【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は白内障治療剤に関する。[Detailed description of the invention]Industrial applicationsThe present invention relates to a therapeutic agent for cataract.
従来の技術白内障は、水晶体が白く混濁する眼病で、水晶体の透明
度が低下することにより眼底にまで達する光量が低下し
、視力障害として表われてくる。BACKGROUND OF THE INVENTION Cataract is an eye disease in which the crystalline lens becomes cloudy, and as the transparency of the lens decreases, the amount of light that reaches the fundus of the eye decreases, resulting in visual impairment.
白内障は、その原因により先天性山内障害（Ｃａｔａｒ
ａｃｔａ ５ｔａｔｉｏｎａｒｉｓ）、 老人性白
内障（Ｃａｔａｒａｃｔａ ５ｅｎｉｌｉｓ）、併発
性白内障（Ｃａｔａｒａｃｔａｃｏａｐｌｉｃａｔａ）
、外傷性白内障（Ｃａｔａｒａｃｔａｔｒａｕｍａｔｉ
ｃａ）、糖尿病性白内障（Ｃａｔａｒａｃｔａｄｉａｂ
ｅｔ １ｃａ）などに分類して称され、これらに加え放
射線白内障や硝子工白内障なども知られている。Cataracts are classified as congenital Yamauchi disorder (Catar) depending on the cause.
acta 5tationaris), senile cataract (Cataracta 5enilis), combined cataract (Cataractacoaplicata)
, traumatic cataract
ca), diabetic cataract
In addition to these, radiation cataracts and vitreous cataracts are also known.
いずれも水晶体の混濁による視力低下が伴い、重大な眼
疾患の一つである。All of them are accompanied by decreased visual acuity due to clouding of the crystalline lens, and are serious eye diseases.
白内障の病因の詳細は現在も不明であるが、その病因の
一つとして脂質過酸化反応の関与が指摘されている。す
なわち、生体内でラジカルに変化しうるとされているア
トレアマイシン、ストレプトシトシン、あるいはカタラ
ーゼの特異的阻害剤であるアミゾールが白内障を誘発さ
せることが見い出されており［メカニズム・オブ・カタ
ラクト・ホーメーション・イン・ザ・ヒユーマン・レン
ズ（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｃａｔａｒａｃｔ
Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｎｔｈｅ ＨｕＩｌａ
ｎ Ｌｅｎｓ）、 Ｇ、 Ｄｕｎｃａｎ ｅｄ、、
アカデミツク・プレス、ニューヨーク、ｐ、ｐ、１１７
−１５０（１９８１）］、またヒト白内陣の水晶体での
過酸化脂質の増加が証明されている［カレント・アイ・
リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓ、、
３．６７−８１（１９８４）］。このように白内陣の誘
発に、その−因としてラジカル分子や活性酸素種（例え
ば、スーパーオキサイド、過酸化水素、水酸化ラジカル
など）の関与が明らかにされているが、これらに関して
もその詳細な点となると不明な点が多く、白内障の治療
面への応用との間の隔たりは大きい。Although the details of the etiology of cataracts are still unknown, the involvement of lipid peroxidation reaction has been pointed out as one of the etiologies. In other words, it has been found that atreamycin, streptocytosine, which is said to be able to convert into radicals in vivo, and amizole, a specific inhibitor of catalase, induce cataracts [Mechanism of Cataract Hormone]. Mechanism of Cataract
Formation
n Lens), G. Duncan ed.
Academic Press, New York, p, p, 117
-150 (1981)], and an increase in lipid peroxide in the crystalline lens of human Shirauchin [Current Eye.
Research (Current Eye Res)
3.67-81 (1984)]. In this way, the involvement of radical molecules and active oxygen species (e.g., superoxide, hydrogen peroxide, hydroxide radicals, etc.) in the induction of white naijin has been revealed, but detailed information regarding these is also not available. There are many unknown points, and there is a large gap between application to the treatment of cataracts.
従って現在の白内障の治療法は、手術的療法に限定され
ているといってよい。手術的療法として、混濁した水晶
体の位置を眼球内で移動させる方法と水晶体全体を眼球
外へ摘出する方法があるが、角膜の切開、縫合や水晶体
の切開創が必然的に伴い、近年の手術手段の進歩を考慮
しても、患者への負担は大きい。Therefore, it can be said that current cataract treatment methods are limited to surgical therapy. Surgical treatments include moving the position of the clouded crystalline lens within the eyeball and removing the entire crystalline lens outside the eyeball, but these methods inevitably involve corneal incisions, sutures, and incisions on the crystalline lens. Even considering advances in methods, the burden on patients is significant.
薬物療法が可能であれば、これ−に勝るものがないが、
水晶体の新陳代謝が非常に遅いこともあり、現在でもほ
とんど不可能と考えられている。If drug therapy is possible, there is nothing better than this.
This is still considered almost impossible, partly because the metabolism of the crystalline lens is extremely slow.
グルタチオン点眼がある程度白内障の治療に有効であっ
たとの報告も存在する［眼科医報、１１゜１７７９（１
９８２）］が、専門医の間でもその実際の効果につき疑
問を持つ人が多い。There are also reports that glutathione eye drops are effective to some extent in the treatment of cataracts [Ophthalmology Bulletin, 11°1779 (1
982)], but even among specialists there are many who have doubts about its actual effectiveness.
発 が解決しようとする４題点本発明者らは、アスコルビン酸の２位に置換基を有する
誘導体を合成し、その抗酸イｉ剤としての用途を確立し
た［Ｅ Ｐ Ｃ公開特許公報第０１４６１２１号参照］
が、その後さらに該アスコルビン酸誘導体のフリーラジ
カル消去作用に基づく抗不整脈、抗心筋梗塞、抗脳梗塞
、老人性痴呆症予防など循環器系改善効果を見い出して
いる［Ｅ Ｐ Ｃ公開特許公報第０２０２５８９号コ。The present inventors have synthesized a derivative of ascorbic acid having a substituent at the 2-position, and have established its use as an anti-acid agent [EPC Published Patent Application No. See No. 0146121]
However, it has since been discovered that the ascorbic acid derivative has anti-arrhythmia, anti-myocardial infarction, anti-cerebral infarction, prevention of senile dementia, and other circulatory system improvement effects based on the free radical scavenging action of the ascorbic acid derivative [EPC Publication No. 0202589 No. Ko.
今般、さらに研究を重ね上記アスコルビン酸誘導体の一
部につき白内障治療効果を見い出し、そのバイオアベイ
ラビリティ−や製剤についても検討を加え本発明を完成
した。Recently, through further research, we have discovered that some of the above-mentioned ascorbic acid derivatives have therapeutic effects on cataracts, and we have also studied their bioavailability and formulations, and completed the present invention.
本発明は、一般式［式中、ｎは８から２０までの整数を示すコで表わされ
る化合物を含有してなる白内障治療剤を提供するもので
ある。The present invention provides a cataract therapeutic agent containing a compound represented by the general formula: [where n is an integer from 8 to 20].
上記化合物に関し、ｎで表わされる整数としては９〜１
８であることが好ましく、とりわけ９〜１７の直鎖アル
キルであることが好ましい。またＤ体、Ｄ体、これらの
混合物のいずれでもよいが、とりわけＤ体が好ましい。Regarding the above compound, the integer represented by n is 9 to 1.
It is preferably 8, and particularly preferably 9 to 17 straight chain alkyl. Further, it may be D-form, D-form, or a mixture thereof, but D-form is particularly preferred.
なお、化合物（１）の製造法、物理化学的性状等につい
ては、前記したＥＰＣ公開特許公報第０１４６１２１号
に詳細に記載されている。The manufacturing method, physicochemical properties, etc. of compound (1) are described in detail in the above-mentioned EPC Publication No. 0146121.
化合物（１）を白内障治療薬として使用する場合、通常
、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦型剤、
希釈剤、などと混合し、自体公知の方法に従って、医薬
組成物（例、錠剤、カプセル剤、点眼剤、眼用軟膏）と
して経口的もしくは非経口的に投与することができる。When compound (1) is used as a cataract therapeutic agent, it usually contains known pharmacologically acceptable carriers, excipients,
It can be mixed with a diluent, etc., and administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition (eg, tablet, capsule, eye drops, eye ointment) according to a method known per se.
例えば、点眼剤の場合的０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、
好ましくは約０．０１−１％（Ｗ／Ｖ）（７）化合物（
１）を基材溶媒に加え水溶液または懸濁液とする。点眼
剤のｐＨは約４〜ｌＯ１好ましくは約５〜９に調整する
。For example, in case of eye drops, 0.001 to 3% (W/V),
Preferably about 0.01-1% (W/V) (7) Compound (
1) is added to a base solvent to form an aqueous solution or suspension. The pH of the eye drops is adjusted to about 4-1O1, preferably about 5-9.
本発明の点眼剤は、無菌最終製品とするため滅菌処理す
ることができる。滅菌処理は、点眼剤の製造過程のいか
なる工程においても行うことができる。投与にあたって
は、患者の状態により１日１〜４回、各数滴を点眼する
。本発明の点眼剤には、さらにＰＨ調整用緩衝液（リン
酸緩衝液、ホウ酸緩樹液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝
液、酢酸緩衝液など）０等張化剤（ソルビトール、グリ
セロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、グルコース、食塩など）、防腐剤（塩化ベンザル
コニウム、バラヒドロキシ安息香酸エステル、ベンジル
アルコール、パラクロロメタキシレノール、クロロクレ
ゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸、ソルビン
酸塩、チメロサール、クロロブタノールなど）、キレー
ト化剤（エデト酸ナトリウム、濃厚リン酸ナトリウムな
ど）、増粘剤（カルボキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリビニルアルコール。The eye drops of the present invention can be sterilized to provide a sterile final product. Sterilization treatment can be performed at any step in the manufacturing process of eye drops. For administration, several drops are instilled into the eyes 1 to 4 times a day, depending on the patient's condition. The eye drops of the present invention further include pH adjusting buffers (phosphate buffer, boric acid buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, etc.) and tonicity agents (sorbitol, glycerol, polyethylene, etc.). glycol, propylene glycol, glucose, salt, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, parahydroxybenzoic acid ester, benzyl alcohol, parachloromethaxylenol, chlorocresol, phenethyl alcohol, sorbic acid, sorbate, thimerosal, chlorobutanol) ), chelating agents (sodium edetate, concentrated sodium phosphate, etc.), thickening agents (carboxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol).
ポリアクリル酸ナトリウムなど）などを添加してもよい
。(sodium polyacrylate, etc.) may also be added.
眼用軟膏は、化合物（１）を通常の眼用軟膏基材と濃度
的０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜
１％（Ｗ／Ｖ）になるよう混合して製造する。眼用軟膏
の製造においては、化合物（１）の粉末化工程や製剤の
滅菌工程を含むことが好ましへ眼用軟膏は、患者の状態
に応じ１日ｌ〜４回投与する。眼用軟膏基材としてとり
わけワセリン。The ophthalmic ointment contains compound (1) in a concentration of 0.001 to 3% (W/V), preferably 0.01 to 3% (W/V), with a normal ophthalmic ointment base material.
It is manufactured by mixing at a ratio of 1% (W/V). In the production of ophthalmic ointment, it is preferable to include a step of powdering compound (1) and a step of sterilizing the preparation. The ophthalmic ointment is administered 1 to 4 times a day depending on the condition of the patient. Vaseline among others as a base for eye ointments.
マクロゴール、カルボキシメチルセルロースが好ましい
。Macrogol and carboxymethyl cellulose are preferred.
経口投与は、通常成人１日当り化合物（１）を５０〜５
００ｍｇ、好ましくは１００〜２５０ｍｇを錠剤として
行う。錠剤は、例えば下記のプロセスで製造する。化合
物（１）をまずそれ自体を、または希釈剤（ラクトース
など）、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドンな
ど）、崩解剤（）（レイショ澱粉など）やその他の添加
剤と顆粒化する。Oral administration is usually 50 to 5 doses of compound (1) per day for adults.
00 mg, preferably 100-250 mg as a tablet. Tablets are manufactured, for example, by the following process. Compound (1) is first mixed with itself, or with a diluent (lactose, etc.), binder (syrup, gum arabic, gelatin,
sorbitol, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (such as leisho starch) and other additives.
得られる顆粒に滑剤（ステアリン酸マグネシウム。A lubricant (magnesium stearate) is added to the resulting granules.
タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）を加え
所望の形および大きさに打錠する。上記顆粒は、化合物
（１）自体、上記混合物または湿潤剤（ラウリル硫酸ソ
ーダなど）を顆粒に成形し、乾燥して製造する。本発明
製剤の各投与形態は、さらに他の生理活性物質を含有し
てもよい。talc, polyethylene glycol, silica, etc.) and tablet into the desired shape and size. The above granules are produced by forming the compound (1) itself, the above mixture, or a wetting agent (such as sodium lauryl sulfate) into granules, and drying the granules. Each dosage form of the formulation of the present invention may further contain other physiologically active substances.
化合物（１）は、例えばマウスにおける急性毒性試験に
おいて、ｌ 、０００ｍｇ／ｋｇ経口投与においても死
亡例は見られず、低毒性である。Compound (1) has low toxicity, for example, in acute toxicity tests in mice, with no deaths observed even when administered orally at 1,000 mg/kg.
化合物（１）は、哺乳動物（イヌ、ネコ、サル、ラン。Compound (1) is applicable to mammals (dogs, cats, monkeys, orchids).
ヒトなど）の先天性白内障、老人性白内障、併発性白内
障、外傷性白内障、糖尿病性白内障など各種の白内障に
対し治療効果を有し、とりわけ糖尿病性白内障に対し著
効を示す。It has a therapeutic effect on various types of cataracts such as congenital cataracts, senile cataracts, concurrent cataracts, traumatic cataracts, and diabetic cataracts in humans, etc., and is particularly effective against diabetic cataracts.
また化合物（１）の眼領域へのバイオアベイラビリティ
−は高く、下記実験例にも示すとおり単なる公知のラジ
カル消去効果を有する化合物とは異なる優れた生物学的
性状を有する。Compound (1) also has high bioavailability to the eye region, and as shown in the following experimental examples, it has excellent biological properties that are different from mere known compounds having a radical scavenging effect.
作用実験例１試験方法：Ｓ、Ｄ、系雄ラット４週令を静岡系動物農業
共同組合より購入し、５日間の予備飼育を行った後、１
群ｌＯ匹として試験に使用した。これらのラットにスト
レプトシトシン（Ｓｉｇｍａ社製）を３．５％になるよ
うに０．００２Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４，５）に溶解
し、７０ ｍｇ／ ｋｇを尾静脈より投与した。２−０
−オクタデシルアスコルビン酸［ｎ＝ ｌ ７ ；化合
物（１−Ａ）］投与群にはストレプトシトシン投与の日
よりその２．５％の懸濁液を、ストレプトシトシン投与
３日後より濃度を２．５％から１％に変更して２００μ
ｍ２／１００ｇ体重を午前９時と午後６時に経口投与し
た（初め２日間は１００ ｍｇ／ ｋｇ／日、３日後よ
り４０ ｍｇ／ ｋｇ／日）。Effect experiment example 1 Test method: 4-week-old S, D, and strain male rats were purchased from the Shizuoka Animal Agriculture Cooperative Association, and after 5 days of preliminary breeding, 1
They were used in the test as a group of 10 animals. Streptocytosine (manufactured by Sigma) was dissolved in 0.002M citrate buffer (pH 4,5) to a concentration of 3.5%, and 70 mg/kg was administered to these rats via the tail vein. 2-0
-Octadecyl ascorbic acid [n=l7; compound (1-A)] A 2.5% suspension of streptocytosine was administered to the administration group from the day of streptocytosine administration, and the concentration was increased to 2.5% from three days after streptocytosine administration. Change from 1% to 200μ
m2/100 g body weight was orally administered at 9 am and 6 pm (100 mg/kg/day for the first 2 days, 40 mg/kg/day from 3 days later).
ただしストレプトシトシン投与の日は投与１時間後と午
後６時に行った。ビタミンＥ群には、酢酸トコフェロー
ル（５０ｔａｇ／ｍｌ）を同様にして４００＃１２／１
００ｇを経口投与した（４００ ｍｇ／ ｋｇ／日）。However, on days when streptocytosine was administered, it was administered 1 hour after administration and at 6 p.m. For the vitamin E group, add tocopherol acetate (50 tag/ml) in the same way as 400#12/1.
00g was administered orally (400 mg/kg/day).
対象群には水道水２００μｍ２／１００ｇを経口投与し
た。To the control group, 200 μm2/100 g of tap water was orally administered.
水晶体観察：ストレプトシトシン投与７．１４．２１．
２８．３５日後１こスリットランプ（ＳＬ−５Ｄ）を用
いて行い、５ａｓａｋｉ等の方法［オフタルミック・リ
サーチ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ、、 １５
． １８５（１９８３）］に従って成熟白内障まで以下
のように７段階のステージに分けて評価した。Lens observation: streptocytosine administration 7.14.21.
28. After 35 days, it was performed using a slit lamp (SL-5D), and the method of 5asaki et al. [Ophthalmic Res, 15
．． 185 (1983)], the cataract was evaluated according to the following seven stages up to maturity.
０ 水晶体には何ら混濁が認められない。0 No opacity is observed in the crystalline lens.
■ 水晶体表層がわずかに混濁または赤道部に小さな空
胞が出現する。■ The surface layer of the crystalline lens becomes slightly cloudy or small vacuoles appear at the equator.
■ 空胞の数が増し、融合しつつ皮質に拡がっていく。■ The number of vacuoles increases and spreads to the cortex while fusion.
■ 皮質の大部分に拡がっていた空胞が消失しはじめる
。■ The vacuoles that had spread over most of the cortex begin to disappear.
■ 空胞の大部分は消失し、皮質全体が半透明にａｌｌ
ｌｌする。■ Most of the vacuoles disappear, and the entire cortex becomes translucent.
I'll do it.
■ 核質部が混濁する。■ The nucleoplasm becomes cloudy.
■ 水晶体全体が白濁する。■ The entire crystalline lens becomes cloudy.
結果：水晶体のスリットランプによる観察では、ストレプトシ
トシン投与７日後に対照群の１眼に混濁が出現し、投与
１４日後には５０％の水晶体に混濁が認められ（ステー
ジ Ｉ）さらに２１日後には金側に混濁が出現し、３５
日後にはステージ ■とステージ ■の混濁を示す水晶
体が各々５０％をしめるまでに進行した。これに対して
、化合物（Ｉ−Ａ）投与群では対照群よりも白内障の進
行が遅く、両群を統計学的に検定すると（Ｋｒｕｓｋａ
ｌ −Ｗａｌｌｉｓ Ｈ−Ｔｅｓｔ）、化合物（１−Ａ
）は有意に白内障の進行を遅延していた。しかし、ビタ
ミンＥ群は対照群と同様の推移を辿り白内障の進行を遅
延しなかった。（第１図）実験例２２−０−オクタデシルアスコルビン酸［化合物（Ｉ−Ａ
）］の培養家兎水晶体上皮細胞での酸化反応における過
酸化脂質の生成抑制作用を検討した。Results: Observation of the crystalline lens with a slit lamp showed that opacity appeared in one eye of the control group 7 days after administration of streptocytosine, and opacity was observed in 50% of the lenses 14 days after administration (Stage I). Turbidity appears on the gold side, 35
After a few days, the lens had progressed to 50% of stage (2) and stage (2) opacity. On the other hand, cataract progression was slower in the compound (I-A) administration group than in the control group, and when both groups were statistically tested (Kruska
l -Wallis H-Test), compound (1-A
) significantly delayed cataract progression. However, the vitamin E group followed the same course as the control group and did not delay cataract progression. (Figure 1) Experimental example 2 2-0-octadecyl ascorbic acid [compound (I-A
)] was investigated for its inhibitory effect on lipid peroxide production during oxidation reactions in cultured rabbit lens epithelial cells.
家 水晶体上皮細胞の培養法水晶体上皮細胞は体重的２ｋｇの雄性白色家兎より得た
。すなわち、家兎を屠殺した後、直ちに眼球を取り出し
た。それ以後の操作は無菌下で行なった。眼球はハンク
スの平衡塩類溶液（ｐＨ７、２）で洗った後、８０％ア
ルコール中に３０秒間浸漬して消毒し、この眼球を再び
平衡塩類溶液で洗った。Method for culturing lens epithelial cells Lens epithelial cells were obtained from a male white rabbit weighing 2 kg. That is, after the rabbit was slaughtered, the eyeball was immediately removed. Subsequent operations were performed under aseptic conditions. The eyeballs were washed with Hank's balanced salt solution (pH 7, 2), disinfected by immersion in 80% alcohol for 30 seconds, and the eyeballs were washed again with balanced salt solution.
次に小剪刀を用いて眼球後部より強膜を切り拡げ、水晶
体を取り出し、水晶体から網膜、硝子体、チン代休を取
り除いた。更にカプセルをピンセットで穿孔して破り、
カプセルを水晶体より分離した（この時上皮細胞はカプ
セルに付着してくる）。分離したカプセルを０．Ｏ１％
ＥＤＴＡ−０，１２５％トリプシン溶液に入れ、３７℃
で２０分間インキュベートした。その後、培養液を加え
て１１０００ＲＰで２分間遠心分離し、更にこの操作を
繰り返して細胞を分取した。これらの細胞は継代培養を
数回行なった後、試験に供した。尚、培養液はＥａｇｌ
ｅ ＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
Ｍｅｄｉｕｓ） に１５％ウシ胎児血清を添加したも
のを用いた。 。Next, the sclera was cut open from the back of the eyeball using small scissors, the crystalline lens was removed, and the retina, vitreous body, and chimney were removed from the lens. Then, puncture and tear the capsule with tweezers.
The capsule was separated from the lens (at this time, the epithelial cells adhered to the capsule). The separated capsules were 0. O1%
Place in EDTA-0,125% trypsin solution at 37°C.
and incubated for 20 minutes. Thereafter, a culture medium was added and centrifuged at 11,000 RP for 2 minutes, and this operation was repeated to separate the cells. These cells were subcultured several times and then used for testing. In addition, the culture solution is Eagle
e MEM (Minimum Essential
Medius) to which 15% fetal bovine serum was added was used. .
水晶体上皮細胞に対する酸化反応はドコサヘキサエン酸
の自動酸化で生成する過酸化脂質による細胞障害とキサ
ンチン−キサンチンオキシダーゼによって発生する活性
酸素種による細胞障害の２つの試験系によって行なった
。すなわちシャーレにコンフルエントになった細胞を以
下の培養液で２４時間培養した後の培養液中の過酸化脂
質を定量することによって行なった。Oxidation reactions on lens epithelial cells were carried out using two test systems: cell damage due to lipid peroxide generated by autooxidation of docosahexaenoic acid, and cell damage due to reactive oxygen species generated by xanthine-xanthine oxidase. That is, this was carried out by culturing confluent cells in a petri dish in the following culture solution for 24 hours, and then quantifying lipid peroxide in the culture solution.
（試験系Ｉ）■正常群 ：ＭＥＭのみで培養したもの■対照群
： ＭＥＭに２５０ｕｇ／ｍｌドコサヘキサエン酸を添
加して培養したもの■薬物投与群： ＭＥＭに２５０μｇ／＃！１！ドコ
サヘキサエン酸と更に各々の薬物を添加して培養したもの（試験系■）■正常群 ： ＭＥＭのみで培養したちの■対照群
： ＭＥＭに１ｍＭキサンチンと０．０１ Ｕ／
−キサンチンオキシダーゼを添加して培養したもの■薬物投与群： ＭＥＭに１ｅＭキサンチンと０．０
１Ｕ／ＩＩｉキサンチンオキシダーゼと更に各々の薬物を゛ 添加して培養したもの過酸化脂質の定量試験系■でチオバルビッール酸を用いた八木の方法［ア
ナリチイカル・バイオケミストリー、９５゜３５１−３
５８（１９７９）］に従い、試験系■では、１．３−ジ
フェニル−２−チオバルビッール酸を用いたＮａｋａｓ
ｈｉｍａ［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ビュレティン、３３．５３８０−５３８４（１９８５
）］と０ｈｓａｔａ［アナリティカル・サイエンス、１
，４７３−４７６（１９８５）］の方法を改変して行な
った。(Test system I) ■Normal group: Cultured with MEM only ■Control group
: Cultured by adding 250 ug/ml docosahexaenoic acid to MEM ■Drug administration group: 250 ug/ml to MEM! 1! Cultured with docosahexaenoic acid and each drug added (test system ■) ■Normal group: Cultured with MEM only ■Control group: MEM with 1mM xanthine and 0.01 U/
- Cultured with addition of xanthine oxidase ■Drug administration group: MEM with 1 eM xanthine and 0.0
1U/IIi xanthine oxidase and each drug were added and cultured. Yagi's method using thiobarbic acid in lipid peroxide quantitative test system [Analytical Biochemistry, 95°351-3]
58 (1979)], test system
hima [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33.5380-5384 (1985
)] and 0hsata [Analytical Science, 1
, 473-476 (1985)] was modified.
試験系Ｉではドコサヘキサエン酸の自動酸化によって生
成した過酸化脂質が引き起こす水晶体上皮細胞の障害に
対する化合物（１−Ａ）の効果を検。In test system I, the effect of compound (1-A) on damage to lens epithelial cells caused by lipid peroxide generated by autooxidation of docosahexaenoic acid was examined.
討した。その結果、化合物（１−Ａ）は低濃度（く５μ
ｇ／−）でマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の生成を強く
抑制したが、濃度が高くなると抑制の程度が弱まった。I discussed it. As a result, compound (1-A) was found to be present at a low concentration (5μ
g/-) strongly inhibited the production of malondialdehyde (MDA), but as the concentration increased, the degree of inhibition weakened.
一方、ＤＬ−α−トコフェロールは化合物（Ｉ−Ａ）の
約５０倍の濃度で同程度の効果を示した（表り。On the other hand, DL-α-tocopherol showed similar effects at a concentration about 50 times that of compound (IA) (Table).
試験系■ではキサンチン−キサンチンオキシダーゼ系に
よって生じた活性酸素種が引き起こす水晶体上皮細胞の
障害に対する化合物（１−Ａ）の効果を検討した。その
結果、化合物（１−Ａ）はＤＬ−α−トコフェロールと
同程度の効果を示し、はぼ完全にＤＭＡの生成を抑制し
た（表２）。In test system (1), the effect of compound (1-A) on damage to lens epithelial cells caused by active oxygen species generated by the xanthine-xanthine oxidase system was investigated. As a result, compound (1-A) showed an effect comparable to that of DL-α-tocopherol, and almost completely suppressed the production of DMA (Table 2).
表１ 培養液中のＭＤＡ量（試験系１）表２ 培養液中
のＭＤＡ量（試験系■）実施例実施例１ 懸濁点眼剤 （Ｗ／Ｖ）％２−０
−オクタデシルアスコルビン酸 １．０ポリビニルアル
コール ０．５リン酸ｌ水素ナトリウム（１
２水塩）０５リン酸２水素ナトリウム（２水塩）０．２
エデト酸ナトリウム ０．０２塩化ナトリ
ウム ０．７塩化ベンザルコニウム
０．００７滅菌精製水 全量
ｔｏｏ、。Table 1 Amount of MDA in the culture solution (Test system 1) Table 2 Amount of MDA in the culture solution (Test system ■) Examples Example 1 Suspension eye drops (W/V) %2-0
-Octadecylascorbic acid 1.0 Polyvinyl alcohol 0.5 Sodium hydrogen phosphate (1
Dihydrate) 05 Sodium dihydrogen phosphate (dihydrate) 0.2
Sodium edetate 0.02 Sodium chloride 0.7 Benzalkonium chloride 0.007 Sterile purified water Total amount too.
ポリビニルアルコール５ｇ、リン酸夏水素ナトリウム５
ｇ、リン酸２水素ナトリウム２ｇ、エデト酸ナトリウム
０．２ｇおよび塩化ナトリウム７ｇを滅菌精製水８００
−に溶解させ、滅菌ろ過した。２−〇−オクタデシルア
スコルビン酸１０ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．０
７ｇを無菌条件下、該溶液に加え、攪拌不全量１．００
０−とした。5g of polyvinyl alcohol, 5g of sodium hydrogen phosphate
g, 2 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.2 g of sodium edetate, and 7 g of sodium chloride in 800 g of sterile purified water.
- and sterile filtered. 2-〇-octadecyl ascorbic acid 10g and benzalkonium chloride 0.0
7 g was added to the solution under aseptic conditions, and the amount of stirring was 1.00.
It was set to 0-.
得られた懸濁液を点眼瓶に充填して懸濁点眼剤とした。The obtained suspension was filled into an eye drop bottle to obtain a suspension eye drop.
実施例２ 点眼剤 （Ｗ／Ｖ）％２−
０−デシルアスコルビン酸 ０．１ホウ酸
１．７ホウ砂
０．４エデト酸ナトリウム ０．０２
塩化ベンザルコニウム ０．００５滅菌精製
水 全量１００．０ホウ酸１７ｇ、ホウ砂
４ｇ、エデト酸ナトリウム０．２ｇおよび塩化ベンザル
コニウム００５ｇを滅菌精製水８００Ｍ！、に溶かし、
さらに２−０−オクタデシルアスコルビン酸ｔｇを加え
て水溶液とした。滅菌精製水を加えて全量１０００蔵と
してろ過した後点眼瓶に充填して点眼用水溶液とした。Example 2 Eye drops (W/V)%2-
0-decyl ascorbic acid 0.1 boric acid
1.7 borax
0.4 Sodium edetate 0.02
Benzalkonium chloride 0.005 sterile purified water Total amount 100.0 Boric acid 17g, borax 4g, edetate sodium 0.2g and benzalkonium chloride 005g sterilized purified water 800M! , dissolved in
Furthermore, 2-0-octadecyl ascorbic acid tg was added to form an aqueous solution. Sterilized purified water was added to make a total volume of 1000 ml, and the mixture was filtered and then filled into eye drop bottles to obtain an aqueous solution for eye drops.
実施例３ 錠剤２−０−オクタデシルアスコルビン酸 ５０ｍｇコーン
スターチ ９０ｍｇラクトース
２５ｍｇヒドロキシプロピルセルロー
スＬ２５＋＋＋ｇマグネシウムステアレート５ｍｇ計 ２００ｍｇ（１錠あたり）２−０−オクタデジルアスコルビン酸５０ｇにコーンス
ターチ９０ｇ、ラクトース２５ｇおよびヒドロキシプロ
ピルセルロースＬ２５ｇを加えて顆粒化し、マグネノウ
ムステアレート５ｇを加えて打錠して錠剤を得た。Example 3 Tablet 2-0-octadecyl ascorbic acid 50mg cornstarch 90mg lactose
25mg Hydroxypropyl Cellulose L25+++g Magnesium Stearate 5mg Total 200mg (per tablet) Add 90g of corn starch, 25g of lactose and 25g of Hydroxypropyl Cellulose L to 50g of 2-0-octadecyl ascorbic acid and granulate it, add 5g of Magneum Stearate. Tablets were obtained by compression.
成人１人あたり一日１〜３ｍを毎食後服用する。Take 1 to 3 m per adult per day after each meal.
実施例４ 眼用軟膏剤 （Ｗ／Ｖ）％２−０
−デシルアスコルビン酸 ０．５流動パラフイン
１．０白色ワセリン 全量ｔ
ｏｏ、。Example 4 Eye ointment (W/V)%2-0
-decyl ascorbic acid 0.5 liquid paraffin
1.0 white petrolatum total amount t
Oh,.
滅菌条件下、流動パラフィン１ｇと２−０−デシルアス
コルビン酸０．５ｇを乳鉢でよく混ぜ合せ、白色ワセリ
ンを練合しながら徐々に加えて全量１００ｇとした。得
られたものをチューブに分配充填し、眼用軟膏剤を得た
。Under sterile conditions, 1 g of liquid paraffin and 0.5 g of 2-0-decyl ascorbic acid were thoroughly mixed in a mortar, and white petrolatum was gradually added while kneading to make a total amount of 100 g. The obtained product was distributed and filled into tubes to obtain an eye ointment.
発明の効果本発明の化合物（１）は、各種の白内障に優れた治療効
果を示し、白内障治療剤として有利に用いられる。Effects of the Invention The compound (1) of the present invention exhibits excellent therapeutic effects on various cataracts and is advantageously used as a cataract therapeutic agent.
第１図は、実験例に示した白内障の進行経過を示し、θ
〜■は白内障の進行ステージを、縦軸は２週 ３週対照 化合物 ビタミンε 対照 化合
物 ビタミンＥ（１−Ａ）
（１−Ａ）４週 ５週Figure 1 shows the progression of the cataract shown in the experimental example, and θ
～■ indicates the progress stage of cataract, and the vertical axis is 2-week 3-week control Compound Vitamin ε Control Compound Vitamin E (1-A)
(1-A) 4th week 5th week
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62287070AJPH0813739B2 (en) | 1986-12-03 | 1987-11-12 | Cataract remedy |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28807686 | 1986-12-03 | ||
| JP61-288076 | 1986-12-03 | ||
| JP62287070AJPH0813739B2 (en) | 1986-12-03 | 1987-11-12 | Cataract remedy |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63301818Atrue JPS63301818A (en) | 1988-12-08 |
| JPH0813739B2 JPH0813739B2 (en) | 1996-02-14 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62287070AExpired - LifetimeJPH0813739B2 (en) | 1986-12-03 | 1987-11-12 | Cataract remedy |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0813739B2 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000190A1 (en)* | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Therapeutic agents |
| WO2008099804A1 (en)* | 2007-02-14 | 2008-08-21 | School Juridical Person Kitasato Institute | Therapeutic agent for diabetic cataract |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698585A (en) | 1995-04-13 | 1997-12-16 | Kikkoman Corporation | Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57156479A (en)* | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ascorbic acid derivative |
| JPS58222078A (en)* | 1982-06-17 | 1983-12-23 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ascorbic acid derivative |
| JPS60130582A (en)* | 1983-12-19 | 1985-07-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Antioxidant for food, ascorbic acid derivative and its production |
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| JPS57156479A (en)* | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ascorbic acid derivative |
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| WO2000000190A1 (en)* | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Therapeutic agents |
| WO2008099804A1 (en)* | 2007-02-14 | 2008-08-21 | School Juridical Person Kitasato Institute | Therapeutic agent for diabetic cataract |
| JP2008195655A (en)* | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Kitasato Institute | Treatment for diabetic cataract |
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