interest (2.3 kPa), which, with four polyols to break symmetry, usually a low index (70) of low functional isocyanates (Mondur MRS- It is manufactured by 2). In addition, AM761 is an example of a foam with low CFD (0.3 kPa), prepared by low isocyanate of isocyanate 31 and added with diluent to impart plasticity to the matrix (TEGDME 70 pphp). Without being bound by any theory, it is believed that changes in catalyst, surfactant, water and additive levels can also lead to significant reductions in CFD. For example, the CFD (4.7 kPa) of 122-001-10 can be reduced by more than three times by changing the type and level of surfactant to produce AM479 (1.3 kPa).

도 12a에 제시된, 다양한 CFD 값을 갖는 발포체를 생체내에서 시험하고, 도 12b-c에 도시된 바와 같이, 복강 내압 및 피크 환기 기도내압을 측정하여 신체 기능을 방해하는지를 평가하였다. 시험한 3개의 발포체가 일시적으로 20 mmHg의 복강 내압을 초과하였고 2개의 발포체가 기준치보다 10 cm H2O를 초과하여, 피크 기도내압을 초과하였다. 이러한 발포체는 중간 CFD (5-7.5 kPa)를 가졌지만, 보다 큰 팽창비 (24-33배)를 가졌다. 보다 낮은 CFD를 갖는 물질, 예컨대 AM374, AM094 및 AM113은 압력의 상당한 증가를 초래하지 않았다.Foams with varying CFD values, shown in FIG. 12A, were tested in vivo, and as shown in FIGS. 12B-C, intraperitoneal pressure and peak ventilation airway pressures were measured to assess whether they interfere with body function. The three foams tested temporarily exceeded the intraperitoneal pressure of 20 mmHg and the two foams exceeded the peak airway pressure, exceeding 10 cm H 2 O above the reference value. This foam had a medium CFD (5-7.5 kPa) but had a larger expansion ratio (24-33 times). Materials with lower CFDs such as AM374, AM094 and AM113 did not result in a significant increase in pressure.

생체내 시험 동안에, 실험에 의한 상해만으로 초래되거나 악화되는 심기능에 대한 영향이 관찰되지 않았다.During in vivo testing, no effect on cardiac function caused or worsened by experimental injury alone was observed.

지혈 촉진:Promote hemostasis:

본 발명의 발포체는 출혈 부위와 접촉하게 되었을 때 지혈을 촉진한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 발포체는 혈액이 발포체에 들어가는 것을 허용하지만 혈류에 대하여 저항을 제공하는 특성 (크기, 형태 및 굴곡을 포함함)을 갖는 셀 및 기공 구조를 갖는다. 일반적으로, 작은 상처는 신속하게 신뢰할 수 있을 정도로 응혈되어 항상성을 달성하는 경향이 있지만, 큰 상처는 그렇지 않다. 큰 상처로부터의 큰 유동량은 초기의 혈전을 파괴하고 활성화된 응혈 인자를 유효 농도보다 낮게 희석시킴으로써 응혈을 방해하는 것으로 생각되고, 큰 상처에서 혈전은 보다 큰 크기가 되어야만 한다. 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 발포체는 "큰 상처 역학"을, 보통 응혈되어 지혈을 유도할 수 있는 대부분의 작은 상처의 역학으로 변화시킴으로써 지혈을 유도할 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 다수의 메카니즘을 통해 본 발명의 발포체에 의해 지혈이 유도되는 것으로 생각된다. 첫째, 혈류를 감소시킴으로써, 발포체는 응고를 보조하고 안정한 혈전의 형성을 가능하게 할 수 있다. 유동 저항 이외에도, 발포체는 표면 부착물, 혈소판 및 세포 부착 및 활성화를 위한 큰 중합체 표면적, 및 응고 캐스케이드의 개시를 제공할 수 있다. 지혈을 촉진하는 발포체의 바람직한 성질은 0.01 내지 1 mm의 기공 크기를 갖는 개방형 셀 구조, 고팽창 (10배 초과, 또는 6.2 pcf 미만의 발포체 밀도), 및 높은 표면 대 부피 비율을 포함한다. 마지막으로, 구조체로의 약간의 혈류를 허용하는 발포체를 제공하는 것의 추가의 이점은 발포체와 상해 부위 사이에 형성될 수 있는 임의의 봉합부에 대하여, 약간의 혈류를 허용하지 않는 발포체에 비해 보다 작은 힘이 가해지고 압력이 감소하는 것이다.The foam of the present invention promotes hemostasis when it comes into contact with the bleeding site. In a preferred embodiment, the foam of the present invention has a cell and pore structure with properties (including size, shape and curvature) that allow blood to enter the foam but provide resistance to blood flow. In general, small wounds tend to clog rapidly and reliably to achieve homeostasis, while large wounds do not. Large flows from large wounds are thought to interfere with coagulation by destroying initial clots and diluting activated coagulation factors below the effective concentration, and in large wounds the clots should be of greater size. Without being bound by theory, the foams of the present invention can induce hemostasis by changing the "large wound dynamics" to the dynamics of most small wounds that can normally be coagulated to induce hemostasis. Without being bound by theory, it is believed that hemostasis is induced by the foam of the present invention through a number of mechanisms. First, by reducing blood flow, the foam can assist in coagulation and allow the formation of stable thrombi. In addition to flow resistance, the foam can provide a large polymer surface area for surface attachment, platelet and cell adhesion and activation, and the initiation of a coagulation cascade. Preferred properties of the foams that promote hemostasis include open cell structures with pore sizes of 0.01 to 1 mm, high expansion (foam density greater than 10 times, or less than 6.2 pcf), and high surface to volume ratios. Finally, a further advantage of providing a foam that allows some blood flow into the structure is smaller than the foam that does not allow some blood flow, for any seals that may form between the foam and the injury site. Force is applied and pressure is reduced.

도 13에 도시된 바와 같이, 특정한 부피의 유량을 유지하기 위해 발포체의 길이에 따라 필요한 압력 강하 (△P/L)를 측정함으로써 결정된, 유동 저항이 큰 발포체가 발달하였다. 다수의 발포체 성질이 수압 저항에 기여할 수 있지만, 특히 기공 크기와 기공 밀도의 조합이 저항에 영향을 주는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 제형물 AM219 (△P/L = 8.0 mmHg/cm) 및 AM289 (△P/L = 13.6 mmHg/cm)는 큰 유동 저항을 나타내지만, 낮은 기공 밀도 (11-13개 기공/mm²) 및 작은 기공 크기 (평균 130 ㎛ 미만)를 갖는다. 이와 달리, 제형물 AM374 (△P/L = 1.0 mmHg/cm) 및 AM376 (△P/L = 1.1 mmHg/cm)은 낮은 유동 저항을 갖지만, 높은 기공 밀도 (> 20개 기공/mm²) 및 큰 기공 크기 (평균 240 ㎛ 초과)를 갖는다. 그러나, 작은 기공 크기 및 낮은 기공 밀도가, 단독으로 또는 함께, 큰 유동 저항을 달성하는 데에 있어서 반드시 충분한 것은 아니다. 예를 들어, 제형물 AM474는 낮은 기공 밀도 (8개 기공/mm²)를 갖지만, 큰 기공 크기 (평균 ~ 225 ㎛)를 갖고, 낮은 유동 저항 (△P/L = 1.5 mmHg/cm)을 갖는다. 이와 마찬가지로, 제형물 AM368은 작은 기공 크기 (평균 ~ 130 ㎛)를 갖지만 비교적 높은 기공 밀도 (19개 기공/mm²) 및 낮은 유동 저항 (△P/L = 1.7 mmHg/cm)을 갖는다.As shown in FIG. 13, foams with high flow resistance developed, determined by measuring the required pressure drop (ΔP / L) along the length of the foam to maintain a specific volume flow rate. Many foam properties can contribute to hydraulic resistance, but in particular the combination of pore size and pore density has been found to affect the resistance. For example, formulations AM219 (ΔP / L = 8.0 mmHg / cm) and AM289 (ΔP / L = 13.6 mmHg / cm) show large flow resistance, but low pore density (11-13 pores / mm² ) and small pore size (average less than 130 μm). In contrast, formulations AM374 (ΔP / L = 1.0 mmHg / cm) and AM376 (ΔP / L = 1.1 mmHg / cm) have low flow resistance, but high pore density (> 20 pores / mm² ) and Have large pore size (average greater than 240 μm). However, small pore size and low pore density, alone or together, are not necessarily sufficient to achieve large flow resistance. For example, Formulation AM474 has a low pore density (8 pores / mm² ), but has a large pore size (average to 225 μm) and low flow resistance (ΔP / L = 1.5 mmHg / cm). . Similarly, formulation AM368 has a small pore size (average-130 μm) but a relatively high pore density (19 pores / mm² ) and low flow resistance (ΔP / L = 1.7 mmHg / cm).

기공 밀도 (단위 면적 당 개방형 기공의 개수로서 정의됨)는 제형물 중 성분의 유형 및 수준을 조정함으로써 조절가능하다. 일반적으로, 기공 밀도는 이소시아네이트 지수, 계면활성제 수준, 기포발생 및 겔화 속도를 둘다 조절하는 촉매 수준, 및 폴리올 점도의 균형에 의해 변경될 수 있다. 다수의 경우에, 단일 성분 수준의 미약한 변화가 기공 밀도를 현저히 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 다른 요소의 농도는 본질적으로 변화없이 두면서, 이소시아네이트 지수를 45 (7개 기공/mm²의 제형물 126-52-4)에서 35 (19개 기공/mm²의 제형물 AM368)로 감소시키는 것은 상당히 증가한 기공 밀도 및 구조체의 개방성을 초래함이 밝혀졌다. 유사한 방식으로, 제형물 126-52-2의 기공 밀도 (12개 기공/mm²)는 단지 0.37 pphp의 기공 개방화제 오르테골 501을 제형물에 첨가함으로써 19개 기공/mm² (AM368)까지 증가할 수 있다.Pore density (defined as the number of open pores per unit area) is adjustable by adjusting the type and level of ingredients in the formulation. In general, the pore density can be altered by a balance of isocyanate index, surfactant levels, catalyst levels that control both the bubbling and gelling rates, and the polyol viscosity. In many cases, minor changes in single component levels can significantly change the pore density. For example, the isocyanate index can be changed from 45 (7 pore / mm² formulation 126-52-4) to 35 (19 pore / mm² formulation AM368) while leaving the concentration of other elements essentially unchanged. Reducing has been found to result in significantly increased pore density and openness of the structure. In a similar manner, the pore density (12 pores / mm² ) of formulation 126-52-2 is increased to 19 pores / mm² (AM368) by adding only 0.37 pphp of pore opener ortegol 501 to the formulation. can do.

기공 밀도와 유사하게, 기공 크기도 다수의 성분 유형 및 수준에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 제형물 AM375의 기공 크기 (대략 120 ㎛의 평균 기공 크기)는, 다른 농도는 본질적으로 변화없이 두면서, 플루라콜 816 대 TMPEO의 상대적인 비율을 조정함으로써 (17.5:1 → 1:1) 거의 3배 증가할 수 있다 (AM376; 대략 350 ㎛의 평균 기공 크기).Similar to pore density, pore size is also affected by many component types and levels. For example, the pore size (average pore size of approximately 120 μm) of formulation AM375 can be adjusted (17.5: 1 → 1: 1) by adjusting the relative ratio of flulacol 816 to TMPEO while leaving other concentrations essentially unchanged. It can increase almost threefold (AM376; average pore size of approximately 350 μm).

발포체의 친수성 또는 소수성의 지혈 촉진에 대한 영향 또한 조사하였고, 이는 하기에 논의되어 있다. 발포체의 친수성 또는 소수성은 상기 논의된 바와 같이 조절된다.The effect of hydrophilic or hydrophobic hemostatic promotion of the foams was also investigated, which is discussed below. The hydrophilicity or hydrophobicity of the foam is controlled as discussed above.

지혈을 도 15에 나타나 있는 바와 같이 평가하였다. 도 15의 값은 체중 1 kg 당 실혈량 (g)으로 표시된다. 시험한 9개의 발포체 중에서, 7개가 대조군의 평균보다 낮은 실혈량 값을 가졌다 (17.9 ± 5.3 g/kg). 실혈량 값의 분포에 따라, 발포체를 낮은 정규화된 실혈량을 갖는 것 (대조군의 평균 실혈량보다 낮은 것)과 높은 정규화된 실혈량을 갖는 것 (대조군의 평균 실혈량보다 높은 것)으로 나누었다. "낮은" 실혈량 및 "높은" 실혈량 카테고리의 물질의 특성이 표 5-6에 제시되어 있다. 이론에 구애됨이 없이, 표 2에 나타나 있는 생체내 분석법에서 높은 "순 부가"를 나타내는 발포체의 조성물과 표 5 [및 도 13]에 나타나 있는 바와 같이 낮은 실혈량을 나타내는 발포체의 조성물 사이에 약간의 중복이 있고, 또한 낮은 "순 부가"를 나타내는 발포체의 조성물과 표 6에 나타나 있는 높은 실혈량의 발포체 조성물 사이에 약간의 중복이 있음을 주목한다. 예를 들어, 제형물 AM654와 AM095는 둘다 "높은 실혈량" 및 "낮은 순 부가" 카테고리에 포함되고, 이들은 둘다 생체내에서 낮은 팽창 내지 중간 정도의 팽창 및 높은 수분 흡수율 수준을 갖는 친수성이다. 이와 달리, "낮은 실혈량" 및 "높은 순 부가" 점수를 갖는 제형물은 소수성인 경향이 있고, 고팽창, 느린 크림 시간 및 낮은 수분 흡수율을 갖는다. 실혈 정도와 기공 형태 사이의 상관관계는 관찰되지 않았다.Hemostasis was evaluated as shown in FIG. 15. The values in FIG. 15 are expressed in blood loss (g) per kg of body weight. Of the nine foams tested, seven had blood loss values lower than the mean of the control group (17.9 ± 5.3 g / kg). Depending on the distribution of blood loss values, the foam was divided into those with low normalized blood loss (lower than the mean blood loss of the control) and those with high normalized blood loss (higher than the mean blood loss of the control). The properties of the materials of the "low" blood loss and "high" blood loss categories are shown in Tables 5-6. Without wishing to be bound by theory, there is a slight difference between the composition of the foam showing a high "net addition" in the in vivo assay shown in Table 2 and the composition of the foam showing a low blood loss as shown in Table 5 [and Figure 13]. Note that there is overlap and there is also a slight overlap between the composition of the foam showing a low "net addition" and the high blood loss foam composition shown in Table 6. For example, formulations AM654 and AM095 are both included in the “high blood loss” and “low net addition” categories, both of which are hydrophilic with low to moderate swelling and high water absorption levels in vivo. In contrast, formulations with "low blood loss" and "high net addition" scores tend to be hydrophobic and have high expansion, slow cream time, and low water absorption. No correlation between blood loss and pore morphology was observed.

상해 부위에서의Injuries봉합부의Suture 형성: formation:

본 발명의 발포체는 또한 상기에서 논의된 바와 같이, 상해 부위에 도달하였을 때 봉합부를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 봉합은 제형물 중의 이소시아네이트의 노출된 조직 표면과의 비특이적 및 비선택적 결합에 의해 달성된다. 다른 실시양태에서, 봉합은 표적화 수단을 통해 관심있는 특정 부위, 예컨대 노출된 기저막을 표적으로 할 수 있다.The foam of the present invention may also form a seal when reaching the site of injury, as discussed above. In certain embodiments, closure is achieved by nonspecific and nonselective binding of isocyanates in the formulation to exposed tissue surfaces. In other embodiments, sutures may target specific sites of interest, such as the exposed basement membrane, through targeting means.

일부 실시양태에서, 중합체 발포체를 형성하고/거나 배치하는 데에 사용될 수 있는, 상기 논의된 조성물을 하나 이상 포함하는 키트 (예를 들어, 제자리에서 발포될 수 있는 중합체를 포함하는 키트, 중합체 발포체를 포함하는 키트, 중합체 또는 중합체 발포체 및 임의의 다른 첨가제 (예를 들어, 외부 가스, 제2 작용제 등)를 포함하는 장치, 중합체 또는 중합체 발포체 및 전달 시스템을 포함하는 키트) 등이 기재되어 있다. 본원에서 사용된 "키트"는 전형적으로 본 발명의 조성물 중 하나 이상 및/또는 본 발명과 관련있는 다른 조성물, 예를 들어 상기 기재된 것들을 포함하는 패키지 또는 조립체를 정의한다. 키트의 조성물은 각각 액체 형태로 (예를 들어, 용액, 액체상 중합체 등으로), 또는 고체 형태 (예를 들어, 가역성 가교 중합체)로 제공될 수 있다. 특정한 경우에, 조성물 중 일부는 키트와 함께 제공될 수 있거나 제공되지 않을 수 있는, 예를 들어 적합한 용매, 다른 화학종, 또는 에너지원 (예를 들어, UV 복사선)의 첨가에 의해 구성가능하거나 또는 가공가능할 수 있다. 본 발명과 관련있는 다른 조성물 또는 요소의 예에는, 예를 들어 샘플 및/또는 대상체에서의 특정한 용도를 위해 조성물 요소를, 예를 들어 사용하고/거나, 투여하고/거나, 변화시키고/거나, 조립하거나/거나, 저장하고/거나, 패키징하고/거나, 제조하고/거나, 혼합하고/거나, 희석시키고/거나, 보존하기 위한 용매, 계면활성제, 희석제, 염, 완충제, 유화제, 킬레이트제, 충전제, 산화방지제, 결합제, 증량제, 보존제, 건조제, 항미생물제, 니들, 시린지, 패키징 물질, 튜브, 병, 플라스크, 비커, 디쉬, 프리트(frit), 필터, 링(ring), 클램프(clamp), 랩(wrap), 패치, 용기, 테이프, 접착제 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In some embodiments, a kit comprising one or more of the compositions discussed above that can be used to form and / or place a polymer foam (eg, a kit comprising a polymer that can be foamed in place, a polymer foam Kits comprising, devices comprising polymers or polymer foams and any other additives (eg, external gases, second agents, etc.), kits comprising polymers or polymer foams and delivery systems, and the like are described. As used herein, a "kit" typically defines a package or assembly comprising one or more of the compositions of the invention and / or other compositions related to the invention, such as those described above. The compositions of the kits may each be provided in liquid form (eg, in solution, liquid phase polymers, etc.), or in solid form (eg, reversible crosslinked polymers). In certain cases, some of the compositions may be configurable by addition of a suitable solvent, other species, or energy source (eg, UV radiation), which may or may not be provided with the kit, or It may be processible. Examples of other compositions or elements related to the present invention include, for example, using, administering, administering, changing, and / or assembling a composition element, for example for a particular use in a sample and / or subject. Solvents, surfactants, diluents, salts, buffers, emulsifiers, chelating agents, fillers, for storage, storage, packaging, manufacturing, manufacturing, mixing, dilution, and preservation Antioxidants, binders, extenders, preservatives, desiccants, antimicrobial agents, needles, syringes, packaging materials, tubes, bottles, flasks, beakers, dishes, frits, filters, rings, clamps, wraps wraps, patches, containers, tapes, adhesives, and the like, but is not limited to these.

본 발명의 키트는, 특정한 경우에 혼합되어 생성물을 형성할 수 있는 상이한 조성물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 조성물을 수용하는 물리적으로 분리된 챔버, 및 조성물을 방출하고/거나 이들을 함께 혼합하기 위해 사용자 또는 기구에 의해 작동되는 메카니즘을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 키트는 제1 및 제2 조성물을 함유하는 제1 및 제2 챔버를 갖는 이중 배럴 시린지를 포함할 수 있고, 여기서 제1 및 제2 챔버는 물리적으로, 예를 들어 벽에 의해 분리되어 있다. 상기 예에서, 사용자는 이중-배럴 시린지의 플런저(plunger)를 눌러 제1 및 제2 챔버로부터 제1 및 제2 조성물을 배출시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 또한 정적 혼합 노즐, 동적 혼합 노즐, 임펠러, 또는 방출 전에 또는 방출 동안에 요소들의 혼합을 허용하는 혼합 챔버를 포함한다.Kits of the present invention may comprise different compositions that can in certain cases be mixed to form the product. In certain embodiments, the kit may include a physically separate chamber containing the composition, and a mechanism operated by a user or an apparatus to release the composition and / or mix them together. As a non-limiting example, the kit may comprise a dual barrel syringe having first and second chambers containing the first and second compositions, wherein the first and second chambers are physically, for example, on a wall. Separated by. In this example, the user may press the plunger of the double-barrel syringe to eject the first and second compositions from the first and second chambers. In certain embodiments, the kit also includes a static mixing nozzle, a dynamic mixing nozzle, an impeller, or a mixing chamber that allows mixing of the elements before or during discharge.

일부 경우에, 본 발명의 키트는 지침서가 본 발명의 조성물과 관련있음을 당업자가 인지하게 될 방식으로, 본 발명의 조성물과 함께 제공되는 임의의 형태의 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 지침서는 조성물 및/또는 키트와 관련있는 다른 조성물을 사용하고/거나, 변화시키고/거나, 혼합하고/거나, 희석시키고/거나, 보존하고/거나, 투여하고/거나, 조립하고/거나, 저장하고/거나, 패키징하고/거나 제조하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 지침서는 또한, 예를 들어 샘플 및/또는 대상체에서의, 예를 들어 특정한 용도를 위해 조성물을 전달하고/거나 투여하는 것에 대한, 또는 출혈 또는 다른 체액의 유동을 방지하거나, 제한하거나, 또는 통제하기 위해 본 발명의 조성물을 체 조직과 접촉하도록 전달하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 지침서는 이러한 지침서를 함유하기에 적합한 매개체로서 당업자가 인지가능한 임의의 형태로, 예를 들어 임의의 방식으로 제공되는 서면 또는 게재, 구두, 음향 (예를 들어, 전화에 의한), 디지털, 시각적, 시각자료 (예를 들어, 비디오테이프, DVD 등) 또는 전자 매체 (인터넷 또는 웹-기반 매체를 포함함)로 제공될 수 있다.In some cases, the kits of the present invention may comprise any form of instructions provided with the compositions of the present invention in such a manner that one of ordinary skill in the art will recognize that the instructions are related to the compositions of the present invention. For example, the instructions may use, change, mix, dilute, preserve, administer, and / or assemble, and / or use other compositions related to the compositions and / or kits / Or instructions for manufacturing, storing, and / or packaging. In some cases, the instructions also prevent, limit, or prevent the flow of bleeding or other body fluids, for example, for delivering and / or administering the composition to a sample and / or subject, for example for a particular use, or Or, instructions for delivering the composition of the present invention in contact with body tissue for control. Instructions are suitable media to contain such instructions in any form recognizable to one skilled in the art, for example, in any form provided by written or written, verbal, acoustic (eg, by telephone), digital, visual, Visual material (eg, videotape, DVD, etc.) or electronic media (including the Internet or web-based media).

본 발명의 조성물에서, 용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예를 들어 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 말한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본에 30개 이하의 탄소 원자를, 일부 경우에는 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본에 12개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C₁-C₁₂, 분지쇄의 경우에는 C₃-C₁₂), 6개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자, 또는 고리 구조에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 헥실, 시클로헥실 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In the compositions of the present invention, the term "alkyl" refers to saturated aliphatic groups such as straight chain alkyl groups, branched chain alkyl groups, cycloalkyl (cycloaliphatic) groups, alkyl substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl substituted alkyl groups. . In some embodiments, straight or branched chain alkyl may have up to 30 carbon atoms, and in some cases up to 20 carbon atoms in its backbone. In some embodiments, straight or branched alkyl has up to 12 carbon atoms (eg, C₁ -C_{12 for} straight chains, C₃ -C_{12 for} branched chains), up to 6 carbon atoms in its backbone. Or up to 4 carbon atoms. Likewise, cycloalkyls may have 3 to 10 carbon atoms in their ring structure, or 5, 6 or 7 carbons in the ring structure. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, hexyl, cyclohexyl, and the like.

용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된, 본원에 기재된 알킬 기를 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 헤테로알킬 기의 예에는 알콕시, 아미노, 티오에스테르 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.The term “heteroalkyl” refers to an alkyl group described herein wherein one or more carbon atoms is replaced with a heteroatom. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and the like. Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, alkoxy, amino, thioesters, and the like.

용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고는, 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사한 불포화 지방족 기를 말한다.The terms "alkenyl" and "alkynyl" refer to unsaturated aliphatic groups similar to alkyl described above in length and possible substitutions, except that each contains at least one double bond or triple bond.

용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 것을 제외하고는, 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 헤테로알킬과 유사한 불포화 지방족 기를 말한다.The terms "heteroalkenyl" and "heteroalkynyl" refer to unsaturated aliphatic groups similar to the heteroalkyls described above in length and possible substitution, except that each contains one or more double bonds or triple bonds.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할라이드"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 나타낸다.As used herein, the term "halogen" or "halide" refers to -F, -Cl, -Br, or -I.

용어 "카르복실 기", "카르보닐 기" 및 "아실 기"는 당업계에 알려진 것이고 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 포함할 수 있다.The terms "carboxyl group", "carbonyl group" and "acyl group" can include moieties that are known in the art and can be represented by the formula:

상기 식에서, W는 H, OH, O-알킬, O-알케닐, 또는 이들의 염이다. W가 O-알킬일 경우에, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. W가 OH일 경우에, 상기 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. 용어 "카르복실레이트"는 음이온성 카르복실 기를 말한다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체될 경우에, 상기 화학식은 "티올카르보닐" 기를 나타낸다. W가 S-알킬일 경우에, 상기 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. W가 SH일 경우에, 상기 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. 다른 한편, W가 알킬일 경우에, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. W가 수소일 경우에, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.Wherein W is H, OH, O-alkyl, O-alkenyl, or salts thereof. When W is O-alkyl, the above formula represents "ester". When W is OH, the above formula represents "carboxylic acid". The term "carboxylate" refers to an anionic carboxyl group. In general, when the oxygen atom of the formula is replaced with sulfur, the formula represents a "thiolcarbonyl" group. When W is S-alkyl, the above formula represents "thiol ester". When W is SH, the above formula represents "thiolcarboxylic acid". On the other hand, when W is alkyl, the above formula represents a "ketone" group. When W is hydrogen, the above formula represents an "aldehyde" group.

용어 "아릴"은 임의로 치환되고, 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 융합 고리를 가지며, 이들 중 적어도 하나가 방향족인 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 또는 페난트릴), 방향족 카르보시클릭 기를 말한다. 즉, 적어도 하나의 고리가 공액 파이 전자계를 가질 수 있고, 반면에 다른 인접한 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴 기는 본원에 기재된 바와 같이, 임의로 치환될 수 있다. "카르보시클릭 아릴 기"는 방향족 고리의 고리 원자가 탄소 원자인 아릴 기를 말한다. 카르보시클릭 아릴 기에는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 기 및 폴리시클릭 또는 융합 화합물 (예를 들어, 2개 이상의 인접한 고리 원자가 2개의 인접 고리에 의해 공유됨), 예컨대 나프틸 기가 포함된다. 일부 경우에, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 말한다.The term “aryl” is optionally substituted and has a single ring (eg phenyl), multiple rings (eg biphenyl) or multiple fused rings, at least one of which is aromatic (eg, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl, anthryl, or phenanthryl), aromatic carbocyclic groups. That is, at least one ring may have a conjugated pi electron field, while the other adjacent ring may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl. Aryl groups may be optionally substituted, as described herein. "Carbocyclic aryl group" refers to an aryl group in which the ring atoms of the aromatic ring are carbon atoms. Carbocyclic aryl groups include monocyclic carbocyclic aryl groups and polycyclic or fused compounds (eg, two or more adjacent ring atoms are shared by two adjacent rings), such as a naphthyl group. In some cases, the term “alkoxy” refers to an —O-alkyl group.

용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 말한다.The term "aryloxy" refers to an -O-aryl group.

용어 "아실옥시"는 -O-아실 기를 말한다.The term "acyloxy" refers to an -O-acyl group.

본원에서 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.As used herein, the term “aralkyl” or “arylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group.

용어 "헤테로아릴"은 고리 원자로서 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 말한다.The term "heteroaryl" refers to an aryl group containing one or more heteroatoms as ring atoms.

용어 "헤테로사이클"은 고리 원자로서 1개 이상의 헤테로원자, 일부 경우에는 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 시클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 3원 내지 10원의 고리 구조 또는 3원 내지 7원의 고리일 수 있고, 이들 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴 기, 포화 헤테로사이클 (예를 들어, 시클로헤테로알킬) 기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화 분자일 수 있거나, 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클이고, 여기서 1개 이상의 고리가 1개 이상의 질소 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 다른 고리에 융합되어 폴리시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 스피로시클릭 기에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 고리의 질소 또는 탄소 원자를 통해 화합물에 부착될 수 있다.The term “heterocycle” refers to a cyclic group containing one or more heteroatoms as ring atoms, in some cases one to three heteroatoms as ring atoms, and the remaining ring atoms being carbon atoms. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and the like. In some cases, the heterocycle may be a 3-10 membered ring structure or a 3-7 membered ring, and these ring structures comprise 1-4 heteroatoms. The term “heterocycle” may include heteroaryl groups, saturated heterocycle (eg, cycloheteroalkyl) groups, or combinations thereof. The heterocycle may be a saturated molecule or may include one or more double bonds. In some cases, the heterocycle is a nitrogen heterocycle, wherein at least one ring comprises at least one nitrogen ring atom. Heterocycles may be fused to other rings to form polycyclic heterocycles. Heterocycles may also be fused to spirocyclic groups. In some cases, the heterocycle may be attached to the compound through the nitrogen or carbon atom of the ring.

헤테로사이클에는, 예를 들어 티오펜, 벤조티오펜, 티안트렌, 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 디히드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘 (헥사메틸렌이민), 피페라진 (예를 들어, N-메틸 피페라진), 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤, 이들의 다른 포화 및/또는 불포화 유도체 등이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 본원에 기재된 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 헤테로원자 고리 원자 (예를 들어, 질소)를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 탄소 고리 원자를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 비피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 페난트리딘-1,9-디아민 등이다.Heterocycles include, for example, thiophene, benzothiophene, thianthrene, furan, tetrahydrofuran, pyran, isobenzofuran, chromen, xanthene, phenoxatin, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine, imidazole , Pyrazole, pyrazine, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolyzine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphti Lidine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, putridine, carbazole, carboline, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, phenanthridine, acridine, pyrimidine , Phenanthroline, phenazine, phenarazine, phenothiazine, furazane, phenoxazine, pyrrolidine, oxolane, thiolane, oxazole, oxazine, piperidine, homopiperidine (hexamethyleneimine) , Piperazine (eg, N-methyl piperazine), morpholine, lactones, lactams such as azetidinone and pyrroli Rice, it includes sultam, sultones, such as those of other saturated and / or unsaturated derivatives thereof. Heterocyclic rings may be optionally substituted at one or more positions with substituents described herein. In some cases, the heterocycle may be attached to the compound via a heteroatom ring atom (eg, nitrogen). In some cases, the heterocycle may be attached to the compound via a carbon ring atom. In some cases, the heterocycle may be pyridine, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, acridine, acridine-9-amine, bipyridine, naphthyridine, quinoline, benzoquinoline, benzoisoquinoline, phenanthridine -1,9-diamine and the like.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 알려진 것이고, 비치환 및 치환 아민, 예를 들어 화학식 N(R')(R")(R''')으로 나타낼 수 있는 모이어티를 말하고, 여기서 R', R" 및 R'''은 각각 독립적으로 원자가 법칙에 의해 허용되는 기를 나타낸다. 치환 아민의 예로는 벤질아민이 있다.The terms "amine" and "amino" refer to moieties that are known in the art and may be represented by unsubstituted and substituted amines, such as the formula N (R ') (R ") (R' ''), where R ', R "and R' '' each independently represent a group allowed by valence law. An example of a substituted amine is benzylamine.

상기 기들은 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "치환"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 생각되고, "허용되는"이란 당업자에게 공지된 원자가 화학 법칙의 조건하에 있다. "치환"은 또한 치환이 안정한 화합물, 예를 들어 자발적으로, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 변환을 진행하지 않는 화합물을 초래하는 것을 포함함을 알 것이다. 일부 경우에, "치환"은 일반적으로 수소의 본원에 기재된 치환기, 예를 들어 약물 또는 펩티드로의 대체를 나타낼 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 "치환"은 분자가 규명되는 주요 관능기의 대체 및/또는 변경, 예를 들어 "치환된" 관능기가 치환을 통해 상이한 관능기가 되는 것은 포함하지 않는다. 예를 들어, "치환된 페닐 기"는 여전히 페닐 모이어티를 포함해야 하고 상기 정의에서 치환에 의해 달라져서, 예를 들어 피리딘 고리가 될 수 없다. 개괄적인 측면에서, 허용되는 치환기에는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기가 포함된다. 예시적인 치환기로는, 예를 들어 본원에 기재된 것들이 있다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 1개 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다.The groups may be optionally substituted. As used herein, the term "substitution" is considered to include all permissible substituents of organic compounds, and "allowed" is under the conditions of valence chemical law known to those skilled in the art. “Substitution” will also be understood to include those compounds that are stable to substitution, such as those that spontaneously do not undergo conversion, such as by rearrangement, cyclization, removal, and the like. In some cases, “substitution” may generally refer to the replacement of hydrogen with a substituent described herein, eg, a drug or a peptide. However, as used herein, "substitution" does not include the substitution and / or alteration of the main functional group from which the molecule is identified, such as "substituted" functional groups, through substitution, resulting in different functional groups. For example, a "substituted phenyl group" must still include a phenyl moiety and is varied by substitution in the above definition, such that it cannot be a pyridine ring, for example. In general terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and nonaromatic substituents of organic compounds. Exemplary substituents include, for example, those described herein. Acceptable substituents may be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For the purposes of the present invention, heteroatoms, such as nitrogen, may have hydrogen substituents and / or any acceptable substituents of the organic compounds described herein that satisfy the valence of the heteroatoms.

치환기의 예에는 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아랄콕시, 아지도, 아미노, 할라이드, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, -카르복사미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐, -카르복사미도알킬아릴, -카르복사미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시-, 아미노카르복사미도알킬-, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 펩티드는 아미드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함한다.Examples of substituents include halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphonate, phosphinate , Carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3, -CN, aryl, aryloxy, perhal Roalkoxy, aralkoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkyl, heteroaraloxy, azido, amino, halide, alkylthio, oxo, acylalkyl, carboxy ester, -carboxamido, acyloxy, amino Alkyl, alkylaminoaryl, alkylaryl, alkylaminoalkyl, alkoxyaryl, arylamino, aralkylamino, alkylsulfonyl, -carboxamidoalkylaryl, -carboxamidoaryl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylaminoalkyl Carboxy-Oh No carboxamide not shown alkyl- termed the like, cyano, alkoxy, alkyl, perhaloalkyl, aryl, alkyloxy-alkyl, but is not limited to these. The peptides described herein comprise two or more amino acids linked by amide bonds.

본 발명의 여러 실시양태가 본원에서 설명되었고 예시되었지만, 당업자라면 본원에 기재된 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 하나 이상의 장점을 달성하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이고, 이러한 변화 및/또는 수정은 각각 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 생각된다. 보다 일반적으로, 당업자라면 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 설정이 예시하기 위한 것이며, 또한 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 설정은 본 발명의 교시내용이 사용되는 특정한 적용 또는 적용들에 따라 달라질 것임을 용이하게 알 것이다. 당업자라면 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기의 실시양태는 단지 예시 방식으로 제시된 것이고, 또한 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가 범주 내에서 본 발명은 구체적으로 기재되었거나 청구된 것과 다르게 실시될 수 있음을 알아야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법에 대한 것이다. 또한, 2개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 상호 모순적이지 않다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.While various embodiments of the present invention have been described and illustrated herein, those skilled in the art will readily envision various other means and / or structures for carrying out the functions described herein and / or achieving the results and / or one or more advantages, Such changes and / or modifications are each considered to be within the scope of the present invention. More generally, those skilled in the art are intended to illustrate all parameters, dimensions, materials, and settings described herein, and the actual parameters, dimensions, materials, and / or settings may depend upon the particular application or applications in which the teachings of the present invention are used. It will be readily appreciated that it will vary. Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using a routine experimentation, many equivalents to certain embodiments of the invention described herein. It is, therefore, to be understood that the foregoing embodiments are presented by way of example only and that, within the scope of the appended claims and their equivalents, the invention may be practiced otherwise than as specifically described or claimed. The present invention is directed to each individual feature, system, article, material, kit, and / or method described herein. In addition, any combination of two or more such features, systems, articles, materials, kits, and / or methods may be used to determine that the features, systems, articles, materials, kits, and / or methods of the present invention are not contradictory. It is included in the category.

본원의 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단수 표현은, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, "하나 이상"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.Singular expressions used in the specification and claims herein are to be understood as meaning "one or more", unless expressly indicated otherwise.

본원의 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 어구 "및/또는"은 이와 연결된 요소들, 즉 일부 경우에는 연접식으로 제시되고, 또한 다른 경우에는 이접식으로 제시되는 요소들의 "둘 중 어느 하나 또는 둘다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 명확하게 규정된 이들 요소와 관련이 있든지 또는 관련이 없든지, "및/또는" 절에 의해 명확하게 규정된 요소들 외에 다른 요소들이 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 개방형 용어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용될 경우에, "A 및/또는 B"는 한 실시양태에서는 B가 없는 A (임의로 B 외의 요소를 포함함); 다른 실시양태에서는 A가 없는 B (임의로 A 외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서는 A와 B 둘다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 의미할 수 있다.The phrase “and / or” as used in the specification and claims herein refers to “either or both of the elements connected thereto, ie in some cases in a conjunctive manner, and in other cases in a conjunct. Should be understood to mean. Unless otherwise explicitly indicated, other elements may optionally be present other than those specifically defined by the "and / or" clause, whether related or unrelated to these elements that are clearly defined. Thus, by way of non-limiting example, when used with the open term such as “comprising”, “A and / or B” in one embodiment is A without B (optionally including elements other than B); In other embodiments, B without A (optionally including elements other than A); In another embodiment, to both A and B (optionally including other elements), and the like.

본원의 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 리스트에서 별개의 항목인 경우에, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적으로, 즉 다수의 요소 또는 요소의 리스트, 및 임의로는 리스트에 없는 추가 항목 중 적어도 하나 뿐만 아니라, 하나 초과를 포함하는 것으로 이해될 것이다. "~중 유일한 하나" 또는 "~중 정확히 하나", 또는 특허청구범위에서 사용될 경우에 "~로 이루어진"과 같이, 달리 명확하게 지시되는 용어만이 다수의 요소 또는 요소의 리스트 중 정확히 한 요소를 포함하는 것을 의미할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용된 용어 "또는"은, "둘 중 어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 유일한 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나"와 같은 제한적인 용어가 이어질 때, 제한적인 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이나 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. 특허청구범위에서 사용될 경우에, "본질적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 것과 같은 일반적인 의미를 가질 것이다.As used in the specification and claims herein, "or" is to be understood to have the same meaning as "and / or" as defined above. For example, in the case of separate items in a list, “or” or “and / or” is one that is inclusive, ie, at least one of a plurality of elements or lists of elements, and optionally additional items not in the list. It will be understood to include excess. Only terms that are clearly indicated otherwise, such as "only one of" or "exactly one of" or "consisting of" when used in a claim, refer to exactly one element of a plurality of elements or lists of elements. Will mean to include. In general, as used herein, the term “or” is limited when followed by a restrictive term such as “any one of,” “one of,” “only one of,” or “exactly one of.” It will only be interpreted as indicating an alternative (ie, "not one or the other or both"). When used in the claims, “essentially made” will have the same general meaning as used in the field of patent law.

본원의 명세서 및 특허청구범위에서 사용된, 하나 이상의 요소의 리스트와 관련하여 어구 "적어도 하나"는 요소들의 리스트에서 임의의 하나 이상의 요소들로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하나, 요소들의 리스트 내에서 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않고, 요소들의 리스트에서 요소들의 임의의 조합을 제외하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 상기 정의는 또한, 명확하게 규정된 이들 요소와 관련이 있든지 또는 관련이 없든지, 어구 "적어도 하나"가 나타내는 요소들의 리스트 내에서 명확하게 규정된 요소 이외의 요소들이 임의로 존재할 수 있도록 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동일하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동일하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시양태에서는 B는 존재하지 않고 (임의로는 B 이외의 요소를 포함함) 하나 초과의 A를 임의로 포함하는 적어도 하나를 의미하고; 다른 실시양태에서는, A는 존재하지 않고 (임의로는 A 이외의 요소를 포함함) 하나 초과의 B를 임의로 포함하는 적어도 하나를 의미하고; 또 다른 실시양태에서는, 하나 초과의 A를 임의로 포함하는 적어도 하나 및 하나 초과의 B를 임의로 포함하는 적어도 하나 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 의미할 수 있다.As used in the specification and claims herein, the phrase “at least one” in the context of a list of one or more elements means at least one element selected from any one or more elements in the list of elements, but within the list of elements It is to be understood that it does not necessarily include at least one of each and every element listed, and does not exclude any combination of elements from the list of elements. The definition also allows for the optional existence of elements other than those specifically defined in the list of elements represented by the phrase "at least one", whether or not related to those elements that are clearly defined. Thus, by way of non-limiting example, "at least one of A and B" (or equally "at least one of A or B" or equally "at least one of A and / or B"), in one embodiment B is At least one that is absent (optionally including elements other than B) and optionally comprising more than one A; In other embodiments, A means at least one that is absent (optionally including elements other than A) and optionally comprising more than one B; In another embodiment, it can mean at least one optionally comprising more than one A, at least one optionally comprising more than one B, and optionally including other elements.

상기 명세서 뿐만 아니라, 특허청구범위에서, 모든 연결구, 예컨대 "포함하는", "비롯한", "운반하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등은 개방형, 즉 포함하나, 그로 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. "~로 이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"의 연결구만이 미국 특허청의 특허 심사 절차 설명서 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 연결구일 것이다.In addition to the above specification, in the claims, all connectors such as "comprising", "including", "carrying", "having", "containing", "comprising", "having" and the like are open, That is to say, in the sense of including, but not limited to. Only connectors of “consisting of” and “consisting essentially of” will be closed or semi-closed connectors, respectively, as described in US Patent Office's Patent Examination Procedures Section 2111.03.

Claims (21)

Translated fromKorean

폴리올을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 챔버;
다관능성 이소시아네이트를 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 챔버; 및
제1 조성물을 제2 조성물과 접촉하도록 위치시킴으로써 폴리우레탄 발포체를 형성하는 메카니즘
을 포함하는, 체액의 이동을 제한하는 의료용 이식물의 형성 시스템.A first chamber containing a first composition comprising a polyol;
A second chamber containing a second composition comprising a polyfunctional isocyanate; And
Mechanism for Forming Polyurethane Foam by Positioning the First Composition in Contact with the Second Composition
A system for forming a medical implant, comprising: limiting movement of body fluids;제1항에 있어서, 제1 조성물이 50 중량% 이하의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the first composition comprises up to 50 weight percent polyethylene oxide.제2항에 있어서, 제1 조성물이 25 중량% 이하의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 시스템.The system of claim 2, wherein the first composition comprises up to 25% by weight polyethylene oxide.제1항에 있어서, 상기 제1 조성물이 20 pphp 이하의 물을 포함하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the first composition comprises 20 pphp or less water.제1항에 있어서, 제1 조성물이 아민 촉매를 10 pphp 이하의 양으로 포함하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the first composition comprises an amine catalyst in an amount of 10 pphp or less.제1항에 있어서, 폴리올이 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카르보네이트, 폴리부타디엔, 폴리에스테르, 및 이들의 공중합체 및 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시스템.The system of claim 1 wherein the polyol is selected from the group consisting of polypropylene glycol, polyethylene glycol, polycarbonate, polybutadiene, polyester, and copolymers and blends thereof.제1항에 있어서, 이소시아네이트가 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 톨루엔 디이소시아네이트 (TDI), 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트 (MDI), 중합체 MDI, 및 MDI 이성질체의 혼합물 중 하나인 시스템.The system of claim 1 wherein the isocyanate is one of hexamethylene diisocyanate (HDI), toluene diisocyanate (TDI), methylene diphenyl diisocyanate (MDI), polymer MDI, and a mixture of MDI isomers.제1항에 있어서, 제1 조성물이 계면활성제, 사슬 연장제, 기공 개방화제(pore opener), 충전제 및 가소제 중 하나를 포함하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the first composition comprises one of a surfactant, a chain extender, a pore opener, a filler, and a plasticizer.제1항에 있어서, 이소시아네이트가 유사(quasi) 예비중합체 및 진정한 예비중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the isocyanate is selected from the group consisting of quasi prepolymers and true prepolymers.제1항에 있어서, 제1 및 제2 조성물이 1 내지 3,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the first and second compositions have a viscosity of 1 to 3,000 centipoise.제1항에 있어서, 제1 및 제2 조성물 중 하나가 발포제를 포함하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein one of the first and second compositions comprises a blowing agent.제1항에 있어서, 메카니즘이 정적 혼합 노즐, 동적 혼합 노즐, 시린지 플런저(syringe plunger) 및 임펠러(impeller) 중 하나인 시스템.The system of claim 1, wherein the mechanism is one of a static mixing nozzle, a dynamic mixing nozzle, a syringe plunger and an impeller.제1항에 있어서, 발포체가 240초 이하의 상승 시간을 특징으로 하는 것인 시스템.The system of claim 1, wherein the foam is characterized by a rise time of 240 seconds or less.50 중량% 이하의 폴리에틸렌 옥시드, 10 pphp 이하의 아민 촉매, 및 20 pphp 이하의 물을 포함하는 폴리올을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 챔버;
다관능성 이소시아네이트를 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 챔버; 및
제1 조성물을 제2 조성물과 접촉하도록 위치시킴으로써 폴리우레탄 발포체를 형성하는 메카니즘
을 포함하며, 여기서 상기 발포체는 체 조직과 접촉하도록 위치하였을 때 출혈 또는 체액의 유동을 방지하거나, 제한하거나 또는 통제하도록 구성된 것인, 체액의 이동을 제한하는 의료용 이식물의 형성 시스템.A first chamber containing a first composition comprising a polyol comprising up to 50 weight percent polyethylene oxide, up to 10 pphp amine catalyst, and up to 20 pphp water;
A second chamber containing a second composition comprising a polyfunctional isocyanate; And
Mechanism for Forming Polyurethane Foam by Positioning the First Composition in Contact with the Second Composition
Wherein the foam is configured to prevent, limit or control bleeding or flow of bodily fluid when placed in contact with bodily tissue.제14항에 있어서, 제1 조성물이 25 중량% 이하의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인 시스템.The system of claim 14, wherein the first composition comprises up to 25% by weight polyethylene oxide.제14항에 있어서, 상기 제1 조성물이 20 pphp 이하의 물을 포함하는 것인 시스템.The system of claim 14, wherein the first composition comprises 20 pphp or less water.제14항에 있어서, 폴리올이 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카르보네이트, 폴리부타디엔, 폴리에스테르, 및 이들의 공중합체 및 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시스템.The system of claim 14, wherein the polyol is selected from the group consisting of polypropylene glycol, polyethylene glycol, polycarbonate, polybutadiene, polyester, and copolymers and blends thereof.제14항에 있어서, 이소시아네이트가 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 톨루엔 디이소시아네이트 (TDI), 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트 (MDI), 중합체 MDI, 및 MDI 이성질체의 혼합물 중 하나인 시스템.The system of claim 14, wherein the isocyanate is one of hexamethylene diisocyanate (HDI), toluene diisocyanate (TDI), methylene diphenyl diisocyanate (MDI), polymer MDI, and a mixture of MDI isomers.제14항에 있어서, 이소시아네이트가 유사 예비중합체 및 진정한 예비중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시스템.The system of claim 14, wherein the isocyanate is selected from the group consisting of pseudo prepolymers and true prepolymers.제14항에 있어서, 제1 및 제2 조성물이 1 내지 3,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 것인 시스템.The system of claim 14, wherein the first and second compositions have a viscosity of 1 to 3,000 centipoise.폴리올을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 챔버;
다관능성 이소시아네이트를 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 챔버;
제1 조성물을 제2 조성물과 접촉하도록 위치시킴으로써 폴리우레탄 발포체를 형성하는 메카니즘; 및
출혈 또는 체액의 유동을 방지하거나, 제한하거나 또는 통제하기 위해 발포체를 체 조직과 접촉하도록 위치시키는 것에 대한 지침서
를 포함하는, 체액의 이동을 제한하는 의료용 이식물의 형성 시스템.A first chamber containing a first composition comprising a polyol;
A second chamber containing a second composition comprising a polyfunctional isocyanate;
A mechanism for forming the polyurethane foam by placing the first composition in contact with the second composition; And
Guidelines for placing foam in contact with sieve tissue to prevent, limit or control bleeding or fluid flow
A system for forming a medical implant comprising the restriction of movement of body fluids.

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