손발톱 건선 치료용 국소 제제건선 질환의 경우에 손톱 및 발톱 또한 감염된다. 일반적으로 문헌에 따르면 건선의 경우에 손 발톱의 감염 빈도수는 10 내지 50%로 추정된다.
건선 관절염의 경우에, 건선 관절증을 앓는 환자의 86.5%가 손 발톱의 감염 또는 손발톱의 변화를 갖는 것으로 추정된다[문헌참조: G. Lavaroni, F. Kokelj, P.Pauluzzi, G. Trevisan: The nails in psoriatic arthritis, Acta Derm Venereol(Stockh)(Suppl)186, 116-117, 1994]
손 발톱판의 느슨함으로 인한 손발톱판의 침하(표면상에서의 함요)로부터 손발톱판의 비정상적인 비대 및 완전하거나 또는 단지 부분적인 손발톱의 상실에 이르기까지 상이한 증상이 관찰된다.
흔히 건선은 손톱에 국한되어 나타난다.
현재 알려진 바에 따르면, 건선에 의해 감염된 손발톱은 디트란올(국소), PUVA, 글루코코르티코이드 및 비타민 D 동족체(국소) 또는 전신성 메토트렉세이트, 레티노이드 또는 사이클로스포린 A로 치료된다[문헌참조: Pschyrembel, Klin. Worterbuch[Clin. Dictionary], 257th edition, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York, 1994]. 유럽 특허원 제0 634 170호는 건선 치료용 제제를 기술하고 있다.
오늘날에 이르기까지 손발톱의 건선 치료를 위한 단순하면서도 효과적인 방법이 보고되지 않았다[참조문헌: Zaias, Nardo, The Nail in Health and Disease, MTP press limited, International Medical Publishers, Spectrum Publications Inc. 1980].
공지된 제제의 단점은 이들이 단지 피상적으로 작용한다는 것이다. 이들은 손발톱을 침투하지 못하기 때문에 치료학적 투여량의 약제는 손발톱 매트릭스(matrix) 또는 손발톱 조상(bed)에 이르지 못한다. 따라서, 환자는 지속적인 치료를 받아야하며 건선 치료가 끝난지 얼마 안되어 다시 재발할 수 있다.
손발톱의 건선을 앓는 환자들이 사용하는 약제는 일반적으로 피부에 적용되는 경우 환자에게 건조 방지 효과 및 저하된 소양증을 제공하기 때문에 건선의 피부 치료에 있어서 적합한 것으로 판명된 지질 풍부 크림/연고제 또는 예를 들어 글루코코르티코이드의 국소적 적용에 사용되는 용제이다.
상기 유형의 국소 제제를 사용한 치료에 있어서 추가의 결정적인 단점은 세면, 목욕 및 샤워하는 경우 적용된 제제가 혼입된 활성 화합물과 함께 손발톱 표면으로부터 다시 제거되거나 손발톱으로부터 용리되어 결과적으로 다시 새롭게 적용되어야만 한다는 것이다. 이러한 이유 때문에 이들 국소제제를 사용한 치료는 비효과적이며 추가로 극히 비경제적이다.
본 발명의 목적은 상기 기술한 단점을 최소한도로 갖거나 갖지 않도록 하는 제제를 이용하는 것이다.
상기 목적은 손발톱 건선 치료용 약물을 제조하기 위해 활성 화합물, 하나 이상의 분산 용매, 휘발용이성 용매 및 수불용성 막 형성제로 구성되는 제제를 사용함으로써 성취된다.
분산 용매는 문헌[참조: Arzneim. Forschung/Drug Res. 31(II), 8a, p, 1334, 1981]에 기술된 바와 같은 시험 시스템에서 본 발명에 따른 제제에 유럽 특허원 제0 226 984호의 실시예 12에서 나타낸 것 보다 높은 분산도를 부여하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 휘발용이성 용매는 비점이 80℃이하인 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 가능한 활성 화합물은 다음과 같다:
레플루노미드 및 이의 대사산물 A 77 1726, 프로펜토필린, 펜톡시필린, 사이클로스포린 A 또는 글루코코르티코이드(예: 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 벤다코르트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 부데소니드, 클로르퀴날돌, 클리오퀴놀, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 데소니드, 데속심메타손, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발러레이트, 디플루프레드네이트, 플루아자코르트, 플루클로로론 아세토니드, 플루드록시코르티드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르톨론, 플루오로메톨론, 플루파메손, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드렌놀리드, 할시노니드, 할로메타손, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 티속코르톨, 트리암시놀론 아세토니드)
가능한 분산 화합물은 예를들어 하기와 같다:
디메틸이소솔비톨, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 데실 올리에이트, 크레모포르 EL
이들 제제에 추가로 사용되는 침투 촉진 물질은 예를 들어, 올레일 올리에이트, n-옥탄올, N-메틸피롤리돈, 헥실 라우레이트이다.
적합한 막 형성제는 셀룰로즈 니트레이트 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 생리학적으로 허용되는 중합체를 기본으로하는 물질로서, 바람직하게 셀룰로즈 니트레이트와의 혼합물을 들 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 및 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 한편으로는 비닐 아세테이트 및 또 다른 한편으로는 아크릴산 또는 크로톤산 또는 모노알킬 말리에이트의 공중합체, 한편으로는 비닐 아세테이트 및 트로톤산 및 비닐 네오데카노에이트, 또 다른 한편으로는 크로톤산 및 비닐 프로피오네이트의 3급 공중합체, 메틸 비닐 에테르 및 모노알킬 말리에이트 특히, 모노부틸 말리에이트의 공중합체, 지방산 비닐 에스테르 및 아크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체, N-비닐피롤리돈, 메타크릴산 및 알킬 메타크릴레이트의 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 또는 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트의 공중합체, 폴리비닐 아세탈 및 폴리비닐 부티랄, 알킬-치환된 폴리-N-비닐피롤리돈, 올레핀 및 무수 말레산의 공중합체의 알킬 에스테르 및 클로로포니와 아크릴산의 반응 산물이 언급될 수 있다. 에스테르에서 알킬 라디칼은 통상적으로 단쇄이고 대부분 4개의 탄소 원자이하이다.
생리학적으로 허용되는 적합한 용매는 화장품에 통상적인 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤 및 에스테르와 같은 물질, 특히 에탄올, 이소프로판올 또는 1가 알콜의 아세트산 에스테르(예: 에틸 및 부틸 아세테이트)이다.
본 발명에 따른 제제는 추가로 화장품에 통상적인 첨가제[예: 프탈레이트 또는 캠포르를 기본으로하는 피부 연화제, 진주 광택제, 침강 지연제, 설폰아미드 수지, 실리케이트, 향료, 계면활성제(예: 나프륨 디옥틸설포숙시네이트(DONS) 및/또는 PEG 400 모노라우레이트와 같은 습윤제, 트윈R80), 라놀린 유도체, 일광차단제(예: 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논), 항세균 및 항진균 활성을 갖는 물질, 각질 용해성 및/또는 각막 이식 작용을 갖는 물질(예: 아황산암모늄, 티오글리콜산의 에스테르 및 염, 우레아, 알란토인, 효소, 살리사이클산), 에데트산 및 이의 염과 같은 착화제 및 pH 조절 물질]을 포함할 수 있다.
착색 또는 색소화된 제제는 예를 들어, 이들이 환자의 화장 감각에 따라 선택될 수 있다는 장점을 갖고 있다.
항건선 활성 화합물의 전체 농도는 0.1 내지 10중량%(하기에서 %로 약칭), 특히 0.5 내지 5%이다. 분산 용매의 농도는 0.1 내지 10%이다. 막 형성제의 농도는 3.0 내지 35%이다. 휘발성 용매의 전체 농도는 50 내지 90%이다.
본 발명에 따른 제제는 하기의 조성물과 같다:
실시예 1
(1) 레플루노미드 0.1g
(2) 이소프로필 팔미테이트 2.0g
(3) 이소프로판올 33.0g
(4) 에틸 아세테이트 33.0g
(5) 간트레즈RES 435 31.9g
실시예 2
(1) 레플루노미드 5.0g
(2) 이소프로판올 38.5g
(3) 에틸 아세테이트 38.5g
(4) 간트레즈RES 435 18.0g
실시예 3
(1) 레플루노미드 10.0g
(2) 이소프로판올 31.9g
(3) 에틸 아세테이트 31.9g
(4) 이소프로필 미리스테이트 5.0g
(5) 간트레즈RES 435 21.2g
실시예 4
(1) 레플루노미드 5.0g
(2) 살리실산 5.0g
(3) 헥실 라우레이트 10.0g
(4) 이소프로판올 27.0g
(5) 에틸 아세테이트 27.0g
(6) 간트레즈RES 435 26.0g
실시예 5
(1) A 77 1726 0.5g
(2) 디이소프로판올아민 0.3g
(3) 디메틸이소솔비톨 10.0g
(4) 에틸 아세테이트 39.8g
(5) 이소프로판올 39.8g
(6) 간트레즈RES 435 9.6g
실시예 6
(1) 펜톡시필린 0.5g
(2) 데실 올리에이트 3.0g
(3) 이소프로판올 32.5g
(4) 에틸 아세테이트 32.5g
(5) 간트레즈RES 435 31.5g
실시예 7
(1) 펜톡시필린 3.0g
(2) N-메틸피롤리돈 2.0g
(3) n-옥탄올 1.0g
(4) 폴리옥시에틸렌 라우레이트 1.0g
(5) 이소프로판올 44.4g
(6) 에틸 아세테이트 44.4g
(7) 간트레즈RES 435 4.2g
실시예 8
(1) 펜톡시필린 5.0g
(2) N-메틸피롤리돈 2.0g
(3) n-옥탄올 1.0g
(4) 폴리옥시에틸렌 라우레이트 1.0g
(5) 이소프로판올 43.7g
(6) 에틸 아세테이트 43.7g
(7) 간트레즈RES 435 3.6g
실시예 9
(1) 사이클로스포린 A 1.0g
(2) 무수 에탄올 20.0g
(3) 이소프로판올 26.4g
(4) 에틸 아세테이트 26.4g
(5) 크레모포르REL 20.0g
(6) 간트레즈RES 435 6.2g
실시예 10
(1) 프로펜토필린 1.0g
(2) 오레일 올리에이트 1.0g
(3) 에틸 아세테이트 65.5g
(4) 이소프로판올 16.5g
(5) 간트레즈RES 435 16.0g
실시예 11
(1) 프로펜토필린 1.0g
(2) 이소프로판올 38.2g
(3) 에틸 아세테이트 38.2g
(4) 헥실 라우레이트 5.0g
(5) 간트레즈RES 435 17.6g
실시예 12
(1) 클로베타졸-17-프로피오네이트 0.5g
(2) 이소프로필 팔미테이트 2.0g
(3) 이소프로판올 33.0g
(4) 에틸 아세테이트 33.0g
(5) 간트레즈RES 435 31.5g
본 발명에 따른 제제의 분산력은 유럽 특허원 제0 226 984호의 실시예와 비교하여 조사되었다. 분산도는 (a) 산화 알루미늄 층, (b) 셀룰로즈 층, (c) 폴리아미드 층, (d) 규조토 층 및 (e) 실리카 겔 층을 사용하는 박층 플레이트상에서 결정되고 이것은 문헌[참조: Arzneim. -Forschung/Drug Res. 31(II), 8a, p. 1334, 1981]에 기술된 방법에 따라 액상 제제를 측정하기 위해 하기와 같이 변형된다. 각각의 경우의 액상 제제를 유리환(glass ring)의 내부 루멘으로 흡입시키고 박층 플레이트의 중앙에 점적한다. 각각의 경우에 100ul를 21℃에서 점적한다.
하기의 방법으로 평가한다:
1. 원형 면적으로서 표준화된 분산력의 전체 면적 Z의 최종 수치를 결정하여 측정함.
2. 각각의 제제에 대해 특징적인 분산력(cm2)은 적용된 면적의 감소 여부에 따라 측정함.
3. 상대 분산력 = 비교 제제의 분산력으로 나눈 제제의 분산력.
4. 분산도(%) = (상대 분산력 - 1) x 100
| 박층 플레이트 | 실시예 번호 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 산화 알루미늄/RT | 28.0 | 166.7 | 92.0 | 128.0 | 454.6 | 28.0 | 454.6 | 420.3 | 400.0 | 207.9 | 128.0 |
| 규조토/RT | 0 | 121.7 | 94.0 | 32.0 | 362.7 | 0 | 403.9 | 491.3 | 362.7 | 166.5 | 136.2 |
| 실리카 겔/RT | -40.3 | 206.8 | 206.8 | 230.0 | 745.1 | 15.0 | 820.3 | 820.3 | 475.1 | 162.3 | 358.5 |
| 셀룰로즈/RT | 25.9 | 107.7 | 64.4 | 64.4 | 194.7 | 16.9 | 343.8 | 343.8 | 222.2 | 96.5 | 96.5 |
| 폴리아미드/RT | 15.5 | 107.9 | 129.4 | 74.3 | 175.4 | 15.5 | 322.5 | 251.9 | 337.4 | 129.3 | 107.9 |
본 발명에 따른 제제의 분산력은 유럽 특허원 제0 226 984호의 실시예 12의 비교 제제의 분산력 보다 하기의 값만큼 크다는 것을 표 1로부터 추론할 수 있다.
(a) 산화 알루미늄 층 +28.0% 내지 +454.6%
(b) 규조토 층 +0% 내지 + 491.3%
(c) 실리카 겔 층 -40.3% 내지 +820.3%
(d) 셀룰로즈 층 + 16.9% 내지 +343.8%
(e) 폴리아미드 층 + 15.5% 내지 + 337.4%
사용된 제제 성분의 명칭은 다음과 같다:
A 77 1726
2-시아노-3-하이드록시-N-(4-트리플루오로에틸페닐)크로톤아미드
DMI: 디메틸이소솔비톨
IPM: 이소프로필 미리스테이트
미리스트산 이소프로필 에스테르
IPP: 이소프로필 팔미테이트
PEG-35 캐스터 오일
= 평균 35몰의 산화 에틸렌을 포함하는 캐스터 오일의 폴리에틸렌 글리콜 유도체
= 상표명(예: 크레모포르REL)
폴리옥시에틸렌 라우레이트(예: Laureth-23)
화학식 CH3(CH2)10-CH2(OCH2-CH2)n-OH의 라우릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르
n에 대한 평균 수치: 23, 상표명: Brij 35R
간트레즈RES 435(GAF 코포레이션 뉴욕)
이소프로필 알콜중의 메틸 비닐 에테르 및 모노부틸 말리에이트의 공중합체의 50% 농도의 용액
제제의 제조 방법
무수 휘발성 용매 또는 용매 혼합물을 먼저 도입하고 분산 용매, 막 형성제 및 항건선 활성 화합물을 교반하면서 연속적으로 첨가하여 용액 또는 현탁액을 형성한다.