본 발명은 특히 레이저 도플러 홀로그래피를 사용하여 눈에서 혈류의 전역(full-field) 이미징을 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.The present invention relates in particular to methods and devices for full-field imaging of blood flow in the eye using laser Doppler holography.
안구 혈류의 정밀한 모니터링은 주요 눈-관련 질환, 예컨대 망막중심 및 망막분지 정맥과 동맥 폐쇄, 중심장액성 맥락망막병증, 당뇨망막병증, 고혈압 망막병증, 노화-관련 황반변성 및 녹내장을 이해하고 진단하는 데 사용된다. 전형적으로, 이들 질환은 다양한 망막 및 맥락막 층에서 안구 혈관의 미시적 구조 및 혈류 역학에 영향을 미친다. 이를 검출하려면 충분한 공간해상도 (10 미크론 이상) 및 혈류 역학의 일반적인 시간척도 (2초 이하) 하의 시간해상도를 갖춘 이미징 기술이 필요하다.Precise monitoring of ocular blood flow is used to understand and diagnose major eye-related diseases, such as central and branch retinal vein and artery occlusions, central serous chorioretinopathy, diabetic retinopathy, hypertensive retinopathy, age-related macular degeneration, and glaucoma. Typically, these diseases affect the microscopic structure and blood flow dynamics of the ocular blood vessels in various retinal and choroidal layers. Their detection requires imaging techniques with sufficient spatial resolution (10 microns or better) and temporal resolution within the typical timescale of blood flow dynamics (2 seconds or less).
형광안저혈관조영술(fluorescein angiography, FA) 및 인도시아닌-그린 혈관조영술(indocyanine-green angiography, ICGA)은 Desmettre 등의"Fluorescence properties and metabolic features of indocyanine green (ICG) as related to angiography" Survey of ophthalmology 45.1 (2000):15-27에 개시된 바와 같이 안구 혈류를 연구하는데 있어 일반적인 방법이다. 이는 안구 혈관에서 순환하고 맥락막 및 망막의 혈관구조를 나타내는 형광 조영제의 사용을 기반으로 한다. 그러나, 비-침습적 기술이 환자에 대한 위험 또는 불편을 제한하기 위해 선호된다.Fluorescein angiography (FA) and indocyanine-green angiography (ICGA) are common methods for studying ocular blood flow, as described by Desmettre et al. in"Fluorescence properties and metabolic features of indocyanine green (ICG) as related to angiography" Survey of ophthalmology 45.1 (2000):15-27. It is based on the use of fluorescent contrast agents that circulate in the ocular blood vessels and reveal the vasculature of the choroid and retina. However, non-invasive techniques are preferred to limit risks or discomfort to the patient.
오늘날, 안구 혈류 측정에 사용되는 대부분의 최신 비-침습 기구는 조명된 안구 층에 존재하는 움직이는 물체 (산란체), 일반적으로 적혈구에 의해 후방산란된 여러 명시야(light field) 간의 간섭에서 비롯된 무작위 세기 변동 (스펙클(speckle))의 측정에 의존한다. 공간적 대비는 산란체의 속도에 의존하기 때문에, 안구 혈류에 대한 정보를 검색할 수 있다.Today, most modern non-invasive instruments used to measure ocular blood flow rely on the measurement of random intensity fluctuations (speckle) resulting from interference between multiple light fields backscattered by moving objects (scatterers), typically red blood cells, present in the illuminated ocular layer. Since spatial contrast depends on the velocity of the scatterers, information about ocular blood flow can be retrieved.
Pechauer 등의 "Assessing total retinal blood flow in diabetic retinopathy using multiplane en face Doppler optical coherence tomography" British Journal of Ophthalmology 102.1 (2017): 126-130에 기술된 바와 같이, 광간섭 단층촬영 혈관조영술(optical coherence tomography angiography, OCT-A)은 산란체로 인한 OCT 신호의 스펙클 변화를 사용하여 몇 번의 측정에 대해 스펙클의 국소 분산을 계산함에 의해 안구 혈관의 대비 이미지를 생성하는 강력한 혈류 이미징 기술이다. OCT-A 기기는 망막 미세-혈관 네트워크를 마이크로미터 축 해상도로 맵핑할 수 있으며, 당뇨망막병증의 발달 예컨대 모세 혈관의 크기 및 분포, 및 중심와(fovea) 무혈관 부위, 즉, 망막 혈관이 없는 중심와의 망막 영역의 정도와 관련된 파라미터를 측정하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 이 기술은 특정 안구 층을 특정 깊이로만 이미징할 수 있고, 망막의 전체 이미지를 획득하기 위해서는 샘플의 깊이를 스위핑(sweeping)함으로써 망막의 전체 부피를 재구성할 필요가 있다. 이 과정은 2초 정도의 시간이 걸리며, 기술의 시간해상도(temporal resolution)는 안구 혈류의 시간-분해 측정을 얻기에 충분하지 않으며, 이는 전형적으로 2초 이하의 시간척도로 변화한다.As described by Pechauer et al. in "Assessing total retinal blood flow in diabetic retinopathy using multiplane en face Doppler optical coherence tomography" British Journal of Ophthalmology 102.1 (2017): 126-130, optical coherence tomography angiography (OCT-A) is a powerful blood flow imaging technique that uses speckle variations in the OCT signal due to scatterers to produce high-contrast images of the ocular blood vessels by computing the local variance of the speckle over several measurements. OCT-A instruments can map the retinal microvascular network with micrometer axial resolution and can be used to measure parameters associated with the development of diabetic retinopathy, such as the size and distribution of capillaries and the extent of foveal avascular zones, i.e., the area of the retina at the center of the fovea devoid of retinal vessels. However, this technique can only image specific ocular layers at specific depths, and to obtain a full image of the retina, the entire volume of the retina needs to be reconstructed by sweeping the depth of the sample. This process takes on the order of 2 seconds, and the temporal resolution of the technique is not sufficient to obtain time-resolved measurements of ocular blood flow, which typically vary on a time scale of 2 seconds or less.
다른 공지된 기술은 예를 들어 Sugiyama 등의"Use of laser speckle flowgraphy in ocular blood flow research" Acta ophthalmologica 88.7 (2010): 723-729에 기술된 바와 같은 레이저 스펙클 플로우메트리 (또는 플로우그래피)이다. OCT-A와 유사하게, 안구 이미지에서 혈류의 산란체 이동으로 인한 스펙클 패턴 비상관률(decorrelation rate)을 계산하여 안구 혈류에 대한 정보를 제공한다. 이 기술은 안구 혈류를 실-시간으로 (예를 들어, 33 밀리초의 시간해상도로) 측정하는 데 성공적이지만, 깊이 섹셔닝 기능이 없어서 상이한 안구 층의 기여(contribution)를 명확하게 구별할 수 없으며, 측정된 속도의 동적 범위가 낮다.Another known technique is laser speckle flowmetry (or flowography) as described for examplein "Use of laser speckle flowgraphy in ocular blood flow research" Acta ophthalmologica 88.7 (2010): 723-729 by Sugiyama et al. Similar to OCT-A, it provides information about ocular blood flow by calculating the decorrelation rate of the speckle pattern due to the movement of scatterers in the blood flow in the ocular image. This technique is successful in measuring ocular blood flow in real time (e.g., with a temporal resolution of 33 milliseconds), but it lacks depth sectioning capabilities, cannot clearly distinguish the contribution of different ocular layers, and the dynamic range of the measured velocities is low.
다른 알려진 기술은 레이저 도플러 플로우메트리 (laser Doppler flowmetry, LDF)이며, 여기서 안구 혈류는 포토다이오드의 안구 층에 의해 후방산란된 광의 자기-간섭으로부터 측정된다. 즉, 단일-주파수 광으로 샘플을 조명하고 후방산란된 광의 스펙트럼 성분을 분석함으로써, 안구 혈류의 추정이 달성될 수 있다. 이 방법의 주된 한계는 샘플의 단일 지점만 모니터링할 수 있다는 것이다. 시간해상도가 심장주기에 대해 발생하는 혈류의 변화를 샘플링하기에 충분하지 않기 때문에, 더 넓은 관측 시야를 잠재적으로 제공할 수 있는 스캐닝 구성은 성공적이지 못하였다.Another known technique is laser Doppler flowmetry (LDF), where ocular blood flow is measured from self-interference of light backscattered by the ocular layer of a photodiode. That is, by illuminating the sample with single-frequency light and analyzing the spectral components of the backscattered light, an estimation of ocular blood flow can be achieved. The main limitation of this method is that only a single point on the sample can be monitored. Scanning configurations that could potentially provide a wider field of view have not been successful, as the temporal resolution is not sufficient to sample the blood flow changes that occur over the cardiac cycle.
안구 혈류의 전역 측정 및 더 나은 시간해상도를 얻기 위해, 레이저 도플러 홀로그래피 (laser Doppler holography)라 불리는 새로운 기술이 등장했다. 이 기술은 Puyo, L. 등 ("In vivo laser Doppler holography of the human retina" Biomedical optics express 9.9 (2018): 4113-4129)에 개시되어 있으며, 단색성 기준빔과 눈의 층 (일반적으로 망막 또는 맥락막)에 의해 후방산란된 도플러-확장 빔 사이의 간섭으로부터 발생하는 신호의 스펙트럼 성분을 측정하는 것에 의존한다. 이 기술은 레이저 도플러 플로우메트리 (LDF)와 일부 유사하지만, 전역 이미징 기술이라는 점에서 후자와 다르므로, 관측 시야의 스캐닝이 필요하지 않다. 이는 시간-분해 동적 안구 혈류 이미징을 가능하게 하는, 매우 짧은 시간해상도로 기술을 빠르게 만든다.To obtain global measurements of ocular blood flow and better temporal resolution, a new technique called laser Doppler holography has emerged. This technique is described in Puyo, L. et al. (“In vivo laser Doppler holography of the human retina ” Biomedical optics express 9.9 (2018): 4113-4129) and relies on measuring the spectral components of the signal resulting from interference between a monochromatic reference beam and a Doppler-expanded beam backscattered by the layers of the eye (usually the retina or choroid). This technique has some similarities to laser Doppler flowmetry (LDF), but differs from the latter in that it is a global imaging technique, which does not require scanning of the field of view. This makes the technique fast with very short temporal resolution, enabling time-resolved dynamic ocular blood flow imaging.
그러나, 상기 논문에 기술된 기술은 여전히 안구 혈류에 관한 정보의 정량적 검색 부족으로 어려움을 겪고 있다.However, the technique described in the above paper still suffers from the lack of quantitative retrieval of information about ocular blood flow.
본 개시는 레이저 도플러 홀로그래피를 통해 획득된 인터페로그램의 처리 방법을 기술하며, 이는 안구 층, 예를 들어 망막 및 맥락막에서의 혈류의 시간-분해 및 전역 측정을 가능하게 하고, 대비가 정량적인 경우, 즉, 이미지 세기가 안구 혈류와 선형으로 관련된 경우 이미지를 제공한다.The present disclosure describes a method for processing interferograms acquired via laser Doppler holography, which allows time-resolved and global measurements of blood flow in ocular layers, such as the retina and choroid, and provides images where the contrast is quantitative, i.e. the image intensity is linearly related to ocular blood flow.
이하에서, 용어"포함하다(comprise)"는 "포함하다(include)" 및 "포함한다(contains)" (와 같은 의미)의 동의어이며, 포괄적이고 개방적이며, 비-인용된 다른 요소들을 배제하지 않는다. 또한, 본 개시에서, 수치를 언급할 때, 용어 "약" 및 "실질적으로"는 수치의 80% 내지 120% 사이, 바람직하게는 90% 내지 110% 사이에 포함된 범위 (와 같은 의미)의 동의어이다.In the following, the term"comprise" is synonymous with "include" and "contains" (as such), and is inclusive and open-ended and does not exclude other elements not cited. Also, in this disclosure, when referring to a numerical value, the terms "about" and "substantially" are synonymous with a range included between 80% and 120%, preferably between 90% and 110%, of the numerical value.
제1 측면에 따르면, 본 개시는 눈의 적어도 제1 층의 관측 시야에서 안구 혈관의 전역 혈류 이미징을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:According to a first aspect, the present disclosure relates to a method for global blood flow imaging of ocular blood vessels in a field of view of at least a first layer of an eye, the method comprising:
레이저 도플러 홀로그래피 기술을 사용하여 상기 적어도 제1 층의 복수의 인터페로그램의 시간에 따른 획득 단계로, 여기서 상기 적어도 제1 층은 라이트빔(light beam)에 의해 조명된(illuminated), 획득 단계;A time-dependent acquisition step of a plurality of interferograms of at least a first layer using a laser Doppler holography technique, wherein the at least first layer is illuminated by a light beam;
상기 복수의 인터페로그램의 각각의 인터페로그램에 대한 홀로그램의 계산 단계로, 여기서 홀로그램은 주어진 공간 평면에서 상기 적어도 제1 층에 의해 후방산란(backscattered)된 라이트빔의 복소 진폭으로 정의되고, 제1 복수의 홀로그램이 생성되는, 계산 단계;A hologram calculation step for each interferogram of the plurality of interferograms, wherein the hologram is defined as the complex amplitude of a light beam backscattered by the at least first layer in a given spatial plane, and a first plurality of holograms are generated;
순차적 시간 윈도우에서, 상기 제1 복수의 홀로그램으로부터 제2 복수의 홀로그램의 선택 단계;In a sequential time window, a step of selecting a second plurality of holograms from the first plurality of holograms;
상기 제2 복수의 홀로그램 각각에 대한 도플러 전력 스펙트럼의 계산 단계;A step of calculating a Doppler power spectrum for each of the second plurality of holograms;
상기 도플러 전력 스펙트럼을 기반으로 한, 적어도 제1 도플러 이미지의 계산 단계로, 이에 따라 상기 복수의 순차적 시간 윈도우와 관련된 적어도 제1 복수의 도플러 이미지를 생성하는, 계산 단계;A calculation step of at least a first Doppler image based on said Doppler power spectrum, thereby generating at least a first plurality of Doppler images associated with said plurality of sequential time windows;
상기 복수의 도플러 이미지의 각각의 제1 도플러 이미지의 처리 단계로, 여기서 상기 처리 단계는:A processing step of each first Doppler image of the plurality of Doppler images, wherein the processing step is:
상기 제1 도플러 이미지의 디비네팅(devignetting) 단계로, 디비네팅된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 디비네팅 단계;A devignetting step of the first Doppler image, wherein a devignetting step is performed to generate a devignetted first Doppler image;
상기 제1 도플러 이미지의 세기의 공간적 평균을 사용하여, 상기 디비네팅된 제1 도플러 이미지의 정규화 단계로, 정규화된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 정규화 단계;A normalization step of generating a normalized first Doppler image by using the spatial average of the intensities of the first Doppler image, as a normalization step of the devinetized first Doppler image;
상기 정규화된 제1 도플러 이미지로부터 상기 제1 도플러 이미지의 상기 세기의 상기 공간적 평균의 감산 단계로, 보정된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 감산 단계;를 포함하는 처리 단계 및,A processing step including a subtraction step, wherein a corrected first Doppler image is generated by subtracting the spatial average of the intensities of the first Doppler image from the normalized first Doppler image; and
상기 안구 혈관에서의 혈류의 시간에 따른 변화(evolution)를 나타내는 영상을 생성하기 위한 상기 보정된 제1 도플러 이미지의 순차적 어셈블링(assembling) 단계;를 포함한다.A step of sequentially assembling the corrected first Doppler images to generate an image representing the evolution of blood flow in the ocular blood vessels over time;
본 개시에서, "혈류"는 혈관에 존재하는 산란체(scatterer)의 속도를 정량화하는 메트릭스(metrics)로서 이해된다.In this disclosure, “blood flow” is understood as a metric that quantifies the velocity of scatterers present in a blood vessel.
본 출원인은 전술한 방법에 의해, 안구 혈류에 관한 정보를 추출할 수 있는 안구 층의 도플러 이미지를 획득할 수 있음을 입증하였다. 특히, 혈류 수준이 선형 스케일 상에서 임의의 단위로 정량적으로 표현되는 보정된 도플러 이미지를 획득할 수 있다. 예를 들어, 이것은 예컨대 점도, 압력장 (pressure field) 또는 탄성과 같은 혈관의 유동적 파라미터들에 접근할 수 있게 한다. 또한, 출원인은 영상에서 상기 도플러 이미지를 어셈블링할 때, 안구 혈류의 동적 시간-분해 측정, 예컨대, 박동성 안구 혈류로도 지칭되는 안구 혈류의 시간적 파형 프로파일을 획득할 수 있음을 보여주었다. 이 파라미터는 눈-관련 질환을 조사하기 위한 중요한 임상 도구이다.The applicant has demonstrated that by the above-described method it is possible to obtain Doppler images of ocular layers from which information on ocular blood flow can be extracted. In particular, it is possible to obtain corrected Doppler images in which blood flow levels are quantitatively expressed in arbitrary units on a linear scale. For example, this allows access to flow parameters of blood vessels, such as viscosity, pressure field or elasticity. Furthermore, the applicant has shown that when assembling the Doppler images in a video, it is possible to obtain dynamic time-resolved measurements of ocular blood flow, such as temporal waveform profiles of ocular blood flow, also referred to as pulsatile ocular blood flow. This parameter is an important clinical tool for investigating eye-related diseases.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 도플러 이미지의 계산은 슬라이딩 방식으로 이루어지며, 이는 상기 제2 복수의 홀로그램이 시간이 지남에 따라 지속적으로 변한다는 것을 의미한다. 새로운 양의 홀로그램이 계산에 추가될 때마다, 동일한 양의 홀로그램이 계산에서 제거되고 도플러 전력 스펙트럼은 상이한 복수의 홀로그램에서 계산된다.According to one or more implementations, the computation of the Doppler image is performed in a sliding manner, meaning that the second plurality of holograms continuously change over time. Whenever a new amount of hologram is added to the computation, an identical amount of hologram is removed from the computation and the Doppler power spectrum is computed for a different plurality of holograms.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 적어도 제1 도플러 이미지의 계산은 제1 선택된 주파수 범위에 대해 도플러 전력 스펙트럼을 통합(integration) 함으로써 수행된다. 상기 선택된 주파수 범위에 대해 도플러 전력 스펙트럼을 통합함으로써, 출원인은 눈의 층의 관측 시야에 존재하는 혈관의 유형에 관한 정보를 검색하고, 상기 혈관이 속하는 눈의 층을 구별할 수 있음을 보여주었다.According to one or more implementations, the calculation of said at least first Doppler image is performed by integrating the Doppler power spectrum over a first selected frequency range. By integrating the Doppler power spectrum over the selected frequency range, the applicants have shown that it is possible to retrieve information about the types of blood vessels present in the field of view of a layer of the eye and to distinguish the layer of the eye to which said blood vessels belong.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 적어도 제1 및 제2 도플러 이미지는 적어도 2개의 상이한 선택된 주파수 범위에 대해 도플러 전력 스펙트럼을 통합함으로써 계산된다. 상이한 선택된 주파수 범위에 대해 도플러 전력 스펙트럼을 통합함으로써, 출원인은 연구중인 눈의 층의 관측 시야에 존재하는 혈관의 유형을 추가로 구별할 수 있음을 보여주었다.According to one or more embodiments, at least the first and second Doppler images are computed by integrating the Doppler power spectra for at least two different selected frequency ranges. By integrating the Doppler power spectra for different selected frequency ranges, the applicants have shown that it is possible to further distinguish the types of blood vessels present in the field of view of the layer of the eye under study.
바람직하게는, 상기 제1 및 제2 도플러 이미지는 복합 이미지를 형성하기 위해 중첩될 수 있다. 두 이미지의 색상 스케일은 혈관의 유형이 이미지에서 명확하게 식별될 수 있도록 상이할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 심장주기의 수축기 및 이완기 기간 동안 안구 혈류의 상이한 거동을 나타내고 조사하는 데 사용될 수 있다.Preferably, the first and second Doppler images can be superimposed to form a composite image. The color scales of the two images can be different so that the type of blood vessel can be clearly identified in the image. This can be used, for example, to illustrate and investigate the different behavior of ocular blood flow during systolic and diastolic periods of the cardiac cycle.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 도플러 이미지의 처리는 각각의 보정된 제1 도플러 이미지의 반대편을 계산하는 단계를 더 포함하고, 상기 영상은 상기 보정된 제1 도플러 이미지의 상기 반대편의 순차적 어셈블링으로부터 생성된다.According to one or more implementations, the processing of the Doppler images further comprises the step of computing an opposite side of each corrected first Doppler image, wherein the image is generated from sequential assembling of the opposite sides of the corrected first Doppler images.
바람직하게는, 본 출원인은, 예를 들어 상기 선택된 주파수 범위가 주어진 저주파수 값 이하의 주파수, 예를 들어 약 5 kHz만을 포함하는 특정 경우에, 보정된 제1 도플러 이미지 대신에 보정된 제1 도플러 이미지의 반대편을 나타내는 것은 광학 센서의 프레임 레이트의 절반을 초과하는 주파수에 대응하는 혈류에 대한 정보에 접근할 수 있음을 입증하였다. 이 경우는 저속 카메라, 예를 들어 프레임 레이트가 약 10kHz 이하인 카메라를 사용하여 인터페로그램을 검출할 때 발생한다.Preferably, the present applicant has demonstrated that in certain cases, for example when the selected frequency range includes only frequencies below a given low frequency value, for example about 5 kHz, instead of the corrected first Doppler image, representing the opposite side of the corrected first Doppler image allows access to information about blood flow corresponding to frequencies exceeding half the frame rate of the optical sensor. This case occurs when detecting the interferogram using a low-speed camera, for example a camera having a frame rate of about 10 kHz or lower.
본 개시에서 주어진 낮은 프레임 레이트 값 이하의 프레임 레이트를 갖춘, 본 개시에서 광학 센서로도 언급되는 2-차원 광전자 검출기는 저속 카메라로 지칭되고, 상기 낮은 프레임 레이트 값 이상의 프레임 레이트를 갖춘 광학 센서는 고속 카메라로 지칭된다. 상기 낮은 프레임 레이트 값은 예를 들어 약 10 kHz이다.A two-dimensional photoelectric detector, also referred to as an optical sensor in the present disclosure, having a frame rate below a given low frame rate value in the present disclosure is referred to as a low-speed camera, and an optical sensor having a frame rate above the given low frame rate value is referred to as a high-speed camera. The given low frame rate value is, for example, about 10 kHz.
본 명세서에서, 프레임 레이트는 광학 센서가 초당 검출할 수 있는 이미지의 수에 의해 정의된다.In this specification, frame rate is defined by the number of images an optical sensor can detect per second.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 방법은 기생(parasitic) 기여를 제거하기 위해 제2 복수의 홀로그램의 홀로그램을 필터링하는 단계 및 필터링된 홀로그램을 기반으로 한 상기 도플러 전력 스펙트럼을 계산하는 단계를 더 포함한다.According to one or more implementations, the method further comprises the steps of filtering a hologram of the second plurality of holograms to remove parasitic contributions and calculating a Doppler power spectrum based on the filtered hologram.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 2D 매트릭스의 특이값 분해 (SVD)가 수행될 수 있으며, 여기서 상기 2D 매트릭스는 상기 제2 복수의 홀로그램으로부터 생성되어 복수의 특이값 및 특이벡터를 생성한다. 상기 제2 복수의 홀로그램의 필터링은 이후 상기 복수의 특이값 및 특이벡터를 사용하여 이루어지며, 제2 복수의 필터링된 홀로그램이 생성된다. 상기 도플러 전력 스펙트럼의 계산은 상기 제2 복수의 필터링된 홀로그램에 대해 이루어진다.According to one or more implementations, a singular value decomposition (SVD) of a 2D matrix can be performed, wherein the 2D matrix is generated from the second plurality of holograms to generate a plurality of singular values and singular vectors. Filtering of the second plurality of holograms is then performed using the plurality of singular values and singular vectors, thereby generating a second plurality of filtered holograms. Computation of the Doppler power spectrum is performed on the second plurality of filtered holograms.
본 출원인은 예를 들어 홀로그램의 SVD에 의해, 주로 적혈구의 움직임(motion), 및 예를 들어, 눈의 벌크 모션(bulk motion), 기술적 노이즈(noise), 및 눈의 앞 부분으로부터의 스푸리어스 반사를 포함하는 기생 기여로부터 비롯된 안구 혈류를 분리할 수 있음을 입증하였다. 홀로그램은 이후 식별된 기생 기여를 제거함으로써 필터링될 수 있다. 특히, 이것은 SVD가 없는 경우와 비교할 때 도플러 이미지의 공간해상도 및 저 유량의 검출능 (detectivity)을 현저하게 개선시킨다.The present inventors have demonstrated that by means of SVD of a hologram it is possible to separate ocular blood flow mainly resulting from the motion of red blood cells, and parasitic contributions including for example bulk motion of the eye, technical noise and spurious reflections from the front part of the eye. The hologram can then be filtered by removing the identified parasitic contributions. In particular, this significantly improves the spatial resolution of the Doppler image and the detectivity of low flow rates compared to the case without SVD.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 방법은 눈의 굴절 수차를 보상하기 위한 재위상화 과정을 더 포함하며, 여기서 상기 재위상화 과정은:According to one or more embodiments, the method further comprises a rephasing process for compensating for refractive aberration of the eye, wherein the rephasing process comprises:
제1 복수의 도플러 이미지 중 적어도 하나의 도플러 이미지로부터 보정 위상항의 추정 단계; 및,A step of estimating a correction phase term from at least one Doppler image among the first plurality of Doppler images; and,
상기 제1 복수의 홀로그램의 각각의 홀로그램에 대한 보상된 홀로그램의 계산 단계로, 여기서 상기 계산은 상기 보정 위상항을 사용하는 계산 단계;를 포함한다.A step of calculating a compensated hologram for each hologram of the first plurality of holograms, wherein the calculation includes a calculation step using the correction phase term;
재위상화 과정은 다음과 같이 수행될 수 있다:The rephasing process can be performed as follows:
제1 단계에서, 본 개시에 따른 방법을 사용하여 계산된, 제1 복수의 도플러 이미지 중 적어도 하나의 도플러 이미지가 보정 위상항을 추정하는데 사용되며;In the first step, at least one Doppler image among the first plurality of Doppler images calculated using the method according to the present disclosure is used to estimate a correction phase term;
제2 단계에서, 보정 위상항은 상기 제1 복수의 홀로그램의 홀로그램으로부터 보상된 홀로그램을 계산하는데 사용된다.In the second step, the compensation phase term is used to compute a compensated hologram from the holograms of the first plurality of holograms.
본 출원인은 재위상화 과정에 의해 연구중인 눈의 광학의 질과 관계없이, 현저하게 개선된 공간해상도로 보정된 도플러 이미지를 획득할 수 있음을 입증하였다. 이것은 소혈관(smaller vessel)에서 안구 혈류의 측정을 허용한다.The present inventors have demonstrated that it is possible to obtain corrected Doppler images with significantly improved spatial resolution, independent of the optical quality of the eye under study, by the rephasing process. This allows measurements of ocular blood flow in smaller vessels.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 보정 위상항은 제르니케(Zernike) 다항식의 선형 조합의 관점에서 표현된다.According to one or more implementations, the correction phase term is expressed in terms of a linear combination of Zernike polynomials.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 적어도 하나의 도플러 이미지로부터 보정 위상항의 상기 추정은 반복 과정을 포함한다. 이러한 반복 과정은 재위상화 과정이 여러 번 수행되며, 이는 주어진 시간에서의 재위상화 과정의 결과, 즉 보상된 홀로그램이 나중에 추가 재위상화 과정에서 사용됨을 암시한다.According to one or more implementations, the estimation of the compensation phase term from said at least one Doppler image comprises an iterative process. This iterative process implies that the rephasing process is performed multiple times, which implies that the result of the rephasing process at a given time, i.e. the compensated hologram, is used later in an additional rephasing process.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 적어도 하나의 도플러 이미지로부터 보정 위상항의 상기 추정은 홀로그램의 공간적 푸리에 변환 내에서 선택된 서브-애피쳐들(sub-apertures)을 사용하여 계산된 상기 도플러 이미지에 대해 만들어진 디지털 파면 추정을 포함한다.According to one or more implementations, the estimation of the correction phase term from said at least one Doppler image comprises a digital wavefront estimate made for said Doppler image using selected sub-apertures within a spatial Fourier transform of the hologram.
제2 측면에 따르면, 본 개시는 제1 측면에 따른 방법의 하나 이상의 구현예들을 구현하도록 구성된 눈의 적어도 제1 층의 관측 시야의 혈관 내 안구 혈류의 전역 이미징을 위한 디지털 홀로그래피 장치에 관한 것이다.According to a second aspect, the present disclosure relates to a digital holography device for global imaging of intraocular blood flow in a field of view of at least a first layer of an eye, configured to implement one or more embodiments of the method according to the first aspect.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 제2 측면에 따른 장치는:According to one or more implementation examples, the device according to the second aspect:
조명빔 (illuminating beam) 및 기준빔 (reference beam)의 생성을 위해 구성된 광원으로, 여기서 상기 조명빔은 상기 적어도 제1 층을 조명하도록 구성된, 광원;A light source configured to generate an illuminating beam and a reference beam, wherein the illuminating beam is configured to illuminate at least the first layer;
상기 기준빔 및 상기 적어도 제1 층으로부터 후방산란된 상기 조명빔의 일부를 결합하도록 구성된 결합 소자;A coupling element configured to couple the reference beam and a portion of the illumination beam backscattered from at least the first layer;
복수의 인터페로그램을 획득하도록 구성된 프레임 레이트 (frame rate)를 갖는 2-차원 광전자 검출기로, 여기서 인터페로그램은 상기 기준빔 및 상기 적어도 제1 층으로부터 후방산란된 상기 조명빔의 일부 사이의 간섭으로 인한 신호로 정의되는, 2-차원 광전자 검출기;A two-dimensional photoelectric detector having a frame rate configured to acquire a plurality of interferograms, wherein the interferogram is defined as a signal resulting from interference between the reference beam and a portion of the illumination beam backscattered from at least the first layer;
상기 복수의 인터페로그램을 처리하도록 구성된 처리 유닛으로, 여기서 상기 처리는:A processing unit configured to process the above plurality of interferograms, wherein the processing comprises:
상기 복수의 인터페로그램의 각각의 인터페로그램에 대한 홀로그램의 계산으로, 여기서 홀로그램은 주어진 공간 평면에서 상기 적어도 제1 층에 의해 후방산란된 라이트빔의 복소 진폭으로 정의되고, 제1 복수의 홀로그램이 생성되는, 계산;Computation of a hologram for each interferogram of the plurality of interferograms, wherein the hologram is defined as the complex amplitude of a light beam backscattered by the at least first layer in a given spatial plane, and a first plurality of holograms are generated;
순차적 시간 윈도우에서, 상기 제1 복수의 홀로그램으로부터 제2 복수의 홀로그램의 선택;In a sequential time window, selection of a second plurality of holograms from the first plurality of holograms;
상기 제2 복수의 홀로그램 각각에 대한 도플러 전력 스펙트럼의 계산;Computation of the Doppler power spectrum for each of the second plurality of holograms;
상기 도플러 전력 스펙트럼을 기반으로 한, 적어도 제1 도플러 이미지의 계산으로, 이에 따라 상기 복수의 순차적 시간 윈도우와 관련된 적어도 제1 복수의 도플러 이미지를 생성하는, 계산;을 포함하는 처리;Processing comprising: calculating at least a first Doppler image based on said Doppler power spectrum, thereby generating at least a first plurality of Doppler images associated with said plurality of sequential time windows;
상기 복수의 도플러 이미지의 각각의 제1 도플러 이미지의 처리로, 여기서 상기 처리는:Processing of each first Doppler image of the plurality of Doppler images, wherein the processing comprises:
상기 제1 도플러 이미지의 디비네팅(devignetting)으로, 디비네팅된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 디비네팅;Devignetting of the first Doppler image to generate a devignetted first Doppler image;
상기 제1 도플러 이미지의 세기의 공간적 평균을 기반으로 한, 상기 디비네팅된 제1 도플러 이미지의 정규화로, 정규화된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 정규화;Normalization of the devignated first Doppler image based on the spatial average of the intensities of the first Doppler image to generate a normalized first Doppler image;
상기 정규화된 제1 도플러 이미지로부터 상기 제1 도플러 이미지의 상기 세기의 상기 공간적 평균의 감산으로, 보정된 제1 도플러 이미지를 생성하는, 감산;을 포함하는 처리 및,Processing comprising: subtraction; generating a corrected first Doppler image by subtracting the spatial mean of the intensity of the first Doppler image from the normalized first Doppler image; and
상기 안구 혈관에서의 혈류의 시간에 따른 변화를 나타내는 영상을 생성하기 위한 상기 보정된 제1 도플러 이미지의 순차적 어셈블링;을 포함한다.Sequential assembling of the corrected first Doppler images to produce an image representing temporal changes in blood flow in the ocular blood vessels;
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 장치는 상기 관측 시야의 크기를 변경하도록 구성된 광학 소자를 더 포함한다.According to one or more embodiments, the device further comprises an optical element configured to change the size of the field of view.
바람직하게는, 이 광학 소자는 이미징되는 눈의 층에서의 관측 시야가 장치의 다른 파라미터의 변경 없이, 그리고 상기 파라미터의 후속적인 재최적화 필요없이 쉽게 변경될 수 있도록 수납가능하다.Preferably, the optical element is retractable so that the field of view in the layer of the eye being imaged can be readily changed without changing other parameters of the device and without the need for subsequent re-optimization of said parameters.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 2-차원 광전자 검출기는 CCD 또는 CMOS 타입의 카메라이다.According to one or more embodiments, the two-dimensional photoelectronic detector is a camera of the CCD or CMOS type.
하나 이상의 구현예들에 따르면, 상기 장치는 프레임 레이트가 약 10 kHz 보다 더 낮은 2-차원 광전자 검출기를 포함한다.According to one or more embodiments, the device comprises a two-dimensional photoelectric detector having a frame rate lower than about 10 kHz.
본 발명의 다른 장점 및 특징은 설명 이해시 명백해질 것이며, 하기 해당 도면에 의해 도시된다:
도 1, 본 개시에 따른 예시적인 레이저 도플러 홀로그래피 장치의 다이어그램(diagram);
도 2, 본 개시에 따른 예시적인 방법의 처리 단계를 도시한 다이어그램;
도 3A 내지 도 3C, 상이한 유량(flow)에 대한 광학 도플러 전력 스펙트럼 (3A) 및 도플러 전력 스펙트럼의 통합을 통한 도플러 이미지의 계산을 도시한 개략도로, 여기서 큰 프레임 레이트 (3B) 및 낮은 프레임 레이트 (3C)를 갖는 2-차원 광전자 검출기가 사용된다;
도 4A 및 도 4B, 더 낮은 (4A) 또는 더 높은 (4B) 주파수를 중심으로, 선택된 상이한 주파수 범위에 대해 도플러 전력 스펙트럼을 통합한 후, 본 개시에 따른 예시적인 장치를 통해 획득된 눈 (맥락막 및 망막)의 후방 층의 도플러 이미지를 보여주는 사진; 도 4C, 상기 이전의 두 도플러 이미지를 단일 이미지로 결합한 후 획득한 복합 이미지; 도 4D, 비교를 위해, 인도시아닌-그린 혈관조영술 방법을 통해 획득한 동일한 눈 층의 도플러 이미지;
도 5A 및 5B, 도 1의 일례의 장치로 얻어진 도플러 이미지 (5A) 및 보정된 도플러 이미지 (5B)를 나타내는 사진들;
도 6A, 상이한 관심 영역을 특정하는 눈의 후방 층의 도플러 이미지 (B: 백그라운드(background), RV: 망막 정맥, RA: 망막 동맥); 도 6B 및 도 6C, 본 개시에 따른 정규화된 도플러 이미지에서 기준선의 감산 전 (6B) 및 후 (6C)에, 상기 도플러 이미지에서 상이한 관심 영역에 대한 안구 혈류의 시간적 변화;
도 7, 본 개시의 구현예에 따른 특이값 분해(singular value decomposition, SVD) 과정의 처리 단계를 도시한 다이어그램;
도 8A, 도 8B는 본 개시의 구현예에 따라 SVD에서 식별된 고유벡터의 역할을 도시한다; 도 8A는 복수의 홀로그램의 SVD 후에 식별된 정규화된 특이값의 플롯을 나타낸다; 도 8B는 상이한 지수를 갖는 공간적 고유벡터의 2-차원 표현을 나타낸다;
도 9는 SVD 과정을 적용하기 전후에 망막 및 시간적 혈류 프로파일의 도플러 이미지를 나타낸다;
도 10은 여러 범위의 주파수에 대한 도플러 전력 스펙트럼의 통합으로부터 획득된 3개의 보정 도플러 이미지 및 반대편 도플러 이미지를 나타낸다.Other advantages and features of the present invention will become apparent upon reading the description, and are illustrated by the following drawings:
FIG. 1, a diagram of an exemplary laser Doppler holography device according to the present disclosure;
FIG. 2 is a diagram illustrating processing steps of an exemplary method according to the present disclosure;
Figures 3A to 3C, schematic diagrams showing optical Doppler power spectra (3A) for different flows and calculation of Doppler images through integration of Doppler power spectra, where a high frame rate is used. (3B) and low frame rate A two-dimensional photoelectron detector with (3C) is used;
FIGS. 4A and 4B are photographs showing Doppler images of the posterior layers of the eye (choroid and retina) acquired via an exemplary device according to the present disclosure after integrating the Doppler power spectrum over different selected frequency ranges, centered on lower (4A) or higher (4B) frequencies; FIG. 4C, a composite image acquired after combining the two previous Doppler images into a single image; FIG. 4D, for comparison, a Doppler image of the same eye layers acquired via indocyanine-green angiography method;
FIGS. 5A and 5B are photographs showing a Doppler image (5A) and a corrected Doppler image (5B) obtained with an example device of FIG. 1;
FIG. 6A, Doppler image of the posterior layer of the eye specifying different regions of interest (B: background, RV: retinal vein, RA: retinal artery); FIGS. 6B and 6C, temporal changes of ocular blood flow for different regions of interest in the Doppler images before (6B) and after (6C) subtraction of the baseline in the normalized Doppler images according to the present disclosure;
FIG. 7 is a diagram illustrating processing steps of a singular value decomposition (SVD) process according to an embodiment of the present disclosure;
FIG. 8A and FIG. 8B illustrate the role of eigenvectors identified in SVD according to an embodiment of the present disclosure; FIG. 8A shows a plot of normalized singular values identified after SVD of multiple holograms; FIG. 8B shows a two-dimensional representation of spatial eigenvectors with different indices;
Figure 9 shows Doppler images of retinal and temporal blood flow profiles before and after applying the SVD process;
Figure 10 shows three corrected Doppler images and a counter-corrected Doppler image obtained from integration of the Doppler power spectrum over several ranges of frequencies.
도 1은 처리(processing)가 본 개시의 목적인 인터페로그램을 제공하는 예시적인 레이저 도플러 홀로그래피 장치100을 도시한다.FIG. 1 illustrates an exemplary laser Doppler holography device100 for providing interferograms, the processing of which is the purpose of the present disclosure.
도 2는 본 개시의 구현예에 따른 방법의 처리 단계에 관한 것이다.Figure 2 relates to processing steps of a method according to an embodiment of the present disclosure.
장치100은 간섭계, 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이,축상(on-axis) 구성에서 섬유화된 마하-젠더(Mach-Zehnder) 광학 간섭계를 포함한다. 광학 주파수f0의 시간적으로 코히어런트 광원101(예를 들어 레이저)에 의해 방출된 소스빔 (source beam)102은 분할 광학 소자103 (예를 들어 섬유화된 광학 커플러)로 보내지고, 조명빔120,Eobj과 기준빔110,ELO사이에서 분할된다. 조명빔120,Eobj은 파장판121, 선형 편광기122, 제1 광학 렌즈123를 통과한 후, 빔스플리터132에서 반사되고, 제2 광학 렌즈130를 통과한 후에 눈10의 층11을 향한다. 층11을 조명한 후, 광의 일부는 제2 광학 렌즈 130, 빔스플리터 132, 및 결합 소자134, 예를 들어 비-편광 빔스플리터를 통과한 후에 광학 센서135 (즉, 2-차원 광전자 검출기)로 후방산란된다. 기준빔,ELO은 파장판111, 선형 편광기112, 제3 광학 렌즈113, 및 결합 소자134를 포함하는 광학 경로를 따라 광학 센서135로 향한다. 광학 센서 135로부터 획득된 데이터는 본 개시의 방법, 예를 들어 도 2에 기술된 단계들을 포함하는 방법에 따라 데이터를 처리하는 처리 유닛150으로 보내진다.Device100 is an interferometer, for example, as shown in Fig. 1.In an on-axis configuration, a fiberized Mach-Zehnder optical interferometer is included. A source beam 102 emitted by a temporally coherent light source101 (e.g., a laser) of optical frequencyf0 is directed to a splitting optical element103 (e.g., a fiberized optical coupler) and split between an illumination beam120 ,Eobj and a reference beam110 ,ELO . The illumination beam120,Eobj passes through a waveplate121 , a linear polarizer122 , a first optical lens123 , is reflected by a beamsplitter132 , and passes through a second optical lens130 before being directed toward a layer11 of the eye10 . After illuminating the layer11 , a portion of the light passes through the second optical lens130 , the beam splitter132 , and the coupling element134 , for example, a non-polarizing beam splitter, and then is backscattered to the optical sensor135 (i.e., a two-dimensional photoelectronic detector). The reference beam,ELO , is directed to the optical sensor135 along an optical path including the waveplate111 , the linear polarizer112 , the third optical lens113 , and the coupling element134. Data acquired from the optical sensor135 is sent to a processing unit150 that processes the data according to the method of the present disclosure, for example, the method including the steps described in FIG. 2.
일반적으로, 본 개시에 따른 처리 유닛150은 하나 이상의 물리적 유닛, 예를 들어 하나 이상의 컴퓨터를 포함할 수 있다. 본 개시에서, 방법의 구현을 위한 계산 단계 또는 처리 단계를 언급할 때, 각각의 계산 단계 또는 처리 단계는 소프트웨어, 하드웨어, 펌웨어, 마이크로코드, 또는 이들 기술의 임의의 적절한 조합에 의해 구현될 수 있음을 암시한다. 소프트웨어가 사용될 때, 각각의 계산 단계 또는 처리 단계는 컴퓨터 프로그램 또는 소프트웨어 코드의 명령에 의해 구현될 수 있다. 이들 명령은 처리 또는 계산 단계를 구현하기 위해 처리 유닛에 의해 판독된 저장 매체에 저장되거나 전송될 수 있고/있거나 처리 유닛에 의해 실행될 수 있다.In general, the processing unit150 according to the present disclosure may include one or more physical units, for example, one or more computers. In the present disclosure, when referring to a computational step or a processing step for implementing a method, it is implied that each computational step or processing step may be implemented by software, hardware, firmware, microcode, or any suitable combination of these technologies. When software is used, each computational step or processing step may be implemented by instructions of a computer program or software code. These instructions may be stored or transmitted on a storage medium that is read by the processing unit to implement the processing or calculation steps and/or may be executed by the processing unit.
장치100의 예에 따르면, 이미징될 수 있는 눈10의 층11의 일부 (관측 시야)는 고정되며, 사용되는 광학 시스템의 파라미터 (렌즈 수렴, 렌즈 사이의 거리, 눈10과 제2 렌즈130 사이의 거리 및 센서135와 제3 렌즈113 사이의 거리를 포함함)에 의존한다. 본 출원인은 눈10과 제2 렌즈130사이에 광학 소자131 (예를 들어, 추가 수납식 렌즈)를 추가함으로써 가변적 관측 시야 및, 특히 더 큰 관측 시야를 갖는 구성을 획득할 수 있음을 입증하였다. 이 소자는 수납가능하며, 따라서 이의 작동은 기구의 구성 방해 없이 활성화 또는 불활성화될 수 있는데, 광학 콘쥬게이션(conjucation)의 임의의 변화가 수치적 홀로그램의 전파에 의해 보상될 수 있기 때문이다.According to the example of the device100 , the part of the layer11 of the eye10 that can be imaged (the field of view) is fixed and depends on the parameters of the optical system used (including lens convergence, the distance between the lenses, the distance between the eye10 and the second lens130 and the distance between the sensor135 and the third lens113 ). The applicant has demonstrated that by adding an optical element131 (e.g. an additional retractable lens) between the eye 10 and the second lens130 a configuration with a variable field of view and, in particular, a larger field of view can be obtained. This element is retractable and thus its operation can be activated or deactivated without disturbing the configuration of the mechanism, since any changes in the optical conjugation can be compensated for by the propagation of the numerical hologram.
본 개시의 특정 구현예에 따르면, 광원 101은 섬유화된 단일-모드 외부 공진기 다이오드 레이저(external cavity diode laser)이다. 광원은 예를 들어, 적외선 영역에서 광을 방출하도록 구성된다. 눈10에 도달하는 조명빔으로부터의 광 전력은 안과용 기구에 대한 국제 표준의 노출 수준을 준수한다.According to a specific embodiment of the present disclosure, the light source 101 is a fiberized single-mode external cavity diode laser. The light source is configured to emit light, for example, in the infrared region. The optical power from the illumination beam reaching the eye10 complies with the exposure levels set forth in international standards for ophthalmic devices.
예를 들어, 광학 센서135는 주어진 낮은 프레임 레이트 값, 예를 들어 약 10 kHz보다 더 낮은 프레임 레이트를 갖는 카메라이다. 본 개시에서, 이러한 카메라는 "저속 카메라"로 지칭된다.For example, the optical sensor135 is a camera having a frame rate lower than a given low frame rate value, for example, less than about 10 kHz. In the present disclosure, such a camera is referred to as a “low-speed camera.”
다른 예에 따르면, 광학 센서135는 상기 낮은 프레임 레이트 값보다 더 우수한 프레임 레이트를 갖는 카메라이다. 본 개시에서, 이러한 카메라는 "고속 카메라"로 지칭된다.In another example, the optical sensor135 is a camera having a frame rate better than the above low frame rate value. In the present disclosure, such a camera is referred to as a “high-speed camera.”
기준빔의 전기장은로작성될 수 있으며; 여기서A0는 기준빔의 복소 진폭이다. 후방산란된 빔의 전기장은로 작성될 수 있으며; 여기서A(t)는 연구중인 층11에서 조명빔,Eobj, 및 이동성 산란체 사이의 상호작용으로 인한 정보를 포함하는 복소 진폭이다. 연구중인 층11에서 이동성 산란체, 전형적으로 적혈구는 조명빔으로부터의 광을 반사하고, 산란체의 속도 (혈류)에 의존하는 이 광의 광학 주파수의 이동(shift)을 유도한다. 생물학적 대상에서 산란체의 속도의 큰 분포는 본 개시에서 광학 도플러 전력 스펙트럼으로 지칭되는 후방산란된 빔에서 큰 주파수 성분으로 이어진다. 따라서, 광학 도플러 전력 스펙트럼은 혈류 이미징을 위해 추출되어야 하는 혈류에 대한 정보를 전달하는 파라미터이다.The electric field of the reference beam ascan be written as; whereA0 is the complex amplitude of the reference beam. The electric field of the backscattered beam is can be written as; whereA(t) is the complex amplitude containing information due to the interaction between the illumination beam,Eobj , and the mobile scatterers in the layer11 under study. The mobile scatterers, typically red blood cells, in the layer11 under study reflect light from the illumination beam, inducing a shift in the optical frequency of this light that depends on the velocity of the scatterers (blood flow). The large distribution of the velocities of the scatterers in biological subjects leads to a large frequency component in the backscattered beam, referred to herein as the optical Doppler power spectrum. Therefore, the optical Doppler power spectrum is a parameter that conveys information about blood flow that should be extracted for blood flow imaging.
예시적인 광학 도플러 전력 스펙트럼의 개략적인 시야가 도 3A에 도시되어 있다. 광학 도플러 전력 스펙트럼은 층11에 존재하는 유량의 특징에 의해 결정된 폭을 갖는 광원의 광학 주파수에 대한 주파수 이동의 특정 함수이다. 저 유량(low flow)이 우세한 것은 주파수가 증가함에 따라 빠르게 감소하는 광학 도플러 전력 스펙트럼301에 해당한다. 고 유량(high flow)이 우세한 것은 주파수가 증가함에 따라 서서히 감쇠하는 광학 도플러 전력 스펙트럼302에 해당한다. 광학 도플러 전력 스펙트럼은 레이저의 광학 주파수와 동일한 평균 및 층11에서의 유량의 크기에 비례하는 표준 편차를 갖는 가우시안 법칙을 따를 수 있다.A schematic view of an exemplary optical Doppler power spectrum is illustrated in FIG.3A . The optical Doppler power spectrum is a specific function of the frequency shift relative to the optical frequency of the source, with a width determined by the characteristics of the flow present in layer 11. A dominance of low flow corresponds to an optical Doppler power spectrum301 that decays rapidly with increasing frequency. A dominance of high flow corresponds to an optical Doppler power spectrum302 that decays slowly with increasing frequency. The optical Doppler power spectrum can follow a Gaussian law with a mean equal to the optical frequency of the laser and a standard deviation proportional to the magnitude of the flow in layer11 .
출원인은 (광학 센서135로) 검출하고 (처리 유닛150으로) 동일선상(colinear) 후방산란된 빔과 기준빔 ( 및)사이의 간섭으로 인한 2-차원 간섭 패턴을 처리함으로써 광학 도플러 전력 스펙트럼을 추정할 수 있음을 보여주었다. 본 개시에서, 광학 센서에 의한 2-차원 간섭 패턴의 획득은 인터페로그램I(x,y,t)로 언급될 것이다.The applicant detects (with an optical sensor135 ) and (with a processing unit150 ) the colinear backscattered beam and the reference beam ( and )It has been shown that the optical Doppler power spectrum can be estimated by processing the two-dimensional interference pattern due to the interference between the optical sensors. In the present disclosure, the acquisition of the two-dimensional interference pattern by the optical sensor will be referred to as the interferogramI(x,y,t) .
광학 센서에 의해 생성된 인터페로그램I(x,y,t)는 I = |E+ELO|²이고, 이는 실제값의 2-차원 매트릭스이며, 광학 센서의 2 차원을 따라 다수의 픽셀에 의해 정의되고, 기준빔의 방향에실질적으로 직교하는 평면에서 정의된다. 픽셀은 2 차원을 따라 좌표를 사용하여 식별될 수 있다. 좌표는 본 개시에서 x 및 y로 언급될 것이다. 픽셀의 수는 광학 센서135의 사양에 의존한다. 인터페로그램은I(x,y,t)가 또한 시간t의 함수가 되도록 광학 센서135로 시간에 따라 획득된다.The interferogramI(x,y,t) generated by the optical sensor is I = |E+ELO |², which is a two-dimensional matrix of real values, defined by a number of pixels along the two dimensions of the optical sensor, and in the direction of the reference beam.Defined in a substantially orthogonal plane. A pixel can be identified using a coordinate along two dimensions. The coordinates will be referred to as x and y in this disclosure. The number of pixels depends on the specifications of the optical sensor135. The interferogram is acquired over time with the optical sensor135 such thatI(x,y,t) is also a function of timet .
본 개시의 하나의 목적은 눈10의 층11의 관측 시야에서 혈류의 영상을 생성하기 위해 처리 유닛150에서 인터페로그램을 처리하는 것이다.One object of the present disclosure is to process an interferogram in a processing unit150 to produce an image of blood flow in the field of view of layer11 of the eye10 .
본 개시의 구현예의 처리 방법은 도 2에 도시되어 있다. 인터페로그램은 시간에 따라 획득되고 (단계201), 각각의 인터페로그램I(x,y,t)에 대해, 해당하는 홀로그램H(x,y,t)는 예를 들어Goodman,Introduction to Fourier optics. Roberts and Company Publishers (2005)에 개시된 바와 같이 프레넬 변환(Fresnel transform)을 통해 기록된 인터페로그램의 각 스펙트럼 전파(angular spectrum propagation)에 의해 재구성된다 (단계202). 따라서, 각각의 인터페로그램에 대해, 층11의 평면의 관측 시야에서 복소수 값H(x,y,t)=Fresnel{I(x,y,t)}을 갖는 홀로그램을 획득할 수 있다. 관측 시야는 수 ㎟, 일반적으로 4㎜ × 4㎜의 제곱이다. 재구성 거리는 홀로그래픽 트윈 기생 이미지 에너지가 재구성된 홀로그램에 대해 확산되고 생성된 이미지에 상당한 영향을 미치지 않도록 충분히 크다.The processing method of the embodiment of the present disclosure is illustrated in FIG. 2. Interferograms are acquired over time (step201 ), and for each interferogramI(x,y,t) , a corresponding hologramH(x,y,t) is, for example,Goodman,Introduction to Fourier optics. Roberts and Company Publishers (2005) reconstructs the recorded interferogram by the angular spectrum propagation through the Fresnel transform (step202 ). Thus, for each interferogram, a hologram having complex valuesH(x,y,t)=Fresnel{I(x,y,t)} can be obtained in the observation field of the plane of layer11. The observation field is several ㎟, typically 4 mm × 4 mm square. The reconstruction distance is sufficiently large that the holographic twin parasitic image energy does not spread to the reconstructed hologram and significantly affect the generated image.
시간 윈도우에 대해 계산된, 전형적으로 수백 내지 수천 사이의, 일정 수N개의 연속 홀로그램은 (검출된 인터페로그램의 스트림으로부터 계산된) 홀로그램의 스트림으로부터 선택된다 (단계203). 파라미터의 선택은 본 개시에 따른 장치의 시간해상도를 결정한다. 시간해상도와 신호-대-노이즈 비율(signal-to-noise ratio) 사이의 균형을 유지하기 위해, 0.5 내지 20 ms, 바람직하게는 1 내지 20 ms의 시간 윈도우가 사용될 수 있다. 예로서, 광학 센서가 75 kHz의 프레임 레이트를 가진 고속 카메라인 경우, 6.8 ms의 시간 윈도우를 사용할 수 있으며, 이는 512 홀로그램이 선택되었음을 의미한다.Time Window A certain numberN of consecutive holograms, typically between hundreds and thousands, are selected from the stream of holograms (computed from the stream of detected interferograms) (step203 ). Parameters The selection of determines the temporal resolution of the device according to the present disclosure. To maintain a balance between temporal resolution and signal-to-noise ratio, a time window of 0.5 to 20 ms, preferably 1 to 20 ms, can be used. As an example, if the optical sensor is a high-speed camera with a frame rate of 75 kHz, a time window of 6.8 ms can be used, which means that 512 holograms are selected.
출원인은 광학 도플러 전력 스펙트럼의 추정치를 획득하기 위해,N개의 홀로그램의 복소 진폭의 시간-주파수 푸리에 변환의 제곱 표준(squared norm)을 계산할 수 있음을 보여주었다 (단계204). 본 개시에서, 상기 광학 도플러 전력 스펙트럼의 추정치는 간단히 "도플러 전력 스펙트럼"S(x,y,t,f)로 언급될 것이다. 수학적으로, 단계204는 다음과 같이 작성될 수 있다:The applicant has shown that, to obtain an estimate of the optical Doppler power spectrum, one can compute the squared norm of the time-frequency Fourier transform of the complex amplitudes ofthe N holograms (step204 ). In the present disclosure, the estimate of the optical Doppler power spectrum will be referred to simply as the "Doppler power spectrum"S(x,y,t,f) . Mathematically, step204 can be written as:
도플러 전력 스펙트럼은 도플러 주파수로 지칭되고 제로 주파수를 중심으로 하는, 주파수,의 함수로서 표현된다.The Doppler power spectrum is a frequency, referred to as the Doppler frequency, centered around zero frequency. is expressed as a function of .
도플러 전력 스펙트럼의 계산 (단계204)은 슬라이딩 방식으로 수행될 수 있는데, 이는 시간-주파수 푸리에 변환이 수행되는N개의 연속 홀로그램이 시간이 지남에 따라 지속적으로 변한다는 것을 의미한다. 새로운 양의 홀로그램이N개의 홀로그램에 추가될 때마다, 동일한 양의 홀로그램이N개의 홀로그램으로부터 제거되고 도플러 전력 스펙트럼은 상이한 조성의 홀로그램 수N으로 계산된다. 일정 중첩은 홀로그램의 연속적인 수N 사이로 정의될 수 있으며, 상기 중첩은 0과N-1 사이에 포함된다. 예를 들어, 동일한 성분의 절반을 공유하는 홀로그램의 양에 대해 2개의 연속적인 도플러 전력 스펙트럼이 계산됨을 의미하는N/2개의 이미지 중첩이 선택될 수 있다. 제로 이미지의 중첩도 선택될 수 있는데, 이는 2개의 연속적인 도플러 전력 스펙트럼이 상이한 홀로그램에 대해 계산됨을 의미한다. 큰 중첩, 예를 들어N-1은 도플러 이미지의 시간해상도를 개선시킬 수 있지만 일반적으로 계산 시간을 증가시킨다.The computation of the Doppler power spectrum (step204 ) can be performed in a sliding manner, which means thatthe N consecutive holograms on which the time-frequency Fourier transform is performed are continuously varied over time. Whenever a new amount of hologram is added tothe N holograms, an equal amount of hologram is removed fromthe N holograms and the Doppler power spectrum is computed for the number of hologramsN of different compositions. A constant overlap can be defined between a consecutive numberN of holograms, which overlap is included between 0 andN-1 . For example, an overlap ofN/2 images can be chosen, which means that two consecutive Doppler power spectra are computed for the amount of holograms that share half of the same composition. An overlap of zero images can also be chosen, which means that two consecutive Doppler power spectra are computed for different holograms. A large overlap, for exampleN-1 , can improve the temporal resolution of the Doppler images, but generally increases the computation time.
N개의 홀로그램에 해당하는, 각각의 시간 윈도우,에 대해, 도플러 이미지라 불리는 이미지은 층11의 구체적 특징을 나타내기 위해 선택된 도플러 주파수의 선택된 범위 []에 대해 도플러 전력 스펙트럼의 통합 (단계205)을 수행함으로써 계산될 수 있다.Each time window, corresponding toN holograms, About, an image called a Doppler image A selected range of Doppler frequencies is chosen to represent specific features of layer11[] can be calculated by performing integration of the Doppler power spectrum (step205 ).
도 3B는 큰 범위의 도플러 주파수에 대해 도플러 전력 스펙트럼311을 통합함에 따른 도플러 이미지 계산 (단계205)의 예를 도시한다. 도플러 주파수의 범위는 도플러 전력 스펙트럼311의 주요 부분312를 포함하며, 도플러 전력 스펙트럼311의 작은 부분313 및314만 제외된다. 이것은 광학 센서135가 층 11에서 이동성 산란체에 의해 생성된 최대 도플러 주파수의 절반에 가까운 또는 보다 높은 프레임 레이트를 갖는 고속 카메라일 때 발생하는 전형적인 경우이다. 상기 고속 카메라의 경우에, 나이퀴스트-샤논(Nyquist-Shannon) 기준이 검증되며, 이들 주파수에 해당하는 신호는 에일리어싱(aliasing) 되지 않고 명확하게 보인다. 전형적으로, 안구 이미지에서 최고 도플러 주파수는 30 kHz (동맥으로부터 유래)이며, 센서 프레임 레이트는 60 kHz보다 더 높거나 동일해야 한다.Figure 3B illustrates an example of Doppler image computation (step205 ) by integrating the Doppler power spectrum311 over a large range of Doppler frequencies. The range of Doppler frequencies includes the major portion312 of the Doppler power spectrum311 , excluding only minor portions313 and314 of the Doppler power spectrum311. This is because the optical sensor135 operates at a frame rate close to or higher than half of the maximum Doppler frequency generated by the moving scatterer in layer 11. This is a typical case when a high-speed camera has a Doppler frequency of 30 kHz. For such a high-speed camera, the Nyquist-Shannon criterion is verified, and signals corresponding to these frequencies are clearly visible without aliasing. Typically, the highest Doppler frequency in eye images is 30 kHz (from the artery), and the sensor frame rate should be higher than or equal to 60 kHz.
대안적으로, 본 발명의 특정 구현예는 층11에서 이동성 산란체로 인해 최대 도플러 주파수의 두 배보다 현저하게 낮을 수 있는 프레임 레이트, 예를 들어 약 10 kHz 이하로 인터페로그램을 기록하기 위해 저속 카메라의 사용을 포함한다. 도 3C에 도시된 바와 같이, 이러한 구성에서, 카메라의 프레임 레이트의 절반이상의 주파수에 해당하는 신호323-324는 손실되고, 이들 주파수에 대한 도플러 전력 스펙트럼321의 통합205은 불가능할 수 있다. 도플러 전력 스펙트럼321의 통합205는 이후 좁은 영역322으로 제한되며, 영역323-324에 포함된 정보가 손실될 수 있다. 좁은 영역322에 포함된 정보는 주로 저 유량 (조명빔의 광의 작은 도플러 주파수 이동을 생성하는 산란체)과 관련이 있다.Alternatively, certain embodiments of the present invention may have a frame rate that is significantly lower than twice the maximum Doppler frequency due to mobile scatterers in layer11. , for example, involves the use of a low-speed camera to record interferograms at rates below about 10 kHz. In this configuration, half the frame rate of the camera is used, as shown in Fig. 3C.The signal corresponding to the frequencies323 -324 above is lost, and integration205 of the Doppler power spectrum321 for these frequencies may not be possible. Integration205 of the Doppler power spectrum321 is then restricted to a narrow region322 , and the information contained in the region323 -324 may be lost. The information contained in the narrow region322 is mainly associated with low flux (scatterers that produce a small Doppler frequency shift of the light in the illumination beam).
통합 (단계205)은 수학적으로 다음과 같이 작성될 수 있다:Integration (step205 ) can be written mathematically as:
여기서 및는 도플러 전력 스펙트럼을 통합하여 도플러 이미지를 계산하는 주파수 범위를 정의한다.Here and Defines the frequency range over which the Doppler image is computed by integrating the Doppler power spectrum.
도 4A-4D는 상이한 방법으로 획득된 망막의 실험적 도플러 이미지를 도시한다. 실험적 이미지는 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하여 획득되며, 여기서, 소스(source)는 785 ㎚에서 45 mW의 광을 방출하는 단일 파장 레이저 다이오드이고, 광학 센서는 75 kHz의 프레임 레이트를 갖는 고속 CMOS 카메라이다.Figures 4A-4D illustrate experimental Doppler images of the retina acquired by different methods. The experimental images were acquired using the apparatus as depicted in Figure 1, where the source is a single wavelength laser diode emitting 45 mW of light at 785 nm and the optical sensor is a high-speed CMOS camera with a frame rate of 75 kHz.
도 4A 및 도 4B는 상이한 범위의 도플러 주파수에 대한 도플러 전력 스펙트럼을 통합함으로써 획득한 도플러 이미지를 도시한다. 도 4C는 층11에서 혈관의 유형을 나타내기 위해 도 4A 및 도 4B로부터 획득할 수 있는 복합 도플러 이미지를 도시한다. 출원인은 나타낸 혈관의 유형이 전력 도플러 이미지를 계산하는 데 사용되는 선택적인 주파수 필터링 범위에 의해 결정됨을 보여주었다. 특히 큰 도플러 주파수 (일반적으로 6-30 kHz)는 고 유량의 혈관에서 발생하는 신호에 해당하며, 이에 반해 낮은 도플러 주파수 (일반적으로 2.5-6 kHz)는 저 유량의 혈관에서 발생하는 신호에 해당한다. 본 출원인은 낮은 도플러 주파수 및 높은 도플러 주파수에 해당하는 도플러 이미지 (도 4A-4B)를 별도로 계산하여 단일 복합 컬러 이미지 (도 4C)로 결합할 때, 도 4C에 나타낸 바와 같이, 광범위한 유량을 가진 혈관을 동시에 나타내고 유량 정보를 이미지 색상으로 정성적으로 인코딩(encoding)하여 유량에 따라 혈관을 명확하게 구별할 수 있음을 입증하였다. 본 개시에서 장치 및 방법의 이러한 특정 구현예는, 예를 들어, 안구 동맥을 안구 정맥과 구별하기 위해 사용될 수 있으며, 도 4A-4C에서와 같이 동일한 층11의 이미지를 나타내지만 ICGA 기술로 획득된도 4D에 도시된 바와 같이, ICGA와 같은 다른 기술에 비해 이점을 제공한다. 특히, (본 방법으로 획득된) 도 4C 및 4D에서 큰 안구 동맥이 보이지만 도 4D에 나타낸 바와 같이 ICGA 기술에 의해서는 나타나지 않았다.Figures 4A and 4B illustrate Doppler images obtained by integrating Doppler power spectra for different ranges of Doppler frequencies. Figure 4C illustrates a composite Doppler image obtainable from Figures 4A and 4B to indicate the type of blood vessel in layer11. The applicants have shown that the type of blood vessel indicated is determined by the selective frequency filtering range used to compute the power Doppler image. In particular, high Doppler frequencies (typically 6-30 kHz) correspond to signals originating from high-flow blood vessels, whereas low Doppler frequencies (typically 2.5-6 kHz) correspond to signals originating from low-flow blood vessels. The present inventors have demonstrated that when Doppler images corresponding to low and high Doppler frequencies (FIGS. 4A-4B) are computed separately and combined into a single composite color image (FIG. 4C), vessels with a wide range of flow rates can be simultaneously represented and the flow rate information can be qualitatively encoded into the image color, allowing clear distinction of vessels according to flow rates, as shown in FIG. 4C. This particular embodiment of the device and method in the present disclosure can be used, for example, to distinguish an ocular artery from an ocular vein, which represents images of the same layer11 as in FIGS. 4A-4C, but acquired with ICGA technology.As shown in Figure 4D, it offers advantages over other techniques such as ICGA. In particular, the large ophthalmic artery is visible in Figures 4C and 4D (obtained by the present method) but is not revealed by the ICGA technique as shown in Figure 4D.
도플러 전력 스펙트럼 분석과는 별도로, 상기 제시된 방법에 의해 획득된 안구 혈류의 도플러 이미지의 해상도를 더 증가시키는 것이 임상적으로 관심을 끌 수 있다. 사실상, 단계201-205 이후에 획득된 도플러 이미지의 품질은 몇몇 요인, 예컨대눈10의 전반적인 움직임 또는 결함이 있는 광학 시스템에 의해 손상될 수 있다.Apart from the Doppler power spectrum analysis, it may be of clinical interest to further increase the resolution of the Doppler images of ocular blood flow acquired by the above-mentioned method. In fact, the quality of the Doppler images acquired after steps201 -205 depends on several factors, e.g.The overall movement of the eye10 may be impaired by a defective optical system.
본 출원인은 처리 단계206-208에 의해 도플러 이미지의 질이 현저하게 개선될 수 있음을 보여주었다.The present inventors have shown that the quality of Doppler images can be significantly improved by processing steps206 -208 .
도 5A는 본 개시에서 "비네팅(vignetting)"으로 불리는 여백을 향한 측면 음영을 갖는 도플러 이미지를 도시한다.Figure 5A illustrates a Doppler image with lateral shading toward the margin, referred to herein as “vignetting.”
본출원인은 상기 비네팅이 특정 과정 (단계206)을 도플러 이미지에 적용함으로써 보정될 수 있음을 입증하였으며, 여기서 도플러 이미지,M은 흐릿해지기 위해 가우시안 함수로 회선된 자체 버전으로 나뉜다. 상기 과정 (단계206)은 "디비네팅된 (devignetted)" 이미지,을 생성하며, 다음과 같이 작성될 수 있다:copyThe applicant has demonstrated that the above vignetting can be corrected by applying a specific process (step206 ) to the Doppler image, wherein the Doppler image,M , is divided into a version of itself convolved with a Gaussian function to blur it. The process (step206 ) produces a "devignetted" image, , which can be written as follows:
여기서 부호 ""는 콘볼루션 연산자 (convolution operator)를 나타내고,G는 가우시안 함수를 나타낸다. 다른 맥락에서 적용된 디비네팅 방법 및 예시적인 가우시안 함수에 대한 세부사항은 예를 들어, Leong 등의"Correction of uneven illumination (vignetting) in digital microscopy images." Journal of clinical pathology 56.8 (2003): 619-621에서 확인할 수 있다.Here the sign " " denotes the convolution operator andG denotes the Gaussian function. Details on the applied devignetting method and exemplary Gaussian functions in different contexts can be found, for example, in Leong et al.,"Correction of uneven illumination (vignetting) in digital microscopy images." Journal of clinical pathology 56.8 (2003): 619-621.
도 5B에 나타낸 바와 같이, 도 5A에서의 이미지에 대한 디비네팅 과정 (단계206)에 의해, 비네팅은 더 이상 이미지에 존재하지 않으며, 이미지의 가장자리에서 혈류가 나타난다.As shown in Figure 5B, by the devignetting process (step206 ) for the image in Figure 5A, vignetting no longer exists in the image, and blood flow appears at the edges of the image.
도 5A 및 5B는 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하여 획득되며, 여기서, 소스는 785 nm에서 45 mW의 광을 방출하는 단일 파장 레이저 다이오드이고, 광학 센서는 75 kHz의 프레임 레이트를 갖는 고속 CMOS 카메라이다.Figures 5A and 5B are obtained using the apparatus as shown in Figure 1, where the source is a single wavelength laser diode emitting 45 mW of light at 785 nm and the optical sensor is a high-speed CMOS camera with a frame rate of 75 kHz.
본 출원인은 정규화 과정 (단계207)과 기준치 감산 과정 (단계208)을 조합함으로써 디비네팅된 도플러 이미지가 추가로 개선될 수 있음을 보여주었다.The present inventors have shown that the devinetized Doppler image can be further improved by combining a normalization process (step207 ) and a baseline subtraction process (step208 ).
정규화 과정은 디비네팅된 도플러 이미지,에 대해 수행되어, 정규화된 도플러 이미지,을 생성할 수 있다. 수학적으로, 상기 정규화 과정 (단계207)은 다음과 같이 작성될 수 있다:The normalization process is a devinetized Doppler image, performed on, normalized Doppler images, can be generated. Mathematically, the normalization process (step207 ) can be written as follows:
여기서 및는 각각 도플러 이미지 및 디비네팅된 도플러 이미지의 평균 세기 (즉, 2 차원x 및y에 대한 모든 픽셀의 평균 세기)이다.Here and are the mean intensity (i.e., the mean intensity of all pixels for two-dimensionalx andy ) of the Doppler image and the devignated Doppler image, respectively.
기준치 감산 과정 (단계208)은로 작성될 수 있으며, 본 개시에서 보정된 도플러 이미지로 언급될 이미지을 생성한다. 상기 과정은 정규화된 도플러 이미지,으로부터 도플러 이미지,의 평균 세기,의 감산에 해당한다.The baseline reduction process (step208 ) is , which may be written as a corrected Doppler image in the present disclosure. The above process generates a normalized Doppler image,Doppler images from, The average century, It corresponds to a reduction of .
본출원인은 상기 과정 (단계207-208)에 의해, 보정된 도플러 이미지이 눈의 움직임 및 불완전한 광학 시스템으로부터의 다양한 기생 기여가 현저하게 감소되는 안구 혈류 데이터를 제공함을 보여주었다.copyThe applicant obtains a corrected Doppler image by the above process (steps207 -208 ). We demonstrate that this provides ocular blood flow data in which various parasitic contributions from eye movements and imperfect optical systems are significantly reduced.
평균 세기가 보존되는 동안 이미지에서 세기의 공간적 분포가 달라지는 정규화 과정207에 의한 기준치 감산 (단계208)의 시너지 효과로 인해 기생 기여의 감소가 획득됨에 주목한다.Note that the reduction in parasitic contributions is obtained due to the synergistic effect of baseline subtraction (step208 ) by the normalization process207 , which alters the spatial distribution of intensities in the image while preserving the mean intensity.
본 출원인은 단계208 이후에, 일정량의 시간 동안 획득된 보정 이미지이 고품질이며 층11의 혈관에서 유량의 시간적 파형 (또는 박동성 유량)의 조사에 유용한 안구 혈류의 영상을 생성하도록 조립될 수 있음을 보여주었다. 예를 들어, 망막 또는 맥락막의 정맥 및 동맥에서 수축기 및 이완기 박동성 유량의 모니터링을 허용한다.The applicant obtains a correction image after a certain amount of time after step208 . It has been shown that this high-quality imaging system can be assembled to produce images of ocular blood flow that are useful for the investigation of temporal waveforms of flow (or pulsatile flow) in layer11 vessels, for example, allowing monitoring of systolic and diastolic pulsatile flow in the veins and arteries of the retina or choroid.
도 6A-6B는 눈10의 층11의 안구 혈류를 이미징할 때 과정207-208의 기술적 효과를 도시한다.Figures 6A-6B illustrate the technical effectiveness of steps207 -208 when imaging ocular blood flow in layer11 of the eye10 .
도 6A는 3개의 관심 영역 (RA, RV 및 B)이 표시된 망막의 실험적 도플러 이미지이다. 이러한 실험적 이미지는 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하여 획득되며, 여기서, 소스는 785 nm에서 45 mW의 광을 방출하는 단일 파장 레이저 다이오드이고, 광학 센서는 75 kHz의 프레임 레이트를 갖는 고속 CMOS 카메라이다.Figure 6A is an experimental Doppler image of the retina with three regions of interest (RA, RV, and B) marked. These experimental images were acquired using the same apparatus as depicted in Figure 1, where the source is a single wavelength laser diode emitting 45 mW of light at 785 nm, and the optical sensor is a high-speed CMOS camera with a frame rate of 75 kHz.
도 6B는 도 6A의 도플러 이미지에서 3개의 관심 영역에 대한 혈류의 시간적 변화 그래프를 도시한다. 도 6C는 동일한 3개의 관심 영역에 대한 혈류의 시간적 변화 그래프를 도시한 것이지만(과정207-208 적용 후에 획득된) 보정 이미지에서 도 6A의 도플러 이미지로 취한 것이다. 시간적 변화는 영상을 생성하고 이 영상으로부터 혈류 정보를 추출하기 위해 시간 경과에 따라 여러 개의 연속적인 도플러 이미지를 어셈블링한 후에 획득된다. 과정207-208이 없는 경우, 3개의 관심 영역에서 혈류의 시간적 변화는 유사한 형태를 가져 각 관심 영역에 존재하는 특징의 유형을 쉽게 구별할 수 없다. 그에 반해, 과정207-208이 있는 경우, 시간적 변화의 상이한 경향이 나타난다.Figure 6B shows a temporal graph of blood flow for three regions of interest in the Doppler image of Figure 6A. Figure 6C shows a temporal graph of blood flow for the same three regions of interest.(Corrected image obtained after applying process207 -208 ) In Fig. 6A, the Doppler image is taken. The temporal variation is obtained by assembling several consecutive Doppler images over time to generate an image and extract blood flow information from the image. In the absenceof steps207-208 , the temporal variation of blood flow in the three regions of interest has a similar shape, making it difficult to easily distinguish the types of features present in each region of interest. In contrast, in the presence of steps207-208 , different trends in the temporal variation appear.
따라서, 본 개시에서와 같이 영상을 구성하는 도플러 이미지에서 정규화 과정 (단계207) 및 기준치 신호의 감산 (단계208)은 도플러 이미지의 조사된 특징에 특정한 유량 거동을 나타냄을 입증하였으며, 예를 들어, 망막 동맥 및 망막 정맥의 박동성 유량을 식별하고 그들을 백그라운드와 구별하는 방법을 제공한다.Thus, the normalization process (step207 ) and the subtraction of the baseline signal (step208 ) in the Doppler image constituting the image as in the present disclosure have been demonstrated to exhibit flow behavior specific to the investigated feature of the Doppler image, and provide a method for identifying, for example, pulsatile flow of retinal arteries and retinal veins and distinguishing them from the background.
또한, 본 출원인은 본 개시에 따른 방법을 사용하여 이미지화된 안구 층11의 혈관 내 혈류가 임의의 단위로 선형적으로 정량화될 수 있고, 보정된 이미지의 각 픽셀의 값으로 인코딩될 수 있음을 보여주었다. 이것은 혈류에 비례하는 안구 혈관의 유동적 파라미터에 대한 정보 (예컨대, 점도, 탄성 및 압력장)를 제공할 수 있으며, 눈-관련 질환 및 기타 유형의 질환 (예를 들어, 고혈압)을 진단하는 데 유용하다.Furthermore, the present inventors have shown that blood flow in blood vessels of an imaged ocular layer11 can be linearly quantified in arbitrary units and encoded as a value for each pixel of a corrected image using a method according to the present disclosure. This can provide information about fluidic parameters of the ocular blood vessels that are proportional to blood flow (e.g., viscosity, elasticity and pressure field), which is useful for diagnosing eye-related diseases and other types of diseases (e.g., hypertension).
본 개시의 선택적인 구현예에서, 도플러 전력 스펙트럼의 계산204 이전에, 눈 조직의 움직임으로 인한 신호로부터 유용한 혈류 신호를 분리하기 위해 추가 처리 단계가 수행될 수 있다. 이러한 처리 단계는 현저하게 개선된 해상도를 갖는 이미지를 제공한다.In an optional implementation of the present disclosure, prior to computing the Doppler power spectrum204 , additional processing steps may be performed to separate useful blood flow signals from signals due to movement of eye tissue. Such processing steps provide images having significantly improved resolution.
본 출원인은 이러한 해상도의 증가가 도플러 스펙트럼이 저주파수 범위, 전형적으로 약 5 kHz 이하의 주파수에 대해 통합될 때 특히 중요함을 입증하였다.The present applicant has demonstrated that this increase in resolution is particularly important when the Doppler spectrum is integrated over low frequency ranges, typically below about 5 kHz.
이러한 추가 처리 단계는 시간 윈도우에 대해 획득된 각각의 제2 복수의 홀로그램H(x,y,t)의 특이값 분해 (SVD)를 포함한다.These additional processing steps are time windows It includes the singular value decomposition (SVD) of each of the second plurality of hologramsH(x,y,t) obtained for .
도 7은 각각의 제2 복수의 홀로그램의 이러한 특이값 분해를 수행하는데 사용될 수 있는 어레이 작동을 도시한다.Figure 7 illustrates an array operation that may be used to perform such singular value decomposition of each of the second plurality of holograms.
본 개시의 구현예에서, 3D 어레이의 크기 (dx, dy, N)로 배열된 제2 복수의N개의 홀로그램H(x,y,t)의 SVD는 두 단계를 포함한다. 첫째로, 도 7에 나타낸 바와 같이, 복수의N개의 홀로그램H(x,y,t)의 3D 어레이는 2개의 공간적 차원을 단일 차원으로 연결함으로써 크기 ()의 2D 매트릭스, 로 재구성된다. 둘째로, 2D 매트릭스는 하기 공식에 따라 특이값으로 분해된다:In an embodiment of the present disclosure, the SVD of a second plurality ofN hologramsH(x,y,t) arranged in a 3D array of size (dx, dy, N ) includes two steps. First, as shown in FIG. 7, the 3D array of the plurality ofN hologramsH(x,y,t) is concatenated into a single dimension by concatenating two spatial dimensions into a single dimension. ) 2D matrix, Second, the 2D matrix is decomposed into singular values according to the following formula:
U 및V는 열이 각각 공간적 고유벡터 및 시간적 고유벡터 (특이벡터)에 해당하는 차원 () 및 (N.N)의 단일 매트릭스이다. 위첨자는 공액 전치 연산자(conjugate transpose operator)를 나타낸다.는 차원 ()의 비-정방형 대각선 매트릭스(non-square diagonal matrix)이다.의 대각선 항은 매트릭스의 특이값 ()이다.U andV are the columns whose dimensions correspond to the spatial eigenvectors and temporal eigenvectors (singular vectors) respectively. ) and (N .N ) are single matrices. The superscript indicates the conjugate transpose operator. is a dimension ( ) is a non-square diagonal matrix. The diagonal terms of the matrix Singular values of ( )am.
매트릭스의 임의의 계수는 이후 하기와 같이 표현될 수 있다:matrix Any coefficient of can then be expressed as follows:
SVD는 2개의 하위-공간, (행 및/또는 열 사이의 상관관계가 유의한 것을 특징으로 하는) 신호 하위-공간과 (행 및 열 사이의 상관관계가 낮은 것을 특징으로 하는) 노이즈 하위-공간으로 매트릭스를 분해한다. 신호 하위-공간(sub-space)은 가장 큰 특이값과 관련이 있는 반면, 노이즈 하위-공간은 더 작은 특이값과 관련이 있다. 따라서, SVD는 신호 및 노이즈로부터의 기여를 모두 포함하는 공간에서 노이즈 하위-공간을 필터링하도록 허용한다. 다른 맥락에서 적용된 SVD 방법에 대한 세부사항은 예를 들어, Baranger 등의"Adaptive spatiotemporal SVD clutter filtering for ultrafast Doppler imaging using similarity of spatial singular vectors." IEEE transactions on medical imaging 37.7 (2018): 1574-1586에서 확인할 수 있다.SVD decomposes a matrix into two sub-spaces, a signal sub-space (characterized by significant correlations between rows and/or columns) and a noise sub-space (characterized by low correlations between rows and columns). The signal sub-space is associated with the largest singular values, whereas the noise sub-space is associated with smaller singular values. Thus, SVD allows filtering the noise sub-space in a space that contains contributions from both signal and noise. Details on SVD methods applied in other contexts can be found, for example, in Baranger et al.,"Adaptive spatiotemporal SVD clutter filtering for ultrafast Doppler imaging using similarity of spatial singular vectors." IEEE transactions on medical imaging 37.7 (2018): 1574-1586.
도 8A-8B는 SVD 과정을 제2 복수의 홀로그램에 적용한 후 발견된 일련의 특이벡터에 대한 dB로 정렬된 정규화된 특이값의 예를 나타낸다.Figures 8A-8B show examples of normalized singular values sorted in dB for a set of singular vectors discovered after applying the SVD process to the second plurality of holograms.
도 8A-8B는 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하여 획득된 실험적 이미지이며, 여기서, 소스는 785 nm에서 45 mW의 광을 방출하는 단일 파장 레이저 다이오드이고, 광학 센서는 75 kHz의 프레임 레이트를 갖는 고속 CMOS 카메라이다.Figures 8A-8B are experimental images acquired using the apparatus as illustrated in Figure 1, where the source is a single wavelength laser diode emitting 45 mW of light at 785 nm and the optical sensor is a high-speed CMOS camera with a frame rate of 75 kHz.
도 8A에 나타낸 바와 같이, 특이값은 특이벡터 지수가 증가함에 따라 감소한다. 도 8B에 나타낸 바와 같이, 제1 고유벡터 (81-83)는 눈 조직의 움직임으로 인한 기생 정보를 포함하는 한편, 더 큰 지수 (84-86)를 갖는 고유벡터는 안구 혈류 데이터를 포함한다. 이후, 조직의 체적 운동(bulk motion), 기술적 노이즈, 레이저 세기 변동, 및 눈 앞부분의 반사로부터의 기생 정보는 가장 큰 특이값 (즉, 도 8A에서 점선으로 도시된 특정 임계값 이하의 지수를 갖는 특이벡터들)의 기여를 포함하는 노이즈 매트릭스를 정의하고,로부터 이를 감산하여 필터링할 수 있다:As shown in Fig. 8A, the singular values decrease as the singular vector exponent increases. As shown in Fig. 8B, the first eigenvector (81-83 ) contains parasitic information due to the movement of the eye tissue, whilethe eigenvectors with larger exponents (84-86)contain ocular blood flow data. Then, the parasitic information from the bulk motion of the tissue, technical noise, laser intensity fluctuations, and reflections from the front of the eye are included in the noise matrix that includes the contribution of the largest singular values (i.e., singular vectors with exponents below a certain threshold, shown as a dotted line in Fig. 8A). Define , You can filter by subtracting it from:
이 작동은를 사용하여, 제2 복수의 필터링된 홀로그램을 검색할 수 있게 한다.This operation , allowing the second plurality of filtered holograms to be retrieved.
도 9는 상기 필터링된 홀로그램에 대해 단계204 내지208을 수행한 후, 일반적인 알고리즘200에 의해서만 (즉, SVD를 사용하지 않고) 얻은 보정된 도플러 이미지91과 비교하여 공간해상도 측면에서 우수한 품질의 필터링된 도플러 이미지93을 획득할 수 있음을 보여준다.FIG. 9 shows that after performing steps204 to208 on the filtered hologram, a filtered Doppler image 93 having superior quality in terms of spatial resolution can be obtained compared to a corrected Doppler image91 obtained only by the general algorithm200( i.e., without using SVD).
이미지91 및93은 도 1에 도시된 바와 같은 장치를 사용하여 획득된 실험적 이미지이며, 여기서, 소스는 785 nm에서 45 mW의 광을 방출하는 단일 파장 레이저 다이오드이고, 광학 센서는 75 kHz의 프레임 레이트를 갖는 고속 CMOS 카메라이다.Images91 and93 are experimental images acquired using the apparatus as illustrated in Fig. 1, where the source is a single wavelength laser diode emitting 45 mW of light at 785 nm and the optical sensor is a high-speed CMOS camera with a frame rate of 75 kHz.
SVD 과정의 이점은 (SVD를 사용하지 않은) 보정된 도플러 이미지와 비교하여 (SVD를 사용한) 필터링된 도플러 이미지의 순차적 어셈블링으로부터 생성된 영상에서 시간적 혈류 프로파일을 추출할 때 더 잘 보인다. SVD를 사용하면, 시간적 혈류 프로파일 (94)이 시간-분해되고 본 발명자들은 심장주기를 볼 수 있는 반면, SVD를 사용하지 않으면, 시간적 프로파일 (92)이 더 낮은 신호 대 노이즈 비율을 가지며 심장주기는 거의 보이지 않는다.The advantage of the SVD process is better seen when extracting temporal blood flow profiles from images generated from sequential assembly of filtered Doppler images (using SVD) compared to corrected Doppler images (without using SVD). With SVD, the temporal blood flow profile (94 ) is time-resolved and the cardiac cycle can be seen, whereas without using SVD, the temporal profile (92 ) has a lower signal-to-noise ratio and the cardiac cycle is hardly seen.
이 개선은 백그라운드로부터의 신호가 특히 중요한 5kHz 이하의 도플러 주파수에 해당하는 저 혈류에 대해 특히 매우 효과적이다.This improvement is particularly effective for low blood flow, corresponding to Doppler frequencies below 5 kHz, where background signal is particularly important.
본 개시의 선택적인 구현예에서, 보정된 도플러 이미지의 계산 후에 추가 처리 단계가 수행되며, 여기서 보정된 도플러 이미지의 반대편, 즉, 보정된 도플러 이미지와 대비가 반전된 이미지가 계산된다. 본 개시에서, 상기 보정된 도플러 이미지의 반대편은 "반대편 도플러 이미지"로 지칭된다.In an optional implementation of the present disclosure, after computing the corrected Doppler image, an additional processing step is performed, wherein an opposite side of the corrected Doppler image, i.e., an image that is contrast-inverted relative to the corrected Doppler image, is computed. In the present disclosure, the opposite side of the corrected Doppler image is referred to as a "opposite Doppler image."
도 10은 여러 범위의 주파수, 즉 ([0.2-1 kHz], [2-6 kHz] 및 [6-33 kHz])에 대한 도플러 전력 스펙트럼의 통합으로부터 생성된 보정 도플러 이미지 (96,98,99) 및 가장 낮은 주파수에 해당하는 보정된 도플러 이미지96의 대비의 반전(inversion)으로부터 획득된 반대편 도플러 이미지97을 나타낸다. 특히, 반대편 도플러 이미지97은 고주파수에 대한 도플러 전력 스펙트럼의 통합으로부터 획득된 보정 도플러 이미지99와 유사함을 알 수 있다.Figure 10 shows the corrected Doppler images (96 ,98 ,99 ) generated from the integration of the Doppler power spectra for different ranges of frequencies, i.e. ([0.2-1 kHz], [2-6 kHz] and [6-33 kHz]) and the opposite Doppler image97 obtained from the inversion of the contrast of the corrected Doppler image96 corresponding to the lowest frequency. In particular, it can be seen that the opposite Doppler image97 is similar to the corrected Doppler image99 obtained from the integration of the Doppler power spectra for the higher frequencies.
이러한 추가 단계는 보정된 도플러 이미지의 반대편의 계산을 포함한다. 수학적으로, 이 계산은 다음과 같이 작성될 수 있다:. 여러 개의 반대편 도플러 이미지가 계산되면, 그것들을 순차적으로 어셈블링하여, 고 유량 수준의 시간적 거동을 나타내는 영상을 생성한다.These additional steps are corrected Doppler images It involves the calculation of the opposite side. Mathematically, this calculation can be written as: . Once multiple opposing Doppler images are computed, they are assembled sequentially to produce an image representing the temporal behavior of high-flow levels.
특히, 이러한 추가 단계는 도플러 전력 스펙트럼의 저주파수 성분을 분석함으로써 도플러 전력 스펙트럼의 고주파수 성분에 대한 정보를 검색할 수 있도록 한다. 이러한 특징은 고 유량의 변동으로 인한 도플러 전력 스펙트럼의 변형에서 비롯된 것으로 이해될 수 있다. 실제로, 고 유량의 변화는 도플러 전력 스펙트럼의 형태를 왜곡시키며, 이 왜곡은 도플러 전력 스펙트럼의 중심 근처에서도 볼 수 있다. 전형적으로, 고 유량의 증가는 도플러 전력 스펙트럼을 확대하고 (도 3A에 보이는 바와 같이) 그 높이를 감소시키며, 중심 부근의 스펙트럼 진폭을 감소시킨다. 결과적으로, 저주파수 범위에 대해 계산된 반대편 도플러 이미지의 영상을 나타냄으로써, 고 유량에 관한 정보를 획득할 수 있다.In particular, this additional step allows to retrieve information about the high-frequency components of the Doppler power spectrum by analyzing the low-frequency components of the Doppler power spectrum. This feature can be understood as arising from the deformation of the Doppler power spectrum due to the variation of the high flow rate. In fact, the variation of the high flow rate distorts the shape of the Doppler power spectrum, and this distortion can be seen even near the center of the Doppler power spectrum. Typically, an increase in the high flow rate broadens the Doppler power spectrum (as shown in Figure 3A), decreases its height, and reduces the spectral amplitude near the center. Consequently, by presenting an image of the opposite Doppler image computed for the low-frequency range, information about the high flow rate can be obtained.
본 출원인은 이 추가 단계가 저속 카메라를 사용하여 인터페로그램을 검출하는 경우에 특히 유리함을 보여주었다.The present applicant has shown that this additional step is particularly advantageous when detecting interferograms using a low-speed camera.
바람직하게는, 이러한 추가 단계는 개선된 해상도로 안구 혈류 프로파일을 획득하기 위해 SVD 과정과 조합될 수 있다.Preferably, these additional steps can be combined with the SVD process to obtain ocular blood flow profiles with improved resolution.
전술한 것 외에도, 눈10의 광학에서 굴절 수차의 존재는 도플러 이미지의 형성을 손상시킬 수 있고, 상기 이미지로부터 추출될 수 있는 안구 혈류에 대한 정보를 제한할 수 있다. 이러한 기술적 문제를 해결하기 위해, 본 출원인은 홀로그램 (H(x,y,t))에 디지털 수차 보상 알고리즘을 적용함으로써 눈10의 결함에 의해 도입된 굴절 수차에 대한 교정의 가능성을 입증하였다.In addition to the above, the presence of refractive aberrations in the optics of the eye10 may impair the formation of a Doppler image and limit the information about ocular blood flow that can be extracted from said image. To address these technical issues, the present applicant has demonstrated the possibility of correcting the refractive aberrations introduced by the defects of the eye10 by applying a digital aberration compensation algorithm to the hologram (H(x,y,t) ).
"재위상화"로서 지칭되는, 이 작동은 다음을 포함한다: 첫째로, 제르니케 다항식의 선형 조합으로서 표현될 수 있는 위상 마스크 (phase mask), Φ(x, y)와 관련하여 눈의 굴절 수차에 대한 도플러 이미지M으로부터의 추정211, 둘째로, 하기 공식에 따라 반전된 상기 위상항220을 적용함으로써 홀로그램H의 보정212:This operation, referred to as "rephasing", comprises: first, an estimate from the Doppler image M of the refractive aberration of the eye with respect to the phase mask Φ(x, y), which can be expressed as a linear combination of Zernike polynomials211 , and second, a correction212 of the hologramH by applying the inverted phase term220 according to the followingformula :
여기서FT-1은 역(inverse) 공간적 푸리에 변환을 나타낸다. 이는 복수의 보상된 홀로그램의 결과이다.Here,FT-1 represents the inverse spatial Fourier transform, which is a multiple compensated hologram is the result of.
212에 뒤이어, 일정 수N개의 보상 홀로그램의 선택213이 (선택203과 유사하게) 수행된다. 이후, 보정된 이미지을 획득하기 위해204-208 이전에 기술된 것과 동일한 과정이 적용된다. 이 수차 보상 기술은 공간해상도 측면에서 보정된 이미지의 질을 현저하게 개선시킨다.Following212 , selection213 of a certain numberN of compensation holograms is performed (similar to selection203 ). After that, the compensated image The same process as described previously in204 -208 is applied to obtain this aberration compensation technique. This aberration compensation technique significantly improves the quality of the corrected image in terms of spatial resolution.
본 개시의 가능한 구현예에서, 위상항은 도플러 이미지에 대해 계산된 특정 매트릭스의 컨버전스(convergence)에 의해 반복적으로 추정되고 위상항은 제르니케 다항식의 선형 조합으로서 표현된다.In a possible implementation of the present disclosure, the phase term is iteratively estimated by convergence of a specific matrix computed for the Doppler image, and the phase term is expressed as a linear combination of Zernike polynomials.
본 개시의 다른 구현예에서, 위상항의 추정은 홀로그램의 공간적 푸리에 변환 내에서 선택된 서브-애피쳐들을 사용하여 계산된 도플러 이미지의 상호-상관관계로부터 이루어진다.In another implementation of the present disclosure, the estimation of the phase term is made from the cross-correlation of Doppler images computed using selected sub-apertures within the spatial Fourier transform of the hologram.
본 개시의 가능한 구현예에서, 재위상화 과정은 반복적으로 또는 비-반복적으로 수행될 수 있으며, Hillmann 등의"Aberration-free volumetric high-speed imaging of in vivo retina." Scientific reports 6 (2016): 35209 및 Ginner 등의"Noniterative digital aberration correction for cellular resolution retinal optical coherence tomography in vivo" Optica 4.8 (2017): 924-931을 참조한다.In possible implementations of the present disclosure, the rephasing process can be performed iteratively or non-iteratively, see Hillmann et al.,"Aberration-free volumetric high-speed imaging of in vivo retina." Scientific reports 6 (2016): 35209 and Ginner et al.,"Noniterative digital aberration correction for cellular resolution retinal optical coherence tomography in vivo" Optica 4.8 (2017): 924-931.
다수의 상세한 예시적인 구현예들을 통해 기술되었지만, 본 개시에 따른 방법 및 장치는 당업자에게 명백한 다른 대안적인 구현예, 변형 및 개선을 포함하며, 이러한 다른 대안적인 구현예, 변형 및 개선은 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해된다.Although described through a number of detailed exemplary implementations, the methods and devices according to the present disclosure encompass other alternative implementations, modifications and improvements which will be apparent to those skilled in the art, and it is to be understood that such other alternative implementations, modifications and improvements are within the scope of the present invention as defined in the claims below.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190174892AKR102784349B1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Methods and devices for full-field ocular blood flow imaging |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190174892AKR102784349B1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Methods and devices for full-field ocular blood flow imaging |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210082696A KR20210082696A (en) | 2021-07-06 |
| KR102784349B1true KR102784349B1 (en) | 2025-03-19 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190174892AActiveKR102784349B1 (en) | 2019-12-26 | 2019-12-26 | Methods and devices for full-field ocular blood flow imaging |
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102784349B1 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102847649B1 (en)* | 2023-06-14 | 2025-08-19 | (주)위키옵틱스 | Fundus camera using the digital holographic microscope |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL4296963T3 (en)* | 2012-08-21 | 2025-04-28 | Adeia Imaging Llc | Method for depth detection in images captured using array cameras |
| US10838210B2 (en)* | 2016-07-25 | 2020-11-17 | Magic Leap, Inc. | Imaging modification, display and visualization using augmented and virtual reality eyewear |
| Title |
|---|
| Biomedical Optics Express* |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210082696A (en) | 2021-07-06 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9759544B2 (en) | Methods of reducing motion artifacts for optical coherence tomography angiography | |
| US11887319B2 (en) | Systems and methods for reducing artifacts in oct angiography images | |
| Wojtkowski et al. | In vivo human retinal imaging by Fourier domain optical coherence tomography | |
| JP6320937B2 (en) | Segmentation and high-performance visualization technology for full-range Fourier-domain optical coherence tomography | |
| Mahmud et al. | Review of speckle and phase variance optical coherence tomography to visualize microvascular networks | |
| US10398302B2 (en) | Enhanced vessel characterization in optical coherence tomograogphy angiography | |
| JP6843125B2 (en) | High-sensitivity flow visualization method | |
| Chen et al. | Repeatability and reproducibility of optic nerve head perfusion measurements using optical coherence tomography angiography | |
| Puyo et al. | In vivo laser Doppler holography of the human retina | |
| CN112136182B (en) | System and method for blood flow imaging based on Gabor optical coherence tomography | |
| US20120277579A1 (en) | Inter-frame complex oct data analysis techniques | |
| JP2021525578A (en) | Devices and methods for in vivo measurement of corneal biomechanical responses | |
| JP2001517521A (en) | Eye spectral biological imaging | |
| JP2008175698A (en) | Optical coherence tomography image processing method and image processing apparatus | |
| US11457806B2 (en) | Methods and devices for full-field ocular blood flow imaging | |
| Puyo et al. | Spatio-temporal filtering in laser Doppler holography for retinal blood flow imaging | |
| US20220390369A1 (en) | Systems And Methods For Imaging And Characterizing Objects Including The Eye Using Non-Uniform Or Speckle Illumination Patterns | |
| Yasuno | Multi-contrast Jones-matrix optical coherence tomography—the concept, principle, implementation, and applications | |
| US11751762B2 (en) | Method and apparatus for low coherence interferometry | |
| KR102784349B1 (en) | Methods and devices for full-field ocular blood flow imaging | |
| Shpilman et al. | Experimental results of imaging objects in turbid liquid integrating multiview circularly polarized speckle images and deconvolution method | |
| JP7401302B2 (en) | Method and device for imaging ocular blood flow in the entire visual field | |
| Zawadzki et al. | Retinal AO OCT | |
| Borycki et al. | Multiwavelength laser Doppler holography (MLDH) in spatiotemporal optical coherence tomography (STOC-T) | |
| US20250031969A1 (en) | Devices, methods, and systems of functional optical coherence tomography |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application | Patent event code:PA01091R01D Comment text:Patent Application Patent event date:20191226 | |
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PN2301 | Change of applicant | Patent event date:20210824 Comment text:Notification of Change of Applicant Patent event code:PN23011R01D | |
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination | Patent event code:PA02012R01D Patent event date:20221205 Comment text:Request for Examination of Application Patent event code:PA02011R01I Patent event date:20191226 Comment text:Patent Application | |
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection | Comment text:Notification of reason for refusal Patent event date:20241027 Patent event code:PE09021S01D | |
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration | Patent event code:PE07011S01D Comment text:Decision to Grant Registration Patent event date:20250221 | |
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment | Comment text:Registration of Establishment Patent event date:20250317 Patent event code:PR07011E01D | |
| PR1002 | Payment of registration fee | Payment date:20250317 End annual number:3 Start annual number:1 | |
| PG1601 | Publication of registration |