KR100704641B1 - High purity levofloxacin production method - Google Patents

Abstract

Translated fromKorean

본 발명은 우수한 항균 작용을 가지는 (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)의 고순도 제조방법에 관한 것이다.(S) -9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-7H- pyrido having excellent antimicrobial activity A high purity manufacturing method of [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid (levofloxacin).

레보플록사신, levofloxacinLevofloxacin, levofloxacin

Description

Translated fromKorean

고순도의 레보플록사신 제조방법 {METHODS FOR THE PREPARATION OF LEVOFLOXACIN HAVING A HIGH PURITY}Method of manufacturing high purity levofloxacin {METHODS FOR THE PREPARATION OF LEVOFLOXACIN HAVING A HIGH PURITY}

본 발명은 우수한 항균 작용을 가지는 하기 화학식 1의 화합물, (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(이하, "레보플록사신"이라 함)의 고순도 제조방법에 관한 것이다.The present invention is a compound of formula 1, (S) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7- A method for producing high purity of oxo-7H- pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid (hereinafter referred to as "levofloxacin").

상기 화학식 1의 화합물은 우수한 항균 작용을 가지며, 미국특허 제5,053,407호, 제4,777,253호, 제4,382,892호 및 제5,237,060호 등에 알려진 바와 같이 (S)-9,10-플루오로-3-메틸-6-카복실산 유도체와 N-메틸피페라진을 사용하여 직접 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 미국특허 제6,316,618호(대응 대한민국특허 제0309871호)에 개시된 바와 같이 N-메틸피페 라진이 치환되어 있는 6-카복실레이트 유도체의 포타시움염을 형성한 후 염기를 사용하여 제조될 수 있다.The compound of Formula 1 has excellent antimicrobial activity, as known from U.S. Patent Nos. 5,053,407, 4,777,253, 4,382,892, and 5,237,060 and the like (S) -9,10-fluoro-3-methyl-6- It can be prepared through a direct coupling reaction using a carboxylic acid derivative and N-methylpiperazine. In addition, the compound of Formula 1 is formed in the potassium salt of 6-carboxylate derivative substituted with N-methyl piperazine, as disclosed in US Pat. No. 6,316,618 (corresponding to Korean Patent No. 0309871). Can be prepared.

미국특허 제5,545,737호에서는 레보플록사신 제조시 사용되는 용매에 일정량의 물을 첨가하여 수화물을 제조할 수 있으며, 물의 함유량을 조절하여 일수화물 또는 반수화물의 한 쪽 형태만을 제조할 수 있다고 명시하고 있다.U.S. Patent No. 5,545,737 states that hydrates can be prepared by adding a certain amount of water to a solvent used in the preparation of levofloxacin, and that only one form of monohydrate or hemihydrate can be prepared by adjusting the water content.

그러나, 위와 같은 종래 기술의 제조방법들은 레보플록사신 합성 후 정제 단계에서, 조 레보플록사신(crude levofloxacin)으로부터 레보플록사신(pure levofloxacin) 또는 레보플록사신 수화물(levofloxacin hydrate)을 제조하기 위해 컬럼크로마토그래피 방법을 사용하거나 최종 레보플록사신 제조 수율이 65% 이하로 매우 낮아 공업화가 어려운 문제가 있다. 또한, 상기 종래 기술은 일반적으로 알려진 디카복시-레보플록사신(불순물 B), 데스플루오로-레보플록사신(불순물 C), 안티-레보플록사신(불순물 D), 데스메틸-레보플록사신(불순물 E), N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F)과 같은 레보플록사신의 제조과정에서 생성되는 불순물들의 제거가 용이하지 않은 문제가 있었다.However, the above-described prior art preparation methods use column chromatography methods or final levofloxacin preparation to prepare pure levofloxacin or levofloxacin hydrate from crude levofloxacin in the purification step after the synthesis of levofloxacin. The yield is very low to 65% or less, there is a problem that industrialization is difficult. In addition, the prior art is generally known as dicarboxy-levofloxacin (impurity B), desfluoro-levofloxacin (impurity C), anti-levofloxacin (impurity D), desmethyl-levofloxacin (impurity E), N-oxide-levofloxacin There was a problem that impurities such as (Impurity F) were not easily removed from the preparation of levofloxacin.

이러한 종래 기술의 문제를 해결하기 위하여, 미국 특허공개공보 제2003/0130507호 및 제2003/0144511호에서는 정제과정에서 극성 용매 또는 그의 수용액을 사용하여 불순물 함량이 개선된 고순도의 레보플록사신 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법에 개시된 극성 용매를 사용하는 경우 N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F)의 생성을 방지하기 위하여 아스코브산(ascorbic acid) 또는 소디움메타비설파이트(sodium metabisulfite)와 같은 산화방지제(antioxidant)를 반드시 첨가하여야 하므로 불필요한 원료가 사용되어야 할 뿐만 아니라 산화방지제가 최종 목적물에 불순물로 잔류할 수 있다. 또한, 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)이 완벽하게 제거되지 않는 문제가 있다.In order to solve this problem of the prior art, US Patent Publication Nos. 2003/0130507 and 2003/0144511 disclose a method for producing high purity levofloxacin with improved impurity content using a polar solvent or an aqueous solution thereof during purification. have. However, in the case of using the polar solvent disclosed in the above preparation method, an antioxidant such as ascorbic acid or sodium metabisulfite is used to prevent the formation of N-oxide-levofloxacin (Impurity F). ) Must be added, not only unnecessary raw materials have to be used, but also antioxidants may remain as impurities in the final product. In addition, there is a problem that desmethyl-levofloxacin (Impurity E) is not completely removed.

이에 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 종래 기술에서 사용되지 않은 새로운 용매를 사용하므로써 별도의 처리제를 사용할 필요없이 레보플록사신 불순물들이 완전히 제거된 고순도의 레보플록사신 제조방법을 개발하였다.Accordingly, the present inventors have repeatedly studied to solve the problems of the prior art, and developed a high-purity levofloxacin manufacturing method in which levofloxacin impurities are completely removed without using a separate treatment agent by using a new solvent not used in the prior art. It was.

따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 고순도 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a high purity of the compound of formula (1).

본 발명의 일실시예에 따라, 상기 제조방법은 조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 t-부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 메틸이소부틸케톤의 단일용매, 이들의 혼합용매 및 이들의 수용액으로 구성된 그룹으로부터 선택된 극성 유기용매에 용해한 후 재결정화하는 단계를 포함한다.According to one embodiment of the invention, the preparation method is crude levofloxacin (crude levofloxacin) of t-butanol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate or a single solvent of methyl isobutyl ketone, mixed solvents thereof and aqueous solutions thereof Dissolving in a polar organic solvent selected from the group consisting of recrystallization.

본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물의 고순도 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing high purity of the compound of Formula 1 below.

본 발명의 일실시예에 따라, 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)은 조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 극성 유기용매에 용해한 후 재결정화함으로써 제조될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, high purity levofloxacin may be prepared by dissolving crude levofloxacin in a polar organic solvent and then recrystallizing it.

본 발명에 있어서, "조 레보플록사신(crude levofloxacin)"이라 함은 재결정화 단계를 거치지 않은 레보플록사신을 의미한다.In the present invention, "crude levofloxacin" refers to levofloxacin without undergoing a recrystallization step.

조 레보플록사신은 종래 기술에 개시된 제조방법에 따라 쉽게 제조될 수 있으며, 예를들어 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. (-)포타시움 N-(1-히드록시-프로피-2(S)-일)-6-플루오로-7(N-메틸피페라진일)-8-니트로-4-퀴놀론-3-카르복실레이트(5.1 g, 11.42 mmol)를 메탄올(34 mL)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(1.07 g)을 가하고 2.5시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 3M 아세트산 수용액(5.7 mL)을 가한다. 생성된 미황색 고체에 테트라히드로퓨란(THF; 10 mL)을 가하고 교반한 후 여과하고, 여과물을 물/THF(1/1, v/v) 용매로 세척하므로써 조 레보플록사신을 제조할 수 있다(미국특허 제6,316,618호; 대응 대한민국특허 제0309871호).Crude levofloxacin can be easily prepared according to the manufacturing method disclosed in the prior art, for example, can be prepared by the following method. (-) Potassium N- (1-hydroxy-propy-2 (S) -yl) -6-fluoro-7 (N-methylpiperazinyl) -8-nitro-4-quinolone-3-carboxylate (5.1 g, 11.42 mmol) is dissolved in methanol (34 mL), then potassium hydroxide (1.07 g) is added and heated to reflux for 2.5 h. The solvent is removed by distillation under reduced pressure, and 3M aqueous acetic acid solution (5.7 mL) is added. Crude levofloxacin can be prepared by adding tetrahydrofuran (THF; 10 mL) to the resulting pale yellow solid, stirring and filtering, and washing the filtrate with water / THF (1/1, v / v) solvent. Patent 6,316,618; corresponding Korean patent No. 0309871).

본 발명의 제조방법에 있어서, 고순도의 레보플록사신을 얻기 위하여 조 레보플록사신은 극성 유기용매에 용해된다. 또한, 본 발명의 제조방법은 종래 기술에서 사용되지 않은 새로운 용매를 사용하므로써 종래 기술과는 달리 산화방지제와 같은 별도의 처리제를 사용할 필요없이 용이하게 N-옥사이드-레보플록사신(불순물 F) 및 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)을 포함한 레보플록사신 불순물들을 완전히 제거할 수 있다.In the production method of the present invention, crude levofloxacin is dissolved in a polar organic solvent in order to obtain high purity levofloxacin. In addition, the production method of the present invention, by using a new solvent that is not used in the prior art, easily N-oxide- levofloxacin (impurity F) and desmethyl- unlike the prior art without the need to use a separate treatment agent such as antioxidant Levofloxacin impurities, including levofloxacin (Impurity E), can be completely removed.

본 발명에서 사용되는 극성 유기용매는 t-부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 메틸이소부틸케톤의 단일용매, 이들의 혼합용매 또는 이들의 수용액이 사용될 수 있다. 수용액의 경우 물 혼합 비율이 클수록 수율이 감소하므로 물의 함량은 용매 전체 부피의 약 1.5 ~ 6.0 %(v/v) 인 것이 바람직하며, 용매 전체 부피의 약 3.0 %(v/v)인 것이 더욱 바람직하다.As the polar organic solvent used in the present invention, a single solvent of t-butanol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate or methyl isobutyl ketone, a mixed solvent thereof or an aqueous solution thereof may be used. In the case of the aqueous solution, the larger the water mixing ratio, the lower the yield, so the water content is preferably about 1.5 to 6.0% (v / v) of the total volume of the solvent, and more preferably about 3.0% (v / v) of the total volume of the solvent. Do.

특히, 최종 목적물의 색상, 순도 및 결정성을 더욱 좋게 위하여, 극성 유기용매는 2 이상의 단일용매의 혼합용매 또는 이들의 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 이중에서도 t-부탄올 및 에틸아세테이트 혼합용매의 수용액을 사용하는 것이 최종 목적물의 색상 및 결정성을 가장 좋게 하므로 더욱 바람직하다. 이 때, t-부탄올: 에틸아세테이트: 물의 혼합비율은 32.3: 64.7: 3 인 것이 가장 바람직하다.In particular, in order to further improve the color, purity and crystallinity of the final target, it is preferable that the polar organic solvent is a mixed solvent of two or more single solvents or an aqueous solution thereof, and among them, an aqueous solution of a mixed t-butanol and ethyl acetate solvent. It is more preferable to use because it gives the best color and crystallinity of the final object. At this time, the mixing ratio of t-butanol: ethyl acetate: water is most preferably 32.3: 64.7: 3.

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 반응은 약 50℃ ~ 115℃ 에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 사용되는 용매의 환류온도 범위에서 수행될 수 있다.In the production method of the present invention, the reaction may be carried out at about 50 ℃ to 115 ℃, preferably in the reflux temperature range of the solvent used.

본 발명의 제조방법에 있어서, 극성 유기용매에 용해된 조 레보플록사신은 재결정화되어 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)으로 제조된다. 이렇게 제조된 레보플록사신은 순도가 99.8% 이상이며, N-옥사이드-레보플록사신(불순물F) 및 데스메틸-레보플록사신(불순물 E)을 포함하여 레보플록사신 불순물들이 완벽하게 제거된다.In the production method of the present invention, crude levofloxacin dissolved in a polar organic solvent is recrystallized to prepare high purity levofloxacin. The prepared levofloxacin has a purity of 99.8% or more, and levofloxacin impurities are completely removed, including N-oxide-levofloxacin (impurity F) and desmethyl-levofloxacin (impurity E).

또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 고순도의 레보플록사신은 다양한 형태로 얻어질 수 있다. 예를들어, 본 발명의 제조방법에 따라 레보플록사신 반수 화물, 일수화물 등으로 제조될 수 있다.In addition, high purity levofloxacin produced according to the production method of the present invention can be obtained in various forms. For example, it may be prepared with levofloxacin hemihydrate, monohydrate, etc. according to the production method of the present invention.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, this does not limit the scope of the invention.

실시예Example

실시예 1.Example 1.

(-)포타시움 N-(1-히드록시-프로피-2(S)-일)-6-플루오로-7(N-메틸피페라진일)-8-니트로-4-퀴놀론-3-카르복실레이트(5.1 g, 11.42 mmol)를 메탄올(34 mL)에 용해시킨 다음, 수산화칼륨(1.07 g)을 가하고 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 다음, 3M 아세트산 수용액(5.7 mL)를 가하여 생성된 미황색 고체에 테트라히드로퓨란(THF; 10 mL)을 가하고 교반한 후 여과하였다. 여과물을 물/THF(1/1, v/v) 용매로 세척하여 조 레보플록사신(3.0 g)을 얻었다.(-) Potassium N- (1-hydroxy-propy-2 (S) -yl) -6-fluoro-7 (N-methylpiperazinyl) -8-nitro-4-quinolone-3-carboxylate (5.1 g, 11.42 mmol) was dissolved in methanol (34 mL), then potassium hydroxide (1.07 g) was added and heated to reflux for 2.5 h. The solvent was distilled off under reduced pressure, and then 3M acetic acid aqueous solution (5.7 mL) was added, and tetrahydrofuran (THF; 10 mL) was added to the pale yellow solid, which was stirred, followed by filtration. The filtrate was washed with water / THF (1/1, v / v) solvent to give crude levofloxacin (3.0 g).

실시예 2.Example 2.메틸아세테이트:물 (97:3)Methyl acetate: water (97: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.18 g)에 메틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(59 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 메틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(2.4 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.01 g, 85.6%)을 제조하였다.To a crude levofloxacin (1.18 g) prepared in Example 1 was added a methyl acetate: water (97: 3) mixture (59 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of methyl acetate: water (97: 3) (2.4 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.01 g, 85.6%).

실시예 3.Example 3.메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5)Methyl Isobutyl Ketone: Water (98.5: 1.5)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.15 g)에 메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5) 혼합액(35.7 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 메틸이소부틸케톤:물 (98.5:1.5) 혼합액(2.3 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.03 g, 89.6%)을 제조하였다.To a crude levofloxacin (1.15 g) prepared in Example 1 was added a methyl isobutyl ketone: water (98.5: 1.5) mixture (35.7 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of methyl isobutyl ketone: water (98.5: 1.5) (2.3 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.03 g, 89.6%).

실시예 4.Example 4.에틸아세테이트:물 (97:3)Ethyl acetate: water (97: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(80 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:물 (97:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.8 g, 90%)을 제조하였다.To a crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added ethyl acetate: water (97: 3) mixture (80 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of ethyl acetate: water (97: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.8 g, 90%).

실시예 5.Example 5.t-부탄올:물 (95:5)t-butanol: water (95: 5)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.09 g)에 t-부탄올:물 (95:5) 혼합액(27.3 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:물 (95:5) 혼합액(2.2 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(0.94 g, 86.2%)을 제조하였다.To the crude levofloxacin (1.09 g) prepared in Example 1 was added a t-butanol: water (95: 5) mixture (27.3 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a t-butanol: water (95: 5) mixture (2.2 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (0.94 g, 86.2%).

실시예 6.Example 6.에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (19.4: 77.6: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3) 혼합액(90 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 일수화물(1.75 g, 87.5%)을 제조하였다.Ethyl acetate: methyl acetate: water (19.4: 77.6: 3) mixture (90 mL) was added to the crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1, and the mixture was stirred under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of ethyl acetate: methyl acetate: water (19.4: 77.6: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin monohydrate (1.75 g, 87.5%).

실시예 7.Example 7.에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (48.5: 48.5: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(90 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 일수화물(1.7 g, 85%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added ethyl acetate: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) mixture (90 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of ethyl acetate: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin monohydrate (1.7 g, 85%).

실시예 8.Example 8.에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (77.6: 19.4: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(1.5 g)에 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3) 혼합액(75 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3) 혼합액(3.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하 여 레보플록사신 일수화물(1.25 g, 83.3%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (1.5 g) prepared in Example 1 was added ethyl acetate: methyl acetate: water (77.6: 19.4: 3) mixture (75 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of ethyl acetate: methyl acetate: water (77.6: 19.4: 3) (3.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin monohydrate (1.25 g, 83.3%).

실시예 9.Example 9.t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)t-butanol: ethyl acetate: water (64.7: 32.3: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(54 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.69 g, 84.5%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: ethyl acetate: water (64.7: 32.3: 3) mixed solution (54 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: ethyl acetate: water (64.7: 32.3: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.69 g, 84.5%).

실시예 10.Example 10.t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)t-butanol: ethyl acetate: water (48.5: 48.5: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(54 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.72 g, 86%)을 제조하였다.To the crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: ethyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) mixed solution (54 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: ethyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.72 g, 86%).

실시예 11.Example 11.t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)t-butanol: ethyl acetate: water (32.3: 64.7: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0g)에 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(64 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.75g, 87.5%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: ethyl acetate: water (32.3: 64.7: 3) mixed solution (64 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: ethyl acetate: water (32.3: 64.7: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.75 g, 87.5%).

실시예 12.Example 12.t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)t-butanol: methyl acetate: water (64.7: 32.3: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(60 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.72 g, 86%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: methyl acetate: water (64.7: 32.3: 3) mixed solution (60 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: methyl acetate: water (64.7: 32.3: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.72 g, 86%).

실시예 13.Example 13.t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)t-butanol: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(70 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.69 g, 84.5%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) mixed solution (70 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.69 g, 84.5%).

실시예 14.Example 14.t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)t-butanol: methyl acetate: water (32.3: 64.7: 3)

실시예 1에서 제조한 조 레보플록사신(2.0 g)에 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(70 mL)을 투입하고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 생성된 침전물을 감압 여과하고 t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3) 혼합액(4.0 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 건조하여 레보플록사신 반수화물(1.59 g, 79.5%)을 제조하였다.To crude levofloxacin (2.0 g) prepared in Example 1 was added t-butanol: methyl acetate: water (32.3: 64.7: 3) mixed solution (70 mL) and stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered under reduced pressure and washed with a mixture of t-butanol: methyl acetate: water (32.3: 64.7: 3) (4.0 mL). The filtrate was dried in vacuo to give levofloxacin hemihydrate (1.59 g, 79.5%).

시험예 1.Test Example 1.

실시예 2 ~ 14 에 따라 제조된 레보플록사신을 HPLC로 분석하였다. 분석 결과는 표 1에 나타내었으며, HPLC 순도로 표시하였다.Levofloxacin prepared according to Examples 2-14 was analyzed by HPLC. The analytical results are shown in Table 1 and expressed in HPLC purity.

실시예Example용매 종류 및 조성Solvent Types and Compositions레보플록사신Levofloxacin순도waterImp. B (Decarboxylated)Imp. B (Decarboxylated)Imp. C (Des-F)Imp. C (Des-F)Imp. D (anti)Imp. D (anti)Imp. E (Des-Me)Imp. E (Des-Me)Imp. F (N-Oxide)Imp. F (N-Oxide)1One조 레보플록사신Joe Levofloxacin99.5799.570.010.010.010.01--0.010.010.010.0122메틸아세테이트:물(97:3)Methyl acetate: water (97: 3)99.8199.81----------33메틸이소부틸케톤:물(98.5:1.5)Methyl isobutyl ketone: water (98.5: 1.5)99.8399.83----------44에틸아세테이트:물(97:3)Ethyl Acetate: Water (97: 3)99.8499.84----------55t-부탄올:물(95:5)t-butanol: water (95: 5)99.8599.85----------66에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (19.4:77.6:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (19.4: 77.6: 3)99.8699.86----------77에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (48.5: 48.5: 3)99.8899.88----------88에틸아세테이트:메틸아세테이트:물 (77.6:19.4:3)Ethyl Acetate: Methyl Acetate: Water (77.6: 19.4: 3)99.8899.88----------99t-부탄올:에틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)t-butanol: ethyl acetate: water (64.7: 32.3: 3)99.8899.88----------1010t-부탄올:에틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)t-butanol: ethyl acetate: water (48.5: 48.5: 3)99.9099.90----------1111t-부탄올:에틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)t-butanol: ethyl acetate: water (32.3: 64.7: 3)99.9099.90----------1212t-부탄올:메틸아세테이트:물 (64.7:32.3:3)t-butanol: methyl acetate: water (64.7: 32.3: 3)99.9099.90----------1313t-부탄올:메틸아세테이트:물 (48.5:48.5:3)t-butanol: methyl acetate: water (48.5: 48.5: 3)99.8999.89----------1414t-부탄올:메틸아세테이트:물 (32.3:64.7:3)t-butanol: methyl acetate: water (32.3: 64.7: 3)99.9099.90----------

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 (S)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)을 고순도로 제조할 수 있으며, 별도의 처리제를 사용할 필요없이 용이하게 레보플록사신 불순물들을 완벽하게 제거할 수 있다.As described above, according to the preparation method of the present invention, (S) -9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo -7H- Pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid (levofloxacin) can be prepared in high purity, and it is easy to completely remove levofloxacin impurities without the need for a separate treatment agent. Can be removed.

Claims (9)

Translated fromKorean

조 레보플록사신(crude levofloxacin)을 극성 용매에 용해한 후 재결정화하여 고순도의 레보플록사신(pure levofloxacin)을 제조하는 방법에 있어서, 조 레보플록사신을 메틸아세테이트 및 물과의 혼합용매; 메틸이소부틸케톤 및 물과의 혼합용매; 에틸아세테이트 및 물과의 혼합용매; t-부탄올 및 물과의 혼합용매; 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 및 물과의 혼합용매; t-부탄올, 에틸아세테이트, 및 물과의 혼합용매; 및 t-부탄올, 메틸아세테이트, 및 물과의 혼합용매로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매에 용해한 후 재결정화하는 것을 특징으로 하는, 데스메틸-레보플록사신 및 N-옥사이드-레보플록사신을 포함하지 않는 고순도의 레보플록사신의 제조방법.A method of preparing crude levofloxacin by dissolving crude levofloxacin in a polar solvent and recrystallizing the crude levofloxacin, wherein the crude levofloxacin is mixed with methyl acetate and water; Mixed solvent of methyl isobutyl ketone and water; Mixed solvent of ethyl acetate and water; mixed solvent of t-butanol and water; Solvents for mixing with ethyl acetate, methyl acetate, and water; mixed solvent with t-butanol, ethyl acetate, and water; And re-crystallization after dissolving in a solvent selected from the group consisting of t-butanol, methyl acetate, and a mixed solvent with water. Way.제1항에 있어서, 용매의 물 함량이 용매 전체 부피의 1.5 ~ 6.0 %(v/v)인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1, wherein the water content of the solvent is 1.5 to 6.0% (v / v) of the total volume of the solvent.제1항에 있어서, 용매가 t-부탄올, 에틸아세테이트, 및 물과의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1, wherein the solvent is a mixed solvent with t-butanol, ethyl acetate, and water.제3항에 있어서, t-부탄올 : 에틸아세테이트 : 물의 혼합비율이 32.3: 64.7: 3 인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 3, wherein the mixing ratio of t-butanol: ethyl acetate: water is 32.3: 64.7: 3.제1항에 있어서, 반응온도가 50℃ ~ 115℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 1, wherein the reaction temperature is carried out at 50 ℃ to 115 ℃.삭제delete제1항에 있어서, 얻어진 레보플록사신의 순도가 99.8% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1, wherein the obtained levofloxacin has a purity of 99.8% or more.삭제delete제1항 내지 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 레보플록사신이 레보플록사신 반수화물 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.8. The process according to claim 1, wherein the obtained levofloxacin is in the form of levofloxacin hemihydrate. 9.