KR101626220B1 - Film-type anti-adhesion membranes comprising silk fibroin and preparing method thereof - Google Patents
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Abstract
Translated fromKoreanDescription
Translated fromKorean본 발명은 유착방지막에 대한 것으로, 보다 상세하게는 손상된 조직에서 비정상적인 조직재생의 결과로 나타나는 유착을 억제하기 위한 필름형 유착방지막과 그 제조방법에 관한 것이다.More particularly, the present invention relates to a film-type adhesion preventive film for inhibiting adhesion that appears as a result of abnormal tissue regeneration in a damaged tissue, and a method for producing the same.
현대 사회는 다양한 분야에서 많은 발전이 있어왔다. 이러한 발전으로 인하여 삶의 질이 향상되고 정신적인 풍요로움을 얻게 되었지만, 반면 외부 여가 활동의 증가로 인한 사고도 급증하게 되었다. 또한 의학의 발전으로 인해 고령화 사회로 진입하게 되면서 조직 및 장기의 손상 및 기능 상실을 효과적으로 치료할 수 있는 치료법이 요구되고 있다.There have been many developments in various fields in modern society. These developments have resulted in improved quality of life and increased mental abundance, while accidents due to the increase in external leisure activities have also increased rapidly. In addition, as the medical advancement has entered into an aging society, there is a need for a treatment method that can effectively treat damage and malfunction of tissues and organs.
현대의학에서는 많은 수술이 행해진다. 수술 중에서, 특히 개복수술의 경우에는 복강 내부조직 및 장기간의 유착이 55~95% 정도의 빈도로 발생한다. 이러한 유착은 손상된 조직세포가 증식하고 재생되는 과정에서 발생하는 자연스러운 현상이지만, 다른 조직 및 장기로의 비정상적인 유착은 환자에게 지속적인 불편함이나 통증 또는 장기나 조직의 기능장애를 유발하고, 여성의 경우에는 불임을 초래한다. 따라서 유착부위를 박리하는 재수술이 필요하기도 하고 때로는 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다. 조직 및 장기의 유착은 근육, 공막, 결막, 근간막 등 인체의 거의 모든 부분에서 일어날 수 있는데, 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부 수술 후에 발생하는 복막 유착이나 장 유착이다. 2006년 통계에 의하면 척추 수술의 경우 10만명 중 146명의 빈도로 약 69,000건, 자궁 절제술의 경우 10만명 중 220명의 빈도로 약 51,000건으로 그 빈도가 증가하여 유착 방지에 대한 관심이 증대되고 있는 실정이다.In modern medicine, many surgeries are performed. During surgery, particularly in the laparotomy, intraperitoneal tissue and long-term adhesions occur at a frequency of 55-95%. Such adhesion is a natural phenomenon that occurs during the process of proliferation and regeneration of damaged tissue cells, but abnormal adhesion to other tissues and organs causes persistent discomfort or pain to the patient or dysfunction of organs or tissues, and in women It causes infertility. Therefore, it is necessary to reappeared the adhesion site and sometimes it is a life-threatening factor. Adhesion of tissues and organs can occur in almost all parts of human body such as muscles, sclera, conjunctiva, fascia, etc. Peritoneal adhesions or intestinal adhesions occur after abdominal surgery. According to 2006 statistics, about 69,000 cases of 100,000 cases of 100,000 cases, and about 51,000 cases of 220 cases of 100,000 cases of hysterectomy are reported to increase the frequency of prevention of adhesion .
현재 사용되고 있는 유착 방지법은 크게 세 가지로 분류된다. 첫번째 방법은 수술시 정확한 조직을 박리하고, 출혈을 방지하며, 무균적 수술을 하고, 수술시간을 단축시키며, 불필요한 시술로 인한 조직손상과 이물질에 의한 유착을 최소화하는 방법이다. 두번째 방법은 염증성 반응과 유착기전에 근거하여 약물치료로 억제하는 방법이다. 마지막 방법은 수술 후 유착방지막(anti-adhesion barrier)을 사용하여 상처 부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변조직과의 접촉을 억제하여 유착을 방지하는 방법으로 임상에서 널리 사용되고 있으며 그 중요성이 부각되고 있다. 유착방지막의 제형은 고형 (내인성 및 외인성), 액체형, 그리고 겔형 등이 있다.There are three main types of adhesion prevention methods currently in use. The first method is to remove the tissue at the time of surgery, prevent bleeding, perform aseptic surgery, shorten the operation time, and minimize tissue damage and foreign matter adhesion due to unnecessary procedures. The second method is to inhibit medication based on inflammatory reaction and adhesion mechanism. The final method is widely used in clinical practice as a method of preventing adhesion by restraining contact with surrounding tissues by wrapping or covering the wound area using an anti-adhesion barrier after surgery, and its importance has been emphasized. Formulations of the anti-adhesion barrier can be solid (endogenous and extrinsic), liquid, and gel.
수술 후 유착 방지는 합병증을 줄일 수 있는 매우 중요한 요인이며, 이를 위해 유착방지제가 사용되고 있으나 현재 유착방지의 효과가 아주 뛰어난 독보적인 제품은 없는 실정이다. 이러한 문제점을 해결하기 위해서 그동안 장기 및 조직의 유착 방지제가 일부 소개되어 제한된 범위 내에서 임상에 이용되기도 하였지만, 유착 방지제가 겔상이나 액상인 경우에는 조직이 더 이상 유착을 형성하지 않는 기간까지 그 형태를 유지해야 하나 체내에서 빠르게 흡수되는 문제점이 있어 만족할 만한 효과를 거두지 못하고 있다.Prevention of postoperative adhesions is a very important factor that can reduce complications. For this purpose, anti - adhesion agents have been used, but there is no unique product with excellent anti - adhesion effect. In order to solve these problems, some organs and tissues have been introduced into the clinic within a limited range. However, when the anti-adhesion agent is in the gel phase or liquid phase, But it has not been satisfactory because it is absorbed quickly in the body.
견(silk)은 누에, 거미를 포함한 곤충에 의해 만들어지는 섬유상 단백질(fibrous protein)로 화학적으로 천연 단백질에 속한다. 견은 강도, 신도, 탄성이 있으며 표면이 고르고 부드러운 촉감과 광택이 있어 고급의류, 넥타이, 장식품 등 그 용도가 많아 섬유재로서 중요한 위치를 차지하며, 다른 천연고분자 재료와는 달리 누에를 통하여 순수한 단백질을 대량으로 쉽게 얻을 수 있고 생체 적합성, 수분 투과성 등의 특성을 가져 의료용 고분자 분야에서도 주목을 받고 있다. 견의 주성분은 피브로인(fibroin)과 세리신(sericin)이며, 견 섬유에서 세리신이 제거되고 남은 견 피브로인은 대표적인 섬유상 단백질로 성형 및 가공이 쉬우며 생체 적합성이 우수한 대표적인 천연 고분자 재료이므로, 견 피브로인의 약리적 기능성과 피부친화성에 기초한 식품 및 화장품 소재, 견 피브로인의 생체친화성에 근거한 효소 고정화 담체와 세포배양지지체 등 생물공학용 소재 및 창상피복재, 인공혈관 등 의료용 소재로의 개발이 활발하게 진행되고 있다. 그러나 견 피브로인 필름은 물에 쉽게 녹는다는 단점을 가진다.
Silk is a fibrous protein made by insects, including silkworms and spiders, and is chemically a natural protein. The silk has a strength, elongation, and elasticity. Its surface is smooth, soft and glossy. It has a lot of uses such as high-quality clothing, tie, and ornaments and occupies an important position as a fiber material. Unlike other natural polymer materials, Can be easily obtained in a large amount, and has characteristics such as biocompatibility and water permeability, and has been attracting attention in the field of medical polymers. The main components of the silk are fibroin and sericin. Sericin is removed from the silk fiber, and the remaining silk fibroin is a typical fibrous protein. Since it is easy to form and process, it is a representative natural polymer material having excellent biocompatibility. Therefore, There have been vigorous developments in food and cosmetic materials based on functionality and skin compatibility, as biomaterials such as enzyme-immobilized carriers and cell culture supports based on biocompatibility of silk fibroin, wound dressings and artificial blood vessels. However, the silk fibroin film has the disadvantage of being easily dissolved in water.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 생체적합성이 뛰어난 천연고분자물질인 견 피브로인과 이에 유연성을 부여하기 위하여 생분해성 합성고분자물질을 혼합한 용액으로 용액 캐스팅법에 의해 필름을 제조하고, 제조된 필름을 수증기로 처리하여 필름의 결정화 및 불용화를 유도한 후 필름의 생분해성을 조절하기 위한 전자빔 처리를 하여 필름을 개질하여 유착방지막의 용도로 사용하기에 적합한 필름형 유착방지막을 제공하고자 한다.In order to solve the above problems, the present invention relates to a process for producing a film by a solution casting method in which a solution of a silk fibroin, which is a natural biomaterial excellent in biocompatibility, and a biodegradable synthetic polymer material for imparting flexibility thereto, Which is suitable for use as an anti-adhesion film by modifying a film by treating the film with steam to induce crystallization and insolubilization of the film, and then subjecting the film to electron beam treatment to control the biodegradability of the film.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 견 피브로인 1~100중량부를 용매 100중량부에 용해시켜 견 피브로인 용액을 제조하는 단계; 생분해성 합성고분자물질 1~100중량부를 용매 100중량부에 용해시켜 합성고분자용액을 제조하는 단계; 상기 견 피브로인 용액과 상기 합성고분자용액을 혼합하여 혼합 고분자용액을 제조하는 단계; 상기 혼합 고분자용액을 용액농도 0.1~50중량%, 온도 0~60℃에서 용액 캐스팅법에 의해 필름으로 제조하는 단계; 및 상기 필름을 전자빔 처리하는 단계를 포함하는 필름형 유착방지막의 제조방법을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a method for producing a silk fibroin solution, comprising dissolving 1 to 100 parts by weight of silk fibroin in 100 parts by weight of a solvent, Dissolving 1 to 100 parts by weight of a biodegradable synthetic polymer material in 100 parts by weight of a solvent to prepare a synthetic polymer solution; Preparing a mixed polymer solution by mixing the silk fibroin solution and the synthetic polymer solution; Preparing the mixed polymer solution by a solution casting method at a solution concentration of 0.1 to 50 wt% at a temperature of 0 to 60 캜; And treating the film with an electron beam. The present invention also provides a method of producing a film-type adhesion preventive film.
본 발명의 방법은 상기 필름을 전자빔 처리하기 전 필름의 표면을 수증기로 불용화처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.The method of the present invention may further comprise insolubilizing the film with water vapor before the electron beam treatment.
본 발명의 방법에서, 상기 견 피브로인 용액의 용매로는 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(HFIP), 포름산 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.In the method of the present invention, it is preferable to use 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), formic acid, or a mixture thereof as the solvent of the silk fibroin solution.
본 발명의 방법에서, 상기 생분해성 합성고분자물질로는 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-코-글리콜산(PLGA), 폴리(e-카프로락톤)(PLC) 및 폴리디옥사논(PDO)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다.In the method of the present invention, the biodegradable synthetic polymer material may be selected from the group consisting of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), poly (e-caprolactone) Dioxanone (PDO). ≪ / RTI >
본 발명의 방법에서, 상기 합성고분자용액의 용매로는 클로로포름, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올 (HFIP) 및 에틸아세테이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다.In the method of the present invention, the solvent of the synthetic polymer solution may be chloroform, acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran (THF), 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) It is preferable to use at least one selected from the group consisting of < RTI ID = 0.0 >
본 발명의 방법에서, 상기 전자빔 처리는 전자가속에너지 0.1~10 MeV, 전자빔 전류 10~500 mA 및 전자빔 조사선량 0.1~10000 kGy의 조건으로 행하는 것이 바람직하다.In the method of the present invention, the electron beam treatment is preferably performed under conditions of an electron acceleration energy of 0.1 to 10 MeV, an electron beam current of 10 to 500 mA, and an electron beam irradiation dose of 0.1 to 10000 kGy.
본 발명의 방법에서, 상기 유착방지막의 두께는 1~1000㎛로 제조하는 것이 바람직하다.In the method of the present invention, the thickness of the adhesion preventive film is preferably 1 to 1000 mu m.
또한 본 발명은 견 피브로인과 생분해성 합성고분자물질을 균일하게 혼합하여 형성한 필름의 표면을 전자빔 조사처리하여 얻은 필름형 유착방지막을 제공한다.The present invention also provides a film-type adhesion preventive film obtained by electron beam irradiation of the surface of a film formed by uniformly mixing a silk fibroin and a biodegradable synthetic polymer material.
본 발명에서 유착방지막에서, 상기 생분해성 합성고분자물질은 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-코-글리콜산(PLGA), 폴리(e-카프로락톤)(PLC) 및 폴리디옥사논(PDO)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.In the adhesion preventive film of the present invention, the biodegradable synthetic polymer material may be selected from the group consisting of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), poly (e-caprolactone) And dioxanone (PDO).
본 발명에서 유착방지막에서, 상기 필름은 전자빔 조사처리 전 수증기에 의한 불용화처리된 것임이 바람직하다.In the adhesion preventive film in the present invention, it is preferable that the film is subjected to insolubilization treatment with water vapor before the electron beam irradiation treatment.
본 발명에서 유착방지막에서, 상기 유착방지막의 두께는 1~1000㎛인 것이 바람직하다.In the adhesion preventive film of the present invention, the thickness of the adhesion preventive film is preferably 1 to 1000 占 퐉.
본 발명의 유착방지막은 약물을 더 포함할 수 있다.The adhesion preventive film of the present invention may further comprise a drug.
본 발명의 유착방지막에서, 상기 약물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 디클로페낙, 피록시캄, 케토푸로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 옥사푸로진, 인도메싸신 및 톨메틴으로 구성된 비스테로이드성 항염증제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.In the adhesion preventive membrane of the present invention, the drug is selected from the group consisting of aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, diclofenac, piroxycam, ketoprofen, dipronisal, nabumetone, etodolac, oxafurozine, indomethacin and tolmetin Steroidal antiinflammatory agent, and a non-steroidal anti-inflammatory agent.
본 발명의 유착방지막에서, 상기 약물은 니트로겐 머스타드, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 프로카바진, 메소트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D, 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16-213, VM-26, 시스플라틴 및 o,p-DDD로 구성된 항암제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.In the adhesion preventive membrane of the present invention, the drug is selected from the group consisting of nitrogene mustard, chlorambucil, melphalan, cyclophosphamide, procarbazine, methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, 5-fluorouracil VP-16-213, VM-26, cisplatin, and o, p-DDD were used as antiviral medicaments for the treatment of diabetic nephropathy, It is preferably at least one selected from the group of anticancer agents constituted.
본 발명의 유착방지막에서, 상기 약물은 페니실린, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 카나마이신, 클로람페니콜, 악토노마이신, 암피실린, 바시트라신, 그라미시딘, 날리딕신산, 네오마이신, 노낵틴, 노르플록사신, 패튤린 및 테라마이신으로 구성된 항생제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.In the adhesion preventive membrane of the present invention, the drug is selected from the group consisting of penicillin, streptomycin, tetracycline, kanamycin, chloramphenicol, actomycin, ampicillin, bacitracin, gramicidin, nalidic acid, neomycin, It is preferably at least one selected from the group consisting of antibiotics consisting of patulin and tetramycin.
본 발명의 필름형 유착방지막은 종래 유착방지제의 문제점이었던 조직 및 장기에 대한 부착성, 유연성, 생체적합성, 생분해성 등을 개선하였고 나노섬유구조를 가져 세포의 침투 및 이동을 차단함으로써 유착방지능이 우수하고 상처의 치유를 촉진할 수 있다. 또한 접거나 말아도 찢어지거나 부서지지 않고, 조작이 간편하고 작은 수술 도구에 의한 조작이나 이동이 가능하므로 사용이 편리하고 다양한 외과 수술에 적용이 용이하다. 또한, 체내에서 분해 및 흡수가 가능하고, 상처 치유 후 체외로의 완전한 배출이 가능하며, 체내 이물반응을 최소화할 수 있다. 특히, 수술용 봉합사로 주로 사용될 정도로 생체적합성이 뛰어난 천연고분자물질인 견 피브로인을 사용함으로써 종래의 차폐막에 비해 생체친화성이 더욱 높아지고 생분해성 합성고분자물질과의 혼합, 전자빔 처리 등을 통해 더욱 효과적인 차폐능을 기대할 수 있다.The film-type adhesion preventive membrane of the present invention improves adhesiveness, flexibility, biocompatibility, and biodegradability to tissues and organs, which were problems of the conventional antiadhesive agent, and has a nanofiber structure to prevent penetration and migration of cells, And healing of the wound can be promoted. It is easy to operate and can be operated or moved by small surgical tools, so it is easy to use and easy to apply to various surgical operations. In addition, it can be decomposed and absorbed in the body, and it is possible to completely discharge the body after wound healing, and the foreign body reaction in the body can be minimized. In particular, the use of silk fibroin, which is a natural high-molecular substance having excellent biocompatibility, which is mainly used as a surgical suture, has higher biocompatibility than conventional shielding membranes, and is more effectively shielded by mixing with a biodegradable synthetic polymer material, We can expect performance.
도 1은 다양한 조성의 견 피브로인/PLGA 필름의 불용화처리 여부에 따른 표면을 변화를 비교한 것이다.
도 2는 본 발명에서 사용된 닥터 나이프(Doctor knife)와 테프론 몰드를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에서 사용된 전자빔 장치를 나타낸 것이다.
도 4는 불용화처리를 한 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사선량에 따른 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 불용화처리를 하지 않은 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사선량에 따른 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이고,
도 7은 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이다.
도 8은 불용화처리된 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이고,
도 9는 불용화처리되지 않은 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이다.
도 10은 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 FTIR 스펙트럼으로, a)는 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름이며 b)는 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름이다.
도 11은 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 FTIR 스펙트럼으로, a)는 불용화처리되지 않은 견 피브로인 필름이며 b)는 불용화처리된 견 피브로인 필름이다.
도 12는 복벽 훼손 및 맹장막 마찰 모델에서 본 발명의 유착방지막을 사용하는 동물실험 과정을 나타낸 것이다.
도 13a 내지 13e는 본 발명의 유착방지막 종류에 따른 동물의 유착부위를 나타낸 사진과 H&E 염색(Hematocylin & Eosin staining) 현미경 사진이다.FIG. 1 compares changes in the surface of the silk fibroin / PLGA film of various compositions depending on whether or not the silk fibroin / PLGA film is subjected to the insolubilization treatment.
2 shows a doctor knife and a Teflon mold used in the present invention.
3 shows an electron beam apparatus used in the present invention.
Fig. 4 shows the change of the silk fibroin / PLGA film subjected to the insolubilization treatment according to the electron beam irradiation dose.
FIG. 5 shows the change of the silk fibroin / PLGA film not subjected to the insolubilization treatment according to the electron beam irradiation dose.
6 is a scanning electron micrograph of the insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film after electron beam irradiation,
FIG. 7 is a scanning electron microscope (SEM) image of an 80% silk fibroin / PLGA film not subjected to the insolubilization treatment after electron beam irradiation.
8 is a scanning electron micrograph of the insolubilized silk fibroin film after electron beam irradiation,
Fig. 9 is a scanning electron micrograph of the film after irradiation with an electron beam of a silk fibroin film not subjected to the insolubilization treatment.
10 is an FTIR spectrum of an 80% silk fibroin / PLGA film after electron beam irradiation, wherein a) is an 80% silk fibroin / PLGA film that is not insolubilized and b) is an insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film.
11 is an FTIR spectrum of the silk fibroin film after electron beam irradiation, wherein a) is a silk fibroin film which is not insolubilized and b) is an insolubilized silk fibroin film.
12 shows an experimental procedure of animals using the adhesion preventive membrane of the present invention in the abdominal wall disruption and cecum membrane friction model.
13A to 13E are photographs showing the adhesion sites of the animal according to the type of the adhesion preventive membrane of the present invention and micrographs of H & E staining (Hematocylin & Eosin staining).
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
1. 필름의 제조1. Production of film
(1) 견 피브로인 용액의 제조(1) Preparation of silk fibroin solution
견 피브로인(silk fibroin, SF)을 용매 100중량부당 1~100중량부 용해시켜 견 피브로인 용액을 제조한다.Silk fibroin (SF) is dissolved in an amount of 1 to 100 parts by weight per 100 parts by weight of a solvent to prepare a silk fibroin solution.
이때 용매로는 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol, HFIP), 포름산(formic acid) 및 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 비교적 휘발이 빠르게 진행되어 잔류 용매가 적은 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(HFIP)을 사용하는 것이 보다 바람직하다.As the solvent, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), formic acid and a mixture thereof are used It is more preferable to use 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), which is relatively volatile and has a small residual solvent.
(2) 생분해성 합성고분자용액의 제조(2) Preparation of biodegradable synthetic polymer solution
생분해성 합성고분자물질은 견 피브로인만을 사용하여 필름을 제조하는 경우 상처부위를 감싸거나 덮어주어 격리할 때 유연성이 떨어지는 단점을 보완하기 위하여 사용한다.Biodegradable synthetic polymer materials are used to compensate for the disadvantages of insufficient flexibility when inserting or covering the wound area when the film is manufactured using only silk fibroin.
생분해성 합성고분자물질로는 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락트산(polylactic acid, PLA), 폴리락트-코-글리콜산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA), 폴리(e-카프로락톤)[poly(e-caprolactone), PCL] 및 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO)으로 구성된 그룹에서 하나 이상을 선택하여 사용한다. 폴리락트-코-글리콜산(PLGA)을 사용하는 것이 보다 바람직하다.Examples of biodegradable synthetic polymeric materials include polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), poly (e-caprolactone one or more selected from the group consisting of poly (e-caprolactone), PCL, and polydioxanone (PDO). It is more preferable to use polylactic-co-glycolic acid (PLGA).
상기 생분해성 합성고분자물질을 용매 100중량부당 1~100중량부 용해시켜 합성고분자용액을 제조한다. 이때 용매로는 클로로포름(chloroform), 아세톤(acetone), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol, HFIP) 및 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 구성된 그룹에서 하나 이상을 선택하여 사용하며, 비교적 휘발이 빠르게 진행되어 잔류 용매가 적은 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(HFIP)을 사용하는 것이 보다 바람직하다.The biodegradable synthetic polymer material is dissolved in an amount of 1 to 100 parts by weight per 100 parts by weight of the solvent to prepare a synthetic polymer solution. The solvent may be chloroform, acetone, methylene chloride (MC), tetrahydrofuran (THF), 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (1 , 1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol, and HFIP) and ethyl acetate. The volatile organic solvent is selected from the group consisting of 1,1,1, It is more preferable to use 3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP).
(3) 필름의 제조(3) Production of film
상기 견 피브로인 용액과 상기 합성고분자용액을 혼합하여 혼합용액을 제조하고, 제조된 혼합용액으로 필름을 제조한다.The silk fibroin solution and the synthetic polymer solution are mixed to prepare a mixed solution, and a film is prepared from the mixed solution.
혼합용액에서 견 피브로인 용액과 합성고분자용액의 혼합비는 용도에 따라 적절히 조절할 수 있으나, 50:50 내지 95:5의 중량비율로 혼합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60:40 내지 90:10의 비율로, 특히 바람직하게는 80:20의 비율로 혼합하는 것이 좋다.In the mixed solution, the mixing ratio of the silk fibroin solution and the synthetic polymer solution may be suitably adjusted according to the application, but it is preferable to mix them in a weight ratio of 50:50 to 95: 5, more preferably 60:40 to 90:10 By weight, particularly preferably 80:20.
상기 혼합용액을 사용하여 용액농도 0.1~50중량%, 온도 0~60℃에서 용액 캐스팅법에 의해 필름을 제조한다. 제조된 필름을 충분히 건조시켜 필름에 포함된 잔존용매를 제거한다. 건조는 15~35℃, 보다 바람직하게는 25℃의 진공오븐에서 24시간 이상 충분히 진공건조시키는 것이 바람직하다.
Using the mixed solution, a film is prepared by a solution casting method at a solution concentration of 0.1 to 50% by weight at a temperature of 0 to 60 ° C. The produced film is sufficiently dried to remove the residual solvent contained in the film. Preferably, the drying is sufficiently vacuum-dried in a vacuum oven at 15 to 35 DEG C, more preferably at 25 DEG C for at least 24 hours.
2. 전자빔처리2. Electron Beam Processing
상기 필름의 생분해도를 조절하기 위하여 전자빔 조사처리를 실시한다. 전자빔 처리는 필름의 종류와 생분해도의 정도에 따라 적절하게 처리하며, 전자가속에너지 0.1~10 MeV, 전자빔 전류 10~500 mA, 및 전자빔 조사선량 0.1~10000 kGy의 조건으로 행하는 것이 바람직하다. 조사선량을 50~400kGy 범위로 하는 것이 보다 바람직하다.An electron beam irradiation treatment is performed to adjust the biodegradability of the film. The electron beam treatment is suitably performed in accordance with the kind of the film and the degree of biodegradation. It is preferable that the electron beam treatment is performed under conditions of an electron acceleration energy of 0.1 to 10 MeV, an electron beam current of 10 to 500 mA, and an electron beam irradiation dose of 0.1 to 10000 kGy. It is more preferable that the irradiation dose is in the range of 50 to 400 kGy.
이러한 전자빔처리에 의해 필름의 표면이 친수성으로 개질되고 필름의 생분해도가 조절되어 조직유착이 억제된다.
By such an electron beam treatment, the surface of the film is modified to be hydrophilic and the biodegradability of the film is controlled, so that tissue adhesion is inhibited.
3. 불용화처리3. Insolubilization treatment
상기 필름을 제조하고 전자빔처리를 하기 전, 불용화처리를 하는 단계를 더 포함할 수 있다.The method may further include the step of performing the insolubilization treatment before the film is produced and the electron beam treatment is performed.
불용화처리는 필름의 표면에 수증기를 20~40분 동안 처리하여 필름의 결정화 및 불용화를 유도한 후 필름을 충분히 건조시킨다. 건조는 15~35℃, 보다 바람직하게는 25℃의 진공오븐에서 24시간 이상 충분히 진공건조시키는 것이 바람직하다.In the insolubilization treatment, the surface of the film is treated with water vapor for 20 to 40 minutes to induce crystallization and insolubilization of the film, and then the film is sufficiently dried. Preferably, the drying is sufficiently vacuum-dried in a vacuum oven at 15 to 35 DEG C, more preferably at 25 DEG C for at least 24 hours.
이러한 불용화처리를 통해 물에 쉽게 녹는 견 피브로인이 불용화되어 물에 녹지 않으며 필름의 생분해 거동을 효과적으로 조절할 수 있어 유착방지막의 성능을 향상시킬 수 있다.Through such insolubilization treatment, the silk fibroin that easily dissolves in water is insolubilized to be insoluble in water, and the biodegradation behavior of the film can be effectively controlled, so that the performance of the anti-adhesion film can be improved.
불용화처리된 필름은 밀봉하여 제습보관하는 것이 바람직하다.
The insolubilized film is preferably sealed and dehumidified.
4. 약물4. Drugs
본 발명의 유착방지막은 약물을 더 포함할 수 있다.The adhesion preventive film of the present invention may further comprise a drug.
유착방지막에 포함시킬 수 있는 약물로는, 아스피린(acetylsalicylic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 술린닥(sulindac), 디클로페낙(diclofenac), 피록시캄(piroxicam), 케토푸로펜(ketoprofen), 디플루니살(diflunisal), 나부메톤(nabumeton), 에토돌락(etodolac), 옥사프로진(oxaprozin), 인도메싸신(indomethacin) 및 톨메틴(tolmetin)으로 구성된 비스테로이드성 항염증제 그룹으로부터 선택된 하나 이상; 니트로겐 머스타드(Nitrogen Mustard), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 프로카바진(Procarbazine), 메소트렉세이트(Methotrexate, MTX), 6-메르캅토퓨린(6-MP), 6-티오구아닌(6-Thio-Guanine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시타라빈(Cytarabine), 아드리아마이신(adriamycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 악티노마이신-D(Actinomycin-D), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), VP-16-213, VM-26, 시스플라틴(Cisplatin) 및 o,p-DDD으로 구성된 항암제 그룹으로부터 선택된 하나 이상; 페니실린(penicillin), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라사이클린(tetracycline), 카나마이신(kanamycin), 클로람페니콜(chliramphenicol), 악토노마이신(actinomysin), 암피실린(ampicillin), 바시트라신(bacitracin), 그라미시딘(gramicidin), 날리딕신산(naildixic acid), 네오마이신(neomtcin), 노낵틴(nonactin), 노르플록사신(norfloxacin), 패튤린(patulin) 및 테라마이신(terramysin)으로 구성된 항생제 그룹으로부터 선택된 하나 이상 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
Drugs that can be included in the adhesion preventive membrane include acetylsalicylic acid, ibuprofen, naproxen, sulindac, diclofenac, piroxicam, ketoprofen, A non-steroidal anti-inflammatory group consisting of an anti-inflammatory agent (e.g., a pharmaceutically acceptable salt thereof), diflunisal, nabumeton, etodolac, oxaprozin, indomethacin and tolmetin More than; Nitrogen Mustard, Chlorambucil, Melphalan, cyclophosphamide, Procarbazine, Methotrexate (MTX), 6-mercaptopurine (6-MP), 6-Thio-Guanine, 5-fluorouracil, Cytarabine, adriamycin, Daunorubicin, bleomycin, mitomycin-C, Actinomycin-D, vincristine, Vinblastine, VP-16-213, VM-26, cisplatin Cisplatin) and o, p-DDD; But are not limited to, penicillin, streptomycin, tetracycline, kanamycin, chliramphenicol, actinomysin, ampicillin, bacitracin, at least one selected from the group consisting of antibiotics consisting of gramicidin, naildixic acid, neomtcin, nonactin, norfloxacin, patulin and terramysin, But are not limited thereto.
본 발명의 필름형 유착방지막은 1~1000㎛의 두께로 제조하는 것이 바람직하며, 유착방지막, 창상치료용 피복재, 조직공학용 스캐폴드(scaffold) 등의 용도로 사용될 수 있다.
The film-type adhesion preventive film of the present invention is preferably formed to a thickness of 1 to 1000 탆, and can be used for a adhesion preventive film, a covering material for wound healing, a scaffold for tissue engineering, and the like.
이하 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. However, these embodiments are only for describing the present invention more specifically, and the scope of the present invention is not limited by these embodiments.
[[실시예Example]]
<<실시예Example 1> 1>
1. 필름의 제조1. Production of film
견 생사에서 피브로인을 제외한 세리신, 왁스물질, 색소, 무기물 등의 불순물을 제거하기 위해서는 비누류, 탄산나트륨, 황산나트륨 등의 알칼리류, 산류, 암모니아수, 효소 등을 사용하는 것이 일반적이며, 본 실시예에서는 미리 정련된 견 피브로인을 사용하였다. 정련된 견 피브로인은 염화칼슘(CaCl2):에탄올(C2H5OH):물(H2O)을 1:2:8의 몰비로 혼합한 용매에 70℃에서 4시간 동안 용해시켜 5% 견 피브로인 용액을 얻었다. 얻어진 5% 견 피브로인 용액을 여과하여 용액의 불용분을 제거하고, 셀룰로오스 투석막을 사용하여 3일간 증류수에서 투석하여 중성염과 에탄올을 제거하였다. 이때 증류수는 교반기를 사용하여 교반시키면서 최소 8시간에 한 번씩 갈아주었다. 투석하여 얻은 재생(regenerated) 견 피브로인 수용액의 침전물은 여과하여 거르고 동결건조기를 사용하여 72시간 동안 건조시켜 재생 견 피브로인을 스펀지 형태로 제조하였다. 상기 스펀지형태로 얻어진 재생 견 피브로인을 HFIP에 7중량%의 농도로 용해시켜 용액을 제조하였다.In order to remove impurities such as sericin, wax materials, coloring matters, minerals and the like except for fibroin in silkworms, it is common to use alkalis, acids, ammonia water and enzymes such as soap, sodium carbonate and sodium sulfate, Refined silk fibroin was used. The refined silk fibroin was dissolved in a solvent mixture of calcium chloride (CaCl2 ): ethanol (C2 H5 OH): water (H2 O) at a molar ratio of 1: 2: Fibroin solution. The resulting 5% silk fibroin solution was filtered to remove insolubles in the solution, and the neutral salts and ethanol were removed by dialysis in distilled water for 3 days using a cellulose dialysis membrane. The distilled water was changed at least every 8 hours with stirring using a stirrer. The precipitate of the aqueous solution of regenerated silk fibroin obtained by dialysis was filtered and dried for 72 hours using a freeze dryer to prepare a regenerated silk fibroin in the form of a sponge. A solution was prepared by dissolving the regenerated silk fibroin obtained in the sponge form in a concentration of 7 wt% in HFIP.
생분해성 합성 고분자로는 PLGA와 PCL을 사용하였으며, HFIP에 7중량%의 농도로 용해시켰다.PLGA and PCL were used as biodegradable synthetic polymers, and dissolved in HFIP at a concentration of 7 wt%.
상기 견 피브로인 용액과 PLGA와 PCL 용액을 80:20의 비율로 혼합하여 혼합 고분자용액을 제조하였다.The silk fibroin solution, PLGA and PCL solution were mixed at a ratio of 80:20 to prepare a mixed polymer solution.
상기 혼합 고분자용액으로 견 피브로인 블렌드 필름(SF/PLGA, SF/PCL 필름)을 제조하였다. 블렌드 필름의 제조에는 도 2에 도시된 테프론 몰드와 닥터 나이프(doctor knife)를 사용하였으며, 용액 캐스팅법으로 제조하였다. 필름에 포함된 잔존용매를 제거하기 위하여 25℃ 진공오븐에서 24시간 이상 충분히 건조시켰다.A silk fibroin blend film (SF / PLGA, SF / PCL film) was prepared from the mixed polymer solution. The blend film was prepared by using the Teflon mold and the doctor knife shown in Fig. 2 and by solution casting method. The film was thoroughly dried for 24 hours or more in a 25 ° C vacuum oven to remove the residual solvent contained in the film.
2. 불용화처리2. Insolubilization treatment
상기 건조된 견 피브로인 블렌드 필름을 30분 동안 수증기를 이용하여 불용화처리를 하였다. 불용화처리를 한 후 견 피브로인 블렌드 필름에 남아있는 잔류용매를 제거하기 위하여 25℃ 진공오븐에서 24시간 이상 충분히 진공건조시켰다.The dried silk fibroin blend film was insolubilized using steam for 30 minutes. After the insolubilization treatment, the film was vacuum-dried thoroughly in a vacuum oven at 25 캜 for more than 24 hours to remove the residual solvent remaining in the silk fibroin blend film.
3. 전자빔 조사3. Electron Beam Irradiation
상기 불용화처리된 견 피브로인 블렌드 필름에 전자빔 처리를 하여 본 발명의 필름형 유착방지막을 얻었다. 전자빔처리는 (주)이비테크(대한민국)의 전자가속기(ELV-8 Type)를 이용하였다. 도 3은 본 발명에서 사용한 전자빔 장치이다. 카트 위에 각각의 견 피브로인 필름들을 서로 겹쳐지지 않게 펼친 후 상온의 공기 중에서 전자빔에너지를 2.5MeV, 컨베이어 벨트의 이동속도는 10m/min의 조건으로 설정하고 100kGy의 전자빔을 조사하였다. 시료가 전자가속기를 1회 통과하는 경우 25 kGy의 전자빔이 조사되도록 하여 전자가속기를 통과하는 횟수에 따라 전자빔 조사선량을 조절하였다.The insolubilized blended film of silk fibroin was subjected to electron beam treatment to obtain a film-type adhesion preventive film of the present invention. Electron beam processing was performed using an electron accelerator (ELV-8 Type) of YB Tech Co., Ltd. (Korea). 3 is an electron beam apparatus used in the present invention. Each of the silk fibroin films was spread on the cart so as not to overlap with each other, and the electron beam energy was set to 2.5 MeV in air at room temperature, and the moving speed of the conveyor belt was set to 10 m / min. When the sample passes through the electron accelerator once, an electron beam irradiation dose of 25 kGy is irradiated and the electron beam irradiation dose is controlled according to the number of times of passing through the electron accelerator.
<<실시예Example 2> 2>
불용화처리를 하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름형 유착방지막을 얻었다.An 80% silk fibroin / PLGA film-type adhesion preventive film not subjected to insolubilization was obtained in the same manner as in Example 1 except that the insolubilization treatment was not performed.
<<실시예Example 3> 3>
견 피브로인 용액과 PLGA 용액을 90:10의 비율로 혼합한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 불용화처리된 90% 견 피브로인/PLGA 필름형 유착방지막을 얻었다.
The insolubilized 90% silk fibroin / PLGA film type adhesion preventive film was obtained in the same manner as in Example 1, except that the silk fibroin solution and the PLGA solution were mixed at a ratio of 90:10.
<<실시예Example 4> 4>
견 피브로인 용액과 PLGA 용액을 90:10의 비율로 혼합하고 불용화처리를 하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 불용화처리되지 않은 90% 견 피브로인/PLGA 필름형 유착방지막을 얻었다.
The procedure of Example 1 was repeated except that the silk fibroin solution and the PLGA solution were mixed at a ratio of 90:10 and the insolubilization treatment was not carried out. Thus, the insolubilized 90% silk fibroin / PLGA film adhesion Barrier film.
<<비교예Comparative Example 1> 1>
필름의 원료로 100% 견 피브로인 용액을 사용하고 전자빔 조사량을 300kGy로 한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 불용화처리된 100% 견 피브로인 필름형 유착방지막을 얻었다.
The insolubilized 100% silk fibroin film-type adhesion preventive film was obtained in the same manner as in Example 1 except that a 100% silk fibroin solution was used as the raw material of the film and the electron beam irradiation amount was 300 kGy.
<<비교예Comparative Example 2> 2>
불용화처리를 하지 않은 것을 제외하고는 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하여, 불용화처리되지 않은 100% 견 피브로인 필름형 유착방지막을 얻었다.
The same procedures as in Comparative Example 1 were carried out except that the insolubilization treatment was not carried out to obtain a 100% silk fibroin film-type adhesion preventive film which was not subjected to the insolubilization treatment.
<<실험예Experimental Example 1> 1>
불용화처리에 따른 필름의 변화를 관찰하기 위하여, 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름(실시예 1), 90% 견 피브로인/PLGA 필름(실시예 3) 및 100% 견 피브로인 필름(비교예 1)과, 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름(실시예 2), 90% 견 피브로인/PLGA 필름(실시예 4) 및 100% 견 피브로인 필름(비교예 2)을 관찰하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.PLGA film (Example 1), 90% silk fibroin / PLGA film (Example 3) and 100% silk fibroin film (comparative example) in order to observe the change of the film according to the insolubilization treatment (Example 2), 90% silk fibroin / PLGA film (Example 4) and 100% silk fibroin film (Comparative Example 2) which were not insolubilized were observed, The results are shown in Fig.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 불용화처리에 의해 필름형태의 변화는 일어나지 않았다.
As can be seen from Fig. 1, the film type did not change by the insolubilization treatment.
<<실험예Experimental Example 2> 2>
전자빔 조사선량에 따른 필름의 변화를 필름의 표면 사진을 통해 관찰하였다. 시료는, 전자빔 조사선량을 아래와 같이 다양하게 하는 것을 제외하고는, 견 피브로인과 PLGA의 비율, 불용화처리 유무 등 나머지 조건은 실험예 1과 동일하게 한 구성으로 준비하였다.The change of the film according to the dose of electron beam irradiation was observed through the photograph of the surface of the film. Samples were prepared in the same manner as in Experimental Example 1 except that the ratio of silk fibroin to PLGA and the presence or absence of insolubilization treatment were the same as in Experimental Example 1, except that the dose of electron beam irradiation was varied as follows.
전자빔처리는 (주)이비테크(대한민국)의 전자가속기(ELV-8 Type)를 이용하였으며, 카트 위에 각각의 견 피브로인 필름들을 서로 겹쳐지지 않게 펼친 후 상온의 공기 중에서 전자빔에너지를 2.5MeV, 컨베이어 벨트의 이동속도는 10m/min의 조건으로 설정하고 0, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 및 400 kGy의 전자빔을 조사하였다. 시료가 전자가속기를 1회 통과하는 경우 25 kGy의 전자빔이 조사되도록 하여 전자가속기를 통과하는 횟수에 따라 전자빔 조사선량을 조절하였다.Electron beam processing was carried out using an electron accelerator (ELV-8 Type) manufactured by YB Tech Co., Ltd. (Korea), and each of the silk fibroin films was spread on the cart so as not to overlap with each other. Then, the electron beam energy was 2.5 MeV, And the electron beam of 0, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 and 400 kGy was irradiated at a moving speed of 10 m / min. When the sample passes through the electron accelerator once, an electron beam irradiation dose of 25 kGy is irradiated and the electron beam irradiation dose is controlled according to the number of times of passing through the electron accelerator.
전자빔처리된 필름의 표면을 확인한 결과를 도 4와 5에 나타내었다. 도 4는 불용화처리된 필름의 전자빔 조사선량에 따른 변화를 나타낸 것이고, 도 5는 불용화처리되지 않은 필름의 전자빔 조사선량에 따른 변화를 나타낸 것이다.The results of checking the surface of the electron beam-treated film are shown in FIGS. 4 and 5. FIG. Fig. 4 shows the change of the insolubilized film according to the electron beam irradiation dose, and Fig. 5 shows the change with the electron beam irradiation dose of the film not subjected to the insolubilization treatment.
시료 중 20% PLGA가 함유된 80% 견 피브로인/PLGA 필름에 대해 주사전자 현미경(Scanning Electron Microscope : SEM,JSM-6380, JEOL, Japan)으로 표면을 관찰하였다. 전자빔이 조사된 필름에 전도성을 부여하기 위해서 백금(platinum)으로 코팅을 한 후 주사전자 현미경으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 6 내지 9에 나타내었다. 도 6은 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이고, 도 7은 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이다. 도 8은 불용화처리된 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이고, 도 9는 불용화처리되지 않은 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 주사전자현미경 사진이다.The surface was observed with a Scanning Electron Microscope (SEM, JSM-6380, JEOL, Japan) for an 80% silk fibroin / PLGA film containing 20% PLGA in the sample. In order to impart conductivity to the electron beam irradiated film, it was coated with platinum and observed with a scanning electron microscope. The results are shown in FIGS. 6 to 9. FIG. 6 is a scanning electron micrograph of the insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film after electron beam irradiation, and FIG. 7 is a scanning electron micrograph of the 80% silk fibroin / PLGA film after the electron beam irradiation. Fig. 8 is a scanning electron microscopic photograph of the insolubilized silk fibroin film after electron beam irradiation, and Fig. 9 is a scanning electron micrograph of the silk fibroin film not subjected to the insolubilization treatment after electron beam irradiation.
도 4 내지 5의 결과에서, 전자빔 조사에 의해 필름의 수축이나 필름의 외형변화가 거의 일어나지 않은 것을 확인할 수 있다. 그러나 주사전자 현미경 사진을 통해 재생 견 피브로인만 함유하는 필름보다 PLGA를 함유하는 필름에서 더 낮은 전자빔 조사량에서 필름의 표면에 크랙이 생기는 것을 확인할 수 있었다.
4 to 5, it can be confirmed that shrinkage of the film and change of the outer shape of the film hardly occur due to electron beam irradiation. However, scanning electron microscopy showed that cracks were formed on the surface of the film at a lower electron beam dose in PLGA-containing films than in films containing only recycled silk fibroin.
<<실험예Experimental Example 3> 3>
전자빔 처리에 따른 필름의 구조변화를 확인하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다. 시료의 구성은 실험예 2와 동일하게 사용하였다.In order to confirm the structure change of the film due to the electron beam treatment, the following experiment was conducted. The composition of the sample was the same as in Experimental Example 2.
전자빔 조사선량에 따른 구조변화를 확인하기 위하여, 감쇄전반사-FTIR(Attenuated total reflection-Fourier transform infrared spectroscopy, ATR-FTIR)(ATR-FTIR 300E, Jasco)을 이용하여 스펙트럼을 통해 분석하였다. ATR (MIRacleTM, single reflection HATR)은 프리즘을 통해 입사된 적외선이 프리즘의 표면에서 반사가 일어남에 따라 프리즘에 밀착되어 있는 재료 표면에 일부의 적외선 파장이 흡수되는데, 흡수된 적외선은 재료 표면의 화학 조성에 대한 정보를 제공해준다. 따라서, ATR-FTIR은 재료의 극표면에 대한 화학조성을 확인하는데 유용한 장비이다. 이때 프리즘은 MIRacle Ge crystal (cat. no. 025-2050, MIRacle)을 사용하였다.(ATR-FTIR 300E, Jasco) was used to analyze the structure change according to the dose of electron beam irradiation. The spectrum was analyzed through ATR-FTIR (ATR-FTIR). As the infrared rays incident through the prism are reflected on the surface of the prism, a part of the IR light is absorbed on the surface of the material adhered to the prism, and the absorbed infrared rays are reflected by the chemical composition To provide information about Thus, ATR-FTIR is a useful tool for identifying the chemical composition of extreme surfaces of materials. At this time, MIRacle Ge crystal (Cat. No. 025-2050, MIRacle) was used as the prism.
도 10의 a)는 불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름이며, 도 10의 b)는 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름의 전자빔 조사 후 FTIR 스펙트럼이다. 도 11의 a)는 불용화처리되지 않은 견 피브로인 필름이며, 도 11의 b)는 불용화처리된 견 피브로인 필름의 전자빔 조사 후 FTIR 스펙트럼이다.10 (a) is an insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film, and FIG. 10 (b) is an FTIR spectrum of an insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film after electron beam irradiation. 11 (a) is a silk fibroin film which has not been subjected to an insolubilization treatment, and Fig. 11 (b) is an FTIR spectrum after electron beam irradiation of a film which is insolubilized.
도 10, 11의 결과에서, 전자빔 조사에 의해 필름의 구조변화가 거의 일어나지 않은 것을 확인할 수 있다. 하지만 a)와 b)를 비교하면 불용화 전후로 피크의 차이를 확인할 수 있는데, 이는 random coil에서 β-sheet로의 전이에 의해 나타나는 것으로 여겨진다.
10 and 11, it can be confirmed that the structure change of the film is hardly caused by electron beam irradiation. However, when a) and b) are compared, it is possible to confirm the difference in peak before and after insolubilization, which appears to be caused by the transition from random coil to β-sheet.
<<실험예Experimental Example 4> 4>
동물실험을 통한 조직유착방지 효율 조사Investigation of prevention of tissue adhesion by animal experiment
상기 필름형 유착방지막의 유착방지 효과를 평가하기 위하여 동물실험을 실시하였다. 실험대상 동물로는 래트(outbred male Sprague Dawley rats)를 이용하였다.An animal experiment was conducted to evaluate the anti-adhesion effect of the film-type adhesion preventive film. Rats (outbred male Sprague Dawley rats) were used as experimental animals.
수술을 시행하기 전 일주일 정도 실험실에서 적응시켰으며, 8주령 래트(체중: 230~280g)를 건강한 상태에서 동물실험에 적용하였다. 동물실험에 사용된 모델은 복벽 훼손 및 맹장 막 마찰 모델 (Renee Kennedy, Darren J. Costain, Vivian C. MeAlisterandTimothy D. G. Lee, "Prevention of experimental postoperative peritoneal adhesions by N,O-carboxymethyl chitosan",Surgery, Vol. 120, No. 5, 866-870, 1996)로써 쥐의 배 부위 안쪽 복막을 칼로 긁어내어 상처를 내고 인접한 맹장의 장막을 사포로 마찰시켜 벗겨내어 출혈을 유도하고 유착이 쉽게 발생할 수 있는 조건을 인위적으로 만들어 주었다. 상기 복벽 훼손 및 맹장 막 마찰 모델의 동물실험과정을 도 12에 나타내었다.8 weeks old rats (body weight: 230 ~ 280g) were applied to the animal experiment in a healthy state. Models used in animal studies include abdominal wall impairmentand cecum membrane friction models (Renee Kennedy, Darren J. Costain, Vivian C. Mealisterand Timothy DG Lee, "Prevention of experimental postoperative peritoneal adhesions by N, O-carboxymethyl chitosan",Surgery , Vol. 120, No. 5, 866-870, 1996), which scrapes the inner peritoneum of the rat with a knife, scratches the skin of the adjacent cecum and rubs it with sandpaper to induce hemorrhage and artificially induce adhesion. Fig. 12 shows the procedure of animal experiment of the abdominal wall disruption and cecal membrane friction model.
유착방지막으로는 (1) 비교예 1(불용화처리된 100% 견 피브로인 필름형 유착방지막, 300kGy), (2) 비교예 2(불용화처리되지 않은 100% 견 피브로인 필름형 유착방지막, 300kGy), (3) 실시예 1(불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA필름, 100kGy), 및 (4) 실시예 2(불용화처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA필름, 100kGy)를 실험에 사용하였다.(1) Comparative Example 1 (insolubilized 100% silk fibroin film adhesion preventive film, 300 kGy), (2) Comparative Example 2 (100% silk fibroin film adhesion preventive film without insolubilization, 300 kGy) , (3) Example 1 (insolubilized 80% silk fibroin / PLGA film, 100 kGy) and (4) Example 2 (80% silk fibroin / PLGA film without insolubilization, 100 kGy) Respectively.
실험군인 본 발명의 유착방지막을 삽입한 래트와 대조군인 유착방지막을 삽입하지 않은 래트에 대하여, 수술이 끝나고 4주 후 맹장과 복막내부의 조직재생이 완료되면 다시 래트의 복부를 열고 유착발생 상태, 심도 및 유착방지효과를 살펴보고, Vlahos의 실험방법(Angie Vlahos, Pingyang Yu, Charles E. Lucas, Anna M. Ledgerwood, "Effect of a composite membrane of chitosan and poloxamer gel on postoperative adhesive interations",TheAmericanSurgeon, Vol. 67, 15-21, 2001)에 따라 유착정도를 평가하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었으며, 각 실험에서 측정값은 평균±표준편차(Mean±S.D.)로 나타내었다.Rats in which the adhesion preventive membrane of the present invention, which is an experimental group, were inserted and rats not inserted with the adhesion preventive membrane as the control group, after 4 weeks after the surgery, when the tissue regeneration inside the cecum and peritoneum was completed, the abdomen of the rat was opened again, look at the depth and prevent adhesion effects, methods of Vlahos (Angie Vlahos, Pingyang Yu, Charles E. Lucas, Anna M. Ledgerwood, "effect of a composite membrane of chitosan and poloxamer gel on postoperative adhesive interations", theAmericanSurgeon , Vol. 67, 15-21, 2001). The results are shown in Table 1, and the measured values were expressed as mean ± SD (mean ± SD).
(score)
score
(score)
총계Cohesive
sum
0 = No adhesions (유착없음)
1 = One thin filmy adhesion (하나의 얇은 유착)
2 = Two or more thin filmy adhesion (둘 이상의 얇은 유착)
3 = Thick adhesion with focal point (초점이 있는 두꺼운 유착)
4 = Thick adhesion with planner attachment (평면적 부착을 가진 두꺼운 유착)
5 = Very thick vascularized adhesion (매우 두꺼운 혈관형성 유착)* Ahhesion grade () - 5) [Vlaho's experiment]
0 = No adhesions (no adhesion)
1 = One thin film adhesion (one thin adhesion)
2 = Two or more thin film adhesion (two or more thin adhesion)
3 = Thick adhesion with focal point
4 = Thick adhesion with planar attachment.
5 = Very thick vascularized adhesion (very thick vascular adhesion)
상기 표 1의 결과를 보면, 대조군에서는 유착등급이 대부분 3, 4를 나타내었고 평균 3.7의 수치로 아주 강한 유착형성정도를 보여주었다. 또한 100% 견 피브로인(SF) 필름을 사용한 유착방지막에서 80% 견 피브로인/PLGA 필름을 사용한 유착방지막보다 더 많은 유착이 발생한 것으로 나타났다. 100% 견 피브로인 필름을 사용한 유착방지막의 경우, 유착등급이 불용화처리된 유착방지막(비교예 1)은 3.27, 불용화처리되지 않은 유착방지막(비교예 2)의 경우 1.55인 것으로 나타났다. 이는 견 피브로인 필름을 불용화처리하면 필름의 표면이 소수성으로 변하여 불용화처리되지 않은 필름보다 더 높은 유착 등급이 나타난 것으로 보여진다.As shown in Table 1, in the control group, the degree of adhesion was mostly 3 and 4, and the average degree of adhesion was very high at 3.7. In addition, adhesion of 100% silk fibroin (SF) film showed more adhesion than adhesion film using 80% silk fibroin / PLGA film. In the case of the adhesion preventive film using the 100% silk fibroin film, the adhesion preventive film having the adhesion insolubilized (Comparative Example 1) and the non-insolubilized adhesion preventive film (Comparative Example 2) were found to be 3.27 and 1.55, respectively. This suggests that insolubilization of the silk fibroin film results in the surface of the film becoming hydrophobic and exhibiting a higher degree of adhesion than the non-insolubilized film.
한편 80% 견 피브로인과 20%의 PLGA가 혼합된 필름을 사용한 유착방지막의 경우, 유착등급이 불용화처리된 유착방지막(실시예 1)은 0.27, 불용화처리되지 않은 유착방지막은 0.45로 나타났다. 이는 소량의 PLGA가 혼합되면서 불용화처리과정에서 견 피브로인이 개질되는 정도를 억제한 것으로 보인다. 따라서, 견 피브로인과 PLGA가 혼합된 80% 필름을 사용한 유착방지막의 유착방지 특성이 더 우수한 것을 확인할 수 있었다.On the other hand, in the case of the adhesion preventive film using a film in which the 80% silk fibroin and 20% PLGA were mixed, the adhesion inhibiting adhesion film with the adhesion grade of insolubilized (Example 1) was 0.27 and the insolubilized adhesion preventing film was 0.45. This suggests that the addition of a small amount of PLGA inhibited the degree of modification of the silk fibroin during the insolubilization process. Therefore, it was confirmed that the anti-adhesion property of the anti-adhesion film using the 80% film mixed with silk fibroin and PLGA was better.
유착방지막 종류에 따른 동물의 유착부위를 나타낸 사진과 H&E 염색(Hematocylin & Eosin staining) 현미경 사진을 도 13a 내지 13e에 나타내었다. 도 13a 내지 13e에서와 같이, 대조군의 래트는 맹장과 복벽이 심하게 유착된 반면, 불용화처리된 80% 견 피브로인/PLGA 필름형 유착방지막의 경우는 깨끗하게 치료된 복벽을 보여주었다. 그리고 불용화 처리되지 않은 80% 견 피브로인/PLGA 필름형 유착방지막을 도입한 그룹은 대조군의 래트와는 다르게 약하게 실처럼 연결된 유착을 형성한 것을 확인할 수 있었다.Photographs showing the adhesion sites of animals according to the type of adhesion preventive membrane and microscopic photographs of H & E staining (Hematocylin & Eosin staining) are shown in FIGS. 13a to 13e. As in Figures 13a-13e, the control rats showed severe adhesion to the cecum and abdominal wall, whereas the insuffidated 80% silk fibroin / PLGA film adhesion barrier showed a cleanly treated abdominal wall. In addition, it was confirmed that the group introduced with 80% silk fibroin / PLGA film type adhesion preventive membrane which was not insolubilized formed weakly threadlike adhesion unlike the control rat.
따라서, 80% 견 피브로인/PLGA 필름을 불용화처리하고 100kGy의 조사선량으로 전자빔을 통해 개질한 유착방지막이 수술 후 상처부위에서 발생하는 조직유착을 방지하는데 가장 효과적인 것으로 판단된다.Therefore, it is considered that the adhesion preventive membrane modified with 80% silk fibroin / PLGA film insolubilized and irradiated with electron beam at irradiation dose of 100 kGy is most effective in preventing tissue adhesion occurring at the wound site after surgery.
Claims (17)
Translated fromKorean생분해성 합성고분자물질 1~100중량부를 용매 100중량부에 용해시켜 합성고분자용액을 제조하는 단계;
상기 견 피브로인 용액과 상기 합성고분자용액을 혼합하여 혼합 고분자용액을 제조하는 단계;
상기 혼합 고분자용액을 용액농도 0.1~50중량%, 온도 0~60℃에서 용액 캐스팅법에 의해 필름으로 제조하는 단계; 및
상기 필름을 전자빔 처리하는 단계를 포함하는 필름형 유착방지막의 제조방법.Dissolving 1 to 100 parts by weight of silk fibroin in 100 parts by weight of a solvent to prepare a silk fibroin solution;
Dissolving 1 to 100 parts by weight of a biodegradable synthetic polymer material in 100 parts by weight of a solvent to prepare a synthetic polymer solution;
Preparing a mixed polymer solution by mixing the silk fibroin solution and the synthetic polymer solution;
Preparing the mixed polymer solution by a solution casting method at a solution concentration of 0.1 to 50 wt% at a temperature of 0 to 60 캜; And
And then subjecting the film to an electron beam treatment.
상기 필름을 전자빔 처리하기 전 필름의 표면을 수증기로 불용화처리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1,
Further comprising insolubilizing the film with water vapor before the electron beam treatment.
상기 견 피브로인 용액의 용매로는 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올(HFIP), 포름산, 이들의 혼합물 중 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the solvent of the silk fibroin solution is selected from the group consisting of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP), formic acid, and mixtures thereof.
상기 생분해성 합성고분자물질로는 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-코-글리콜산(PLGA), 폴리(e-카프로락톤)(PLC) 및 폴리디옥사논(PDO)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법..The method according to claim 1,
Examples of the biodegradable synthetic polymer material include polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), poly (e-caprolactone) (PLC), and polydioxanone (PDO) ≪ RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI >
상기 합성고분자용액의 용매로는 클로로포름, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,1,1,3,3,3-헥사플로오로이소프로판올 (HFIP) 및 에틸아세테이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1,
The solvent of the synthetic polymer solution may be selected from the group consisting of chloroform, acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran (THF), 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) and ethyl acetate Or more is used.
상기 전자빔 처리는 전자가속에너지 0.1~10 MeV, 전자빔 전류 10~500 mA 및 전자빔 조사선량 0.1~10000 kGy의 조건으로 행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the electron beam treatment is performed under conditions of an electron acceleration energy of 0.1 to 10 MeV, an electron beam current of 10 to 500 mA, and an electron beam irradiation dose of 0.1 to 10000 kGy.
상기 견 피브로인 용액과 상기 합성고분자용액은 50:50 내지 95:5의 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조방법.7. The method according to any one of claims 1 to 6,
Wherein the silk fibroin solution and the synthetic polymer solution are mixed at a weight ratio of 50:50 to 95: 5.
상기 유착방지막의 두께를 1~1000㎛로 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.7. The method according to any one of claims 1 to 6,
Wherein the thickness of the adhesion preventive film is 1 to 1000 占 퐉.
상기 생분해성 합성고분자물질은 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트-코-글리콜산(PLGA), 폴리(e-카프로락톤)(PLC) 및 폴리디옥사논(PDO)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.10. The method of claim 9,
The biodegradable synthetic polymeric material may be selected from the group consisting of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), poly (e-caprolactone) (PLC) and polydioxanone Wherein the at least one film-type adhesion preventive film is one or more selected from the group consisting of
상기 필름은 전자빔 조사처리 전 수증기에 의한 불용화처리된 것임을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.10. The method of claim 9,
Wherein the film is subjected to insolubilization treatment with water vapor before the electron beam irradiation treatment.
상기 유착방지막의 두께가 1~1000㎛인 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.12. The method according to any one of claims 9 to 11,
Wherein the thickness of the adhesion preventive film is 1 to 1000 占 퐉.
상기 견 피브로인과 생분해성 합성고분자물질은 50:50 내지 95:5의 중량비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.12. The method according to any one of claims 9 to 11,
Wherein the silk fibroin and the biodegradable synthetic polymer material are mixed at a weight ratio of 50:50 to 95: 5.
상기 유착방지막은 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.12. The method according to any one of claims 9 to 11,
Wherein the adhesion preventive film further comprises a drug.
상기 약물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 디클로페낙, 피록시캄, 케토푸로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 옥사푸로진, 인도메싸신 및 톨메틴으로 구성된 비스테로이드성 항염증제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.15. The method of claim 14,
The drug is selected from the group of non-steroidal anti-inflammatory agents consisting of aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, diclofenac, piroxicam, ketoprofen, diplunisal, nabumetone, etodolac, oxaprozin, indomethacin and tolmetin And at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol and polyvinyl alcohol.
상기 약물은 니트로겐 머스타드, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 프로카바진, 메소트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 아드리아마이신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 악티노마이신-D, 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16-213, VM-26, 시스플라틴 및 o,p-DDD로 구성된 항암제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.15. The method of claim 14,
The drug is selected from the group consisting of nitrogene mustard, chlorambucil, melphalan, cyclophosphamide, procarbazine, methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, 5-fluorouracil, cytarabine, adriamycin, An anticancer agent group consisting of duloxetine, daunorubicin, bleomycin, mitomycin-C, actinomycin-D, vincristine, vinblastine, VP-16-213, VM-26, cisplatin and o, p- Wherein the film-type adhesion preventive film is a film-type adhesion preventive film.
상기 약물은 페니실린, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 카나마이신, 클로람페니콜, 악토노마이신, 암피실린, 바시트라신, 그라미시딘, 날리딕신산, 네오마이신, 노낵틴, 노르플록사신, 패튤린 및 테라마이신으로 구성된 항생제 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름형 유착방지막.
15. The method of claim 14,
The medicament is an antibiotic consisting of penicillin, streptomycin, tetracycline, kanamycin, chloramphenicol, actomomycin, ampicillin, bacitracin, gramicidin, nalidic acid, neomycin, noctin, norfloxacin, Wherein the film-like adhesion preventive film is at least one selected from the group consisting of a film,
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