본 원은 2000년 1월 7일자로 출원된 미국 특허 가 출원 제 60/175,047 호; 2000년 4월 13일자로 출원된 제 60/196,821 호; 및 2000년 7월 28일자로 출원된 제 60/221,539 호의 이점을 청구하며, 이들 출원은 본 발명에 참고로 인용되어 있다.This application discloses US Provisional Application No. 60 / 175,047, filed Jan. 7, 2000; 60 / 196,821, filed April 13, 2000; And 60 / 221,539, filed Jul. 28, 2000, which are incorporated herein by reference.
2.1고체의 구조-성질 관계2.1Structure-nature relationship of solids
구조는 물질의 성질을 측정하는데 중요한 역할을 한다. 많은 화합물들의 성질을 구조적 변화에 의해 변경시킬 수 있으며, 예를 들어 동일한 약학 화합물의 상이한 동질이상체들은 상이한 치료 활성을 가질 수 있다. 구조-성질 관계를 이해하는 것은 물질의 바람직한 성질, 예를 들어 약제의 치료 유효성을 극대화시키는 노력에 중요하다.Structure plays an important role in measuring the properties of matter. The properties of many compounds can be altered by structural changes, for example, different isomers of the same pharmaceutical compound can have different therapeutic activity. Understanding the structure-property relationship is important for efforts to maximize the desired properties of a substance, for example the therapeutic effectiveness of a medicament.
2.1.1결정화2.1.1Crystallization
결정화 과정은 정렬화의 하나이다. 상기 과정 중에, 용액, 용융물 또는 기체 상 중의 랜덤하게 편재된 분자들은 고체에서 규칙적인 자리를 잡는다. 고체의 규칙적인 편재화는 결정의 다수의 독특한 성질들, 예를 들어 x-선 회절, 한정된 융점, 및 예리하고 잘 한정된 결정면에 기여한다. 침전이라는 용어는 대개 비 대칭적이거나 정렬되지 않고 습성에 의해 또는 동질이상체로서 한정될 수 없는 비 결정성 물질의 형성에 사용된다.The crystallization process is one of sorting. During this process, randomly localized molecules in solution, melt or gas phase take regular positions in the solid. Regular localization of the solid contributes to a number of unique properties of the crystal, such as x-ray diffraction, defined melting point, and sharp and well defined crystal planes. The term precipitation is often used to form amorphous materials which are not asymmetrical or aligned and cannot be defined by wetness or as an isomer.
결정화 및 침전은 모두 용액이 물질을 완전히 용해시킬 수 없는 능력으로부터 발생하며 시스템의 상태(가변적인 변수)를 일부의 방식으로 변화시킴으로써 유발될 수 있다. 침전이나 결정화를 촉진 또는 방해하도록 조절할 수 있는 통상적인 변수들에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다.Both crystallization and precipitation arise from the ability of the solution to not completely dissolve the material and can be caused by changing the state (variable variables) of the system in some way. Conventional parameters that can be adjusted to promote or hinder precipitation or crystallization include, but are not limited to, temperature control; Regulation of time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of a component; Ingredient identity (addition of one or more additional ingredients); Control of solvent removal rate; Introduction of nucleation events; Introduction of precipitation events; Controlling evaporation of the solvent (eg adjusting the pressure valve or adjusting the evaporation surface area); And adjustment of the solvent composition.
결정화에 중요한 과정은 핵형성, 성장 동력학, 계면 현상, 응집 및 파괴이다. 핵형성은 상 전이 에너지 장벽을 극복할 때 발생하며; 이에 의해 입자가 과포화된 용액으로부터 형성된다. 성장은 고체 물질의 기존 표면 상에의 침착에 의해 야기된 입자들의 확대이다. 핵형성과 성장의 상대적인 속도는 크기 분포를 결정한다. 응집은 2 개 이상의 입자들(예를 들어 결정들)이 함께 들러붙음을 통한 보다 큰 입자의 형성이다. 핵형성과 성장 모두에 대한 열역학적 구동력은 과포화이며, 이는 열역학적 평형의 일탈로서 정의된다.Important processes for crystallization are nucleation, growth kinetics, interfacial phenomena, aggregation and destruction. Nucleation occurs when the phase transition energy barrier is overcome; This forms particles from the supersaturated solution. Growth is the expansion of particles caused by the deposition on the existing surface of the solid material. The relative rates of nucleation and growth determine the size distribution. Aggregation is the formation of larger particles through which two or more particles (eg crystals) stick together. The thermodynamic drive for both nucleation and growth is supersaturated, which is defined as a deviation of thermodynamic equilibrium.
약제 화합물과 같은 물질은 다수의 상이한 결정 형태 및 크기를 취할 수 있다. 약제 산업에서는 이러한 결정 특징들, 특히 동질이상 형태, 결정 크기, 결정 습성 및 결정 크기 분포에 특히 역점을 두는데, 그 이유는 결정 구조 및 크기가 제조, 제형화 및 생체 이용률을 포함한 약물동력학에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 주어진 화합물의 상이한 결정들에 의해 4 개의 대략적인 군들, 즉 조성; 습성; 동질이상적 형태; 및 결정 크기가 존재한다.Substances such as pharmaceutical compounds can take a number of different crystal forms and sizes. The pharmaceutical industry places particular emphasis on these crystal features, in particular homomorphic morphology, crystal size, crystal behavior, and crystal size distribution, because the crystal structure and size affect pharmacokinetics, including manufacturing, formulation and bioavailability. Because it can have. Four approximate groups, ie composition, by different crystals of a given compound; habit; Isomorphic form; And crystal size.
2.1.1.1직접적인 결정화에 의한 에난티오머들의 분리2.1.1.1Separation of Enantiomers by Direct Crystallization
응집 양상을 나타내는 키랄 화합물을 결정화에 의해 에난티오머로 분리할 수 있다(즉, 다발적인 분해, 예를 들어 문헌[Collins G. et al., Chirality in Industry, John Wiley & Sons, New York(1992); Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York(1981)] 참조). 응집 양상은 특정한 결정화 조건 하에서 광학적으로 순수한, 2 개의 에난티오머 모두의 분리된 결정들이 벌크로 형성됨을 의미하며, 이때 상기 응집체는 광학적으로 중성이다. 따라서, 응집되는 키랄 화합물의 자발적인 결정화 시, 생성되는 광학적으로 순수한 에난티오머 결정들의 무리를 기계적으로 분리시킬 수 있다. 보다 편의상, 응집 양상을 나타내는 화합물들을 차별적인 결정화에 의해 에난티오머적으로 분리시킬 수 있으며, 이에 의해 기계적 분리의 필요성을 생략할 수 있다. 화합물이 응집 양상을 나타내는지의 여부를 결정하기 위해서, 많은 조건 및 결정화 매질을 시험하여 적합한 조건, 예를 들어 시간, 온도, 용매 혼합물 및 첨가제 등을 찾아야 한다. 일단 응집체를 형성하는 화합물의 능력이 확립되었으면, 직접적인 벌크 결정화를 다양한 방식으로, 예를 들어 차별적인 결정화로 수행할 수 있다. 차별적인 결정화는 목적하는 에난티오머의 시드 결정을 라세메이트의 과포화 용액에 접종하여 라세미 혼합물로부터 화합물의 하나의 에난티오머를 결정화시킴을 지칭한다. 그 후에, 광학적으로 풍부한 시드된 에난티오머 결정이 침전된다. 상기 차별적인 결정화는 오직 응집체로서 존재하는 물질에 대해서만 작용함을 강조해야 한다(Inagaki(1977), Chem. Pharm. Bull. 25:2497). 첨가제들은 차별적인 결정화를 촉진시킬 수 있다. 광학 활성 물질의 결정화가 외래 시드 결정의 사용에 의해 촉진되었다는 보고서가 다수 있다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. New York(1994)). 예를 들어, 불용성 첨가제는 시드와 동형인 결정의 성장에 유리하고, 대조적으로 가용성 첨가제의 효과와는 상반된다(Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience, New York(1981), p. 245). 명확한 이론적 설명은 에난티오머 용질 중 하나의 성장하는 결정 표면 상에 첨가제가 흡착되어 그의 결정화를 방해하는 반면 다른 에난티오머는 통상적으로 결정화한다는 것이다(Adda야 et al., (1981), J. Am. Chem. Soc. 103: 1249; Adda야 et al., (1986) Top. Stereochem. 16:1). 키랄 화합물의 분리를 촉진시키는 조건과 첨가제들의 발견을 위한 다수의 관련 변수들에 대한 고도의 선별 자료 처리가 필요하다. 특히, 약제 산업에서, 예를 들어 특정 약제의 하나의 에난티오머가 치료학적으로 활성일 수 있는 반면 다른 에난티오머는 덜 활성, 비 활성이거나 또는 독성일 수 있는 경우에 그러하다.Chiral compounds exhibiting aggregation behavior can be separated into enantiomers by crystallization (ie, multiple degradation, for example, by Collins G. et al., Chirality in Industry, John Wiley & Sons, New York (1992) Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York (1981). The aggregation aspect means that under certain crystallization conditions, discrete crystals of both enantiomers, which are optically pure, are formed in bulk, wherein the aggregate is optically neutral. Thus, upon spontaneous crystallization of agglomerated chiral compounds, it is possible to mechanically separate the resulting bunch of optically pure enantiomeric crystals. For convenience, compounds exhibiting aggregation behavior can be enantiomerically separated by differential crystallization, thereby eliminating the need for mechanical separation. In order to determine whether a compound exhibits a cohesive pattern, a number of conditions and crystallization media must be tested to find suitable conditions, such as time, temperature, solvent mixture and additives. Once the ability of the compound to form aggregates has been established, direct bulk crystallization can be performed in a variety of ways, for example in differential crystallization. Differential crystallization refers to seeding a seed crystal of the desired enantiomer into a supersaturated solution of racemate to crystallize one enantiomer of the compound from the racemic mixture. Thereafter, optically enriched seed enantiomer crystals are precipitated. It should be emphasized that this differential crystallization only works for substances present as aggregates (Inagaki (1977), Chem. Pharm. Bull. 25: 2497). Additives can promote differential crystallization. There are many reports that crystallization of optically active materials was facilitated by the use of foreign seed crystals (Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. New York (1994)). Insoluble additives, for example, favor the growth of crystals homogenous with the seed, and in contrast to the effects of soluble additives (Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience, New York). (1981), p. 245). A clear theoretical explanation is that the additive adsorbs on the growing crystal surface of one of the enantiomer solutes and interferes with their crystallization, while the other enantiomers typically crystallize (Adda et al., (1981), J. Am Chem. Soc. 103: 1249; Adda et al., (1986) Top. Stereochem. 16: 1). There is a need for highly selective data processing of a number of related variables for the discovery of conditions and additives that facilitate the separation of chiral compounds. In particular, in the pharmaceutical industry, for example, where one enantiomer of a particular agent may be therapeutically active while the other enantiomer may be less active, inactive or toxic.
2.1.1.2디아스테레오머의 결정화를 통한 에난티오머의 분리2.1.1.2Separation of Enantiomers by Crystallization of Diastereomers
키랄 화합물의 라세미 혼합물의 에난티오머 분리를 (1) 에난티오머적으로 순수한 키랄 물질의 처리에 의한 디아스테레오머 쌍으로의 전환, (2) 하나의 디아스테레오머의 다른 것에 대한 차별적인 결정화에 이은 (3) 분리된 디아스테레오머의 광학 활성 에난티오머로의 전환에 의해 수행할 수 있다. 중성 화합물들은 직접적인 합성 또는 포유물의 형성에 의해 디아스테레오머 쌍으로 전환시킬 수 있는 반면, 산성 및 염기성 화합물들은 디아스테레오머 염으로 전환시킬 수 있다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York(1994), pp. 322-371). 특정의 키랄 화합물에 대해서, 디아스테레오머 쌍의 형성에 이용할 수 있는 시약과 조건의 수는 매우 많다. 하나의 태양에서, 최적의 디아스테레오머 쌍을 확인해야 한다. 이는 관심 화합물과 염, 반응 생성물, 전하 전달 착체 또는 포유물을 형성하는 수백개의 시약들을 시험함을 수반할 수 있다. 두 번째 태양은 최적 디아스테레오머 쌍의 분리를 위한 최적의 조건, 예를 들어 최적의 용매 혼합물, 첨가제, 시간 및 온도 등을 측정함을 수반한다. 과거에 사용되었던 표준 혼합 및 시험 방법은 비 실용적이며 최적의 조건과 첨가제가 좀처럼 확립되지 않는다. 따라서, 다수의 관련 변수들에 대한 신속한 고도의 선별 자료 처리 방법이 필요하다.Enantiomeric separation of racemic mixtures of chiral compounds into (1) conversion of diastereomeric pairs by treatment of enantiomerically pure chiral materials, (2) differential crystallization of one diastereomer to another This can be done by (3) conversion of the separated diastereomers to optically active enantiomers. Neutral compounds can be converted to diastereomer pairs by direct synthesis or formation of mammals, while acidic and basic compounds can be converted to diastereomer salts (Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994), pp. 322-371). For certain chiral compounds, the number of reagents and conditions that can be used to form diastereomer pairs is very large. In one embodiment, the optimal diastereomeric pair should be identified. This may involve testing hundreds of reagents that form salts, reaction products, charge transfer complexes or mammals with the compound of interest. The second aspect involves measuring the optimal conditions for the separation of the optimal diastereomeric pairs, for example the optimal solvent mixture, additives, time and temperature and the like. The standard mixing and testing methods used in the past are impractical and rarely establish optimal conditions and additives. Therefore, there is a need for a rapid and highly selective data processing method for a number of related variables.
2.1.2조성물2.1.2Composition
조성물은 고체 형태가 단일 화합물인지 화합물들의 혼합물인 지의 여부를 지칭한다. 예를 들어, 고체 형태는 중성 형태, 예를 들어 염기성 질소를 갖는 화합물의 유리 염기 또는 염, 예를 들어 염기성 질소 함유 화합물의 하이드로클로라이드 염으로서 존재할 수 있다. 조성물은 또한 부가 생성물 분자를 함유하는 결정을 지칭한다. 결정화 또는 침전 중에 부가 생성물 분자(예를 들어 용매 또는 물)를 기질에 혼입시키거나, 표면 상에 흡착시키기거나, 또는 입자 또는 결정 내에 포착시킬 수 있다. 상기와 같은 조성물을 포유물, 예를 들어 수화물(기질 중에 혼입된 수 분자) 및 용매화물(기질 내에 포착된 용매)이라 지칭한다. 포유물로서의 결정 형태는 생체 이용률이든지 또는 약제 가공 또는 제조의 용이성이든지 간에 성질에 커다란 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 포유물은 상응하는 비 포유물 화합물에 비해 다소 쉽게 용해되거나 또는 이와 상이한 기계적 성질 또는 강도를 가질 수 있다.The composition refers to whether the solid form is a single compound or a mixture of compounds. For example, the solid form may be in neutral form, for example as a free base or salt of a compound with basic nitrogen, for example as a hydrochloride salt of a basic nitrogen containing compound. Composition also refers to crystals containing addition product molecules. Additional product molecules (eg, solvents or water) may be incorporated into the substrate, adsorbed onto the surface, or entrapped in the particles or crystals during crystallization or precipitation. Such compositions are referred to as mammals, for example hydrates (water molecules incorporated in the substrate) and solvates (solvent trapped in the substrate). Crystal forms as a mammal can have a significant impact on their properties, whether in bioavailability or ease of drug processing or preparation. For example, the mammal may be somewhat more easily dissolved or have different mechanical properties or strengths than the corresponding non-mammal compound.
2.1.3습성2.1.3Behavior
동일 화합물은 특히 결정화 매질의 조성에 따라 상이한 외적 형태로 결정화할 수 있다. 이러한 결정-면 모양을 결정 습성이라 기술한다. 이러한 정보는 결정 습성이 결정의 면 대 부피 비에 큰 영향을 미치므로 중요하다. 결정 습성은동일한 내부 구조를 가지며 따라서 동일한 단일 결정- 및 분말-회절 패턴을 갖지만, 여전히 상이한 약학 성질을 나타낼 수 있다(Haleblian 1975, J. Pharm. Sci. 64:1269). 따라서 결정 습성에 영향을 미치는 조건 또는 약제를 발견하는 것이 필요하다.The same compound can be crystallized in different external forms, in particular depending on the composition of the crystallization medium. This crystal-face shape is described as crystal habit. This information is important because the crystal behavior has a significant effect on the face-to-volume ratio of the crystal. Crystal habits have the same internal structure and thus have the same single crystal- and powder-diffraction pattern, but can still exhibit different pharmaceutical properties (Haleblian 1975, J. Pharm. Sci. 64: 1269). Therefore, it is necessary to find a condition or a drug that affects the crystal habit.
결정 습성은 다수의 약제 특성, 예를 들어 역학적 인자, 예를 들어 주사성(예를 들어 판형 결정의 현탁액을 바늘형 결정의 주사기보다는 작은 구멍의 주사 바늘을 통해 보다 용이하게 주입할 수 있다), 타정 양상, 여과, 건조, 및 다른 물질(예를 들어 부형제)과의 혼합 및 용해율과 같은 비 역학적 인자에 영향을 미칠 수 있다.Crystal behavior is characterized by a number of pharmaceutical properties, for example mechanical factors, such as injectable (e.g., a suspension of plate crystals can be injected more easily through a small pore injection needle than a syringe of needle crystals), It may affect non-dynamic factors such as tableting behavior, filtration, drying, and mixing and dissolution rates with other materials (eg excipients).
2.1.4동질이상2.1.4Inhomogeneity
추가로, 동일 화합물은 하나의 독특한 결정성 종들(즉, 상이한 내부 구조를 갖는)로서 결정화하거나 또는 하나의 결정성 종에서 또 다른 종들로 이동할 수 있다. 이러한 현상이 동질이상으로 공지되며, 상기 독특한 종들은 동질이상체들로서 공지된다. 동질이상체들은 상이한 광학 성질, 융점, 용해도, 화학적 반응성, 용해율 및 상이한 생체 이용률을 나타낼 수 있다. 동일 약제의 상이한 동질이상체들은 상이한 약물동력학을 가질 수 있다, 예를 들어 하나의 동질이상체는 그의 대응물보다 쉽게 흡수될 수 있음이 잘 알려져 있다. 극단적으로, 주어진 약제의 오직 하나의 동질이상 형태만이 질병의 치료에 적합하다. 따라서, 신규하거나 유익한 동질이상체들의 발견과 개발이 특히 약제 분야에서 대단히 중요하다.In addition, the same compound can be crystallized as one unique crystalline species (ie, having a different internal structure) or migrated from one crystalline species to another. This phenomenon is known as homogeneous, and the unique species are known as homologues. Isotopes can exhibit different optical properties, melting points, solubility, chemical reactivity, dissolution rate and different bioavailability. It is well known that different isotopes of the same medicament can have different pharmacokinetics, for example, one isotope can be absorbed more easily than its counterpart. Extremely, only one dysmorphic form of a given agent is suitable for the treatment of the disease. Therefore, the discovery and development of new or beneficial allotropes is of particular importance in the pharmaceutical field.
2.1.5비 결정성 고체2.1.5 AmorphousSolids
다른 한편으로, 비 결정성 고체는 결정 형태를 갖지 않으며 습성 또는 동질이상 형태에 따라 특성화할 수 없다. 통상적인 비 결정성 고체는 원자 및 분자가 불균일한 배열로 존재하는 부류이다. 비 결정성 고체는 대개 급속한 고형과의 결과이며 x-선 분말 회절에 의해 편리하게 확인될 수 있는데(그러나 특성화될 수 없다), 그 이유는 상기 고체가 매우 확산된 선을 제공하거나 또는 결정 회절 패턴이 없기 때문이다.On the other hand, amorphous solids do not have a crystalline form and cannot be characterized according to their wet or homogeneous form. Conventional amorphous solids are a class in which atoms and molecules are present in a heterogeneous arrangement. Amorphous solids are usually the result of rapid solids and can be conveniently identified (but cannot be characterized) by x-ray powder diffraction, because the solids provide highly diffused lines or crystal diffraction patterns Because there is no.
비 결정성 고체는 종종 빠른 용해율과 같은 바람직한 약학 성질을 가질 수도 있지만, 대개는 그의 물리적 및/또는 화학적 불안정성으로 인해 시판되지 않고 있다. 비 결정성 고체는 그의 결정성 형태에 비해 높은 에너지 구조 상태에 있으며 따라서 보관 또는 선적 중에 결정화될 수 있다. 혹은, 비 결정성 고체는 산화에 보다 민감할 수 있다(Pikal et al., 1997, J. Pharm. Sci. 66:1312). 그러나, 일부의 경우에 비 결정성 형태가 바람직하다. 탁월한 예가 노보비오신이다. 노보비오신은 결정성과 비 결정성 형태로 존재한다. 결정성 형태는 불량하게 흡수되어 치료학적으로 활성인 혈중 수준을 제공하지 못하지만, 비 결정성 형태는 쉽게 흡수되어 치료학적으로 활성이다.Amorphous solids may often have desirable pharmaceutical properties such as fast dissolution rates, but are usually not commercially available due to their physical and / or chemical instability. Amorphous solids are in a higher energy structural state relative to their crystalline form and can therefore crystallize during storage or shipment. Alternatively, amorphous solids may be more sensitive to oxidation (Pikal et al., 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1312). However, in some cases amorphous forms are preferred. An excellent example is Novobiocin. Novobiocin exists in both crystalline and amorphous forms. Crystalline forms are poorly absorbed and do not provide therapeutically active blood levels, while amorphous forms are readily absorbed and therapeutically active.
2.1.6입자 및 결정 크기2.1.6Particle and Crystal Sizes
비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생산된 미립자 물질은 크기 범위 전체에 걸쳐 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 및 결정 크기 분포는 각 크기의 입자 수와 관련된 집단 분포로서 가장 흔하게 표현된다. 입자 및 결정 크기 분포는 입자 외관, 용매로부터 입자와 결정의 분리, 반응, 용해 및 다른가공 및 표면적과 관련된 성질을 포함한 다수의 중요한 가공 및 생성물 성질을 결정한다. 입자 및 결정 크기의 조절은 약제 화합물에서 매우 중요하다. 가장 유리한 크기 분포는 단분산, 즉 모든 결정 또는 입자가 대략 동일한 크기여서 체내 흡수 및 용해를 알고 재현할 수 있는 것이다. 더욱 또한, 작은 입자 또는 결정이 종종 바람직하다. 크기가 작을수록 표면 대 부피 비가 커진다. 약제의 나노입자 또는 나노결정 형태의 제조가 점점 중요해지고 있다. 보고서들은 미세 입자의 공지된 용해도 증가 또는 나노입자 또는 나노결정의 세포 내로의 직접적인 도입을 수반하는 가능한 대체 흡수 기전으로 인한 개선된 생체 이용률을 지적한다. 이러한 미세 입자 또는 결정의 통상적인 제조는 약학 고체의 기계적 분쇄를 기본으로 한다. 사용되는 방법은 액체 비히클 중의 분쇄 및 공기-제트 분쇄를 포함한다. 불행하게도, 약학 고체의 기계적 마모는 결정 구조의 비 결정화를 야기시키는 것으로 공지되어 있다. 비 결정화 정도를 조절하기는 어려우며 규모 증가 수행성능을 예견하기도 어렵다. 그러나, 가공 변수의 조절에 의해 매질로부터 직접 나노입자를 제조하는 방법을 발견할 수 있었으며, 이는 가중된 분쇄 비용을 제거할 수 있었다.Particulate matter produced by precipitation or crystallization of amorphous particles has a size distribution that varies in a constant manner throughout the size range. Particle and crystal size distributions are most commonly represented as population distributions associated with the number of particles of each size. Particle and crystal size distributions determine a number of important processing and product properties, including properties related to particle appearance, separation, reaction, dissolution, and other processing and surface areas of particles and crystals from solvents. Control of particle and crystal size is very important in pharmaceutical compounds. The most advantageous size distribution is monodispersion, ie all crystals or particles are of approximately the same size so that the absorption and dissolution in the body can be known and reproduced. Moreover, small particles or crystals are often preferred. The smaller the size, the larger the surface-to-volume ratio. The preparation of nanoparticle or nanocrystalline forms of medicaments is becoming increasingly important. The reports point to improved bioavailability due to a known increase in solubility of fine particles or a possible alternative uptake mechanism involving the direct introduction of nanoparticles or nanocrystals into cells. Conventional preparation of such fine particles or crystals is based on mechanical grinding of pharmaceutical solids. The methods used include grinding in liquid vehicles and air-jet grinding. Unfortunately, mechanical wear of pharmaceutical solids is known to cause amorphous crystal structure. It is difficult to control the degree of non-crystallization, and it is difficult to predict the performance of scale up. However, by controlling the processing parameters, one could find a way to produce nanoparticles directly from the medium, which eliminated the added grinding cost.
2.2고체 형태의 생산2.2Production in solid form
결정화 및 침전은 용액 또는 비 결정성 고체로부터 결정성 고체를 형성시키는 상 변화이다. 결정화는 또한 하나의 결정성 종들에서 또 다른 종으로의 동질이상 전이를 포함한다. 결정화의 가장 흔한 유형은 용액으로부터의 결정화로, 물질이 적합한 온도에서 용매에 용해되고, 이어서 상기 시스템은 과포화에 이어 핵형성과 성장으로 진행된다. 통상적인 작용 변수에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다. 다른 결정화 방법으로는 승화, 증기 확산, 결정성 용매화물의 탈용매화 및 분쇄가 있다(Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999).Crystallization and precipitation are phase changes which form crystalline solids from solutions or amorphous solids. Crystallization also includes heterogeneous transfer from one crystalline species to another. The most common type of crystallization is crystallization from solution, in which the material is dissolved in a solvent at a suitable temperature, followed by supersaturation followed by nucleation and growth. Typical operating parameters include, but are not limited to, control of temperature; Regulation of time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of a component; Ingredient identity (addition of one or more additional ingredients); Control of solvent removal rate; Introduction of nucleation events; Introduction of precipitation events; Controlling evaporation of the solvent (eg adjusting the pressure valve or adjusting the evaporation surface area); And adjustment of the solvent composition. Other crystallization methods include sublimation, vapor diffusion, desolvation and pulverization of crystalline solvates (Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999).
비 결정성 고체를 열역학적으로 바람직한 결정화 방법을 피하는 방식으로 고형화시켜 수득할 수 있다. 상기 고체를 또한 기존 결정 구조를 파괴시켜 제조할 수 있다.Amorphous solids can be obtained by solidifying in a manner that avoids thermodynamically preferred crystallization methods. The solid can also be prepared by breaking existing crystal structures.
결정화 방법의 개발 및 연구에도 불구하고, 구조적 이해, 및 결정 및 다른 고체 형태를 구상하는 능력을 기본으로 하는 결정화에 대한 조절은 여전히 제한적이다. 분자 결정의 핵형성, 성장, 용해 및 형태에 대한 조절은 주로 "혼합과 시도"의 문제로 남아있다(Weissbuch, I., Lahav, M., and Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystallization. 166, 1999).Despite the development and research of crystallization methods, control over crystallization based on structural understanding and the ability to envision crystals and other solid forms is still limited. Regulation of the nucleation, growth, dissolution and morphology of molecular crystals remains primarily a matter of "mixing and attempting" (Weissbuch, I., Lahav, M., and Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystallization. 166 , 1999).
많은 변수들이 결정화, 침전 및 상 이동과, 이로부터 생성되는 고체 형태에 영향을 미치고 그렇게 많은 시약 및 처리 변수들을 이용할 수 있기 때문에, 개별적인 고체 형성 및 결정 구조 변형의 시험은 대단히 지루한 과정이다. 현재, 산업적으로 최적의 고체 형태를 얻기 위해서 수십만의 조합들을 시험할만한 시간 또는 자원이 없다. 현 시점의 기술 수준에서, 약제 및 다른 제형에서 최적화되지 않거나 또는 반-최적화된 고체 형태를 사용하는 것이 보다 비용 효과적이다. 이러한 결함을 개선하기 위해서, 하루에 수천에서 수십만 개의 샘플 수준으로 다양한 고체 형태들의 조합들을 비용 효과적으로 신속하게 제조하고 선별하는 방법이 필요하다.Testing of individual solid formation and crystal structure modification is a very tedious process, because many variables affect crystallization, precipitation and phase transfer, and the solid form resulting therefrom and so many reagents and processing variables are available. At present, there is no time or resources to test hundreds of thousands of combinations to obtain an industrially optimal solid form. At the present state of the art, it is more cost effective to use solid forms that are not optimized or semi-optimized in pharmaceuticals and other formulations. To ameliorate these defects, there is a need for a method for cost-effectively producing and screening combinations of various solid forms at levels of thousands to hundreds of thousands of samples per day.
약제 산업에서 결정 구조의 중요성에도 불구하고, 최적의 결정성 구조 또는 최적의 비 결정성 구조는 활발하거나 체계적으로 추구되고 있지 않다. 대신에, 일반적인 경향은 처음에 관찰된 단일 고체 형태를 개발하는 것이다. 이러한 노력의 결여는 심지어 약물 후보가 또 다른 고체 형태, 예를 들어 또 다른 동질이상 형태에서 치료학적으로 유용할 수 있을 지라도 상기 후보를 실패하게 만들 수 있다. 본 발명은 상기 논의된 쟁점을 다룬다.Despite the importance of crystal structure in the pharmaceutical industry, optimal crystalline structures or optimal amorphous structures are not actively or systematically pursued. Instead, the general trend is to develop a single solid form observed initially. The lack of such an effort may make the candidate fail even if the drug candidate may be therapeutically useful in another solid form, for example another isomorphic form. The present invention addresses the issues discussed above.
발명의 요약Summary of the Invention
하나의 실시태양에서, 본 발명은 2 개 이상의 샘플, 예를 들어 약 24, 48, 96 내지 수백, 수천, 수만, 수십만 개 이상의 샘플을 포함하는 배열에 관한 것으로, 상기 샘플들 중 하나 이상은 고체 형태를 g, ㎎, ㎍ 또는 ng 양으로 포함하며, 또한 상기와 같은 샘플을 동시에 신속히 제조하고 선별하는 실용적이고 비용 효과적인 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키는 조건, 화합물 또는 조성을 신속하고 체계적으로 분석, 최적화, 선택 또는 발견하기 위한 대단히 강력한 도구를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 신규하거나 또는 달리 유익한 고체 형태(예를 들어 목적하는 성질들, 예를 들어 개선된 생체 이용률, 용해도, 안정성, 전달성, 또는 가공 및 제조 특성을 갖는 유익한 약학적 고체 형태) 및 그의 형성 조건에 대한 체계적인 분석, 최적화, 선택 또는 발견 방법을 제공한다. 본 발명을 또한, 고 표면적 결정 또는 비결정성 고체(예를 들어 나노입자)를 침전 또는 결정화에 의해 직접 제조하여 분쇄 단계를 제거하는 조건의 확인에 사용할 수 있다.In one embodiment, the invention relates to an arrangement comprising two or more samples, for example about 24, 48, 96 to hundreds, thousands, tens of thousands, hundreds of thousands or more, wherein at least one of the samples is a solid Forms in g, mg, μg or ng amounts, and also to a practical and cost effective method for rapidly preparing and selecting such samples simultaneously. Such methods provide a very powerful tool for quickly, systematically analyzing, optimizing, selecting or discovering conditions, compounds or compositions that induce, inhibit, prevent or reverse the formation of solid forms. For example, the present invention relates to novel or otherwise beneficial solid forms (e.g., beneficial pharmaceutical solid forms having desired properties such as improved bioavailability, solubility, stability, deliverability, or processing and manufacturing properties). And methods for the systematic analysis, optimization, selection or discovery of the conditions of formation thereof. The present invention can also be used to identify conditions under which high surface area crystals or amorphous solids (eg nanoparticles) are prepared directly by precipitation or crystallization to eliminate the grinding step.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 바람직한 용해 성질을 갖는 고체 형태의 발견에 유용하다. 이 실시태양에서, 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 제조한다. 상기 배열의 각 요소를 상이한 용매와 상이한 가공 이력을 갖는 첨가제 조합으로부터 제조한다. 고체를 존재하는 임의의 액체로부터 분리시킨다. 이와 같은 방식으로, 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 수득하였다. 이어서 상기 배열의 각 샘플에 관심의 동일한 용해 매질을 가한다. 따라서, 약물 물질의 용해를 최적화하기 위해서 경구 투여 형으로 모의된 위액을 가할 수 있다. 이어서 각 배열 요소의 용해 매질을 시간에 대해 샘플링하여 각 고체 형태의 용해 프로파일을 측정한다. 최적의 고체 형태는 용해가 빠르고/빠르거나 생성 용액이 유용할 정도로 충분히 준안정한 것이다. 한편으로, 소정의 속도로 용해되는 고체 형태에 관심이 있을 수 있다. 다수의 용해 프로파일에 대한 시험은 최적의 고체 형태를 도출시킬 것이다.In another embodiment, the present invention is useful for the discovery of solid forms having desirable dissolution properties. In this embodiment, an array of solid forms of the compound of interest is prepared. Each element of the above arrangement is made from a combination of additives with different solvents and different processing history. The solid is separated from any liquid present. In this way, an array of solid forms of the compound of interest is obtained. Each sample of the above arrangement is then added with the same dissolution medium of interest. Thus, gastric fluids simulated in oral dosage forms can be added to optimize dissolution of the drug substance. The dissolution medium of each array element is then sampled over time to determine the dissolution profile of each solid form. The optimum solid form is metastable enough to have fast dissolution and / or the resulting solution is useful. On the one hand, one may be interested in solid forms that dissolve at a predetermined rate. Testing on multiple dissolution profiles will yield the optimal solid form.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 특정한 고체 형태에 적합한 성분들의 조합 및/또는 조건들의 조합, 예를 들어 특정 약제의 유리한 동질이상체에 적합한 성분들 및/또는 조건들의 조합을 확인하기 위한 고도의 자료 처리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 "적합한"이란 상기 조건들의 조합하에서 또는 성분들의 조합의존재 하에서 고체 형태가 그의 기능 및 관련 성질들, 예를 들어 구조 및 화학적 완전성을 유지함을 의미한다. 적합성이란 또한 고체 형태를 생산 또는 제조하기에 보다 실용적이거나, 경제적이거나 또는 달리 보다 매력적인 조건들의 조합 또는 성분들의 조합을 의미한다. 상기와 같은 조건은 고체 형태의 제조, 보관 및 선적에 중요하다. 예를 들어, 약제 제조자는 다수의 상이한 조건 하에서 약물의 특정 동질이상체의 안정성을 시험하고 싶어할 수 있다. 상기와 같은 방법은 대기(산소), 온도; 시간; pH; 관심 화합물의 양 또는 농도; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도; 추가적인 성분; 다양한 핵형성 수단; 다양한 침전 사건의 도입 수단; 하나 이상의 성분의 증발을 조절하기 위한 최선의 방법; 또는 이들의 조합 조건 하에서 특정 고체 형태의 구조적 또는 화학적 안정성의 제한을 측정하는 것과 같은 용도에 적합하다.In a further embodiment, the present invention is directed to a combination of components and / or conditions suitable for a particular solid form, e.g. to identify a combination of components and / or conditions suitable for an advantageous isoform of a particular medicament. Provide a way to process data. As used herein, “suitable” means that a solid form maintains its function and related properties, eg, structural and chemical integrity, in combination with the above conditions or in the presence of a combination of components. Compatibility also means a combination of components or a combination of conditions that are more practical, economical or otherwise more attractive for producing or preparing solid forms. Such conditions are important for the manufacture, storage and shipping of solid forms. For example, a drug manufacturer may wish to test the stability of a particular isoform of a drug under a number of different conditions. Such methods include atmospheric (oxygen), temperature; time; pH; The amount or concentration of the compound of interest; The amount or concentration of one or more components; Additional ingredients; Various nucleation means; Means of introducing various precipitation events; Best method for controlling evaporation of one or more components; Or under their combination conditions, such as measuring the limitations of the structural or chemical stability of certain solid forms.
또 다른 태양에서, 본 발명은 특정 고체 형태, 예를 들어 약물의 특정한 동질이상체의 제조에 적합한 조건 및 성분들의 조합을 시험하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 약제 제조자는 특정 약제의 최적 고체 형태는 알지만 최적의 제조 조건은 알 수 없을 수도 있다. 본 발명은 특정한 고체 형태를 생산하는 다양한 조건들, 예를 들어 온도; 시간; pH; 관심 화합물의 양 또는 농도; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도; 추가적인 성분; 다양한 핵형성 수단; 다양한 침전 사건의 도입 수단; 하나 이상의 성분의 증발을 조절하기 위한 최선의 방법; 또는 이들의 조합을 시험하는 고도의 자료 처리 방법을 제공한다. 일단 다수의 적합한 조건들의 조합을 찾으면, 관심 화합물의 정체, 다른 관련 고려사항 및 최적 조건 또는 규모 증대시험을 위한 최적 조건들의 기준에 따라 측정을 수행할 수 있다.In another aspect, the present invention provides a method for testing a combination of components and conditions suitable for the preparation of certain solid forms, eg, specific isomers of a drug. For example, a drug manufacturer may know the optimal solid form of a particular drug, but may not know the optimal manufacturing conditions. The present invention provides a variety of conditions for producing a particular solid form, such as temperature; time; pH; The amount or concentration of the compound of interest; The amount or concentration of one or more components; Additional ingredients; Various nucleation means; Means of introducing various precipitation events; Best method for controlling evaporation of one or more components; Or provide a high level data processing method for testing a combination of these. Once a combination of a number of suitable conditions is found, measurements can be made according to the identity of the compound of interest, other relevant considerations, and the criteria for optimal conditions or optimal conditions for scale up testing.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 고체 형태의 구조적 및/또는 화학적 안정성에 영향을 미치는 조건 및/또는 조성, 예를 들어 결정성 고체의 동질이상 이동 또는 비 결정성 고체의 침전을 촉진 또는 억제하는 조건 또는 조성의 확인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고체 형태의 형성을 억제하는 조건 및/또는 조성을 발견하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 고체 형태의 용해를 촉진시키는 조건 및/또는 조성을 발견하기 위한 방법을 추가로 포함한다.In another embodiment, the present invention provides for the promotion and inhibition of conditions and / or compositions affecting the structural and / or chemical stability of solid forms, for example, homogenous migration of crystalline solids or precipitation of amorphous solids. It is related with the confirmation method of a condition or a composition. The invention also includes methods for discovering conditions and / or compositions that inhibit the formation of solid forms. The invention further includes a method for discovering conditions and / or compositions that promote dissolution in solid form.
하나의 실시태양에서, 목적하는 결정 형태의 시드 결정을 본 발명의 배열로부터 수확할 수 있다. 상기와 같은 시드 결정은 상업적인 규모의 결정화에서 화합물의 최적 결정 형태를 제조하는 수단과 함께 제조사, 예를 들어 약제 제조사가 제공할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정화기에서 대량 결정화의 규모 증대를 위한 조건, 예를 들어 결정화기에서 결정 응집을 방지하기 위한 조건을 제공한다.In one embodiment, seed crystals of the desired crystal form may be harvested from the inventive arrangements. Such seed crystals may be provided by the manufacturer, for example, a pharmaceutical manufacturer, together with a means for preparing the optimal crystalline form of the compound at commercial scale crystallization. In another embodiment, the present invention provides conditions for scale-up of bulk crystallization in a crystallizer, for example, conditions for preventing crystal agglomeration in the crystallizer.
선별하려는 관심 화합물은 예를 들어 비 제한적으로 약제, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 농약, 또는 대체 의약을 포함한 임의의 유용한 고체 화합물일 수 있다. 본 발명은 단일 저 분자량 유기 분자의 고체 형태를 선별하는데 특히 매우 적합하다. 따라서, 본 발명은 단일 저 분자량 분자의 다양한 고체 형태들의 배열을 포함한다.The compound of interest to be screened can be any useful solid compound, including, but not limited to, pharmaceuticals, dietary supplements, nutraceuticals, pesticides, or alternative medicines, for example. The present invention is particularly well suited for selecting solid forms of single low molecular weight organic molecules. Thus, the present invention encompasses the arrangement of various solid forms of a single low molecular weight molecule.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 단일의 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들을 포함하는 샘플들의 배열에 관한 것으로, 각 샘플은 관심 화합물을 포함하며,이때 상기 관심 화합물은 소 분자이고, 2 개 이상의 샘플은 각각이 서로 상이한 물리적 상태를 갖는 2 개의 고체 형태인 관심 화합물의 고체 형태를 포함한다.In one embodiment, the invention is directed to an arrangement of samples comprising a plurality of solid forms of a single compound of interest, wherein each sample comprises a compound of interest, wherein the compound of interest is a small molecule and at least two samples Includes solid forms of the compound of interest, each of which is in two solid forms each having a different physical state.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하는 배열에 관한 것으로, 이때In another embodiment, the invention relates to an arrangement, wherein each sample comprises a compound of interest and one or more components, wherein
(a) 각 샘플 중의 관심 화합물의 양은 약 1 g 미만이고;(a) the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 샘플들 중 하나 이상은 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함한다.(b) at least one of said samples comprises a solid form of said compound of interest.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은In yet another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and one or more components, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 상기 관심 화합물의 2 개 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조함(b) processing said at least 24 samples to produce an arrangement comprising at least two solid forms of said compound of interest
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 배열을 제조하는 방법에 관한 것이다.It relates to a method for preparing an array of a plurality of solid forms of the compound of interest, comprising.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은In yet another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and one or more components, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 2 개 이상이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;(b) treating said at least 24 samples to produce an arrangement wherein at least two of the treated samples comprise a solid form of said compound of interest;
(c) 상기 처리된 샘플을 분석하여 하나 이상의 고체 형태를 검출함(c) analyzing the treated samples to detect one or more solid forms
을 포함하는, 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 선별 방법을 제공한다.Provided is a method of screening a plurality of solid forms of a compound of interest.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하고 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 포함하는 배열 중에서 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 선택하고;(a) selecting one or more solid forms of the compound of interest in an arrangement wherein each sample comprises a compound of interest and one or more components and wherein the amount of compound of interest in each sample comprises 24 or more samples having less than about 1 g;
(b) 상기 고체 형태를 분석함(b) analyzing the solid form
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 최적 고체 형태를 확인하는 방법에 관한 것이다.It relates to a method for identifying the optimal solid form of the compound of interest.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은In yet another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and at least one component, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 하나 이상이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;(b) treating the at least 24 samples to produce an arrangement in which at least one of the treated samples comprises a solid form of the compound of interest;
(c) 상기 관심 화합물의 특정 고체 형태를 제조하기 위한 조건 및/또는 성분들의 조합을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖는 샘플을 선택함(c) selecting a sample having the solid form to identify conditions and / or combinations of components for preparing the particular solid form of the compound of interest
을 포함하는, 상기 조건 및/또는 성분들의 조합을 측정하는 방법을 제공한다.It provides a method for measuring the combination of the above conditions and / or components.
추가의 실시태양에서, 본 발명은In a further embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 고체 또는 용해된 형태의 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and one or more components in solid or dissolved form, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 선택된 고체 형태들의 배열을 제조하고;(b) processing the at least 24 samples to produce an array of selected solid forms;
(c) 상기 배열을 분석함(c) analyzing the array
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 상기 하나 이상의 선택된 고체 형태에 적합한 조건 및/또는 성분들을 선별하는 방법에 관한 것이다.A method for selecting conditions and / or components suitable for the one or more selected solid forms of the compound of interest, comprising.
여전히 또 다른 실시태양에서, 본 발명은In yet another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하기에 효과적인 자동화된 분배 기구;(a) an automated dispensing device effective to prepare at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and one or more components, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 샘플들을 처리하여 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하기에 효과적인 시스템; 및(b) a system effective to process the samples to produce an arrangement comprising one or more solid forms of the compound of interest; And
(c) 상기 고체 형태를 검출하기 위한 검출기(c) a detector for detecting the solid form
를 포함하는, 상기 관심 화합물의 최적의 고체 형태를 확인하기 위한 시스템에 관한 것이다.It relates to a system for identifying an optimal solid form of the compound of interest.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples, each sample comprising a compound of interest and at least one component, wherein the amount of compound of interest in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리 변수들의 조합 하에서 처리하고;(b) processing the at least 24 samples under a combination of processing variables;
(c) 상기 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 억제하는 처리 변수 및/또는 성분의 조합을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖지 않는 처리된 샘플을 선택함(c) selecting treated samples that do not have the solid form to identify combinations of treatment variables and / or components that inhibit formation of the solid form of the compound of interest
을 포함하는, 상기 처리 변수 및/또는 성분의 조합을 측정하는 방법에 관한 것이다.It relates to a method of measuring the combination of the processing parameters and / or components, including.
추가의 실시태양에서, 본 발명은In a further embodiment, the present invention
(a) 각 샘플이 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체 및 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;(a) preparing at least 24 samples wherein each sample comprises a compound of interest or a diastereomeric derivative thereof and one or more components and wherein the amount of the compound of interest or diastereomeric derivative thereof in each sample is less than about 1 g;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 하나 이상이 상기 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체를 입체 이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태로 포함하는 배열을 제조하고;(b) treating the at least 24 samples to produce an arrangement in which at least one of the treated samples comprises the compound of interest or a diastereomeric derivative thereof in stereoisomericly rich or aggregated form;
(c) 상기 입체 이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태의 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체를 제조하기 위한 조건 및/또는 성분들의 조합을 확인하기 위해서 상기 입체 이성체 풍부한 또는 응집체 샘플을 선택함(c) selecting the stereoisomeric rich or aggregated sample to identify conditions and / or combinations of components for preparing the compound of interest or diastereomer derivative thereof in the stereoisomeric rich or aggregated form.
을 포함하는, 상기 조건 및/또는 성분들의 조합을 측정하는 방법에 관한 것이다.It relates to a method for measuring the combination of the above conditions and / or components.
본 발명의 배열, 시스템 및 방법은 소량의 관심 화합물 및 다른 성분들, 예를 들어 약 100 ㎎ 미만, 약 100 ㎍ 미만 또는 심지어 약 100 ng 미만의 상기 관심 화합물 또는 다른 성분들에 사용하기에 적합하다.The arrangements, systems and methods of the present invention are suitable for use in small amounts of compounds of interest and other components, such as less than about 100 mg, less than about 100 μg or even less than about 100 ng of the compound or other components of interest. .
본 발명의 상기 및 다른 특징, 태양 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위를 참고로 보다 잘 이해될 것이다.These and other features, aspects, and advantages of the present invention will be better understood with reference to the following detailed description, examples, and appended claims.
정의Justice
4.1배열4.1array
본 원에 사용된 "배열"이란 용어는 각각의 샘플이 관심 화합물 및 하나 이상의 성분을 포함하고, 이때As used herein, the term "array" means that each sample comprises a compound of interest and one or more components, wherein
(a) 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍미만이고;(a) the amount of compound of interest in each sample is less than about 100 μg;
(b) 하나 이상의 샘플이 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는(b) at least one sample comprises a solid form of the compound of interest
다수개의 샘플, 바람직하게는 24 개 이상의 샘플을 의미한다.A plurality of samples, preferably 24 or more samples.
바람직하게는, 각각의 샘플은 성분으로서 용매를 포함한다. 상기 샘플은 새롭고 향상된 성질을 갖는 관심 화합물의 고체 형태 및 그의 형성을 확인하거나; 고체 또는 특정 고체 형태의 형성을 억제하는 화합물 또는 조성물을 측정하거나; 또는 특정 고체 형태를 물리적으로 또는 구조적으로 안정화시키도록, 예를 들어 동질이상 이동을 방지하도록 고안된 통상적인 실험 하에 참가된다. 배열은 2 개 이상의 샘플, 예를 들어 24, 36, 48, 96 개 이상의 샘플, 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플, 보다 바람직하게는 10,000 개 이상의 샘플을 포함할 수 있다. 배열은 하위 배열로서 또한 공지된 하나 이상의 샘플 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어 그룹은 100 개 이상의 플레이트로 이루어진 배열의 96-튜브 플레이트의 샘플 튜브이거나 96-웰 플레이트의 샘플 웰일 수 있다. 배열의 각 샘플 또는 선택된 샘플 또는 상기 선택된 샘플의 각 샘플 그룹에 동일하거나 상이한 처리 변수를 가할 수 있으며; 각각의 샘플 또는 샘플 그룹은 상이한 성분 또는 성분의 농도를 가질 수 있거나; 또는 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시킬수 있다.Preferably each sample comprises a solvent as a component. The sample confirms the solid form and formation of the compound of interest with new and improved properties; Determining a compound or composition that inhibits the formation of a solid or certain solid forms; Or under conventional experiments designed to stabilize certain solid forms physically or structurally, for example, to prevent homogeneous migration. The arrangement may comprise two or more samples, for example 24, 36, 48, 96 or more samples, preferably 1000 or more samples, more preferably 10,000 or more samples. The array may comprise one or more sample groups, also known as subarrays. For example, a group can be a sample tube of a 96-tube plate in an array of 100 or more plates or a sample well of a 96-well plate. The same or different processing variables may be applied to each sample or selected sample of the array or to each sample group of the selected sample; Each sample or sample group may have a different component or concentration of components; Or induce, inhibit, prevent or reverse the formation of solid forms of the compounds of interest.
배열을 각각의 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하는 다수개의 샘플을 제조하고, 이어서 상기 샘플을 상기 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키도록 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 샘플은 용매를 포함한다.The arrangement can be made by making a plurality of samples, each sample comprising a compound of interest and one or more components, and then treating the sample to induce, inhibit, prevent, or reverse the formation of a solid form of the compound of interest. . Preferably the sample comprises a solvent.
4.2샘플4.2Sample
본 원에 사용된 "샘플"이라는 용어는 다양한 처리 변수들이 가해지고 이어서 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서, 바람직하게는 새롭거나 향상된 성질을 갖는 목적하는 고체 형태를 검출하기 위해서 선별되는 관심 화합물과 하나 이상의 추가적인 성분들의 혼합물을 의미한다. 상기 관심 화합물 이외에, 상기 샘플은 하나 이상의 성분, 바람직하게는 2 개 이상의 성분, 보다 바람직하게는 3 개 이상의 성분을 포함한다. 일반적으로 샘플은 하나의 관심 화합물을 포함할 것이나, 다수개의 관심 화합물을 포함할 수 있다. 전형적으로는, 샘플은 약 1 g 미만, 바람직하게는 약 100 ㎎ 미만, 보다 바람직하게는 약 25 ㎎ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 ㎎ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 100 ㎍ 미만, 최적으로는 약 100 ng 미만의 관심 화합물을 포함한다. 바람직하게는 상기 샘플은 총 100 내지 250 ㎕의 부피를 갖는다.As used herein, the term “sample” refers to a compound of interest that is subjected to a variety of processing variables and subsequently selected to detect the presence or absence of a solid form, preferably to detect the desired solid form with new or improved properties. And a mixture of one or more additional ingredients. In addition to the compound of interest, the sample comprises at least one component, preferably at least two components, more preferably at least three components. Generally the sample will contain one compound of interest, but may comprise a plurality of compounds of interest. Typically, the sample is less than about 1 g, preferably less than about 100 mg, more preferably less than about 25 mg, even more preferably less than about 1 mg, even more preferably less than about 100 μg, optimally Comprises less than about 100 ng of the compound of interest. Preferably the sample has a total volume of 100 to 250 μl.
샘플은 임의의 용기 또는 홀더에 함유되거나, 또는 임의의 물질 또는 표면 상에 존재하거나, 또는 임의의 물질 또는 표면 중에 흡수 또는 흡착될 수 있다. 유일한 요건은 샘플이 서로 단리되는 것, 즉 분리된 장소에 배치되는 것이다. 하나의 실시태양에서, 샘플들은 표준 샘플 플레이트, 예를 들어 밀리포어(Millipore, Bedford, MA)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 부피 250 ㎕의 표준 샘플 플레이트, 예를 들어 24, 36, 48 또는 96 웰 이상의 플레이트(또는 필터 플레이트) 중의 샘플 웰에 함유된다.The sample may be contained in any container or holder, or present on any material or surface, or absorbed or adsorbed in any material or surface. The only requirement is that the samples are isolated from each other, ie placed in separate places. In one embodiment, the samples are standard sample plates, such as 250 μl of standard sample plates, such as 24, 36, 48 or 96 wells, commercially available from Millipore, Bedford, Mass. It is contained in the sample well in the above plate (or filter plate).
또 다른 실시태양에서, 샘플들은 유리 샘플 튜브 중에 함유될 수 있다. 이 실시태양에서, 배열은 금속지지 플레이트 중의 96 개의 개별적인 유리 튜브로 이루어진다. 상기 튜브에는 플런저 상단에 필터 프릿이 있는 플런저 봉함이 갖춰져 있다. 다양한 성분들과 관심 화합물이 상기 튜브에 분배되며, 상기 튜브는 밀봉된다. 상기 밀봉은 플러그 유형의 캡을 덮음으로써 수행된다. 바람직하게는, 상기 플런저와 상부 캡은 모두 열가소성 물질, 이상적으로는 화학적으로 내성인 열가소성 물질, 예를 들어 PFA(덜 공격적인 용매에는 폴리에틸렌과 폴리프로필렌이면 충분하다)로부터 사출 성형된다. 상기 튜브 디자인은 튜브로부터 용매의 제거뿐만 아니라 고체 형태의 수확 모두를 허용한다. 구체적으로, 플런저 캡을 표준 주사기 바늘로 뚫어 유체를 상기 주사기 끝을 통해 흡입시켜 용매를 상기 튜브로부터 제거한다. 이는 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 용매와 주사기 끝 사이에 프릿 차단층을 제공함으로써, 고체 형태를 용매와 분리시킬 수 있다. 일단 용매가 제거되면, 이어서 플런저를 상기 튜브에 강제로 밀어넣어, 벽 상에 존재하는 임의의 고체 물질을 효과적으로 긁어모아 고체 형태를 상기 프릿 상에 수거한다. 플런저를 적어도 상기 프릿 및 임의의 수거된 고체 형태가 상기 튜브 위로 완전히 노출되는 수준까지 충분히 늘린다. 이는 프릿을 통상의 에칭된 유리 분석플레이트이 하면 내로 삽입되게 한다. 상기 분석 플레이트는 96 개의 개별적인 프릿에 상응하는 에칭된 96 개의 관통 구멍을 갖는다. 상기 분석 플레이트의 상면은 상기 상에 결합된 광학적으로 투명한 유리 플레이트를 갖고 있어 상기 플레이트를 밀봉시킬뿐만 아니라 분석용 창을 제공한다. 상기 분석 플레이트 조립체는 플레이트 자체와 고체 형태를 갖는 부가된 플릿을 함유하며, 경우에 따라 불활성 분위기 하에 실온에서 보관 가능하다. 개별적인 샘플 튜브 성분들은 HPLC 자동 샘플러 튜브 디자인, 예를 들어 워터스 코포레이션(Waters Corp, Milford, MA)의 디자인으로부터 쉽게 제작된다. 캡핑, 밀봉 및 샘플 튜브 조작에 대한 자동화 기전은 산업적인 자동화 분야의 숙련가들에게 쉽게 얻을 수 있다.In another embodiment, the samples can be contained in a glass sample tube. In this embodiment, the arrangement consists of 96 individual glass tubes in the metal support plate. The tube is equipped with a plunger seal with a filter frit on top of the plunger. Various components and compounds of interest are dispensed into the tube and the tube is sealed. The sealing is carried out by covering the plug type cap. Preferably, the plunger and the top cap are both injection molded from a thermoplastic, ideally chemically resistant thermoplastic, such as PFA (polyethylene and polypropylene are sufficient for less aggressive solvents). The tube design allows both removal of the solvent from the tube as well as harvesting in solid form. Specifically, the plunger cap is drilled with a standard syringe needle to draw fluid through the syringe tip to remove solvent from the tube. This can be done by well known methods. By providing a frit blocking layer between the solvent and the syringe tip, the solid form can be separated from the solvent. Once the solvent is removed, the plunger is then forced into the tube, effectively scraping off any solid material present on the wall and collecting the solid form on the frit. Increase the plunger sufficiently to at least such that the frit and any collected solid form are fully exposed over the tube. This allows the frit to be inserted into the lower surface of a conventional etched glass assay plate. The assay plate has 96 etched holes corresponding to 96 individual frits. The top surface of the assay plate has an optically transparent glass plate coupled to the phase to seal the plate as well as to provide a window for analysis. The assay plate assembly contains the plate itself and added flits in solid form and, if desired, can be stored at room temperature under an inert atmosphere. Individual sample tube components are readily fabricated from HPLC automated sampler tube designs, for example, from the designs of Waters Corp, Milford, Mass. Automation mechanisms for capping, sealing and sample tube manipulation are readily available to those skilled in industrial automation.
4.3관심 화합물4.3Compounds of Interest
"관심 화합물"이란 용어는 물리적 또는 화학적 성질을 연구하고자 고안된 배열 샘플 중에 존재하는 통상적인 성분을 의미한다. 바람직하게는 관심 화합물은 고체 형태 또는 향상된 성질을 갖는 고체 형태를 확인하고자 하는 특정 화합물이다. 상기 관심 화합물은 또한 고형화를 억제, 방지 또는 역전시키는 조건 또는 조성을 찾고자 하는 특정 화합물일 수도 있다. 바람직하게는, 상기 관심 화합물은 음성 대조군을 제외하고, 배열의 모든 샘플 중에 존재한다. 관심 화합물의 예로는 비 제한적으로 약제, 식이성 보충식, 대체 의약, 뉴트라슈티칼, 감각 화합물, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 및 공업 제품 제형의 유효 성분이 있다. 바람직하게는 관심 화합물은 약제이다. 상기 관심 화합물은 공지되거나 신규의 화합물일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 관심 화합물은 상업적인 용도로 공지된 화합물이다.The term "compound of interest" refers to conventional components present in an array sample designed to study physical or chemical properties. Preferably the compound of interest is a particular compound for which it is desired to identify a solid form or a solid form with improved properties. The compound of interest may also be a particular compound that seeks to find conditions or compositions that inhibit, prevent or reverse solidification. Preferably, the compound of interest is present in all samples of the array except for the negative control. Examples of compounds of interest include, but are not limited to, pharmaceuticals, dietary supplements, alternative medicines, nutraceuticals, sensory compounds, pesticides, active ingredients of consumer formulations and active ingredients of industrial product formulations. Preferably the compound of interest is a medicament. The compound of interest may be a known or novel compound. More preferably, the compound of interest is a compound known for commercial use.
4.3.1약제4.3.1Pharmaceutical
본 원에 사용된 "약제"란 용어는 동물 또는 인간에게 투여 시 치료, 질병 예방, 진단 또는 예방학적 효과를 갖는 임의의 물질을 의미한다. 약제란 용어에는 처방 약제와 대응 약제가 포함된다. 본 발명에 사용하기 적합한 약제는 모든 공지된 것 또는 개발 중인 것을 포함한다. 약제는 큰 분자(즉, 약 1000 g/몰 이상의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티도유사물질, 또는 폴리사카라이드 또는 소 분자(즉, 약 1000 g/ 몰 미만의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드, 또는 아미노산일 수 있다. 적합한 소 분자 약제의 예로는 비 제한적으로 심혈관 약제, 예를 들어 암로디핀, 로살탄, 이르베살탄, 딜티아젬, 클로피도그렐, 디곡신, 아베익시맵, 퓨로세미드, 아미오다론, 베라프로스트, 토코페릴; 감염 억제 성분, 예를 들어 아목시실린, 클라불라네이트, 아지트로마이신, 이타코나졸, 아사이클로비어, 플루코나졸, 테르비나핀 하이드로클로라이드, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트 및 아세틸 설프이속사졸; 정신치료 성분, 예를 들어 세르탈린 하이드로클로라이드, 반라팍신, 부프로피온, 하이드로클로라이드, 올란자핀, 부스피론 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 플루복사민 말리에이트 및 에르골로이드 메실레이트; 위장 제품, 예를 들어 란소프라졸, 라니티딘 하이드로클로라이드, 파모티딘, 온단세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드,설파살라진 및 인플릭시맵; 호흡기 치료제, 예를 들어 로라타딘, 펙소펜다딘 하이드로클로라이드, 세티리진 하이드로클로라이드, 플루티카존 프로피오네이트, 살메테롤 크시나포에이트 및 부데소니드; 콜레스테롤 감소제, 예를 들어 아토르바스타틴 칼슘, 로바스타틴, 베자피브레이트, 시프로피브레이트 및 젬피브로질; 암 및 암 관련 치료제, 예를 들어 패클리탁셀, 카르보플라틴, 타목시펜 시트레이트, 도세탁셀, 이페루비신 하이드로클로라이드, 류프로리드 아세테이트, 비카루타미드, 고세렐린 아세테이트 이식편; 이리노테칸 하이드로클로라이드, 젬시타빈 하이드로클로라이드 및 사그라모스팀; 혈액 개질제, 예를 들어 에포에틴 알파, 에녹사파린 나트륨 및 혈우억제인자; 관절염 치료 성분, 예를 들어 셀레콕시브, 나부메톤, 미소프로스톨 및 로페콕시브; AIDS 및 AIDS-관련 약제, 예를 들어 라미뷰딘, 인디나비어 설페이트, 스타뷰딘 및 라미뷰딘; 당뇨병 및 당뇨병 관련 치료제, 예를 들어 메트포르민 하이드로클로라이드, 트로글리타존 및 아카르보스; 생물약제, 예를 들어 B형 간염 백신 및 A형 간염 백신; 호르몬, 예를 들어 에스트라디올, 마이코페놀레이트 모페틸 및 메틸프레드니솔론; 진통제, 예를 들어 트라마돌 하이드로클로라이드, 펜타닐, 메타미졸, 케토프로펜, 모르핀 설페이트, 리신 아세틸살리실레이트, 케토라락 트로메타민, 모르핀, 록소프로펜 나트륨 및 이부프로펜; 피부 제품, 예를 들어 이소트레티노인 및 클린다마이신 포스페이트; 마취제, 예를 들어 프로포폴, 미다졸람 하이드로클로라이드 및 리도카인 하이드로클로라이드; 편두통 치료제, 예를 들어 수마트립탄 숙시네이트, 졸미트립판 및 리자트립판 벤조에이트; 진정제 및 최면제, 예를 들어 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트, 트리아졸람 및 하이코신 부틸브로마이드; 영상 성분, 예를 들어 이오헥솔, 테크네티움, TC99M, 세스타미비, 이오메프롤, 가도디아미드, 이오버졸 및 이오프로미드; 및 진단 및 대비 성분, 예를 들어 알사크타이드, 아메리시움, 베타졸, 히스타민, 만니톨, 메티라폰, 페타가스트린, 펜톨아민, 방사성 B12, 가도디아미드, 가도펜테트산, 가도테리돌 및 퍼플루브론이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 약제에는 하기 표 1에 나타낸 것들이 있으며, 이들 약제는 본 발명의 배열 및 방법에 따른 새로운 투여 제형의 개발에 의해 진정될 수 있는 문제들을 갖고 있다.As used herein, the term "pharmaceutical" means any substance that has a therapeutic, disease prevention, diagnostic or prophylactic effect upon administration to an animal or human. The term medication includes both prescription medications and corresponding medications. Pharmaceuticals suitable for use in the present invention include all known or those under development. A medicament may be a large molecule (ie, a molecule having a molecular weight of at least about 1000 g / mol), for example oligonucleotides, polynucleotides, oligonucleotide conjugates, polynucleotide conjugates, proteins, peptides, peptidom analogs, or polysac Lides or small molecules (ie, molecules having a molecular weight of less than about 1000 g / mol), for example hormones, steroids, nucleotides, nucleosides, or amino acids. Examples of suitable small molecule agents include, but are not limited to, cardiovascular agents such as amlodipine, losaltan, irbesaltan, diltiazem, clopidogrel, digoxin, abeiximab, purosemide, amiodarone, veraprost, tocopheryl; Infection inhibiting components such as amoxicillin, clavulanate, azithromycin, itacazole, acyclovir, fluconazole, terbinafine hydrochloride, erythromycin ethylsuccinate and acetyl sulfisoxazole; Psychotherapeutic ingredients such as sertalin hydrochloride, vanlafaxine, bupropion, hydrochloride, olanzapine, buspirone hydrochloride, alprazolam, methylphenidate hydrochloride, fluvoxamine maleate and ergoloid mesylate; Gastrointestinal products such as lansoprazole, ranitidine hydrochloride, pamotidine, ondansetron hydrochloride, granistron hydrochloride, sulfasalazine and infliximab; Respiratory therapeutics such as loratadine, fexofindadine hydrochloride, cetirizine hydrochloride, fluticazone propionate, salmeterol xinapoate and budesonide; Cholesterol reducing agents such as atorvastatin calcium, lovastatin, bezafibrate, cipropibrate and gemfibrozil; Cancer and cancer related therapies such as paclitaxel, carboplatin, tamoxifen citrate, docetaxel, iperubicin hydrochloride, leuprolide acetate, bicarutamid, goserelin acetate grafts; Irinotecan hydrochloride, gemcitabine hydrochloride and sagramostim; Blood modifiers such as epoetin alfa, enoxaparin sodium and hemophilia inhibitors; Arthritis therapeutic ingredients such as celecoxib, nabumetone, misoprostol and rofecoxib; AIDS and AIDS-related agents such as lamivudine, indinavir sulfate, stavudine and lamivudine; Diabetes and diabetes related therapies such as metformin hydrochloride, troglitazone and acarbose; Biopharmaceuticals such as hepatitis B vaccine and hepatitis A vaccine; Hormones such as estradiol, mycophenolate mofetil and methylprednisolone; Analgesics such as tramadol hydrochloride, fentanyl, metamizol, ketoprofen, morphine sulfate, lysine acetylsalicylate, ketoralak tromethamine, morphine, roxofene sodium and ibuprofen; Skin products such as isotretinoin and clindamycin phosphate; Anesthetics such as propofol, midazolam hydrochloride and lidocaine hydrochloride; Migraine treatments such as sumatriptan succinate, zolmitrippan and rizatrippan benzoate; Sedatives and hypnotics such as zolpidem, zolpidem tartrate, triazolam and hycosin butylbromide; Imaging components such as iohexol, technetium, TC99M, cestamibi, iomeprol, gadodiamide, ioversol and iopromide; And diagnostic and contrast ingredients such as alsaktide, americium, betazole, histamine, mannitol, methyrapone, petagastrin, pentolamine, radioactive B12 , gadodiamide, gadopentetic acid, gadoteridol and There is purple flubron. Other agents for use in the present invention include those shown in Table 1 below, which have problems that can be alleviated by the development of new dosage forms according to the arrangement and method of the present invention.
적합한 약제의 더욱 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[2000 Med Ad News 19:56-60 및 The Physicians Desk Reference, 53rd edition, 792-796, Medical Economics Company(1999)]에 개시되어 있다.Further examples of suitable medicaments are disclosed in 2000 Med Ad News 19: 56-60 and The Physicians Desk Reference, 53rd edition, 792-796, Medical Economics Company (1999).
적합한 수의학적 약제의 예로는 비 제한적으로 백신, 항생제, 성장 촉진 성분 및 구충제가 있다. 적합한 수의학적 약제에 대한 다른 예들은 문헌[The Merck Veterinary Manual, 8th ed., Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; (1997);The Encyclopedia of Chemical Technology, 24 Kirk-Othomer(4th ed., p. 826); 및 Veterinary Drugs in ECT 2nd ed., Vol 21, A.L. Shore and R.J. Magee, American Cyanamid Co.]에 개시되어 있다.Examples of suitable veterinary medicaments include, but are not limited to, vaccines, antibiotics, growth promoting ingredients, and antiparasitic agents. Other examples of suitable veterinary agents are described in The Merck Veterinary Manual, 8th ed., Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; (1997); The Encyclopedia of Chemical Technology, 24 Kirk-Othomer (4th ed., P. 826); And Veterinary Drugs in ECT 2nd ed., Vol 21, A.L. Shore and R.J. Magee, American Cyanamid Co.
4.3.2식이성 보충식4.3.2Dietary Supplements
본 원에 사용된 "식이성 보충식"이란 심미적, 조직적, 안정성 또는 영양적 이점이 부여된 식품으로 투여되는 상기 영양 이점 또는 비-열량 또는 미미한-열량 물질을 제공하기 위해서 인간 또는 동물에게 투여되는 비-열량 또는 미미한 열량 물질을 의미한다. 식이성 보충식에는 비 제한적으로 지방 결합제, 예를 들어 카두션; 어유; 식물 엑스, 예를 들어 마늘 및 후추 엑스; 비타민과 무기질; 식품 첨가제, 예를 들어 방부제, 신맛 가미제, 점결 억제제, 발포 억제 성분, 산화방지제, 팽창 성분, 착색 성분, 경화 성분, 식이성 섬유, 유화제, 효소, 안정 성분, 습윤제, 발효 성분, 윤활제, 비-영양성 감미제, 식용 용매, 증점제; 지방 대용물 및 풍미 향상제; 및 식이성 보조제, 예를 들어 식욕 억제제가 포함된다. 적합한 식이성 보충식의 예가 문헌[1994, The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer(4th ed., p. 805-833)]에 개시되어 있다. 적합한 비타민의 예는 문헌[1998, The Encyclopedia of Chemical Technology, 25 Kirk-Othomer(4th ed., p.1) 및 Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, eds. Joel G. Harman and Lee E. Limbird, McGraw-Hill, 1996 p. 1547](본 발명에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다. 적합한 무기질의 예는 문헌[The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer(4th ed., p.746)및 "Mineral Nutrients", ECT 3rd ed., Vol 15, pp. 570-603, C.L. Rollinson and M.G. Enig, University of Maryland](본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다.As used herein, a "dietary supplement" is administered to a human or animal to provide said nutritional benefit or non-calorie or minor-caloric substance administered in a food endowed with aesthetic, tissue, stability or nutritional benefit. By non-calorie or minor calorie material. Dietary supplements include, but are not limited to, fat binders such as cardiac; Fish oil; Plant extracts, for example garlic and pepper extracts; Vitamins and minerals; Food additives such as preservatives, sour flavoring agents, caking inhibitors, antifoaming ingredients, antioxidants, swelling ingredients, coloring ingredients, curing ingredients, dietary fibers, emulsifiers, enzymes, stable ingredients, wetting agents, fermentation ingredients, lubricants, b Nutritional sweeteners, edible solvents, thickeners; Fatty substitutes and flavor enhancers; And dietary supplements, such as appetite suppressants. Examples of suitable dietary supplements are disclosed in 1994, The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4th ed., P. 805-833). Examples of suitable vitamins are described in 1998, The Encyclopedia of Chemical Technology, 25 Kirk-Othomer (4th ed., P. 1) and Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, eds. Joel G. Harman and Lee E. Limbird, McGraw-Hill, 1996 p. 1547, which is incorporated herein by reference. Examples of suitable minerals are described in The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer (4th ed., P. 746) and "Mineral Nutrients", ECT 3rd ed., Vol 15, pp. 570-603, C.L. Rollinson and M.G. Enig, University of Maryland, which is incorporated herein by reference.
4.3.3대체 의약4.3.3Alternative Medication
본 원에 사용된 "대체 의약"이란 용어는 질병의 치료 또는 일반적인 건강과 행복을 위해서 대상자 또는 환자에게 투여되는 물질, 바람직하게는 천연 물질, 예를 들어 약초 또는 약초 엑스 또는 농축물을 의미하며, 이때 상기 물질은 FDA의 승인을 필요로 하지는 않는다. 적합한 대체 의약품의 예로는 비 제한적으로 은행잎, 인삼 뿌리, 길초근, 오크 껍질, 카바 카바, 에키나세아, 하르파고피티 뿌리가 있으며, 다른 것들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[The Complete German Commission E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicine, Mark Blumenthal et al. eds., Integrative Medicine Communications 1998]에 개시되어 있다.As used herein, the term "alternative medicine" means a substance, preferably a natural substance, such as a herb or herbal extract or concentrate, administered to a subject or patient for the treatment of a disease or for general health and happiness, The material does not require FDA approval. Examples of suitable alternative medicines include, but are not limited to, ginkgo biloba, ginseng root, gilcho root, oak bark, caba cava, echinacea, harpagofiti roots, and others are described in the Complete German Commission E. Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicine, Mark Blumenthal et al. eds., Integrative Medicine Communications 1998.
4.3.4뉴트라슈티칼4.3.4Neutratical
본 원에 사용된 "뉴트라슈티칼"란 용어는 열량치와 약제 또는 치료제 성질을 모두 갖는 식품을 의미한다. 뉴트라슈티칼의 예로는 마늘, 후추, 겨 및 섬유, 및 건강 음료가 있다. 적합한 뉴트라슈티칼의 예들이 문헌[M.C. Linder, ed. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elwevier, New York, 1985; Pszczola et al., 1998 Food technology 52:30-37 및 Shukla et al., 1992 Cereal Foods World 37:665-666]에 개시되어 있다.As used herein, the term "nutraceutical" refers to a food having both calorie values and pharmaceutical or therapeutic properties. Examples of nutraceuticals are garlic, pepper, bran and fiber, and health drinks. Examples of suitable nutraceuticals are described in M.C. Linder, ed. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elwevier, New York, 1985; Pszczola et al., 1998 Food technology 52: 30-37 and Shukla et al., 1992 Cereal Foods World 37: 665-666.
4.3.5감각 화합물4.3.5Sensory Compound
본 원에 사용된 "감각 물질"이란 용어는 인간 또는 동물에서 후각 또는 맛 효과를 제공하는데 사용되는 공지되거나 또는 개발하려는 임의의 화학 물질, 바람직하게는 방향 물질, 풍미 물질 또는 향신료를 의미한다. 감각 물질은 또한 냄새와 맛을 가리는데 사용되는 임의의 화학 물질을 포함한다. 적합한 방향 물질의 예로는 비 제한적으로 사향 물질, 예를 들어 시베톤, 암브레톨리드, 에틸렌 브라실레이트, 사향 크실렌, 토날리드(Tonalide)(등록상표) 및 글락솔리드(Glaxolide)(등록상표); 호박 물질, 예를 들어 암브록스, 암브레이놀리드 및 암브리놀; 백단 물질, 예를 들어 α-산탈롤, β-산탈롤, 산달로어(Sandalor)(등록상표) 및 백다놀(Bacdanol)(등록상표); 파출리 및 목재 물질, 예를 들어 파출리 오일, 파출리 알콜, 팀베롤(Timberol)(등록상표) 및 폴리우드(Polywood)(등록상표); 꽃 냄새가 나는 물질, 예를 들어 기베스콘(Givescone)(등록상표), 다마스콘, 아이론스, 리날울, 릴리알(Lilial)(등록상표) 및 디하이드로자스모네이트가 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 방향 물질의 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Perfumes: Art, Science, Technology, P.M. Muller ed. Elsevier, New York, 1991]에 개시되어 있다. 적합한 풍미제의 예로는 비 w한적으로 벤즈알데히드, 아네톨, 디메틸 설파이드, 바닐린, 메틸 안트라닐레이트, 눅카톤 및 신나밀 아세테이트가 있다. 적합한 향신료의 예로는 비 제한적으로 피멘토, 타로곤, 정향, 후추, 세이지, 백리향 및 고수풀이 있다. 적합한 풍미 물질과 향신료의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Flavor and Fragrance Materials-1989, AlluredPublishing Corp. Wheaton, IL, 1989; Bauer and Garbe Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985; 및 (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer(4th ed. p. 1-61)]에 개시되어 있다.As used herein, the term "sensory material" means any known or intended chemical, preferably aromatic, flavoring or spice, used to provide an olfactory or taste effect in humans or animals. Sensory substances also include any chemicals used to mask odors and tastes. Examples of suitable fragrance materials include, but are not limited to, musk materials, such as cibetone, ambritolide, ethylene brasylate, musk xylene, Tonalide® and Glaxolide®. ; Amber materials such as Ambrox, Ambraynolide and Ambrinol; Sandalwood materials such as α-anthalol, β-anthalol, Sandalor® and Bacandanol®; Patchouli and wood materials such as patchouli oil, patchouli alcohol, Timberol® and Polywood®; Floral odorous materials such as Givescone®, damascone, irons, linal wool, Lilial® and dehydrozasmonate. Other examples of fragrance materials suitable for use in the present invention are described in Perfumes: Art, Science, Technology, P.M. Muller ed. Elsevier, New York, 1991. Examples of suitable flavoring agents include, but are not limited to, benzaldehyde, anetol, dimethyl sulfide, vanillin, methyl anthranilate, nutkaton and cinnamil acetate. Examples of suitable spices include, but are not limited to, pimento, tarragon, cloves, pepper, sage, thyme and coriander. Other examples of suitable flavor materials and spices are described in Flavor and Fragrance Materials-1989, Allured Publishing Corp., incorporated herein by reference. Wheaton, IL, 1989; Bauer and Garbe Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985; And (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4th ed. P. 1-61).
4.3.6농약4.3.6Pesticides
본 원에 사용된 "농약"이란 용어는 농장, 뜰, 또는 정원, 농작물, 장식용 식품, 관목 또는 채소에 유리한 집 또는 주거 영역에서 사용되거나 또는 해충, 식물 또는 진균을 죽이는데 사용되는 공지되거나 개발하려는 임의의 물질을 의미한다. 본 발명에 사용하기 적합한 농약의 예로는 살충제, 제초제, 살진균제, 해충 격퇴제, 비료 및 성장 촉진제가 있다. 농약에 대한 논의에 대해서 문헌[The Agrochemicals Handbook(1987) 2nd Ed., Hartley and Kidd, editiors: The Royal Society of Chemistry, Nottingham, England]을 참조하시오.As used herein, the term “pesticide” is any known or intended to be used in farms, yards or gardens, crops, decorative foods, homes or residential areas favorable to shrubs or vegetables, or used to kill pests, plants or fungi. Means the substance. Examples of pesticides suitable for use in the present invention include insecticides, herbicides, fungicides, pest repellents, fertilizers and growth promoters. For a discussion of pesticides, see The Agrochemicals Handbook (1987) 2nd Ed., Hartley and Kidd, editiors: The Royal Society of Chemistry, Nottingham, England.
살충제에는 해충, 예를 들어 곤충, 생쥐 및 쥐를 죽이고 사슴 및 마못과 같은 정원 해충들을 쫓아내기 위해서 투여되는 화학물질, 화합물 및 물질이 포함된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 살충제의 예에는 비 제한적으로 아바멕틴(살응애제), 비펜트린(살응애제), 사이페노트린(살충제), 이미다클로프리드(살충제) 및 프랄레트린(살충제)가 포함된다. 본 발명에 사용하기 적합한 살충제의 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용되어 있는 문헌[Crop Protection Chemicals Reference, 6th ed., Chemical and Pharmaceutical Press, John Wiely & Sons Inc., New York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18Kirk-Othomer(4th ed., p.311-341); 및 Hayes et al., Handbook of Pesticide Toxicology, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1990]에 개시되어 있다.Pesticides include chemicals, compounds, and substances administered to kill pests, such as insects, mice, and mice, and to drive out garden pests such as deer and marmots. Examples of suitable pesticides that can be used according to the present invention include, but are not limited to, abamectin (anicide), bifenthrin (an insecticide), cyphenotrin (insecticide), imidacloprid (insecticide) and praletrin ( Pesticides). Other examples of pesticides suitable for use in the present invention are described in Crop Protection Chemicals Reference, 6th ed., Chemical and Pharmaceutical Press, John Wiely & Sons Inc., New York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18 Kirk-Othomer (4th ed., P. 311-341); And Hayes et al., Handbook of Pesticide Toxicology, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1990.
제초제에는 식물을 죽이거나 식물 성장을 억제하기 위해 투여되는 선택적 및 비 선택적 화학물질, 화합물 및 물질이 포함된다. 적합한 제초제의 예로는 비 제한적으로 광시스템 I 억제제, 예를 들어 액티플루오르펜; 광시스템 II 억제제, 예를 들어 아트라진; 표백 제초제, 예를 들어 플루리돈 및 디푸논; 엽록소 생합성 억제제, 예를 들어 DTP, 클레토딤, 세톡시딤, 메틸 할록시포프, 트랄콕시딤 및 알라콜로어; 산화방지 시스템에 대한 손상 유발제, 예를 들어 파라콰트; 아미노산 및 뉴클레오티드 생합성 억제제, 예를 들어 파세올로톡신 및 이마자피르; 세포 분열 억제제, 예를 들어 프론아미드; 및 식물 성장 조절제 합성 및 기능 억제제, 예를 들어 디캄바, 클로람벤, 디클로포프 및 안시미돌이 있다. 적합한 제초제의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Herbicide Handbook, 6th ed., Weed Science Society of America, Champaign, II 1989; (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer(4th ed., p.73-136); 및 Duke, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton, FL, 1992]에 개시되어 있다.Herbicides include selective and non-selective chemicals, compounds, and substances administered to kill plants or inhibit plant growth. Examples of suitable herbicides include, but are not limited to, photosystem I inhibitors such as activophene; Photosystem II inhibitors such as atrazine; Bleach herbicides such as flulidone and difunon; Chlorophyll biosynthesis inhibitors, such as DTP, cletodim, cetoxydim, methyl haloxope, tralcoxysid and alacolore; Damage causing agents for the antioxidant system, for example paraquat; Amino acid and nucleotide biosynthesis inhibitors such as paseolotoxin and imazapyr; Cell division inhibitors such as prolonamide; And plant growth regulator synthesis and function inhibitors such as dicamba, chlorambene, diclofo and ansimidol. Other examples of suitable herbicides are described in Herbicide Handbook, 6th ed., Weed Science Society of America, Champaign, II 1989; (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer (4th ed., P. 73-136); And Duke, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton, FL, 1992.
살진균제는 진균을 선택적으로 또는 비 선택적으로 죽이는, 식물 및 농작물에 투여되는 화학물질, 화합물 및 물질을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위해서, 살진균제는 전신적이거나 비 전신적일 수 있다. 적합한 비-전신적 살진균제의 예로는 비 제한적으로 티오카바메이트 및 티우람 유도체, 예를 들어 페르밤, 지람,티람 및 나밤; 이미드, 예를 들어 캅탄, 폴펫, 캅타폴 및 디클로플루아니드; 방향족 탄화수소, 예를 들어 퀸토젠, 디노캅 및 클로로넵; 디카복스이미드, 예를 들어 빈클로졸린, 클로졸리네이트 및 이프로디온이 있다. 전신적인 살진균제의 예로는 비 제한적으로 미토콘드리아 호흡 억제제, 예를 들어 카르복신, 옥시카르복신, 플루토라닐, 펜푸람, 메프로닐 및 메트푸록삼; 미소관 중합 억제제, 예를 들어 티아벤다졸, 푸베리다졸, 카르벤다짐 및 베노밀; 스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 트리포린, 페나리몰, 뉴아리몰, 이마잘릴, 트리아디메폰, 프로피콘아졸, 플루실라졸, 도데모르프, 트리데모르프 및 펜프로피딘; 및 RNA 생합성 억제제, 예를 들어 에티리몰 및 디메티리몰; 포폴리픽 생합성 억제제, 예를 들어 에디펜포스 및 이프로벤포스가 있다. 적합한 살진균제의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Torgeson, ed., Fungicides: An Advanced Treatise, Vols. 1 and 2, Academic Press, Inc., New York, 1967 and (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer(4th ed., p.73-227)]에 개시되어 있다.Fungicides include chemicals, compounds, and substances administered to plants and crops that selectively or non-selectively kill fungi. For use in the present invention, fungicides may be systemic or non-systemic. Examples of suitable non-systemic fungicides include, but are not limited to, thiocarbamates and thiuram derivatives such as ferbam, giram, thiram and nabam; Imides such as captan, polpet, captapol and diclofloanide; Aromatic hydrocarbons such as quintogens, dinocap and chloronep; Dicarboximides such as vinclozoline, clozolinate and ifprodione. Examples of systemic fungicides include, but are not limited to, mitochondrial respiratory inhibitors such as carboxycin, oxycarboxycin, flutoranyl, fenfuram, mepronil and metfuroxam; Microtubule polymerization inhibitors such as thiabendazole, fuberidazole, carbendazim and benomil; Sterol biosynthesis inhibitors such as tripolin, phenarimol, nuarimol, imazaryl, triadimefon, propiconazole, flusilazole, dodemorph, tridemorph and fenpropidine; And RNA biosynthesis inhibitors, for example etirimole and dimethirimol; Popolipic biosynthesis inhibitors, such as efenfenfoss and ifprobenfoss. Other examples of suitable fungicides are disclosed in Torgeson, ed., Fungicides: An Advanced Treatise, Vols. 1 and 2, Academic Press, Inc., New York, 1967 and (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4th ed., P. 73-227).
4.3.7소비자 및 공업 제품 제형4.3.7Consumer and Industrial Product Formulations
본 발명의 배열 및 방법은 소비자 및 공업 제품 제형 성분들의 새로운 고체 형태를 확인하는데 사용될 수 있다. 본 원에 사용된 "소비자 제품 제형"은 유효 성분을 포함하는, 인간 또는 동물의 몸에 흡수되거나 섭취되는 것을 목적으로 하지 않는, 소비자 용 제형을 의미한다. 소비자 제품 제형에는 비 제한적으로 화장료, 예를 들어 로션, 얼굴 화장품; 발한 억제제 및 탈취제, 면도 제품, 및 손톱 보호 제품; 모발 제품, 예를 들어 샴푸, 염색제, 콘디셔너; 손 및 바디 비누; 도료; 윤활제; 접착제; 및 세제와 세척제가 포함된다.The arrangements and methods of the present invention can be used to identify new solid forms of consumer and industrial product formulation components. As used herein, "consumer product formulation" means a consumer formulation that does not aim to be absorbed or taken into the human or animal body, including the active ingredient. Consumer product formulations include, but are not limited to, cosmetics such as lotions, facial cosmetics; Antiperspirants and deodorants, shaving products, and nail care products; Hair products such as shampoos, colorants, conditioners; Hand and body soap; varnish; slush; glue; And detergents and cleaners.
본 원에 사용된 "공업 제품 제형"은 인간 또는 동물의 몸에 흡수되거나 섭취되는 것을 목적으로 하지 않는, 공업 용 제형을 의미한다. 공업 제품 제형에는 비 제한적으로 중합체; 고무; 플라스틱; 공업용 화학물질, 예를 들어 용제, 표백제, 잉크, 염료, 방화재, 부동제, 및 도로, 자동차, 트럭, 제트기 및 비행기 제빙용 제형; 공업용 윤활제; 공업용 접착제; 건설재, 예를 들어 시멘트가 포함된다.As used herein, "industrial product formulation" means an industrial formulation that is not intended to be absorbed or ingested by the human or animal body. Industrial product formulations include, but are not limited to, polymers; Rubber; plastic; Industrial chemicals such as solvents, bleaches, inks, dyes, fire retardants, antifreezes, and formulations for road, automobile, truck, jet and airplane deicing; Industrial lubricants; Industrial adhesives; Construction materials such as cement.
당해 분야의 숙련가는 소비자 및 공업 제품 제형에 사용되는 유효 성분 및 비 유효 성분을 쉽게 선택할 것이며 유효 성분과 추가적인 성분들간의 상호작용을 탐지 또는 측정하기 위한 본 발명에 따른 배열을 쉽게 구성할 것이다. 상기와 같은 상호작용에 관한 데이터는 소비자 및 공업 제품 제형의 최적화를 도울 수 있다. 상기와 같은 유효 성분 및 비 유효 성분들은 문헌에 널리 공지되어 있으며 하기의 참고문헌들은 단지 예로서 제공된다. 화장료 제형에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4th ed., p.572-619); M.G. de Navarre, The Chemical and Manufacture of Cosmetics, D. Van Nostrand Company, Inc., New York, 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8th Ed., CTFA, Washington, D.C., 2000; and A. Nowak, Cosmetic Preparations, Micelle Press, London, 1991]을 참조하시오. 모발 보호 제품에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer(4th ed., p.881-890) andShampoos and Hair Preparations in ECT 1st ed., Vol. 12, pp. 221-243, F.E. Wall]에 개시되어 있다. 손 및 바디 비누에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer(4th ed., p.297-396)]에 개시되어 있다. 도료에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 17 Kirk-Othomer(4th ed., p. 1049-1069), and "Paint" in ECT 1st ed., Vol. 9, pp. 770-803, H.E.Hillman, Eagle Paint and Varnish Corp.]에 개시되어 있다. 소비자 및 공업용 윤활제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 15 Kirk-Othomer(4th ed., p.463-517); D.D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1984; and A. Raimondi and A.Z. Szeri, in E.R. Booster, eds., Handbook of Lubrication, Vol. 2, CRC Press Inc., Boca Raton, FL, 1983]에 개시되어 있다. 소비자 및 공업용 접착제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1991) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk-Othomer(4th ed., p.445-465) and I.M. Skeist, ed., Handbook of Adhesives, 3rd ed. Van Nostrand-Reinhold, New York, 1990]에 개시되어 있다. 중합체에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer(4th ed., p.881-904)]에 개시되어 있다. 고무에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 21 Kirk-Othomer(4th ed., p.460-591)]에 개시되어 있다. 플라스틱에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer(4th ed., p.290-316)]에 개시되어 있다. 공업용 화학물질에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Ash et al., Handbook of Industrial Chemical Additives, VCH Publisher, New York 1991]에 개시되어 있다. 표백 성분에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 4 Kirk-Othomer(4th ed., p.271-311)]에 개시되어 있다. 잉크에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 14 Kirk-Othomer(4th ed., p.482-503)]에 개시되어 있다. 염료에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk-Othomer(4th ed., p.533-860)]에 개시되어 있다. 방화재에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 10 Kirk-Othomer(4th ed., p.930-1022)]에 개시되어 있다. 부동제 및 제빙제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 3 Kirk-Othomer(4th ed., p.347-367)]에 개시되어 있다. 시멘트에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Othomer(4th ed., p.564)]에 개시되어 있다.Those skilled in the art will readily select active and non-active ingredients for use in consumer and industrial product formulations and will readily configure the arrangements according to the invention for detecting or measuring interactions between the active ingredient and additional ingredients. Data on such interactions can help optimize consumer and industrial product formulations. Such active and non-active ingredients are well known in the literature and the following references are provided by way of example only. Active and non-active ingredients for use in cosmetic formulations are described in (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4th ed., P.572-619); M.G. de Navarre, The Chemical and Manufacture of Cosmetics, D. Van Nostrand Company, Inc., New York, 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8th Ed., CTFA, Washington, D.C., 2000; and A. Nowak, Cosmetic Preparations, Micelle Press, London, 1991. Active and non-active ingredients for use in hair care products are described in (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4th ed., P.881-890) and Shampoos and Hair. Preparations in ECT 1st ed., Vol. 12, pp. 221-243, F.E. Wall. Active and non-active ingredients for use in hand and body soaps are described in (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer (4th ed., P. 297-396), incorporated herein by reference. Is disclosed. Active and non-active ingredients for use in paints are described in (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 17 Kirk-Othomer (4th ed., P. 1049-1069), and "Paint". in ECT 1st ed., Vol. 9, pp. 770-803, H. E. Hillman, Eagle Paint and Varnish Corp. Active and non-active ingredients for use in consumer and industrial lubricants are described in (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 15 Kirk-Othomer (4th ed., P.463-517); D.D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1984; and A. Raimondi and A.Z. Szeri, in E.R. Booster, eds., Handbook of Lubrication, Vol. 2, CRC Press Inc., Boca Raton, FL, 1983. Active and non-active ingredients for use in consumer and industrial adhesives are described in (1991) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk-Othomer (4th ed., P. 445-465) and I.M. Skeist, ed., Handbook of Adhesives, 3rd ed. Van Nostrand-Reinhold, New York, 1990. Active and non-active ingredients for use in polymers are disclosed in (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4th ed., P. 881-904). . Active and non-active ingredients for use in rubber are disclosed in (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 21 Kirk-Othomer (4th ed., P. 460-591). . Active and non-active ingredients for use in plastics are disclosed in (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4th ed., P.290-316). . Active and non-active ingredients for use in industrial chemicals are disclosed in Ash et al., Handbook of Industrial Chemical Additives, VCH Publisher, New York 1991, incorporated herein by reference. Active and non-active ingredients for use in bleaching ingredients are disclosed in (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 4 Kirk-Othomer (4th ed., P.271-311), which is incorporated herein by reference. have. Active and non-active ingredients for use in inks are disclosed in (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 14 Kirk-Othomer (4th ed., P.482-503). . Active and non-active ingredients for use in dyes are disclosed in (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk-Othomer (4th ed., P.533-860). . Active and non-active ingredients for use in fire retardants are disclosed in (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 10 Kirk-Othomer (4th ed., P.930-1022). have. Active and non-active ingredients for use in antifreeze and ice making agents are described in (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 3 Kirk-Othomer (4th ed., P.347-367). Is disclosed. Active and non-active ingredients for use in cement are disclosed in (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Othomer (4th ed., P.564).
4.4성분4.4Ingredients
본 원에 사용된 "성분"이란 용어는 관심 화합물과 배합, 혼합 또는 처리되어 샘플 또는 불순물, 예를 들어 관심 화합물의 합성 또는 제조 후에 남는 미량의 불순물을 형성하는 임의의 물질을 의미한다. 성분이라는 용어는 또흔 관심 화합물 자체를 포함한다. 성분이라는 용어는 또한 샘플 중의 임의의 용매를 포함한다. 단일 물질은 상이한 성질들을 가져 이에 의해 본 발명에서 상이한 성분들로 분류되는 하나 이상의 물리적 상태로 존재한다. 예를 들어, 동일한 화합물의 비 결정성 및 결정성 형태들을 상이한 성분들로서 분류한다. 성분들은 큰 분자(즉, 약 1000 g/몰 이상의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 큰 분자 약제, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티도유사물질 또는 폴리사카라이드, 또는 소 분자(즉, 약 1000 g/ 몰 미만의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 소 분자 약제, 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 또는 아미노산일 수 있다. 성분들은 또한 키랄 또는 광학 활성 물질 또는 화합물, 예를 들어 광학 활성 용매, 광학 활성 시약 또는 광학 활성 촉매일 수 있다. 바람직하게는, 성분들은 고체 형태, 바람직하게는 관심 화합물의 고체 형태의 침전, 형성, 결정화 또는 핵형성을 촉진, 억제 또는 달리 영향을 미친다. 따라서, 성분은 배열 샘플에서 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키는 것을 의도하는 효과를 갖는 물질일 수 있다. 성분들의 예로는 비 제한적으로 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 광학 활성 촉매; 및 심지어 충전 또는 처리 시약이 있다.As used herein, the term "component" means any substance that is combined, mixed or treated with a compound of interest to form a trace of a sample or impurity, such as impurities remaining after the synthesis or preparation of the compound of interest. The term component also includes the compound of interest itself. The term component also includes any solvent in the sample. A single substance exists in one or more physical states that have different properties and thereby are classified as different components in the present invention. For example, amorphous and crystalline forms of the same compound are classified as different components. The components may be large molecules (ie, molecules having a molecular weight of at least about 1000 g / mol), for example large molecular pharmaceuticals, oligonucleotides, polynucleotides, oligonucleotide conjugates, polynucleotide conjugates, proteins, peptides, peptido analogs Or polysaccharides, or small molecules (ie, molecules having a molecular weight less than about 1000 g / mol), for example small molecule drugs, hormones, steroids, nucleotides, nucleosides or amino acids. The components may also be chiral or optically active substances or compounds, for example optically active solvents, optically active reagents or optically active catalysts. Preferably, the components promote, inhibit or otherwise influence the precipitation, formation, crystallization or nucleation of the solid form, preferably the solid form of the compound of interest. Thus, the component may be a substance having the effect intended to induce, inhibit, prevent or reverse the formation of a solid form of the compound of interest in an array sample. Examples of ingredients include, but are not limited to, excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; Optically active reagents; Optically active catalysts; And even filling or processing reagents.
4.4.1부형제4.4.1Excipients
본 원에 사용된 "부형제"란 용어는 약제 제형에서 유효 성분들을 제형화하는데 사용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는 부형제는 상기 유효 성분의 1 차적인 치료 효과를 낮추거나 방해하지 않으며, 바람직하게는 부형제는 치료학적으로 불활성이다. "부형제"란 용어는 담체, 용매, 희석제, 비히클, 안정화제 및 결합제를 포함한다. 부형제는 또한 제조 과정의 간접적인 결과로서 약학 제형 중에 존재하는 물질일 수도 있다. 바람직하게는 부형제는 인간 및 동물 투여에 안전한 것, 즉 GRAS 물질(일반적으로 안전한 것으로서 인정되는 것)로 승인되거나 인정된다. GRAS 물질은 문헌[the Food and Drug administration in the Code ofFederal Regulations(CFR) at 21 CFR 182 and 21 CFR 184](본 발명에 참고로 인용된다)에 열거되어 있다.The term "excipient" as used herein refers to a substance used to formulate active ingredients in pharmaceutical formulations. Preferably the excipient does not lower or hinder the primary therapeutic effect of the active ingredient, and preferably the excipient is therapeutically inert. The term "excipient" includes carriers, solvents, diluents, vehicles, stabilizers and binders. Excipients may also be substances present in pharmaceutical formulations as an indirect result of the manufacturing process. Preferably the excipient is approved or recognized as safe for human and animal administration, i.e. as GRAS material (generally recognized as safe). GRAS substances are listed in the Food and Drug administration in the Code of Federal Regulations (CFR) at 21 CFR 182 and 21 CFR 184 (incorporated herein by reference).
생물활성 물질(예: 약제)을 전달성, 생물학적 성질 및 보관 중 안정성뿐만 아니라 고체 형태의 형성에 추가로 영향을 미치는 코팅제, 부형제 또는 충전제와 함께 정제, 분말, 입자, 용액, 현탁액, 패치, 캡슐로 제형화할 수 있다. 부형제를 샘플의 제조에, 예를 들어 관심 성분이 결정화되는 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 표면을 코팅시키거나 또는 결정화 용액을 상이한 농도로 존재하게 함으로써 사용할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제 조성을 변화시켜 결정성 형태를 다양하게 만들 수 있다. 계면활성제의 최대 변화는 예를 들어 단백질 계면활성제의 경우에 단백질 변체의 큰 라이브러리를 만드는데 현재 사용되는 기법을 사용하여 단백질 조성을 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 기법에는 단백질의 아미노산 서열을 암호화하는 DNA를 체계적으로 랜덤하게 돌연변이시킴이 포함된다. 적합한 부형제의 예로는 비 제한적으로 신맛 가미제, 예를 들어 젖산, 염산 및 타르타르산; 용해 성분, 예를 들어 비 이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 흡수제, 예를 들어 고령토, 셀룰로즈 및 카올린; 알칼리화 성분, 예를 들어 디에탄올아민, 시트르산 칼륨 및 중탄산 나트륨; 점결 억제제, 예를 들어 삼염기성 인산 칼슘, 삼규산 마그네슘 및 활석; 항균 성분, 예를 들어 벤조산, 소르브산, 벤질 알콜, 벤즈에토늄 클로라이드, 브로노폴, 알킬 파라벤, 세트리미드, 페놀, 페닐수은 아세테이트, 티머로졸 및 페녹시에탄올; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, 알파 토코페롤, 프로필 갈레이트 및 나트륨 메타비설파이트; 결합제, 예를 들어 아라비아 고무, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈; 덱스트린, 젤라틴, 그어 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 포비돈, 전분, 식물성 오일 및 제인; 완충 성분, 예를 들어 인산 나트륨, 말산, 및 시트르산 칼륨; 킬레이트 성분, 예를 들어 EDTA, 말산 및 말톨; 코팅 성분, 예를 들어 보조 당, 세틸 알콜, 폴리비닐 알콜, 카나우바 왁스, 락토오즈 말티톨, 이산화 티탄; 방출 조절 비히클, 예를 들어 미정질 왁스, 백색 왁스 및 황색 왁스; 건조제, 예를 들어 황산 칼슘; 세제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트; 희석제, 예를 들어 인산 칼슘, 솔비톨, 전분, 활석, 락티톨, 폴리메타크릴레이트, 염화 나트륨, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 콜로이드 이산화 규소, 크로스카벨로즈 나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 폴라크릴린 및 나트륨 전분 글리콜레이트; 분산 성분, 예를 들어 폴록사머 386, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르(폴리소르베이트); 연화제, 예를 들어 세테아릴 알콜, 라놀린, 광물성 오일, 바셀린, 콜레스테롤, 이소프로필 미리스테이트 및 레시틴; 유화 성분, 예를 들어 음이온성 유화 왁스, 모노에탄올아민 및 중간 쇄 트리글리세라이드; 풍미 성분, 예를 들어 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 푸마르산, 말산, 말톨 및 멘톨; 습윤제, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 트리아세틴; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 칼슘, 카놀라 유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 산화 마그네슘, 폴록시머, 벤조산 나트륨, 스테아르산 및 스테아르산 아연; 용매, 예를 들어 벤질 페닐포르메이트, 식물성 오일, 디에틸 프탈레이트, 에틸 올리에이트, 글리세롤, 글리코푸롤, 인디고 카민, 폴리에틸렌 글리콜, 선셋 옐로우, 타르타진, 트리아세틴; 안정화 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린, 알부민, 크산탄 검; 및 강장 성분, 예를 들어 글리세롤, 덱스트로즈, 염화 칼륨 및 염화 나트륨; 및 이들의 혼합물이 있다. 적합한 부형제의 다른 예들, 예를 들어 결합제 및 충전제들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, ed. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington D.C.2000]에 개시되어 있다.Bioactive materials (eg pharmaceuticals) are tablets, powders, particles, solutions, suspensions, patches, capsules, along with coatings, excipients or fillers that further influence the formation, solid form as well as deliverability, biological properties and stability during storage. It can be formulated as. Excipients can be used in the preparation of a sample, for example by coating the surface of a sample tube or sample well in which the component of interest is crystallized or by allowing the crystallization solution to be present at different concentrations. For example, the surfactant composition can be varied to vary the crystalline form. The maximum change in surfactant can be achieved by changing the protein composition using techniques currently used to create large libraries of protein variants, for example in the case of protein surfactants. Such techniques include systematic random mutation of DNA encoding the amino acid sequence of a protein. Examples of suitable excipients include, but are not limited to, sour flavoring agents such as lactic acid, hydrochloric acid and tartaric acid; Dissolution components such as nonionic, cationic and anionic surfactants; Absorbents such as kaolin, cellulose and kaolin; Alkalizing components such as diethanolamine, potassium citrate and sodium bicarbonate; Caking inhibitors such as tribasic calcium phosphate, magnesium trisilicate and talc; Antimicrobial components such as benzoic acid, sorbic acid, benzyl alcohol, benzethonium chloride, bronopol, alkyl parabens, cerimide, phenol, phenylmercury acetate, thimerazole and phenoxyethanol; Antioxidants such as ascorbic acid, alpha tocopherol, propyl gallate and sodium metabisulfite; Binders such as gum arabic, alginic acid, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose; Dextrin, gelatin, rubber, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, povidone, starch, vegetable oils and zein; Buffering components such as sodium phosphate, malic acid, and potassium citrate; Chelating components such as EDTA, malic acid and maltol; Coating components such as auxiliary sugars, cetyl alcohol, polyvinyl alcohol, carnauba wax, lactose maltitol, titanium dioxide; Controlled release vehicles such as microcrystalline waxes, white waxes and yellow waxes; Desiccants such as calcium sulfate; Detergents such as sodium lauryl sulfate; Diluents such as calcium phosphate, sorbitol, starch, talc, lactitol, polymethacrylate, sodium chloride, and glyceryl palmitostearate; Disintegrants such as colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium aluminum silicate, sodium polyacryline and sodium starch glycolate; Dispersion components such as poloxamer 386, and polyoxyethylene fatty esters (polysorbates); Emollients such as cetearyl alcohol, lanolin, mineral oil, petrolatum, cholesterol, isopropyl myristate and lecithin; Emulsifying components such as anionic emulsifying waxes, monoethanolamines and medium chain triglycerides; Flavor components such as ethyl maltol, ethyl vanillin, fumaric acid, malic acid, maltol and menthol; Humectants such as glycerin, propylene glycol, sorbitol and triacetin; Lubricants such as calcium stearate, canola oil, glyceryl palmitostearate, magnesium oxide, poloxamers, sodium benzoate, stearic acid and zinc stearate; Solvents such as benzyl phenylformate, vegetable oils, diethyl phthalate, ethyl oleate, glycerol, glycofurol, indigo carmine, polyethylene glycol, sunset yellow, tartazine, triacetin; Stabilizing components such as cyclodextrin, albumin, xanthan gum; And tonic components such as glycerol, dextrose, potassium chloride and sodium chloride; And mixtures thereof. Other examples of suitable excipients, such as binders and fillers, are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995 and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, ed. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 2000.
4.4.2용매4.4.2Solvent
일반적으로, 본 발명의 배열은 성분들 중 하나로서 용매를 함유할 것이다. 용매는 극성, 점도, 비점, 휘발성, 전하 분포 및 분자 형상을 통해 고체 형태의 형성에 영향을 미치고 이를 조종할 수 있다. 실제로, 단순히 비 용매를 초기의 미 포화된 용액에 가함으로써 등온 조건 하에서 결정화시킬 수 있다. 가변량의 비 용매를 상기 배열의 개별적인 요소들 각각에 첨가하는 관심 화합물 용액의 배열로 출발할 수 있다. 화합물의 용해도는 일부 비 용매의 한계량을 첨가할 때 초과된다. 상기 비 용매의 추가의 첨가는 상기 용액의 과포화를 증가시키고, 따라서 성장하는 결정의 성장 속도를 증가시킨다. 혼합된 용매는 또한 온도와 무관하게 용매들 중 하나의 열역학적 활성을 변화시키는 융통성을 가중시킨다. 따라서, 소정의 온도에서 단순히 일정 범위의 용매 조성에 걸쳐 결정화를 수행함으로써 수화물 또는 용매화물을 생성시키는 용매를 선택할 수 있다. 예를 들어, 메탄올이 매우 풍부한 메탄올-수 용액으로부터의 결정화는 고체 중에 보다 적은 물이 혼입된 고체형태 수화물(예를 들어 디하이드레이트 대 반하이드레이트)에 유리한 반면, 물이 풍부한 용액은 고체 중에 보다 많은 물이 혼입된 수화물에 유리할 것이다. 각각의 수화물의 생산에 대한 정확한 경계는 용매 성분의 농도가 가변적일 때 배열의 요소들을 검사함으로써 밝혀진다.In general, the arrangement of the present invention will contain a solvent as one of the components. Solvents can influence and manipulate the formation of solid forms through polarity, viscosity, boiling point, volatility, charge distribution and molecular shape. In fact, it can be crystallized under isothermal conditions by simply adding a non-solvent to the initial unsaturated solution. One may start with an array of compound solutions of interest by adding varying amounts of non-solvent to each of the individual elements of the array. The solubility of the compound is exceeded when adding a threshold amount of some non-solvent. Further addition of the non-solvent increases the supersaturation of the solution, thus increasing the growth rate of growing crystals. Mixed solvents also add flexibility to change the thermodynamic activity of one of the solvents regardless of temperature. Thus, it is possible to select hydrates or solvents that produce hydrates by simply performing crystallization over a range of solvent compositions at a given temperature. For example, crystallization from a methanol-water solution, which is very rich in methanol, is advantageous for solid form hydrates (e.g., dihydrate versus semihydrate) with less water incorporated in the solid, while water-rich solutions are more likely to be present in the solid. It will be advantageous for hydrates in which water is incorporated. The exact boundaries for the production of each hydrate are found by examining the elements of the array when the concentration of solvent components is variable.
특정한 용도는 추가적인 요건을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 약제의 경우에 용매를 그의 생체 적합성뿐만 아니라 결정화되는 약제의 용해도에 따라 선택하며, 일부의 경우에 부형제를 기준으로 선택한다. 예를 들어, 약제를 용매에 용해시키기 쉽고 상기 약제에 대한 용매의 유해 효과가 없는 것은 용매를 선택하는데 고려되는 인자이다. 수성 용매를 사용하여 수용성 중합체로 형성된 기질을 제조할 수 있다. 소수성 및 일부 친수성 중합체의 용해에 전형적으로는 유기 용매가 사용될 것이다. 바람직한 유기 용매는 휘발성이거나 비교적 낮은 비점을 갖거나, 진공 하에서 제거될 수 있고 인간에게 미량으로 투여하기에 허용가능하며 무독성인 용매, 예를 들어 염화 메틸렌이다. 다른 용매들, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 디메틸 설폭사이드 및 클로로포름, 및 이들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 문헌[Federal Register vol.62, No. 85, pp. 24301-24309(1997년 5월)]에 공개된 바와 같은, 식품 의약품 안전청에 의해 3 등급 잔류 용매로서 등급화된 것들이다. 비경구로 투여되거나 또는 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 약물 용매로는 보다 전형적으로 증류수, 완충 염수, 젖산화된 링거액 또는 일부 다른 약학적으로 허용가능한 담체가 있다.Certain applications may create additional requirements. For example, in the case of a medicament, the solvent is selected according to its biocompatibility as well as the solubility of the medicament to be crystallized, and in some cases based on excipients. For example, the ease of dissolving a medicament in a solvent and the absence of a deleterious effect of the solvent on the medicament are factors that are considered in selecting the solvent. An aqueous solvent can be used to prepare the substrate formed from the water soluble polymer. Organic solvents will typically be used to dissolve the hydrophobic and some hydrophilic polymers. Preferred organic solvents are solvents which are volatile or have a relatively low boiling point, which can be removed under vacuum and which are acceptable for human administration in small amounts, for example methylene chloride. Other solvents may also be used, such as ethyl acetate, ethanol, methanol, dimethyl formamide, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid, dimethyl sulfoxide and chloroform, and mixtures thereof. Preferred solvents are described in Federal Register vol. 62, No. 85, pp. 24301-24309 (May 1997), as grade 3 residual solvents by the Food and Drug Administration. Drug solvents administered parenterally or administered as a solution or suspension are more typically distilled water, buffered saline, lactated Ringer's solution or some other pharmaceutically acceptable carrier.
4.4.3염을 형성할 수 있는 성분: 산성 및 염기성 성분4.4.3Ingredients that Can Form Salts: Acidic and Basic Ingredients
"성분"이라는 용어는 산성 물질과 염기성 물질을 포함한다. 상기와 같은 물질들을 반응시켜 관심 화합물 또는 샘플 중에 존재하는 다른 성분들과의 염을 형성시킬 수 있다. 관심 화합물의 염을 목적하는 경우, 염 형성 성분들을 일반적으로 화학량론적 양으로 사용할 것이다. 본래 염기성인 성분들은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 예를 들어 적합한 산으로는 염기성 화합물과 하기의 염: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 칼슘 이데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 이데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))를 형성할 수 있는 것들이 있다. 아미노 잔기를 포함하는 성분들이 또한 상기 언급한 산들 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.The term "component" includes acidic and basic substances. Such materials may be reacted to form salts with the compound of interest or other components present in the sample. If a salt of the compound of interest is desired, the salt forming components will generally be used in stoichiometric amounts. Components that are basic in nature can form a wide range of salts with various inorganic and organic acids. For example, suitable acids include basic compounds and the following salts: chloride, bromide, iodide, acetate, salicylate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, calcium idetate, camsylate, carbonate , Citrate, Idetate, Edsylate, Estoleate, Ecylate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glutamate, Glycolyl arsanylate, Hexylsorcinate, Hydrabamin, Hydroxynaphtho Ate, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylsulfate, muskate, naphsylate, nitrate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalactu Ronates, salicylates, stearates, succinates, sulfates, tannates, tartrates, theoclates, Triethiodide, and pamoate (ie, 1,1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)). Components comprising amino moieties may also form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids in addition to the acids mentioned above.
본래 산성인 관심 화합물은 다양한 양이온들과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘,나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염뿐만 아니라 염기성 유기 화합물, 예를 들어 아민, 예를 들어 N-메틸글루카민 및 TRIS(트리스-하이드록시메틸 아미노메탄)의 염이 있다.Compounds of interest that are acidic in nature can form basic salts with various cations. Examples of such salts are alkali metal or alkaline earth metal salts, and in particular calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium and iron salts, as well as basic organic compounds such as amines such as N-methylglucamine and TRIS (tris). Hydroxymethyl aminomethane).
4.4.4결정화 첨가제4.4.4Crystallization Additives
결정성 형태의 생성에 영향을 미치는 다른 물질들을 또한 결정화 반응에 첨가할 수도 있다. 이러한 결정화 첨가제는 반응 산물 또는 관련 분자이거나, 또는 랜덤하게 선별된 화합물(예를 들어 소 분자 라이브러리에 존재하는 것들)일 수 있다. 상기를 사용하여 핵형성을 촉진 또는 조절하고, 특정 결정 또는 결정 셋트의 성장 또는 성장 속도를 조정하고, 결정화에 영향을 미치는 임의의 다른 변수를 조정할 수 있다. 결정화 첨가제의 영향은 상기 첨가제의 상대적인 농도에 따라 변할 수 있으며, 따라서 본 발명은 결정화 첨가제 및 농도의 범위를 평가하는 방법을 제공한다. 결정화 첨가제의 예로는 비 제한적으로 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제 및 동질이상 형태에 영향을 미치는 첨가제가 있다.Other materials that affect the formation of crystalline forms may also be added to the crystallization reaction. Such crystallization additives may be reaction products or related molecules or randomly selected compounds (eg those present in small molecule libraries). This can be used to promote or regulate nucleation, to adjust the growth or growth rate of a particular crystal or set of crystals, and to adjust any other variable that affects crystallization. The influence of the crystallization additive may vary depending on the relative concentration of the additive, and thus the present invention provides a method for evaluating a range of crystallization additives and concentrations. Examples of crystallization additives include, but are not limited to, additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystalline behavior, and additives that affect homogeneous morphology.
4.4.4.1핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제4.4.4.1Additives that Promote and / or Control Nucleation
결정화 용기 중의 계면활성제와 같은 분자의 존재는 결정 핵형성에 영향을 미치고 독특한 동질이상 형태의 성장을 선택적으로 추진시킬 수 있다. 따라서, 계면활성제와 같은 분자를 미제적정 디쉬를 전 처리하거나 결정화 매질에 직접 첨가함으로써 결정화 용기에 도입시킬 수 있다. 계면활성제 분자는 결정화의 추진에 영향을 미치기 위해서 특정하게 선택되거나 또는 랜덤하게 선별될 수 있다.또한, 게면활성제 분자의 효과는 결정화 용기에서 그의 농도에 따라 변하며 따라서 계면활성제 분자의 농도를 조심스럽게 조절해야 한다.The presence of molecules such as surfactants in the crystallization vessel can affect crystal nucleation and selectively drive the growth of unique heterogeneous forms. Thus, molecules such as surfactants can be introduced into the crystallization vessel by either pretreatment of the unqualified dish or directly added to the crystallization medium. Surfactant molecules may be specifically selected or randomly selected to influence the promotion of crystallization. In addition, the effect of the surfactant molecules varies with their concentration in the crystallization vessel and thus carefully controls the concentration of the surfactant molecules. Should be.
일부의 경우에, 결정화 반응의 직접적인 시딩으로 생성되는 결정 형태의 다양성이 증가될 것이다. 하나의 실시태양에서, 입자들을 결정화 반응에 가한다. 또 다른 실시태양에서, 나노미터 크기의 결정(나노입자)을 결정화 반응에 가한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 다른 물질, 예를 들어 고상 GRAS 화합물 또는 한편으로 소 분자 라이브러리(고상)를 사용할 수 있다. 이러한 입자들은 나노미터 크기이거나 더 클 수 있다.In some cases, the variety of crystal forms produced by direct seeding of the crystallization reaction will be increased. In one embodiment, the particles are added to a crystallization reaction. In another embodiment, nanometer sized crystals (nanoparticles) are added to the crystallization reaction. In yet another embodiment, other materials can be used, such as solid phase GRAS compounds or small molecule libraries (solid phase) on the one hand. Such particles may be nanometers in size or larger.
선별하려는 화합물, 용매, 시드 및 핵형성제 이외에, 특정한 고상 형태의 생성에 영향을 미치는 다른 물질들을 결정화 반응에 가할 수 있다. 이러한 결정화 첨가제는 반응 산물 또는 관련 분자 또는 랜덤하게 선별된 화합물(예를 들어 소 분자 라이브러리에 존재하는 것들)일 수 있다. 특정 결정 또는 결정들의 셋트의 성장 조절에 대한 결정화 첨가제의 영향은 또한 상기 첨가제의 상대적인 농도에 따라 변할 수 있으며, 따라서 결정화 첨가제의 농도 범위를 평가할 필요가 있다.In addition to the compounds, solvents, seeds and nucleating agents to be screened, other substances which affect the formation of certain solid forms can be added to the crystallization reaction. Such crystallization additives may be reaction products or related molecules or randomly selected compounds (eg those present in small molecule libraries). The influence of the crystallization additive on the growth control of a particular crystal or set of crystals may also vary depending on the relative concentration of the additive, thus it is necessary to evaluate the concentration range of the crystallization additive.
4.4.4.2결정 습성에 영향을 미치는 첨가제4.4.4.2Additives Affecting Crystal Behavior
소량의 가용성 종들이 또한 약제 용해도에 대한 현저한 영향 없이 성장하는 결정의 습성 또는 크기에 극적으로 영향을 미칠 수 있다. 결정 습성 또는 크기 변경에 대한 불순물의 영향은 수년간 공지되어 왔다. 결정화 첨가제는 종종 숙주 분자 또는 약제와 형태가 유사하며 특정한 결정 면에 대해 입체-화학적 관계를 갖는다. 즉, 주어진 결정 면에 대한 흡수 능력은 결정화 첨가제의 입체-화학적 구조 및 결정 면의 대칭성에 의해 제한될 수 있다. 결정의 다양한 면들에 대한 선택적인 흡수는 상기 면의 성장 속도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 결정의 습성이 변할 것이다.Small amounts of soluble species can also dramatically affect the behavior or size of growing crystals without significant impact on drug solubility. The effect of impurities on crystal behavior or size change has been known for many years. Crystallization additives are often similar in form to host molecules or agents and have a stereochemical relationship to a particular crystal face. That is, the absorption capacity for a given crystal plane can be limited by the stereo-chemical structure of the crystallization additive and the symmetry of the crystal plane. Selective absorption of various facets of the crystal can affect the growth rate of the facet. Thus, the behavior of the crystal will change.
4.4.4.3동질이상 형태에 영향을 미치는 첨가제4.4.4.3Additives Affecting Homogeneous Forms
상기 논의된 바와 같이, 동일한 화합물은 하나 이상의 별개의 결정성 종들(즉 상이한 내부 구조를 갖는 종들)로서 결정화할 수 있다. 이러한 현상은 동질 이상이라 공지되며, 상기 별개의 종들은 동질이상체로서 공지된다. 하나의 동질이상체의 형성을 또 다른 것에 대해 조정하거나 또는 덜 안정한 동질이상체의 보다 안정한 형태로의 전환을 촉진하는 첨가제의 발견은 예를 들어 약제 산업에서 상당히 중요하며, 이때 소정의 약제의 특정 동질이상체들은 다른 형태들보다 더 치료학적으로 유익하다. 소정의 동질이상체의 시드 결정을 후속의 결정화에 첨가제로서 사용하여 동질이상체 형성을 조정할 수 있다.As discussed above, the same compound may crystallize as one or more separate crystalline species (ie, species with different internal structures). This phenomenon is known as homogeneous, and the separate species are known as homologues. The discovery of additives that adjust the formation of one isoform to another or promote the conversion of less stable isoforms to more stable forms is of significant importance, for example, in the pharmaceutical industry, where certain drugs are identified. Isotopes are more therapeutically beneficial than other forms. Seed crystals of certain isoforms can be used as additives for subsequent crystallization to adjust isoform formation.
4.4.5입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제4.4.5Additives Affecting Particle or Crystal Size
비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생성된 미립자 물질은 크기 범위 전체를 통해 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 또는 결정 크기의 조절은 약제 화합물에서 매우 중요하다. 결정 크기가 작을수록 표면 대 부피 비가 커진다. 일반적으로, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제의 발견은 문헌에서 입수할 수 있는 소수의 일반적인 규칙에 따른 혼합과 시험 공정이다. 많은 물질들, 예를 들어 용매, 부형제, 용매, 핵형성 촉진제, 예를 들어 계면활성제, 미립자 물질, 결정 시드의 물리적 상태 및 심지어 미량의 불순물이 입자 또는결정 크기에 영향을 미칠 수 있다.Particulate matter produced by precipitation or crystallization of amorphous particles has a size distribution that varies in a constant manner throughout the size range. Control of particle or crystal size is very important in pharmaceutical compounds. The smaller the crystal size, the larger the surface-to-volume ratio. In general, the discovery of additives that affect the particle or crystal size is a mixing and testing process according to a few general rules available in the literature. Many materials, such as solvents, excipients, solvents, nucleation promoters such as surfactants, particulate matter, the physical state of the crystal seed and even trace impurities, can affect the particle or crystal size.
4.4.6결정성 또는 비 결정성 고체 형태의 구조를 안정화시키는 첨가제4.4.6Additives to Stabilize Structures in Crystalline or AmorphousSolid Forms
분자는 하나 이상의 동질이상 형태로 결정화할 수 있다. 열역학적으로 덜 안정한 동질이상체는 상 전이 벽을 극복하는 경우 보다 안정한 형태로 자발적으로 전환될 수 있다. 이는 예를 들어 약제의 열역학적으로 덜 안정한 동질이상 형태가 더 안정한 형태보다 보다 약리학적으로 유리한 경우 바람직하지 않다. 따라서, 동질이상 이동의 억제제가 특히 준안정성 동질이상 약제의 안정화에 많이 필요하다. 동질이상 이동 억제제는 결정 표면의 안정화를 포함하여 다양한 기전에 의해 작용할 수 있다. 일반적으로, 평형에 가까운 조건에서 오직 열역학적으로 안정한 동질이상체만이 형성될 것이다. 이러한 평형 고전 하에서 보다 안정한 동질이상 형태의 결정화를 억제하는 물질들은 덜 안정한, 그러나 추정상 보다 바람직한 동질이상 형태에 대한 잠재적인 안정화제이다. 적합하게 구상된 억제제는 덜 안정한 상(목적하는 동질이상체)이 아닌, 안정한 결정성 상의 임계 전 핵과 우선적으로 상호작용해야 한다. 강한 억제 결과 상기 덜 안정한 동질이상체의 우선적인 동력학적 결정화가 일어날 수 있다.A molecule can crystallize in one or more isomorphic forms. Thermodynamically less stable isotopes can spontaneously convert to more stable forms when overcoming phase transition walls. This is undesirable, for example, if the thermodynamically less stable homogenous form of the drug is more pharmacologically advantageous than the more stable form. Accordingly, inhibitors of dysmorphic migration are particularly needed for stabilization of metastable dyslipidemic drugs. Aberrant migration inhibitors can act by a variety of mechanisms, including stabilizing crystal surfaces. In general, only thermodynamically stable homologues will be formed under near equilibrium conditions. Substances that inhibit the crystallization of more stable homogenous forms under these equilibrium classics are potential stabilizers for less stable, but presumably more desirable, homologous forms. Properly envisioned inhibitors should preferentially interact with the critical pronucleus of the stable crystalline phase, rather than the less stable phase (desired homologue). Strong inhibition may result in preferential kinetic crystallization of the less stable homologues.
4.4.7고체의 결정화 또는 침전 및/또는 용해를 억제하고 고체 형성을 방지하는 첨가제4.4.7Additives That Inhibit Crystallization or Precipitation and / or Dissolution of Solids and Prevent Solid Formation
결정화 억제제를 형태학적 가공, 에칭, 결정 대칭의 감소, 및 결정 성장에 대한 성분들의 효과를 밝히는 것을 포함한 다양한 목적에 사용할 수 있다(Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51:115-148). 특정한 결정 면과 상호작용하는 재단된 결정 성장 억제제가 보고되어 있다(Addadi et al., (1985) Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 24:466-485 및 Weissbuch et al., (1991) Science 253:637-645). 결정화 억제제는 많은 중요한 용도들을 가지며, 예를 들어 경피 전달 시스템에 대단히 중요하다. 상기와 같은 시스템은 일반적으로 유효 성분을 함유하는 액상 수용조를 포함한다. 그러나, 유효 성분이 결정화되면, 상기는 더 이상 경피 전달에 이용될 수 없다. 물론, 이는 크림, 젤, 현탁액, 및 국소용으로 고안된 시럽에 적용된다.Crystallization inhibitors can be used for a variety of purposes including morphological processing, etching, reduction of crystal symmetry, and elucidating the effects of components on crystal growth (Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51: 115-148). Tailored crystal growth inhibitors have been reported to interact with specific crystal faces (Addadi et al., (1985) Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 24: 466-485 and Weissbuch et al., (1991) Science 253: 637-645). Crystallization inhibitors have many important uses and are of great importance, for example, in transdermal delivery systems. Such systems generally include a liquid reservoir containing the active ingredient. However, once the active ingredient has crystallized, it can no longer be used for transdermal delivery. Of course, this applies to creams, gels, suspensions, and syrups designed for topical use.
결정 성장 억제제는 결정 습성에 영향을 미칠 수 있으며, 예를 들어 결정 성장이 주어진 결정 면에 수직인 방향으로 억제되는 경우, 상기 편의 면적은 동일 결정의 다른 면의 면적에 비해 증가할 것으로 예상된다. 따라서 다양한 면들의 상대 표면적의 차이는 상이한 성장 방향의 억제와 직접적으로 상관이 있을 수 있다.Crystal growth inhibitors can affect crystal habits, for example, when crystal growth is inhibited in a direction perpendicular to a given crystal plane, the area of the bias is expected to increase compared to the area of the other plane of the same crystal. Thus, the difference in the relative surface area of the various faces can be directly correlated with the inhibition of different growth directions.
부식제는 결정의 용해를 촉진시킴으로써 결정 면 상에 부식 홈의 형성을 유발시키거나 결정을 완전히 용해시킨다(Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51:115-148). 결정의 용해 또는 부식은 상기 결정을 불포화 용액에 침지시킬 때 일어난다. 부식제는 상기 과정의 속도에 영향을 미치는 첨가제를 지칭한다. 일부의 경우에, 상기 부식제는 실제로 결정 표면과 상호작용하여 용해의 활성화 에너지가 보다 낮은 광맥이나 단계의 존재를 증가시킬 수 있다.The caustic promotes the dissolution of the crystals, leading to the formation of corrosive grooves on the crystal surface or dissolving the crystals completely (Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51: 115-148). Dissolution or corrosion of crystals occurs when the crystals are immersed in an unsaturated solution. Caustic agents refer to additives that affect the speed of the process. In some cases, the caustic may actually interact with the crystal surface to increase the presence of veins or steps with lower activation energies of dissolution.
4.5처리 변수4.5Processing Variables
본 원에 사용된 "처리 변수"란 용어는 샘플에 가해지는 물리적 또는 화학적 조건 및 상기 샘플에 상기와 같은 조건을 가하는 시간을 의미한다. 처리 변수에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다.As used herein, the term "treatment variable" refers to the physical or chemical conditions applied to the sample and the time to apply such conditions to the sample. Treatment parameters include but are not limited to temperature control; Regulation of time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of a component; Ingredient identity (addition of one or more additional ingredients); Control of solvent removal rate; Introduction of nucleation events; Introduction of precipitation events; Controlling evaporation of the solvent (eg adjusting the pressure valve or adjusting the evaporation surface area); And adjustment of the solvent composition.
하위 배열 또는 심지어 배열 내의 개별적인 샘플들에 동일 배열 내의 다른 하위 배열 또는 샘플에 가해지는 처리 변수와 상이한 처리 변수를 가할 수 있다. 처리 변수는 상기를 샘플의 성질에 측정 가능한 변화를 유발시키도록 고의로 변화시키는 경우 하위 배열 또는 샘플마다 상이할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라, 약간의 조절 오차에 의해 도입되는 작은 변화는 고의의 변화로 간주되지 않는다.It is possible to add a processing variable that is different from the processing variable that is applied to other subarrays or samples within the same array to individual samples within the subarray or even the array. The processing variable will be different for each subarray or sample if it is intentionally changed to cause a measurable change in the nature of the sample. Thus, according to the invention, small changes introduced by some adjustment error are not considered intentional changes.
4.6성질4.6Properties
본 원에 사용된 "성질"이란 용어는 샘플의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 특성, 바람직하게는 관심 화합물의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 특성을 의미한다. 구조적 성질에는 비 제한적으로 관심 화합물이 결정성인지 또는 비 결정성인지의 여부, 및 결정성인 경우 동질이상 형태 및 결정 습성의 기술이 포함된다. 구조적 성질은 또한 고체 형태가 수화물, 용매화물 또는 염인지와 같은 조성을 포함한다.As used herein, the term "property" means the structural, physical, pharmacological or chemical properties of the sample, preferably the structural, physical, pharmacological or chemical properties of the compound of interest. Structural properties include, but are not limited to, whether the compound of interest is crystalline or noncrystalline, and, if crystalline, aberrant forms and crystal habits. Structural properties also include compositions such as whether the solid form is a hydrate, solvate or salt.
바람직한 성질은 관심 화합물의 효능, 안전성, 안정성 또는 유용성에 관한 성질이다. 예를 들어, 약제, 식이성 보충식, 대체 의약 및 뉴트라슈티칼 화합물 및 물질에 관해서, 성질들에는 물리적 성질, 예를 들어 안정성, 용해도, 용해, 투과성 및 분배; 기계적 성질, 예를 들어 압축성, 압착성 및 유동 특성; 제형의 감각 성질, 예를 들어 색상, 맛 및 냄새; 및 유용성에 영향을 미치는 성질, 예를 들어 흡수, 생체 이용률, 독성, 대사 프로파일 및 효능이 포함된다. 다른 성질들로는 관심 화합물의 양상에 영향을 미치는 성질 및 결정화기 또는 제형기에서의 가공 용이성이 있다. 산업용 결정화기 및 그의 성질의 논의에 대해서, 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4thed. pp. 720-729)]을 참조하시오. 상기와 같은 가공 성질들은 고체 형태의 기계적 성질 및 그의 물리적 상태, 특히 응집 정도와 밀접한 관련이 있다. 약제, 식이성 보충식, 대체 의약 및 뉴트라슈티칼에 관해서, 이들의 고체 형태의 물리적 성질과 유용성을 최적화하여 동일한 치료 효과에 필요한 용량을 낮출 수 있다. 따라서, 환자 순응성을 개선시킬 수 있는 부작용이 잠재적으로 보다 적어진다.Preferred properties are those relating to the efficacy, safety, stability or utility of the compound of interest. For example, with regard to pharmaceuticals, dietary supplements, alternative medicines, and nutraceutical compounds and materials, the properties include physical properties such as stability, solubility, dissolution, permeability, and distribution; Mechanical properties such as compressibility, compressibility and flow properties; Sensory properties of the formulation, such as color, taste and smell; And properties affecting utility, such as absorption, bioavailability, toxicity, metabolic profile and efficacy. Other properties include those that affect the aspect of the compound of interest and ease of processing in the crystallizer or formulator. For a discussion of industrial crystallizers and their properties, see (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4th ed. Pp. 720-729). Such processing properties are closely related to the mechanical properties of the solid form and their physical state, in particular the degree of aggregation. With regard to drugs, dietary supplements, alternative medicines and nutraceuticals, the physical properties and usefulness of their solid forms can be optimized to lower the dose required for the same therapeutic effect. Thus, there are potentially fewer side effects that can improve patient compliance.
또 다른 중요한 구조적 성질은 입자의 표면 대 부피 비 및 응집 정도이다. 표면 대 부피 비는 응집 정도에 따라 감소한다. 높은 표면 대 부피 비가 용해도 속도를 개선시킴은 널리 공지되어 있다. 작은 크기의 입자는 높은 표면 대 부피 비를 갖는다. 표면 대 부피 비는 또한 결정 습성에 의해 영향을 받는다, 예를 들어 상기 표면 대 부피 비는 구형 형상으로부터 바늘 형상에서 수지상으로 증가한다. 다공성이 또한 표면 대 부피 비에 영향을 미친다, 예를 들어 채널 또는 구멍을 갖는 고체 형태(예를 들어 수화물 및 용매화물과 같은 포유물)는 높은 표면 대 부피 비를 갖는다.Another important structural property is the surface to volume ratio and degree of aggregation of the particles. The surface to volume ratio decreases with the degree of aggregation. It is well known that high surface to volume ratios improve solubility rates. Small sized particles have a high surface to volume ratio. The surface to volume ratio is also affected by the crystal habit, for example the surface to volume ratio increases from spherical to needle to dendritic. Porosity also affects the surface to volume ratio, for example solid forms with channels or holes (eg mammals such as hydrates and solvates) have a high surface to volume ratio.
더욱 또 다른 구조적 성질은 입자 크기 및 입자 크기 분포이다. 예를 들어, 농도, 억제제 또는 불순물의 존재, 및 다른 조건들에 따라, 입자는 용액으로부터 상이한 크기와 크기 분포로 형성될 수 있다. 비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생산된 미립자 물질은 크기 범위 전체에 걸쳐 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 및 결정 크기 분포는 각 크기의 입자 수와 관련된 집단 분포로서 가장 흔하게 표현된다. 약제에서, 입자 및 결정 크기 분포는 생체 이용률과 같은 매우 중요한 임상적 태양을 갖는다. 따라서, 작은 결정 크기를 촉진시키는 화합물 또는 조성물은 임상적으로 중요할 수 있다.Yet another structural property is particle size and particle size distribution. For example, depending on the concentration, the presence of inhibitors or impurities, and other conditions, the particles may be formed from solution in different sizes and size distributions. Particulate matter produced by precipitation or crystallization of amorphous particles has a size distribution that varies in a constant manner throughout the size range. Particle and crystal size distributions are most commonly represented as population distributions associated with the number of particles of each size. In pharmaceuticals, particle and crystal size distributions have very important clinical aspects such as bioavailability. Thus, compounds or compositions that promote small crystal sizes may be clinically important.
물리적 성질에는 비 제한적으로 물리적 안정성, 융점, 용해도, 강도, 경도, 압축성 및 압착성이 있다. 물리적 안정성은 화합물 또는 조성물이 그의 물리적 형태를 유지하는 능력; 예를 들어 입자 크기를 유지하고; 결정 또는 비결정성 형태를 유지하고; 착화된 형태, 예를 들어 수화물 및 용매화물을 유지하고; 주변 수분에 대한 흡수성, 즉 흡습성에 대한 내성; 및 기계적 성질, 예를 들어 압축성 및 흐름 특성을 유지하는 능력을 지칭한다. 몰리적 안정성의 측정 방법에는 분광측정법, 체질 또는 시험, 현미경 검사법, 침강, 스트림 스캐닝, 및 광 산란이 포함된다. 동질이상 변화를 예를 들어 차동 주사 열량 측정법 또는 정량적인 적외선 분석에 의해 탐지한다. 물리적 안정성의 측정 이론과 방법에 대한 논의가 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Fiese et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lachman L.; Lieberman, H.A.; 및 Kanig, J.L. Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986 pp. 193-194 및 Remington's PharmaceuticalSciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1448-1451]에 개시되어 있다.Physical properties include, but are not limited to, physical stability, melting point, solubility, strength, hardness, compressibility, and compressibility. Physical stability is the ability of a compound or composition to maintain its physical form; For example maintain particle size; Maintain crystalline or amorphous forms; Maintaining complexed forms such as hydrates and solvates; Absorbency to ambient moisture, ie resistance to hygroscopicity; And the ability to maintain mechanical properties such as compressibility and flow properties. Methods of measuring molar stability include spectrometry, sieving or testing, microscopy, sedimentation, stream scanning, and light scattering. Aberrant changes are detected by, for example, differential scanning calorimetry or quantitative infrared analysis. A discussion of the theory and method of measuring physical stability is described in Fiese et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lachman L .; Lieberman, H. A .; And Kanig, J.L. Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986 pp. 193-194 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1448-1451.
화학적 성질에는 비 제한적으로 화학적 안정성, 예를 들어 산화에 대한 민감성 및 다른 화합물, 예를 들어 산, 염기 또는 킬레이트제와의 반응성이 있다. 화학적 안정성은 예를 들어 열, 자외선, 수분, 성분들간의 화학 반응 또는 산소에 의해 유발되는 화학적 반응에 대한 제형의 내성을 지칭한다. 화학적 안정성에 대해 잘 알려진 측정 방법은 질량 분광측정법, UV-VIS 분광측정법, 편광측정법, 키랄 및 비-키랄 HPLC, 키랄 및 비-키랄 기체 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법(LC-MS)을 포함한다. 화학적 안정성의 측정 이론과 방법에 대한 논의가 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Xu et al., Stability-Indicating HPLC Methods for Drug Analysis American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 1999 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1458-1460]에 개시되어 있다.Chemical properties include, but are not limited to, chemical stability, for example sensitivity to oxidation and reactivity with other compounds, such as acids, bases or chelating agents. Chemical stability refers to the resistance of a formulation to chemical reactions caused by, for example, heat, ultraviolet light, moisture, chemical reactions between components or oxygen. Well known measurement methods for chemical stability include mass spectrometry, UV-VIS spectroscopy, polarimetry, chiral and non-chiral HPLC, chiral and non-chiral gas chromatography, and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) It includes. A discussion of the theory and methods of measuring chemical stability is described in Xu et al., Stability-Indicating HPLC Methods for Drug Analysis American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 1999 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1458-1460.
4.7고체 형태4.7Solid Form
본 발명에 사용된 "고체 형태"란 용어는 물리적 상태 및 성질에 따라 정의되고 다른 고체 형태들과 차별화된 고체 물질, 요소 또는 화합물의 형태를 의미한다.As used herein, the term "solid form" refers to the form of a solid material, element or compound defined according to its physical state and properties and differentiated from other solid forms.
4.8물리적 상태4.8Physical State
본 발명에 따라, 성분 또는 관심 화합물의 "물리적인 상태"를 상기 성분이 액체인지 또는 고체인지에 의해 초기에 한정한다. 상기 성분이 고체인 경우, 물리적인 상태를 입자 또는 결정 크기 및 입자 크기 분포에 의해 추가로 한정한다.According to the invention, the "physical state" of a component or compound of interest is initially defined by whether the component is liquid or solid. When the component is a solid, the physical state is further defined by particle or crystal size and particle size distribution.
물리적 상태는 또한 응집 및 응집 정도를 포함한다. 산업적인 결정화기에서 종종 결정과 같은 고체 형태의 가공은 고체 형태를 작은 입자 또는 단일 결정으로서 제거할 것을 요한다. 따라서, 취급 용이성 및 다수의 고체 형태의 성질은 응집에 의해 유해한 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 화합물을 가공하기 어렵게 만드는 것 이외에, 응집이 발생하면 순도가 감소될 수 있다. 응집은 관련된 처리 변수들, 예를 들어 접촉 면적의 초과 성장을 통해 함께 결합하게 되는 결정을 확인함으로써 밝혀질 수 있다.Physical states also include the degree of aggregation and aggregation. In industrial crystallizers, processing of solid forms such as crystals often requires removing the solid form as small particles or single crystals. Thus, ease of handling and the nature of many solid forms can be adversely affected by aggregation. For example, in addition to making the compound difficult to process, purity may decrease when aggregation occurs. Aggregation can be found by identifying the relevant processing parameters, for example, the crystals that are bound together through overgrowth of contact area.
물리적 상태는 고체 형태의 순도 또는 조성에 의해 추가로 정의될 수 있다. 따라서 물리적 상태는 특정 물질이 하나 이상의 다른 물질 또는 화합물과 함께 결정을 형성하는 지의 여부를 포함한다. 조성물은 또한 상기 고체 형태가 염의 형태인지 또는 객원 분자를 함유하는지 또는 불순한지의 여부를 포함한다. 객원 화합물 또는 불순물이 고체 형태에 혼입되는 기전은 특히 응집체 및 결정에서 표면 흡수, 및 균열 및 틈에의 포집을 포함한다.The physical state can be further defined by the purity or composition of the solid form. Thus the physical state includes whether or not a particular substance forms crystals with one or more other substances or compounds. The composition also includes whether the solid form is in the form of a salt or contains a guest molecule or is impure. The mechanism by which the guest compound or impurities are incorporated into the solid form includes surface absorption, and collection of cracks and cracks, especially in aggregates and crystals.
물리적 상태는 상기 물질이 결정성인지 또는 비 결정성인지의 여부를 포함한다. 상기 물질이 결정성인 경우, 물리적 상태를 (1) 결정 기질이 공동-부가물을 포함하는지의 여부; (2) 형태, 즉 결정 습성; 및 (3) 내부 구조(동질이상)로 추가로 세분한다. 공동-부가물에서, 상기 결정 기질은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 부가물, 예를 들어 결정화 용매 또는 물, 즉 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다.The physical state includes whether the material is crystalline or amorphous. If the substance is crystalline, the physical state is determined by (1) whether the crystalline substrate comprises a co-adduct; (2) morphology, ie crystal behavior; And (3) further subdivided into internal structures (homogeneous). In co-adducts, the crystalline substrate may comprise stoichiometric or non-stoichiometric amounts of adducts, for example crystallization solvents or water, ie solvates or hydrates.
비-화학량론적인 용매화물 및 수화물은 함유물 또는 포접 화합물을 포함한다, 즉 용매 또는 물이 결정 기질 내부, 예를 들어 채널에 랜덤한 간격으로 포집된 경우이다.Non-stoichiometric solvates and hydrates include inclusions or inclusion compounds, ie when the solvent or water is trapped inside the crystal matrix, for example at random intervals in the channel.
화학량론적 용매화물 또는 수화물은 결정 기질이 특정 장소에서 특정 비율로 용매 또는 물을 포함하는 경우이다. 즉, 상기 용매 또는 물분자는 한정된 배열의 상기 결정 기질의 부분이다. 또한, 결정 기질의 물리적 상태를 상기 결정 기질 중에 원래 존재하는 공동 부가물을 제거함으로써 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 용매 또는 물을 용매화물 또는 수화물로부터 제거하는 경우, 구멍이 상기 결정 기질 내부에 형성되어 새로운 물리적 상태를 형성시킬 것이다. 상기와 같은 물리적 상태를 본 원에서는 탈수된 수화물 또는 탈용매화된 용매화물이라 칭한다.Stoichiometric solvates or hydrates are when the crystalline substrate comprises a solvent or water in a specific proportion at a particular place. That is, the solvent or water molecule is part of the crystalline substrate in a finite arrangement. In addition, the physical state of the crystalline substrate can be changed by removing the cavity adduct originally present in the crystalline substrate. For example, when the solvent or water is removed from the solvate or hydrate, pores will form inside the crystal substrate to form a new physical state. Such physical states are referred to herein as dehydrated hydrates or desolvated solvates.
결정 습성은 개별적인 결정의 외관에 대한 기술이다. 예를 들어 결정은 입방체, 정방정계, 사방정계, 단사정계, 삼사정계, 장사방형 또는 육각형의 형상을 가질 수 있다.Crystal behavior is a description of the appearance of individual crystals. For example, the crystals may have the shape of a cube, tetragonal, tetragonal, monoclinic, triclinic, oblong, or hexagonal.
결정의 내부 구조는 결정 형태 또는 동질이상과 관련된다. 주어진 화합물은 상이한 동질이상체, 즉 개별적인 결정 종들로 존재할 수 있다. 일반적으로, 주어진 화합물의 상이한 동질이상체들은 2 개의 상이한 화합물들의 결정만큼 구조와 성질이 다르다. 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 성질, 증기압 및 안정성 등 모든 것이 다형체의 형태에 따라 다양하다.The internal structure of a crystal is related to its crystal form or homogeneity. A given compound may exist in different isomers, that is, individual crystal species. In general, different isotopes of a given compound differ in structure and properties as crystals of two different compounds. Solubility, melting point, density, hardness, crystal shape, optical and electrical properties, vapor pressure and stability all vary depending on the shape of the polymorph.
4.9관심 화합물의 디아스테레오머 유도체4.9Diastereomeric Derivatives of the Compound of Interest
관심 화합물의 디아스테레오머 유도체는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 관심 화합물을 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 기재 화합물로 처리하여 생성된 반응 생성물, 염 또는 복합체를 의미한다. 바람직하게는 상기 기재 화합물은 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 에난티오머 과잉을 갖는 광학적으로 풍부하다. 디아스테레오머 유도체는 이온 염, 공유 화합물, 전하 전달 복합체 또는 봉입 화합물(호스트-게스트 관계)의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 기재 화합물은 쉽게 절단되어 관심 화합물을 개편시킬 수 있다.Diastereomeric derivatives of compounds of interest refer to reaction products, salts or complexes produced by treating a compound of interest with one or more chiral centers with a base compound having one or more chiral centers. Preferably the base compound is optically rich with at least about 90%, more preferably at least about 95% enantiomeric excess. Diastereomeric derivatives may be in the form of ionic salts, covalent compounds, charge transfer complexes or inclusion compounds (host-guest relationship). Preferably, the base compound can be readily cleaved to reorganize the compound of interest.
4.10입체이성체적으로 풍부함4.10Stereoisomeric Enrichment
관심 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성체, 예를 들어 이중 결합 이성체(즉, 기하 이성체), 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 원에 사용된 "입체이성체적으로 풍부한"이란 용어는 하나의 입체이성체가 그의 통계학적으로 산정된 양보다 많은 양으로 존재함을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 개의 에난티오머를 각각 50%의 양으로 포함하는 것으로 통계적으로 계산된다. 따라서, 화합물이 약 1% ee 이상, 바람직하게는 약 25% ee 이상, 보다 바람직하게는 약 75% ee 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90% ee 이상의 에난티오머 과잉을 가질 때 상기 화합물은 에난티오머적으로 풍부하다(광학적으로 활성이다). 본 원에 사용된 라세미 혼합물은 하나의 에난티오머를 50%, 그의 상응하는 에난티오머를 50% 가짐을 의미한다. 2 개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n개의 디아스테레오머(이때 n은 키랄 중심의 수이다)의 혼합물을 포함한다. 디아스테레오머들 중 하나가 모든 디아스테레오머의 1/2n이상의 양으로 존재할 때 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다. 따라서 3 개의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 8 개의 디아스테레오머를 포함하며, 상기 디아스테레오머들 중 하나가 12.5% 이상(예를 들어 13%)의 양으로 존재하는 경우, 상기 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다. 또 다른 예에서, 라세미 혼합물을 광학적으로 순수한 화합물로 처리하여 한 쌍의 디아스테레오머를 형성시키는 경우, 각각의 디아스테레오머는 50%의 양으로 존재하는 것으로 산정된다. 상기와 같은 디아스테레오머 쌍이 하나의 디아스테레오머가 50% 이상으로 존재하는 것으로 분리되는 경우, 상기 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다.The compound of interest may contain one or more chiral centers and / or double bonds and may therefore exist as stereoisomers such as double bond isomers (ie, geometric isomers), enantiomers or diastereomers. The term “stereoisomerically rich” as used herein means that one stereoisomer is present in an amount greater than its statistically calculated amount. For example, a compound having one or more chiral centers is statistically calculated to contain two enantiomers in an amount of 50% each. Thus, when the compound has an enantiomer excess of at least about 1% ee, preferably at least about 25% ee, more preferably at least about 75% ee, even more preferably at least about 90% ee, the compound Thiomerically rich (optically active). Racemic mixture as used herein means having 50% of one enantiomer and 50% of its corresponding enantiomer. Compounds having two or more chiral centers comprise a mixture of 2n diastereomers, where n is the number of chiral centers. Compounds are considered diastereomerically rich when one of the diastereomers is present in an amount greater than 1/2n of all diastereomers. Thus, a compound containing three chiral centers comprises eight diastereomers, and when one of the diastereomers is present in an amount of at least 12.5% (eg 13%), the compound is diastereomeric. Is considered rich. In another example, when the racemic mixture is treated with an optically pure compound to form a pair of diastereomers, it is estimated that each diastereomer is present in an amount of 50%. If such diastereomer pairs are separated by the presence of at least 50% of one diastereomer, the compound is considered diastereomerically rich.
4.11응집체4.11Aggregates
본 원에 사용된 "웅집체"는 특정 조건 하에서 결정화되어 광학적으로 순수한 분리된 결정들 또는 두 에난티오머들의 결정 군을 제공하는 화합물이다. 바람직하게는, 상기와 같은 분리된 결정들은 기계적으로 분리되어 에난티오머적으로 풍부한 형태의 화합물을 제공할 수 있다.As used herein, “complex” is a compound that crystallizes under certain conditions to provide a crystallized group of optically pure isolated crystals or two enantiomers. Preferably, such separated crystals may be mechanically separated to provide a compound in enantiomerically rich form.
본 발명은 화학적 화합물을 포함한 고체 물질의 결정, 비 결정 및 다른 형태들을 포함한 다수의 샘플로부터 유래한 데이터의 발생 및 처리에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다수의 샘플들을 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서 신속히 제조하고 선별하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 (1) 제조에 유리한 성질과 조건을 갖는 신규의 고체 형태, (2) 고체 형태의 구조 및/또는 화학적 안정성에 영향을 미치는 조건 및/또는 조성, (3) 고체 형태의 형성을 억제하는 조건 및/또는 조성; 및 (4) 고체 형태의 용해를 촉진시키는 조건 및/또는 조성을 발견하는데 적합하다.The present invention relates to the generation and processing of data from multiple samples, including crystals, amorphous and other forms of solid materials, including chemical compounds. More specifically, the present invention relates to a method and system for rapidly preparing and screening a plurality of samples to detect the presence or absence of a solid form. The present invention provides for (1) novel solid forms having favorable properties and conditions for preparation, (2) conditions and / or compositions affecting the structure and / or chemical stability of solid forms, and (3) inhibiting the formation of solid forms. Conditions and / or compositions; And (4) to find conditions and / or compositions which promote dissolution in solid form.
도 1은 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 제조하고 개별적인 샘플을 분석하기 위한 고도의 자료 처리 과정에 대한 개략도이다.1 is a schematic diagram of a highly data processing procedure for preparing an array of solid forms of a compound of interest and analyzing an individual sample.
도 2는 성분들의 조합적 혼합, 배양 및 샘플의 동력학적 분석, 및 선두 후보들의 면밀한 특성화를 위한 고도의 자료 처리용 시스템의 보다 상세한 개략도이다.FIG. 2 is a more detailed schematic diagram of a system for advanced data processing for combinatorial mixing of components, kinetic analysis of samples, and careful characterization of leading candidates.
도 2B는 도 2A에 나타낸 샘플 제조 모듈의 세부사항에 대한 개략도이다.2B is a schematic diagram of details of the sample preparation module shown in FIG. 2A.
도 2C는 도 2A에 나타낸 배양 및 동력학적 스캐닝 및 철저한 특성화에 대한 세부사항에 대한 개략도이다.FIG. 2C is a schematic diagram of the details for the culture and kinetic scanning and thorough characterization shown in FIG. 2A.
도 3A 내지 3C는 등온 결정화(도 3A), 온도-매개된 결정화(도 3B) 및 증발 결정화(도 3C)를 사용하여 상이한 동질이상체 또는 결정 형태들의 배열을 생성시키기 위한 과정의 개략도이다.3A-3C are schematic diagrams of processes for generating arrays of different isomeric or crystalline forms using isothermal crystallization (FIG. 3A), temperature-mediated crystallization (FIG. 3B), and evaporative crystallization (FIG. 3C).
도 4는 실시예에 관한 것으로, 가변 용매 및 실시예에서 논의된 결정화 첨가제 조건들: (A1) 순수한 물, (B1) 4 v/o 아세트산, (C1) 6 v/o 황산, (D1) 0.1 중량% 트리톤 X-100 및 (F1) 0.1 중량% DL-세린 하에서 성장하는 전형적인 글리신 결정에 대한 파수의 함수로서의 라만 강도이다.4 relates to an example, wherein the variable solvent and the crystallization additive conditions discussed in the example are: (A1) pure water, (B1) 4 v / o acetic acid, (C1) 6 v / o sulfuric acid, (D1) 0.1 Raman intensity as a function of wavenumber for typical glycine crystals growing under weight percent Triton X-100 and (F1) 0.1 weight percent DL-serine.
새로운 고체 형태의 발견 및 고체 형태의 형성, 형성의 억제 또는 분리와 관련된 조건의 발견을 위한 전통적인 방법에 대한 대안적인 접근법으로서, 출원인들은 하루에 수백, 수천 내지 수십만 개의 샘플들을 제조하고 선별하기 위한 고도의 자료 처리 방법을 개발하였다. 본 원에 개시된 배열 기술은 주어진 관심 화합물, 전형적으로는 약 1 g 미만, 바람직하게는 약 100 ㎎ 미만, 보다 바람직하게는 약 25 ㎎ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 ㎎ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 100 ㎍ 미만, 최적으로는 약 100 ng 미만의 관심 화합물에 대해 다수(10 개 이상, 보다 전형적으로는 50 또는 100 개 이상, 보다 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플)의 평행한 소 규모 고체 형태 실험(예를 들어 결정화)을 만드는데 사용될 수 있는 고도의자료 처리 접근법이다. 이러한 방법은 향상된 성질을 갖는 새로운 고체 형태의 최적화, 선택 및 발견에 유용하다. 상기 방법은 또한 바람직한 성질을 갖는 고체 형태의 형성을 촉진하는 조성 또는 조건을 발견하는데 유용하다. 상기 방법은 고체 형태의 형성을 억제, 방지 또는 역전시키는 조성 또는 조건을 발견하는데 더욱 유용하다.As an alternative approach to traditional methods for the discovery of new solid forms and the discovery of conditions related to the formation, suppression or separation of solid forms, Applicants have a high level of preparation and screening for hundreds, thousands to hundreds of thousands of samples per day. Developed a method for processing data. The alignment techniques disclosed herein are given a compound of interest, typically less than about 1 g, preferably less than about 100 mg, more preferably less than about 25 mg, even more preferably less than about 1 mg, even more preferably. Is a parallel small scale solid form of multiple (at least 10, more typically at least 50 or 100, more preferably at least 1000 samples) for less than about 100 μg, optimally less than about 100 ng. It is a highly data processing approach that can be used to make experiments (eg crystallization). This method is useful for the optimization, selection and discovery of new solid forms with improved properties. The method is also useful for finding compositions or conditions that promote the formation of solid forms having desirable properties. The method is more useful for finding compositions or conditions that inhibit, prevent or reverse the formation of solid forms.
바람직한 실시태양에서, 결정 형태를 샘플 사이트들, 예를 들어 24, 48 또는 96-웰 이상의 플레이트들의 배열로 제조한다. 상기 배열의 각 샘플은 관심 화합물과 하나 이상의 다른 성분의 혼합물을 포함한다. 이어서 상기 배열에 일련의 처리 변수를 가한다. 상이한 고체 형태들의 제조에 변화시킬 수 있는 처리 변수의 예로는 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 있다.In a preferred embodiment, the crystalline form is prepared in an array of sample sites, eg, at least 24, 48 or 96-well plates. Each sample of the above arrangement comprises a mixture of a compound of interest and one or more other components. Then a series of process variables are added to the array. Examples of processing parameters that can vary in the preparation of different solid forms include the control of temperature; Regulation of time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of a component; Ingredient identity (addition of one or more additional ingredients); Control of solvent removal rate; Introduction of nucleation events; Introduction of precipitation events; Controlling evaporation of the solvent (eg adjusting the pressure valve or adjusting the evaporation surface area); And control of the solvent composition.
처리 후에, 상기 처리된 배열 중의 각 샘플의 내용물을 전형적으로는 물리적 성질 또는 구조적 성질에 대해 초기에 분석한다, 예를 들어 결정 형성의 가능성을 분광광도계와 같은 장치를 사용하여 혼탁도에 의해 평가한다. 그러나, 사진 분석을 비롯한 간단한 가시적 분석으로도 수행할 수 있다. 이어서 탐지된 고체가 결정성인지 비 결정성인지의 여부를 결정할 수 있다. 이어서 고체의 보다 구체적인 성질, 예를 들어 동질이상 형태, 결정 습성, 입자 크기 분포, 표면 대 부피 비, 및화학적 및 물리적 안정성 등을 측정할 수 있다. 생물활성 고체를 함유하는 샘플을 선별하여 변경된 생체 이용률 및 약물동력학과 같은 성질을 분석할 수 있다. 생물활성 고체 형태를 그의 약물동력학, 예를 들어 장(경구 제제에 대해서), 피부(경피 도포에 대해서) 또는 점막(코, 구강, 질 또는 직장 제제에 대해서)을 통한 흡수, 용해도, 분해, 또는 세망내피계("RES") 내로의 흡수에 의한 제거, 또는 투여에 이은 간 또는 신장을 통한 배설에 대해서 선별하고, 이어서 동물에서 생체 내 시험할 수 있다. 시험은 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다.After treatment, the contents of each sample in the treated array are typically initially analyzed for physical or structural properties, e.g., the possibility of crystal formation is assessed by turbidity using a device such as a spectrophotometer. . However, it can also be done with simple visual analysis, including photo analysis. It can then be determined whether the detected solid is crystalline or amorphous. More specific properties of the solid can then be measured, such as inhomogeneous morphology, crystal habit, particle size distribution, surface to volume ratio, and chemical and physical stability. Samples containing bioactive solids can be screened to analyze properties such as altered bioavailability and pharmacokinetics. The bioactive solid form may be absorbed, dissolved, degraded, or resolved through its pharmacokinetics, such as through the intestine (for oral preparations), skin (for transdermal application) or mucous membranes (for nasal, oral, vaginal or rectal preparations), or Removal by absorption into the reticuloendothelial system ("RES"), or administration followed by excretion through the liver or kidney, may be screened and subsequently tested in vivo in the animal. The test may be performed simultaneously or sequentially.
상기 방법 및 시스템을 약제, 식이성 보충식, 대체 의약, 뉴트라슈티칼, 감각 화합물, 농약, 소비자 제형의 유효 성분, 및 공업 제품 제형의 유효 성분을 포함한 상이한 유형의 물질(관심 화합물)에 광범위하게 적용할 수 있다. 바람직한 특성을 갖는 다수개의 고체 형태들이 전형적으로는 시험의 각 단계에서 확인될 것이며, 이어서 추가의 시험을 가할 것이다.The methods and systems are broadly applicable to different types of substances (compounds of interest), including pharmaceuticals, dietary supplements, alternative medicines, nutraceuticals, sensory compounds, pesticides, active ingredients in consumer formulations, and active ingredients in industrial product formulations. Applicable Multiple solid forms with desirable properties will typically be identified at each stage of the test, followed by further testing.
6.1시스템 디자인6.1System Design
배열 및 샘플 제조 및 그의 선별에 대한 기본적인 요건은 (1) 성분들 및 관심 화합물을 별도의 사이트, 예를 들어 샘플 웰 또는 샘플 튜브를 갖는 배열 플레이트 상에 가하기 위한 분배 기전이다. 바람직하게는, 상기 분배 기전은 컴퓨터 소프트웨어에 의해 자동 조절되며 하나 이상, 보다 바람직하게는 2 개 이상의 첨가 변수, 예를 들어 성분(들)의 정체 및/또는 성분 농도를 변화시킬 수 있다. 상기와 같은 물질 취급 기술 및 로봇 공학은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 물론, 경우에 따라 개별적인 성분들을 적합한 샘플 사이트에 손으로 놓을수 있다. 이러한 집어놓는 기법도 또한 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 추가의 요건은 (2) 물리적 상태의 변화 또는 하나 이상의 성질을 탐지하기 위해 각 샘플을 시험하는 선별 기전이다. 바람직하게는, 상기 시험 기전은 컴퓨터에 의해 자동적으로 구동된다. 바람직하게는, 상기 시스템은 성분 첨가 후에 샘플들을 처리하는 처리 기전을 추가로 포함한다. 임의로, 상기 시스템은 제조 후 샘플들을 처리하는 처리 스테이션을 가질 수 있다.The basic requirements for the arrangement and sample preparation and their selection are (1) the dispensing mechanism for adding the components and the compound of interest on an array plate with separate sites, for example sample wells or sample tubes. Preferably, the dispensing mechanism is automatically controlled by computer software and can change one or more, more preferably two or more addition variables, for example the identity and / or concentration of the component (s). Such material handling techniques and robotics are well known to those skilled in the art. Of course, in some cases, individual components can be placed by hand at the appropriate sample site. Such picking techniques are also known to those skilled in the art. Additional requirements are (2) screening mechanisms in which each sample is tested to detect changes in physical state or one or more properties. Preferably, the test mechanism is automatically driven by a computer. Preferably, the system further comprises a processing mechanism for processing the samples after ingredient addition. Optionally, the system can have a processing station that processes the samples after manufacture.
다수의 회사들이 본 발명에 사용하기 적합할 수 있는 배열 시스템을 개발하였다. 상기와 같은 시스템은 개질을 요할 수 있는데, 이는 당해 분야의 통상의 기술 내에 있다. 배열 시스템을 갖는 회사의 예로는 진 로직(Gene Logic of Gaithersburg, MD; 미국 특허 제 5,843,767 호(Beattie)), 루미넥스 코포레이션(Luminex Corp., Austin, TX), 벡크만 인스트루먼츠(Beckman Instruments, Fullerton, CA), MicroFab 테크놀로지스(Technologies, Plano, TX), 나노젠(Nanogen, San Diego, CA) 및 하이세크(Hyseq, Sunnyvale, CA)가 있다. 이들 장치의 시험 샘플은 다양한 상이한 시스템들을 기본으로 한다. 모두 반응이 일어날 수 있는 시험 웰 내로 성분들을 배향시키는 수천개의 미세 채널들을 포함한다. 이들 시스템은 데이터의 분석을 위해 적합한 소프트웨어와 데이터 셋을 사용하는 컴퓨터에 연결된다. 벡크만 인스트루먼츠 시스템은 96 또는 384-배열의 나노리터 샘플을 전달할 수 있으며, 이는 뉴클레오티드 분자 서열의 하이브리드화 분석에 특히 매우 적합하다. MicroFab 테크놀로지스 시스템은 잉크젯 프린터를 사용하여 샘플을 웰 내의 별도 샘플들의 분액으로 전달한다. 상기 및 다른 시스템들은 본 발명에 사용하기 적합할 수 있다. 예를 들어, 다양한 농도 및 조합에서의 관심 화합물과 다양한 성분들의 조합을 표준 공식화 소프트웨어(예를 들어, Matlab 소프트웨어, 매쓰웍스(Mathworks, Natick, MA)로부터 상업적으로 입수할 수 있음)를 사용하여 만들 수 있다. 상기와 같이 생성된 조합들을 기록지, 예를 들어 마이크로소프트 EXCEL에 내려 받을 수 있다. 상기 기록지로부터, 공식화 소프트웨어에 의해 생성된 다양한 조합에 따른 샘플들의 배열을 제조하기 위해서 자동화된 분배 기전을 지시하는 작업목록을 생성시킬 수 있다. 상기 작업목록을 사용되는 자동화된 분배 기전에 따라 표준 프로그램화 방법을 사용하여 생성시킬 수 있다. 소위 작업목록의 사용은 파일을 별도의 프로그램화된 단계보다는 프로세스 제어로서 사용되게 한다. 상기 작업목록은 자동 분배 기전에 의해 직접 판독 가능한 파일 포맷으로 적합하게 제어되는 제형화 프로그램의 제형 출력을 겸한다. 상기 자동화된 분배 기전은 하나 이상의 관심 화합물, 예를 들어 약제뿐만 아니라 다양한 추가적인 성분들, 예를 들어 용매 및 첨가제들을 각각의 샘플 웰에 전달한다. 바람직하게는, 상기 자동화된 분배 기전은 수회 량의 각 성분을 전달할 수 있다. 자동화된 액체 및 고체 분배 기전은 널리 공지되어 있으며 예를 들어 테칸(Tecan)-US, RTP, 노쓰 캐롤라이나로부터 테칸 제네시스(Genesis)로서 상업적으로 입수할 수 있다. 로봇 팔은 모액 플레이트로부터 용액, 용매, 첨가제 또는 관심 화합물을 샘플 웰 또는 샘플 튜브로 수거 및 분배할 수 있다. 상기 과정은 배열이 완료될때까지, 예를 들어 좌측 웰에서 우측으로 및 상부에서 기부로 용매의 증가하는 극성 또는 비 극성에 따라 이동하는 배열이 생성될때까지 반복된다. 이어서 샘플들을 혼합한다. 예를 들어, 로봇 팔이 적합한 혼합을 보장하기 위해서 일련의 회수 동안 각 웰에서 상하로 이동한다.Many companies have developed alignment systems that may be suitable for use in the present invention. Such a system may require modification, which is within the ordinary skill in the art. Examples of companies with array systems include Gene Logic of Gaithersburg (MD; US Patent No. 5,843,767 (Beattie)), Luminex Corp. (Austin, TX), Beckman Instruments (Beckman Instruments, Fullerton, CA), MicroFab Technologies (Plann, Plano, TX), Nanoogen (Sanogen, San Diego, Calif.), And Hyseq (Sunvale, Calif.). Test samples of these devices are based on a variety of different systems. All contain thousands of microchannels that orient the components into a test well where reactions can occur. These systems are connected to computers using suitable software and data sets for analysis of the data. The Beckman Instruments system can deliver 96 or 384-array nanoliter samples, which is particularly well suited for hybridization analysis of nucleotide molecular sequences. The MicroFab Technologies system uses an inkjet printer to deliver the samples into aliquots of separate samples in the wells. Such and other systems may be suitable for use in the present invention. For example, combinations of compounds of interest and various components at various concentrations and combinations can be made using standard formulation software (for example, commercially available from Matlab software, Mathworks, Natick, MA). Can be. The combinations generated as above can be downloaded to a recording sheet, for example Microsoft EXCEL. From the recording sheet, a work list can be generated that indicates an automated dispensing mechanism to produce an array of samples according to various combinations generated by the formulation software. The task list can be generated using standard programming methods depending on the automated distribution mechanism used. The use of so-called worklists allows the file to be used as process control rather than as a separate programmed step. The task list also serves as the formulation output of the formulation program which is suitably controlled in a file format readable directly by an automatic dispensing mechanism. The automated dispensing mechanism delivers one or more compounds of interest, such as a medicament, as well as various additional components, such as solvents and additives, to each sample well. Preferably, the automated dispensing mechanism can deliver several amounts of each component. Automated liquid and solid distribution mechanisms are well known and are commercially available as, for example, Tecan Genesis from Tecan-US, RTP, North Carolina. The robotic arm may collect and dispense a solution, solvent, additive or compound of interest into a sample well or sample tube from the mother liquor plate. The process is repeated until the arrangement is complete, for example, an arrangement is created that moves with increasing polarity or nonpolarity of the solvent from the left well to the right and from the top to the base. The samples are then mixed. For example, the robotic arm moves up and down in each well during a series of retrieval to ensure proper mixing.
테칸(Hamilton) 및 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech)와 같은 판매자에 의해 제작된 액체 취급 장치들을 모두 본 발명에 사용할 수 있다. 모든 액체 취급 장치에 대한 전제조건은 밀봉된 또는 밀봉 가능한 반응 용기로 분배할 수 있는 능력과 광범위한 용매 성질에 대해 화학적 적합성을 갖는 것이다. 유기 합성용으로 특별히 제작된 액체 취급 장치가 화학적 적합성 문제로 인해 결정화 용도에 가장 바람직하다. 로빈스 사이언티픽(Robbins Scientific)은 제거 가능한 가스켓 상부와 기부 플레이트가 있는 테플론 반응 블록으로 이루어진 플렉스켐(Flexchem) 반응 블록을 제조한다. 상기 반응 블록은 96-웰 미세적정 플레이트의 표준 족적내에 있으며 각 웰에 개별적으로 밀봉된 반응 챔버를 제공한다. 가스켓 물질은 전형적으로 비톤(Viton), 네오프렌/비톤 또는 테플론 코팅된 비톤이며, 각 웰을 밀봉하기 위한 격막으로서 작용한다. 그 결과, 상기 액체 취급 시스템의 페핏 팁은 격막 관통 능력을 가질 것을 필요로 한다. 상기 플렉스켐 반응 용기는 반응 블록을 세척할 수 있고 새로운 가스켓 물질을 재 사용할 수 있도록 디자인된다.Both liquid handling devices made by vendors such as Hamilton and Advanced Chemtech can be used in the present invention. A prerequisite for all liquid handling devices is that they are chemically compatible with a wide range of solvent properties and the ability to dispense into sealed or sealable reaction vessels. Liquid handling devices designed specifically for organic synthesis are most preferred for crystallization applications due to chemical compatibility issues. Robbins Scientific manufactures a Flexchem reaction block consisting of a Teflon reaction block with a removable gasket top and a base plate. The reaction block is within the standard footprint of a 96-well microtiter plate and provides a individually sealed reaction chamber in each well. The gasket material is typically Viton, neoprene / viton or Teflon coated viton and acts as a septum to seal each well. As a result, the pepit tip of the liquid handling system needs to have a diaphragm penetrating ability. The flexchem reaction vessel is designed to clean the reaction block and reuse new gasket material.
바람직한 과정에 대한 개략적인 과정이 도 1 내지 2A 내지 2C에 나타나있다. 상기 시스템은 일련의 통합된 모듈 또는 워크스테이션으로 이루어진다. 이들 모듈은 조립체-라인 접근을 통해, 콘베이어 벨트를 사용하여 직접 연결되거나, 또는 모듈 사이에서 물질을 이동시키기 위한 인간 조정에 의해 간접적으로 연결될 수 있다.A schematic process for the preferred process is shown in FIGS. 1-2A-2C. The system consists of a series of integrated modules or workstations. These modules can be directly connected using a conveyor belt, through assembly-line access, or indirectly by human coordination to move material between modules.
본 발명의 하나의 실시태양을 반응식 1에 도식적으로 나타낸다. 도시된 바와 같이, 플레이트들을 추적을 위해 확인한다. 이어서, 관심 화합물을 가한 다음 다양한 다른 성분들, 예를 들어 용매 및 첨가제를 가한다. 바람직하게는, 상기 관심 화합물 및 모든 성분들을 자동화된 분배 기전에 의해 가한다. 이어서 샘플들의 배열을 온도(T1), 바람직하게는 유효 성분이 완전히 용해되는 온도로 가열한다. 이어서 샘플들을 보다 낮은 온도 T2로, 대개는 1 시간 이상 냉각시킨다. 경우에 따라, 시드 결정과 같은 핵형성 개시제를 가하여 핵형성을 유도하거나 또는 항 용매를 가하여 침전을 유도할 수 있다. 이어서 고체 형태의 존재를 예를 들어 광학적 탐지에 의해 측정하고, 용매를 여과 또는 증발에 의해 제거한다. 이어서 동질이상 또는 습성과 같은 결정 성질을 라만, 융점, x-선 회절 등과 같은 기법을 사용하여 측정할 수 있으며, 분석 결과를 적합한 데이터 처리 시스템을 사용하여 분석할 수 있다.One embodiment of the present invention is shown schematically in Scheme 1. As shown, the plates are checked for tracking. The compound of interest is then added followed by various other components, for example solvents and additives. Preferably, the compound of interest and all ingredients are added by an automated dispensing mechanism. The array of samples is then heated to a temperature T1, preferably at which temperature the active ingredient is completely dissolved. The samples are then cooled to lower temperature T2, usually for at least 1 hour. If desired, nucleation initiators, such as seed crystals, may be added to induce nucleation or anti-solvent may be added to induce precipitation. The presence of the solid form is then measured by optical detection, for example, and the solvent is removed by filtration or evaporation. Crystalline properties such as homogeneity or wetness can then be measured using techniques such as Raman, melting point, x-ray diffraction, and the like, and the analysis results can be analyzed using a suitable data processing system.
6.2배열 제조6.2Array Manufacturing
배열을 하기와 같이 제조, 처리 및 선별할 수 있다. 첫 번째 단계는 바람직하게는 하나 이상의 농도의 성분 공급원들을 선택함을 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 성분 공급원으로 관심 화합물을 전달하고 용매를 전달할 수 있다. 이어서, 관심 화합물과 성분들을 다수개의 샘플 사이트들, 예를 들어 샘플 플레이트 상의 샘플 웰 또는 샘플 튜브에 가하여 미 처리된 샘플들의 배열을 제공한다. 이어서 상기 배열을 실험의 목적에 따라 처리할 수 있으며, 당해 분야의 숙련가는 적합한 처리 조건을 쉽게 확정할 것이다. 바람직하게는, 상술한 자동화된 분배기전을 사용하여 성분들을 분배 또는 첨가한다.The arrangement can be prepared, processed and screened as follows. The first step preferably involves selecting one or more concentrations of ingredient sources. Preferably, one or more component sources can deliver the compound of interest and deliver the solvent. The compound and components of interest are then added to a plurality of sample sites, for example a sample well or sample tube on a sample plate, to provide an array of untreated samples. The arrangement can then be processed according to the purpose of the experiment, and one skilled in the art will readily determine suitable processing conditions. Preferably, the automated dispenser mechanism described above is used to dispense or add ingredients.
6.3배열 처리6.3Array Processing
배열을 실험의 디자인 및 목적에 따라 처리한다. 당해 분야의 숙련가는 적합한 처리 조건들을 쉽게 확정할 것이다. 처리는 혼합; 교반; 가열; 냉각; 압력 조절; 추가 성분, 예를 들어 결정화 보조제, 핵형성 촉진제, 핵형성 억제제, 산 또는 염기 등의 첨가; 교반; 분쇄; 여과; 원심분리, 유화, 하나 이상의 샘플에 기계적인 자극을 가함; 초음파처리; 또는 레이저 에너지; 또는 샘플에 온도 구배를 가하거나 또는 샘플을 소정의 온도에서 일정 기간 동안 단순히 정치시킴을 포함한다. 몇몇의 보다 중요한 처리 변수들을 하기에 부연한다.The arrangement is processed according to the design and purpose of the experiment. Those skilled in the art will readily determine suitable processing conditions. Treatment is mixed; Stirring; heating; Cooling; Pressure regulation; Addition of additional ingredients such as crystallization aids, nucleation promoters, nucleation inhibitors, acids or bases and the like; Stirring; smash; percolation; Centrifugation, emulsification, mechanical stimulation of one or more samples; Sonication; Or laser energy; Or applying a temperature gradient to the sample or simply leaving the sample at a predetermined temperature for a period of time. Some of the more important process variables are discussed below.
6.3.1온도6.3.1Temperature
일부 배열 실험에서, 처리는 관심 화합물 또는 하나 이상의 성분의 용해를 포함할 것이다. 용해도는 조성(성분들 및/또는 관심 화합물의 정체) 또는 온도에 의해 통상적으로 조절된다. 후자가 물질의 용액을 자유롭게 용해되는 상태에서 용해도를 초과하는 상태로 냉각시키는 산업용 결정화기에 가장 통상적이다. 예를 들어, 배열을 온도(T1), 바람직하게는 모든 고체가 완전히 용해되는 온도로 가열하여 처리할 수 있다. 이어서 샘플들을 보다 낮은 온도(T2)로 냉각시킨다. 이어서 고체의 존재를 측정할 수 있다. 배열에서 이러한 접근법의 실행은 개별적인 샘플 사이트 기준으로 또는 전체 배열(즉 모든 샘플들을 나란히)에 대해 수행할 수 있다. 예를 들어, 각 샘플 사이트를 성분 및 관심 화합물이 용해되는 온도로 국소 가열함으로써 가온시킬 수 있다. 상기 단계에 이어서 국소 열 전도 또는 대류에 의해 냉각을 수행한다. 각 샘플 사이트의 온도 센서를 사용하여 첫 번째 결정 또는 침전물이 검출되는 온도를 기록할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 모든 샘플 사이트들을 온도에 대해서 개별적으로 처리하며, 각 샘플 사이트에 작은 가열기, 냉각 코일 및 온도 센서를 제공하여 조절한다. 이러한 접근법은 각 샘플 사이트가 동일한 조성을 갖고 실험을 목적하는 고체 형태를 생성시키는 프로파일을 찾도록 다수의 온도 프로파일을 샘플링하도록 구상하는 경우 유용하다. 또 다른 실시태양에서, 각 샘플 사이트의 조성을 조절하고 전체 배열을 하나로서 가열 및 냉각시킨다. 이러한 접근법의 이점은 훨씬 더 간단한 가열, 냉각 및 조절 시스템을 사용할 수 있다는 것이다. 한편으로, 온도 프로파일을 동일한 배열 단계에서 동시적인 실험에 의해 조사한다. 따라서, 조성 및 열 프로파일 모두의 실험에 대한 고도의 자료 처리 매트릭스를 병렬 연산에 의해 얻을 수 있다.In some configuration experiments, the treatment will involve dissolution of the compound of interest or one or more components. Solubility is usually controlled by composition (identity of components and / or compound of interest) or temperature. The latter is most common in industrial crystallizers, where the solution of the material is cooled in a state of free solubility and in excess of solubility. For example, the arrangement can be treated by heating to a temperature T1, preferably to a temperature at which all solids are completely dissolved. The samples are then cooled to lower temperature T2. The presence of solids can then be measured. The implementation of this approach in an array can be performed on an individual sample site basis or for the entire array (ie all samples side by side). For example, each sample site can be warmed by local heating to the temperature at which the component and compound of interest are dissolved. The above step is followed by cooling by local heat conduction or convection. The temperature sensor at each sample site can be used to record the temperature at which the first crystal or precipitate is detected. In one embodiment, all sample sites are treated separately for temperature and provided by providing a small heater, cooling coil and temperature sensor at each sample site. This approach is useful when you plan to sample multiple temperature profiles so that each sample site has the same composition and produces a profile that produces the solid form desired for the experiment. In another embodiment, the composition of each sample site is adjusted and the entire array is heated and cooled as one. The advantage of this approach is that much simpler heating, cooling and conditioning systems can be used. On the one hand, the temperature profile is examined by simultaneous experiments in the same arrangement step. Thus, highly data processing matrices for experiments with both composition and thermal profiles can be obtained by parallel computation.
전형적으로는, 다수의 별도의 온도들을 결정 핵형성과 성장 단계 동안 시험한다. 온도를 정적인 또는 동적인 방식으로 조절할 수 있다. 정적인 온도는 배양 온도 셋을 실험 전체를 통해 사용함을 의미한다. 한편으로, 온도 구배를 사용할 수 있다. 예를 들어 온도를 실험 전체를 통해 특정 속도로 낮출 수 있다. 더욱 또한, 온도를 정적인 요소와 동적인 요소 모두를 갖게 하는 방식으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 항온(예를 들어 60 ℃)을 결정화 시약들의 혼합 중에 유지시킨다. 시약의 혼합을 완료한 후에, 조절된 온도 기울기를 개시시킨다(예를 들어 35 분에 걸쳐 60 ℃에서 약 25 ℃로).Typically, a number of separate temperatures are tested during the crystal nucleation and growth stages. The temperature can be adjusted in a static or dynamic manner. Static temperature means that the incubation temperature set is used throughout the experiment. On the other hand, a temperature gradient can be used. For example, the temperature can be lowered at a certain rate throughout the experiment. Furthermore, the temperature can be adjusted in such a way that it has both static and dynamic elements. For example, a constant temperature (eg 60 ° C.) is maintained during mixing of the crystallization reagents. After completion of reagent mixing, a controlled temperature gradient is initiated (eg from 60 ° C. to about 25 ° C. over 35 minutes).
펠티어(Peltier)-효과 냉각 및 주울-가열을 사용하는 독립형 장치를 미세적정 플레이스 족적과 함께 사용하기 위해서 상업적으로 입수할 수 있다. PCR에 사용되는 표준 열순환기, 예를 들어 MJ 리써치(Research) 또는 PE 바이오시스템스(Biosystems)에 의해 제작된 것을 또한 온도 조절에 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 장치의 사용은 원추형 기부 미세-웰 플레이트의 원추형 바이알의 사용을 필요로 한다. 보다 큰 처리량 또는 증가된 사용자 자율성을 요하는 경우, 실물크기의 시스템, 예를 들어 어드밴스드 켐테크 벤치마크 오메가(the advanced Chemtech Benchmark Omega) 96TM 또는 벤쳐(Venture) 596 TM이 판단의 기준이 될 것이다. 이러한 반응 블록들은 개별적인 웰들 사이에서 완전히 격리되어 -70에서 150 ℃로 신속하고 정확하게 조절될 것이다. 또한, 상기 두 시스템은 모두 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에서 작동하며 모두 화학적으로 불활성인 액체 취급 요소들을 사용한다. 오메가 496 시스템은 액체 취급용으로 동시의 독립적인 이중 공축 탐침들을 갖는 반면, 벤쳐 596 시스템은 독립적인 z-조절과 함께 2 개의 독립적인 8-채널 탐침 헤드를 갖는다. 더욱이, 벤쳐 596 시스템은 10,000 개까지의 반응을 동시에 처리할 수 있다. 상기 두 시스템은 모두 완전한 작동 자율성을 제공한다.Stand-alone devices using Peltier-effect cooling and joule-heating are commercially available for use with microtiter place footprints. Standard thermocyclers used for PCR, such as those produced by MJ Research or PE Biosystems, can also be used for temperature control. However, the use of such a device requires the use of conical vials of conical base micro-well plates. If greater throughput or increased user autonomy is required, a full-scale system, such as the advanced Chemtech Benchmark Omega 96 ™ or Venture 596 ™, will be the criteria for judgment. These reaction blocks will be completely isolated between individual wells and will be controlled quickly and accurately from -70 to 150 ° C. In addition, both systems use liquid handling elements that operate under an inert atmosphere of nitrogen or argon and are both chemically inert. The Omega 496 system has simultaneous independent dual coaxial probes for liquid handling, while the Venture 596 system has two independent 8-channel probe heads with independent z-regulation. Moreover, the Venture 596 system can handle up to 10,000 reactions simultaneously. Both systems provide complete operational autonomy.
6.3.2시간6.3.2hours
배열 샘플을 다양한 시간(예를 들어, 5 분, 60 분, 48 시간 등) 동안 배양할 수 있다. 상 변화는 시간 의존적일 수 있기 때문에, 시간의 함수로서 배열 실험을 감시하는 것이 유리할 수 있다. 많은 경우에, 시간 조절은 매우 중요하다, 예를 들어 결정화하는 첫 번째 고체 형태는 가장 안정한 것이 아니고 오히려 준안정한 형태이며, 이어서 상기는 일정 기간에 걸쳐 안정한 형태로 전환될 수 있다. 이러한 과정을 "숙성"이라 칭한다. 숙성은 또한 결정 크기 및/또는 습성의 변화와 관련이 있을 수 있다. 이러한 유형의 숙성 현상을 오스왈트 성숙이라 칭한다.Array samples can be incubated for various times (eg, 5 minutes, 60 minutes, 48 hours, etc.). Since the phase change can be time dependent, it can be advantageous to monitor the array experiment as a function of time. In many cases, time control is very important, for example the first solid form to crystallize is not the most stable but rather the metastable form, which can then be converted to a stable form over a period of time. This process is called "mature". Aging may also be related to changes in crystal size and / or habit. This type of ripening phenomenon is called Oswald maturity.
6.3.3pH6.3.3pH
샘플 매질의 pH는 생성되는 고체 상의 물리적 상태 및 성질을 결정할 수 있다. pH를 무기 및 유기 산과 염기를 첨가하여 조절할 수 있다. 샘플의 pH를 상기 샘플의 부피에 따라 변경되는 표준 pH 미터를 사용하여 감시할 수 있다.The pH of the sample medium can determine the physical state and properties of the resulting solid phase. The pH can be adjusted by adding inorganic and organic acids and bases. The pH of the sample can be monitored using a standard pH meter that changes with the volume of the sample.
6.3.4농도6.3.4Concentration
과포화는 결정 핵형성과 성장 모두에 대한 열역학적 구동력이며 따라서 배열 처리에 주요 변수이다. 과포화를 열역학적 용해도 평형으로부터 일탈로서 정의한다. 따라서 포화 정도를 온도 및 관심 화합물과 다른 성분들의 양 또는 농도에 의해 조절할 수 있다. 일반적으로, 포화 정도를 준안정성 영역에서 조절할 수 있으며 상기 준안정성 한계를 초과했을 때 핵형성이 유발될 것이다.Supersaturation is a thermodynamic driving force for both crystal nucleation and growth and is therefore a major variable in alignment processing. Supersaturation is defined as the deviation from thermodynamic solubility equilibrium. The degree of saturation can thus be controlled by the temperature and the amount or concentration of the compound of interest and other components. In general, the degree of saturation can be controlled in the metastable region and nucleation will be induced when the metastable limit is exceeded.
관심 화합물 및 성분들의 양 또는 농도는 생성되는 고체 형태의 물리적 상태 및 성질에 크게 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 소정의 온도에 대해서 핵형성과 성장은 출발 용액의 조성에 따라 다양한 과포화 크기로 일어날 것이다. 핵형성 및 성장 속도는 포화의 증가에 따라 증가하며, 이는 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 급속한 성장은 결정화 열의 방출을 수용해야 한다. 이러한 열 효과는 결정화 중의 수지상 물질의 형성에 기여한다. 상기 결정의 거시적인 형상은 수지상 물질의 존재 및 심지어 2 차적인 수지상 물질에 의해 매우 영향을 받는다. 관심 화합물과 용매의 상대적인 양이 갖는 2 차 효과는 생성되는 고체 형태의 화학적 조성이다. 예를 들어, 농축된 용액으로부터 형성되는 첫 번째 결정은 묽은 용액으로부터 형성되는 것보다 높은 온도에서 형성된다. 따라서, 평형 고체 상은 상 도식에서 보다 높은 온도로부터이다. 따라서, 농축된 용액은 고온에서 수용액으로부터 침전 시 반수화물의 결정을 먼저 형성할 수 있다. 그러나, 이수화물은 묽은 용액으로부터 출발할 때 먼저 형성될 수 있다. 이 경우에, 관심 화합물 및/또는 용매 상 도식은 이수화물이 고온에서 반수화물로 분해되는 것이다. 이는 통상적인 경우이며 흔히 관찰되는 용매화물에 대해 유지된다.The amount or concentration of the compound and components of interest can greatly affect the physical state and properties of the resulting solid form. Thus, for a given temperature, nucleation and growth will occur with varying supersaturation sizes depending on the composition of the starting solution. Nucleation and growth rates increase with increasing saturation, which can affect crystal behavior. For example, rapid growth must accommodate the release of crystallization heat. This thermal effect contributes to the formation of dendritic material during crystallization. The macroscopic shape of the crystals is very affected by the presence of dendritic materials and even secondary dendritic materials. The secondary effect of the relative amounts of the compound of interest and the solvent is the chemical composition of the resulting solid form. For example, the first crystals formed from concentrated solutions are formed at higher temperatures than those formed from dilute solutions. Thus, the equilibrium solid phase is from a higher temperature in the phase scheme. Thus, the concentrated solution may first form crystals of the hemihydrate upon precipitation from the aqueous solution at high temperature. However, dihydrate may first form when starting from a dilute solution. In this case, the compound of interest and / or solvent phase scheme is that the dihydrate decomposes into a hemihydrate at high temperatures. This is a common case and is often maintained for the solvates observed.
6.3.5성분들의 정체6.3.5Identity of Components
샘플 매질에서의 성분의 정체는 고체 형성의 거의 모든 태양에 매우 영향을 미친다. 성분 정체는 결정 핵형성 및 성장뿐만 아니라 생성되는 고체 형태의 물리적 상태 및 성질에 영향을 미칠 것이다(촉진 또는 억제). 따라서, 성분은 배열 샘플의 의도하는 효과가 관심 화합물의 고체 형태 형성의 유도, 억제, 방지 또는 역전인 물질일 수 있다. 성분은 관심 화합물의 결정, 비 결정성 고체, 수화물, 용매화물 또는 염 형성을 직접 형성시킬 수 있다. 성분은 또한 형성된 결정의 내부 및 외부 구조, 예를 들어 동질이상 형태 및 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 성분들의 예로는 비 제한적으로 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매가 있다.The stagnation of the components in the sample medium greatly affects almost all aspects of solid formation. Component retention will affect (promote or inhibit) crystal nucleation and growth as well as the physical state and properties of the resulting solid form. Thus, the component may be a substance whose intended effect of the array sample is to induce, inhibit, prevent or reverse the formation of a solid form of the compound of interest. The component can directly form the crystal, amorphous solid, hydrate, solvate or salt formation of the compound of interest. The component may also affect the internal and external structure of the crystals formed, such as the heterogeneous form and the crystal behavior. Examples of ingredients include, but are not limited to, excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; Optically active reagents; And optically active catalysts.
6.3.6용매 제거 속도의 조절6.3.6Control of Solvent Removal Rate
용매 제거의 조절은 포화의 조절과 맞물려있다. 용매가 제거됨에 따라, 관심 화합물 및 덜 휘발성인 성분들의 농도가 커진다. 또한, 나머지 조성물에 따라, 포화 정도가 상기 나머지 조성물의 극성 및 점도와 같은 인자에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 용매가 제거됨에 따라, 관심 성분의 농도는 준안정성 한계에 도달하고 핵형성과 결정 성장이 일어날때까지 상승할 수 있다. 용매 제거 속도를 온도 및 압력, 및 증발이 일어날 수 있는 표면적에 의해 조절할 수 있다. 예를 들어, 용매를 소정의 온도 및 압력에서 증류에 의해 제거할하거나, 또는 용매를 단순히 실온에서 용매를 증발시킴으로써 제거할 수 있다.Control of solvent removal is associated with control of saturation. As the solvent is removed, the concentration of the compound of interest and less volatile components increases. Also, depending on the remaining composition, the degree of saturation will vary depending on factors such as the polarity and viscosity of the remaining composition. For example, as the solvent is removed, the concentration of the component of interest may rise until the metastable limit is reached and nucleation and crystal growth occur. The solvent removal rate can be controlled by temperature and pressure, and the surface area where evaporation can occur. For example, the solvent may be removed by distillation at a predetermined temperature and pressure, or the solvent may be removed by simply evaporating the solvent at room temperature.
6.3.7핵형성 또는 침전 사건의 도입에 의한 고체 형성의 유도6.3.7Induction of solid formation by introduction of nucleation or precipitation events
일단 배열이 제조되면, 고체 형성을 핵형성 또는 침전 사건을 도입시켜 유도할 수 있다. 일반적으로, 이는 과포화된 용액에 일부 형태의 에너지, 예를 들어 초음파 또는 기계적 자극을 가하거나 또는 추가의 성분들을 가하여 과포화를 유도함을 포함한다.Once the array is made, solid formation can be induced by introducing a nucleation or precipitation event. In general, this involves applying some form of energy to the supersaturated solution, for example ultrasonic or mechanical stimuli, or adding additional components to induce supersaturation.
6.3.7.1핵형성 사건의 도입6.3.7.1Introduction to Nucleation Events
결정 핵형성은 액체, 비 결정성 상, 기체, 또는 상이한 결정 고체 상으로부터의 결정 고체 상의 형성이다. 핵형성은 결정화 과정의 특징을 정하고 따라서 상업적인 결정화 과정 및 결정화기의 디자인 및 작동을 고안함에 있어서 가장 중요한 요소들 중 하나이다((1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4thed. at 692), 본 발명에 참고로 인용됨). 소위 1 차 핵형성은 이종 또는 동종 기전에 의해 일어날 수 있으며, 이들은 모두 결정 구성분들의 순차적인 결합에 의한 결정 형성을 수반한다. 1 차 핵형성은 관심 화합물의 기존 결정을 포함하는 것이 아니고, 결정의 자발적인 형성으로부터 발생한다. 1 차 핵형성은 포화를 핵형성에 의해 준안정성 한계 이상으로 증가시키거나, 또는 포화 정도가 준안전성 한계 이하일 경우 유도될 수 있다. 핵형성 사건은 기계적 자극, 예를 들어 결정화 매질과 결정화기의 교반 로터와의 접촉 및 에너지원, 예를 들어 음향(초음파), 전기 또는 레이저 에너지에의 노출을 포함한다(Garetz et al., 1996 Physical review Letters 77:3475). 1 차 핵형성은 또한 관심 화합물의 고체 형태 이외의 물질인 1 차 핵형성 촉진제를 가함으로써 유도될 수 있다. 결정화되는 화합물의 표면 에너지를 감소시키는 첨가제가 핵형성을 유도할 수 있다. 표면 에너지의 감소는 핵형성에 유리한데, 그 이유는 핵형성 장벽이 고체-액체 표면의 형성 시에 에너지 증가에 의해 야기되기 때문이다. 따라서, 본 발명에서 핵형성을, 계면활성제 유형 분자를 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 전 처리 또는 직접 첨가에 의해도입시킴으로써 결정화 매질의 계면 장력을 조정하여 조절할 수 있다. 상기 계면활성제 분자의 핵형성 효과는 그의 농도에 따라 변하며 따라서 상기 변수를 조심스럽게 조절해야 한다. 상기와 같은 장력 조절 첨가제는 계면활성제로 제한되지 않는다. 관심 화합물과 구조적으로 관련된 다수의 화합물들이 상당한 표면 활성을 가질 수 있다. 다른 이종 핵형성 유도 첨가제로는 다양한 물질들의 고체 입자, 예를 들어 고상 부형제 또는 심지어 관심 화합물의 합성 또는 처리 중에 남겨지는 불순물이 있다.Crystal nucleation is the formation of a crystalline solid phase from a liquid, amorphous phase, gas, or different crystalline solid phase. Nucleation is one of the most important factors in characterizing the crystallization process and thus in designing the commercial crystallization process and the design and operation of the crystallizer ((1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4th ed. at 692), incorporated herein by reference. So-called primary nucleation can occur by heterologous or homogeneous mechanisms, all of which involve crystal formation by sequential bonding of crystal components. Primary nucleation does not include existing crystals of the compound of interest, but results from spontaneous formation of the crystals. Primary nucleation can be induced by increasing saturation above the metastable limit by nucleation, or when the degree of saturation is below the metastable limit. Nucleation events include mechanical stimuli such as contact of the crystallization medium with the stirring rotor of the crystallizer and exposure to energy sources such as acoustic (ultrasound), electrical or laser energy (Garetz et al., 1996 Physical review Letters 77: 3475. Primary nucleation can also be induced by adding a primary nucleation promoter which is a substance other than the solid form of the compound of interest. Additives that reduce the surface energy of the compound to be crystallized can induce nucleation. Reduction of surface energy is beneficial for nucleation because the nucleation barrier is caused by an increase in energy upon formation of the solid-liquid surface. Thus, in the present invention, nucleation can be controlled by adjusting the interfacial tension of the crystallization medium by introducing surfactant type molecules by pretreatment or direct addition of sample tubes or sample wells. The nucleation effect of the surfactant molecule varies with its concentration and therefore the parameters must be carefully controlled. Such tension control additives are not limited to surfactants. Many compounds that are structurally related to the compound of interest can have significant surface activity. Other heterologous induction additives include impurities that remain during the synthesis or processing of solid particles of various materials, such as solid excipients or even compounds of interest.
유사하게, 특이적으로 작용화된 자기-조립된 단층(SAM) 상의 무기 결정이 또한 핵형성을 유도하는 것으로 입증되었다(Wurm, et al., 1996, J. Mat. Sci. Lett. 15:1285(1996)). 공기-수 계면에서 4-(옥틸데실옥시)벤조산 단층 상의 4-하이드록시벤조산 일수화물과 같은 유기 결정의 핵형성이 입증되었다(Weissbuch, et al., 1993, J. Phys. Chem. 97:12848 및 Weissbuch et al., 1995, J. Phys. Chem. 99:6036). 지질 단층 상의 단백질의 정렬된 2 차원적 배열의 핵형성이 입증되었다(Ellis et al., 1997, J. Struct. Biol. 118:178).Similarly, inorganic crystals on specifically functionalized self-assembled monolayers (SAMs) have also been demonstrated to induce nucleation (Wurm, et al., 1996, J. Mat. Sci. Lett. 15: 1285 (1996)). Nucleation of organic crystals such as 4-hydroxybenzoic acid monohydrate on a 4- (octyldecyloxy) benzoic acid monolayer at the air-water interface has been demonstrated (Weissbuch, et al., 1993, J. Phys. Chem. 97: 12848 and Weissbuch et al., 1995, J. Phys. Chem. 99: 6036). Nucleation of an ordered two-dimensional arrangement of proteins on lipid monolayers has been demonstrated (Ellis et al., 1997, J. Struct. Biol. 118: 178).
2 차 핵형성은 결정화 매질을 2 차 핵형성 촉진제, 즉 고체 형태, 바람직하게는 관심 화합물의 결정성 형태로 처리함을 포함한다. 샘플을 다양한 물리적 상태의 다수개의 관심 화합물의 핵형성 시드로 직접 시딩시키는 것은 상이한 고체 형태들의 형성을 유도하는 수단을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 입자들을 상기 샘플에 가한다. 또 다른 실시태양에서, 관심 화합물의 나노미터 크기 결정(나노결정)을 상기 샘플에 가한다.Secondary nucleation involves treating the crystallization medium in a secondary nucleation promoter, ie in solid form, preferably in the crystalline form of the compound of interest. Seeding the sample directly into the nucleation seeds of a plurality of compounds of interest in various physical states provides a means to induce the formation of different solid forms. In one embodiment, particles are added to the sample. In another embodiment, nanometer size crystals (nanocrystals) of the compound of interest are added to the sample.
6.3.7.2침전 사건의 도입6.3.7.2Introduction of Sedimentation Events
침전이라는 용어는 대개 비 결정성 고체 또는 반-고체가 용액 상으로부터 형성됨을 기술하는데 사용된다. 침전은 상기 논의된 바와 동일한 방식으로 유도될 수 있으며, 차이점은 결정성 고체라기 보다는 비 결정 고체가 형성된다는 것이다. 관심 화합물 용액에 비 용매를 첨가하여 화합물을 침전시킬 수 있다. 상기 비 용매는 용액에의 화합물의 용해도를 급속히 감소시키며 고체 침전을 유도하는 구동력을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 용해도를 다른 방식으로, 예를 들어 용액의 온도를 낮춤으로써 변화시키는 것보다 더 작은 입자(보다 큰 표면적)를 생성시킨다. 본 발명은 최적의 고체 형태를 제공하거나 또는 고체 형태의 형성을 방지하거나 용매화를 유도시키기 위한 최적의 용매 및 용매 농도를 확인하는 수단을 제공한다. 본 발명을 사용하여 유용한 침전 용매의 확인 방법을 크게 가속화시킬 수 있다.The term precipitation is usually used to describe the formation of an amorphous solid or semi-solid from the solution phase. Precipitation can be induced in the same manner as discussed above, with the difference that an amorphous solid is formed rather than a crystalline solid. A non-solvent can be added to the solution of the compound of interest to precipitate the compound. The non-solvent rapidly reduces the solubility of the compound in solution and provides the driving force to induce solid precipitation. The method generally produces smaller particles (larger surface area) than changing the solubility in other ways, for example by lowering the temperature of the solution. The present invention provides a means for identifying optimal solvents and solvent concentrations to provide optimal solid forms or to prevent formation of solid forms or to induce solvation. The present invention can be used to greatly speed up the identification of useful precipitation solvents.
침전을 또한 더 이상 가용성이 아니거나 불용성이 되도록 관심 화합물의 조성을 변화시킴으로써 유도할 수 있다. 예를 들어, 반응하여 관심 화합물과의 염을 형성하는 산성 성분 또는 염기성 성분을 첨가함으로써 유도할 수 있으며, 이때 상기 염은 원래 화합물보다 덜 가용성이거나 불용성이다. 본래 염기성인 관심 화합물은 다양한 무기 및 유기 산들과 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 관심 화합물이 약제인 경우, 바람직하게는 사용되는 산은 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 비 제한적으로 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 칼슘 이데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 이데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))를 형성하는 것들이 있다. 아미노 잔기를 포함하는 성분들이 또한 상기 언급한 산들 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 관심 화합물은 다양한 양이온들과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염뿐만 아니라 염기성 유기 화합물, 예를 들어 아민, 예를 들어 N-메틸글루카민 및 TRIS(트리스-하이드록시메틸 아미노메탄)의 염이 있다.Precipitation can also be induced by changing the composition of the compound of interest so that it is no longer soluble or insoluble. For example, it can be derived by adding an acidic or basic component that reacts to form a salt with the compound of interest, wherein the salt is less soluble or insoluble than the original compound. Compounds of interest that are basic in nature are capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. If the compound of interest is a medicament, preferably the acid used is a salt comprising a pharmacologically acceptable anion, for example but not limited to acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, calcium idetate , Chamlate, Carbonate, Citrate, Idetate, Edicylate, Estoleate, Ecylate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glutamate, Glycol arsanylate, Hexyl sorbinate, Hydrabamine , Hydroxynaphthoate, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylsulfate, muskate, naphsylate, nitrate, pantothenate, phosphate / di Phosphates, polygalacturonates, salicylates, stearates, succinates, sulfates, tannates, Stuttgart rate, Theo clay tree, tea tree iodide, and pamoate (i.e., 1,1'-methylene (2-hydroxy-3-naphthoate) - bis) are those of forming a. Components comprising amino moieties may also form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids in addition to the acids mentioned above. Compounds of interest that are acidic in nature can form basic salts with various cations. Examples of such salts are alkali metal or alkaline earth metal salts, and in particular calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium and iron salts, as well as basic organic compounds such as amines such as N-methylglucamine and TRIS (tris). Hydroxymethyl aminomethane).
6.3.8용매 조성6.3.8Solvent Composition
상이한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하는 것은 생성되는 고체 형태에 영향을 미칠 것이다. 용매는 극성, 점도, 비점, 휘발성, 전하 분포 및 분자 형상을 통해 고체 상의 형성에 영향을 미치고 이를 지배할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 약제의 제조에 사용하기 위해 약제 산업에서 일반적으로 허용되는 용매가 배열에 사용된다. 상기 용매들의 다양한 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 관심화합물의 용해도는 일부 용매에서는 높고 다른 용매에서는 낮다. 용액을 고 용해도 용매와 저 용해도 용매를 고체 형성이 유도될 때까지 혼합하여 혼합시킬 수 있다. 수백개의 용매 또는 용매 혼합물을 선별하여 고체 형태 형성을 유도하거나 억제하는 용매 또는 용매 혼합물을 찾을 수 있다. 용매로는 비 제한적으로 수성 용매, 예를 들어 물 또는 수성 산, 염기, 염, 완충액 또는 이들의 혼합물, 및 유기 용매, 예를 들어 양자성, 비 양자성, 극성 또는 비 극성 유기 용매가 있다.Using different solvents or mixtures of solvents will affect the resulting solid form. Solvents can influence and govern the formation of a solid phase through polarity, viscosity, boiling point, volatility, charge distribution and molecular shape. In a preferred embodiment, solvents generally accepted in the pharmaceutical industry for use in the manufacture of a medicament are used in the arrangement. Various mixtures of the above solvents may also be used. The solubility of the compound of interest is high in some solvents and low in others. The solution may be mixed by mixing high and low solubility solvents until solid formation is induced. Hundreds of solvents or solvent mixtures can be screened to find solvents or solvent mixtures that induce or inhibit solid form formation. Solvents include, but are not limited to, aqueous solvents such as water or aqueous acids, bases, salts, buffers or mixtures thereof, and organic solvents such as protic, non-protic, polar or non-polar organic solvents.
6.4고체 형태의 존재 또는 부재에 대한 배열의 선별 및 탐지된 고체 형태에 대한 추가의 분석6.4Screening of Arrays for the Presence or Absence of Solid Forms and Further Analysis of the Detected Solid Forms
몇몇 실시태양에서, 처리 후 샘플을 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서 분석하고, 탐지된 임의의 고체 형태를 예를 들어 성질 및 물리적 상태를 특성화하기 위해서 추가로 분석할 수 있다.In some embodiments, the sample may be analyzed after treatment to detect the presence or absence of a solid form, and any solid form detected may be further analyzed, for example to characterize its properties and physical state.
유리하게는, 상업적으로 입수할 수 있는 미세적정 플레이트 중의 샘플을 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 고체(예를 들어 침전물 또는 결정)의 존재 또는 부재에 대해 선별할 수 있다. 자동화된 플레이트 판독기는 샘플을 가로질러 투과된 빛의 정도를 측정할 수 있다. 투과된 빛의 확산(반사)은 고체 형태의 존재를 가리킨다. 이러한 플레이트의 가시적 또는 분광학적 검사를 사용하여 고체의 존재를 탐지할 수 있다. 고체를 탐지하기 위한 더욱 또 다른 방법에서, 혼탁도를 측정함으로써 플레이트를 스캐닝할 수 있다.Advantageously, samples in commercially available microtiter plates can be screened for the presence or absence of solids (eg, precipitates or crystals) using an automated plate reader. The automated plate reader can measure the degree of light transmitted across the sample. The diffusion (reflection) of transmitted light indicates the presence of a solid form. Visual or spectroscopic examination of such plates can be used to detect the presence of solids. In yet another method for detecting solids, the plate can be scanned by measuring turbidity.
경우에 따라, 고체를 함유하는 샘플을 여과하여 고체를 매질로부터 분리시켜, 여액들의 배열과 고체의 배열을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 현탁액을 포함하는 필터 플레이트를 동일한 수의 샘플 웰(이들은 각각 상기 필터 플레이트 상의 샘플 사이트에 상응한다)을 함유하는 수신 플레이트의 상단에 놓는다. 원심분리 또는 진공력을 수신 플레이트 위 필터 플레이트의 조합에 적용시킴으로써, 상기 필터 플레이트의 액체 상을 각 샘플 웰 기부의 필터를 통해 상기 수신 플레이트의 상응하는 샘플 웰로 강제로 통과시킨다. 적합한 원심분리기를 예를 들어 듀퐁(Wilmington, DE)으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 상기 수신 플레이트를 개별적인 여액 샘플의 분석용으로 고안한다.If desired, the sample containing the solid may be filtered to separate the solid from the medium, resulting in an arrangement of filtrates and an arrangement of solids. For example, the filter plate containing the suspension is placed on top of the receiving plate containing the same number of sample wells, each corresponding to sample sites on the filter plate. By applying centrifugation or vacuum force to the combination of filter plates on the receiving plate, the liquid phase of the filter plate is forced through the filter at the base of each sample well to the corresponding sample wells of the receiving plate. Suitable centrifuges are commercially available, for example, from Dupont, DE. The receiving plate is designed for analysis of individual filtrate samples.
고체를 탐지한 후에, 상기를 그의 물리적 상태 및 성질을 한정하기 위해서 추가로 분석할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 온-라인 기계 시각 기술을 사용하여 결정의 존재/부재뿐만 아니라 상세한 공간 및 형태적 정보를 측정한다. 결정성을 평가하고 이를 편광된 필터 장치가 있는 플레이트 판독기를 사용하여 자동적으로 비 결정성 고체로부터 식별하여 전체 광을 측정하여 결정 복굴절을 측정할 수 있으며; 결정은 빛을 편광시키는 반면, 비 결정성 물질은 빛을 흡수한다. 플레이트 판독기를 상업적으로 입수할 수 있다. 또한 결정 형성 과정 전체를 통해 동력학적으로 혼탁도 또는 복굴절을 모니터할 수 있다. 실제 동질이상체, 용매화물 및 수화물을 x-선 분말 회절(XRPD)(회절된 레이저 광의 각을 사용하여 실제 동질이상체(들)가 형성되었는지를 측정할 수 있다)에 의해 시험할 수 있다. 상이한 결정성 형태들을 차동 주사 열량계(DSC) 및 온도기록 중량측정(TG) 분석에 의해 측정할 수 있다.After detecting a solid, it can be further analyzed to define its physical state and properties. In one embodiment, on-line machine vision techniques are used to measure detailed spatial and morphological information as well as the presence / absence of crystals. Crystal birefringence can be measured by evaluating crystallinity and identifying it automatically from an amorphous solid using a plate reader with a polarized filter device to measure the total light; Crystals polarize light, while amorphous materials absorb light. Plate readers are commercially available. Turbidity or birefringence can also be monitored kinetically throughout the crystal formation process. The actual isotopes, solvates and hydrates can be tested by x-ray powder diffraction (XRPD) (which can be used to determine whether the actual isoform (s) has been formed using the angle of the diffracted laser light). Different crystalline forms can be measured by differential scanning calorimetry (DSC) and thermography gravimetric (TG) analysis.
6.4.1고체의 라만 및 적외선 분광학6.4.1Raman and Infrared Spectroscopy of Solids
라만 및 적외선 분광학은 고체의 분석에 유용한 방법으로, 한가지 이점은 상기를 샘플 용해없이 수행할 수 있다는 것이다. 적외선 및 근적외선 스펙트럼은 구조 및 형태에 매우 민감하다. 상기 방법은 샘플을 분쇄하고 이를 누졸에 현탁시키거나 샘플을 KBr과 함께 분쇄하고 상기 혼합물을 원반으로 압착시킴을 포함한다. 이어서 상기 제제를 근적위선 또는 적외선 샘플 광선에 놓고 스펙트럼을 기록한다.Raman and infrared spectroscopy are useful methods for the analysis of solids, one advantage being that this can be done without sample dissolution. Infrared and near infrared spectra are very sensitive to structure and morphology. The method comprises milling the sample and suspending it in nozol or grinding the sample with KBr and pressing the mixture to disc. The formulation is then placed in the near-infrared or infrared sample beam and the spectrum recorded.
라만 및 적외선 분광학은 또한 고체 상태의 동질이상체의 조사에 유용하다. 예를 들어, 톨부타미드의 동질이상체 A 및 B는 상이한 적외선 스펙트럼을 제공한다(Simmons et al., 1972). 상기 동질이상체들의 스펙트럼 사이에는 현저한 차이가 있음이 분명하다.Raman and infrared spectroscopy are also useful for the investigation of isoforms in the solid state. For example, isoforms A and B of tolbutamide provide different infrared spectra (Simmons et al., 1972). It is clear that there is a significant difference between the spectra of these isoforms.
6.4.22 차 고조파 발생(SGH)6.4.2Second harmonic generation (SGH)
결정에 극성을 도입시키는 호스트-첨가제 시스템(게스트 분자, 예를 들어 용매화물을 포함하는 결정)에서의 대칭성의 강하, 예를 들어 전화, 활주 또는 이중 나사 대칭성의 손실은 비 선형 광학 효과, 예를 들어 2 차 고조파 발생(이는 비 중심 대칭성 결정 형태에서 활성이다)에 의해 탐사될 수 있다. 2 차 고조파 발생에 대한 포괄적인 고찰을 위해서 문헌[Corn et al., 1994 Chem. Rev. 94:107-125]을 참조하시오.The drop in symmetry, such as inversion, sliding or double screw symmetry, in host-additive systems (crystals comprising guest molecules, for example solvates), which introduces polarity into the crystals, may result in non-linear optical effects, eg Second harmonic generation, which is active in the form of non-central symmetry crystals, for example. For a comprehensive review of second harmonic generation, see Corn et al., 1994 Chem. Rev. 94: 107-125.
6.4.3X-선 회절6.4.3X-ray Diffraction
x-선 결정학 기법은 단일 결정을 사용하든지 또는 분말 고체를 사용하든지 간에 구조 분석에 관한 것이며 동질이상체 및 용매화물의 특성화뿐만 아니라 결정성 고체로부터 비 결정성 고체를 식별하는데 매우 적합하다. 가장 유리한 경우에, 상기는 고체의 구조를 완전하게 측정할 수 있게 하고 고체 중의 개별적인 분자들 사이의 충전 관계를 측정할 수 있게 한다.X-ray crystallography techniques relate to structural analysis, whether single crystals or powdered solids, and are well suited for the characterization of homologues and solvates as well as for identifying amorphous solids from crystalline solids. In the most advantageous case, this makes it possible to measure the structure of the solid completely and to measure the filling relationship between the individual molecules in the solid.
단결정 x-선 회절은 본 발명의 배열 및 방법에 따라 생성된 결정을 특성화하는데 바람직한 분석 기법이다. 상기 결정 구조의 측정은 단일-셀 치수의 측정과 결정으로부터 회절된 광선의 큰 분획의 강도의 측정을 요한다.Single crystal x-ray diffraction is the preferred analytical technique for characterizing the crystals produced according to the arrangements and methods of the present invention. Measurement of the crystal structure requires measurement of single-cell dimensions and measurement of the intensity of a large fraction of light diffracted from the crystal.
첫 번째 단계는 적합한 결정의 선택이다. 결정을 현미경 하에서 검사하고 외적인 형태 또는 결정 습성에 따라 그룹으로 분리시켜야 한다. 완전한 연구를 위해서, 완전하게 상이한 외부 형태를 갖는 각 결정을 검사해야 한다.The first step is the selection of a suitable decision. Crystals should be examined under a microscope and separated into groups according to external form or crystal behavior. For a complete study, each crystal with a completely different external form should be examined.
일단 결정들을 모양에 따라 분리시켰으면, 첫 번째 그룹의 최상의 결정을 아교와 같은 접착제로 각도계 헤드 상에 고정시켜야 한다.Once the crystals have been separated by shape, the first group of best crystals should be fixed on the goniometer head with a glue such as glue.
이어서 단일 셀 치수를 세차 카메라 상에서 상기 고정된 결정을 촬영하여 측정한다. 상기 단일 셀 변수들을 점들의 열과 단 사이의 거리 및 주어진 열과 단 사이의 각도를 측정함으로써 상기 세차 사진으로부터 측정한다. 이를 상기 결정에 대해 3 개의 상이한 배향으로 수행하여, 상기 단일 셀 치수을 측정한다.Single cell dimensions are then measured by photographing the fixed crystals on a car wash camera. The single cell variables are measured from the precess picture by measuring the distance between the row and the row of points and the angle between the given row and the row. This is done in three different orientations for the crystal to measure the single cell dimension.
회절된 방사선의 강도를 자기 테이프 상에 회절된 광선의 강도 및 배경 강도를 자동적으로 기록하는 컴퓨터-조절 장치인 자동화된 회절기를 사용하여 가장 편리하게 측정한다. 상기 장치에서, 상기 회절된 광선을 검출기에 의해 차단하여 강도를 전자 기록한다.The intensity of the diffracted radiation is most conveniently measured using an automated diffractometer, a computer-controlled device that automatically records the intensity and background intensity of the diffracted rays on a magnetic tape. In the device, the diffracted light beam is blocked by a detector to record the intensity electronically.
이어서 회절 데이터를 표준 기법, 예를 들어 DENZP 프로그램패키지(Otwinowski, et al., Methods in Enzymology 276(1996))를 사용하여 전자 밀도 지도로 전환시킨다. 소프트웨어 패키지, 예를 들어 XPLOR(A. Brunger, X-PLOR Manual, Yale University)을 데이터의 해석을 위해 이용할 수 있다. 보다 상세한 내용은 문헌[Glusker, J.P. and Trueblood, K.N. Crystal Structure Analysis", Oxford University Press, 1972]을 참조하시오.Diffraction data is then converted to an electron density map using standard techniques, such as the DENZP program package (Otwinowski, et al., Methods in Enzymology 276 (1996)). Software packages such as XPLOR (A. Brunger, X-PLOR Manual, Yale University) can be used for data interpretation. For further details see Glusker, J.P. and Trueblood, K.N. Crystal Structure Analysis, "Oxford University Press, 1972.
X-선 분말 회절을 또한 사용할 수 있다. 대개 사용되는 방법을 드바이-쉐러(Debye-Scherrer) 방법(Shoemaker and Garland, 1962)이라 칭한다. 시편을 섬유 상에 고정시키고 드바이-쉐러 분말 카메라에 놓는다. 상기 카메라는 입사광선 시준기, 광선 조리개, 및 필름이 놓이는 환상 플레이트로 이루어진다. 사진을 기록하는 동안, 시편은 상기 광선에서 회전한다. 결정체는 랜덤하게 배향하기 때문에, 소정의 브래그(Bragg) 각도에서 소수의 입자들이 회절 위치에 있으며, 상기 평면 셋의 전자 강도와 관련된 강도를 갖는 분말 선이 생성될 것이다.X-ray powder diffraction can also be used. The method usually used is called the Debye-Scherrer method (Shoemaker and Garland, 1962). The specimen is fixed on the fiber and placed on a Deby-Scherer powder camera. The camera consists of an annular plate on which the incident light collimator, the light aperture and the film are placed. While recording the picture, the specimen rotates in the beam. Since the crystals are oriented randomly, a small number of particles are at the diffraction position at a given Bragg angle, and a powder line will be produced having an intensity related to the electron intensity of the planar set.
상기 방법은 세차 사진술과 함께 상이한 조건 하에서 형성되는 결정이 동질이상체인지 또는 단지 결정 습성만 상이한지를 결정하는데 사용될 수 있다. 드바이-쉐러 카메라 상에서 결정 또는 결정들의 분말 패턴을 측정하기 위해서, 샘플을 균일한 크기(200 내지 300 메쉬)로 분쇄한다. 이어서 샘플을 납-비함유 유리로 제조된 0.1 내지 0.5 ㎜-직경 유리 모세관에 넣는다. 플레어 단부를 갖는 상업적으로 제조된 모세관을 상기 목적에 이용할 수 있다. 상기 모세관을 황동 핀 상에 놓고 원통형 드바이-쉐러 분말 카메라의 핀-홀더 내에 삽입시킨다. 상기 모세관을 상기 분말화된 샘플이 x-선 광선 중에 360° 회전 동안 남아있도록 정렬시킨다.이어서 필름을 카메라에 넣고 샘플을 CuKαx-선에 노출시킨다. 이어서 필름을 현상하고 패턴을 동일 물질의 다른 결정의 패턴과 비교한다. 상기 패턴들이 동일한 경우, 결정들은 동일한 내부 구조를 갖는다. 상기 패턴들이 상이한 경우, 결정들은 상이한 내부 구조를 가지며 동질이상이다.The method can be used with precession to determine if the crystals formed under different conditions are homogenous or only crystalline behavior is different. In order to measure the powder or powder pattern of the crystals on a Deby-Scher camera, the sample is ground to a uniform size (200-300 mesh). The sample is then placed in a 0.1-0.5 mm-diameter glass capillary made of lead-free glass. Commercially prepared capillaries with flared ends can be used for this purpose. The capillary is placed on a brass pin and inserted into the pin-holder of a cylindrical Deby-Scher powder camera. The capillary is aligned so that the powdered sample remains for 360 ° rotation in the x-ray rays. The film is then placed in the camera and the sample is exposed to CuKα x-rays. The film is then developed and the pattern compared to the pattern of other crystals of the same material. If the patterns are identical, the crystals have the same internal structure. If the patterns are different, the crystals have different internal structures and are homogeneous.
6.4.4상-분석 기법6.4.4Phase-Analytical Techniques
상-분석 기법은 다양한 유형의 물질의 표면 특성화를 허용하는 강력한 기법이다. 이러한 다양한 기법들을 사용하여 얻은 상들은 통상적인 기법을 사용하여서는 달리 입수할 수 없는 샘플에 대한 정보를 얻게 해준다. 이러한 기법들 중 하나를 다른 기법들과 함께 사용하는 경우, 물질의 구조, 성질 또는 양상, 예를 들어 결정 습성을 추론하는데 일조하는 보완적인 상 또는 데이터를 얻을 수 있다. 특성화하려는 샘플의 유형에 따라, 전형적인 구성으로 변경시키거나 또는 다양한 실험 변수들을 조절하여 샘플의 최적의 특성화를 허용할 수 있다. 이러한 다양한 기법들은 하기에 보다 상세히 논의된다.Phase-analysis techniques are powerful techniques that allow for surface characterization of various types of materials. Prizes obtained using these various techniques provide information about samples that would otherwise not be available using conventional techniques. When one of these techniques is used in conjunction with other techniques, it is possible to obtain complementary phases or data that help to infer the structure, nature or aspect of the material, for example the crystal behavior. Depending on the type of sample to be characterized, it may be altered to a typical configuration or the various experimental variables may be adjusted to allow for optimal characterization of the sample. These various techniques are discussed in more detail below.
6.4.4.1현미경 검사 및 현미경사진 검사6.4.4.1Microscopy and Photomicrography
광학-상 분석 방법은 현미경 상에서 결정의 양상을 관찰함을 포함한다(Kuhuert-Brandstatter, 1971). 결정을 대개는 현미경 슬라이드 상에 놓고 커버 슬립을 덮는다. 그러나, 때때로 유입 및 유출 관이 있는 강철 고리를 사용하여 기압을 조절한다.Optical-phase analysis methods include observing the pattern of crystals on a microscope (Kuhuert-Brandstatter, 1971). Crystals are usually placed on microscope slides and cover cover slips. However, sometimes the steel rings with inlet and outlet tubes are used to control the air pressure.
현미경 슬라이드를 종종 현미경 관찰을 수행하는 동안 결정을 가열하기 위한상업적으로 입수할 수 있는 장치인 "고온 단" 상에 놓는다. 고온 단 상의 결정의 가열 속도는 대개 일정하며 온도 프로그래머의 도움으로 조절한다.Microscopic slides are often placed on "hot stages", which are commercially available devices for heating crystals during microscopic observations. The heating rate of the crystals of the hot single phase is usually constant and controlled with the help of a temperature programmer.
결정을 종종 가열 중에 촬영한다. 사진 촬영은 활주-상태 반응이 완성되는데 수 주일이 걸려 전체 반응 동안 결정의 외관을 기억하기 어렵기 때문에 도움이된다. 명백하게, 사진 촬영은 반응의 세부사항을 영구적으로 보존한다.Crystals are often taken during heating. Photography is helpful because it takes several weeks for the slide-state response to complete, making it difficult to remember the appearance of the crystal during the entire reaction. Clearly, photography permanently preserves the details of the reaction.
하기 유형의 양상이 고체 물리 화학자에게 특히 흥미롭다:The following types of aspects are of particular interest to solid physical chemists:
1. 결정화 용매의 손실.1. Loss of crystallization solvent.
2. 결정의 승화-결정이 서서히 사라지고 커버 슬립 상에 응축된다.2. Sublimation of the crystal—The crystal disappears slowly and condenses on the cover slip.
3. 용융 및 재 고화로, 이는 상 변화(동질이상적 변형) 또는 고체 상태 반응을 가리킨다.3. Melting and resolidification, which refers to a phase change (homogeneous deformation) or solid state reaction.
4. 결정 외관의 가시적인 변화를 특징으로 하는 화학 반응.4. A chemical reaction characterized by a visible change in crystal appearance.
결정화 용매의 손실과 상 또는 동질이상적 변형의 탐지는 고체 물리 화학자에게 중요한데, 그 이유는 상기 양상을 나타내는 결정들이 상이한 반응성과 상이한 생체 이용률을 가질 수 있기 때문이다. 승화는 고체 상태 반응은 아니지만 일어날 수 있는 것을 알지 못하는 경우 혼동을 야기시킬 수 있다.Loss of crystallization solvent and detection of phase or isotropic strains are important for solid physical chemists because the crystals exhibiting this aspect may have different reactivity and different bioavailability. Sublimation is not a solid state reaction but can cause confusion if you do not know what can happen.
6.4.4.2전자 현미경 검사6.4.4.2Electron Microscopy
광-영상 기법으로서 사용될 수 있는 전자 현미경 검사는 결정의 표면 성질을 연구하는데 강력한 도구이다. 고 해상 전자 현미경 검사를 무기 화합물의 격자 주름을 가시화하는데 사용할 수 있지만, 유기 화합물의 격자 주름의 가시화에 대한 유용성은 지금까지 입증되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 유기 결정의 전자 현미경 사진으로 반응 중의 결정 표면을 검사할 수 있다. 전자 현미경 검사는 구조적 결함 및 고체 상태 유기 반응에 대한 혼란의 영향을 연구하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 안트라센의 표면 광산화는 10,000 배 확대하여 촬영한 전자 현미경 사진으로부터 명백하다. 훨씬 더 흥미로운 것은 고체 상태 반응 중의 생성물 상의 핵형성에 대한 혼란 및 다양한 종류의 결함의 영향을 연구하기 위한, 광 현미경 검사와 결합된 전자 현미경 검사의 용도이다.Electron microscopy, which can be used as light-imaging techniques, is a powerful tool for studying the surface properties of crystals. High resolution electron microscopy can be used to visualize lattice wrinkles of inorganic compounds, but the utility of the visualization of lattice wrinkles of organic compounds has not been demonstrated to date. Nevertheless, electron micrographs of organic crystals can examine the crystal surface during the reaction. Electron microscopy is particularly useful for studying the effects of disruption on structural defects and solid state organic reactions. For example, surface photooxidation of anthracene is evident from electron micrographs taken at 10,000 times magnification. Even more interesting is the use of electron microscopy combined with light microscopy to study the effects of various types of defects and confusion on nucleation on the product during solid state reactions.
전자 현미경 검사는 또한 탈용매화 반응에 대한 결정 크기의 영향을 연구하는데 매우 유용하다. 전자 현미경 사진은 광 현미경 사진보다 상당히 큰 시야 깊이를 가져서, 상기를 사용하여 평균 결정 크기를 보다 쉽게 측정할 수 있다.Electron microscopy is also very useful for studying the effect of crystal size on the desolvation reaction. Electron micrographs have a significantly greater field of view than light micrographs, so that the above can be used to more easily determine the average crystal size.
주사 전자 현미경 검사(SEM)는 균열 표면과 같은 지세를 검사하는데 매우 적합하다. 상기는 물질의 미세구조를 분석하기 위해 화상화하려는 시편의 제조를 편리하게 한다. SEM의 후방산란된 전자 모드를 사용하여, 지세학적, 결정학적, 및 조성 정보를 모두 얻을 수 있다(P.E.J. Flewitt & R.K. Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Institute of Physics Publishing, London(1994)). 컴퓨터 자동화와의 조합은 장비 조절 및 상 처리를 용이하게 한다.Scanning electron microscopy (SEM) is well suited for examining topography such as cracked surfaces. This facilitates the preparation of specimens to be imaged for analyzing the microstructure of the material. Using the backscattered electron mode of the SEM, all topological, crystallographic, and composition information can be obtained (P.E. J. Flewitt & R. K. Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Institute of Physics Publishing, London (1994)). The combination with computer automation facilitates equipment conditioning and phase processing.
투과 전자 현미경(TEM)은 물질의 미세 구조 분석에 가장 강력한 장비들 중 하나이다. TEM에서, 2 개의 상 관찰 모드는 밝은 시야와 어두운 시야 상이다. 이들 두 모드는 시편으로부터 필수적인 미세구조 정보를 제공한다. 예를 들어, 밝은 시야 모드에서, 다양한 유형의 물질의 혼란을 관찰할 수 있는데, 그 이유는상기 혼란이 상을 생성하는 결정 격자 변위를 생성시키기 때문이다. 첫 번째 고 선명 상을 TEM을 사용하여 얻은 경우, 2 차원 격자 중의 원자 위치를 상기 관찰된 강도 피크로부터 측정하였다. 또한, 조심스럽게 조절된 조건 하에서, TEM은 시편의 결정 격자 면의 이격과 같은 결정학적 정보를 제공한다.Transmission electron microscopy (TEM) is one of the most powerful instruments for microstructure analysis of materials. In TEM, the two phase viewing modes are bright and dark field of view. These two modes provide essential microstructure information from the specimen. For example, in a bright field of view mode, one can observe the confusion of various types of materials, because the confusion creates crystal lattice displacements that produce images. When the first high sharpness image was obtained using TEM, the atomic position in the two dimensional grating was measured from the observed intensity peaks. In addition, under carefully controlled conditions, the TEM provides crystallographic information such as spacing of the crystal lattice plane of the specimen.
결정을 특성화하기 위해 상기 기법과 함께 사용될 수 있는 다른 현미경 검사 기법은 광학적 현미경 검사 방법, 예를 들어 근시 주사 광학 현미경 검사(NSOM 또는 SNOM) 및 원시 주사 광학 현미경 검사이다. 이들 기법은 하기 논의되며, 샘플을 주사하여 샘플의 지형학적 상을 얻음으로써 물질을 특성화할 수 있게 한다. AFM을 사용하여, 원자 분해능으로 표면의 3 차원 상을 얻을 수 있다. 샘플의 열 전도성 상을 제공하는 미세-열 분석은 상 전이와 같은 샘플에 대한 추가적인 정보를 제공한다.Other microscopy techniques that can be used with the technique to characterize the crystals are optical microscopy methods such as myopia scanning optical microscopy (NSOM or SNOM) and primitive scanning optical microscopy. These techniques are discussed below, allowing the characterization of a material by injecting a sample to obtain a topographical image of the sample. Using AFM, three-dimensional images of the surface can be obtained with atomic resolution. Micro-thermal analysis providing a thermally conductive phase of the sample provides additional information about the sample, such as phase transitions.
6.4.4.3근시 주사 광학 현미경 검사6.4.4.3Myopia Scanning Optical Microscopy
상 분석 기법인 근시 주사 광학 현미경 검사(NSOM 또는 SNOM)는 회절 한계 이상의 공간 해상도의 광학적 화상을 허용하는 주사 탐침 현미경 검사이다. NSOM을 사용하여, 약 50 ㎚ 정도로 높은 해상도를 달성할 수 있었으며, 최고의 광학적 해상도가 가시광선으로 달성되었다. NSOM을 사용하여 물질, 예를 들어 중합체 블렌드, 복합체, 생물학적 물질(습식-셀 NSOM을 사용하여), 예를 들어 단백질, 단층 및 단일 결정의 광학적 및 지형학적 특징을 특성화하였다(D.W. Pohl, "Scanning rear-field optical microscory", Advanced in Optical and Electron Microscopy, 12, C.J.R. Sheppard and T. Mulvey, Eds. (Academic Press, London, 1990); E.Betzig and J.K. Trautman, Science, 257, 189(1992); McDaniel et al., "Local Characterization of a two-dimensional photonic crystal", Phys. Rev. B, 55, 10878(1998)).Myopic scanning optical microscopy (NSOM or SNOM), an image analysis technique, is a scanning probe microscopy that allows optical images of spatial resolution above the diffraction limit. Using NSOM, resolutions as high as about 50 nm could be achieved, with the best optical resolution being achieved with visible light. NSOM was used to characterize the optical and topographical features of materials such as polymer blends, complexes, biological materials (using wet-cell NSOM), such as proteins, monolayers, and single crystals (DW Pohl, “Scanning rear-field optical microscory ", Advanced in Optical and Electron Microscopy, 12, CJR Sheppard and T. Mulvey, Eds. (Academic Press, London, 1990); E. Betzig and JK Trautman, Science, 257, 189 (1992); McDaniel et al., "Local Characterization of a two-dimensional photonic crystal", Phys. Rev. B, 55, 10878 (1998)).
NSOM은 통상적인 분광분석 및 화상 기법(예를 들어 형광, 흡수 또는 편광 분광분석)과 병용하여 매우 높은 해상도를 갖는 상들을 생성시킬 수 있다는 점에서 매우 유용한 기법이다. 상기는 미크론 이하 길이의 규모로 이종 물질들의 분광학적 성분들을 분해하는 잠재력을 제공한다. 이는 분광학적(광학적) 성질과 현미경적 구조(지형학적)간의 관계를 추론할 수 있게 한다. 고 해상도는 샘플 표면의 근 시역에 유지된 서브 파장 광원의 사용을 통해 회절 효과를 방지함으로써 달성된다. 전형적으로는, 섬유 팁을 상기 샘플 표면 위 수십 ㎚에서 유지시킨다. 따라서, 빛을 상기가 회절되기 전에 샘플과 상호작용하게 하고, 서브 회절 광학("초") 해상도가 얻어진다. 수득된 지형학적 상은 통상적인 접촉 원자력 현미경을 사용하여 얻은 것과 유사하다.NSOM is a very useful technique in that it can produce images with very high resolution in combination with conventional spectroscopic and imaging techniques (eg fluorescence, absorption or polarization spectroscopy). This offers the potential to resolve spectroscopic components of dissimilar materials on a scale of submicron length. This makes it possible to infer the relationship between spectroscopic (optical) properties and microscopic structure (geography). High resolution is achieved by preventing diffraction effects through the use of sub-wavelength light sources maintained in the near field of the sample surface. Typically, the fiber tip is maintained at tens of nm above the sample surface. Thus, the light is allowed to interact with the sample before it is diffracted and a sub diffraction optical (“second”) resolution is obtained. The topographical images obtained are similar to those obtained using conventional contact atomic force microscopy.
전형적인 NSOM 설비에서, 단일 모드 섬유를 CO2레이저와 같은 레이저로 작용점까지 가열하고 직경 약 50 내지 100 ㎚의 미세 포인트(마이크로피펫 풀러 사용)까지 인발시킨다. 이어서 상기 팁을 알루미늄으로 증발 코팅시켜 상기 섬유 팁의 정점에 허브파장 천공을 형성시킨다. 상기 알루미늄 코팅을 사용하여 상기 팁 테이퍼의 양쪽으로부터 빛이 누출되는 것을 방지한다. NSOM 팁을 사용하여, 서브 파장 크기의 영역(투과 모드)을 조사하거나 샘플의 서브미크론 크기의 영역(수집 모드)으로부터 방출된 방사선을 수집할 수 있다. 상기 조사된 영역의 공간 범위는 통상적인 렌즈에 의해 달성할 수 있는 것보다 실질적으로 작을 수 있다.In a typical NSOM installation, single mode fibers are heated to a working point with a laser such as a CO2 laser and drawn to fine points (using a micropipette puller) of about 50 to 100 nm in diameter. The tip is then evaporated coated with aluminum to form a hubwave perforation at the apex of the fiber tip. The aluminum coating is used to prevent light leakage from both sides of the tip taper. NSOM tips can be used to irradiate areas of sub-wavelength size (transmission mode) or to collect radiation emitted from submicron-sized areas of the sample (collection mode). The spatial range of the irradiated area can be substantially smaller than what can be achieved by conventional lenses.
NSOM을 사용하여 얇은 투명 샘플로부터의 광 투과, 형광 방출 및 복굴적 상들을 얻었다. 샘플을 특성화하는 하나의 특정한 방법에서, 레이저 광은 NSOM 팁을 떠나 샘플을 비추며, 이에 의해 상기 샘플 분자는 여기된 상태로 뛰어오르게된다. 상기 샘플에 의해 후속적으로 방출된 형광을 높은 번호의 천공 대물렌즈에 의해 수집한다. 상기 샘플은 바람직하게는 충분량의 빛이 검출될 수 있도록 충분히 얇아야 한다. 이는 표면 또는 그 부근의 분자들이 상기 표면으로부터 깊이 매몰된 분자보다 더 현저하게 검출 광의 강도에 영향을 미치기 때문에 그렇다. 이상적으로는, 샘플을 유리 현미경 커버 슬립 또는 이의 등가물 상에 얇은 필름을 형성하도록 제조한다. 샘플 표면적은 직경이 약 1 내지 1.5 ㎝이어야 한다.NSOM was used to obtain light transmission, fluorescence emission and birefringent images from a thin transparent sample. In one particular method of characterizing a sample, laser light leaves the NSOM tip to illuminate the sample, thereby causing the sample molecule to jump into the excited state. The fluorescence subsequently emitted by the sample is collected by a high number of aperture objectives. The sample should preferably be thin enough so that a sufficient amount of light can be detected. This is because molecules on or near the surface affect the intensity of the detected light more significantly than molecules deeply embedded from the surface. Ideally, the sample is prepared to form a thin film on a glass microscope cover slip or equivalent thereof. The sample surface area should be about 1 to 1.5 cm in diameter.
6.4.4.4원시 주사 광학 현미경 검사6.4.4.4Raw Scanning Optical Microscopy
NSOM과 상반되게, 또한 상 분석 기법으로서 사용될 수 있는 원시 현미경 검사는 빛의 회절에 의해 제한된다. 원시 현미경 검사에서, 관찰자와 광원간의 거리는 방출된 빛의 파장보다 큰 반면, 근시 현미경 검사에서는 이와 역이 성립한다. 또한, 통상적인 현미경과 같은 통상의 원시 현미경 검사에서는 전체 상이 한번에 얻어진다. 따라서, 이를 사용하여 얻은 상들은 빛의 파장에 의해 한정되는 해상도를 갖는다. 그러나, 통상적인 원시 광학을 사용하여 레일리 길이보다 매우 낮은 길이 규모의 3 차원 구조 정보를 얻을 수 있는 방법이 개발되었다. 고 해상도 레이저 분광학에 의해 단일 분자를 스펙트럼으로 선택하고 방출된 광자의 공간 분포를 3 차원으로 표시하기 위해 CCD 카메라를 사용함으로써, 서브-회절 제한된 해상도를 갖는 시편의 세부사항들을 3 차원으로 분해할 수 있다. 이러한 기법은 극저온에서 p-테르페닐 중의 펜타센과 같은 유기 화합물에 적용되는 것으로 입증되었다(Van Oijeu, "Far-Field fluorescence microscopy beyond the diffraction limit", J. Opt. Soc. Am, A, 16, 909(1999)).In contrast to NSOM, raw microscopy, which can also be used as an image analysis technique, is limited by the diffraction of light. In primitive microscopy, the distance between the observer and the light source is greater than the wavelength of the emitted light, while in myopia microscopy, the opposite is true. In addition, in conventional primitive microscopy, such as a conventional microscope, the whole image is obtained at once. Thus, the images obtained using this have a resolution defined by the wavelength of the light. However, a method has been developed that can use conventional primitive optics to obtain three-dimensional structural information of much lower length than Rayleigh length. By using a CCD camera to spectrally select a single molecule by high resolution laser spectroscopy and display the spatial distribution of emitted photons in three dimensions, the details of the specimen with sub-diffraction limited resolution can be resolved in three dimensions. have. This technique has been demonstrated to be applied to organic compounds such as pentacene in p-terphenyl at cryogenic temperatures (Van Oijeu, "Far-Field fluorescence microscopy beyond the diffraction limit", J. Opt. Soc. Am, A, 16, 909 (1999)).
6.4.4.5원자력 현미경 검사6.4.4.5Nuclear Microscopy
AFM은 유기 물질, 세라믹, 복합체, 유리, 합성 및 생물학적 멤브레인, 금속, 중합체 및 반도체 범위의 물질을 포함하는 두껍고 얇은 필름의 특성화인 상 분석 기법에 사용된다. AFM은 원자 해상도를 갖는 표면 상을 얻을 수 있게 한다. 상기는 또한 나노-뉴튼 규모로 힘을 측정할 수 있게 한다. AFM은 샘플 표면의 지형에 대한 3 차원 상을 얻을 수 있게 한다는 점에서 통상적인 광학 현미경 검사와 다르다. 문헌[Atomic Force Microscopy/Scanning Tunneling Microscopy, Vol. 3, S.H. Cohen and M.L. Lightbody(eds.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York(1998); Binnig et al., "Atomic Force Microscope", Phys. Rev. Lett. 56, 930(1986)]을 참조하시오.AFM is used in phase analysis techniques, which are the characterization of thick and thin films that include organic, ceramic, composite, glass, synthetic and biological membranes, metals, polymers, and materials in the semiconductor range. AFM makes it possible to obtain a surface phase with atomic resolution. This also allows the force to be measured on the nano-Newtonian scale. AFM differs from conventional optical microscopy in that it allows to obtain a three-dimensional image of the topography of the sample surface. Atomic Force Microscopy / Scanning Tunneling Microscopy, Vol. 3, S.H. Cohen and M.L. Lightbody (eds.) Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York (1998); Binnig et al., "Atomic Force Microscope", Phys. Rev. Lett. 56, 930 (1986).
전형적인 AFM에서, 예리한 팁을, 압전기 스캐너가 샘플 표면 위에서 일정한 힘(높이 정보를 제공함) 또는 일정한 높이(힘 정보를 제공함)로 상기 팁을 유지시키는 피드백 기전으로 표면 위에 주사시킨다. 상기 AFM 헤드는 팁이 캔틸레버의 단부에 부착된 광학 검출 시스템을 사용한다. 상기 팁-캔틸레버 조립체는 전형적으로 Si 또는 Si3N4로 제조된다. 전형적인 AFM 설비에서, 다이오드 레이저는 반사 캔틸레버의 배면에 초점을 둔다. 상기 팁이 샘플 표면을 주사함에 따라, 보빙이 표면의 윤곽에 따라 상하로 수신되고, 레이저 광선은 부착된 캔틸레버를 비껴 이중 원소 광다이오드로 간다. 광검출기는 상부와 하부 광검출기 사이의 광 강도의 차이를 측정하여 상기 차이를 전압으로 전환시킨다. 컴퓨터로부터의 소프트웨어 제어를 사용하는 광다이오드 차이 신호의 피드백은 팁이 샘플 위에서 일정한 힘 또는 일정한 높이로 유지되게 한다.In a typical AFM, a sharp tip is injected onto the surface with a feedback mechanism that keeps the tip at a constant force (provides height information) or a constant height (provides force information) on the sample surface. The AFM head uses an optical detection system with a tip attached to the end of the cantilever. The tip-cantilever assembly is typically made of Si or Si3 N4 . In a typical AFM installation, the diode laser focuses on the backside of the reflective cantilever. As the tip scans the sample surface, the bobbin is received up and down along the contour of the surface, and the laser beam deflects the attached cantilever to the dual element photodiode. The photodetector measures the difference in light intensity between the upper and lower photodetectors and converts the difference into voltage. Feedback of the photodiode difference signal using software control from a computer allows the tip to remain at a constant force or a constant height on the sample.
상이한 유형의 검출 시스템이 사용된다. 간섭 측정이 광학 검출 방법 중에서 가장 민감하지만, 현재 널리 사용되는 광선 반동 방법보다 비교적 더 복잡하다. 광선 반동 기법에서, 광학 광선은 캔틸레버 배면 상의 반영된 표면으로부터 위치 민감한 광검출기로 반사된다. 또 다른 광학 검출 방법은 다이오드 레이저의 공동에 거울 중 하나로서 캔틸레버를 사용하는 것이다. 상기 캔틸레버의 이동은 레이저 출력에 영향을 미치며, 이는 움직임 검출기의 기준을 형성한다.Different types of detection systems are used. Interferometry is the most sensitive of the optical detection methods, but is relatively more complex than the currently used light recoil method. In the rayback technique, the optical rays are reflected from the reflected surface on the back of the cantilever to the position sensitive photodetector. Another optical detection method is to use a cantilever as one of the mirrors in the cavity of the diode laser. The movement of the cantilever affects the laser output, which forms the reference of the motion detector.
AFM 디자인에 따라, 캔틸레버 바로 아래의 샘플 또는 샘플 위의 캔틸레버를 번역하는 스캐너를 사용한다. 어느 한 방식으로, 샘플의 국소 높이를 측정할 수 있다. 표면의 3 차원 지형 지도를 상기 국소 샘플 높이 대 수평 탐침 팁 위치를 플롯팅함으로써 제작할 수 있다. AFM은 통상적으로 진동 단리를 사용하여 양호한 스캔을 얻게한다.Depending on the AFM design, a scanner is used to translate the sample directly below the cantilever or the cantilever above the sample. In either manner, the local height of the sample can be measured. A three-dimensional topographic map of the surface can be made by plotting the local sample height versus the horizontal probe tip position. AFM typically uses vibration isolation to achieve good scans.
6.4.5미세-열 분석6.4.5Micro-thermal Analysis
미세 열 분석(미세-TA)의 작용 원리는 원자력 현미경검사(AFM)를 기본으로 한다. 상기 언급한 바와 같이, AFM은 팁/캔틸레버/레이저/광검출기 조립체를 사용하여 샘플 표면의 3 차원 지도를 얻는다. 보통의 AFM과 미세-TA 간의 한가지 차이는 상기 미세-TA가 팁에 저항 가열기를 갖는 탐침을 사용한다는 것이다. 가장 널리 사용되는 탐침은 울라스톤(Wollaston) 와이어로 제조된다. 전류가 상기 탐침을 통해 흐를 때 팁이 가열된다. 상기 탐침의 전기 저항으로 팁 온도를 측정할 수 있다.The principle of action of micro thermal analysis (Micro-TA) is based on atomic force microscopy (AFM). As mentioned above, the AFM uses a tip / cantilever / laser / photodetector assembly to obtain a three dimensional map of the sample surface. One difference between normal AFM and micro-TA is that the micro-TA uses a probe with a resistance heater at the tip. The most widely used probes are made of Wollaston wire. The tip heats up when current flows through the probe. The tip temperature can be measured by the electrical resistance of the probe.
가장 간단한 작용 모드는 탐침의 온도를 일정하게 유지시키고 상기 온도의 측정에 요구되는 전력을 측정하는 것이다. 이어서 탐침을 사용하여 접촉 AFM 작용 모드로 샘플 표면을 주사한다. 상기 탐침이 높은 열 전도도를 갖는 샘플과 만날 때 주사되는 특정 샘플 영역이 낮은 열 전도도를 가질 때보다 팁에서 샘플로 보다 많은 열이 손실된다. 따라서, 상기 온도 상수를 샘플 영역의 열 전도도보다 높게 유지시키기 위해서는 보다 많은 전력이 필요하다. 따라서 높고 낮은 열 전도도 영역들을 나타내는 샘플의 열 전도도 지도가 얻어진다. 소정의 약물 제형과 같은 다 성분 샘플에서, 상기 열 전도도 지도는 상기 샘플의 열 또는 지형 성질을 기준으로 상기 다 성분 시스템의 다양한 상 또는 상 전이를 가시화한다. 상기 열 지도로부터 측정된 용융 과정은 약물과 같은 화합물 또는 혼합물의 확인을 도울 것이다. 이는 미세-TA를 중합체를 포함한 유기 화합물의 특성화에 매우 유용한 도구로 만든다. 문헌[Reading et al., "Thermal Analysis for the 21thCentry,American Laboratory, 30, 13(1998); Price et al., "Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical Microscopy", Microscopy and Analysis, 65, 17(1998)]을 참조하시오.The simplest mode of operation is to keep the temperature of the probe constant and to measure the power required to measure the temperature. The probe is then used to scan the sample surface in the contact AFM mode of operation. When the probe encounters a sample with high thermal conductivity, more heat is lost from the tip to the sample than when the particular sample region scanned is of low thermal conductivity. Thus, more power is needed to maintain the temperature constant above the thermal conductivity of the sample region. Thus a thermal conductivity map of the sample showing high and low thermal conductivity regions is obtained. In multicomponent samples, such as certain drug formulations, the thermal conductivity map visualizes various phases or phase transitions of the multicomponent system based on the thermal or topographical properties of the sample. The melting process measured from the heat map will aid in the identification of compounds or mixtures such as drugs. This makes micro-TA a very useful tool for the characterization of organic compounds, including polymers. Reading et al., "Thermal Analysis for the 21th Centry, American Laboratory, 30, 13 (1998); Price et al.," Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical Microscopy ", Microscopy and Analysis, 65 , 17 (1998).
6.4.6차동 열 분석6.4.6Differential Thermal Analysis
차동 열 분석(DTA)은 샘플의 온도(Ts)를 증가하는 온도의 함수로서 비교 화합물(Tv)의 온도와 비교하는 방법이다. 따라서, DTA 온도 기록도는 ΔT=Ts-Tv(온도 차이) 대 T의 플롯이다. 흡열은 열이 흡수되는 과정, 예를 들어 상 전이 및 용융을 나타낸다. 발열은 열이 방출되는 화학 반응과 같은 과정을 나타낸다. 또한, 피크 아래 면적은 수반되는 열 변화에 비례한다. 따라서, 적합한 눈금표시와 함께 상기 방법을 사용하여 다양한 과정의 열(ΔH)을 측정할 수 있으며, 용융과 같은 과정의 온도 Tm을 융점의 정확한 척도로서 사용할 수 있다.Differential thermal analysis (DTA) is a method of comparing the temperature (Ts ) of a sample with the temperature of the comparative compound (Tv ) as a function of increasing temperature. Thus, the DTA thermogram is a plot of ΔT = Ts -Tv (temperature difference) versus T. Endothermic refers to the process by which heat is absorbed, for example phase transition and melting. Exotherm refers to the same process as a chemical reaction in which heat is released. In addition, the area under the peak is proportional to the heat change involved. Thus, the method can be used to measure the heat (ΔH) of various processes using a suitable scale, and the temperature Tm of processes such as melting can be used as an accurate measure of the melting point.
가열 속도, 분위기, 샘플 홀더 및 열전쌍 위치, 및 결정 크기 및 샘플 충전을 포함하여, DTA 곡선에 영향을 미칠 수 있는 다수의 인자들이 존재한다. 일반적으로, 가열 속도가 클수록 전이 온도(즉, Tm)가 커진다. 증가된 가열 속도는 또한 대개 흡열반응과 발열반응을 보다 심하게 만든다. 샘플의 분위기도 DTA 곡선에 영향을 미친다. 분위기가 반응 산물들 중 하나인 경우, 그의 분압의 증가는 반응을 늦출 것이다. 샘플 홀더의 형상 및 열전쌍의 위치가 또한 DTA 궤적에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 거의 동일한 조건 하에서 측정된 데이터만을 비교하는 것이 좋은 생각이다. 샘플의 결정 크기 및 충전은 고체 → 고체 + 기체 유형의 모든 반응에 중요한 영향을 미친다. 상기와 같은 반응에서, 증가된 결정 크기(따라서 감소된 표면적)는 대개 반응 속도를 감소시키고 전이 온도를 증가시킨다.There are a number of factors that can affect the DTA curve, including heating rate, atmosphere, sample holder and thermocouple location, and crystal size and sample filling. In general, the higher the heating rate, the higher the transition temperature (ie, Tm ). Increased heating rates also usually make the endothermic and exothermic reactions more severe. The atmosphere of the sample also affects the DTA curve. If the atmosphere is one of the reaction products, an increase in its partial pressure will slow down the reaction. The shape of the sample holder and the position of the thermocouple may also affect the DTA trajectory. Therefore, it is a good idea to compare only data measured under nearly identical conditions. The crystal size and packing of the sample has a significant effect on all reactions of the solid → solid + gas type. In such reactions, increased crystal size (and thus reduced surface area) usually decreases the reaction rate and increases the transition temperature.
중요 유형의 차동 열 분석은 차동 주사 열량측정법(DSC)이다. 차동 주사 열량측정은 반응의 ΔH 및 상 변형을 정확하게 측정할 수 있는 DTA와 매우 유사한 방법을 지칭한다. DSC 궤적은 DTA 궤적과 매우 유사하게 보이며, DSC 궤적에서 곡선 아래 면적은 엔탈피 변화에 직접 비례한다. 따라서, 상기 방법을 사용하여 다양한 과정들의 엔탈피를 측정할 수 있다(Curtin et al., 1969).An important type of differential thermal analysis is differential scanning calorimetry (DSC). Differential scanning calorimetry refers to a method very similar to DTA that can accurately measure the ΔH and phase strain of a reaction. The DSC trajectory looks very similar to the DTA trajectory, and the area under the curve in the DSC trajectory is directly proportional to the enthalpy change. Thus, the method can be used to measure the enthalpy of various processes (Curtin et al., 1969).
6.4.7샘플의 용해를 요하는 분석 방법6.4.7Analytical Methods RequiringDissolution of Samples
몇몇 경우에 고체의 고체-상태 반응 산물을 분석하는데 용해가 필요하지 않지만, 다수의 가장 인기있는 분석 방법은 샘플의 용해를 필요로 한다. 이러한 방법은 반응물과 생성물이 용액 중에 안정한 경우 고체 상태 반응에 유용하다. 예를 들어, 열 또는 빛에 의해 유도되는 고체 상태 반응에 대해서, 상기 열 또는 빛을 제거하고, 샘플을 용해시키고, 생성물을 분석하는 것이 편리하다. 본 섹션에서, 다수의 중요한 방법들을 고찰하고 고체 물리 화학에서의 그의 범례를 논의한다.In some cases dissolution is not required to analyze solid-state reaction products of solids, but many of the most popular analytical methods require dissolution of the sample. This method is useful for solid state reactions when the reactants and products are stable in solution. For example, for solid state reactions induced by heat or light, it is convenient to remove the heat or light, dissolve the sample and analyze the product. In this section, we discuss a number of important methods and discuss their legends in solid physics.
6.4.7.1자외선 분광학6.4.7.1UV Spectroscopy
자외선 분광학은 고체 상태 반응의 숙도를 연구하는데 매우 유용하다. 상기와 같은 연구는 반응물 또는 생성물의 양을 정량적으로 측정할 것을 요한다. 펜더그래스(Pendergrass) 등은(1974) 아조트리벤조일메탄의 고체 상태 열 반응의분석을 위한 자외선 방법을 개발하였다. 이 반응에서, 황색(H1)은 고체 상태에서 적색(H2)과 백색(H3) 형태로 열적으로 재배열된다. 3 개의 화합물(H1, H2 및 H3)은 모두 상이한 발색단을 가지며, 따라서 상기 반응을 자외선 분광학에 의한 분석에 이용할 수 있다. 펜더그래스는 자외선 분광학에 의한 다 성분 혼합물의 분석을 위한 행렬-대수법을 개발하여 상기를 다양한 조건 하에서 고체 상태 반응의 속도를 분석하는데 사용하였다.Ultraviolet spectroscopy is very useful for studying the maturity of solid state reactions. Such studies require quantitative determination of the amount of reactant or product. Fendergrass et al. (1974) developed an ultraviolet method for the analysis of the solid state thermal response of azotribenzoylmethane. In this reaction, yellow (H1) is thermally rearranged in the form of red (H2) and white (H3) in the solid state. The three compounds (H1, H2 and H3) all have different chromophores and therefore the reaction can be used for analysis by ultraviolet spectroscopy. Fendergrass developed a matrix-algebra method for the analysis of multicomponent mixtures by ultraviolet spectroscopy and used it to analyze the rate of solid state reaction under various conditions.
6.4.7.2핵 자기 공명(NMR) 분광학6.4.7.2Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy
NMR 스펙트럼의 관찰은 핵 에너지 수준을 통상적으로 퇴보시키는 자기장에 놓인 샘플을 분할할 것을 요한다. 이어서 이들 수준간의 전이 에너지를 측정한다. 일반적으로, 양자 자기 공명 스펙트럼은 정량적인 분석을 위해 측정되지만, 다른 핵들의 스펙트럼도 또한 때때로 측정된다.Observation of the NMR spectrum requires splitting the sample placed in a magnetic field that typically degrades nuclear energy levels. The transition energy between these levels is then measured. In general, quantum magnetic resonance spectra are measured for quantitative analysis, but the spectra of other nuclei are also sometimes measured.
NMR 분광학에 측정되는 3 개의 중요한 양, 즉 화학적 이동; 스핀-스핀 커플링 상수 및 피크 면적이 존재한다. 화학적 이동은 핵들간의 전이 에너지에 관한 것이고, 스핀-스핀 커플링 상수는 핵들간의 자기 상호작용에 관한 것이며, 피크 면적은 상기 피크에 기여하는 핵들의 수에 관한 것이다. 정량적인 NMR 분석에 중요한 것은 피크의 면적이다.Three important amounts measured in NMR spectroscopy, ie chemical shifts; Spin-spin coupling constants and peak areas exist. Chemical shifts relate to transition energy between nuclei, spin-spin coupling constants relate to magnetic interactions between nuclei, and peak areas relate to the number of nuclei that contribute to the peak. Important for quantitative NMR analysis is the area of the peak.
양자 NMR 분광학에서 다양한 피크 면적들의 비는 이들 피크에 기여하는 양자들의 비와 같다. 다 성분 혼합물에 대해서, 각 성분으로부터의 피크 면적들의 비는 상기 피크에 기여하는 양자들의 수 및 성분의 양 모두에 비례한다. 따라서, 기지 농도의 내부 표준물을 첨가하여 존재하는 종들의 농도를 측정할 수 있다.불행하게도, 면적 측정은 다수의 오차가 발생하기 쉬우며, 상기 방법의 정확성은 좀처럼 1 내지 2%보다 양호하지 않다. 출발 물질 및 생성물의 비를 원하는 경우에, 내부 표준물을 가할 필요는 없다.In quantum NMR spectroscopy, the ratio of various peak areas is equal to the ratio of protons that contribute to these peaks. For multicomponent mixtures, the ratio of the peak areas from each component is proportional to both the number of components and the number of both contributing to the peak. Thus, a known concentration of internal standards can be added to determine the concentration of existing species. Unfortunately, area measurements are prone to a number of errors, and the accuracy of the method is rarely better than 1-2%. not. If a ratio of starting material and product is desired, there is no need to add an internal standard.
6.4.7.3기체 크로마토그래피6.4.7.3Gas Chromatography
기체 크로마토그래피는 때때로 고체 상태 반응의 속도 및/또는 과정을 연구하는데 사용된다. 그러나, 상기 방법은 샘플의 용해와 가열을 모두 수반하기 때문에 고유의 단점을 갖는다. 명백하게 상기를 고체 상태 열 반응의 연구에 사용할 수 없는데, 그 이유는 상기 반응이 기체 크로마토그래피 분석 중에 일어날 것이기 때문이다. 그러나, 기체 크로마토그래피는 열적으로 안정한 물질의 연구에 매우 적합하며 고체 상태 광화학적 반응뿐만 아니라 탈용매화 및 고체 상태 가수분해 반응의 연구에서 그 용도를 찾는다. 기체 크로마토그래피는 신속하며, 전형적인 분석에 5 내지 30 분이 걸리고, 민감하다. 감도는 검출기로서 질량 분광계를 사용함으로써 크게 향상시킬 수 있다.Gas chromatography is sometimes used to study the rate and / or process of solid state reactions. However, the method has inherent disadvantages, as it involves both dissolution and heating of the sample. Obviously this cannot be used for the study of solid state thermal reactions, since the reactions will occur during gas chromatography analysis. However, gas chromatography is well suited for the study of thermally stable materials and finds use in the study of desolvation and solid state hydrolysis reactions as well as solid state photochemical reactions. Gas chromatography is fast, takes from 5 to 30 minutes for typical assays, and is sensitive. Sensitivity can be greatly improved by using a mass spectrometer as a detector.
전형적인 분석은 하기의 단계로 진행된다:A typical analysis proceeds in the following steps:
단계 1. 적합한 정지 상(컬럼)을 선택한다.Step 1. Select the appropriate stationary phase (column).
단계 2. 최적의 컬럼 온도, 유속 및 컬럼 길이를 선택한다.Step 2. Select the optimal column temperature, flow rate and column length.
단계 3. 최상의 검출기를 선택한다.Step 3. Select the best detector.
단계 4. 다수의 공지된 샘플들을 분석하고, 눈금 곡선을 작성하고, 미지의 샘플들을 분석한다.Step 4. Analyze a number of known samples, create a scale curve, and analyze the unknown samples.
6.4.7.4고압 액체 크로마토그래피(HPLC)6.4.7.4 HighPressure Liquid Chromatography (HPLC)
고압 액체 크로마토그래피는 추정상 약제 산업에서 가장 널리 사용되는 분석 방법이다. 그러나, 상기는 비교적 새로운 방법(1965-1970)이기 때문에, 고체 상태 반응의 연구에는 단지 소수의 것들만이 이용될 수 있다.High pressure liquid chromatography is presumably the most widely used analytical method in the pharmaceutical industry. However, since this is a relatively new method (1965-1970), only a few can be used to study solid state reactions.
일부 방식에서, 고압 액체 크로마토그래피는 주입기, 컬럼 및 검출기를 갖는다는 점에서 기체 크로마토그래피와 닮았다. 그러나, 고압 액체 크로마토그래피에서는 컬룸 또는 샘플을 가열할 필요가 없으며, 이는 상기 기법을 열 민감성 물질의 분석에 유용하게 만든다. 또한, 실리카에서 소위 역상 컬럼(효과적으로 비 극성인 컬럼이다) 범위의 광범위한 컬럼 물질을 이용할 수 있다. 기체 크로마토그래피의 경우에서처럼, 다수의 검출기를 이용할 수 있다. 가변 파장 초음파 검출기가 약제, 및 약제의 고체 상태 반응 연구에 특히 유용한데, 그 이유는 대부분의 약제 및 그의 반응 산물들이 초음파 범위에서 흡수되기 때문이다. 또한, 매우 민감한 형광 및 전기화학 검출기를 또한 이용할 수 있다.In some ways, high pressure liquid chromatography resembles gas chromatography in that it has an injector, a column and a detector. However, it is not necessary to heat the column or sample in high pressure liquid chromatography, which makes the technique useful for the analysis of heat sensitive materials. It is also possible to use a wide range of column materials in the range of so-called reverse phase columns (which are effectively non-polar columns) in silica. As in the case of gas chromatography, multiple detectors may be used. Variable wavelength ultrasonic detectors are particularly useful for the study of drugs, and solid state reactions of drugs, since most drugs and their reaction products are absorbed in the ultrasonic range. In addition, highly sensitive fluorescence and electrochemical detectors may also be used.
HPLC에 의한 전형적인 분석은 하기의 방식으로 진행된다:Typical analysis by HPLC proceeds in the following manner:
단계 1. 컬럼 및 검출기의 선택-상기 선택은 대개 반응물 및 생성물의 물리적 성질을 기준으로 한다.Step 1. Selection of Columns and Detectors—The selection is usually based on the physical properties of the reactants and products.
단계 2. 최상의 분리를 얻기 위한 유속과 컬럼 길이의 최적화.Step 2. Optimize flow rate and column length for best separation.
단계 3. 반응물과 생성물의 공지된 혼합물의 분석 및 눈금 곡선의 제작.Step 3. Analysis of known mixtures of reactants and products and construction of scale curves.
박층 크로마토그래피(TLC)는 매우 간단하고 효율적인 분리 방법을 제공한다. 단지 최소의 장비만이 TLC에 필요하며, 매우 양호한 분리가 종종 달성될 수 있다. 일반적으로, TLC를 정량화하는 것은 어려우며, 따라서 상기를 대개 화합물의 분리방법으로서 사용한다.Thin layer chromatography (TLC) provides a very simple and efficient separation method. Only minimal equipment is needed for TLC, and very good separation can often be achieved. In general, it is difficult to quantify TLC, so it is usually used as a method of separating compounds.
TLC에 의한 고체 상태 반응의 전형적인 조사는 하기와 같이 진행된다:A typical investigation of the solid state reaction by TLC proceeds as follows:
단계 1. 흡착제(정지 상)를 선택하고 플레이트를 구입하거나 제조한다.Step 1. Select the adsorbent (still phase) and purchase or prepare the plate.
단계 2. 샘플 및 대조군, 예를 들어 미 반응된 출발 물질을 플레이트의 기부 부근에 스폿팅하고 최상의 분리가 발견될 때까지 다수의 용매 중에서 전개시킨다.Step 2. Samples and controls, such as unreacted starting material, are spotted near the base of the plate and run in multiple solvents until the best separation is found.
이어서 상기 과정은 연구자에게 형성되는 다수의 생성물에 대한 좋은 생각을 제공한다. 이러한 예비 연구를 기본으로, 생성물 및 반응물의 효율적인 예비 분리를 종종 고안하고 수행할 수 있다.This process then gives the investigator a good idea of the number of products formed. Based on this preliminary study, efficient preliminary separation of products and reactants can often be devised and carried out.
6.5고체 형태 배열의 제조6.5Preparation of Solid Form Arrays
고도의 자료 처리 접근법을 사용하여 주어진 관심 화합물에 대한 다수(10 개 이상, 보다 전형적으로는 50 또는 100 개 이상, 보다 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플)의 나란한 소규모 결정화를 발생시킨다. 이러한 접근법으로 생성된 별개의 고체 형태들의 다양성을 최대화시키기 위해서, 상기에 상세하게 논의된 다수의 변수들을 보다 큰 수의 샘플들에 대해 변화시킬 수 있다.Advanced data processing approaches are used to generate a large number of side by side small crystallizations (at least 10, more typically at least 50 or 100, more preferably at least 1000 samples) for a given compound of interest. In order to maximize the variety of distinct solid forms produced with this approach, many of the variables discussed in detail above can be varied for a larger number of samples.
바람직한 시스템이 도 2A 내지 2C를 참고로 하기에 보다 상세히 개시된다. 도 2A는 대략 25,000 개 고체 형태의 유효 성분의 제조 및 분석을 위한 고도의 자로 처리 시스템에 대한 개략적인 개요이다.Preferred systems are described in more detail below with reference to FIGS. 2A-2C. 2A is a schematic overview of a high gyroprocessing system for the preparation and analysis of active ingredients in approximately 25,000 solid forms.
도 2A는 일련의 통합된 모듈 또는 워크스테이션으로 이루어진 전체 시스템을 나타낸다. 이들 모듈은 조립체-라인 접근을 통해 콘베이어 벨트를 사용하여 직접 연결되거나, 또는 모듈간의 물질 이동을 위해 인간 개입에 의해 간접적으로 연결될수 있다. 근본적으로, 상기 시스템은 3 개의 주요 모듈, 즉 샘플 제조(10), 샘플 배양(30) 및 샘플 검출(50)로 이루어진다.2A shows an entire system consisting of a series of integrated modules or workstations. These modules can be connected directly using a conveyor belt via assembly-line access, or indirectly by human intervention for mass transfer between modules. In essence, the system consists of three main modules: sample preparation 10, sample culture 30 and sample detection 50.
도 2B에 보다 상세히 나타낸 바와 같이, 샘플 제조 모듈(10)은 각 플레이트(14)의 표지화 및 확인(예를 들어, 고속 잉크넷 표지화(16) 및 바코드 판독(18)을 사용하여)으로 시작한다. 일단 표지되면, 플레이트(14)는 분배 하위-모듈로 진행한다. 첫 번째 분배 하위-모듈(20)은 관심 화합물(들)을 플레이트의 샘플 웰 또는 샘플 튜브에 분배한다. 추가의 분배 하위-모듈들(22a),(22b),(24a) 및 (24b)을 사용하여 조성 변화를 추가한다. 이들 서브-모듈 각각에는 최소한 하나의 분배기가 있으나, 실용적인 한 많을 수 있다. 하나의 하위-모듈(22a)은 항-용매를 샘플 용액으로 분배할 수 있다. 또 다른 하위-모듈(22b)은 추가적인 시약들, 예를 들어 계면활성제, 결정화 보조제 등을 결정화의 향상을 위해 분배할 수 있다. 하위-모듈(24a) 또는 (24b)의 중요 요소는 액체의 ㎕ 이하량을 분배하는 능력이다. 이러한 나노리터 분배는 잉크젯 기술(임의의 형태)의 사용을 수반할 수 있으며 이는 바람직하게는 유기 용매에 적합하다. 경우에 따라, 분배를 완료한 후에, 플레이트를 밀봉시켜 용매 증발을 방지할 수 있다. 밀봉 기구(26)는 통합된 화학적으로 적합한 가스켓(도시 안됨)을 갖는 유리 플레이트일 수 있다. 이러한 밀봉 모드는 각 샘플 사이트의 광학적 분석을 상기 밀봉부의 제거없이 허용한다.As shown in more detail in FIG. 2B, the sample preparation module 10 begins with labeling and identification of each plate 14 (eg, using fast inknet labeling 16 and barcode reading 18). . Once labeled, plate 14 proceeds to the dispensing sub-module. The first dispensing sub-module 20 dispenses the compound (s) of interest into the sample wells or sample tubes of the plate. Additional dispensing sub-modules 22a, 22b, 24a and 24b are used to add the composition change. Each of these sub-modules has at least one distributor, but there may be as many as practical. One sub-module 22a may dispense the anti-solvent into the sample solution. Another sub-module 22b may dispense additional reagents, such as surfactants, crystallization aids, and the like, to enhance crystallization. An important element of sub-module 24a or 24b is the ability to dispense up to μl of liquid. Such nanoliter dispensing may involve the use of inkjet technology (any form) which is preferably suitable for organic solvents. If desired, after completion of the dispensing, the plate may be sealed to prevent solvent evaporation. The sealing mechanism 26 may be a glass plate with an integrated chemically suitable gasket (not shown). This sealing mode allows optical analysis of each sample site without removal of the seal.
밀봉된 플레이트(28)는 샘플 제조 모듈에 이어서 도 2C에 나타낸 샘플 배양 모듈(30)로 들어간다. 배양 모듈(30)은 4 개의 하위-모듈들로 이루어진다. 첫번째 하위-모듈은 가열 챔버(32)이다. 상기 배양 챔버의 하나의 사용예에서, 샘플 플레이트를 온도(T1)로 가열할 수 있다. 이러한 가열은 선행 과정에서 침전되었을 수도 있는 임의의 화합물을 용해시킨다. 상기 승온에서 소정의 기간 동안 배양시킨 후에, 각 웰(도시 안됨)을 용해되지 않은 고체의 존재에 대해 분석할 수 있다. 고체를 함유하는 웰들을 확인하고 최종 분석에서 "히트"로 여겨지는 것을 방지하기 위해서 과정 전체를 통해 여과하거나 추적할 수 있다. 가열 처리 후에, 플레이트를 냉각 하위-모듈(34)을 사용하여 최종 온도 T2로 냉각 처리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 냉각 하위-모듈(34)은 챔버에서 각 플레이트에 대해 균일한 온도를 유지시킨다(±1 ℃). 경우에 따라 이 지점에서 샘플에 핵형성 스테이션(33)으로부터 핵형성 사건을 가할 수 있다. 핵형성 사건은 기계적 자극, 및 에너지원, 예를 들어 음향(초음파), 전기 또는 레이저 에너지에의 노출을 포함한다. 핵형성은 또한 핵형성 촉진제 또는 다른 성분들, 예를 들어 관심 화합물의 표면 에너지 또는 시드 결정을 감소시키는 첨가제의 첨가를 포함한다. 냉각 중에, 각각의 샘플을 고체 형성의 존재에 대해 분석한다. 이 분석에 의해 결정화 또는 침전이 일어난 온도를 측정할 수 있다.The sealed plate 28 enters the sample preparation module followed by the sample culture module 30 shown in FIG. 2C. Culture module 30 consists of four sub-modules. The first sub-module is the heating chamber 32. In one use of the incubation chamber, the sample plate may be heated to temperature T1. This heating dissolves any compound that may have precipitated in the preceding procedure. After incubation for a period of time at the elevated temperature, each well (not shown) can be analyzed for the presence of undissolved solids. Wells containing solids may be filtered or traced throughout the process to identify and prevent what is considered a "heat" in the final analysis. After the heat treatment, the plate can be cooled to the final temperature T2 using the cooling sub-module 34. Preferably, the cooling sub-module 34 maintains a uniform temperature (± 1 ° C.) for each plate in the chamber. Optionally at this point a nucleation event can be applied from the nucleation station 33 to the sample. Nucleation events include exposure to mechanical stimuli and energy sources such as acoustic (ultrasound), electrical or laser energy. Nucleation also includes the addition of nucleation promoters or other components such as additives that reduce the surface energy or seed crystals of the compound of interest. During cooling, each sample is analyzed for the presence of solid formation. This analysis can determine the temperature at which crystallization or precipitation occurs.
도 3A 내지 3C는 새로운 동질이상체의 생성을 위해 처리되는 조합적 샘플의 개략도(약제 당 10,000 회의 결정화 시도의 규모)이다. 3 가지 유형의 결정화, 즉 등온, 온도-매개 및 증발 결정화를 도 3A 내지 3C에 개략적으로 나타낸다.3A-3C are schematics (scale of 10,000 crystallization attempts per drug) of the combinatorial samples that are processed to produce new isomers. Three types of crystallization, i.e. isothermal, temperature-mediated and evaporative crystallization, are schematically shown in FIGS. 3A-3C.
관심 화합물로서 약제의 등온적 결정화를 도 3A에 나타낸다. 포화된 모액을 약제를 용액에 첨가할 과잉량으로 용매에 가하여 제조한다. 이어서, 예를 들어 약제를 극성이 매우 극성에서 비 극성 범위인 일련의 용매, 및 이들의 혼합물(100% 극성에서 100% 비극성)에 가한다. 상기 약제 용액을 혼합하고, 이어서 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 침전을 표준 분광광도측정법을 사용하여 광학 밀도에 의해 감시한다. 결정도를 복굴절에 의해 검사한다. 결정 형태를 XRPD, DSC, 융점(MP) 및 TG, 또는 다른 열 분석 수단에 의해 분석한다.Isothermal crystallization of the drug as the compound of interest is shown in Figure 3A. Saturated mother liquor is prepared by adding the agent to the solvent in an excess amount to add to the solution. Subsequently, for example, the agent is added to a series of solvents whose polarity ranges from very polar to nonpolar, and mixtures thereof (100% nonpolar at 100% polar). The pharmaceutical solution is mixed and then filtered to remove any undissolved material. Precipitation is monitored by optical density using standard spectrophotometry. The crystallinity is checked by birefringence. Crystal forms are analyzed by XRPD, DSC, melting point (MP) and TG, or other thermal analysis means.
온도 매개된 결정화를 도 3B에 나타낸다. 포화된 모액을 다양한 온도, 예를 들어 80 ℃, 60 ℃, 40 ℃, 20 ℃ 및 10 ℃에서 각 모액에 과잉량의 화합물을 가하여 제조한다. 상기 용액들을 철저히 혼합하고, 이어서 원래의 온도를 유지하면서 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 이어서 각 웰의 온도를 상이한 온도로 감소시킨다, 예를 들어 80 ℃ 모액을 9 회의 증분으로 60 ℃로 감소시키고, 60 ℃의 모액을 9 회의 증분으로 40 ℃, 등등으로 감소시킨다. 이어서 생성된 샘플을 도 3A에 개시한 바와 같이, 침전, 결정도 및 결정성 형태에 대해 분석한다. 증발 결정화를 도 3C에 나타낸다. 선행의 2 가지 예에서와 같이, 포화된 모액을 과잉의 약제를 용매에 가하고, 혼합하고 용해되지 않은 물질을 제거하여 제조한다. 온도를 과정 전체를 통해 일정하게 유지시킨다. 이어서 압력을 예를 들어 2 atm에서 1, 0.1, 0.01 atm으로 감소시켜 다수개의 샘플들을 제조할 수 있다. 도 2C로 다시 돌아가서, 냉각 처리를 완료한 후에, 플레이트의 웰 중의 용매를 결정화 과정을 급냉시키기 위해서 예를 들어 여과 또는 증발에 의해 제거한다. 상기 용매 제거는 배양 모듈의 세 번째 하위-모듈(30)에서 일어난다.Temperature mediated crystallization is shown in Figure 3B. Saturated mother liquors are prepared by adding an excess of compound to each mother liquor at various temperatures, for example at 80, 60, 40, 20 and 10 ° C. The solutions are mixed thoroughly and then filtered while maintaining the original temperature to remove any undissolved material. The temperature of each well is then reduced to a different temperature, for example, the 80 ° C. mother liquor is reduced to 60 ° C. in nine increments, and the 60 ° C. mother liquor is reduced to 40 ° C. in nine increments. The resulting sample is then analyzed for precipitation, crystallinity and crystalline form, as described in FIG. 3A. Evaporative crystallization is shown in Figure 3C. As in the two previous examples, saturated mother liquor is prepared by adding excess agent to the solvent, mixing and removing undissolved material. The temperature is kept constant throughout the process. Multiple samples can then be prepared by reducing the pressure, for example from 2 atm to 1, 0.1, 0.01 atm. Returning back to FIG. 2C, after completion of the cooling treatment, the solvent in the wells of the plate is removed, for example by filtration or evaporation, to quench the crystallization process. The solvent removal takes place in the third sub-module 30 of the culture module.
다른 유형의 결정화는 침전 사건의 도입, 예를 들어 비 용매를 가하거나; 단순히 포화 용액을 소정의 기간 동안 배양(숙성)시키거나; 또는 핵형성 사건의 도입, 예를 들어 특정 구조의 하나 이상의 결정을 사용하여 포화된 용액을 시딩시킴을 포함한다. 상기 시드 결정은 추가적인 결정 구조의 형성을 위한 핵형성 사이트로서 작용한다. 결정 형태의 배열을 로봇 팔을 사용하여 단일의 상이한 결정 시드를 포화된 약제 용액을 함유하는 각 웰에 도입시킴으로써 재조할 수 있다.Other types of crystallization may include the introduction of precipitation events, eg adding non-solvents; Simply saturate the saturated solution for a period of time; Or introducing a nucleation event, eg seeding a saturated solution using one or more crystals of a particular structure. The seed crystals act as nucleation sites for the formation of additional crystal structures. An array of crystalline forms can be prepared by using a robotic arm to introduce a single, different crystalline seed into each well containing a saturated drug solution.
6.5.1결정 형태의 분석 절차6.5.1Analytical Procedures for Crystal Forms
다시 도 2C로 돌아가서, 용매 제거 후에, 각 웰을 결정 형성의 존재에 대해 분석한다. 분석을 네 번째 하위-모듈(50)에서 수행한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 하위-모듈은 기계 시각 기술을 사용한다. 구체적으로, 상을 신호 프로세서가 내장된 고속 전하 커플링된 장치(CCD) 카메라에 의해 포착한다. 상기 내장 프로세서는 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 상에 함유된 디지털 정보를 신속히 처리할 수 있다. 전형적으로는, 분석하려는 웰의 각 위치에 대해 2 개의 상이 생성된다. 상기 2 개의 상은 단지 각각이 상이한 입사 광 편광 하에서 생성되는 것만이 상이하다. 편광의 차동 회전에 기인한 상기 상들의 차이는 결정의 존재를 지시한다. 결정을 함유하는 웰에 대해서, 상기 시각 시스템은 웰 중의 결정들의 수, 웰 내의 결정의 정확한 공간적 위치(예를 들어 X 및 Y 배위) 및 각 결정의 크기를 측정한다. 결정의 종횡비로서 측정된 상기 크기 정보는 결정 습성에 상응한다. 결정의 존재/부재뿐만아니라 상세한 공간 및 형태 정보를 측정하기 위한 온-라인 기계 시각의 사용은 상당한 장점을 갖는다. 우선, 상기 분석은 궁극적으로 면밀한 분석을 겪어야 하는 샘플들의 수를 감소시키는 "여과" 수단을 제공한다. 이는 모든 샘플에 대한 면밀한 분석이 고집될 때 시스템의 기능적 유용성에 중요하다. 또한, 이러한 여과는 분석하는 웰이 진정으로 결정을 함유한다는 큰 확신으로 수행된다. 두 번째로, 결정들의 위치에 대해 모은 공간 정보는 면밀한 분석을 수행할 수 있는 효율성에 중요하다. 상기 정보는 함유된 웰보다 2 내지 4 배 정도로 작은 개별적인 결정에 대한 구체적인 분석을 허용한다.Returning back to FIG. 2C, after solvent removal, each well is analyzed for the presence of crystal formation. The analysis is performed in the fourth sub-module 50. In a preferred embodiment, the sub-modules use machine vision techniques. Specifically, the image is captured by a high speed charge coupled device (CCD) camera with an integrated signal processor. The embedded processor can quickly process digital information contained on a sample tube or sample well. Typically, two phases are generated for each position of the well to be analyzed. The two images differ only in that they are each produced under different incident light polarizations. The difference in the phases due to the differential rotation of polarization indicates the presence of crystals. For wells containing crystals, the visual system measures the number of crystals in the wells, the exact spatial location of the crystals in the wells (eg X and Y configuration) and the size of each crystal. The size information measured as the aspect ratio of the crystal corresponds to the crystal habit. The use of on-line machine vision to measure detailed spatial and shape information as well as the presence / absence of crystals has significant advantages. First, the analysis provides a "filtration" means that ultimately reduces the number of samples that must undergo a careful analysis. This is important for the functional utility of the system when careful analysis of all samples is insisted. In addition, this filtration is performed with great confidence that the wells to be analyzed truly contain crystals. Second, the spatial information gathered about the location of the decisions is important for the efficiency of performing a careful analysis. This information allows for specific analysis of individual crystals that are two to four times smaller than the wells contained.
선별하려는 화합물의 결정성 또는 다른 특정한 고체 형태를 함유하는 것으로 확인된 웰(수용조 또는 배열 중의 사이트)을 IR, NIR 또는 RAMAN 분광학뿐만 아니라 XRP 회절측정과 같은 분광학적 방법을 사용하는 분석을 위해 선택한다. 비디오 광학 현미경 검사 및 상 분석을 사용하여 습성 및 결정 크기를 확인할 수 있다. 편광된 광 분석, 근시 주사 광학 현미경 검사 및 원시 주사 광학 현미경 검사를 사용하여 고도의 자료 처리 모드로 상이한 동질이상체들을 식별할 수 있다. 다수의 개별적인 결정화에 대해 수집된 데이터를 정보과학 프로토콜을 사용하여 유사한 동질이상체, 수화물 및 용매화물 그룹으로 분석할 수 있다. 각 계열뿐만 아니라 임의의 고아 결정들의 견본에 차동 주사 열량측정(DSC)을 포함한 온도 기록 분석을 가할 수 있다.Wells (sites in a bath or array) identified as containing crystalline or other specific solid forms of the compounds to be screened are selected for analysis using spectroscopic methods such as IR, NIR or RAMAN spectroscopy as well as XRP diffraction measurements. do. Video optical microscopy and phase analysis can be used to confirm the wet and crystal size. Polarized light analysis, myopia scanning optical microscopy and primitive scanning optical microscopy can be used to identify different isotopes in a highly data processing mode. Data collected for a number of individual crystallizations can be analyzed into similar isomeric, hydrate and solvate groups using informatics protocols. Thermographic analysis, including differential scanning calorimetry (DSC), can be applied to each series as well as to samples of any orphan crystals.
결정 습성에 대한 고체 형태의 분석을 상-분석 기법, 예를 들어 현미경 검사, 광현미경 검사, 전자 현미경 검사, 근시 주사 광학 현미경 검사, 원시 주사 광학 현미경 검사, 원자력 현미경 검사를 사용하여 수행할 수 있다. 동질이상 형태에 관한 분석을 라만 분광학 또는 XRD에 의해 수행할 수 있다. 이어서 고체 형태들을 용해도, 용해 및 안정성에 대해 선별할 수 있다. 추가적인 분석 수단으로는 pH 센서, 이온 강도 센서, 질량 분광계, 광학 분광계, 혼탁도 측정 장치, 열량계, 적외선 및 자외선 분광계, 편광계, 방사능 계수기, 전도도 및 용해열 측정 장치가 있다.Solid form analysis of crystal behavior can be performed using phase-analysis techniques such as microscopy, light microscopy, electron microscopy, myopia scanning optical microscopy, primitive scanning optical microscopy, atomic force microscopy. . Assays for inhomogeneous morphology can be performed by Raman spectroscopy or XRD. Solid forms can then be screened for solubility, dissolution and stability. Additional means of analysis include pH sensors, ionic strength sensors, mass spectrometers, optical spectrometers, turbidity measuring devices, calorimeters, infrared and ultraviolet spectrometers, polarimeters, radioactivity counters, conductivity and heat of dissolution measurements.
수집된 데이터를 정보과학을 사용하여 분석할 수 있다. 정보과학 프로토콜은 분광학적, 회절측정 및 열 분석에 대한 고도의 자료 처리 분석을 가능하게 하며, 이에 의해 동일한 동질이상계에 속하는 결정 형태들을 확인할 수 있다. 이러한 정보과학 도구는 특정한 결정 형태를 생성시키는 발생 도메인(즉 열역학적 및 동력학적 파라미터들)을 한정하는 조건들의 확인을 용이하게 한다.Collected data can be analyzed using informatics. The informatics protocol enables advanced data processing analysis for spectroscopy, diffraction measurements, and thermal analysis, thereby identifying crystal forms belonging to the same isometry. This informatics tool facilitates the identification of conditions that define the generating domain (ie thermodynamic and kinetic parameters) that produces a particular crystal form.
이어서 샘플들을 범주로 나눈다. 예를 들어, 샘플들을 하기와 같은 그룹으로 나눌 수 있다:The samples are then divided into categories. For example, samples can be divided into the following groups:
a. 침전물을 함유하지 않는 웰;a. Wells that do not contain precipitates;
b. 단일 동질이상체를 갖는 웰;b. Wells with a single isomer;
c. 동질이상체 혼합물을 갖는 웰;c. Wells having an isomeric mixture;
d. 약제의 비 결정성 형태를 갖는 웰; 및d. Wells having an amorphous form of the medicament; And
e. b 내지 d 범주의 혼합물을 갖는 웰.e. Wells with mixtures in the b to d range.
경우에 따라, 선택된 샘플들을 예를 들어 소정의 질량을 취하고 소정의 시간 동안 얼마나 많이 용액으로 되는 가를 봄으로써 보다 큰 규모로 제조 분석할 수 있다. 결정들을 XRPD, DSC 및 TG를 사용하는 추가의 분석을 위해 선택한다.In some cases, selected samples can be manufactured and analyzed on a larger scale, for example, by taking a certain mass and seeing how much it is in solution for a given time. Crystals are selected for further analysis using XRPD, DSC and TG.
6.6유리한 성질을 갖는 고체 형태의 확인을 위한 고체 형태들의 배열6.6Arrangement of solid forms for identification of solid forms with advantageous properties
본 발명에 논의된 방법에 대한 하나의 실시태양에서, 목표는 가장 바람직한 성질을 갖는 고체 형태를 발견 및/또는 확인하는 것이다. 전형적인 성질로는 제조, 포장, 분배, 보관 및 투여(관심 화합물뿐만 아니라 제형 전체 및 그의 성분들과 관련있다) 중의 화합물, 예를 들어 약제 및/또는 약제 제형의 화학적 및/또는 물리적 안정성, 위장관 또는 점막 또는 다른 투여 경로로부터의 약제 흡수, 환자에게 투여 후 약제 반감기, 약학 성질, 전달 동력학, 및 약제의 효능과 경제를 결정하는 다른 인자들이 있다. 여기에 지칭된 "안정성"은 고체 상의 형태 변화, 예를 들어 상 변화 또는 동질이상 전이에 대한 내성 및 화학적 안정성을 포함한다. 몇몇 경우에 약제는 흡수에 부정적인 영향을 미치는 단일 성질, 예를 들어 소수성 또는 낮은 용해도를 가질 수도 있다. 다른 경우에, 상기는 성질들의 조합일 수 있다. 따라서, 선별 과정은 전형적으로는 샘플 및/또는 하나의 처리 변수의 하나 이상의 요소들, 보다 전형적으로는 제형 및/또는 다수의 처리 변수들의 다수의 요소들에서 변할 것이며, 고체 형태 전체의 하나 이상의 성질을 기준으로 선택될 것이다.In one embodiment of the method discussed herein, the goal is to find and / or identify solid forms having the most desirable properties. Typical properties include the chemical and / or physical stability of the compound, eg, the drug and / or the pharmaceutical formulation, the gastrointestinal tract or the like in preparation, packaging, dispensing, storage and administration (related to the compound of interest as well as the entire formulation and its components) Drug absorption from mucous membranes or other routes of administration, drug half-life after administration to a patient, pharmaceutical properties, delivery kinetics, and other factors that determine the efficacy and economy of a drug. “Stability” as referred to herein includes chemical stability and resistance to morphological changes, such as phase changes or heterogeneous transitions of the solid phase. In some cases, the medicament may have a single property, such as hydrophobicity or low solubility, which negatively affects absorption. In other cases, this may be a combination of properties. Thus, the selection process will typically vary in one or more elements of a sample and / or one processing variable, more typically in a plurality of elements of a formulation and / or of a number of processing variables, and one or more properties of the entire solid form. Will be selected on the basis of
상기 방법은 결정화를 회피한 화합물, 예를 들어 CILISTATINTM을 결정화하거나, 또는 아스피린과 같은 단일형태 화합물에 대한 추가의 동질이상체를 한정하는데 유용하다. 상기 방법을 또한 공지된 동질이상 화합물, 예를 들어 클로람페니콜, 메틸 프레드니솔론 또는 바르비탈에 대한 추가적인 동질이상체를 밝히거나, 또는 공지된 결정 동질이상의 약제에서 동질이상체의 분포에 영향을 줄 때 사용할 수있다.The method is useful for crystallizing compounds that have avoided crystallization, for example CILISTATIN™ , or for defining additional isomers for monomorphic compounds such as aspirin. The method may also be used to identify additional isotopes for known homologous compounds, such as chloramphenicol, methyl prednisolone or barbital, or to affect the distribution of isoforms in known crystalline homologous agents. have.
예를 들어, 원래의 관심 화합물이 불량한 경구 흡수율을 특징으로 하는 약제인 경우, 상기 약제를 시딩하고, 재결정하여 제조한 다수의 결정 형태에 대한 염 농도, pH, 담체 또는 약제 농도의 범위에서의 용해도를 동시에 준비하여 시험할 수 있다. 용해도를 예를 들어 완충수와 같은 용매에 기지의 농도로 용해시킨 동질이상체의 광학 밀도를 측정하거나, 또는 진공을 사용하여 배열 기부의 필터를 통해 잡아당긴(이 때 용해되지 않은 약제는 상기 배열의 웰에 남아있는다) 샘플 여액의 광학 밀도를 측정함으로써 쉽게 조사한다. 일단 "진정한 동질이상체"가 확인되면, 상기 샘플을 추가적인 성질, 예를 들어 용해(예를 들어 수중), 용해도, 흡광도(임의적임, 약제에 특이적인) 및 안정성에 대해 시험한다.For example, if the original compound of interest is a drug characterized by poor oral absorption, solubility in a range of salt concentrations, pH, carriers or drug concentrations for many crystal forms prepared by seeding and recrystallizing the drug. Can be prepared and tested simultaneously. Measure the optical density of the isotope in which the solubility is dissolved at a known concentration in a solvent such as, for example, buffered water, or pulled through a filter at the array base using vacuum (where the undissolved agent is Remains in the wells of the sample) Easily investigate by measuring the optical density of the sample filtrate. Once a “true isomeric” has been identified, the sample is tested for additional properties such as solubility (eg in water), solubility, absorbance (optional, drug specific) and stability.
화합물의 이상적인 결정 또는 다른 고체 형태를 상기 화합물의 특정한 최종 용도에 따라 한정할 수 있다. 이러한 최종점에는 약제 흡수 및 전달, 용해, 고체 상태 화학 안정성, 약제 처리 및 제조, 현탁액에서의 양상, 광학 성질, 공기역학적 성질, 전기적 성질, 음향 성질, 코팅 및 다른 화합물과의 공-결정화가 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 결정 습성은 상기 물질로부터 유도되는 입자의 전체 모양, 크기 및 질량에 영향을 미칠 것이다. 이는 차례로 다른 성질들, 예를 들어 폐 약제 전달에 관련되는 경우 공기역학적 성질에 영향을 미칠 것이다. 상기 입자들이 서로 분리되는 정도, 공기에 현탁되는 그들의 능력 및 현탁액으로부터 침강되고 인체 기도의 적합한 위치에 침착되는 그들의 능력은 모두 결정 형태에 궁극적으로 영향을 미치는 성질들이다. 이 경우 이상적인 결정 형태는 적합한 의료 장비(흡입기)를 사용하여 최적의 기도 약제 전달을 달성하는 물질의 능력을 최적화하는 형태일 것이다. 유사한 방식으로, 이상적인 결정 형태를 상기 열거한 다른 종료점들 각각에 대해 한정할 수 있다. 최상의 분말 유동 특성은 수십 미크론 크기의 동축 결정에 의해 달성된다. 높은 표면적의 결정은 최고의 용해율을 갖는다.Ideal crystals or other solid forms of the compounds may be defined depending on the particular end use of the compounds. These end points include drug absorption and delivery, dissolution, solid state chemical stability, drug treatment and preparation, aspects in suspension, optical properties, aerodynamic properties, electrical properties, acoustic properties, coatings and co-crystallization with other compounds. . For example, the crystal behavior of certain compounds will affect the overall shape, size and mass of the particles derived from the material. This in turn will affect other properties, for example aerodynamic properties when involved in pulmonary drug delivery. The extent to which the particles are separated from each other, their ability to be suspended in air, and their ability to settle from suspensions and deposit at suitable locations in the human airway are all properties that ultimately affect the crystalline form. In this case, the ideal crystal form would be one that optimizes the material's ability to achieve optimal airway drug delivery using suitable medical equipment (inhalers). In a similar manner, an ideal crystal form can be defined for each of the other endpoints listed above. The best powder flow properties are achieved by coaxial crystals of tens of microns in size. High surface area crystals have the highest dissolution rates.
바람직한 실시태양에서, 약제의 경구 전달을 위한 최적에 결정 형태를 선택하기 위해서 시스템을 본 원의 내용을 사용하여 고안하고, 분석 결정 형태는 물리적 변수들, 예를 들어 흡수, 생체 이용률, 투과성 또는 대사를 기준으로 하며, 모두 간단하고, 신속한 싱체 외 시험을 사용한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 다양한 결정 형태를 먼저 각 샘플의 용해 속도를 측정함으로써 용해도에 대해 선별한다. 용해도는 흡광도와 같은 표준 기법을 사용하거나 비색측정법에 의해 측정할 수 있다. 이어서 유망한 것으로 보이는 후보들을 유씽 챔버와 같은 시스템을 사용하여 투과성-위장관 내로의 통과에 대해 선별한다. 흡수성을 HT Caco-2/MS 가공된 세포(Lennernas, H, J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410, 1998년 4월)를 함유하는 유씽 챔버와 같은 생체 외 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 이와 관련하여 사용 시 투과성은 일반적으로 약제에 대한 장벽의 투과성, 즉 얼마나 많은 약제가 통과하는지를 지칭한다. 이어서 화합물의 대사를 생체 외 분석을 사용하여 시험한다. 대사를 소화 효소와 세포 주, 예를 들어 약제 대사에 대한 간의 효과를 지시하는 간종양 세포 주를 사용하여 측정할 수 있다.In a preferred embodiment, the system is designed using the content herein to select an optimal crystalline form for oral delivery of a medicament, wherein the analytical crystalline form is a physical variable such as absorption, bioavailability, permeability or metabolism. All simple and rapid in vitro tests are used. In the most preferred embodiment, various crystal forms are screened for solubility by first measuring the dissolution rate of each sample. Solubility can be measured using standard techniques such as absorbance or by colorimetry. Candidates that appear to be promising are then screened for passage into the permeable-gastrointestinal tract using a system such as a using chamber. Absorbance was measured using an in vitro assay such as a Yuxing chamber containing HT Caco-2 / MS processed cells (Lennernas, H, J. Pharm. Sci. 87 (4), 403-410, April 1998) can do. In this regard, permeability in use generally refers to the permeability of the barrier to the drug, ie how many drugs pass. Metabolism of the compounds is then tested using in vitro assays. Metabolism can be measured using digestive enzymes and cell lines, such as liver tumor cell lines, which direct the effect of the liver on drug metabolism.
본 발명에 사용된 생체 외 선별은 임의의 수의 생리 또는 생물 활성(공지되었거나 혹은 나중에 인정된 것)에 대한 시험을 포함한다. 신규의 결정 형태를 공지된 약제 활성에 대해 분석할 수 있다. 한편으로, 결정 형태의 변화는 또한 생물활성을 변화시킬 수 있으므로, 각각의 약제 결정 형태에 또한 또는 한편으로 여러 활성, 예를 들어 항균 활성, 항바이러스 활성, 항진균 활성, 기생충 억제 활성, 세포치료 활성(특히 하나 이상의 암 또는 종양 세포 유형에 대한), 진핵 세포의 대사 작용의 변경, 특이적인 수용체에 대한 결합, 염증의 조절 및/또는 면역조절, 혈관형성의 조절, 콜린형성 억제 활성 및 효소 수준 또는 활성의 조절에 대한 일련의 생체 외 선별 시험을 가할 수 있다. 대사 작용 시험은 당 대사, 콜레스테롤 흡수, 지질 대사 및 혈압 조절, 아미노산 대사, 뉴클레오사이드/뉴클레오티드 대사, 아밀로이드 형성 및 도파민 조절을 포함한다. 화합물을 또한 전달 변수, 예를 들어 형태, 전체 표면적 및 밀도를 포함한 공기역학적 변수를 찾는 것이 바람직한 경우 폐 전달에 대해 선별할 수 있다.In vitro selection as used herein includes testing for any number of physiological or biological activities (known or later recognized). New crystalline forms can be analyzed for known drug activity. On the one hand, a change in crystal form can also change the bioactivity, so that in addition to or on each drug crystal form several activities, such as antimicrobial activity, antiviral activity, antifungal activity, parasite suppression activity, cytotherapeutic activity (Especially for one or more cancer or tumor cell types), altering eukaryotic metabolism, binding to specific receptors, regulating inflammation and / or immunoregulation, regulating angiogenesis, cholinergic inhibitory activity and enzyme levels or A series of in vitro screening tests for the regulation of activity can be added. Metabolic tests include glucose metabolism, cholesterol absorption, lipid metabolism and blood pressure regulation, amino acid metabolism, nucleoside / nucleotide metabolism, amyloid formation and dopamine regulation. Compounds may also be screened for pulmonary delivery if it is desired to find delivery variables, eg, aerodynamic parameters, including morphology, total surface area and density.
이러한 선별 시험은 현재 알려진 임의의 시험 및 이후에 개발되는 시험을 포함한다. 전형적으로는 초기 선별 시험은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 생체 외 분석이다. 바람직한 분석은 매우 신뢰할만하고 재현 가능한 결과를 제공하며, 신속하게 수행될 수 있고, 생체 내 결과를 예견하는 결과를 제공한다. 다수의 생체 외 선별 시험들이 공지되어 있다. 예를 들어, 1 차적인 약제 스크린으로서 수용체 결합 분석이 문헌[Creese, I. Neurotransmitter Receptor Binding, pp. 189-233, Yamamura, et al., editors. 2d ed. 1985]에 논의되어 있다. 또 다른 예는 암에 대한 세포 치료 활성을 탐지하는 분석이다.Such screening tests include any currently known test and later developed tests. Typically, the initial screening test is an in vitro assay commonly used in the art. Preferred assays provide very reliable and reproducible results, can be performed quickly, and provide foreseeable results in vivo. Many in vitro screening tests are known. For example, receptor binding assays as primary drug screens are described in Creese, I. Neurotransmitter Receptor Binding, pp. 189-233, Yamamura, et al., Editors. 2d ed. 1985). Another example is an assay that detects cell therapeutic activity against cancer.
생체 외 선별 후에, 최적의 특성을 갖는 것으로서 확인된 결정 형태들에 대해 하나 이상의 동물 또는 조직 모델 및 최종적으로는 인간에서의 시험을 수행할 것이다. 안전성을 동물에서 LD50 측정 및 다른 독물학적 평가 방법(간 기능 시험, 헤마토크리트 등)에 의해 평가한다. 효능을 치료를 추구하는 문제의 유형에 대해 특정한 동물 모델에서 평가한다.After in vitro selection, tests will be performed in one or more animal or tissue models and finally in humans for the crystal forms identified as having optimal properties. Safety is assessed by LD50 measurement in animals and other toxicological evaluation methods (liver function tests, hematocrit, etc.). Efficacy is evaluated in specific animal models for the type of problem seeking treatment.
6.7직접 결정화에 의한 라세메이트의 에난티오머 분리에 대한 조건 및 첨가제를 확인하기 위한 배열6.7Arrangement to identify conditions and additives for enantiomeric separation of racemates by direct crystallization
결정성 응집체로서 존재할 수 있는 키랄 화합물을 결정화에 의해 에난티오머적으로 분리할 수 있다. 응집체 양상은 특정한 결정화 조건 하에서 2 개의 에난티오머 모두의 광학적으로 순수한 별도의 결정 또는 결정 집단이 다량으로 형성됨을 의미하며, 이때 상기 응집체는 광학적으로 중성이다. 응집체 양상을 나타내는 라세미 키랄 화합물을 차별적인 결정화(즉, 예를 들어 용액을 순수한 에난티오머로 시딩시킴으로써 라세메이트의 과포화 용액으로부터 하나의 에난티오머를 결정화시킴)에 의해 에난티오머적으로 분리시킬 수 있다. 물론, 차별적인 결정화를 사용하기 전에, 화합물이 응집체 양상을 나타냄을 확립시킬 필요가 있다. 이를 위해서, 응집체를 생성시키는 적합한 조건, 예를 들어 시간, 온도, 용매 혼합물 및 첨가제 등을 찾기 위한 고도의 자료 처리 선별에 본 발명을 이용할 수 있다. 화합물들이 잠재적인 응집체인지를 결정하기 위해 시험할 수 있는 잘 공지된 성질들로는 (1) 융점(하나의 에난티오머의 융점이 라세메이트의 융점을 25 ℃ 이상까지 초과하는 경우, 상기 화합물이 응집체를 형성할 수 있는 확률은 높다); (2) 단일 결정으로부터 제조된 용액의 한정된 광학 회전의 측정, 단일 결정의 x-선 분석, 또는라세메이트의 스펙트럼과 비교된 단일 결정의 고체 상태 IR 분석(단일 결정 및 라세메이트의 고체 상태 IR들이 동일한 경우, 화합물이 응집체일 확률이 높다)을 통한 자발적인 분리의 입증; 또는 (3) 라세메이트 포화 용액에 대한 에난티오머들 중 하나의 용해도 양상이 있다. 불용성은 응집체 양상의 지표이다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York(1994), p. 301, 본 발명에 참고로 인용됨). 따라서, 관심 화합물 및 다양한 성분, 용매 및 용매 혼합물을 함유하는 샘플을 제조함으로써 특정의 관심 화합물의 응집체 양상을 측정하기 위한 배열을 제조할 수 있다. 예를 들어, 배열을 용매, 용매 혼합물, 및 샘플들간의 용매 농도를 변화시킴으로써 제조할 수 있으며, 그 목적은 최상의 결과를 제공하는 특정 용매 시스템(들)을 찾는 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:Chiral compounds that may exist as crystalline aggregates can be enantiomerically separated by crystallization. Aggregate behavior means that a large amount of separate, optically pure crystals or crystal populations of both enantiomers are formed under certain crystallization conditions, wherein the aggregate is optically neutral. Racemic chiral compounds exhibiting aggregate behavior can be enantiomerically separated by differential crystallization (ie, crystallizing one enantiomer from a supersaturated solution of racemate, for example by seeding the solution with pure enantiomers). have. Of course, before using differential crystallization, it is necessary to establish that the compound exhibits aggregate behavior. To this end, the present invention can be used for advanced data processing screening to find suitable conditions for producing aggregates, such as time, temperature, solvent mixtures and additives. Well known properties that can be tested to determine if compounds are potential aggregates include: (1) melting point (when the melting point of one enantiomer exceeds the melting point of racemate up to 25 ° C. or higher) The probability of being formed is high); (2) measurement of limited optical rotation of a solution made from a single crystal, x-ray analysis of a single crystal, or solid state IR analysis of a single crystal compared to the spectrum of a racemate (single crystal and solid state IRs of the racemate If the same, the compound is likely to be an aggregate) demonstrating spontaneous separation; Or (3) the solubility aspect of one of the enantiomers in the racemate saturated solution. Insolubility is an indicator of aggregate behavior (Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994), p. 301, incorporated herein by reference). Thus, by preparing a sample containing a compound of interest and various components, solvents, and solvent mixtures, an arrangement can be made to measure the aggregate behavior of a particular compound of interest. For example, an arrangement can be made by varying solvent concentrations between solvents, solvent mixtures, and samples, and the purpose is to find the particular solvent system (s) that provide the best results. Preferably, the one or more samples differ from the one or more other samples as follows:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;(a) the amount or concentration of the compound of interest;
(b) 하나 이상의 화합물들의 정체;(b) the identity of one or more compounds;
(c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;(c) the amount or concentration of one or more components;
(d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는(d) the physical state of one or more components; or
(e) pH 값.(e) pH value.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매.For example, the samples may have one or more of the following components in various concentrations: excipients; Excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; Optically active reagents; And optically active catalysts.
이어서 배열을, 예를 들어 온도의 조절; 배양 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가; 핵형성(예를 들어 광학적으로 순수한 시드 결정으로 차별적인 결정화를 유도함); 또는 하나 이상의 성분, 예를 들어 용매의 증발의 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 이들의 조합을 수행하여 실험 목적에 따라 처리한다.The arrangement is then controlled, for example, by temperature control; Control of incubation time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of one or more components; Addition of one or more additional ingredients; Nucleation (eg inducing differential crystallization with optically pure seed crystals); Or control of evaporation of one or more components such as solvents (eg, control of pressure valves or control of evaporation surface area); Or a combination thereof, depending on the purpose of the experiment.
상기에 개시된 방법들에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기에 개시된 바와 같이, 먼저 결정을 갖는 샘플들을 확인하고, 이어서 응집체 양상, 예를 들어 개별적인 에난티오머적으로 순수한 결정 응집체의 형성을 나타내는 결정을 확인하기 위해서 분석할 수 있다. 바람직하게는, 분석을 온-라인 자동화된 장비를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 샘플들을 여과하고 상기 여과된 물질에 대해 고체 상태 IR 분석 또는 x-선 분말 회절 연구를 수행할 수 있다. 한편으로, 광학 회전 연구를 광학적으로 순수한 시드 결정을 첨가하여 차별적인 결정화를 유도한 경우에 상기여액에 대해 수행할 수 있다.After processing according to the methods disclosed above, the samples are first identified as described above, and then the samples having crystals are identified, followed by the identification of agglomerate behavior, e.g. the formation of individual enantiomerically pure crystal agglomerates. Can be analyzed to Preferably, the analysis is performed using on-line automated equipment. For example, samples may be filtered and solid state IR analysis or x-ray powder diffraction studies performed on the filtered material. On the other hand, optical rotation studies can be performed on the filtrate when the addition of optically pure seed crystals leads to differential crystallization.
6.8디아스테레오머를 통한 에난티오머들의 분리 조건의 확인을 위한 배열6.8Arrangement for identification of separation conditions of enantiomers via diastereomers
키랄 화합물의 라세미 혼합물의 에난티오머 분리를 (1) 에난티오머적으로 순수한 키랄 물질로 처리하여 디아스테레오머 쌍으로 전환시킴; (2) 하나의 디아스테레오머를 다른 것에 대해 차별적으로 결정화시킴에 이어서, (3) 분리된 디아스테레오머를 광학 활성 에난티오머로 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 중성 화합물을 직접적인 합성에 의해서 또는 포유물을 형성시킴으로써 디아스테레오머 쌍으로 전환시킬 수 있는 반면, 산성 및 염기성 화합물은 디아스테레오머 염들로 전환시킬 수 있다. 적합한 디아스테레오머-쌍-형성 시약 및 결정화 조건을 찾는 것은 염, 반응 산물, 전하 전달 복합체 또는 관심 화합물을 갖는 포유물을 형성시킬 수 있는 수백개의 시약들을 시험함을 포함한다. 이러한 시험은 편의상 본 원에 개시된 고도의 자료 처리 배열 및 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 배열에서 각 샘플은 소형 반응 용기일 수 있으며, 이들 각각은 관심 화합물과 광학적으로 순수한 화합물간의 반응을 포함한다. 이어서 샘플들을 고체 형성에 대해 분석하고, 디아스테레오머 쌍 중 하나의 디아스테레오머의 형성 및/또는 차별적인 결정화가 일어났는지의 여부를 분석한다. 일단 잠재적인 디아스테레오머 쌍이 발견되면, 본 발명은 상기 디아스테레오머 쌍 중 하나의 디아스테레오머의 차별적인 결정화에 최적인 조건을 찾기 위해서 다수의 성분, 용매 및 조건을 시험하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 배열을 용매, 용매 혼합물, 및 샘플들간의 용매 농도를 변화시킴으로써 제조할 수 있으며, 그 목적은 최상의 결과를 제공하는 특정 용매 시스템(들)을 찾는 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:Enantiomeric separation of the racemic mixture of chiral compounds (1) converted to diastereomeric pairs by treatment with enantiomerically pure chiral material; (2) crystallizing one diastereomer differentially to another followed by (3) converting the separated diastereomer to an optically active enantiomer. Neutral compounds can be converted to diastereomeric pairs by direct synthesis or by forming a mammal, while acidic and basic compounds can be converted to diastereomeric salts. Finding suitable diastereomer-pair-forming reagents and crystallization conditions includes testing hundreds of reagents capable of forming a mammal with a salt, reaction product, charge transfer complex or compound of interest. Such testing may conveniently be performed using the advanced data processing arrangements and methods disclosed herein. Thus, each sample in the arrangement of the present invention may be a small reaction vessel, each of which comprises a reaction between a compound of interest and an optically pure compound. The samples are then analyzed for solid formation and the formation of diastereomers of one of the diastereomer pairs and / or whether differential crystallization has occurred. Once a potential diastereomer pair is found, the present invention provides a method of testing a number of components, solvents, and conditions to find conditions that are optimal for differential crystallization of one of the diastereomer pairs. For example, an arrangement can be made by varying solvent concentrations between solvents, solvent mixtures, and samples, and the purpose is to find the particular solvent system (s) that provide the best results. Preferably, the one or more samples differ from the one or more other samples as follows:
(a) 관심 화합물의 디아스테레오머 유도체의 양 또는 농도;(a) the amount or concentration of diastereomeric derivative of the compound of interest;
(b) 관심 화합물의 디아스테레오머 유도체의 정체;(b) the identity of the diastereomeric derivative of the compound of interest;
(c) 하나 이상의 성분들의 정체;(c) the identity of one or more components;
(d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;(d) the amount or concentration of one or more components;
(e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는(e) the physical state of one or more components; or
(f) pH 값.(f) pH value.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매.For example, the samples may have one or more of the following components in various concentrations: excipients; Excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; Optically active reagents; And optically active catalysts.
이어서 배열을, 예를 들어 온도의 조절; 배양 시간의 조절; pH의 조절; 관심화합물의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가; 핵형성(예를 들어 광학적으로 순수한 시드 결정으로 차별적인 결정화를 유도함); 또는 하나 이상의 성분, 예를 들어 용매의 증발의 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 이들의 조합을 수행하여 실험 목적에 따라 상기 논의된 바와 같이 처리한다.The arrangement is then controlled, for example, by temperature control; Control of incubation time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of one or more components; Addition of one or more additional ingredients; Nucleation (eg inducing differential crystallization with optically pure seed crystals); Or control of evaporation of one or more components such as solvents (eg, control of pressure valves or control of evaporation surface area); Or a combination thereof, as described above, depending on the purpose of the experiment.
처리 후에, 샘플들을 상술한 바와 같이, 먼저 결정을 갖는 샘플들을 확인하기 위해 분석할 수 있으며, 이때 상기 결정을 상기가 디아스테레오머적으로 풍부한지를 측정하기 위해서 잘 공지된 방법에 의해 추가로 분석할 수 있다. 바람직하게는, 분석을 온-라인 자동화된 장비를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 샘플들을 여과하고 HPLC, 기체 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LC-MS)과 같은 분석 방법을 수행하여 디아스테레오머성 순도를 측정할 수 있다. 한편으로, 상기 디아스테레오머를 그의 정체 및 수행되는 광학 활성 분석에 따라 잘 공지된 방법, 예를 들어 키랄 상 HPLC, 키랄 상 기체 크로마토그래피, 키랄 상 액체 크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS) 및 광학-회전 측정에 의해 다시 에난티오머로 전환시킬 수 있다.After treatment, the samples can be analyzed first to identify samples with crystals, as described above, wherein the crystals can be further analyzed by well known methods to determine if they are diastereomericly rich. have. Preferably, the analysis is performed using on-line automated equipment. For example, samples can be filtered and analytical methods such as HPLC, gas chromatography and liquid chromatography-mass spectroscopy (LC-MS) can be performed to determine diastereomeric purity. On the one hand, the diastereomers are well known according to their identity and the optical activity analysis performed, for example chiral phase HPLC, chiral phase gas chromatography, chiral phase liquid chromatography / mass spectroscopy (LC-MS) and It can be converted back to enantiomer by optical-rotation measurement.
6.9고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성의 확인을 위한 배열6.9Arrangements to identify conditions, compounds or compositions that prevent or inhibit crystallization, precipitation, formation or deposition of solid forms
별도의 실시태양에서, 본 발명은 고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성을 발견 또는 최적화하는데 유용하다. 에를 들어, 적합한 배지(바람직하게는 성분들 중 하나로서 용매를 포함하는성분들의 배합물) 및 용해된 관심 화합물을 갖는 샘플들을 포함하는 배열을 제조할 수 있다. 이어서 상기 배열을 처리한다. 경우에 따라, 특정 샘플을 다양한 조건 하에서, 예를 들어 비 제한적으로, 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 용매 조성의 조절, 또는 이들의 조합 하에서 처리할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:In a separate embodiment, the present invention is useful for discovering or optimizing conditions, compounds or compositions that prevent or inhibit crystallization, precipitation, formation or deposition of solid forms. For example, an array can be prepared comprising a sample with a suitable medium (preferably a combination of components comprising a solvent as one of the components) and the compound of interest dissolved. The array is then processed. If desired, certain samples may be subjected to various conditions, eg, but not limited to, control of temperature; Regulation of time; control of pH; Control of the amount or concentration of the compound of interest; Control of the amount or concentration of a component; Ingredient identity (addition of one or more additional ingredients); Control of solvent removal rate; Introduction of nucleation events; Introduction of precipitation events; Controlling evaporation of the solvent (eg adjusting the pressure valve or adjusting the evaporation surface area); Or under control of the solvent composition, or a combination thereof. Preferably, the one or more samples differ from the one or more other samples as follows:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;(a) the amount or concentration of the compound of interest;
(b) 하나 이상의 화합물들의 정체;(b) the identity of one or more compounds;
(c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;(c) the amount or concentration of one or more components;
(d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는(d) the physical state of one or more components; or
(e) pH.(e) pH.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 또는 광학 활성 시약.For example, the samples may have one or more of the following components in various concentrations: excipients; Excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; Or optically active reagents.
상술한 내용에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기 논의된 방법에 따라 고체 형태를 갖는 샘플들과 갖지 않는 샘플들을 확인하기 위해 분석할 수 있다. 고체 형태를 갖지 않는 샘플들은 고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성의 예견한다. 포지티브 샘플들을 추가로 분석하여 고체 형태의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 성질을 측정할 수 있다.After processing according to the above, the samples can be analyzed to identify samples with and without solid form according to the method discussed above. Samples that do not have a solid form predict a condition, compound, or composition that prevents or inhibits crystallization, precipitation, formation, or deposition of the solid form. Positive samples can be further analyzed to determine the structural, physical, pharmacological or chemical properties of the solid form.
6.10고체 형태의 용해, 파괴 또는 분쇄를 촉진시키는 조건, 화합물 또는 조성의 확인을 위한 배열6.10Arrangements for identification of conditions, compounds or compositions which promote dissolution, destruction or grinding of solid forms
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 무기 및 유기 고체 형태의 용해, 파괴 또는 분쇄를 촉진시키는 조건, 화합물 및 조성을 발견 또는 최적화하기에 유용하다. 상기 실시태양에서, 적합한 매질과 관심 화합물의 고체 형태를 갖는 샘플들을 포함하는 배열을 제조한다. 이어서, 경우에 따라 가변 농도의 다양한 성분들을 선택된 샘플들에 가하고 상기 샘플들을 처리할 수 있다. 특정 샘플을 다양한 조건 하에서 처리할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:In another embodiment, the present invention is useful for discovering or optimizing conditions, compounds and compositions that promote dissolution, destruction, or grinding of inorganic and organic solid forms. In this embodiment, an arrangement is prepared comprising samples having a suitable medium and solid form of the compound of interest. Subsequently, various components of varying concentrations may optionally be added to the selected samples and the samples processed. Certain samples can be processed under a variety of conditions. Preferably, the one or more samples differ from the one or more other samples as follows:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;(a) the amount or concentration of the compound of interest;
(b) 관심 화합물의 물리적 상태;(b) physical state of the compound of interest;
(c) 하나 이상의 성분들의 정체;(c) the identity of one or more components;
(d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;(d) the amount or concentration of one or more components;
(e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는(e) the physical state of one or more components; or
(f) pH.(f) pH.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 및 광학 활성 시약.For example, the samples may have one or more of the following components in various concentrations: excipients; Excipients; menstruum; salt; mountain; base; gas; Small molecules such as hormones, steroids, nucleotides, nucleosides and amino acids; Large molecules such as oligonucleotides, polynucleotides, conjugates of oligonucleotides and polynucleotides, proteins, peptides, peptide analogs and polysaccharides; drugs; Dietary supplements; Alternative medicine; Neutrastical; Sensory compounds; pesticide; Active ingredients of consumer formulations; And active ingredients in industrial product formulations; Crystallization additives, for example additives that promote and / or control nucleation, additives that affect crystal behavior, additives that affect particle or crystal size, additives that structurally stabilize crystalline or amorphous solid forms, Additives to dissolve solid forms, additives to inhibit crystallization or solid formation; Optically active solvents; And optically active reagents.
상술한 내용에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기 논의된 방법에 따라 포지티브 샘플, 즉 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태가, 예를 들어 부분 또는 완전 용해, 단편화, 표면 대 부피 비의 증가, 동질이상 이동, 결정 습성의 변화에 의해 변하였거나, 또는 달리 물리적, 구조적 또는 화학적으로 상이하게 된 샘플을 확인하기 위해 분석할 수 있다. 따라서, 관심 화합물의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 성질들 중 하나 이상을 측정 또는 결정할 수 있다.After treatment in accordance with the above, the samples are subjected to a method according to the method discussed above that the physical state of the positive sample, ie the solid form of the compound of interest, is for example partial or complete dissolution, fragmentation, increase in surface to volume ratio, heterogeneity It can be analyzed to identify samples that have been altered by shifts, changes in crystal habits, or otherwise differed physically, structurally, or chemically. Thus, one or more of the structural, physical, pharmacological or chemical properties of the compound of interest can be measured or determined.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 배열을 추가로 예시한다. 본 발명이 하기 제공된 실시예의 구체적인 세부사항으로 제한되는 것은 아님은 물론이다.The following examples further illustrate the method and arrangement of the present invention. It is a matter of course that the invention is not limited to the specific details of the examples provided below.
7.1글리신 결정의 제조 및 확인7.1Preparation and Identification of Glycine Crystals
글리신의 모액을 글리신 240 g을 1 ℓ의 탈이온수에 용해시켜 제조하였다. 적합한 양(278 ㎕)의 상기 모액을 8 x 12 배열(총 바이알 수 96)로 배열된 개별적인 0.75 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 표지를 배열의 위치에 따라 각 바이알에 할당하며, 이때 단은 1 에서 12까지의 번호를 표시하고 열은 문자 A에서 H까지 표시하였다. 용매를 진공 하에서 증발에 의해 제거하여 각 바이알 중에 고체 글리신을 수득하였다. 각 바이알에, 용매 200 ㎕를 가하였다. 선택된 용매는 다양한 pH의 수용액들이었으며, 이때 각 용액의 pH는 아세트산, 황산 및/또는 수산화 암모늄을 사용하여 조절하였다. 결정화 첨가제를 순수한 에난티오머 또는 라세미 혼합물 및 양쪽성으로서 α-아미노산들로 이루어진 라이브러리로부터 선택하였다. 선택된 결정성 첨가제들로는 DL-알라닌, DL-세린, L-쓰레오닌, L-페닐알라닌 및 트리톤 X-100이 포함되었다. 모든 결정화 첨가제들은 시그마 케미칼스 인코포레이티드(Sigma Chemicals, Inc.)로부터 공급되었다. 상기 결정화 첨가제들의 농도는 무수 글리신을 기준으로 0.1 내지 10.0 중량% 이었다. 표 6.1은 상기와 같은 96바이알 배열의 각 바이알의 구체적인 조성을 제공한다. 배합된 샘플 바이알들을 글리신을 용해시키기 위해 가열/냉각 블록이 조절되는 온도로 80.0 ℃에서 대략 30 분간 가열하였다. 글리신의 용해가 완료되었을 때, 샘플들을 1 ℃/분의 속도로 실온(25 ℃)까지 냉각시켜 다양한 형태/습성의 결정들을 수득하였다. 결정들을 상등액의 경사분리에 의해 개별적인 바이알들로부터 수확하고 단일 결정 레이저 라만 분광학 및 디지털 광학 현미경 검사를 사용하여 특성화하였다.A mother liquor of glycine was prepared by dissolving 240 g of glycine in 1 L of deionized water. Appropriate amounts (278 μl) of the mother liquor were placed in individual 0.75 mL glass vials arranged in an 8 × 12 array (total vial number 96). A label is assigned to each vial according to the position of the array, with the columns numbered 1 to 12 and the columns marked letters A to H. The solvent was removed by evaporation under vacuum to give solid glycine in each vial. To each vial, 200 μl of solvent was added. The solvents selected were aqueous solutions of various pH, wherein the pH of each solution was adjusted using acetic acid, sulfuric acid and / or ammonium hydroxide. Crystallization additives were selected from a library of pure enantiomers or racemic mixtures and α-amino acids as amphoteric. Selected crystalline additives included DL-alanine, DL-serine, L-threonine, L-phenylalanine and Triton X-100. All crystallization additives were supplied from Sigma Chemicals, Inc. The concentration of the crystallization additives was 0.1 to 10.0 wt% based on anhydrous glycine. Table 6.1 provides the specific composition of each vial in the 96 vial arrangement as above. The formulated sample vials were heated at 80.0 ° C. for approximately 30 minutes to the temperature at which the heating / cooling block was adjusted to dissolve glycine. When the dissolution of glycine was complete, the samples were cooled to room temperature (25 ° C.) at a rate of 1 ° C./min to obtain crystals of various forms / wetting. Crystals were harvested from individual vials by decantation of the supernatant and characterized using single crystal laser Raman spectroscopy and digital optical microscopy.
7.2결과7.2Results
상기 96 바이알 배열의 각 웰의 내용물을 표 6.2에 요약한다. 전형적인, 랜덤하게 배향된 글리신 결정들의 레이저 라만 스펙트럼을 실온에서 Bruker FT 라만 분광계(모델 RES 100/S(Bruker Optics, Inc.))를 사용하여 실온에서 측정하였다. 라만 강도를 전형적인 샘플들에 대해서 도 6.1에 파수의 함수로서 플롯팅하였다. 샘플 A1, B1, D1 및 F1에 대해 얻은 스펙트럼을 표준 글리신 스펙트럼에 부합시킬 수 있다. 샘플 C1에서 예를 들어 863 및 975의 파수에서 새로운 라만 피크의 출현은 결정 A1, B1, D1 및 F1에 대한 결정 구조의 차이를 가리키며, 이는 결정 C1에 대한 상이한 동질이상 구조를 제시한다. 상이한 결정 습성들이 상이한 제형들로부터 성장한 결정에 대해 관찰되었다. 이러한 결과는 하기 표 6.1 및 6.2에 나타낸 결정 제형을 조절함으로써 결정 습성을 재단하는 능력을 입증한다.The contents of each well of the 96 vial array are summarized in Table 6.2. Laser Raman spectra of typical, randomly oriented glycine crystals were measured at room temperature using a Bruker FT Raman spectrometer (Model RES 100 / S (Bruker Optics, Inc.)). Raman intensity was plotted as a function of wavenumber in FIG. 6.1 for typical samples. Spectra obtained for samples A1, B1, D1 and F1 can be matched to the standard glycine spectrum. The appearance of new Raman peaks, for example in the wavenumbers of 863 and 975 in Sample C1, indicates a difference in crystal structure for Crystals A1, B1, D1 and F1, suggesting different homogeneous structures for Crystal C1. Different crystal habits were observed for crystals grown from different formulations. These results demonstrate the ability to tailor crystal habits by adjusting the crystal formulations shown in Tables 6.1 and 6.2 below.
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본 발명을 몇몇 바람직한 실시태양들을 참고로 상세히 개시하였지만, 다른실시태양들도 가능하다. 따라서, 첨부된 청구 범위의 진의 및 범위를 본 원에 포함된 바람직한 실시태양들의 설명으로 제한해서는 안된다. 본 원에 개시된 발명의 변경 및 변화는 상기 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이며, 상기와 같은 변경 및 변화를 첨부된 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.Although the present invention has been described in detail with reference to some preferred embodiments, other embodiments are possible. Accordingly, the spirit and scope of the appended claims should not be limited to the description of the preferred embodiments contained herein. Modifications and variations of the invention disclosed herein will be apparent to those skilled in the art from the foregoing detailed description, and such modifications and variations are intended to be included within the scope of the appended claims.
다수의 참고문헌들을 인용하였으며, 이들의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.A number of references have been cited, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application | Patent event date:20020708 Patent event code:PA01051R01D Comment text:International Patent Application | |
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| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |