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본 출원은 2000년 6월 28일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/605,661호의 우선권 주장을 수반하며, 그 교시 내용은 그 전체가 모든 측면에서 본원에 참고로 인용된다.This application entails a priority claim in US Patent Application Serial No. 09 / 605,661, filed June 28, 2000, the teachings of which are incorporated herein by reference in their entirety in all respects.
생분해성 중합체란 용어는 신체 내에서 무독성 분해 생성물로 서서히 전환되는 중합체를 지칭한다. 그 예는 폴리락트산 또는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜산 또는 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리아미노산, 의사(擬似)폴리아미노산, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리포스파젠, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리디옥사논, 폴리(ε-데칼로악톤), 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(1,3-프로필렌 말로네이트), 폴리(에틸렌-1,4-페닐렌-비스-옥시아세테이트), 폴리(에스테르-아미드)의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다. 상기 중합체 및 공중합체중 일부는 상처 봉합, 골절 고정, 정형 외과의 골 증대 및 인대 재건, 심장혈관 수술의 결찰 클립 및 혈관 이식, 및 치아 교정을 위한 봉합사, 스테이플 및 메시와 같은 생의학적 용도를 위해 예의 연구되어 왔다(문헌[Barrows T. Degradable implant materials: a review of synthetic absorbable polymers and their application. Clinical materials., 1:233-257, 1986] 참조). 이들은 목적하는 길이의 시간에걸쳐 약물 또는 생물학적 활성 물질을 방출할 수 있는 생분해성 약물 전달 시스템을 제조하는데 사용되어 왔다.The term biodegradable polymer refers to a polymer that is slowly converted into non-toxic degradation products in the body. Examples include polylactic acid or polylactide (PLA), polyglycolic acid or polyglycolide, polycaprolactone (PCL), polyanhydrides, polyphosphoesters, polyorthoesters, polyamino acids, pseudo Polyamino acids, polyhydroxybutyrates, polyhydroxy valerates, polyphosphazenes, polyalkylcyanoacrylates, polydioxanones, poly (ε-decaloactones), poly (glycolide-co-trimethylene carbonates) , Poly (ethylene carbonate), poly (iminocarbonate), poly (1,3-propylene malonate), poly (ethylene-1,4-phenylene-bis-oxyacetate), poly (ester-amide) alone Polymers and copolymers. Some of these polymers and copolymers are courtesy for biomedical applications such as suture repair, fracture fixation, bone augmentation and ligament reconstruction in orthopedic surgery, ligation clips and vascular grafts in cardiovascular surgery, and sutures, staples and meshes for orthodontics. (See Barrows T. Degradable implant materials: a review of synthetic absorbable polymers and their application. Clinical materials., 1: 233-257, 1986). They have been used to make biodegradable drug delivery systems capable of releasing drugs or biologically active substances over a desired length of time.
생분해성 중합체를 BAS의 생분해성 전달 시스템에 사용하는 이점은, 중합체를 용이하게 구할 수 있고, 사용되는 중합체가 무독성, 생친화성 및 생분해성이고, 중합체의 생분해 속도를 쉽게 예측할 수 있고, 중합체의 분해 특성을 쉽게 변경할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 생분해성 중합체중 일부를 규정적으로 승인할 수 있고, 중합체를 다양한 유형의 디바이스가 되도록 용이하게 제작할 수 있으며, 중합체에 의해 방출되는 BAS를 목적하는 길이의 시간에 걸쳐 제어할 수 있다는 점이다.The advantage of using biodegradable polymers in the biodegradable delivery system of BAS is that the polymers are readily available, the polymers used are nontoxic, biocompatible and biodegradable, the biodegradation rate of the polymer can be easily predicted, and the degradation of the polymer The properties can be easily changed, some of the commonly used biodegradable polymers can be regularly approved, the polymer can be easily fabricated to be various types of devices, and the BAS released by the polymer can be of the desired length. Control over time.
중합체성 전달 시스템으로부터의 BAS의 방출은 BAS 분자, 중합체 및 다른 부형제의 물리화학적 특성, 및 투여 형태에 좌우된다. 생분해성 중합체로 제조된 전달 시스템으로부터의 BAS 방출 특성을 지배하는 중요한 인자는 중합체 분자량, 공중합체 비율, 중합체 친수성 또는 친지질성, 다양한 분자량 또는 공중합체 비율을 갖는 중합체로 이루어진 블렌드 중의 다양한 중합체의 백분율, 가소제의 친수성 또는 소수성, 다양한 유형의 가소제의 블렌드중의 다양한 친수성 및 소수성 가소제의 백분율, 가소화도, 입자 크기 및 BAS-적재의 백분율, 혼입된 BAS의 친수성 또는 친지질성, 전달 시스템 및 생물학적 유체 둘 다 중에서의 BAS의 용해도, 배합물의 물리적 형태(즉, 액체, 겔 또는 페이스트), 및 전달 시스템의 제조방법이다.The release of BAS from the polymeric delivery system depends on the physicochemical properties of the BAS molecule, the polymer and other excipients, and the dosage form. An important factor governing BAS release properties from delivery systems made of biodegradable polymers is the percentage of the various polymers in the blend of polymers having polymer molecular weight, copolymer ratio, polymer hydrophilicity or lipophilicity, polymers having various molecular weights or copolymer ratios. , Hydrophilic or hydrophobic of plasticizers, percentage of various hydrophilic and hydrophobic plasticizers in blends of various types of plasticizers, degree of plasticity, particle size and percentage of BAS-loading, hydrophilic or lipophilic of incorporated BAS, delivery systems and biological fluids The solubility of BAS in both, the physical form of the formulation (ie liquid, gel or paste), and the method of making the delivery system.
몇몇 유형의 BAS 전달 시스템이 생분해성 중합체로부터 제조되어 왔다. 이들은 미세구체 및 미세캡슐과 같은 미세입자(문헌[Schindler A, Jeffcoat R,Kimmel GL, Pitt CG, Wall ME and Zwelinger R., in: Contemporary Topics in Polymer Science, Pearce EM and Schaefgen JR, eds., Vol. 2, Plenum Publishing Corporation, New York, pp. 251-289, 1977; Mason NS, Gupta DVS, Keller, DW, Youngquist RS, and Sparks RF. Biomedical applications of microencapsulation, (Lim F, ed.), CRC Press Inc., Florida, pp. 75-84, 1984; Harrigan SE, McCarthy DA, Reuning R and Thies C., Midl. Macromol. Monograph, 5:91-100, 1978.; Sanders LM, Burns R, Bitale K and Hoffman P., Clinical performance of nafarelin controlled release injectable: influence of formulation parameters on release kinetics and duration of efficacy., Proceedings of the International Symposium on Controlled Release and Bioactive Materials, 15:62-63, 1988; Mathiowitz E, Leong K and Langer R., Macromolecular drug release from bioerodible polyanhydride microspheres, in: Proceedings of the 12th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Peppas N and Haluska R, eds., pp. 183, 1985] 참조), 필름(문헌[Jackanicz TM, Nash HA, Wise DL and Gregory JB. Polylactic acid as a biodegradable carrier for contraceptive steroids., Contraception, 8:227-233, 1973.; Woodland JHR, Yolles S, Blake AB, Helrich M and Meyer FJ. Long-acting delivery systems for narcotic antagonist. I. J. Med. Chem., 16:897-901, 1973] 참조), 섬유(문헌[Eenink MJD, Maassen GCT, Sam AP, Geelen JAA, van Lieshout JBJM, Olijslager J, de Nijs H, and de Jager E. Development of a new long-actingcontraceptive subdermal implant releasing 3-ketodesogeatrel., Proceedings of the 15th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Controlled Release Society, Lincolnshire, Illinois, pp.402-403, 1988] 참조), 캡슐(문헌[Sidman KR, Schwope AD, Steber WD, Rudolph SE, Paulin SB. Biodegradable, implantable sustained release systems based on glutamic acid copolymers. J. Membr. Sci., 7:277-291, 1980; Pitt CG, Gratzl MM, Jeffcoat MA, Zweidinger R and Schindler A. Sustained drug delivery systems II: Factors affecting release rates from poly-ε-caprolactone and related biodegradable polyesters., J. Pharm. Sci., 68(12):1534-1538, 1979), 디스크(Cowsar DR, Dunn RL., Biodegradable and non-biodegradable fibrous delivery systems, in: Long acting Contraceptive Delivery Systems, Zatuchni GI, Goldsmith A, Shelton JD and Sciarra JJ, eds., Harper & Row, Publishers, Philadelphia, pp.145-148, 1984] 참조), 웨이퍼(문헌[Brem et al., J. Neurosurgery, 74:441-446, 1991] 참조) 및 용액(던(Dunn) 등, 미국 특허 제4,938,763호; 제5,324,519호; 제5,324,520호; 제5,278,201호; 제5,340,849호; 제5,368,859호; 제5,660849호; 제5,632,727호; 제5,599,552호; 제5,487,897호)을 포함한다. 이들 모두는, 미세입자를 제외하고는 외과적으로 이식될 필요가 있다. 이 절차는 불편하고 바람직하지 않다. 한편, 약물-적재된 미세구체는 용이하게 주입될 수 있다. 그러나, 미세입자에는 몇가지 고유의 불리한 점이 있다. 그것은 주입 이전에 재구성할 필요가 있고, 주입된 후에는 투여물을 제거할 수 없으며, 제조 절차가 비교적 복잡하다는 점이다.Several types of BAS delivery systems have been made from biodegradable polymers. These include microparticles such as microspheres and microcapsules (Schindler A, Jeffcoat R, Kimmel GL, Pitt CG, Wall ME and Zwelinger R., in: Contemporary Topics in Polymer Science, Pearce EM and Schaefgen JR, eds., Vol. 2, Plenum Publishing Corporation, New York, pp. 251-289, 1977; Mason NS, Gupta DVS, Keller, DW, Youngquist RS, and Sparks RF.Biomedical applications of microencapsulation, (Lim F, ed.), CRC Press. Inc., Florida, pp. 75-84, 1984; Harrigan SE, McCarthy DA, Reuning R and Thies C., Midl.Macromol.Monograph, 5: 91-100, 1978 .; Sanders LM, Burns R, Bitale K and Hoffman P., Clinical performance of nafarelin controlled release injectable: influence of formulation parameters on release kinetics and duration of efficacy., Proceedings of the International Symposium on Controlled Release and Bioactive Materials, 15: 62-63, 1988; Mathiowitz E, Leong K and Langer R., Macromolecular drug release from bioerodible polyanhydride microspheres, in: Proceedings of the 12th Internationa Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Peppas N and Haluska R, eds., pp. 183, 1985), films (Jackanicz TM, Nash HA, Wise DL and Gregory JB.Polylactic acid as a biodegradable carrier for contraceptive steroids., Contraception, 8: 227-233, 1973 .; Woodland JHR, Yolles S , Blake AB, Helrich M and Meyer FJ.Long-acting delivery systems for narcotic antagonist.IJ Med. Chem., 16: 897-901, 1973), fibers (Eenink MJD, Maassen GCT, Sam AP, Geelen) JAA, van Lieshout JBJM, Olijslager J, de Nijs H, and de Jager E. Development of a new long-acting contraceptive subdermal implant releasing 3-ketodesogeatrel., Proceedings of the 15th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Controlled Release Society, Lincolnshire, Illinois, pp. 402-403, 1988), capsules (Sidman KR, Schwope AD, Steber WD, Rudolph SE, Paulin SB. Biodegradable, implantable sustained release systems based on glutamic acid copolymers.J. Membr. Sci., 7: 277-291, 1980; Pitt CG, Gratzl MM, Jeffcoat MA, Zweidinger R and Schindler A. Sustai ned drug delivery systems II: Factors affecting release rates from poly-ε-caprolactone and related biodegradable polyesters., J. Pharm. Sci., 68 (12): 1534-1538, 1979), Disc (Cowsar DR, Dunn RL., Biodegradable and non-biodegradable fibrous delivery systems, in: Long acting Contraceptive Delivery Systems, Zatuchni GI, Goldsmith A, Shelton JD and Sciarra JJ, eds., Harper & Row, Publishers, Philadelphia, pp. 145-148, 1984), wafers (see Brem et al., J. Neurosurgery, 74: 441-446, 1991) and solutions (Dunn et al., US Pat. Nos. 4,938,763; 5,324,519; 5,324,520; 5,278,201; 5,340,849; 5,368,859; 5,660849; 5,632,727; 5,599,552; 5,487,897 ). All of these need to be surgically implanted except for the microparticles. This procedure is inconvenient and undesirable. On the other hand, drug-loaded microspheres can be easily injected. However, there are some inherent disadvantages to microparticles. It is necessary to reconfigure before infusion, and after the infusion, the dosage cannot be removed and the manufacturing procedure is relatively complicated.
또한, 상기에서 기술된 모든 약물 전달 시스템은 투여 형태로 제조하는 동안 약물 전달 시스템으로 혼입되는 하나 이상의 BAS를 함유한다. 상기 약물 전달 시스템에서 BAS 투여(또는 BAS-적재의 변화)를 개별화하는 것은 종종 곤란하다(불가능하지는 않을지라도). 또한, 몇%의 BAS가 약물 전달 시스템의 제조 동안 또는 마무리된 생성물의 저장 동안 용매, 화학물질 또는 다른 가혹한 제조 조건으로의 노출로 인해 분해될 가능성이 있다.In addition, all drug delivery systems described above contain one or more BAS incorporated into the drug delivery system during manufacture in dosage form. Individualizing BAS administration (or changes in BAS-loading) in such drug delivery systems is often difficult (though not impossible). In addition, several percent of BAS is likely to degrade due to exposure to solvents, chemicals or other harsh manufacturing conditions during the manufacture of the drug delivery system or during storage of the finished product.
따라서, 대안적인 방법을 이용하여 생분해성 중합체로부터 제조된 자유-유동 또는 점성 액체, 겔 및 페이스트와 같은 용이하게 주사하거나, 이식하거나, 도말(塗抹;smear)하거나, 외용할 수 있는 생분해성 비히클 및 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템을 개발할 필요성이 명백히 존재한다. 게다가, BAS의 유형 및 BAS의 투여량이 그 사용 직전에 맞추어질 수 있는(BAS 투여를 개별화하기 위해) 더욱 융통성있는 전달 비히클을 개발할 필요성이 또한 존재한다. 또한, BAS의 안정성은 사용 직전에 BAS가 비히클에 적재되는 전달 시스템에서 더욱 강화될 수 있다.Thus, biodegradable vehicles that can be easily injected, implanted, smeared, or externalized, such as free-flowing or viscous liquids, gels and pastes prepared from biodegradable polymers using alternative methods and There is a clear need to develop BAS-loaded biodegradable delivery systems. In addition, there is also a need to develop more flexible delivery vehicles in which the type of BAS and the dosage of BAS can be tailored just prior to its use (to individualize BAS administration). In addition, the stability of the BAS can be further enhanced in delivery systems where the BAS is loaded into the vehicle immediately before use.
발명의 요약Summary of the Invention
특정 양태에서, 본 발명은 생분해성 비히클 및 전달 시스템의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생분해성 비히클 및 BAS-적재된 전달 시스템의 조성물, 및 하나 이상의 BAS를 생분해성 비히클과 블렌딩하는 방법을 제공한다. 생분해성 비히클은 생분해성 충전제 또는 스페이서(예: 인공 조직)로서동물, 조류 및 인간의 공극 또는 신체 조직을 채우는데 사용될 수 있다. 하나 이상의 생물학적 활성 물질(BAS)을 생분해성 비히클에 적재시켜 생분해성 전달 시스템을 제조할 수 있고, 이 전달 시스템은 목적하는 기간의 시간에 걸쳐 BAS의 방출을 제어하는데 사용할 수 있다.In certain embodiments, the present invention relates to compositions of biodegradable vehicles and delivery systems and methods of making the same. The present invention also provides compositions of biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems, and methods of blending one or more BASs with biodegradable vehicles. Biodegradable vehicles can be used to fill voids or body tissues of animals, birds and humans as biodegradable fillers or spacers (eg, artificial tissues). One or more biologically active substances (BAS) can be loaded into a biodegradable vehicle to produce a biodegradable delivery system, which can be used to control the release of BAS over a desired period of time.
한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 가소제를 갖는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 비히클을 제공한다. 바람직하게는, 가소제는 생분해성 비히클의 컨시스턴시, 소수성, 친수성 및 분해 특성을 조절할 수 있다. 생분해성 비히클은 바람직하게는 그와 혼합된 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함한다. 생분해성 중합체 또는 그의 블렌드는 생분해성 비히클의 분해 동력학을 조절할 수 있으며, 일부 경우에, 생분해성 비히클의 컨시스턴시, 소수성 및 친수성도 조절할 수 있다. 또한, 가소제 또는 그의 블렌드도 생분해성 비히클의 분해 동력학, 컨시스턴시, 친수성 및 소수성을 조절할 수 있다.In one aspect, the invention provides a biodegradable vehicle comprising one or more biodegradable polymers having one or more plasticizers. Preferably, the plasticizer can control the consistency, hydrophobicity, hydrophilicity and degradation properties of the biodegradable vehicle. Biodegradable vehicles preferably include one or more biologically active substances mixed therewith. Biodegradable polymers or blends thereof can control the degradation kinetics of biodegradable vehicles and, in some cases, also control the consistency, hydrophobicity, and hydrophilicity of biodegradable vehicles. In addition, plasticizers or blends thereof may control the degradation kinetics, consistency, hydrophilicity and hydrophobicity of the biodegradable vehicle.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 생분해성 중합체; 및 (b) 둘 이상의 가소제; 및 (c) 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 생분해성 전달 시스템을 제공하며, 상기 중합체는 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리아미드 및 폴리안하이드라이드로부터 선택되고, 상기 가소제중 하나는 친수성이고 다른 하나는 소수성이다.In another aspect, the present invention provides an article of manufacture comprising (a) one or more biodegradable polymers; And (b) two or more plasticizers; And (c) a biodegradable delivery system comprising at least one biologically active substance, the polymer comprising polyester, polyorthoester, polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyhydride Oxyvalerate, polyamide and polyanhydride, one of the plasticizers is hydrophilic and the other is hydrophobic.
본 발명에 따른 생분해성 비히클의 제조 방법은 하나 이상의 생분해성 중합체 및 하나 이상의 가소제를 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물중에 용해시키는 것을 포함한다. 이어서 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물을 진공을 이용하여 제거하거나 승온에서 증발시키거나, 진공 및 승온 둘 다를 이용하여 제거한다. 생성된 생분해성 비히클은 자유 유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트일 수 있다. 이 방법은 특히 고분자량 중합체를 사용하여 비히클 또는 BAS 전달 시스템을 제조할 경우, 또는 높은 컨시스턴시의 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템이 요망되는 경우에 특히 적합하다. 다르게는, 하나 이상의 생분해성 중합체를 열을 사용하거나 사용하지 않으면서 교반함에 의해 하나 이상의 가소제중에 용해시킬 수 있다. 이 방법은 저분자량 중합체를 사용하여 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템을 제조하는 경우, 또는 낮은 컨시스턴시의 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템이 요망될 경우 특히 적합하다.The process for producing a biodegradable vehicle according to the invention comprises dissolving at least one biodegradable polymer and at least one plasticizer in a volatile solvent or a mixture of volatile solvents. The volatile solvent or mixture of volatile solvents is then removed using vacuum or evaporated at elevated temperature, or both vacuum and elevated temperature. The resulting biodegradable vehicle can be a free flowing or viscous liquid, gel or paste. This method is particularly suitable when preparing a vehicle or BAS delivery system using a high molecular weight polymer, or when a high consistency biodegradable vehicle or BAS delivery system is desired. Alternatively, one or more biodegradable polymers may be dissolved in one or more plasticizers by stirring with or without heat. This method is particularly suitable when producing biodegradable vehicles or BAS delivery systems using low molecular weight polymers, or when low consistency biodegradable vehicles or BAS delivery systems are desired.
BAS-적재된 전달 시스템을 제조하기 위해, BAS는 휘발성 용매가 완전히 제거되기 전 생분해성 전달 시스템의 제조 공정 동안의 임의의 단계에서 임의의 물리적 형태(즉, 고체, 액체, 겔 또는 페이스트, 여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 혼합물, 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물, 또는 휘발성 용매와 가소제의 혼합물중에 용해되거나 현탁된다)로 생분해성 비히클에 적재될 수 있다. 또한, BAS-적재된 전달 시스템은 BAS를 생분해성 비히클이 제조된 직후에 적재하거나, 또는 BAS를 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템의 사용 직전에 생분해성 비히클에 블렌딩함에 의해 제조될 수 있다. BAS를 생분해성 비히클과 혼합하는 것은 단순히 혼합물을 교반 디바이스로 교반하거나, 또는 혼합물을 저작하거나 연고 밀 또는 블렌딩/혼합에 사용될 수 있는 적당한 디바이스 또는 기구 또는 장치를 사용함에 의해 달성될 수있다. BAS를 사용 직전에 생분해성 비히클과 블렌딩하는 경우, 고체 상태, 액체 상태(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드중에 용해 또는 현탁됨), 또는 겔 또는 페이스트(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드중에 용해 또는 현탁됨)로 개별 용기에 저장될 수 있다. 다르게는, 제거가능한 칸막이 또는 밸브 조립품과 함께 부착된 2개의 주사기 또는 주사기 모양의 디바이스(예: 방아쇠 모양의 디바이스를 누름에 의해 물질이 혼합될 수 있는 펌프)와 유사한 디바이스를 사용하여 또한 BAS를 생분해성 비히클과 균일하게 혼합할 수 있다. BAS를 한쪽 주사기 또는 구획에 적재하고 생분해성 비히클을 다른 구획에 적재한다. 두 구획의 내용물을 균일하게 혼합시킬, 제거가능한 칸막이 또는 밸브는 두 구획을 분리시킨다. 혼합 공정은 BAS 입자를 생분해성 비히클중에 용해시키거나 균일하게 현탁시키기 위해 수행된다. 생성된 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 자유 유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트일 수 있다. 사용 직전에 BAS-적재된 전달 시스템을 제조하기 위해, BAS 및 생분해성 비히클을 키트로서 두 개별 용기내에 포장할 수 있다. 이어서 비히클 및 BAS를 전술된 방법에 의해 함께 블렌딩할 수 있다.To prepare a BAS-loaded delivery system, the BAS is in any physical form (ie, solid, liquid, gel or paste, where BAS is at any stage during the manufacturing process of the biodegradable delivery system before the volatile solvent is completely removed). May be dissolved or suspended in a plasticizer or mixture of plasticizers, volatile solvents or mixtures of volatile solvents, or mixtures of volatile solvents and plasticizers). In addition, BAS-loaded delivery systems can be prepared by loading the BAS immediately after the biodegradable vehicle has been prepared, or by blending the BAS into the biodegradable vehicle immediately before use of the BAS-loaded biodegradable delivery system. Mixing the BAS with a biodegradable vehicle can be accomplished by simply stirring the mixture with a stirring device, or by using a suitable device or apparatus or apparatus that can be used for chewing the mixture or for use in ointment mills or blending / mixing. When BAS is blended with a biodegradable vehicle immediately before use, it may be in the solid state, liquid state (where BAS is dissolved or suspended in a plasticizer or blend of plasticizers), or a gel or paste, where BAS is dissolved or blended in a plasticizer or a blend of plasticizers. Suspended) in individual containers. Alternatively, biodegrading the BAS also using devices similar to two syringes or syringe shaped devices (eg, pumps that can mix material by pressing a trigger shaped device) attached with removable dividers or valve assemblies. Can be mixed homogeneously with adult vehicle. The BAS is loaded in one syringe or compartment and the biodegradable vehicle is loaded in the other compartment. Removable partitions or valves that will uniformly mix the contents of the two compartments separate the two compartments. The mixing process is performed to dissolve or uniformly suspend the BAS particles in the biodegradable vehicle. The resulting BAS-loaded biodegradable delivery system can be a free flowing or viscous liquid, gel or paste. To prepare a BAS-loaded delivery system immediately before use, the BAS and biodegradable vehicle can be packaged in two separate containers as a kit. Vehicle and BAS may then be blended together by the method described above.
생분해성 비히클 또는 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 최종 포장내에서 조사 멸균 기법과 같은 적절한 기법에 의해 멸균될 수 있다. 다르게는, 생분해성 비히클 또는 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 무균 환경 내에서 미리 멸균된 성분으로부터 제조될 수 있다. 제조 공정에서 사용되는 용매 및 가소제의 멸균은 여과, 오토클레이브 또는 조사와 같은 적절한 멸균 기법에 의해 달성될 수 있다. 또한, 생분해성 비히클 및 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템을 제조하는데 사용되는중합체 및 BAS도 적절한 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있다.Biodegradable vehicles or BAS-loaded biodegradable delivery systems can be sterilized by appropriate techniques, such as irradiation sterilization techniques, in the final package. Alternatively, biodegradable vehicles or BAS-loaded biodegradable delivery systems can be prepared from components that have been previously sterilized in a sterile environment. Sterilization of solvents and plasticizers used in the manufacturing process can be accomplished by appropriate sterilization techniques such as filtration, autoclave or irradiation. In addition, the polymers and BAS used to prepare biodegradable vehicles and BAS-loaded biodegradable delivery systems can also be sterilized by appropriate sterilization techniques.
본 발명에 설명되는 생분해성 비히클의 이점은 제조, 주사, 이식 및 외용의 용이성, 생분해성 비히클의 컨시스턴시 또는 유동학 및 친수성 또는 소수성의 제어의 용이성, 비히클의 생체내 분해 동력학을 맞추는 것, 필요량의 BAS를 생분해성 비히클과 블렌딩함에 의해 생분해성 전달 시스템중의 BAS의 투여량, 및 특히 사용 직전에 생분해성 비히클과 블렌딩하는 경우 BAS의 안정성의 강화를 맞추는 것의 융통성을 포함한다. BAS의 강화된 안정성에 대한 주된 이유는 특히 생분해성 비히클의 제조 동안 BAS가 용매, 화학물질 또는 가혹한 처리 조건에 노출되지 않는다는 것에 있다. 또한, BAS가 적절한 개별 용기 내에 저장되는 경우, BAS는 비히클과 블렌딩되기까지는 생분해성 비히클과 접촉하지 않는다.The advantages of the biodegradable vehicle described herein are the ease of manufacture, injection, transplantation and external use, the consistency or rheology of biodegradable vehicles and the ease of controlling hydrophilicity or hydrophobicity, tailoring the in vivo degradation kinetics of the vehicle, Blending the BAS with the biodegradable vehicle includes the flexibility of tailoring the dose of BAS in the biodegradable delivery system, and in particular the enhancement of the stability of the BAS when blended with the biodegradable vehicle immediately before use. The main reason for the enhanced stability of BAS is that BAS is not exposed to solvents, chemicals or harsh processing conditions, especially during the manufacture of biodegradable vehicles. In addition, when the BAS is stored in a suitable individual container, the BAS is not in contact with the biodegradable vehicle until it is blended with the vehicle.
본 발명의 생분해성 전달 시스템의 이점은 제조, 주입, 이식 및 외용의 용이성, 생분해성 전달 시스템의 컨시스턴시 또는 유동학 및 친수성 또는 소수성에 대한 제어의 용이성, BAS의 전달 시스템으로의 혼입의 용이성, 생분해성 전달 시스템으로부터의 BAS의 방출 및 생분해성 전달 시스템의 생체내 생분해 속도의 제어의 맞춤의 용이성을 포함한다.Advantages of the biodegradable delivery system of the present invention include ease of manufacture, injection, implantation and external use, ease of consistency or rheology and control of hydrolytic or hydrophilicity or hydrophobicity, ease of incorporation into the delivery system of BAS, biodegradation Ease of release of BAS from the sex delivery system and customization of control of the rate of biodegradation in vivo of the biodegradable delivery system.
BAS를 블렌딩하지 않은 생분해성 비히클은 신체내에서 조직 또는 공극 충전제 또는 스페이서로서 사용되는 반면, BAS가 적재된 생분해성 비히클은 다양한 질병 및 병리적 조건의 치료에 사용될 수 있다.Biodegradable vehicles without blending BAS are used as tissue or pore fillers or spacers in the body, while biodegradable vehicles loaded with BAS can be used for the treatment of various diseases and pathological conditions.
BAS를 갖거나 갖지 않는 최종 조성물은 동물, 조류 및 인간에게 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 직접 외용될 수 있다.Final compositions with or without BAS may be injected, implanted, smeared or directly externally injected into animals, birds and humans.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 a) 생분해성 비히클; 및 b) BAS를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 양태에서, BAS는 사용 직전에 생분해성 비히클과 블렌딩된다. 특정 양태에서, BAS는 고체 상태, 액체 상태(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드중에 용해되거나 현탁됨), 또는 겔 또는 페이스트(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드에 용해 또는 현탁됨)로 개별 용기에 저장된다. 다르게는, 제거가능한 칸막이 또는 밸브 조립품과 함께 부착된 2개의 주사기 또는 주사기 모양의 디바이스(예: 방아쇠 모양의 디바이스를 누름에 의해 물질이 혼합될 수 있는 펌프)와 유사한 디바이스를 사용하여 또한 BAS를 생분해성 비히클과 균일하게 혼합할 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a kit comprising: a) a biodegradable vehicle; And b) a kit comprising the BAS. In certain embodiments, the BAS is blended with a biodegradable vehicle immediately prior to use. In certain embodiments, the BAS is placed in a separate container in a solid state, in a liquid state, where the BAS is dissolved or suspended in a plasticizer or blend of plasticizers, or in a gel or paste, where the BAS is dissolved or suspended in a plasticizer or blend of plasticizers. Stored. Alternatively, biodegrading the BAS also using devices similar to two syringes or syringe shaped devices (eg, pumps that can mix material by pressing a trigger shaped device) attached with removable dividers or valve assemblies. Can be mixed homogeneously with adult vehicle.
추가적인 실시양태 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면을 읽음으로써 더욱 명백해질 것이다.Additional embodiments and advantages will become more apparent upon reading the following detailed description and drawings.
하나 이상의 생리학적, 약학적 및 생물학적 활성 물질(BAS)과 혼합될 수 있는 생분해성 비히클 및 전달 시스템이 제공된다. 생분해성 비히클(BAS-적재 없는)은 생분해성 충전제 또는 스페이서로서 동물, 조류 및 인간의 공극 또는 신체 조직 내에 채워질 수 있다. 생분해성 비히클은 하나 이상의 BAS와 혼합될 수 있다. BAS가 적재된 전달 시스템은 연장된 시간 동안 전달 시스템으로부터의 BAS 방출을 제어하는데 사용될 수 있다. 생분해성 비히클 및 BAS 적재된 전달 시스템의 컨시스턴시(consistency) 및 유동학, 친수성 및 소수성, 및 생체내 분해 속도는 중합체 또는 공중합체 유형, 중합체 및 공중합체 분자량, 공중합체 비율, 및 상이한 분자량 또는 상이한 친수성 또는 소수성을 갖는 중합체 또는 공중합체의 블렌드의 비율, 가소제의 유형, 가소제의 농도, 조합되어 사용되는 둘 이상의 가소제의 비율을 조절함으로써 제어된다. 또한, 생분해성 전달 시스템으로부터의 BAS의 방출 특성도 상기 인자에 의해 제어된다. 또한, 본 발명은 상기 생분해성 비히클 및 전달 시스템의 제조방법을 제공한다.Biodegradable vehicles and delivery systems are provided that can be mixed with one or more physiological, pharmaceutical, and biologically active substances (BAS). Biodegradable vehicles (without BAS-loading) can be filled into voids or body tissues of animals, birds and humans as biodegradable fillers or spacers. Biodegradable vehicles can be mixed with one or more BAS. A delivery system loaded with a BAS can be used to control BAS release from the delivery system for an extended period of time. The consistency and rheology, hydrophilicity and hydrophobicity, and biodegradation rate of biodegradable vehicles and BAS loaded delivery systems can be determined by polymer or copolymer type, polymer and copolymer molecular weight, copolymer ratio, and different molecular weight or different hydrophilicity. Or by controlling the proportion of the blend of polymers or copolymers having hydrophobicity, the type of plasticizer, the concentration of the plasticizer, and the proportion of two or more plasticizers used in combination. In addition, the release properties of BAS from biodegradable delivery systems are also controlled by these factors. The present invention also provides a method of making the biodegradable vehicle and delivery system.
도 1은 휘발성 용매를 사용하지 않고 생분해성 비히클 및 전달 시스템을 제조하는 방법을 도시한다.1 illustrates a method of making biodegradable vehicles and delivery systems without the use of volatile solvents.
도 2는 생분해성 비히클 및 전달 시스템의 제조 방법을 도시한다.2 illustrates a method of making a biodegradable vehicle and a delivery system.
도 3은 생분해성 전달 시스템을 제조하는 다른 방법을 도시한다.3 illustrates another method of making a biodegradable delivery system.
도 4는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 레보노르게스트렐(levonorgestrel)의 누적량에 대한 중합체 대 안정제 비율 변화의 효과를 도시한다.4 shows the effect of changing the polymer to stabilizer ratio on the cumulative amount of levonorgestrel released from the biodegradable delivery system.
도 5는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 레보노르게스트렐의 누적량에 대한 중합체 고유 점도 변화의 효과를 도시한다.5 shows the effect of polymer intrinsic viscosity change on the cumulative amount of levonorgestrel released from the biodegradable delivery system.
도 6은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 레보노르게스트렐의 누적량에 대한 공중합체 비율 변화의 효과를 도시한다.6 shows the effect of changing the copolymer ratio on the cumulative amount of levonorgestrel released from the biodegradable delivery system.
도 7은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 약물 적재 변화의 효과를 도시한다.7 shows the effect of drug loading changes on oxytetracycline bases released from biodegradable delivery systems.
도 8은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 가소제 조성 변화의 효과를 도시한다.8 shows the effect of plasticizer composition changes on oxytetracycline bases released from biodegradable delivery systems.
도 9는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 가소제 대 중합체 비율 변화의 효과를 도시한다.9 shows the effect of plasticizer to polymer ratio change on oxytetracycline base released from a biodegradable delivery system.
도 10은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 가소제 친수성 변화의 효과를 도시한다.10 shows the effect of plasticizer hydrophilicity changes on oxytetracycline bases released from biodegradable delivery systems.
도 11은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 중합체 대 가소제 비율 및 가소제 조성 변화의 효과를 도시한다.FIG. 11 shows the effect of polymer to plasticizer ratio and plasticizer composition changes on oxytetracycline base released from a biodegradable delivery system.
도 12는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린 염기에 대한 중합체 분자량 변화의 효과를 도시한다.12 shows the effect of polymer molecular weight changes on oxytetracycline bases released from biodegradable delivery systems.
도 13은 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 날트렉손(naltrexone)에 대한 약물 용해도 변화의 효과를 도시한다.13 shows the effect of drug solubility changes on naltrexone released from the biodegradable delivery system.
도 14는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린에 대한 약물 용해도 변화의 효과를 도시한다.14 shows the effect of drug solubility changes on oxytetracycline released from biodegradable delivery systems.
도 15는 생분해성 전달 시스템으로부터 방출된 옥시테트라사이클린에 대한 중합체 분자량 변화의 효과를 도시한다.15 shows the effect of polymer molecular weight changes on oxytetracycline released from biodegradable delivery systems.
도 16은 생분해성 전달 시스템으로부터의 옥시테트라사이클린 염기의 생체내 방출에 대한 중합체 분자량 변화의 효과를 도시한다.FIG. 16 shows the effect of polymer molecular weight changes on the in vivo release of oxytetracycline bases from biodegradable delivery systems.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 가소제를 포함하는 생분해성 비히클 및 BAS-적재된 전달 시스템의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 전달 시스템은 또한 하나 이상의 생물학적 활성 물질(BAS)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 생분해성 비히클 및 BAS가 적재된 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다.In certain embodiments, the invention relates to compositions of biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems comprising one or more polymers and one or more plasticizers. The delivery system of the present invention may also include one or more biologically active substances (BAS). The invention also relates to a method of making a delivery system loaded with a biodegradable vehicle and a BAS.
본 발명에 따르면, 중합체란 용어는 올리고머, 단독중합체, 공중합체 및 삼원공중합체를 포함한다. 생분해성 중합체는 목적하는 길이의 시간에 걸쳐 BAS의 방출을 제어할 수 있는 매트릭스를 형성할 수 있기 때문에 본 발명에서 사용되고, 생체내에서 무독성 분해 생성물로 분해될 수 있으며, 친수성 및 소수성 변화, 분자량 변화, 결정도 및 비정질 상태 변화, 및 공중합체 비율 변화를 포함하는 물리화학적 특성의 변화가 가능하다.According to the invention, the term polymer includes oligomers, homopolymers, copolymers and terpolymers. Biodegradable polymers are used in the present invention because they can form a matrix that can control the release of BAS over a desired length of time and can be broken down into non-toxic degradation products in vivo, including hydrophilic and hydrophobic changes, molecular weight changes. Changes in physicochemical properties are possible, including changes in crystallinity and amorphous state, and changes in copolymer proportions.
본 발명에서, 가소제는 고체 상태의 중합체를 자유 유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트와 같은 변화하는 컨시스턴시의 생분해성 비히클 또는 전달 시스템으로 전환시키기 위해 변화하는 비율로 사용된다. 가소제는 중합체에 첨가되어 그의유동성 및 따라서 그의 가공성을 개선시키는 화학물질이다(문헌[Billmeyer, F., Jr. Textbook of Polymer Science, John Wiley and Sons, New York, 1984, p. 472] 참조). 이는 그의 유리 전이 온도(가열시 유리상 중합체가 고무상이 되고 냉각시 고무상 중합체가 유리상으로 다시 되는 온도)를 낮추고, 따라서 특성을 변화시킴에 의해 성취된다. 가소제는 가소제의 분자가 중합체의 분자와 상호작용할 수 있을 때에만 중합체를 가소화시킬 수 있다. 따라서, 가소제는 중합체 쇄 사이에서 윤활제와 비슷하게 작용하여 응력하에서 쇄와 쇄 사이의 미끄러짐을 용이하게 하고 분절 회전을 위한 온도 범위를 더 낮은 온도로 확장한다(문헌[Martin, A., Physical Pharmacy, Lea and Febiger, Philadelphia, 1993, p. 588] 참조). 중합체 가소화의 정도는 중합체와 블렌딩되는 가소제의 유형 및 양에 의존할 것이다. 예를 들어, 가소제의 농도가 높을수록 중합체의 가소화 정도 또는 가요성은 더 커진다. 가소제 및 중합체가 서로에게 완전한 혼화성이 있는 경우, 중합체와 블렌딩되는 가소제의 농도에 따라, 자유-유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트와 같은 변화하는 컨시스턴시 또는 유동학의 중합체 매트릭스를 수득할 수 있다. 게다가, 가소제가 변화하는 친수성 및 친지질성을 포함하는 변화하는 물리화학적 특성을 갖도록 할 수 있으므로, 목적하는 농도의 적절한 가소제를 선택된 혼화성 중합체와 블렌딩하여 생성된 생분해성 비히클 또는 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템이 변화하는 친수성 및 친지질성, 및 컨시스턴시를 포함하는 맞춰진 물리화학적 특성을 갖도록 할 수 있다. 또한, 본 발명은 변화하는 공중합체 비율 또는 분자량을 갖는 둘 이상의 중합체 또는 공중합체가 변화하는 비율의 조합물 또는 블렌드중에 사용되는배합물을 포함한다.In the present invention, plasticizers are used in varying proportions to convert the polymer in the solid state into a biodegradable vehicle or delivery system of varying consistency, such as free flowing or viscous liquids, gels or pastes. Plasticizers are chemicals that are added to polymers to improve their fluidity and thus their processability (see Billmeyer, F., Jr. Textbook of Polymer Science, John Wiley and Sons, New York, 1984, p. 472). This is achieved by lowering its glass transition temperature (the temperature at which the glassy polymer becomes rubbery upon heating and the rubbery polymer back to glassy upon cooling), thus changing its properties. Plasticizers can plasticize a polymer only when the molecules of the plasticizer can interact with the molecules of the polymer. Thus, plasticizers act similarly to lubricants between polymer chains to facilitate slippage between chains under stress and extend the temperature range for segment rotation to lower temperatures (Martin, A., Physical Pharmacy, Lea). and Febiger, Philadelphia, 1993, p. 588). The degree of polymer plasticization will depend on the type and amount of plasticizer blended with the polymer. For example, the higher the concentration of plasticizer, the greater the degree of plasticity or flexibility of the polymer. If the plasticizer and polymer are fully miscible with each other, depending on the concentration of the plasticizer blended with the polymer, a polymer matrix of varying consistency or rheology, such as free-flowing or viscous liquids, gels or pastes, can be obtained. In addition, plasticizers can be made to have varying physicochemical properties, including varying hydrophilicity and lipophilicity, such that biodegradable vehicles or BAS-loaded biodegradation produced by blending the appropriate plasticizer of the desired concentration with the selected miscible polymer. Sex delivery systems can have tailored physicochemical properties, including varying hydrophilicity and lipophilicity, and consistency. The present invention also encompasses blends used in combinations or blends of two or more polymers or copolymers having varying copolymer proportions or molecular weights at varying proportions.
본 발명의 생분해성 비히클 및 전달 시스템을 제조하는 방법은 하나 이상의 생분해성 중합체를 휘발성 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 가소제를 생성된 중합체 용액에 가한다. 휘발성 용매는 진공을 사용하여 증발시키거나 승온에서 제거하거나, 또는 진공 및 승온 둘의 조합을 사용하여 증발시킨다. 생성된 생분해성 비히클 및 전달 시스템은 자유-유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 이 방법은 특히 고분자량 중합체를 사용하여 비히클 또는 BAS 전달 시스템을 제조하는 경우, 또는 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템의 높은 컨시스턴시가 요망되는 경우 적합하다. 다르게는, 열을 사용하거나 사용하지 않고 혼합물을 교반함에 의해 하나 이상의 생분해성 중합체를 하나 이상의 가소제에 직접 용해시킬 수 있다. 이 방법은 저분자량 중합체를 사용하여 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템을 제조할 경우, 또는 낮은 컨시스턴시의 생분해성 비히클 또는 BAS 전달 시스템이 요망될 경우 적합하다.Methods of making the biodegradable vehicles and delivery systems of the present invention include dissolving one or more biodegradable polymers in a volatile solvent or mixture of solvents. One or more plasticizers are added to the resulting polymer solution. Volatile solvents are evaporated using vacuum, removed at elevated temperature, or evaporated using a combination of vacuum and elevated temperature. The resulting biodegradable vehicle and delivery system may be in the form of a free-flowing or viscous liquid, gel or paste. This method is particularly suitable when manufacturing a vehicle or BAS delivery system using a high molecular weight polymer, or when high consistency of a biodegradable vehicle or BAS delivery system is desired. Alternatively, one or more biodegradable polymers may be dissolved directly in one or more plasticizers by stirring the mixture with or without heat. This method is suitable when producing biodegradable vehicles or BAS delivery systems using low molecular weight polymers, or when low consistency biodegradable vehicles or BAS delivery systems are desired.
본 발명의 생분해성 전달 시스템을 제조하는데 적합한 중합체는 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 의사폴리아미노산, 폴리아미드, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리디옥사논, 폴리(ε-데칼로악톤), 폴리(클리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(1,3-프로필렌 말로네이트), 폴리(에틸렌-1,4-페닐렌-비스-옥시아세테이트) 및 폴리(에스테르-아미드)의 단독중합체 및/또는 공중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 중합체는 폴리락트산 또는 폴리락타이드(PLA) 및 그의 공중합체, 폴리글리콜산 또는 폴리글리콜라이드 및 그의 공중합체, 폴리카프롤락톤(PCL) 및 그의 공중합체, 폴리하이드록시부티레이트 및 그의 공중합체, 및 폴리하이드록시발레레이트 및 폴리디옥사논 및 그의 공중합체를 포함한다. 상이한 분자량 또는 상이한 유형, 또는 공중합체 비율을 갖는 중합체의 혼합물을 사용하여 물리화학적 특성, 생분해성 비히클 및 전달 시스템의 분해 특성 또는 생분해성 전달 시스템으로부터의 BAS의 방출 특성, 또는 둘 다를 맞출 수 있다.Suitable polymers for preparing the biodegradable delivery systems of the invention include polyesters, polyorthoesters, polyphosphoesters, polyanhydrides, polyamino acids, pseudopolyamino acids, polyamides, polyalkylcyanoacrylates, polyphosphazenes , Polydioxanone, poly (ε-decaloactone), poly (clicholide-co-trimethylene carbonate), poly (ethylene carbonate), poly (iminocarbonate), poly (1,3-propylene malonate ), Homopolymers and / or copolymers of poly (ethylene-1,4-phenylene-bis-oxyacetate) and poly (ester-amide). In a preferred embodiment, the polymer is polylactic acid or polylactide (PLA) and its copolymers, polyglycolic acid or polyglycolide and its copolymers, polycaprolactone (PCL) and its copolymers, polyhydroxybutyrate and Copolymers thereof, and polyhydroxy valerate and polydioxanone and copolymers thereof. Mixtures of polymers having different molecular weights or different types, or copolymer ratios can be used to tailor the physicochemical properties, biodegradable vehicle and degradation properties of the delivery system or release properties of BAS from the biodegradable delivery system, or both.
본 발명의 생분해성 전달 시스템 제조를 위해 중합체를 용해시키는데 사용되는 용매는 케톤, 에테르, 알콜, 아미드 및 염소화된 용매를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 이소프로판올, 에틸 알콜, 에틸 에테르, 메틸에틸 에테르, 헥사플루오로이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 및 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 휘발성 용매의 혼합물을 또한 사용하여 중합체 및 가소제 둘 다를 용해시킬 수 있는 적합한 혼합물을 생성할 수 있다.Solvents used to dissolve the polymers for preparing the biodegradable delivery systems of the present invention include, but are not limited to, ketones, ethers, alcohols, amides and chlorinated solvents. Preferred solvents are acetone, ethyl acetate, methyl acetate, methylethylketone, chloroform, methylene chloride, isopropanol, ethyl alcohol, ethyl ether, methylethyl ether, hexafluoroisopropanol, tetrahydrofuran, and hexafluoroacetone sesquihydrate Including but not limited to. Mixtures of volatile solvents can also be used to produce suitable mixtures that can dissolve both the polymer and the plasticizer.
본 발명의 생분해성 전달 시스템의 제조에 사용되는 가소제는 시트레이트, 예컨대 디에틸 시트레이트(DEC), 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 트리부틸 시트레이트(TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 부티릴트리-n-헥실-시트레이트, 아세틸트리-n-헥실 시트레이트, 프탈레이트, 예컨대 디메틸 프탈레이트(DMP), 디에틸 프탈레이트(DEP), 디부틸 프탈레이트(DBP), 디옥틸 프탈레이트, 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(TranscutolR), 프로필렌 글리콜 모노3급 부틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈(2-PyrrolR), 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디메틸아세트아미드, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리세릴 디올레에이트, 에틸 올레에이트, 벤질벤조에이트, 글리코푸롤, 소르비톨, 수크로즈 아세테이트 이소부티레이트, 세바케이트, 예컨대 디부틸 세바케이트, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트(DPM 아세테이트), 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 감마 부티롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 면실유, 대두유, 아몬드유, 해바라기유, 땅콩 기름, 참기름과 같은 종자, 꽃, 열매, 잎, 줄기 또는 식물 또는 나무의 임의의 부분으로부터 수득된 야채유, 산 및 지방산의 글리세롤 및 PEG 에스테르(GeluciresR, LabrafilsRand LabrasolR), 예컨대 PEG-6 글리세롤 모노 올레에이트, PEG-6 글리세롤 리놀레에이트, PEG-8 글리세롤 리놀레에이트, PEG-4 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-3-올레에이트, 폴리글리세릴-6-디올레에이트, 폴리글리세릴-3-이소스테아레이트, PEG-32 글리세릴 라우레이트(Gelucire 44/1R), PEG-32 글리세릴 팔미토스테아레이트(Gelucire50/13R), PEG-32 글리세릴 스테아레이트(Gelucire 53/10R), 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 디 및 트리 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 글리세릴 트리아세테이트(TriacetinR)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 둘 이상의 가소제를 변화하는 비율의 조합물 또는 블렌드로 사용하는 것 또한 본 발명에 포함된다.Plasticizers used in the preparation of the biodegradable delivery systems of the present invention are citrate such as diethyl citrate (DEC), triethyl citrate (TEC), acetyl triethyl citrate (ATEC), tributyl citrate (TBC) , Acetyl tributyl citrate (ATBC), butyryltri-n-hexyl-citrate, acetyltri-n-hexyl citrate, phthalates such as dimethyl phthalate (DMP), diethyl phthalate (DEP), dibutyl phthalate ( DBP), dioctyl phthalate, glycol ethers such as ethylene glycol diethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether (TranscutolR ), propylene glycol monotertiary butyl ether, dipropylene Glycol monomethyl ether, N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone (2-PyrrolR ), isopropyl myristate, isopropyl palmitate, dimethyla Cetamide, propylene glycol, glycerol, glyceryl dioleate, ethyl oleate, benzylbenzoate, glycofurol, sorbitol, sucrose acetate isobutyrate, sebacates such as dibutyl sebacate, dipropylene glycol methyl ether acetate (DPM Acetate), propylene carbonate, propylene glycol laurate, propylene glycol caprylate / caprate, gamma butyrolactone, polyethylene glycol (PEG), cottonseed oil, soybean oil, almond oil, sunflower oil, peanut oil, seeds such as sesame oil, flowers , Glycerol and PEG esters (GeluciresR , LabrafilsR and LabrasolR ) of vegetable oils, acids and fatty acids obtained from any part of a fruit, leaf, stem or plant or tree, such as PEG-6 glycerol monooleate, PEG- 6 Glycerol Linoleate, PEG-8 Glycerol Linoleate, PEG-4 Glyceryl Capryl Yate / Caprate, PEG-8 Glyceryl Caprylate / Caprate, Polyglyceryl-3-oleate, Polyglyceryl-6-Dioleate, Polyglyceryl-3-isostearate, PEG-32 Glycerate Reel laurate(Gelucire 44/1 R), PEG- 32 glyceryl palmitostearate stearate(Gelucire50 / 13 R), PEG -32 glyceryl stearate (Gelucire 53/10R), glyceryl behenate, cetyl palmitate , Glyceryl di and tristearate, glyceryl palmitostearate, and glyceryl triacetate (TriacetinR ). The use of two or more plasticizers in combinations or blends of varying proportions is also encompassed by the present invention.
BAS-적재된 전달 시스템을 제조하기 위해, BAS는 생분해성 전달 시스템의 제조 공정 동안 휘발성 용매가 완전히 제거되기 전의 임의의 단계에서 임의의 물리적 형태(즉, 고체, 액체, 겔 또는 페이스트, 여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 혼합물, 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물, 또는 휘발성 용매와 가소제의 혼합물중에 용해되거나 현탁된다)로 생분해성 비히클에 적재될 수 있다. 또한, BAS-적재된 전달 시스템은 BAS를 생분해성 비히클이 제조된 직후에 적재하거나, 또는 BAS를 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템의 사용 직전에 생분해성 비히클에 블렌딩함에 의해 제조될 수 있다. BAS를 생분해성 비히클과 혼합하는 것은 단순히 혼합물을 교반 디바이스로 교반하거나, 또는 혼합물을 저작하거나 연고 밀 또는 블렌딩/혼합에 사용될 수 있는 적당한 디바이스 또는 기구 또는 장치를 사용함에 의해 달성될 수 있다. BAS를 사용 전에 생분해성 비히클과 블렌드하는 경우, 고체 상태, 액체 상태(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드중에 용해 또는 현탁됨), 또는 겔 또는 페이스트(여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 블렌드중에 용해 또는 현탁됨)로 개별 용기에 저장될 수 있다. 다르게는, 제거가능한 칸막이 또는 밸브 조립품과함께 부착된 2개의 주사기 또는 주사기 모양의 디바이스(예: 방아쇠 모양의 디바이스를 누름에 의해 물질이 혼합될 수 있는 펌프)와 유사한 디바이스를 사용하여 또한 BAS를 생분해성 비히클과 균일하게 혼합할 수 있다. BAS를 한쪽 주사기 또는 구획에 적재하고 생분해성 비히클을 다른 구획에 적재한다. 두 구획의 내용물을 균일하게 혼합시킬, 제거가능한 칸막이 또는 밸브는 두 구획을 분리시킨다. 혼합 공정은 BAS 입자를 생분해성 비히클중에 용해시키거나 균일하게 현탁시키기 위해 수행된다. 생성된 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 자유 유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트일 수 있다. 사용 직전에 BAS-적재된 전달 시스템을 제조하기 위해, BAS 및 생분해성 비히클을 키트로서 두 개별 용기내에 포장할 수 있다. 이어서 비히클 및 BAS를 전술된 방법에 의해 함께 블렌딩할 수 있다.To prepare a BAS-loaded delivery system, the BAS may be in any physical form (ie, solid, liquid, gel or paste, where BAS is present at any stage before the volatile solvent is completely removed during the manufacturing process of the biodegradable delivery system). Plasticizer or a mixture of plasticizers, volatile solvents or mixtures of volatile solvents, or dissolved or suspended in a mixture of volatile solvents and plasticizers). In addition, BAS-loaded delivery systems can be prepared by loading the BAS immediately after the biodegradable vehicle has been prepared, or by blending the BAS into the biodegradable vehicle immediately before use of the BAS-loaded biodegradable delivery system. Mixing the BAS with a biodegradable vehicle can be accomplished by simply stirring the mixture with a stirring device, or by using a suitable device or apparatus or apparatus that can be used for masticating the mixture or for use in ointment mills or blending / mixing. When BAS is blended with a biodegradable vehicle before use, it may be in the solid state, liquid state, where BAS is dissolved or suspended in a plasticizer or blend of plasticizers, or gels or pastes, where BAS is dissolved or suspended in a blend of plasticizers or plasticizers. Can be stored in separate containers. Alternatively, biodegrading the BAS also using a device similar to two syringe or syringe shaped devices (e.g. pumps that can mix material by pressing a trigger shaped device) attached with a removable partition or valve assembly. Can be mixed homogeneously with adult vehicle. The BAS is loaded in one syringe or compartment and the biodegradable vehicle is loaded in the other compartment. Removable partitions or valves that will uniformly mix the contents of the two compartments separate the two compartments. The mixing process is performed to dissolve or uniformly suspend the BAS particles in the biodegradable vehicle. The resulting BAS-loaded biodegradable delivery system can be a free flowing or viscous liquid, gel or paste. To prepare a BAS-loaded delivery system immediately before use, the BAS and biodegradable vehicle can be packaged in two separate containers as a kit. Vehicle and BAS may then be blended together by the method described above.
먼저 BAS를 생분해성 비히클이 제조된 직후에 적재하거나, BAS-적재된 생분해성 전달 시스템의 사용 직전에 BAS를 생분해성 비히클에 블렌딩하는 생분해성 비히클의 제조 절차는 도 1 및 2에 도시되어 있다.The procedure for making a biodegradable vehicle, which first loads BAS immediately after the biodegradable vehicle is prepared, or blends the BAS into the biodegradable vehicle immediately before use of the BAS-loaded biodegradable delivery system, is shown in FIGS. 1 and 2.
휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 제거 이전에 BAS를 적재하여 생분해성 전달 시스템을 제조하는 절차는 도 2에 도시되어 있다. 그러나, BAS의 첨가 방법은 도 2에 도시된 것에 한정되지 않는데, 그것은 휘발성 용매가 완전히 제거되기 전에 제조 공정 동안의 임의의 단계에서 BAS가 임의의 물리적 형태(즉, 고체, 액체, 겔 또는 페이스트, 여기서 BAS는 가소제 또는 가소제의 혼합물, 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물, 또는 휘발성 용매와 가소제의 혼합물중에 용해되거나 현탁된다)로 적재될 수 있기 때문이다.The procedure for preparing a biodegradable delivery system by loading BAS prior to removal of volatile solvent or volatile solvent is shown in FIG. 2. However, the method of adding BAS is not limited to that shown in FIG. 2, which means that BAS is in any physical form (ie, solid, liquid, gel or paste, at any stage during the manufacturing process before the volatile solvent is completely removed). Because the BAS can be loaded or dissolved in a plasticizer or a mixture of plasticizers, a volatile solvent or a mixture of volatile solvents, or a mixture of volatile solvents and plasticizers).
생성된 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 자유 유동 또는 점성 액체, 겔 또는 페이스트일 수 있고, 여기서 BAS는 용해되거나 현탁될 수 있다.The resulting BAS-loaded biodegradable delivery system can be a free flowing or viscous liquid, gel or paste, where the BAS can be dissolved or suspended.
BAS의 예는 스테로이드, 호르몬, 항정신병제, 중추신경계에 작용하는 약제(CNS제), 마취 주동제 및 길항제, 수정률 조절제, 항체 및 항원, 마취제, 진통제, 항생제, 항바이러스제, 항종양제, 항진균제, 공극 및 감염 예방제, 심장혈관제, 혈관형성제 및 항혈관형성제, 항-염증제, 면역조절제, 혈관확장제, 세기관지확장제(brochiodilator), 알칼로이드, 펩티드 및 단백질, 백신, 생 또는 사 박테리아 및 바이러스, 식물, 나무, 꽃, 열매, 싹, 종자, 잎, 수피, 줄기, 뿌리, 및 동물 조직 전부 또는 일부로부터 유도된 시약 또는 추출물, 성장 촉진제, 연질 및 경질 조직, 성장 인자, 인간 성장 인자, 인간 성장 호르몬, FGF, 에리트로포이에틴, 누파겐(Nupagen), 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), 세포, 뼈와 같은 조직 또는 그로부터 유도된 시약, 인산칼슘, 황산 칼슘 및 하이드록시아파타이트와 같은 골 성장 촉진제, 전체 생육 세포 및 세포-라인, 유전자, 핵산, 안티센스(antisense), 데옥시리보핵산(DNA), DNA 단편, 리보핵산(RNA), RNA 단편, 및 생물학적 조직, 예컨대 랑게르한스섬 및 췌장, 비타민 및 미네랄 보충제, 철, 킬레이트제, 응고제 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.Examples of BAS include steroids, hormones, antipsychotics, drugs acting on the central nervous system (CNS agents), anesthetics and antagonists, fertility regulators, antibodies and antigens, anesthetics, analgesics, antibiotics, antivirals, antitumor agents, antifungal agents , Pore and infection preventive agents, cardiovascular agents, angiogenic and antiangiogenic agents, anti-inflammatory agents, immunomodulators, vasodilators, brochiodilators, alkaloids, peptides and proteins, vaccines, live or dead bacteria and viruses, Reagents or extracts derived from all or part of plants, trees, flowers, berries, buds, seeds, leaves, bark, stems, roots, and animal tissues, growth promoters, soft and hard tissues, growth factors, human growth factors, human growth Hormones, FGF, erythropoietin, Nupagen, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), tissues such as cells, bones or reagents derived therefrom, calcium phosphate, calcium sulfate and hydroxya Bone growth promoters, such as fate, whole growth cells and cell-lines, genes, nucleic acids, antisense, deoxyribonucleic acid (DNA), DNA fragments, ribonucleic acid (RNA), RNA fragments, and biological tissues such as Islands of Langerhans and the pancreas, vitamin and mineral supplements, iron, chelating agents, coagulants and the like.
특정 양태에서, 생활성제는 항암제, 예컨대 탁솔, 카무스틴, 인터류킨 2, 인터페론, 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, 소마토트로핀 호르몬, 항정신병제, 예컨대 리스페리돈, 항생제, 예컨대 젠타마이신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 국소 마취제, 예컨대 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 프로카인, 프로폭시카인 테트라카인, 데프라바인, 부피바카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 프로포폴 및 로피바카인, 진통제, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 펜타닐, 수펜타닐, 부토르파놀, 마취 길항제, 예컨대 날트렉손, 날로르핀, 날록손, 날메펜, 성장 촉진제, 예컨대 TGF 알파 및 TGF 베타, 골 형태형성 펩티드 및 단백질 및 칼슘염, 예컨대 황산칼슘, 인산칼슘, 및 항-염증제, 예컨대 디클로페낙을 포함한다. 한 바람직한 양태에서, 본 발명은 수의학적 용도로 옥시테트라사이클릴을 포함하는 생분해성 비히클을 제공한다.In certain embodiments, the bioactive agent is an anticancer agent such as taxol, carmustine, interleukin 2, interferon, growth hormones such as human growth hormone, somatotropin hormone, antipsychotics such as risperidone, antibiotics such as gentamicin, tetracycline, Oxytetracycline, local anesthetics such as benzocaine, chloroprocaine, cocaine, procaine, propoxycaine tetracaine, deprabine, bupivacaine, ethidocaine, levobupicacaine, lidocaine, mepivacaine, prill Rocaine, propofol and ropivacaine, analgesics such as morphine, oxycodone, fentanyl, fentanyl, sufentanil, butorpanol, anesthetic antagonists such as naltrexone, nallopine, naloxone, nalmefene, growth promoters such as TGF alpha and TGF beta , Bone morphogenic peptides and proteins and calcium salts such as calcium sulfate, calcium phosphate, and anti-inflammatory agents such as diclofenac. In one preferred embodiment, the present invention provides a biodegradable vehicle comprising oxytetracycyl for veterinary use.
다른 특정 실시양태에서, 생물학적 활성제는 스테로이드, 예컨대 프로타글라딘, 에스테르겐, 안드로겐, 및 프로게스틴; 안약, 예컨대 윤활제 및 항-녹내장제; 항생제, 예컨대 퀴놀론; 타액 대용물, 진정제/최면제 예컨대 벤조디아제핀 및 바르비투에이트; 상처 관리제(care), 예컨대 성장 인자(EPO, FGF, G-CSF); 항기생체제(벌레, 말라리아성); 항경련제, 근육 이완제, 누클레오시드 유사체, 골다공증 제제(골 성장 보조제), 항파킨슨제, 항생제, 예컨대 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 및 설폰아미드, 분만 촉진제 및 프로스타글란딘을 포함하나 그에 한정되지 않는다.In other specific embodiments, the biologically active agents include steroids such as protagladins, estergens, androgens, and progestins; Eye drops such as lubricants and anti-glaucoma; Antibiotics such as quinolone; Saliva substitutes, sedatives / hypnotics such as benzodiazepine and barbituate; Wound care agents such as growth factors (EPO, FGF, G-CSF); Antiparasitic agents (worms, malaria); Anticonvulsants, muscle relaxants, nucleoside analogues, osteoporosis agents (bone growth aids), antiparkinsonians, antibiotics such as cephalosporins, aminoglycosides and sulfonamides, labor promoters and prostaglandins.
당해 분야의 숙련자는 본 발명의 실시에 유용한 다른 생물학적 시약을 알 것이다.Those skilled in the art will know other biological reagents useful in the practice of the present invention.
생분해성 비히클 또는 전달 시스템의 물리적 형태(즉, 액체, 겔 또는 페이스트), 컨시스턴시 또는 유동학, 친수성 또는 소수성, 생체내 체류 내구성, 생분해성 비히클 또는 전달 시스템의 생체내 생분해 속도, 및 BAS-적재된 생분해성 전달 시스템으로부터의 BAS 방출 특성은 다수의 인자에 좌우된다. 그것은, 중합체 또는공중합체의 유형, 중합체 또는 공중합체의 친수성 또는 친지질성, 중합체 또는 공중합체의 농도, 중합체 또는 공중합체의 분자량, 공중합체 비율, 상이한 분자량을 갖는 중합체 또는 공중합체의 조합물, 변화하는 공중합체 비율을 갖는 공중합체의 조합물, 변화하는 결정도, 친수성 또는 소수성을 갖는 상이한 유형의 중합체의 조합물, 가소제의 유형, 가소제의 친수성 또는 친지질성, 가소제의 농도(중합체 또는 공중합체 대 가소제(들) 비율), 가소제의 조합물, BAS의 유형, BAS의 적재, BAS의 친수성 또는 친지질성, BAS의 분자량을 포함한다. 또한, 중합체, 가소제 및 BAS간의 물리화학적 상호작용도 생분해성 비히클 및 전달 시스템의 전술한 특성에 영향을 미친다.Physical form of the biodegradable vehicle or delivery system (ie, liquid, gel or paste), consistency or rheology, hydrophilic or hydrophobicity, in vivo retention durability, biodegradation rate of the biodegradable vehicle or delivery system, and BAS-loaded BAS release properties from biodegradable delivery systems depend on a number of factors. It may be a type of polymer or copolymer, hydrophilic or lipophilic of a polymer or copolymer, concentration of a polymer or copolymer, molecular weight of a polymer or copolymer, copolymer ratios, combinations of polymers or copolymers having different molecular weights, Combinations of copolymers with varying copolymer proportions, combinations of different types of polymers with varying crystallinity, hydrophilicity or hydrophobicity, types of plasticizers, hydrophilic or lipophilic properties of plasticizers, concentrations of plasticizers (polymers or air Ratio of coalescence to plasticizer (s)), combination of plasticizers, type of BAS, loading of BAS, hydrophilic or lipophilic of BAS, molecular weight of BAS. In addition, physicochemical interactions between polymers, plasticizers and BAS also affect the aforementioned properties of biodegradable vehicles and delivery systems.
예를 들어, 본 발명을 이용하여, BAS(특정한 물리화학적 특성 및 목적하는 생체내 농도를 갖는)의 목적하는 길이의 시간 동안의 방출을 맞출 수 있다. 이는 적절하게 선택된 중합체 또는 중합체들을 적절하게 선택된 가소제 또는 가소제의 혼합물과 블렌딩하여 달성된다. 본 발명에서 기술된 전달 시스템으로부터의 BAS의 방출 특성을 제어할 뿐만 아니라, 적절한 중합체 또는 중합체들과 가소제의 블렌드는 또한 전달 시스템의 컨시스턴시 또는 유동학을 제어한다.For example, the present invention can be used to tailor the release of BAS (with specific physicochemical properties and desired in vivo concentrations) over a desired length of time. This is accomplished by blending a suitably selected polymer or polymers with a suitably selected plasticizer or mixture of plasticizers. In addition to controlling the release properties of the BAS from the delivery system described herein, the appropriate polymer or blend of polymers and plasticizer also controls the consistency or rheology of the delivery system.
또한, 분자량이 크거나 소수성이 높은 중합체를 선택함에 의해 생분해성 비히클 또는 전달 시스템의 생체내 체류 내구성을 확장시킬 수 있는데, 더 높은 분자량 또는 높은 소수성을 갖는 중합체는 일반적으로 신체 내에서 서서히 분해되기 때문이다. 게다가, 생분해성 비히클 또는 전달 시스템의 분해 동력학을 변경하거나, 상이한 분자량(예컨대, 저, 중간 및 고 분자량, 저 및 고 분자량, 저 및 중간 분자량, 또는 중간 및 고 분자량)의 중합체를 조합함에 의해 BAS-적재된 전달 시스템으로부터 BAS의 박동성 또는 간헐 변동성 전달을 수득할 수 있으며, 이로써 생분해성 비히클중의 저분자량 중합체는 블렌드중의 나머지 중합체보다 훨씬 빠른 속도로 분해될 수 있다. 다르게는, 변화하는 친수성 및 소수성의 상이한 공중합체 비율의 공중합체의 블렌드(예컨대, 락타이드-클리콜라이드 또는 락타이드-카프롤락톤의 상이한 공중합체 비율)를 사용하거나 상이한 결정도의 두 상이한 공중합체 또는 공중합체의 블렌드(예컨대 폴리아카프롤락톤과 폴리락트산 또는 폴리카프롤락톤과 폴리-락틱-코-글리콜산/폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)의 블렌드)를 사용함으로써 더 친수성이거나 비정질인 중합체가 블렌드중의 나머지 중합체보다 훨씬 빠른 속도로 분해될 수 있는 변화하는 분해 동력학을 갖는 생분해성 비히클 또는 생분해성 전달 시스템을 수득할 수 있다.In addition, the selection of polymers of high molecular weight or high hydrophobicity can extend the in vivo retention durability of biodegradable vehicles or delivery systems, since polymers with higher molecular weight or high hydrophobicity generally degrade slowly in the body. to be. In addition, BAS by altering the degradation kinetics of a biodegradable vehicle or delivery system, or by combining polymers of different molecular weights (eg, low, medium and high molecular weight, low and high molecular weight, low and medium molecular weight, or medium and high molecular weight). Pulsatile or intermittent volatile delivery of BAS can be obtained from the loaded delivery system, so that low molecular weight polymers in biodegradable vehicles can decompose at a much faster rate than the rest of the polymers in the blend. Alternatively, blends of copolymers of varying hydrophilic and hydrophobic different copolymer proportions (eg, different copolymer proportions of lactide-cholicide or lactide-caprolactone) or two different copolymers of different crystallinity Or blends of copolymers (such as blends of polycaprolactone and polylactic acid or polycaprolactone and poly-lactic-co-glycolic acid / polylactide-co-glycolide (PLGA)) Biodegradable vehicles or biodegradable delivery systems with varying degradation kinetics can be obtained in which the phosphorous polymer can degrade at much faster rates than the rest of the polymers in the blend.
BAS를 갖지 않는 생분해성 비히클은 생분해성 조직 또는 신체내의 공극 충전제 또는 스페이서로서 사용될 수 있는 반면, BAS-적재된 생분해성 전달 시스템은 다양한 질병 및 병리학적 조건의 치료에 사용될 수 있다. BAS를 갖거나 갖지 않는 최종 조성물은 동물, 조류 또는 인간에게 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 또는 외용될 수 있다.Biodegradable vehicles without BAS can be used as pore fillers or spacers in biodegradable tissues or bodies, while BAS-loaded biodegradable delivery systems can be used for the treatment of various diseases and pathological conditions. Final compositions with or without BAS can be injected, implanted, smeared or externalized into animals, birds or humans.
예를 들어, 항종양제 또는 항혈관형성제가 적재된 생분해성 전달 시스템은 뇌종양, 유방 종양, 흑색종 등과 같은 단단한 종양에 직접적으로 또는 그에 인접하게 주입될 수 있다. 또한, 단단한 종양이 외과적으로 제거된 부위에 주입되거나, 이식되거나 도말됨으로써 통상적인 치료 방법을 사용하여 치료하기가 (불가능하지는 않을지라도) 매우 곤란한 질병 상태에 대한 부위-특정 전달을 수행할 수 있다. 국소화된 BAS 전달 및 치료를 위해, BAS-적재된 생분해성 비히클은 또한 적절한 양의 항생제, 항-염증제, 국소 마취제 또는 진통제, 또는 이들의 조합물이 수술실 내에서 외과의에 의해 생분해성 비히클 내에 적재될 수 있는 외과에서 사용될 수 있고, 생성된 혼합물은 이후 외과 수술 부위에 주입되거나, 이식되거나 도말되거나 외용되어 국소화된 감염 또는 염증의 가능성을 최소화하고 수술로 인한 고통을 각각 감소시킬 수 있다. 정형 외과의 경우, 최근, 대다수의 정형 외과의는 수술실 내에서 비-생분해성 중합체인 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 비드를 제조한다. 이 비드는 적절한 투여량의 항생제와 함께 적재된다. 상기 비드는 이후 수술 부위에서 공극에 배치되어 골수염과 같은 감염을 예방한다. 그러나, 비-분해성 중합체 비드는 결국 솔기로 상처를 봉합하기 전에 제거되어야 하고, 환자는 이후 항생제를 정맥 투여받거나 경구 항생제로 치료된다. 이러한 절차는 수술 부위 또는 그 근처에 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 외용될 수 있는 항생제 적재된 생분해성 비히클을 사용함에 의해 용이하게 교정될 수 있다. 수술 부위에서의 항생제의 농도가 높으면 감염이 예방될 수 있다. 게다가, BAS 전달 시스템은 그 생분해성으로 인해 투여 부위로부터 제거될 필요가 없다. 황산칼슘, 인산칼슘 또는 하이드록시아파타이트와 같은 골 성장 촉진제가 적재된 생분해성 비히클은 적절한 부위에 주입되거나, 이식되거나, 외용되거나 도말될 수 있고, 이는 뼈, 디스크 또는 척추 수술 이후에 필요하다. 저분자량 헤파린과 같은 BAS는 또한 생분해성 비히클에 혼입될 수 있고, 생성된 혼합물을 사용하여 외상 또는 외과 환자의 심부정맥혈전증(DVT)과 같은 조건을 치료할 수 있다.For example, a biodegradable delivery system loaded with an antitumor agent or antiangiogenic agent can be injected directly or adjacent to a solid tumor such as a brain tumor, breast tumor, melanoma, or the like. In addition, by implanting, implanting, or smearing a solid tumor into a surgically removed site, site-specific delivery of a disease state that is very difficult (if not impossible) to treat using conventional treatment methods can be performed. . For localized BAS delivery and treatment, BAS-loaded biodegradable vehicles may also contain an appropriate amount of antibiotic, anti-inflammatory, local anesthetic or analgesic, or a combination thereof, loaded into the biodegradable vehicle by the surgeon in the operating room. The resulting mixture can then be injected, implanted, smeared or externalized at the surgical site to minimize the likelihood of localized infection or inflammation and to reduce pain from surgery, respectively. For Orthopedic Surgery Recently, most orthopedic surgeons make beads from polymethylmethacrylate (PMMA), a non-biodegradable polymer in the operating room. The beads are loaded with antibiotics at appropriate doses. The beads are then placed in the voids at the surgical site to prevent infections such as osteomyelitis. However, the non-degradable polymer beads should eventually be removed before closing the wound with a seam, and the patient is then given intravenous antibiotics or treated with oral antibiotics. Such procedures can be readily corrected by using antibiotic loaded biodegradable vehicles that can be injected, implanted, smeared or externalized at or near the surgical site. High levels of antibiotics at the surgical site can prevent infections. In addition, the BAS delivery system does not need to be removed from the site of administration due to its biodegradability. Biodegradable vehicles loaded with bone growth promoters such as calcium sulfate, calcium phosphate or hydroxyapatite can be injected, implanted, externalized or smeared into the appropriate site, which is required after bone, disc or spinal surgery. BAS, such as low molecular weight heparin, can also be incorporated into biodegradable vehicles and the resulting mixture can be used to treat conditions such as deep vein thrombosis (DVT) in trauma or surgical patients.
상기 시스템에는 피임제, 항정신병제, 항경련제, 항말라리아제, 항고혈압제, 항생제, 항바이러스제, 생물학적 활성 단백질 및 펩티드, 백신, 생 또는 사 박테리아 및 바이러스, 유전자, DNA 또는 DNA 단편, RNA 또는 RNA 단편이 적재될 수 있으며, 신체내에 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나, 외용되어 목적하는 길이의 시간 동안 시약의 제어된 방출을 제공할 수 있다. 항염증제, 진통제 및 마취제와 같은 BAS가 적재된 생분해성 전달 시스템은 고통이 발산되는 신체내 관절 또는 부위에 직접 주입됨으로써 몹시 괴로운 고통을 경감시키고 관절이 더욱 잘 움직이게 할 수 있다. 또한, 항원을 전달 시스템에 혼입시키고 동물 또는 인간에게 주입하거나, 이식하거나 외용시켜 특정 항체의 생성을 유도할 수 있다. 또한, 뼈(단편 또는 분말), 생물학적 조직 및 기관의 성장 촉진제 및 상처-치유 인자와 같은 형태형성 단백질을 생분해성 비히클에 혼입시킬 수 있으며, 생성된 혼합물을 투여 부위에 주입하거나, 이식하거나 외용시킨다. 생 세포 및/또는 조직 전체 또는 일부 또는 조직 및 기관의 전체 또는 일부를 생분해성 비히클과 블렌딩하고 투여 부위에 주입하거나, 이식하거나 외용시킬 수 있다. 백신과 같은 BAS의 박동성 또는 간헐성 전달을 위해, 생분해성 비히클을 변화하는 분자량의 중합체 및 공중합체와 함께 제조하거나, 또는 변화하는 공중합체 비율의 공중합체(예컨대, 50/50 PLGA와 85/15 PLGA 또는 100% PLA와 25/75 PLGA)의 블렌드 또는 변화하는 소수성 또는 친지질성 또는 결정도를 갖는 다양한 유형의 생분해성 중합체(예컨대, 1:1 PLA:PCL 또는 1:3 PLA:PCL 또는 1:1 50/50 PLGA:PCL)의 블렌드와 함께 제조할 수 있다.The system includes contraceptives, antipsychotics, anticonvulsants, antimalarials, antihypertensives, antibiotics, antivirals, biologically active proteins and peptides, vaccines, live or dead bacteria and viruses, genes, DNA or DNA fragments, RNA or RNA fragments. It can be loaded and injected, implanted, smeared or externalized into the body to provide controlled release of the reagent for a desired length of time. Biodegradable delivery systems loaded with BAS, such as anti-inflammatory agents, analgesics and anesthetics, can be injected directly into joints or areas of the body where the pain emanates, thereby relieving terrible pain and allowing joints to move better. In addition, antigens can be incorporated into delivery systems and injected, implanted or externalized into animals or humans to induce the production of specific antibodies. In addition, morphogenic proteins such as bone (fragments or powders), growth promoters and wound-healing factors of biological tissues and organs can be incorporated into biodegradable vehicles, and the resulting mixture is injected, implanted or externalized at the site of administration. . All or part of the living cells and / or tissue or all or part of the tissues and organs may be blended with the biodegradable vehicle and injected, implanted or externalized at the site of administration. For pulsatile or intermittent delivery of BAS such as vaccines, biodegradable vehicles are prepared with polymers and copolymers of varying molecular weight, or copolymers of varying copolymer ratios (e.g. 50/50 PLGA and 85/15 PLGA). Or blends of 100% PLA and 25/75 PLGA or various types of biodegradable polymers having varying hydrophobic or lipophilic or crystallinity (eg, 1: 1 PLA: PCL or 1: 3 PLA: PCL or 1: 1) With a blend of 50/50 PLGA: PCL).
살균된 배합물은 다양한 국소 또는 장관외 경로, 예컨대 근육내, 피하, 관절내, 좌약(예컨대, 직장 또는 질 투여), 피내 경로에 적합하다. 특정 양태에서, 생물학적 활성제 및 생분해성 전달 시스템은 국소적으로 전달 또는 투여된다. 또한, 시약은 장관외 전달될 수 있다. 국소 투여는 직접 투여가 실용적으로 임상적으로 지시되는 건선과 같은 피부 손상에 바람직하다.Sterile formulations are suitable for a variety of local or extra-intestinal routes such as intramuscular, subcutaneous, intraarticular, suppository (eg rectal or vaginal administration), intradermal routes. In certain embodiments, the biologically active agent and the biodegradable delivery system are delivered or administered locally. In addition, reagents may be delivered extra-intestinally. Topical administration is preferred for skin damage such as psoriasis where direct administration is practically clinically indicated.
효과량의 관심 화합물을 치료에 사용한다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 투여량은 화합물 및 치료되는 조건에 따라 변화한다. 예를 들어, 연령, 체중 및 수용 환자의 임상 조건; 및 요법을 관리하는 임상의 또는 실시자의 경험 및 판단 등이 선택된 투여량에 영향을 주는 인자이다. 다른 인자는, 투여의 경로, 환자, 환자의 병력, 질병 진행의 경중, 및 특정 화합물의 효능을 포함한다. 투여량은 환자에게 허용될 수 없는 독성을 발생시키지 않고 치료중인 질병의 증후 또는 징후를 개선시키는데 충분해야 한다. 일반적으로, 화합물의 효과량은 증후의 주관적인 경감 또는 임상의 또는 다른 정량화된 관찰자에 의해 주목되는 객관적으로 인식가능한 개선을 제공하는 양이다.An effective amount of the compound of interest is used for the treatment. The dosage of the compound used according to the invention varies depending on the compound and the condition being treated. For example, age, weight and clinical conditions of the recipient patient; And the experience and judgment of the clinician or practitioner administering the therapy, and the like, are factors that influence the selected dosage. Other factors include the route of administration, the patient, the history of the patient, the severity of disease progression, and the efficacy of the particular compound. The dosage should be sufficient to ameliorate the symptoms or signs of the disease being treated without causing unacceptable toxicity to the patient. In general, an effective amount of a compound is an amount that provides subjective alleviation of symptoms or an objectively recognizable improvement noted by a clinician or other quantified observer.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 구체적으로 이해될 것이다.The invention will be more specifically understood by the following examples.
실시예 1Example 1
생분해성 비히클의 제조:Preparation of Biodegradable Vehicles:
중합체(50% w/w 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 50% w/w 농도의 트리에틸 시트레이트(TEC)를 중합체 용액에 가하고 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정한 교반하에 60 내지 75℃로 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 수득된 생성된 배합물은 겔과 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.The polymer (50% w / w 50/50 lactide-co-glycolide copolymer) was dissolved in the minimum amount of acetone. Triethyl citrate (TEC) at 50% w / w concentration was added to the polymer solution and stirred to obtain a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating to 60-75 ° C. under constant stirring. The resulting blend obtained was a matrix with a consistency such as gel.
실시예 2Example 2
10% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 90% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated using 10% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 90% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as the liquid.
실시예 3Example 3
20% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 80% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated using 20% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 80% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid.
실시예 4Example 4
30% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 70% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated with 30% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 70% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid.
실시예 5Example 5
40% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 60% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated using 40% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 60% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid.
실시예 6Example 6
60% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 40% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 겔과 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated using 60% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 40% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with a consistency such as gel.
실시예 7Example 7
70% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 30% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 겔과 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated with 70% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 30% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with a consistency such as gel.
실시예 8Example 8
80% w/w의 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체 및 20% w/w TEC를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 수득된 생성된 배합물은 진하고 질척한 페이스트를 갖는 매트릭스였다.Example 1 was repeated using 80% w / w of 50/50 lactide-co-glycolide copolymer and 20% w / w TEC. The resulting blend obtained was a matrix with a thick, sloppy paste.
실시예 9Example 9
하기 표 1에 표시된 바와 같이 하기 중합체 및 가소제를 사용하여 실시예 1을 반복하였다.Example 1 was repeated using the following polymers and plasticizers as indicated in Table 1 below.
실시예 10Example 10
몇몇 중합체를 몇몇 휘발성 용매에 개별적으로 용해시켰다. 몇몇 가소제를 중합체-용액에 개별적으로 가하여 최종 배합물의 중합체 대 가소제 비율이 1:19 내지 4:1이 되도록 하였다. 몇몇 약물을 개별적으로 중합체-가소제-용매 블렌드에 가하였다. 이어서 승온에서 용매를 증발시켜 약물-적재된 배합물을 수득하였다. 최종 배합물중의 약물 함량은 50% w/w에 달하였다.Some polymers were dissolved individually in some volatile solvents. Several plasticizers were added individually to the polymer-solution such that the polymer to plasticizer ratio of the final blend was from 1:19 to 4: 1. Several drugs were individually added to the polymer-plasticizer-solvent blend. The solvent was then evaporated at elevated temperature to obtain a drug-loaded combination. The drug content in the final formulation amounted to 50% w / w.
몇몇 배합물에 대해, 중합체 및 가소제 블렌드의 블랭크 배합물을 먼저 수득]하였다. 이어서 약물을 개별적으로 블랙크 배합물에 가하여 약물-적재된 배합물을 수득하였다. 표 2는 중합체, 가소제, 용매, 중합체 대 가소제 비율 및 배합물중의 약물 농도의 예를 열거한다.For some blends, blank blends of polymer and plasticizer blends were first obtained. The drugs were then individually added to the black formulation to obtain a drug-loaded formulation. Table 2 lists examples of polymers, plasticizers, solvents, polymer to plasticizer ratios and drug concentrations in the formulation.
실시예 11Example 11
배합물의 물리적 상태 및 약물 방출 특성에 대한 중합체-대-가소제 비율 변화의 효과Effect of polymer-to-plasticizer ratio change on physical state and drug release properties of the formulation
폴리락틱-코-글리콜산(고유 점도 - 0.59)의 몇개의 샘플을 칭량하고 개별적으로 아세톤에 용해시켰다. 변화하는 비율의 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 개별적으로 중합체-용액에 가하여 배합물중의 중합체 대 가소제 비율이 20:80 내지 80:20이 되도록 하였다. 이어서 용액을 70 내지 80℃에서 가열하여 아세톤을 증발시켰다. 라보노르게스트렐(2% w/w)을 생성된 배합물에 가하였다. 표 3은 변화하는 중합체-대-가소제 비율을 갖는 배합물의 물리적 상태를 기술한다. 표 3에 설명된 배합물로부터의 약물 방출 특성을 도 3에 도시한다.Several samples of polylactic-co-glycolic acid (intrinsic viscosity-0.59) were weighed and individually dissolved in acetone. A varying proportion of N-methyl pyrrolidone (NMP) was added individually to the polymer-solution to bring the polymer to plasticizer ratio in the blend from 20:80 to 80:20. The solution was then heated at 70-80 ° C. to evaporate acetone. Ravonorgestrel (2% w / w) was added to the resulting formulation. Table 3 describes the physical state of the formulations with varying polymer-to-plasticizer ratios. Drug release properties from the combinations described in Table 3 are shown in FIG. 3.
실시예 12Example 12
배합물의 물리적 상태 및 약물 방출 특성에 대한 중합체 고유 점도의 변화의 효과Effect of Changes in Polymer Intrinsic Viscosity on Physical State and Drug Release Characteristics of the Formulations
0.15 내지 1.07로 변화하는 고유 점도를 갖는 폴리락틱-코-글리콜산(PLGA)의 몇몇 샘플을 칭량하고 개별적으로 아세톤에 용해시켰다. 적절한 양의 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 중합체-용액에 가하여 배합물중의 중합체 대 가소제의 비율이 33% PLGA 및 67% NMP가 되도록 하였다. 이어서 용액을 70 내지 80℃에서 가열하여 아세톤을 증발시켰다. 레보노르게스트렐(2% w/w)을 생성된 배합물에 가하였다. 표 4는 변화하는 중합체 고유 점도를 갖는 배합물의 물리적 특성을 기술한다. 표 4에설명된 배합물로부터의 약물 방출 특성을 도 4에 도시한다.Several samples of polylactic-co-glycolic acid (PLGA) with intrinsic viscosity varying from 0.15 to 1.07 were weighed and individually dissolved in acetone. Appropriate amount of N-methyl pyrrolidone (NMP) was added to the polymer-solution so that the ratio of polymer to plasticizer in the blend was 33% PLGA and 67% NMP. The solution was then heated at 70-80 ° C. to evaporate acetone. Levonorgestrel (2% w / w) was added to the resulting formulation. Table 4 describes the physical properties of the formulations with varying polymer intrinsic viscosities. Drug release characteristics from the combinations described in Table 4 are shown in FIG. 4.
실시예 13Example 13
배합물의 물리적 상태 및 약물 방출 특성에 대한 변화하는 공중합체 비율의 효과Effect of varying copolymer proportions on the physical state and drug release properties of the combination
순수한 폴리락트산 및 50/50 내지 85/15로 변화하는 공중합체 비율을 갖는 폴리락틱-코-글리콜산(PLGA)의 샘플을 칭량하고 아세톤에 개별적으로 용해시켰다. 적절한 양의 N-메틸 피롤리돈(NMP)를 중합체-용액에 가하여 배합물중의 중합체 대 가소제의 비율이 33% PLGA 및 67% NMP가 되도록 하였다. 이어서 용액을 70 내지 80℃로 가열하여 아세톤을 증발시켰다. 레보노르게스트렐(2% w/w)을 생성된 배합물에 가하였다. 표 5는 변화하는 공중합체 비율로부터 제조된 배합물의 물리적 상태를 기술한다. 표 5에 설명된 배합물로부터의 약물 방출 특성을 도 5에 도시한다.Samples of polylactic-co-glycolic acid (PLGA) with pure polylactic acid and copolymer proportions varying from 50/50 to 85/15 were weighed and dissolved individually in acetone. Appropriate amount of N-methyl pyrrolidone (NMP) was added to the polymer-solution such that the ratio of polymer to plasticizer in the formulation was 33% PLGA and 67% NMP. The solution was then heated to 70-80 ° C. to evaporate acetone. Levonorgestrel (2% w / w) was added to the resulting formulation. Table 5 describes the physical state of the formulations made from varying copolymer proportions. Drug release properties from the combinations described in Table 5 are shown in FIG. 5.
실시예 14Example 14
약물 방출에 대한 약물 적재 변화의 효과Effect of Drug Loading Changes on Drug Release
중합체(25% w/w 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.59)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 순수 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)을 중합체 용액에 가하였다. 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃로 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐중에 밤새 60 내지 75℃로 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 세가지 상이한 농도(10, 20 또는 30% w/w)의 옥시테트라사이클린 염기를 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행하였다. 도 6은 전술된 조성물로부터 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다.배합물중의 약물의 백분율을 10으로부터 30% w/w로 증가시킴에 의해 360시간의 종말에서 방출된 약물의 누적량이 증가하였다. 이러한 증가는 약물-적재량이 높을 수록, 더 많은 약물이 배합물의 표면으로부터 방출에 이용될 수 있기 때문에 발생한다. 게다가, 배합물과 용해 매질간의 더욱 높은 약물 농도 구배가 10% w/w 약물 적재에 비해 30% w/w 약물-적재에서 예상된다.The polymer (25% w / w 50/50 lactide-co-glycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.59) was dissolved in the minimum amount of acetone. Pure polyethylene glycol 400 (PEG 400) was added to the polymer solution. The solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating to 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulation was kept at 60-75 ° C. overnight in a vacuum oven to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid. Three different concentrations (10, 20 or 30% w / w) of oxytetracycline base were added to the blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. FIG. 6 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulations prepared from the compositions described above. [0069] The drug released at the end of 360 hours by increasing the percentage of drug in the formulation from 10 to 30% w / w The cumulative amount increased. This increase occurs because the higher the drug-loading amount, the more drugs are available for release from the surface of the combination. In addition, a higher drug concentration gradient between the formulation and the dissolution medium is expected at 30% w / w drug-load compared to 10% w / w drug loading.
실시예 15Example 15
약물 방출에 대한 가소제 조성의 효과Effect of plasticizer composition on drug release
중합체(25% w/w 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.59)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 순수 트리에틸 시트레이트(TEC), 또는 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400), 또는 PEG 400과 TEC의 블렌드(PEG 400/TEC의 50/50% 또는 75/25% 블렌드)를 중합체 용액에 가하였다. 생성된 용액을 교반하여 균일한 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐중에 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시의 매트릭스였다. 옥시테트라사이클린 염기(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 7은 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. 제조된 배합물중의 PEG 400의 백분율을 0% PEG 400 및 100% TEC로부터 100% PEG400 및 0% TEC로 증가시킴에 의해 약물 방출이 빨라졌다. 이는 PEG 400이 매우 친수성이고 물과 완전히 혼합되는 반면, TEC의 수 용해도는 약 6%이기 때문이다.The polymer (25% w / w 50/50 lactide-co-glycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.59) was dissolved in the minimum amount of acetone. Pure triethyl citrate (TEC), or polyethylene glycol 400 (PEG 400), or a blend of PEG 400 and TEC (50/50% or 75/25% blend of PEG 400 / TEC) was added to the polymer solution. The resulting solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulation was kept overnight at 60-75 ° C. in a vacuum oven to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix of consistency, such as a viscous liquid. Oxytetracycline base (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. 7 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. Drug release was accelerated by increasing the percentage of PEG 400 in the prepared formulations from 0% PEG 400 and 100% TEC to 100% PEG400 and 0% TEC. This is because PEG 400 is very hydrophilic and completely mixed with water, while the water solubility of TEC is about 6%.
실시예 16Example 16
약물 방출에 대한 중합체 및 가소제의 비율의 변화의 효과Effect of changes in the ratio of polymers and plasticizers on drug release
3가지 상이한 농도(10, 20 또는 25% w/w)의 중합체(50/50 락타이드코-글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.59)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 순수한 PEG 400(90, 80 또는 75% w/w)을 중합체 용액에 가하였다. 용액을 교반하여 균일한 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 변화하는 점도 또는 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 25% 중합체를 갖는 배합물은 10% 중합체를 갖는 것보다 상당히 더 점성이 있었다. 옥시테트라사이클린 염기(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 8은 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. 배합물중의 중합체의 백분율을 25%로부터 10%로 감소시킴에 의해 약물 방출이 극적으로 증가한다는 것이 도면으로부터 명백하다. 이는 중합체 농도의 25%로부터 10%로의 감소 및 그에 상응하는 가소제 농도의 75%로부터 90%로의 증가가 유리 전이 온도, 점도의 감소 및 배합물의 중합체 쇄 이동성의 증가를 유발하기 때문이다. 따라서, 10% 중합체를 갖는 배합물은 25% 중합체를 갖는 것에 비해 매트릭스를 통한 약물 확산에 대해 상당히 저항이 적었다.Three different concentrations (10, 20 or 25% w / w) of polymer (50/50 lactideco-glycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.59) were dissolved in the minimum amount of acetone. Pure PEG 400 (90, 80 or 75% w / w) was added to the polymer solution. The solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with varying viscosity or consistency. Formulations with 25% polymer were significantly more viscous than those with 10% polymer. Oxytetracycline base (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. 8 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. It is evident from the figure that the drug release increases dramatically by reducing the percentage of polymer in the formulation from 25% to 10%. This is because a decrease from 25% to 10% of the polymer concentration and a corresponding increase from 75% to 90% of the corresponding plasticizer concentration causes a glass transition temperature, a decrease in viscosity and an increase in polymer chain mobility of the blend. Thus, formulations with 10% polymers were significantly less resistant to drug diffusion through the matrix compared to having 25% polymers.
실시예 17Example 17
약물 방출에 대한 가소제 친수성 변화의 효과Effect of Plasticizer Hydrophilic Change on Drug Release
중합체(25% w/w 50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.59)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 순수 폴리에틸렌 글리콜 400, 트리에틸 시트레이트(TEC) 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC)를 중합체 용액에 가하였다. 생성된 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 옥시테트라사이클린 염기(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 9는 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. PEG 400으로 제조된 배합물로부터의 약물 방출이 가장 빠르고, ATEC로 제조된 것으로부터의 약물 방출이 가장 느리다는 것이 도면으로부터 명백하다. 중간 약물 방출은 TEC로부터 제조된 배합물로부터 관찰되었다. 이는 PEG 400이 물과 완전히 혼합되는 반면, TEC의 물에 대한 용해도는 약 6%이고 ATEC는 0.1% 미만의 수 용해도를 가져 물에 거의 용해되지 않기 때문이다.The polymer (25% w / w 50/50 lactide-co-glycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.59) was dissolved in the minimum amount of acetone. Pure polyethylene glycol 400, triethyl citrate (TEC) or acetyl triethyl citrate (ATEC) was added to the polymer solution. The resulting solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid. Oxytetracycline base (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. 9 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. It is clear from the figure that drug release from the formulation made with PEG 400 is the fastest and drug release from the one made with ATEC is the slowest. Intermediate drug release was observed from the formulations prepared from TEC. This is because PEG 400 is completely mixed with water, while TEC has about 6% solubility in water and ATEC has less than 0.1% water solubility and is almost insoluble in water.
실시예 18Example 18
약물 방출에 대한 중합체 대 가소제 비율 및 가소제 조성의 변화의 효과Effect of changes in polymer to plasticizer ratio and plasticizer composition on drug release
16.67% w/w 또는 25% w/w의 50/50 폴리락타이드-코-글리콜라이드 공중합체(고유 점도 0.59) 및 PEG 400 및 TEC의 50/50% 또는 75/25% 블렌드를 최소량의 아세톤에 용해시킴에 의해 블랭크 배합물을 제조하였다. 생성된 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 옥시테트라사이클린 염기(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 10은 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. 16.67% 중합체 및 변화하는 조성의 83.3% 가소제 블렌드(중합체 대 가소제 비율 1:5)로 제조된 배합물로부터의 약물 방출은 중합체 대 가소제 비율이 1:3인(25% 중합체 및 75% 가소제) 배합물에 비해 더 빠른 것으로 관찰되었음이 도면으로부터 명백하다. 이는 배합물중의 중합체 농도를 16.67%로부터 25%로 증가시키면 배합물의 점도가 증가하고 배합물로부터의 약물 확산이 감소되기 때문이다. 게다가, 유사한 중합체 대 가소제 비율을 가지지만 가소제 조성이 변화하는 배합물로부터 방출된 약물을 비교한 결과 75% PEG 40과 25% TEC의 블렌드로 제조된 배합물로부터의 약물 방출이 PEG 400/TEC의 50/50% 블렌드로부터 제조된 것에 비해 상당히 더 빠른 것으로 드러났다. 이는 PEG 400이 물과 완전히 혼합되는 반면, TEC의 물에 대한 용해도는 약 6%이기 때문이다.16.67% w / w or 25% w / w of 50/50 polylactide-co-glycolide copolymer (intrinsic viscosity 0.59) and 50/50% or 75/25% blend of PEG 400 and TEC A blank formulation was prepared by dissolving in. The resulting solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid. Oxytetracycline base (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. FIG. 10 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. Drug release from formulations made with 16.67% polymer and 83.3% plasticizer blend of varying composition (polymer to plasticizer ratio 1: 5) was applied to formulations with a polymer to plasticizer ratio of 1: 3 (25% polymer and 75% plasticizer). It is evident from the figure that it was observed to be faster than. This is because increasing the polymer concentration in the formulation from 16.67% to 25% increases the viscosity of the formulation and reduces drug diffusion from the formulation. In addition, a comparison of drugs released from formulations with similar polymer-to-plasticizer ratios but varying plasticizer compositions showed drug release from formulations made with blends of 75% PEG 40 and 25% TEC showed 50/50 of PEG 400 / TEC. It turned out to be significantly faster than that made from 50% blends. This is because PEG 400 is thoroughly mixed with water, while the solubility of TEC in water is about 6%.
실시예 19Example 19
약물 방출에 대한 중합체 고유 점도 변화의 효과Effect of polymer intrinsic viscosity change on drug release
4가지 상이한 고유 점도(i.v.=0.15, 0.26, 0.59 및 0.76)의 중합체(50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체)를 최소량의 아세톤에 용해시켰다. 순수 PEG 400을 중합체 용액에 가하였다. 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 변화하는 점도 또는 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 고유 점도 0.76의 중합체로 제조된 배합물은 고유 점도 0.15의 중합체로 제조된 것보다 상당히 더 점성이 강했다. 옥시테트라사이클린 염기(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 11은 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. 중합체의 고유 점도를 0.76으로부터 0.15로 감소시킴에 의해 약물 방출이 극적으로 증가한다는 것이 도면으로부터 명백하다. 이는 중합체 고유 점도의 감소가 배합물의 점도의 극적인 감소 및 매트릭스로부터의 약물 확산에 대한 저항의 상응하는 감소를 초래하기 때문이다.Four different intrinsic viscosities (i.v. = 0.15, 0.26, 0.59 and 0.76) of the polymer (50/50 lactide-co-glycolide copolymer) were dissolved in the minimum amount of acetone. Pure PEG 400 was added to the polymer solution. The solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with varying viscosity or consistency. Formulations made with polymers with an intrinsic viscosity of 0.76 were significantly more viscous than those made with polymers with an intrinsic viscosity of 0.15. Oxytetracycline base (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure that the drug was evenly distributed in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. FIG. 11 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. It is evident from the figure that the drug release increases dramatically by reducing the intrinsic viscosity of the polymer from 0.76 to 0.15. This is because the decrease in polymer intrinsic viscosity results in a dramatic decrease in the viscosity of the formulation and a corresponding decrease in resistance to drug diffusion from the matrix.
실시예 20Example 20
약물 방출에 대한 약물 용해도 변화의 효과Effect of Drug Solubility Changes on Drug Release
25%의 중합체(50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.64) 및 순수 PEG 400 또는 PEG 400과 TEC의 50/50% 블렌드를 최소량의 아세톤에 용해시켜 블랭크 배합물을 제조하였다. 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 수화된 날트렉손 염기(20% w/w) 또는 날트렉손 하이드로클로라이드(20% w/w)를 각 블랭크 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 12는 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 수화된 날트렉손 염기 또는 날트렉손 하이드로클로라이드의 누적량을 도시한다. 순수 PEG 400 및 PEG 400과 TEC의 50/50% 블렌드로 제조된 배합물로부터의 날트렉손 하이드로클로라이드의 방출은 유사한 배합물로부터의 수화된 날트렉손 염기의 방출보다 상당히 더 빨랐다. 이는 용해 완충액중의 날트렉손 하이드로클로라이드의 용해도가 수화된 날트렉손 염기보다 훨씬 크기 때문이다.A blank formulation was prepared by dissolving 25% of the polymer (50/50 lactide-co-glycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.64) and 50/50% blend of pure PEG 400 or PEG 400 with TEC in a minimum amount of acetone. The solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid. Hydrated naltrexone base (20% w / w) or naltrexone hydrochloride (20% w / w) was added to each blank formulation and mixed thoroughly to ensure uniform distribution of the drug in the formulation. Drug release from drug-loaded combinations was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer. FIG. 12 shows the cumulative amount of hydrated naltrexone base or naltrexone hydrochloride released from the formulations prepared with the compositions described above. The release of naltrexone hydrochloride from pure PEG 400 and the combination made with a 50/50% blend of PEG 400 and TEC was significantly faster than the release of hydrated naltrexone base from a similar formulation. This is because the solubility of naltrexone hydrochloride in lysis buffer is much greater than the hydrated naltrexone base.
유사한 약물 방출 연구를 20% 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드 또는20% 옥시테트라사이클린 염기를 함유하는 배합물로 수행하였다. 25% 중합체(50/50 락타이드-코글리콜라이드 공중합체, 고유 점도 0.59) 및 75% 순수 PEG 400을 최소량의 아세톤에 용해시켜 블랭크 배합물을 제조하였다. 용액을 교반하여 균일 혼합물을 수득하였다. 일정하게 교반하면서 60 내지 75℃에서 가열하여 혼합물로부터 아세톤을 증발시켰다. 블랭크 배합물을 진공 오븐에서 60 내지 75℃에서 밤새 유지시켜 아세톤이 완전히 제거되도록 하였다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체와 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다. 20% 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드 또는 20% 옥시테트라사이클린 염기를 생성된 배합물에 가하고 철저히 혼합하여 약물이 배합물중에 균일하게 분포되도록 하였다. 약물-적재된 배합물로부터의 약물 방출은 산화방지제로서 아황산나트륨을 함유하는 등장성 포스페이트 완충액중에서 37℃에서 수행되었다. 도 13은 전술된 조성물로 제조된 배합물로부터 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 도시한다. 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드의 방출은 유사한 배합물로부터의 옥시테트라사이클린 염기의 방출보다 상당히 더 빠르다는 것이 도면으로부터 명백하다. 이는 하이드로클로라이드 염의 수 용해도가 염기보다 훨씬 높기 때문이다.Similar drug release studies were performed with combinations containing 20% oxytetracycline hydrochloride or 20% oxytetracycline base. A blank blend was prepared by dissolving 25% polymer (50/50 lactide-coglycolide copolymer, intrinsic viscosity 0.59) and 75% pure PEG 400 in a minimum amount of acetone. The solution was stirred to give a homogeneous mixture. Acetone was evaporated from the mixture by heating at 60-75 ° C. with constant stirring. The blank formulations were kept overnight in a vacuum oven at 60-75 ° C. to ensure complete removal of acetone. The resulting blend obtained was a matrix with the same consistency as a viscous liquid. 20% oxytetracycline hydrochloride or 20% oxytetracycline base was added to the resulting formulation and mixed thoroughly to ensure uniform distribution of the drug in the formulation. Drug release from the drug-loaded combination was performed at 37 ° C. in isotonic phosphate buffer containing sodium sulfite as antioxidant. FIG. 13 shows the cumulative amount of oxytetracycline released from the formulation made with the above-described composition. It is clear from the figure that the release of oxytetracycline hydrochloride is considerably faster than the release of oxytetracycline bases from similar formulations. This is because the water solubility of the hydrochloride salt is much higher than the base.
실시예 21Example 21
생분해성 전달 시스템은 실시예 1 내지 20에 도시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 단일 생물학적 활성제를 가하는 대신, 둘 이상의 생물학적 활성제의 조합물을 상기 전달 시스템에 함께 혼입시킬 수 있다. 생물학적 활성제의 조합물중 일부의 예는 레보노르게스트렐과 에티닐 에스트라디올, 트리메토프림과 설포메톡사졸,트리메트렉세이트와 레우코보린, 이소니아지드, 리팜핀 및 에탐부톨, 답손과 리팜피신, 에리트로마이신과 리팜피신, 클로트리마졸과 니스타틴, 암포테리신 B와 플루시토신, 하이드로클로로티아지드와 아밀로라이드, 하이드로클로로티아지드와 스피로놀락톤, 하이드로클로로티아지드와 카프토프릴, 폴리티아지드와 레세르핀을 포함한다. 게다가, 단일 가소제를 첨가하는 대신, 둘 이상의 가소제의 조합물을 가하여 목적하는 컨시스턴시 및 친수성 또는 소수성을 갖는 배합물을 수득할 수 있다. 가소제의 조합물의 예는 아세틸 트리아세틸 시트레이트(ATEC), n-메틸 피롤리돈(NMP) 및 참기름, 올리브유, 홍화유, 해바라기유, 면실유 또는 아몬드유와 같은 야채유이다.Biodegradable delivery systems can be prepared by the procedures shown in Examples 1-20. Instead of adding a single biologically active agent, a combination of two or more biologically active agents can be incorporated together in the delivery system. Examples of some of the combinations of biologically active agents are levonorgestrel and ethynyl estradiol, trimetaprim and sulfomethoxazole, trimetrexate and leucovorin, isoniazid, rifampin and ethambutol, dapsone and rifampicin, erythromycin And rifampicin, clotrimazole and nystatin, amphotericin B and flucitosine, hydrochlorothiazide and amylolide, hydrochlorothiazide and spironolactone, hydrochlorothiazide and captopril, polythiazide and les Includes serpins. In addition, instead of adding a single plasticizer, a combination of two or more plasticizers can be added to obtain a formulation with the desired consistency and hydrophilicity or hydrophobicity. Examples of combinations of plasticizers are acetyl triacetyl citrate (ATEC), n-methyl pyrrolidone (NMP) and vegetable oils such as sesame oil, olive oil, safflower oil, sunflower oil, cottonseed oil or almond oil.
실시예 22Example 22
생분해성 비히클은 실시예 1 내지 20에 도시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 환자에게 투여하기 직전에, 약국 또는 수술실에서 건강 실시자(약사, 외과의, 간호사)에 의해 BAS를 비히클에 적절한 양의 항종양제와 함께 적재할 수 있고, 이를 단단한 종양에 직접 주입하거나 단단한 종양이 외과적으로 제거된 부위에 주입될 수 있다. 다르게는, 항종양제가 적재된 생분해성 비히클을 종양 내에 주입하거나, 종양이 외과의에 의해 제거된 부위에 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 외용될 수 있다.Biodegradable vehicles can be prepared by the procedures shown in Examples 1-20. Immediately prior to administration to the patient, the BAS may be loaded with the appropriate amount of antitumor agent in the vehicle by a health practitioner (pharmacist, surgeon, nurse) in a pharmacy or operating room and injected directly into a solid tumor or a solid tumor It can be injected into this surgically removed site. Alternatively, a biodegradable vehicle loaded with an anti-tumor agent can be injected into the tumor or injected, implanted, smeared or externalized at the site where the tumor was removed by the surgeon.
실시예 23Example 23
실시예 1 내지 20에 도시된 방법에 의해 제조되고 적절한 양의 항종양제가 적재된 생분해성 비히클을 사용하여 실시예 22에 기술된 유사한 치료를 뇌 종양을갖는 환자에게 제공할 수 있다. BAS-적재된 전달 시스템은 종양이 제거된 뇌 내의 부위에 주입되거나, 이식되거나 직접 외용될 수 있다.A biodegradable vehicle prepared by the method shown in Examples 1-20 and loaded with an appropriate amount of anti-tumor agent can be used to provide a similar treatment to patients with brain tumors as described in Example 22. The BAS-loaded delivery system can be injected, implanted or directly externalized into a site within the brain where the tumor has been removed.
실시예 24Example 24
실시예 1 내지 20에 도시된 바와 같이 제조되고 항생제, 항-염증제, 국소 마취제 또는 진통제 또는 이들의 조합물과 같은 BAS가 적재된 생분해성 비히클은 또한 외과에서 사용될 수 있으며, 여기서 적절한 양의 BAS는 수술실 내에서 외과의에 의해 생분해성 비히클과 혼합될 수 있고, 생성된 혼합물은 이어서 국소화된 감염 또는 염증의 가능성을 최소화하고 수술로 인한 고통을 각각 감소시키기 위해 수술 부위에 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 또는 외용될 수 있다. 다르게는, 항생제 적재된 생분해성 비히클은 또한 외과의에 의해 수술 부위에 주입되거나, 이식되거나, 도말되거나 외용될 수 있다.Biodegradable vehicles prepared as shown in Examples 1-20 and loaded with BAS, such as antibiotics, anti-inflammatory agents, local anesthetics or analgesics or combinations thereof, may also be used in surgery, where an appropriate amount of BAS is It can be mixed with the biodegradable vehicle by the surgeon in the operating room, and the resulting mixture is then injected, implanted, or plated at the surgical site to minimize the likelihood of localized infection or inflammation and to reduce pain from surgery, respectively. Or externally. Alternatively, antibiotic loaded biodegradable vehicles may also be injected, implanted, smeared or externalized at the surgical site by a surgeon.
실시예 25Example 25
정형외과의 경우, 실시예 1 내지 20에 도시된 방법에 따라 제조되고 항생제가 적재된 생분해성 비히클은 수술 부위 또는 그 근처에 주입되거나, 이식되거나, 외용되거나 또는 도말될 수 있다. 높은 농도의 항생제가 수술 부위에 있으면 감염을 예방할 수 있다. 게다가, BAS 전달 시스템은 그 시스템의 생분해성으로 인해 투여 부위로부터 제거될 필요가 없다.For orthopedic surgery, biodegradable vehicles prepared according to the methods shown in Examples 1-20 and loaded with antibiotics may be injected, implanted, externalized or plated at or near the surgical site. High levels of antibiotics at the surgical site can help prevent infections. In addition, the BAS delivery system does not need to be removed from the site of administration due to its biodegradability.
실시예 26Example 26
실시예 1 내지 20에 기술된 방법으로 제조되고 뼈(단편 또는 분말) 또는 골 성장 촉진제, 예컨대 황산칼슘, 인산칼슘 또는 하이드록시아파타이트가 적재된 생분해성 비히클은 후속의 정형외과 수술에 필요한 적절한 부위에 주입되거나, 이식되거나, 외용되거나 도말될 수 있다.Biodegradable vehicles prepared by the methods described in Examples 1-20 and loaded with bone (fragment or powder) or bone growth promoters, such as calcium sulfate, calcium phosphate or hydroxyapatite, may be placed in suitable areas for subsequent orthopedic surgery. It may be injected, implanted, externalized or smeared.
실시예 27Example 27
실시예 1 내지 20에 기술된 방법으로 제조되고 저분자량 헤파린이 적재된 생분해성 비히클은 또한 외상 또는 외과 환자의 심부정맥 혈전증(DVT)과 같은 조건을 치료하는데 사용될 수 있다.Biodegradable vehicles prepared by the methods described in Examples 1-20 and loaded with low molecular weight heparin can also be used to treat conditions such as deep vein thrombosis (DVT) in trauma or surgical patients.
실시예 28Example 28
백신, 생 또는 사 바이러스 또는 박테리아와 같은 BAS의 박동성 또는 간헐성 전달을 위해, 실시예 1 내지 20에 기술된 방법으로 제조된 생분해성 비히클은 변화하는 분자량의 중합체 또는 공중합체의 블렌드로 제조되거나, 또는 변화하는 공중합체 비율의 공중합체의 블렌드, 예컨대 50/50 PLGA와 85/15 PLGA 또는 100% 폴리락트산(PLA)와 25/75 PLGA, 또는 변화하는 소수성 또는 친지질성 또는 견정도를 갖는 상이한 유형의 생분해성 중합체의 블렌드, 예컨대 1:1 PLA:PCL 또는 1:3 PLA:PCL 또는 1:1 50/50 PLGA:PCL로 제조될 수 있다.For pulsatile or intermittent delivery of BAS, such as vaccines, live or dead virus or bacteria, biodegradable vehicles prepared by the methods described in Examples 1-20 are prepared from blends of polymers or copolymers of varying molecular weights, or Blends of copolymers of varying copolymer proportions, such as 50/50 PLGA and 85/15 PLGA or 100% polylactic acid (PLA) and 25/75 PLGA, or different types with varying hydrophobic or lipophilic or hardness Blends of biodegradable polymers, such as 1: 1 PLA: PCL or 1: 3 PLA: PCL or 1: 1 50/50 PLGA: PCL.
실시예 29Example 29
중합체(50/50 락타이드-코-글리콜라이드 공중합체)를 열을 사용하거나 사용하지 않고 교반하면서 다양한 가소제에 직접 용해시켰다. 이 방법을 이용하여 제조된 배합물의 특정 예는 하기 표 6에 열거되었다. 수득된 생성된 배합물은 점성 액체 또는 겔과 같은 컨시스턴시를 갖는 매트릭스였다.The polymer (50/50 lactide-co-glycolide copolymer) was dissolved directly in various plasticizers with or without heat with stirring. Specific examples of formulations made using this method are listed in Table 6 below. The resulting blend obtained was a matrix with consistency such as a viscous liquid or gel.
실시예 30Example 30
OTC가 적재된 생분해성 전달 시스템을 실시예 14에 기술된 방법에 의해 2가지(도 15) 및 3가지 상이한 분자량(도 16)의 PLGA의 조합물로 제조하였다. 33.3%의 고분자량 중합체(고유 점도 0.25)를 저분자량의 중합체(고유 점도 0.16)로 치환함에 의해 약물 방출에 약간의 증가가 달성됨이 도 15로부터 명백하다. 상이한 분자량의 중합체의 블렌드의 바른 조성물을 사용함에 의해, 도 16에 도시된 바와 같이 목적하는 OTC의 제어된 방출이 메추라기의 생체내에서 달성되었다.The biodegradable delivery system loaded with OTC was prepared by the combination of two (Figure 15) and three different molecular weights (Figure 16) of PLGA by the method described in Example 14. It is evident from FIG. 15 that a slight increase in drug release is achieved by replacing 33.3% high molecular weight polymer (intrinsic viscosity 0.25) with low molecular weight polymer (intrinsic viscosity 0.16). By using the correct composition of blends of polymers of different molecular weight, controlled release of the desired OTC was achieved in vivo of quails as shown in FIG. 16.
본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 공개는 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 본 발명이 바람직한 실시양태 및 그의 실시예를 참조하여 기술되었지만, 본 발명의 범위는 기술된 실시양태에만 한정되지 않는다. 당해 분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 전술된 발명에 대한 변경 및 적응은 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되고 제한되는 본 발명의 의의 및 범위로부터 이탈하지 않고 이루어질 수 있다.All documents, patents, and patent publications mentioned herein are incorporated by reference in their entirety for all purposes. Although the present invention has been described with reference to preferred embodiments and examples thereof, the scope of the present invention is not limited only to the described embodiments. As will be apparent to those skilled in the art, modifications and adaptations to the above-described invention may be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined and limited by the appended claims.
상기는 일차적으로 예시 목적을 위해 제공된다. 당해 분야의 숙련자에게 명백하듯이 조작 조건, 물질, 절차상의 단계 및 본원에 기술된 본 발명의 다른 매개변수는 본 발명의 의의 및 범위로부터 이탈하지 않고 다양한 방식으로 변경되거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 인간 환자를 보통의 수령인으로서 기술하였지만, 수의학적 용도도 고려된다. 따라서, 본 발명의 앞서의 서술은 한정하는 것으로 보아서는 안되며 단지 예시적이다.The above is provided primarily for illustrative purposes. As will be apparent to those skilled in the art, the operating conditions, materials, procedural steps and other parameters of the invention described herein may be altered or substituted in various ways without departing from the spirit and scope of the invention. For example, although the present invention describes human patients as ordinary recipients, veterinary uses are also contemplated. Accordingly, the foregoing description of the invention should not be regarded as limiting, but merely illustrative.
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| IN189074B (en) | 2002-12-14 |
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| Date | Code | Title | Description |
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| PA0105 | International application | Patent event date:20021228 Patent event code:PA01051R01D Comment text:International Patent Application | |
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |