때때로 오피오이드 제제는 남용(abuse)되는 약제이다. 전형적으로, 오피오이드 진통제의 특정 도스는 경구로 투약되는 동일한 도스와 비교했을 때 비경구로 투약됐을 때가 보다 효능이 있다. 또한, 경구용 오피오이드 제형의 남용의 하나의 일반적인 형태는 제형으로부터 오피오이드의 추출과 "높은(high)"을 달성하기 위해 오피오이드의 계속적인 주사(어떤 적합한 주사용 비히클을 이용하여)를 수반하는 것이다.또한, 몇몇 제제들은 부정한 사용에 보다 더 유용하도록 그 내에 함유된 오피오이드 효능제를 제공하기 위해 변경될 수도 있다. 예를 들면, 조절 방출성 오피오이드 효능제 제제는 경구용 또는 코를 통한 투여시 그 내에 함유된 오피오이드가 즉시 방출되기에 유용하도록 분쇄될 수 있다. 또한, 오피오이드 제제는 약물의 처방된 도스보다 더 많이 투약되어 남용될 수도 있다.Opioid preparations are sometimes drugs that are abused. Typically, certain doses of opioid analgesics are more potent when administered parenterally compared to the same dose administered orally. In addition, one common form of abuse of oral opioid formulations involves the extraction of opioids from the formulation and subsequent injection of opioids (using any suitable injectable vehicle) to achieve “high”.In addition, some formulations may be modified to provide opioid agonists contained therein to make them more useful for fraudulent use. For example, controlled release opioid agonist formulations can be ground to be useful for immediate release of the opioids contained therein when administered orally or via the nose. In addition, opioid formulations may be dosed and abused more than the prescribed dose of drug.
오피오이드 길항제는 오피오이드 효능제의 비경구에 의한 남용을 방지하기 위하여 일정의 오피오이드 효능제와 조합되어 왔다. 종래 기술에서, 즉방성 펜타조신(pentazocine)과 날록손(naloxone)의 조합은 정제 형태로서 Sanofi-Winthrop의 Talwin Nx라는 상품명으로서 미국에서 상업화되어 있다. Talwin Nx은 50mg의 염(base)과 동량의 즉방성 펜타조신 하이드로클로라이드와 0.5mg의 염과 동량의 날록손 하이드로클로라이드를 포함한다. 틸리딘(tilidine)(50mg)과 날록손(4mg)을 포함하는 안정된 조합 치료가 1978년 이래 통증을 치료하기 위하여 독일에서 상업화되었다(Valoron N, Goedecke). 부프레노르핀과 날록손의 안정된 조합은 통증의 치료를 위하여 뉴질랜드에서 1991년에 소개되었다(Temgesic Nx, Reckitt & Colman).Opioid antagonists have been combined with certain opioid agonists to prevent parenteral abuse of opioid agonists. In the prior art, the combination of immediate release pentazocine and naloxone is commercially available in the United States under the trade name Talwin Nx of Sanofi-Winthrop in tablet form. Talwin Nx contains 50 mg of base with the same amount of immediate release pentazosin hydrochloride and 0.5 mg of salt with the same amount of naloxone hydrochloride. Stable combination treatments including tilidine (50 mg) and naloxone (4 mg) have been commercialized in Germany to treat pain since 1978 (Valoron N, Goedecke). A stable combination of buprenorphine and naloxone was introduced in 1991 in New Zealand for the treatment of pain (Temgesic Nx, Reckitt & Colman).
Purdue Pharma L. P 에서 OxyContin이라는 상표로, 옥시코돈 하이드로클로라이드를 10, 20, 40 및 80mg으로 포함한 제형으로써 서방성 옥시코돈이 판매되고 있다.Sustained release oxycodone is marketed as a formulation containing 10, 20, 40 and 80 mg of oxycodone hydrochloride under the trademark OxyContin under Purdue Pharma L. P.
미국특허 제5,266,331호; 제5,508,042호; 제5,549,912호 및 제5,656,295호에서는 서방성 옥시코돈 제제를 기술하고 있다.US Patent No. 5,266,331; 5,508,042; 5,508,042; 5,549,912 and 5,656,295 describe slow release oxycodone formulations.
미국특허 제4,769,372호와 제4,785,000호에서, Kreek는 1.5 내지 100mg의 오피오이드 진통제 또는 진해제와, 경구로 투약됐을 때 어떤 조직적인 길항 작용도 나타내지 않는 1 내지 18mg의 오피오이드 길항제를 포함하는 1 내지 2 도스 단위를 일일 1 내지 5번 투여함으로써 장의 운동성장애(dysmotility)를 불러일으키지 않으면서 만성적인 통증 또는 만성적 기침을 수반하는 환자를 치료하는 방법을 기술하고 있다.In US Pat. Nos. 4,769,372 and 4,785,000, Kreek is a 1 to 2 dose unit comprising 1.5 to 100 mg of opioid analgesic or antitussive, and 1 to 18 mg of opioid antagonist that does not show any systemic antagonism when administered orally. It is described how to treat a patient with chronic pain or chronic cough without causing intestinal dysmotility by administering 1 to 5 times daily.
미국특허 제6,228,863호에서, Palermo 등은 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 조성 및 방법을 기술하고 있다.In US Pat. No. 6,228,863, Palermo et al. Describe compositions and methods for preventing abuse of opioid formulations.
또한, WO99/32119에서, Kaiko 등은 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 조성 및 방법을 기술하고 있다.In addition, in WO 99/32119, Kaiko et al. Describe compositions and methods for preventing abuse of opioid formulations.
미국특허 제5,472,943호에서, Crain 등은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 함께 투여함으로써 오피오이드 효능제의 이점적(bimodally) 작용에 의해 진통 효능을 증가시키는 방법을 기술하고 있다.In US Pat. No. 5,472,943, Crain et al. Describe a method for increasing analgesic efficacy by the bimodally action of an opioid agonist by administering the opioid agonist and the opioid antagonist together.
미국특허 제3,980,766호에서, Shaw 등은 고체상 제형 또는 이러한 약물의 정제 내로 수용액의 농축시에 점도를 빠르게 증가시키도록 하는 두께적 특징을 갖는 섭취가능한 고체를 포접함으로써 수용액 중에 활성 성분의 농축을 통해 주사 남용을 방지하기 위해 제형화되어진 경구적으로 사용시 마취성 약물 중독의 처치에 있어서 치료적으로 적합한 약물, 예를 들어 메타돈에 대해 개시하고 있다.In US Pat. No. 3,980,766, Shaw et al. Inject through the concentration of the active ingredient in an aqueous solution by enclosing an ingestible solid having a thickness characteristic to rapidly increase the viscosity upon concentration of the aqueous solution into a solid phase formulation or tablet of such a drug. Disclosed is a therapeutically suitable drug, for example methadone, for the treatment of anesthetic drug addiction when used orally formulated to prevent abuse.
그러나, 현재의 치료요법보다 덜 남용을 수반하는 오피오이드 진통제 제형으로써 안전하고 효과적인 통증 처치가 요구되는 것은 여전히 존재한다.However, there is still a need for safe and effective pain treatment with opioid analgesic formulations involving less abuse than current therapies.
상기 언급된 문헌들을 포함한 본 발명에서 언급된 모든 문헌들은 본 발명의 목적을 위하여 그들의 원형 그대로 본 발명에 참고자료로 반영되었다.All documents mentioned in the present invention, including the documents mentioned above, are incorporated herein by reference in their original form for the purposes of the present invention.
본 발명은 다른 제형보다 비경구적인 남용을 덜 수반하는 오피오이드 진통제의 경구 제형에 관한 것이다.The present invention relates to oral formulations of opioid analgesics with less parenteral abuse than other formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 목적은 다른 제형보다 비경구적인 남용을 덜 수반하는 오피오이드 진통제의 경구 제형을 제공하는 데 있다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide oral formulations of opioid analgesics with less parenteral abuse than other formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 목적은 다른 제형보다 코안에 투여시 남용을 덜 수반하는 오피오이드 진통제의 경구 제형을 제공하는 데 있다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide oral formulations of opioid analgesics with less abuse when administered in the nose than other formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 목적은 다른 제형보다 경구적 남용을 덜 수반하는 오피오이드 진통제의 경구 제형을 제공하는 데 있다.It is an object of certain embodiments of the present invention to provide oral formulations of opioid analgesics with less oral abuse than other formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 다른 목적은 다른 제형보다 덜 유희적인 오피오이드 진통제의 경구 제형을 제공하는 데 있다.Another object of certain embodiments of the present invention is to provide oral formulations of opioid analgesics that are less playful than other formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 다른 목적은 제형의 남용 가능성을 줄이면서 오피오이드 진통제의 경구 제형으로써 인간 환자에게 있어서 통증을 처치하는 방법을 제공하는 데 있다.Another object of certain embodiments of the present invention is to provide a method for treating pain in human patients with oral formulations of opioid analgesics while reducing the likelihood of abuse of the formulations.
본 발명의 어떤 구현예의 다른 목적은 남용 가능성이 덜하도록 오피오이드 진통제의 경구 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.Another object of certain embodiments of the present invention is to provide a method for preparing oral formulations of opioid analgesics so that abuse is less likely.
본 발명에 의해 달성되는 이러한 목적 및 다른 목적들은 오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제의 남용을 감소시키기 위한 적어도 하나의 혐오제(aversive agent)를 포함하는 경구 제형 분야에 관한 것이다.These and other objects achieved by the present invention relate to the field of oral formulations comprising opioid analgesics and at least one aversive agent for reducing abuse of opioid analgesics.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 진통제 및 제형의 성분으로써 혐오제(들)을 포함하는 본 발명의 경구 제형은 잠재적 남용자에게 제형의 "매력(attractiveness)"를 감소시켜 주사, 흡입, 및/또는 경구 남용을 방지하는 것을 돕는다.In some embodiments of the present invention, oral formulations of the present invention comprising an opioid analgesic and an aversive agent (s) as a component of the formulation can reduce the “attractiveness” of the formulation to potential abusers to inject, inhale, and / or Or helps prevent oral abuse.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 제형은 남용자가 제형을 변형시켜 차후로 변형된 제형을 흡입하거나 삼키는 것을 억제하기 위해 고미제(bittering agent)와같은 혐오제를 포함한다. 바람직하게는, 고미제는 남용자가 제형을 변형하였을 때 방출되어 변형된 제형을 흡입 및/또는 삼켰을 때 불쾌감을 제공하는 것이다.In certain embodiments of the invention, the formulation includes an aversive agent such as a bittering agent to prevent the abuser from modifying the formulation and subsequently inhaling or swallowing the modified formulation. Preferably, the bitter agent is released when the abuser modifies the formulation to provide discomfort when inhaling and / or swallowing the modified formulation.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 제형은 남용자가 제형을 변형시켜 차후로 변형된 제형을 흡입하거나 삼키는 것을 억제하기 위해 자극제(irritant)와 같은 혐오제를 포함한다. 바람직하게는, 이 자극제는 남용자가 제형을 변형하였을 때 방출되어 변형된 제형을 흡입 및/또는 삼켰을 때 불쾌감을 제공하는 것이다.In certain preferred embodiments, the formulation comprises an aversive agent such as an irritant to prevent the abuser from modifying the formulation and subsequently inhaling or swallowing the modified formulation. Preferably, the stimulant is released when the abuser modifies the formulation to provide discomfort when inhaling and / or swallowing the modified formulation.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 제형은 남용자가 제형을 변형시켜 차후로 변형된 제형을 흡입하거나 삼키는 것을 억제하기 위해 겔화제(gelling agent)와 같은 혐오제를 포함한다. 바람직하게는, 이 겔화제는 남용자가 제형을 변형하였을 때 방출되어, 남용자가 빠르게 "고용량(high)"을 얻는 것을 줄일 수 있도록 오피오이드 진통제의 흡수를 느리게 하는 겔과 유사한 변형된 제형을 제공한다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 제형이 변형되고 소량(예를 들어 10㎖ 미만)의 수용성 액체(예를들어, 물)에 노출되었을 때 제형은 주사 및/또는 흡입용으로 부적합해질 것이다. 수용성 액체의 첨가시에, 변형된 제형은 바람직하게 얇고 점성을 갖게 되며, 주사용으로 부적절해진다. "주사용으로 부적절한(unsuitable for injection)"이라는 용어는 제형상에 주어진 점성에 기인하여 제형을 주사하는 것은 실질적으로 어려워서(예를 들어 주사기를 통해 제형을 투여하거나 밀어내는 것이 어려워 통증을 보이는), 이로써 제형 내의 오피오이드 진통제의 남용의 잠재성을 줄인다는 의미로서 본 발명의 목적으로서 정의되어진다. 어떤 구현예에서, 겔화제는 주사용으로 부적절한 고 점성 물질을 생산하여, 증발(열을 적용함으로써)시에 제형의 수용성 혼합물을 보다 고농도의 치료제를 생산하기 위한 노력을 시도할 수 있는 일정량으로서 제형 내에 존재한다.In certain embodiments of the invention, the formulation includes an aversive agent, such as a gelling agent, to prevent the abuser from modifying the formulation and subsequently inhaling or swallowing the modified formulation. Preferably, this gelling agent is released when the abuser modifies the formulation to provide a modified formulation similar to a gel that slows the absorption of opioid analgesics so that the abuser can quickly get a “high”. In certain preferred embodiments, the formulation will be unsuitable for injection and / or inhalation when the formulation is modified and exposed to small amounts (eg less than 10 ml) of a water soluble liquid (eg water). Upon addition of the water soluble liquid, the modified formulation is preferably thin and viscous and inadequate for injection. The term “unsuitable for injection” is substantially difficult to inject a formulation due to the viscosity given on the formulation (e.g. pain due to difficulty in administering or pushing the formulation through a syringe), This is defined as an object of the present invention in the sense of reducing the potential for abuse of opioid analgesics in formulations. In certain embodiments, the gelling agent produces a high viscosity material that is inappropriate for injection, so that the formulation can be attempted to produce a higher concentration of therapeutic agent at the time of evaporation (by applying heat) to produce a higher concentration of therapeutic agent. Exist within.
변형된 제형을 코로 흡입시에, 겔화제는 끈끈한 막의 수분에 기인하여 코로 통과하여 투여시에 겔과 유사해질 수 있다. 이는 또한 이러한 제형이 코로 투입되는 것을 꺼리도록 만들 수 있는 바, 겔이 코로 통과시 점착성을 가져 남용적인 물질의 흡수를 최소화한다. 어떤 본 발명의 구현예에 있어서, 제형은 상기한 혐오제(예를 들어 고미제, 자극제, 및/또는 겔화제)의 조합을 포함함으로써 남용자가 제형을 변형시키고 이후로 변형된 제형을 흡입, 주사, 및/또는 삼키는 것을 억제할 수 있다.Upon inhalation of the modified formulation into the nose, the gelling agent may resemble the gel upon administration through the nose due to the moisture of the sticky membrane. This can also make such formulations reluctant to enter the nose, as the gel sticks as it passes through the nose, minimizing the absorption of substances of abuse. In certain embodiments of the invention, the formulation comprises a combination of the above-mentioned aversive agents (e.g., bitters, irritants, and / or gelling agents) so that the abuser can modify the formulation and subsequently inhale, inject, And / or swallowing.
특별히 기대되는 구현예는 고미제; 겔화제; 자극제; 고미제와 겔화제; 고미제와 자극제; 겔화제와 자극제; 및 고미제와 겔화제 및 자극제를 포함한다.Particularly expected embodiments include bitters; Gelling agents; irritant; Bitters and gelling agents; Bitter and stimulant; Gelling and stimulating agents; And gummy and gelling agents and stimulants.
어떤 바람직한 구현예에서, 제형은 인간 환자에게 경구적으로 투여시 적어도 약 12시간 동안, 또는 적어도 약 24시간 동안 유효한 통증경감을 제공하도록 상기한 혐오제 중 하나 또는 그 이상을 오피오이드 진통제의 치료적 유효량과 함께 포함하는 서방성 경구 제형이다.In certain preferred embodiments, the dosage form is a therapeutically effective amount of an opioid analgesic with one or more of the above-mentioned aversive agents to provide effective pain relief for at least about 12 hours or at least about 24 hours when administered orally to a human patient. Sustained release oral formulations included together.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서 제형내에 존재하는 혐오제는 제형이 직접적인 것과 같이 본래대로 투여되었을 때 실질적으로 비방출성 형태(즉, "격리된(sequestered)")로써 존재한다. 바람직하게, 혐오제는 실질적으로 비방출성 형태로써 제형 내에 존재하기 때문에, 제형을 경구적으로 본래대로 투여시에는 위장관 트랙에서 실질적으로 방출되지 않는다.In some embodiments of the invention, the aversive agent present in the formulation is present in substantially non-release form (ie, "sequestered") when the formulation is administered intact, as direct. Preferably, the aversive agent is present in the formulation in a substantially non-release form, so that when the formulation is administered orally intact, it is not substantially released in the gastrointestinal tract.
다른 구현예에 있어서, 혐오제는 상기한 바와 같이 본래의 제형으로부터 비방출되거나 최소 방출되어지는 것과 같이 "격리된"것이 아닐 수 있으나, 위장관 트랙, 예를 들어 위(stomach)의 특별한 부위에서 혐오제가 덤프하지 않기 위해 개질되거나 지속 방출되어져야만 한다. 이는 과량의 자극과 같은 원치않는 효과를 일으킬 수 있기 때문이다. 혐오제는 지속 방출을 제공하기 위한 담체와 함께 조합되거나 방출을 지연할 수 있는 장내적 담체와 함께 조합되어질 수 있다. 또한, 혐오제의 전부가 직접적인 것과 같이 본래 제형의 경구 투여시에 즉시적으로 방출되어진다하더라도 혐오제가 바람직하게 어떠한 유의적인 부작용을 갖지 않는다는 것이 본 발명에서는 기대된다.In other embodiments, the aversive agent may not be “isolated” as unreleased or minimally released from the original formulation as described above, but aversive at a particular site of the gastrointestinal tract, eg, the stomach. It must be modified or released to avoid dumping. This is because it can cause unwanted effects such as excessive stimulation. Aversive agents can be combined with carriers to provide sustained release or with enteric carriers that can delay release. In addition, it is expected in the present invention that an aversive agent preferably does not have any significant side effects even if all of the aversive agent is released immediately upon oral administration of the original formulation, such as direct.
혐오제(들)는 또한 어떤 조합으로든 방출형 형태 및 비방출성 형태로서 제형 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 제형은 고미제, 자극제, 겔 또는 이들의 조합을 미국특허 출원된 "오피오이드 효능제, 방출성 길항제 및 격리된 길항제를 함유하는 약학적 제형(Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist"에 기술된 바와 같은 방출성 형태 및 비방출성 형태로써 가질 수 있다.The aversive agent (s) may also be present in the formulation in both release and non-release forms in any combination. For example, the formulation may be prepared in the form of a pharmaceutical formulation containing a bitter agent, a stimulant, a gel, or a combination thereof in the United States patent application "Opioid agonists, releasing antagonists and sequestered antagonists." Antagonist ", as in release form and non-release form as described.
"혐오제(aversive agent)"라는 용어는 쓴 약, 자극제, 겔화제 또는 이들의 조합의 의미로써 본 발명의 목적을 위해 정의되어진다.The term "aversive agent" is defined for the purposes of the present invention in the sense of a bitter medicine, stimulant, gelling agent or a combination thereof.
"변형된 제형(tampered dosage form)"이라는 용어는 제형의 물리적 특징을 변화시키는 수단, 예를 들어 지속 방출성 형태라면 즉방성을 위한 오피오이드 효능제로 유리하거나 또는 교제적인 루트, 예를 들어 비경구적으로 투여하는 것과 같이부적당한 사용으로 오피오이드 효능제를 이용하도록 만들기 위해 기계적, 열적, 및/또는 화학적 수단으로 손을 댄 제형을 의미하는 것으로 본 발명의 목적을 위해 정의되어진다. 여기서 변형은 예를 들어 분쇄, 전단, 그라인딩, 츄잉, 용매 중 용해, 가열(예를 들어, 45℃ 이상), 또는 이들의 조합과 같은 수단일 수 있다.The term " tampered dosage form " is an advantageous or combinatorial route, e.g. parenterally, as a means of changing the physical characteristics of the formulation, for example an opioid agonist for immediate release if in sustained release form. It is defined for the purposes of the present invention to mean formulations that have been hand-made by mechanical, thermal, and / or chemical means to make use of opioid agonists in inappropriate use, such as by administration. The modification here may be a means such as, for example, grinding, shearing, grinding, chewing, dissolving in solvent, heating (eg, at least 45 ° C.), or a combination thereof.
본 발명의 목적을 위해"실질적인 비방출 형태(substantially non-relesable form)"는 오피오이드 효능제와 적어도 하나의 혐오제를 포함하는 본래의 제형을 경구적으로 투여한 후(즉, 변형이 없이) 한 시간에서 혐오제가 방출되지 않거나 실질적으로 방출되지 않는 것을 나타낸다. 실질적으로 비방출성 형태로써의 혐오제는 미국특허출원 제09/781,081호"발명의 명칭: 변형 저해성 경구용 오피오이드 효능제 제형(Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations)"에 개시된 방법으로 제조되어질 수 있다. 여기서는 실질적으로 비방출성 형태로써 오피오이드 길항제를 포함하는 제형을 기술하고 있다. 본 발명의 목적을 위해, 본래 제형의 경구 투여 후 방출된 양은 37℃, 75rpm에서 USP Type II(paddle) apparatus를 이용하여 모의 위액 900㎖에서 제형을 1시간 용출시키는 것을 통해 생체외에서 측정되어질 수 있다. 이러한 제형은 또한 "격리된 혐오제(sequestered aversive agent)"를 포함하는 것이 방출되지 않거나 실질적으로 방출되지 않는 제제 또는 제제들에 따르는 것과 관련되어져 있다. 본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 혐오제의 실질적으로 비방출성 형태는 지연된 결장 통행을 조절하고 무산위증 상태(achlorhydric sates)를 저해하는 데 사용되는 완하제(laxatives)(예를 들어, 미네랄 오일)에 저항한다. 바람직하게는, 혐오제는 경구 투여 후 4, 8, 12 및/또는 24시간 비방출 또는 실질적으로 비방출된다.For the purposes of the present invention, a "substantially non-relesable form" refers to an oral administration (i.e. without modification) of an original formulation comprising an opioid agonist and at least one aversive agent. It indicates that the aversive agent is not released or is not substantially released in time. Aversive agents in substantially non-release form may be prepared by the method disclosed in US Patent Application Serial No. 09 / 781,081 entitled “Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations”. It describes a formulation comprising an opioid antagonist in substantially non-release form. For the purposes of the present invention, the amount released after oral administration of the original formulation can be measured ex vivo by eluting the formulation in 900 ml of simulated gastric fluid for 1 hour using a USP Type II (paddle) apparatus at 37 ° C., 75 rpm. . Such formulations are also concerned with following an agent or formulations that do not, or substantially do not, release comprising a "sequestered aversive agent." In certain preferred embodiments of the invention, substantially non-release forms of aversive agents are laxatives (e.g. mineral oils) used to regulate delayed colon passage and inhibit achlorhydric sates. Resists. Preferably, the aversive agent is unreleased or substantially unreleased for 4, 8, 12 and / or 24 hours after oral administration.
"진통 효과(analgesic effectiveness)"라는 구문은 인간 환자에 의해 결정되어진 바, 견딜 수 있는 수준의 부작용과 함께, 만족스럽게 통증을 감소 또는 제거하는 것으로써 본 발명의 목적을 위해 정의되어진다.The phrase “analgesic effectiveness” is defined for the purposes of the present invention as determined by human patients, with an acceptable level of side effects, as well as satisfactorily reducing or eliminating pain.
"지속 방출(sustaine release)"라는 용어는 혈중(예를 들어, 플라즈마) 농도(수준)가 즉방성 제품과 비교하여 확장된 기간, 예를 들어 약 12 내지 24시간에 걸쳐 독성 수준 이하이나 치료 범위 내로 유지되는 속도로써 경구 제형으로부터 오피오이드 진통제의 방출로서 정의되어진다. 바람직하게 지속 방출은 1일-2회 또는 1일-1회 제형을 제공하기에 충분한 것이다.The term "sustaine release" means that the level of blood (eg, plasma) concentration (level) is below the toxic level, or treatment range, over extended periods of time, e. It is defined as the release of opioid analgesics from oral formulations by the rate maintained within. Preferably the sustained release is sufficient to provide the formulations twice daily or once daily.
여기서 사용된, 혐오제의 "입자(particles)"라는 용어는 혐오제를 포함하는 과립, 구상체, 비드 또는 펠렛과 관련된 것이다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 혐오제 입자는 직경 0.2 내지 2mm, 보다 바람직하기로는 직경 약 0.5 내지 2mm인 것이다.As used herein, the term “particles” of aversive agents relates to granules, globules, beads or pellets containing aversive agents. In certain preferred embodiments, the aversive particles are from 0.2 to 2 mm in diameter, more preferably from about 0.5 to 2 mm in diameter.
여기서 사용된 바와 같은"비경구적(parenterally)"라는 용어는 피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 주입액 기술, 또는 다른 당업계에 알려진 주사 방법을 포함한다.As used herein, the term "parenterally" includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intrasternal injection, infusion solution techniques, or other injection methods known in the art.
여기서 사용된 "흡입(inhaled)"라는 용어는 점막을 통해, 기관지를 통해, 및 코를 통한 남용을 포함한다.The term "inhaled" as used herein includes abuse through the mucosa, through the bronchus, and through the nose.
여기서 사용된 "고미제(bittering agent)"는 남용자가 본 발명의 변형된 제형을 투여하여 자극 또는 지독한 지각을 주는데 사용되는 화합물을 포함한다.As used herein, "bittering agent" includes compounds that are used by a abuser to administer a modified formulation of the present invention to give irritation or gross perception.
여기서 사용된 "자극제(irritant)"라는 용어는 남용자가 본 발명의 변형된 제형을 투여하여 자극 또는 지독한 지각을 주는데 사용되는 화합물을 포함한다.As used herein, the term "irritant" includes compounds that are used by the abuser to administer the modified formulations of the present invention to give irritating or gross perception.
여기서 사용된 "겔화제(gelling agent)"라는 용어는 수분 또는 액체의 첨가시에 변형된 제형이 겔 또는 두꺼워지도록 하는 데 사용되는 화합물 또는 조성물을 포함한다.As used herein, the term "gelling agent" includes compounds or compositions used to make the modified formulation gel or thicken upon addition of water or liquid.
본 발명의 혐오제는 오피오이드 진통제를 포함하는 경구 제형과 관련하여 사용되는 것이 바람직한 바, 이는 남용되지 않으면서 가치있는 진통을 제공한다. 이는 특히 각각의 도스 단위 내에 시간에 걸쳐 방출되어지는 경향을 갖는 오피오이드 진통제의 커다란 도스를 갖는 서방성 오피오이드 진통제 제품에 대해서는 진실이다. 약물 남용자들은 전형적으로 서방성 제품을 가져다가 분쇄, 전단, 그라인드, 츄잉, 용해 및/또는 가열, 추출 또는 다른 손상을 입혀 제형의 총 용량을 주사, 흡입, 및/또는 경구적 소모에 의해 즉각적으로 흡수에 유용하도록 하였다.The aversive agents of the present invention are preferably used in connection with oral formulations comprising opioid analgesics, which provide valuable analgesics without abuse. This is especially true for sustained release opioid analgesic products with large doses of opioid analgesics that tend to be released over time within each dose unit. Drug abusers typically take a sustained release product and immediately crush, shear, grind, chew, dissolve, and / or heat, extract, or otherwise inject the total dose of the formulation immediately by injection, inhalation, and / or oral consumption. Useful for absorption.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명은 오피오이드 진통제와 함께 제형 내에 적어도 하나의 혐오제의 봉입을 통해 오피오이드 진통제의 남용을 방지하거나 방해하는 방법을 포함한다.In certain embodiments, the invention includes a method for preventing or hindering abuse of an opioid analgesic through inclusion of at least one aversive agent in a formulation with an opioid analgesic.
어떤 택일적인 구현예에서, 본 발명은 또한 남용약물인 오피오이드 진통제와는 다른 약물을 포함하는 제형내로 여기에 기술된 혐오제의 적어도 하나를 봉입함으로써 남용약물일 수 있는 오피오이드 진통제와는 다른 약물의 남용을 방지하거나 방해하는 방법을 포함한다.In some alternative embodiments, the present invention also provides for the abuse of drugs other than opioid analgesics, which may be drugs of abuse, by incorporating at least one of the aversive agents described herein into a formulation comprising a drug other than the opioid analgesic that is an abuse drug. How to prevent or hinder.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서 여기서 고미제를 포함하는 혐오제를 포함하는 제형에 있어서, 다양한 고미제들을 포함할 수 있는 바, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니나, 천연, 인공 및 합성 향료 오일 및 향료성 방향족 및/또는 오일, 올레오레진 및 식물, 잎, 꽃, 열매 및 다른 것들로부터 유래된 추출물, 및 이들의 조합을 포함한다. 비한정적인 대표적인 향료 오일은 스피아민트 오일, 페퍼민트 오일, 유칼리툽스 오일, 육두구 오일, 올스파이스, 메이스(mace), 비터 아몬드 오일, 멘톨 및 유사물을 포함한다. 유용한 고미제는 인공, 천연 및 합성 과실 향료일 수 있는 데, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프룻(grapefruit), 및 과실 엣센스 등과 같은 시트러스 오일을 들 수 있다. 그 외의 고미제들로는 슈크로스 유도체들(예를 들어, 슈크로스 옥타아세테이트), 클로로슈크로스 유도체들, 퀴닌 설페이트, 및 유사물을 포함한다. 본 발명에서 유용한 바람직한 고미제는 Bitrex(Macfarlan Smith Limited, 에딘버러, 영국)로 상품화된 데나토늄 벤조에이트 NF-안하이드러스(Denatonium Benzoate NF-Anhydrous)이다.In certain embodiments of the present invention, formulations comprising an aversive agent comprising a bitter agent may include various bitter agents, including, but not limited to, natural, artificial and synthetic perfume oils and flavorings. Aromatic and / or oils, oleoresins and extracts derived from plants, leaves, flowers, fruits and others, and combinations thereof. Non-limiting representative perfume oils include spearmint oil, peppermint oil, eucalyptus oil, nutmeg oil, allspice, mace, bitter almond oil, menthol and the like. Useful bitters can be artificial, natural and synthetic fruit flavors, including citrus oils such as lemon, orange, lime, grapefruit, fruit essences and the like. Other flavoring agents include sucrose derivatives (eg, sucrose octaacetate), chlorosucross derivatives, quinine sulfate, and the like. A preferred bitter agent useful in the present invention is Denatonium Benzoate NF-Anhydrous, commercialized as Bitrex (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).
제형화에 있어서 고미제의 봉입과 함께, 변형된 제형의 흡입은 흡입 또는 경구 투여시에 쓴 맛을 생성하는 바, 이는 어떤 구현예에서는 변형된 제형으로부터 높게 얻어진 쾌감을 해치거나 방해하며 바람직하게는 제형의 남용을 방지한다.Inhalation of the modified formulation with the inclusion of a bitter agent in the formulation produces a bitter taste upon inhalation or oral administration, which in some embodiments harms or hinders the comfort obtained from the modified formulation and preferably the formulation. Prevent abuse.
고미제는 약 50중량% 미만, 바람직하게는 약 10중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 5중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.0중량%의 양으로 제형에 포함되어질 수 있는 바, 이는 사용된 개개의 고미제(들)에 따라 달라질 수 있다. 고미제를 포함하는 제형은 바람직하게는 변형된 제형에 불유쾌한 맛이나 향을 주어서 변형된 제형의 부적당한 사용을 방해한다.Gummy agents may be included in the formulation in an amount of less than about 50 weight percent, preferably less than about 10 weight percent, most preferably about 5 weight percent, most preferably 0.1 to 1.0 weight percent, Depends on the bitter agent (s). Formulations comprising bitters preferably give the modified formulation an unpleasant taste or aroma to prevent improper use of the modified formulation.
본 발명의 어떤 구현예에서 자극제를 포함하는 혐오제를 포함하는 제형에 있어서, 다양한 자극제들을 포함할 수 있는 바, 예를 들어서 이에 한정되는 것은 아니나, 캡사이신, 캡사이신과 같은 유사한 형태의 특징을 갖는 캡사이신 유사물 및 이들 유사체를 포함한다. 몇몇의 캡사이신 유사물들 또는 유도체들은 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니나, 레지니페라톡신(resiniferatoxin), 티니아톡신(tinyatoxin), 헵타노일이소부틸아미드(heptanoylisobutylamide), 헵타노일 구아이아실아미드(heptnoylquaiacylamide), 다른 이소부틸아미드류 또는 구아이아실아미드류, 디하이드로캡사이신, 호모바닐릴 옥틸에스터(homovanillyl octylester), 노나노일 바닐아미드 또는 바닐로이드류로써 알려진 다른 화합물들을 포함한다. 레지니페라톡신은 예를 들어, 미국특허 제5,290,816호, 제4,812,446호를 들 수 있는 바, 여기에는 캡사이신 유사물과 이들의 제조방법이 기술되어 있다. 또한, 미국특허 제4,424,205호에는 캡사이신 유사 유사물의 자극성이 리스트 되어있다. Ton 등은 Britich Jounal of Pharmacology, 10, pp.175-182(1955)에서 캡사이신과 이들 유사물의 약력학적 작용에 대해 토의한 바 있다.In certain embodiments of the invention, formulations comprising an aversive agent comprising a stimulant may include a variety of stimulants, including but not limited to capsaicin, capsaicin, having similar forms of characteristics, such as capsaicin. Analogs and these analogs. Some capsaicin analogues or derivatives are, for example, but not limited to, resiniferatoxin, tinyatoxin, heptanoylisobutylamide, heptanoylquaiacylamide And other isobutylamides or guaiacylamides, dihydrocapsaicin, homovanillyl octylester, nonanoyl vanylamide or other compounds known as vanilloids. Resiniferatoxins include, for example, US Pat. Nos. 5,290,816 and 4,812,446, which describe capsaicin analogues and methods for their preparation. In addition, US Pat. No. 4,424,205 lists the irritancy of capsaicin analogues. Ton et al. Discussed the pharmacodynamic action of capsaicin and their analogs in Britich Jounal of Pharmacology, 10, pp. 175-182 (1955).
제형 중의 자극제(예를 들어, 캡사이신)의 봉입으로써, 제형이 변형되었을 때, 캡사이신은 바람직하게는 변형된 제형의 흡입, 주사 또는 경구 투여를 방해하기 위해 남용자에게 지독하거나 또는 불쾌한 특성을 주어서 바람직하게는 제형의 남용을 방지한다. 적합한 캡사이신 조성물은 캡사이신(트랜스 8-메틸-N-바닐릴-6-논아미드) 또는 이들의 유사체를 약 0.00125 내지 50중량%, 바람직하게는 약 1 내지 7.5중량%, 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 5중량% 농도로서 포함한다.By the inclusion of a stimulant (e.g. capsaicin) in the formulation, when the formulation is modified, the capsaicin is preferably imparting abusive or offensive properties to the abuser to interfere with inhalation, injection or oral administration of the modified formulation. Prevent abuse of the formulation. Suitable capsaicin compositions contain from about 0.00125 to 50% by weight, preferably from about 1 to 7.5% by weight, and most preferably about 1, of capsaicin (trans 8-methyl-N-vanylyl-6-nonamide) or analogs thereof To 5% by weight.
겔화제를 포함하는 혐오제를 포함하는 제형에 있어서 본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 다양한 겔화제를 포함할 수 있는 바, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니나, 슈가 또는 만니톨, 솔비톨 및 이들 유사물과 같은 알콜 유래된 슈가, 전분 및 전분 유도체, 미세결정성 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 아타불자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알지네이트, 카라기난, 검 트라가칸쓰(gum tragacanth), 검 아카시아, 구아검, 잔탄 검, 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머(carbomers) 및 카보폴(carbopols), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 실리콘 다이옥사이드, 계면활성제, 혼합된 계면활성제/습윤제 시스템, 유화제, 다른 고분자성 물질, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 겔화제는 잔탄 검이다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 겔화제는 펙틴이다. 본 발명에 유용한 펙틴 또는 펙틴 물질은 정제되거나 또는 분리된 펙틴염 뿐만 아니라 천연의 펙틴 원료(예를 들어, 필요하다면 검화되거나 또는 탈검화되어질 수 있는(예를 들어 알칼리 또는 효소에 의해) 애플, 시트러스 또는 슈가 비트 잔사)를 포함한다. 바람직하게, 본 발명에서 사용된 펙틴은 라임, 레몬, 그레이프프룻 및 오렌지와 같은 시트러스 프룻으로부터 유래된 것이다.In certain embodiments of the invention in formulations comprising an aversive agent comprising a gelling agent, various gelling agents may be included, including, but not limited to, sugars or mannitol, sorbitol, and the like Alcohol-derived sugars such as sugars, starch and starch derivatives, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methylcellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, atta Buzzite, bentonite, dextrin, alginate, carrageenan, gum tragacanth, gum acacia, guar gum, xanthan gum, pectin, gelatin, kaolin, lecithin, magnesium aluminum silicate, carbomers and carbopol ( carbopols), polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, Silicon dioxide, surfactants, mixed surfactant / wetting agent systems, emulsifiers, other polymeric materials, and mixtures thereof and the like. In certain preferred embodiments, the gelling agent is xanthan gum. In another preferred embodiment, the gelling agent is pectin. The pectin or pectin material useful in the present invention is not only purified or isolated pectin salts, but also natural pectin raw materials (e.g. apples, citrus, which may be saponified or degumming, if necessary (eg by alkali or enzymes)). Or sugar beet residues). Preferably, the pectin used in the present invention is derived from citrus fruit such as lime, lemon, grapefruit and orange.
제형 내에 겔화제의 봉입으로써, 제형이 변형되어졌을 때 겔화제는 바람직하게는 점막과 결합시에 겔과 유사한 특성을 나타내어 변형된 제형으로부터 고속으로얻어지는 쾌감을 방해하거나 방지하기 위해 변형된 제형에 겔 유사 특성을 주며, 어떤 구현예에서는 예를 들어 코를 통과할 때 흡수를 최소화하여 제형의 남용을 방지한다. 겔화제는 오피오이드 효능제에 대하여 겔화제의 비가 약 1:40 내지 40:1의 범주, 바람직하게는 약 1:1 내지 30:1, 더욱 바람직하게는 약 2:1 내지 10:1 중량비로 포함된다. 어떤 택일적인 구현예에 있어서, 겔화제는 오피오이드 효능제에 대하여 약 1:15 내지 15:1, 바람직하게는 약 1:8 내지 8:1, 더욱 바람직하게는 약 1:3 내지 3:1중량비로 포함된다.By incorporation of the gelling agent into the formulation, the gelling agent preferably exhibits gel-like properties when combined with the mucosa and thus gels the modified formulation to prevent or prevent the pleasure obtained at high speed from the modified formulation. Similar properties, and in some embodiments, minimizes absorption, for example when passing through the nose, to prevent abuse of the formulation. The gelling agent comprises a ratio of the gelling agent to the opioid agonist in the range of about 1:40 to 40: 1, preferably about 1: 1 to 30: 1, more preferably about 2: 1 to 10: 1 weight ratio. do. In some alternative embodiments, the gelling agent is about 1:15 to 15: 1, preferably about 1: 8 to 8: 1, more preferably about 1: 3 to 3: 1 weight ratio relative to the opioid agonist Included as.
어떤 다른 구현예에 있어서, 제형은 제형이 변형된 후 수용성 액체(약 0.5 내지 약 10㎖, 바람직하기로는 1 내지 5㎖) 내에 용출시 점착성 겔을 형성한 다음 가열(예를 들어 45℃ 이상)하면 적어도 약 10cP의 점도를 갖는 결과 혼합물을 생성한다. 가장 바람직하게는, 결과 혼합물은 적어도 약 60cP의 점도를 갖는 것이다.In some other embodiments, the formulation forms a tacky gel upon dissolution in an aqueous liquid (about 0.5 to about 10 ml, preferably 1 to 5 ml) after the formulation is modified and then heated (eg, at least 45 ° C.) This results in a resultant mixture having a viscosity of at least about 10 cP. Most preferably, the resulting mixture has a viscosity of at least about 60 cP.
어떤 구현예에 있어서, 제형은 하나 또는 그 이상의 상기한 혐오제를 포함할 수 있다. 안전한 이유를 위해서, 본 발명의 제형화에 있어서 일정량의 고미제, 자극제 또는 겔화제는 인간에게 독성을 갖지 않아야 한다.In certain embodiments, the formulation may comprise one or more of the above-mentioned aversive agents. For safety reasons, certain amounts of bitter, stimulant or gelling agent in the formulation of the present invention should not be toxic to humans.
어떤 구현예에 있어서, 제형에 포함된 혐오제는 실질적으로 비방출성 형태일 수 있다. 혐오제가 실질적으로 비방출성 형태인 경우, 혐오제의 실질적으로 비방출성 형태는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 소수성 물질로써 제형화된 혐오제를 포함하는 바, 이는 혐오제가 변형되어지지 않은 본래로써 경구 투여시에 위장관 트랙을 통해 통과하는 동안 방출되지 않거나 실질적으로 방출되지 않도록 하기 위함이다.In certain embodiments, the aversive agent included in the formulation can be in a substantially non-release form. Where the aversive agent is in a substantially non-release form, the substantially non-release form of the aversive agent includes an aversive agent formulated with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic substances, which is inherently unmodified by the aversive agent. This is to ensure that during oral administration no or substantially no release occurs during passage through the gastrointestinal tract.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 혐오제의 실질적으로 비방출성 형태는 기계적, 열적 및/또는 화학적 변형, 예를 들어 분쇄, 전단, 그라인딩, 츄잉 및/또는 가열(예를 들어, 45℃ 이상)과 함께 조합된 용매 중으로의 용해와 같은 수단에 의해 변형되어질 수 있는 약점이 있다. 제형이 변형되어졌을 때, 혐오제의 실질적으로 비방출성 형태의 보전은 위태로워지고, 혐오제는 방출되어지기 용이해지게 될 것이다. 어떤 구현예에 있어서, 이 제형이 씹히거나, 분쇄 또는 용해 및 용매 중에 가열시, 혐오제의 방출은 경구적, 코를 통해, 비경구적 및/또는 혀밑으로 변형된 제형의 투여를 방해, 저지 또는 방지한다.In certain embodiments of the invention, the substantially non-emissive form of the aversive agent is a mechanical, thermal and / or chemical modification such as grinding, shearing, grinding, chewing and / or heating (eg, at least 45 ° C.). There is a weakness that can be modified by means such as dissolution in a solvent combined with the. When the formulation is modified, the preservation of the substantially non-release form of the aversive agent will be at stake and the aversive agent will be easier to release. In certain embodiments, when the formulation is chewed, ground or dissolved and heated in a solvent, the release of the aversive agent prevents, retards, or administers the modified oral, nasal, parenteral and / or sublingual formulation. prevent.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐러리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아몰폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩탄올(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에톨핀(etorphine), 디하이드로에톨핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl) 및 이들의 유도체, 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레버판올(levorphanol), 레보펜아실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 놀레버판올(norlevorphanol), 놀메타돈(normethadone), 날로핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 놀몰핀(normorphine), 놀피파논(norpipanone), 오피윰(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 파파아베러텀(papaaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 어떤 혼합물, 이들의 어떤 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구현예에서는, 청구된 오피오이드 조성에서 오피오이드 효능제의 함량은 약 75ng 내지 750mg이다.In a preferred embodiment, the opioid agonists useful in the present invention include alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, benzitramide ( benzitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diazo Diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepeheptanol, dimethylthiambutene, dimethylthiambutene Dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, Etolpine, dihydr Etholin (dihydroetorphine), fentanyl and derivatives thereof, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, isometadone, ketobemidone ketobemidone, levanphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, methopone (metopon), morphine (morphine), myropine (myrophine), narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalmethphone, nalorphine, nalbuphene ), Normorphine, norpipanone, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaaveretum, pentazocine, phenadoxone , Phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodine ), Pyritramide, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, sulfentannil, tilidine, tramadol ( tramadol), certain mixtures thereof, certain salts thereof, and the like. In an embodiment of the invention, the content of opioid agonist in the claimed opioid composition is about 75 ng to 750 mg.
어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제는 몰핀(morphin), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone),코데인(codein), 레버판올(levorphanol), 메페레딘(meperidine), 메타돈(methadone), 옥시몰폰, 부프레노르핀, 펜타닐 및 이들의 유도체, 디피파논, 헤로인, 트라마돌, 에톨핀, 디하이드로에톨핀, 부톨파놀, 레볼파놀, 또는 약학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈이다.In some embodiments, the opioid agonist is morphin, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, leverphanol, meperidine, methadone (methadone), oxymolphone, buprenorphine, fentanyl and derivatives thereof, dipipanone, heroin, tramadol, etholpin, dihydroetholpin, butolpanol, revolpanol, or pharmaceutically acceptable salts thereof Selected from the group consisting of mixtures thereof. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is oxycodone or hydrocodone.
하이드로코돈을 포함하는 오피오이드 진통제의 구현예에 있어서, 제형은 하이드로코돈 바이탈트레이트 약 2 내지 50mg을 진통 도스로 포함한다. 하이드로모르폰을 포함하는 오피오이드 진통제의 구현예에 있어서, 제형은 하이드로몰폰 하이드로클로라이드 약 2 내지 64mg을 포함한다. 몰핀을 포함하는 오피오이드 진통제의 구현예에 있어서, 몰핀 설페이트 약 2.5 내지 800mg을 포함한다. 오피오이드 진통제가 옥시코돈인 구현예에 있어서, 옥시코돈 하이드로클로라이드 약 2.5 내지 320mg을 포함한다. 제형은 치료효과를 제공하기 위한 하나 이상의 오피오이드 진통제를 포함할 수 있다. 택일적으로, 제형은 본 발명에서 유용한 오피오이드의 다른 염들을 동등 몰량으로 함유할 수 있다.In an embodiment of an opioid analgesic comprising hydrocodone, the formulation comprises about 2-50 mg of hydrocodone vitalate in analgesic dose. In an embodiment of the opioid analgesic comprising hydromorphone, the formulation comprises about 2-64 mg of hydromolphone hydrochloride. In an embodiment of the opioid analgesic comprising morphine, it comprises about 2.5 to 800 mg of morphine sulfate. In embodiments wherein the opioid analgesic is oxycodone, it comprises about 2.5 to 320 mg of oxycodone hydrochloride. The formulation may comprise one or more opioid analgesics to provide a therapeutic effect. Alternatively, the formulation may contain equivalent molar amounts of other salts of opioids useful in the present invention.
하이드로코돈(hydrocodone)은 다수의 중앙 신경계와 위장적 작용을 갖는 반합성된(semisynthetic) 마약 진통제 및 진해제(antitussive)이다. 화학적으로, 하이드로코돈은 4,5-에폭시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)이며, 디하이드로코데인온(dihydrocodeinone)으로 잘 알려져 있다. 다른 오피오이드처럼, 하이드로코돈은 형성 습관을 가지며, 몰핀 타입의약물 의존성을 생성시킬 수 있다. 하이드로코돈의 과잉 도스에서는 다른 오피윰 유도체와 같이 호흡작용의 저하를 가져올 수 있다.Hydrocodone is a semisynthetic narcotic analgesic and antitussive with multiple central nervous systems and gastrointestinal action. Chemically, hydrocodone is 4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one and dihydrocodeine It is well known as dihydrocodeinone. Like other opioids, hydrocodone has a habit of formation and can produce drug dependence of morphine type. Excess dose of hydrocodone, like other opioid derivatives, can lead to decreased respiratory activity.
경구용 하이드로코돈은 유럽(벨기에, 독일, 그리스, 이탈리아, 룩셈부르크, 노르웨이 및 스위스)에서 진해제로서 유용하다. 또한, 비경구 제제는 독일에서 진해제로 또한 상품화되어 있다. 진통제로서 사용하기 위해서, 하이드로코돈 바이탈트레이트는 중증도 또는 더 심각한 통증을 경감시키기 위해 비-마취제(non-opiate) 약물과 조합하여 고정시킨 것으로 오직 미국에서 상업적으로 유용하게 사용된다.Oral hydrocodone is useful as an antitussive agent in Europe (Belgium, Germany, Greece, Italy, Luxembourg, Norway and Switzerland). Parenteral preparations are also commercially available as antitussives in Germany. For use as analgesics, hydrocodone vitalate is commercially useful only in the United States, immobilized in combination with non-opiate drugs to alleviate severity or more severe pain.
하이드로코돈의 일반적인 제형은 아세트아미노펜과 조합된 것으로서, 미국의 UCB 제약회사의 Lortab으로 상업적으로 유용한 것이 있으며, 이는 2.5/500mg, 5/500mg, 7.5/500mg 및 10/500mg의 하이드로코돈/아세트아미노펜 정제로 되어 있다. 이 정제는 또한 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 650mg과; 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 750mg의 비율이 유효하다. 아스피린과 조합된 하이드로코돈은 어른에게 경구 투여할 때 진통을 경감시키기 위하여 매 4-6시간 마다 1-2정제를 투여한다. 이 정제 형태는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 224mg의 아스피린, 32mg의 카페인을 함유하거나; 또는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 500mg의 아스피린을 함유하고 있다. 상대적으로 새로운 제제는 하이드로코돈 바이탈트레이트와 이부프로펜으로 구성된다. 비코프로펜(Vicoprofen)은 미국의 놀(Knoll) 실험실에서 상업적으로 유용화된 것으로, 7.5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 200mg의 이부프로펜을 함유한 정제이다. 본 발명은 이러한 제형 모두를 포함한 것으로, 여기에 기술된 하나 또는 그 이상의 혐오제의 본입을 포함한다.A common formulation of hydrocodone, combined with acetaminophen, is commercially available as Lortab of UCB Pharmaceuticals of the United States, which is 2.5 / 500 mg, 5/500 mg, 7.5 / 500 mg and 10/500 mg of hydrocodone / acetaminophen tablets. It is. This tablet also contains 7.5 mg of hydrocodone vitalate and 650 mg of acetaminophen; A ratio of 7.5 mg of hydrocodone vitalate to 750 mg of acetaminophen is effective. Hydrocodone combined with aspirin is given 1-2 tablets every 4-6 hours to relieve analgesia when administered orally to adults. This tablet form contains 5 mg hydrocodone vitalate, 224 mg aspirin, 32 mg caffeine; Or 5 mg of hydrocodone vitalate and 500 mg of aspirin. Relatively new formulations consist of hydrocodone vitalate and ibuprofen. Vicoprofen is commercially available in Knoll Laboratories in the United States and is a tablet containing 7.5 mg of hydrocodone vitalate and 200 mg of ibuprofen. The present invention includes all such formulations and includes the incorporation of one or more aversive agents described herein.
옥시코돈은, 화학적으로는 4,5-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)으로 알려진 오피오이드 효능제로, 이의 주요 치료 작용은 진통제이다. 옥시코돈의 다른 치료학적 효과는 불안완화(anxiolysis), 도취감 및 기분전환(relaxation)의 느낌 등이다. 이의 진통 작용에 대한 정확한 메카니즘은 알려지지 않았지만, 오피오이드계 작용을 가진 내성계 화합물로서의 특정 CNS 오피오이드 수용체가 뇌와 척수 코드를 통해 밝혀져 왔으며 이 약물이 진통 효과에 있어서 역할을 담당한다.Oxycodone is chemically 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphin-6-one (4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan- Opioid agonists, known as 6-one), whose main therapeutic action is analgesics. Other therapeutic effects of oxycodone are anxiolysis, feelings of euphoria and relaxation. The exact mechanism of its analgesic action is unknown, but certain CNS opioid receptors as opioid-based compounds with opioid action have been identified through the brain and spinal cord, and the drug plays a role in the analgesic effect.
옥시코돈은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 옥시콘틴(Oxycontin)이라는 상업명으로 알려져 있으며, 10, 20, 40, 또는 80mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 경구 투여용 서방성 정제이며, 옥시아이알(OxyIR)은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 5mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 즉방성 캡슐이다. 본 발명은 실제로 비-방출 형태에서의 오피오이드 길항제 함유물을 가진 이러한 제제를 모두 포함하여 고려된 것으로서, 여기서 기술된 바와 같은 혐오제의 하나 또는 그 이상이 봉입된 것이다.Oxycodone is known under the trade name Oxycontin of Purdue Pharmaceutical Co., Ltd. LP, and is a sustained release tablet containing 10, 20, 40, or 80 mg of oxycodone hydrochloride, while OxyIR is the United States. An immediate release capsule containing 5 mg of oxycodone hydrochloride from Purdue Pharmaceuticals LP. The present invention is contemplated to encompass all such agents having, in fact, opioid antagonist content in a non-release form, wherein one or more of the aversive agents as described herein are enclosed.
추가적으로, 남용을 수반하는 오피오이드 진통제와는 다른 제제들을 제형 중에 오피오이드 진통제의 정치에 있어서 사용되어질 수 있다. 이런 제제들은 일예로서 이에 한정되는 것 아니나, 안정제(tranquilizers), CNS 진정제, CNS 흥분제, 진정성 최면제 및 이들의 유사물을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 페노바비탈, 세코바비탈, 펜토바비탈, 부타바비탈, 탈부탈, 아프로바비탈, 메포바비탈, 부탈비탈,약학적으로 용인된 이들의 염 및 유사물과 같은 바비투레이트(barbiturates); 디아제팜, 클로디아제폭사이드, 알프라졸람, 트리아졸람, 에스타졸람, 크로나제팜, 플러니트라제팜, 약학적으로 용인된 이들의 염 및 유사물과 같은 벤조디아제핀류; 감마-하이드록시부티레이트, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트, 시부트라민, 메틸렌디옥시메탐페타민, 약학적으로 용인된 이들의 염 및 유사물과 같은 흥분제; 및 마리놀, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 약학적으로 용인된 이들의 염 및 유사물과 같은 다른 제제들을 포함한다.In addition, agents other than opioid analgesics involving abuse may be used in the formulation of opioid analgesics during formulation. Such agents include, but are not limited to, tranquilizers, CNS sedatives, CNS stimulants, sedative hypnotics and the like. More specifically, barbiturates such as phenobarbital, secobarbital, pentobarbital, butabarbital, talbutal, aprobabital, mepobarbital, butalbital, pharmaceutically acceptable salts and the like thereof ( barbiturates); Benzodiazepines, such as diazepam, clodiazepoxide, alprazolam, triazolam, estazolam, cronazepam, flunitrazepam, pharmaceutically acceptable salts and the like; Stimulants such as gamma-hydroxybutyrate, dextromeamphetamine, methylphenidate, sibutramine, methylenedioxymethamphetamine, pharmaceutically acceptable salts and the like; And other agents such as marinol, meprobamate, carisoprodol, pharmaceutically acceptable salts thereof and the like.
실질적인 비방출성 형태로써의 혐오제 제조(preparation of aversive agent in a substantially non-releasable form)Preparation of aversive agent in a substantially non-releasable form
본 발명의 어떤 구현예에서, 실질적인 비-방출 형태의 혐오제는 혐오제와 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 소수성 물질을 조합하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 혐오제 입자들은 소수성 물질을 포함하는 코팅으로써, 혐오제의 방출을 실질적으로 방지할 수 있도록 코팅되어질 수 있다. 다른 예에서는 혐오제를 실질적으로 비방출성으로 만들기 위해서 매트릭스 내에 분산시키는 바, 상기 메트릭스는 소수성 물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 약물학적으로 용인된 소수성 물질은 에틸세룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량의), 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로즈 트리아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자를 포함한다. 에틸셀룰로즈의 일예로는 44 내지 55%의 에폭시 당량을 갖는 것이다. 에틸셀룰로즈는 알콜성 용액의 형태로써 사용될 수 있다. 다른 어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 폴리락틱산(polylactic acid), 폴리글리콜릭산(polyglycolic acid) 또는 폴리락틱산과 폴리글리콜릭산의 공중합체를 포함한다.In certain embodiments of the present invention, substantially non-release forms of aversive agents can be prepared by combining an aversive agent with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic materials. For example, aversive particles may be coated with a hydrophobic material to substantially prevent the release of aversive agents. In another example, the aversive agent is dispersed in a matrix to make it substantially non-release, wherein the matrix comprises a hydrophobic material. In certain embodiments, pharmaceutically acceptable hydrophobic materials include ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butylate, cellulose acetate phthalate and cellulose Cellulose polymers selected from the group consisting of triacetate. One example of ethyl cellulose is to have an epoxy equivalent of 44 to 55%. Ethylcellulose can be used in the form of an alcoholic solution. In some other embodiments, the hydrophobic material comprises polylactic acid, polyglycolic acid or a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid.
어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스터, 셀룰로즈 에스터 에테르 및 셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자를 포함할 수 있다. 셀룰로즈계 고분자들은 무수글루코스(anhydroglucose) 단위에 대한 치환도(Degree of substitution, DS)가 0 보다 크고 3이상이다. DS는 치환기로써 치환된 셀룰로즈 고분자를 포함하는 무수글루코스 단위상에 존재하는 하이드록시기의 평균 수를 의미한다.대표적인 물질은 셀룰로즈 아크릴레이트, 셀룰로즈 디아크릴레이트, 셀룰로즈 트리아크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알카닐레이트(alkanylate), 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 아로일레이트(aroylate), 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알케닐레이트(alkenylate)로 구성된 그룹으로부터 선택된 고분자를 포함한다. 전형적인 고분자로는 치환도를 가지며, 21% 이상의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트; 아세틸 함량 32 내지 39.8% 이상인 셀룰로즈 아세테이트; 치환도 1 내지 2를 가지며, 21% 내지 35%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로즈 아세테이트; 치환도 2 내지 3을 가지며, 35 내지 44.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.In certain embodiments, the hydrophobic material may comprise a cellulose polymer selected from the group consisting of cellulose ethers, cellulose esters, cellulose ester ethers, and cellulose. Cellulose-based polymers have a degree of substitution (DS) for anhydroglucose units of greater than zero and greater than three. DS refers to the average number of hydroxy groups present on anhydroglucose units, including cellulose polymers substituted with substituents. Representative materials include cellulose acrylate, cellulose diacrylate, cellulose triacrylate, cellulose acetate, cellulose diacrylate. Acetates, cellulose triacetates, mono-, di- and tricellulose alkanylates, mono-, di- and tricellulose aroylates, and mono-, di- and tricellulose alkenylates It includes a polymer selected from the group consisting of). Typical polymers include cellulose acetate having a degree of substitution and containing at least 21% acetyl content; Cellulose acetate having an acetyl content of at least 32 to 39.8%; Cellulose acetate having substitution degrees 1 to 2 and having an acetyl content of 21% to 35%; Substitutions 2 to 3 and includes cellulose acetate having an acetyl content of 35 to 44.8%.
보다 더 구체적인 셀룰로즈계 고분자로는 1.8의 DS와 프로필 함량 39.2 내지45%, 수산기 함량 2.8 내지 5.4%를 함유한 셀룰로즈 프로피오네이트; 1.8의 DS와 아세틸 함량 13 내지 15%, 부티릴(butyryl) 함량 34 내지 39%를 함유한 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트(butyrate); 아세틸 함량 2 내지 29%, 부티릴 함량 17 내지 53% 및 수산기 함량 0.5 내지 4.7%를 갖는 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 2.9 내지 3의 DS를 갖는 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 트리발러레이트(cellulose trivalerate), 셀룰로즈 트리라우레이트(cellulose trilaurate), 셀룰로즈 트리파미테이트(cellulose tripalmitate), 셀룰로즈 트리석시네이트(cellulose trisuccinate) 및 셀룰로즈 트리옥타노에이트(cellulose trioctanoate)와 같은 셀룰로즈 트리아크릴레이트; 2.2 내지 2.6의 DS를 갖는 셀룰로즈 디석시네이트, 셀룰로즈 디팔미테이트(cellulose dipalmitate), 셀룰로즈 디옥타노에이트, 셀룰로즈 디펜타노에이트와 같은 셀룰로즈 디아크릴레이트; 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 옥타노에이트 부티레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트와 같은 세룰로즈의 코에스터(coester)를 포함한다.More specific cellulose polymers include cellulose propionate containing a DS of 1.8, a propyl content of 39.2 to 45%, and a hydroxyl group content of 2.8 to 5.4%; Cellulose acetate butyrate containing a DS of 1.8, an acetyl content of 13 to 15%, and a butyryl content of 34 to 39%; Cellulose acetate butyrate having an acetyl content of 2 to 29%, a butyryl content of 17 to 53% and a hydroxyl content of 0.5 to 4.7%; Cellulose triacetate, cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate and cellulose trisuccinate having a DS of 2.9 to 3 Cellulose triacrylates such as cellulose trioctanoate; Cellulose diacrylates such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipentanoate having a DS of 2.2 to 2.6; And coesters of cellulose such as cellulose acetate butyrate, cellulose acetate octanoate butyrate and cellulose acetate propionate.
실질적으로 비-방출 형태의 혐오제 제조에 유용한 추가의 셀룰로즈 고분자로는 아세트알데히드 디메틸 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트 및 셀룰로즈 아세테이트 디메틸아미노셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.Additional cellulose polymers useful for the preparation of substantially non-releasing forms of aversive agents include acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methylcarbamate and cellulose acetate dimethylaminocellulose acetate.
실질적으로 비-방출 형태의 혐오제 제조에 유용한 아크릴계 고분자로는 사용된 아크릴과 메타크릴 단량체 몰당 트리(저급 알킬) 암모늄 그룹을 0.02 내지 0.03몰로 함유한 아크릴과 메타크릴산 에스터로부터 합성된 공중합체(예를 들면, 아크릴산 저급 알킬 에스터와 메타크릴산 저급 알킬 에스터의 공중합체)로 구성된 아크릴 수지를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 아크릴 수지의 예로는 Eudragit RS 라는 상품명으로 판매되며, Rohm Pharma GmbH에 의해 제조된 고분자이다. Eudragit RS30D 가 바람직하다. Eudragit RS는 물에 대해 불용성으로서, 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate, EA), 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate, MM) 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride, TAM)의 공중합체로, 잔류된 성분(EA 및 MM)에 대한 TAM의 몰비는 1:40인 것이다. Eudragit RS와 같은 아크릴 수지는 수성 현탁액의 형태로 사용가능하다.Acrylic polymers useful for the preparation of substantially non-release forms of aversive agents include copolymers synthesized from acrylic and methacrylic acid esters containing from 0.02 to 0.03 moles of tri (lower alkyl) ammonium groups per mole of acrylic and methacrylic monomers used. Examples include, but are not limited to, acrylic resins composed of acrylic acid lower alkyl esters and copolymers of methacrylic acid lower alkyl esters). An example of a suitable acrylic resin is a polymer sold under the trade name Eudragit RS and manufactured by Rohm Pharma GmbH. Eudragit RS30D is preferred. Eudragit RS is insoluble in water and is a copolymer of ethyl acrylate (EA), methyl methacrylate (MM) and trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (TAM). The molar ratio of TAM to components (EA and MM) is 1:40. Acrylic resins such as Eudragit RS are available in the form of aqueous suspensions.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 아크릴계 고분자는 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.In some embodiments of the invention, the acrylic polymer is a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic) Acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylate Acid unhydride) and glycidyl methacrylate copolymers.
실질적으로 비-방출 형태의 혐오제는 혐오제가 실질적으로 방출되지 않도록 조절하는 코팅체로 코팅된 혐오제 입자들을 포함할 때, 그리고 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴계 고분자가 코팅 조성물의 제조에 사용될 때는, 적절한 가소제, 예를 들면 아세틸 트리에틸 시트레이트(acetyl triethyl citrate) 및/또는 아세틸 트리부틸 시트레이트를 상기 고분자와 혼합하여 사용할 수 있다. 코팅시에는 착색제, 탈크 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 코팅 기술에서 잘 알려진 것들을 첨가제로 함유할 수 있다.Substantially non-release forms of aversive agents include suitable plasticizers, e.g., when they contain aversive particles coated with a coating that controls the release of the aversive agent substantially, and when a cellulose polymer or an acrylic polymer is used in the preparation of the coating composition. For example, acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrate can be mixed with the polymer. The coating may contain as additives those well known in coating techniques such as colorants, talc and / or magnesium stearate.
코팅 조성물을 혐오제 입자들에 적용시에는 이 분야에 잘 알려진 어떤 적합한 분무 기구를 사용하여 입자들상에 코팅하는 것도 가능하다. 예를 들면, 에어 제트, 하부로부터 주입, 코팅된 물질의 유체화 및 불용성 고분자 코팅이 분사되는 동안 효과적 건조하는 데 사용하는 우르스터 유도층 시스템(Wuster fluidized-bed system)을 들 수 있다. 코팅두께는 사용되는 사용되어질 개개의 코팅 조성의 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 이 분야에 능숙한 기술을 가진 사람들이라면 본 발명의 개개의 제형에 요구되는 개개의 코팅의 최적 두께를 일상적인 실험을 통해 측정할 수 있을 것이다.When applying the coating composition to the aversive particles, it is also possible to coat on the particles using any suitable spraying apparatus well known in the art. For example, a Wuster fluidized-bed system is used for effective jet drying, injection from the bottom, fluidization of the coated material, and insoluble polymer coating during spraying. Coating thicknesses may vary depending on the nature of the individual coating composition to be used. However, those skilled in the art will be able to determine, through routine experimentation, the optimum thickness of the individual coatings required for the individual formulations of the present invention.
실질적인 비방출성 형태의 혐오제를 제조를 위해 유용한 약학적으로 용인된 소수성 재료들은 폴리(락틱/글리콜릭산)(poly(lactic/glycolic acid)("PLGA")), 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리언하이드리드(polyanhydride), 폴리올쏘에스터(polyorthoester), 폴리카프로락톤(polycarprolactones), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 폴리사카라이드(polysaccharides), 단백질계 고분자, 폴리에스터, 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리글루코네이트(polygluconate), 폴리락틱산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체(polylactic acid-polyethylene oxide copolymer), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리포스포에스터(polyphosphoester) 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 어떤 형태의 블렌드로 구성된 생분해성 고분자를 포함한다.Pharmaceutically acceptable hydrophobic materials useful for preparing substantially non-release forms of aversive agents include poly (lactic / glycolic acid) (“PLGA”), polylactide, poly Glycolide, polyanhydride, polyorthoester, polycarprolactones, polyphosphazene, polysaccharides, protein-based polymers, polyesters, poly Dioxanone, polygluconate, polylactic acid-polyethylene oxide copolymer, poly (hydroxybutyrate), polyphosphoester or mixtures thereof or Biodegradable polymers composed of any type of blend thereof.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 생분해성 고분자는 분자량 약 2000 내지 약 500,000 달톤(dalton)의 폴리(락틱/글리콜릭산), 락틱산 및 글루콜릭산의 공중합체를 포함한다. 글리콜릭산에 대한 락틱산의 비율은 약 100:0 내지 25:75, 바람직하기로는 65:35이다.In certain embodiments of the invention, the biodegradable polymer comprises a copolymer of poly (lactic / glycolic acid), lactic acid and glucolic acid having a molecular weight of about 2000 to about 500,000 daltons. The ratio of lactic acid to glycolic acid is about 100: 0 to 25:75, preferably 65:35.
폴리(락틱/글리콜릭산)은 미국 특허 제 4,293,539호(Ludwig 등)에서 기술된 방법에 의해 제조되었으며, 이 모든 과정은 본 발명의 참고자료로 병합되었다. 간략하게 설명하면, Ludwig는 쉽게 제거할 수 있는 중합촉매(예를 들면, Dowex HCR-W2-H와 같은 강산 이온교환 수지) 하에서 락틱산과 글리콜릭산의 축합중합에 의해 공중합체를 제조하였다. 사용된 촉매의 양은 중합에 중요하지 않지만, 통상적으로 조합된 락틱산과 글리콜릭산 총 중량에 대해 약 0.01 내지 20중량부이다. 중합 반응은 용매없이 약 100 내지 250℃에서 약 48시간 내지 96시간 동안 수행되며, 물과 부산물의 제거를 수행하기 위해서 가압하에서 진행되는 것이 바람직하다. 그 다음, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 반응 혼합물을 녹인 다음, 여과시켜 촉매를 제거하고 최종 생성물을 얻는다.Poly (lactic / glycolic acid) was prepared by the method described in US Pat. No. 4,293,539 (Ludwig et al.), All of which were incorporated by reference herein. Briefly, Ludwig prepared the copolymer by condensation polymerization of lactic acid and glycolic acid under a readily removable polymerization catalyst (eg, a strong acid ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H). The amount of catalyst used is not critical for polymerization, but is typically about 0.01 to 20 parts by weight relative to the total weight of the combined lactic and glycolic acids. The polymerization reaction is carried out at about 100 to 250 ° C. for about 48 to 96 hours without solvent, preferably under pressure in order to carry out the removal of water and by-products. The reaction mixture is then dissolved in an organic solvent such as dichloromethane or acetone and then filtered to remove the catalyst and give the final product.
한번에 실질적으로 비-방출 형태의 혐오제를 제조하고, 이것을 오피오이드 효능제와 조합시킬 수 있는 바, 종래 기술에서 알려진 종래의 부형제와 함께 본 발명의 경구용 제형을 제조할 수 있다. 고미제 또는 캡사이신은 격리 제형화로써 포함되어질 수 있는 가장 근접한 혐오제로서 시도되었다. 고분자들과 다른 원료들은 상술한 바와 같이 방출을 느리게 하거나 지연시키기 위해 혐오제를 제형화하는 데유용할 수 있다.The aversive agent in a substantially non-release form can be prepared at one time and combined with an opioid agonist to prepare the oral dosage form of the invention with conventional excipients known in the art. Gummy or capsaicin has been tried as the closest aversive agent that can be included as a sequestration formulation. Polymers and other raw materials may be useful for formulating aversive agents to slow or delay release as described above.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 경구용 제형은 캡슐(capsule) 또는 정제(tablet)이다. 정제로서 제형화될 때, 혐오제와 오피오이드 효능제는 정제 제조에 적합한 1종 또는 그 이상의 비활성, 비독성 약학적 부형제들과 조합될 수 있다. 이러한 부형제로는, 락토스(lactose)와 같은 불활성 희석제; 옥수수전분(cornstarch)과 같은 과립화 및 붕해제(disintergrating agent); 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.In certain preferred embodiments of the invention, the oral dosage form is a capsule or tablet. When formulated as a tablet, the aversive and opioid agonist may be combined with one or more inert, nontoxic pharmaceutical excipients suitable for the manufacture of tablets. Such excipients include, but are not limited to, inert diluents such as lactose; Granulation and disintergrating agents such as cornstarch; Binders such as starch; And lubricants such as magnesium stearate.
본 발명의 경구용 제형은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제의 즉방성을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다. 그러나, 본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형의 오피오이드 효능제는 서방성을 제공한다.Oral formulations of the invention may be formulated to provide immediate release of the opioid agonist contained therein. However, opioid agonists of oral formulations in other embodiments of the present invention provide sustained release.
어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경구용 제형은 오피오이드 효능제와 함께 실질적으로 비방출 형태의 혐오제 그리고 정제를 제공하기 위한 바람직한 약학적 부형제를 혼합하여 제조되며, 그 다음 서방성 정제 코팅으로 정제를 코팅한다.In certain embodiments, oral formulations that provide sustained release of the opioid agonist are prepared by mixing the opioid agonist with a preferred pharmaceutical excipient to provide a substantially non-release form of aversive agent and a tablet, followed by sustained release. The tablets are coated with a sexual tablet coating.
본 발명의 어떤 구현예에서, 서방성 오피오이드 효능제 정제는 서방성을 가진 정제를 제공할 수 있는 메트릭스 내에 혐오제와 함께 실질적으로 비방출 형태의 혐오제를 혼합하여 제조할 수도 있다.In certain embodiments of the invention, the sustained release opioid agonist tablets may be prepared by mixing the aversive agent in a substantially non-release form with an aversive agent in a matrix that can provide a tablet with sustained release.
제제(Dosage Forms)Dosage Forms
하나 또는 그 이상의 혐오제와 함께 조합으로써 오피오이드 진통제 제형은즉방성 제형 또는 서방성 경구 제형으로써 당업계에 알려진 어떤 적합한 정제, 코팅된 정제 또는 다미립화 제형로써 제형화되어질 수 있다. 서방성 제형은 오피오이드 효능제와 함께 매트릭스 내로 포접되어지는 서방성 물질을 포함한다. 추가로, 혐오제가 매트릭스와 개별적이거나 또는 매트릭스내로 포접되어질 수 있다.The opioid analgesic formulation in combination with one or more aversive agents can be formulated into any suitable tablet, coated tablet or multiparticulate formulation known in the art as an immediate or sustained release oral formulation. Sustained release formulations include a sustained release material that is incorporated into a matrix with an opioid agonist. In addition, the aversive agent may be separate from or enclosed in the matrix.
서방성 제형은 임의적으로 오피오이드 진통제를 함유하거나 포함하는 입자들을 포함할 수 있는 바, 여기서 입자들은 직경 약 0.1 내지 약 2.5mm, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2mm인 것이다. 추가적으로, 혐오제는 이들 입자내로 포접되어지거나 이들 입자를 포함하는 정제 또는 캡슐 내로 포접되어질 수 있다. 바람직하게, 이 입자들은 사용 환경 중에서 조절된 속도로 오피오이드 진통제의 방출을 허용하는 물질로써 필름 코팅된 것이다. 이 필름 코트는 다른 일정한 특징과 조합하여 요구되는 생체외 방출속도를 달성하기 위해 선택되어진다. 본 발명의 서방성 코팅 제형은 유연하고 미려한, 안료 및 다른 코팅 첨가물들을 지지할 수 있으며, 비독성, 불활성이고 비점착성인 강하고 연속적인 필름 생성을 가능케 할 수 있다.Sustained release formulations may optionally include particles containing or comprising opioid analgesics, wherein the particles are from about 0.1 to about 2.5 mm in diameter, preferably from about 0.5 to about 2 mm in diameter. Additionally, the aversive agent can be entrapped into these particles or encapsulated into tablets or capsules comprising these particles. Preferably, these particles are film coated with materials that allow release of opioid analgesics at controlled rates in the environment of use. This film coat is selected to achieve the required ex vivo release rate in combination with other constant features. Sustained release coating formulations of the present invention can support pigments and other coating additives that are flexible and beautiful, and can enable the production of strong, continuous films that are nontoxic, inert and non-tacky.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명의 제형은 오피오이드 진통제를 함유하는 보통의 방출 매트릭스와 혐오제를 포함한다.In some embodiments, the formulations of the present invention comprise a normal release matrix containing an opioid analgesic and an aversive agent.
코팅된 비드(Coated beads)Coated Beads
본 발명의 어떤 구현예에 있어서 소수성 서방성 물질은 오피오이드 진통제를 포함하는 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제 비드를 코팅하는 데 사용되어지며, 다수의 고체상 서방성 비드 결과물을 이후로 환경 유체, 예를 들어 위액 또는 용출 배지에 섭취 및 접촉시에 유효한 서방성 도스를 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 배치시킨다. 하나 또는 그 이상의 혐오제들은 또한 오피오이드 진통제를 포함하는 비드 상에 코팅되어지거나, 개별적 비드로 제조된 다음 오피오이드 진통제를 포함하는 서방성 비드를 포함하는 제형내에 조합되어지거나, 또는 하나 또는 그 이상의 혐오제는 오피오이드 진통제를 포함하는 서방성 비드와 함께 제형 내로 혼합되어질 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서 오피오이드 진통제와 혐오제는 다른 비드로써 캡슐 내에 혼합되어질 경우, 이 비드는 남용자가 혐오성 물질을 꺼리기 위해 남용 이전에 수동적으로 이 비드를 분리하는 것을 방해하기 위한 분명하고 유의적인 현상을 갖는다. 정제 제형에 있어서, 혐오제는 바람직하게는 별개층으로써 포함되지는 않는 바, 이는 활성약물로부터 분리가 더 쉬워질 수 있기 때문이다. 그렇다 하더라도 본 발명은 이들 구현예들을 모두 포괄한다.In certain embodiments of the present invention, hydrophobic sustained-release materials are used to coat inert pharmaceutical beads, such as nu pariel 18/20 beads, which include opioid analgesics, and the resulting multiple-phase sustained-release beads are then subjected to environmental fluids, For example, it is placed in gelatin capsules in an amount sufficient to provide effective sustained release dose upon ingestion and contact with gastric juice or elution medium. One or more aversive agents may also be coated on beads containing opioid analgesics, prepared in individual beads, and then combined into formulations comprising sustained release beads comprising opioid analgesics, or one or more aversive agents May be mixed into the formulation with sustained release beads comprising opioid analgesics. In a preferred embodiment, when the opioid analgesic and the aversive agent are mixed into the capsule with different beads, the beads are a clear and significant phenomenon to prevent the abuser from manually separating the beads prior to abuse to avoid the aversive substance. Has In tablet formulations, the aversive agent is preferably not included as a separate layer because it may be easier to separate from the active drug. Even so, the invention encompasses all of these embodiments.
본 발명의 서방성 비드 제형은 예를 들어 위액에 섭취 및 노출, 이후로 장액에 섭취 및 노출되었을 때 오피오이드 진통제를 느리게 방출한다. 본 발명 제형의 서방성 프로파일은 예를 들어, 소수성 재료로 오버코팅하는 양의 변화에 따라, 가소제를 소수성 재료에 첨가시키는 방법에 따라, 소수성 재료에 대한 가소제의 양을 변화시킴에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 변화 등에 따라 조절될 수 있다. 최종 생성물의 용출 프로파일은 지연 코팅의 두께를 증가시키거나 감소시킴으로써 변형가능하다.Sustained release bead formulations of the present invention slowly release opioid analgesics, for example, when ingested and exposed to gastric fluid, followed by ingestion and exposure to intestinal fluid. The sustained release profile of the formulations of the present invention may be further modified by varying the amount of plasticizer relative to the hydrophobic material, for example, by varying the amount of overcoating with the hydrophobic material, according to the method of adding the plasticizer to the hydrophobic material. Depending on the content of the component or excipient, it can be adjusted according to changes in the manufacturing method. The dissolution profile of the final product is deformable by increasing or decreasing the thickness of the delayed coating.
오피오이드 진통제로 코팅된 구상체 또는 비드는 예를 들어, 물에 오피오이드 진통제를 용해시키고, 그 다음 우르스터 삽입기(Wuster insert)를 이용하여 기질, 예를 들어 nu pariel 18/20 비드에 이 용액을 분무하여 제조할 수 있다. 이후로, 선택적으로 비드에 오피오이드의 결합을 돕기 위하여 비드 코팅 전에 다른 성분들을 첨가할 수도 있다. 예를 들면, 하이드록시프록시메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose) 등을 포함하는 제품(예를 들어 Opadry, Colorcon사 제품)은 비드 상에 상기의 것을 적용하기 전에 용액 및 혼합된 용액(예를 들면, 약 1시간 동안)에 첨가되어질 수 있다. 이러한 예의 비드와 같은 코팅된 기질 결과물은 소수성 서방성 코팅으로부터 오피오이드 진통제를 분리하기 위하여 차단제(barrier agent)로서 오버코팅을 선택적으로 수행할 수 있다. 적합한 차단제의 예로는 하이드록시프로필메틸셀롤로즈를 포함한 것이 그 한 예이다. 그러나, 이 분야에서 알려진 어떤 필름-형성제를 사용하는 것도 가능하다. 상기 차단제는 최종 생성물의 용출 속도에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.Spheres or beads coated with opioid analgesics, for example, dissolve the opioid analgesics in water, and then use a Wuster insert to place the solution on a substrate such as nu pariel 18/20 beads. It can be prepared by spraying. Thereafter, other components may optionally be added prior to bead coating to aid in binding the opioid to the beads. For example, products containing hydroxypropylmethylcellulose and the like (e.g., Opadry, Colorcon, Inc.) may be mixed with a solution (eg, about 1 hour) before applying the above to the beads. May be added). Coated substrate results, such as beads of this example, may optionally perform overcoating as a barrier agent to separate the opioid analgesic from the hydrophobic sustained release coating. Examples of suitable blocking agents include hydroxypropylmethylcellulose. However, it is also possible to use any film-forming agent known in the art. The blocking agent preferably does not affect the dissolution rate of the final product.
그 다음, 상기 비드(beads)를 소수성 재료의 수분산액으로 오버코팅(overcoat)한다. 소수성 재료의 수분산액은 추가로 유효량의 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)와 같은 가소제를 포함하는 것이 바람직하다. Aquacoat 또는 Surelease와 같은 미리-제형화된 에틸셀룰로즈의 수분산액을 사용할 수도 있다. 만일 Surelease를 사용할 때는 가소제를 따로 첨가할 필요가 없다. 선택적으로, Eudragit와 같은 아크릴 고분자의 미리-제조된 수분산액을 사용할 수도 있다.The beads are then overcoat with an aqueous dispersion of hydrophobic material. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably further contains an effective amount of plasticizer, such as triethyl citrate. Aqueous dispersions of pre-formulated ethylcellulose such as Aquacoat or Surelease can also be used. If you use Surelease, you do not need to add plasticizer. Alternatively, pre-made aqueous dispersions of acrylic polymers such as Eudragit may be used.
가소화된 소수성 재료를 종래 잘 알려진 적합한 어떤 분무 기구를 이용하여 분사된 치료유효 약물로 구성된 기질에 적용할 수 있다. 바람직한 방법에서는, 에어 제트를 구비한여 하부로부터 분사하고 코어 물질을 유체화 및 아크릴계 고분자 코팅이 분사되면서 건조를 수행하는 우르스터 유동층 시스템을 이용하는 것이다. 코팅된 기질이 위장액과 같은 수용액에 노출될 때, 상기 오피오이드 진통제의 예측된 서방성을 얻기에 충분한 양으로 소수성 재료를 적용하는 것이 바람직한 바, 이는 오피오이드 진통제의 물리적 성질, 가소제의 포접 방법 등을 고려한 것이다. 소수성 재료로 코팅한 후, 선택적으로 오파드라이(Opadry)와 같은 필름-형성제로 추가로 오버코팅을 비드에 적용할 수 있다. 이러한 오버코팅은 적어도 비드의 실질적인 응집을 감소하기 위해 제공되어진다.The plasticized hydrophobic material may be applied to a substrate composed of a therapeutically effective drug dispensed using any conventionally known suitable spraying device. In a preferred method, the Urster fluidized bed system is used to spray from the bottom with an air jet and perform drying while fluidizing the core material and spraying the acrylic polymer coating. When the coated substrate is exposed to an aqueous solution such as gastrointestinal fluid, it is desirable to apply a hydrophobic material in an amount sufficient to obtain the predicted sustained release of the opioid analgesic, which may include the physical properties of the opioid analgesic, the method of encapsulating the plasticizer, and the like. Considered. After coating with a hydrophobic material, additional overcoating can be applied to the beads, optionally with a film-forming agent such as Opadry. Such overcoating is provided to reduce at least substantial agglomeration of the beads.
본 발명의 서방성 제제로부터 오피오이드 진통제의 방출은 하나 또는 그 이상의 방출 조절제의 첨가에 의해, 또는 코팅을 통해 하나 또는 그 이상의 통로를 제공함으로써 더 영향을 받을 수 있다. 즉 원하는 속도로 조절할 수 있다. 수용성 재료에 대한 소수성 재료의 비율은 필요한 방출 속도 및 선택된 재료의 용해도 특성과 같은 다른 인자들에 의해 결정되어진다.Release of the opioid analgesic from the sustained release formulations of the present invention may be further affected by the addition of one or more release control agents, or by providing one or more passageways through the coating. That is, you can adjust the speed as you want. The ratio of hydrophobic material to water soluble material is determined by other factors such as the required release rate and the solubility characteristics of the selected material.
상기 방출-조절제는 기공-형성제(pore-former)의 기능을 하는 것으로, 유기 또는 무기 어떤 것이나 가능하며, 이들 재료는 사용하는 환경에서 코팅으로부터 용해되고, 추출되거나 또는 걸러질 수 있는 것이다. 기공-형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 1종 또는 그 이상의 친수성 재료들로 구성된다.The release-modulating agent functions as a pore-former, which can be organic or inorganic, and those materials can be dissolved, extracted or filtered from the coating in the environment of use. The pore-former is composed of one or more hydrophilic materials such as hydroxypropylmethylcellulose.
본 발명의 서방성 코팅은 전분 및 검(gum)과 같은 부식-촉진제(erosion-promoting agent)를 포함할 수 있다.Sustained release coatings of the present invention may include erosion-promoting agents such as starch and gum.
본 발명의 서방성 코팅은 고분자 사슬 내에 재발생된 카보네이트 그룹인 카보닉산(carbonic acid)의 선형 폴리에스터를 포함하는 폴리카보네이트와 같은, 사용 환경에서 미세기공의 엷은 조각(lamina)을 제조하기에 적합한 재료들을 포함할 수 있다.The sustained release coating of the present invention is a material suitable for producing micropores lamina in the environment of use, such as polycarbonates comprising linear polyesters of carbonic acid, a group of carbonates regenerated in the polymer chain. Can include them.
또한, 상기 방출-조절제는 반-투과성 고분자로 구성될 수도 있다.In addition, the release-controlling agent may be composed of a semi-permeable polymer.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방출-조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 락토스, 메탈 스테아레이트 및 이들의 어떤 혼합물로부터 선택될 수 있다.In a preferred embodiment of the invention, the release-modifying agent can be selected from hydroxypropylmethylcellulose, lactose, metal stearate and any mixture thereof.
또한, 본 발명의 서방성 코팅은 하나 이상의 통로, 구멍(orifice) 등을 포함하는 출구 수단(exit means)을 포함한다. 이들 통로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,889호; 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 기술된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다(이들 모두는 본 발명의 참고자료로 편입되었음). 이 통로의 모양은 둥근 모양, 삼각형, 네모, 타원형, 부정형 등 어떤 것도 가능하다.In addition, the sustained release coating of the present invention includes exit means including one or more passageways, orifices and the like. These passages are described in U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916,889; 3,916,889; It may be prepared by the same method as described in 4,063,064 and 4,088,864 (all of which are incorporated herein by reference). The passage can be round, triangular, square, elliptical, indefinite, etc.
메트릭스 제제(matrix formulations)Matrix formulations
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 제제는 상기에서 기술된 것처럼 선택적으로 서방성 코팅을 가진 메트릭스를 통하여 달성되어진다. 본 발명은 또한 원하는 범주내에서 오피오이드 진통제의 생체와 용출 속도를 제공하며 pH-의존 또는 pH-비의존 방법으로써 오피오이드 진통제를 방출하는 서방성 매트릭스를 또한 이용할 수 있다.In another embodiment of the invention, the sustained release formulation is achieved through a matrix with an optionally sustained release coating as described above. The present invention may also utilize sustained release matrices that provide the bioavailability and dissolution rate of opioid analgesics within the desired scope and release the opioid analgesics in a pH- or pH-independent manner.
본 발명에 따라 서방성 메트릭스 내에 함유될 수 있는 적합한 재료들은 이에 한정되는 것은 아니나, 예를 들면 검(gum), 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 단백질로부터 유래된 재료, 왁스, 쉘락 및 하이드로게네이티드 캐스터 오일과 하이드로게네이티드 식물성 오일과 같응 오일과 같은 친수성 및/또는 소수성 재료들을 포함한다. 또한, 오피오이드의 서방성을 제공할 수 있는 어떤 약물학적으로 허용가능한 소수성 또는 친수성 재료를 본 발명에 부합되도록 사용할 수 있다. 바람직한 서방성 고분자는 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 아크릴 및 메타크릴산 중합체; 및 셀룰로즈 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로즈(특히 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈) 및 카복시알킬셀룰로즈를 포함한다. 바람직하게는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(언하이드리드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한 약물학적으로 허용가능한 아크릴 중합체이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 바람직한 구현예에서는 본 발명의 매트릭스 내에 상기한 서방성 물질의 어떤 것의 혼합물을 이용할 수 있다.Suitable materials which may be contained in the sustained release matrix according to the invention are, for example, but not limited to gums, cellulose ethers, acrylic resins, materials derived from proteins, waxes, shellac and hydrogenated castor oils. And hydrophilic and / or hydrophobic materials such as oils such as hydrogenated vegetable oils. In addition, any pharmacologically acceptable hydrophobic or hydrophilic material capable of providing sustained release of the opioid may be used in accordance with the present invention. Preferred sustained release polymers include alkylcelluloses such as ethylcellulose, acrylic and methacrylic acid polymers; And cellulose ethers, in particular hydroxyalkylcelluloses (in particular hydroxy propylmethylcellulose) and carboxyalkylcelluloses. Preferably acrylic and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymers, poly (acrylic acid), Poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamine copolymer, poly (methylmethacrylate), poly (methacrylic acid) (unhydride), polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylate) Hydride) and glycidyl methacrylate copolymers, including but not limited to acrylic polymers. In another preferred embodiment, a mixture of any of the aforementioned sustained release materials can be used in the matrix of the present invention.
또한 매트릭스는 바인더를 포함한다. 어떤 구현예에 있어서, 바인더는 바람직하게는 서방성 매트릭스로부터 오피오이드 진통제 또는 약학적으로 용인된 이들의 염의 서방성을 수행한다.The matrix also includes a binder. In certain embodiments, the binder preferably performs sustained release of the opioid analgesic or pharmaceutically acceptable salts thereof from the sustained release matrix.
추가적으로 소수성 바인더 물질이 포함된다면, 바람직하게는 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방족 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이다. 예를 들어, 밀랍(beeswax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 스테아린산 및 스테아릴 알콜을 포함한다. 이 목록은 한정되는 의미는 아니다. 어떤 바람직한 구현예에서, 둘 또는 그 이상의 소수성 바인더 물질을 매트릭스 제형에 포함할 수 있다.If a hydrophobic binder material is additionally included, it is preferably selected from natural and synthetic waxes, fatty acids, aliphatic alcohols and mixtures thereof. For example, beeswax, carnauba wax, stearic acid and stearyl alcohol. This list is not meant to be limiting. In certain preferred embodiments, two or more hydrophobic binder materials may be included in the matrix formulation.
본 발명에 따라 사용되어질 수 있는 바람직한 소수성 바인더 물질은 소화가능하고, 긴 사슬의(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)의, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스터, 무기 및 식물성 오일 및 천연 및 합성 왁스 및 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 탄화수소는 녹는점이 25와 90℃ 사이인 것이 바람직하다. 긴 사슬을 가진 탄화수소 바인더 재료들 중에서, 지방족(aliphatic) 알콜들이 몇몇 구현예에서 바람직하다. 경구용 제형은 1종 이상의 소화가능한, 긴사슬의 탄화수소를 80%(중량비)까지 함유할 수 있다.Preferred hydrophobic binder materials which can be used according to the invention are digestible, long-chain (8 to 50 carbon atoms, in particular 12 to 40 carbon atoms), substituted or unsubstituted hydrocarbons, for example fatty acids, aliphatic alcohols. , Glyceryl esters of fatty acids, inorganic and vegetable oils and natural and synthetic waxes and polyalkylene glycols and the like. The hydrocarbon preferably has a melting point between 25 and 90 ° C. Among hydrocarbon binder materials with long chains, aliphatic alcohols are preferred in some embodiments. Oral formulations may contain up to 80% (by weight) of one or more digestible, long chain hydrocarbons.
어떤 구현예에 있어서, 소수성 바인더 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방족 알콜(라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하기로는 세토스테아릴 알콜), 지방상 에스터에 한정되는 것은 아닌 지방산, 지방산 글리세라이드(모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드), 하이드로게네이티드 지방, 탄화수소, 노말 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소 백본을 갖는 소수성 및 친수성 물질을 포함한다. 적합한 왁스류는 밀랍(beeswax), 글리코왁스, 캐스터 왁스 및 카나우바 왁스(carnauba wax)를 들 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 왁스 유사물질은 실온에서는 보통 고체이며 녹는점이 약 30 내지 100℃인 어떤 물질로써 정의되어진다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 제형은 오피오이드 진통제를 포함하는 서방성 매트릭스; 하나 또는 그 이상의 혐오제; 및 적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈, 적어도 하나의 탄소수 12 내지 36, 바람직하기로는 탄소수 14 내지 22인 지방족 알콜 및 선택적으로 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 하이드록시알킬 셀룰로즈는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 특히, 하이드록시에틸셀룰로즈와 같은 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬 셀룰로즈가 바람직하다. 경구용 제형 내에 존재하는 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 함량은 요구된 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 결정되어질 수 있다. 지방족 알콜은 예를 들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜을 들 수 있다. 특히 바람직한 본 발명 경구 제형의 구현예에 있어서는, 적어도 하나의 지방족 알콜을 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명 경구 제형 중 지방족 알콜의 함량은 요구되는 오피오이드 진통제 방출 속도에 의해 결정되어질 수 있다. 또한, 경구용 제형으로부터 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 존재 유무에도 의존한다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하지 않을 때에는, 경구용 제형은 지방족 알콜을 20 내지 50%(중량비)의 사이로 함유하는 것이 바람직하다. 경구용 제형 내에 폴리알킬렌 글리콜이 존재할 경우에는, 지방족 알콜과 폴리알킬렌 글리콜을 합한 무게가 총 제형의 20 내지 50% 사이로 함유되는 것이 바람직하다.In some embodiments, the hydrophobic binder material is a natural or synthetic wax, an aliphatic alcohol (lauryl, myristyl, stearyl, cetyl or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, but not limited to fatty esters, fatty acid glycerol Hydrophobic and hydrophilic materials having a lide (mono-, di-, and tri-glycerides), hydrogenated fats, hydrocarbons, normal waxes, stearic acid, stearyl alcohols, and hydrocarbon backbones. Suitable waxes include beeswax, glycowax, castor wax and carnauba wax. For the purposes of the present invention, wax-like materials are defined as certain materials which are usually solid at room temperature and have a melting point of about 30 to 100 ° C. In certain preferred embodiments, the formulation comprises a sustained release matrix comprising an opioid analgesic; One or more aversive agents; And at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose, at least one aliphatic alcohol having 12 to 36 carbon atoms, preferably 14 to 22 carbon atoms, and optionally at least one polyalkylene glycol. The hydroxyalkyl cellulose is preferably hydroxyalkyl cellulose having 2 to 6 carbon atoms, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and especially hydroxyethyl cellulose. The content of one or more hydroxyalkyl celluloses present in the oral formulation can be determined by the exact rate of opioid release required. Aliphatic alcohols include, for example, lauryl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. In a particularly preferred embodiment of the oral dosage form of the invention, the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol or cetostearyl alcohol. The content of aliphatic alcohol in the oral formulation of the present invention can be determined by the required opioid analgesic release rate. It also depends on the presence or absence of at least one polyalkylene glycol from the oral formulation. When at least one polyalkylene glycol is not present, the oral formulation preferably contains between 20 and 50% (by weight) aliphatic alcohol. If polyalkylene glycol is present in the oral formulation, it is preferred that the combined weight of aliphatic alcohol and polyalkylene glycol is between 20 and 50% of the total formulation.
한 구현예에서, 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈 또는 아크릴 수지의 비율을 제제로부터의 오피오이드진통제의 방출속도 다수의 범위까지 측정하였다. 어떤 구현예에 있어서, 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 하이드록시알킬 셀룰로즈의 비율은 1:1 내지 1:4 사이인 것이 바람직하며, 1:2 내지 1:3의 사이인 것이 특히 바람직하다.In one embodiment, the ratio of one or more hydroxyalkyl cellulose or acrylic resins to one or more aliphatic alcohol / polyalkylene glycols is measured to a large number of release rates of opioid analgesics from the formulation. In certain embodiments, the ratio of hydroxyalkyl cellulose to aliphatic alcohol / polyalkylene glycol is preferably between 1: 1 and 1: 4, particularly preferably between 1: 2 and 1: 3.
어떤 구현예에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜로는 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜 또는 바람직하기로는 폴리에틸렌 글리콜이다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균분자량은 1000 내지 15,000 사이인 것이 바람직하며, 특별히 1500 내지 12,000 사이인 것이다.In certain embodiments, the polyalkylene glycol is, for example, polypropylene glycol or preferably polyethylene glycol. The number average molecular weight of the at least one polyalkylene glycol is preferably between 1000 and 15,000, in particular between 1500 and 12,000.
다른 적합한 서방성 메트릭스는 알킬셀룰로즈(특히 에틸 셀룰로즈), 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜 및, 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.Other suitable sustained release matrices include alkylcelluloses (especially ethyl cellulose), aliphatic alcohols having 12 to 36 carbon atoms, and optionally polyalkylene glycols.
다른 바람직한 구현예에서, 메트릭스는 약물학적으로 허용가능한 2종 이상의 소수성 재료들의 조합을 포함한다.In another preferred embodiment, the matrix comprises a combination of two or more pharmaceutically acceptable hydrophobic materials.
상기의 재료 이외에도, 서방성 메트릭스는 종래 약제학 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립화조제(granulating aids) 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을 적합한 양으로 함유할 수도 있다.In addition to the above materials, the sustained release matrix may contain other materials in suitable amounts such as diluents, lubricants, binders, granulating aids and glidants used in conventional pharmaceutical techniques.
고체상, 서방성 제형의 제조를 가능케 하기 위해서는 본 발명의 또 다른 견지에 있어서는, 본 발명에 따른 고체상, 서방성 경구 제형의 제제 공정은 서방성 매트릭스 내로 오피오이드 진통제를 포접하는 것을 포함하는 것이다. 매트릭스에 포접은 예를 들어:In order to enable the preparation of a solid phase, sustained release formulation, in another aspect of the present invention, the formulation process of the solid phase, sustained release oral dosage form according to the present invention comprises the inclusion of an opioid analgesic into a sustained release matrix. The inclusion in the matrix is for example:
(a)1종 이상의 혐오제 및 상기한 바와 같은 1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 물질(예를 들어, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈)을 오피오이드 진통제와 함께 포함하는 과립(granule)의 제조;(a) preparation of granules comprising at least one aversive agent and at least one hydrophobic and / or hydrophilic substance as described above (eg, water soluble hydroxyalkyl cellulose) with an opioid analgesic;
(b)1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 물질 함유 과립을 1종 이상의 탄소수12 내지 35의 지방족 알콜과 함께 혼합; 및(b) mixing at least one hydrophobic and / or hydrophilic substance containing granule together with at least one aliphatic alcohol having 12 to 35 carbon atoms; And
(c)선택적으로, 과립을 압출 및 성형.(c) optionally, extruding and molding the granules.
과립들은 약학적 제형화 분야에서 잘 알려진 어떤 공정으로 성형되어질 수 있다. 예를 들어, 하나의 방법으로서, 과립들은 하이드록시알킬 셀룰로즈, 오피오이드 진통제 및 1종 이상의 혐오제를 물과 함께 습식 과립화에 의해 제조하는 것이다. 이 과정에서 특히 바람직한 구현예에서, 습식 과립화 단계에서 첨가되는 물의 함량은 오피오이드 진통제 건조 중량에 대하여 1.5 내지 5배, 바람직하게는 1.75 내지 3.5배 사이인 것이 바람직하다. 선택적으로, 오피오이드 진통제 및/또는 1종 이상의 혐오제는 추가과립화적(estra granularly)으로 첨가되는 것이다.The granules can be molded by any process well known in the pharmaceutical formulation art. For example, as one method, granules are those prepared by wet granulation with hydroxyalkyl cellulose, opioid analgesics and one or more aversive agents with water. In a particularly preferred embodiment in this process, the content of water added in the wet granulation step is preferably between 1.5 and 5 times, preferably between 1.75 and 3.5 times the dry weight of the opioid analgesic. Optionally, the opioid analgesic and / or one or more aversive agents are those added granularly.
서방성 매트릭스는 또한 용융 과립화 또는 용융 압출 기술에 의해 제조되어질 수 있다. 일반적으로 용융 과립화 기술은 고체상 소수성 바인더 물질, 예를 들어 왁스를 용융시키고 여기에 분말화된 약물을 포접하는 기술이다. 서방성 제형을 얻기 위해서는, 에틸셀룰로즈 또는 수불용성 아크릴계 고분자와 같은 소수성 물질들을 용융된 왁스 소수성 재료 속으로 포접하는 것이 필요할 것이다. 용융-과립화 기술을 이용하여 제조된 서방성 제제의 예로는 미국 특허 제4,861,598호에서 찾을 수 있으며, 이를 온전히 본 발명의 출원인에 의해 양도되고 참고자료로 여기에서 편입시켰다.Sustained release matrices can also be prepared by melt granulation or melt extrusion techniques. In general, melt granulation techniques are techniques for melting solid phase hydrophobic binder materials such as waxes and encapsulating powdered drugs therein. To obtain a sustained release formulation, it will be necessary to enclose hydrophobic materials such as ethylcellulose or water insoluble acrylic polymers into the molten wax hydrophobic material. Examples of sustained-release preparations made using melt-granulation techniques can be found in US Pat. No. 4,861,598, which is fully assigned by the applicant of the present invention and incorporated herein by reference.
추가적인 소수성 재료는 1종 또는 그 이상의 수불용성 왁스 유사 열가소성 물질을 상기 1종 또는 그 이상의 수불용성 왁스 유사 물질보다 덜 소수성인 1종 또는 그 이상의 왁스 유사 열가소성 물질과 혼합한 것을 포함한다. 일정한 방출을 얻기 위해서는, 제제 내 각각의 왁스 유사 물질들은 최초 방출 단계에서 위장관 유체 내에서 실질적으로는 비-분해성이고 불용성이어야 한다. 유용한 수불용성 왁스 유사 바인더 물질은 물에 대한 용해도가 약 1:5,000(w/w)보다 낮은 것이다.Additional hydrophobic materials include mixing one or more water-insoluble wax-like thermoplastics with one or more wax-like thermoplastics that are less hydrophobic than the one or more water-insoluble wax-like materials. To obtain a consistent release, each wax like material in the formulation must be substantially non-degradable and insoluble in the gastrointestinal fluid at the initial release stage. Useful water insoluble wax like binder materials are those having a solubility in water of less than about 1: 5,000 (w / w).
본 발명에 따른 적합한 용융-압출성형된 메트릭스의 제조는 예를 들어, 오피오이드 진통제와 1종 이상의 혐오제를 소수성 재료와 블렌딩하는 단계를 포함하며, 바람직하기로는 균질한 혼합물을 얻기 위하여 추가의 소수성 재료를 포함한다. 그 다음, 균질한 혼합물을 충분히 압출시킬 수 있도록 적어도 유연화시키기에 충분한 온도까지 가열한다. 결과된 균질한 혼합물을 압출, 예를 들어 트윈-스크류 익스트루더를 이용,하여 스트랜드를 형성한다. 압출물을 바람직하게는 냉각시키고, 이 분야에서 알려진 어떤 방법을 통하여 다미립자(multiparticulates)로 절단시킨다. 다미립자들을 단위 도스로써 분배한다. 압출물는 바람직하게는 직경 약 0.1 내지 5mm이고 적어도 약 12시간의 기간 동안 오피오이드 진통제 또는 약학적으로 용인된 이들의 염의 지속 방출을 제공한다.The preparation of suitable melt-extruded matrices according to the invention comprises, for example, blending an opioid analgesic with at least one aversive agent with a hydrophobic material, preferably further hydrophobic materials to obtain a homogeneous mixture. It includes. The homogenous mixture is then heated to a temperature at least sufficient to soften it so as to sufficiently extrude the homogeneous mixture. The resulting homogeneous mixture is extruded, for example using a twin-screw extruder, to form the strand. The extrudate is preferably cooled and cut into multiparticulates via any method known in the art. Distribute the multiparticulates in unit doses. The extrudate is preferably about 0.1 to 5 mm in diameter and provides a sustained release of the opioid analgesic or pharmaceutically acceptable salts thereof for a period of at least about 12 hours.
본 발명의 용융 압출성형물을 제조하기 위한 임의의 과정은 소수성 서방성 재료, 오피오이드 진통제, 1종 이상의 혐오제 및 임의적으로 바인더 물질을 압출기 내로 직접적으로 계측하는 단계; 균질한 혼합물을 가열하는 단계; 균질한 혼합물을 압출하여 스트랜드를 형성하는 단계; 균질한 혼합물을 함유한 스트랜드를 냉각시키는 단계; 약 0.1 내지 약 12mm의 입자 크기를 갖도록 스트랜드를 절단하여 다미립화하는 단계; 및 단위 도스 내로 상기 입자들을 분배하는 단계를 포함한다. 본 발명의 견지에서, 상대적으로 연속적인 제조공정이 실현되어진 것이다.Optional procedures for making the melt extrusion molding of the present invention include the steps of directly measuring the hydrophobic sustained release material, the opioid analgesic, the at least one aversive agent and optionally the binder material directly into the extruder; Heating the homogeneous mixture; Extruding the homogeneous mixture to form a strand; Cooling the strand containing the homogeneous mixture; Cutting and stranding the strands to have a particle size of about 0.1 to about 12 mm; And dispensing the particles into unit dose. In view of the present invention, a relatively continuous manufacturing process is realized.
임의적으로, 1종 이상의 혐오제들은 오피오이드 진통제를 포함하는 다미립자들(1종 이상의 혐오제 없이)을 포함하는 제형으로 첨가되어질 수 있다.Optionally, one or more aversive agents may be added in a formulation comprising multiparticulates (without one or more aversive agents), including opioid analgesics.
상기한 바와 같은 가소제들은 용융 압출된 매트릭스 내로 포함되어질 수 있다. 가소제는 바람직하기로는 매트릭스의 약 0.1 내지 30중량%로써 포함되어질 수 있다. 다른 약학적 부형제들, 예를 들어 탈크, 모노 또는 폴리 사카라이드, 윤활제 및 유사물들이 본 발명의 서방성 매트릭스 내에 포함되어질 수 있다. 그 함량은 달성되어질 요구되는 특성에 따라 달라질 수 있다.Plasticizers as described above may be incorporated into the melt extruded matrix. Plasticizers may preferably be included as about 0.1-30% by weight of the matrix. Other pharmaceutical excipients such as talc, mono or polysaccharides, lubricants and the like may be included in the sustained release matrix of the present invention. The content may vary depending on the required properties to be achieved.
압출기 구멍 또는 출구 포트의 직경은 압출된 스트랜드의 두께에 따라 맞춰질 수 있다. 더욱이, 압출기의 출구 부분이 구형일 필요는 없으며, 타원형이거나, 직사각형 등도 가능하다. 토출된 스트랜드는 핫 와이어 절단기, 재단기(guillotine) 등을 이용하여 입자들로 축소시킬 수도 있다.The diameter of the extruder hole or outlet port can be tailored depending on the thickness of the extruded strand. Moreover, the outlet portion of the extruder need not be spherical, but may be elliptical, rectangular or the like. The discharged strand may be reduced to particles using a hot wire cutter, a guillotine, or the like.
용융 압출성형된 다미립자 시스템은 예를 들어, 압출기의 출구 구멍에 따라 과립, 구상체 또는 펠렛의 형태로 가능하다. 본 발명의 목적에 부합되도록, "용융-압출성형된 다미립자(melt-extruded multiparticulate(s))" 및 "용융-압출성형된 다미립자 시스템(melt-extruded multiparticulate system(s))" 및 "용융-압출성형된 입자(melt-extruded particles))" 라는 용어는 다수의 단위들을 일컫는 것으로서, 바람직하기로는 비슷한 크기 및/또는 모양의 범위 내에 있는 것으로, 1종 또는 그 이상의 활성 약제 및 1종 또는 그 이상의 부형제를 함유하고 있으며, 바람직하기로는 여기에서 기술된 소수성 재료를 포함한다. 바람직하게는 용융-압출성형된 다미립자들은 길이가 약 0.1 내지 12mm이고, 직경이 약 0.1 내지 5mm의 범위에 있을 것이다. 추가로, 용융-압출성형된 다미립자들은 이 크기 범위 내에서 어떤 기하 모양을 가질 수 있다. 선택적으로, 압출물은 원하는 길이로 간단하게 절단시킬 수 있으며, 구상화(spheronization) 단계를 거치지 않고 치료 활성 약물의 단위 도스로써 분배될 수 있다.Melt extruded multiparticulate systems are possible, for example, in the form of granules, spheres or pellets depending on the exit hole of the extruder. In accordance with the purpose of the present invention, "melt-extruded multiparticulate system (s)" and "melt-extruded multiparticulate system (s)" and "melt-extruded multiparticulate system (s)" and "melt-extruded multiparticulate system (s)" The term “melt-extruded particles” refers to a plurality of units, preferably within a range of similar size and / or shape, with one or more active agents and one or more thereof. It contains the above excipients, and preferably includes the hydrophobic material described herein. Preferably the melt-extruded multiparticulates will be in the range of about 0.1 to 12 mm in length and about 0.1 to 5 mm in diameter. In addition, melt-extruded multiparticulates can have any geometric shape within this size range. Optionally, the extrudate can be simply cut to the desired length and dispensed as unit doses of the therapeutically active drug without undergoing a spheroonization step.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 캡슐 내에 유효량의 용융-압출성형된 매트릭스 다미립자를 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 다수의 용융-압출성형된 매트릭스 다미립자들을 젤라틴 캡슐 내에 배치시킴으로써 소화되거나 위장액에 접촉될 때 효과적인 서방성 도스를 제공할 수 있게 된다.In certain preferred embodiments of the present invention, oral formulations may be prepared to contain an effective amount of melt-extruded matrix multiparticulates in a capsule. For example, by placing a plurality of melt-extruded matrix multiparticulates in gelatin capsules it is possible to provide an effective sustained release dose when digested or in contact with gastrointestinal fluid.
다른 바람직한 구현예에서, 적합한 함량의 다미립자 압출물은 표준 기술을 이용하여 통상적인 정제 장치를 이용하여 경구용 정제로써 압출될 수 있다. 정제(압축되고 성형된), 캡슐(견고하고 부드러운 젤라틴) 및 환약(pill)으로 만들기 위한 기술과 조성은Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있으며, 여기에서 참고자료로 편입되었다.In another preferred embodiment, suitable amounts of multiparticulate extrudate can be extruded as oral tablets using conventional purification apparatus using standard techniques. Techniques and compositions for making tablets (compressed and molded), capsules (hard and soft gelatin) and pills are described inRemington's Pharmaceutical Science (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). It is incorporated by reference.
또 다른 바람직한 구현예에서는, 압출물은 정체로써 성형될 수 있는 바, 이는 미국 특허 제4,957,681호(Klimesch 등)에 나타낸 방법에 따른다.In another preferred embodiment, the extrudate can be molded into a stagnation, according to the method shown in US Pat. No. 4,957,681 (Klimesch et al.).
선택적으로, 서방성 매트릭스 다미립화 시스템, 정제, 또는 캡슐은 상기에서 기술된 서방성 코팅과 같은 서방성 코팅으로써 코팅되어진다. 이러한 코팅체는 약 2 내지 25%의 중량 증가를 제공하기에 충분한 양의 소수성 및/또는 친수성 서방성 물질을 포함하는 바, 이는 비록 오버코트가 예를 들어 방출속도에 따라 더 커진다 하더라도 말이다. 이 코팅은 임의적으로 1종 이상의 혐오제를 함유할 수 있다. 이러한 구현예에서는, 임의적으로 2차적인 오버코트를 적용할 수 있는 데, 이는 본 발명의 제형이 본래대로 투여되었을 때 혐오제의 지각을 최소화하기 위해서이다.Optionally, the sustained release matrix multiparticulation system, tablets, or capsules are coated with a sustained release coating such as the sustained release coating described above. Such coatings contain an amount of hydrophobic and / or hydrophilic sustained release material sufficient to provide a weight gain of about 2-25%, even though the overcoat grows larger depending on, for example, the release rate. This coating may optionally contain one or more aversive agents. In such embodiments, a secondary overcoat can optionally be applied to minimize the perception of the aversive agent when the formulation of the invention is administered intact.
본 발명의 제형은 또한 오피오이드 진통제를 함유한 용융-압출된 매트릭스 다미립자들; 1종 이상의 혐오제; 또는 이들의 혼합물의 조합을 포함한다. 또한, 제형은 치료 효과를 증진시키기 위해 즉방성 오피오이드 진통제의 일정량을 포함한다. 즉방성 오피오이드 진통제는 예를 들어 젤라틴 캡슐 내에 분리된 다미립자로써 포접되어지거나 또는 용융 압출된 매트릭스 다미립자들의 표면 상에 코팅되어질 수 있다.The formulations of the invention also include melt-extruded matrix multiparticulates containing opioid analgesics; One or more aversive agents; Or combinations thereof. In addition, the formulations contain a certain amount of immediate release opioid analgesics to enhance the therapeutic effect. The immediate release opioid analgesic may be enclosed, for example, as multiparticulates separated in gelatin capsules or coated on the surface of melt extruded matrix multiparticulates.
본 발명의 용융-압출성형된 제제의 서방성 프로파일은 서방성 물질의 양을 변화시킴에 따라서, 다른 매트릭스 성분에 대한 가소제의 양을 변화시킴에 따라, 소수성 물질의 양을 변화시킴에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 차이 등에 따라 달라질 수 있다.The sustained release profile of the melt-extruded formulations of the present invention is further changed by varying the amount of hydrophobic material as the amount of plasticizer relative to other matrix components changes as the amount of sustained release material changes. Depending on the component or the excipients contained, it may vary depending on the difference in the manufacturing method.
본 발명의 다른 구현예에서, 용융 압출성형된 재료는 오피오이드 진통제; 1종 이상의 혐오제; 또는 이들 혼합물의 봉입없이 제조되어지는 바; 이는 이후에 압출화에 첨가되어진다. 이러한 제제는 전형적으로 압출된 매트릭스 물질과 함께 블렌딩된 오피오이드 진통제; 1종 이상의 혐오제; 또는 이들 혼합물을 갖고, 이 혼합물을 느린 방출 제형을 제공하기 위해 정제화되어지는 것이다. 이러한 제제는 제제 내에 포함된 치료 오피오이드 진통제; 1종 이상의 혐오제; 또는 이들 혼합물이 온도에 민감한 경우에는 소수성 재료 및/또는 지연 재료를 연화시킬 필요가 있을 때 유용하다.In another embodiment of the invention, the melt extruded material comprises an opioid analgesic; One or more aversive agents; Or prepared without the inclusion of these mixtures; It is then added to the extrusion. Such formulations typically include opioid analgesics blended with the extruded matrix material; One or more aversive agents; Or with a mixture of these, which mixture is to be tableted to provide a slow release formulation. Such formulations include therapeutic opioid analgesics included in the formulation; One or more aversive agents; Or where these mixtures are temperature sensitive it is useful when it is necessary to soften the hydrophobic and / or retarding materials.
본 발명에 따른 유용한 전형적인 용융-압출 생산 시스템은 가변 속도 및 고정 토크 콘트롤을 갖는 적합한 압출기 드라이브 모터, 시동-정지 제어기 및 계측기를 포함한다. 추가로, 생산 시스템은 온도 센서, 냉각 수단 및 압출기의 종방향을 통과하는 온도 지시계를 포함하는 온도 제어 콘솔을 포함할 것이다. 추가로, 생산 시스템은 이들의 배출구에 구멍 또는 다이를 갖는 실린더 또는 배럴 내로 에워싼 2 카운터-회전 맞물린 스크류로 구성된 트위-스크류 익스트루더와 같은 익스트루더를 포함할 것이다. 원료 물질을 공급 호퍼를 통해 첨가하고 스크류에 의해 배럴을 통해 이송하고 다이를 통해 가압하여 스트랜드로 연속 이동 벨트에 의해 이송하여 냉각하고 펠렛화기 또는 다른 적합한 장치를 이용하여 매트릭스 다미립자 시스템으로써 로프를 토출한다. 펠렛화기는 롤러, 고정 나이프, 회전 절단기 및 유사물로 구성될 수 있다. 적합한 장치 및 시스템은 C.W. Brabender Instruments로 상업화되어 있다. 다른 적합한 장치들 또한 당업계에 알려진 것이라면 사용할 수 있다.Typical melt-extrusion production systems useful according to the present invention include suitable extruder drive motors, start-stop controllers and meters with variable speed and fixed torque control. In addition, the production system will include a temperature control console comprising a temperature sensor, cooling means and a temperature indicator passing through the longitudinal direction of the extruder. In addition, the production system will include an extruder, such as a twi-screw extruder, consisting of two counter-rotating interlocking screws enclosed in a cylinder or barrel having holes or dies at their outlets. The raw material is added through the feed hopper, conveyed through the barrel by screw, pressurized through the die, conveyed by the continuous moving belt to the strand, cooled and discharged by the matrix multiparticulate system using pelletizer or other suitable device. do. Pelletizers may consist of rollers, stationary knives, rotary cutters, and the like. Suitable devices and systems are described in C.W. It is commercialized by Brabender Instruments. Other suitable devices may also be used if known in the art.
또 다른 본 발명의 견지는 압출된 제품 내에 포함된 공기의 양을 제어하는 방법으로써 상기와 같은 용융-압출된 매트릭스 다미립자들의 제조에 관한 것이다. 압출물에 포하된 공기를 제거함으로써, 오피오이드 진통제, 1종 이상의 혐오제 또는 이들 혼합물의 방출속도를 조절할 수 있다.Another aspect of the invention relates to the production of such melt-extruded matrix multiparticulates as a method of controlling the amount of air contained in an extruded product. By removing the air contained in the extrudate, the rate of release of the opioid analgesic, one or more aversive agents, or mixtures thereof can be controlled.
또한, 본 발명의 다른 견지에 있어서, 용융-압출된 제품은 공정의 압출 상태 동안 실질적으로 공기를 방출시키는 방법으로써 제조되어진다. 이는 예를 들어, 진공 부속물을 갖는 Leistritz 익스트루더를 이용함으로써 달성되어질 수 있다. 이 Leistritz 익스트루더를 이용하여 진공 하에서 본 발명에 따라 제조된 압출된 매트릭스 다미립자들은 다른 물리적 특징을 갖는 용융-압출된 제품을 제공한다. 특히, 압출화물은 예를 들어 주사 전자 현미경(SEM)을 이용하여 확대하였을 때 실질적으로 비다공성이다. 이러한 실질적으로 비다공성인 제형은 진공없이 제조된 동일한 제형에 비하여, 치료 활성제의 보다 빠른 방출을 제공한다. 진공 하에서 익스트루더를 이용하여 제조된 매트릭스 다미립자들의 SEM은 매우 유연하게 나타나고, 다미립자들은 진공없이 제조된 다미랍자들보다 더 강건한 경향을 나타낸다. 적어도 특정 제형에 있어서는, 진공 하에서 압출의 이용은 진공없이 제조된 대응적 제형 보다 더 pH-의존성인 압출된 매트릭스 다미립자를 제공한다.In addition, in another aspect of the invention, the melt-extruded product is made by a method that substantially releases air during the extrusion state of the process. This can be achieved, for example, by using a Leistritz extruder with a vacuum accessory. Extruded matrix multiparticulates prepared according to the invention under vacuum using this Leistritz extruder provide melt-extruded products with other physical characteristics. In particular, the extrudate is substantially nonporous when magnified using, for example, a scanning electron microscope (SEM). Such substantially nonporous formulations provide faster release of the therapeutically active agents compared to the same formulations prepared without vacuum. SEMs of matrix multiparticulates made using extruders under vacuum appear very flexible, and multiparticulates tend to be more robust than multiparticulates made without vacuum. For at least certain formulations, the use of extrusion under vacuum provides extruded matrix multiparticulates that are more pH-dependent than corresponding formulations prepared without vacuum.
택일적으로, 용융-압출된 제품은 Werner-Pfleiderer 트윈 스크류 익스트루더를 이용하여 제조되어진다.Alternatively, the melt-extruded product is made using a Werner-Pfleiderer twin screw extruder.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명의 매트릭스 다미립화 제형을 제조하는 데 사용되어질 수 있는 구상화제는 당업계에 알려진 어떤 구상화제를 포함한다. 셀룰로즈 유도체가 바람직하며, 미세결정성 셀룰로즈가 특히 바람직하다. 적합한 미세결정성 셀룰로즈로는, Avicel PH 101(상품명, FMC 사)로 판매되는 재료가 적합하다. 구상화제는 바람직하게는 매트릭스 다미립자의 약 1 내지 99중량%로써 포함되어지는 것이다.In certain embodiments, the glossizers that can be used to prepare the matrix multiparticulate formulations of the invention include any spheroidizers known in the art. Cellulose derivatives are preferred, and microcrystalline cellulose is particularly preferred. As suitable microcrystalline cellulose, a material sold under Avicel PH 101 (trade name, FMC) is suitable. The spheroidizing agent is preferably included as about 1 to 99% by weight of the matrix multiparticulates.
이러한 구현예에서는, 오피오이드 진통제, 1종 이상의 혐오제 및 구상화제 이외에도, 구상체는 바인더를 함유할 수도 있다. 적합한 바인더로는, 낮은 점도의 수용성 고분자로 약제학 기술에서 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 것이다. 이는 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로즈가 바람직하다. 추가로(또는 선택적으로) 구상체는 수불용성 고분자를 포함할 수 있는 바, 특별히 아크릴 중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 공중합체 또는 에틸 세룰로즈 등이다.In such embodiments, in addition to opioid analgesics, one or more aversive agents and spheroidizing agents, the globules may contain a binder. Suitable binders are well known to those skilled in the pharmaceutical art as low viscosity water soluble polymers. This is preferably water soluble hydroxy lower alkyl cellulose, such as hydroxypropyl cellulose. Further (or optionally) spherical bodies may comprise water insoluble polymers, in particular acrylic polymers, acrylic copolymers such as methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose.
이러한 구현예에서, 서방성 코팅은 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자들에 적용되어질 수 있다. 어떤 구현예에 있어서, 서방성 코팅은 (a)왁스를 단독으로 또는 지방족 알콜과 혼합하여; 또는 (b)쉘락(shellac) 또는 제인과 같은 수불용성 물질을 포함한다. 이 코팅은 바람직하게는 소수성 서방성 물질의 수분산액으로부터 유래된 것이다.In this embodiment, the sustained release coating can be applied to sustained release globules, granules or matrix multiparticulates. In some embodiments, the sustained release coating may comprise (a) mixing the wax alone or with an aliphatic alcohol; Or (b) a water insoluble substance such as shellac or zein. This coating is preferably derived from an aqueous dispersion of hydrophobic sustained release material.
어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 진통제, 1종 이상의 혐오제 및 서방성 담체를 포함하는 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자들을 알킬셀룰로즈 또는 아크릴계 고분자의 수분산액의 충분한 양으로써 오버코트할 필요가 있는 데, 이는 서방성 제형을 얻기 위한 것으로서 약 2 내지 50%의 중량 증가, 약 2 내지 25%의 증량증가를 얻도록 한다. 이 오버코트는 수분산액내로 가소제의 봉입과 이것의 포접 방법에 따라서 원하는 방출 속도에 따라 덜하거나 더 많을 수 있다. 알킬셀룰로즈를 포함하여 셀룰로즈계 물질과 고분자들은 본 발명에 따라 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자를 코팅하는 데 가장 적정한 서방성 물질이다. 예를 들어, 어떤 바람직한 알킬셀룰로즈계 고분자는 에틸셀룰로즈인 바, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 전체 또는 부분인 것과 같이 이는 다른 셀룰로즈 및/또는 알킬셀룰로즈 고분자가 단독 또는 다른 어떤 조합으로써도 용이하게 사용되어질 수 있다는 것이 당업계에 알려진 것임에도 불구하고 이다.In certain embodiments, the sustained release globules, granules or matrix multiparticulates, including opioid analgesics, one or more aversive agents and sustained release carriers, need to be overcoated with a sufficient amount of an aqueous dispersion of alkylcellulose or acrylic polymer. This is to obtain a sustained release formulation with a weight increase of about 2 to 50% and an increase of about 2 to 25%. This overcoat may be less or more depending on the desired release rate, depending on the inclusion of the plasticizer into the aqueous dispersion and its inclusion method. Cellulose-based materials and polymers, including alkylcelluloses, are the most suitable sustained release materials for coating sustained release globules, granules or matrix multiparticulates in accordance with the present invention. For example, certain preferred alkylcellulose based polymers are ethylcellulose, such that all or part of the hydrophobic coating according to the present invention can be easily used by other cellulose and / or alkylcellulose polymers alone or in any other combination. Despite being known in the art.
상업적으로 유용한 에틸셀룰로즈의 수분산액 중의 하나는 아쿠아코트(Aquacoat)(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 아쿠아코트는 물과 섞이지 않는 유기 용매에서 에틸셀룰로즈를 용해시키고 그 다음 계면활성제와 안정화제의 존재 하에서 물에서 이것을 에멀젼화시켜 제조된 것이다. 서브마이크론마이크론의 입자로 된 방울들로 만들기 위하여 균질화시킨 다음, 슈도라텍스(pseudolatex)를 제조하기 위하여 진공하에서 유기 용매를 증발시킨다. 제조하는 동안 슈도라텍스 내로 가소제를 포함시키지 않는다. 따라서, 코팅과 같은 것에 이것을 이용하기 전에는, 사용하기 전에 적절한 가소제를 이용하여 아쿠아코트와 친밀하게 혼합시킬 필요가 있다.One commercially available aqueous dispersion of ethylcellulose is Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat is prepared by dissolving ethylcellulose in an organic solvent that is incompatible with water and then emulsifying it in water in the presence of surfactants and stabilizers. After homogenization to make droplets of submicron particles, the organic solvent is evaporated under vacuum to produce pseudolatex. No plasticizer is incorporated into the pseudolatex during manufacture. Therefore, before using it for something like a coating, it is necessary to mix it intimately with the aquacoat using a suitable plasticizer before use.
상업적으로 유용한 다른 에틸셀룰로즈의 수분산액은 Surelease(Colorcon, Inc., West point, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 이 제품은 제조과정 동안 분산액내로 가소제를 포접시킴으로써 제조된 것이다. 고분자, 가소제(디부틸 세바케이트, dibutyl sebacate), 및 가소제(올레인산)의 고온 용해물을 균질한 혼합물로 제조한 다음, 알카리 용액으로 희석시켜 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자에 직접 적용할 수 있는 수분산액을 얻는다.Another commercially available aqueous dispersion of ethylcellulose is Surelease (Colorcon, Inc., West point, Pennsylvania, U.S.A.). This product is made by enclosing the plasticizer into the dispersion during manufacture. Hot melts of polymers, plasticizers (dibutyl sebacate), and plasticizers (oleic acid) are prepared into a homogeneous mixture, which is then diluted with alkaline solution and applied directly to sustained-release globules, granules or matrix multiparticulates. Obtain an aqueous dispersion.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 서방성 코팅물질을 구성하는 소수성 재료들은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한 약물학적으로 허용가능한 아크릴계 고분자이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.In another preferred embodiment of the invention, the hydrophobic materials constituting the sustained release coating material are acrylic and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, poly ( Acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate Pharmacologically acceptable acrylic polymers including, but not limited to, copolymers, poly (methacrylic acid anhydride) and glycidyl methacrylate copolymers.
다른 바람직한 구현예에서, 아크릴계 고분자는 1종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(ammonio methacrylate copolymer)로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체들은 종래 기술에서 잘 알려진 것으로, NF(National Formulary) XVⅡ에서 소량의 4급 암모늄 그룹으로 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체를 고분자화하는 제조 방법이 모두 기술되어 있다. 원하는 용출 프로파일을 얻기 위해서는, 중성 (메타)아크릴 에스터에 대한 4급 암모늄 그룹의 몰비가 다른 것과 같은, 각기 다른 물리적 특성을 가진 2종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 혼합할 필요가 있다.In another preferred embodiment, the acrylic polymer is composed of one or more ammonio methacrylate copolymers. Ammonio methacrylate copolymers are well known in the art, and both methods for preparing polymerized copolymers of acrylic acid and methacrylic acid esters with small amounts of quaternary ammonium groups in NF (National Formulary) XVII are described. In order to obtain the desired elution profile, it is necessary to mix two or more ammonio methacrylate copolymers with different physical properties, such as different molar ratios of quaternary ammonium groups to neutral (meth) acrylic esters. .
본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 pH-의존성 코팅을 위해서는 몇몇 메타크릴산 에스터-타입의 고분자들이 유용하다. 예를 들면, 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴산 에스터로부터 합성된 공중합체의 군으로서, 이들은 또한 메타크릴 산 공중합체 또는 고분자성 메타크릴레이트로도 알려져 있으며, 상업적으로는 Rohm GMBH사의 Eudragit 로 알려져 있다. 이들은 여러 다른 형태의 Eudragit가 있는 바, 예를 들면, Eudragit E는 산성 배지에서 팽윤되고 용해되는 메타크릴산 공중합체의 예이고, Eudragit L은 약 pH<5.7에서 팽윤되지 않고, 약 pH>6에서 용해가능한 메타크릴산 공중합체이다. 또한 Eudragit S는 약 pH<6.5에서 팽윤되지 않고, 약 pH>7에서 용해가능하며, Eudragit RL과 Eudragit RS는 물에 팽윤가능하며, 이들 고분자들에 의해 흡수된 일정량의 물은 pH-의존성을 가지지만, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형들은 pH-비의존성을 가진다.Several methacrylic acid ester-type polymers are useful for pH-dependent coatings that can be used to conform to the present invention. For example, a group of copolymers synthesized from diethylaminoethyl methacrylate and other neutral methacrylic acid esters, which are also known as methacrylic acid copolymers or polymeric methacrylates, commercially available from Rohm GMBH Known as Eudragit. These are several different forms of Eudragit, for example Eudragit E is an example of methacrylic acid copolymers that swell and dissolve in acidic media, and Eudragit L does not swell at about pH <5.7, but at about pH> 6 Soluble methacrylic acid copolymer. In addition, Eudragit S is not swellable at about pH <6.5, is soluble at about pH> 7, Eudragit RL and Eudragit RS are swellable in water, and the amount of water absorbed by these polymers is pH-dependent. However, formulations coated with Eudragit RL and RS are pH-independent.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 아크릴계 코팅은 2종의 아크릴 수지 래커(lacquer)의 혼합물을 포함하는 바, 이는 각각 Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D라는 상품명으로 Rohm Pharma사로부터 상업적으로 구할 수 있다. Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D는 소량의 4급 암모늄 그룹을 함유한 아크릴 및 메타크릴산 에스터의 공중합체로서, 잔류된 중성(메타)아크릴 에스터에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 Eudragit RL30D는 1:20이고, Eudragit RS30D는 1:40이며, 평균 분자량은 약 150,000이다. 코드 설계 RL(고 투과성)과 RS(저 투과성)는 이러한 시약들의 투과 특성을 설명한다. Eudragit RL/RS 혼합물은 물과 소화 유체에 불용성을 가진다. 이로부터 형성된 코팅은 수용액과 소화 유체에 팽윤가능하고 투과가능하다.In another preferred embodiment of the invention, the acrylic coating comprises a mixture of two acrylic resin lacquers, which are commercially available from Rohm Pharma under the trade names Eudragit RL30D and Eudragit RS30D, respectively. Eudragit RL30D and Eudragit RS30D are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters containing small amounts of quaternary ammonium groups.The molar ratio of ammonium groups to residual neutral (meth) acrylic esters is 1:20 and Eudragit RL30D is 1:20. RS30D is 1:40 and average molecular weight is about 150,000. Code design RL (high permeability) and RS (low permeability) account for the permeation characteristics of these reagents. Eudragit RL / RS mixtures are insoluble in water and extinguishing fluids. The coating formed therefrom is swellable and permeable to aqueous solutions and digestive fluids.
본 발명의 Eudragit RL/RS 분산은 원하는 용출 프로파일을 가진 서방성 제제를 최종적으로 얻기 위하여 어떤 원하는 비율로 서로 혼합시킬 수 있다. 이를 테면, 100% Eudragit RL, 50%의 Eudragit RL과 50%의 Eudragit RS, 및 10% Eudragit RL과 90%의 Eudragit RS로부터 유도된 지연 코팅으로부터, 원하는 서방성 제형을 얻을 수 있다. 물론 이 기술 분야에 능숙한 기술자들은 Eduragit L과 같은 다른 아크릴계 고분자를 사용하는 것도 인식할 수 있을 것이다. 코팅이 소수성 물질의 수분산액을 포함하는 본 발명의 구현예에 있어서, 소수성 물질의 수분산액 내로 유효량의 가소제의 봉입은 또한 서방성 코팅체의 물리적 특징을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 에틸셀룰로즈는 비교적 높은 유리전이온도를 가지며, 일반적인 코팅 조건 하에서는 유연한 필름을 형성하지 못한다. 따라서, 코팅 재료로서 이것을 사용하기 전에 서방성 코팅을 함유한 에틸셀룰로즈 코팅재 내로 가소제를 혼합시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함될 수 있는 가소제의 양은 필름-형성제(film-former)의 농도를 기준으로 하여, 가장 일반적으로는 필름-형성제 무게의 약 1내지 50%이다. 그러나, 가소제의 농도는 특정의 코팅 용액과 적용 방법에 따라 주의 깊은 실험을 통한 후에만 적절하게 결정될 수 있을 것이다.The Eudragit RL / RS dispersions of the present invention can be mixed with each other in any desired ratio to finally obtain a sustained release formulation with the desired elution profile. For example, the desired sustained release formulation can be obtained from delayed coatings derived from 100% Eudragit RL, 50% Eudragit RL and 50% Eudragit RS, and 10% Eudragit RL and 90% Eudragit RS. Of course, those skilled in the art will recognize the use of other acrylic polymers, such as Eduragit L. In embodiments of the invention where the coating comprises an aqueous dispersion of hydrophobic material, the inclusion of an effective amount of plasticizer into the aqueous dispersion of hydrophobic material may also improve the physical characteristics of the sustained release coating. For example, ethyl cellulose has a relatively high glass transition temperature and does not form a flexible film under normal coating conditions. Therefore, it is desirable to mix the plasticizer into an ethylcellulose coating containing a sustained release coating before using it as a coating material. In general, the amount of plasticizer that may be included in the coating solution is most typically about 1 to 50% of the weight of the film-forming agent based on the concentration of the film-former. However, the concentration of plasticizer may only be properly determined after careful experimentation, depending on the particular coating solution and application method.
에틸셀룰로즈용으로 적합한 가소제의 예로는 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트(diethyl phthalate), 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate) 및 트리아세틴(triacetin)과 같은 수불용성 가소제를 포함하지만, 다른 수불용성 가소제(아세틸화된 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 프탈레이트 에스터(phthalate esters), 캐스터 오일(castor oil) 등과 같은)를 사용하는 것도 가능하다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.Examples of suitable plasticizers for ethylcellulose are dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin and It is also possible to use other water insoluble plasticizers, such as acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, and the like, including the same water insoluble plasticizer. Triethyl citrate is a particularly preferred plasticizer for the aqueous dispersion of ethyl cellulose of the present invention.
본 발명의 아크릴 고분자용으로 적합한 가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트 NF XVI과 같은 시트릭산 에스터, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Eudragit RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 제조된 필름의 탄성을 개선시키기에 적합한 것으로 판명된 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴 등을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.Examples of suitable plasticizers for the acrylic polymer of the present invention include, but are not limited to, citric acid esters such as triethyl citrate NF XVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate and 1,2-propylene glycol. Other plasticizers that have been found suitable for improving the elasticity of films made from acrylic films such as Eudragit RL / RS lacquer solutions include polyethylene glycol, propylene glycol, diethyl phthalate, castor oil and triacetin and the like. Triethyl citrate is a particularly preferred plasticizer for the aqueous dispersion of ethyl cellulose of the present invention.
어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 진통제 및 1종 이상의 혐오제를 함유한 비코팅된/코팅된 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자들은 오피오이드의 안정한 용출을 제공하는 서방성 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자가 도달되는 종말점까지 경화되어질 수 있다. 경화 종말점은 가속화된 저장 조건, 예를 들어 40℃에서, 상대습도 75%에서 적어도 1개월 동안 노출 후 제형의 용출 프로파일(곡선)에 대해 용출 후 즉각적인 제형의 용출 프로파일(곡선)에 비교하여 측정되어질 수 있다. 경화된 제형은 미국특허 제5,273,760호, 제5,286,493호, 제5,500,227호, 제5,580,578호, 제5,639,476호, 제5,681,585호 및 제6,024,982호에 상세히 기술되어 있다. 본 발명에 따라 사용되어질 수 있는 다른 서방성 제형 및 코팅은 미국특허 제5,324,351호, 제5,356,467호 및 제5,472,712호에 기술된 것을 포함한다.In certain embodiments, the uncoated / coated sustained release globules, granules or matrix multiparticulates containing the opioid analgesic and one or more aversive agents are sustained-release globules, granules or matrices that provide stable dissolution of opioids. The particles can be cured to the end point at which they are reached. The hardening endpoint is to be measured in comparison to the dissolution profile (curve) of the formulation immediately after dissolution against the dissolution profile (curve) of the formulation after exposure for at least 1 month at accelerated storage conditions, for example 40 ° C., at 75% relative humidity. Can be. Cured formulations are described in detail in US Pat. Nos. 5,273,760, 5,286,493, 5,500,227, 5,580,578, 5,639,476, 5,681,585 and 6,024,982. Other sustained release formulations and coatings that may be used in accordance with the present invention include those described in US Pat. Nos. 5,324,351, 5,356,467, and 5,472,712.
상기한 성분들에 더하여, 구상체, 과립 또는 매트릭스 다미립자는 또한 약제학 분야에서 통상적인 적합한 양의 다른 물질들, 예를 들어 희석제, 윤활제, 바인더, 구상화조제, 및 활택제를 원한다면 제형의 50중량%까지 함유할 수 있다. 추가물질들의 이같은 양은 원하는 제형에 대해 요구되는 효과를 제공하기에 충분할 것이다.In addition to the above ingredients, the globular, granular or matrix multiparticulates can also be used in the appropriate amounts of other materials customary in the pharmaceutical arts, such as diluents, lubricants, binders, spheroidizing aids, and glidants, if desired It may contain up to%. Such amount of additional substances will be sufficient to provide the desired effect on the desired formulation.
경구용 제형으로 제형화하는 데 사용되어질 수 있는 약학적으로 용인된 담체 및 부형제들은Handbook of Pharmaceutical Excipients(미국제약협회(1986))에 기술되어 있다.Pharmaceutically acceptable carriers and excipients that can be used to formulate oral formulations are described in theHandbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association (1986)).
서방성 코팅을 위해 소량의 탈크를 추가하면 공정 동안 수분산액의 점착 경향을 낮추며, 그리고 이것이 광택제로서 작용하는 것이 발견되어져 있다.Adding a small amount of talc for sustained release coatings has been found to lower the tendency of the aqueous dispersion to stick during the process, and this acts as a brightener.
삼투성 제형(Osmotic Dosage Forms)Osmotic Dosage Forms
본 발명에 따른 서방성 제형은 또한 삼투성 제형으로써 제제화되어질 수 있다. 이 삼투성 제형은 바람직하게는 약물층(오피오이드 진통제 및 선택적으로 1종 이상의 혐오제 함유)과 운반 또는 확장층(1종 이상의 혐오제를 함유할 수 있음)을 포함하는 이중층 코어를 포함하는 바, 여기서 이중층 코어는 반투과성막으로 둘러쌓여져 있으며 임의적으로 여기에 배치된 적어도 하나의 통로를 갖는다.Sustained release formulations according to the invention can also be formulated as osmotic formulations. The osmotic dosage form preferably comprises a bilayer core comprising a drug layer (containing opioid analgesics and optionally one or more aversive agents) and a transport or expansion layer (which may contain one or more aversive agents). The bilayer core here is surrounded by a semipermeable membrane and has at least one passageway optionally arranged therein.
본 발명에서 사용된"통로(Passageway)"라는 표현은, 틈, 구멍, 구경(bore), 기공, 오피오이드 진통제가 펌핑할 수 있도록 통하는 다공성 요소, 섬유질을 통과하여 확산 또는 이주, 캐필러리 튜브, 다공성 오버레이, 다공성 삽입, 미세다공성 요소, 또는 다공성 조성을 포함한다. 통로는 또한 적어도 하나의 통로를 생성하기 위해 사용 유체 환경 내에서 막으로부터 부식되거나 가용되는 것을 포함한다. 통로를 형성하기 위한 대표적인 화합물들은 막으로써 부식가능한 폴리(글리콜)산, 또는 폴리(락틱)산; 수-제거가능성 폴리(비닐 알콜), 유체-제거가능한 기공형성 폴리사카라이드, 산, 염 및 옥사이드와 같은 가용성 화합물을 포함한다. 통로는 막으로부터 화합물이 가용됨으로써 형성되어질 수 있는 바, 이는 솔비톨, 수크로즈, 락토즈, 말토즈 또는 프럭토즈와 같은 것을 들 수 있으며 서방성 입체적인 기공-통로를 형성한다. 통로는 어떠한 모양을 가질 수 있는 데, 예를 들면 구형, 삼각형, 사각형 및 타원형 등이며, 이는 제형으로부터 오피오이드의 지속적으로 측정된 방출을돕기 위한 것이다. 제형의 1종 이상의 표면 상에 공간적으로 분리된 관계로써 제형은 1종 이상의 통로를 갖도록 만들어질 수 있다. 이 통로와 통로를 형성하기 위한 장치는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,889호; 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 기술된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 서방성 속도의 서방성-기공을 제공하기 위해 수가용 되어져 서방성-기공을 형성함으로써 규격화, 성형화 및 개질된 서방성 용적을 포함하는 통로는 미국특허 제4,200,098호 및 제4,285,987호에 기술되어 있다.As used herein, the expression "passageway" refers to a porous element through which gaps, holes, bores, pores, opioid analgesics can pump, diffuse or migrate through fibers, capillary tubes, Porous overlays, porous insertions, microporous elements, or porous compositions. Passages also include those that are corroded or available from the membrane within the use fluid environment to create at least one passageway. Representative compounds for forming passages include poly (glycolic) acids, or poly (lactic) acids, which are corrosive as membranes; Soluble compounds such as water-removable poly (vinyl alcohol), fluid-removable pore-forming polysaccharides, acids, salts and oxides. Passages can be formed by solubilizing the compound from the membrane, such as sorbitol, sucrose, lactose, maltose or fructose, and form a slow release steric pore-pathway. The passageway can have any shape, for example spherical, triangular, square and elliptical, etc., to aid in the continuously measured release of opioids from the formulation. By spatially separating relationships on one or more surfaces of the formulation, the formulation can be made to have one or more passageways. Such passageways and devices for forming passageways are described in US Pat. 3,916,889; 3,916,889; It may be produced by the same method as described in 4,063,064 and 4,088,864. Pathways comprising sustained-release volumes that have been normalized, shaped, and modified by forming sustained-release pores that are available to provide sustained-release pores at slow release rates are described in US Pat. Nos. 4,200,098 and 4,285,987. .
어떤 구현예에 있어서, 이중층 코어는 오피오이드 진통제를 갖는 약물층과 임의적으로 1종 이상의 혐오제를 함유하는 치환 또는 확장층을 포함한다. 1종 이상의 혐오제는 확장층 내에 함유되어질 것에 대신하거나 추가적으로 약물층 내에 임의적으로 포함되어질 수 있다. 어떤 구현예에 있어서는 약물층은 또한 적어도 하나의 고분자 하이드로겔을 포함할 수 있다. 고분자 하이드로겔은 평균분자량이 약 500 내지 6,000,000을 가질 수 있다. 고분자 하이드로겔의 일예로는 화학식 C6H12O5)n·H2O이며 여기서 n은 3 내지 7,500인 말토덱스트린 고분자와 수평균 분자량 500 내지 1,250,000인 말토덱스트린 고분자를 포함하는 말토덱스트린 고분자; 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)로 대표되는 중량평균 분자량 50,000 내지 750,000인 폴리(알킬렌 옥사이드), 특히 폴리에틸렌 옥사이드로 대표되며 적어도 하나의 100,000, 200,000, 300,000 또는 400,000중량평균 qswkfid을 갖는 폴리(알킬렌 옥사이드); 알칼리 카복시알킬셀룰로즈(여기서, 알칼리는 소듐 또는 포타슘이고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸)로서 중량평균분자량10,000 내지 175,000인 것; 그리고 수평균분자량 10,000 내지 500,000의 메타크릴릭 및 에타크릴릭산을 포함하는 에틸렌-아크릴산의 공중합체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.In certain embodiments, the bilayer core comprises a drug layer with an opioid analgesic and a substitution or expansion layer optionally containing one or more aversive agents. One or more aversive agents may be optionally included in the drug layer instead of or in addition to being contained in the enhancement layer. In some embodiments, the drug layer can also include at least one polymeric hydrogel. The polymer hydrogel may have an average molecular weight of about 500 to 6,000,000. One example of a polymer hydrogel is a chemical formula C6H12O5) n.H2O, wherein n is a maltodextrin polymer including a maltodextrin polymer having a number of 3 to 7,500 and a maltodextrin polymer having a number average molecular weight of 500 to 1,250,000; Poly (alkylene oxides) having a weight average molecular weight of 50,000 to 750,000 represented by poly (ethylene oxide) and poly (propylene oxide), in particular polys represented by polyethylene oxide and having at least one 100,000, 200,000, 300,000 or 400,000 weight average qswkfid (Alkylene oxide); Alkali carboxyalkylcelluloses wherein alkali is sodium or potassium and alkyl is methyl, ethyl, propyl, or butyl, having a weight average molecular weight of 10,000 to 175,000; And copolymers of ethylene-acrylic acid including methacrylic and ethacrylic acid having a number average molecular weight of 10,000 to 500,000, but are not limited thereto.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 운반 또는 확장층은 삼투성고분자를 포함한다. 삼투성고분자의 예로는, 폴리알킬렌 옥사이드 및 카복시알킬셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 일군으로서, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리알킬렌 옥사이드는 중량평균분자량 1,000,000 내지 10,000,000인 것이 속한다. 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 수평균분자량 1,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균분자량 5,000,000을 포함하는 폴리에틸렌 옥사이드, 평균분자량 7,000,000을 포함하는 폴리에틸렌 옥사이드, 평균분자량 1,000,000인 가교된 폴리메틸렌 옥사이드 및 수평균분자량 1,200,000인 폴리프로필렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 전형적으로 삼투성고분자 카복시알킬셀룰로즈는 알칼리 카복시알킬셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 포타슘 카복시메틸셀룰로즈, 소듐 카복시에틸셀룰로즈, 리튬 카복시메틸셀룰로즈, 소듐 카복시에틸셀룰로즈, 카복시알킬하이드록시알킬셀룰로즈, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 카복시에틸하이드록시에틸셀룰로즈 및 카복시메틸하이드록시프로필셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 치환층에 사용된 이러한 삼투성 고분자는 반투과성막을 가로질러 삼투압 변화를 나타낸다. 삼투성고분자는 제형내의 유체를 흡수하고, 이로써 삼투성 하이드로겔(오스모겔로 알려진)로써 팽윤 및 확장되어지며, 이로써 삼투성 제형으로부터 확장층의 성분이 확장되어지는 것이다.In some embodiments of the invention, the transport or expansion layer comprises an osmotic polymer. Examples of osmotic polymers include, but are not limited to, a group selected from the group consisting of polyalkylene oxides and carboxyalkylcelluloses. The polyalkylene oxide belongs to a weight average molecular weight of 1,000,000 to 10,000,000. Polyalkylene oxides are polymethylene oxide, polyethylene oxide, polypropylene oxide, polyethylene oxide with a number average molecular weight of 1,000,000, polyethylene oxide with an average molecular weight of 5,000,000, polyethylene oxide with an average molecular weight of 7,000,000, crosslinked polymethylene with an average molecular weight of 1,000,000 Oxide and polypropylene oxide having a number average molecular weight of 1,200,000. Typically osmotic polymer carboxyalkylcelluloses are alkali carboxyalkylcelluloses, sodium carboxymethylcelluloses, potassium carboxymethylcelluloses, sodium carboxyethylcelluloses, lithium carboxymethylcelluloses, sodium carboxyethylcelluloses, carboxyalkylhydroxyhydroxyalkylcelluloses, carboxyalkylcelluloses Ethyl cellulose, carboxyethyl hydroxyethyl cellulose and carboxymethyl hydroxypropyl cellulose. These osmotic polymers used in the substitution layer exhibit osmotic pressure changes across the semipermeable membrane. The osmotic polymer absorbs the fluid in the formulation, thereby swelling and expanding with the osmotic hydrogel (known as osmogel), thereby expanding the components of the expansion layer from the osmotic formulation.
확장층은 또한 삼투제제(osmagents)와 삼투적 유효 용질로써 알려진 1종 이상의 삼투적 유효 화합물을 포함할 수 있다. 이들은 환경 유체, 예를 들어 위장관 트랙으로부터 제형내로 흡수하여 치환층의 운반 운동을 달성한다. 삼투적 활성 화합물의 예로는 삼투성 염들과 삼투성 카보하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 삼투제제의 예로는 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 리튬 포스페이트, 리튬 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 글루코즈, 락토즈 및 말토즈 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The extender layer may also include osmagents and one or more osmotic effective compounds known as osmotic effective solutes. They are absorbed into the formulation from environmental fluids such as gastrointestinal tract tracks to achieve the transport movement of the replacement layer. Examples of osmotic active compounds may include those selected from the group consisting of osmotic salts and osmotic carbohydrates. Examples of osmotic agents include, but are not limited to, sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, lithium phosphate, lithium chloride, sodium phosphate, potassium sulfate, sodium sulfate, potassium sulfate, glucose, lactose and maltose.
확장층(push layer)은 임의적으로 수평균분자량이 9,000 내지 450,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 포함한다. 하이드록시알킬셀룰로즈는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 이소프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로서 대표되어진다.The push layer optionally comprises hydroxypropylalkylcellulose having a number average molecular weight of 9,000 to 450,000. Hydroxyalkylcellulose is represented as selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropyl isopropyl cellulose, hydroxypropylbutylcellulose and hydroxypropylpentylcellulose.
확장층은 또한 임의적으로 원료의 산화를 저해하기 위해 산화방지제를 포함할 수 있다. 산화방지제의 예로는, 아스코르브산, 아크코빌 팔미테이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 2 및 3 tert-부틸-4-하이드록시아미솔의 혼합물, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 소듐 이소아스코르베이트, 디하이드로구아레틱산, 포타슘 솔베이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소르빈산, 포타슘 아스코르베이트, 비타민 E, 4-클로로-2,6-디-tert-부틸페놀, 알파토코페롤, 및 프로필갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.The enhancement layer may also optionally include an antioxidant to inhibit oxidation of the raw material. Examples of antioxidants include ascorbic acid, arccobyl palmitate, butylated hydroxyanisole, mixtures of 2 and 3 tert-butyl-4-hydroxyamisole, butylated hydroxytoluene, sodium isoascorbate , Dihydroguaretic acid, potassium sorbate, sodium bisulfate, sodium metabisulfate, sorbic acid, potassium ascorbate, vitamin E, 4-chloro-2,6-di-tert-butylphenol, alphatocopherol, and propyl One selected from the group consisting of gallate, but is not limited thereto.
어떤 택일적인 구현예에 있어서, 제형은 오피오이드 진통제, 1종 이상의 혐오제, 약학적으로 용인된 고분자(예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드), 임의적으로 붕해제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 임의적으로 흡수촉진제(예를들어, 지방산, 계면활성제, 킬레이트화제, 바일 염, 등)를 포함하는 실질적으로 균질한 코어를 포함한다. 실질적으로 균질한 코어는 오피오이드 진통제와 1종 이상의 혐오제의 방출을 위한 통로(상기에서 정의된 바와 같은)를 갖는 반투과성 막에 의해 둘러싸여져 있다.In some alternative embodiments, the formulation may comprise an opioid analgesic, one or more aversive agents, a pharmaceutically acceptable polymer (eg, polyethylene oxide), optionally a disintegrant (eg, polyvinylpyrrolidone), Optionally a substantially homogeneous core comprising an absorption accelerator (eg, fatty acid, surfactant, chelating agent, bail salt, etc.). The substantially homogeneous core is surrounded by a semipermeable membrane having passageways (as defined above) for the release of opioid analgesics and one or more aversive agents.
어떤 구현예에서, 반투과성 막은 셀룰로즈 에스터 고분자, 셀룰로즈 에테르 고분자 및 셀룰로즈 에스터-에테르 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 대표적인 막 고분자는 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알케닐레이트, 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알키닐레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 본 발명에서 사용된 폴리(셀룰로즈)는 수평균분자량 20,000 내지 7,500,000인 것을 포함한다.In certain embodiments, the semipermeable membrane is selected from the group consisting of cellulose ester polymers, cellulose ether polymers, and cellulose ester-ether polymers. Representative membrane polymers include cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tricellulose alkenylates, and mono-, di- and tricellulose It is selected from the group consisting of alkynates. Poly (cellulose) used in the present invention includes those having a number average molecular weight of 20,000 to 7,500,000.
본 발명의 목적을 위한 추가적인 반투과성 고분자는 아세트알데하이드 디메틸셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 프로필카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 디에틸아미노아세에이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설포네이티드 폴리스티렌; 양이온성 고분자와 음이온성 고분자의 공침전에 의해 형성된 반투과성 가교된 고분자(미국특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,876호에 개시); 미국특허 제3,133,132호에 개시된 반투과성 고분자; 반투과성 가교된 폴리스티렌; 반투과성 가교된 폴리(소듐 스티렌 설포네이트); 반투과성 가교된 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드); 및 반투과성 막을 가로지르는 정역학적이거나 삼투적인 기압에 대해 표현된 유체 투과도가 2.5X10-8내지 2.5X10-2(㎠/hr·atm)인 반투과성 고분자를 들 수 있다. 본 발명에서 유용한 다른 고분자들은 미국특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호 및 Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press에 잘 알려져 있다.Additional semipermeable polymers for the purposes of the present invention include acetaldehyde dimethylcellulose acetate, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methylcarbamate, cellulose diacetate, propylcarbamate, cellulose acetate diethylaminoacetate; Semipermeable polyamides; Semipermeable polyurethanes; Semipermeable sulfonated polystyrene; Semipermeable crosslinked polymers formed by coprecipitation of cationic and anionic polymers (disclosed in US Pat. Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 and 3,546,876); Semipermeable polymers disclosed in US Pat. No. 3,133,132; Semipermeable crosslinked polystyrene; Semipermeable crosslinked poly (sodium styrene sulfonate); Semipermeable crosslinked poly (vinylbenzyltrimethyl ammonium chloride); And semipermeable polymers having a fluid permeability of 2.5 × 10−8 to 2.5 × 10−2 (cm 2 / hr · atm) expressed for hydrostatic or osmotic air pressure across the semipermeable membrane. Other polymers useful in the present invention are well known in US Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,899 and 4,160,020, and Handbook of Common Polymers, Scott, JR and WJRoff, 1971, CRC Press.
어떤 구현예에 있어서, 바람직하게 반투과성 막은 비독성, 불활성이고 물리적 화학적 고유성을 약물의 투약 주기동안 유지하는 것이다. 어떤 구현예에 있어서 제형은 바인더를 포함한다. 바인더의 예로는, 점도-평균 분자량 5,000 내지 350,000인 치료적으로 용인된 비닐 폴리머를 들 수 있는데, 이는 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈)으로 대표되며, 폴리-n-비닐피롤리돈, 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 폴리-n-비닐-피롤리돈 공중합체도 잘 알려져 있다. 여기서 폴리-n-비닐-피롤리돈 공중합체는 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 클로라이드, 비닐 플로라이드, 비닐 부티레이트, 비닐 라우레이트, 및 비닐 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 다른 바인더는 아카시아, 전분, 젤라틴, 및 평균분자량 9,200 내지 250,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 들 수 있다.In certain embodiments, the semipermeable membrane is preferably one that maintains nontoxic, inert and physical chemical uniqueness during the drug's dosing cycle. In some embodiments, the formulation comprises a binder. Examples of binders include therapeutically acceptable vinyl polymers having a viscosity-average molecular weight of 5,000 to 350,000, represented by poly-n-vinylamide, poly-n-vinylacetamide, poly (vinyl pyrrolidone) Poly-n-vinylpyrrolidone, poly-n-vinylcaprolactone, poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidone, and poly-n-vinyl-pyrrolidone copolymers are also well known. have. Wherein the poly-n-vinyl-pyrrolidone copolymer is selected from the group consisting of vinyl acetate, vinyl alcohol, vinyl chloride, vinyl fluoride, vinyl butyrate, vinyl laurate, and vinyl stearate. Other binders include acacia, starch, gelatin, and hydroxypropylalkylcellulose having an average molecular weight of 9,200 to 250,000.
어떤 구현예에 있어서, 제형은 윤활제를 포함할 수 있는 데, 이는 막 또는 펀치 면에 대한 점착을 방지하기 위해 제형의 제조 중에 사용되어질 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아린산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 올레인산, 포타슘 올레에이트, 카프릴산, 소듐 스테아린 푸마레이트, 및 마그네슘 팔미테이트를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In some embodiments, the formulation may include a lubricant, which may be used during the preparation of the formulation to prevent adhesion to the membrane or punch side. Examples of lubricants include magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, calcium stearate, magnesium oleate, oleic acid, potassium oleate, caprylic acid, sodium stearic fumarate, and magnesium palmitate. no.
경피전달 시스템(Transdermal Delivery Systems)Transdermal Delivery Systems
본 발명의 제형은 경피전달 시스템으로써 제형화되어질 수 있는 데, 예로는 경피전달 패취를 들 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 경피전달 패취는 저장소 내에 함유된 오피오이드 효능제와 제형이 본래적으로 투여되었을 때 방출되지도 않으면서 제형이 경피전달 시스템으로부터 오피오이드 방출을 위해 변형되거나 깨어졌을 때도 방출성이지 않은 여기에 기술된 혐오제의 봉입과 함께 피부에 접촉시 경피전달 장치를 부착시키고 환자의 피부를 통해 경피전달 장치로부터 활성 약물의 통로를 제공하는 점착제를 포함한다.The formulations of the present invention may be formulated as a transdermal delivery system, for example a transdermal patch. In certain embodiments of the invention, the transdermal delivery patch is released even when the formulation is modified or broken for opioid release from the transdermal delivery system while the opioid agonist contained in the reservoir and the formulation are not released when originally administered. And an adhesive that attaches a transdermal delivery device upon contact with the skin and provides a passage of active drug from the transdermal delivery device through the skin of the patient with the inclusion of the aversive agent described herein that is not sexual.
오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경피전달 시스템은 알려져 있다. 예를 들어, 오피오이드 효능제(펜타닐)를 함유하고 48시간에서 72시간(2 내지 3일)동안 적당한 진통을 제공하기 위한 Duragesic 패취(얀센 제약 제품)를 들 수 있다. 이 제형은 여기에 기술된 혐오제와 함께 재재형화되어질 수 있다.Transdermal delivery systems that provide sustained release of opioid agonists are known. For example, Duragesic patches (Jansen pharmaceutical products) containing opioid agonists (fentanyl) and providing moderate analgesia for 48 to 72 hours (2 to 3 days). This formulation can be reformulated with the aversive agents described herein.
문헌에 개시된 부프레노르핀의 경피 제형의 다양한 형태들이 있다. 보건대, 미국특허 제5,240,711호, 제5,225,199호, 제5,069,909호, 제4,806,341호, 및 제5,026,556호를 들 수 있다. 이들 경피 장치들은 또한 여기에 기술된 혐오제와 함께 재제형화되어질 수 있다.There are various forms of transdermal formulations of buprenorphine disclosed in the literature. For example, US Pat. Nos. 5,240,711, 5,225,199, 5,069,909, 4,806,341, and 5,026,556. These transdermal devices can also be reformulated with the aversive agents described herein.
본발명에서 사용된 경피전달 시스템은 또한 미국특허 제5,069,909호에 따라 제조되어질 수 있다. 이 특허에는 통증처치용으로 경피투여를 위한 부프레노르핀의 라미네이션된 조성이 기술되어 있다. 본 발명에서 사용된 경피전달 시스템은 또한 미국특허 제4,806,341호에 따라 제조되어질 수 있다. 여기서는, 실질적으로 부프레노르핀에 대해 손상되지 않는 지지층과 지지층에 인접한 고분자 매트릭스 디스크층을 갖지며 부프레노르핀의 유효 도스양을 여기에 미세분산시킨 경피적 모르피난 최면성 진통제 또는 길항제(부프레노르핀을 포함) 약학적 고분자 매트릭스 제형 단위를 개시하고 있다.Transdermal delivery systems used in the present invention can also be prepared according to US Pat. No. 5,069,909. This patent describes a laminated composition of buprenorphine for transdermal administration for pain treatment. Transdermal delivery systems used in the present invention may also be prepared according to US Pat. No. 4,806,341. Here, a percutaneous morphinan hypnotic analgesic or antagonist (buprene) having a support layer substantially intact to buprenorphine and a polymer matrix disk layer adjacent to the support layer, wherein the effective dose of buprenorphine is finely dispersed therein. Pharmaceutical polymer matrix formulation units are disclosed.
본 발명에 따라 사용된 경피전달시스템은 또한 미국특허 제5,026,556호에 기술된 것일 수 있다. 여기서는, 탄소수 3 내지 4의 디올, 탄소수 3 내지 6의 트리올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 용매 물질 및 지방족 알콜 에스터, 지방산 에스터 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 액체 물질의 담체 중에 부프레노르핀을 함유하는 부프레노르핀의 경피전달용 조성물을 개시하고 있는 바, 여기서 극성 용매 물질과 액체 물질은 용매물질:액체물질이 60:40 내지 99:1 중량비로서 존재한다고 개시되어 있다. 본 발명에서 사용된 경피전달시스템은 또한 미국특허 제4,588,580호에 개시된 것일 수 있다. 이 시스템은피부에 인접하며, 부프레노르핀의 피부 투과 형태 중 0.1 내지 50중량%를 함유하며 방출표면적 약 5 내지 100㎠를 갖는 약물용 저장소를 포함한다. 이 저장소는 에탄올 47 내지 95%, 겔화제 1 내지 10%, 부프레노르핀 0.1 내지 10%, 및 피부를 통해 시스템으로부터 부프레노르핀의 플럭스를 제한하는, 약물의 유동경로에 있어서 피부에 배치되는 방출속도조절수단을 포함하는 수용성 겔을 함유한다.Transdermal delivery systems used in accordance with the present invention may also be those described in US Pat. No. 5,026,556. Herein, in a carrier of a polar solvent substance selected from the group consisting of diols having 3 to 4 carbon atoms, triols having 3 to 6 carbon atoms, and mixtures thereof, and a polar liquid substance selected from the group consisting of aliphatic alcohol esters, fatty acid esters and mixtures thereof. A composition for transdermal delivery of buprenorphine containing buprenorphine is disclosed wherein the polar solvent material and the liquid material are present in a solvent material: liquid material in a 60:40 to 99: 1 weight ratio. . Transdermal delivery systems used in the present invention may also be those disclosed in US Pat. No. 4,588,580. The system comprises a reservoir for a drug adjacent to the skin, containing 0.1-50% by weight of the skin permeable form of buprenorphine and having a release surface area of about 5-100 cm 2. This reservoir is placed on the skin in the flow path of the drug, which limits the flux of buprenorphine from 47-95% ethanol, 1-10% gelling agent, 0.1-10% buprenorphine, and the system through the skin. It contains a water-soluble gel comprising a release rate control means.
본 발명에서 사용된 경피전달 시스템은 또한 PCT/US01/04347호에 기술된 것일 수 있다.The transdermal delivery system used in the present invention may also be that described in PCT / US01 / 04347.
본 발명은 혐오제와의 봉입과 함께, 여기에 개시된 기술들과 같은 모든 경피전달 제형을 함축하는 것으로서, 이는 여기에서의 오피오이드의 남용을 방지하기 위함이다.The present invention contemplates all transdermal delivery formulations, such as the techniques disclosed herein, with inclusion with an aversive agent, to prevent abuse of opioids herein.
본래로 투여시에 비방출성 형태로써의 혐오제는 미국특허 제5,149,538호에 따라 제형화되어질 수 있다. 택일적으로, 혐오제 및 오피오이드 효능제는 제형이 변형되었을 때 붕괴되어지는 층으로써 오피오이드로부터 개별화되어질 수 있고, 이로써 혐오제를 오피오이드 효능제와 혼합할 수 있다. 택일적으로 양 시스템의 조합이 사용되어질 수 있다.The aversive agent in its non-release form in its inherent administration can be formulated according to US Pat. No. 5,149,538. Alternatively, the aversive and opioid agonists can be individualized from the opioid as a layer that collapses when the formulation is modified, thereby mixing the aversive agent with the opioid agonist. Alternatively, a combination of both systems can be used.
좌약(Suppositories)Suppositories
본 발명의 서방성 제형은 또한 오피오이드 진통제와 서방성 매트릭스 내에 적어도 하나의 혐오제 및 좌약 비히클(염)을 포함하는 직장적 투여용의 약학적 좌약으로써 제형화되어질 수 있다. 서방성 좌약 제형의 제제화는 미국특허제5,215,758호에 개시되어 있다.Sustained release formulations of the invention may also be formulated as pharmaceutical suppositories for rectal administration comprising an opioid analgesic and at least one aversive agent and suppository vehicle (salt) in a sustained release matrix. Formulations of sustained release suppository formulations are disclosed in US Pat. No. 5,215,758.
선택된 좌약 염기는 본 발명의 제제(들)와 함께 융화성을 가져야 한다. 또한, 좌제 염기는 바람직하게는 비독성이고 점막에 대해 비자극성, 직장 유체에 있어 용융 또는 용해, 그리고 저장동안 안정하여야 한다.Selected suppository bases must be compatible with the formulation (s) of the invention. In addition, suppository bases are preferably non-toxic and non-irritating to mucosa, stable for melting or dissolution in rectal fluids, and storage.
수용성과 수불용성 약물 모두를 위한 어떤 바람직한 본 발명의 구현예에 있어서, 좌약 염기는 사슬길이 탄소수 12 내지 18의 포화된 천연 지방산의 모노-, 디- 및 트리슬리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산 왁스를 포함한다.In certain preferred embodiments of the invention for both water-soluble and water-insoluble drugs, the suppository base comprises a fatty acid wax selected from the group consisting of mono-, di- and trisleycerides of saturated natural fatty acids with chain lengths of 12 to 18 carbon atoms. Include.
본 발명의 좌제 제조에는 다른 부형제들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 왁스가 직장적 루트를 통한 투여용으로 적합한 모양을 성형화하는 데 사용되어질 수 있다. 이 시스템은 또한 왁스없이 사용되어질 수 있으나, 직장적 및 경구적 투여를 위한 젤라틴 캡슐 내로 충진된 희석제의 첨가와 함께 사용되어질 수 있다.Other excipients can be used to prepare suppositories of the present invention. For example, waxes can be used to mold shapes suitable for administration via the rectal route. This system can also be used without wax, but can be used with the addition of diluents filled into gelatin capsules for rectal and oral administration.
상업적으로 유용한 모노-, 디- 및 트리글리세라이드는 상품명으로 Novata TM(AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D 및 299타입)과 Witepsol TM(H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 및 E85타입)으로 시판되는 탄소수 12 내지 18의 포화된 천연 지방산을 포함한다.Commercially available mono-, di- and triglycerides are trade names Novata TM (types AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D and 299) and Witepsol TM (H5, H12, H15, Saturated natural fatty acids having 12 to 18 carbon atoms sold in H175, H185, H19, H32, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 and E85 types).
다른 약학적으로 용인된 좌제 염기들은 상기한 모노-, 디- 및 트리글리세라이드에 대해 전체 또는 부분적으로 치환되어진 것이다. 좌제에 있어서 염기의 양은 제형의 크기, 염기(알기네이트)의 양과 사용된 약물의 양에 따라 결정되어질 수 있다. 일반적으로, 좌제 염기의 양은 좌제 총중량의 20 내지 90중량%이다. 바람직하게는, 좌제 중 염기의 양은 좌제 총 중량의 약 65 내지 80%이다.Other pharmaceutically acceptable suppository bases are those wholly or partially substituted for the mono-, di- and triglycerides described above. The amount of base in suppositories can be determined by the size of the formulation, the amount of base (alginate) and the amount of drug used. Generally, the amount of suppository base is 20 to 90% by weight of the total weight of suppositories. Preferably, the amount of base in the suppository is about 65 to 80% of the total weight of the suppository.
본 발명 제형의 어떤 구현예에 있어서는 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 계면활성제는 예를 들어, 약학적 제형화에서 통상 사용되어지는 이온성 및 비이온성 계면활성제 또는 습윤제를 들 수 있는 바, 이는 캐스터 오일 유도체, 콜레스테롤, 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드, 아세틸레이티드 모노글리세라이드, 솔비탄 지방산 에스터, 폴록사머, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 화합물, 모노글리세라이드 또는 이들의 에톡실레이티드 유도체, 디글리세라이드 또는 이들의 폴리옥시에틸렌 유도체, 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴설페이트, 콜린산 또는 이들의 유도체, 에톡실레이티드 알콜, 에톡실레이티드 에스터, 에톡실레이티드 아미드, 폴리옥시프로필렌 화합물, 프로폭실레이티드 알콜, 에톡실레이티드/프로폭실레이티드 블록 중합체, 프로폭실레이티드 에스터, 알칸올아미드, 아민 옥사이드, 폴리하이드릭 알콜의 지방산 에스터, 에틸렌 글리콜 에스터, 디에틸렌 글리콜 에스터, 프로필렌 글리콜 에스터, 글리세롤 에스터, 폴리글리세롤 지방산 에스터, SPAN's(예를 들어 솔비탄 에스터), TWEEN's(즉, 슈크로즈 에스터), 글루코즈(덱스트로즈) 에스터, 알칼리 메탈 설페이트, 4급 암모늄 화합물, 아미도아민, 및 아민이미드, 시메티콘, 레시틴, 알콜, 포스포리피드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.In some embodiments of the formulations of the invention may comprise a surfactant. Useful surfactants according to the present invention include, for example, ionic and nonionic surfactants or wetting agents commonly used in pharmaceutical formulations, which include castor oil derivatives, cholesterol, polyglycolide glycerides, Acetylated monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, poloxamers, polysorbates, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene compounds, monoglycerides or ethoxylated derivatives thereof, diglycerides or their Polyoxyethylene derivatives, sodium docusate, sodium laurylsulfate, choline acid or derivatives thereof, ethoxylated alcohols, ethoxylated esters, ethoxylated amides, polyoxypropylene compounds, propoxylated alcohols, Ethoxylated / propoxylated Block Polymer, Propoxylated S , Alkanolamides, amine oxides, fatty acid esters of polyhydric alcohols, ethylene glycol esters, diethylene glycol esters, propylene glycol esters, glycerol esters, polyglycerol fatty acid esters, SPAN's (e.g. sorbitan esters), TWEEN's (i.e. , Sucrose esters, glucose (dextrose) esters, alkali metal sulfates, quaternary ammonium compounds, amidoamines, and amineimides, simethicones, lecithins, alcohols, phospholipids, and mixtures thereof. .
본 발명에 따라 유용한 혼합된 계면활성제/습윤제는 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000 및 소듐 라우릴 설페이트/PEG 6000/스테아린산 등을 포함한다.Mixed surfactants / wetting agents useful according to the present invention include, for example, sodium lauryl sulfate / polyethylene glycol (PEG) 6000 and sodium lauryl sulfate / PEG 6000 / stearic acid and the like.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 제형은 또한 유화제를 포함할 수 있다. 본발명에 따라 유용한 유화제는 예를 들어, 모노글리세라이드, 슈크로즈/지방산 에스터, 폴리글리세롤/지방산 에스터, 솔비탄/지방산 에스터, 레시틴, 로진산의 포타슘 및 소듐염 및 고급 지방산, 뿐만 아니라 이들 산의 설페이트 및 설포네이트, 장쇄 지방산 에스터의 하이드록시아민의 아민염, 스테아릴 디메틸벤질암모늄 클로라이드 및 트리데실벤젠하이드록시에틸이미다졸 클로라이드와 같은 4급 암모늄 염, 카프릴 및 옥틸 알콜과 같은 고급 알콜의 포스포릭 에스터, 및 솔비탄 모노올레에이트와 같은 올레인산과 펜타에리쓰리톨의 모노에스터, 및 이들의 혼합물을 포함한다.In certain embodiments of the invention, the formulation may also include an emulsifier. Emulsifiers useful according to the invention are, for example, monoglycerides, sucrose / fatty acid esters, polyglycerols / fatty acid esters, sorbitan / fatty acid esters, lecithin, potassium and sodium salts of rosin acid and higher fatty acids, as well as these acids Sulphates and sulfonates, amine salts of hydroxyamines of long-chain fatty acid esters, quaternary ammonium salts such as stearyl dimethylbenzylammonium chloride and tridecylbenzenehydroxyethylimidazole chloride, higher alcohols such as capryl and octyl alcohol Phosphoric esters, and monoesters of oleic acid and pentaerythritol, such as sorbitan monooleate, and mixtures thereof.
본 발명에서 사용하는 경구 제형 및 방법들은 또한 오피오이드 진통제와 1종 이상의 혐오제에 더하여, 오피오이드 진통제와 함께 상승적으로 작용하거나 하지 않는 1종 이상의 약물을 포함할 수 있다. 어떤 구현예에 있어서, 두개의 진통제의 조합이 제현 내에 포함되어질 수 있다. 예를 들어, 제형은 다른 특징, 예를 들어 반감기, 용해도, 효능, 및 이들의 조합과 같은 특징이 다른 두개의 오피오이드 진통제를 포함할 수 있다.Oral formulations and methods for use in the present invention may also include one or more drugs that synergize with or without the opioid analgesic, in addition to the opioid analgesic and one or more aversive agents. In certain embodiments, a combination of two analgesics may be included in the expression. For example, the formulation may include two opioid analgesics that differ in other characteristics, such as half-life, solubility, efficacy, and combinations thereof.
또 다른 구현예에 있어서, 1종 이상의 진통제는 또한 비오피오이드 약물을 또한 포함할 수 있다. 이러한 비오피오이드 약물은 바람직하게는 추가적인 진통을 제공하는 바, 예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜; 비스테로이드계 소염제("NSAIDS"), 예를 들어 이부프로펜, 케토프로펜 등; N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로몰판 또는 텍스트로판과 같은 몰피난, 또는 케타민; 사이클로옥시게나제-II 저해제("COX-II inhibitors"); 및/또는 글리신 수용체 길항제를 포함한다.In another embodiment, the one or more analgesics may also include a non-opioid drug. Such non-opioid drugs preferably provide additional analgesia, for example aspirin, acetaminophen; Nonsteroidal anti-inflammatory agents ("NSAIDS") such as ibuprofen, ketoprofen and the like; N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, such as morphinan, such as dextromemolpan or methophane, or ketamine; Cyclooxygenase-II inhibitors ("COX-II inhibitors"); And / or glycine receptor antagonists.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 발명은 NSAID 또는 COX-2 저해제와 같은 추가적인 비오피오이드 진통제의 봉입을 통해 오피오이드 진통제의 도스를 낮추는데 사용되어질 수 있다. 약물의 하나나 모두의 양을 낮추어 사용함으로써 인간에게 있어서 효과적인 통증 관리와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.In certain preferred embodiments of the present invention, the invention can be used to lower the dose of opioid analgesics through the inclusion of additional non-opioid analgesics such as NSAID or COX-2 inhibitors. Lowering the use of one or both of the drugs can reduce the side effects associated with effective pain management in humans.
적합한 비스테로이드성 소염제는 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클로식산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 찌도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페나믹산, 메틀로페나믹산, 플루페나믹산, 니플루믹산, 톨페나믹산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 슈독시캄 또는 이속시캄 및 이들의 유사물을 포함한다. 이들 약물의 유용한 제형은 당업계에 잘 알려져 있다.Suitable nonsteroidal anti-inflammatory agents are ibuprofen, diclofenac, naproxen, venoxaprofen, flubiprofen, phenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, pyropropene, caprophene, oxaprozin, Pramopropene, muroprofen, trioxapropene, suprofen, aminopropene, thiapropenic acid, flupropene, buclosic acid, indomethacin, sulindac, tolmethine, jomepilac, thiopi Nak, chidometacin, acetamecin, pentiazac, clidacac, oxpinac, mefenamic acid, metlophenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenical, pyroxi Cam, suddoxicam or isoxicam and analogs thereof. Useful formulations of these drugs are well known in the art.
N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제는 당업계에 잘 알려져 있는 바, 예를 들어 덱스트로모르판 또는 텍스트로판, 케타민, 또는 약학적으로 용인된 이들의 염을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, "NMDA 길항제"라는 용어는 NMDA-수용체 활성의 주요 세포내 서열을 차단하는, 예를 들어 트리플루오페라진과 같은 페노티아진 또는 N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드와 같은 나프탈렌설폰아미드인 GM1또는 GT1b와 같은 강글리오사이드(ganglioside)를 포함하는 것으로서 간주되어질 수 있다. 이들 약물은 중독적인 약물(일예로 몰핀, 코데인 등과 같은최면성 진통제)에 내성 및/또는 의존성의 진전을 저해하는 것으로 미국특허 제5,321,012호 및 제5,556,838호에 알려져 있으며, 만성적 통증 처치를 위한 것은 미국특허 제5,502,058호에 개시되어 있다. NMDA 길항제는 단독 또는 리도카인과 같은 국부적 마취제와의 조합으로써 포함되어질 수 있다.N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art and include, for example, dextromemorphan or textophane, ketamine, or pharmaceutically acceptable salts thereof. For the purposes of the present invention, the term "NMDA antagonist" refers to a phenothiazine such as trifluoroperazine or N- (6-aminohexyl) -5-, which blocks the major intracellular sequence of NMDA-receptor activity. Naphthalenesulfonamides such as chloro-1-naphthalenesulfonamide may be considered to include gangliosides such as GM1 or GT1b . These drugs are known in U.S. Pat.Nos. 5,321,012 and 5,556,838 for inhibiting the development of resistance and / or dependence on addictive drugs (e.g., hypnotic analgesics such as morphine, codeine, etc.). Patent No. 5,502,058 is disclosed. NMDA antagonists may be included alone or in combination with local anesthetics such as lidocaine.
글리신 수용체 길항제의 사용을 통한 만성적 통증의 처치 및 이러한 약물의 규명은 미국특허 제5,514,680호에 개시되어 있다.Treatment of chronic pain and the identification of such drugs through the use of glycine receptor antagonists are disclosed in US Pat. No. 5,514,680.
COX-2 저해제는 사이클로옥시게나제-2의 저해를 유발하는 것으로 알려진 많은 화학적 구조들이 알려져 있다. COX-2 저해제는 예를 들어, 미국특허 제5,616,601호, 제5,604,260호, 제5,593,994호, 제5,550,142호, 제5,536,752호, 제5,521,213호, 제5,474,995호, 제5,639,780호, 제5,604,253호, 제5,552,422호, 제5,510,368호, 제5,436,265호, 제5,409,944호 및 제5,130,311호에 개시되어 있다. 어떤 바람직한 COX-2 저해제는 셀레콕십(SC-58635), DUP-697, 플로슐리드(CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2 나프틸아세트산(6-MNA), MK-966(Vioxx로 잘 알려진), 나부메톤(6-MNA의 프로드러그), 님술리드, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 또는 이들의 조합을 포함한다. COX-2 저해제의 도스 수준은 체중 kg 당 0.005 내지 140mg인 것이 오피오이드 진통제와 함께 조합에 있어서 치료적으로 유효하다. 택일적으로, COX-2 저해제를 1일당 0.2mg 내지 7g으로 오피오이드 진통제의 조합으로써 투여하는 것이다.COX-2 inhibitors are known for many chemical structures known to cause inhibition of cyclooxygenase-2. COX-2 inhibitors are described, for example, in US Pat. Nos. 5,616,601, 5,604,260, 5,593,994, 5,550,142, 5,536,752, 5,521,213, 5,474,995, 5,639,780, 5,604,253, 5,552,422 , 5,510,368, 5,436,265, 5,409,944 and 5,130,311. Some preferred COX-2 inhibitors are celecoxib (SC-58635), DUP-697, flocuride (CGP-28238), meloxycamp, 6-methoxy-2 naphthylacetic acid (6-MNA), MK-966 (Also known as Viioxx), nabumetone (prodrug of 6-MNA), nysulfide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 or combinations thereof. The dose level of the COX-2 inhibitor is between 0.005 and 140 mg / kg body weight is therapeutically effective in combination with opioid analgesics. Alternatively, the COX-2 inhibitor is administered as a combination of opioid analgesics at 0.2 mg to 7 g per day.
또 다른 구현예에 있어서, 비오피오이드 약물은 진통과는 다른 원하는 효과를 제공하여 포함되어질 수 있는 바, 예를 들어 진해제, 거담제, 울혈제거제, 항히스타민 제제, 국부 마취제 및 유사물을 들 수 있다.In another embodiment, a non-opioid drug may be included providing a desired effect other than analgesic, such as antitussives, expectorants, decongestants, antihistamines, local anesthetics and the like.
여기에 개시된 발명은 기술된 오피오이드 진통제의 약학적으로 용인된 어떤 염의 사용을 포함하는 것을 뜻한다. 약학적으로 용인된 염은, 소듐염, 포타슘염, 세슘염 및 유사물과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 유사물과 같은 알칼리토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에타놀아민염, 트리에타놀아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 및 유사물과 같은 유기아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 유사물과 같은 무기산 염; 포메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 유사물과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 유사물과 같은 설포네이트; 알기네이트, 아스파기네이트, 글루타메이트 및 유사물과 같은 아미노산 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The invention disclosed herein is meant to include the use of any pharmaceutically acceptable salt of the opioid analgesics described. Pharmaceutically acceptable salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, cesium salts and the like; Alkaline earth metals such as calcium salts, magnesium salts and the like; Organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like; Inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and the like; Organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate and the like; Sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like; Amino acid salts such as, but not limited to, alginate, aspartinate, glutamate, and the like.
여기에 기술된 오피오이드 진통제의 몇몇은 1종 이상의 비대칭 중심을 함유할 수도 있으며, 따라서 거울상 이성질체(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 및 다른 입체이성질체 형태를 갖는다. 본 발명은 또한, 이들의 라세미 혼합물, 변형된 형태 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 모든 가능한 형태를 포함한다. 여기에 기술된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고, 다른 특정한 형태가 아닐 때는, 이는 E 와 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 모든 호변체(tautomer)도 포함된다.Some of the opioid analgesics described herein may contain one or more asymmetric centers and thus have enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The invention also encompasses racemic mixtures thereof, modified forms and mixtures thereof as well as all possible forms. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other geometrically asymmetric centers and are not in other specific forms, this means that they include both E and Z geometric isomers. The present invention also includes all tautomers.
본 발명의 제형은 정제, 트로키, 로진지(lozenge), 분말 또는 과립, 경질 또는 연질 캡슐, 미립자(예를 들어 미세캡슐, 미소구체 및 유사물), 구강 정제 등의 형태일 수 있다.The formulations of the present invention may be in the form of tablets, troches, lozenges, powders or granules, hard or soft capsules, microparticles (eg microcapsules, microspheres and the like), oral tablets and the like.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 제형을 제조하는 것을 포함하는 오피오이드 진통제의 경구용 서방성 제형의 남용을 방지하는 방법을 제공한다.In certain embodiments, the present invention provides a method for preventing abuse of an oral sustained release formulation of an opioid analgesic comprising preparing a formulation as described above.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같은 제형을 제조하는 것을 포함하는 오피오이드 진통제의 경구용 서방성 제형의 유용을 방지하는 방법을 제공한다.In certain embodiments, the present invention provides a method for preventing the usefulness of an oral sustained release formulation of an opioid analgesic comprising preparing a formulation as described above.
어떤 구현예에 있어서, 본 발명은 동일 시간에 있어서 상술한 바와 같은 제형을 인간 환자에게 투여함으로써 남용의 위험을 줄이면서 통증을 처치하는 방법을 제공하는 데 있다.In certain embodiments, the present invention provides a method of treating pain while reducing the risk of abuse by administering a formulation as described above to a human patient at the same time.
이전에 기술된 바와 같이, 본 발명의 혐오제는 남용 약물일 수 있는 다른 약물로 사용되어질 수 있다. 오피오이드, 예를 들어 옥시코돈은 본 발명의 바람직한 구현예이다. 또한, 혐오제를 함유하는 오피오이드 제형과 관련하여 여기에서 개시된 모든 것들은 오피오이드와는 다른 남용 약물을 함유하는 제형을 적용하여 기대될 수 있다.As previously described, the aversive agents of the present invention may be used as other drugs that may be abuse drugs. Opioids such as oxycodone are preferred embodiments of the present invention. In addition, with respect to opioid formulations containing aversive agents, all disclosed herein can be expected by applying formulations containing abuse drugs other than opioids.
다음 실시예는 본 발명의 다양한 양상들을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.The following examples describe various aspects of the present invention. However, the invention is not intended to limit the claims in any other way.
실시예 1: 혐오제로서 잔탐검을 함유하는 옥시코돈 20mg 제형화Example 1 Formulation of 20 mg of oxycodone containing xantham gum as an aversive agent
본 예에서는, 소량의 잔탄검을 과립화 공정 동안 옥시코돈 제형에 첨가하였다. 커들란, 카라기난, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 퍼셀러란(furcelleran), 아가, 구아 검, 로커스트 빈 검, 타라 검, 트라가칸쓰, 아카시아, 글루코만난, 카라야, 전분 및 전분 유도체, 흰자 분말, 락토 알부민, 콩 단백, Jargel, 겔란 검, 웰란 검, 람산 검 및 유사물과 같은 다른 겔화제들을 겔화제로써 또한 사용하였다. 키토산, 플루란(pullulan), 폴리레블란, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸하이드록시에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈의 모든 에테르 유도체, 및 유사물과 같은 다른 반합성 물질을 대체적인 겔화 물질로써 사용할 수 있다.In this example, a small amount of xanthan gum was added to the oxycodone formulation during the granulation process. Curdlan, carrageenan, alginate, pectin, gelatin, furcelleran, agar, guar gum, locust bean gum, tara gum, tragacanth, acacia, glucomannan, karaya, starch and starch derivatives, white powder, Other gelling agents such as lactoalbumin, soy protein, Jargel, gellan gum, wellan gum, lactic acid gum and the like were also used as gelling agents. Other semisynthetic materials such as chitosan, pullulan, polyreblan, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, all ether derivatives of cellulose, and the like Can be used as an alternative gelling material.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 분산: Eudragit과 트리아세틴을 수용성 배지 중에서 분산시켜 Eudragit/트리아세틴 분산액을 제조하였다.1. Dispersion: Eudragit and triacetin were dispersed in an aqueous medium to prepare Eudragit / triacetin dispersion.
2. 과립화: 상기 Eudragit/트리아세틴 분산액을 유동층 과립화기를 이용하여 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈, 잔탄 검 및 포비돈 상에 분무하였다.2. Granulation: The Eudragit / triacetin dispersion was sprayed onto oxycodone HCl, spray dried lactose, xanthan gum and povidone using a fluid bed granulator.
3. 밀링: 과립화를 수행하고 밀을 통해 통과시켰다.3. Milling: Granulation was performed and passed through a mill.
4. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융시키고 상기 밀링된 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하였다. 냉각시켰다.4. Waxing: Stearyl alcohol was melted and added to the milled granulate using a mixer. Cooled.
5. 밀링: 냉각된 과립화물을 밀을 통해 통과시켰다.5. Milling: The cooled granulate was passed through a mill.
6. 윤활: 믹서를 이용하여 탈크와 마그네슘 스테아레이트로써 과립화물을 윤활시켰다.6. Lubrication: The granulate was lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer.
7. 압출: 정제 프레스를 이용하여 과립물을 정제로써 압출하였다.7. Extrusion: The granules were extruded as tablets using a tablet press.
실시예 2: 혐오제로서 잔탐검을 함유하는 옥시코돈 40mg 제형화Example 2: Formulation of 40 mg of oxycodone containing xantham as an aversive agent
겔화 특성과 옥시코돈 정제의 용출 속도에 있어서 잔탄검의 함량의 변화가 미치는 영향을 결정하기 위해, 40mg 옥시코돈 과립화물에 잔탄검을 세가지 함량으로써 첨가하고 정제로써 압출하였다. 정제의 수 추출액으로부터 옥시코돈의 회수와 약물방출속도를 결정하였다. 옥시코돈 과립화 제형은 다음 표 2에 나타내었다.To determine the effect of varying the content of xanthan gum on the gelation properties and the elution rate of the oxycodone tablets, xanthan gum was added in 40 mg oxycodone granulation as three contents and extruded as a tablet. The recovery of oxycodone and the rate of drug release were determined from the purified water extract. Oxycodone granulation formulations are shown in Table 2 below.
다음 표 3 내지 5에는 실시예 2의 옥시코돈 과립화물 125mg에 잔탄검 각3mg, 5mg 및 9mg을 첨가하여 제조하는 것을 나타내었다.Tables 3 to 5 show the preparation of 3 mg, 5 mg and 9 mg of xanthan gum, respectively, to 125 mg of oxycodone granulate of Example 2.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 분산: Eudragit과 트리아세틴을 수용성 배지 중에서 분산시켜 Eudragit/트리아세틴 분산액을 제조하였다.1. Dispersion: Eudragit and triacetin were dispersed in an aqueous medium to prepare Eudragit / triacetin dispersion.
2. 과립화: 상기 Eudragit/트리아세틴 분산액을 유동층 과립화기를 이용하여 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈, 잔탄 검 및 포비돈 상에 분무하였다.2. Granulation: The Eudragit / triacetin dispersion was sprayed onto oxycodone HCl, spray dried lactose, xanthan gum and povidone using a fluid bed granulator.
3. 밀링: 과립화를 수행하고 밀을 통해 통과시켰다.3. Milling: Granulation was performed and passed through a mill.
4. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융시키고 상기 밀링된 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하였다. 냉각시켰다.4. Waxing: Stearyl alcohol was melted and added to the milled granulate using a mixer. Cooled.
5. 밀링: 냉각된 과립화물을 밀을 통해 통과시켰다.5. Milling: The cooled granulate was passed through a mill.
6. 윤활: 믹서를 이용하여 탈크와 마그네슘 스테아레이트로써 과립화물을 윤활시켰다.6. Lubrication: The granulate was lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer.
7. 과립화물에 잔탄검(3가지 수준)을 첨가하고 잘 믹싱하였다.7. Xanthan gum (3 levels) was added to the granulation and mixed well.
8. 압출: 정제 프레스를 이용하여 과립물을 정제로써 압출하였다.8. Extrusion: The granules were extruded as tablets using a tablet press.
실시예 3Example 3
농후제(thickening agent)로서 시트러스 펙틴을 위약(placebo) 옥시콘틴 10mg 정제(약물 존재 없는 정제)에 첨가하고 소량의 물(일예로, 1, 2 및 3㎖)을 첨가하였다. 다음 표 6에 얻어진 결과를 나타내었다.Citrus pectin as a thickening agent was added to a placebo oxycontin 10 mg tablet (drug free tablet) and a small amount of water (eg, 1, 2 and 3 ml) was added. The results obtained in Table 6 are shown.
THIN(10cP 미만): 용액이 주사기 내에 충진되어질 수 있음.THIN (<10 cP): The solution may be filled in a syringe.
THICK(10cP 내지 60cP): 주사기에 용액을 충진시킬 수는 있으나, 어려움.THICK (10 cP to 60 cP): The syringe can be filled with solution, but difficult.
THICKER(60cP 내지 120cP): 대용량의 공기 포켓 없이는 주사기에 충진할 수 없음.THICKER (60 cP to 120 cP): The syringe cannot be filled without a large air pocket.
THICKEST(120cP 또는 그 이상, 일예로 2000cP 또는 5000cP): 용액을 주사할 수 없거나 주사기 내로 당기는 것이 매우 어려움.THICKEST (120 cP or higher, eg 2000 cP or 5000 cP): The solution cannot be injected or very difficult to pull into the syringe.
상기 표 6의 결과를 요약하면, 모든 추출물은 인슐린 주사기 내로 인출이 어려움을 알 수 있다. 펙틴은 또한 이들의 여과를 어렵게 만드는 수용성 혼합물 내로 부형제를 유화시킬 수 있다. 정제의 코팅은 페이스트를 공통적인 혼합물로서 현탁시킨다. 모든 시료들은 크림상의 텍스쳐를 가지며 밀크 유사 색상을 보였다. 추가적으로, 코튼으로써의 여과물은 현탁된 물질을 제거할 수 없었으며, 따라서 이 혼합물은 중독을 지지하지는 않을 것이다.Summarizing the results of Table 6, it can be seen that all the extracts are difficult to withdraw into the insulin syringe. Pectin can also emulsify excipients into water-soluble mixtures that make their filtration difficult. Coating of the tablets suspends the paste as a common mixture. All samples had a creamy texture and milky color. In addition, the filtrate as cotton could not remove suspended material, so this mixture would not support poisoning.
이 실험은 펙틴과 같은 성분이 옥시콘틴 정제에 첨가되어져 옥시코돈의 추출을 보다 어렵게 하고 따라서 남용의 가능성을 줄일 수 있음을 보여준다. 정제에 펙틴의 첨가는 추출을 극히 어렵게 만드는 것을 보여주었다.This experiment shows that ingredients such as pectin can be added to oxycontin tablets to make oxycodone extraction more difficult and thus reduce the likelihood of abuse. The addition of pectin to the tablets has been shown to make extraction extremely difficult.
실시예 4Example 4
본 예에서는, 오피오이드 효능제(옥시코돈 HCl)과 겔화제(미세결정성 셀룰로즈)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 이 서방성 정제는 오피오이드 효능제를 포함하는 과립과 서방성 매트릭스 내에 분산된 겔화제를 포함한다. 과립화물을 와싱된 과립화물을 생성하기 위해 용융된 왁스(스테아릴 알콜)와 조합하고, 이것을 밀링하고 다른 부형제와 혼합하고 정제로써 압출한다.In this example, a sustained release tablet containing an opioid agonist (oxycodone HCl) and a gelling agent (microcrystalline cellulose) was prepared. This sustained release tablet includes granules containing an opioid agonist and a gelling agent dispersed in a sustained release matrix. The granulate is combined with molten wax (stearyl alcohol) to produce a washed granulate, which is milled, mixed with other excipients and extruded as a tablet.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 과립화: 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈, 물, 포비돈, 미세결정성 셀룰로즈 및 트리아세틴을 유동층 과립화기 내로 정치시킨다.1. Granulation: Oxycodone HCl, spray dried lactose, water, povidone, microcrystalline cellulose and triacetin are placed in a fluid bed granulator.
2. 밀링: 회전 임펠러 밀을 통해 과립화물을 통과시킨다.2. Milling: Pass granulation through a rotating impeller mill.
3. 건조: 수분 함량이 너무 높으면 과립화물을 건조시킨다.3. Drying: If the moisture content is too high, dry the granulate.
4. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융시키고 용융된 스테아릴 알콜을 상기 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하여 왁싱하였다.4. Waxing: The stearyl alcohol was melted and the molten stearyl alcohol was waxed by adding to the granulated product using a mixer.
5. 냉각: 유동층 건조기 내에서 상기 왁싱된 과립화물을 냉각시켰다.5. Cooling: The waxed granulate was cooled in a fluid bed dryer.
6. 밀링: 냉각되고 왁싱된 과립화물을 회전 임펠러 밀을 통해 통과시켰다.6. Milling: The cooled and waxed granulate was passed through a rotary impeller mill.
7. 블렌딩: 밀링되고 왁싱된 과립화물, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하였다.7. Blending: Milled and waxed granulate, talc and magnesium stearate were blended.
8. 압출: 정제 프레스를 이용하여 결과된 과립물을 정제로써 압출하였다.8. Extrusion: The resulting granules were extruded as tablets using a tablet press.
9. 코팅: 정제수 내에 오파드리를 분산시켜 필름 코팅체를 제조하고 이것을 정제 코어에 적용하였다.9. Coating: A film coating was prepared by dispersing Opadry in purified water and applying it to the tablet core.
실시예 5Example 5
본 실시예 5에서는, 오피오이드 효능제(몰핀 설페이트)와 겔화제(하이드록시에틸 셀룰로즈)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 이 서방성 정제는 오피오이드 효능제를 포함하는 과립과 서방성 매트릭스 내에 분산된 겔화제를 포함한다. 과립화물을 왁싱된 과립화물을 생성하기 위해 용융된 왁스(세토스테아릴 알콜)와 조합하고, 이것을 밀링하고 다른 부형제와 혼합하고 정제로써 압출한다.In Example 5, sustained-release tablets containing an opioid agonist (morphine sulfate) and a gelling agent (hydroxyethyl cellulose) were prepared. This sustained release tablet includes granules containing an opioid agonist and a gelling agent dispersed in a sustained release matrix. The granulate is combined with melted wax (cetostearyl alcohol) to produce waxed granulate, which is milled, mixed with other excipients and extruded as a tablet.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 과립화: 몰핀 설페이트, 분무 건조된 락토즈, 물 및 하이드록시에틸 셀룰로즈를 믹서 내에 정치시키고 과립화하였다.1. Granulation: Morphine sulfate, spray dried lactose, water and hydroxyethyl cellulose were left in the mixer and granulated.
2. 건조: 유동층 건조기 내에서 상기 과립화물을 건조하였다.2. Drying: The granulate was dried in a fluid bed drier.
3. 밀링: 밀을 통해 과립화물을 통과시킨다.3. Milling: Pass the granulation through the mill.
4. 건조: 수분 함량이 너무 높으면 과립화물을 건조시킨다.4. Drying: If the moisture content is too high, dry the granulate.
5. 왁싱: 세토스테아릴 알콜을 용융시키고 용융된 세토스테아릴 알콜을 상기 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하여 왁싱하였다.5. Waxing: The cetostearyl alcohol was melted and waxed by adding the molten cetostearyl alcohol to the granulate by using a mixer.
6. 냉각: 유동층 건조기 내에서 상기 왁싱된 과립화물을 냉각시켰다.6. Cooling: The waxed granulate was cooled in a fluid bed dryer.
7. 밀링: 냉각되고 왁싱된 과립화물을 밀을 통해 통과시켰다.7. Milling: The cooled, waxed granulate was passed through a mill.
8. 블렌딩: 밀링되고 왁싱된 과립화물, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하였다.8. Blending: Milled and waxed granulation, talc and magnesium stearate were blended.
9. 압출: 정제 프레스를 이용하여 결과된 과립물을 정제로써 압출하였다.9. Extrusion: The resulting granules were extruded as tablets using a tablet press.
10. 코팅: 정제수 내에 오파드리를 분산시켜 필름 코팅체를 제조하고 이것을 정제 코어에 적용하였다.10. Coating: A film coating was prepared by dispersing Opadry in purified water and applying it to the tablet core.
다음 실시예 6 내지 8에서는 옥시코돈 HCl 정제 10mg을 제조한 것인 바 다음과 같다.In Examples 6 to 8, 10 mg of oxycodone HCl tablets were prepared as follows.
실시예 6Example 6
다음과 같은 조성을 갖는 서방성 정제를 옥시코돈 하이드로클로라이드(25.00gm)을 락토즈 모노하이드레이트(417.5gm) 및 하이드록시 셀룰로즈(100.00gm)로써 습식 과립화하였다. 이 과립들을 12 메쉬 체를 통해 걸렸다. 이 과립들을 유동층 건조기에서 50℃로 건조하고 16메쉬 체를 통해 걸렸다.Sustained-release tablets with the following composition were wet granulated with oxycodone hydrochloride (25.00 gm) with lactose monohydrate (417.5 gm) and hydroxy cellulose (100.00 gm). These granules were hung through a 12 mesh sieve. These granules were dried at 50 ° C. in a fluid bed drier and hung through a 16 mesh sieve.
용융된 세토스테아릴 알콜(300.0gm)을 과립을 함유하는 미지근한 옥시코돈에 첨가하고 전체를 충분히 혼합하였다. 이 혼합물을 공기 중에서 냉각시키고, 재과립화한 다음 16메쉬 체를 통해 걸렀다.Molten cetostearyl alcohol (300.0 gm) was added to the lukewarm oxycodone containing granules and the whole was mixed thoroughly. The mixture was cooled in air, regranulated and filtered through a 16 mesh sieve.
정제된 탈크(15.0gm), 마그네슘 스테아레이트(7.5hm), 및 펙틴(62.5gm)을 첨가하고 과립과 함께 혼합하였다. 이 과립을 정제로써 압출하였다.Purified talc (15.0 gm), magnesium stearate (7.5 hm), and pectin (62.5 gm) were added and mixed with the granules. This granule was extruded as a tablet.
실시예 7Example 7
옥시코돈 10mg과 펙틴 50.00mg을 함유하는 서방성 정제를 상기 실시예 6과 같은 방법으로 제조하였다:A sustained release tablet containing 10 mg of oxycodone and 50.00 mg of pectin was prepared in the same manner as in Example 6.
실시예 8Example 8
옥시코돈 10mg과 펙틴 75.00mg을 함유하는 서방성 정제를 상기 실시예 6과 같은 방법으로 제조하였다:A sustained release tablet containing 10 mg of oxycodone and 75.00 mg of pectin was prepared in the same manner as in Example 6.
실시예 9: 고미제를 함유하여 제조된 옥시코돈 20mg 제형Example 9: Oxycodone 20mg Formulation Prepared Containing Gummy Agent
본 예에서는, 소량의 데나토늄 벤조에이트를 과립화 공정 동안 옥시코돈 제형에 첨가하였다. 쓴 맛은 경구 또는 코를 통해 옥시코돈의 남용을 감소시켰다. 실시예 9의 옥시코돈 제형을 다음 표 12에 나타내었다.In this example, a small amount of denatonium benzoate was added to the oxycodone formulation during the granulation process. Bitter taste reduced the abuse of oxycodone orally or through the nose. The oxycodone formulation of Example 9 is shown in Table 12 below.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 분산: 데나토늄 벤조에이트를 수중에 용해시키고 이 용액을 Eudragit/트리아세틴 분산액에 첨가하였다.1. Dispersion: Denatonium benzoate was dissolved in water and this solution was added to Eudragit / triacetin dispersion.
2. 과립화: 상기 Eudragit/트리아세틴 분산액을 유동층 과립화기를 이용하여 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈 및 포비돈 상에 분무하였다.2. Granulation: The Eudragit / triacetin dispersion was sprayed onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator.
3. 밀링: 과립화를 수행하고 밀을 통해 통과시켰다.3. Milling: Granulation was performed and passed through a mill.
4. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융시키고 상기 밀링된 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하였다. 냉각시켰다.4. Waxing: Stearyl alcohol was melted and added to the milled granulate using a mixer. Cooled.
5. 밀링: 냉각된 과립화물을 밀을 통해 통과시켰다.5. Milling: The cooled granulate was passed through a mill.
6. 윤활: 믹서를 이용하여 탈크와 마그네슘 스테아레이트로써 과립화물을 윤활시켰다.6. Lubrication: The granulate was lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer.
7. 압출: 정제 프레스를 이용하여 과립물을 정제로써 압출하였다.7. Extrusion: The granules were extruded as tablets using a tablet press.
실시예 10Example 10
실시예 10에서는, 실질적으로 비-방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 실질적으로 비방출성인 데나토늄 벤조에이트를 제공하는 코팅으로써 데나토늄 벤조에이트를 코팅함으로써 제조하였으며, 그 처방전을 다음 표 13에 나타내었다.In Example 10, a substantially non-releasing form of bitter agent (denatonium benzoate) was prepared by coating denatonium benzoate with a coating providing a substantially non-releasing denatonium benzoate, the prescription of which is given in Table 13 Shown in
제조 과정:Manufacturing process:
1. 용액 제조 : 데나토늄 벤조에이트를 정제수에 용해시켰다. 용해되면, 오파드리 화이트를 첨가하고, 균질한 분산액이 얻어질 때까지 계속적으로 믹싱한다.1. Solution Preparation: Denatonium benzoate was dissolved in purified water. Once dissolved, add Opadry White and continue mixing until a homogeneous dispersion is obtained.
2. 장약(loading) : 상기 분산액을 유동층 코팅 기계를 이용하여 슈가 구체에 가하였다.2. Loading: The dispersion was added to the sugar spheres using a fluidized bed coating machine.
3. 오버코팅(overcoating) : 오파드리 화이트를 물에 분산시켜 오버코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동층 코팅 기계를 이용하여 데나토늄 벤조에이트와 함께 슈가 구체에 적용하였다.3. Overcoating: Overcoat solution was prepared by dispersing Opadry White in water. This dispersion was applied to the sugar spheres with denatonium benzoate using a fluid bed coating machine.
4. 지연 코팅(retardant coating) : Eudragit RS30D, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 정제수를 혼합하여 비-방출성 코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동층 코팅 기계를 이용하여 로딩되고 오버코팅된 슈가 구체에 적용하였다.4. Retardant coating: A non-release coating solution was prepared by mixing Eudragit RS30D, triethyl citrate, talc and purified water. This dispersion was applied to the sugar spheres loaded and overcoated using a fluid bed coating machine.
5. 오버코팅(overcoating) : 오파드리 화이트를 정제수에 분산시켜 2차 오버코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동층 코팅 기계를 이용하여 비-방출성 코팅된 데나토늄 벤조에이트 상에 적용하였다.5. Overcoating: The second overcoating solution was prepared by dispersing Opadry White in purified water. This dispersion was applied onto the non-release coated denatonium benzoate using a fluid bed coating machine.
6. 경화(curing) : 45℃에서, 약 48시간 동안 구상체를 경화시켰다.6. Curing: At 45 ° C., the globules were cured for about 48 hours.
실시예 11Example 11
실시예 11에서는, 실질적으로 비-방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 과립을 함유한 데나토늄 벤조에이트로써 제조하였다. 이 과립들은 데나토늄 벤조에이트가 실질적으로 비방출성이기 위해 매트릭스 내에 분산된 데나토늄 벤조에이트로 이루어진다. 그 구체적인 처방전을 다음 표 14에 나타내었다.In Example 11, a substantially non-release form of bitter agent (denatonium benzoate) was prepared as denatonium benzoate containing granules. These granules consist of denatonium benzoate dispersed in a matrix so that denatonium benzoate is substantially non-release. The specific prescription is shown in Table 14 below.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 용액 제조 : 에틸 아세테이트에 PLGA를 혼합하여 용해시켰다.1. Solution preparation: PLGA was mixed and dissolved in ethyl acetate.
2. 과립화(granulation) : 유동층 코팅 기계에 데나토늄 벤조에이트 및 디칼슘 포스페이트를 넣고, 상기 용액을 분무하여 과립화시켰다.2. Granulation: Denatonium benzoate and dicalcium phosphate were placed in a fluidized bed coating machine and the solution was sprayed to granulate.
실시예 12Example 12
실시예 12에서는, 실질적으로 비-방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 데나토늄 벤조에이트 압출된 펠렛으로써 제조하였다. 그 구체적인 처방전을 다음 표 15에 나타내었다.In Example 12, a substantially non-release form of bitter agent (denatonium benzoate) was prepared as denatonium benzoate extruded pellets. The specific prescription is shown in Table 15 below.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 밀링 : 충격 밀(impact mill)을 통해 스테아릴 알콜 플레이크(flake)를 통과시켰다.1. Milling: Stearyl alcohol flakes were passed through an impact mill.
2. 블렌딩(blending) : 데나토늄 벤조에이트, Eudragit 및 밀링된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.2. Blending: Denatonium benzoate, Eudragit and milled stearyl alcohol were mixed in a twin shell blender.
3. 압출(extrusion) : 트윈 스크류 압출기 내로 상기 블렌드된 재료들을 연속적으로 공급하면서 결과된 스트랜드를 컨베이어에서 수집하였다.3. Extrusion: The resulting strands were collected on a conveyor while continuously feeding the blended materials into a twin screw extruder.
4. 펠렛화(pelletizing) : 냉각된 스트랜드를 펠렛타이저를 이용하여 절단하였다.4. Pelletizing: The cooled strand was cut using a pelletizer.
5. 선발(screening) : 펠렛을 체거름하여 원하는 체 분율로 수집하였다.5. Screening: The pellets were sieved and collected at the desired body fraction.
실시예 13Example 13
실시예 13에서는, 다른 표 16에 나타낸 바와 같은 조성으로서 20mg 옥시코돈 제형을 제조하였다.In Example 13, 20 mg oxycodone formulations were prepared with compositions as shown in other Table 16.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 과립화: 상기 Eudragit/트리아세틴 분산액을 유동층 과립화기를 이용하여 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈 및 포비돈 상에 분무하였다.1. Granulation: The Eudragit / triacetin dispersion was sprayed onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator.
2. 밀링: 과립화를 수행하고 밀을 통해 통과시켰다.2. Milling: Granulation was performed and passed through a mill.
3. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융시키고 상기 밀링된 과립화물에 믹서를 이용하여 첨가하였다. 냉각시켰다.3. Waxing: Stearyl alcohol was melted and added to the milled granulate using a mixer. Cooled.
4. 밀링: 냉각된 과립화물을 밀을 통해 통과시켰다.4. Milling: The cooled granulate was passed through a mill.
5. 윤활: 믹서를 이용하여 탈크와 마그네슘 스테아레이트로써 과립화물을 윤활시켰다.5. Lubrication: The granulate was lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer.
6. 압출: 정제 프레스를 이용하여 과립물을 정제로써 압출하였다.6. Extrusion: The granules were extruded as tablets using a tablet press.
7. 필름 코팅: 전제에 수용성 필름 코트를 적용하였다.7. Film coating: A water soluble film coat was applied to the premises.
상기한 바와 같이 적어도 하나의 혐오제들은 당업계에 알려진 기술로써 옥시코돈 정제내로 포접되어질 수 있다. 적어도 하나의 혐오제들은 방출성, 비방출성,또는 실질적으로 비방출성 형태 또는 이들 조합의 형태일 수 있다.As described above, at least one aversive agent can be incorporated into oxycodone tablets by techniques known in the art. The at least one aversive agent may be in release, non-release, or substantially non-release form, or a combination thereof.
실시예 14: 서방성 하이드로코돈Example 14 Sustained Release Hydrocodone
다음 표 17에 나타낸 바와 같은 제형을 갖도록 서방성 하이드로코돈 제형을 제조하였다.Sustained release hydrocodone formulations were prepared to have formulations as shown in Table 17 below.
제조 과정 :Manufacture process:
1. 밀링된 스테아릴 알콜, Eudragit RLPL, 하이드로코돈 바이탈트레이트, 및 Eudragit RSPO를 Hobart Mixer를 이용하여 블렌딩하였다.1. Milled stearyl alcohol, Eudragit RLPL, hydrocodone vitalate, and Eudragit RSPO were blended using a Hobart Mixer.
2. 분말 공급기, 멜트 익스트루더(다이 헤드 6X1을 갖는 장치), 컨베이어, 레이져마이크 및 펠렛화기를 이용하여 과립화물을 압출하였다.2. The granulated material was extruded using a powder feeder, a melt extruder (apparatus with die head 6X1), a conveyor, a laser microphone and a pelletizer.
분말 공급 속도- 40g/min; 진공 ~980mBarPowder feed rate—40 g / min; Vacuum ~ 980mBar
컨베이어 - 압출물 직경 1mm 되도록Conveyor-Extruded Diameter 1mm
펠렛화기 - 펠렛이 1mm 길이로 절단되도록Pelletizer-allows pellets to be cut to length 1 mm
3. 이 펠렛들을 16 메쉬 및 20메쉬 체로써 체거름하였다. 16메쉬 체를 통과한 것들을 수집하고 20메쉬 체 것은 남겨두었다.3. The pellets were sieved with 16 mesh and 20 mesh sieves. Collect 16 mesh sieves and leave 20 mesh sieves.
4. 펠렛으로써 크기 #2인 투명한 젤라틴 캡슐을 채웠다. 114mg 초과 126mg 미만 범주.4. Filled the clear gelatin capsules of size # 2 with pellets. More than 114 mg and less than 126 mg categories.
여기에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 혐오제들을 하이드로코돈 펠렛으로써, 하이드로코돈 펠렛 내로, 또는 하이드로코돈 펠렛 상에 당업계에 알려진 기술로 캡슐 내에 포접시킬 수 있다. 적어도 하나의 혐오제들은 방출가능하건, 비방출성, 또는 실질적인 비방출성 또는 이들의 조합 형태일 수 있다. 바람직하게는, 혐오제를 포함하는 펠렛이 캡슐 내로 포접될 때는 하이드로코돈 펠렛으로부터 qsrks할 수 없는 것이다.As described herein, at least one aversive agent may be enclosed in a capsule by hydrocodone pellets, into hydrocodone pellets, or by techniques known in the art on hydrocodone pellets. The at least one aversive agent may be releaseable, non-release, or substantially non-release, or a combination thereof. Preferably, when the pellet containing the aversive agent is enclosed into the capsule, it cannot be qsrks from the hydrocodone pellets.
실시예 15 : 캡슐용 옥시코돈 HCl 비드(Lot #814-40)격리된 날트렉손 HCl 비드Example 15 Oxycodone HCl Beads for Capsules (Lot # 814-40) Isolated Naltrexone HCl Beads
옥시코돈 HCl 비드 제형을 다음 표 18과 같은 처방전을 이용하여 제조하였다.Oxycodone HCl bead formulations were prepared using the prescription shown in Table 18 below.
제조 과정Manufacturing process
1. 옥시코돈 HCl과 오파드리(HPMC)를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우르스터 삽입기(Wurster insert)를 겸비한 유동층 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.1. Oxycodone HCl and Opadry (HPMC) were dissolved in water. The drug solution was sprayed onto non-pareil beads in a fluid bed coater with a Wuster insert.
2. Eudragit RS, Eudragit RL, 트리에틸 시트레이트 및 카보실을 물에 분산시켰다. 유동층 코팅기 내에서 비드 상에 분산액을 분무하였다.2. Eudragit RS, Eudragit RL, triethyl citrate and carbosil were dispersed in water. The dispersion was sprayed onto the beads in a fluid bed coater.
3. 오파드리를 물에 용해시켰다. 유동층 코팅기 내에서 비드 상에 이 용액을 분무하였다.3. Opadry was dissolved in water. This solution was sprayed onto the beads in a fluid bed coater.
4. 60℃에서 24시간 동안 비드를 경화시켰다.4. The beads were cured at 60 ° C. for 24 hours.
여기에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 혐오제는 옥시코돈 비드로써, 옥시코돈 비드 내로, 또는 옥시코돈 비드 상에 알려진 기술로서 캡슐로써 포접되어질 수 있다. 적어도 하나의 혐오제는 방출성, 비방출성, 또는 실질적으로 비방출성, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다. 바람직하게, 혐오제를 포함하는 비드가 캡슐 내로 포접되었을 때는 옥시코돈 비드와 분간할 수 없는 것이다.As described herein, at least one aversive agent can be enclosed as oxycodone beads, into oxycodone beads, or as capsules as a known technique on oxycodone beads. The at least one aversive agent may be in the form of release, non-release, or substantially non-release, or a combination thereof. Preferably, beads containing an aversive agent are indistinguishable from oxycodone beads when entrapped into a capsule.
실시예 16 : 서방성 하이드로모르폰Example 16: Sustained Release Hydromorphone
다음 표 19에 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 서방성 하이드로모르폰 HCl 제형을 제조하였다.A sustained release hydromorphone HCl formulation having a composition as shown in Table 19 was prepared.
제조 과정Manufacturing process
1. 스테아린산, 에토셀, 하이드로코돈 HCl 및 Eudragit RSPO를 V-블렌더를이용하여 밀링하여 블렌드하였다.1. Stearic acid, etocell, hydrocodone HCl and Eudragit RSPO were milled and blended using a V-blend.
2. 상기 혼합물을 파우더 공급기, 용융 압출기(6x1mm의 직경 헤드를 구비한), 컨베이어, 레이저마이크(lasermike) 및 펠렛화기를 이용하여 압출시켰다.2. The mixture was extruded using a powder feeder, melt extruder (with 6x1 mm diameter head), conveyor, lasermike and pelletizer.
-파우더 공급 속도 : 4.2kg/hr; - 진공 : ∼980 mBar-Powder feed rate: 4.2 kg / hr; Vacuum: up to 980 mBar
-컨베이어 : 압출물의 직경은 1mm 되도록.Conveyor: The diameter of the extrudate is 1mm.
-펠렛화기 : 펠렛을 1mm 길이 되도록.Pelletizer: Make the pellet 1mm long.
3. #16 메쉬와 #20 메쉬의 스크린을 이용하여 펠렛을 스크린하였다. #16 메쉬 스크린을 통과한 물질을 수집하고, #20 메쉬의 스크린에는 그대로 유지하였다.3. Pellets were screened using a screen of # 16 mesh and # 20 mesh. The material that passed through the # 16 mesh screen was collected and kept on the screen of the # 20 mesh.
4. #2 크기의 투명 젤라틴 캡슐에 펠렛을 채웠다. -범위 : 114mg 이상과126mg 이하.4. Fill pellet into # 2 sized clear gelatin capsules. Range: Above 114 mg and below 126 mg.
여기에 기술된 바와 같이 적어도 하나의 혐오제는 하이드로몰폰 펠렛과 함께, 하이드로몰폰 펠렛 내로, 또는 하이드로몰폰 펠렛 상에 알려진 기술로서 캡슐로써 캡슐로써 포접되어질 수 있다. 적어도 하나의 혐오제는 방출성, 비방출성, 또는 실질적으로 비방출성, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다. 바람직하게, 혐오제를 포함하는 펠렛이 캡슐 내로 포접되었을 때는 하이드로몰폰 비드와 분간할 수 없는 것이다.As described herein, the at least one aversive agent may be encapsulated as a capsule with the hydromolphone pellets, into the hydromolphone pellets, or as a known technique on hydromolphone pellets. The at least one aversive agent may be in the form of release, non-release, or substantially non-release, or a combination thereof. Preferably, pellets containing an aversive agent are indistinguishable from hydromolphone beads when entrapped into capsules.
실시예 17 내지 20Examples 17-20
상기 실시예 9 내지 12에서 여기에 기술된 혐오제들을 대체하거나 더하여 충분한 양의 캡사이신을 이용하여 재실시하였다.Subsequent replacements or additions to the aversive agents described herein in Examples 9-12 were repeated using sufficient amounts of capsaicin.
본 발명의 여러 다른 변형은 당업계에 숙련된 자들에게 명백한 것으로, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것이다.Many other variations of the invention are apparent to those skilled in the art and are within the scope of the appended claims.
본 발명은 오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제의 남용을 감소시키기 위한 적어도 하나의 혐오제(aversive agent)를 포함함으로써 잠재적 남용자에게 제형의 "매력(attractiveness)"를 감소시켜 주사, 흡입, 및/또는 경구 남용을 방지하는 것을 도울 수 있다.The invention includes opioid analgesics and at least one aversive agent for reducing the abuse of opioid analgesics to reduce potential "attractiveness" of the formulation to potential abusers, thereby injecting, inhaling, and / or oral abuse. Can help to prevent.
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