【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、′抗アレルギー作用、化学伝達物質遊離の抑
制作用、抗ヒスタミン作用等を有し、気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎等の治療薬として有効な薬物であり、一般
名ケトチフェンとして知られている下記式（２）で示される４、９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−
ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ〔４゜５〕シクロへ
ブタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０−オン又はその塩
の新規な製造方法に関する。[Detailed Description of the Invention] Industrial Application Field The present invention has an antiallergic effect, an inhibitory effect on chemical mediator release, an antihistamine effect, etc., and is effective as a therapeutic agent for bronchial asthma, allergic rhinitis, etc. 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-
The present invention relates to a novel method for producing (piperidylidene)-10H-benzo[4°5]cyclohebuta(1,2-b)thiophen-10-one or a salt thereof.
従来の技術従来、上記式（２）の４，９−ジヒドロ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジリデン’Ｉ −１０Ｈ−ベンゾ（４
，５）シクロヘプタ［１，２−ｂ〕チオフェン−１０−
オン又はその塩を製造する方法として、下記反応式Ａで
示される特公昭５２−１７０３０号公報記載の方法、下
記反応式Ｂで示される特公昭５５−８９８４号公報記載
の方法、或いは下記反応式Ｃで示される特公昭５６−６
９９７号公報記載の方法等が提案され、また、これら方
法は種々の雑誌（Ｈｅｌｖ、 Ｃｈｉ＋ｍ、 Ａｃｔａ
５９ （３Ｌ８６６−８７７ （１９７６）、Ｃ，Ａ
、主１．ＰＬ６２８０６ｘ（Ｓｐａｎ、ＥＳ ５０３
，３４２）。Prior Art Conventionally, 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene'I-10H-benzo(4) of the above formula (2)
,5) cyclohepta[1,2-b]thiophene-10-
As a method for producing ion or a salt thereof, the method described in Japanese Patent Publication No. 52-17030 shown by the following reaction formula A, the method described in Japanese Patent Publication No. 55-8984 shown by the following reaction formula B, or the following reaction formula Special Koko Showa 56-6 indicated by C
The method described in Publication No. 997 has been proposed, and these methods have also been published in various magazines (Helv, Chi+m, Acta
59 (3L866-877 (1976), C, A
, Lord 1. PL62806x (Span, ES 503
, 342).
Ｃ，Ａ、９７．Ｐ ２１６０２３ｋ （Ｓｐａｎ、Ｅ
Ｓ５０４．５１８）、Ｃ，Ａ、主１．Ｐ１９４８０７ｆ
（Ｓｐａｎ、ＥＳ ５０８，０８２）等〕にも記載
されている。C, A, 97. P 216023k (Span, E
S504.518), C, A, main 1. P194807f
(Span, ES 508,082) etc.].
（２） （２）’（但し、Ｘは〇−又はｔ−Ｃ４Ｈｇ０−、ＨａＱはハロ
ゲン基を示す。）ｃＨ。(2) (2)' (However, X represents 〇- or t-C4Hg0-, and HaQ represents a halogen group.) cH.
反応式〇なお、上記反応式において、出発原料の上記（３）式で
示される９、１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾＣ４，５〕
シクロへブタ（１，２−ｂ）チオフェン−４−オンは、
下記反応式り、Ｅ、Ｆ等の製造方法により得ることがで
きる。 （Ｈｅｌｖ、 Ｃｈｉｎ。Reaction formula〇In addition, in the above reaction formula, 9,10-dihydro-4H-benzoC4,5 shown in the above formula (3) of the starting material]
Cyclohebuta(1,2-b)thiophen-4-one is
It can be obtained by the following reaction formula and the production method of E, F, etc. (Helv, Chin.
Ａｃｔａ、４９（１）、２１４−２３４．１９６５）。Acta, 49(1), 214-234.1965).
メ応式Ｄ返虞ｔ（狡しかしながら、上記反応式Ａ、Ｂ、Ｃはいずれも反応段
数が多く、しかもその出発原料である上記（３）式の化
合物を上記反応式り、Ｅ、Ｆ等の方法で製造する必要が
あり、従って、目的物質である（２）式の化合物を得る
ための前工程の反応段階数が非常に多くなり、その収率
が低くなるという欠点がある。Mechanical formula D Therefore, there is a drawback that the number of reaction steps in the pre-process to obtain the target compound of formula (2) becomes extremely large, resulting in a low yield.
更に、上記反応式Ａ及びＢの方法は、グリニヤール試薬
を用いる反応段階で副反応が多く起る上、反応段階途中
で得られる中間体の精製にカラムクロマトグラフィー等
を使用するため、操作が繁雑となり、工業的に不利であ
る。また、反応式Ａの方法は、反応最終産物として（２
）式の化合物に加えてその異性体である上記（２）′式
の化合物が副生成物として多量に生成するため、その副
生成物の分離操作が必要であると共に、目的とする（２
）式の化合物の収率が当然低くなってしまう。Furthermore, in the methods of Reaction Formulas A and B above, many side reactions occur in the reaction step using the Grignard reagent, and column chromatography etc. are used to purify the intermediate obtained during the reaction step, so the operation is complicated. Therefore, it is industrially disadvantageous. In addition, in the method of Reaction Formula A, the final reaction product is (2
) In addition to the compound of the formula (2), its isomer, the compound of the above formula (2)', is produced in large quantities as a by-product.
) The yield of the compound of the formula naturally becomes low.
従って、上記の方法はいずれも工業的に不利であり、こ
のため工業的規模において満足すべき（２）式の化合物
の製造方法の開発が要望されていた。Therefore, all of the above methods are industrially disadvantageous, and there has been a demand for the development of a method for producing the compound of formula (2) that is satisfactory on an industrial scale.
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、上記（２）式
の化合物又はその塩を少ない反応段階数で収率良く製造
し得、更に異性体等の副生成物を全く生成せず、目的物
質を容易に単離精製し得る工業的に有利な（２）式の化
合物又はその塩の製造方法を提供することを目的とする
。The present invention has been made in view of the above circumstances, and it is possible to produce the compound of the formula (2) or its salt in a high yield with a small number of reaction steps, and furthermore, it does not produce any by-products such as isomers, and it achieves the objective An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a compound of formula (2) or a salt thereof, which allows the substance to be easily isolated and purified.
口０占を するための手 び作本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ね
た結果、下記式（４）で示される２−（（２−ブロモフェニル）メトキシコテ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキルリチウムと反応さ
せて有機リチウム化合物とした後、この化合物と下記式
（５）で示される（１−メチル−４−ピペリジニル）−（３−
チェニル）ケトンとを反応させることにより、下記式（
６）で示される新規化合物〔（２−ヒドロキシメチル）フェ
ニル） −（１−メチル−４−ピペリジニル）−（３−
チェニル）メタノールが得られ、次いで、この化合物を
ハロゲン化チオニル又はハロゲン化リンと反応させて下
記式（７）（但し、Ｙはハロゲン原子を示す。以下同じ、）で示さ
れる新規化合物〔（２−ハロゲノメチル）フェニル〕−
（１−メチル−４−ピペリジニルン）−（３−チェニル
）メタンとした後、この化合物にシアン化アルカリを反
応させることにより、下記式（８）で示される新規化合物２−（（１−メチル−４−ピペリ
ジリデン）−（３−チェニル）メチル〕フェニルアセト
ニトリルが得られ、更にこの化合物を加水分解すること
により、下記式（１）で示される新規化合物２− ［（
１−メチル−４−ピペリジリデン）−（３−チェニル）
メチル］フェニル酢酸が得られること、そしてこの２−
〔（１−メチル−４−ピペリジリデン）−（３−チェニ
ル）メチル〕フェニル酢酸を強鉱酸中で加熱して脱水環
化することにより、目的とする上記（２）式の４，９−
ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ビペリジリデン）
−１０Ｉ（−ベンゾ〔４゜５〕シクロへブタ（１，２−
ｂ）チオフェン−１０−オン又はその塩が収率良く得ら
れると共に、副生成物を全く生成せず、目的物質を容易
に単癲精製し得て、上記目的が効果的に達成されること
を知見し、本発明をなすに至った。As a result of intensive studies to achieve the above object, the inventors of the present invention found that 2-((2-bromophenyl)methoxycotetrahydro- After reacting 2H-pyran with an alkyllithium to form an organolithium compound, this compound and (1-methyl-4-piperidinyl)-(3-
By reacting with chenyl) ketone, the following formula (
6) A novel compound represented by [(2-hydroxymethyl)phenyl)-(1-methyl-4-piperidinyl)-(3-
Then, this compound is reacted with thionyl halide or phosphorus halide to obtain a new compound [(2 -halogenomethyl)phenyl]-
(1-Methyl-4-piperidinyl)-(3-thenyl)methane and then reacting this compound with an alkali cyanide to form a new compound 2-((1-methyl- 4-Piperidylidene)-(3-chenyl)methyl]phenylacetonitrile is obtained, and by further hydrolyzing this compound, a new compound 2-[(
1-Methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)
that methyl]phenylacetic acid is obtained, and that this 2-
[(1-Methyl-4-piperidylidene)-(3-thenyl)methyl]phenylacetic acid is heated in a strong mineral acid to undergo dehydration and cyclization to obtain the desired 4,9- of formula (2) above.
Dihydro-4-(1-methyl-4-biperidylidene)
-10I(-benzo[4゜5]cyclohebuta(1,2-
b) Thiophen-10-one or a salt thereof can be obtained in good yield, no by-products are produced, and the target substance can be easily purified in a single step, so that the above objects can be effectively achieved. Based on these findings, the present invention has been completed.
従って、本発明は下記反応式Ｇに示す通り、下記式（１
）で示される２−（（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−（３−チェニル）メチル〕フェニル酢酸を強鉱酸中で
加熱して脱水環化することを特徴とする下記式（２）で示される４、９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−
ピペリジリデン） −１０Ｈ−ベンゾ〔４゜５〕シクロ
ヘプタ（１，２−ｂｌチオフェン−１ｏ−オン又はその
塩の製造方法を提供するものである。Therefore, as shown in the following reaction formula G, the present invention is based on the following formula (1
) 2-((1-methyl-4-piperidylidene)
4,9-dihydro-4-(1-methyl-4 −
The present invention provides a method for producing 10H-benzo[4°5]cyclohepta(1,2-bl thiophen-1o-one or a salt thereof).
メＬ）（９以下、本発明を更に詳述する。Me L) (9The present invention will be explained in further detail below.
本発明は、上述したように上記（１）式の化合物２−（
（１−メチル−４−ピペリジリデン）−（３−チェニル
）メチル〕フェニル酢酸を強鉱酸中で加熱し、脱水環化
して［目的とする上記（２）式の化合物を得るものであ
る。As mentioned above, the present invention provides a compound 2-(
(1-Methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methyl]phenylacetic acid is heated in a strong mineral acid and cyclodehydrated to obtain the desired compound of formula (2) above.
ここで、強鉱酸としては、硫酸、リン酸、ポリリン酸等
を用いることが好ましく、これら強鉱酸中で反応を行な
うことにより、（１）式の化合物が速やかに脱水環化し
て（２）式の化合物を収率良く得ろことができる。Here, as the strong mineral acid, it is preferable to use sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, etc. By carrying out the reaction in these strong mineral acids, the compound of formula (1) is rapidly cyclodehydrated and (2 ) can be obtained in good yield.
この場合、強鉱酸の濃度は必ずしも限定されないが、５
０％（重量％、以下同じ）以上のものを用いることが好
ましく、中でも硫酸の場合は５０〜９８％、特に６０％
程度、リン酸の場合は７０〜９０％、特に８５％程度の
ものが好ましい。In this case, the concentration of strong mineral acid is not necessarily limited, but
It is preferable to use 0% (wt%, same hereinafter) or more, and in the case of sulfuric acid, it is preferably 50 to 98%, especially 60%.
In the case of phosphoric acid, it is preferably about 70 to 90%, particularly about 85%.
なお、本発明では、これら強鉱酸中に（１）式の化合物
を加え、加熱して反応を行なうものであり、この場合、
強鉱酸の重量は特に制限されないが、（１）式の化合物
に対し２〜２０倍量が好適であり、中でもポリリン酸の
場合は２〜１０倍量、特に５借景とすることが好ましい
。In the present invention, the compound of formula (1) is added to these strong mineral acids and the reaction is carried out by heating. In this case,
The weight of the strong mineral acid is not particularly limited, but it is preferably 2 to 20 times the amount of the compound of formula (1), and in the case of polyphosphoric acid, it is preferably 2 to 10 times, especially 5 times the amount.
また、加熱の際の反応条件は適宜選択されるが、５０〜
２００℃の反応温度で５分〜６時間反応させることが好
ましく、中でも硫酸を用いる場合は８０〜１５０℃、特
に１００℃程度の反応温度で１０〜１２０分間、特に４
０分間前後、リン酸を用いる場合は１００〜２００℃、
特に１４０〜１５０℃程度の反応温度で１〜６時間、特
に３時間前後反応させることが好ましく、更にポリリン
酸を用いる場合は、５０〜１２０℃、特に８０〜９０℃
程度の反応温度で５〜３０分間、特に１０分間前後反応
させることが好適であり、このような反応条件で加熱す
ることにより、反応が効率良く進む。In addition, reaction conditions during heating are appropriately selected, but 50 to
It is preferable to react at a reaction temperature of 200°C for 5 minutes to 6 hours, especially when using sulfuric acid, the reaction temperature is 80 to 150°C, especially about 100°C for 10 to 120 minutes, especially 4
Around 0 minutes, 100-200℃ when using phosphoric acid,
In particular, it is preferable to carry out the reaction at a reaction temperature of about 140 to 150°C for 1 to 6 hours, especially around 3 hours, and when polyphosphoric acid is used, 50 to 120°C, especially 80 to 90°C.
It is preferable to carry out the reaction for about 5 to 30 minutes, particularly about 10 minutes, at a certain reaction temperature. By heating under such reaction conditions, the reaction proceeds efficiently.
脱水環化反応終了後は、反応液を冷却してから氷水中に
注入し、水酸化ナトリウム水溶液等を加えて塩基性とし
た後、分離してくる油状物を通常の有機溶媒で抽出し、
常法で精製することにより、純度の高い（２）式の目的
物質４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジリデン）−１０ＩＩ−ベンゾ（４，５）シクロへブタ
〔１，２−ｂ）チオフェン−１０−オンを得ることがで
きる。なお、この上記（２）式の化合物は、必要に応じ
、通常の方法を用いてその塩、例えばフマル酸塩等にす
ることができる。After the dehydration cyclization reaction is completed, the reaction solution is cooled, poured into ice water, made basic by adding an aqueous solution of sodium hydroxide, etc., and the oily substance that separates is extracted with a normal organic solvent.
By purifying in a conventional manner, a highly pure target substance of formula (2) 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-10II-benzo(4,5)cyclohebuta[1, 2-b) Thiophen-10-one can be obtained. The compound of the above formula (2) can be converted into a salt thereof, for example, a fumarate salt, etc., using a conventional method, if necessary.
ここで、本発明の出発原料である（１）式の化合物は、
新規化合物で、後述するような特性値を有するが、この
化合物は下記反応式ＩＩで示される方法によって製造す
ることができる。Here, the compound of formula (1) which is the starting material of the present invention is:
This new compound has the characteristics described below, and can be produced by the method shown in Reaction Formula II below.
し１１３即ち、この反応式においては、まず（４）式で示される
２−（（２−ブロモフェニル）メトキシコテトラヒドロ
−２Ｈ−ピランをアルキルリチウムと反応させて有機リ
チウム化合物とした後、この化合物と（５）式で示され
る（１−メチル−４−ピペリジニル）−（３−チェニル
）ケトンとを反応させることにより、（６）式の化合物
〔（２−ヒドロキシメチル）フェニル〕−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−（３−チェニル）メタノールを
得るものである。113 That is, in this reaction formula, first, 2-((2-bromophenyl)methoxycotetrahydro-2H-pyran represented by formula (4) is reacted with an alkyllithium to form an organolithium compound, and then this compound is By reacting with (1-methyl-4-piperidinyl)-(3-chenyl)ketone represented by formula (5), a compound of formula (6) [(2-hydroxymethyl)phenyl]-(1- Methyl-4-piperidinyl)-(3-chenyl)methanol is obtained.
この場合、アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチ
ウム等が好適に用いられ、この際の反応条件は、必ずし
も制限されないが、好ましくは０〜−２０℃、より好ま
しくは一１５℃程度で３０分間〜４時間、特に２時間程
度反応させることで好適に（４）式の化合物のリチウム
化合物を得ることができる。なお、この反応は不活性ガ
ス気流下に非極性溶媒中で行なうことが好ましく、具体
的には、窒素気流下に無水エーテル中で行なうことが有
効である。In this case, n-butyllithium or the like is suitably used as the alkyllithium, and the reaction conditions at this time are not necessarily limited, but are preferably 0 to -20°C, more preferably 30 minutes to -15°C. By reacting for about 4 hours, especially about 2 hours, a lithium compound of the compound of formula (4) can be suitably obtained. Note that this reaction is preferably carried out in a nonpolar solvent under an inert gas stream, and specifically, it is effective to carry out in anhydrous ether under a nitrogen stream.
次いで、リチウム化合物を含有する反応液に（５）式の
化合物を添加してリチウム化合物と（５）式の化合物と
を反応させることにより、（６）式の化合物を得る。Next, a compound of formula (5) is added to the reaction solution containing the lithium compound, and the lithium compound and the compound of formula (5) are reacted to obtain a compound of formula (6).
この際、反応温度を−３０〜−７８℃、特に−７０℃程
度とした後、（５）式の化合物を添加し、２〜８時間、
特に４時間程度反応させることが好ましく、また、（４
）式の化合物：アルキルリチウム：（５）式の化合物の
モル比を好ましくは１２：１２： １ 〜２：２：１、
より好ましくは１．８ ：１．８ ： １程度とするこ
とにより、（６）式の化合物を効率良く製造し得る。At this time, after the reaction temperature was set at -30 to -78°C, especially about -70°C, the compound of formula (5) was added, and the mixture was heated for 2 to 8 hours.
In particular, it is preferable to react for about 4 hours, and (4
) Compound of formula: alkyl lithium: The molar ratio of compound of formula (5) is preferably 12:12:1 to 2:2:1,
More preferably, by setting the ratio to be about 1.8:1.8:1, the compound of formula (6) can be efficiently produced.
また、得られた反応生成物より（６）式の化合物を採取
する場合は、反応液に−３０〜−０℃で希塩酸等を加え
て加水分解した後、水層を分離し。Moreover, when extracting the compound of formula (6) from the obtained reaction product, after hydrolyzing the reaction solution by adding diluted hydrochloric acid or the like at -30 to -0°C, the aqueous layer is separated.
炭酸アルカリ等を加えて塩基性にして油状物を分離し、
この油状物を例えばクロロホルムで抽出後、クロロホル
ム層を乾燥して減圧下に濃縮して得られる結晶物をエー
テルで洗浄、Ｐ取する等の方法を採用することが好まし
い。Add alkali carbonate etc. to make it basic and separate the oily substance,
It is preferable to employ a method such as extracting this oily substance with, for example, chloroform, drying the chloroform layer, concentrating it under reduced pressure, washing the obtained crystalline substance with ether, and removing P.
次に、上記のようにして得られた（６）式の化合物にハ
ロゲン化チオニル又はハロゲン化リンを作用させ、ハロ
ゲン化と脱水を同時に行なうことにより、（７）式の化
合物〔（２−ハロゲノメチル）フェニル〕−（１−メチ
ル−４−ピペリジリデン）−（３−チェニル）メタンを
得た後、この化合物にシアン化アルカリを反応させて（
８）式２式％）（３−チェニル）メチル〕フェニルアセトニトリルの化合物
を得、次いでこの（８）式化合物を加水分解することに
より、本発明の出発原料である（１）式の化合物を得る
ことができる。Next, the compound of formula (7) [(2-halogenated After obtaining methyl)phenyl]-(1-methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methane, this compound was reacted with an alkali cyanide to obtain (
8) Obtain a compound of formula 2 (%) (3-chenyl)methyl]phenylacetonitrile, and then hydrolyze this compound of formula (8) to obtain a compound of formula (1), which is the starting material of the present invention. be able to.
この場合、まず（６）式の化合物は５〜３０倍量、好ま
しくは１５５倍量程の適当な溶媒、例えばクロロホルム
等に溶解して、ハロゲン化チオニル又はハロゲン化リン
を作用させることが好ましく、これにより良好に（７）
式の化合物のハロゲン化と脱水を行なうことができる。In this case, it is preferable that the compound of formula (6) is first dissolved in a 5 to 30 times amount, preferably 155 times the amount of a suitable solvent such as chloroform, and then treated with thionyl halide or phosphorus halide. better (7)
Halogenation and dehydration of compounds of formula can be carried out.
なお、ハロゲン化チオニルとしては、塩化チオニル等、
ハロゲン化リンとしては三臭化リン等が好適に使用し得
、その添加割合は、（６）式の化合物に対して３〜２０
倍モル、特に８倍モル程度とすることができる。なお、
反応条件に何ら制限はないが、室温〜還流温度、特に室
温で５〜４８時間、特に１８時間程度反応させることが
好適である。In addition, thionyl halides include thionyl chloride, etc.
As the phosphorus halide, phosphorus tribromide or the like can be suitably used, and the addition ratio thereof is 3 to 20% relative to the compound of formula (6).
It can be made about twice the molar amount, especially about 8 times the molar amount. In addition,
Although there are no restrictions on the reaction conditions, it is preferable to carry out the reaction at room temperature to reflux temperature, particularly at room temperature, for about 5 to 48 hours, especially about 18 hours.
更に、得られた反応生成物から（７）式の化合物を得る
場合は、減圧下で溶媒や過剰のハロゲン化剤を留去し、
残渣を水に溶解して水酸化ナトリウム水溶液等を加え、
塩基性として例えばクロロホルムで抽出した後、クロロ
ホルム層を水洗、乾燥することで粗製の（７）式の化合
物を得ることができる。Furthermore, when obtaining the compound of formula (7) from the obtained reaction product, the solvent and excess halogenating agent are distilled off under reduced pressure,
Dissolve the residue in water, add aqueous sodium hydroxide solution, etc.
After extraction with chloroform as a basic agent, the chloroform layer is washed with water and dried to obtain a crude compound of formula (7).
（８）式の化合物を製造する場合は、この粗製の（７）
式の化合物をそのまま使用し得、これにシアン化アルカ
リを反応させることにより（８）式の化合物を得ること
ができる。When producing a compound of formula (8), this crude (7)
The compound of the formula (8) can be used as it is, and the compound of the formula (8) can be obtained by reacting it with an alkali cyanide.
ここで、シアン化アルカリとしては、シアン化ナトリウ
ム等が好適に用いられ、その添加量は必ずしも限定され
ないが、（６）式の化合物に対し０．５〜１．２倍モル
、特に等モル程度とすることが好ましい。反応は、不活
性有機溶媒中で行なうことが好適で、具体的には、低級
アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等が例示され、中でもジメチルスルホキシドを用
いることが好ましく、溶媒量は、（７）式の化合物に対
し５〜１０倍量、特に８倍量程度とすることができる。Here, as the alkali cyanide, sodium cyanide or the like is suitably used, and the amount added is not necessarily limited, but is about 0.5 to 1.2 times the mole of the compound of formula (6), especially about the same mole. It is preferable that The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, and specific examples include lower alcohols, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, etc. Among them, it is preferable to use dimethyl sulfoxide, and the amount of the solvent is (7). It can be used in an amount of 5 to 10 times, particularly about 8 times, the amount of the compound of the formula.
なお、反応条件は、別に限定されないが、５０〜１３０
℃、特に７０〜８０℃程度で１〜１０時間、特に４時間
程度反応させることにより、（８）式の化合物が効率良
く得られる。Note that the reaction conditions are not particularly limited, but 50 to 130
The compound of formula (8) can be efficiently obtained by reacting at a temperature of about 70 to 80°C for 1 to 10 hours, especially about 4 hours.
また、得られた反応生成物より（８）式の化合物を採取
するには、反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水及びエー
テルを加えた後、エーテル層を分離して水洗し、更に無
水硫酸マグネシウム等で乾燥し、エーテルを留去する方
法が好適に採用し得、この方法により粗製の（８）式の
化合物を得ることができる。In addition, in order to collect the compound of formula (8) from the obtained reaction product, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, water and ether are added to the residue, and the ether layer is separated and washed with water. A method of drying with anhydrous magnesium sulfate or the like and distilling off the ether can be suitably employed, and by this method a crude compound of formula (8) can be obtained.
そして、この粗製の（８）式の化合物を精製せず、その
まま加水分解することにより、本発明の出発原料である
（１）式の化合物を高い純度で得ろことができる。By hydrolyzing this crude compound of formula (8) without purification, the compound of formula (1), which is the starting material of the present invention, can be obtained with high purity.
この場合、加水分解に当り、（８）式の化合物は低級ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等の溶媒に溶解した後、加水分解することが好ま
しい。加水分解は、公知の方法を採用し得るが、反応は
塩基性下で行なうことが好ましく、このため１０〜６０
％、特に４０％程度の濃度を有する水酸化ナトリウム水
溶液。In this case, it is preferable to hydrolyze the compound of formula (8) after dissolving it in a solvent such as a lower alcohol, such as methanol, ethanol, or isopropanol. Hydrolysis can be carried out by any known method, but it is preferable to carry out the reaction under basic conditions.
%, especially an aqueous sodium hydroxide solution having a concentration of about 40%.
水酸化カリウム水溶液等を加えて攪拌下に加水分解する
方法が好適である。反応条件は特に制限されないが、反
応温度としては室温〜還流温度、好ましくは還流温度で
あり、また反応時間は通常５〜３０時間、特に１８時間
前後である。A preferred method is to add an aqueous potassium hydroxide solution and perform hydrolysis while stirring. Although the reaction conditions are not particularly limited, the reaction temperature is room temperature to reflux temperature, preferably reflux temperature, and the reaction time is usually 5 to 30 hours, particularly around 18 hours.
また、加水分解した後は溶媒を減圧下に留去して残渣に
水及びエーテルを加えた後、エーテル層を分離し、水層
に塩酸等を加えてｐ ｉ−Ｉ ６〜７程度に調整し、析
出する固形物をクロロホルムで抽出してクロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
することで、好適に高純度の（１）式の化合物を得るこ
とができる。After hydrolysis, the solvent is distilled off under reduced pressure, water and ether are added to the residue, the ether layer is separated, and hydrochloric acid is added to the aqueous layer to adjust the p i-I to about 6 to 7. Then, by extracting the precipitated solid with chloroform, drying the chloroform layer over anhydrous magnesium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure, a suitably high-purity compound of formula (1) can be obtained.
なお、上述した（６）、（７）、（８）式の化合物はい
ずれも新規化合物であり、後述する特性値を有する。Note that the compounds of formulas (6), (7), and (8) described above are all new compounds and have the characteristic values described below.
また、上述した（４）式の化合物は、下記反応式１に示
される公知の方法により、また（５）式の化合物は、下
記反応式Ｊ及びＫで示される方法により得ることができ
る。Moreover, the compound of the above-mentioned formula (4) can be obtained by a known method shown in the following reaction formula 1, and the compound of the formula (5) can be obtained by the method shown by the following reaction formulas J and K.
厘玉亀（Ｋ即ち、上記反応式１においては、２−ブロムベンジルア
ルコールをエーテル中、少量のＰ−トルエンスルホン酸
を触媒とし、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ビランと反応さ
せて、（４）式の化合物を得る方法である（ケミカルア
ブストラクト ８７：Ｐ２Ｏ１５８８ｔ）。In other words, in the above reaction formula 1, 2-bromobenzyl alcohol is reacted with 2,3-dihydro-4H-bilane in ether with a small amount of P-toluenesulfonic acid as a catalyst to produce (4 ) (Chemical Abstracts 87: P2O1588t).
また、上記反応式Ｊにおいてはイソニコチン酸アミドを
メチルクロライドとアルコール中１００℃に加温、加圧
し、イソニコチン酸アミドメトクロライドを得た後、酸
化白金を触媒とし、接触還元して得られる１−メチル−
４−ピペリジニルカルボン酸アミドの塩を五酸化リンを
用いて脱水し、（９）式で示される４−シアノ−１−メ
チルピペリジンを？５（特公昭３０−２３７７号、薬学
雑誌１土、７１４．１９５４）、次いで、上記反応式Ｋ
に示す通り、３−ブロムチオフェンに無水ニーチル中、
−７０℃でｎ−ブチルリチウムを作用させてリチウム化
合物としたものと、上記（９）式の化合物とを一７０’
Ｃ〜室温で反応させることにより、（５）式の化合物を
得るもので、この方法によれば（５）式の化合物を収率
良く得ることができる。In addition, in the above reaction formula J, isonicotinic acid amide is heated to 100°C and pressurized in alcohol with methyl chloride to obtain isonicotinic acid amide methochloride, which is then catalytically reduced using platinum oxide as a catalyst. 1-methyl-
The salt of 4-piperidinylcarboxylic acid amide is dehydrated using phosphorus pentoxide to obtain 4-cyano-1-methylpiperidine represented by formula (9). 5 (Special Publication No. 30-2377, Pharmaceutical Journal 1st, 714.1954), then the above reaction formula K
As shown in 3-bromothiophene in anhydrous nityl,
A lithium compound obtained by reacting n-butyllithium at -70°C and the compound of formula (9) above are combined into a 70'
The compound of formula (5) is obtained by reacting at room temperature. According to this method, the compound of formula (5) can be obtained in good yield.
１１Ｆυ麦米以上説明したように、本発明の製造方法は、上記（２）
式の４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジニルン）−１０ｕ−ベンゾ〔４゜５〕シクロへブタ（
１，２−ｂ〕チオフェン−１０−オン又はその塩を従来
の方法よりも少ない反応段数で収率良く製造し得、更に
副生成物が全く生成しないので、目的物質の単離精製が
容易であり、工業的に非常に有利である。11Fυ barley rice As explained above, the production method of the present invention is based on the above (2)
4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidinyln)-10u-benzo[4°5]cyclohebuta(
1,2-b] Thiophen-10-one or its salt can be produced in high yield with fewer reaction stages than conventional methods, and furthermore, since no by-products are produced, it is easy to isolate and purify the target substance. It is industrially very advantageous.
以下、参考例により本発明の出発原料である２−〔（１
−メチル−４−ピベリジリデン）−（３−チェニル）メ
チル〕フェニル酢酸の製造法を具体的に示す。Hereinafter, referring to reference examples, 2-[(1
-Methyl-4-piveridylidene)-(3-chenyl)methyl]phenylacetic acid will be specifically described.
（２−ヒドロキシメチル）フェニル −１−３−ブロム
チオフェン２８．７ｇを乾燥窒素気流下で無水エーテル
５５−に溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて一７
０℃しこ冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１５％ヘキ
サン溶液）１１１−を約４０分間かけて滴下した。更に
、そのまま−６０℃〜−７０℃に冷却した状態で２時間
攪拌した後、上記（９）式の４−シアノ−１−メチルピ
ペリジン１８．２ｇを溶解した無水エーテル溶液４０−
を約３０分間かけて滴下し、以後、反応温度を一７０℃
から室温まで徐々に上げながら一夜攪拌を続けた。(2-Hydroxymethyl)phenyl-1-3-bromothiophene (28.7 g) was dissolved in 55% of anhydrous ether under a stream of dry nitrogen, and then dissolved in 55% of anhydrous ether using dry ice-acetone.
After cooling to 0° C., n-butyllithium (15% hexane solution) 111- was added dropwise over about 40 minutes. Furthermore, after stirring for 2 hours while cooling to -60°C to -70°C, an anhydrous ether solution containing 18.2 g of 4-cyano-1-methylpiperidine of the above formula (9) was prepared.
was added dropwise over about 30 minutes, and then the reaction temperature was increased to -70°C.
Stirring was continued overnight while gradually raising the temperature from 100 to room temperature.
次いで、この反応液に２０％塩Ｎｉ７５ｄを加えて加水
分解し、有機層と水層とを分離した。この水層に炭酸カ
リウムを加えて塩基性とし、分離して得られた油状物を
エーテルで抽出した後、ニーチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下でエーテルを留去して油状物２５
．９ｇを得た。Next, 20% Ni75d salt was added to this reaction solution for hydrolysis, and an organic layer and an aqueous layer were separated. Potassium carbonate was added to this aqueous layer to make it basic, and the resulting oily layer was extracted with ether.The nityl layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the ether was distilled off under reduced pressure to form an oily substance.
．． 9g was obtained.
更に、この油状物を減圧蒸留し、上記（５）式の（１−
メチル−４−ピペリジニル）−（３−チェニル）ケトン
２３．Ｏｇを得た（収率７５％、沸点１５９〜１６１℃
１５ｍａＨｇ）。Furthermore, this oily substance is distilled under reduced pressure to obtain (1-
Methyl-4-piperidinyl)-(3-chenyl)ketone23. Og was obtained (yield 75%, boiling point 159-161°C
15maHg).
なお、得られた一ヒ記（５）式の化合物の赤外スペクト
ル（以下、ＩＲと略す。）、質量分光器スペクトル（以
下、Ｍａｓｓと略す、）による分析結果は、下記の通り
であった。The analysis results of the obtained compound of formula (5) by infrared spectrum (hereinafter abbreviated as IR) and mass spectrometer spectrum (hereinafter abbreviated as Mass) were as follows. .
Ｉ Ｒ： １６７０ｃｍ−” （＞Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ
： ｍ／ｅ＝２０９ （Ｍ”）一方、上記（４）式
の２−（（２−ブロモフェニル）メトキシコテトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン７、Ｏｇを乾燥窒素気流下で無水エー
テル３０＋ｎｌｌに溶解し、−１５℃でｎ−ブチルリチ
ウム（１５％ヘキサン溶液）１６ｄを約２０分間かけて
滴下し、更に、そのまま−１５℃〜−１０℃に冷却した
状態で２時間攪拌した。I R: 1670cm-” (>C=O)Mass
: m/e=209 (M") On the other hand, 2-((2-bromophenyl)methoxycotetrahydro-2H-pyran 7, Og of the above formula (4) was dissolved in 30+nll of anhydrous ether under a stream of dry nitrogen, At -15°C, 16d of n-butyllithium (15% hexane solution) was added dropwise over about 20 minutes, and the mixture was further stirred for 2 hours while being cooled to -15°C to -10°C.
次いで、この反応液をドライアイス−アセトンを用いて
一７０℃に冷却した後、先に得られた上記（５）式の（
１−メチル−４−ピペリジニル）−（３−チェニル）ケ
トン３．Ｏｇを溶解して無水エーテル溶液２５−とじた
ものを約２０分間かけて滴下した。以後、反応温度を一
７０℃から一１０℃まで徐々に上げながら４時間攪拌を
続けた。Next, this reaction solution was cooled to -70°C using dry ice-acetone, and then the above-obtained formula (5) (
1-Methyl-4-piperidinyl)-(3-chenyl)ketone3. A solution of Og dissolved in anhydrous ether was added dropwise over about 20 minutes. Thereafter, stirring was continued for 4 hours while the reaction temperature was gradually raised from -70°C to -110°C.
この反応液に一１０℃で２０％塩酸２０−を加えて加水
分解し、有機層と水層とを分離した。この水層に炭酸カ
リウムを加えて塩基性とし、分離して得られた油状物を
クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して結晶物
５．８９ｇを得た。This reaction solution was hydrolyzed by adding 20% hydrochloric acid at -10°C, and an organic layer and an aqueous layer were separated. Potassium carbonate was added to this aqueous layer to make it basic, and the oily substance obtained by separation was extracted with chloroform.The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .89g was obtained.
更に、この結晶物をエーテルで十分洗浄後、Ｆ取して純
粋な上記（６）式の〔（２−ヒドロキシメチル）フェニ
ル〕−（１−メチル−４−ピペリジニル）−（３−チェ
ニル）メタノール３．７４ｇを得た（収率８２％、融点
１９１〜１９３℃）。Furthermore, after thoroughly washing this crystal with ether, F was removed to obtain pure [(2-hydroxymethyl)phenyl]-(1-methyl-4-piperidinyl)-(3-chenyl)methanol of the above formula (6). 3.74 g was obtained (yield 82%, melting point 191-193°C).
なお、得られた上記（６）式の化合物のＩＲ。In addition, IR of the obtained compound of the above formula (6).
核磁気共鳴スペクトル（以下、ＮＭＲと略す。）。Nuclear magnetic resonance spectrum (hereinafter abbreviated as NMR).
Ｍ ａ ｓ ｓによる分析結果は下記の通りであった。The analysis results by M.a.s.s. were as follows.
ＩＲ： ３４００ａｉ−”（−〇）Ｉ）ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ２．）δ：１．０−３．０ （ｍ、１２ＩＩ）４．３０ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．７０
（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝１２Ｈｚ）６．０７ （ｓ 、
ｂｒｏａｄ、 ２１１）６．６７−７．５ （ｍ
ｅ ７ＩＩ）Ｍａｓｓ ： ｍ／ｅ＝３１７
（Ｍ＋）タンの製造塩化チオニル３０ｇを溶解したクロロホルム１２０−溶
液に上記（６）式の化合物１０．０ｇを少量ずつ加え、
そのまま室温で一夜攪拌した。IR: 3400ai-”(-〇)I) NMR(CD
CI2. ) δ: 1.0-3.0 (m, 12II) 4.30 (d, IH, J=12Hz) 4.70
(d, III, J=12Hz)6.07 (s,
broad, 211) 6.67-7.5 (m
e 7II) Mass: m/e=317
Production of (M+)tan 10.0 g of the compound of formula (6) above was added little by little to a 120-chloroform solution in which 30 g of thionyl chloride was dissolved.
The mixture was stirred overnight at room temperature.
次いで、溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し
、残渣を水に溶解した後、水層に水酸化ナトリウム水溶
液を加えて塩基性とし、分離して得られた油状物をクロ
ロホルムで抽出した。このクロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して粗製の上
記（７）式の〔（２−クロロメチル）フェニル〕−（１
−メチル−４−ピペリジリデン）−（３−チェニル）メ
タン９．１ｇを得た。Next, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, the aqueous layer was made basic by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting oil was extracted with chloroform. did. This chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude [(2-chloromethyl)phenyl]-(1
9.1 g of -methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methane was obtained.
なお、得られた上記（７）式の化合物のＩＲ。In addition, IR of the obtained compound of the above formula (7).
Ｎ Ｍ Ｒ、Ｍａｓｓによる分析結果は下記の通りであ
った・ＩＲ： １６３０ａａ−１（二重結合）ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＱ、）δ：１．９２−２．７５ （ｍ、ＩＨ）４．３８ （ｓ、２Ｈ）６．７５−７．４５ （ｍ、７Ｈ）Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３１７ （Ｍ”
）ルの製造次に、シアン化ナトリウム１．５５ｇを溶解したジメチ
ルスルホキシド１００ｄの溶液に粗製の（７）式の化合
物９．１ｇを加え、７０〜８０℃で４時間攪拌した。そ
の後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に水及びエーテルを
加えた後、エーテル層を分離し、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後にエーテルを留去して粗製の上Ｗ
（８）式の２−（（１−メチル−４−ピペリジリデン
）−（３−チェニル）メチル〕フェニルアセトニトリル
８．３１ ｇを得た。The analysis results by NMR, Mass were as follows: IR: 1630aa-1 (double bond) NMR (CD
CQ,) δ: 1.92-2.75 (m, IH) 4.38 (s, 2H) 6.75-7.45 (m, 7H) Mass: m/e = 317 (M”
Next, 9.1 g of the crude compound of formula (7) was added to a solution of 100 d of dimethyl sulfoxide in which 1.55 g of sodium cyanide was dissolved, and the mixture was stirred at 70 to 80°C for 4 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and ether were added to the residue, and the ether layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the ether was distilled off to obtain the crude upper W
8.31 g of 2-((1-methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methyl)phenylacetonitrile of formula (8) was obtained.
なお、得られた上記（８）式の化合物のＩＲ。In addition, IR of the obtained compound of the above formula (8).
Ｎ Ｍ Ｒ、Ｍａｓｓによる分析結果は下記の通りであ
った・ＩＲ： ２２２０ロー’（−ＣＮ）ＮＭＲ（ＣＤＣΩ、）δ：１．９８−２．８３ （ｍｅ Ｉ ＩＩＩ）３．５０
（ｓ、２Ｈ）７．８５−８．７５ （ｍ、７Ｈ）Ｍａｓｓ ： ｍ／ｅ＝３０８ （Ｍ”）得られた粗
製の上記（８）式の化合物８．３１ｇをエタノール５０
ｍＱに溶解した後、更に、水酸化カリウム２４ｇを水４
０ｍＱに溶解したアルカリ水溶液を加え、攪拌しながら
１８時間還流した。The analysis results by NMR, Mass were as follows: IR: 2220 rho' (-CN) NMR (CDCΩ,) δ: 1.98-2.83 (me I III) 3.50
(s, 2H) 7.85-8.75 (m, 7H) Mass: m/e=308 (M”) 8.31 g of the obtained crude compound of formula (8) was added to 50 g of ethanol.
After dissolving in mQ, add 24g of potassium hydroxide to 44g of water.
An aqueous alkali solution dissolved in 0 mQ was added, and the mixture was refluxed for 18 hours with stirring.
還流後、反応液を減圧下に濃縮し、これに水及びエーテ
ルを加えてエーテル層と水層とを分はした６水層に濃塩
酸を加えてｐ Ｈ６〜７の中性溶液とし、析出した固形
物をクロロホルムで抽出した。この抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して上記（１
）式の２−（（１−メチル−４−ピペリジリデン）−（
３−チェニル）メチル〕フェニル酢＃３．８２ｇを得た
（収率、上記（６）式の化合物を基準として３７％、融
点２６０℃以上分解）。After refluxing, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water and ether were added to it to separate the ether layer and the aqueous layer.Concentrated hydrochloric acid was added to the 6 aqueous layer to make a neutral solution with a pH of 6 to 7, and the solution was precipitated. The solid matter was extracted with chloroform. This extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
) of the formula 2-((1-methyl-4-piperidylidene)-(
3.82 g of 3-chenyl)methyl]phenyl vinegar was obtained (yield: 37% based on the compound of formula (6) above, decomposed at a melting point of 260° C. or higher).
なお、得られた上記（１）式の化合物のＩＲ。In addition, IR of the obtained compound of the above formula (1).
Ｎ Ｍ Ｒ、Ｍａｓｓによる分析結果は下記の通りであ
った・Ｉ Ｒ： ３４５０ａａ−” （−Ｇｏ２ＩＩ）１７
１０備−１（−Ｃｏ、１１）Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱ ３）δ：２．１０−３．６３ （ｍ、 １３Ｈ）６．８０−７．
５０ （ｍ、７Ｉｉ）１１．５５ （ｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３２７ （Ｍ”）以下
、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明
は下記実施例に制限されるものではない。The analysis results by NMR, Mass were as follows: IR: 3450aa-” (-Go2II)17
10bi-1 (-Co, 11) NMR (CD CQ 3) δ: 2.10-3.63 (m, 13H) 6.80-7.
50 (m, 7Ii) 11.55 (s, IH) Mass: m/e = 327 (M”) Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is limited to the following Examples. It is not something that will be done.
〔実施例１〕ｌ盗上記（１）式の２− （（１−メチル−４−ピペリジリ
デン）−（３−チェニル）メチル）フェニル酢酸３．６
４ｇを６０％硫酸４０ｍＱに溶解し、内温１００℃で４
５分間攪拌した０反応液を冷却後、１００ｎｔＱの氷水
中に注入し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性と
し、分離した油状物をクロロホルムで抽出した。このク
ロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下でクロロホルムを留去して結晶物３．０５
ｇを得た。この結晶物をイソプロパツールから再結晶し
、上記（２）式の４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル
−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ（４，５）シ
クロヘプタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０−オン２．
４１ｇを得た（収率７０％。[Example 1] 2-((1-methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methyl)phenylacetic acid of the above formula (1) 3.6
4g was dissolved in 40mQ of 60% sulfuric acid, and the internal temperature was 100°C.
After cooling the reaction solution that had been stirred for 5 minutes, it was poured into 100 ntQ ice water, made basic by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the separated oil was extracted with chloroform. This chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the chloroform was distilled off under reduced pressure to form a crystalline product of 3.05%.
I got g. This crystalline product was recrystallized from isopropanol and 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-10H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2- b) Thiophen-10-one2.
41 g was obtained (yield 70%).
融点１５２〜１５３℃）。melting point 152-153°C).
なお、得られた上記（２）式の化合物のＩＲ。In addition, IR of the obtained compound of the above formula (2).
ＮＭＲ，Ｍａｓｓ及び元素分析値は、下記の通りであり
、これらの結果は上記（２）式の化合物に関するデータ
（Ｈｅｌｖ、 Ｃｈｉｎ、 Ａｃｔａ、 １９７６
。The NMR, mass and elemental analysis values are as follows, and these results are based on the data regarding the compound of formula (2) above (Helv, Chin, Acta, 1976
.
旦９ （３）、８６６−８７７）と完全に一致した。Dan 9 (3), 866-877).
ＩＲ： １６５５ｃｎ−”（’ＣＣ＝Ｏ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＱ、）δ：１．９３−２．８７ （ｍ、 １１Ｈ）３．７０ （ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）４．２２ （ｄ、ｌｌ−１
，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）６．９８ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）７．０７−７．３３ （ｍ、４Ｈ）７．４５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）Ｍａｓｓ ： ｍ／ ｅ ＝ ３０９ （Ｍ”）元素
分析値（ｃ ｘ ９ Ｈ１ｓ Ｎ ＯＳ ）Ｃ）Ｉ
Ｎ理論値 ７３．７５％ ６．１９％ ４．５３％
実測値 ７３．８２％ ６．１５％ ４．７０％
更に、得られた上記（２）式の化合物１．２０ょをフタ
ル酸０．５ｇを溶解した無水エタノール１０−に溶かし
、０℃で一夜放置して析出した結晶をＰ取した後、乾燥
して４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリ
ジリデン） −１０Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロへブタ
（１，２−ｂ）チオフェン−１０−オン水素フマル酸塩
１．３４ｇｔ！−得た（収率８１％、融点１９０〜１９
２℃分解）。IR: 1655cn-”('CC=O)NMR(C
DCQ, ) δ: 1.93-2.87 (m, 11H) 3.70 (d
, IH, J=13.8Hz) 4.22 (d, ll-1
, J=13.8Hz)6.98 (d, IH, J=5H
z) 7.07-7.33 (m, 4H) 7.45 (d, IH, J=5Hz) Mass: m/e = 309 (M”) Elemental analysis value (c x 9 H1s N OS ) C) I
N Theoretical value 73.75% 6.19% 4.53%
Actual value 73.82% 6.15% 4.70%
Furthermore, 1.20 g of the obtained compound of the above formula (2) was dissolved in 10-g of absolute ethanol in which 0.5 g of phthalic acid was dissolved, and the mixture was left at 0°C overnight to remove the precipitated crystals, which were then dried. 1.34 gt of 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-10H-benzo(4,5)cyclohebuta(1,2-b)thiophen-10-one hydrogen fumarate! -obtained (yield 81%, melting point 190-19
2℃ decomposition).
〔実施例２〕１盗上記（１）式の２−（（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−（３−チェニル）メチル〕フェニル酢酸１．０Ｏ
ｇを８５％リン酸１０ＩＩＬＱニ溶解し、内温１４０〜
１５０℃で３時間攪拌した。以下、実施例１と同様に処
理し、油状物０．８５ｇを得た。[Example 2] 1.0 O of 2-((1-methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methyl)phenylacetic acid of the above formula (1)
Dissolve g in 85% phosphoric acid 10IILQ and bring the internal temperature to 140~
The mixture was stirred at 150°C for 3 hours. Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain 0.85 g of an oily substance.
この油状物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに付
し、１％メタノール−クロロホルム留出溶媒を用いて留
出して上記（２）式の４．９−ジヒドロ−４−（１−メ
チル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ（４，５
）シクロへブタ〔１゜２ ｂ〕千オフｚン−１０−オ
ン０．３６ｇを得た（収率３８％、融点１５２〜１５３
℃）。This oil was subjected to silica gel force column chromatography and distilled using 1% methanol-chloroform distillation solvent to obtain 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene of formula (2) above). )-10H-benzo(4,5
) 0.36 g of cyclohebuta[1°2 b] 1,000 oz-10-one was obtained (yield 38%, melting point 152-153
℃).
〔実施例３〕ｌ遺上記（１）式の２−（（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−（３−チェニル）メチル〕フェニル酢酸１．０Ｏ
Ｋをポリリン酸５．０ｇに溶解し、内温８０〜９０℃で
１０分間攪拌した。以下、実施例１と同様に処理して結
晶物０．’８５ｇを得た。[Example 3] 1.0O of 2-((1-methyl-4-piperidylidene)-(3-chenyl)methyl)phenylacetic acid of formula (1) above
K was dissolved in 5.0 g of polyphosphoric acid and stirred for 10 minutes at an internal temperature of 80 to 90°C. Thereafter, the treatment was carried out in the same manner as in Example 1, resulting in no crystalline matter. '85g was obtained.
この結晶物をイソプロパツールより再結晶し、上記（２
）式の４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペ
リジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロへブタ
（１，２−ｂ〕チオフェン−１０−ｊｒン０．６０ｇｔ
ｉ−得た（収率６４％。This crystalline substance was recrystallized from isopropanol and the above (2)
) 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-10H-benzo(4,5)cyclohebuta(1,2-b]thiophene-10-jrn 0.60gt
i-obtained (yield 64%).
融点１５２〜１５３℃）。melting point 152-153°C).
出願人 東洋ファルマー株式会社代理人 弁理士 小 島 隆 同年 習Ｊ 判【ｌ 正 イ外（自 発）昭和６
１年１１月１１０特許庁長官 黒 １）明 雄 殿１、事件の表示昭和６１年特許願第２４０７１７号２、発明の名称４．９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリ
デン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，
２−ｂｌチオフェン−１ｏ−オン又はその塩の製造方法３、補正をする者事件との関係 特許出願人住 所 東京都中央区銀座３丁目１１番１４号明浦
１害の「発明の詳細な説明」の樹。Applicant: Toyo Pharma Co., Ltd. Agent Patent attorney: Takashi Kojima Same year: Xi J. (Voluntary) 1937
November 1, 110 Commissioner of the Japan Patent Office Kuro 1) Akio Yu 1, Indication of the case 1988 Patent Application No. 240717 2, Name of the invention 4.9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)- 10H-benzo[4,5]cyclohepta[1,
Process for producing 2-bl thiophene-1o-one or its salt 3, Relationship with the case of the person making the amendment "Explanation" tree.
転−奢 ・パ− ＼６、補正の内容（１）明細書第１７頁第１７行目ｒ１２：１２：１」と
あるのをｒｌ、２：１．２：ＩＪ と訂正する。6. Contents of amendment (1) "r12:12:1" on page 17, line 17 of the specification is corrected to rl, 2:1.2:IJ.
（２）同第２９頁第７行目ｒ （ｍ、ＬＨ）Ｊとあるの
を’ （ｍ、１１Ｈ）Ｊと訂正する。(2) On page 29, line 7, correct the text r (m, LH)J to ' (m, 11H)J.
以上that's all
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| JP24071786AJPS6393779A (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Production of 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-10h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)-thiophen-10-one or salt thereof |
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| JPS6393779Atrue JPS6393779A (en) | 1988-04-25 |
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|---|---|---|---|---|
| US5596003A (en)* | 1992-02-13 | 1997-01-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Piperidinyl thiacyclic derivatives |
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