【発明の詳細な説明】本発明は、プロリルエンドはブチダーゼ（ｐｒｏｌｙｌ
ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｇｅ ）阻害活性を有する新規
な化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides prolyl endobutidase (prolyl
The present invention relates to a novel compound having inhibitory activity against endopeptidage.
さらに詳しくは、本発明は、ｌ）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する下記
一般式で表わされる新規なプロリナール誘導体（式中、すべての記号の意味は後記のとおりである。）
、２）それらの製造方法 および３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。More specifically, the present invention provides: l) A novel prolinal derivative having prolyl endopeptidase inhibitory activity and represented by the following general formula (in the formula, the meanings of all symbols are as shown below).
, 2) methods for producing them, and 3) anti-amnestic agents containing them as active ingredients.
従来の技術最近の研究により、脳内での神経伝達物質及び記憶と深
い係わりを持つ物質の正体が保々に解明されてさている
が、これらの多くはプログ／ｌ−含むン甲経ペプチド１
であるとされている。Background of the Invention Recent research has continued to elucidate the true nature of neurotransmitters in the brain and substances that have a deep relationship with memory, but many of these are prog/l-containing neurotransmitter peptide 1.
It is said that
これらプロリンを含む神経ペブチドヲ実験的健忘症ラッ
トに投与すると記憶が回復することが報告されている（
Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１１，６０１（１９８１）参照）。It has been reported that memory is restored when these proline-containing neuropeptides are administered to rats with experimental amnesia (
Science, 211, 601 (1981)).
一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内在性のペ
プチダーゼで代謝されることが推定されてしり、特にプ
ロリルエ／ドベブチダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌｅｎｄｏｐｅ
ｐｔｉｄａｓｅ； ＥＣ＋ ３．４ 、２１ 、２６
）が代謝に深く係わっているであろうと考えられている
（Ｊ。On the other hand, these neuropeptide hormones are estimated to be metabolized by endogenous brain peptidases, especially prolylendobebutidase (prolylendope).
ptidase; EC+ 3.4, 21, 26
) is thought to be deeply involved in metabolism (J.
Ｂｌｏｃｈｅｍ、、９４． 目７９（１９８３ン参照
）。Blochem,,94. No. 79 (see 1983).
これらの事から、プロリルエンド纜ブチダーゼを阻害す
ることにより、神経伝達′物質の代謝を抑制し、健忘症
の予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研
究の′！Ｎｙｔが向けられている（ （ｆ白迦核飲酵素
、 ２５（６）、 ５１３（１’Ｊ８０．ｌ ； Ｂ
不り芸化学会誌、５８（１１）ｔ １１４７（１９８４
）；Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、 ４１．６９（１９
８３）；同４２．２３７Ｈｓ）ｓ４）ｓ照）。Based on these findings, research is currently being conducted in the direction of inhibiting prolyl endobutidase to suppress the metabolism of neurotransmitter substances and to prevent or treat amnesia. Nyt is directed ((fwhite karyodonase, 25(6), 513(1'J80.l; B
Journal of the Furi Geikagaku Society, 58 (11) t 1147 (1984
); J, Neurochem, 41.69 (19
83); 42.237Hs)s4)sSho).
これらの目的で合成されている化合物は、いくりかある
が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プ
ロリル−クロロメタンお！ヒＮ −ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−プロリナールが、プロリルエン
ドペプチダーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる（ Ｊ 、Ｎｅｕｒ−ｏｃｈｅｍ、、 ４１．６９
（１９８３） ８１’ｆ＠ ）。There are several compounds that have been synthesized for these purposes, including N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-prolyl-chloromethane! It has been shown that H-N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-prolinal strongly inhibits prolyl endopeptidase (J, Neur-ochem, 41.69
(1983) 81'f@).
また最近、（１）一般式〔式中、Ａ はアミノ酸化学におけるアミノ基の泳護基
ｘｃＬはアミノ酸残基を表わす。〕で表わ纒れるプロ
リナール銹導体（特開昭６０−１８８３１７号参曲）、（ｉｌ）一般式（式中、ｎｂは１〜４の数を示し、Ｒは低級アルキルエ
ステル基、 −ＣＨ２０Ｈ基又はアルデヒド基を示す。In addition, recently, (1) general formula [wherein A is a migrating group of an amino group in amino acid chemistry and xcL represents an amino acid residue]. ] A prolinal conductor (published in JP-A-60-188317), represented by the general formula (il) (wherein, nb represents a number from 1 to 4, R is a lower alkyl ester group, -CH20H group) Or represents an aldehyde group.
〕で表わされるＮ−アシルピロリジン誘尋体（特開昭６
１−３７７６４号参照；補正により、ｎｂｍ５の化合′
ヴも開示されているり弁よび（Ｉｎ） 一般式１式中、Ａ はメチル基又はベンジルオキシＡｎ表わし
、Ｒは一つの式中では同じ意味を有することを条件にイ
ソプロピル基又はイソブチル基を表わし、ｎｃ は２又
は３を表わｊｏ ）で表わされる化合物（特開昭６１
−１８３２９７号参照）が上記の目的に有用であること
が開ボされている。N-acylpyrrolidine derivative represented by
See No. 1-37764; by amendment, the compound of nbm5'
(In) In the general formula 1, A represents a methyl group or benzyloxy An, R represents an isopropyl group or an isobutyl group provided that they have the same meaning in one formula, nc represents 2 or 3, and the compound represented by jo
-183297) has been shown to be useful for the above purpose.
さらに最近になって、プロリナール骨格を有する抗細忘
尿剤の特許出願が３件公開された。Furthermore, recently, three patent applications for anti-syringuremic agents having a prolinal skeleton have been published.
（１ｖ）一般式でボ３れる化合＃（特開昭８１−２３８７７５号参照）
、Ｍ 一般式り式中、Ｒ３０は低級アルキルオキシカルボニル基、ヒ
ドロギシメチル牟またはホルミル基ｔボし、Ｒｌｅは水
素原子ま九は代数アルキル基を示し、Ｒ２０はフェニル
基ま九は次式の基（ここで、Ｒ４８は水素原子、ハロゲン原子ま九は低級
アルコキシノんを表わし、Ｒ５ｅは水素原子または低級
アルキル基金表わし、ｎｏはＯまたは１を表わし、Ａ は酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレｙ）〜
、フェニルメチレン基またはカルボニル、１表わす）全表わすかまたはＲｌｅとＲ２ｅがいっしょになって芳
香環置換もしくは無ｉｔ換ベンジリデン基金示も〕で表
わされる、Ｎ−アシルピロリジン縛導体（特開昭６１−
２３８７７６号疹照）、（Ｖリ 一般式（式中、ｎｆは０〜２の数を示し、ＲＬ ｆは炭素数５から２５−ｆｆｉでの飽和又は不飽
和の１１＠式有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複
数個の二重結合を含んでいてよく、又は−ＣＨ３基金示し、Ｒ３ｆは低級アルキルエステル基、 −Ｃ１（２０Ｈ基
、またはアルデヒド基を示す。）で表わされる化合物（特開昭６１−２３８７９９号ｙｊ
照）。(1v) Compound # represented by the general formula (see JP-A No. 81-238775)
, M In the general formula, R30 is a lower alkyloxycarbonyl group, hydroxymethyl, or formyl group, Rle is a hydrogen atom, and R1 is an algebraic alkyl group, and R20 is a phenyl group, and R20 is a group of the following formula ( Here, R48 represents a hydrogen atom, the halogen atom represents a lower alkoxynon, R5e represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, no represents O or 1, and A represents an oxygen atom, a methylene group, or a hydroxymethylene group. ~
, phenylmethylene group or carbonyl, 1), or Rle and R2e taken together to represent an aromatic ring substituted or non-it substituted benzylidene group], N-acylpyrrolidine-bound conductors (JP-A-1983-1999)
238776), (Vli general formula (in the formula, nf represents a number of 0 to 2, RL f represents a saturated or unsaturated 11@ type organic group with 5 to 25 carbon atoms, Here, the unsaturated carbon chain may contain a plurality of double bonds, or -CH3 group, R3f is a lower alkyl ester group, -C1 (20H group or aldehyde group) is a compound represented by ( Japanese Patent Publication No. 61-238799 yj
(see).
発明の目的本発明者らは、抗評忘症削として有用で′ｔｔｒ規な化
’６ Ｗｌを見出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（１）で表わ芒れるプロリナール誘導体が目的を運ｌｕ
することを見出し、本発明を完成し友。Purpose of the Invention The present inventors have conducted extensive research to find a 'ttr' compound '6 Wl useful as an anti-amnestic agent, and have found that the prolinal derivative represented by the above general formula (1) achieves the purpose. lu
He discovered that it was possible to do this, and completed the invention.
従来技術との比較一般式（１）で示される本発明化合物ハ、先に述べた（
ＡＪ〜（杓の一般式で示される化合物および文献（Ｊ、
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 、 ４１ ）に示ちれている化
合物と同様、プロリナール（ピロリジ／−２−アールノ
骨格を有するプロリル エ／ト９ペプチダーゼ阻害剤で
ある。Comparison with the prior art The compound of the present invention represented by the general formula (1) C has the above-mentioned (
AJ ~ (Compounds represented by the general formula of the scoop and literature (J,
Similar to the compound shown in Neurochem.
しかしながら、本発明化合物は、プロリナール骨格を除
く化学構造において従来技術化合吻と著しく異なる。However, the compounds of the present invention are significantly different from the prior art compounds in their chemical structure except for the prolinal skeleton.
すなわち、前記一般式（Ａ） 、 （Ｃ） 、 （Ｄ）
および（Ｆ”）で示さｎる化合物群および文献（Ｊ、Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ＩＶ工）に示されている化合物群
はプロリナールの窒素原子に７ミノｃｌＩ残基が結合し
た構造を有しているのに対し、本発明化合物ではフェニ
ルアルカノイル′よた（１）二ニルアルケノイル・−が
結合している点で構造を異にしている。また前記一般式
ＣＢ）およびＣＦ、）で示される化合物群とはプロリナ
ールの窒素原子にフェニルアルカノイル基が結合してい
る点では同一の構造を有しているが、該フェニル基の置
換基が従来技術化合物評では存在しないか−ｆたはハロ
ゲン原子および低級アルコキシ基に限られているのに対
し、本発明化合物では置？ｌ１１！基としてアルキル基
１之は芳香環含有基金とシうる点で構造が異なる。これ
らの置換基の導入によっても目的とする活性が保持１れ
ることか確昭され念。これらの置換基の導入は当該分野
では今まで全く試みられたことはなく、従って従来の公
卸化合づとは著しく異った化学構造で有する化学・１質
である。That is, the general formulas (A), (C), (D)
and compound group n indicated by (F”) and literature (J, N
The group of compounds shown in Eurochem, IV Engineering) has a structure in which a 7-minoclI residue is bonded to the nitrogen atom of prolinal, whereas the compounds of the present invention have a structure in which a 7-minoclI residue is bonded to the nitrogen atom of prolinal.・The structure is different in that - is bonded. Furthermore, the compounds represented by the general formulas CB) and CF,) have the same structure in that a phenylalkanoyl group is bonded to the nitrogen atom of prolinal, but the substituent of the phenyl group is In the technical compound reviews, it is limited to halogen atoms and lower alkoxy groups, but in the compounds of the present invention, it is not present. l11! The structure of the alkyl group 1 differs from that of the aromatic ring-containing group. It must be confirmed that the desired activity will be maintained even with the introduction of these substituents. The introduction of these substituents has never been attempted in this field, and therefore it is a chemical substance having a chemical structure that is significantly different from conventional publicly available compounds.
発明の開示従って、本発明ぼ、１）一般式〔式中、Ａは（１）単結合 または（２）炭素数１〜８のアルキレフ基筒たけ炭素数２〜８
のアルケニレ７）＆を表わし、Ｒは＋１１炭素数１〜２０のアルキル±またけ（２）一
般式（式中、Ｂは単結合または＃Ｒ素原子を表わし、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基またはアルコキシ基またはニトロ基
を表わし、ｎは１〜１５の螢数を表わす。）で示される基を表わす。〕で示される新規なプロリナール誘導体２） それらのａ漬方法、および３）それらの誘導体を有効成分として含有する抗健忘症
剤に関する。DISCLOSURE OF THE INVENTION Therefore, the present invention has the following features: 1) General formula [wherein A is (1) a single bond or (2) an Alkylev base having 1 to 8 carbon atoms and 2 to 8 carbon atoms.
R represents +11 alkyl having 1 to 20 carbon atoms±spanning (2) General formula (wherein, B represents a single bond or #R elementary atom, R represents a hydrogen atom, a halogen atom, It represents an alkyl group, an alkoxy group, or a nitro group having 1 to 4 carbon atoms, and n represents a firefly number of 1 to 15. ] The present invention relates to novel prolinal derivatives represented by 2) a method of soaking them in aqueous solution, and 3) an anti-amnestic agent containing these derivatives as active ingredients.
一般式山中、Ａが表わす炭素数１〜８のアルキレフ基と
しては、メチレン、エチレン、トリメチレノ、テトラメ
チレ／、ペンタメチレ／、ヘキサメチレ／、ヘプタメチ
レ／およびオクタメチレン基およびこれらの異性体が挙
げられる。またＡが表わす炭素数２〜８のアルケニレン
基とは、上記のアルキレン基（ただしメチレン基を除く
）の中の任意の位置に１〜２個の二重結合を含むものを
いい。In the general formula Yamanaka, the C1-C8 alkylev group represented by A includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene/, pentamethylene/, hexamethylene/, heptamethylene/, and octamethylene groups, and isomers thereof. Further, the alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms represented by A refers to the above-mentioned alkylene group (excluding methylene group) containing 1 to 2 double bonds at any position.
例えばビニレン、ブテニレン、ブタジェニレン寺が挙げ
られる。Ａとしてはいずれの基も好ましいが、炭素数１
〜４のアル中し／基またはアルケニレン基が特に好まし
い。Examples include vinylene, butenylene, and butadienylene. Any group is preferable as A, but a group having 1 carbon number
-4 alkyl groups or alkenylene groups are particularly preferred.
一般式山中、Ｒが表わす炭素数１〜２０のアルキルＡ（
としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、−ｒシル
、つ／デシル、ドデシル、トリデシル、ナト２テシル、
ペンタ７シル、ヘゲタテシル、ヘゲタテシル、オクタデ
シル、ノナテシルおよびエイコシル基およびこれらの異
性体が卆げられる。General formula Yamanaka, R represents an alkyl A having 1 to 20 carbon atoms (
Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, -r-cyl, tridecyl, dodecyl, tridecyl, nat-2-tecyl,
Penta7yl, hegetatecyl, hegetatecyl, octadecyl, nonatecyl and eicosyl groups and their isomers are included.
一般式（ＩＩＪ中、ＣｎＨ２ｎが表わすアルキレ／基と
しては、メチン／、エチレン、トリメキレ／、テトラメ
チン／、−！ｙタメチレ／、ヘキサメチレン、ヘブタメ
チレ／、オクタメチレン、ノナメチン／、デカメチン／
、つ／デカメチレン、ト１デカメチレン、トリテカメチ
レ／、テトラテ力メチレンおよびペンタデカメチレン基
およびこれらの異性体が挙げられる。In the general formula (IIJ, the alkylene/group represented by CnH2n is methine/, ethylene, trimechyle/, tetramethine/, -!ytamethylene/, hexamethylene, hebutamethylene/, octamethylene, nonamethine/, decamethine/
, tritecamethylene, tritecamethylene, tritecamethylene, and pentadecamethylene groups and isomers thereof.
一般式（１１）甲、Ｒが表わすハロゲン原子としてクエ
、フッ素、１素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。Examples of the halogen atoms represented by A and R in the general formula (11) include chlorine, fluorine, mono, bromine, and iodine atoms.
また炭素数１〜４のアルキル基として會ユ、メチル、エ
チル、プロピルおよびブチル基およびこれらの異性体が
挙げられ、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メト
キシ、エトキシ、ブｏ４キシνよぴブトキシ基およびこ
れらの異性体が挙げられる。In addition, examples of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include ayu, methyl, ethyl, propyl, butyl groups, and isomers thereof, and examples of alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, butyl, etc. Mention may be made of the p-butoxy group and isomers thereof.
を子ｆ＋請求のＩ頭囲を含む本明細書において、立体配
イ（不斉炭素、二重結合等）によシ生ずる立体異性体お
よび炭素鎖の枝分れ等によシ生ずる構造鴇性体（グ、す
べて本発明に含１れる。In this specification, including the I head circumference of child f + claim, stereoisomers caused by stereoconfiguration (asymmetric carbon, double bond, etc.) and structural characteristics caused by branching of carbon chains, etc. All of the above are included in the present invention.
例えは、本発明でいうアルキル、アルキレ／およびアル
ケニレン基、さらに式−〇ｎＨ２ｎ−で示されるアルキ
レフ１！ｊは直鎖はもとより分孜鎖勿有するものをも含
むことは容易に当喚苔に理所される。Examples include alkyl, alkylene/and alkenylene groups as used in the present invention, and alkyref 1 represented by the formula -〇nH2n-! It is easily understood that j includes not only straight chains but also branched chains.
［撲＆ＲおよびＲ１はベンゼン環の任意の位置に買戻す
ることができるつ本発明化合物の製造方法本発明に従えば、一般式＋１１で示もれる本発明化合物
は、一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化す
ることにより製造することができる。[R and R1 can be repurchased at any position of the benzene ring Method for producing the compound of the present invention According to the present invention, the compound of the present invention represented by the general formula All symbols have the same meaning as above. It can be produced by oxidizing the prolinol derivative shown in ] under mild conditions.
マイルドな条件での酸化反応は公知であり、例えば、不
活性有機溶媒（ＤＭＳＯ１塩化メチレ／、クロロホルム
、ベンゼン等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピ
リジン等）紫用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化イ
オウ−ピリジ／錯体、三酸化クロム−ピリジ／錯体、ｔ
−メチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等）
を用いて、０℃から５０℃の温度で行なわれる。Oxidation reactions under mild conditions are known, for example, in an inert organic solvent (DMSO, methylene chloride, chloroform, benzene, etc.), a tertiary amine (triethylamine, pyridine, etc.) with or without an oxidizing agent. (sulfur trioxide-pyridi/complex, chromium trioxide-pyridi/complex, t
-methyl chloroformate, oxalyl chloride, etc.)
It is carried out at a temperature of 0°C to 50°C.
一般式（■１）で示されるグロリノール縛導体ハ、式でボされるプロリノールと一般式〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕で示される酸を反応させ、アミド結合を形成させること
により製造できる。The glolinol-bound conductor represented by the general formula (1), the prolinol represented by the formula, and the general formula [wherein all symbols represent the same meanings as above. ] It can be produced by reacting the acids shown in the following to form an amide bond.
カルボン酸と二級アミンとからアミド結合を形成させる
反応は公知でｌ）、例えば、（ＡＪ 混合酸無水物を用いる方法、（均 酸ハライ
ドヲ用いる方法、（Ｃ）ＤＣＣｌ−用いる方法等が挙げらｎる。The reaction for forming an amide bond from a carboxylic acid and a secondary amine is well known, and includes, for example, (AJ) a method using a mixed acid anhydride, (A) a method using an acid halide, (C) a method using a DCCl-, etc. nru.
これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ）混合酸無水
物を用いる方法は、例えば一般式（Ｖ）で示されるＰｆ
ｌ、を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチン／、
ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無浴媒で、三級
アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の
存在下、醸ハライド（ピバロイルクロライド、チすニル
クロライド１、トシルクロライド、メシルクロライド、
オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ
醸エチル、クロロギ酸インブチル等）と、０℃〜４０℃
で反応させ、得られ次混合酸無水物と一般式（■）で示
されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃
〜４０℃で反応させることによシ行なわれる。To explain these methods specifically, (A) the method using mixed acid anhydride, for example, Pf represented by the general formula (V)
l, in an inert organic solvent (chloroform, methine chloride/,
In the presence of tertiary amines (pyridine, triethylamine, picoline, etc.) in diethyl ether, THF, etc.) or in the absence of a bath medium, halides (pivaloyl chloride, tinyl chloride 1, tosyl chloride, mesyl chloride,
oxalyl chloride, etc.) or acid derivatives (chloroformate, inbutyl chloroformate, etc.) from 0°C to 40°C.
The resulting mixed acid anhydride and the amine represented by the general formula (■) were heated at 0°C in an inert organic solvent (same as above).
This is carried out by reacting at ~40°C.
（Ｂ） 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（
Ｖ）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じｊ中、
または無溶媒で、酸ハライド（上記と同じ）と−２０℃
〜還流温度で反応場せ、得られた一般式（Ｖ）で示され
る酸に相当する摩ハライドを三級アミン（上記と同じン
の存在下、もしくは非存在下、一般式（ＩＶ）で示され
るアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、θ℃〜４
０℃で反応させることにより行なわれる。(B) A method using an acid halide is, for example, a method using the general formula (
V) in an inert organic solvent (in the same j as above,
or without solvent, with acid halide (same as above) at -20℃
The halide corresponding to the acid represented by the general formula (V) obtained was reacted at ~reflux temperature in the presence or absence of a tertiary amine (same as above), and the halide represented by the general formula (IV) was reacted. in an inert organic solvent (same as above) at θ℃~4
The reaction is carried out at 0°C.
（Ｃ）ＤＣＣを用いる方法は、例えば、一般式（Ｖ）で
示される酸と一般式（ｆＶ）で示されるアミンを、不活
性有ｍ溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（
ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、θ℃〜４
０℃で反応させることにより行なわれる。(C) A method using DCC includes, for example, combining an acid represented by the general formula (V) and an amine represented by the general formula (fV) in an inert organic solvent (same as above) or without a solvent. In the presence or absence of an amine (same as above), DCC (
dicyclohexylcarbodiimide) at θ℃~4
The reaction is carried out at 0°C.
Ａがアルキレン基を表わす一般式（ｌｉｔ）で示される
化合物はＡがアルケニレン基を表わす一般式（ＩＩＤで
示される化合物を接触還元反応に付すことによっても製
造することができる。A compound represented by the general formula (lit) in which A represents an alkylene group can also be produced by subjecting a compound represented by the general formula (IID) in which A represents an alkenylene group to a catalytic reduction reaction.
アルケニレン基をフルキレン基に還元する反応は公知で
あり、例えば水素ガス雰囲気下、有機溶媒（メタノール
、エタノール、’ｒＨＦ％）中、水素化触媒（）臂ラジ
ウムー炭素、パラジウム黒、白金、ニッケル等）を用い
てθ℃〜４０℃の温度で行なわれる。The reaction of reducing an alkenylene group to a fullkylene group is known, for example, in a hydrogen gas atmosphere, in an organic solvent (methanol, ethanol, rHF%), using a hydrogenation catalyst (radium-carbon, palladium black, platinum, nickel, etc.). The process is carried out at a temperature of θ°C to 40°C.
北だし、一般式（ｌｉｔ）で示される化合物中、Ｒが表
わす一般式（１１）で示括れる基がベンジルオキ７基を
表わす場合、及びＲがニトロ基を表わす場合は接触還元
反応によってこれらの基も変化を受けるのでこの反応は
用いられない。In the compound represented by the general formula (lit), when the group represented by the general formula (11) represented by R represents a benzyl oxy7 group, and when R represents a nitro group, these can be obtained by a catalytic reduction reaction. This reaction is not used because the groups also undergo changes.
一般式（ｆＶ）及び（Ｖ）で示される化合物は、それ自
身公知であるか、筐六は公知の方法により製造すること
ができる。The compounds represented by the general formulas (fV) and (V) are known per se, or can be produced by a known method.
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下１次は減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィーまた
は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。The reaction product can be purified by conventional purification methods, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography, washing, recrystallization, etc. It can be purified by the following method.
精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応
終了後行なってもよい。Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
発明化合物の薬理活性一般式（ＩＪで示される本発明化合物は、前述したよう
に、ブａリルエンドベプチダーゼ阻害活性を有し１例え
は実験室の実験では１次に示されるような結果を得た。Pharmacological Activity of Inventive Compound The compound of the present invention, represented by the general formula (IJ), has a butylendobeptidase inhibitory activity, as described above, and has shown the following results in laboratory experiments. Obtained.
１） ｉｎ ｖｉｔｒｏ の糸におけるプロリルエ
フトイブチダーゼ阻害活性本発明化合物は後述する実験系において１次表■に示さ
れる活性を示した。1) In vitro prolylephtobutidase inhibitory activity in thread The compound of the present invention exhibited the activity shown in Table 1 in the experimental system described below.
表Ｉｉｎ ｖｉｔｒｏ の系におけるプロリルエフトイブチ
ダーゼ阻害活性は、以下の実験系によシ求め友。Table I The inhibitory activity of prolylephtobutidase in an in vitro system was determined by the following experimental system.
２０ｍＭ トリス塩１ＩＰｅ衝液（ｏ）（７，５； １
０ｍＭＥＤＴＡおよび１０ｍＭメルカプトエタノールを
含む。）９３５Ａｌｌ、本発明化合ＷのＤＭＳＯ溶ａｌ
Ｏμβおよびクシの脳よシｆＩ＃製したプロリルエンド
ペプチダーゼ溶液（０，１３単位／ ：／Ｉｅ ； Ｊ
、 Ｅｉｏｃｈｅｍ、 。20mM Tris salt 1IPe buffer (o) (7,5; 1
Contains 0mM EDTA and 10mM mercaptoethanol. )935All, DMSO solution of the present compound W
Prolyl endopeptidase solution (0,13 units/:/Ie; J
, Eiochem, .
９４．１１７９（１９８３）の方法により侍た。）１５
μ党の混合液を３７℃で１５分間プレインキユベートシ
た。これに５ｍＭＮ−ペンジルオキシ力ルポニルータリ
シループロリルーｐ−ニトロアニリド’（４０％ジオキ
サン溶液）４０μｉを加え、１分間、同温度でインキエ
ベートしたのち、４０５ｎｍにおける吸光度（Ｌ、）
ｔ−測定した。さらにこの反応液を３７℃で３０分間イ
ンキュベートした後の４０５ ｎｍにおける吸ＪＪｔ、
度（ａ２） ｋ測定した。94.1179 (1983). )15
The mixture of microorganisms was pre-incubated at 37°C for 15 minutes. To this was added 40 μi of 5mM N-penzyloxyprop-nitroanilide (40% dioxane solution), and after incubation at the same temperature for 1 minute, the absorbance at 405 nm (L, )
t-measured. Furthermore, the absorption JJt at 405 nm after incubating this reaction solution at 37°C for 30 minutes,
Degree (a2) k was measured.
同時に、上記の糸で本発明化合物浴数をＤＭＳＯに代え
友実ｇＮを行ない、同様に吸光度ｂ１ およびｂ２ｒＩ
ＩＩＩＩＩ定し次。At the same time, using the above yarn, Tomomi gN was performed by changing the number of baths of the compound of the present invention to DMSO, and the absorbance b1 and b2rI were similarly measured.
III.
阻害率を次式により計算し、５０％阻否に必要な濃度（工Ｃ５，）を
求めた（蛋白質核酸酵素 ２５（６）、５１３゜（１９
８（ｊ）皺曲）。The inhibition rate was calculated using the following formula, and the concentration (C5,) required for 50% inhibition was determined (Protein Nucleic Acid Enzyme 25(6), 513°(19
8(j) wrinkles).
毒性一方、本発明化合物のｍ性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると押断できる。Toxicity On the other hand, the compound of the present invention has very low toxicity and can be concluded to be sufficiently safe for use as a medicine.
ヒト’ｔ−含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエ
ンドベプチグーゼを阻害することは、前述したように脳
内の神駐伝達物質や記憶に関与していると考えられてい
るｗｒ□＊（いずれもベゾチド）の代謝を功ぐ九め、健
忘症の予防および／または治療に有用である。In animals including humans, especially humans, inhibiting prolyl endobeptigase is thought to be involved in the neurotransmitters in the brain and memory, as mentioned above. *(Both are bezotide), and are useful for the prevention and/or treatment of amnesia.
本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系における実験結果
でも明らかなように、ブロリルエンドペプテダーゼ阻害
活性七有するため、健忘症の予防および／′！たは治漱
に有用であることが期待される。The compound of the present invention has brolyl endopeptidase inhibitory activity, as evidenced by in vitro experimental results, and is therefore effective in preventing amnesia and/'! It is expected that it will be useful for or for Jishu.
本発明化合ｍｅ前記の目的で用いるにば、通常全身的ま
たは局所的に、または経口で”または非経口で投与され
る。When the compounds of the present invention are used for the above-mentioned purposes, they are usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
投与ｉ１ま、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により昆なるが、通常成人−人あたり、１助
１に１〃夕〜５００ｍｑの晧Ｉ＼囲で、１日１回から数
回紡口投与されるか、またｅよ成人−人あｆｃ、＃）、
１回に１Ｗ 〜１００／’ＩＰの節回で１日１ｆ−１〜
数回非峠口投与（好ましくは、静脈内す与）される。Administration, age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method,
Although it depends on the treatment time etc., it is usually administered through a spindle once to several times a day, at a dose of 500 mq per day per adult person, or once to several times a day. Afc, #),
1W at a time ~ 1f-1 per day at a rate of 100/'IP
It is administered several times parenterally (preferably intravenously).
もちろん、前記したように・讃与量は種々の条件で変動
するので、上記伐与着より少ない一槍で十分な場合もあ
るし、また舘囲’ｒｅｄえて投与する必要のある場合も
ある。Of course, as mentioned above, the amount of sanitation varies depending on various conditions, so there are cases where it is sufficient to use one yari, which is less than the above-mentioned amount, and there are cases where it is necessary to administer the syringe more frequently.
本発明化合物を投与する際にば、６０投与のための固体
組成物、板体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、寛刑等として用いられる。When administering the compound of the present invention, it can be used as solid compositions, plate compositions and other compositions for 60-day administration, injections for parenteral administration, external preparations, remissions, etc.
蛇口投与のための固体組成物には、９剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。Solid compositions for faucet administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, and the like.
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が少なくともひとつの不活性々希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ抛、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ｌｌ＆４セルロース、テンプン、ポリビニルピ
ロリドン、メタケイ酸アルミン晴マグネ７ウム等）と混
合して用いられる。In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent (lactose, mannitol, grape vine, hydroxypropyl cellulose, 1/4 cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate, aluminum chloride, etc.). 7um etc.).
これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物１例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等
）、崩壊剤（＃１．維素グルコン酸カルシウム等ン、溶
解補助剤（グルタミン酸、アスパラキン［等）や安定化
剤（ラクトース婢）を含有していてもよい。These compositions are prepared by adding additives other than inert diluents such as lubricants (magnesium stearate, etc.), disintegrants (#1. fibrillar calcium gluconate, etc.), solubilizing agents (glutamic acid, It may contain asparaquine [etc.] and a stabilizer (lactose).
錠剤または丸剤は、必要により胃溶性または腸浴性物＊
（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロビルメチルセルロースツメレート等）のフ
ィルムで被膜してもよい。Tablets or pills may be prepared with gastrosoluble or intestinal bathing materials*
It may be coated with a film of (sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, etc.).
カプセル剤にはハートゞカプセルおよびン７トカプセル
が宮まれる。Capsules include heart capsules and n7to capsules.
対口へ与の次めの液体組成矧としては、溶液剤、１’Ｌ
ｆｆｉ ４１、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が
含まれる。The next liquid composition to be applied to the mouth is a solution, 1'L
ffi 41, suspensions, syrups, and elixirs.
このような液体組成物においては、一般的に用いられる
不活性な希釈剤（稍和水、エタノール等）が含まれる。Such liquid compositions include commonly used inert diluents (diluted water, ethanol, etc.).
これらの組成物は、不活性な希釈的以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、訪腐剤
を含有していてもよい。In addition to inert diluents, these compositions may also contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents, and preservatives.
経口投与のためのその他の組成物としてＶゴ、ひとつま
たはそれ以上の活性物質全室み、常法により処方される
スプレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤
以外に安定剤１硫醒ナトリウム等）や等優性を与えるた
めの板伽剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は、例えば米国特許嬉２，８６８，６９１号、同３，０
９５，３５５号明＄４記載の方法上用いることができる
。Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in conventional manner. In addition to the inert diluent, the spray may contain a stabilizer (sodium sulfate, etc.) and a stabilizing agent (sodium chloride, sodium citrate, citric acid, etc.) for imparting isodominance. For the production of sprays, for example, U.S. Pat.
It can be used in the method described in US Pat. No. 95,355, $4.
非経口投与の九めの注射剤としては、無菌の水性′また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が言まれる。The ninth type of injection for parenteral administration includes sterile aqueous or nonaqueous solutions, suspensions, and emulsions.
このような注射剤においては、ひとつま九ハひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等：や不活性な非水性の
希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられる。In such injections, one or more active substances are combined in at least one inert aqueous diluent (distilled water for injection, physiological saline, etc.) or an inert non-aqueous diluent ( (propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 (registered trademark), etc.).
これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。These injections may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (lactose, etc.), and solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.).
これらは、通常、濾過（）Ｚクチリア保留フィルター婢
）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、
またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法によジ
固体組成物とし、使用直前に無菌水、１九は無菌の注射
用希釈剤を加えて使用さｎる。These are usually sterilized by filtration (), formulation of disinfectants, or irradiation;
Alternatively, after these treatments, a disolid composition is prepared by a method such as freeze-drying, and sterile water or a sterile injectable diluent is added immediately before use.
弊社ロゼ与のためのその他の組成物としては、ひとつマ
九はそれ以上の活性物質を甘み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内収与のための
櫨剤、層内投与の几めのペッサリー等が含まれる。Other compositions for our rosé preparations include Hitoto Maku sweetened with more active substances, external solutions such as liniments, external preparations such as liniments, and cypress for intrarectal administration. This includes drugs, pessaries for intralayer administration, etc.
１ 参考例および実施例以下、参考列および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。1 Reference Examples and Examples The present invention will be described in detail below with reference columns and examples.
The present invention is not limited to these.
なお参考例および実施例中のｒＴＩＬｃ 、、、１およ
び「工Ｒ」は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」およ
び「赤外吸光スペクトル」を表わ丁・クロマトグラフィ
による分離の箇所に記載されているカッコ内の杉媒は、
使用し九溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比
を衆わす。特別の記載がない場合には、ＩＲは、液膜法
で測定している。In addition, rTILc, , 1 and "R" in Reference Examples and Examples represent "thin layer chromatography" and "infrared absorption spectrum" respectively. The cedar medium is
The 9 elution solvents or developing solvents used are shown, and the proportions refer to volume ratios. Unless otherwise specified, IR is measured by a liquid film method.
「Ａｃ０ＥｔＪは「酢酸エチル」ｔ−表わす。“Ac0EtJ stands for “ethyl acetate” t-.
参考例ＩＮ−（４−７エネチルシンナモイル）−Ｌ−プロリノー
ルの合成趨化メチレン４ｍｌに懸濁させた４−フェネチル桂皮酸
０．３７８９に３！Ｉｉ刹蓄のオキザリルクロライドを
０℃で加え、得られた混合物を同温度で１時間かきまぜ
た後減圧濃縮して酸クロライドを得た。Reference Example I Synthesis of N-(4-7enethylcinnamoyl)-L-prolinol 3! Ii temporarily stored oxalyl chloride was added at 0°C, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain acid chloride.
得られた酸クロライドｔｋＬ化メチレン４−に溶解し、
氷水浴で０℃に冷却した後、Ｌ−２−ピロリジンメタノ
ール１７７μｍを加え、さらにトリエチルアミン３１３
μｌを加えて、同温度で１０分間、さらに室温で２０分
間かきまぜた。反応混合物から１′八化メチレン全留去
し九後、残留物に酢酸エチル２０ｔｐｔｔ’ｘ７）ｕえ
た。得られた溶液金１規定塩酸、飽和炭准水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトＩＪウ
ムで乾燥後減圧凝縮した。残＠４勿勿シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４ ：
１ ）で精製して次の物性値忙有する標題化合物４８
８Ｍ９’ｔ−得た。The obtained acid chloride was dissolved in tkL-modified methylene 4-,
After cooling to 0°C in an ice water bath, 177 μm of L-2-pyrrolidine methanol was added, and 313 μm of triethylamine was added.
μl was added and stirred at the same temperature for 10 minutes and then at room temperature for 20 minutes. After all of the 1' methylene octaide was distilled off from the reaction mixture, 20 tptt'x7) of ethyl acetate was added to the residue. The obtained solution was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and then condensed under reduced pressure. Remaining @4 Of course, silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 4:
1) to obtain the title compound 48, which has the following physical properties:
8M9't-obtained.
ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）：Ｒｊ’ ０．３４；工Ｒ（ＫＢ
ｒ法）：ｋ ３３１５，２９２０，１６３５，１ａ７
０，３４３５ａη Ｏ実施例ＩＮ−（４−７エネテルシンナモイル）−Ｌ−７’ロリナ
ールの合成ジメチルスルホキシド１ａｌｌＣｆｆｌかしｔプロリノ
ール化合物（参考例１で製造した。）１５０１７９にト
リエチルアミン２４９μｎｌ力ａえ比。得られ次溶液に
ジメチルスルホキシド１ｘＪＩＣｆ６がした二酸化イオ
ウ−ピリジン錯体２７０μｌ’ｔかきまぜながら滴下し
た後、室温で３０分間かきまぜｔ６反応混曾栃に酢酸エ
チル２０−を加え、水中に注い７ビ。侍られ次有機＃を
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次仇浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
ｌ＃ｉＲｄした。桟留ｇＭｋシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：ｌ）で精製
して、次の司性値を有する標題化合物１００■％ｒ：告
た。TLC (AcOEt): Rj'0.34; Engineering R (KB
r method): k 3315, 2920, 1635, 1a7
0,3435aη O Example I Synthesis of N-(4-7enetelcinnamoyl)-L-7'Lolinal Dimethyl sulfoxide 1 all Cffl Prolinol compound (prepared in Reference Example 1) 150179 to triethylamine 249 μnl a E ratio. To the resulting solution, 270 µl of sulfur dioxide-pyridine complex containing 1x JIC f6 of dimethyl sulfoxide was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.20-20 ethyl acetate was added to the reaction flask and poured into water.7. The organic solution was then washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated under reduced pressure. The product was purified by Mk silica gel column chromatography (ethyl acetate:n-hexane=1:l) to yield the title compound having the following physical properties: 100% r:.
ＴＬＣ（ＡｃＯｈ：ｔ ： ｎ−ヘキサン＝１ ： Ｉ
） ： Ｒｆ ０４７ ；ＩＲ（ＫＢｒ法）：ｋ
１７２０． １６４０． １５８５． １４３５−１
。TLC (AcOh:t:n-hexane=1:I
): Rf 047; IR (KBr method): k
1720. 1640. 1585. 1435-1
.
ａ愕 ｔＮＭＲ、” １．８〜２．２ （４Ｈ１ｍ）ｔ ２．
９４ （４Ｂ −ｂｎ ）。aghast NMR,” 1.8-2.2 (4H1m)t 2.
94 (4B-bn).
３．６５〜３．９ Ｌ ２ Ｂ ２ｍ ） ｔ ４．５
３〜４．６２ （Ｉ Ｈｐｍ＞、６．７２（ＩＬｄ）、
７．１８（ＩＬｄ）、７．１〜７．４＜５Ｈ，ｒｎ）、
７．４ｆｉ（］）ｊ、ｄ、Ｌ ７．７３（１）１．ｄ）
。3.65~3.9 L2B2m)t4.5
3-4.62 (I Hpm>, 6.72 (ILd),
7.18 (ILd), 7.1-7.4<5H, rn),
7.4fi(])j, d, L 7.73(1)1. d)
.
実施例１ ｆａＪ〜１ （Ｗ）以下、参考例１及び実施例１と−ｊ様にして、相当する
カルボン酸とＬ−２−ピロリジンメタノールｒ出発原料
として用いて、次の表１〜５に示される本発明化合′ａ
ｔ得九〇参考例２Ｎ−（３−（４−フェネチルフェニル）フロピオニル〕
−Ｌ−プロリノールの合成エタノール４−に溶かし７２Ｎ−（４−フェネチルシン
ナモイル）−Ｌ−プロリノール（参考例１で製造した。Example 1 faJ~1 (W) Hereinafter, in the same manner as Reference Example 1 and Example 1 and -j, the corresponding carboxylic acid and L-2-pyrrolidine methanol r were used as starting materials, and the results are shown in Tables 1 to 5 below. Compound of the present invention shown as 'a
Reference Example 2 N-(3-(4-phenethylphenyl)phlopionyl)
Synthesis of -L-prolinol 72N-(4-phenethylcinnamoyl)-L-prolinol (produced in Reference Example 1) dissolved in ethanol 4-.
）１６０ｑに、パラジウム−炭素（含量：ｌＯチ）３０
岬を加え刈濁嘔せた。この混合物を水素雰囲気下に一夜
かきまぜ念後、触媒をＰ去した。Ｆ液を減圧濃縮し、残
留幀を７リカゲルカジムクロマトグラフイ（ＡｃＯＥｔ
）で稍製して次の吻性値勿有する標題化合物１５１１１
Ｉ９を得た。) 160q, palladium-carbon (content: lOti) 30
I added Misaki and I was disappointed. After stirring the mixture overnight under a hydrogen atmosphere, the catalyst was removed. The F solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was subjected to 7 silica gel kazim chromatography (AcOEt).
) to obtain the title compound 15111, which has the following anastomotic value:
I got I9.
’］’ＬＣ（Ａｃ０Ｅｔ ） ： Ｒｆ Ｏ，３３；工
Ｒニジ ３３７０．２９２０．１６１０，１４３０，１
２４０信 。']'LC(Ac0Et): Rf O, 33; Engineering R Niji 3370.2920.1610,1430,1
240 beliefs.
実施例２Ｎ−（３−（４−７エネテルフエニル）フロピオニル〕
−Ｌ−プロリナールの合成実施例１と同様にして、プロリノール化合物（＠前例２
で製造し次。）１７０１１１１Ｆから、次の物性値を有
するｍ電化合物１６１ｑｌｉ得た。Example 2 N-(3-(4-7eneterphenyl)flopionyl)
Synthesis of -L-prolinal In the same manner as in Example 1, a prolinol compound (@Example 2
Manufactured by: ) 1701111F, an m-electrical compound 161qli having the following physical properties was obtained.
ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ｎ−ヘキサン＝］：１）：Ｒｆ
Ｏ，４９：ＩＲ（ＫＢｒ法） ： ｖ １７３０．１
６２０．１４４０．１４２０ ｃｍ 。TLC(AcOEt:n-hexane=]:1):Rf
O, 49: IR (KBr method): v 1730.1
620.1440.1420 cm.
’＊施例２（ａ）〜２（ｑ）以下、参考例１、参考例２及び実施例２と同様にして、
相当する置換桂皮醜とＬ−２−ピロリジンメタノールを
出発原料として用いて、次の表６〜８に示される本発明
化合物を得た。'*Examples 2(a) to 2(q) Hereinafter, in the same manner as Reference Example 1, Reference Example 2, and Example 2,
Using the corresponding substituted cinnamon and L-2-pyrrolidine methanol as starting materials, the compounds of the present invention shown in Tables 6 to 8 below were obtained.
製剤例以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に
５０Ｉｎｑの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。Formulation Example The following ingredients were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 Inq of active ingredient.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30784886AJPS63162672A (en) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | Novel prolinal derivative, its production and antiamnestic agent containing said derivative |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30784886AJPS63162672A (en) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | Novel prolinal derivative, its production and antiamnestic agent containing said derivative |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63162672Atrue JPS63162672A (en) | 1988-07-06 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30784886APendingJPS63162672A (en) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | Novel prolinal derivative, its production and antiamnestic agent containing said derivative |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63162672A (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036153A (en)* | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US5232923A (en)* | 1988-03-18 | 1993-08-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2338490A2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-29 | Probiodrug AG | Combinations Useful for the Treatment of Neuronal Disorders |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2011110613A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| JP2012102124A (en)* | 2004-06-23 | 2012-05-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Compound having s1p receptor binding potency, and use thereof |
| EP2481408A2 (en) | 2007-03-01 | 2012-08-01 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2865670A1 (en) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP3461819A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232923A (en)* | 1988-03-18 | 1993-08-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| US5036153A (en)* | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| EP2338490A2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-29 | Probiodrug AG | Combinations Useful for the Treatment of Neuronal Disorders |
| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP2012102124A (en)* | 2004-06-23 | 2012-05-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Compound having s1p receptor binding potency, and use thereof |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2481408A2 (en) | 2007-03-01 | 2012-08-01 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2865670A1 (en) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2011110613A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP3461819A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
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