【発明の詳細な説明】キノリジノン型化合物 本出願は、１９９５年６月６日出願の同時係属中の米国特許出願０８／４６９１５９号の一部継続出願であり、該出願は、１９９４年９月３０日出願の同時係属中の米国特許出願０８／３１６３１９号の一部継続出願であり、該出願は、出願放棄されている１９９２年１０月２７日出願の米国特許出願０７／９４０８７０号の一部継続出願であり、該出願は、出願放棄されている１９９０年５月２日出願の米国特許出願０７／５１７７８０号の一部継続出願である。発明の属する技術分野 本発明は、抗微生物活性を有する化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物を用いる治療方法およびそれら化合物の化学合成の方法に関するものである。詳細には本発明は、微生物、特には細菌感染の治療に非常に有効な新規な４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸化合物、ならびに同化合物を含む組成物およびそのような化合物の治療への使用に関するものである。発明の背景 新規な抗微生物薬は常に必要とされている。グラム陽性およびグラム陰性の細菌感染ならびに他の細菌感染の治療において有用な多くの化合物が知られているが、そのような化合物を広く使用することにより、抵抗性の微生物株、すなわち以前は有効であった特定の抗生物質または抗生物質群がもはや効果を持たない微生物株が常に発生している。さらに、公知の抗生物質は、ある種の微生物株のみに有効であり得るか、あるいはグラム陽性もしくはグラム陰性、好気性もしくは嫌気性の微生物に対しての限られた活性を有するものである。 ある種のキノリジノン誘導体の治療への使用がすでに報告されている。例えば、キタウラらの特許には（Y.Kitaura et al.,１９８７年３月１７日発行の米国特許４６５０８０４号）、アレルギー疾患および潰瘍性疾患の治療に有用なテトラゾリルカルバモイル置換基を有するキノリジノン化合物が開示されている。ヘックらの特許（J V.Heck and E.D.Thorsett，１９８９年３月２２日公開の欧州特許出願０３０８０１９号）には、細菌感染の治療に対するある種の４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体の使用が開示されている。しかしながら現在でもやはり、抗微生物的効力および／または異なる活性スペクトラムにおいて改善された新規な化合物が望まれている。発明の概要 本発明の１態様では、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドが開示される。 式（Ｉ）中、Ｒ1は（ａ）低級アルキル、（ｂ）低級アルケニル、（ｃ）ハロ（低級アルキル）、（ｄ）低級アルコキシ、（ｅ）炭素数３〜８のシクロアルキル、（ｆ）フェニル、（ｇ）置換フェニル、（ｈ）ハロゲン、（ｉ）シアノ、（ｊ）ニトロ、（ｋ）ビシクロアルキル、（ｌ）低級アルキニル、（ｍ）低級アルコキシカルボニル、（ｎ）含窒素芳香族複素環、（ｏ）ハロゲン置換含窒素芳香族複素環、（ｐ）４員、５員または６員の環状エーテル、ならびに（ｑ）−Ｎ7Ｎ8から選択される。Ｒ7およびＲ8の基は独立に、水素、低級アルキルおよび炭素数１〜８のアルカノイルから選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8が結合する窒素原子とともに５員、６員または７員の複素環を形成することができ、その場合好ましくは残りの環原子は炭素原子である。 式（Ｉ）中のＲ2は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）低級アルキル、（ｃ）低級アルケニル、（ｄ）炭素数３〜８のシクロアルキル、（ｅ）炭素数４〜８のシクロアルケニル、（ｆ）低級アルコキシ、（ｇ）アリーロキシ、（ｈ）アリール（低級アルキル）オキシ、（ｉ）アリール（低級アルキル）、（ｊ）シクロアルキル（低級アルキル）、（ｋ）アミノ、（ｌ）（低級アルキル）アミノ、（ｍ）アリール（低級アルキル）−アミノ、（ｎ）水酸基（ヒドロキシ）置換（低級アルキル）アミノ、（ｏ）フェニル、（ｐ）置換フェニル、（ｑ）二環式含窒素複素環、（ｒ）含窒素芳香族複素環、（ｓ）下記式（Ｉａ）の構造を有する含窒素複素環および（ｔ）下記式（Ｉｂ）の構造を有する非含窒素複素環から選択される。 上記の下位式（Ｉａ）において、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ9は（ｉ）−（ＣＨ2）m−（ｍは１、２または３である）または（ｉｉ）−（ＣＨ2）nＲ13（ＣＨ2）p−（Ｒ13は−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される）であり、Ｒ10はＣＨ2であるかまたはＲ9が選択肢（ｉ）から選ばれる場合はＯ、ＳもしくはＮであることができ、ｎは１または２であり、ｐは１または２である。存在する場合、Ｙの基は各場合について独立に、 （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ）水酸基、 （ｉｉｉ）ハロゲン、 （ｉｖ）ハロ（低級アルキル） （ｖ）水酸基置換低級アルキル、 （ｖｉ）低級アルケニルアミノ、 （ｖｉｉ）低級アルキルアミノ、 （ｖｉｉｉ）低級アルコキシ、 （ｉｘ）（低級アルコキシ）低級アルキルアミノ、 （ｘ）低級アルコキシ（低級アルキル）、 （ｘｉ）低級アルコキシ（低級アルコキシ）（低級アルキル）、 （ｘｉｉ）水酸基置換低級アルキル、 （ｘｉｉｉ）イミノ、 （ｘｉｖ）アルコキシカルボニル、 （ｘｖ）カルバモイル、 （ｘｖｉ）アリール（低級アルキル）、 （ｘｖｉｉ）アミノオキシ、 （ｘｖｉｉｉ）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｉｘ）ハロ（低級アルキル）アミノ、 （ｘｘ）ハロ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｘｉ）チオ低級アルコキシ（低級アルキル）、 （ｘｘｉｉ）アミノチオ低級アルコキシ、 （ｘｘｉｉｉ）炭素数３〜６のシクロアルキル、 （ｘｘｉｖ）シクロアルキル（低級アルキル）、 （ｘｘｖ）シクロアルキルアミノ、 （ｘｘｖｉ）フェニル、 （ｘｘｖｉｉ）置換フェニル、 （ｘｘｖｉｉｉ）置換フェニル（低級アルキル）、 （ｘｘｉｘ）含窒素芳香族複素環、 （ｘｘｘ）−ＮＲ11Ｒ12（Ｒ11およびＲ12は独立に、水素および低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ11とＲ12の一方が水素であって他方が炭素数１〜８のアルカノイル、α−アミノ酸またはアミノ酸２〜５個のポリペプチド残基である）、 （ｘｘｘｉ）−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）ＮＨ2（Ｒ21およびＲ22は独立に、水素、低級アルキル、水酸基置換低級アルキル、アミノ（低級アルキル）、低級アルコキシ−（低級アルキル）、チオ低級アルコキシ（低級アルキル）、炭素数３〜６のシクロアルキルおよび含窒素芳香族複素環で置換された低級アルキル（あるいは、それらが結合する炭素原子とともにＲ21およびＲ22が、炭素数３〜６のシクロアルキルおよび含窒素複素環から選択される環構造を形成している）から選択される）から選択される。 上記の下位式（Ｉｂ）において、ｘは０、１、２もしくは３であり、Ｒ31は−（ＣＨ2）qＲ32−（Ｒ32は−Ｓ−および−Ｏ−から選択される）であり、ｑは１、２もしくは３であり、Ｙの基は上記で定義した通りである。 式（Ｉ）においてＲ3は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシから選択され、Ｒ4は水素、低級アルキル、医薬的に許容される陽イオンおよびプロドラッグのエステル基から選択される。 式（Ｉ）においてＲ5は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）水酸基、（ｄ）低級アルキル、（ｅ）ハロ（低級アルキル）、（ｆ）低級アルコキシおよび（ｇ）−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ13およびＲ14は水素、低級アルキル、水酸基置換低級アルキル、低級アルコキシ−（低級アルキル）および炭素数１〜８のアルカノイルから独立に選択される）から選択される。 式（Ｉ）においてＡは、＝Ｎ−または＝ＣＲ6−（Ｒ6は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）低級アルキル、（ｄ）ハロ（低級アルキル）、（ｅ）水酸基置換低級アルキル、（ｆ）低級アルコキシ−（低級アルキル）、（ｈ）低級アルコキシおよび（ｉ）アミノ（低級アルキル）から選択される。 別の形態として、Ｒ1とＲ6が結合している原子とともに、酸素もしくはイオン原子を含んでいても良く低級アルキルで置換されていても良い６員の飽和環を形成して、三環式化合物を与えることができる。本発明の化合物は、式（Ｉ）におけるＲ5が水素であり、Ａが＝ＣＲ6−であり、Ｒ6が水素である場合、Ｒ1は未置換フェニルであることはできないという条件に従う。 本発明の上記化合物は、広範囲のスペクトラムのグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに腸内細菌に対する驚くほどの抗微生物活性を有することが認められる。成長を阻害することができる感受性の微生物としては、ブドウ状球菌、乳酸桿菌、単球菌、脳球菌、連鎖状球菌、八連球菌、大腸菌、エンテロバクター、クレブシエラ、シュードモナス、Acinobacter、プロテウス菌、プロビデンシア、シトロバクター、Nisseria、桿菌、バクテロイデス、Camphylobacter、ペプトコッカス、紡錘状菌、サルモネラ菌、赤痢菌、レギオネラ、セラチア、ヘモフィルスなどの属の好気性および嫌気性の両方の病原菌が挙げられる。従って、本発明の化合物は、ヒトおよびそれより下等な動物のいずれにおいても、感受性細菌感染の治療および予防に有用であることが期待される。さらに、in vitroでの活性から、それらの化合物は表面での細菌成長阻害用の磨き洗い液で使用することができる。 従って、本発明のさらに別の態様では、医薬的に許容される担体との組み合わせで本発明の化合物を有してなる、ヒトおよび動物における細菌および／または真菌感染の治療および予防に有用な医薬組成物が開示される。 本発明のさらに別の態様においては、微生物感染の治療や予防を必要とするヒトもしくは動物の患者における微生物感染の治療および／または予防の方法において、該患者に対して、所望の結果を与えるだけの量および期間で本発明の治療上有効な量の化合物を投与する方法が開示される。 本発明のさらに別の態様においては、本発明の化合物の製造において有用な合成の図式および方法、ならびにその合成に利用可能な合成（化学）中間体が開示される。発明の詳細な説明 Ａが＝ＣＲ6−であり、、Ｒ6がハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、低級アルコキシ（低級アルキル）、低級アルコキシもしくはアミノ（低級アルキル）から選択される化合物が、本発明の化合物に含まれる。特に好ましくしかも驚くほど有効な抗菌薬であることが認められているそのような化合物の小群には、Ｒ6がメチルのものが含まれる。各場合において、より好ましい化合物は、Ｒ3がハロゲン（特にフッ素）であり；Ｒ5が水素、低級アルキル、ハロ−（低級アルキル）または−ＮＲ13Ｒ14（Ｒ13およびＲ14は前記で定義した通りである）であり；Ｒ1が炭素数３〜８のシクロアルキルもしくは置換フェニルであり；および／またはＲ6がハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシであるものである。 上記化合物のＲ2基は好ましくは、二環式含窒素複素環または下記式（Ｉｃ）の含窒素複素環であるか、あるいはさらに好ましくは、Ｒ2は下記式で表した基から選択される。 これらのＲ2基において、ｘは好ましくは１または２であり、Ｙは好ましくは−ＮＲ11Ｒ12もしくは−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）ＮＨ2（Ｒ11、Ｒ12、Ｒ21およびＲ22は前記で定義した通りである）である。 本発明の化合物で特に好ましいものは、下記一般式（Ｉｄ）を有するもの、ならびにその化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドである。 式中Ｒ2基、二環式含窒素複素環または下記式（Ｉｃ）の含窒素複素環である。 これらのうち特に好ましい化合物は、Ｒ2が下記式で表した基から選択されるもの；ならびにｘが１または２であり、Ｙが−ＮＲ11Ｒ12もしくは−Ｃ（Ｒ21）（Ｒ22）ＮＨ2のものである。 さらに本発明の化合物には、下記一般式（Ｉｅ）のもの、ならびにそれの医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドが含まれる。 式中、Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；Ｒ16は低級アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである。そのような化合物の中で好ましいものとしては、Ｚが−Ｏ−であり、Ｒ2が下記式（Ｉｃ）の含窒素複素環であるものである。 本発明の化合物を代表する特定の化合物としては、 ３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６（Ｈ）−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ビリミジン−７−カルボン酸 ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６（Ｈ）−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ３−フルオロ−９−シクロプロピル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６（Ｈ）−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ８−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノアゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（２−（（Ｎ−メチル）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（１−ピロリル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］−２−オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−９−クロロ−７−フルオロ−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］−２−オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−９−クロロ−７−フルオロ−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ９−フルオロ−１０−（１−モルホリニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 （３Ｓ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ３（Ｓ）−１０−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ３（Ｓ）−１０−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ３（Ｓ）−９−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 ８−（２，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（メチルアミノ）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（メチルアミノ）−１−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（１−（メチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 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１−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（３−フロオロメチルピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン １−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシクロ［４．３．０］−２−ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（アセチルアミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−カルバモイルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−ヒドロキシピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｒ，Ｒ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸・塩酸塩 ８−（７−（Ｒ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸・塩酸塩 ８−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ*）−（１−（Ｓ*）−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（８−アミノ−６−アザスピロ［３，４］−６−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（アミノメチル）モルホリン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（Ｌ−アラニルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（５−アミノオクタヒドロインドール−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（２−ピペリジル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（５−アミノ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−３−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（（２−フルオロエチル）アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３ａ−アミノ−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］−２−ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（異性体（Ｉ）） ８−（３−アミノ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノメチル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］−２−ピリジル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］−２−ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸（異性体（ＩＩ）） ８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸・異性体Ａ ８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸・異性体Ｂ ８−（３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｓ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、および ８−（３−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］−５−ヘプタニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］−５−ヘプタニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｒ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］−５−ヘプタニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、および ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、 ならびにこれらの医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドが挙げられる。 上記の本発明の代表的化合物で好ましいものとしては、 ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３．３．０］−１−オクタニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（（１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（（１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｒ，Ｒ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 （８−（３−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｒ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、および ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、ならびにそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドが挙げられる。 本発明の代表的化合物で特に好ましいものとしては、 ８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（Ｒ，Ｒ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−アミノ−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 （８−（３−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（７−（Ｒ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＡ ８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸ジアステレオマーＢ ８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、および ８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 ならびにそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよびアミドが挙げられる。 本発明の化合物には、Ｒ配置またはＳ配置で認められる多くの不斉中心が存在し得ることは、本開示の上記記載および他の箇所での記載において認められるであろう。別段の断りがない限り、本発明はその各種立体異性体およびそれらの混合物を包含するものである。 本明細書においては、多くの定義された用語を用いて、本発明の特定の構成要素を指定する。そのように使用する場合、以下の意味がある。 「炭素数３〜８のアルカノイル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ15の基を指し、Ｒ15は水素またはアセチルおよびピバロイルなど（これらに限定されるものではない）の炭素数１〜８のアルキル基である。 「アルキル」という用語は、炭素数１〜１０の飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指し、それにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「α−アミノ酸」および「ポリペプチド残基」という用語はそれぞれ、単一のアミノ酸およびアミド（ペプチド）結合によってそれぞれが結合した２〜５個のアミノ酸を指す。アミノ酸は、バリン、フェニルアラニンおよびグリシンなどの天然アミノ酸、あるいはシクロヘキシルアラニンなどの合成α−アミノ酸であることができ、さらには、Ｌ配置またはＤ配置の異性体あるいはそれら２種類の異性体の混合物のいずれかであることができる。好ましくは、アミノ酸置換基は光学活性なものであり、Ｌ配置を有する。 「アミノ（低級アルキル）」という用語は、１以上のアミノ基が付加している低級アルキル基であって、そのアミノ基はさらに、１個もしくは２個の低級アルキル基またはα−アミノ酸もしくはポリペプチド残基によって置換されていても良い。アミノ（低級アルキル）基の例としては、アミノエチル、アミノメチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルなどがある。 「アミノオキシ」という用語は、低級アルキルもしくはハロ（低級アルキル）によって１回または２回置換されていても良いアミノ基であって、それらの置換基は酸素原子を介して分子の残りの部分に付加している（例：−Ｏ−ＮＲ’Ｒ”；この場合、Ｒ’およびＲ”は水素、低級アルキルまたはハロ（低級アルキル）である）ものを指す。 「アミノチオ低級アルコキシ」という用語は、例えばアミノチオメトキシおよび２−アミノチオエトキシのように、アミノ基が付加しているチオ低級アルコキシ基を指す。 「芳香族基」という用語は、ヒュッケル則によって芳香族性であるＣ6〜Ｃ10の環状基を指す。芳香族基の例としては、フェニルおよびナフチルなどの炭素系環状芳香族基、ならびに以下に定義する含窒素芳香族性複素環基がある。 「アリール（低級アルキル）」という用語は、ベンジルおよびフェニルエチルのように、芳香族炭化水素基が付加している低級アルキル基を指す。 「アリール（低級アルキル）アミノ」という用語は、アリール（低級アルキル）基が付加しているアミノ基を指す。アリール（低級アルキル）アミノ基の例としては、ベンジルアミノおよびフェニルエチルアミノなどがある。 「アリール（低級アルキル）オキシ」という用語は、エーテル結合（すなわち、酸素原子を介して）を介して分子の残りの部分に結合するアリール（低級アルキル）基を指す。アリール（低級アルキル）オキシ基の例としては、ベンジルオキシおよびフェニルエチルオキシなどがある。 「アリールオキシ」という用語は、例えばフェノキシのように、エーテル結合を介して（すなわち、酸素原子を介して）分子の残りの部分に結合する芳香族炭化水素基を指す。 「ビシクロアルキル」という用語は、５〜９個の炭素原子を有する架橋の飽和もしくは不飽和炭化水素環系であって、第１の環の２個の隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されているものを指し、そのビシクロアルキル基はアリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ、（低級アルキル）アミノもしくは炭素数１〜８個のアルカノイルアミノ（アミノ基はさらに、炭素数１〜８のアルカノイル、α−アミノ酸もしくはポリペプチドによって置換されていても良い）から選択される１〜３個の別の基によって置換されていても良い。ビシクロアルキル基の例としては、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「二環式含窒素複素環基」という用語は、環が（ａ）融合、（ｂ）架橋もしくは（ｃ）スピロの形態である二環式環系を有してなる基を指す。融合環二環式含窒素複素環基は、第１の含窒素複素環または芳香族複素環が、３〜６個の原子（そのうちの０個、１個または２個がＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である）の第２の飽和もしくは不飽和炭素系環または複素環に融合しているものである。第１の環および第２の環のいずれも、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、水酸基、ハロゲン、アミノ（低級アルキル）、炭素数１〜８のアルカノイルアミノ、フェニルおよび−ＮＲ17Ｒ18（Ｒ17およびＲ18は独立に、水素もしくは低級アルキルであるか、あるいは一方が水素である場合に他方がα−アミノ酸もしくはポリペプチド残基である）から独立に選択される１〜３個の別の基Ａ2で置換されていても良い。縮合環二環式含窒素複素環基の例としては、５：３、５：４、５：５、５：６および６：５の環系を有するものがあり、それには下記式の基などがある（ただし、これらに限定されるものではない。）。 架橋環二環式含窒素複素環基は、下記式から選択されるもの、およびそれらの不飽和誘導体であり、その場合ｊおよびｋは独立に、１、２および３であり、Ａ1は炭素原子あるいはＳ、ＯおよびＮから選択される複素原子である。そして、上記で定義した１〜３個の別の基Ａ2によっていずれかの位置が置換されていても良い。 スピロ環二環式含窒素複素環基は、第１の含窒素複素環基もしくは芳香族複素環基が、１個の共有される炭素原子によって、原子数３〜６個（そのうちの０個、１個もしくは２個がＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である）の第２の炭素環または複素環と結合しているものである。第１の環または第２の環は、１〜３個の別の基Ａ2（Ａ2については前記で定義してある）で置換されていても良い。スピロ環二環式含窒素複素環基には、下記式の構造を有するものなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「環状エーテル」という用語は、酸素環原子を有し、いずれかの炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している４〜６員の単環式炭化水素基を指し、それにはオキセタンなどがあるが、それに限定されるものではない。 「炭素数４〜８のシクロアルケニル」という用語は、環に４〜８個の炭素を有するモノ不飽和単環式炭化水素基を指し、それにはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどがあり（これらに限定されるものではない）、さらにはアリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ならびにアミノ、（低級アルキル）アミノまたは炭素数１〜８のアルカノイルアミノ（アミノ基はさらに、炭素数１〜８のアルカノイル、α−アミノ酸もしくはポリペプチドで置換されていても良い）から選択される１〜３個の別の基によって置換されていても良い。 「炭素数３〜８のシクロアルキル」という用語は、環状の３〜８個の炭素を有する飽和単環式炭化水素基を指し、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲン、ならびにアミノ、（低級アルキル）アミノまたは炭素数１〜８のアルカノイルアミノ（アミノ基はさらに、炭素数１〜８のアルカノイル、α−アミノ酸もしくはポリペプチドで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の別の基によって置換されていても良い。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ−シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルおよび２−アミノシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 「シクロアルキル（アミノ）」という用語は、代表的には３〜８個の炭素を有する１以上のシクロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。 「シクロアルキル（低級アルキル）」という用語は、炭素数３〜８個のシクロアルキルが付加した低級アルキル基であり、そのシクロアルキルは上記のように置換されていても良い。 本明細書で使用される「縮合」という用語は、２個の隣接する環原子を共有する２個の環状基を指す。 「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）およびヨウ素（Ｉ）から選択される１価の基を指す。 「ハロ（低級アルキル）」という用語は、１〜３個のハロゲン原子が付加している低級アルキル基を指す。ハロ（低級アルキル）基の例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチルおよび１，２−ジフルオロエチルなどがある。 「ハロ（低級アルキル）アミノ」という用語は、１以上のハロ（低級アルキル）基で置換されたアミノ基を指す。 「ハロ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）」という用語は、例えば２−フルオロエチルアミノメチルのように、ハロ（低級アルキル）基が付加したアミノ（低級アルキル）基を指す。 「ハロ置換含窒素芳香族複素環」という用語は、５−フルオロ−２−ピリミジルなどの１〜３個のハロゲン原子が付加した含窒素芳香族複素環基を指す。 「水酸基置換低級アルキル」という用語は、例えばヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルのように、１〜３個の水酸基が付加した低級アルキル基を指す。 「水酸基置換（低級アルキル）アミノ」という用語は、例えばヒドロキシメチルアミノおよび２−ヒドロキシエチルアミノのように、１〜３個の水酸基が付加した（低級アルキル）アミノ基を指す。 「イミノ」という用語は、式＝Ｎ−ＯＨの構造の二価の基を指す。 「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。低級アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、２−もしくは３−ブテニル、２−，３−もしくは４−ペンテニル、２−，３−，４−もしくは５−ヘキセニルおよびそれらの異性体などがある。 「低級アルコキシ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、それらの異性体などのように、エーテル結合を介して（すなわち、酸素原子を介して）分子の残りの部分に付加した低級アルキル基を指す。 「低級アルコキシカルボニル」という用語は、例えばエトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのように、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ25の基を指し、Ｒ25は低級アルコキシ基である。 「低級アルコキシ（低級アルコキシ）（低級アルキル）」という用語は、例えばメトキシメトキシメチルおよびエトキシメトキシメチルのように、低級アルコキシ基が付加した低級アルコキシ（低級アルキル）基を指す。 「低級アルコキシ（低級アルキル）」という用語は、例えばメトキシエチル、エトキシメチルおよび１−アミノ−２−メトキシエチルのように、低級アルコキシが付加し、さらに別のアミノ基によって置換されていても良い低級アルキル基を指す。 「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜６のアルキル基を指し、それにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。 「（低級アルキル）アミノ」という用語は、１〜３個の低級アルキル基で置換されたアミノ基を指し、それにはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノおよびエチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「低級アルキニル」という用語は、炭素数２〜６であって、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。低級アルキニル基の例としては、エチニル、２−ヘキシン−１−イル、３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イルおよび３−メチルブチン−３−イルなどがある。 「含窒素芳香族複素環」という用語は、５〜７個の環原子を有し、その環原子の１個が窒素であり、０個、１個もしくは２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選択される別のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である単環式芳香族基であって、いずれかの環原子を介して分子の残りの部分に結合しているものを指す。含窒素芳香族複素環の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールおよびそれらの置換誘導体が挙げられる。 「含窒素複素環」という用語は、４〜７個の環原子を有し、その環原子の１個が窒素であり、０個、１個もしくは２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選択される別のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和もしくは不飽和の単環式基であって、いずれかの環原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、水酸基置換低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ならびにアミノ基がさらに炭素数１〜８のアルカノイル、α−アミノ酸もしくはポリペプチドによって置換されていても良いアミノ、（低級アルキル）アミノまたは炭素数１〜８のアルカノイルアミノから選択される別の基によって窒素原子もしくは炭素原子に置換が行われていても良いものを指す。含窒素複素環の例としては、ピロリジン、ジヒドロピロール、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アジリジンおよびアゼチジンなどがある。 「医薬的に許容される陽イオン」という用語は、一般にヒトによる摂取に好適であると考えられる正電荷を有する無機イオンもしくは有機イオンを指す。医薬的に許容される陽イオンの例としては、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウムおよびグアニジニウムのイオン、ならびにリジン、プロカインおよびコリンのプロトン化された形態のものが挙げられる。陽イオンは、イオン交換などの当業界で公知の方法によって交換することができる。本発明の化合物がカルボン酸の形で製造される場合（すなわち、Ｒ4が水素の場合）、塩基型の陽イオンを加えることで（例：水酸化物または遊離アミン）、適切な陽イオン形が生成される。 式Ｉの化合物に関して、「医薬的に許容される塩、エステルおよびアミド」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を持ち、所期の用途において有効であるそれらのカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミド、ならびにそれらの両性イオン形のものを意味する。 医薬的に許容される塩は、当業界で公知である。例えば、バージらは医薬的に許容される塩について詳細に記載している（S.M.Berge，et al，J.Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977)）。医薬的に許容される、無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機塩あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成した、あるいはイオン交換などの当業界で使用される他の方法を用いることで形成したアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬的に許容される塩には、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（lactobionate）、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩など、あるいはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩などのアミノ塩などがあり、これらはいずれも従来法によって製造することができる。 本発明の医薬的に許容される無毒性のエステルには、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステルおよびＣ5〜Ｃ7シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルが好ましい。式Ｉの化合物のエステルは、従来法によって製造することができる。 本発明の医薬的に許容される無毒性のアミドには、アンモニア、１級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび２級Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル１級アミドおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル２級アミドが好ましい。式Ｉの化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。本発明のアミドには、式Ｉの化合物のアミノ酸誘導体およびペプチド誘導体も含まれるものである。 本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の例をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびじゃがいもでんぷんなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびプロピレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の医薬製剤に使用される無毒性の適合性物質などがある。ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿展剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、そして保存剤を、製剤者の判断で組成物中に存在させることもできる。 式Ｉの化合物に関して、「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によるように、in vivoで急速に変換されて式Ｉの親化合物を生じる誘導体化合物を指す。ヒグチらは、プロドラッグの考え方について詳細な考察を行っている（T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，Vol.14 of the A.C.S．Symposium Series，American Chemical Society(1975)）。カルボキシル基を有する化合物に関してプロドラッグとして有用なエステルの例としては、ロッシェの著作に記載されている（E.B.Roche編，″Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application″，Pergamon Press: New York(1987)）。これらの参考文献および本明細書全体で引用される他の文献は、引用によって本明細書に含まれるものである。 「プロドラッグエステル基」という用語は、生理条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、さらには当業界で公知の基、例えば（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基などがある。プロドラッグエステル基の他の例としては、上記で引用したヒグチらの著作に記載されている（″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″）。 「保護基」という用語は当業界では公知であり、化学的変換を受ける化合物の官能基上の置換基であって、合成時の望ましくない反応および分解を防止するものを指す（例：T.H.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，New York(1981)参照）。 「置換フェニル」という用語は、それぞれハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、低級アルキル、水酸基置換低級アルキル、アミノ、（低級アルキル）アミノ、アミノ（低級アルキル）および含窒素複素環から独立に選択される１〜５個の水素以外の置換基を有するベンゼン環を指す。置換フェニル基の例としては、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルなどがある。 「チオ低級アルコキシ」という用語は、チオメトキシおよびチオエトキシのような（これらに限定されるものではない）、式−ＳＲ35の基を指し、Ｒ35は低級アルキルである。 「チオ低級アルコキシ（低級アルキル）」という用語は、チオ低級アルコキシ基が付加している低級アルキル基を指し、それにはチオメトキシメチルおよびチオメトキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 本発明の治療方法によれば、本発明の化合物は単独でまたは他薬剤との併用もしくは同時療法で投与することができる。抗微生物療法に本発明の化合物を利用する場合、特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の疾患および該疾患の重度；使用する特定化合物の活性；使用する具体的な組成；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与の時刻、投与経路および排泄速度；治療の期間；使用される具体的化合物の併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の類似の要素などの各種要素によって決まる。 単回投与または分割投与で宿主に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、例えば０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいはより普通には０．２５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重という量にすることができる。単回投与組成物には、１日用量を構成する量またはその約数分を含有させることができる。 本発明の医薬組成物によれば、本発明の化合物は、経口的、非経口的、吸入噴霧、経直腸的あるいは局所的に、所望に応じて従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤、希釈剤および／または媒体を含む単位製剤で投与することができる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または注入法などを含むものである。 無菌の注射可能な水系もしくは油系の懸濁液のような注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無菌で注射可能な液剤であるか、あるいは無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒での懸濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。その点においては、合成のモノもしくはジグリセリドなどの市販の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。 薬剤の効果を持続させるには、皮下注射もしくは筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それを行う最も一般的な方法は、水溶性の低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を注射することである。薬剤の吸収速度は、薬剤の溶解速度によって決まるようになり、次には例えば結晶の大きさおよび結晶の形態などの薬剤の物理的状態によって決まる。薬剤の吸収を遅らせる別の方途としては、液剤もしくは油系懸濁液として薬剤を投与するものである。薬剤とポリラクチド−ポリグリコライドなどの生物分解性ポリマーのマイクロカプセル基材を形成することによって、蓄積注射剤を製造することもできる。薬剤のポリマーおよびポリマー組成物に対する比に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ−オルトエステル類およびポリ無水物などがある。蓄積注射剤はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に薬剤を捕捉させることで製造することもできる。 薬剤の経直腸もしくは経膣投与用の坐剤は、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの、常温では固体であるが直腸もしくは膣内で溶融して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和することで製造することができる。 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、小球および粒剤などがあり得る。そのような固体製剤においては、活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤にはさらに、通常の実務のように、不活性希釈剤以外の別の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤および他の打錠補助剤を含有させることもできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを施して製剤することができる。 経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で通常使用される不活性希釈剤を含有する、医薬的に許容される乳剤、微細乳剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがあり得る。そのような組成物にはさらに、湿展剤；乳化剤および懸濁剤；ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。 所望に応じて本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフェアなどの徐放系もしくは標的搬送系に組み入れることができる。それは例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過、あるいは無菌水に溶解可能な無菌の固体組成物の形態での滅菌剤または使用直前の他の何らかの無菌注射可能媒体の添加によって滅菌することができる。 活性化合物はさらに、上記の１以上の賦形剤とともに微小カプセル剤とすることもできる。 さらに、本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または膏薬などがある。有効成分は、医薬的に許容される担体および必要に応じて要求される保存剤もしくは緩衝剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳剤、耳軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものである。 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有させることができる。 粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロフルオロ炭化水素またはそれらの置換体のような通常の発射剤を含有させることができる。 経皮膏薬には、身体への化合物の搬送制御を行うというさらなる利点がある。そのような製剤は、適切な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流れを増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を使用するか、あるいはポリマー基材もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。 本発明の化合物の搬送および／または利用のさらに別の可能性は、β−ラクタムなどの他の抗菌薬と本発明の化合物との化学的抱合によるものである。同様の二重作用性抱合体（β−ラクタム類およびキノロン類）は、１９９４年５月１８日公開の欧州特許出願５９７３０３号（Dax et al.）およびホワイトら（White et al.）の公開国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８２４６号（公開番号ＷＯ ９３／０７１５４；１９９３年４月１５日公開）に提案されている。これらの引例が提案する方法では、例えば本発明の化合物のＣ−８位のアミノ置換基またはＣ−３位のカルボン酸基とβ−ラクタムのアルキルその他の基との間に炭素−窒素結合その他の共有結合的連結を形成することができる。 一般に、本発明の化合物は以下に示す反応図式Ｉ〜ＸＶＩＩＩに従って合成される。これら図式中、Ｒ1〜Ｒ16、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）との関連で定義した基に相当し、Ｒは低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｐは保護基であり、Ｌはハロゲン原子などの好適な脱離基である。 以下の明細書では、一定の略称を繰り返し使用する。それには、ｔ−ブトキシカルボニルに対してはＢＯＣ；ジ−ｔ−ブトキシジカーボネートに対しては（ＢＯＣ）2；ベンジルオキシ−カルボニルに対してはＣＢＺ；ジメチルホルムアミドに対してはＤＭＦ；ジメチルスルホキシドに対してはＤＭＳＯ；高分解能質量スペクトル分析に対してはＨＲＭＳ；水素化リチウムアルミニウムに対してはＬＡＨ；リチウムジエチルアミドに対してはＬＤＡ；ラネーニッケルに対してはＲａＮｉ；テトラヒドロフランに対してはＴＨＦである。 Ｒ2においてアミノ基のα−アミノ酸もしくはペプチド誘導体である式（Ｉ）の化合物を製造するには、アミノ基とアミノ酸およびペプチドとの縮合を、アジド法、混酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法など）、ウッドワード試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＤＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法などの従来の縮合方法に従って行うことができる。アミノ酸縮合反応についての古典的方法について記載した著作がある（″Peptide Synthesis″，Second Edition，M.Bodansky，Y.S.Klausner and M.A.Ondetti(1976)）。適切な中間体の７位フッ素原子の置換によってアミノ含有基を化合物中に組み入れる前後に、アミノ酸カップリング反応を行うことが可能であると考えられる。 従来のペプチド合成においてと同様、アミノ酸のα位およびω位の分岐鎖アミノ基およびカルボキシル基を、必要に応じて保護および脱保護することができる。使用することができるアミノ基の保護基には例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ−クロロ−ベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＮＯ2））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ））、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）およびジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍｐｔ）などがある。 カルボキシル基の保護基の例としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ2）、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）などがある。 本発明のある種の化合物の合成の途中で、アルギニン、システイン、セリンなどのアミノ基およびカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸を、必要に応じて好適な保護基で保護することができる。例えば、アルギニンのグアニジノ基（ＮＧ）は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）などで保護し；システインのチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２，４，６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで保護し；セリンの水酸基はベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などで保護することが好ましい。図式Ｉ図式II図式III図式IVＡ図式IVＢ図式IVＣ図式ＶＡ図式ＶＢ図式VI図式VII図式VIII図式IX図式Ｘ図式XI図式XII図式XIII図式XIV図式XV図式XVI図式XVII図式XVIII 上記で示した反応図式Ｉによれば、２−フルオロ酢酸エチルなどの式１のα−ハロ酢酸誘導体を、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの好適な塩基の存在下に、式２のギ酸エステルと縮合させて、式３のエノレート化合物を得る。次に、式３の化合物を、式４のアミジン誘導体（式中Ｒ1はフェニル、トリフルオロメチル、シアノ、パーフルオロアルキル、ビニル、置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチレン、置換アセチレン、アルコキシカルボニルまたは含窒素芳香族複素環などの電子吸引基である）との縮合によって、式５の化合物に変換する。式５の化合物は、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはｎ−ブチルリチウムなどの好適な塩基の存在下に、好ましくは０℃以下の温度で、簡便には−７８℃の温度で、式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と反応させて、式９Ａの化合物を得る。 式９Ａの化合物は、例えばＤＢＵもしくはピペリジンなどの塩基の存在下に、または硫酸などの酸の存在下に、トルエン、ＴＨＦ、エタノールもしくはクロロベンゼンなどの溶媒中で、あるいは例えばキシレン、ジグライム、トリグライム、スルホランもしくはダウサームＡ（Dowtherm A；登録商標、ビフェニルおよびジフェニルエーテルの共融混合物）などの溶媒中、１２０℃超の温度で加熱することによって環化することで、式１０Ｃの化合物を得る。エステル１０Ｃは、例えばチタンテトラエトキシドなどの触媒の存在下に、ベンジルアルコールもしくは２−（トリメチルシリル）エタノール（ＴＭＳＥ）などの選択的加水分解に好適なアルコールによるエステル交換を介して、エステル１１Ａに変換する。 式１１Ａの２−ヒドロキシ化合物は、ハロゲン化剤および使用する場合には溶媒の沸点によって決まる約２０℃〜１４５℃の温度、簡便には室温で、適宜に不活性溶媒中にて、例えば塩素誘導体を与えるオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することによって式１２Ａの相当するハロ誘導体に変換する。次に、式１２Ａの化合物における脱離基Ｌを、例えばＮ−メチルピペラジンもしくは２−メチルピペラジンなどの求核性アミンなどの求核剤によって置換して、式１３Ａの化合物を得る。反応は、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルムまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの好適な有機溶媒中、約２０℃〜約１３０℃の温度で実施することができる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下、式６の化合物１モルに対して酸受容体１．０〜２．０モルのモル比で行うことが望ましい。このアミンをさらに酸受容体として使用することもでき、その場合には、この試薬を２当量以上使用する。 次に、式１３Ａの化合物のベンジルエステル基を、Ｒ*がベンジルの場合には水素化分解によって、あるいはＲ*がＴＭＳＥの場合にはテトラブチルアンモニウムフルオライドによって脱離させて、式Ｉの化合物を得る。 上記の図式ＩＩによれば、式４Ｂの置換アセトニトリル化合物（Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、ハロ（低級アルキル）基、またはベンジルオキシカルボニルなどの保護基で保護された（低級アルキル）アミノ基であるか、あるいは図式Ｉについて前述したような電子吸引基であることができる）を、トルエン、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、炭酸ジエチルおよび水素化ナトリウムと反応させて、式５Ｂの置換シアノ酢酸エステルを得る。次に、式５Ｂの化合物のシアノ基を、エタノールなどの１当量の脱水アルコール存在下に、塩酸などの無機酸と反応させ、次にアンモニアと反応させて、式６Ｂの置換アミジンエステルを得て、それを次に、メタノールなどの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に、図式Ｉの式３の化合物と同様にして製造された式７Ｂのエノレート化合物と縮合させることで、式８Ｂの置換ヒドロキシ−ピリミジンエステル化合物を得る。式８Ｂの化合物のエステル官能基を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムもしくはＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−ブチル）3などの立体障害水素化アルミニウムを用いて、あるいはピリジン中塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−クロロメチレンイミニウムもしくは水素化ジアミノアルミニウムを用いて還元することで、アルデヒド官能基に変換して、式９Ｂの化合物を得る。この反応は、−２０℃以下の温度、簡便には−７８℃の温度で、ヘキサン、トルエン、塩化メチレンもしくはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒の存在下に行うことができる。 式９Ｂのアルデヒド化合物は、ピペリジンなどの好適な塩基および酢酸もしくは硫酸などの触媒量の酸の存在下に、エタノールなどの極性溶媒中、マロン酸ジエチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ｔ−ブチルもしくはマロン酸ジ−ｔ−ブチルなどのマロン酸ジエステルと反応させて、式１０Ｂのピリドピリミジン化合物を得る。式１０Ｂの化合物を、室温で塩化リンなどの好適なハロゲン化剤と反応させて、式１１Ｂの化合物を得る。反応図式Ｉで述べた方法に従って、ハロ基を置換して、式１２Ｂの化合物を得て、それを次に、式１０の化合物を変換して式Ｉの化合物を得る図式Ｉに記載の方法に従って式Ｉの化合物に変換する。 上記の反応図式ＩＩＩによれば、２−ピコリン−Ｎ−オキサイドを、適宜に不活性溶媒中にて、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することにより、式２２および２３の化合物の混合物に変換する。反応は、選択するハロゲン化剤に応じて、約２５℃〜約１２５℃の温度で行うことができる。ハロゲン化剤がオキシ塩化リンである場合、反応温度は好ましくは６０℃〜１２０℃とする。次に、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃の温度で、式２３の化合物を式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と反応させることで、式２４の化合物を得る。式２４の化合物を、キシレン、ジグライム、トリグライム、スルホランもしくはダウサームＡ（登録商標、ビフェニルとジフェニルエーテルの共融混合物）などの１２０℃を超える沸点を有する溶媒中で加熱することによって環化させて、式２５の化合物を得る。次に、式２５のキノリジノン化合物の８位にある脱離基を、例えばｔ−ブトキシカルボニルで１級アミノ基が保護された３−アミノピロリジンを用いて置換する。次に、その保護基を脱離させて、式２６の化合物を得る。 次に、式１０の化合物を式Ｉの化合物に変換する図式１に記載の方法に従って、式２６のエステルを式ＩＩＩのカルボン酸に変換する。 別法として、式２３の化合物を、ＬＤＡなどの好適な塩基の存在下に、アルキル、シクロアルキルもしくは炭素環式アリール（低級アルキル）ハライドで処理することによって、Ｒ1がアルキル、シクロアルキルもしくは炭素環式アリール（低級アルキル）である式２７の化合物に変換する。式２３の化合物を、相当するハロメチル化合物に変換し、そのハロメチル化合物を上記の方法に従ってフェニルリチウムなどのアリール金属化合物または反応図式ＶＡに示したようにメチルアミンなどのアルキルアミンで処理することで、Ｒ1が本明細書で定義したフェニル基またはアルキルアミノ基である式２７の化合物に変換する。式２７の化合物を、式２５の化合物の変換について前述した一連の反応によって式２９の化合物に変換する。次に、式２９のキノリジノン化合物の８位の脱離基を、例えばＮ−メチルピペラジンもしくは２−メチルピペラジンなどの求核性アミンによって置換して、式３０の化合物を得る。反応は、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルムまたは１−メチル−ピロリジノンなどの好適な有機溶媒中、約２０℃〜約１３０℃の温度で実施することができる。トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下、その酸受容体を式２９の化合物１モル当たり１．０〜２．０モルのモル比で使用して、反応を行うのが望ましい。そのアミンを酸受容体として使用することもでき、その場合この試薬を２当量以上で使用する。 Ｒ2が本明細書で定義のフェニル基である場合、例えばフェニルリチウムなどのアリール金属化合物と式２９の化合物のカップリングによって、８位の脱離基を未置換フェニル基で置換することで、式３０の化合物を生成する。そのカップリング反応は、反応に不活性の溶媒、すなわちアリール金属化合物と式２９の化合物とのカップリング反応を妨害しない溶媒中で行う。好適な反応不活性溶媒には、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類がある。所望に応じて、エーテル類とともに共溶媒を使用することができる。その共溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラメチルエチレンアミン（ＴＭＥＤＡ）およびヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）が挙げられる。アリール金属化合物は、公知の方法によって製造することができる。例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを用いて相当するアリールハライドの直接リチウム−ハロゲン交換を行い、次に公知の方法（例：E.Negishi,″Organometallics in Organic Synthesis″,Vol.1，p.104に記載の方法）により、非常に多様な塩で金属交換反応を行うことで得ることができる。 上記の図式ＩＶ Ａによれば、式３１の化合物を、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦなどのエーテルのような極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、マロン酸ジエチルなどのマロン酸エステルで処理して、式３２の化合物を得る。次に、式３２の化合物を、例えば硫酸水溶液などの強力な無機酸中で加熱することで脱炭酸して、式３３の化合物を得る。式３３のニトロ化合物を還元して、式３４の相当するアミノ化合物とする。そのニトロ基は、標準的な方法を用いる接触水素化により、あるいは例えば無機酸（通常は塩酸）の存在下に亜鉛、スズまたは鉄などの金属を用いる等の各種の公知の還元剤によって還元することができる。式３４のアミノ化合物を亜硝酸エチルおよびテトラフルオロホウ酸で処理し、次にフッ化カリウムで処理することで、式３５の相当するフッ素化合物に変換する。次に、式３５の化合物を、例えば過酢酸を用いる酸化によって、式３６の相当するＮ−オキサイドに変換する。その反応は、約２０℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲、好ましくは約５０℃で行う。式３６の化合物をニトロ化することで、式３７の化合物を得る。ニトロ化反応は、硝酸と硫酸の混合物または硫酸と硝酸カリウムの混合物などの公知の各種ニトロ化剤を使用して、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸ニトロニウムなどのニトロニウム塩を用いることで行うことができる。次に、式３７のニトロ化合物を、室温または所望に応じて高温で無機酸で処理することで、式３８の相当するハロ化合物に変換する。例えば、式３７の化合物を約１００〜１２０℃の温度で塩酸水溶液で処理することで、ＬがＣｌである式３８の化合物を得る。次に、式３８の化合物を、酢酸などの酸の存在下に、例えば鉄もしくは亜鉛などの金属を用いる還元によって式ＩＶ Ａ１の化合物に変換する。次に、式ＩＶ Ａ１の化合物を、ＬＤＡなどの好適な塩基で処理し、次にＮ−クロロコハク酸イミドもしくはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤で処理することで、式ＩＶ Ａ２の化合物に変換する。別法として、式ＩＶ Ａ１の化合物を、ＬＤＡなどの好適な塩基の存在下に、アルキル、シクロアルキルもしくは炭素環式アリール（低級アルキル）のハライドで処理することで、Ｒ1がアルキル、シクロアルキルもしくは炭素環式アリール（低級アルキル）である式ＩＶ Ａ３の化合物に変換する。式ＩＶ Ａ３の化合物をさらに、ＬＤＡなどの好適な塩基で処理し、次に例えばＮ−クロロコハク酸イミドもしくはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤で処理することで、式ＩＶ Ａ４の化合物を得る。式ＩＶ Ａ１〜ＩＶ Ａ４の化合物は、キノリジノン化合物の合成で使用される重要な中間体である。 上記の図式ＩＶ ＢおよびＩＶ Ｃによれば、式ＩＶ Ａ３およびＩＶ Ａ４の化合物を、（１）好ましくは０℃以下の温度、簡便には−７８℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下に、式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と反応させて、それぞれ式３９および４２の化合物を得る反応、（２）反応図式ＩＩＩに示したように、環化を行って、それぞれ式４０および４３の化合物を得る反応、（３）反応図式ＩＩＩに示したように、８位の脱離基を置換することで、それぞれ式４１および４４の化合物を得る反応、ならびに（４）反応図式ＩＩＩに示した加水分解もしくは水素化分解によってカルボン酸エステルをそれぞれ、式ＩＶ Ｂおよび式ＩＶ Ｃの相当するカルボン酸に変換する反応という一連の反応によって、それぞれ式ＩＶ ＢおよびＩＶ Ｃのキノリジノン化合物に変換する。 上記の図式Ｖ Ａによれば、式ＩＶ Ａ１の化合物を、ＡＩＢＮなどのフリーラジカル開始剤の存在下に、Ｎ−ブロモコハク酸イミドもしくはＮ−クロロコハク酸イミドを用いる等、ハロゲンラジカルを発生させるのに好適な条件下でハロゲン化剤によって処理することで、式４５の化合物を得る。次に、α−炭素原子上のハロゲンをアルコキサイドなどの求核剤によって置換して、式５１の化合物とするか、あるいはアミンによって式４６の化合物を得る。アミン官能基は、相当するホルムアミジン官能基に変換することで式４７の化合物として、合成中に保護する。式４７の化合物を、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下に、式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と反応させる。次に、ホルムアミジン基をヒドラジンおよび酢酸との反応によって脱離させて、式４８の化合物を得る。式４８の化合物を反応図式ＩＩＩに示したように環化させて、式４９の化合物を得る。次に、反応図式ＩＩＩに示したように、脱離基Ｌを置換して、式５０の化合物を得る。次に、式５０の化合物を、反応図式Ｉに示したように、式Ｖ Ａ１の化合物に変換する。 式５１の化合物を、（１）好ましくは０℃以下の温度、簡便には−７８℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下に、式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と反応させて、式５２の化合物を得る反応、（２）反応図式ＩＩＩに示したように、環化を行って、式５３の化合物を得る反応、（３）反応図式ＩＩＩに示したように、８位の脱離基を置換することで、式５４の化合物を得る反応、ならびに（４）カルボン酸エステルを式Ｖ Ａ２の相当するカルボン酸に変換する反応という一連の反応によって、式Ｖ Ａ２の化合物に変換する。 上記の反応図式Ｖ Ｂによれば、式ＩＶ Ａ２の化合物を、式ＩＶ Ａ１の化合物から式Ｖ Ａ１およびＶ Ａ２の化合物への変換について反応図式ＶＡで示したものと同じ手順によって、式Ｖ Ｂ１およびＶ Ｂ２の化合物に変換する。 上記の反応図式ＶＩによれば、パーフルオロ化ピリジンを、式３３の化合物の製造に関して反応図式Ｉ ＶＡで記載した手順によって、式６６の化合物に変換する。次に、式６６の化合物を、式２３の化合物の式ＩＩＩの化合物への変換に関して反応図式ＩＩＩで記載した一連の反応によって、式ＶＩ ＡおよびＶＩ Ｂの化合物に変換する。 上記の反応図式ＶＩＩによれば、式ＩＶ Ａ２の化合物を、ＬＤＡなどの好適な塩基の存在下に、式７１の保護アルコールと反応させて、式７２の化合物を得る。水酸基保護基は好ましくは、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）エーテル基である。次に、式７２の化合物を標準的方法によって脱保護して、式７３の化合物を得る。式７３の化合物は、水素化ナトリウムなどの好適な非求核性塩基の存在下に環化させて、式７４の化合物を得る。次に、式７４の化合物を、式ＩＶ Ａ３の化合物の式ＩＶ Ｂの化合物への変換に関して反応図式ＩＶ Ｂで記載した一連の反応によって、式７７の化合物に変換する。 Ｒ2が遊離１級アミノ基である式Ｉの化合物を、上記の反応図式ＶＩＩＩに従って合成する。反応図式ＶＩＩＩによれば、２−フルオロ酢酸エチルなどの式１のα−ハロ酢酸誘導体を、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの好適な塩基の存在下に、式２のギ酸エステルと縮合させて、式３のエノレート化合物を得る。次に、式３の化合物を、メタノールなどの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に、式４のアミジン誘導体と縮合させることで、式５の化合物に変換する。式５の水酸基置換化合物を、ハロゲン化剤および使用する場合には溶媒の沸点によって決まる約２０℃〜１４５℃の温度で、適宜に不活性溶媒中で、塩素誘導体を与えるオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することで、式６の相当するハロ誘導体に変換する。ハロゲン化剤がオキシ塩化リンである場合、反応温度は約８０℃〜１００℃とする。次に、式６の化合物のピリミジン環の５位にある脱離基を、Ｎ−メチルピペラジンまたは２−メチルピペラジンなどの求核性アミンなどの求核剤によって置換して、式７の化合物を得る。反応は、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルムもしくは１−メチル−２−ピロリジノンなどの好適な有機溶媒中、約２０℃〜約１３０℃の温度で実施する。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下、式６の化合物１モルに対して酸受容体１．０〜２．０モルのモル比で行うことが望ましい。このアミンをさらに酸受容体として使用することもでき、その場合には、この試薬を２当量以上使用する。 好ましくは０℃以下の温度、簡便には−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下に式８のアルコキシメチレンマロン酸誘導体と式７の化合物を反応させることで、式９の化合物を得る。トルエン、ＴＨＦもしくはクロロベンゼンなどの非プロトン性溶媒中、ＤＢＵなどの好適な立体障害のある塩基の存在下に式９の化合物を環化させて、式１０の化合物を得る。環化は、約３０℃〜約１３０℃の範囲の温度、好ましくは反応混合物の還流温度で実施する。式１０の化合物を、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下に加水分解して、式７８の化合物を得る。次に、オキシ塩化リンなどの適切な塩素化剤を用いて式７８の化合物を塩素化して、式１０ａの化合物を得る。次に、式１０ａのキノリジノン化合物の８位にある脱離基を、３−アミノピロリジンなどの求核性アミン（例えばｔ−ブトキシカルボニルによって１級アミノ基を保護して）を用いて置換する。次に、保護基を外して、式１０ｂの化合物を得る。次に、式１０ｂのエステルを式Ｉのカルボン酸に変換する。その変換は、例えばチタンテトラエトキシドなどの触媒の存在下に、ベンジルアルコールもしくは２−（トリメチルシリル）エタノール（ＴＭＳＥ）などの選択的加水分解に好適なアルコールとのエステル交換反応を介して式１０ｂの化合物を相当するエステルに変換し、次にＲ*がベンジルの場合には水素化分解によって、あるいはＲ*がＴＭＳＥの場合にはテトラブチルアンモニウムフルオライドによってアルコール基を脱離させて、式Ｉの化合物を得る。 Ｒ3が低級アルキルもしくはハロ（低級アルキル）である式Ｉの化合物は、反応図式ＩＸによって合成される。上記の反応図式ＩＸによれば、２−フルオロ酢酸エチルなどの式１のα−ハロ酢酸誘導体を、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドなどの好適な塩基の存在下、メタノール、エタノールもしくはエーテルなどの好適な溶媒中、塩化アセチルもしくはトリフルオロ酢酸エチルなどのＸがハロゲンもしくはアルカノイルであってＲ3が低級アルキルもしくはハロ（低級アルキル）であることができる式７８の化合物と縮合させて、式７９のα−フルオロβ−ケトエステル化合物を得る。次に、式７９の化合物を、Ｒ1がアルキル、ハロ（低級アルキル）もしくはシクロアルキル基である、あるいはフェニル、トリフルオロメチル、シアノ、パーフルオロアルキル、ビニル、置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチレン、置換アセチレン、アルコキシカルボニルまたは含窒素芳香族複素環などの電子吸引基であり得る式４もしくは式６のアミジン化合物と、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、メタノールもしくはエタノールなどの好適な溶媒の存在下に反応させることで、それぞれ式８０もしくは８１の化合物を得る。図式ＩＩ中の式８Ｂの化合物に代えて式８０の化合物を用い、それを上述したその図式に示した反応によって変換して、式Ｉの化合物とすることができる。図式Ｉに示した式５の化合物に代えて式８１の化合物を用い、それを上述の図式Ｉの反応によって式Ｉの化合物に変換することができる。別法として、図式ＶＩＩＩに示した式５の化合物に代えて、式８１の化合物を用いて、上述したその図式中の反応によって式Ｉの化合物に変換することができる。 Ｒ2が低級アルキル、シクロアルキル、炭素環式アリール（低級アルキル）、シクロアルキル（低級アルキル）、フェニル、含窒素芳香族複素環もしくは含窒素複素環である式Ｉの化合物を反応図式Ｘに従って合成する。上記の反応図式Ｘによれば、フェニルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイドもしくはＮ−メチルピペリジン−４−イルマグネシウムブロマイドなどの式８２の有機金属誘導体を、エーテルもしくはＴＨＦなどの脱水溶媒中、２−フルオロ酢酸エチルもしくは２−フルオロアセチルクロライドなどの、Ｘがハロゲンもしくはアルコキシ基であり得る式８３のα−ハロ酢酸誘導体と縮合させて、式８４のα−フルオロ化合物を生成する。次に、式８４の化合物を、ナトリウムエトキシドなどの好適な塩基の存在下に、ジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、式２のギ酸エステルと反応させて、式８５のエノレート誘導体を得る。次に、式８５の化合物を、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に、メタノールなどの極性溶媒中、Ｒ1が低級アルキル、ハロ（低級アルキル）またはシクロアルキルであるか、またはフェニル、トリフルオロメチル、シアノ、パーフルオロアルキル、ビニル、置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチレン、置換アセチレン、アルコキシカルボニルもしくは含窒素芳香族複素環などの電子吸引基である式４もしくは６のアミジン誘導体と縮合させることで、式８６もしくは８７の化合物に変換する。図式ＶＩＩＩの式７の化合物に代えて式８７の化合物を用い、それを上述のように、その図式に示した反応によって、式Ｉの化合物に変換することができる。図式ＩＩの式９Ｂの化合物に代えて式８６の化合物を用いて、図式ＩＩについて上述したように、マロン酸ジエステルとの反応によって、式１２Ｂの化合物に直接変換し、それを式Ｉの化合物に変換することができる。 別法として、Ｒ2が低級アルキル、シクロアルキル、炭素環式アリール（低級アルキル）、シクロアルキル（低級アルキル）、フェニル、含窒素芳香族複素環または含窒素複素環である式Ｉの化合物を、反応図式ＸＩに従って合成する。式１のα−ハロ酢酸誘導体を、ナトリウムメトキシドまたはＮａＮ（ＴＭＳ）2などの好適な塩基の存在下、エーテル、ＴＨＦ、脱水メタノールもしくは脱水エタノールなどの脱水溶媒中、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化イソニコチノイルもしくは塩化２，６−ジメチルイソニコチノイルなどの式８８の酸ハロゲン化物またはエステル誘導体と縮合させて、式９１のβ−ケトエステル誘導体を生成し、それを、メタノール、エタノールもしくはエーテルなどの好適な溶媒の存在下に、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドなどの好適な塩基の存在下に、式９２の化合物に変換して、式９２もしくは９３の水酸基置換化合物を得る。次に、これらの化合物を、図式ＶＩＩＩでの式５の化合物の式６の化合物への変換について記載したような条件下で、式９４および９５の相当するハロ誘導体に変換する。次に、酢酸中の亜鉛またはエタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒中のＮｉ、ＰｄもしくはＰｔなどの触媒存在下での水素のような還元剤と式９４および９５の化合物を反応させて、式８６および８７の化合物を得て、それを図式Ｘに示した方法に従って変換して、式Ｉの化合物を得る。 さらに、Ｒ2が上記の通りである式９０の非フッ素化誘導体を、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロスルホニルアミド、フルオロオキシスルホン酸セシウムもしくは次亜フッ素酸アセチルなどの試薬を用いて式９１のβ−ケトエステル誘導体に変換することができる。 Ｒ1がシクロプロピルである式Ｉｃの所望の化合物を製造するための方法を示してある反応図式ＸＩＩによれば、市販の３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（化合物８８）を、ＴＨＦなどの極性有機溶媒中、１０℃〜−７８℃の温度で１〜４時間、次に室温で２〜７２時間にわたって、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくはリチウムｔ−ブトキシドなどのｔ−ブタノールのアルカリ塩と反応させて、式８９の化合物を得る（クロマトグラフィーによって生成物の混合物から単離）。次に、式８９の化合物を、酢酸ナトリウム緩衝液中、Ｐｄ／Ｃなどの貴金属触媒で水素と反応させて、塩素を脱離させ、式９０の化合物を得る（やはり、クロマトグラフィーによって生成物の混合物から単離）。Ｒ6がアルキルの場合、次に式９０の化合物を、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基の存在下に、ハロゲン化メチルなどの好適なハロゲン化アルキルと反応させて、式９１の化合物を得る。Ｒ6が例えばフルオロアルキルなどのハロアルキルである場合、式９０の化合物を最初に、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基と反応させ、次にホルムアルデヒドと反応させて、Ｒ6がヒドロキシメチルである化合物を得て、それを次に、塩化メチレンなどの非極性溶媒中三フッ化ジアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させて、式９１の化合物を得る。別法として、Ｒ6基が例えばジフルオロメチルである場合、式９０の化合物を最初に、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの好適な強さの立体障害塩基と反応させ、次にＤＭＦと反応させて、Ｒ6がＣＨＯである中間体を得て、その中間体を次にＤＡＳＴと反応させて、Ｒ6がジフルオロメチルである式９１の化合物を得る。次に、式９１の化合物を、還流温度で２〜８時間、窒素下にヒドラジンと反応させ、過剰のヒドラジンを除去した後、残留物をメタノールもしくはベンゼンなどの有機溶媒に溶かし、次にそのヒドラジノ生成物の溶液に空気を８〜１６時間通して、式９２の化合物を得る。次に、式９２の化合物を、リチウムジエチルアミド（ＬＤＡ）もしくはリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、−７８℃で１〜４時間と次に０℃で１〜４時間、あるいはＮａＮＨ2と−５℃〜−１０℃で１〜８時間、ＴＨＦなどの極性有機溶媒中、シクロプロピルアセトニトリルと縮合させることで、式９３の化合物を得る。次に、式９３の化合物を、室温で１〜４時間窒素下にトリフルオロ酢酸と反応させて、保護基のｔ−ブトキシド基を脱離させ、得られる未保護の物質を、例えば室温で８〜２４時間、ＤＭＦもしくは塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で、ＰＯＣｌ3と反応させて、式９４の化合物を得る。 本発明の一部であると見なされる改良製造法においては、式８９の化合物を、例えばＴＨＦなどの極性溶媒中、０．５〜３時間にわたって、ｔ−ブチルリチウムもしくはｓ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理してから、最初に−５０℃以下、次に室温で４〜２０時間にわたって、ヨウ化メチルと反応させることで、式９１の化合物に直接変換することができる。次に、式９１の化合物を、例えば０℃〜室温で、８〜２４時間にわたり、ＬＡＨまたは水素化（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））などの水素化物還元剤で処理することで、式９２の化合物に変換することができる。得られた式９３の化合物を次に、例えば室温で６〜２０時間、ＤＭＦもしくは塩化メチレンなどの有機溶媒中、ＰＯＣｌ3と反応させて、式９４の化合物を直接製造する。 式９４のシアノ化合物を脱水エタノール性ＨＣｌで処理し、次にＨ2Ｏで処理することで、式９５のエステルに変換する。次に、式９５のエステル化合物を、低温で０．５〜２時間、ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムと反応させ、次に−７８℃で０．２５〜１．０時間、トリエチルアミンの存在下にオキサリルクロライドおよびＤＭＳＯと反応させて還元を行い、式９６のアルデヒド化合物を得る。式９６の化合物を、エタノールなどの極性溶媒中、ピペリジンなどの好適な塩基および酢酸もしくは硫酸などの触媒量の酸の存在下にマロン酸ジエチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ｔ−ブチルもしくはマロン酸ジ−ｔ−ブチルなどのマロン酸ジエステルと反応させ、次に式９７の中間化合物を単離し、その後その中間化合物を、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性の高沸点溶媒中で還流温度で、あるいは０．５〜４時間にわたりダウサームＡ（登録商標）中で加熱処理することで、式９８のピリドピリミジン化合物を得る。化合物９８の塩素基を、反応図式Ｉで説明したように置換することで、式９９の化合物を得て、それを次に、式１３Ａの化合物の式Ｉの化合物への変換について図式Ｉで説明したように、式Ｉｃの化合物に変換する。 図式ＸＩＩＩによれば、式９０のトリフルオロピリジンエーテルを、例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中、好ましくは０℃以下、簡便には−７８℃の温度で、ＬＤＡなどの好適な強塩基と反応させる。そうして得られる陰イオンを、ホウ酸トリメチルもしくはホウ酸トリエチルなどのホウ酸アルキルと反応させ、次にin situで水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に過酸化水素で酸化することで、Ｒ7が低級アルキルである式１００の化合物を得る。次に、式１００の化合物を、アセトン、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの極性溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどの塩基の存在下に、硫酸メチルもしくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルもしくは硫酸アルキルのような好適なアルキル化剤でアルキル化して、式１０１の化合物を得る。別法として、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃から室温の温度範囲で、Ｒ7が上述のものである式Ｒ7ＯＨのアルコール、トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアゾカーボキシレートで式１００の化合物を処理することで、式１０１の化合物を得ることができる。 図式ＸＩＶによれば、式１０２の市販のペンタフルオロピリジンを、−７８℃から室温までの範囲の温度で、ＴＨＦなどの脱水有機溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどのｔ−ブタノールのアルカリ金属塩と反応させて、式１０３の化合物を得る。次に式１０３の化合物を、メタノール、イソプロパノール、エーテルなどの溶媒中、室温から還流温度の範囲の温度で、ヒドラジンと反応させ、次に水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に、その中間体のベンゼンもしくはトルエンなどの溶媒の溶液に空気を吹き込んで、式１０４の化合物を得る。 式ＸＶによれば、式１０２のペンタフルオロピリジンを、例えばＴＨＦもしくは塩化メチレンなどの溶媒に溶かし、０℃から室温までの範囲の温度でトリエチルアミンなどの３級アミンのような好適な塩基の存在下に、Ｒ2が上記の通りである式Ｒ2Ｈの環状アミン、あるいはＲ2がアミノ基などの反応性基で置換されている場合には適切に保護された反応性置換基を有する環状アミンと反応させる。Ｒ16が上記で定義した通りでありＴＢＳがトリブチルシリル基を表す式１０６の反応物を、−７８℃でエーテル中ｔ−ブチルリチウムと反応させることで相当するヨウ化物原料から生成し、それをＴＨＦもしくはエーテルなどの溶媒中、−７８℃で式１０５の化合物と反応させて、式１０７の化合物を得る。保護基のＴＢＳ基を、室温でＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることで化合物１０７から外して、式１０８の化合物を得る。化合物を１０８を、エーテル、プロパノールもしくはメトキシメチルエーテルなどの溶媒中、還流温度でヒドラジンと反応させ、次に中間体のヒドラジノ生成物を、メタノール、エタノールもしくはトルエンなどの溶媒中ＣｕＳＯ4で処理するか、あるいは別法としてＮａＯＨなどの塩基の存在下に空気と反応させることで、トリフルオロ化合物１０８を、ジフルオロ化合物１０９に変換する。次に、単環化合物１０９を、ジオキサンもしくはＴＨＦなどの溶媒中、還流温度でＮａＨと反応させることで、二環式の式１１０の化合物に変換する。次に、式１１０の化合物を、例えば−７８℃でＬＤＡのような強塩基で処理し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて、中間生成物を得て、それを、エタノールもしくはＴＨＦ水溶液などの溶媒中、室温から６０℃の範囲の温度で、ＤＢＵもしくはピペリジン／酢酸などの塩基の存在下に環化させて、式１１１の三環式エステルを得る。式１１１のエステルを、例えばＴＨＦ水溶液中、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、式１１２の酸を得る。Ｒ2またはＲ16の基に残っている保護基を、この時点で簡単に脱離させて、式Ｉの所望の化合物を得ることができる。 図式ＸＶＩには、化合物１１２の別の製造方法がある。化合物１０３（図式ＸＩＶから）を、ＴＨＦもしくはエーテルなどの溶媒中−７８℃で化合物１０６（図式ＸＶから）と反応させて、ＴＢＳ保護中間化合物を得て、その中間化合物から、ＴＨＦ中室温でのフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応によってＴＢＳ基を脱離させて、式１１３の化合物を得る。トリフルオロ化合物１１３を、エーテル、プロパノールもしくはメトキシメチルエーテルなどの溶媒中、還流温度でヒドラジンと反応させ、次に中間体のヒドラジノ生成物を、メタノール、エタノールもしくはトルエンなどの溶媒中でＣｕＳＯ4で処理するか、あるいは別法としてＮａＯＨなどの塩基の存在下に空気と反応させることで、トリフルオロ化合物１１３を、ジフルオロ化合物１１４に変換する。次に、単環化合物１１４を、ジオキサンもしくはＴＨＦなどの溶媒中、還流温度でＮａＨと反応させることで、二環式の式１１５の化合物に変換する。次に、式１１５の化合物を、例えば−７８℃でＬＤＡのような強塩基で処理し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させて、中間生成物を得て、それを、エタノールもしくはＴＨＦ水溶液などの溶媒中、室温から６０℃の範囲の温度で、ＤＢＵもしくはピペリジン／酢酸などの塩基の存在下に環化させて、式１１６の三環式エステルを得る。化合物１１６を、適宜に塩化メチレンもしくはジオキサンなどの好適な溶媒中で、室温でＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの酸と反応させて、保護基のｔ−ブトキシ基を脱離させて、式１１７の化合物を得る。次に、化合物１１７の遊離の水酸基を、塩化メチレンなどの好適な溶媒中室温で、ＰＯＣｌ3／ＤＭＦと反応させて、式１１８の塩素化合物を得る。アセトニトリルもしくはピリジンなどの好適な溶媒中、還流温度で、トリエチルアミンなどの３級アミンのような好適な塩基の存在下に、Ｒ2が上記の通りである式Ｒ2Ｈの環状アミン、あるいはＲ2がアミノ基などの反応性基で置換されている場合には適切に保護された反応性置換基を有する環状アミンと反応させて、化合物１１１を得る。エステル基を加水分解し、図式ＸＶで示したように、適宜に施した別の保護基を脱離させる。 図式ＸＶＩＩにより、Ｒ5がアミノである式Ｉの所望の化合物が製造される。式９１の化合物を、エタノールもしくはトルエンなどの溶媒中、高温で、Ｐがベンジル基およびｐ−メトキシベンジル基などのアミノ保護基であるＨＮ−Ｐと反応させて、式１１９の化合物を得る。式１１９の化合物を、上記の式ＸＩＩ、ＸＶおよびＸＶＩに記載の手順に従って処理して、式１２０の化合物を得る。室温でエタノールもしくはメタノール中、Ｐｄ−Ｃなどでの接触水素化、あるいはＲがｐ−メトキシベンジルの場合には硝酸セリウムアンモニウムで酸化することによって、式１２０の保護されたアミノ化合物の脱保護を行い、得られた式１２１の化合物をＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどの塩基によって加水分解して、式１２２の化合物を得る。 図式ＸＶＩＩＩにより、Ｒ2が炭素原子を介して付加した環状基である式Ｉの化合物が製造される。Ｘが塩素、臭素、ヨウ素、フッ素もしくはスルホネートなどの脱離基である式１２３の化合物を、ＮａＨなどの強塩基の存在下に、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなどの極性溶媒中、０〜６０℃の温度で、マロン酸ジエチルおよびマロン酸ジ−ｔ−ブチルなどの、適切に置換されたマロン酸エステル（Ｒ、Ｒ’は同一もしくは異なっていても良いアルキル基である）で処理して、式１２４の化合物を得る。トリフルオロ酢酸および塩化水素を塩化メチレン、エタノール、水などの溶媒に入れた酸性条件下に、式１２４の化合物の脱炭酸を行い、次に、中間体の酸を塩化メチレンもしくはＴＨＦなどの溶媒中、ジフェニルジアゾメタンで処理することで、ジフェニルメチルエステルなどのエステルで保護して、式１２５の化合物を得る。次に、式１２５の化合物を、ＮａＨなどの塩基の存在下に、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、室温もしくは高温で、Ｂｒ（ＣＨ2）nＢ（ＣＨ2）mＢｒもしくはＩ（ＣＨ2）nＢ（ＣＨ2）mＩまたはＲb置換されたヨウ化物もしくは臭化物など（ＢはＣＨ2、Ｎ、ＯもしくはＳである）と反応させることで環化させて、式１２６の化合物とする。別法として、式１２５の化合物をＤＭＦなどの溶媒中、重炭酸ナトリウムなどの塩基とともにホルムアルデヒド水溶液と反応させ、次にメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させることで、メチレニル中間体に変換する。次に、メチレニル中間体を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、０〜６０℃で、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下に、ヨウ化トリメチルスルホニウムまたはジアゾメタンなどの好適な試薬との環化もしくは双極性付加によって式１２６の化合物に変換する。ジフェニルメチルエステルについては室温でトリフルオロ酢酸とアニソールを用いる等により、エステル'ＲＯＣＯの選択的脱保護を行い、次に他のエステルのアルカリ加水分解を行うことによって、式１２７の所望の化合物を得る。そして、'Ｒ2がＮＨ2である場合にはそれに続いてクルティウス転位を行う。式１２６および１２７の化合物において、ｎおよびｍは０〜４であり、ｎ＋ｍ＝１〜４であり、ＢはＣＨ2、Ｎ、ＯもしくはＳであることができ、Ｒbは例えば水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、水酸基もしくはアルコキシ基であるか、あるいは上記の下位式Ｉｃの置換基Ｙについて記載したような他の置換基であることができる。 上記の合成で有用であり、本発明のさらに別の態様と見なすことができる化学中間体の代表的なものは以下の化合物である。 ４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジン ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン ４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン ２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパン酢酸 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパン酢酸エチル ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンエタノール ２−（２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルエチリジニル）−１，３−プロパンジカルボン酸ジエチルエステル、ならびに ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の内容は、以下の実施例によってより詳細に理解することができるが、これら実施例は説明を目的として示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリミジン 攪拌機、温度計および冷却管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ鉱油分散品４．３６ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）を脱水ジエチルエーテル１２５ｍＬに懸濁させた。この混合物に高攪拌下、脱水エチルアルコール６．２８ｍＬ（１０７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。気体の発生が止んだ後、得られたエトキシド溶液に、２−フルオロ酢酸エチル（１０ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１２．５ｍＬ、１５３．７ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。必要に応じて冷却しながら、反応混合物の反応温度を１８℃〜２０℃に維持した。窒素雰囲気下、反応混合物を１８〜２０℃で４．７５時間攪拌した。アスピレータ圧下に溶媒を除去し、新鮮な脱水ジエチルエーテルを残留物に加え、エーテル溶液を減圧下に濃縮して、エルキックらの報告に記載の方法に従って（E.Elkik and M.Imbeaux-Oudotte，Bull.Soc.Chim，1165-1169，1975）、２−フルオロ−３−オキソ−２−プロパンカルボン酸エチルのナトリウムエノラートを固体残留物として得た。この残留物に、４−フルオロベンジルアミジン塩酸塩２０．３ｇ（１０７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール２５０ｍＬおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）２８．８ｍＬ（２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら還流温度で１６時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕し、ヘキサンを傾斜法にて除去した。残留物に水を加え、水系混合物を氷酢酸で酸性とし、塩化メチレン１５０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機抽出液を水２００ｍＬで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をノライト（Norite；登録商標）活性炭を含む酢酸エチルから２回再結晶して、標題化合物を得た。 融点：１６９〜１７０℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ３．８７（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ11Ｈ8Ｆ2Ｎ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．４６；Ｈ、３．６３；Ｎ、１２．６１ 実測値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、３．７０；Ｎ、１２．５７段階２：４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−ピリミジン 段階１からの５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリミジン１．９３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１５ｍＬの混合物を油浴にて９０℃で１．５時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を氷水７５ｍＬで磨砕し、水系混合物に固体の重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８〜９とした。混合物を塩化メチレン７０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮しで、淡褐色残留物を得た。その残留物を、溶離液をヘキサン：塩化メチレン（容量基準で１：１）とする２３０〜４００メッシュのシリカゲルカラム（４．８×１４．６ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．９４ｇ（収率９０％）を得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ４．２２（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。段階３：５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン 段階２からの４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−ピリミジン０．４８ｇ（２ｍｍｏｌ）および４−メチルピペラジン１．５３ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに入れた混合物を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。得られた溶液を水３０ｍＬで４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物０．５９ｇ（収率９５％）を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、４Ｈ）、３．７８（ｔ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）。 生成物を精製せずに次の段階に用いた。段階４：２−エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下に調製し、氷／水浴で冷却した。この溶液に、注射器を用いて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。−７８℃の混合物に、段階３からの５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン０．７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えて、暗赤色溶液を得た。溶液を−７８℃で１時間攪拌してから、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル０．４６ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で攪拌を３時間続けたところ、反応混合物は淡黄色に変わった。反応混合物を、固体の塩化アンモニウム６ｇの入った水３０ｍＬに投入した。水系混合物を塩化メチレン５０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン３００ｍＬに溶かした。得られた溶液を水５０ｍＬと、次に水７５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．８４（２×ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３６〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、３．９６〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）。段階５：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 段階４からの２−エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル０．５７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）０．２ｍＬのトルエン（２００ｍＬ）溶液を、攪拌しながら還流温度で２０．５時間加熱した。最初の０．５時間では、ディーン・スタークトラップを用いてトルエン１２５ｍＬを除去し、滴下漏斗から新鮮なトルエン１００ｍＬを加えた。水（７５ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で攪拌を３時間続けた。有機層を分液し、水７５ｍＬで洗浄した。合わせた水層をトルエン７５ｍＬで３回抽出した。有機層を全て合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（０．３２ｇ）について、溶離液をエチルアルコール：クロロホルム（容量基準で１：１０）とする７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（２．４×４３ｃｍ）で精製して、標題化合物０．２６ｇ（収率５６％）を得た。 融点：２０２〜２０４℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４０（ｔ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ）。段階６：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジル 段階５からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、脱水ベンジルアルコール５０ｍＬおよびチタンテトラエトキシド０．０５ｍＬの混合物を、攪拌しながら１００℃で２２時間加熱した。ベンジルアルコールを減圧蒸留によって除去し、残留物を塩化メチレン７５ｍＬに溶かした。この溶液に、飽和フッ化リチウム水溶液５ｍＬを加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。分液し、有機層を塩化メチレン７５ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで洗浄した。水層を塩化メチレン２５ｍＬで抽出し、この抽出で得られた塩化メチレン層を有機層と合わせた。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（０．１８ｇ）について、溶離液をエタノール：クロロホルム（容量基準で１：１３）とする７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（１．８×３４ｃｍ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物８７ｍｇ（収率６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、１Ｈ）。 この生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で使用した。段階７：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階６からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジル（８７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍＬに溶かした。この溶液に、１０％パラジウム／炭素２０ｍｇを加え、得られた混合物を４気圧の水素下に、室温で約１９時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチル４００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、固体６５．２ｍｇを得た。この固体について、溶離液をクロロホルム：メタノール：酢酸：水（容量基準で１００：２５：５：２．５）とする７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（１．８×１８．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによる精製を行った。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物にトルエンを加え、減圧留去した。次に、残留物にクロロホルムを加え、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。 融点：２２５〜２３０℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、２Ｈ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3＋０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．０３；Ｈ、４．７５；Ｎ、１３．５４ 実測値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、４．３２；Ｎ、１３．２２実施例２３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 実施例１の段階５の生成物である３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル０．８７ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１）（５４ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌してから、室温で終夜放置した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：ｄ１．２３（ｔ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）。段階２：２−クロロ−３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 段階１からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル５５．７ｍｇおよびオキシ塩化リン０．５ｍＬの混合物を、９０℃で１．２５時間加熱攪拌した。混合物を減圧下に蒸発して、標題化合物を得た。これは精製せずにアミンと反応させることができる。粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、水系混合物を塩化メチレンで抽出することで、標題化合物の純粋なサンプルが得られる。有機溶液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。段階３：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 実施例１の段階３に記載の手順に従って、段階２からの２−クロロ−３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルを４−メチルピペラジンと反応させて、標題化合物が得られる。段階４：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジル 段階３からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、脱水ベンジルアルコール５０ｍＬおよびチタンテトラエトキシド０．０５ｍＬの混合物を、攪拌しながら１００℃で２２時間加熱した。ベンジルアルコールを減圧蒸留によって除去し、残留物を塩化メチレン７５ｍＬに溶かした。この溶液に、飽和フッ化リチウム水溶液５ｍＬを加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。分液し、有機層を塩化メチレン７５ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで洗浄した。水層を塩化メチレン２５ｍＬで抽出し、この抽出で得られた塩化メチレン層を有機層と合わせた。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（０．１８ｇ）について、溶離液をエタノール：クロロホルム（容量基準で１：１３）とする７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（１．８×３４ｃｍ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物８７ｍｇ（収率６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、１Ｈ）。 この生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で使用した。段階５：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階４からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジル（８７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍＬに溶かした。この溶液に、１０％パラジウム／炭素２０ｍｇを加え、得られた混合物を４気圧の水素下に、室温で約１９時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチル４００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、固体６５．２ｍｇを得た。この固体について、溶離液をクロロホルム：メタノール：酢酸：水（容量基準で１００：２５：５：２．５）とする７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（１．８×１８．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによる精製を行った。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物にトルエンを加え、減圧蒸発した。次に、残留物にクロロホルムを加え、減圧下に蒸発して、標題化合物を黄色固体として得た。 融点：２２５〜２３０℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９８（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、２Ｈ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3＋０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．０３；Ｈ、４．７５；Ｎ、１３．５４ 実測値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、４．３２；Ｎ、１３．２２実施例３〜３８ 実施例２に記載の手順に従い、適切なアミンを用いることで、以下の一般式を有する表１に示した実施例３〜２０の化合物を製造することができる。 同様に、適切なアミンと４−フルオロベンジルアミジンに代えて２，４−ジフルオロベンジルアミジンを用いることで、下記一般式を有する表１に開示した実施例２１〜３８の化合物を得ることができる。 ＊これらのアミンは、実施例５８に記載の方法に従って、保護・脱保護される。実施例３９９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸 正の窒素雰囲気下に、乾燥機で乾燥した系に入れたジエチル亜鉛１．１Ｍ溶液（３５０ｍＬ）を氷浴で冷却する。攪拌しながらビニル酢酸（１７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下し、次にヨウ化メチル２４ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌する。次に、反応混合物を注意深く１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬに投入し、得られた水系混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残留物を減圧蒸留して、シクロプロピル酢酸を得る。 水分を遮断したフラスコに入れたシクロプロピル酢酸（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、塩化チオニル１３．２ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下する。滴下終了後、反応混合物を昇温させて室温とし、次に５０℃とする。反応混合物を５０℃で１時間攪拌してから、氷浴で冷却する。無水エタノール（２６ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら反応混合物に滴下する。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌する。反応混合物を塩化メチレン５００ｍＬで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留によって、シクロプロピル酢酸のエチルエステルを得る。 正の窒素雰囲気下に、乾燥機で乾燥した系に入れた脱水ジメトキシエタン１５０ｍＬに、段階１からの２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸（１２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を溶かす。得られる溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品）４．４ｇを加える。混合物を約０℃で数時間攪拌し、次に室温で数時間攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、ギ酸エチル８．９ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン（９０ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下する。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬに注意深く投入し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階２：５−シクロプロピル−２，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチル マロン酸モノエチルモノアミド１１．５ｇ（８８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、カリウムｔ−ブトキシド１０．７ｇ（９５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。攪拌しながら、段階１からの２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸１２．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。次に、反応混合物を室温まで昇温させ、終夜加熱還流する。反応混合物をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階３：５−シクロプロピル−２，６−ジクロロ−ニコチン酸エチル 段階２からの５−シクロプロピル−２，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチル（１５．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）および塩化ホスホリル（１４．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、正の窒素雰囲気の系中で混合する。反応混合物を室温で２４時間攪拌してから、１，２−ジクロロエタンで希釈する。反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階４：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）アミノ−ニコチン酸 段階３からの５−シクロプロピル−２，６−ジクロロ−ニコチン酸エチルを脱水ＤＭＦ １５ｍＬに溶かす。この溶液に、濃アンモニア水２５ｍＬを加え、反応混合物を終夜加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、１，２−ジクロロエタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を１，２−ジクロロエタン２５０ｍＬと１０％炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで希釈する。反応混合物を氷浴で冷却し、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルクロロホルメート１６．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。分液を行い、水層を１，２−ジクロロエタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。段階５：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロアセチル）アミノ−ニコチン酸 段階４からの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）アミノ−ニコチン酸（１４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、正の窒素雰囲気下に、乾燥機で乾燥した系中で、脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。反応混合物を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品）１．３ｇを加える。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、攪拌しながら、α−フルオロアセチルクロライド３．２ｇ（３３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下する。滴下が終了したら、反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で終夜攪拌する。反応混合物をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階６：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−プロペニル−２）アミノ−ニコチン酸 脱水ＴＨＦ １０ｍＬに、水素化ナトリウム８８０ｍｇ（６０％ＮａＨ鉱油分散品）を懸濁させる。懸濁液を氷浴で冷却し、段階５からの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロアセチル）アミノ−ニコチン酸１０．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下する。滴下終了後、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。ギ酸エチル（１．７８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下する。滴下終了後、反応液を室温で終夜攪拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液に投入する。水系混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階７：９−シクロプロピル−１−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 段階６からの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−プロペニル−２）アミノ−ニコチン酸８．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン／水（１：１）２００ｍＬに溶かす。この溶液に、炭酸カリウム４．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を攪拌しながら終夜加熱還流し、冷却して室温とする。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階８：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−クロロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 段階７からの９−シクロプロピル−１−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２：１ジオキサン：水７５ｍＬに溶かし、得られた溶液に３２０ｎｍの光を３０分間照射する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、窒素保護基が脱離した段階７の生成物が得られる。この生成物を１，２−ジクロロエタンに溶かし、オキシ塩化リンにて室温で１８時間処理する。反応混合物を１，２−ジクロロエタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗な標題化合物を得る。これをエチルアルコールから再結晶する。段階９：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 実施例１の段階３に記載の手順に従って、段階８からの９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−クロロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルを４−メチルピペラジンと反応させて、標題化合物を得る。段階１０：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 実施例１の段階５〜７に記載の手順に従って、９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルを標題化合物に変換する。実施例４０〜５７ 実施例３９に記載の手順に従い、段階４の４−メチルピペラジンを適切なアミンに代えて、下記一般式の構造を有する表２に示した実施例４０〜５７の化合物を製造することができる。 ＊これらのアミンは、実施例５８に記載の方法に従って、保護・脱保護される。実施例５８８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：４−クロロ−２−ピコリン 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン３４．５ｍＬ（０．３７ｍｏｌ）に、２−ピコリン−Ｎ−オキサイド（アルドリッチ・ケミカル社からの市販品）２０．０ｇ（０．１９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加中反応温度が徐々に上昇して、約６０℃となった。添加終了後、反応混合物は均一な暗赤色溶液となり、反応温度は８０℃であった。この溶液を１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどのオキシ塩化リンを除去し、濃縮物を氷水に投入した。水系混合物を室温で２時間放置してから、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液は廃棄した。水層を炭酸カリウムでｐＨ８．０に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた液体濃縮物を蒸留して、標題化合物と異性体である６−クロロ−２−ピコリンの混合物８．７３７ｇを沸点７０℃（２５ｍｍＨｇ）の無色透明液体として得た。この生成物を、同じ手順によって別個に製造した同じ混合物の別のサンプルと合わせた。その異性体生成物は蒸留では分離できなかった。合わせた生成物（１２．９０５ｇ）をエチルアルコール７５０ｍＬに溶かした。得られた溶液に、白色沈殿が生成し、上清溶液のｐＨが１となるまで濃硝酸溶液を滴下した。沈殿を濾過によって除去し、水に溶かした。得られた水溶液を重炭酸ナトリウムで中性ｐＨに調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物７．４８７ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ２．５５（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、６Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）段階２：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル 窒素雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ：１．５Ｍヘキサン溶液１６ｍＬ）を脱水ＴＨＦ８ｍＬに加え、得られた溶液をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−７０℃に冷却した。その冷却したＬＤＡ溶液に、段階１からの４−クロロ−２−ピコリン２．５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。溶液は非常に暗い赤色に変色した。暗赤色溶液を−７０℃で０．５時間攪拌した後、エトキシメチレンマロネート４．０４ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応液は暗赤色から橙赤色に変色した。−７０℃で０．５時間攪拌後、反応液を昇温させて−２０℃とし、−２０℃で１時間攪拌した。氷酢酸１．３ｍＬを加えることで−２０℃で反応を停止し、冷却浴を外した。２０分後、反応液を５％重炭酸ナトリウム水溶液に投入した。水系混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物（８．０３ｇ）について、溶離液を０．５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカラム（ＳｉＯ2約１２０ｇ）でのクロマトグラフィーで精製して、標題化合物４．５９ｇ（収率６８％）を得た。段階３：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷冷却管を取り付けた三頸フラスコ中、ダウサームＡ（登録商標）８０ｍＬを、窒素下にマントルヒータを用いて加熱して２３５℃とした。そのダウサームＡ（登録商標）液を加熱攪拌しながら、滴下漏斗を用いて、段階２からの２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル４．２６ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のダウサームＡ（登録商標）（４５ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた溶液を約２００℃で１時間加熱し、次に室温まで冷却した。黒緑色溶液をヘキサン５００ｍＬに投入したところ、沈殿が生じた。得られた沈殿を濾取し、ヘキサン１００ｍＬで５回洗浄し、標題化合物１．４８７ｇ（収率４８％）を得た。段階４：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階３からの８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に、脱水ピリジン２０ｍＬに溶かした。得られた溶液に、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１．８５ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を７０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ピリジンを全て除去した。乾燥残留物（３．１２４ｇ）を、２％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．８８９ｇ（収率５６％）を得た。段階５：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階４からの８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル０．８８９ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下にＴＦＡを蒸発し、残留物をメタノール２００ｍＬに溶かした。得られた溶液に強力な塩基性イオン交換樹脂４．５ｇを加え、混合物を室温で１時間攪拌した、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、残留物として粗な８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを得た。その残留物をＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、反応温度を８５℃に上げて、ＴＨＦを蒸発した。濃縮反応溶液を水２０ｍＬで希釈し、得られた溶液のｐＨを濃塩酸を用いて調節して１〜２とした。水溶液を減圧下に濃縮した。残留物をエチルアルコール：イソプロピルアルコール：水（容量基準で４：４：１）から結晶化し、エチルアルコール／水から再結晶して、標題化合物０．３８８ｇ（収率５７％）を得た。 融点：２２５〜２３０℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：２７４（Ｍ−Ｃｌ）+９０％、２３０（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ2Ｈ）+基準ピーク ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ｄ２．８〜３．１（ｍ、６Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3＋１／３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、５．１０；Ｎ、１３．３０ 実測値：Ｃ、５３．５８；Ｈ、５．３８；Ｎ、１３．３０実施例５９８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン(I.Sumio and T.Matsuo、１９７８年３月１６日公開の特開昭５３−２８１６１号)を、従来のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドカップリング法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルノルバリン（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ）とカップリングさせる。パラジウム／炭素触媒を用いて、メタノール中での水素化を行うことで、１−ベンジル基を脱離させる。３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えて３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンを用いて、実施例５８の段階４に記載の方法に従って、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンを実施例５８の段階３の生成物である８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルと反応させて、アミノ酸の窒素がＢｏｃ基で保護された８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸を得る。トリフルオロ酢酸および希塩酸を用いる標準的な加水分解によって、Ｂｏｃ保護基を脱離させる。 実施例５９に記載の手順を用いるか、あるいは前述した他の従来の縮合方法のいずれかを用いて、アミノ基を有する本発明の化合物の他のアミノ酸誘導体を製造することができる。単独であるいは複数の組み合わせでカップリングさせることができるアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリンなどの天然アミノ酸や、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、アミノペンタン酸などの合成アミノ酸などがある。実施例６０８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸段階１：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷冷却管を取り付けた三頸フラスコ中、ダウサームＡ（登録商標）３５ｍＬを、正の窒素下にマントルヒータを用いて加熱して２３０〜２３５℃とした。そのダウサームＡ（登録商標）液を加熱攪拌しながら、滴下漏斗を用いて、実施例５８の段階２の生成物である２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル２．７ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のダウサームＡ（登録商標）（４５ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた溶液を約２００℃で４０分間加熱し、次に室温まで冷却した。黒緑色溶液をヘキサン６００ｍＬに投入したところ、沈殿が生じた。得られた沈殿を濾取し、ヘキサン１５０ｍＬで２回洗浄し、乾燥して、標題化合物１．１５ｇ（収率５８％）を得た。 融点：１５３〜１５４℃段階２：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬに懸濁させた。反応混合物を加熱して６５℃とし、ＴＨＦ２ｍＬを加えた。反応混合物を６５℃で１時間加熱した後、ＴＨＦを混合物から蒸留した。攪拌を６５℃でさらに２時間続け、反応混合物を冷却して室温とした。水系混合物を１．０Ｎ塩酸３ｍＬを用いてｐＨ２に調節し、水１０ｍＬで希釈した。沈殿を濾取し、水１５ｍＬで２回洗浄し、減圧下に濃縮して、融点２２９〜２３０℃の標題化合物１００ｍｇ（収率８９％）を得た。この生成物をエチルアルコールから再結晶し、減圧下に乾燥して、標題化合物５０ｍｇ（収率４４．５％）を得た。 融点：２３７〜２３８℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：２２４（Ｍ＋Ｈ）+、２４１（Ｍ＋ＮＨ4）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ10Ｈ6ＣｌＮＯ3 計算値：Ｃ、５３．７１；Ｈ、２．７０；Ｎ、６．２６ 実測値：Ｃ、５４．２７；Ｈ、２．８６；Ｎ、６．２３実施例６１８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 窒素雰囲気下に、実施例５８の段階３の生成物である８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（７５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン１２ｍＬに懸濁させた。得られた溶液に、Ｎ−メチルピペラジン６．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、ピリジンを全て除去した。乾燥残留物（３．１２４ｇ）を塩化メチレン１２５ｍＬに溶かし、その塩化メチレン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）１２５ｍＬで洗浄した。水層を塩化メチレン１２５ｍＬで抽出し、合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、標題化合物１．０１ｇを得た。段階２：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル０．８６５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １２ｍＬおよび０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６．５ｍＬに入れた混合物を、攪拌しながら７５℃で８時間加熱した。反応中、蒸留によってＴＨＦを反応混合物から除去した。濃縮反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸１０．５ｍＬでｐＨ２．０に調節した。その水溶液を減圧下に濃縮して、約８０％の水を除去し、濃縮液を９５％エチルアルコール５０ｍＬで希釈した。固体を濾取し、エチルアルコール５ｍＬで２回洗浄し、減圧下に乾燥して、所望の生成物を得た。生成物をエチルアルコール／水（容量基準で３：１）から再結晶して、標題化合物０．３３２ｇ（収率３７％）を得た。 融点：２５７〜２５８℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：２８８（Ｍ−Ｃｌ）+９０％、２４４（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ2Ｈ）+基準ピーク、２７０（Ｍ−Ｃｌ−Ｈ2Ｏ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、１６４５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ｄ３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3＋０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．１４；Ｈ、５．７５；Ｎ、１２．６２ 実測値：Ｃ、５４．２３；Ｈ、５．５４；Ｎ、１２．６４実施例６２８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：４−クロロ−２−プロピル−ピリジン ＬＤＡの１．５Ｍヘキサン溶液（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−６０℃に冷却した。攪拌したＬＤＡ溶液に、窒素下で０．５時間かけて、４−クロロ−２−ピコリン（実施例５８の段階１の生成物）１７．４６６ｇ（１３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で０．５時間攪拌し、ヨウ化エチル１０．９５ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を−６０℃で０．５時間攪拌した後、冷却浴をゆっくり（１．５時間）昇温させて、−３０℃とした。展開液を５％メタノール／塩化メチレンとするＴＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を冷ブラインに投入し、水系混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を蒸留して、標題化合物１２．６６７ｇを得た（標題化合物の収率６０％、沸点７７〜８０℃（１０ｍｍＨｇ））。段階２：２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル ジイソプロピルアミン１２．６ｍＬ（８９．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に調製し、氷／水浴で冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３６ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、次に−６０℃に冷却した。−６０℃のアミン溶液に３０分間かけて、段階１からの４−クロロ−２−プロピル−ピリジン１２．６６ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下したところ、暗赤色溶液が生じた。溶液を−６０℃で０．５時間攪拌し、次に、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル１６．５５ｍＬ（８１．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。攪拌を−６０℃で０．５時間続け、−２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷ブラインに投入し、水系混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物３５．４８ｇを得た。生成物を精製せずに次の段階に使用した。段階３：８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階２からの２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル３５．４８ｇ（９９．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１リットル）溶液を攪拌しながら、１５０℃で２４時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよびシクロヘキサンの混合物で洗浄して、標題化合物１４．８６７ｇ（収率５４％）を緑色固体として得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）+、２４６（Ｍ−Ｃｌ）+、２１７（Ｍ−Ｃｌ−Ｅｔ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。段階４：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階３からの８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水ピリジン１５ｍＬに溶かした。得られた溶液に、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン）１．０４ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）および脱水トリエチルアミン１．８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮してピリジンを全て除去した。乾燥残留物にエチルアルコール（４ｍＬ）を加えた。混合物を濾過して、所望の生成物０．４２１ｇを固体として得た。濾液を濃縮し、残留物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンと次に５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、追加の所望生成物１．２７３ｇを得た。標題化合物は収率９２％（１．６９４ｇ）で黄色固体として得られ、それを次の段階に使用した。段階５：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４からの８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１．６９４ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下に留去し、残留物をメタノール２００ｍＬに溶かした。得られた溶液に強塩基性イオン交換樹脂２５ｇを加え、混合物を室温で２時間攪拌した、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、残留物として８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１．１４６ｇ（収率８８％）を得た。その残留物をＴＨＦ ６ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、反応温度を９０℃に上げて２時間経過させて、ＴＨＦを蒸発した。濃縮反応溶液を水に投入し、得られた溶液のｐＨを濃塩酸を用いて調節して約２とした。固体を濾過して、標題化合物０．３６５ｇ（収率３１％）を得た。 融点：１９６〜１９８℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：３０２（Ｍ−Ｃｌ）+基準ピーク、２５８（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ2Ｈ）+２５％ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨ）、２９６０、１６５０（Ｃ＝Ｏ）、１５００，１３６０、１２８０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ｄ１．４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、５６．９８；Ｈ、５．９７；Ｎ、１２．４４ 実測値：Ｃ、５６．８３；Ｈ、６．００；Ｎ、１１．９３実施例６３８−（３−（アラニル）アミノ−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン(I.Sumio and T.Matsuo、１９７８年３月１６日公開の特開昭５３−２８１６１号)を、従来のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドカップリング法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（Ｂｏｃ−Ａｌａ）とカップリングさせる。パラジウム／炭素触媒を用いて、メタノール中での水素化を行うことで、１−ベンジル基を脱離させる。３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンに代えて３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アラニル）アミノピロリジンを用いて、実施例６２の段階４に記載の方法に従って、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アラニル）アミノピロリジンを実施例６２の段階３の生成物である８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルと反応させて、アミノ酸の窒素がＢｏｃ基で保護された８−（３−（Ｎ−アラニル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸を得る。トリフルオロ酢酸および希塩酸を用いる標準的な加水分解によって、Ｂｏｃ保護基を脱離させる。 実施例６３に記載の手順を用いるか、あるいは前述した他の従来の縮合方法のいずれかを用いて、アミノ基を有する本発明の化合物の他のアミノ酸誘導体を製造することができる。単独であるいは複数の組み合わせでカップリングさせることができるアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリンなどの天然アミノ酸や、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、アミノペンタン酸などの合成アミノ酸などがある。実施例６４１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 窒素雰囲気下に、実施例６２の段階３の生成物である８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン１０ｍＬに溶かした。得られた溶液に、２−メチルピペラジン６００ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら６５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、ピリジンを全て除去した。残留物を塩化メチレン６０ｍＬに溶かし、その塩化メチレン溶液を水６０ｍＬで洗浄した。水層を塩化メチレン６０ｍＬで２回抽出し、合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、標題化合物６９０ｍｇを得た。その生成物を精製せずに次の段階に使用した。段階２：１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階１からの１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル０．６８６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍＬを加え、反応混合物を攪拌しながら６５℃で３時間加熱した。反応中、蒸留によってＴＨＦを反応混合物から除去した。濃縮反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸１６ｍＬでｐＨ１〜２に調節した。その水溶液を減圧下に濃縮して水を除去し、残留物を水１０ｍＬに懸濁させた。固体を濾取し、減圧下に乾燥して、標題化合物３８５ｍｇ（収率５５％）を得た。 融点：＞２９５℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：３１６（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ｄ１．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．００（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０〜４．１０（ｍ、６Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3＋Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．２１；Ｈ、６．５４；Ｎ、１１．３６ 実測値：Ｃ、５５．１９；Ｈ、６．０７；Ｎ、１１．３４実施例６５１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 窒素雰囲気下に、実施例６２の段階３の生成物である８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン５ｍＬに溶かした。得られた溶液に、Ｎ−メチルピペラジン２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら８５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、ピリジンを全て除去した。残留物を塩化メチレン５０ｍＬに溶かし、その塩化メチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。水層を塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出し、合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、標題化合物３４３ｍｇを得た。 融点：９４〜９６℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：３４４（Ｍ＋Ｈ）+段階２：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階１からの１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１７１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、反応混合物を攪拌しながら７５℃で４．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸５ｍＬでｐＨ２に調節した。その水溶液を減圧下に濃縮して約５ｍＬとし、固体を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物１２０ｍｇ（収率６８％）を得た。 融点：２９３〜２９４℃（分解） ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3：３１６（Ｍ−Ｃｌ）+９０％、２７２（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ2Ｈ）+基準ピーク ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、１６９５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ｄ１．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．００（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、５６．５９；Ｈ、６．４２；Ｎ、１１．６４ 実測値：Ｃ、５６．８６；Ｈ、６．１９；Ｎ、１１．６０実施例６６４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン段階１：２−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１，３−プロパンジカルボキシレート 滴下漏斗と攪拌機を取り付けた２リットルの三頸丸底フラスコで、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（ＮａＨ ２０．２ｇのヘキサン懸濁液、０．５０４ｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ６００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を氷浴で冷却して０℃とした。マロン酸ジエチル７１．８ｍＬ（０．４７３ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム懸濁液に１時間かけて滴下した。滴下および水素ガスの発生が終了した後、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。２−クロロ−５−ニトロピリジン５０ｇ（０．３１５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を混合物に２５分かけて滴下した。氷浴を外し、深い赤色溶液を室温で４８時間攪拌した。これらの手順を同規模で繰り返した。生成物を含む２つの溶液を濃縮して約５００ｍＬとし、１０％重炭酸ナトリウム水溶液１リットルとブライン１リットルの混合液に投入した。水系混合物を塩化メチレン５００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体残留物を得た。残留物をエチルアルコールから結晶化し、結晶をヘキサンで洗浄して、標題化合物１４０ｇ（収率７９％）を明黄色固体として得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）+基準ピーク、２５３（（Ｍ＋Ｈ）−Ｃ2Ｈ5）+基準ピーク1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．３０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．６Ｈｚ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、９．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、９．０Ｈｚ）段階２：５−ニトロ−２−ピコリン 段階１からの２−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１，３−プロパンジカルボキシレート１０２．０ｇ（０．３６１ｍｏｌ）を２０％硫酸水溶液（６００ｍＬ）に懸濁させたものを９５℃で２４時間加熱した。得られた溶液を氷１ｋｇ上に投入し、水系混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０〜１２の範囲内のｐＨに調節した。沈殿を濾取し、酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して固体残留物を得た。残留物をヘキサンで洗浄した。ヘキサンを濾過によって除去し、固体を乾燥して、標題化合物４５．８６ｇ（収率９２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．７１（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、９．０Ｈｚ）、９．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）段階３：５−アミノ−２−ピコリン 段階２の生成物である５−ニトロ−２−ピコリン（４５．８６ｇ、０．３３２ｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶かし、得られた溶液に１０％パラジウム／炭素１．１５ｇを加えた。反応混合物を、水素圧４気圧下に室温で水素化した。４５μミリポア（Millipore；登録商標）フィルターによる濾過によってパラジウム触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３３．９６ｇ（収率９５％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）段階４：５−フルオロ−２−ピコリン 段階３からの５−アミノ−２−ピコリン（２０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のエチルアルコール（１０５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。テトラフルオロホウ酸（４８％水溶液５５ｍＬ）を冷５−アミノピコリン溶液に加え、得られた溶液の入ったフラスコを秤量した。その冷溶液に、１３．８８ｇ（０．１８５ｍｏｌ）が加えられるまで亜硝酸エチルを吹き込んだ。添加には、１．２５時間を要した。添加が完了した後、反応溶液を０℃で１５分間静置し、その間に過剰の亜硝酸エチルを溶液から蒸発させた。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を反応混合物に加えて、テトラフルオロホウ酸塩を完全に沈殿させた。０℃で３０分後、混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル２００ｍＬで洗浄し、次にヘキサン３００ｍＬで洗浄した。固体を、ヘキサン約３００ｍＬとフッ化カリウム１０．７５g（０．１８５ｍｏｌ）の入った１リットルビーカーに移した。混合物を４．５時間かけて４０℃まで加熱した。橙赤色固体が黒色油状固体に変わった。ヘキサンを傾斜法にて除去し、残留物を冷却して０℃とした。冷残留物を５０％水酸化ナトリウム約２００ｍＬで磨砕した。前の手順を２回行って得られた材料とその混合物を合わせ、合わせた水系混合物を水蒸気蒸留した。９２℃〜１００℃で回収した水系蒸留物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、６２℃〜６５℃で回収した（ヘキサン）蒸留物に加えた。生成物を溶液のまま次の段階に使用した。段階５：５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド 段階４で得られた５−フルオロ−２−ピコリンの溶液に、高攪拌下に０℃で、４０％過酢酸の冷溶液（３０％過酸化水素水溶液５０ｍＬを、氷酢酸１５０ｍＬに注意深く加えて調製したもの）を加えた。反応混合物を還流温度（５０℃）で４日間加熱し、氷水６００ｍＬに投入した。水系混合物に炭酸カリウムを加えることでｐＨ９に調節し、室温で４時間攪拌した。その水溶液を塩化メチレンで２４時間連続抽出し、塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物３０．８ｇ（収率２２％）を得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１２８（Ｍ＋Ｈ）+基準ピーク1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．４８（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）段階６：５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド 水酸化ナトリウム水溶液の入ったガススクラバーに排気するフラスコ中で、反応を実施した。段階５の生成物５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド（１．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を冷却して０℃として、濃硫酸（４．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくり加えた。固体の硝酸カリウム（１．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で少量ずつ４５分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。硝酸カリウムは全量溶解せず、反応混合物を５０℃で０．５時間、次に１００℃で１８時間加熱した。均一反応液を氷に投入し、得られた水溶液に固体炭酸カリウムを加えてｐＨ９に調節した。次に、その水溶液を塩化メチレン８０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物１．０８４ｇ（収率８０％）を黄色固体として得た。 融点：１０７〜１０８℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１９０（Ｍ＋ＮＨ4）+１０％、１７３（Ｍ＋Ｈ）+３０％、１５７（Ｍ−Ｏ）+５０％1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．４８（ｓ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）段階７：４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド 段階６の生成物である５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド（３．５６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３７．５％）３０ｍＬに溶かした。得られた溶液を攪拌しながら１１０℃で４８時間加熱し、次に減圧下に濃縮した。水（３０ｍＬ）を残留物に加え、得られた水溶液に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ９〜１０に調節した。その水溶液を塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をヘキサンから結晶化して標題化合物１．８ｇ（収率５５％）を得た。 融点：９２〜９３℃ ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１７９（Ｍ＋ＮＨ4）+３０％、１６２（Ｍ＋Ｈ）+基準ピーク、１４６（Ｍ−Ｏ）+６０％1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．４６（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ） ＩＲ（クロロホルム溶液）１６０５（Ｎ−Ｏ）、１１８０（Ｃ−Ｆ）ｃｍ-1 元素分析：Ｃ6Ｈ5ＣｌＦＮＯ 計算値：Ｃ、４４．６１；Ｈ、３．１２；Ｎ、８．６２ 実測値：Ｃ、４４．８９；Ｈ、３．２５；Ｎ、９．４０段階８：４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン 段階７からの４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド（１２．４３ｇ、７６．９３ｍｍｏｌ）を、攪拌機、冷却管および温度計を取り付けた三頸フラスコ中で、氷酢酸５２ｍＬに溶かした。鉄粉末（６．４５ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）を溶液に室温で加え、反応混合物を注意深く加熱して３５〜４０℃とした。３０℃で１０分後、発熱反応が生じ、反応温度が１２０℃まで上昇し、反応混合物は非常に暗い褐色溶液となった。フラスコを冷水浴に移し、溶液温度を室温まで下げた。反応混合物を氷に投入した。得られた水系混合物を炭酸カリウムによってｐＨ９に調節し、水蒸気蒸留した。９２〜９６℃で回収した水系蒸留物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留して、標題化合物１５．９１ｇ（収率７１％）を得た。 沸点１３８〜１４０℃ ＭＳ ＧＣ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１４６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．５３（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）実施例６７３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−ピコリン 実施例６６の生成物である４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン０．８７ｇ（６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を−４５℃とし、それに次亜塩素酸ｔ−ブチル０．７５ｍＬを加える。反応混合物を−４５℃で２時間攪拌し、次に０℃で２時間攪拌する。反応混合物を水に投入し、得られた水系混合物を塩化メチレンで抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮および蒸留を行って、標題化合物を得る。実施例６８３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン 実施例６６の生成物である４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリンを、ファン・デル・ドースらの報告(L.van der Does and H.J.Hertog，Rec Trav Chim 81:864(1965))に記載の方法に従って、無水硫酸を６５％含有する発煙硫酸中で臭素にて、８０℃で７時間処理して、標題化合物を得る。実施例６９４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピコリン レルマンらの報告（O.Lerman et al.，J.Org.Chem.，49:806-813(1984)）に記載の方法に従って、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリンを１．１当量の次亜フッ素酸アセチルで処理して、標題化合物を得る。実施例７０４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン ジイソプロピルアミン（９２４μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ９ｍＬに溶かし、得られた溶液を氷浴で冷却して０℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２．０５ＭのＴＨＦ溶液３．０７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を注射器でアミン溶液に加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。そのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−５０℃まで冷却した。冷ＬＤＡ溶液に、滴下漏斗から１５分間かけて、実施例６４の生成物である４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（４３５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液は暗橙赤−褐色に変色した。反応溶液を−５０℃〜−４５℃の範囲の温度で５時間攪拌し、１５分間かけて−７８℃まで冷却した。ヨウ化エチル（７９２μＬ、９．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を−７８℃で２０分間攪拌した。反応溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液６０ｍＬに投入することで反応停止した。水系混合物を塩化メチレン５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を蒸留して、標題化合物を得た。 沸点：８０〜８２℃（１２ｍｍＨｇ） ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）+４０％1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７３（ｓｐｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）実施例７１３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６７に記載の手順に従い、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）に代えて４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン（実施例７０の生成物）を用いて、標題化合物を製造することができる。実施例７２３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６８に記載の手順に従い、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）に代えて４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン（実施例７０の生成物）を用いて、標題化合物を製造することができる。実施例７３４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６９に記載の手順に従い、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）に代えて４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン（実施例７０の生成物）を用いて、標題化合物を製造することができる。実施例７４１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６６の生成物）を用いて、標題化合物を製造することができる。実施例７５１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２と実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６６の生成物）を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて、標題化合物を製造することができる。実施例７６８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６６の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例７７９−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６７の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例７８９−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６７の生成物）を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて、標題化合物が製造される。実施例７９８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例８０９−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例８１９−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて、標題化合物が製造される。実施例８２８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピコリン（実施例６８の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例８３７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例８４７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階２および実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて、標題化合物が製造される。実施例８５８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７，９−ジフルオロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例８６１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の段階１および２ならびに実施例６５に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６６の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて、標題化合物が製造される。実施例８７１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６６の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に記載の手順に従い、ならびにＮ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例８８８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６６の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて、標題化合物が製造される。実施例８９９−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に従い、さらには実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９０９−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に記載の手順に従い、ならびにＮ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９１８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて、標題化合物が製造される。実施例９２９−ブロモ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に従い、さらには実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９３９−ブロモ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に記載の手順に従い、ならびにＮ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９４８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−ブロモ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて、標題化合物が製造される。実施例９５１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に従い、さらには実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９６１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて実施例６２の段階１および２に記載の手順に従い、ならびにＮ−メチルピペラジンに代えて２−メチルピペラジンを用いて実施例６５に記載の手順に従い、標題化合物が製造される。実施例９７８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載の手順に従い、４−クロロピコリンに代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）を用い、ヨウ化エチルに代えてヨウ化シクロプロピルを用いて、標題化合物が製造される。実施例９８７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：４−クロロ−５−フルオロ−α−ブロモ−２−ピコリン 実施例６６の生成物である４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で、１，２−ジクロロエタン５０ｍＬに溶かした。得られた溶液を攪拌しながら加熱して７５℃とし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．０９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加え、フリーラジカル開始剤である２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で２４時間攪拌した後、塩化メチレン４５０ｍＬで希釈し、水４００ｍＬで３回洗浄した。有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧下に乾燥して、標題化合物３．５ｇ（収率６９％）を琥珀色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）段階２：４−クロロ−５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−ピリジン 段階１からの４−クロロ−５−フルオロ−α−ブロモ−２−ピコリン（１．３７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を圧力管中、メタノール１５ｍＬに溶かした。管にメチルアミン（４０％水溶液３ｍＬ）を加え、管を密封した。反応混合物を室温で２６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物に、１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、得られた水系混合物を塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧乾燥して、標題化合物７５４ｍｇ（収率７０％）を得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）+基準ピーク1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）段階３：Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）−ホルムアミジン 段階２からの４−クロロ−５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−ピリジン（６５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに溶かした。得られた溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）−ホルムアミド２．３ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）と次に硫酸アンモニウム４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら還流温度で２８時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を減圧乾燥して、標題化合物５６０ｍｇ（収率５９％）を得た。 ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）+７３％、２０３（（Ｍ＋Ｈ）−Ｃｌ−Ｆ）+基準ピーク1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）、２．８３（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、１．５Ｈｚ）段階４：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２"，２"−ジメチルエチル）メチルアミノ］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ：１．５Ｍヘキサン溶液１６ｍＬ）を、窒素下に脱水ＴＨＦ８ｍＬに加えて、得られた溶液をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−７０℃に冷却する。冷ＬＤＡ溶液に、段階３からのＮ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）−ホルムアミジン３．４１ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下する。溶液を−７０℃で０．５時間攪拌後、エトキシメチレンマロネート４．０４ｍＬ（１９．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下する。反応液は暗赤色から橙赤色に変色する。−７０℃で０．５時間攪拌後、反応液を昇温させて−２０℃とし、−２０℃で１時間攪拌する。氷酢酸１．３ｍＬを加えて−２０℃で反応を停止し、冷却浴を外す。２０分後、反応液を５％重炭酸ナトリウム水溶液に投入する。水系混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。段階５：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル 段階４からの２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２"，２"−ジメチルエチル）メチルアミノ］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル２ｍｍｏｌ（０．８ｇ）、ヒドラジン１６ｍｍｏｌおよび氷酢酸６ｍｍｏｌの９５％エチルアルコール（２０ｍＬ）溶液を窒素下に約１５時間５０℃で加熱する。冷却し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階６：８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷冷却管を取り付けた三頸フラスコに入れたダウサームＡ（登録商標）８０ｍＬをマントルヒータを用いて、窒素下に２３５℃まで加熱する。その加熱した攪拌ダウサームＡ（登録商標）に、段階５からの２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル３．９ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）のダウサームＡ（登録商標）（４５ｍＬ）溶液を、滴下漏斗から１．５時間かけて滴下する。滴下終了後、得られた溶液を約２００℃で１時間加熱し、それから冷却して室温とする。次に、溶液をヘキサン５００ｍＬに投入し、沈殿を生成させる。沈殿を濾取し、ヘキサン１００ｍＬで５回洗浄し、脱水して、標題化合物を得る。段階７：７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階６の生成物８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（８９９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に脱水ピリジン１２ｍＬに懸濁させる。得られた溶液に、Ｎ−メチルピペラジン６．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で８時間加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮して、全てのピリジンを除去する。乾燥残留物を塩化メチレン１２５ｍＬに溶かし、塩化メチレン溶液をブライン１２５ｍＬで洗浄する。水層を塩化メチレン１２５ｍＬで抽出し、合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得る。段階８：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階７からの７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液と０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１６．５ｍＬの混合物を攪拌下に７５℃で８時間加熱する。反応中、蒸留によってＴＨＦを反応混合物から除去する。濃縮反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ塩酸１０．５ｍＬを用いてｐＨ２．０に調節する。水溶液を減圧下に濃縮して約８０％の水を除去し、濃縮物を９５％エチルアルコール５０ｍＬで希釈する。固体を濾取し、エチルアルコール５ｍＬで２回洗浄し、減圧乾燥して、所望の生成物を得る。実施例９９〜１１６ 実施例９８に記載の手順に従い、段階７のＮ−メチルピペラジンに代えて以下に示す適切なアミンを用いて、下記一般式の構造を有する表３に示した実施例９９〜１１６の化合物が製造される。 ＊これらのアミンは、実施例５８に記載の方法に従って、保護・脱保護される。実施例１１７７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例９８に記載の手順に従い、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）に代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピコリン（実施例６９の生成物）を用いて、標題化合物が製造される。実施例１１８〜１３５ 実施例９８に記載の手順に従い、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）に代えて４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピコリン（実施例６９の生成物）を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて以下に示す適切なアミンを用いて、下記一般式の構造を有する表４に示した実施例１１８〜１３５の化合物が製造される。 ＊これらのアミンは、実施例５８に記載の方法に従って、保護・脱保護される。実施例１３６１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン ２，３，４，５，６−ペンタフルオロピリジン（アルドリッチ・ケミカル社から市販）を、実施例６６の段階６に記載の手順に従って酸化して、相当するＮ−オキサイドとする。ビンスらの報告(F.Binns and H.Suschitsky，Chemical Communications，750-751(1970)およびJ.Chem.Soc.(C)，1223-1231(1771))に記載の方法に従って、２，３，４，５，６−ペンタフルオロピリジンＮ−オキサイドをジエチルエーテル中、室温で１当量のヨウ化メチルマグネシウムで処理する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−メチル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジンＮ−オキサイド（３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン）を得る。実施例６６の段階８に記載の手順によってＮ−オキサイドを還元して、標題化合物を得る。段階２：２−プロピル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジン ＬＤＡの１．５Ｍヘキサン溶液（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール／ドライアイス浴で冷却して−６０℃とする。攪拌したＬＤＡ溶液に、窒素下０．５時間かけて、段階１の生成物３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン２２．６１７ｇ（１３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌し、ヨウ化エチル１０．９５ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下する。反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌した後、冷却浴をゆっくり（１．５時間かけて）昇温させて−３０℃とする。反応混合物を冷ブラインに投入し、水系混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を蒸留して、標題化合物を得る。段階３：２−エトキシ−３−［３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピリジル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル 窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン１２．６ｍＬ（８９．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を調製し、氷／水浴で冷却する。その溶液に３０分間かけて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３６ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を０℃で３０分間撹拌し、それから−６０℃まで冷却する。−６０℃としたアミン溶液に、段階２からの２−プロピル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジン１５．８２ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下する。得られた溶液を−６０℃で０．５時間撹拌してから、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル１６．５５ｍＬ（８１．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。撹拌を−６０℃で０．５時間、−２０℃で１．５時間続ける。反応混合物を冷ブラインに投入し、水系混合物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物３５．４８ｇを得る。生成物を精製せずに次の段階に使用する。段階４：１−エチル−６，７，８，９−テトラフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階３からの２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル４０．６１ｇ（９９．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１リットル）溶液を、撹拌しながら１５０℃で２４時間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物をヘキサンおよびシクロヘキサンの混合物で洗浄し、標題化合物を得る。段階５：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 段階４からの８−クロロ−１−エチル−６，７，８，９−テトラフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に脱水ピリジン５ｍＬに溶かす。得られた溶液に、Ｎ−メチルピペラジン２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した反応混合物を８５℃で２．５時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、全てのピリジンを除去する。残留物を塩化メチレン５０ｍＬに溶かし、塩化メチレン溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄する。水層を塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出し、合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、標題化合物を得る。段階６：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階５からの１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１９９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、反応混合物を７５℃で４．５時間加熱撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸５ｍＬを用いてｐＨ２に調節する。水溶液を減圧下に濃縮して約５ｍＬとし、固体を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物を得る。実施例１３７８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩段階１：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 実施例１３６の段階３からの６，７，８，９−テトラフルオロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１．２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に脱水ピリジン２０ｍＬに溶かす。得られた溶液に、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１．８５ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン５ｍＬ溶液を加え、反応混合物を７０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮して、ピリジンを全て除去する。乾燥残留物（３．１２４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得る。段階２：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 段階１からの８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１．１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌する。ＴＦＡを減圧下に濃縮し、残留物をメタノール２００ｍＬに溶かす。得られた溶液に、強塩基性イオン交換樹脂４．５ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、残留物として、粗な８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを得る。残留物をＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１ｍＬを加える。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、反応温度を８５℃に上昇させて、ＴＨＦを蒸発する。濃縮反応溶液を水２０ｍＬで希釈し、得られた溶液のｐＨを濃塩酸によって０に調節する。水溶液を減圧下に濃縮する。残留物をエチルアルコール：イソプロピルアルコール：水（容量基準で４：４：１）から結晶化し、エチルアルコール／水から再結晶して、標題化合物を得る。実施例１３８１−エチル−８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン(I.Sumio and T.Matsuo、１９７８年３月１６日公開の特開昭和５３−２８１６１号)を、従来のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドカップリング法を用いて、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルノルバリン（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ）とカップリングさせる。パラジウム炭素触媒を用いて、メタノール中での水素化を行うことで、１−ベンジル基を脱離させる。３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えて３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンを用いて、実施例１３７の段階１に記載の方法に従って、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンを６，７，８，９−テトラフルオロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルと反応させて、アミノ酸の窒素がＢｏｃ基で保護された１−エチル−８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸を得る。トリフルオロ酢酸および希塩酸を用いる標準的な加水分解によって、Ｂｏｃ保護基を脱離させる。 実施例１３８に記載の手順を用いるか、あるいは前述した他の従来の縮合方法のいずれかを用いて、アミノ基を有する本発明の化合物の他のアミノ酸誘導体を製造することができる。単独であるいは複数の組み合わせでカップリングさせることができるアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリンなどの天然アミノ酸や、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、アミノペンタン酸などの合成アミノ酸などがある。実施例１３９〜１５５ 実施例１３６または実施例１３７に記載の手順に従って、Ｎ−メチルピペラジンまたは３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えて以下に示した適切なアミンを用いて、下記一般式の構造を有する表５に示した実施例１３９〜１５５の化合物が製造される。 ＊これらのアミンは、実施例５８に記載の方法に従って、保護・脱保護される。実施例１５６１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３−カルボン酸段階１：４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−（１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２−プロピル）ピリジン ２−クロロ−１−プロパノール１２．８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をアセトン２００ｍＬに溶かす。得られた溶液に、無水塩化第二鉄４０ｇとヨウ化ナトリウム３０ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過して塩化ナトリウムを除去する。溶媒を蒸発して、相当する２−ヨード−１−プロパノールを得る。そのヨードアルコールを塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２０．５ｍＬ（２２５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇで処理する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬに投入する。水系混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ＴＨＰ保護された２−ヨード−１−プロパノールを得る。 ４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルピリジン（１６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、正の窒素雰囲気下に、−７８℃で１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）７３ｍＬで処理する。−７８℃で３０分間撹拌後、ＴＨＰ保護された１−ヨード−２−プロパノール２７．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下する。反応混合物を−７８℃で数時間撹拌してから、ゆっくり昇温させて−２０℃とする。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬに投入して反応停止する。水層を分液し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階２：４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）ピリジン 段階１の生成物を、２：１ ＴＨＦ：水２００ｍＬに溶かし、その溶液に酢酸６ｍＬを加える。反応混合物を４５℃で約５時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下に除去し、水系反応混合物を１０％炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に調節し、塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階３：８−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン 正の窒素雰囲気下、乾燥機で乾燥させた系中で、段階２の生成物（１５．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ１００ｍＬに溶かす。反応混合物を氷冷し、６０％水素化ナトリウム３．２ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌しながら還流温度で終夜加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、ブラインに投入する。水系混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得る。段階４：２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−エトキシ−１，１−エタンジカルボン酸ジエチル 実施例６２の段階２に記載の手順に従って、段階３の生成物を２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチルとＬＤＡで処理して、標題化合物を得る。段階５：８−クロロ−１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３−カルボン酸ジエチル 実施例６２の段階３に記載の手順に従って、段階４の生成物を還流ダウサームＡ（登録商標）中で加熱して、所望の環化生成物を得る。段階６：１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 実施例６５の段階１に記載の手順に従って、段階５の生成物をＮ−メチルピペラジンと反応させて、標題化合物を得る。段階７：１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 実施例６５の段階２に記載の手順に従って、標題化合物が製造される。実施例１５７２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩 ２−シアノ−２−シクロプロピル酢酸エチル３８．７２ｇ（０．２５３ｍｏｌ）（R.W.J.Carney and J.Wojtkunski，Org.Prep.Proced.Int.，5，25(1973)に記載の方法で製造）の脱水エタノール（１７．７ｍＬ；０．３０３ｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、乾燥Ｎ2雰囲気下に氷冷しながら気体の塩化水素１０．０ｇ（０．２７４ｍｏｌ）を導入した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間放置した。反応液を脱水エタノール１００ｍＬで希釈し、エタノール性アンモニア（４．１７Ｍ）７０ｍＬを室温でゆっくり加え、反応液を３時間撹拌した。反応混合物を濾過して塩化アンモニウムを除去し、溶媒を除去して、標題化合物を粘稠性のオフホワイト油状物として得て、それを次の段階に直接使用した。段階２：２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）酢酸メチルエステルおよび２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）酢酸エチルエステル 段階１からの化合物０．２５３ｍｏｌ、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチルのナトリウム塩（E.Elkik and M.Imbeaux-Oudotte，Bull.Soc.Chim.Fr.，5-6pt2，1165(1975)に記載の方法に従って製造）０．２５４ｍｏｌおよびトリエチルアミン３７．０ｍＬ（０．２６５ｍｏｌ）を脱水メタノール２５０ｍＬに入れた混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に１７時間加熱還流した。溶媒を除去し、水２００ｍＬを加え、残留物を酢酸でｐＨ５の酸性とした。この混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧蒸発によって除去して、暗褐色油状物を得た。生成物について、溶離液を１：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題のメチルエステル化合物２２．８ｇを淡黄色粘稠油状物として、標題のエチルエステル化合物６．４５ｇを淡黄色粘稠油状物として得た。 メチルエステル：ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．４３（１Ｈ、ｍ）、０．５２（１Ｈ、ｍ）、０．６５（１Ｈ、ｍ）、０．７７（１Ｈ、ｍ）、１．４２（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１１．８（１Ｈ、ｂ） ＩＲ：（ニート）１７４０、１６９０、１６１５ｃｍ-1 元素分析；Ｃ10Ｈ11ＦＮ2Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏ Ｃ、５２．０６；Ｈ、５．０２；Ｎ、１２．１４ Ｃ、５２．４５；Ｈ、４．９４；Ｎ、１１．７６ エチルエステル：ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５８（Ｍ＋ＮＨ4） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．４７（１Ｈ、ｍ）、０．５４（１Ｈ、ｍ）、０．６６（１Ｈ、ｍ）、０．７４（１Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１１．０（１Ｈ、ｂ） ＩＲ：（ニート）１７３５、１６８２、１６０５ｃｍ-1 元素分析：Ｃ11Ｈ13ＦＮ2Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏ Ｃ、５３．７８；Ｈ、５．５８；Ｎ、１１．４０ Ｃ、５４．０５；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．１１段階３：２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アセトアルデヒド 段階２からのメチルエステル化合物４．９６０ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら−７０℃で乾燥Ｎ2雰囲気下に、１Ｎ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液４６．０ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０分間撹拌し、酢酸５ｍＬを加えて反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し（３回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物２．２３０ｇを白色固体として得た。この化合物を次の段階に直接使用した。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４（Ｍ＋ＮＨ4） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）１６９５、１６６０、１６３５ｃｍ-1段階４：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階３からの化合物のサンプル２．２３０ｇ（１１．３７ｍｍｏｌ）を脱水エタノール１００ｍＬに溶かした。これに、マロン酸ジベンジル３．５ｍＬ（１４．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．５ｍＬおよび酢酸０．２５ｍＬを加えた。この反応混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に、還流条件下で３時間加熱し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、それを水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去して、黄色油状物を得て、それについて、溶離液を１：５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物１．８００ｇを淡黄色固体として得た。 融点：２２５．５〜２２６．５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０、１７００、１６９０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ19Ｈ15ＦＮ2Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏ Ｃ、６３．６０；Ｈ、４．３５；Ｎ、７．８１ Ｃ、６３．５４；Ｈ、４．０８；Ｎ、７．７８段階５：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階４からの化合物０．２００ｇ（０．５６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．５０ｍＬ、オキシ塩化リン０．６０ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で４時間撹拌した。氷を加えて、過剰のオキシ塩化リンを反応させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、溶媒を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を橙赤色残留物として得た。この化合物を直接次の段階に使用した。段階６：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 前段階からの化合物のサンプル０．５６４ｍｍｏｌを脱水塩化メチレン５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この溶液に、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０．４５ｇを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、生成物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行うことで、標題化合物０．２９５ｇを黄色固体として得た。 融点：１５９〜１６０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．９０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜４．４５（ｍ、５Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５、１６８５、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ28Ｈ31ＦＮ4Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ Ｃ、６３．４４；Ｈ、６．０８；Ｎ、１０．５７ Ｃ、６３．３９；Ｈ、６．１３；Ｎ、１０．８３段階７：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階６からのベンジルエステルのサンプル０．１３５ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、９８％ギ酸２．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０５ｇを加えた。この混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で３７分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、溶離液を１：５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでの精製を行って、溶媒除去後に黄色固体として標題化合物を得た。この生成物を直接次の段階に使用した。段階８：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前段階からの化合物のサンプルを、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌ１０ｍＬと乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で３時間反応させた。溶媒を除去し、黄色固体を蒸留水に溶かした。黄色溶液を濾過し、凍結乾燥して、標題化合物０．０６８１ｇを黄色固体として得た。 融点：２３４℃（分解） ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３３（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、３．５８〜４．３５（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）１６６５、１６２０ｃｍ-1実施例１５８２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 上記の実施例１５７の段階３からの２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アセトアルデヒドのサンプル０．２４７ｇ（１．２６２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶かし、これに、マロン酸エチルｔ−ブチル０．２９０ｍＬ、ピペリジン０．５ｍＬおよび酢酸０．０５ｍＬを加えた。反応液を、乾燥Ｎ2雰囲気下に、還流条件下で２５時間加熱し、溶媒を留去し、生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物０．２８７ｇを淡黄色固体として得た。 融点：＞２６５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：ｄ０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０、１５２５ｃｍ-1段階２：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 段階１からの化合物０．１００ｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．２９ｍＬ、オキシ塩化リン０．３３ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で１時間撹拌した。実施例１５７の段階５に記載の方法による後処理後、標題化合物を橙赤色の塩化メチレン溶液として得た。この化合物を直接次の段階で使用した。段階３：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 前段階からの化合物のサンプル０．３１２ｍｍｏｌに、室温で、反応液の色が橙赤色から淡黄色に変わるまで、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを少量ずつ数回に分けて加えた。溶液を濃縮して黄色残留物を得た。生成物について、溶離液を１０：１００メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行うことで、溶媒除去後に標題化合物０．１３２ｇを黄色固体として得た。この化合物を直接次の段階に用いた。段階４：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階４からのｂｏｃ保護ｔ−ブチルエステルのサンプル０．１３２ｇを、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１ｍＬと、乾燥Ｎ2雰囲気下に反応させることで加水分解した。溶媒を除去し、黄色固体を水に溶かし、溶液のｐＨを７〜８に調節し、塩化メチレンで抽出した。この時点で反応は不完全であったため、固体を再度トリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した。残留物を上記のように再溶解・抽出し、生成物について、溶離液を２：５：２０：１００水：酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．０５１５ｇを黄色固体として得た。実施例１５９９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−アセトアミジン塩酸塩 ２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（市販品）４９．４４ｇ（０．３２３ｍｏｌ）のエタノール（２０．８ｍＬ；０．３５４ｍｏｌ）溶液を氷浴で冷却して０℃とし、それを撹拌しながら、乾燥Ｎ2雰囲気下に気体の塩化水素１４．６１ｇ（０．４００ｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物が固化したので、それを昇温させて室温とし、その温度で７２時間放置した。混合物にエタノール１４０ｍＬを加え、次にエタノール性アンモニア（４．２Ｍ）１５０ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに３時間撹拌し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去して、標題化合物６５．７ｇを白色固体として得た。 融点：１６３〜１６４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ３．７２（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ブロード、４Ｈ） この化合物を次の段階に直接使用した。段階２：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン 段階１からの化合物６８．０ｇ（０．３３ｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチルのナトリウム塩（E.Elkik and M.Imbeaux-Oudotte，Bull.Soc.Chim.Fr.，5-6pt2，1165(1975)に記載の方法に従って製造）０．３４ｍｏｌ、脱水メタノール３００ｍＬおよびトリエチルアミン５０ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に２３時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、水２００ｍＬを加え、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ３〜４の酸性とした。この混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧蒸発によって除去して、暗色油状物を得た。この油状物は放置していたら固化した。この固体を酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサンおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物２９．８ｇを融点１５５〜１５６℃の白色固体として得た。濾液について、溶離液を２．５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行うことで、追加の生成物１０．２ｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５８（Ｍ＝ＮＨ4）、２４１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ４．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ） ＩＲ：（ＫＢｒ）：１６９０、１６０５ｃｍ-1 元素分析；Ｃ11Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ Ｃ、５５．００；Ｈ、２．９４；Ｎ、１１．６７ Ｃ、５４．６３；Ｈ、２．９８；Ｎ、１１．５０段階３：４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロピリミジン 段階２からの化合物１．０００ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ ３．４０ｍＬ（４３．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン３．９０ｍＬ（４３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに入れた混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で２時間撹拌し、氷水で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ４．２７（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。 この化合物を直接次の段階に使用した。段階４：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン 段階３からの化合物４．１６ｍｍｏｌの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルピペリジン３ｍＬを加え、混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、生成物について、５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を蒸発除去して、標題化合物１．２２９ｇを淡黄色油状物として得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析；Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4 Ｃ、５９．６１；Ｈ、５．３２；Ｎ、１７．３８ Ｃ、５９．６３；Ｈ、５．３１；Ｎ、１７．３１段階５：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル 実施例１の段階４の手順に従って、上記の段階４からの化合物（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン０．３５ｍＬを、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル０．４６ｍＬと反応させ、後処理後に標題化合物１．２２ｇを油状物として得た。これについて、溶離液を５％エタノール／酢酸エチルとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製をさらに行って、油状物０．７７４ｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．８７（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）段階６：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル 脱水エタノール４０ｍＬに溶かした段階５からの化合物のサンプル１．８４７ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）に、ピペリジン１．５ｍＬおよび酢酸０．０５ｍＬを加え、反応液を、乾燥Ｎ2雰囲気下に還流条件で３時間加熱した。溶媒を蒸発除去したら、黄色固体が得られ、それについて、溶離液を２８％ＮＨ4ＯＨ水溶液：メタノール：塩化メチレン＝０．５：１０：１００とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物１．２８２ｇを黄色固体として得た。 融点：１９３〜１９５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５、１６８５、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ Ｃ、５８．０２；Ｈ、４．８７；Ｎ、１２．３０ Ｃ、５８．１５；Ｈ、４．７０；Ｎ、１２．１５段階７：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階１からのエチルエステル化合物１．１６６ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）、脱水ベンジルアルコール１５０ｍＬおよびチタンテトラメトキシド０．５ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら、還流条件で１７時間加熱した。クーゲルロール（kugelrohr）装置で減圧下１００℃で蒸留することで溶媒を除去した。生成物について、溶離液を２８％ＮＨ4ＯＨ水溶液：メタノール：塩化メチレン＝０．５：１０：１００とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物０．８９５ｇを黄色固体として得た。 融点：２０７〜２０８℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０、１６８５、１６６０ｃｍ-1段階８：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階７からのベンジルエステルのサンプル０．３００ｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）を脱水メタノール４０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム炭素０．１ｇを加えた。９８％ギ酸４ｍＬを加え、混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に２０分間撹拌した。珪藻土濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下に除去した。生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、黄色固体を得た。それをｐＨ７．５の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に水で洗浄して、標題化合物０．１７８ｇを黄色固体として得た。 融点：２４６〜２４８℃（分解） ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：ｄ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ3 Ｃ、５７．４２；Ｈ、４．１０；Ｎ、１３．３９ Ｃ、５７．２１；Ｈ、４．０８；Ｎ、１３．２１実施例１６０２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン（上記の実施例１５９の段階２に記載の方法に従って製造）のサンプル４．８０４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ１５０ｍＬに溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下で撹拌しながら冷却して−７８℃とした。これに、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎヘキサン溶液１６．４０ｍＬをゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル４．８５ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物がｐＨ３となるまで１０％ＨＣｌを加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。これを直接次の段階に使用した。段階２：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル 段階１からの化合物をエタノール８０ｍＬに溶かし、ピペリジン２ｍＬおよび酢酸０．２ｍＬを加え、混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に１６時間加熱還流した（浴温９０℃）。溶媒を蒸発除去し、残留物をメタノールおよび塩化メチレンで洗浄して、淡黄色固体４．７９４ｇを得た。洗浄液を濃縮し、残留物について、溶離液を２：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行うことで、追加の標題化合物２．２２０ｇを淡黄色固体として得た。 融点：２３９〜２４０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３８２（Ｍ＋ＮＨ4）、３６５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１．２３（ｔ、３Ｈ、＝７Ｈｚ）、４．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６７５、１６２０ｃｍ-1段階３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル ベンジルアルコール２００ｍＬに溶かした段階２からのエチルエステル化合物のサンプル７．０００ｇに、チタンテトラエトキシド０．７０ｍＬを加え、混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に１００℃で２．５時間加熱撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで１回、水で３回洗浄し、溶媒を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に蒸発して、黄色固体を得た。これをエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物６．６５５ｇを黄色固体として得た。 融点：２１８〜２１９℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．１５〜７．４５（ｍ、８Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６７５、１６２０ｃｍ-1段階４：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階３からの化合物のサンプル１．２００ｇ（２．８１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４５ｍＬに溶かし、ＤＭＦ ２．５０ｍＬとＰＯＣｌ3２．９５ｍＬを加えた。反応液を、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で２．５時間撹拌し、氷水で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、洗浄水のｐＨが３以上となるまで溶媒を水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウムで脱水し、過剰量の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリドンを加えて反応させた。溶液を濃縮し、生成物について、濃アンモニア水：メタノール：塩化メチレン＝０．５：５：１００を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．５７９ｇを淡黄色結晶として得た。 融点：１０３〜１０４℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜４．３５（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、８．３５（ｓ）１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３５、１７１０、１６６０ｃｍ-1段階５：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 実施例１６０段階４からの化合物のサンプル１．７６９ｇを脱水メタノール８０ｍＬに溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２００ｇの存在下に９８％ギ酸４．０ｍＬと反応させることにより、ベンジルエステルを脱離させた。濾過および溶媒蒸発後、生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物１．１２５ｇを黄色固体として得た。 融点：２０９．５〜２１０．５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＨ）：ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜４．３５（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１４、１６６２、１６２０ｃｍ-1実施例１６１２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 実施例１６０の段階５からの２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸のサンプル０．１００ｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液少量に溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発除去して黄色固体を得て、それを水に溶かし、５％重炭酸ナトリウム溶液で中和してｐＨ７とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物０．０７５ｇを黄色固体として得た。 融点：＞２５０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００〜４．１０（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｎ4Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏ Ｃ、５３．４６；Ｈ、４．０７；Ｎ、１３．１２ Ｃ、５３．６４；Ｈ、３．７０；Ｎ、１２．８０実施例１６２２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 実施例１６１からの２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸のサンプル０．８７９ｇ（２．１７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶かし、過剰量の酸を減圧下に蒸発除去した。黄色残留物を、トリフルオロ酢酸１ｍＬを含む水６００ｍＬに溶かし、溶液を焼結ガラスで濾過し、凍結乾燥して、標題化合物０．８７６ｇを淡黄色固体として得た。 融点：１９１〜１９２℃（分解） ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：ｄ２．１０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜４．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０、１６２０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ21Ｈ16Ｆ6Ｎ4Ｏ5・Ｈ2Ｏ Ｃ、４７．０２；Ｈ、３．３８；Ｎ、１０．４５ Ｃ、４７．３６；Ｈ、３．０７；Ｎ、１０．３６実施例１６３９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１５７段階４に記載の方法で製造した９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．１００ｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン５ｍＬ、ＤＭＦ０．２７５ｍＬおよびオキシ塩化リン０．３３ｍＬを加え、反応液を乾燥Ｎ2雰囲気下、室温で５時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、氷を加えて過剰のオキシ塩化リンを分解した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に蒸発し、標題化合物を橙赤色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ４．２７（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ） これを直接次の段階に使用した。段階２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 前段階からの化合物を塩化メチレン２．５ｍＬに溶かし、冷却しながらＮ−メチルピペラジン０．５ｍＬを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、生成物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物０．１０７ｇを黄色固体として得た。メタノールからの再結晶によって、黄色針状物が得られた。 融点：１９４〜１９５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６８５、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ24Ｈ25ＦＮ4Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏ Ｃ、６５．３７；Ｈ、５．８３；Ｎ、１２．７０ Ｃ、６５．２１；Ｈ、５．５３；Ｎ、１２．５９段階３：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 前段階からのベンジルエステルのサンプル０．０５０ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）にメタノール１０ｍＬ、９８％ギ酸１ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０４ｇを加え、混合物をアルゴン下に室温で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、珪藻土濾過し、溶媒を除去して、黄色残留物を得た。生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカームクロマトグラフィー精製を行った。溶媒除去後、標題化合物０．０３４５ｇを黄色固体として得た。 融点：２１９〜２２０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１３（ｍ、４Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０、１６２０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ17Ｈ19ＦＮ4Ｏ3・０．６ＣＨ3ＣＯＯＨ Ｃ、５７．１７；Ｈ、５．６４；Ｎ、１４．６５ Ｃ、５７．６０；Ｈ、５．７９；Ｎ、１４．１３実施例１６４９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例１５８段階１からの９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．１００ｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．２９ｍＬ、オキシ塩化リン０．３３ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2下に室温で１時間撹拌した。実施例１５７段階５に記載の方法に従って後処理を行うことで、標題化合物を橙赤色の塩化メチレン溶液として得た。それを直接次の段階に使用した。段階２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 段階１からのサンプルの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、乾燥Ｎ2雰囲気下にピペラジン０．２８９ｇの塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた黄色溶液を濃縮して、黄色残留物を得て、それについて、溶離液を濃アンモニア水：メタノール：塩化メチレン＝０．５：１０：１００とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に、標題化合物０．０６８ｇを黄色固体として得た。これを直接次の段階に用いた。段階３：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 前段階からの化合物のサンプルを、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液１０ｍＬと終夜反応させた。溶媒を除去し、黄色固体を蒸留水に溶かし飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調節し、溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物０．０４３ｇを黄色固体として得た。 融点：１９８〜１９９℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、４Ｈ）Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ16Ｈ17ＦＮ4Ｏ3・０．１Ｈ2Ｏ Ｃ、５７．３６；Ｈ、５．２０；Ｎ、１６．７２ Ｃ、５７．６９；Ｈ、５．２２；Ｎ、１６．３１実施例１６５９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６４段階１の方法に従って製造した２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．１５０ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレンに溶かし、０℃に冷却し、乾燥Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら、それにモルホリン０．０４２ｍＬ（０．４８３ｍｍｏｌ）を滴下した。色が橙赤色から黄色に変わり、反応は１５分間で完結した。溶媒を蒸発除去し、生成物について、溶離液を２：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒除去により、標題化合物を黄色固体として得た。これを直接次の段階に用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、４Ｈ）Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）段階２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 前段階からのベンジルエステル生成物を脱水メタノール２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０２０ｇとともに１気圧水素下に室温で５時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物０．１００ｇを黄色固体として得た。 融点：＞２６０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、４Ｈ）Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０、１６２０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏ4・Ｈ2Ｏ Ｃ、５４．７０；Ｈ、５．１６；Ｎ、１１．９６ Ｃ、５５．０１；Ｈ、４．７１；Ｎ、１１．６２実施例１６６９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０段階４からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル１．５７９ｇ（２．６５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発除去して、脱保護した標題生成物を黄色固体として得て、それを直接次の段階に使用した。 融点：１８５〜１８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．７５〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜４．０７（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１３（見かけのｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）段階２：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 前段階からのサンプルをＴＨＦ５０ｍＬに懸濁させえ、ジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で撹拌しながら、均一溶液を得た。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護された（ｓ）−ノルバリンコハク酸アミド０．８８５ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１時間撹拌した。追加の保護されたノルバリン０．０５０ｇを加え、溶液をさらに０．５時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し（４回）、有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に蒸発除去した。この生成物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物１．６７８ｇを黄色結晶固体として得た。 融点：１０３〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９〜２．３０（ｍ、６Ｈ）、３．３０〜４．４０（ｍ、５Ｈ）、４．８５〜５．４０（ｍ、５Ｈ）、６．７５〜７．４０（ｍ、１３Ｈ）、８．１５〜８．８０（ｍ、２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ39Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ Ｃ、６３．９７；Ｈ、５．０２；Ｎ、９．５６ Ｃ、６４．１９；Ｈ、５．１１；Ｎ、９．５０段階３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前段階からの化合物のサンプル１．５１５ｇ（２．０８２２ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍＬに溶かし、９８％ギ酸４．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇを加えた。混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１．７時間撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固体残留物を得た。この固体をメタノールに溶かし、焼結ガラスで濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得た。この固体をメタノール５０ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ ３ｍＬを加え、溶媒を蒸発除去した。残留物を水２００ｍＬに溶かし、再度焼結ガラスで濾過し、溶液を凍結乾燥して、標題生成物０．９６９ｇを黄色固体として得た。 融点：１９２〜１９４℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．３５（ｍ、６Ｈ）、３．５０〜４．６０（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．０９（ｍ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６６５、１６１０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ5Ｏ4・２Ｈ2Ｏ Ｃ、５０．０５；Ｈ、５．０７；Ｎ、１２．１６ Ｃ、５０．００；Ｈ、４．５６；Ｎ、１２．０３実施例１６７２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６６段階１に記載の方法で製造した９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．９８２ｇ（１．９８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護された（Ｓ）−アラニンコハク酸アミド０．７００ｇ（２．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で２時間撹拌した。反応溶媒を蒸発除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、それを水で洗浄した（３回）。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去した。この生成物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物１．３１８ｇを黄色結晶固体として得た。 融点：１０４〜１０７℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜４．４０（ｍ、５Ｈ）、４．７５〜５．３５（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１８〜８．４０（ｍ、２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ37Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏ Ｃ、６２．７１；Ｈ、４．６９；Ｎ、９．８８ Ｃ、６３．０４；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．９２段階２：２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前段階からの化合物のサンプル１．２６２ｇ（１．８０４ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍＬに溶かし、撹拌しながら９８％ギ酸４．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２００ｇを加えた。混合物を室温で１．７時間撹拌し、ＴＨＦ ４０ｍＬを加え、混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下にさらに０．３時間撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固体残留物を得た。この固体を水５００ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ ４ｍＬを加え、溶液を焼結ガラスで濾過し、凍結乾燥して、標題化合物０．８７７ｇを黄色固体として得た。 融点：１９８〜２００℃（分解） ＭＳ Ｍ／Ｚ：４７６（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１．３３（見かけのｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜４．４０（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、９．１９（ｍ、１Ｈ）、１３．４５（ｂｒ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６６５、１６２０ｃｍ-1 元素分析：Ｃ22Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏ Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．４８；Ｎ、１２．９９ Ｃ、４９．１８；Ｈ、４．１７；Ｎ、１２．５３実施例１６８２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６６段階１に記載の方法で製造した９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．９０５ｇ（１．８３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護された（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニン０．７００ｇ（２．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）０．５３０ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．３７０ｇを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。クーゲルロールで溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、再度水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去し、生成物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．１８７ｇを黄色結晶として得た。 融点：１２３〜１２６℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：７７１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．３７（ｍ、６Ｈ）、１．９２〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜４．４８（ｍ、５Ｈ）、４．７６〜５．００（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２３および８．３０（２本のｓ、１Ｈ）、８．８７および８．９３（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ40Ｈ37Ｆ3Ｎ6Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏ Ｃ、６１．６２；Ｈ、４．９１；Ｎ、１０．７８ Ｃ、６１．５１；Ｈ、４．７１；Ｎ、１０．７５段階２：２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 段階１からの化合物のサンプル１．１３１ｇ（１．４６７ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍＬに溶かし、９８％ギ酸４．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇを加えた。混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色残留物を得た。これを蒸留水５００ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ ３ｍＬを加え、溶液を焼結ガラスで濾過し、凍結乾燥して、標題化合物０．７２９ｇを淡黄色固体として得た。 融点：２１７〜２１９℃（分解） ＭＳ Ｍ／Ｚ：５４７（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜４．５０（ｍ、７Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ、４Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、９．１９（ｍ、１Ｈ）、１３．４５（ｂｒ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６６０、１６３０ｃｍ-1実施例１６９２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０段階３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．２００ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かし、ＤＭＦ０．４２ｍＬおよびＰＯＣｌ3０．４９ｍＬを加えた。反応液を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で３．５時間撹拌し、氷水で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、洗浄水の酸性度がｐＨ３以上になるまで、溶媒を水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウムで脱水し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン（Rosen，T．et al.，J.Med.Chem.，31，1598-1611(1988)に記載の方法に従って製造）０．１２０ｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液を加え、反応させた。次に溶液を濃縮し、生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物０．２０５ｇを黄色結晶として得た。 融点：１１７〜１１９℃ ［ａ］＝−１２２．６°（２５℃、Ｄ、ｃ＝０．０５、ＣＨＣｌ3） ＭＳ Ｍ／Ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．７６（ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ29Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ Ｃ、６１．２６；Ｈ、４．７９；Ｎ、９．８５ Ｃ、６１．５９；Ｈ、４．３７；Ｎ、９．７２段階２：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階１からの化合物のサンプル０．１９８ｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、９８％ギ酸１ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇを加えた。混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１．２５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色残留物を得た。生成物について溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物０．１２６ｇを黄色固体として得た。 融点：１６３〜１６４℃ ［ａ］＝−５０．２°（２３℃、Ｄ、ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3） ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：ｄ１．０９および１．３９（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９２〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１７および８．３１（２本のｓ、１Ｈ）、８．９３および８．９７（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０、１６６０、１０３５ｃｍ-1 元素分析；Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ Ｃ、５５．２３；Ｈ、４．４２；Ｎ、１１．７１ Ｃ、５５．２５；Ｈ、４．２０；Ｎ、１１．２１実施例１７０９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸段階１：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０段階３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル０．２００ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かし、ＤＭＦ０．４２ｍＬおよびＰＯＣｌ3０．４９ｍＬを加えた。反応液を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で３．５時間撹拌し、氷水で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、洗浄水の酸性度がｐＨ３以上になるまで、溶媒を水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウムで脱水し、３−ピロリジノール０．１ｍＬを加え、反応させた。次に溶液を濃縮し、生成物について、溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物０．１８３ｇを黄色結晶として得た。 融点：１０５〜１０７℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．００〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１８および４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．３６および５．３８（２本のｓ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０８および９．１４（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５、１６９０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ26Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ4・３／４Ｈ2Ｏ Ｃ、６１．３６；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．２６ Ｃ、６０．９７；Ｈ、３．６７；Ｎ、７．９８段階２：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階１からの化合物のサンプル０．１６６ｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、９８％ギ酸２．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１２ｇを加えた。混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１．３３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＤＭＦをクーゲルロール装置で除去し、黄色残留物を得た。生成物について溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物０．０８８ｇを黄色固体として得た。 融点：１６８〜１７０℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ：ｄ２．００〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０１および９．０４（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６６５、１６２５ｃｍ-1 元素分析；Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ Ｃ、５５．０８；Ｈ、３．６５；Ｎ、１０．１４ Ｃ、５５．１０；Ｈ、３．５３；Ｎ、１０．０４実施例１７１２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン（Rosen，T．et al.，J.Med.Chem.，31，1598-1611(1988)に記載の方法に従って製造）のサンプル６．０００ｇ（２４．７６０ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液３０ｍＬに溶かし、室温で２４時間反応させてｂｏｃ基を脱離させた。溶媒を蒸発除去して、この化合物の塩酸塩を白色固体として得た、それを直接次の段階に用いた。段階２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ベンジル−２−メチルピロリジン 前段階からのこの塩を塩化メチレン２７ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン８．４ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル３．２ｍＬ（２６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。混合物を塩化メチレンで希釈し、それを水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発して、１−ベンジル保護化合物を白色固体として得た。それを次の段階に直接用いた。段階３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン塩酸塩 前段階の化合物から、６Ｎ ＨＣｌ中で６時間加熱還流することによりアセチル基を脱離させた。溶媒除去により、固体生成物を得て、それを直接次の段階に用いた。段階４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン 前段階からのサンプルを水１０ｍＬおよびメタノール３５ｍＬに溶かした。この溶液を０℃で撹拌し、それにトリエチルアミン５．２ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．２１ｇを加えた。反応液を０℃で２時間、室温で１９時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、それを水で洗浄し、濃縮した。生成物について、溶離液を濃アンモニア水：メタノール：塩化メチレン＝０．５：５：１００とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物を白色固体として得た。これを直接次の段階に用いた。段階５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン 前段階からのサンプルをメタノール１５０ｍＬに溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．９０ｇを加え、混合物を４気圧水素下に、室温で１３時間振盪した。混合物を濃縮し、触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物３．０８１ｇを白色固体として得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．５４〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．１２（ｂｒ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５ｃｍ-1段階６：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０段階３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル１．５００ｇ（３．５１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、ＤＭＦ ３．２０ｍＬおよびＰＯＣｌ3３．７０ｍＬを加えた。反応液を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で２．２５時間撹拌し、氷水で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、洗浄水の酸性度がｐＨ３以上になるまで、溶媒を水で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウムで脱水し、上記の段階５からの（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン１．０６ｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ）溶液を加え、反応させた。次に溶液を濃縮し、生成物について、溶離液を０．５：１０：１００濃アンモニア水：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題化合物１．８５６ｇを黄色結晶として得た。 融点：１０６〜１０７℃ ［ａ］＝＋１３．４（２３°、Ｄ、ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3） ＭＳ Ｍ／Ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．１１（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５および１．５５（２本のｓ、９Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜４．６０（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、８．３４および８．３６（２本のｓ、１Ｈ）、９．１６および９．１９（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６９０、１６６０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ32Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ Ｃ、６２．２３；Ｈ、５．２２；Ｎ、９．０７ Ｃ、６２．４４；Ｈ、５．２０；Ｎ、９．１６段階７：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階６からの化合物のサンプル１．８１４ｇ（２．９８１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、９８％ギ酸８ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ １ｇを加えた。混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で２．３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色残留物を得た。生成物について溶離液を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物１．５１３ｇを黄色固体として得た。この化合物を次の段階に直接使用した。段階８：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前段階からの化合物のサンプル１．５２８ｇを４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶かし、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水５００ｍＬに再溶解し、濃ＨＣｌ ０．５ｍＬを加え、溶液を凍結乾燥して、標題化合物１．１４７ｇを黄色固体として得た。 融点：２０４℃（分解） ［ａ］＝＋３５．４（２２℃、Ｄ、ｃ＝０．５、ＣＨ3ＯＨ） ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１９（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ１．１６および１．４１（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１５〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜４．４０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２５および８．３０（２本のｓ、１Ｈ）、９．１１および９．２１（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０、１６６０、１６３０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＣｌＮ4Ｏ3・Ｈ2Ｏ Ｃ、５０．８０；Ｈ、４．２６；Ｎ、１１．８５ Ｃ、５０．９８；Ｈ、４．１０；Ｎ、１１．８５実施例１７２２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−アセトアミド塩酸塩 ペンタフルオロアセトニトリル（市販品）２６．７２ｇ（０．１２９ｍｏｌ）の脱水エタノール（８．３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、乾燥Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら、それに混合物が固化するまで気体ＨＣｌを導入した。反応液を９６時間放置し、エタノール６０ｍＬおよび４．２Ｎ ＨＣｌのエタノール溶液（０．１２４Ｍ）３０．７ｍＬを加え、スラリーを室温で２時間撹拌した。混合物を焼結ガラスで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色様固体として得た。それを直接次の段階に使用した。段階２：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）ピリミジン 段階１からの化合物（０．１２９ｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチルのナトリウム塩（E.Elkik and M.Imbeaux-Oudotte，Bull.Soc.Chim.Fr.，5-6pt2，1165(1975)に記載の方法に従って製造）０．１３５ｍｏｌ、脱水メタノール１５０ｍＬおよびトリエチルアミン２５ｍＬの混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、１０％ ＨＣｌで１回、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧蒸発によって除去して、暗油状物を得た。これは放置しておいたら固化した。この固体を１：２酢酸エチル：ヘキサンで洗浄して、標題化合物４．８４３ｇを融点１６１〜１６２℃の白色固体として得た。濾液を濃縮し、１：４酢酸エチル：ヘキサンで抽出して、追加の生成物４．４５４ｇを得た。残留物についてクロマトグラフィーを行って、さらに生成物を得て、計１９．２０ｇの生成物を得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１２（Ｍ＋ＮＨ4） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ４．１５（見かけのｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１３．３８（ｂｒｓ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１６８５、１６６０、１６１０ｃｍ-1段階３：２−エトキシ−３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル 上記段階２からの化合物（０．２９４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、撹拌しながら−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液０．８２ｍＬ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を３０分間撹拌した。これに、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル０．２４３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。１０％ＨＣｌで反応停止し、昇温させて室温とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで２回洗浄し、溶媒を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。これを直接次の段階に使用した。段階４：９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル 上記の段階３からの化合物をエタノール１０ｍＬに溶かし、濃硫酸０．２ｍＬを加え、溶液を１８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄して、標題化合物０．２２２ｇを黄色固体として得た。 融点：２３５〜２３６℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）、４３６（Ｍ＋ＮＨ4） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ｂｒ）、１７１０、１６８０、１６１５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）段階５：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階４からの化合物のサンプル１．０００ｇ（２．３９１ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール２５ｍＬに溶かし、チタンテトラエトキシド０．０９ｍＬを加え、混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１０％ＨＣｌで１回洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物をクーゲルロール装置で精製して黄色固体を得て、それをエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物０．４５７ｇを得た。これを直接次の段階に使用した。段階６：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 段階５からの化合物のサンプル０．４００ｇ（０．８３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、ＤＭＦ ０．７４６ｍＬおよびＰＯＣｌ3０．８７０ｍＬを加え、乾燥Ｎ2雰囲気下に室温で１．７時間撹拌した。氷で反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出し、水で２回洗浄した。有機層を、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン０．２３５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（４ｍＬ）溶液に加えた。溶媒を留去し、生成物について、溶離液を２．５：１００メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題生成物０．３５３ｇを黄色結晶固体として得た。 融点：１０７〜１０８℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜４．６５（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、９．１４および９．１５（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）段階７：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 段階６からの化合物のサンプル０．３３５ｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）を脱水メタノール４０ｍＬに溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１００ｇの存在下に９８％ギ酸２．０ｍＬと０．２５時間反応させて、ベンジルエステルを脱離させた。濾過および溶媒の蒸発後、生成物について溶離液を１：１５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物を黄色固体として得た。この化合物を次の段階に直接使用した。段階８：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前段階からの化合物を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１０ｍＬに溶かし、室温で０．７時間撹拌し、その後溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、焼結ガラスで濾過し、凍結乾燥して、標題化合物０．２３２ｇを黄色固体として得た。 融点：２０２〜２０４℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５９（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ２．１２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜４．３６（ｍ、５Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６６０、１６３０ｃｍ-1 元素分析；Ｃ19Ｈ12Ｆ6Ｎ4Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ Ｃ、４５．３０；Ｈ、２．８０；Ｎ、１１．１２ Ｃ、４５．４６；Ｈ、２．３９；Ｎ、１０．５７実施例１７３２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩段階１：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル ｂｏｃ保護ベンジルエステル化合物に代えて、実施例１７１段階６からの２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルのサンプル２．３４５ｍｍｏｌを用いて、実施例１６６段階に記載の手順に従って、ｂｏｃ保護基を脱離させて、標題化合物１．０６ｇを得た。段階２：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６８段階１の手順に従い、その実施例のベンジルエステル化合物に代えて上記の段階１からの化合物１．０６ｇを用いて、標題化合物０．９８ｇを製造した。段階３：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 実施例１６８段階２の手順に従い、その実施例のｂｏｃ保護ベンジルエステル化合物に代えて上記の段階２からの化合物を用いて、標題化合物０．６６ｇを製造した。 融点：１９８〜２００℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：５６１（Ｍ−Ｃｌ） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ１．１４および１．４０（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４および１．３５（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５０および１．５１（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９６〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜４．６０（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、８．２６および８．２９（２本のｓ、１Ｈ）、９．１２および９．１６（２個のｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例１７４９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル段階１：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン 実施例１５９段階１の方法に従って製造した２−（２，４−ジフルオロフェニル）−アセトアミジン塩酸塩８．６ｇ（０．０４４５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル（E.O.Bergmann，S.Cohen and I.Shahak，J.Chem.Soc.，3278(1959)に記載の方法に従って製造）６．１ｇ（０．０４０５ｍｍｏｌ）を脱水メタノール３０ｍＬおよび２．５％ナトリウムメトキシド溶液１０．１ｍＬに入れた混合物を乾燥Ｎ2雰囲気下に１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に蒸発除去し、残留物を水で洗浄し、水２００ｍＬを加え、混合物を酸性として、得られた沈殿を濾過した。水溶液を塩化メチレンで３回抽出した。溶媒を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸発除去して、暗色固体を得た。固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、最初の沈殿と合わせ、それをメタノール：エーテルから再結晶して、標題化合物４．５１ｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７２（Ｍ＋ＮＨ4） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ２．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）段階２：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル 上記の段階１からの化合物のサンプル０．６１５ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、乾燥Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら−７８℃まで冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎヘキサン溶液１．９８ｍＬをゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル０．５８６ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。反応混合物に、混合物のｐＨが約３となるまで１０％ＨＣｌを加えて反応停止し、その後酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１．６ｇを黄色油状物として得た。これを直接次の段階に使用した。段階３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル 段階２からの化合物をトルエンに溶かし、ＤＢＵ ０．６２ｍＬを加え、ディーン・スターク冷却管を取り付けたフラスコ中、乾燥Ｎ2雰囲気下に混合物を１６時間加熱還流した。混合物を熱から外し、水７０ｍＬとともに２時間撹拌した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発除去した。残留物について、１：５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．１７５ｇを黄色固体として得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）実施例１７５〜１７８ 実施例１７４に記載の手順に従い、２−フルオロ−３−オキソ酪酸エチルに代えて適切なエステルを用いて、表６に示した実施例１７５〜１７８の化合物を製造することができる（式中、Ｒ＝エチル、Ｒ1＝２，４−ジフルオロフェニルである）。実施例１７９〜１９５ 実施例１６０の段階３、４および５ならびに実施例１６１に記載の手順に従い、段階４の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えて適切なＮ−メチルもしくはｂｏｃ保護したアミンを用いて、表７に示した実施例１７９〜１９５の化合物を製造することができる（式中、Ｒ1＝２，４−ジフルオロフェニルである）。実施例１９６〜２４０ 実施例１６０の段階３、４および５ならびに実施例１６１に記載の手順に従い、段階４の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに代えて適切な置換もしくはｂｏｃ保護したアミンを用い、さらには９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルに代えて適切なＲ1基を有する化合物（実施例２および３９に記載のもの）を用いて、表８．１〜８．３に示した実施例１９６〜２４０の化合物を製造することができる（式中、Ｒ1は４−フルオロフェニル（表８．１）、２，４−ジフルオロフェニル（表８．２）またはシクロプロピル（表８．３）であり、Ｒ5は水素である）。実施例２４１〜２５０ 実施例１５７段階２〜８の手順に従い、段階２の２−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩に代えて適切なＲ1基を有する化合物を用い（図式ＩＩの化合物６Ｂを指す）、段階６の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンに代えて適切に保護したアミンを用いて、表９に示した実施例２４１〜２５０の化合物を製造することができる（式中、Ｒ5は水素である）。実施例２５１〜２５２ 実施例１５７段階２〜８の手順に従い、段階２の２−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩に代えて２−（Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩を用い、段階６の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンに代えて適切に保護したアミンを用いて、表１０に示した実施例２５１〜２５２の化合物を製造することができる（式中、Ｒ5＝Ｈである）。実施例２５３８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸段階２５３ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン ４−クロロ−テトラフルオロピリジンおよび３−クロロ−テトラヒドロピリジン（比率約７０：３０、アルドリッチ・ケミカル社から）の混合物１０６ｇ（０．５７１ｇ）を含むＴＨＦ溶液２５０ｍＬに、−７８℃で、ナトリウムｔ−ブトキシド３８．３ｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を−７８℃で２時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。混合物をヘキサン５００ｍＬに投入し、この混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、溶離液を最初にヘキサンとし、次に酢酸エチル：ヘキサン（１：４）とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物の混合物から所望の標題生成物を分離した。 ＭＳ ２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．５２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＣＦＣｌ3基準）∂：７３．７５（ｄｄ、Ｊ1＝１４．２、Ｊ2＝２３．２Ｈｚ）、８９．７１（ｄｄ、Ｊ1＝１４．２、Ｊ2＝２１．９８Ｈｚ）、１５２．４２（見かけのｔ、Ｊ＝２２Ｈｚ）段階２５３ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジン 上記の段階２５３ａからの生成物（２４．９２ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、パールマン触媒（アルドリッチ・ケミカル社）２．５ｇを加え、混合物を室温で水素雰囲気下に１４時間撹拌した。追加の触媒２．５ｇを加え、混合物をさらに２２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をヘキサン／エーテルで抽出した。濾過後、溶媒を蒸発除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１６）で精製して、標題生成物１２．０５ｇを得た。 ＭＳ ２０６（Ｍ＋Ｈ）+、２３３（Ｍ＋１８）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．５２（Ｓ、９Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＣＦＣｌ3基準）∂：７２．６０（ｄｄ、Ｊ1＝１４．３、Ｊ2＝２１．０Ｈｚ）、８９．７４（ｄｄ、Ｊ1＝１４．３、Ｊ2＝２１．０Ｈｚ）、１６４．６８（ｄｔ、Ｊ1＝４．２、Ｊ2＝２１．０Ｈｚ）段階２５３ｃ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン 調製したばかりのリチウムジエチルアミド（ＬＤＡ）（５８．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃としたものを、段階２５３ｂからの生成物１０．０ｇ（４８．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却したものに加え、反応液を５０分間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル４．３ｍＬ（６９．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を停止し、ヘキサンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。これを直接次の段階に用いた。 ＭＳ ２２０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４７（ｍ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、３Ｈ）19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＣＦＣｌ3基準）∂：７５．９１（見かけのｄｄ、Ｊ1＝１５．０、Ｊ2＝２２．１Ｈｚ）、９３．１７（見かけのｄｄ、Ｊ1＝１５．０、Ｊ2＝２２．１Ｈｚ）、１５６．５４（ｍ）段階２５３ｄ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン 上記の段階２５３ｃからの生成物のサンプル（４８．７４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・１水和物１３．５ｍＬを、ｎ−プロパノール１５０ｍＬに溶かした。反応液を、窒素下に還流温度で４時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、中間体のヒドラジン生成物を黄色液体として得て、それをメタノール１１０ｍＬに溶かした。これに、２０％ＮａＯＨ ２０ｍＬを加え、その溶液に空気を１６時間通した。溶媒を３０℃で減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、粗生成物について溶離液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１６とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に、標題生成物を無色液体として得た。 ＭＳ ２０２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４３（ｄ、９Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＣＦＣｌ3基準）∂：７３．３７（ｄ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ）、１４２．１７（ｄ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ）段階２５３ｅ：２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル 上記の段階２５３ｄからの生成物のサンプル（４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。これに、調製したばかりで−７８℃としたＬＤＡのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：４酢酸エチル：ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製して、溶媒除去後に標題生成物１０．３３ｇを得た。 ＭＳ ２６３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、９Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ） ＩＲ（ニート）：２２４０、１５８０、１４７０ｃｍ-1段階２５３ｆ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル 上記の段階２５３ｅからの生成物のサンプル（５．２１ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５０ｍＬに溶かし、反応液を窒素下に室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。残留物をＤＭＦ １５．６ｍＬおよび塩化メチレン９０ｍＬに溶かした。この溶液を水浴で冷却しながら、ＰＯＣｌ3１８．８ｍＬ（１９．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。氷水に投入することで反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ７に調節し、塩化メチレンで再度抽出した。抽出液を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：４酢酸エチル：ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に、標題生成物３．２６ｇを無色液体として得た。 ＭＳ ２２５、２２７（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３９（ｓ、１Ｈ） ＩＲ（ニート）：２２４０、１５７０、１４６０ｃｍ-1段階２５３ｇ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパン酢酸エチル 上記の段階２５３ｆからの生成物のサンプル（３．２６ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、気体ＨＣｌを４ｇが溶解するまで導入した。溶液を加熱還流し、水０．３６ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。反応液を冷却し、水に投入し、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ3で調節して７とした。次に、混合物を塩化メチレンで抽出し、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を１：４酢酸エチル：ヘキサンで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物について、溶離液を１：４酢酸エチル：ヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題化合物２．２６２ｇを得た。 ＭＳ ２７２、２７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．１２（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）段階２５３ｈ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトアルデヒド 上記の段階２５３ｇからの生成物（１．７３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、水浴で冷却しながら撹拌し、ＬｉＡｌＨ4（ＬＡＨ）３．２ｍｍｏｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水に投入した。この混合物をエーテルで抽出し、抽出液を洗浄し、脱水し、濃縮して、無色油状物１．４８ｇを得た。この油状物を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、オキサリルクロライド３．８ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ １．１ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。溶液を１５分間撹拌し、トリエチルアミン４．４ｍＬ（３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−７８℃で５分間、−１０℃で１０分間続けた。水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、脱水し、濃縮して、粗標題生成物１．４９ｇを得た。これを精製せずに、直接次の段階に用いた。 ＭＳ ２２８、２３０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）段階２５３ｉ：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２５３ｈからの生成物のサンプル（６．３７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶かし、これにピペリジン１．５ｍＬ、酢酸１．５ｍＬおよびマロン酸ジエチル５ｍＬ（３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶かした。エーテルを水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。クーゲルロール装置で精製することで、粗濃縮生成物２．４ｇを得た。この中間生成物をダウサームＡ（登録商標）２０ｍＬに溶かし、この溶液を、２３５℃まで加熱したダウサームＡ（登録商標）１００ｍＬに加えた。反応液を２２０℃で４５分間撹拌した。冷却後、溶離液をヘキサンとするフラッシュクロマトグラフィーによって溶媒を除去し、次に１：４酢酸エチル：ヘキサンによるクロマトグラフィーによって生成物を溶離させて、生成物を溶媒から分離した。このようにして、溶媒除去後に、標題生成物１．０６５ｇを得た。 ＭＳ ３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、２２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）段階２５３ｊ：８−（３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２５３ｉからの生成物のサンプル（０．５００ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル２０ｍＬに溶かし、重炭酸ナトリウム０．６００ｇおよび３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン０．６００ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に７時間加熱還流し、溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに再度溶解させた。この溶液を水、５％ＨＣｌ、水で洗浄し、濃縮した。残留物について、溶離液を最初に１００：１０塩化メチレン：メタノールとし、次に１００：１０：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して、標題生成物０．７７８ｇを得た。これを直接次の段階に用いた。段階２５３ｋ：８−（３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の段階２５３ｊからの生成物のサンプル（０．７７８ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ ０．５７０ｇおよび水１０ｍＬを加え、混合物を窒素下に３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、１Ｎ ＨＣｌを用いて残留物のｐＨを２〜４に調節した。固体を回収し、濾液を塩化メチレンで抽出し、洗浄し、濃縮して、追加の生成物を得た。合わせた固体について、溶離液を１００：５：１塩化メチレン：メタノール：酢酸とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題生成物０．６９８ｇを得た。これを直接次の段階に用いた。段階２５３ｌ：８−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｋからの生成物のサンプル（０．６９７ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン１７ｍＬに溶かし、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液５．０ｍＬを加え、反応液を１．７５時間撹拌した。エーテルを加え、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄した。固体を水に溶かし、焼結ガラス漏斗によって濾過し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。 融点：２３０〜２３２℃（分解） ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒｓ） ＩＲ：３４４０、１６９５、１６１０ｃｍ-1実施例２５４８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを３−ＢＯＣ−アミノメチルピロリジンに代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物０．０８５ｇを得た。 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．８１（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例２５５８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メチルピロリジンに代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物０．０７１ｇを得た。 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）実施例２５６８−（３−アミノアゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを３−（ＢＯＣ−アミノ）アゼチジンに代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物０．０９４ｇを得た。 ＭＳ ３３２（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例２５７８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物０．０８７ｇを得た。 ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）実施例２５８１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを２−メチルピペラジン（アルドリッチケミカル社）に代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物２２５ｍｇを得た。 融点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７２０、１６５０ｃｍ-1 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）∂：０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．０４ 実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．０５実施例２５９１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンをピペラジン（アルドリッチケミカル社）に代え、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌに記載のように処理して、標題化合物７５ｍｇを得た。 融点：２７９〜２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７２０、１６５０、１６１０ｃｍ-1 ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ18Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．３２；Ｈ、５．６７；Ｎ、１０．７５ 実測値：Ｃ、５５．５２；Ｈ、５．４９；Ｎ、１０．５９実施例２６０１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２−（（Ｎ−メチル）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２６０ａ：１−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン Ｎ−ベンジル−エタノールアミン（アルドリッチ・ケミカル社）１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）とエピクロルヒドリン７．８ｍＬの混合物を４０℃で３０分間加熱した。反応液を冷却し、過剰のエピクロルヒドリンをロータリーエバポレータで除去した。残留物を減圧下に乾燥し、濃Ｈ2ＳＯ4３０ｍＬに溶かし、混合物を１５０℃で３０分間加熱した。氷に投入することで反応を停止し、ＮａＯＨを用いてｐＨを１３に調節した。得られた塩基性溶液をトルエンで抽出し（３回）、抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を減圧下に乾燥して、標題生成物１９３ｍｇを得た。段階２６０ｂ：１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−モルホリン 肉厚ガラス管に、上記の段階２６０ａからのＮ−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン８．８３ｇを入れ、メタノール１５ｍＬに溶かした。管とその内容物を冷却し、脱水メチルアミン２５ｍＬを加えた。管を密封し、１００℃で２４時間加熱した。密封を解除し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3１００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、標題生成物８．６ｇを得た。段階２６０ｃ：１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−モルホリン 陽圧Ｎ2雰囲気下の乾燥フラスコに、上記の段階２６０ｂからの１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−モルホリン８．６ｇ（３９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加えた。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン８．６ｍＬ（６４．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート１２．７ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。反応内容物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、それを水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を減圧下に乾燥して、粗標題生成物１２．４ｇを得た。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物７．４ｇを無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ3 計算値：Ｃ、６７．４７；Ｈ、８．８１；Ｎ、８．７４ 実測値：Ｃ、６７．００；Ｈ、８．５３；Ｎ、８．６６段階２６０ｄ：２−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノメチル）モルホリン 上記の段階２６０ｃからの１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−モルホリンのサンプル１．１０ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かした。これに、２０％Ｐｄ／Ｃ ５００ｍｇを加え、混合物を４気圧のＨ2下に室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を減圧下に乾燥して、標題生成物７９４ｍｇを無色油状物として得た。段階２６０ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２−（（Ｎ−メチル）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、２−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノメチル）モルホリン（上記の段階２６０ｄから）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物２８０ｍｇを得た。 融点：２０８〜２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７２０、１７００、１６５０ｃｍ-1 ＭＳ ３９０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜４．１５（ｍ、７Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ4・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．０１；Ｈ、６．３３；Ｎ、９．１０ 実測値：Ｃ、５１．９０；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．０９実施例２６１１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物３１５ｍｇを得た。 融点：２１４〜２１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７３０、１６８０ｃｍ-1 ＭＳ ３９３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６６．５８；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．７５ 実測値：Ｃ、６６．５６；Ｈ、５．２６；Ｎ、６．６２実施例２６２１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２６２ａ：Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）ピペリジン Ｎ−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル３．７８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．１６ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3５．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）を加えた（水８０ｍＬに溶かしたものを５ｍＬずつ加えた）。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで濾液から除去して、標題生成物３．０５ｇを得た。 融点：１２７〜１２８℃。段階２６２ｂ：１−Ｎ−ベンジル−４−アミノピペリジン 段階２６２ａからのオキシムのサンプル２．０４ｇ（９．９８ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶かし、４気圧のＨ2下にラネーニッケル１０ｇで室温で４時間還元した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を減圧下に乾燥して、標題生成物１．７９ｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）+段階２６２ｃ：１−Ｎ−ベンジル−４−ＢＯＣ−アミノピペリジン Ｎ2圧下の乾燥系中に、上記の段階２６２ｂからの１−Ｎ−ベンジル−４−アミノピペリジン１．７８ｇを入れ、脱水塩化メチレン９ｍＬに溶かした。これに、トリエチルアミン１．６ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．４５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。内容物を塩化メチレン１２５ｍＬで希釈し、それを水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を減圧乾燥して標題化合物２．４５ｇをオフホワイト固体として得た。粗生成物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を除去して生成物１．７４ｇを得て、これをエタノールから再結晶し、減圧下に乾燥した。 融点：１２１〜１２２℃ 元素分析：Ｃ17Ｈ25Ｎ2Ｏ2 計算値：Ｃ、７０．３１；Ｈ、９．０２；Ｎ、９．６５ 実測値：Ｃ、７０．２６；Ｈ、９．０２；Ｎ、９．５５段階２６２ｄ：４−ＢＯＣ−アミノピペリジン 上記の実施例２６０ｄに記載の手順により、段階２６２ｃの生成物からベンジル基を脱離させて、標題生成物を得た。段階２６２ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、上記の段階２６２ｄからの４−（ＢＯＣ−アミノ）−メチルピペリジンを用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物４８０ｍｇを得た。 融点：２３１〜２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７００、１６１０ｃｍ-1 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．７５；Ｈ、６．０３；Ｎ、１０．２６ 実測値：Ｃ、５５．７０；Ｈ、６．０７；Ｎ、１０．３６実施例２６３１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、トリエチルアミンで中和した３−アミノ−ピペリジン塩酸塩（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物２５３ｍｇを得た。 融点：２２２〜２２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７００、１６８０ｃｍ-1 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．８４；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．７３ 実測値：Ｃ、５２．６２；Ｈ、６．６２；Ｎ、９．３６実施例２６４１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、４−（アミノメチル）ピペリジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物１５７ｍｇを得た。 融点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、１７２０、１６６０ｃｍ-1 ＭＳ ３７４（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．４２；Ｈ、６．５１；Ｎ、９．５２ 実測値：Ｃ、５３．９２；Ｈ、６．８５；Ｎ、９．７３実施例２６５１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２６５ａ：５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ５−アミノイソキノリン（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル１．０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かし、４気圧Ｈ2下に２５℃でＰｔＯ2触媒２５０ｍｇで８時間還元した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を減圧下に乾燥して、粗生成物１．０１ｇを得た、これをｉ−プロパノールから結晶化して、減圧下に乾燥して、６０２ｍｇを得た。 融点：１５３〜１５４℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ：１４９（Ｍ＋Ｈ）+、１６６（Ｍ＋ＮＨ4）+段階２６５ｂ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、上記の段階２６５ａで製造した５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物５０７ｍｇを得た。 融点：１８５〜１８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０、１７１０、１６５０ｃｍ-1 ＭＳ ４０８（Ｍ−Ｃｌ）+、３９０（Ｍ＋ＮＨ4−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７２（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６，Ｊ＝３Ｈｚ）、１．１０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ23Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６０．３９；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．１９ 実測値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、５．１６；Ｎ、９．１０実施例２６６１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（１−ピロリル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、４−（１−ピロリル）ピペリジン（Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンから、メシル化とそれに続くメシル基のピロールによる置換およびベンジル基の脱離から製造）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物３８６ｍｇを得た。 融点：２６８〜２６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７２０、１６６０ｃｍ-1 ＭＳ ４２７（Ｍ＋ＮＨ4）+、４１０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、６．１８；Ｎ、９．７３ 実測値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、６．６１；Ｎ、９．４３実施例２６７１−シクロプロピル−８−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、シス−３，５−ジメチルピペラジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３ｊおよび２５３ｋのように処理して、標題化合物０．４６ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１７２０、１６５０、１６１０ｃｍ-1 ＭＳ ３７４（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．６５（ｍ、６Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、６．３１；Ｎ、９．９２ 実測値：Ｃ、５６．６６；Ｈ、６．２１；Ｎ、９．７４実施例２６８１−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−２−オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、７−ＢＯＣ−２，７−ジアザ［３．３．０］オクタン（米国特許５０７１９９９号に従って製造）を用い、反応生成物を上記の段階２５３ｊ、ｋおよびｌのように処理して、標題化合物０．３４ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７００、１６５０、１６０５ｃｍ-1 ＭＳ ３７２（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、９．４０（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、５４．０６；Ｈ、５．４４；Ｎ、９．４６ 実測値：Ｃ、５３．８６；Ｈ、５．４８；Ｎ、９．６３実施例２６９１−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、８−ＢＯＣ−２，８−ジアザ［４．３．０］ノナン（米国特許５０５９５９７号に従って製造）を用い、反応生成物を上記の段階２５３Ｋおよび２５３ｌのように処理して、標題化合物０．５０ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１６９０、１６５０、１６００ｃｍ-1 ＭＳ ３８６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）∂：０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２８〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、５５．０３；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．１７ 実測値：Ｃ、５４．７５；Ｈ、５．８２；Ｎ、９．３８実施例２７０１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩２５ｍｇ（実施例２５７から）および酢酸ナトリウム４０ｍｇと酢酸エチル０．７ｍＬとの混合物を加熱して１００℃とした。この溶液に、ジメトキシテトラヒドロフラン０．００９ｍＬを滴下し、反応液を１１０℃で５分間撹拌し、水を加えて反応停止した。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、展開液を１００：１０クロロホルム：メタノールとする分取ＴＬＣによって精製して、溶媒除去後に、標題生成物１３．６ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ ３９５（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６７（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．８３（ｂｒ、１Ｈ）実施例２７１１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−ヒドロキシピロリジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３ｊおよび２５３ｋのように処理して、標題化合物０．１５ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５、１６９０、１６５０、１６００ｃｍ-1 ＭＳ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ4 計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．０９ 実測値：Ｃ、６２．２０；Ｈ、５．５５；Ｎ、８．０９実施例２７２１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて１−メチルピペラジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用い、反応生成物を上記の段階２５３ｊおよび２５３ｋのように処理して、標題化合物０．１５ｇを得た。 融点：２１０〜２６０℃（分解） ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２７３１−シクロプロピル−９−クロロ−７−フルオロ−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 上記の段階２５３ｄの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジンに代えて、４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（上記の段階２５３ａから）を用い、メタノール溶媒をベンゼンに代え、反応生成物を上記の段階２５３ｄ〜ｌのように処理し、段階２５３ｌの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液に代えてトリフルオロ酢酸を用いて、標題化合物０．１３ｇを得た。 ＭＳ ３６０（Ｍ−ＣＦ3ＣＯ2）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｂｒ、３Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ3・ＣＦ3ＣＯＯＨ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．６９；Ｈ、３．９２；Ｎ、８．６０ 実測値：Ｃ、４６．６２；Ｈ、３．６４；Ｎ、８．４５実施例２７４８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２７４ａ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン ペンタフルオロピリジン（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル１５８．５ｇ（０．９３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６００ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。これに、温度を−７８℃に維持しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド８８．２９ｇ（０．９１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬに入れた液を撹拌下に３０分間かけて加えた。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、浴温を上昇させて−２０℃とし、反応液をこの温度で６４時間撹拌した。反応混合物を冷却浴から外し、エーテル１．５リットルで希釈し、珪藻土フィルターを用いて濾過した。溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物を得た。この油状物を減圧蒸留によって精製して、標題生成物１４１．３４ｇを得た。段階２７４ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，５−トリフルオロピリジン 上記の段階２７４ａからの生成物のサンプル２０．０ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を純粋エタノール１００ｍＬに溶かし、ヒドラジン・１水和物２６．０８ｍＬ（０．５３８ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、１時間還流下に撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、黄色固体を得た。これをトルエン１２０ｍＬに溶かし、２０％水酸化ナトリウム６０ｍＬを加え、得られた溶液を撹拌しながら、それに空気を１８時間吹き込んだ。反応液に、エーテル１００ｍＬを加え、有機相を分液し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒除去および溶離液を１：１６酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題生成物１４．６ｇを赤みがかった液体として得た。段階２７４ｃ：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３ｅの４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジンに代えて、上記の段階２７４ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，５−トリフルオロピリジンを用い、生成物を上記の段階２５３ｅ〜ｌの手順に従って処理し、標題化合物７６ｍｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒ、３Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２７５８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２７５ａ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシピリジン 上記の実施例２５３段階ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジンのサンプル１１．１６ｇ（５４．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした。この溶液に、撹拌下３０分間でＬＤＡ（６５．６ｍｍｏｌ）を加え、その間に固体が沈殿した。この混合物に、−７８℃で２５分間撹拌しながら、トリメトキシボラン７．５ｍＬを加えた。この混合物に酢酸１０ｍＬを加え、混合物を撹拌し、昇温させて室温とした。次に、氷浴で冷却しながら３０％過酸化水素１００ｍＬと２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを加えた。次に、混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止した。混合物をエーテルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１：８酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。溶媒除去により、標題生成物９．７６９ｇを無色液体として得た。段階２７５ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシピリジン 上記の段階２７５ａからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシピリジン２３７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン３３５ｍｇ（１．２７７ｍｍｏｌ）およびメタノール０．０６０ｍＬ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＤＥＡＤ ０．２００ｍＬ（１．２７０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応は１０分間以内で完結したので、溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１：１６酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に、標題生成物２１５．６ｍｇを無色液体として得た。段階２７５ｃ：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３段階ｃの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジンに代えて、上記の段階２７５ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メトキシピリジンを用い、生成物を上記の段階２５３ｄ〜ｌの手順に従って処理し、標題化合物１２０ｍｇを得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７９９、１６５０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ、３Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１３．７９（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・２ＨＣｌ−０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．７７；Ｈ、５．２３；Ｎ、９．４８ 実測値：Ｃ、４８．６５；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．５６実施例２７６１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２７６ａ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジン （３Ｓ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジン（TCI America）のサンプル４．２ｇおよびトリエチルアミン４．７ｍＬを室温で塩化メチレン７５ｍＬに溶かした。この溶液に、臭化ベンジル２．９５ｍＬを滴下し、反応液を６時間加熱還流した。冷却後、溶液を水で洗浄し、溶媒を脱水し、留去して、標題生成物５．１０ｇを白色固体として得た。段階２７６ｂ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（メチルアミノ）−ピロリジン 上記の段階２７６ａからの１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジンのサンプル５．１０ｇをＴＨＦ２５ｍＬに溶かし、ＬｉＡｌＨ4（１．０ＭのＴＨＦ溶液）５５．６ｇを加えた。混合物を、撹拌しながら４時間加熱還流した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、ロータリーエバポレータで除去して、標題生成物２．４３ｇを得た。段階２７６ｃ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン 上記の段階２７６ｂからの１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（メチルアミノ）−ピロリジンのサンプル２．４３ｇを４：１メタノール：水混合物１００ｍＬに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．３４ｇを少量ずつ加えた。反応液を室温で６時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、水系残留物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に除去した。残留物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物３．２３ｇを得た。段階２７６ｄ：（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン 上記の実施例１７１段階５に記載の手順により、段階２７６ｃからの生成物を処理して、ベンジル保護基を脱離させて、標題生成物２．２４ｇを白色固体として得た。段階２７６ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、上記の段階２７６ｄからの３（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジンを用いてその実施例の手順に従い、そして反応生成物を実施例２５３の段階ｋおよびｌの手順に従って処理して、標題生成物のサンプル４５２ｍｇを得た。 ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１７１０、１６５０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、９．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．１５ 実測値：Ｃ、５５．２９；Ｈ、５．９９；Ｎ、１０．１８実施例２７７１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階２７７ａ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジン 実施例２７６ａの手順に従い、段階２７６ａの（３Ｓ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて（３Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジン（TCI America）を用いて、標題化合物を製造した。段階２７７ｂ：３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン 上記の段階２７６ｄの手順により、段階２７７ａの生成物からベンジル基を脱離させて、標題生成物を得た。段階２７７ｃ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの手順に従い、その実施例の３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを上記の段階２７７ｂからの３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジンに代え、反応生成物を、実施例２５３段階ｋおよびｌの手順に従って処理して、標題生成物のサンプル４５２ｍｇを得た。 ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７００、１６５０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、８．４０（ｂｒ、３Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．５１ 実測値：Ｃ、５４．１９；Ｈ、５．６５；Ｎ、１０．３７実施例２７８（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩段階２７８ａ：（Ｓ）−１−ブロモ−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン （Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル９．５９ｇ（６２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール４．２７ｇ（６２．７２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。この冷溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド９．４５ｇ（６２．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水に投入し、それをヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物をクーゲルロール装置で蒸留して（０．２ｍｍＨｇ、５０℃）、標題生成物１５．００ｇを無色液体として得た。段階２７８ｂ：（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン 前段階からの生成物のサンプル１５．００ｇをアセトン１００ｍＬに溶かし、ＮａＩ ４２．００ｇ（５当量）を加えた。この混合物をＮ2下に９時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンに溶かし、溶液を再度濾過し、濃縮して無色液体１６．６２ｇを得た。これをクーゲルロール装置で蒸留して（０．２ｍｍＨｇ、６０℃）、標題生成物１６．４７９ｇを無色液体として得た。 ＭＳ ３１５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）段階２７８ｃ：１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジル）−４−メチルピペラジン ペンタフルオロピリジン（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル２５．１０ｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３．０ｍＬ（０．１６５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ用塩化メチレン１５０ｍＬに溶かした。この溶液に、Ｎ−メチルピペラジン１７．３ｍＬ（０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した。溶液を０℃で１６時間撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、標題生成物３６．９５ｇを無色油状物として得た。これは放置しておいたら固化した。 ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３６（Ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）段階２７８ｄ：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル）−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノール 上記の段階２７８ｂからの（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンのサンプル５．０３ｇ（１６．００ｍｍｏｌ）をエーテル３２ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液）１９．８ｍＬ（３３．６６ｍｍｏｌ）を加え、温度を−７８℃に維持しながら４０分間撹拌した。昇温させて０℃とし、撹拌を３０分間続けた。この溶液を「リチウム化合物」と称し、以下に使用した。別のフラスコ中で、上記の段階２７８ｃからの１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジル）−４−メチルピペラジン３．９９ｇ（１６．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶かした。後者の溶液を−７８℃とし、それにカニューレを用いてリチウム化合物の溶液を加えた。反応液を−７８℃に５分間維持し、室温で３０分間経過させた。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて反応停止し、エーテルで抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ＮのＴＨＦ溶液）１６．５ｍＬを加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を水でスラリー状とし、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物４．０３７ｇを無色粘稠性油状物として得た。 ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．５０（ｍ、６Ｈ） 元素分析：Ｃ14Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ 計算値：Ｃ、５５．４４；Ｈ、６．６５；Ｎ、１３．７２ 実測値：Ｃ、５５．１０；Ｈ、６．２４；Ｎ、１３．７２ ［ａ］D＝＋７．８０°（２６°、ｃ＝１．６８、塩化メチレン）段階２７８ｅ：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル）−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノール 上記の段階２７８ｄからの２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル）−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノールのサンプル４．３４９ｇ（１４．３３７ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール２０ｍＬに溶かし、ヒドラジン水和物３．５０ｍＬ（７２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＮ2下に１７時間加熱還流した。追加のヒドラジン水和物１．５ｍＬを加え、還流を１５時間続けた。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を水でスラリー状とし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、標題生成物４．６０ｇを粘稠性油状物として得た。この中間体のヒドラジノ化合物を水３００ｍＬに溶かし、ＣｕＳＯ4２９．７８ｇの水溶液（水４００ｍＬ）をピペットを使って１５分間かけて加えた。次に反応液をＮ2下に５０分間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、溶液をＮＨ4ＯＨで塩基性とした。この溶液を塩化メチレンで抽出し、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物３．６０５ｇを得た。 ＭＳ：２８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ） 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ 計算値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、７．４２；Ｎ、１４．７３ 実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、７．２２；Ｎ、１４．３１段階２７８ｆ：３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジン 上記の段階２７８ｅからの２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル）−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノール３．５５７ｇ（１２．４６５ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬに溶かし、ＮａＨ（５０％分散品）１．１２ｇ（３７．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）分散液に加えた。混合物を１９時間加熱還流し、濃縮乾固させた。残留物を水でスラリー状とし、エーテルで抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物２．２９９ｇを得た。 ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．０７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６，１０．３Ｈｚ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ） 元素分析：Ｃ14Ｈ20ＦＮ3Ｏ 計算値：Ｃ、６３．３８；Ｈ、７．６０；Ｎ、１５．８４ 実測値：Ｃ、６３．５８；Ｈ、７．６０；Ｎ、１５．８４段階２７８ｇ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２７８ｆからの３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジンのサンプル１３２．７ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液）０．２２ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応容器にジエトキシエトキシメチレンマロネート０．１２０ｍＬ（０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で５分間撹拌し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をエタノールに溶かした。これに、ピペリジン１．０ｍＬおよび酢酸０．２ｍＬを加え、溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を５０：５０エーテル：ヘキサンで磨砕し、固体を単離し、濾液について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を合計で８８．９ｍｇ得た。 ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ：３４４０、１７１０、１６３０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１，６Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１，４Ｈｚ）、４．４１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏ4 計算値：Ｃ、６１．６９；Ｈ、６．２１；Ｎ、１０．７９ 実測値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．６５ ［ａ］D＝−３７．１４°（２５℃、ｃ＝０．２８、塩化メチレン）段階２７８ｈ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 上記の段階２７８ｇからの３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルのサンプル６５７ｍｇ（１．６８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ １４２ｍｇおよび水３ｍＬを加えた。混合物をＮ2下に６０℃で８０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、水系残留物を追加の水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。水溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＆まで中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を濃縮乾固させ、残留物を１：１エーテル：ヘキサンで磨砕して、乾燥後に標題生成物４９４．２ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）+ ＩＲ：３４４０、１７２０、１６４０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３，１０．６Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６，１０．６Ｈｚ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１３．８６（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、５．６５；Ｎ、１１．４８ 実測値：Ｃ、５９．２５；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．３９段階２７８ｉ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 前段階からの遊離塩基のサンプル２００ｍｇを塩化メチレン１５ｍＬに溶かし、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液０．７５ｍＬを加えた。追加のエーテルを加えて生成物を沈殿させ、それを濾取した。固体を水に溶かし、溶液を焼結ガラスで濾過した。濾液を凍結乾燥して、標題生成物２１３．１ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ：３４４０、１７００、１６３７、１６０３ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７，１０．７Ｈｚ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７，１０．７Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．９９；Ｈ、５．５７；Ｎ、１０．０８ 実測値：Ｃ、５１．９１；Ｈ、５．３３；Ｎ、１０．０３ ［ａ］D＝−２４．２°（２４℃、０．３３、メタノール）実施例２７９３（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩段階２７９ａ：２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチル−１−プロパノール ３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（Ｒ）−（−）−メチル（アルドリッチ・ケミカル社）のサンプル２４．３９ｇ（２６５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１５．４６ｇ（２２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １２０ｍＬに溶かした。溶液をＮ2下に０℃で撹拌し、ｔ−ブチルジメチル−シリルクロライド３４．２３ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を０℃で１時間および室温で２２時間撹拌し、水に投入した。混合物をヘキサンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、保護中間体５２．５１ｇを得た。中間体をＴＨＦ １００ｍＬに溶かし、カニューレを用いて、ＤＩＢＡＬ ４７５ｍＬのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を入れて−７８℃としてあるフラスコに加え、１５分間撹拌した。反応液を急速に昇温させて０℃とし、２時間撹拌した。飽和Ｎａ2ＳＯ4１リットルにゆっくり投入することで、反応を停止した。混合物をフィルター材を用いて濾過した。有機相を分液し、保持した。水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、黄色液体を得た。これをクーゲルロール装置で０．２ｍｍＨｇ、７０℃の条件で蒸留して、標題生成物１９．５０ｇを得た。 ［ａ］D＝−８．１２°（２６℃、ｃ＝２．０２、ＣＨ2Ｃｌ2）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）段階２７９ｂ：２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパン 上記の段階２７９ａからの２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチル−１−プロパノールのサンプル１９．５０ｇ（９５．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン２６．６ｍＬ（１９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド１１．０ｍＬ（１４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。撹拌を中止し、反応液を−２０℃に１６時間維持した。５％ＮａＨＣＯ3で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、溶媒を除去して、メシル化中間体２５．９５ｇを得た。この中間体をアセトン１００ｍＬに溶かし、ＮａＩ ５５ｇを加えた。混合物を１０時間加熱撹拌し、冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を再溶解させ、再濾過し、再度濃縮した。残留物をクーゲルロール装置で、０．２ｍｍＨｇ、６０℃の条件で蒸留して、標題生成物１８．２２ｇを得た。 ［ａ］D＝−９．３９°（２５℃、ｃ＝２．４６、ＣＨ2Ｃｌ2） ＭＳ：３３２（Ｍ＋１８）+、３１５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．６０（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）段階２７９ｃ：３（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 段階２７８ｄの２（Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパンに代えて上記の段階２７９ｂの２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパンを用いて実施例２７８ｄの手順に従い、生成物を実施例２７８段階ｆ〜ｉに従って処理して、標題生成物を得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７１０、１６３５、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６，１１Ｈｚ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４，１１Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１１．０９（ｂｒ、１Ｈ）、１３．９６（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，５０．８９；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．８９ 実測値：Ｃ，５０．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．７２実施例２８０９−フルオロ−１０−（１−モルホリニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸段階２８０ａ：３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨードプロパン １−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロパン（ウィルソンらの方法（Wilson and Zucker，J.Org.Chem，33:2571(1988)）に従って製造）のサンプル４４．２８ｇ（１７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ １００ｇとアセトン２００ｍＬとの混合物を２０時間加熱還流し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンに溶かし、再濾過し、濃縮した。残留物をクーゲルロール装置（０．２〜０．３ｍｍＨｇ、６０℃）で蒸留して、標題生成物４６．８７ｇを得た。これを減圧下に蒸留し、０．３ｍｍＨｇ下に５３〜５７℃で留出した純粋生成物を回収した。 ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）段階２８０ｂ：９−フルオロ−１０−（１−モルホリニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 段階２７８ｄの（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−２−メチルプロパンに代えて上記の段階２８０ａの３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−プロパンを用いて実施例２７８ｄの手順に従い、生成物を実施例２７８ｄ〜ｈに従って処理して、標題生成物２０ｍｇを得た。 ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７０５、１６３０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：３．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ） 元素分析：Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ4・１／８Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、１４．５７；Ｎ、８．３２ 実測値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、１４．３２；Ｎ、８．２３実施例２８１（３Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸段階２８１ａ：（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノール 上記の段階２７８ｂからの（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロパン９．３８ｇ（２９．８５ｍｍｏｌ）をエーテル５０ｍＬに溶かし、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液）３６．９ｍＬ（６２．７３ｍｍｏｌ）と−７８℃で４０分間および０℃で３０分間反応させた。この溶液を再度−７８℃まで冷却し、それを、上記の実施例２７４ａからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジンのサンプル６．７０ｇ（３０．０２ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を−７８℃として撹拌したものに加えた。反応液を５分間撹拌し、ドライアイス浴を外し、反応液を６４時間室温で撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を停止し、混合物をエーテルで抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液３０ｍＬを加えた。反応液を５時間撹拌し、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、それを水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固させた。残留物について、溶離液を１：３アセトン：ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、溶媒除去後に標題生成物５．２１ｇを無色液体として得た。 ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｆ3ＮＯ2・１／４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．４１；Ｈ、６．６２；Ｎ、４．９７ 実測値：Ｃ、５５．１７；Ｈ、６．３０；Ｎ、４．６１段階２８１ｂ：（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノール 段階２７８ａからの反応物に代えて上記の段階２８１ａからの（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノールを用いて、実施例２７４ｂの手順に従って、標題生成物３．４４ｇを製造した。 ＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｆ2ＮＯ2 計算値：Ｃ、６０．２２；Ｈ、７．３９；Ｎ、５．４０ 実測値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、７．４６；Ｎ、５．２２段階２８１ｃ：３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（ｔ−ブチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジン 上記の段階２８１ｂからの（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノールのサンプル３．２９ｇ（１２．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍＬに溶かし、ＮａＨ（８０％分散品）０．５７０ｇ（１９．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に分散させたものに加えた。混合物を４時間加熱還流し、濃縮乾固させた。残留物を水でスラリー状とし、エーテルで抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：２酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物２．７２２ｇを得た。 ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４０（ｄ、９Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９，１０Ｈｚ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ13Ｈ18ＦＮＯ2 計算値：Ｃ、６６．２５；Ｈ、７．５８；Ｎ、５．８５ 実測値：Ｃ、６６．３５；Ｈ、７．４９；Ｎ、６．０４段階２８１ｄ：３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２８１ｃからの３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（ｔ−ブチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジンのサンプル４００ｍｇ（１．６７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液）０．８０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（−７８℃で調製し、１５分間で０℃まで昇温させたもの）０．２８ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応容器に、ジエトキシエトキシメチレンマロネート０．４００ｍＬを加え、反応液を−７８℃で５分間、室温で１５分間撹拌した。ＮＮＴＭＳ２（１ＮのＴＨＦ溶液）１．７ｍＬを加え、反応液を昇温させて室温とし、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応停止した。混合物をエーテルで抽出し、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。溶媒を除去し、残留物をエタノール１０ｍＬに溶かした。これにＤＢＵ ０．５ｍＬを加え、反応液を２時間還流させ、濃縮乾固させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、それを１０％クエン酸および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：１０塩化メチレン：メタノールとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。所望の分画の残留物にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、混合物を直ちに濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、標題生成物３０７．４ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，１０Ｈｚ）、４．２２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４，１０Ｈｚ）、９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）段階２８１ｅ：３（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２８１ｄからの３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルのサンプル２７６．１ｍｇ（０．８９９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かし、ＤＭＦ０．７１ｍＬ（９．１７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3０．８５ｍＬ（９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５時間撹拌し、水および氷で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１０：１塩化メチレン：メタノールとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題生成物１８０．６ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：３２６、３２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６，１０Ｈｚ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）段階２８１ｆ：３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 上記の段階２８１ｅからの３（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルのサンプル１３０．９ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶かした。この溶液に、ＤＢＵ ０．２４ｍＬおよび３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノピロリジン（TCI America社）１２０ｍｇ（０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、それを水で洗浄した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１００：１０：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物１８７．６ｍｇを黄色固体として得た。段階２８１ｇ：３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 上記の段階２８１ｆからの３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルのサンプル１８７．６ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ ７０ｍｇの水溶液（水２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2下に６０℃で８時間撹拌した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６．５に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：１０：１塩化メチレン：メタノール：酢酸とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物１４４ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７１０、１６４０、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３／９８７（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ16ＦＮ3Ｏ6・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．０３ 実測値：Ｃ、５６．７０；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．８１段階２８１ｈ：３（Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 上記の段階２８１ｇからの３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸のサンプル１１５．７ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液３ｍＬに溶かし、反応液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、残留物を減圧下に乾燥した。残留物を水に溶かし、焼結ガラスで濾過し、凍結乾燥して、標題生成物９７．３ｍｇを黄色固体として得た。 ＭＳ：３４８（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１６９０、１６４０、１６００ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ、４７．５７；Ｈ、４．９３；Ｎ、９．７９ 実測値：Ｃ、４７．７２；Ｈ、４．８１；Ｎ、９．５８段階２８１ｉ：３（Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 段階２８１ｈからの塩酸塩のサンプル５０ｍｇを水５ｍＬに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3を溶液がｐＨ７となるまで加えた。固体（２７．８ｍｇ）を濾取し、濾液を１０％メタノール／塩化メチレンおよび塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、脱水し、濃縮して、追加の生成物を得た。 ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１６５０、１６４０、１６００ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜４．０５（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．５４；Ｈ、５．５７；Ｎ、１１．２３ 実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．３１；Ｎ、１１．０５実施例２８２３（Ｒ）−１０−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 段階２８１ｆの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代えて、３−（ＢＯＣ−アミノ）メチルピロリジン（欧州公開特許出願０１０６４８９号に従って製造）を用いて実施例２８１ｆの手順に従い、生成物を段階２８１ｇおよびｈに従って処理して、標題化合物１１８ｍｇを得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１６４０、１６００ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ、４Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．９２（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ26ＦＮ3Ｏ4・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ、４９．７８；Ｈ、５．１１；Ｎ、９．６８ 実測値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．７４実施例２８３３（Ｒ）−１０−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 段階２８１ｆの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代えて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ＢＯＣ−アミノ−２−メチルピロリジン（実施例１７１段階５から）を用いて実施例２８１ｆの手順に従い、生成物を段階２８１ｇおよびｈに従って処理して、標題化合物５７ｍｇを得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７００、１６３５、１６１０ｃｍ-11Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ、４Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．９４（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ26ＦＮ3Ｏ4・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ、４９．７８；Ｈ、５．１１；Ｎ、９．６８ 実測値：Ｃ、４９．７８；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．７３実施例２８４３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 段階２８１ｆの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代えて、３−ヒドロキシピロリジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用いて実施例２８１ｆの手順に従い、生成物を段階２８１ｇに従って処理して、標題化合物６９ｍｇを得た。 ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１．２４，１．２６（２個のｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０，４Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．９４（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ5 計算値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、４．９２；Ｎ、８．０４ 実測値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、４．９１；Ｎ、７．８１実施例２８５９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩段階２８５ａ：９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 段階２８１ｆの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代えて、Ｎ−メチルピペラジン（アルドリッチ・ケミカル社）を用いて実施例２８１ｆの手順に従い、生成物を段階２８１ｆおよび実施例２７８段階ｈに従って処理して、標題化合物６９ｍｇを得た。 ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１３．８７（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．３０；Ｈ、５．３７；Ｎ、１１．７９ 実測値：Ｃ、５７．７１；Ｈ、５．２３；Ｎ、１１．４１段階２８５ｂ：９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 段階２７８ｈの化合物に代えて、上記の段階２８５ａからの９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸を用いて、実施例２７８ｉの手順に従って、標題化合物を製造した。実施例２８６〜２９６ 段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて以下に示した試薬を用いて、上記の段階２５３ｊ、２５３ｋおよび（必要に応じて）２５３ｌの手順に従って、以下の表１１に示した実施例２８６〜２９６の化合物が製造される。実施例２９７８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−（フルオロ）メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｃの手順に従い、−７８℃で段階２５３ｂの生成物をＬＤＡと反応させ、次にホルムアルデヒドを加え、反応が完結するまで撹拌し、その後新たに生成した中間体を三フッ化ジメチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）の塩化メチレン溶液と反応させて、中間生成物４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−（フルオロ）−メチルピリジンを得て、その生成物について、実施例２５３ｄ〜ｌのような残りの手順を行って、標題化合物が得られる。実施例２９８８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル８１ｍｇを、窒素雰囲気下に脱水ピリジン２．５ｍＬに溶かした。この溶液に、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１１４ｇのピリジン（２．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０℃で３９時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨのＴＨＦ／水溶液とともに６０℃で６時間撹拌した。溶液を酢酸で酸性とし、生成物をクロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ4で脱水後、溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１００：４０：２０：８クロロホルム：メタノール：酢酸：水とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た。 融点：１６５〜１７０℃（分解） ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．０８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．９４（ｍ、５Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例２９９（３Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ３−（ジメチルアミノ）ピロリジンに代えて（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて、実施例２９８の手順に従って、標題化合物を製造した。 融点：１４６〜１４８℃ ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、３．７８〜４．１７（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、．１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１１．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３００（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプルを脱水アセトニトリルに溶かし、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピロリジン（シュレダーらの報告（Schroeder et al.，J.Heterocyclic Chem.，29:1481-1498(1992)）に記載の方法に従って製造）と反応させ、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 融点：２５０〜２５５℃（分解） ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３０１（３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル０．４４ｇおよびＮａＨＣＯ3１．５１ｇを脱水アセトニトリル４０ｍＬに溶かし、（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピロリジン（１．０６ｇ、シュレダーらの報告（Schroeder et al.，J.Heterocyclic Chem.，29:1481-1498(1992)）に記載の方法に従って製造）と反応させ、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 融点：２３５〜２４０℃（分解） ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）．１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ．Ｊ＝１１Ｈｚ）実施例３０２（３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル０．３５ｇおよび重炭酸ナトリウム０．７３ｇを脱水アセトニトリル２４ｍＬに溶かし、（３Ｒ，１Ｒ）−３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピロリジン（０．５１ｇ、シュレダーらの報告（Schroeder et al.，J.Heterocyclic Chem.，29:1481-1498(1992)）に記載の方法に従って製造）と反応させ、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 融点：２２０〜２２２℃ ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３０３１−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸段階３０３ａ：Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン （Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、この溶液に室温でＮ−（ベンジルオキシカルボニル）コハク酸イミド（２．８６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、希ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物２．１ｇ（収率８３％）を透明油状物として得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）+、２３９（Ｍ＋ＮＨ4）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：１．８５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．４４〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）段階３０３ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン 上記の段階３０３ａからの化合物（３２．０１ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して−７８℃とした。冷溶液に、注射器を用いて、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．３２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）を行うことで生成物を単離して、透明油状物を得た（１．５３ｇ、７５％）。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）+、２４１（Ｍ＋ＮＨ4）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．８３〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２１〜５．２４（ｍ、２．５Ｈ）、５．２８〜５．３６（ｍ、０．５Ｈ）、７．２８〜７．５（ｍ、５Ｈ）段階３０３ｃ：（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩 上記３０３ｂからの化合物（１．５３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、それに５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4（０．５ｇ）を加えた。混合物を減圧下に脱気し（３回）、それから室温で４時間にわたって低圧水素雰囲気（風船）に曝露した。減圧濾過によって触媒を除去して反応を終了させた。濾液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを冷溶液に１分間吹き込んだ。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−エーテルで磨砕した。固体を減圧濾過によって回収して、塩酸塩０．６５９ｇ（７６％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ｄ：２．１〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｄｂｔ、１Ｈ、ＪF,H＝５１Ｈｚ）段階３０３ｄ：１−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｊのＮ−ｂｏｃ−３−アミノピロリジンに代えて上記の段階３０３ｃの（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．６６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用いて、前記の方法に従って反応生成物を処理して、標題化合物０．３２６ｇ（６５％）を明黄色固体として得た。 融点：２２７．５〜２３０℃（分解） ＭＳ：（ＤＣＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．５８〜０．７８（ｃｍ、２Ｈ）、０．８５〜０．９８（ｃｍ、１Ｈ）、１．０４〜１．１６（ｃｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．５３（ｃｍ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．８６（ｃｍ、２Ｈ）、４．０５〜４．２６（ｃｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄｂｔ、１Ｈ、ＪF,H＝５２Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１３．８（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｆ2 計算値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．０４ 実測値：Ｃ、６２．０６；Ｈ、５．２２；Ｎ、７．８６実施例３０４８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル７０ｍｇを脱水アセトニトリル２ｍＬに溶かし、４−（１−ピペリジル）ピペリジン（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）アルドリッチ・ケミカル社）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｋに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｎ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．５Ｈ2Ｏ： 計算値：Ｃ、６３．４２；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．２４ 実測値：Ｃ、６２．９９；Ｈ、７．０４；Ｎ、８．７８実施例３０５８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１００ｍｇを脱水アセトニトリル３ｍＬに溶かし、４−（４−ピペリジル）−ピペリジン（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社から入手）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｋに記載の方法に従って処理し、実施例１６２の手順によってＴＦＡ塩に変換して標題生成物を得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ3Ｏ5Ｆ4・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．９３；Ｈ、６．０３；Ｎ、７．３９ 実測値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、５．３９；Ｎ、７．２４実施例３０６８−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル６０ｍｇを脱水アセトニトリル２ｍＬに溶かし、４−（２−ピリジル）ピペラジン（６３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)アルドリッチ・ケミカル社）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｋに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 ＭＳ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｆ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．４６；Ｈ、５．８３；Ｎ、１２．４６ 実測値：Ｃ、６１．７６；Ｈ、５．５４；Ｎ、１１．６４実施例３０７８−（（２−アミノ）チオエトキシ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル５０ｍｇを脱水アセトニトリル２ｍＬに溶かし、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノチオール（５７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社から入手した未保護化合物から標準法によって製造したもの）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｋに記載の方法に従って処理し、段階２５３ｌのように脱保護し、実施例１６２の手順によってＴＦＡ塩に変換して標題生成物を得た。 ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）．１３．８（ｂｒ、１Ｈ）実施例３０８（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１４７ｍｇを脱水アセトニトリル３ｍＬに溶かし、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−ＢＯＣ−アミノ）プロピル）ピロリジン（３２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、プランマーらの報告(Plummer，etal.，Tetr．Lett．34:7529-32(1993))に記載のキラル生成物についての変法を用いて、１９９２年３月２４日発行のハヤカワ（Hayakawa）らの米国特許５０９８９１２号に記載の方法に従って製造されたもの）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理して、標題生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）：実測値：３８８．２０３９、計算値：３８８．２０３６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｍ、２Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．１３；Ｈ、６．７４；Ｎ、９．６８ 実測値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、６．５１；Ｎ、９．７１実施例３０９（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル４９２．９ｍｇを脱水アセトニトリル８ｍＬに溶かし、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジン（５０１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、プランマーらの報告(Plummer，et al.，Tetr．Lett．34:7529-32(1993))に記載のキラル生成物についての変法を用いて、１９９２年３月２４日発行のハヤカワ（Hayakawa）らの米国特許５０９８９１２号に記載の方法に従って製造されたもの）と反応させ、脱保護の段階を省略して実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｓ、２Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、６．８５；Ｎ、９．２２ 実測値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、６．５８；Ｎ、９．３０実施例３１０（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−３−メチルプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１７１ｍｇを脱水アセトニトリル４ｍＬに溶かし、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−アミノ−３−メチルプロピル）ピロリジン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、プランマーらの報告(Plummer，et al.，Tetr．Lett．34:7529-32(1993))に記載の方法によって製造したもの）と反応させ、脱保護の段階を省略して実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）：実測値：４０２．２１７４；計算値：４０２．２１９３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、１３．８２（ｂｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、６．８１；Ｎ、９．３１ 実測値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、６．７０；Ｎ、９．２６実施例３１１８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル９８ｍｇを脱水アセトニトリル２ｍＬに溶かし、１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジン（１７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、プランマーらの報告（１９９２年３月２４日発行のハヤカワ（Hayakawa）らの米国特許５０９８９１２号に記載の方法に従って製造されたもの）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）実測値：３８６．１８９３；計算値：３８６．１８８０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、５Ｈ）．１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｓ、２Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、１３．８２（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ 計算値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、６．１２；Ｎ、９．８０ 実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、５．９７；Ｎ、９．６９実施例３１２（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３１２ａ：（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−（メトキシメチル）セリンメチルエステル （（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−セリンメチルエステル（アルドリッチから入手）のサンプル７ｇ（３１．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、氷浴で冷却した。この溶液を撹拌しながら、それにメトキシメチルクロライド２．８３ｇ（３５．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にジイソプロピルエチルアミン４．５４４ｇ（６．１２ｍＬ、３５．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。試薬を全て加えた後、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶液を０．５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を除去して、黄色油状物を得た。残留物について溶離液を１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、溶媒除去後に標題生成物６ｇを得た。 ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４７（ｓ，９Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｂｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｂｍ、１Ｈ）段階３１２ｂ：２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（メトキシメトキシ）−１−プロパノール 上記の段階３１２ａからの化合物（５．２０２ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液を、ＬＡＨ５７０ｍｇ（１４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を冷却したもの（氷浴）に、Ｎ2雰囲気下に滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、水および５０％ＮａＯＨで反応を停止し、濾過し、濾液を蒸発して、粗生成物を得た。黄色油状物を得て、それについて、３５〜４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物３．４７５ｇを無色油状物として得た。 ＭＳ：２３６（Ｍ＋Ｈ）+段階３１２ｃ：２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（メトキシメトキシ）−１−プロパナール 上記の段階３１２ｂからの化合物（３．４７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液を０℃としたものに、トリエチルアミン６．８ｍＬ（４８．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。ピリジン・ＳＯ3錯体（７．０５ｇ、４４．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ２７ｍＬに溶かし、最初の溶液に加え、添加が終了してから１時間にわたって反応液を撹拌した。溶液を冷ブライン１２０ｍＬに投入し、混合物を酢酸エチルで３回洗浄した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物６ｇを得た。これを直接次の段階に用いた。段階３１２ｄ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−２−ペンテン酸エチルエステル 上記の段階３１２ｃからの化合物（１４．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それに（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン５．４５４ｇ（１５．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５６ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物について溶離液を１０％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、無色油状物２．７６３ｇを得た。 ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）段階３１２ｅ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−３−（ニトロメチル）−ペンタン酸エチルエステル 上記の段階３１２ｄからの化合物（２．７６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のニトロメタン（８ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それにＮ2下に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン７ｍＬ（６．９３４ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、１０％ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を１０〜１５％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、溶媒を除去して、標題生成物２．０１ｇを白色固体として得た。 ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｂｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．９９（ｂｄ、１Ｈ）段階３１２ｆ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−３−（アミノメチル）−ペンタン酸エチルエステル 上記の段階３１２ｅからの化合物２ｇをエタノール２００ｍＬに溶かし、４気圧でラネーニッケル触媒にて２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去した。残留物を直接次の段階に使用した。段階３１２ｇ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−１−（５−オキソ−３−ピロリジニル）−エチルアミン 上記の段階３１２ｆからの残留物をエタノール１５０ｍＬに溶かし、８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について４％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。溶媒を除去して、標題生成物１．３６ｇを得た。 ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４７（ｔ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｔ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ、１Ｈ）段階３１２ｈ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−１−（５−チオオキソ−３−ピロリジニル）−エチルアミン 上記の段階３１２ｇからの化合物のサンプル５００ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）とローソン試薬（Lawesson's reagent）３８７ｍｇ（０．９５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４ｍＬに溶かし、Ｎ2下に３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、溶離液を３５％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去により、生成物５００ｍｇが得られた。 ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｂｄ、１Ｈ）段階３１２ｉ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−３−ピロリジニル）−エチルアミン酢酸塩 上記の３１２ｈからの化合物のサンプル２５０ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．５７ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をメタノールおよびＴＨＦの１：１混合物１０ｍＬに溶かし、Ｎ2下に−７８℃に冷却し、撹拌した。ＮａＢＨ4のサンプル７４９ｍｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、２０％メタノール／クロロホルムに溶かした。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を１：１：１：１ ｎ−ブタノール：酢酸エチル：Ｈ2Ｏ：酢酸とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物３４９ｍｇを得た。 ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）∂：１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）段階３１２ｊ：（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１０７ｍｇを脱水アセトニトリル２．５ｍＬに溶かし、上記の段階３１２ｉからの化合物（０．８２５ｍｍｏｌ）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３１３（８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１５０ｍｇを脱水アセトニトリル２ｍＬに溶かし、１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン（１５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１９９２年３月２４日発行のハヤカワ（Hayakawa）らの米国特許５０９８９１２号に記載の遊離塩基からの標準法によって製造したもの）と反応させ、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）実測値：３８８．２０４７；計算値：３８８．２０３６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｔ、１Ｈ）、３．６８（ｂｔ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．９３；Ｈ、６．７１；Ｎ、９．３２ 実測値：Ｃ、５６．０７；Ｈ、６．７１；Ｎ、８．９５実施例３１４８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３１４ａ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタン酸エチルエステル 実施例３１２の段階３１２ａの化合物に代えてＤＬ−Ｎ−ＢＯＣ−ノルバリンメチルエステル（標準法によってノルバリンから製造）を用いて、実施例３１２段階ｂの手順に従い、実施例３１２段階ｃ〜ｅの手順によって生成物を処理して、標題化合物を得た。段階３１４ｂ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタノール 実施例３１２ａの化合物に代えて、上記段階３１４ａからの４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１２段階ｂの手順を繰り返し、標題化合物を製造した。 ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ）段階３１４ｃ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタノール Ｏ−メシチルエーテル 上記の段階３１４ｃからの化合物のサンプル６１０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−１０℃とした。これに、メタンスルホニルクロライド２８９ｍｇ（０．１９５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３１９ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０〜１０℃で２時間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で１回、５％ＮａＨＣＯ3で１回、ブラインで１回洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、標題生成物７２０ｍｇを油状物として得た。段階３１４ｄ：３−（１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ブチル）ピロリジン 段階３１４ｃからの生成物のサンプル７２０ｍｇをメタノール５０ｍＬに溶かし、４気圧で室温にて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒３６０ｍｇで２４時間水素化した。 ＭＳ：２２４３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｑ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）段階３１４ｅ：８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル２３８ｍｇを脱水アセトニトリル５ｍＬに溶かし、３−（１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ブチル）ピロリジン（６２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、上記の実施例３１４ｄで製造したもの）と反応させ、実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）実測値：４０２．２１９９；計算値：４０２．２１９３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｍ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ）、１１．４７（ｂｒ、１Ｈ）実施例３１５〜３２３ 段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて以下に示した試薬を用いて、上記の段階２５３ｊ、２５３ｋおよび２５３ｌの手順に従って、以下の表１２に示した実施例３１５〜３２３の化合物が製造される。実施例３２４１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３２４ａ：トランス−Ｎ−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、１ＮのＣＨ2Ｃｌ2溶液）をトランス−トリフルオロクロトン酸エチル（４．９６９ｇ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル）トリメチルシリルアミン（７．００ｇ、Chem．Pharm．Bull.，33:2762(1985)に従って製造）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を撹拌したものに０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色液体（８．７５ｇ）を得た。段階３２４ｂ：トランス−Ｎ−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸 この液体のサンプル（４．７３９ｇ）を、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ、１．５：１）中、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ １．９８ｇで６０℃で水素化し、後処理後に固体として標題の中間体３．６４ｇを得た。段階３２４ｃ：トランス−１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−トリフルオロメチルピロリジン ３２４ｂからの中間体のサンプル（３．６４ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．５０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）を混和し、Ｎ2下に１７時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。生成物について、溶離液を１００：５：５ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．７７ｇを得た。段階３２４ｄ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−トリフルオロメチルピロリジン 上記の段階３２４ｃからの化合物（１．５５ｇ）を、４気圧のＨ2下に、メタノール５０ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．４５ｇで３．５日間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物（１．０９ｇ）を白色固体として得た。段階３２４ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３２５ｄからの化合物を用いて、実施例２５３ｋおよびｌの手順に従って、標題化合物を製造した（９７ｍｇ）。 ＭＳ：４１４（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６３（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｆ4・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．３１；Ｈ、４．８０；Ｎ、８．９０ 実測値：Ｃ、４８．４５；Ｈ、４．６３；Ｎ、８．５３実施例３２５１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３２５ａ：トランス−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−４−トリフルオロメチルピロリジン 上記の実施例３２４段階ａからの化合物のサンプル（４．０２ｇ）をＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、ＬＡＨ（８．０ｍＬ、１．０ＮのＴＨＦ溶液）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応を停止し、生成物を抽出して、溶媒除去後に、標題生成物３．３６ｇを得た。段階３２５ｂ：トランス−１−ベンジル−３−（アミノメチル）−４−トリフルオロメチルピロリジン 上記の段階３２５ａからの化合物（３．３６ｇ）、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドをＴＨＦ ５０ｍＬに溶かし、ＤＥＡＤ（２．０５ｍＬ）をその溶液に室温で滴下した。反応はほぼ直ちに完結し、溶媒を除去した。残留物をエタノール５０ｍＬに溶かし、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ ０．６５ｍＬを加え、反応液をＮ2下に３時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、濃ＨＣｌ ５ｍＬを加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌに溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2で６回抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ１１に調節し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、それをＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を７：２５ Ｈ2Ｏ：メタノールに溶かし、（ＢＯＣ）2Ｏを加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、水系残留物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：４酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を白色固体として得た。段階３２５ｃ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロメチルピロリジン 上記の段階３２５ｂからの化合物を実施例３２４段階ｄの手順に従って水素化して、標題化合物を白色固体として得た。段階３２５ｄ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノメチルピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３２５ｃからの化合物を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、反応生成物を上記の実施例２５３段階ｋおよびｌのように処理して、標題生成物７７ｍｇを製造した。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６３（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｆ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４９．８５；Ｈ、５．０２；Ｎ、８．７２ 実測値：Ｃ、４９．８６；Ｈ、５．１０；Ｎ、８．９３実施例３２６３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６６の原料であるピリド−ピリミジン化合物を実施例２５３段階ｊの生成物に代え、実施例１６６の手順に従って、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）+ 元素分析：Ｃ23Ｈ29Ｎ4Ｏ4Ｆ・１．５ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．８８；Ｈ、６．２９；Ｎ、１０．９３ 実測値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、６．１０；Ｎ、１１．１０実施例３２７３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６７の原料であるピリド−ピリミジン化合物を実施例２５３段階ｊの生成物に代え、実施例１６７の手順に従って、標題化合物９７ｍｇを製造した。 ＭＳ：４１７（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ、３Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ4Ｏ4Ｆ・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５１．５４；Ｈ、５．５６ 実測値：Ｃ、５１．５０；Ｈ、５．４８実施例３２８３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６８の原料であるピリド−ピリミジン化合物を実施例２５３段階ｊの生成物に代え、実施例１６８の手順に従って、標題化合物６８０ｍｇを製造した。 ＭＳ：４８８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．３１〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ5Ｆ・３ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．１８；Ｈ、５．５７；Ｎ、１１．２２ 実測値：Ｃ、４６．３４；Ｈ、５．７７；Ｎ、１１．５２実施例３２９１−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−８−（３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３２９ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−（トリメチルシリルメチル）ピリジン ４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−トリフルオロピリジン（７．５５ｇ、上記の実施例２５３段階ａの方法に従って製造したもの）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにリチウムトリメチルシリルメチル（１．０Ｍのペンタン溶液、６６ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を１時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液で反応停止し、混合物をエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１：３２酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６．２６ｇを得た。段階３２９ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−（トリメチルシリルメチル）ピリジン 上記の段階３２９ａからの化合物を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１５ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ１．３ｇを加えた。混合物を、４気圧Ｈ2下に２４時間振盪した。触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物について、溶離液を１：３２酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、無色液体４．３８ｇを得た。段階３２９ｃ：２，５−ジフルオロ−４−ｔ−ブトキシ−６−メチルピリジン 上記の段階３２９ｂからの化合物のサンプル１．００ｇをＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、ＢＨ4ＮＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．７ｍＬ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶かし、それを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物を溶離液を１：３２酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、標題化合物０．６８ｇを無色液体として得た。段階３２９ｄ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−８−（３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｅの３−メチルピリジン化合物に代えて上記の段階３２９ｃからの６−メチル化合物を用いて、実施例２５３段階ｅの手順に従い、生成物を段階２５３ｅ〜ｌに従って処理して、標題化合物のサンプル３１ｍｇを製造した。 ＭＳ：３４６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７６〜４．０２（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒ、３Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．８８；Ｈ、５．９２；Ｎ、１０．２８ 実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、５．９８；Ｎ、１０．１８実施例３３０１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−イミダゾリル）−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ｔ−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えてイミダゾールを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｋに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+計算値：３２８．１０９７；実測値：３２８．１１１０1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例３３１８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−９−メチル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｅのシクロプロピルアセトニトリル化合物に代えてプロピオニトリルを用いて、実施例２５３段階ｅの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｅ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３３４（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜４．１８（ｍ、５Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、６．１０；Ｎ、１０．５９；Ｃｌ、８．９３ 実測値：Ｃ、５１．５１：Ｈ、５．９０：Ｎ、１０．７８；Ｃｌ、８．９１実施例３３２８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−エチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｃのヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いて、実施例２５３段階ｃの手順に従い、生成物を実施例２５３段階２５３ｄ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．９６（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ、３Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１３．８３（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．２５ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．９５；Ｈ、６．０１：Ｎ、９．９３ 実測値：Ｃ、５３．８２；Ｈ、５．８７；Ｎ、１０．１８実施例３３３１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸段階３３３ａ：１−ベンジル−３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン ３−アジド−１−ベンジルピロリジン（２．３０ｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（８．０ｍＬ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。溶媒を除去して、油状残留物を得た。残留物を２０％ＨＣｌに溶かし、１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ3で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗生成物について、溶離液をＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：ＮＨ4ＯＨ＝１００：１０：１とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。段階３３３ｂ：３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン 段階３３３ａからの化合物をメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて１６時間水素化することで加水分解した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、生成物１．００ｇを得た。段階３３３ｃ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階３３３ｂからの化合物を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊおよびｋに従って処理して、標題化合物を製造した。 融点：１８３〜１８６℃ ＭＳ：３９８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ5Ｏ3Ｆ 計算値：Ｃ、６０．４５；Ｈ、５．０７；Ｎ、１７．６２ 実測値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、５．２０；Ｎ、１７．６３実施例３３４１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えてシス−３−ＢＯＣ−アミノ−４−メチルピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜４．００（ｍ、６Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、３Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．０４ 実測値：Ｃ、５４．６２；Ｈ、６．１０；Ｎ、１０．０８実施例３３５８−（２−アミノエチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−アミノエチルアミンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３２０（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ16Ｈ18Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・０．８５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．７８；Ｈ、５．６２；Ｎ、１１．３２ 実測値：Ｃ、５１．７９；Ｈ、５．３１；Ｎ、１１．１５実施例３３６８−（３−（エチルアミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチル）アミノ）メチルピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３８８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６０〜０．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．２５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．３２ 実測値：Ｃ、５６．１８；Ｈ、６．３２；Ｎ、９．２７実施例３３７８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）ピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３７４（Ｍ−Ｃｌ）+ 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．１４；Ｈ、６．３６ 実測値：Ｃ、５６．２７；Ｈ、６．１４実施例３３８１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−８−（２−メチル−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−メチル−２，８−ジアザ−ビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、５Ｈ）、３．６１〜４．３４（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．２５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．２０；Ｈ、６．２７；Ｎ、９．２５ 実測値：Ｃ、５８．０９；Ｈ、６．２７；Ｎ、９．２５実施例３３９１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−５−ＢＯＣ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（J.Med.Chem.，32:1598(1988)に従って製造）を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３５８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５９（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、９．５４（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．５ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．０６；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．７７ 実測値：Ｃ、５３．１９；Ｈ、５．３７；Ｎ、９．５８実施例３４０１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−（２−ピリジニル）ピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜４．１６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、５．２６；Ｎ、８．４３ 実測値：Ｃ、５５．６９；Ｈ、４．９７；Ｎ、８．５２実施例３４１８−（（１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３４１ａ：１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン １．０Ｎトリフルオロ酢酸２ｍＬを、シクロヘキサン２．０ｍＬおよびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン４．９２ｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒除去により、油状残留物を得た。残留物をメタノール６５ｍＬに溶かし、次にＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ ２．２ｇ、１０％ＮａＯＨ １０ｍＬおよび塩化メチレン６．５ｍＬを加え、反応液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンで希釈し、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して油状物を得た。その油状物をＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、ＬＡＨ １．５７ｇを加え、混合物を２時間加熱還流した。水で反応を停止し、固体を除去し、濾液を濃縮した。濃縮液をメタノール４０ｍＬおよび水１０ｍＬに溶かした。この溶液に、（ＢＯＣ）2Ｏ ５．０ｇを加え、反応液を１６時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、油状物を得た。この油状物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物の１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*異性体０．３６ｇおよび１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*異性体２．２２ｇを得た。１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*異性体を１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１２ｇとともにメタノール２５ｍＬ中で４気圧のＨ2下に４８時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階３４１ｂ：８−（（１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３４１ａの１Ｒ*，２Ｓ*，６Ｒ*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ、３Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．２５ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．５５；Ｈ、６．４３；Ｎ、８．８３ 実測値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、６．３８；Ｎ、８．７２実施例３４２８−（（１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３４２ａ：１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン 実施例３４１段階ａの１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*異性体からＮ−ベンジル基を除去して、標題化合物を製造した。段階３４２ｂ：８−（（１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３４２ａの１Ｒ*，２Ｒ*，６Ｒ*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５３〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．４９（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ、３Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．０ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．６４；Ｈ、６．４９；Ｎ、９．１７ 実測値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、６．８０；Ｎ、９．１８実施例３４３８−（（１ａ，５ａ，６ａ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル））−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて米国特許５２９８６２９号に従って製造した１ａ，２ａ，６ａ−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ヘキサンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３５８（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、５Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１３．８３（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ・１．５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．１９；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．９８ 実測値：Ｃ、５４．４３；Ｈ、５．２８；Ｎ、９．８７実施例３４４８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３４４ａ：１−ＣＢＺ−３，４−エポキシ−ピロリジン １−ＣＢＺ−３−ピロリン（２０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2２００ｍＬに溶かした。ＭＣＰＢＡ（純度５０〜６０％、６１．５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）溶液を上記溶液に０℃で加え、反応液を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＳＯ3（約５ｇ）で処理した。溶液を１Ｎ ＮａＯＨ １リットルに投入し、混合物を振盪し、有機相を分液し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を直接次の段階に用いた。段階３４４ｂ：トランス−３−アジド−１−ベンジルオキシカルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン 上記の段階３４４ａからの化合物をアセトン２５０ｍＬに溶かした。ＮａＮ3（２０．１６ｇ）の水溶液（水２００ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に投入し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、生成物５．９２ｇを得た。段階３４４ｃ：トランス−アジド−１−ベンジルオキシカルボキシ−４−フルオロピロリジン 上記の段階３４４ｂからの化合物をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とした。ＤＡＳＴ（０．８２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．８８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：３．６２（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．９９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝５１Ｈｚ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）段階３４４ｄ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−フルオロピロリジン 段階３４４ｃからの化合物を、４気圧Ｈ2下に、ラネーＮｉとともにメタノール中で９時間撹拌した。触媒を濾去した。濾液を濃縮し、残留物を（ＢＯＣ）2Ｏで処理し、反応液を１６時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、１−ベンジルオキシカルボキシ化合物を得た。Ｈ2下にＰｄ／Ｃで３０分間水素化することにより、これの保護基を脱離させた。触媒を除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（３３１ｍｇ）。 ＭＳ：２０５（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４６（ｓ、Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．５，１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５，１４，３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４，２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝５３Ｈｚ、１Ｈ）段階３４４ｅ：８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３４４ｄからの化合物を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｊ〜ｌのように処理して、標題化合物（４４ｍｇ）を製造した。 ＭＳ：３６４（Ｍ−Ｃｌ）+ ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｆ2（Ｍ−Ｃｌ）+ 計算値：３６４．１４７３ 実測値：３６４．１４８０1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｄ、Ｊ＝５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｆ2・１．３ＨＣｌ・２．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．３９；Ｈ、５．４８；Ｎ、９．４０ 実測値：Ｃ、４８．１２；Ｈ、５．５８；Ｎ、９．６３実施例３４５１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−ホモピペラジニル）−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩 実施例２９８の３−（ジメチルアミノ）ピロリジンに代えてホモピペラジンを用いて、実施例２９８の手順に従って、標題化合物を製造した。 融点：１９５〜１９８℃（分解） ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、２．２６〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）実施例３４６７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル）−４−オキソ−１−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３４６ａ：１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジニル）−４−メチルピペラジン ペンタフルオロピリジン（１６．１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液を冷却したものに、Ｎ−メチルピペラジン（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を２時間撹拌してから、室温で１６時間撹拌した。溶液を水で抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、生成物２３．２５ｇを得た。 ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）段階３４６ｂ：１−（２−ヒドラジノ−３，５，６−トリフルオロ−４−ピリジニル）−４−メチルピペラジン 上記の段階３４６ａからの化合物（２３．２４ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物３７．３４ｇ（７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルで磨砕し、濾取して、淡黄色固体１７．４２ｇを得た。 融点：１７４〜５℃ ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ10Ｈ14Ｎ5Ｆ3 計算値：Ｃ、４５．９７；Ｈ、５．４０；Ｎ、２６．８１ 実測値：Ｃ、４５．９９；Ｈ、５．３４；Ｎ、２６．６５段階３４６ｃ：１−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピリジニル）−４−メチルピペラジン 上記の段階３４６ｂからの化合物１７．３６ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）および２０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、１６時間空気を吹き込んだ。混合物をブラインに投入し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、固体１３．４０ｇを得た。残留物について、溶離液を酢酸エチルとするクロマトグラフィー精製を行って、純粋な標題生成物１１．５４ｇを得た。 ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ10Ｈ12Ｎ3Ｆ3：Ｃ、５１．９４；Ｈ、５．２３；Ｎ、１８．１８ 実測値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、４．９２；Ｎ、１７．７３段階３４６ｄ：２−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジニル）−２−ピリジニル）−フェニルアセトニトリル ＬＤＡ（９９．４ｍｍｏｌ、１Ｍのシクロヘキサン溶液６６．３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を調製し、−７８℃まで冷却して１５分間経過させた。この溶液に、フェニルアセトニトリル８．８７ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃で３０分間撹拌した。溶液を冷却して−６０℃とし、段階３４６ｃからの化合物のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、０℃で３時間撹拌した。反応内容物を過剰のＮＨ4Ｃｌ溶液に投入し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を１：２０メタノール：クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１０．２４ｇを得た。 ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｆ2・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６４．９５；Ｈ、５．５７；Ｎ、１６．８３ 実測値：Ｃ、６２．５１；Ｈ、５．５０；Ｎ、１６．９６段階３４６ｅ：１−（２−ベンジル−３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）−４−メチルピペラジン 上記の段階３４６ｄからの化合物（８．５５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4１３．６ｍＬを一度に加えた。最初に温度が上昇した後、溶液を室温で２時間撹拌し、４８時間還流した。反応溶液を冷却し、Ｈ2Ｏに投入し、固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性ｐＨとし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３．５７ｇを得た。 ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）段階３４６ｆ：４−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピリジニル）−２−エトキシカルボニル−４−フェニル−２−ブテン酸エチルエステル −６０℃まで冷却したＴＨＦ３０ｍＬに、ブチルリチウム５．８ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）をゆっくり加え、溶液を１０分間撹拌した。この第１の溶液に、上記の段階３４６ｅからの化合物３．５２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル３．４ｍＬ（１６．８ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−６０℃で０．５時間、室温で２時間撹拌した。反応溶液を１５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液に投入し、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４．０９ｇを得た。 ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ、６２．４１；Ｈ、６．７９；Ｎ、８．０９ 実測値：Ｃ、６２．５８；Ｈ、６．６３；Ｎ、８．０７段階３４６ｇ：７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル）−４−オキソ−１−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階３４６ｆからの化合物のサンプル３．１６ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ２０ｍＬに溶かし、溶液を１時間加熱還流した。溶液を５％ＮａＨＣＯ3水溶液に投入し、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物（２．２３ｇ）について、溶離液を４：１：０．１酢酸エチル：エタノール：ＴＥＡとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６８１ｍｇを得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４０（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｍ、１Ｈ）段階３４６ｈ：７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル）−４−オキソ−１−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階３４６ｇからの化合物（６２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を水１５ｍＬで希釈した。この懸濁液を氷浴で１５分間冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却しながら１時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣから、反応が完結していないことが明らかになったことから、追加のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ １２３ｍｇを加え、反応液を２４時間撹拌した。反応内容物をＨ2Ｏに投入し、酢酸１．３ｍＬを加えた。溶液が塩基性となるまで固体ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を、少量のＤＭＦを含むＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。過剰のＤＭＦをトルエンとの共沸によって除去した。残留物を水に懸濁させ、０．５Ｍ ＨＣｌで注意深く酸性とした。溶液を冷凍し、水を凍結乾燥で除去した。固体をエーテルで磨砕し、濾取し、５０℃で４８時間減圧乾燥して、標題化合物１７１ｍｇを得た。 融点：２３０℃（分解） ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、９．３３（ｍ、１Ｈ）、１１．０（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ2・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．５７；Ｈ、４．８９；Ｎ、９．２６ 実測値：Ｃ、５５．８９；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．９９実施例３４７８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩の大規摸製造段階３４７ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン ３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（Fluorochem社から）のサンプル９２７．５５ｇ（５．０ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ ４リットルに溶かし、溶液を−１０℃まで冷却した。この溶液に、温度を−５℃〜−１０℃に維持しながら、１時間かけてリチウムｔ−ブトキシド４２９ｇ（５．３６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を−１０℃で２時間撹拌し、冷却浴を外し、溶液を３時間かけて昇温させて室温とした。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をエーテル６リットルに溶かし、溶液を水１リットルで４回洗浄した。エーテル溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、エーテルを減圧下に除去して、粗生成物１１２３．４４ｇを得た。この粗生成物を、ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製した。沸点４３〜４７℃／０．６ｍｍＨｇ段階３４７ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロピリジン 上記の段階３４７ａからの化合物のサンプル４９９ｇ（２．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ ４リットルに溶かし、冷却して−７０℃とした。Ｎ2雰囲気を維持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウム１．６リットル（２．０８ｍｏｌ、１．３Ｍ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。温度を−５０℃以下に維持しながら、ヨウ化メチル（１２９．６ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を急速に滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させ、撹拌を１６時間継続した。氷浴で冷却しながら、水１リットルで反応を停止し、ヘキサン２リットルを加え、２層を十分に混和し、分液を行った。有機層をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をヘキサンに溶かし、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物４９６ｇを得た。これを直接次の段階に用いた。段階３４７ｃ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン ＴＨＦ ６リットルに、水素化リチウムアルミニウム（５６．７ｇ、１．４２ｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をＮ2下に撹拌した。温度を０〜−５℃に調節し、上記の段階３４７ｂからの化合物４７６．５ｇ（２．２７ｍｏｌ）（ＴＨＦ７５０ｍＬに溶かしたもの）を、１５分間かけて液流として加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ヘキサン５００ｍＬを加えた。内部温度を１０〜２０℃に維持しながら、Ｈ2Ｏ ５７ｍＬ、１５％ＮａＯＨ溶液５７ｍＬおよびＨ2Ｏ １７１ｍＬをこの順に加えることで反応を停止した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよびヘキサンで洗浄した。濾液を、浴温を３５℃としたロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について、溶離液をヘキサンおよび５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１４１ｇを得た。１ｍｍＨｇ、８０〜９０℃での蒸留によって純粋な生成物１０３．４ｇを得た。段階３４７ｄ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジンの代替製造 上記の段階３４７ｂからの化合物のサンプル４７６．５ｇ（２．２７ｍｏｌ）をＴＨＦ６リットルに溶かし、Ｎ2下に撹拌した。溶液の温度を０〜５℃に調節し、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムのトルエン溶液（７５０ｍＬ、３．４Ｍ溶液、２．５ｍｏｌ）を１時間かけて急速に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ヘキサン５００ｍＬを加えた。内部温度を＜２５℃に維持しながら、Ｈ2Ｏ ５００ｍＬを注意深く加えることで、反応を停止した。有機層を傾斜法によって取り、固体をヘキサンで十分に洗浄した。溶媒を合わせ、浴温を５５℃とするロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物４４０ｇについて、溶離液をヘキサンおよび３％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、純粋な標題化合物１３７．５ｇを得た。段階３４７ｅ：２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルアセトニトリル 脱水ＴＨＦ１．５リットルにジイソプロピルアミン（４４５ｍＬ、３．１８ｍｏｌ）を溶かし、Ｎ2下に撹拌した。溶液を冷却して−４０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．２７４リットル、３．１８ｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を、内部温度が−４０〜−２０℃に保たれるような速度で加えた。溶液を昇温させて−１０℃とし、−７０℃まで冷却した。温度を−６８℃以下に維持するようにシクロプロピルアセトニトリル（２５７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を３５分間撹拌した。上記の段階３４７ｃまたは段階３４７ｄからの４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジンのサンプルを脱水ＴＨＦ１．２リットルに溶かした。この溶液に、−７０℃以下の内部温度を保つような速度で、シクロプロピルアセトニトリルのリチウム塩を含む第１の溶液を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて０℃とした。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液１リットルおよびＨ2Ｏ １リットルを加えることで、反応を停止した。有機層を分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して油状残留物を得た。その油状物を０．２ｍｍＨｇにて２５〜３５℃で蒸留して、低沸点不純物および残留していたシクロプロピルアセトニトリルを除去した。残留物について、７％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを２回行って、純粋な標題化合物６４６ｇを得た。 ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）段階３４７ｆ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルアセトニトリル 上記の段階３４７ｅからの化合物（１８９．７８ｇ，０．７２ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．６リットル）およびＤＭＦ（２７０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、ＰＯＣｌ3３００ｍＬ（３．２ｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間撹拌した。追加のＰＯＣｌ3２５ｍＬ（０．２７ｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏに投入し、この混合物を１時間撹拌した。有機物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発して、標題化合物１２９．３ｇを油状物として得た。 ＭＳ：２２５、２２７（Ｍ＋Ｈ）+、１９１1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）段階３４７ｇ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピル酢酸エチルエステル 約４００ｇのＨＣｌガスを飽和したエタノール１リットルを０℃まで冷却してＮ2下に撹拌したものに、段階３４７ｆからの化合物１３５．８ｇ（０．６ｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で３時間撹拌した。この溶液に、Ｈ2Ｏ ９０ｍＬを加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を氷上に注いで、総量を４リットルとした。温度を０℃以下に維持しながら、溶液を５０％ＮａＯＨで中和してｐＨ８とした。固体を濾去し、ＣＨ2Ｃｌ2に再度溶かし、残留する水層を除去した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、蒸発して、黄褐色固体を得た（１３４．４ｇ）。 ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．１２（ｍ、１Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）段階３４７ｈ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルエタノール 上記の段階３４７ｇからの化合物（１３０．７２ｇ、０．４８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５３０ｍＬ）溶液をＮ2下に−７８℃で撹拌した。この溶液に、温度を−６０℃以下に維持しながら、ＬｉＡｌＨ4の溶液（４８０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、０．４８ｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４６ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾去し、エーテルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発して、標題化合物（１０８．６ｇ）を白色固体として得た。 ＭＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）+、１９６1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．２１（ｍ、２Ｈ）、０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）段階３４７ｉ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド 脱水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）を脱水ＣＨ2Ｃｌ2９００ｍＬに溶かし、Ｎ2下に撹拌した。溶液を冷却して−７８℃とし、内部温度を−６０℃以下に維持しながら、オキサリルクロライドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２．０Ｍ、２８４ｍＬ、０．５６９ｍｏｌ）を２０分間かけて加え、３５分間以上撹拌した。段階３４６ｈからの化合物（１０９ｇ、０．４７５ｍｏｌ）を脱水ＣＨ2Ｃｌ2４００ｍＬに溶かし、内部温度を−６０℃以下に維持しながら第１の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（３２７ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を撹拌しながら、内部温度を−１０℃まで上げた。Ｈ2Ｏ ５００ｍＬによって反応停止し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒除去して、標題化合物１０９．６４ｇを得た。 ＭＳ：２２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．２４（ｍ、１Ｈ）、０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｓ、１Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．７，９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）段階３４７ｊ：４−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−４−シクロプロピル−２−エトキシカルボニル−２−ブテン酸エチルエステル 上記の段階３４７ｉからの化合物（１０９．６８ｇ、０．４８ｍｏｌ）を無水エタノール１．３リットルに溶かし、Ｎ2下に撹拌した。この溶液に、マロン酸ジエチル（３５１ｍＬ、２．３１ｍｏｌ）、ピペリジン（４５．５ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）および酢酸（４５．５ｍＬ、０．７９ｍｏｌ）を加えた。溶液を８時間加熱還流し、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、油状残留物を得た。残留物を短路蒸留装置で、０．２ｍｍＨｇ、２５〜５６℃にて蒸留して、過剰のマロン酸ジエチルと揮発性不純物を除去した。残留油状物を直接次の段階に使用した。段階３４７ｋ：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階３４７ｊからの化合物を脱水ＤＭＳＯ ４００ｍＬに溶かし、１時間加熱還流した。熱反応混合物を、高撹拌した氷水（３リットル）にゆっくり投入した。生成物を濾取し、水（３リットル）およびヘキサン（１．５リットル）で洗浄した。生成物を真空乾燥機で１６時間乾燥して、標題化合物１０５ｇを黄色結晶固体として得た。 ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｄｄ、Ｊ＝１，６Ｈｚ、１Ｈ）段階３４７ｌ：８−（３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階３４７ｋからの化合物のサンプル９３．１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．２４リットルに溶かし、３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン１３７ｇ（０．７２ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3１１３ｇ（１．４５ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2下に１時間加熱還流した。反応混合物を２５℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ ７００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を水、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、粘稠タール状物を得た。 ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ）段階３４７ｍ：８−（３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の段階３４７ｌからの化合物をＴＨＦ ９００ｍＬおよび水５５０ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ １０７．５ｇ（２．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2下に１時間加熱還流した。混合物を、冷却のために氷を加えながらＴＨＦ １リットルと水０．５リットルの混合液に投入することで希釈した。内部温度を１５℃以下に維持しながら、高撹拌下に濃ＨＣｌを加えて、ｐＨ４の酸性とした。黄色沈殿物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。溶液を、洗浄液が中性となるまで水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。 ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ）、１３．８２（ｓ、１Ｈ）段階３４７ｎ：８−（３（Ｓ）−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の段階３４７ｍからの化合物のサンプル１４０ｇをＣＨ2Ｃｌ2１．２リットルに溶かし、１．０Ｍ ＨＣｌの酢酸溶液１．０リットルを５分間かけて加えた。混合物をＮ2下に室温で１時間撹拌した。生成物を濾取し、無色となるまでＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体を真空乾燥機（５０℃、１０ｍｍＨｇ）で４８時間乾燥した。この材料（３０７．４５ｇ）を、予め加熱して７０℃としておいた純粋エタノール３．８リットルに加えた。この混合物に、Ｈ2Ｏ １．２３リットルを加え、固体が溶解するまで、混合物を撹拌しながら加熱沸騰させた。撹拌を中止し、種晶を加え、溶液を放冷して室温とした。混合物を冷却によって０℃として１２時間経過させ、−２５℃で２時間撹拌した。生成物を濾過し、冷却した純粋エタノールで洗浄した。固体を４８時間真空乾燥して、標題生成物（２６１ｇ）を黄色固体として得た。 ＭＳ：３４６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）実施例３４８８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］−１−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階３４８ａ：Ｎ−ＣＢＺ−ヒドロキシピペリジン ３−ヒドロキシピペリジンＨＣｌのサンプル（５０．０ｇ）を少量の水に溶かし、溶液を氷浴で冷却して０℃とした。１Ｍ ＮａＯＨ ３６３ｍＬをゆっくり加えることで、ＨＣｌを中和した。追加の１．２当量の１Ｍ ＮａＯＨを急速に加え、クロロギ酸ベンジル５２ｍＬのエーテル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を０℃で４時間撹拌した。溶液を水６００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して、標題化合物８９．２ｇを得た。段階３４８ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−オキソ−ピペリジン 上記の段階３４８ａからのＮ−ＣＢＺ−３−ヒドロキシピペリジンのサンプル３０．０ｇをＤＭＳＯ ２５０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリエチルアミン１４２ｍＬを加え、次にピリジン・ＳＯ3錯体６０．８８ｇのＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固した。ＤＭＳＯを減圧蒸留によって除去し、残留物をクーゲルロール装置での蒸留によって精製して、標題化合物２６．５３ｇを得た。段階３４８ｃ：スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］ピペリジン 上記の段階３４８ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−オキソ−ピペリジンのサンプル１０．０ｇをトルエン１０ｍＬおよびエチレングリコール５．９８ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸０．４０８ｇを加えた。溶液を１３０℃で９６時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ3溶液に投入した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクーゲルロール装置で蒸留して、標題化合物７．３０ｇを得た。段階３４８ｄ：８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］−１−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３４８ｃからのスピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２４５ｍｇ）。 融点：１８４〜１８７℃ ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）．２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１３．９１（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ5Ｆ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．３１；Ｈ、５．８８；Ｎ、６．８１ 実測値：Ｃ、６１．４１；Ｈ、５．９１；Ｎ、６．６２実施例３４９８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３４９ａ：Ｎ−ＣＢＺ−ピロリン ピロリン（アルドリッチ）のサンプル５０．０ｇを１Ｍ ＮａＯＨ ８６８ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。クロロギ酸ベンジル（１０３．２９ｍＬ）をエーテル１００ｍＬに溶かし、それを１時間かけて上記のピロリン溶液に加えた。溶液を０℃で４時間撹拌し、水５００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物１４４．６ｇを得た。段階３４９ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３，４−エポキシ−ピロリジン Ｎ2下の乾燥系中で、上記の段階３４９ａからのＮ−ＣＢＺ−ピロリンのサンプル１５．０ｇを塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸４６．３ｇを塩化メチレン５００ｍＬに溶かしたものを１時間かけて滴下した。次に反応混合物を４５℃で１８時間加熱し、再度冷却して０℃とした。冷溶液に、重亜硫酸ナトリウム３ｇを加え、混合物を１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ １リットルに投入した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物１４．５ｇを得た。段階３４９ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン Ｎ−ＣＢＺ−３，４−エポキシ−ピロリジンのサンプル１６．１８ｇをアセトン１４５ｍＬに溶かした。アジ化ナトリウムのサンプル１４．３９ｇを水１３０ｍＬに溶かし、上記のアセトン溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ溶液４００ｍＬに投入した。反応停止した混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２１．４０ｇを得た。段階３４９ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン Ｎ2下に０℃まで冷却した乾燥フラスコに入ったＴＨＦ６０ｍＬに、ＮａＨのサンプル３．３６ｇを懸濁させた。上記の段階３４９ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジンのサンプル２０．０ｇをＴＨＦ ２００ｍＬに溶かし、この溶液をＮａＨ懸濁液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌し、再冷却して０℃とした。この溶液に、ヨウ化メチル５．７０ｍＬのＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２３．５時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ4Ｃｌ溶液５００ｍＬに投入し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８．９９ｇを得た。段階３４９ｅ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン 上記の段階３４９ｄからのＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジンのサンプル８．９８ｇをメタノール１００ｍＬに溶かし、封管中、室温で４気圧Ｈ2下、ＲａＮｉ ６．８ｇの存在下に水素化した。触媒を濾去し、メタノールを留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物５．６０ｇを得た。段階３４９ｆ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジン Ｎ2下０℃に冷却した乾燥フラスコ中で、Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジンのサンプル５．６０ｇを塩化メチレン１２０ｍＬに溶かした。これに、トリエチルアミン６．６１ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート７．７６ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶かした溶液を加えた（滴下）。反応混合物を）℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。水に投入して反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、粗生成物６．８８ｇを得た。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標題化合物１．９７ｇを得た。段階３４９ｇ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジン 上記の段階３４９ｆからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジンのサンプル１．９７ｇを、メタノール中４気圧のＨ2下に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇで２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物１．２８ｇを得た。段階３４９ｈ：８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３４９ｇからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３６９ｍｇ）。 ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ・４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４６．１６；Ｈ、６．４６；Ｎ、８．６８ 実測値：Ｃ、４７．５３；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．３６実施例３５０８−（４−アミノ−４−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５０ａ：Ｎ−ＣＢＺ−ヒドロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジン３５．４３ｇを１Ｍ ＮａＯＨ ４２０ｍＬに懸濁させ、冷却して０℃とした。この溶液を撹拌しながら、それにクロロギ酸ベンジル５０．０ｍＬをエーテル１００ｍＬに溶解させた溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、水２００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物を得た。段階３５０ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジン Ｎ2下に０℃まで冷却した乾燥フラスコ中、上記の段階３５０ａからのＮ−ＣＢＺ−ヒドロキシピペリジンのサンプル４３．１ｇをＤＭＳＯ ３７０ｍＬに溶かした。この溶液に、トリエチルアミン２０４ｍＬを加え、次にピリジン・ＳＯ3８７．５ｇのＤＭＳＯ（３７０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で２４時間撹拌し、ＮａＣｌ溶液１リットルを加えて反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１．４９ｇを得た。段階３５０ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン 脱水エーテル４５０ｍＬを入れＮ2下に冷却して−２０℃とした乾燥フラスコに、メチルマグネシウムブロマイドのサンプル５８ｍＬを入れた。上記の段階３５０ｂからのＮ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジンのサンプル２５．００ｇを乾燥エーテル１００ｍＬに溶かし、反応容器に１時間かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、２．５時間かけて室温まで昇温させた。過剰量の飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を滴下することで反応を停止した。分液を行い、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をクーゲルロール装置で蒸留して、標題化合物４４．３ｇを得た。段階３５０ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（アセチルアミノ）−４−メチルピペリジン ９０％硫酸２７０ｍＬとアセトニトリル３４ｍＬの溶液を調製し、冷却して０℃とした。上記の段階３５０ｃからのＮ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンのサンプル４４．３ｇをアセトニトリルに溶かしたものを、反応容器中で撹拌した上記溶液に２時間かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに４５分間撹拌し、冷却せずに２．５時間撹拌した。反応混合物を氷１ｋｇに投入し、混合物を５０％ＮａＯＨによってｐＨ１２〜１３に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（１０１．５ｇ）を白色固体として得た。段階３５０ｅ：Ｎ−ＣＢＺ−４−アミノ−４−メチルピペリジン 上記の段階３５０ｅからのＮ−ＣＢＺ−４−（アセチルアミノ）−４−メチルピペリジンのサンプル５３ｇを１２Ｍ ＨＣｌ ２０２ｍＬに溶かし、１１５℃に加熱して９０時間経過させた。反応混合物を氷８００ｇに投入した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物３７．６ｇを得た。段階３５０ｆ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリジン Ｎ2下の乾燥フラスコ中、上記の段階３５０ｅからのＮ−ＣＢＺ−４−アミノ−４−メチルピペリジンのサンプル３７．６ｇをＣＣｌ4 ２２０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン５１．３ｍＬを加え、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート５２．２ｇを少量ずつ加えた。溶液を３８℃で２０時間撹拌し、水で洗浄した。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物２３．７１ｇを得た。段階３５０ｇ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリジン 上記の段階３５０ｆからのＮ−ＣＢＺ−４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリジンのサンプル２３．７１ｇを、上記の実施例３４９ｇに記載の方法に従って水素化して、標題化合物１５．７ｇを得た。段階３５０ｈ：８−（４−アミノ−４−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピロリジン（アルドリッチ）を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５１３ｍｇ）。 融点：２０５〜２０７℃ ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．７８；Ｈ、６．７３；Ｎ、９．０６ 実測値：Ｃ、５１．６４；Ｈ、６．３９；Ｎ、９．０１実施例３５１８−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて１−ピペリジンエタノール（アルドリッチ）を用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２７０ｍｇ）。 ＭＳ：３８９（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３） 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ3Ｏ4Ｆ・２．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．２９；Ｈ、６．７３；Ｎ、９．６７ 実測値：Ｃ、５５．０８；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．５６実施例３５２８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階３５２ａ：Ｎ−ＣＢＺ−４−メトキシメトキシピペリジン 上記の実施例３５０ａの方法で製造されたＮ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシピペリジン４．００ｇを塩化メチレン４５ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン１１．８５ｍＬを加えた。この溶液に、クロロメチルメチルエーテル３．８７ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、０．５Ｍリン酸、５％ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。溶媒をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物４．４３ｇを得た。段階３５２ｂ：４−メトキシメトキシピペリジン 上記の段階３５２ａからのＮ−ＣＢＺ−４−メトキシメトキシピペリジンのサンプル４．４３ｇを上記の実施例３４９ｇに記載の方法に従って水素化して、標題化合物２．１５ｇを得た。段階３５２ｃ：８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５２ｂからの４−メトキシメチルピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２７０ｍｇ）。 融点：１２８〜１３０℃ ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１３．８８（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ5Ｆ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、６．１１；Ｎ、６．８７ 実測値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、６．３４；Ｎ、６．７８実施例３５３８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５３ａ：Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン Ｎ2下の乾燥系に、脱水エーテル４００ｍＬおよびメチルマグネシウムブロマイド３２．２ｍＬを入れ、溶液を冷却して−３０℃とした。この溶液に、Ｎ−ベンジル−３−ピペリドン（アルドリッチ）１６．６２６ｇの脱水エーテル（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。懸濁固体が分離するまで、冷却しながら飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を滴下することにより反応停止した。追加の１０％ＮＨ4Ｃｌ溶液３００ｍＬを加え、分液を行った。水層をエーテルで洗浄し、有機溶液および抽出液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。残留物をクーゲルロール装置で蒸留して、標題化合物１７．９４２ｇを得た。段階３５３ｂ：Ｎ−ベンジル−３−（アセチルアミノ）−３−メチルピペリジン 上記の段階３５３ａからのＮ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンのサンプル２１．９６１ｇをアセトニトリル１６．８ｍＬに溶かし、０℃に冷却し高撹拌した９０％硫酸１３４ｍＬにその液を１．５時間かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷に投入することで反応を停止した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物１９．２を得た。段階３５３ｃ：Ｎ−ベンジル−３−アミノ−３−メチルピペリジン 前段階からのＮ−ベンジル−３−（アセチルアミノ）−３−メチルピペリジンのサンプルを濃ＨＣｌ １００ｍＬとともに、１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を氷８００ｇに投入した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物を得た。段階３５３ｄ：Ｎ−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジン 前段階のＮ−ベンジル−３−アミノ−３−メチルピペリジンを、上記の実施例３５０ｆの手順に従ってジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、標題化合物を単離した。段階３５３ｅ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジン Ｎ−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジンのサンプル３．３２ｇを上記の実施例３５０ｆに記載の方法に従って水素化して、標題化合物２．５０ｇを単離した。段階３５３ｆ：８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５３ｅからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２２５ｍｇ）。 ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、９．０１（ｍ、１Ｈ）、１３．６４（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．１４；Ｈ、６．３６；Ｎ、９．８２ 実測値：Ｃ、５５．７３；Ｈ、６．４３；Ｎ、９．４８実施例３５４８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階３５４ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン Ｎ−ＣＢＺ−３−ヒドロキシピペリジン（標準法によって３−ヒドロキシピペリジンから製造）のサンプル４．０ｇを塩化メチレン２５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。これに、トリエチルアミン３．５５ｍＬを加え、次にメタンスルホニルクロライド１．７７ｍＬの塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で１．５時間撹拌した。塩化メチレンによる希釈および１５％ＮａＨＣＯ3溶液による抽出によって反応を停止した。分液を行い、有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発して、標題化合物５．０２ｇを得た。段階３５４ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−ピロリルピペリジン 上記の段階３５４ａからのＮ−ＣＢＺ−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジンのサンプル５．０２ｇをピロール８．８９ｇに溶かし、１００℃で２０時間加熱した。過剰のピロールを減圧下に除去し、残留物を５％ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を０〜１％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．５００ｇを得た。段階３５４ｃ：３−ピロリルピペリジン 上記の段階３５４ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−ピロリルピペリジンのサンプル６１２ｍｇを、上記の実施例３５０ｆの手順に従って水素化して、標題化合物５００ｍｇを単離した。段階３５４ｄ：８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５４ｃからの３−ピロリルピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（１５７ｍｇ）。 融点：１８２〜１８５℃ ＭＳ：４１０（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９１〜３．７８（ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１３．０９（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｆ・２．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、５．８３；Ｎ、９．３４ 実測値：Ｃ、６１．４０；Ｈ、５．６３；Ｎ、８．９４実施例３５５８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５５ａ：（Ｒ）−３−アミノ−２−ピペリドン Ｄ−オルニチンメチルエステル塩酸塩のサンプルをメタノール２４０ｍＬに溶かし、ＯＨ-型のアニオン交換樹脂７５ｇとともに室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物をクーゲルロール装置で蒸留して、標題化合物７．５９ｇを得た。段階３５５ｂ：（Ｒ）−３−アミノピペリジン 上記の段階３５５ａからの（Ｒ）−３−アミノ−２−ピペリドンのサンプル７．４９ｇをＴＨＦ １４０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム３．００ｇを少量ずつ注意深く加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＮａＯＨによって反応停止し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで抽出した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、蒸発乾固した。残留物を蒸留によって精製した。段階３５５ｃ：８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５５ｂからの３−アミノピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３７６ｍｇ）。 ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜２．４４（ｍ、１０Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．１５ 実測値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．２６実施例３５６８−（３−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２５５ｍｇ）。 ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．１５ 実測値：Ｃ、５５．０８；Ｈ、６．０１；Ｎ、９．７７実施例３５７８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５７ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン 上記の段階３４９ｃに記載の方法に従って製造したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジンのサンプル２７．１ｇを、上記の実施例３４９ｅの条件下に２４時間水素化して、標題化合物２５．４ｇを得た。段階３５７ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン 上記の段階３５７ａからのＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジンのサンプル２５．４ｇを１Ｍ ＮａＯＨ １２９ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。クロロギ酸ベンジルのサンプル１５．３５ｍＬをエタノール２０ｍＬに溶かし、その溶液を、上記のピロリジン溶液を高撹拌したものに４０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、水２００ｍＬに投入して反応停止した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、０．５〜３．５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１８．７７ｇを得た。段階３５７ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ピロリジノン Ｎ2下の乾燥容器に、塩化メチレン３８５ｍＬを入れ、溶媒を冷却して０℃とした。これに、ＤＭＳＯ １７．３２ｍＬを加え、次にジクロロリン酸フェニル２１．８９ｍＬを３０分間かけて滴下した。次に、トリエチルアミン３４．０３ｍＬを３０分間かけて加えた。この溶液に、上記の段階３５７ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジンの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２０時間撹拌した。２０％ＮａＣｌ溶液に投入することで反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。過剰のＤＭＳＯを減圧下に加熱して除去し、残留物について、溶離液を０〜１％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物９．２ｇを得た。段階３５７ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−（１’−３−ジオキソラニルイル）ピロリジン 上記の段階３５７ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ピロリジノンのサンプル０．９３２ｇをトルエン１７ｍＬに溶かし、エチレングリコール０．３５３ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸２４ｍｇを加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ3溶液を加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５７８ｍｇを得た。段階３５７ｅ：３−アミノ−４−（１’−３−ジオキソラニルイル）ピロリジン Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−３−メチルピペリジンのサンプル２．６８ｇを、上記の実施例３５０ｆの手順に従って７日間水素化し、標題化合物９３７ｍｇを単離した。段階３５７ｆ：８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５７ｄからの３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３２４ｍｇ）。 ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８８〜４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5ＣｌＦ・Ｈ2Ｏ・ＨＣｌ 計算値：Ｃ、４８．５９；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．５０ 実測値：Ｃ、４８．８０；Ｈ、４．８７；Ｎ、８．５２実施例３５８８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５８ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン 上記の実施例３４９ｃの方法で製造したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジンのサンプルを塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、ジイソプロピルアミン５．０２ｍＬを加え、必要に応じて冷却を行って温度を室温に維持しながら、メトキシメチルクロライド１．６４ｍＬを１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、０．５Ｍリン酸、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、溶離液を０．５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．５８ｇを得た。段階３５８ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン 上記の段階３５８ａの方法によって製造したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−（メトキシメトキシ）ピロリジンのサンプル２．２３ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、封管中４気圧Ｈ2下で、ＲａＮｉ存在下に室温で２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題生成物を得た。段階３５８ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン 上記の段階３５８ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ピロリジンのサンプル２．０４ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、トリエチルアミン２ｍＬを加え、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．３８ｍＬの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２４時間、４０℃で８時間撹拌し、１０％ＮａＣｌ溶液に投入して反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、溶離液を１％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．３５ｇを得た。段階３５８ｄ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン 上記の段階３５８ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジンのサンプル１．３５ｇを、上記の実施例３５０ｆの手順に従って１２日間水素化し、標題化合物８７４ｍｇを単離した。段階３５８ｅ：８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５８ｄからの３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（１２５ｍｇ）。 ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜４．５３（ｍ、７Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．８９；Ｈ、５．６９；Ｎ、９．８９ 実測値：Ｃ、５１．３８；Ｈ、５．６５；Ｎ、９．７３実施例３５９８−（４−（１−（Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３５９ａ：４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジン ４−（Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジン（アルドリッチ）のサンプル４．００ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、トリエチルアミン８．１９ｍＬを加え、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート８．０１ｇの塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、１０％ＮａＣｌ溶液に投入して反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、溶離液を１％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５．５２ｇを得た。段階３５９ｂ：４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピペリジン 上記の段階３５９ａの方法によって製造した４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジンのサンプル５．５０ｇを酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、封管中４気圧のＨ2下に、ＲａＮｉの存在下室温で２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題生成物１．８０ｇを得た。段階３５９ｃ：８−（４−（１−（Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３５９ｂの方法で製造した４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（４８８ｍｇ）。 ＭＳ：４０２（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．３７（ｍ、８Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．１２；Ｈ、６．７７；Ｎ、９．４０ 実測値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、６．６３；Ｎ、９．２８実施例３６０１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６０ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン 上記の段階３４９ｂの方法によって製造したＮ−ＣＢＺ−３，４−エポキシピロリジンのサンプルをエタノール１００ｍＬに溶かし、ＭｇＳＯ4９．８８ｇおよびＮａＣＮ １３．４１ｇの水溶液（水１９５ｍＬ）に加えた。反応混合物を６５℃で２０時間撹拌し、冷却し、濾過し、塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物９．０ｇを得た。段階３６０ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン 上記の段階３６０ａの方法によって製造したＮ−ＣＢＺ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジンのサンプル１３．９７ｇをトリエチルアミン４０ｍＬを含むメタノール２１０ｍＬに溶かし、封管中４気圧のＨ2下に、ＲａＮｉの存在下室温で２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題生成物１４．３８ｇを得た。段階３６０ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン 上記の段階３６０ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンのサンプル２．７３ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．８６ｇの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。水２５０ｍＬに投入して反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。段階３６０ｄ：３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジン 上記の段階３６０ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジンのサンプルをメタノール１００ｍＬ中室温で、４気圧のＨ2下に、１０％Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物６１０ｍｇを得た。段階３６０ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６０ｄからの３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５４０ｍｇ）。 ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．６８（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜４．５８（ｍ、９Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．３８ 実測値：Ｃ、５０．８８；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．０１実施例３６１８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６１ａ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピリジン 乾燥Ｎ2下に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１５．６９ｇをＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬに溶かした。フラスコと内容物を氷浴で冷却し、これに撹拌しながら３−（アミノメチル）ピリジン６．１２ｇのＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下した。溶液を０〜５℃で３０分間撹拌し、室温で７２時間撹拌した。反応液を追加のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、水２５０ｍＬで洗浄した。その水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、標題化合物１３ｇを得た。段階３６１ｂ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジン 上記の段階３６１ａからの化合物のサンプル１０．１３ｇをメタノール２５０ｍＬに溶かし、４気圧のＨ2下室温で５％Ｒｈ／Ｃ触媒５ｇにて１８時間還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルから再結晶し、高減圧下に乾燥して、生成物３．８ｇを得た。 融点：６４〜６５℃段階３６１ｃ：８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６１ｂで製造した３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３０１ｍｇ）。 融点：２０７〜２０８℃ ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．７５；Ｈ、６．１８；Ｎ、８．８８ 実測値：Ｃ、５０．５３：Ｈ、６．２０：Ｎ、９．０３実施例３６２８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６２ａ：Ｎ−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン Ｎ−ベンジル−エタノールアミン１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、エピクロルヒドリン７．８ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、冷却して室温とした。過剰のエピクロルヒドリンを減圧下に除去し、残留物を濃Ｈ2ＳＯ4３０ｍＬに溶かした。溶液を１５０℃で３０分間加熱し、氷５０ｇに投入した。溶液をＮａＯＨでｐＨ１３に調節し、混合物をトルエンで抽出した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を減圧乾燥して、標題化合物１９３ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ２２６、２２８（Ｍ＋Ｈ）+段階３６２ｂ：２−（Ｎ−ベンジル−２−モルホリニル）−Ｎ−メチルフタルイミド 正のＮ2下で乾燥機で乾燥した系に、Ｎ−ベンジル−３−クロロメチルモルホリン９００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を入れた。これに、カリウムフタルイミド１．４８ｇ（８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で９６時間撹拌し、冷却して室温とし、水５０ｍＬに投入した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を減圧乾燥して、標題化合物１．１８ｇを得た。それをエタノールから再結晶し、濾過によって分離し、減圧下に乾燥して、純粋な標題化合物８８４ｍｇを得た。段階３６２ｃ：４−ベンジル−２−アミノメチルモルホリン 正のＮ2下の系に、上記の段階３６２ｂからの３−（Ｎ−ベンジルモルホリニル）−Ｎ−メチルフタルイミド１６０ｍｇをエタノール４ｍＬに懸濁させたものを入れた。これに、ヒドラジン水和物５０μＬを加え、反応混合物を室温で３時間、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水１０ｍＬで希釈した。混合物を濾過し、水層をＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、生成物を減圧下に乾燥して、標題化合物７２ｍｇを得た。段階３６２ｄ：４−ベンジル−２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 水分を遮断した乾燥機で乾燥した系に、上記の段階３６２ｃの方法によって製造した１−ベンジル−３−アミノメチルモルホリン１９８ｍｇの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を入れた。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２５０ｍｇを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、展開液を９％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製し、Ｒｆ＝０．４８のバンドを回収した。生成物を１０％メタノール／塩化メチレン３００ｍＬによってシリカゲルから取り出し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１７３ｍｇを得た。 ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）+段階３６２ｅ：２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 上記の段階３６２ｄからの４−ベンジル−２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリンのサンプル５０ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かし、４気圧のＨ2下に、室温で４８時間、Ｐｄ／Ｃ２５ｍｇでの水素化によってベンジル基を脱離させた。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物３３ｍｇを得た。段階３６２ｆ：８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６２ｅの方法で製造した２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２８７ｍｇ）。 融点：２０９〜２１０℃ ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）+、３９３（Ｍ＋ＮＨ4）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ）、１．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５，１２Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4ＣｌＦ・２．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５０．４５；Ｈ、６．１３；Ｎ、９．２９ 実測値：Ｃ、５０．６３；Ｈ，６．１７；Ｎ、９．１１実施例３６３８−（３−（１−（メチルアミノ）メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６３ａ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピリジン Ｎ2下の乾燥フラスコに、ＮａＨ（鉱油を脱水ヘキサンで洗い落としたもの）８４．７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ ２ｍＬを加えた。混合物を氷浴で冷却し、上記の実施例３６１ｂからの３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジン４１６ｍｇの脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル０．１２５ｍＬを加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、室温まで昇温させ、２４時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液３０ｍＬに投入することで反応停止し、混合物を塩化メチレン３０ｍＬで３回抽出した。有機抽出層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、標題化合物４３０ｍｇを得た。段階３６３ｂ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピペリジン 上記の段階３６１ａからの化合物のサンプル１．１６ｇをメタノール５０ｍＬに溶かし、４気圧のＨ2下に、室温で１８時間、５％Ｒｈ／Ｃ１．１６ｇで還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルから再結晶し、高減圧下に乾燥して、生成物１．１８ｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）+段階３６３ｃ：８−（３−（１−（メチルアミノ）メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、上記の段階３６３ａに従って製造した３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５３５ｍｇ）。 融点：２４６〜２４７℃ ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3ＣｌＦ−Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、６．６１；Ｎ、９．５１ 実測値：Ｃ、５６．９３；Ｈ、６．６８；Ｎ、１０．２３実施例３６４８−（３−（メチル（メチレンジオキシ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、欧州特許出願３４２６７５号の方法に従って製造した３−（メチル（メチレンジオキシ）メチル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（４４３ｍｇ）。 融点：１１７〜１１８℃ ＭＳ：４１９（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３，１２Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｆ 計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、６．５０；Ｎ、６．６９ 実測値：Ｃ、６３．０２；Ｈ、６．４２；Ｎ、６．６４実施例３６５８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、３−（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５００ｍｇ）。 融点：２２０〜２２１℃ ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）+、３７７（Ｍ＋ＮＨ4）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ2Ｏ5ＣｌＦ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．９７；Ｈ、６．２０；Ｎ、９．９４ 実測値：Ｃ、５４．２８；Ｈ、６．６１；Ｎ、８．８５実施例３６６８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階３６６ａ：（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ベンジルピロリジン ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１．３０ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．７ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに無水酢酸１．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を２０％Ｋ2ＣＯ3：ブライン＝１：１で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を高減圧下に１６時間乾燥して、標題化合物１．７１ｇを得た。 ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）+ 元素分析：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ 計算値：Ｃ、６８．６９；Ｈ、８．４２；Ｎ、１２．３２ 実測値：Ｃ、６８．７５；Ｈ、８．００；Ｎ、１２．２７段階３６６ｂ：（Ｓ）−３−エチルアミノ−１−ベンジルピロリジン 上記の段階３６６ａからの化合物１．７０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム８５０ｍｇを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。水およびＮａＯＨによって反応停止し、１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで抽出した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を合わせた。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１．７１ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．３０〜１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ）、２．４７〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ、1Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、７．１９〜７．４０（ｍ、５Ｈ）段階３６６ｃ：（Ｓ）−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノ−１−ベンジルピロリジン 上記の段階３６６ｂからの化合物のサンプル１．７ｇを塩化メチレン３ｍＬに溶かした溶液に、無水ブトキシカルボニル１．９４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を１：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．８ｇを得た。 ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．１１（ｔ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、７．２４〜７．４７（ｍ、５Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ2 計算値：Ｃ、６８．００；Ｈ、９．３５；Ｎ、８．８１ 実測値：Ｃ、６８．０５；Ｈ、８．７３；Ｎ、８．８５段階３６６ｄ：（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン 上記の段階３６６ｃからの化合物のサンプル１．８ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ ８００ｍｇを加え、反応液を還流条件で４８時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水０．８ｍＬを撹拌下に滴下し、次に１５％ＮａＯＨ ０．８ｍＬを同様に加え、最後に水２．４ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、粗な標題生成物を得た。これを酢酸に溶かし、濾過し、メタノールを加え、溶媒を除去し、残留物のメタノール溶解および溶媒除去を繰り返した。残留物を水に取り、Ｋ2ＣＯ3でｐＨ１０〜１１に調節し、ＮａＣｌを飽和し、この溶液を１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、標題生成物６０３ｍｇを得た。 ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．０６（ｔ、３Ｈ）、１．９３〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．６０（ｂｒ、４Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、２Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ、５Ｈ）段階３６６ｅ：（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン 上記の段階３６６ｄからの化合物のサンプル１．３ｇを酢酸５０ｍＬおよびＨＣｌ ０．５ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１３ｇを加え、サンプルを４気圧のＨ2下に水素化した。追加量の触媒とＨＣｌを加えて、反応を完結させた。溶液を濾過し、メタノールの添加・除去を繰り返して溶媒を除去した。残留物を水に溶かし、それをＫ2ＣＯ3でｐＨ１０〜１１に調節し、ＮａＣｌを飽和し、１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で繰り返し抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物６０３ｍｇを得た。 ＨＲＭＳ：（Ｍ＋１）+： 計算値：１２９．１９３６ 実測値：１２９．１３９２段階３６６ｆ：８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６６ｅからの（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．５〜０．６（Ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．７（ｍ、１Ｈ）、０．８〜０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、１Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、２Ｈ）実施例３６７１−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６７ａ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−ブロモメチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 上記の実施例３５０ｂの方法に従って製造したＮ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジンのサンプル１７．４８ｇをトルエン３２５ｍＬに溶かし、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール１６．４０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸７１３ｍｇを加えた。反応液中水をディーン・スタークトラップに回収しながら、反応混合物を２４時間加熱還流した（１２０〜１２５℃）。反応混合物を冷却して室温とし、５％ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固した。残留物について、溶離液を０％から１．５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２６．５ｇを得た。段階３６７ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−（メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 上記の段階３６７ａからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−ブロモメチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンのサンプル７．２９ｇを過剰のメチルアミンとともに加熱し、標題化合物３．４２７ｇを単離・精製した。段階３６７ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 上記の段階３６７ｂからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−（メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンのサンプル３．４３ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、それにトリエチルアミン２．９８ｍＬを加え、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．５０ｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３５℃で５時間、室温で１５時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して、標題化合物４.２９ｇを得た。段階３６７ｄ：４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 上記の段階３６７ｃからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンのサンプルを、メタノール中４気圧のＨ2下に、室温で２４時間にわたり１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階３６７ｅ：１−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６７ｄで製造した４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物１９９ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３００（ｂｒ）、２８５０（ｂｒ）、１７００（ｓ）、１６１０（ｍ）、１５３０（ｓ）、７９０（ｍ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：４４６（基準ピーク） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．１８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、３．６９〜４．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９５〜３．２５（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ23Ｈ29ＣｌＦＮ3Ｏ5・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．３３；Ｈ、６．４２；Ｎ、８．１１ 実測値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．３８；Ｎ、８．３２実施例３６８１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３６８ａ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−オキソビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミンのサンプル３２．６９ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、２−シクロペンテン−１−オン９．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１．７５ｍＬを加え、反応混合物を０℃で０．５時間および室温で２４時間撹拌した。水を加えて反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して、標題化合物２８．２７ｇを得た。段階３６８ｂ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−ヒドロキシ−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ2下の脱水エーテル中、段階３６８ａからの化合物を−３０℃でメチルマグネシウムブロマイドと反応させた。標準的な後処理後、標題化合物を単離した。段階３６８ｃ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−（アセチルアミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン 段階３６８ｂの化合物を、濃硫酸の存在下にアセトニトリルと反応させた。水を加えて反応停止し、生成物を塩化メチレンに抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して、標題化合物を得た。段階３６８ｄ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン 濃ＨＣｌとの反応によって、段階３６８ｃの化合物からアセチル基を脱離させた。反応混合物をＮａＯＨで塩基性とし、生成物を塩化メチレンに抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して標題化合物を得た。段階３６８ｅ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン 段階３６８ｄからの化合物を、トリエチルアミンの存在下にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させた。水を加えて反応停止し、生成物を塩化メチレンに抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、乾固して、標題化合物を得た。段階３６８ｆ：３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって、段階３６８ｆの化合物からベンジル基を脱離させた。触媒を濾去し、溶媒の蒸発によって生成物を得た。段階３６８ｇ：１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６８ｆからの３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物４１８ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４０（ｂｒ）、２８６０（ｂｒ）、１７００（ｍ）、１６１０（ｍ）、１４３０（ｓ）、１３７０（ｍ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：４００（基準ピーク） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．６２；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．０６ 実測値：Ｃ、５８．０２；Ｈ、６．６４；Ｎ、９．２３実施例３６９１−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン段階３６９ａ：Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシメチルピペリジン ３−ヒドロキシメチルピペリジンのサンプル（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を水６０ｍＬに懸濁させ、冷却して０℃とした。重炭酸ナトリウム（２．６３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、クロロギ酸ベンジル（２．６０ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で４時間撹拌後、反応液を水１５０ｍＬに投入し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発乾固して、３．７４ｇ（８６％）を得た。段階３６９ｂ：Ｎ−ＢＯＣ−３−フルオロメチルピペリジン 段階３６９ａからの化合物（３．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に滴下して１６時間経過させた。滴下後、反応液を室温で１６時間撹拌した。水１０ｍＬと次に１Ｍ水酸化ナトリウム３０ｍＬを反応液に滴下し、生成物を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）で精製して、２.４２ｇ（６４％）を得た。段階３６９ｃ：３−フルオロメチルピペリジン パラジウム炭素（２ｇ）を用い、メタノール中での水素化条件下にアミンの脱保護を行った。室温および４気圧で１６時間後、触媒を濾去し、濾液を濃縮して、所望のアミン８０８ｍｇ（６８％）を得た。段階３６９ｄ：１−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３６９ｄからの３−フルオロメチルピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｌのように生成物を処理して、標題化合物１９８ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５０（ｂｒ）、１６５０（ｓ）、１４７０（ｓ）、１４４０（ｓ）、１３５０（ｍ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：３７７（基準ピーク） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２１〜４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．６７（ｍ、７Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ3 計算値：Ｃ、６３．８２；Ｈ、５．８９；Ｎ、７．４４ 実測値：Ｃ、６３．３５；Ｈ、５．８３；Ｎ、６．８５実施例３７０１−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３７０ａ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジン ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、室温４気圧でロジウム（５０ｍｇ）を用いるメタノール１００ｍＬでの水素化条件に７２時間置いた。触媒を濾去し、濾液の蒸発を行って、所望のアミンを１００％で得た。段階３７０ｂ：１−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３７０ａからの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物３４５ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５０（ｂｒ）、１７１０（ｍ）、１６１０（ｍ）、１４７０（ｓ）、１４４０（ｓ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：３８８（基準ピーク） 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、５９．５０；Ｈ、６．４２：Ｎ、９．９１ 実測値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、６．６９：Ｎ、９．３３実施例３７１１−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階３７１ａ：３−アザ−３−ベンジル−６−（ヒドロキシイミノ）ビシクロ［３．３．０］オクタン 上記の実施例３６８ａの方法によって製造した３−アザ−６−オキソビシクロ［３．３．０］オクタンのサンプル３．２４ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶かした。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１４ｇ）を水６０ｍＬに溶かし、ＮａＨＣＯ3４．０５ｇを加えて塩を中和した。中性のヒドロキシルアミン溶液を上記のＴＨＦ溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間高撹拌した。減圧下に混合物からＴＨＦを除去し、水系溶液を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物２．８０ｇを得た。段階３７１ｂ：３−アザ−３−ベンジル−６−アミノビシクロ［３．３．０］オクタン 上記の段階３７１ａからの３−アザ−６−（ヒドロキシイミノ）ビシクロ［３．３．０］オクタンのサンプル２９．３７ｇをメタノール１リットルに溶かし、４気圧のＨ2でＲａＮｉ触媒５８．７４ｇにて２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発して、標題化合物を得た。段階３７１ｃ：３−アザ−３−ベンジル−６−（ＢＯＣ−アミノ）ビシクロ［３．３．０］オクタン 上記の段階３７１ｂからの３−アザ−３−ベンジル−６−アミノビシクロ［３．３．０］オクタンのサンプル２．６３ｇを塩化メチレン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン３．３９ｍＬを加え、溶液を冷却して０℃とした。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートのサンプル３．９８ｇを塩化メチレン６ｍＬに溶かし、第１の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１８時間撹拌して、急速に水を加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物について、溶離液を２％メタノール／塩化メチレンとするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。段階３７１ｄ：３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）ビシクロ［３．３．０］オクタン 上記の段階３７１ｃからの化合物をメタノール１５０ｍＬに溶かし、４気圧のＨ2下に、室温で２３時間にわたり１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１．５ｇで水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階３７１ｅ：１−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３７１ｄからの６−（ＢＯＣ−アミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、標題化合物２９８ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９００（ｂｒ）、１７００（ｍ）、１６１０（ｍ）、１４３０（ｓ）、１３８０（ｍ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：３８６（基準ピーク） ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：９．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ・ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．６６ 実測値：Ｃ、５２．０７；Ｈ、５．８１；Ｎ、８．４８実施例３７２１−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシクロ「４．３．０］−２−ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩段階３７２ａ：２−アザ−４−ジメチルアミノメチルビシクロ［３．３．０］ノナン ３−ジメチルアミノメチルインドールのサンプル１ｇを酢酸／ＨＣｌ中、Ｐｄ／Ｃで水素化し、触媒を濾去し、溶媒を水で希釈し、ｐＨ１１に調節し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を脱水し、蒸発して、標題化合物を得た。段階３７２ｂ：１−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシクロ［４．３．０］−２−ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階３７２ａからの２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｊ〜ｋのように生成物を処理して、最終化合物３５４ｍｇを製造した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００（ｂｒ）、２９５０（ｍ）、２６００（ｂｒ）、１７２０（ｍ）、１６１０（ｍ）、１４３０（ｓ）、１３８０（ｍ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：４４２（基準ピーク） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．００〜１．９０（ｍ、９Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ25Ｈ33ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６０．５９；Ｈ、７．７３；Ｎ、８．４８ 実測値：Ｃ、６０．０７；Ｈ、７．７１；Ｎ、８．１５実施例３７３１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩 実施例３６８からの１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩のサンプル５０ｍｇをＤＭＦ ３ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ジイソプロピルエチルアミンのサンプル０．０４４ｍＬを加え、次にＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド３５ｍｇを加え、反応液を０℃で２０分間、室温で４８時間撹拌した。反応液を大量の水に投入し、生成物を濾過して乾燥した。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５０（ｂｒ）、１６８０（ｍ）、１４３０（ｓ） ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ3）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：４７１（基準ピーク） 元素分析：Ｃ25Ｈ32ＣｌＦＮ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．１９；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．６７ 実測値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、６．４８；Ｎ、９．９０実施例３７４（３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプルを脱水アセトニトリル８ｍＬに溶かし、（３Ｒ，１Ｒ）−３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリジン（プランマーらの報告（Plummer，et al.，Tetr．Lett．34:7529-32(1993)）に記載のキラル生成物についての変法を用いて、１９９２年３月２４日発行のハヤカワ（Hayakawa）らの米国特許５０９８９１２号に記載の方法に従って製造されたもの）と反応させ、脱保護の段階を省略して実施例２５３ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物を得た。 ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６〜０．７（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、１〜１．５（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、２Ｈ）実施例３７５〜４０８ 段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて適切な未保護試薬またはＢＯＣ−保護された試薬を用いて、上記の段階２５３ｊ、２５３ｋおよび２５３ｌの手順に従って、以下の表１３に示した実施例３７５〜４１２の化合物が製造される。実施例４１３（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４１３ａ：（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）セリンメチルエステル （（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−セリンメチルエステル（アルドリッチから入手）のサンプル７ｇ（３１．９６ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、氷浴で冷却した。この溶液を撹拌し、それにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣ）５．５４ｇ（３６．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶かしたものを滴下した。全ての試薬を加えた後、反応液を室温で４時間撹拌した。追加のＴＢＤＭＳＣ ０．５ｇを加え、反応液をさらに２時間撹拌した。この混合物に、２．５当量のイミダゾールのＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を加え、反応液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、それを水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。 ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ、１Ｈ）段階４１３ｂ：（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロパノール 上記の段階４１３ａからの化合物（９．６ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ ５７０ｍｇ（１４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を冷却（氷浴）したものに、Ｎ2雰囲気下で滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、水および５０％ＮａＯＨによって反応停止し、濾過し、濾液を蒸発して、粗生成物を得た。得られた油状物について、溶離液を１５〜２０％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物３．４６５ｇを無色油状物として得た。 ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．６８（ｂｒ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ、１Ｈ）段階４１３ｃ：（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロパナール 上記の段階４１３ｂからの化合物（３．４７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却したものに、トリエチルアミン５．２ｍＬ（３７．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。ピリジン・ＳＯ3錯体（５．４２４ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ２１ｍＬに溶かし、最初の溶液に加え、添加が終了してから１．５時間にわたって反応液を撹拌した。溶液を冷ブライン１２０ｍＬに投入し、混合物を酢酸エチルで３回洗浄した。抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物３．９ｇを得た。これを直接次の段階に用いた。段階４１３ｄ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ペンテン酸エチルエステル 上記の段階４１３ｃからの化合物（１１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それに（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン３．９５８ｇ（１１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物について溶離液を３〜１０％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、無色油状物３．９３ｇを得た。 ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０５（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）段階４１３ｅ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（ニトロメチル）−ペンタン酸エチルエステル 上記の段階４１３ｄからの化合物（３．９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のニトロメタン（６ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、それにＮ2下に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．５６ｍＬ（１０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、１０％ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を５〜１０％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、溶媒を除去して、標題生成物３．６ｇを白色固体として得た。 ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．８４段階４１３ｆ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（アミノメチル）−ペンタン酸エチルエステル 上記の段階４１３ｅからの化合物のサンプル４．７４ｇをエタノール２５０ｍＬに溶かし、４気圧でラネーニッケル触媒１４．２ｇにて２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発した。残留物（融点１５２〜１５４℃）を直接次の段階に使用した。段階４１３ｇ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソ−４−ピロリジン 上記の段階４１３ｆからの残留物をエタノール１５０ｍＬに溶かし、８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物について４％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。溶媒を除去して、標題生成物を得た。段階４１３ｈ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−1−ベンジル−２−オキソピロリジン 上記の段階４１３ｇからの化合物のサンプル２００ｍｇ（０．５５８ｍｇ）をＴＨＦ １ｍＬに溶かし、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を０℃としたものに滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。この混合物に、臭化ベンジル１２４ｍｇを加え、反応液を室温で３時間撹拌した。水で反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をクエン酸溶液で酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を３０〜３５％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１６８ｍｇを得た。 ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｔ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）段階４１３ｉ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１−ベンジル−２−オキソピロリジン 上記の段階４１３ｈからの化合物のサンプル１４３ｍｇをＴＨＦ １ｍＬに溶かし、１当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドと室温で１．５時間反応させた。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１０ｍｇを得た。 ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）段階４１３ｊ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−１−ベンジル−２−オキソピロリジン 上記の段階４１３ｉからの化合物のサンプル（７．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２２ｍＬに溶かし、ナトリウムメトキシド８．７２ｍｇ（１６．１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に加え、反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。この溶液に、ヨウ化メチル３．９５８ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、それをチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発した。残留物を塩化メチレンに溶かし、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。 ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）段階４１３ｋ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−１−ベンジル−２−チオオキソピロリジン 上記の段階４１３ｊからの化合物のサンプル５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とローソン試薬２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ０．３ｍＬに溶かし、Ｎ2下に３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、溶離液を３０％酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去により、生成物５１ｍｇが得られた。 ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）段階４１３ｌ：（Ｓ）−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−１−ベンジルピロリジン 上記の４１３ｋからの化合物のサンプル４５．７ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２３９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をメタノールおよびＴＨＦの１：１混合物２ｍＬに溶かし、溶液をＮ2下に−７８℃に冷却し、撹拌した。ＮａＢＨ4のサンプル１１４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、２０％メタノール／クロロホルムに溶かした。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を５％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物２３ｍｇを得た。 ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ、５Ｈ）段階４１３ｍ：（Ｓ）−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−ピロリジン 上記の段階４１３ｌからの化合物のサンプル２０３ｍｇをメタノール２５ｍＬに溶かし、４気圧下に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒５０ｍｇで２２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去して、標題化合物１６０ｍｇを粘稠油状物として得た。 ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）∂：１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）段階４１３ｎ：（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル７７ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）を上記の段階４１３ｍからの（Ｓ）−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−ピロリジンと反応させ、実施例２５３段階ｊ〜ｌに記載の方法に従って処理し、標題生成物６２ｍｇを得た。 融点：６２〜６４℃ ＨＲＭＳ；計算値：４０４．１９８６；実測値：４０４．１９９０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ、２Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）実施例４１４８−（３−（Ｓ）−（アセチルアミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５７のＨＣｌ塩から製造した８−（３−（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸のサンプル２９０ｍｇのＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら無水酢酸０．３４２ｍＬを滴下した。反応混合物を３．５時間撹拌し、沈殿物を濾過によって分離し、減圧乾燥して、標題化合物１９６ｍｇを得た。 融点：１１６〜１１７℃ ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１３．９５（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．６０；Ｈ、６．０２；Ｎ、１０．２５ 実測値：Ｃ、５８．８９；Ｈ、５．８５；Ｎ、１０．０２実施例４１５８−（３−カルバモイルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階４１５ａ：８−（３−カルバモイルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の実施例２５３ｉの方法によって製造された８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル９７１ｍｇをＤＭＦ １０ｍＬに溶かし、正のＮ2雰囲気下に乾燥機で乾燥した系に入れた。これに、ニコチンアミド（アルドリッチ）１．１５ｇおよびトリエチルアミン０．９００ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌しながら５５℃で２４時間加熱した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水で洗浄した後、有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄色固体として得た（１．１３８ｇ）。段階４１５ｂ：８−（３−カルバモイルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の段階４１５ａからの化合物のサンプル４４２ｍｇをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中でＬｉＯＨによって加水分解して、標題生成物（３０８ｍｇ）を実施例２５３ｋに記載の方法に従って単離した。 融点：２５０〜２５１℃ ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１３．９０（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．９１；Ｎ、１０．４８ 実測値：Ｃ、６０．１８；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．６２実施例４１６８−（３−ヒドロキシピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｉの方法によって製造された８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル２．０ｇをＤＭＦ ２５ｍＬに溶かし、正のＮ2雰囲気下に乾燥機で乾燥した系に入れた。これに、３−ヒドロキシピペリジン（アルドリッチ）１.１ｇおよびトリエチルアミン１.８ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌しながら５５℃で１４４時間加熱した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水で洗浄した後、有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、中間体のエステル化合物を油状物（３ｇ）として得た。ＭＳ ３８９（Ｍ＋Ｈ）+。このエステルをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その中間体を加水分解し、上記の実施例４１５に記載の方法に従って生成物を単離した（１．３４ｇ）。 融点：２３２〜２３３℃ ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝３，９Ｈｚ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１４．９０（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ4・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６０．３１；Ｈ、６．１３；Ｎ、７．４０ 実測値：Ｃ、５９．９２：Ｈ、５．７９；Ｎ、７．１４実施例４１７８−（３−ヒドロキシメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｉの方法によって製造された８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル０．９７１ｇをＤＭＦ １０ｍＬに溶かし、正のＮ2雰囲気下に乾燥機で乾燥した系に入れた。これに、３−ピペリジンメタノール（アルドリッチ）１．０４ｇおよびトリエチルアミン０．９００ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌しながら５５℃で７２時間加熱した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水で洗浄した後、有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、中間体のエステル化合物を油状物（１．２５ｇ）として得た。ＭＳ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+。このエステルをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その中間体を加水分解し、上記の実施例４１５に記載の方法に従って生成物を単離した（７８５ｍｇ）。 融点：１３３〜１３４℃ ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．５，９Ｈｚ）、３．３０（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．５，９Ｈｚ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．９２（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、７．３９；Ｎ、６．２４ 実測値：Ｃ、６３．２５；Ｈ、７．２９；Ｎ、６．２５実施例４１８８−（３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 上記の実施例２５３ｉの方法によって製造された８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル０．９７１ｇをＤＭＦ １０ｍＬに溶かし、正のＮ2雰囲気下に乾燥機で乾燥した系に入れた。これに、３−（Ｒ）−（＋）−ヒドロキシピペリジン（アルドリッチ）１．２３ｇおよびトリエチルアミン０．９００ｍＬを加えた。反応混合物を撹拌しながら５５℃で７２時間加熱した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水で洗浄した後、有機溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、中間体のエステル化合物を油状物（１．５６ｇ）として得た。このエステルをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その中間体を加水分解し、上記の実施例４１５に記載の方法に従って生成物を単離した（７８５ｍｇ）。 融点：１９２〜１９３℃ ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝２，９Ｈｚ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２，１．５Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．８５（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ4・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．６０；Ｈ、６．１９；Ｎ、７．３２ 実測値：Ｃ、５９．３０；Ｈ、５．９４；Ｎ、７．２９実施例４１９（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例２８１ｆの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンに代えてＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを用い、実施例２８１ｆの手順に従って、生成物を段階２８１ｇおよびｈに従って処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：１２．９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝６，１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝４，１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3Ｏ4・２．０Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．６３；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．０１ 実測値：Ｃ、４８．９２；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．８０実施例４２０１−シクロプロピル−８−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２０ａ：６−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン ２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（アルドリッチ）のサンプル１０ｇを脱水ＴＨＦ １００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この溶液に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン８．７０ｍＬを加えた。溶液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール１１．９６ｇを加えた。反応液をＮ2下に室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１５．３４４ｇを得た。段階４２０ｂ：８−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−７，９−ジオン 上記の段階４２０ａからの化合物のサンプル１５．３４４ｇを、４気圧Ｈ2下に２−メトキシエタノール中１００℃にて、Ｐｄ／Ｃで２２時間水素化した。触媒および溶媒を除去して、標題化合物１０．１２ｇを得た。段階４２０ｃ：８−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン 段階４２０ｂからの化合物のサンプル１０．１２ｇをＴＨＦ ３０ｍＬに溶かし、この溶液を、Ｎ2下に０℃で撹拌したＬＡＨ３．１３ｇの脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に滴下した。滴下終了後、混合物を９時間加熱還流した。Ｈ2Ｏ ２５ｍＬ、１５％ＫＯＨ ２５ｍＬおよびＨ2Ｏ ２５ｍＬを０℃でこの順序で加えて反応を停止した。固体を濾過によって除去し、濾液をエーテルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して、標題化合物７．９８ｇを得た。段階４２０ｄ：２−ＢＯＣ−８−（１−（Ｓ）−フェニルエチル）−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン 上記の段階４０ｃからの化合物のサンプル７．９８ｇを２：１メタノール：Ｈ2Ｏに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート７．９４ｇを加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンでスラリー状とした。有機層を分離し、洗浄、脱水した。溶媒を除去し、残留物について、１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４．６ｇを油状物として得た。これについてキラル担体を用いるＨＰＬＣによって１，６−（Ｒ，Ｒ）異性体および１，６−（Ｓ，Ｓ）異性体に分離した。Ｒ，Ｒ−異性体は［ａ］D＝＋３１．９℃（２３°、ｃ＝１．０１、メタノール）であり、Ｓ，Ｓ−異性体は［ａ］D＝−８４．６℃（２３°、ｃ＝１．０４、メタノール）であった（異性体の割り付けに関する詳細については、１９９４年のＩＣＡＡＣ第３２回年会ポスター＃６４２を参照）。段階４２０ｅ：（Ｓ，Ｓ）−２−ＢＯＣ−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン 上記の段階４２０ｄからのＳ，Ｓ−異性体のサンプル１．３２８ｇおよびギ酸アンモニウム１．２７ｇをメタノール４０ｍＬに溶かした。フラスコにＮ2を流し、１０％Ｐｄ／Ｃ １３０ｍｇを加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。溶液を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、再度濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（８５８ｍｇ）。 ［ａ］D＝−７０．８℃（２３°、ｃ＝１．３０、メタノール）段階４２０ｆ：１−シクロプロピル−８−（Ｓ，Ｓ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４２０ｅからの１，６−（Ｓ，Ｓ）−２−ＢＯＣ−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ［ａ］D＝−２８１．３°（２３°、ｃ＝０．５２、メタノール） ＭＳ：３８６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．８１（ｍ、４Ｈ、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、６．２４；Ｎ、９．４５ 実測値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、６．０５；Ｎ、９．４４実施例４２１１−シクロプロピル−８−（Ｒ，Ｒ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２１ａ：（Ｒ，Ｒ）−２−ＢＯＣ−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン 上記の実施例４２０ｅの手順に従って、上記の実施例４２０ｄからのＲ，Ｒ−異性体のサンプル１．８６４ｇの脱保護を行って、標題生成物１．２１９ｇを得た。［ａ］D＝＋７３．６℃（２３°、ｃ＝１．１５、メタノール）。実施例４２０ｅの化合物と同様のスペクトルデータが得られた。段階４２１ｂ：１−シクロプロピル−８−（Ｒ，Ｒ−２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４２１ａからの（Ｒ，Ｒ）−２−ＢＯＣ−２，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ［ａ］D＝＋２７５．１°（２３°、ｃ＝０．５３、メタノール） ＭＳ：３８６（Ｍ−Ｃｌ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、６．２９；Ｎ、９．３６ 実測値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、６．１５；Ｎ、９．４４実施例４２２１−シクロプロピル−８−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２２ａ：１−シクロプロピル−８−（１−ＢＯＣ−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル６６０ｍｇをフラスコに入れ、米国特許５１６４４０２号に記載の方法に従って製造した１−（ＢＯＣ−アミノ）−３−アザビシクロビシクロ［３．１．０］ヘキサン４００ｍｇを脱水ＴＨＦ１５ｍＬに溶かし、フラスコに加えた。最後にトリエチルアミン２．２ｍＬを加え、溶液を５℃で２６時間撹拌した。反応液を冷却し、Ｈ2Ｏ １５ｍＬで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、溶離液を３〜５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３５０ｍｇを得た。 ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．１１（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８（ｂｒ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｂｒ、１Ｈ）、４．０（ｂｒ、１Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５、１Ｈ）段階４２２ｂ：１−シクロプロピル−８−（１−ＢＯＣ−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 原料を段階４２２ａの化合物に代えて、実施例２５３ｋの手順に従って、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６７（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｂｒ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ、１Ｈ）、５．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、１３．８６（ｂｒ、１Ｈ）段階４２２ｃ：１−シクロプロピル−８−（１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 原料を段階４２２ｂの化合物に代えて、実施例２５３ｌの手順に従って、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．０（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒ、２Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝１０，１Ｈ）、１３．８２（ｂｒ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．２２；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．９８ 実測値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．８６実施例４２３８−（３−アミノ−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２３ａ：２−フルオロメチルプロペン酸エチルエステル ２−ヒドロキシメチルプロペン酸エチルエステル（ビリエラスらの方法（Villieras and Rambaud，Synthesis，1982，924）に従って製造）のサンプル２．６３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした。この溶液に、ＤＡＳＴ２．９４ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（３５ｍＬ）で反応を停止し、分液した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去して、標題化合物２．３４３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝４６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）段階４２３ｂ：１−ベンジル−３−フルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸エチルエステル 段階４２３ａからの化合物のサンプル７３９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン１．３２７ｇ（６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍＬに溶かした。この溶液を冷却して０℃とし、１Ｎトリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液０．５６ｍＬをゆっくり加えた。反応混合物を０〜２℃で７５分間撹拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を４：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物８７５ｍｇを得た。 ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）段階４２３ｃ：３−フルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸エチルエステル 上記の段階４２３ｂからの化合物のサンプル８７５ｍｇおよびギ酸アンモニウム１．０４ｇをエタノール３０ｍＬに溶かした。フラスコにＮ2を流し、Ｐｄ／Ｃ ２００ｍｇを加え、混合物を１５分間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物４５４ｍｇを得た。 ＭＳ：１７６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）段階４２３ｄ：１−ＣＢＺ−３−フルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸エチルエステル 上記の段階４２３ｃからの化合物のサンプル４５０ｍｇを１：１ジオキサン：水４ｍＬに溶かし、Ｎａ2ＣＯ3３２４ｍｇを加え、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロライド０．４４ｍＬを滴下し、反応混合物を０℃で４５分間、室温で３時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ブラインの順序で洗浄した。エーテル層を分液し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を１：３酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６６６ｍｇを得た。 ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝３，１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）段階４２３ｅ：１−ＣＢＺ−３−フルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸 上記の段階４２３ｄからの化合物のサンプル５５０ｍｇをＴＨＦ４ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ＬｉＯＨ １７３ｍｇおよびＨ2Ｏ １ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性とした。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、分液した。有機溶液を水および飽和ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を１０％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２５１ｍｇを得た。 ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）段階４２３ｆ：Ｎ−ＢＯＣ−１−ＣＢＺ−３−フルオロメチル−３−ピロリジンアミン 上記の段階４２３ｅからの化合物のサンプル７１５ｍｇを減圧下に乾燥し、蒸留したｔ−ブタノール８ｍＬに溶かした。この溶液に、トリエチルアミン０．７１ｍＬおよびｄｐｐａ ０．８１ｍＬを加え、混合物をＮ2雰囲気下に１６時間還流した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１：４酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５８７ｍｇを得た。 ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）段階４２３ｇ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチルピロリジン 上記の段階４２３ｆからの化合物のサンプル１８３ｍｇおよびギ酸アンモニウム１６４ｍｇをエタノール８ｍＬに溶かした。フラスコにＮ2を流し、Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、混合物を２０分間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物１０１ｍｇを得た。 ＭＳ：２１９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｂ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂ、１Ｈ）段階４２３ｈ：８−（３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルのサンプル１２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。このフラスコに、上記の段階４２３ｇからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチルピロリジン９５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン０．３０ｍＬを加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、水４ｍＬで反応停止した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物について、溶離液を２〜５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１４３ｍｇを得た。 ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｂ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）段階４２３ｉ：８−（３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｋの原料に代えて段階４２３ｈの化合物１４３ｍｇを用いて、実施例２５３ｋの手順に従って、標題化合物１１５ｍｇを製造した。段階４２３ｊ：８−（３−アミノ−３−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｌ原料に代えて段階４２３ｉの化合物１１５ｍｇを用いて、実施例２５３ｌの手順に従って、標題化合物９５．５ｍｇを製造した。 ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂ、２Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．８５（ｂ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４９．６８；Ｈ、５．２７；Ｎ、９．１５ 実測値：Ｃ、４９．６６：Ｈ、５．２３、Ｎ、８．９１実施例４２４８−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えてＰＣＴ出願ＷＯ ９４１４７９４号に記載の方法に従って製造した３−アミノ−３−フルオロメチルピロリジン６８ｍｇを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋのように処理して、標題化合物を製造した（ピロリジン環上のＦとアミノ基の位置の再配列に注目）。 ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｂ、２Ｈ）、９．１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）実施例４２５８−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸段階４２５ａ：（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール （Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールのサンプル９．８ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ／Ｃ １．９６ｇを加え、混合物をＮ2下に撹拌した。この混合物にギ酸アンモニウム１７．４ｇを加え、反応混合物を内部温度７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を浴から外して、気体の発生が停止するまで冷却した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン２００ｍＬに懸濁させ、温度を１９〜２３℃に維持しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．０７ｇを撹拌下に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンでスラリー状とした。有機相を分離し、洗浄し、脱水した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を８．９４ｇを無色油状物として得た。段階４２５ｂ：８−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４２５ａからの（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノールを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋのように処理して、標題化合物を製造した。 融点：２４０℃ ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）、１８．５（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ4 計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．０９ 実測値：Ｃ、６２．３４；Ｈ、５．３８；Ｎ、７．９９実施例４２６８−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 （Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールに代えて（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールを用いて、実施例４２５の手順に従って、標題化合物を製造した。 融点：２４０℃ ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）、１８．５（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ4 計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．０９ 実測値：Ｃ、６２．５４；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．９６実施例４２７８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２７ａ：７−アミノ−５−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン キムラらの方法（Kimura et al.，J.Med.Chem.，37:3344-3352(1994)）に従って、標題化合物を製造した。ジアステレオマー生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、その化合物を７−（Ｓ）−ジアステレオマーと７−（Ｒ）−ジアステレオマーに分割した。７−（Ｓ）−化合物（極性の低い方の異性体）を次の段階に用いた。７−（Ｒ）−化合物は実施例４２８に用いた。段階４２７ｂ：７（Ｓ）−アミノ−５−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 段階４２７ａからの７−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１５．３ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の蒸留したばかりのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（７．４２ｇ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液を冷却したもの（氷浴）に滴下した。反応液を撹拌し、原料を加えた後に昇温させて室温とし、Ｎ2下に４時間加熱還流した。混合物を冷却して０℃とし、Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２２ｍＬ）をその順序で撹拌下に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを繰り返し洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（１４．７５ｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）+段階４２７ｃ：７−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 段階４２７ｂからの化合物（１４．７５ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶かし、冷却し、（ＢＯＣ）2Ｏを少量ずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、ラクタムからの収率８６％で白色固体１８．１ｇを得た、Ｘ線結晶解析により、それがピロリジン環結合部分でＳ異性体であることが確認される。 ＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｄ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ、５Ｈ）段階４２７ｄ：７−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン 段階４２７ｃからの７−（Ｓ）−化合物をエタノールに溶かし、４気圧Ｈ2下室温で２３時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、溶離液を１５：８５酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）+段階４２７ｅ：８−（７−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４２７ｄからの化合物を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋのように処理して、標題化合物を製造した。段階４２７ｆ：８−（７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 １Ｍ ＨＣｌの酢酸溶液１２０ｍＬを、上記の酸（１８．５７ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に滴下した。わずかに赤みがかった溶液を室温で１．５時間撹拌した。黄色沈殿が認められた。ＴＬＣチェックにより（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により原料が消失していることが明らかになった。固体を濾過し、エーテルで数回洗浄し、室温で１５ｍｍＨｇ下に終夜乾燥し、黄色固体１０ｇを得た。濾液を濃縮し、高真空（０．５ｍｍＨｇ）で２時間乾燥させ、エーテルで磨砕した。そうして得られた固体をエーテル中で高撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して、わずかに褐色がかった固体４．６ｇを得た。２つの固体サンプルを合わせ、分析を行った。 ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：０．４９〜１．１８（ｍ、８Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3ＦＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．１７；Ｈ、５．３１；Ｎ、９．６４ 実測値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、５．９１；Ｎ、９．８６実施例４２８８−（７−（Ｒ）−アミノ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ７−（Ｓ）−異性体に代えて、段階４２７ａからの７−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを用いて、実施例４２７ｂの手順に従い、生成物を段階４２７ｂ〜ｆのように処理して、標題化合物を製造した。 融点：２００℃（分解） ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、１．０（ｔ、２Ｈ）、１．１（ｔ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．１２；Ｈ、６．１３；Ｎ、９．４７ 実測値：Ｃ、５４．２１；Ｈ、５．８５；Ｎ、９．３８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：０．５〜１．１７９（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｂ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、４．３４〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ）、１３．８２（ｂ、１Ｈ）実施例４２９８−（３−（Ｒ*）−（１−（Ｓ*）−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４２９ａ：１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシ−２，２２−トリフルオロエチリデン）−２−ピロリドン ＮａＨのサンプル１．２ｇを脱水ＴＨＦ ３０ｍＬに懸濁させ、この懸濁液を室温で撹拌した。これに、１−ベンジル−２−ピロリドン（アルドリッチ）３．５ｇを加え、混合物を６５℃で撹拌した。この混合物に次に、トリフルオロ酢酸エチル３．６ｍＬのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２５分間かけて加え、反応液を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。エーテル層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水し、蒸発乾固させた。残留油状物について、溶離液を１：１酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物２．０６ｇを得た。 ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）+段階４２９ｂ：１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシイミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピロリドン 段階４２９ａからの化合物のサンプル２．０ｇ、ヒドロキシルアミンＨＣｌ ７．６ｇ、ピリジン２０ｍＬおよびエタノール４０ｍＬを４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒を留去した。残留物をトルエンとともに共沸的に蒸留してピリジンを除去することで、乾燥後に標題化合物１．３０ｇを得た。 ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）+段階４２９ｃ：１−ベンジル−３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピロリジン 段階４２９ｃからの化合物のサンプル１．３ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、１Ｍ ＬＡＨのＴＨＦ溶液１０ｍＬを加えた。混合物を４時間加熱還流した。Ｎ2雰囲気下に撹拌しながら、Ｈ2Ｏ ０．４ｍＬ、１５％ＮａＯＨ ０．４ｍＬおよびＨ2Ｏ １．２ｍＬをこの順で加えることで反応を停止した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を５：９５メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物９４３ｍｇを得た。 ＭＳ：２５９（Ｍ＋Ｈ）+段階４２９ｄ：１−ベンジル−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピロリジン 段階４２９ｃからの化合物のサンプル０．９４ｇを塩化メチレン５ｍＬに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．８ｇの塩化メチレン（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．４ｇを加え、反応液を２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を２５：７５酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィーによって生成物を２つのジアステレオマーに分割した（これらは相対的立体化学１Ｓ*，３Ｒ*および１Ｓ*，３Ｓ*に任意に割り付けた）。１Ｓ*，３Ｒ*化合物を用いて標題化合物を得た。段階４２９ｅ：３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピロリジン 段階４２９ｄからの化合物のサンプル１．４９ｇをメタノール１００ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．９ｇを加え、混合物を４気圧Ｈ2下に４４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリルで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１．０３５ｇを得た。 ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ）+段階４２９ｆ：８−（３−（Ｒ*）−（１−（Ｓ*）−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４２９ｅからの化合物を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋのように処理し、１Ｎ ＨＣｌの酢酸溶液を用いて、実施例２５３ｌのように加水分解することでＢＯＣ基を脱離させた。 融点：１６０〜１６３℃で褐色化し、１８０〜１８３℃で分解 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．０５；Ｈ、５．２４；Ｎ、８．４１ 実測値：Ｃ、４８．４５；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．５０実施例４３０８−（３−（Ｓ*）−（１−（Ｓ*）−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例４２９ｄからの１Ｓ*，３Ｓ*化合物を実施例４２９ｅならびに２５３ｊ、ｋおよびｌのように処理して、標題化合物を製造した。 融点：褐色変２０５℃、融解温度２１３℃ ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４７．２０；Ｈ、５．３４；Ｎ、８．２６ 実測値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、４．９１；Ｎ、８．５５実施例４３１８−（３−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３１ａ：１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール ３−ピロリジノール３．２５ｇの塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を冷却し、それにジ−ｔ−ブチルジカーボネート８．２ｇを含む塩化メチレン５ｍＬを加え、混合物を４時間撹拌した。減圧下に揮発分を除去し、残留物について溶離液を７％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物７．６４ｇを得た。段階４３１ｂ：Ｎ−（１−ＢＯＣ−３−ピロリジンオキシ）フタルイミド 脱水ＴＨＦ５０ｍＬに、上記の４３１ａからの化合物５．１７ｇ、トリフェニルホスフィン９．７ｇおよびＮ−ヒドロキシフタルイミド５．４１ｇを加えた。この懸濁液を−２０℃に冷却して撹拌しながら、それにＤＥＡＤ ５．８３ｍＬを加え、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。溶液に水を加えて反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物について、溶離液を４０：６０酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物７．６０ｇを得た。段階４３１ｃ：（１−ＢＯＣ−３−ピロリジンオキシ）アミン 段階４３１ｂからの化合物７．４ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物２．６ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を水で洗浄し、脱水し、蒸発して、標題生成物４．３２５ｇを油状物として得た。段階４３１ｄ：３−ピロリジンオキシアミン 段階４３１ｃからの化合物のサンプル４．３１８ｇを脱水塩化メチレン７０ｍＬに溶かし、１Ｍ ＨＣｌの酢酸溶液７０ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、洗浄し、脱水して、標題化合物３．４１ｇを得た。段階４３１ｅ：８−（３−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 上記の段階４３１ｄからの３−ピロリジンオキシアミンのサンプル０．２５ｇおよびトリエチルアミン１．０６ｍＬを脱水ＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、混合物を５５℃で７時間撹拌した。水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し、蒸発した。残留物について、溶離液を１００：７：０．７塩化メチレン：メタノール：ＮＨ4ＯＨとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物２２４ｍｇを得た。段階４３１ｆ：８−（３−（ＢＯＣ−アミノオキシ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４３１ｅからの化合物２２４ｍｇとジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．２５ｇの混合物を塩化メチレン３ｍＬに溶かし、混合物を４日間撹拌した。揮発分を除去し、残留物を直接次の段階に用いた。段階４３１ｇ：８−（３−（ＢＯＣ−アミノオキシ）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 前段階からの材料、ＴＨＦ ４ｍＬ、水３ｍＬ、ＬｉＯＨ ０．２１６ｇを混合し、混合物を８３℃で３時間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、沈殿物を濾去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、溶媒除去して、標題化合物２４５ｍｇを得た。段階４３１ｈ：８−（３−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４３１ｇからの化合物のサンプル２００ｍｇを脱水塩化メチレン２３ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌの酢酸溶液で室温にて１６時間処理した。標題化合物を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。 融点：１５８〜１６１℃（分解） ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ）、１１．１（ｂｒｓ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５１．９９；Ｈ、５．５７；Ｎ１０．１０ 実測値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．９５実施例４３２８−（３−（Ｒ）−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 原料のラセミ体に代えて（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノールを用いた以外、実施例４３２の手順に従って、標題化合物を製造した。 融点：１６０〜１６８℃（分解） ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ）、１０．７（ｂｒｓ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．５６；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．２２ 実測値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．５７；Ｎ、１０．１４実施例４３３８−（３−（Ｓ）−アミノオキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 原料のラセミ体に代えて（Ｒ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノールを用いた以外、実施例４３２の手順に従って、標題化合物を製造した。 融点：１６０〜１６８℃（分解） ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６（ｄ、２Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｄ、１Ｈ）、１０．９（ｂｒｓ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５２．５６；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．２２ 実測値：Ｃ、５２．９８；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．１６実施例４３４８−（オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３４ａ：３−ニトロ−２−ピリジン酢酸エチルエステル マロン酸ジエチルのサンプル２５ｇおよびナトリウム３ｇの混合物を反応が完結するまで室温で撹拌し、次に１２０℃で３０分間撹拌した。混合物は粘稠懸濁液となり、トルエン５０ｍＬを加え、次に２−クロロ−３−ニトロピリジン１７．１７ｇを加えた。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＳＯ ５０ｍＬに溶かした。この溶液に、ＮａＣｌ １９．５ｇおよび水７．２ｇを加え、混合物を１６０〜１７０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。分液を行い、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１１．３ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：８．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）段階４３４ｂ：１，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン 段階４３４ａからの化合物のサンプル６ｇをエタノールに溶かし、Ｐｄ／Ｃで４気圧下に２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発して、３−アミノ化合物を得た。この中間体を２Ｎ ＨＣｌ ６０ｍＬに溶かし、溶液を３０分間加熱還流した。混合物をＫ2ＣＯ3で中和してｐＨ７〜８とし、混合物を４：１塩化メチレン：ｉ−プロパノールで抽出した。抽出液を脱水し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）段階４３４ｃ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン 段階４３４ｂからの化合物のサンプル２．８ｇを酢酸１５０ｍＬに溶かし、ＰｔＯ2１ｇを加えた。混合物を６０ｐｓｉで２４時間、２０００ｐｓｉで２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。残留物をメタノール１０ｍＬに溶かし、ＮａＨＣＯ3３ｇ、水５ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート６ｇをその順に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄した。溶媒を脱水・蒸発し、残留物について溶離液を７：１００メタノール：塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物３．１ｇを得た。段階４３４ｄ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン 段階４３４ｃからの化合物のサンプル３．１ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、ローソン試薬２．６ｇとともに２．５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。そうして得られた中間体生成物をメタノール４０ｍＬに溶かし、５０％ラネーＮｉ／水 ３０ｇを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物２．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：４．６〜４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）段階４３４ｅ：８−（オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノ−ピロリジンに代えて、段階４３４ｄからの４−（ＢＯＣ−アミノ）−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋおよびｌのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１．Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）実施例４３５８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３５ａ：４−フルオロ−２−ブテン酸エチルエステル フルオロ酢酸エチルのサンプル１．６ｇを塩化メチレンに溶かし、混合物を冷却して−７８℃とした。この溶液に、１当量のＤＩＢＡＬ（１．０Ｍの塩化メチレン溶液）を３０分間かけて加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、１．１当量の酢酸（トリフェニルホスホラン）イリデニル（ilidenyl）エチルを加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。メタノールおよび５％クエン酸溶液を加えて反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を脱水・蒸発した。残留物を蒸留して、標題化合物のシス異性体：トランス異性体の３：１混合物を得た。段階４３５ｂ：１−ベンジル−３−フルオロメチル−２−ピロリジン酢酸エチルエステル 段階４３５ａからの化合物（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルアミン５ｇを脱水塩化メチレン３０ｍＬに溶かした、溶液を０℃で撹拌し、１％トリフルオロ酢酸を滴下した。混合物をさらに室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。段階４３５ｃ：トランス−１−ＣＢＺ−３−フルオロメチル−２−ピロリジン酢酸エチルエステル 段階４３５ｂからのトランス化合物を、１０倍当量のギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃ １７０ｍｇの入ったエタノール２０ｍＬに溶かした。反応混合物を撹拌しながら３０分間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発した。残留物をジオキサン１０ｍＬおよび水２．５ｍＬに溶かし、２０％Ｎａ2ＣＯ3を加えた。混合物を冷却して０℃とし、１．５当量のベンゾイルオキシカルボニルクロライドをゆっくり加えた。反応液を３０分間撹拌し、エーテル１００ｍＬで希釈した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：７．３〜７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）段階４３５ｄ：トランス−２−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−３−フルオロメチル−ピロリジン 段階４３５ｃからの化合物のサンプル１．５ｇをＴＨＦ１２ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、４当量のＬｉＯＨ水溶液（水３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物をエーテルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って中間体の酸を得た。この化合物を脱水ＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、１．１当量のＤＰＰＡおよび４当量のトリエチルアミンを加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：７．３〜７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．４〜４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、９Ｈ）段階４３５ｅ：トランス−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチル−ピロリジン 上記の段階４３５ｃと同様に、段階４３５ｄからの化合物をＮＭＦおよびエタノール中、Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。段階４３５ｆ：８−（トランス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノ−ピロリジンに代えて、段階４３５ｅからのトランス−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−フルオロメチル−ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物を段階２５３ｋおよびｌのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６〜４．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）実施例４３６８−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 トランス異性体に代えて段階４３５ｂからのシス異性体を用いて、実施例４３５ｃの手順に従い、生成物を段階４３５ｄ〜ｆのように処理して、標題化合物を製造した。実施例４３７８−（８−アミノ−６−アザスピロ［３．４］−６−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３７ａ：シクロブチリデン酢酸エチルエステル シクロブタノンのサンプル５ｇを１．１当量の（カルボエトキシメチル）トリフェニルホスホランのトルエン（２０ｍＬ）溶液と混合した。混合物を１６時間加熱還流し、濾過し、濾液を蒸留し、標題化合物を１８６〜１８８℃で留出させた。段階４３７ｂ：８−（８−アミノ−６−アザスピロ［３．４］−６−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４３５ａの化合物に代えて段階４３７ａからのシクロブチリデン酢酸エチルエステルを用いて、実施例４３５ｂの手順に従い、生成物を段階４３５ｃ〜ｆのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、６．１〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９〜１．１（ｍ、２Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）実施例４３８８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３８ａ：Ｎ−（（１−ＢＯＣ−４−（Ｒ）−（トリブチルシリルオキシ）ピロリジニル）メチル）フタルイミド １−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｒ）−（トリブチルシリルオキシ）ピロリジンのサンプル４．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）、フタルイミド２．５０ｇ（１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン４．４６ｇ（１７ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ３０ｍＬに溶かした。この溶液に、ＤＥＡＤ２．９４ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を３時間撹拌した、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１：１エーテル：酢酸エチルに溶かした。溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。段階４３８ｂ：Ｎ−（（１−ＢＯＣ−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フタルイミド 段階４３８ａからの化合物のサンプル４．６０ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶かした。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１ＭのＴＨＦ溶液）を、液温を０℃に維持しながら滴下し、反応液を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階４３８ｃ：Ｎ−（（４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フタルイミド 段階４３８ｂからの化合物のサンプル２ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。混合物を４時間撹拌し、生成物を濾取した。段階４３８ｄ：Ｎ−（（１−ＣＢＺ−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フタルイミド 段階４３８ｃからの化合物をジオキサン１０ｍＬに溶かし、Ｎａ2ＣＯ3３ｇを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１．１当量のクロロギ酸ベンジルを滴下した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。水層を分液し、有機層を洗浄・脱水した。溶媒を除去して標題化合物を得た。段階４３８ｅ：２−（Ｒ）−アミノメチル−１−ＣＢＺ−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン 段階４３８ｄからの化合物をエタノール２０ｍＬに溶かし、１．２当量のヒドラジン水和物を加えた。混合物を２時間加熱還流し、６Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。段階４３８ｆ：２−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）メチル−１−ＣＢＺ−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン 段階４３８ｅの化合物を、上記の方法に従って、メタノール／水中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびＮａＨＣＯ3で処理して、標題化合物を得た。段階４３８ｇ：２−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）メチル−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン 段階４３８ｆの化合物を、上記の手順を用いてギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃで処理して、標題化合物を得た。段階４３８ｈ：８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４３５ａの化合物に代えて上記の段階４３８ｇからの２−（ＢＯＣ−アミノ）メチル−４−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例４３５ｂの手順に従い、生成物を段階４３５ｃ〜ｆのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９０〜１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）実施例４３９８−（３−（Ｒ）-（アミノメチル）モルホリン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４３９ａ：１−ベンジル−３−（Ｒ）−（クロロメチル）モルホリン Ｎ−ベンジルエタノールアミンのサンプル１．５３ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリン５．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）を混合し、４０℃で４０分間加熱し、蒸留によって過剰のエピクロルヒドリンを除去した。残留物を濃Ｈ2ＳＯ4２ｍＬに溶かし、混合物を１４０℃で３５分間加熱した。反応液を氷に投入することで反応停止し、２０％ＮａＯＨによってｐＨを１０〜１２に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．９７１ｇ）。 ＭＳ：２２６（Ｍ＋Ｈ）+段階４３９ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（（１−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）フタルイミド 段階４３９ａからの化合物のサンプル９７１ｍｇをＤＭＳＯ２０ｍＬに溶かし、フタルイミド１．５９ｇを加えた。反応混合物を１００℃で７２時間加熱した。水２５０ｍＬに投入することで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、それを洗浄、脱水、濃縮して、標題化合物１．６５ｇを得た。段階４３９ｃ：（Ｒ）−１−ベンジル−３−（アミノメチル）モルホリン 段階４３９ｂからの化合物のサンプル１．４５ｇをエタノール３０ｍＬに溶かし、ヒドラジン水和物０．６２７ｍＬを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ １３．２ｍＬを加え、混合物を７０℃で６時間加熱した。水を加えることで反応停止し、濾過した。濾液を２０％ＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物６６７ｍｇを得た。 ＭＳ：２０７（Ｍ＋Ｈ）+段階４３９ｄ：（Ｒ）−１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 段階４３９ｃからの化合物（６６７ｍｇ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、トリエチルアミン０．９０１ｍＬを加え、ジ−ｔ−ブチルジカ−ボネート０．８１２ｇの塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物６９１ｍｇを得た。段階４３９ｅ：（Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 段階４３９ｄからの化合物を、４気圧下に室温でメタノール中Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、標題化合物４３５ｍｇを得た。段階４３９ｆ：８−（３−（Ｒ）−（アミノメチル）モルホリン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４３５ａの化合物に代えて上記の段階４３９ｅからの（Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリンを用いて、実施例４３５ｂの手順に従い、生成物を段階４３５ｃ〜ｆのように処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６６（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）実施例４４０８−（３−（Ｒ）−（Ｌ−アラニルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４０ａ：８−（３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−Ｌ−アラニルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記の実施例３５５からの８−（３−（Ｒ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩のサンプル０．５０ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．４８４ｍＬを滴下し、混合物を１０分間撹拌した。この溶液にＢＯＣ−Ｌ−アラニル−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．３８０ｇを加え、反応液を２０分間撹拌し、撹拌せずに４℃で１６時間静置した。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ １５０ｍＬに投入し、沈殿物を回収し、乾燥して、標題化合物０．７５５ｇを得た。段階４４０ｂ：８−（３−（Ｒ）−（Ｌ−アラニルアミノ）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４４０ａからの化合物を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１２ｍＬ中、室温で７０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで磨砕した。固体を回収し、乾燥し、エタノールに再溶解させ、それを再濾過し、乾燥して、標題化合物０．３５３ｇを得た。 ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１３．８６（ｓ、１Ｈ） 元素分析：・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．４９；Ｈ、６．１２；Ｎ、１１．３４ 実測値：Ｃ、５３．２５；Ｈ、６．１５；Ｎ、１１．３４実施例４４１８−（３−（５−アミノオクタヒドロインドール−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４１ａ：５−アミノオクタヒドロインドール ５−アミノインドールのサンプル１．０ｇを酢酸５０ｍＬ中、４気圧Ｈ2下に室温にてＰｔＯ2２ｇで９０時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去した。段階４４１ｂ：８−（３−（５−アミノオクタヒドロインドール−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノ−ピロリジンに代えて、段階４４１ａからの５−アミノオクタヒドロインドールを用いて、実施例２５３ｊの手順に従って、標題化合物を製造した。段階４４１ｃ：８−（３−（５−アミノオクタヒドロインドール−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４４１ｂからの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。得られた中間体をＬｉＯＨで処理して、エステルの加水分解を行った。得られたカルボン酸化合物をＨＣｌのジオキサン溶液によって脱保護し、標題化合物を単離した（０．１３６ｇ）。 ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜３．０４（ｍ、１１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１０．５、１Ｈ）、１３．８６（ｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ3・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．９９；Ｈ、６．４１；Ｎ、８．９０ 実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、６．４５；Ｎ、８．４０実施例４４２８−（３−（２−ピペリジル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４２ａ：１−Ｂｏｃ−２−（３−ピリジル）ピペリジン アナバシン（０．３００ｇ、アルドリッチ）を、塩化メチレン中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンで５時間処理した。水によって反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．３６ｇを得た。段階４４２ｂ：１−ＢＯＣ−２−（３−ピペリジル）ピペリジン 段階４４２ａの化合物を酢酸２５ｍＬに溶かし、４気圧Ｈ2下、Ｐｔ2Ｏ ０．３６ｇで１７時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、標題化合物を減圧乾燥した。段階４４２ｃ：８−（３−（２−ピペリジル）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４４２ｂからの１−ＢＯＣ−２−（３−ピペリジル）ピペリジンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．７２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｍ、１Ｈ）、９．４５（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ24Ｈ32ＣｌＦＮ3Ｏ3 計算値：Ｃ、６２．１３；Ｈ、６．７３；Ｎ、９．０６ 実測値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、６．６８；Ｎ、８．９１実施例４４３８−（５−アミノ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４３ａ：５−アミノ−デカヒドロイソキノリン ５−アミノイソキノリン（アルドリッチ）のサンプル２ｇをメタノール１００ｍＬに溶かし、４気圧Ｈ2下、室温で６日間にわたって５％Ｒｈ／Ｃ ０．９ｇで水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階４４３ｂ：８−（５−アミノ−デカヒドロイソキノリン−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４４２ｂからの５−アミノ−デカヒドロイソキノリンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従って、縮合エステルを製造した。この化合物を、トリエチルアミンの存在下に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。得られた中間体をＬｉＯＨで処理して、エステルの加水分解を行った。得られたカルボン酸化合物をＨＣｌのジオキサン溶液によって脱保護し、標題化合物を単離した。 ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜２．２５（ｍ、１１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、９．００（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｍ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ23Ｈ28ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．０３；Ｈ、６．４６；Ｎ、８．９８ 実測値：Ｃ、５８．９１；Ｈ、６．７７；Ｎ、９．３７実施例４４４８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４４ａ：７−ＢＯＣ−２−ＣＢＺ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン ７−ＢＯＣ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（実施例２６８に記載の方法で製造）のサンプル１．０６ｇを１Ｎ ＮａＯＨ １２ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液にクロロギ酸ベンジル１．４３ｍＬのエーテル（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加え、混合物をＮ2下に４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た（０．４０ｇ）。段階４４４ｂ：２−ＣＢＺ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン 段階４４４ａからの化合物を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理して、ＢＯＣ基を脱離させた。溶媒を除去し、残留物を５％ＮａＨＣＯ3に溶かした。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層をｉ−プロピルアルコール：塩化メチレン＝１：３で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物０．６００ｇを得た。段階４４４ｃ：８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４４４ｂからの２−ＣＢＺ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従って、縮合エステルを製造した。このエステルを実施例２５３ｋの手順に従って加水分解し、ＣＢＺ基をＰｄ／Ｃでの水素化によって脱離させ、次に段階２５３ｌの手順に従って塩を形成・単離した。 ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．８７ 実測値：Ｃ、５６．５７；Ｈ、６．００；Ｎ、９．６９実施例４４５８−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−３−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４５ａ：３，７−ジベンジル−２，４−ジオキソ−３７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−ベンジルマレイミドのサンプル１．８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−ベンジルアミン２．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に１．０Ｎ ＴＦＡの塩化メチレン溶液１．００ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液を３時間撹拌し、追加の上記アミン試薬２３８ｍｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、溶液を５％ ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。溶液を脱水・濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。段階４４５ｂ：３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン 段階４４５ａからの化合物（３．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ ５００ｍｇを加え、混合物にＮ2を流した。この混合物にギ酸アンモニウム２．９６ｇ（４６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＮ2下に７０℃で１．２５時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに再溶解させ、再度洗浄し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物２．３７ｇを得た。段階４４５ｃ：３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン ＬＡＨのサンプル１．２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を室温でＮ2下にエーテルに懸濁させた。容器を−１０℃浴で冷却しながら、段階４４５ｂからの化合物（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を１０分間かけて滴下し、混合物を２時間撹拌した。水１．２ｍＬ、１５％ＮａＯＨ １．２ｍＬおよび水３.６ｍＬをこの順序で滴下することによって反応停止した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物１．７７ｇを得た。段階４４５ｄ：３−ベンジル−７−ＢＯＣ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン 段階４４５ｃからの化合物１.７７ｇをメタノール：水＝４：１混合物に溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．２９ｇを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、溶液を５％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．６８ｇを得た。段階４４５ｅ：３−ＢＯＣ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン 段階４４５ｄからの化合物を、段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで３０分間処理し、標題化合物を同様にして単離した。段階４４５ｆ：８−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−３−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３段階ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて上記の段階４４５ｅからの３−ＢＯＣ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを用いて、実施例２５３段階ｊの手順に従い、実施例２５３段階ｋおよびｌに従って生成物を処理して、標題化合物を得た（５５２ｍｇ）。 ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、１３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．４０；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．８７ 実測値：Ｃ、５６．５９；Ｈ、５．８０；Ｎ、９．８１実施例４４６８−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４６ａ：１−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル アクリル酸メチル４．３ｇおよびＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−ベンジルアミン１３．０９ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。この溶液に１．０Ｎ ＴＦＡの塩化メチレン溶液５．００ｍＬを１０分間かけて加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物７．２０ｇを得た。段階４４６ｂ：１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシルアミド 段階４４６ａからの化合物（２．０２ｇ）をメタノール５０ｍＬに溶かし、溶液に飽和するまでＮＨ3を吹き込み、溶液を風船圧下に４日間撹拌した。追加のＮＨ3を加え、混合物をさらに２日間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（１．６０ｇ）。段階４４６ｃ：３−カルバモイル−ピロリジン 段階４４６ｂからの化合物（１．６ｇ）を段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで１．７５時間処理し、標題化合物を同様にして単離した（２００ｍｇ）。段階４４６ｄ：８−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４４６ｃからの３−カルバモイル−ピロリジン（１．９０ｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、実施例２５３ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（４４ｍｇ）。 ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ19Ｈ18ＦＮ2Ｏ5・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５９．５３：Ｈ、５．２６：Ｎ、７．３１ 実測値：Ｃ、５９．３５：Ｈ、５．０６；Ｎ、７．１９実施例４４７８−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４７ａ：１−ベンジル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノピロリジン Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン(J.Med.Chem.33:2521,1990に記載の方法に従って製造)のサンプル３．５２ｇを塩化メチレン３００ｍＬに溶かし、溶液を冷却して）℃とし、Ｎ2を流した。この溶液に、ピリジン４．８５ｍＬと、次に無水トリフルオロ酢酸８．４５ｍＬ（１０分間かけて滴下）を加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して、標題化合物５．７６ｇを得た。段階４４７ｂ：１−ベンジル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン 段階４４７ａからの化合物のサンプル２．６４ｇをＬＡＨ １．１１ｇのエーテル懸濁液にＮ2下に０℃で滴下した。１時間後、反応液を室温で６時間撹拌した。水１．２ｍＬ、１５％ＮａＯＨ １．２ｍＬおよび水２．４ｍＬをこの順序で加えることで反応停止した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物２．３９ｇを得た。段階４４７ｃ：１−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン 段階４４７ｂからの化合物のサンプル２．３６ｇを、ＴＨＦ／水中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理し、化合物を上記の実施例（例：実施例４４５ｅ）に記載の方法に従って単離した。標題化合物の収量１．８１ｇ。段階４４７ｄ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン 段階４４７ｃからの化合物のサンプル２.８０ｇを段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで１．７５時間処理し、標題化合物を単離した（１．０９ｇ）。段階４４７ｅ：８−（３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４４７ｄからの３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノピロリジン（０．６４６ｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（４９３ｍｇ）。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．６２；Ｈ、５．０２；Ｎ、９．７３ 実測値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、４．８３；Ｎ、９．６２実施例４４８８−（３−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４４８ａ：１−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピロリジン Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン(J.Med.Chem.33:2521,1990に記載の方法に従って製造)のサンプル３.５２ｇ（２.００ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3３４０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶かした。この溶液にＮ2を流し、１−ブロモ−２−フルオロエタン（アルドリッチ）０．１４０ｍＬを加えた。反応液をＮ2下に５０℃で４８時間、７０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を冷却し、水５ｍＬ、メタノール５ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート８７３ｍｇを加えた。この反応混合物を７時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。この混合物を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を脱水・濃縮して、標題化合物を得た。段階４４８ｂ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピロリジン 段階４４８ａからの化合物のサンプル２２５ｍｇを段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで１時間処理し、標題化合物を単離した（１９０ｍｇ）。段階４４８ｃ：８−（３−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４４８ｂからの３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピロリジン（０．２４５ｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（７６ｍｇ）。 ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、５．８８；Ｎ、９．４２ 実測値：Ｃ、５３．７５；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．４５実施例４４９８−（３−（（２−フルオロエチル）アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 １−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）メチルピロリジン（J.Med.Chem.1981:1320に従って製造）を代わりに用いて実施例４４８ａ〜ｂの手順に従い、ＢＯＣ−アミノ−ピロリジンに代えてその生成物を用いて実施例２５３ｊの実施例３５２ｊの手順を進め、生成物を段階２５３ｋおよびｌのように処理して、標題化合物を製造した（８５ｍｇ）。 ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５４．８４；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．１４ 実測値：Ｃ、５４．２３；Ｈ、５．８７；Ｎ、８．９５実施例４５０８−（３−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 原料を（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンとして実施例４４８の手順に従って、標題化合物（５５３ｍｇ）を製造した。 ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、５．８８：Ｎ、９．４２ 実測値：Ｃ、５３．８８；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．３０実施例４５１８−（３−（Ｒ）−（２−フルオロエチル）アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 原料を（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンとして実施例４４８の手順に従って、標題化合物（６０１ｍｇ）を製造した。 ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、５．８８：Ｎ、９．４２ 実測値：Ｃ、５３．７５；Ｈ、５．６１：Ｎ、９．４５実施例４５２８−（３ａ−アミノ−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４５２ａ：２−ベンジル−３ａ−ニトロ−オクタヒドロイソインドール １−ニトロ−１−シクロヘキセン（アルドリッチ）のサンプル１．２７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン２．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、溶液にＮ2を流し、冷却して０℃とした。この溶液に、１Ｎ ＴＦＡを含む塩化メチレン１０ｍＬを１０分間かけて加え、混合物を０℃で０．５時間、室温で１５時間撹拌した。追加のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン４７９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物２．９３５ｇを得た。段階４５２ｂ：２−ベンジル−３ａ−アミノ−オクタヒドロイソインドール 段階４５２ａからの化合物のサンプル５２０ｍｇを段階４４５ｂの手順に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで１時間処理し、標題化合物を単離した（５５０ｍｇ）。段階４５２ｃ：８−（３ａ−アミノ−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４４８ｂからの２−ベンジル−３ａ−アミノ−オクタヒドロイソインドール（０．５５０ｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、生成物をメタノール中ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、段階２５３ｋおよびｌのようにＢＯＣ保護生成物を処理して、標題化合物を製造した（６６ｍｇ）。 ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１３．８５（ｂｒｓ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．９９；Ｈ、６．６２；Ｎ、８．９０ 実測値：Ｃ、５５．５６；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．９５実施例４５３８−（６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］−２−ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩（異性体（Ｉ））段階４５３ａ：１−（２−ブロモエチル）−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸 ２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸のサンプル４．６８ｇ（３０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン２８．１８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした。Ｋ2ＣＯ3２０．７３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物４．５２ｇを得た。段階４５３ｂ：２−アザ−２−ベンジル−スピロ［３．３］ノナン−１，６−ジオン 段階４５３ａからの化合物のサンプル４．０７ｇおよびベンジルアミン４．９８ｇをトルエン５０ｍＬに溶かし、混合物を４Åモレキュラーシーブ１４ｇの存在下に８時間加熱還流した。この混合物に、２Ｍ ＨＣｌ ３６．６ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を分液し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．６９ｇを得た。段階４５３ｃ：２−アザ−２−ベンジルースピロ［３．３］ノナン−６−オール 段階４５３ｂからの化合物のサンプル１．１８ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ １５ｍＬに溶かし、ＬＡＨ（１Ｍのエーテル溶液）１４．６ｍＬ（１４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、水０．５５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ ０．５５ｍＬおよび水１．６５ｍＬをこの順に滴下して、反応を停止した。混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を脱水・濃縮して、標題化合物１．１３ｇを得た。段階４５３ｄ：２−アザ−２−ベンジル−スピロ［３．３］ノナン−６−オン 段階４５３ｃからの化合物のサンプル１．１３ｇをアセトン３５ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、Ｈ2ＳＯ4 ０．２５ｍＬを加えた。この混合物にジョーンズ試薬を滴下し、反応液を室温で４時間撹拌した。イソプロパノールを加え、アセトンを減圧下に除去し、６Ｍ ＮａＯＨ ６．５ｍＬを加えた。混合物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物８４５ｍｇを得た。段階４５３ｅ：６−アミノ−２−アザ−２−ベンジル−スピロ［３．３］ノナン 段階４５３ｄからの化合物のサンプル８４５ｍｇ、ＮａＢＨ3ＣＮ １７３ｍｇおよび酢酸アンモニウム２．８４ｇを無水メタノール１２０ｍＬに溶かし、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン２００ｍＬを加えた。溶液を濾過し、濾液を５％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物８５３ｍｇを得た。段階４５３ｆ：６−（ＢＯＣ−アミノ）−２−アザ−２−ベンジル−スピロ［３．３］ノナン 段階４５３ｅからの化合物のサンプル８４７ｍｇをメタノール２４ｍＬおよび水６ｍＬに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．６１ｇを加えた。混合物をＮ2下、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物１．４０ｇを得た。段階４５３ｇ：６−（ＢＯＣ−アミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ノナン 段階４５３ｆからの化合物のサンプル１３８ｍｇを３０に溶かし、段階４４５ｂの手順に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで１時間処理し、標題化合物を単離した（１０５ｍｇ）。段階４５３ｈ：８−（６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３−２−ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４５３ｇからの６−（ＢＯＣ−アミノ）−２−アザ−２−ベンジル−スピロ［３．３］ノナン（１３８ｍｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５７ｍｇ）。ＨＰＬＣによって立体異性体を分離した。異性体（Ｉ）： ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜２．３５（ｍ、１１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、６．５３；Ｎ、９．０８ 実測値：Ｃ、５６．８５；Ｈ、６．４１；Ｎ、８．８４実施例４５４８−（３−アミノ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４５４ａ：１−ベンジル−３−トリフルオロメチルピロリジン−３−カルボン酸 ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸のサンプル２．４８ｇを脱水塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン４．７５ｇの脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をＮ2下に０℃で滴下した。この溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を濾去し、洗浄し、脱水して、標題生成物を得た。段階４５４ｂ：１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−トリフルオロメチルピロリジン 段階４５４ａからの化合物１．４２ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１．７１ｇ、ｔ−ブタノール１２．３ｇおよびトリメチルアミン０．６２７ｇの混合物をＮ2下に２４時間加熱還流した。混合物を濃縮して乾固させ、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．７３ｇを得た。段階４５４ｃ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−トリフルオロメチルピロリジン 段階４４７ｃからの化合物のサンプル４１３ｍｇを段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで２時間処理し、標題化合物を単離した（２８２ｍｇ）。段階４５４ｄ：８−（３−アミノ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４５３ｇからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−トリフルオロメチルピロリジン（２２７ｍｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（７９ｍｇ）。 ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例４５５８−（３−（Ｓ）−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−アゼチジン（５４０ｍｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（１０２ｍｇ）。 ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、５．６０；Ｎ、７．９８ 実測値：Ｃ、６１．７１；Ｈ、５．５５；Ｎ、７．８１実施例４５６８−（３−アミノメチル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４５６ａ：１−ベンジル−３−トリフルオロメチルピロリジン−３−カルボン酸 ２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（２．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン４．７５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をＮ2下に０℃で滴下した。この溶液にＴＦＡ ２ｍＬを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。白色沈殿を回収し、洗浄し、脱水して、標題化合物３．２２ｇを得た。段階４５６ｂ：１−ベンジル−３−トリフルオロメチルピロリジン−３−メタノール 段階４５６ａからの化合物（２．３２ｇ）を脱水ＴＨＦ ６０ｍＬに溶かし、１．１２当量のＬＡＨ（１Ｎの脱水ＴＨＦ 溶液）を加え、反応液をＮ2下に３時間撹拌した。水０．３５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ ０．３５ｍＬおよび水１．３ｍＬをこの順序で滴下することで反応停止し、混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を脱水・濃縮して標題化合物２．２ｇを得た。段階４５６ｃ：１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−３−（トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン 段階４５６ｂからの化合物（１．６１ｇ）を脱水ピリジンに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。これに、ｐ−トルエンスルホニルクロライド１．４５８ｇの脱水ピリジン（４ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で４日間撹拌した。混合物を塩化メチレン３００ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水した。溶媒除去により、標題化合物２．８１ｇを得た。段階４５６ｄ：１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−３−（アジドメチル）ピロリジン 段階４５６ｃからの化合物（２．４３ｇ）をアセトニトリルに溶かし、テトラブチルアンモニウムアジドと８０℃で１６時間反応させた。混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水した。溶媒除去によって標題化合物０．７５１ｇを得た。段階４５６ｅ：１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン 段階４５６ｃからの化合物（２８４ｍｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２６２ｍｇ）を無水酢酸に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（２９ｍｇ）の脱水酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液をＮ2下に室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７２ｍｇを得た。段階４５６ｆ：３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン 段階４４７ｃからの化合物のサンプル３３０ｍｇを段階４４５ｂに記載の方法に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで２時間処理し、標題化合物を単離した（２２２ｍｇ）。段階４５６ｇ：８−（３−アミノメチル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４５６ｆからの３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン（１８２ｍｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（４７ｍｇ）。 ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）∂：０．６３（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、４８．４９；Ｈ、５．１９；Ｎ、８．４８ 実測値：Ｃ、４８．４８；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．４９実施例４５７８−（オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］−２−ピリジル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４５７ａ：Ｎ−ベンジル−３，４−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル グルタコン酸ジエチル（７．４４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン６０ｍＬに溶かし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン９．５２ｇ（４０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をＮ2下に０℃で滴下した。この溶液に１Ｎ ＴＦＡの塩化メチレン溶液２ｍＬを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物１２．４８ｇを得た。段階４５７ｂ：２−ベンジル−４，６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピリジン Ｎａ ９．００ｍｍｏｌの液体ＮＨ3溶液を−７８℃で調製した。これにＦｅＣｌ3１５ｍｇを加え、反応混合物を昇温させて−４０℃とした。この溶液をＮ2下に撹拌しながら、それに段階４５７ａからの化合物（９５７ｍｇ）のＴＨＦ溶液を冷却したもの（−４０℃）を１０分間かけて加え、反応混合物を−３３℃で３時間撹拌した。塩化アンモニウム（１．５ｇ）を撹拌下に加え、混合物を昇温させて室温とし、過剰のアンモニアを蒸発させた。これに、水６０ｍＬを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物４２５ｍｇを得た。段階４５７ｃ：２，５−ジベンジル−４，６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピリジン Ｋ2ＣＯ3 ９０５ｍｇおよび段階４５７ｂからの化合物４００ｍｇとＤＭＦ５ｍＬとの混合物に、臭化ベンジル３０８ｍｇを加え、反応混合物をＮ2下に室温で６．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物６１０ｍｇを得た。段階４５７ｄ：５−ベンジル−４，６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピリジン 段階４４７ｃからの化合物のサンプル７００ｍｇを段階４４５ｂの手順に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで２時間処理し、標題化合物を単離した（５４０ｍｇ）。段階４５７ｅ：５−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピリジン ＬＡＨ ２６６ｍｇのエーテル（１０ｍＬ）懸濁液をＮ2下に１０℃で撹拌した。この懸濁液に、段階４５７ｄからの化合物５４０ｍｇを塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かしたものを加えた。混合物をＮ2下に１．５時間撹拌した。水０．３ｍＬ、１５％ＮａＯＨ ０．３ｍＬおよび水０．６ｍＬをこの順序で滴下することで反応停止し、混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を脱水・濃縮して標題化合物３８９ｍｇを得た。段階４５７ｆ：８−（オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］−２−ピリジル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４５７ｅからの５−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２２ｍｇ）。 ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜４．００（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例４５８８−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４５８ａ：１−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）アミノピロリジン １−ベンジル−３−ピロリジノンのサンプル（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、脱水ＭｇＳＯ4１．４４ｇを加えた。混合物をＮ2下に０℃で撹拌し、シクロプロピルアミン６３４ｍｇを滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、メタノール１０ｍＬと次にＮａＢＨ4５３４ｍｇを少量ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物２．１２ｇを得た。段階４５８ｂ：１−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）ピロリジン 段階４５８からの化合物をアセトニトリル中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで２時間処理し、化合物の抽出およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物を得た（２．１１ｇ）。段階４５８ｃ：１−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）ピロリジン 段階４５８ｂからの化合物のサンプル２．１１ｇを段階４４５ｂの手順に従ってギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／Ｃで２時間処理し、標題化合物を単離した（１．９２ｍｇ）。段階４５８ｄ：８−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４５８ｃからの１−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ）ピロリジン（１．１３ｇ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例４５９８−（６−アミノ−２−アザ−スピロ［３．３］−２−ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩（異性体（ＩＩ）） 実施例４５３からの第２の立体異性体（異性体ＩＩ）もＨＰＬＣによって得た。異性体（ＩＩ）： ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 元素分析：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、６．４４；Ｎ、９．２６ 実測値：Ｃ、５８．００；Ｈ、６．２９；Ｎ、８．８６実施例４６０８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩／異性体Ａ 実施例４４４の手順に従って、７−ＢＯＣ−２−ＣＢＺ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを製造した。この化合物をＨＰＬＣによって２種類の立体異性体に分離した。異性体Ａについて段階４４４ｂおよび４４４ｃの手順に従って処理して、標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。 ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．７５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．６６；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．５６ 実測値：Ｃ、５４．６８；Ｈ、５．７３；Ｎ、９．５４実施例４６１８−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−７−オクチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩／異性体Ｂ 実施例４４４の手順に従って、７−ＢＯＣ−２−ＣＢＺ−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを製造した。この化合物をＨＰＬＣによって２種類の立体異性体に分離した。異性体Ｂについて段階４４４ｂおよび４４４ｃの手順に従って処理して、標題化合物（２６３ｍｇ）を得た。 ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．２４；Ｈ、６．０３；Ｎ、９．６６ 実測値：Ｃ、５５．３７；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．５９実施例４６２８−（３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４６２ａ：１−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）ピロリジン−３−（Ｒ）−メタノール ５−オキソ−１−（１−（Ｒ）−フェニルエチル−３−（Ｒ）−ピロリジンカルボン酸エチルエステル（ジョンソンらの報告（D.R.Johnson et al.，J.Heterocyclic Chem.，29:1481(1992)）に記載の方法によって製造）のサンプル２．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ ０．９５ｇを脱水ＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水、１５％ＮａＯＨおよび水をこの順序で加えることで反応停止した。混合物をエーテルで抽出し、それを洗浄、脱水および濃縮して、標題化合物（１．８ｇ）を油状物として得た。 ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．４（ｄ、３Ｈ）、１．６〜１．７および１．９〜２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｔｔ、１Ｈ）、３．１３〜３．２（１、１Ｈ）、３．５〜３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７〜３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）段階４６２ｂ：３−（Ｒ）−ピロリジンメタノール 段階４２６ａからの化合物のサンプルをメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を４気圧Ｈ2下に室温で１６時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残留物を直接次の段階に用いた。段階４６２ｃ：８−（３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４６２ｂからの３−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６〜０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．７〜４．０３（ｍ、６Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）実施例４６３８−（３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４６３ａ：１−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−メタノール ５−オキソ−１−（１−（Ｒ）−フェニルエチル−３−（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸エチルエステル（ジョンソンらの報告（D.R.Johnson et al.，J.Heterocyclic Chem.，29:1481(1992)）に記載の方法によって製造）のサンプル２．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ ０．９５ｇを脱水ＴＨＦ２０ｍＬに懸濁させ、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水、１５％ＮａＯＨおよび水をこの順序で加えることで反応停止した。混合物をエーテルで抽出し、それを洗浄、脱水および濃縮して、標題化合物を油状物として得た。 ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）∂：１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．７〜１．８および１．９４〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｔｔ、１Ｈ）、３．１２〜３．２（１、１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６〜３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）段階４６３ｂ：３−（Ｓ）−ピロリジンメタノール 段階４６２ａからの化合物のサンプルをメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を４気圧Ｈ2下に室温で１６時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残留物を直接次の段階に用いた。段階４６３ｃ：８−（３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４６３ｂからの３−（Ｒ）−ピロリジンメタノールを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６〜０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ、６Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ．２Ｈ）実施例４６４８−（２−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−（Ｒ）−ピロリジンメタノール（アルドリッチ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５〜１．１（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｄ、２Ｈ）実施例４６５８−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−（Ｓ）−ピロリジンメタノール（アルドリッチ）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５〜１．２（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｄ、２Ｈ）実施例４６６８−（２−（Ｒ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノメチル）ピロリジン（ＪＰ８７−２３６３３５に記載の方法に従って製造）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ） ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ19Ｈ23ＦＮ3Ｏ3 計算値：３６０．１７２３ 実測値：３６０．１７１３実施例４６７８−（２−（Ｓ）−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノメチル）ピロリジン（ＪＰ８７−２３６３３５に記載の方法に従って製造）を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）、１３．８４（ｂ、１Ｈ） ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ19Ｈ23ＦＮ3Ｏ3 計算値：３６０．１７２３ 実測値：３６０．１７３０実施例４６８８−（３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４６８ａ：４−（Ｒ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−２−チオンおよび４−（Ｓ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−２−チオン ４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）−ピロリジン−２−オンのサンプル（４．３ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１９９２年３月２４日発行のハヤカワらの米国特許５０９８９１２号に記載の方法に従って製造されたもの）およびローソン試薬３．９８７ｇをＴＨＦ ４１ｍＬに懸濁させ、反応混合物をＮ2下に室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１％メタノール／塩化メチレンに溶かし、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．７７３ｇを得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）+。この化合物についてキラルＨＰＬＣを行って、Ｒ異性体とＳ異性体を分離した。段階４６８ｂ：３−（Ｒ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジン 段階４６８ａからの（Ｒ）−異性体のサンプル（２０３ｍｇ）とＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．５１ｇを１：１メタノール：ＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、溶液を氷浴で冷却した。これにＮａＢＨ4７２０ｍｇを少量ずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って標題化合物を得た。段階４６８ｃ：８−（３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４６８ｂからの３−（Ｒ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。スペクトルデータは上記の実施例３１１のラセミ混合物と同様であった。実施例４６９８−（３−（Ｓ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４６９ａ：３−（Ｓ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジン 段階４６８ａからの（Ｓ）−異性体のサンプル（１９４ｍｇ）とＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．４６ｇを１：１メタノール：ＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、溶液を氷浴で冷却した。これにＮａＢＨ4 ６９０ｍｇを少量ずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って標題化合物を得た。段階４６９ｂ：８−（３−（Ｓ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４６８ｂからの３−（Ｓ）−（１−（ＢＯＣ−アミノ）シクロプロピル）ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。スペクトルデータは上記の実施例３１１のラセミ混合物と同様であった。実施例４７０８−（３−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４７０ａ：１−シクロプロピル−２−プロペン−１−オン １−シクロプロピルメチルケトン（アルドリッチ）のサンプル（５ｇ、５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５９ｍＬに溶かし、溶液をＮ2下に加熱還流し、冷却した。ホルマリン７．９７ｇとトリフルオロ酢酸Ｎ−メチルピリジニウム１９．５７ｇの溶液を別途に調製した。第２の溶液の半量を冷却した第１の溶液に加え、この混合物を０．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、第２の溶液の残り半量を加え、反応混合物を７時間加熱還流した。混合物を冷却し、撹拌しながらエーテル（１００ｍＬ）をゆっくり加え、ガム状の沈殿物を得た。ガム状物をエーテルで磨砕した。エーテル溶液を合わせ、ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。エーテル溶液を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、エーテル溶液を再度脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物４．６０ｇを得た。段階４７０ｂ：（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン 段階４７０ａのサンプル２ｇとＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン４．９４ｇを塩化メチレンに溶かし、溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（１Ｎの塩化メチレン溶液）２．１ｍＬを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２．０３７ｇを得た。段階４７０ｃ：１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル−１−シクロプロピル−メチルアミン 段階４７０ｂからの化合物のサンプル１ｇ、酢酸アンモニウム３．３７ｇおよびＮａＢＨ3ＣＮ ２７４ｍｇをメタノール１５ｍＬに溶かし、４Åモレキュラーシーブ１．２ｇを加え、混合物をＮ2下室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、モレキュラーシーブをメタノールで洗浄し、洗浄液と濾液を合わせ、濃縮した。残留物を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、１５％ＮａＯＨ ３０ｍＬを加えた。有機相および水相の第２の洗浄液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物４６０ｍｇを得た。段階４７０ｄ：Ｎ−ＢＯＣ−１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−メチルアミン 段階４７０ｃからの化合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートの塩化メチレン溶液およびトリエチルアミンで２時間処理し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物（６４０ｍｇ）を得た。段階４７０ｅ：３（１−（ＢＯＣ−アミノ）−１−シクロプロピル−メチル）ピロリジン 段階４７０ｄからの化合物のサンプル（５４８ｍｇ）をメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ １４０ｍｇを加え、混合物を４気圧Ｈ2下に室温で４２時間水素化した。この溶液を濾過し、溶媒を除去して、標題化合物１４０ｍｇを得た。段階４７０ｆ：８−（３−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４７０ｅからの３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−１−シクロプロピル−メチル）ピロリジン用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ）、１３．８３（ｂｒｓ、１Ｈ） ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：Ｃ22Ｈ27ＦＮ3Ｏ3 計算値：４００．２０３６ 実測値：４００．２０３０実施例４７１８−（３−（Ｒ）−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４７１ａ：３−（Ｒ）−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−ニトロブタノール ３−（Ｒ）−（１−（ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−ニトロブタン酸エチルのサンプル（１９９２年３月２４日発行のハヤカワらの米国特許５０９８９１２号の手順に従って製造されたもの）７．５ｇをエーテル３５ｍＬに溶かし、ＬＡＨ ０．７６ｇで処理した。過剰の試薬を注意深く分解した後、標題化合物を抽出し、クロマトグラフィー精製した（４．５ｇ）。段階４７１ｂ：３−（Ｒ）−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−ニトロブタニルメチルスルホニルエーテル 上記の段階４７１ａからのアルコールのサンプル３.５ｇを塩化メチレン２５ｍＬに溶かし、０℃でＴＥＡ中、メタンスルホニルクロライドで２時間処理した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物３ｇを得た。段階４７１ｃ：３−（Ｒ）−（１−ＢＯＣ−ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）ピロリジン 段階４７１ａからのエーテル化合物をメタノール中、４気圧Ｈ2下にＰｄ／Ｃで水素化して、標題化合物を得た。段階４７１ｄ：８−（３−（Ｒ）−（ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４７１ｃからの３−（Ｒ）−（１−ＢＯＣ−ピロリジン−２−（Ｓ）−イル）ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．５８〜０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９〜１．１（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜２．８（ｍ、８Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．８（ｍ、７Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、２Ｈ）実施例４７２８−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４７２ａ：３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−１−ジフェニルメチル−アゼチジン ３−アミノメチル−１−ジフェニルメチル−アゼチジン（アンダーソンらの報告に記載の方法（Anderson and Lok，J．Org．Chem．37:3393-5(1972)）に従って製造）のサンプル（０．６ｇ）を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの塩化メチレン溶液およびトリエチルアミンによって２時間処理し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。段階４７２ｂ：３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−アゼチジン 段階４７３ａからの化合物のサンプルをメタノール中、室温でＰｄ／Ｃの存在下に４気圧Ｈ2にて処理した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階４７２ｃ：８−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階４７２ｂからの３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−アゼチジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ）実施例４７３６−アミノ−８−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４７３ａ：４−ｔ−ブトキシ−６−ジベンジルアミノ−２５−ジフルオロ−３−メチルピリジン 上記の段階２５３ｃからの４−ｔ−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロ−３−メチルピリジンを、エタノール中還流温度でジベンジルアミンと反応させる。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。段階４７３ｂ：６−ジベンジルアミノ−８−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジンに代えて上記の段階４７３ａからの４−ｔ−ブトキシ−６−ジベンジルアミノ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジンを用いて、実施例２５３ｅの手順に従い、生成物を実施例２５３段階ｅ〜ｌのように処理して、標題化合物が製造される。段階４７３ｃ：６−アミノ−８−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルホン酸塩酸塩 上記の段階４７３ｄからのサンプルを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下にエタノール中でギ酸アンモニウムと加熱する。反応完結後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＣｌのエーテル溶液で処理して、標題化合物を得る。実施例４７４６−アミノ−８−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて７−ＢＯＣ−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（J．Med．Chem．1994，34，3344に記載の方法に従って製造したもの）を用いて、実施例４７３の手順に従い、生成物を処理して、標題化合物が製造される。実施例４７５６−アミノ−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（米国特許５０５９５９７号に従って製造したもの）を用いて、実施例４７３の手順に従い、生成物を処理して、標題化合物が製造される。実施例４７６６−アミノ−８−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ４−ｔ−ブトキシ−２，５，６−トリフルオロ−３−メチルピリジンに代えて上記の実施例２７４ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジンを用いて実施例４７３ａの手順に従い、３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて３，５−シス−ジメチルピペラジンを用いて実施例４７３ｂ〜ｃの処理を行い、生成物を処理して、標題化合物が製造される。実施例４７７８−（１−アミノ−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４７７ａ：１−シクロプロピル−８−（ジフェニルメトキシカルボニルメチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 氷浴で冷却したＮａＨのＤＭＦ懸濁液に、マロン酸ジ−ｔ−ブチルを加える。添加後、上記の実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルを加える。反応液を５０〜６０℃まで加熱し、混合物を水に投入し、酸性とする。生成物を塩化メチレンに抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水する。溶媒除去後、残留物を室温で塩化メチレンとトリフルオロ酢酸に溶かす。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、塩化メチレンおよびメタノール中でジフェニルジアゾメタンで処理する。反応が終了したら、溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得る。段階４７７ｂ：１−シクロプロピル−８−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−ビニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 段階４７７ａからの生成物を、重炭酸ナトリウムの存在下に、３５％ホルムアルデヒドとともにＤＭＦ中で加熱する。反応が完結したら、生成物を塩化メチレンに抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水する。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かす。トリエチルアミンを加え、次に氷浴冷却しながらメタンスルホニルクロライドを加える。添加後、反応液を室温で撹拌し、水に投入し、酸性とする。混合物を塩化エチレンで抽出し、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製する。段階４７７ｃ：１−シクロプロピル−８−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−シクロプロピル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル ヨウ化トリメチルスルホニウムを、ＮａＨのＤＭＳＯ溶液を撹拌したものに０℃で加え、得られた溶液を室温で撹拌する。上記の段階４７７ｂからの生成物を加え、混合物を５０℃で撹拌する。混合物に水を加えて反応停止し、生成物を抽出して標題化合物が得られる。段階４７７ｄ：１−シクロプロピル−８−（１−ヒドロキシカルボニル−１−シクロプロピル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 段階４７７ｄからの生成物をアニソールとトリフルオロ酢酸の混合物に溶かし、室温で撹拌する。溶媒を除去し、残留物についてカラムクロマトグラフィーによる精製を行って標題化合物を得る。段階４７７ｅ：１−シクロプロピル−８−（１−Ｂｏｃアミノ−１−シクロプロピル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 段階４７７ｄからの生成物のサンプルを、ジフェニルホスホリルアジド、ｔ−ブタノール、トリエチルアミンおよびジオキサンと加熱する。溶媒を減圧下に除去する。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮する。標題化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。段階４７７ｆ：１−シクロプロピル−８−（１−アミノ−１−シクロプロピル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４７７ｅからの生成物を、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の手順によって処理して、標題化合物を得る。実施例４７８３（Ｒ）−１０−（１−アミノ−１−シクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて実施例２８１ｅからの３（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例４７７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。実施例４７９８−（１−アミノ−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて実施例２７５からの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メトキシ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例４７７に記載の手順に従って、標題化合物が得られる。実施例４８０８−（１−アミノメチル−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階４８０ａ：８−（１−シアノ−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例４７７ｄからの生成物を、塩化メチレン中オキサリルクロライドで処理し、その後にアンモニア水で反応停止する。水による後処理によってアミドが得られ、それを室温でＰＯＣｌ3で処理することで標題化合物が得られる。段階４８０ｂ：８−（１−Ｂｏｃアミノメチル−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 段階４８０ａからの生成物を、水素下にエタノール中ラネーＮｉによって処理する。溶媒除去後の残留物を、メタノールと水の混合液中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させる。反応液を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮する。標題化合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。段階４８０ｃ：８−（１−アミノメチル−１−シクロプロピル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 段階４８０ｂからの生成物を、実施例２５３ｋ〜ｌに記載の手順によって処理して、標題化合物が得られる。実施例４８１〜５６５ 段階２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて、適切な未保護試薬またはＢＯＣ−保護試薬を用いて、上記の段階２５３ｊ、２５３ｋおよび２５３ｌの手順に従い、以下の表１３Ａに示した実施例４８１〜５６５の化合物が製造される。特定のキラル異性体が示されている場合、それらの実施例は、反対の立体異性体およびそれのジアステレオマーを示していると理解すべきものである。実施例５６６８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５６６ａ：１−ベンジル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル ３−シクロプロピルアクリル酸エチル（７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、J.Org.Chem.，1987，52，2629に記載の方法に従って製造）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（１１．８５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とし、Ｎ2を流した。トリフルオロ酢酸（１Ｎの塩化メチレン溶液５．０ｍＬ）を０℃で１０分間かけて滴下し、反応温度を上げて室温としながら、反応混合物をＮ2下に２時間撹拌した。混合物をさらに１８時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物について、溶離液を１：３エーテル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（９．３０ｇ、油状物）。段階５６６ｂ：１−ベンジル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボン酸 段階５６６ａからの化合物のサンプル（５．４６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を室温で２０分間かけて滴下した。混合物を２．５時間撹拌し、メタノールを減圧下に除去した。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、６Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ４とし、ＮａＣｌで飽和させ、１：３イソプロパノール：塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物を減圧乾燥して、標題化合物を得た（４．７５８ｇ）。段階５６６ｃ：１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−シクロプロピルピロリジン 段階５６６ｂからの化合物（４．７０ｇ）をＮ2下にｔ−ブタノールに溶かした。トリエチルアミン（５．３４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６．０８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2下に９０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（４．７７ｇ）。段階５６６ｄ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−シクロプロピルピロリジン 段階５６６ｃからの化合物（６．９５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（６．９３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６９５ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で２６時間加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（５．８０ｇ）。段階５６６ｅ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−シクロプロピル 段階５６６ｄからの化合物（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．８８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を５０％ジオキサン水溶液（４０ｍＬ）に溶かし、溶液にＮ2を流し、冷却して０℃とした。クロロギ酸ベンジル（２．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、混合物をＮ2下に０℃で５時間撹拌した。混合物をエーテルに取り、水、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１：３酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（１．９６ｇ、油状物）。 得られたジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液を２．５％エタノール／ヘキサンとするキラルパック（Chiralpak）ＡＳカラム）によって分離して、標題化合物の純粋な３−（Ｓ）−４−（Ｒ）−および３−（Ｒ）−４−（Ｓ）−ジアステレオマーを得た。段階５６６ｆ：３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン 段階５６６ｅからの３−（Ｓ）−４−（Ｒ）−化合物をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（１．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０８ｍｇ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（７９５ｍｇ）。段階５６６ｇ：８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５６６ｆからの３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３．２０ｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．００（２Ｈ、ｍ）、０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．６１（２Ｈ、ｍ）、０．５３（２Ｈ、ｍ）、０．３８（１Ｈ、ｍ）、０．２２（１Ｈ、ｍ） 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、６．２４；Ｎ、９．４５ 実測値：Ｃ、５６．９９；Ｈ、６．１３；Ｎ、９．３８実施例５６７８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５６７ａ：３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ−シクロプロピルピロリジン 段階５６６ｅの３−（Ｒ）−４−（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−シクロプロピルピロリジンのサンプル（６４０ｍｇ）を実施例５６６ｆの方法に従って処理して、標題化合物を得た（４６５ｍｇ）。段階５６６ｄ：８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５６７ａからの３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（３１８ｍ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．００（２Ｈ、ｍ）、０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．６１（２Ｈ、ｍ）、０．５３（２Ｈ、ｍ）、０．３８（１Ｈ、ｍ）、０．２２（１Ｈ、ｍ） 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、６．２４；Ｎ、９．４５ 実測値：Ｃ、５６．８０；Ｈ、６．１２；Ｎ、９．３８実施例５６８８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５６８ａ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン（１．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、シーザーらの報告（Cesare，T.D.，et al.，J.Med.Chem.35:4205-4213(1992)）に記載の手順に従って製造）をメタノール水溶液に０℃で溶かし、ｔ−ブチルオキシカルボン酸無水物（９．９ｇ）とともに１６時間撹拌して処理した。生成物を濾過および塩化メチレン抽出によって回収し、標題化合物を乾燥し、直接次の段階に使用した。段階５６８ｂ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピロリジン 段階５６８ａからの化合物（８．６５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を脱水メタノールに溶かした。溶液をＮ2で流し、ギ酸アンモニウム（９．３９ｇ、７４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８６．５ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（６．５１ｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）+段階５６８ｃ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−メチルピロリジン 段階５６８ｂからの化合物（６．５１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を５０％ジオキサン水溶液９０ｍＬに溶かし、Ｋ2ＣＯ3（４．７４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ2下に０℃で撹拌し、ベンジルオキシカルボニルクロライド（６．１０ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。溶液をＮ2下に０℃で５時間撹拌し、エーテルで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。溶媒を除去し、残留物についてシリカゲルでの精製を行って、標題化合物を得た（８．８８ｇ、油状物）。 得られたエナンチオマー混合物をキラルＨＰＬＣ（溶離液を５％エタノール／ヘキサンとするキラルパックＡＤカラム）によって分離して、標題化合物のトランス−３−（Ｓ）−４−（Ｒ）−およびトランス−３−（Ｒ）−４−（Ｓ）−異性体を得た。段階５６８ｄ：トランス−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−メチルピロリジン 段階５６８ｃからのトランス−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン（５０１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（４７２ｍｇ）７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２６時間撹拌した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（３８０ｍｇ）。段階５６８ｅ：８−（トランス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５６８ｄからのトランス−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−メチルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２６３ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９９（２Ｈ、ｍ）、０．６０（２Ｈ、ｍ） 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．１５ 実測値：Ｃ、５４．９８：Ｈ、５．８６：Ｎ、９．９１実施例５６９８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５６９ａ：トランス−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ）−メチルピロリジン 実施例５６８ｃからのトランス−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン（５０１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（４７２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２６時間撹拌した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（３８０ｍｇ）。段階５６９ｂ：８−（トランス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５６９ａからのトランス−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ）−メチルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（２４６ｍｇ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、２．６３（３Ｈ、ｓ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９９（２Ｈ、ｍ）、０．６０（２Ｈ、ｍ）実施例５７０８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５７０ａ：Ｎ−ベンジル−４−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボン酸エチル ３−シクロプロピルプロピオン酸エチル（２.７６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ、Org.Syn.，66:173(1987)に記載の方法に従って製造）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（４．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、冷却して０℃とし、Ｎ2を流した。ＴＦＡ（１Ｎの塩化メチレン溶液２．０ｍＬ）を０℃で１０分間かけて滴下し、混合物をＮ2下に０℃で２時間、室温で２２時間撹拌した。混合物を、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物について、溶離液を１：２から１：１の酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（２．７２ｇ、油状物）。段階５７０ｂ：（シス）−Ｎ−ベンジル−４−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボン酸エチル 段階５７０ａからの化合物（２．７２ｇ）をエタノールに溶かし、４気圧Ｈ2下にＰｔＯ2で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物を乾燥して、標題化合物を得た（２．３６ｇ、油状物）。段階５７０ｃ：（シス）−４−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボン酸エチル 段階５７０ｂからの化合物（２．３６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（２．７２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で３．５時間加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（１．８５ｇ）。段階５７０ｄ：（シス）−Ｎ−ＣＢＺ−４−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボン酸エチル 段階５７０ｃからの化合物（１．８５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を５０％ジオキサン水溶液２０ｍＬに溶かし、Ｋ2ＣＯ3（１.５９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ2下に０℃で撹拌し、ベンジルオキシカルボニルクロライド（２.０４ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。溶液をＮ2下に０℃で４時間撹拌し、エーテルで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（１．７９ｇ、油状物）。段階５７０ｅ：（シス）−Ｎ−ＣＢＺ−４−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボン酸 段階５７０ｃからの化合物（１．７９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１５％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を室温で１０分間かけて滴下した。混合物を４時間撹拌し、メタノールを減圧下に除去し、水系残留物をエーテルで抽出した。水相を６Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ３とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（７１９ｍｇ）。段階５７０ｆ：（シス）−３−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−シクロプロピルピロリジン 段階５７０ｄからの化合物（６４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ2下にｔ−ブタノールに溶かした。トリエチルアミン（０．６２３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７４０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2下に９０℃で６０時間加熱した。溶媒を除去し、残留物について、溶離液を１：２酢酸エチル：ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た（５６３ｍｇ）。 得られたラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液を２．５％エタノール／ヘキサンとするキラルパックＡＳカラム）によって分離して、標題化合物の純粋な３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−および３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−エナンチオマーをそれぞれ１４６ｍｇおよび１２０ｍｇ得た。段階５７０ｇ：シス−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン 段階５７０ｅからの（シス）−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン（１４３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（１２５ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２８．６ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。段階５７０ｈ：８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７０ｆからのシス−３−（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｓ）−シクロプロピルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（１６ｍｇ）。 融点：２４０〜２４２℃ ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｍ）、０．９８（２Ｈ、ｍ）、０．８２（１Ｈ、ｍ）、０．５９（４Ｈ、ｍ）、０．３４（１Ｈ、ｍ）、０．２８（１Ｈ、ｍ）実施例５７１８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５７１ａ：シス−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン 段階５７０ｅからの（シス）−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジン（９４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。溶液にＮ2を流し、ギ酸アンモニウム（８２ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た（８１ｍｇ）。段階５７１ｂ：８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７１ａからのシス−３−（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（Ｒ）−シクロプロピルピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した（５４ｍｇ）。 融点：２２５℃（分解） ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）∂：９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．０５（１Ｈ、ｍ）、０．９６（１Ｈ、ｍ）、０．８２（１Ｈ、ｍ）、０．５９（４Ｈ、ｍ）、０．３５（１Ｈ、ｍ）、０．２９（１Ｈ、ｍ）実施例５７２８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩ジアステレオマーＡ段階５７２ａ：２−ペンテン酸エチルエステル プロピオンアルデヒド（５．８ｇ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３５ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、混合物を終夜還流した。生成物を反応混合物から蒸留によって取り出した。段階５７２ｂ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−エチル−ピロリジン 実施例４３５ｂの４−フルオロ−２−ブテン酸エチルエステルに代えて上記の段階５７２ａからの２−ペンテン酸エチルエステルを用いて、実施例４３５ｂの手順に従い、段階４３５ｃおよび４３５ｄのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。得られたジアステレオマー混合物を、キラルパックＡＳ（登録商標）カラムでのキラルＨＰＬＣによって分離し、ジアステレオマーＡ（キラリティーは未決定）を次の段階に用いた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．４〜４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、９Ｈ） ジアステレオマーＢ（キラリティーは未決定）は実施例５７３に用いた。段階５７２ｃ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジン 段階２からの化合物を上記の段階４３５ｃと同様にエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。段階５７２ｄ：８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７２ｃからのトランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジンを用いて、実施例４３５ｅの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、５Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）実施例５７３８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩ジアステレオマーＢ段階５７３ａ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジン（ジアステレオマーＢ） 段階５７２ｂからのジアステレオマーＢ化合物を上記の段階４３５ｃと同様にエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。段階５７３ｂ：８−（トランス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩ジアステレオマーＢ ＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７２ｃからのトランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジンのジアステレオマーＢを用いて、実施例４３５ｅの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、５Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）実施例５７４８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩ジアステレオマーＡ段階５７４ａ：１−ＣＢＺ−３−ピロリン ３−ピロリン（アルドリッチ、純度６５％）を、ジオキサンとＨ2Ｏの１：１混合物に溶かした。Ｎａ2ＣＯ3を加えた。反応混合物にＮ2を流し、冷却して０℃とした。クロロギ酸ベンジルを滴下し、混合物を０℃で数時間撹拌した。反応混合物を放置して室温とし、さらに２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶液でのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（純度６５％）。段階５７４ｂ：３，４−エポキシ−１−ＣＢＺ−３−ピロリン 段階５７４ａからの粗１−ＣＢＺ−３−ピロリン５ｇをＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬに溶かした。３−クロロ過安息香酸を５分間かけて加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2 ３０ｍＬで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液、ＮａＨＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮し、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を収率７６％で得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：３．３５（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｄｄ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）段階５７４ｃ：シス−３−（ヒドロキシ）−１−ＣＢＺ−４−エチル−ピロリジン 段階５７４ｂからの化合物（２．０ｇ）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、ＣｕＣＮ（０．０８１ｇ）を加えた。混合物を冷却して−７０℃とし、ＥｔＭｇＣｌ溶液５．５ｍＬを２０分間かけて加えた。混合物を昇温させて−５０℃とし、この温度で１時間撹拌した。溶液をさらに１時間かけて昇温させて−２０℃とした。最後に、溶液を終夜撹拌し、温度は室温とした。翌朝、２Ｎ ＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡＣを加え、分液を行った。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を収率８８％で得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９０〜１．００（ｔ、３Ｈ）、１．１５〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ、５Ｈ）段階５７４ｄ：シス−３−（フタルイミド）−１−ＣＢＺ−４−エチル−ピロリジン 段階５７４ｂからの化合物（５．２２ｇ）、ＰＰｈ3（８．２４ｇ）およびフタルイミド（４．０ｇ）をフラスコに入れ、Ｎ2を流し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ ５０ｍＬに溶かした。ＤＥＡＤ（４．３ｍＬ）を２５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で５１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を収率８６％で得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．８５〜０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３７〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、１Ｈ）、３．７５〜４．００（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、２Ｈ）段階５７４ｅ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ＣＢＺ−４−エチル−ピロリジン 段階５７４ｃからの化合物（６．５６ｇ）をＥｔｏＨに溶かし、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（２．７ｍＬ）を加え、混合物を５．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ＢＯＣ2Ｏ（４．９ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（３．０ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、混合物を室温まで昇温させながら終夜撹拌した。翌朝、ＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物をＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶液でのカラムクロマトグラフィーを行った。キラルパックＡＳ（登録商標）カラムでのキラルＨＰＬＣによってジアステレオマーを分離した。ジアステレオマーＡを次の段階に使用した。 ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９０〜１．００（ｔｄ、３Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、１Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ、５Ｈ） ジアステレオマーＢは実施例５７５に使用した。段階５７４ｆ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジン 段階５７４ｄからの化合物を、実施例４３５ｃと同様にしてエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。 ＭＳ：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９０〜１．００（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ、１Ｈ）段階５７４：８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７４ｅからのシス−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−エチル−ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：１３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜１．１０（ｍ、５Ｈ）、０．４８〜０．５３（ｍ、２Ｈ）実施例５７５８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩ジアステレオマーＢ段階５７５ａ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−エチル−ピロリジン 段階５７４ｄからのジアステレオマーＢ化合物を、実施例４３５ｃと同様にしてエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。 ＭＳ：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９０〜１．００（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ、１Ｈ）段階５７５ｂ：８−（シス−３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７５ｂからのシス−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−エチル−ピロリジンを用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：１３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜１．１０（ｍ、５Ｈ）、０．４８〜０．５３（ｍ、２Ｈ）実施例５７６８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５７６ａ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチル−ピロリジン シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチル−１−ベンジルピロリジン（シーザーらの報告（Cesare，T.D.，et al.，J.Med.Chem.35:4205-4213(1992)）の手順に従って製造）を上記の実施例４３５ｃと同様にしてエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。この化合物をクロロギ酸ベンジルで処理し、キラルパックＡＳ（登録商標）カラムでのキラルＨＰＬＣによってジアステレオマーを分離し、個々の化合物を上記の実施例５６８段階ｃおよびｄに記載の手順に従って脱保護した。３Ｓ，４Ｓ−化合物を次の段階に使用した。 ＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９７（ｄ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ） ３Ｒ，４Ｒ−化合物は実施例５７６で用いた。段階５７６ｂ：８−（シス−３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｓ−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７６ａからの化合物を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：１３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．２２〜、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．００〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８８〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．７８（ｍ、２Ｈ）実施例５７７８−（シス−３−（Ｒ）−アミノ−４−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩段階５７７ａ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチル−ピロリジン 段階５７６ａからの３Ｒ，４Ｒ化合物を上記の実施例４３５ｃと同様にしてエタノール中Ｐｄ／Ｃで水素化し、標題化合物を単離した。 ＭＳ：ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ：０．９７（ｄ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、２．２０〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）段階５７７ｂ：８−（シス−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｊのＢＯＣ−アミノピロリジンに代えて段階５７７ａからの化合物を用いて、実施例２５３ｊの手順に従い、段階２５３ｋおよびｌのように生成物を処理して、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）+1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：１３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．００〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８８〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．５０〜０．７８（ｍ、２Ｈ）実施例５７８抗菌活性のin vitroアッセイ 本発明の化合物のin vitroでの抗菌活性を以下のように示した。最低阻害濃度（ＭＩＣ）は寒天希釈法によって求め、その方法においては、１２個のシャーレを準備し、そのそれぞれに無菌脳心臓浸出物（ＢＨＩ）寒天と混和した被験化合物の連続２倍希釈水溶液を入れた。約１０4のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を提供するよう較正したされたステアズ（Steers）レプリケータブロックを用いて、３２種類までの微生物の１：１００（または主として単球菌および連鎖球菌などの成長の遅い菌株の場合には１：１０）希釈液を各平板に接種した。接種した平板を約３５℃〜約３７℃で約２０〜２４時間インキュベーションした。さらに、被験化合物を含まないＢＨＩ寒天を用いた対照平板を準備し、それを各試験の開始時および終了後にインキュベーションした。キノロン抗菌薬であるシプロフロキサシンを対照（「対照」）として用いた。 インキュベーション後、各シャーレについて、微生物成長の有無を観察した。被験化合物を含まない成長対照と比較して成長を起こさせない（接種スポットでのわずかな混濁またはまばらに孤立したコロニー）被験化合物の最低濃度をＭＩＣと定義した。 以下の表１４、１５および１６に示した上記の試験の結果から、本発明の化合物が、細菌成長抑制に驚くほど有効であることがわかる。さらに、本発明の９−メチルキノリジノン化合物（式（Ｉ）のＡが＝ＣＲ6−であり、Ｒ6がメチルのもの）が、シプロフロキサシン抵抗性病原体である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）１７７５に対してすら優れた活性を持つことが明らかであり、この広く使用されている薬剤に対して非感受性の感染を治療する上でこれらの化合物が有用なものとなり得ることが示されている。 本発明のある種の化合物は、先行出願に例示された化合物より特に優れた効果を示している。例えば、実施例４２０および５６６〜５７７の化合物はいずれも、ＭＩＣデータが１００より大きいに違いないカンジダ-アルビカンス（Candida albicans）菌の場合を除き、表１７に示した基準値以上のＭＩＣ活性（すなわち、低いＭＩＣ値）を有する。シプロフロキサシン標準薬についての比較データも示してある。これらの基準値は、そのようなＭＩＣ関係特性を有する化合物が臨床的に問題となる代表的な種類の微生物に対する特に有望な活性を示すことから選択したものである。 実施例２５４、２５７、２６３、２７１および３４１からの化合物も、これらの基準値を満足する。しかしながら、これら後者の化合物は、以下の理由から、実施例４２０および５６６〜５６７の化合物より劣っているように思われる。 実施例２５４の化合物：標準的仔ウシ胸腺トポイソメラーゼＩＩアッセイで得られたin vitroでの細胞毒性データが２μｇ／ｍＬという細胞毒性基準値を満足しないことが認められた。 実施例２５７の化合物：標準的マウスモデルで得られたＬＤ50（ＩＰ）毒性データが５０ｍｇ／ｋｇというＬＤ50基準値より低いことが認められた。 実施例２６３の化合物：標準的マウスモデルで得られたＬＤ50（ＩＰ）毒性データが５０ｍｇ／ｋｇというＬＤ50基準値より低いことが認められた。 実施例２７１の化合物：この化合物の溶解度が、０．０８ｍｇ／ｍＬ以上という溶解度基準値を満足しないことが認められた。 実施例３４１の化合物：標準的チャイニーズ・ハムスター卵巣アッセイで得られた全細胞細胞毒性データが、７０μｇ／ｍＬという細胞毒性基準値を満足しないことが認められた。 前記の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、専ら添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定しないものであることは明らかである。開示されている実施態様に対する各種の変更および改良は当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものを含む（これらに限定されるものではない）そのような変更および改良は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Quinolidinone type compounds This application is a pending application Ser. No. 08/469, filed Jun. 6, 1995.No. 159, which is a co-pending application filed on September 30, 1994.Is a continuation-in-part of U.S. patent application Ser. No. 08 / 316,319, which is incorporated by reference.US patent application Ser. No. 07/94087, filed Oct. 27, 1992, abandoned.0 is a continuation-in-part application, filed on May 2, 1990, which was abandoned.This is a continuation-in-part of U.S. patent application Ser. No. 07 / 517,780.Technical field to which the invention belongs The present invention relates to compounds having antimicrobial activity, and pharmaceutical compositions containing such compounds.COMPOUNDS, THERAPEUTIC METHODS USING SUCH COMPOUNDS AND METHODS OF CHEMICAL SYNTHESIS OF THE COMPOUNDSIt is about. In particular, the present invention is very useful for treating microbial, especially bacterial, infections.Novel 4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid compound effective forA composition comprising the same and a therapeutic use of such a compound.is there.Background of the Invention New antimicrobial agents are always needed. Gram-positive and Gram-negativeMany compounds useful in treating bacterial and other bacterial infections are knownHowever, due to the wide use of such compounds, resistant microbial strains, ieCertain antibiotics or groups of antibiotics that were previously effective are no longer effective.Biological strains are constantly evolving. In addition, known antibiotics include only certain microbial strains.Or gram-positive or gram-negative, aerobic orIt has limited activity against anaerobic microorganisms. Certain quinolidinone derivatives have already been reported for therapeutic use. For exampleAnd Kitaura et al. Patents (Y. Kitaura et al., Issued March 17, 1987, USPatent No. 4650804), Tet useful for treating allergic diseases and ulcer diseasesQuinolidinone compounds having a lazolylcarbamoyl substituent are disclosed. F(JV. Heck and E.D. Thorsett, Europe published March 22, 1989).Patent application No. 0308 019) discloses certain 4-oxo for the treatment of bacterial infections.Disclosed are the use of -4H-quinolidine-3-carboxylic acids and their derivatives.handI have. However, still today, antimicrobial efficacy and / or different activitiesThere is a need for new compounds with improved spectra.Summary of the Invention In one aspect of the invention, a compound having the structure of formula (I):Pharmaceutically acceptable salts, esters and amides are disclosed. In the formula (I), R1Are (a) lower alkyl, (b) lower alkenyl, (c) halo(Lower alkyl), (d) lower alkoxy, (e) cycloalkyl having 3 to 8 carbon atomsPhenyl, (f) phenyl, (g) substituted phenyl, (h) halogen, (i) cyano, (j) nitro, (k) bicycloalkyl, (l) lower alkynyl, (m) lower alkynylCoxycarbonyl, (n) nitrogen-containing aromatic heterocycle, (o) halogen-substituted nitrogen-containing aromaticGroup heterocycles, (p) 4-, 5- or 6-membered cyclic ethers, and (q) -N7N8Is selected fromR7And R8Are independently hydrogen, lower alkyl and alkano having 1 to 8 carbon atoms.Or R7And R85 members together with the nitrogen atom to which, A 6- or 7-membered heterocyclic ring, in which case the remaining ring is preferablyThe atoms are carbon atoms. R in formula (I)TwoAre (a) halogen, (b) lower alkyl, (c) lower alkylKenyl, (d) cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, (e) cycloalkyl having 4 to 8 carbon atomsLucenyl, (f) lower alkoxy, (g) aryloxy, (h) aryl (lowerAlkyl) oxy, (i) aryl (lower alkyl), (j) cycloalkyl ((Lower alkyl), (k) amino, (l) (lower alkyl) amino, (m) aryl(Lower alkyl) -amino, (n) hydroxyl (hydroxy) substituted (lower alkyl)) Amino, (o) phenyl, (p) substituted phenyl, (q) bicyclic nitrogen-containing heterocycle,(R) a nitrogen-containing aromatic heterocycle, (s) a nitrogen-containing heterocycle having a structure of the following formula (Ia)And (t) a non-nitrogen-containing heterocycle having a structure of the following formula (Ib)Is selected from In the above sub-formula (Ia), x is 0, 1, 2, or 3, and R9Is (i)-(CHTwo)m-(M is 1, 2 or 3) or (ii)-(CHTwo)nR13(CHTwo)p− (R13Is selected from -S-, -O- and -NH-), RTenIs CHTwoOr R9O, S if is selected from option (i)Or N, where n is 1 or 2, and p is 1 or 2. ExistenceWhere the group of Y is independently in each case (I) lower alkyl, (Ii) a hydroxyl group, (Iii) halogen, (Iv) halo (lower alkyl) (V) a hydroxyl-substituted lower alkyl, (Vi) lower alkenylamino, (Vii) lower alkylamino, (Viii) lower alkoxy, (Ix) (lower alkoxy) lower alkylamino, (X) lower alkoxy (lower alkyl), (Xi) lower alkoxy (lower alkoxy) (lower alkyl), (Xii) a hydroxyl-substituted lower alkyl, (Xiii) imino, (Xiv) an alkoxycarbonyl, (Xv) carbamoyl, (Xvi) aryl (lower alkyl), (Xvii) aminooxy, (Xviii) amino (lower alkyl), (Xix) halo (lower alkyl) amino, (Xx) halo (lower alkyl) amino (lower alkyl), (Xxi) thio lower alkoxy (lower alkyl), (Xxii) aminothio lower alkoxy, (Xxiii) a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, (Xxiv) cycloalkyl (lower alkyl), (Xxv) cycloalkylamino, (Xxvi) phenyl, (Xxvii) substituted phenyl, (Xxviii) substituted phenyl (lower alkyl), (Xxix) a nitrogen-containing aromatic heterocycle, (Xxx) -NR11R12(R11And R12Is independently hydrogen and lower alkylSelected from or R11And R12One is hydrogen and the other is carbon number 18 alkanoyl, α-amino acids or 2 to 5 amino acid polypeptide residuesis there), (Xxxi) -C (Rtwenty one) (Rtwenty two) NHTwo(Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen,Lower alkyl, hydroxyl-substituted lower alkyl, amino (lower alkyl), lower alcoholXy- (lower alkyl), thio-lower alkoxy (lower alkyl), 3-6 carbon atomsLower alkyl substituted with a cycloalkyl and a nitrogen-containing aromatic heterocycle (orTogether with the carbon atom to which they are attachedtwenty oneAnd Rtwenty twoHas 3-6 carbon atomsTo form a ring structure selected from polyalkyl and nitrogen-containing heterocycles)Selected). In the above lower formula (Ib), x is 0, 1, 2, or 3And R31Is-(CHTwo)qR32− (R32Is selected from -S- and -O-), Q is 1, 2 or 3, and the group of Y is as defined above. In the formula (I), RThreeIs selected from hydrogen, halogen and lower alkoxy, RFourIs hydrogen, lower alkyl, pharmaceutically acceptable cations and prodrugsIs selected from the ester groups of In the formula (I), RFiveAre (a) hydrogen, (b) halogen, (c) hydroxyl, (d)) Lower alkyl, (e) halo (lower alkyl), (f) lower alkoxy and (g) -NR13R14(R13And R14Is hydrogen, lower alkyl, hydroxyl-substituted lower alkylAlkyl, lower alkoxy- (lower alkyl) and alkanoyl having 1 to 8 carbon atomsAre selected independently from each other). In the formula (I), A represents = N- or = CR6− (R6Are (a) hydrogen, (b) cRogen, (c) lower alkyl, (d) halo (lower alkyl), (e) hydroxyl substitutionLower alkyl, (f) lower alkoxy- (lower alkyl), (h) lower alkoxyAnd (i) amino (lower alkyl). Alternatively, R1And R6Together with the atom to whichMay contain elemental or ionic atoms and may be substituted by lower alkylA 6-membered saturated ring can be formed to give a tricyclic compound. Compound of the present inventionIs R in formula (I)FiveIs hydrogen and A is = CR6-And R6Is hydrogenIf R1Subject to the condition that cannot be unsubstituted phenyl. The compounds of the present invention have a broad spectrum of gram-positive bacteria and gram shades.Has surprising antimicrobial activity against bacilli and intestinal bacteriaYou. Sensitive microorganisms that can inhibit growth include staphylococci, lactic acidBacillus, Monococcus, Streptococcus, Streptococcus, Octreus, Escherichia coli, Enterobacter,Lebsiella, Pseudomonas, Acinobacter, Proteus, Providencia,Citrobacter, Nisseria, Bacillus, Bacteroides, Campylobacter, PeptcoCaucus, fusiform fungus, Salmonella, Shigella, Legionella, Serratia, hemophilAnd both aerobic and anaerobic pathogens of the genus, such as E. coli. Therefore, the present inventionCompounds are susceptible to bacterial susceptibility in both humans and lower animals.It is expected to be useful for the treatment and prevention of dyeing. In addition, in vitro activityFrom the use of these compounds in polishing solutions to inhibit bacterial growth on surfacesbe able to. Thus, in yet another aspect of the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable carrierBacteria and / or in humans and animals comprising a compound of the inventionDisclosed are pharmaceutical compositions useful for treating and preventing fungal infections. In yet another aspect of the invention, a human in need of treatment or prevention of a microbial infection.For the treatment and / or prevention of microbial infections in animal or animal patients.The treatment of the invention in an amount and for a time sufficient to give the desired result to the patient.Disclosed are methods of administering a more effective amount of a compound. In yet another aspect of the present invention, a compound useful in the preparation of the compounds of the present invention.Discloses synthetic schemes and methods, and synthetic (chemical) intermediates available for their synthesisIs done.Detailed description of the invention A = CR6-And R6Is halogen, lower alkyl, halo (lower alkyl), Hydroxyl-substituted lower alkyl, lower alkoxy (lower alkyl), lower alkoxyA compound selected from di- or amino (lower alkyl) is a compound of the present inventionincluded. Found to be particularly preferred and surprisingly effectiveA sub-group of such compounds that have been identified are R6Include those of methyl. In each caseIn the above, a more preferred compound is RThreeIs a halogen (especially fluorine);FiveButHydrogen, lower alkyl, halo- (lower alkyl) or -NR13R14(R13andR14Is as defined above); R1Is cycloalkyl having 3 to 8 carbon atomsOr substituted phenyl; and / or R6Is halogen, lower alkylAlternatively, it is a lower alkoxy. R of the above compoundTwoThe group is preferably a bicyclic nitrogen-containing heterocycle or a compound of the formula (Ic)Is a nitrogen-containing heterocycle ofAlternatively, more preferably, RTwoIs selected from groups represented by the following formulas. These RTwoIn the group, x is preferably 1 or 2, and Y is preferably-NR11R12Or -C (Rtwenty one) (Rtwenty two) NHTwo(R11, R12, Rtwenty oneAnd RTwoTwoIs as defined above). Particularly preferred compounds of the present invention are those having the following general formula (Id):And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides of the compounds. Where RTwoGroup, a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring or a compound represented by the following formula (Ic):It is a nitrogen heterocycle. Particularly preferred compounds among these are RTwoIs selected from the group represented by the following formulathing;And x is 1 or 2, and Y is -NR11R12Or -C (Rtwenty one) (Rtwenty two) NHTwobelongs to. Further, the compounds of the present invention include those of the following general formula (Ie),And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides. Wherein Z is -CHTwo-, -O- or -S-; R16Is lower alkylYes; RTwo, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined above. Such compoundsOf the above, preferred is when Z is -O-TwoIs a nitrogen-containing compound of the following formula (Ic)It is a prime heterocycle. Specific compounds representing the compounds of the present invention include: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazine-1-yl) -6 (H) -6-oxo-pyrido [1,2-a] virimidine-7-carboxylic acid 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylpipeRazin-1-yl) -6 (H) -6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 3-fluoro-9-cyclopropyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6 (H) -6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 8- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -1-ethyl-4H-quinolidine-4-one-3-carboxylic acid 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-fluoroB-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-fluoroB-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylpipeLazin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidin-7-carboxylic acid 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenylL) -3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-yl)-9- (2,4-difluorophenyl) -3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenylL) -3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (piperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (morpholin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3- (N- (S) -Norvalyl) aminopyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2- (3- (N- (S) -alanyl) aminopyrrolidine-1-Yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oOxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2- (3- (N- (S) -alanyl- (S) -alanyl) aminopyrrolidine-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6Oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2-((2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxo-Pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3-hydroxyPyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 2-((2S, 4S) -4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9-(2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid 8- (3- (aminomethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2S, 4S-4-amino-2-methylpyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid 8- (3-aminoazetidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3 (S) -aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3-meth(Tyl-1-piperazinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-piperaziNyl-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (2- ((N-methyl) aminomethyl) -4-morpholinyl) -4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (1,2, 3,4-Tetrahydro-2-isoquinolinyl) -4H-quinolizin-3-calBoric acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4-aMino-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3-AMino-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4- (Aminomethyl) -1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (5-AMino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -4H-quinoliziN-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxoSo-8- (4- (1-pyrrolyl) -1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-Carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (2,7-diaza-7-bicyclo [3.3.0]-2-octyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] noNyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizin-3-calBoric acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3 (S)-(1-Pyrrolyl) -1-pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid 1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-1-pyrrolidiniL) -9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl)-9-Methyl-4-oxo-4H-quinoliziN-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-9-chloro-7-fluoro-8- (3-amino-1-pi(Loridinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7,9-diphFluoro-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (2,7-diaza-7-bicyclo [3.3.0]-2-octyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] noNyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizin-3-calBoric acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3 (S)-(1-Pyrrolyl) -1-pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid 1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-1-pyrrolidiniL) -9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl)-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-9-chloro-7-fluoro-8- (3-amino-1-pi(Loridinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7,9-diphFluoro-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (S) -methylaMino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3(S) -methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (R) -amino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3S) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperaziniRu) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 3 (R) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperaziniRu) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 9-fluoro-10- (1-morpholinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-Pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid (3S) -10- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-meCyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 3 (S) -10- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-Pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 3 (S) -10-((2S, 4S) -4-amino-2-methyl-1-pyrrolidiNyl) -9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid 3 (S) -9-fluoro-10- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -3-Methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinoliGin-5-carboxylic acid 9-fluoro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 8- (2,4-dimethyl-1-piperazinyl) -1-cyclopropyl-7-fuFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (methylamino) -1-piperazinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (methylamino) -1-morpholinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(methylamino) -1-pyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (S)-(1- (methylamino) methyl) -1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(1- (ethylamino) methyl) -1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (octahydropyrrolo [3,4-c] pyridin-5-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (cis-4-amino-3-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-4-amino-3-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid 8- (3-methyl-4-spirocyclopropylpyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBoric acid 8- (2S, 4S-4-amino-2-methylpyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9- (fluoro) methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-dimethylaminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoroB-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R) -8- (3-dimethylaminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3S, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidineNyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8-((R, S) -3-fluoropyrrolidine) -7-fFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (1-piperidyl) -1-piperidyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (1-piperidyl) -1-piperidyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8-((2-amino) thioethoxy) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino) propyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1- (N-methyl) amino) propyl) pyrroliDinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-3-methylpropyl) pyrrolidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-kiNoridine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidineNyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminobutyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (traneS-4-trifluoromethyl-3-aminopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (traneS-4-trifluoromethyl-3-aminomethylpyrrolidinyl) -4H-quinoliGin-3-carboxylic acid 3 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -norvalylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 3 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -alanylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 3 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -alanyl- (S)-Alanylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-6-methyl-4-oxo-8- (3-AMinopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8- (1-imidazolyl) -9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-7-fluoro-4H-4-oxo-9-methyl-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-9-ethyl-7-Fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (3- (1,2,3-triazol-1-yl) -1-pyrrolidinyl) -quinoliziN-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (Cis-3-amino-4-methyl-1-pyrroliDinyl) -quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2-aminoethyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (ethylaminomethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-8- (2-methyl-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] nonyl) -4-oxo-quinoliziN-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8-((1S, 4S) -2,5-Diaza-bicyclo [2.2.1] heptane-2-yl) -9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (3- (2-pyridinyl) -1-pyrrolidinyl)-Quinolidine-3-carboxylic acid 8-((1R*, 2S*, 6R*) -2-Amino-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-((1R*, 2R*, 6R*) -2-Amino-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-((1a, 5a, 6a) -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0]Hexane-3-yl))-1-cyclopropyl-9-methyl-7-fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3-amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl))-1-cyClopropyl-9-methyl-7-fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8- (1-homopiperazinyl))-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 7,9-difluoro-4H-8- (4-methylpiperazinyl) -4-oxo-1-phenyl-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (spiro-1,3-dioxacyclopentane [2.3] -1-piperidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-4-methoxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4-amino-4-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (2-hydroxyethyl) piperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (methoxymethyl) piperidinyl) -1-cyclopropyl-7-phenylFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-3-methylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylic acid 8- (3-pyrrolepiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-3-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-4- (1 ', 3'-dioxolanyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-4-hydroxy-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (4- (1- (N-ethylamino) methyl) piperidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-4-methylaminoPyrrolidinyl) -4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-aminomethylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2-aminomethyl-4-morpholinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1- (methylamino) methylpiperidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidacid 8- (3- (methyl (methylenedioxy) methyl) piperidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S) -aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoroB-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(N-ethyl-N-methylamino) pipe(Lidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (4- (2 '-(N-methylamino) methyl-1', 3'-Dioxolanyl) piperidinyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oOxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (3-aza-6-amino-6-methylbicyclo [3. 3.0] Octane-1-yl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (3-fluoromethylpiperidinyl) -7-fluoroB-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine 1-cyclopropyl-8- (4- (N, N-dimethyl) aminopiperidinyl)-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (6-amino-3-azabicyclo [3.3.0]Octyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid 1-cyclopropyl-8-((2-aza-4- (dimethylaminomethyl) bisClo [4.3.0] -2-nonyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (3-aza-6- (L-alanylamino) -6-methCylbicyclo [3.3.0] octane) -7-fluoro-9-methyl-4-oxoSo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1R) -8- (3- (1- (N-methyl) amino) propyl) pyrroliDinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-methoxyethyl) pyrrolidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-kiNoridine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(acetylamino) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-carbamoylpiperidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidacid 8- (3-hydroxypiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-hydroxymethylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R) -hydroxypiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid (3R) -9-fluoro-3-methyl-10- (piperazin-1-yl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-caRubonic acid 1-cyclopropyl-8- (S, S-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (R, R-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (1-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0](Hexan-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolylGin-3-carboxylic acid 8- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (3-aminomethyl-3-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (3- (S) -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R) -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (7- (S) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acidHydrochloride 8- (7- (R) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid / hydrochloride 8- (3- (1-amino-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (3- (S*)-(1- (S*) -Amino-2,2,2-trifluoroethylRu) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R) -aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S) -aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (octahydropyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (trans-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (cis-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (8-amino-6-azaspiro [3,4] -6-octyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (2-aminomethyl-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(aminomethyl) morpholin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(L-alanylamino) piperidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (5-aminooctahydroindol-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (3- (2-piperidyl) piperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (5-amino-decahydroisoquinolin-2-yl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidacid 8- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (3,7-diazabicyclo [3.3.0] -3-octyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (3-carboxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid 8- (3- (2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-((2-fluoroethyl) aminomethyl) pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3a-amino-octahydroisoindole-2-iL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylic acid 8- (6-amino-2-aza-spiro [3.3] -2-nonyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid (isomer (I)) 8- (3-amino-3-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid 8- (3- (S) -hydroxymethylazetidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (3-aminomethyl-3-trifluoromethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (octahydropyrrolo [3,4-c] -2-pyridyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (cyclopropylamino) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (6-amino-2-aza-spiro [3.3] -2-nonyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid (isomer (II)) 8- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid / isomer A 8- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid / isomer B 8- (3- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2- (R) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 8- (2- (S) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (R)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-amino-1-cyclopropyl-methyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(pyrrolidin-2- (S) -yl) pyroLysin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oOxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (aminomethyl) azetidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (amino-4-methyl-piperidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid, and 8- (3- (7-amino-5-azaspiro [2.4] -5-heptanyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (7- (S) -amino-5-aza-spiro [2.4] -5-heptanyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (7- (R) -amino-5-aza-spiro [2.4] -5-heptanyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -cycloproPyrpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid diastereomer A 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid diastereomer B 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoronic acid diastereomer A 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoronic acid diastereomer B 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid, and 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid, And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides thereof.. Preferred examples of the representative compound of the present invention include: 8- (3- (aminomethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3 (S) -amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-phenylFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino) propyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminobutyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-methoxyethyl) pyrrolidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-kiNoridine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4-aMino-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4- (Aminomethyl) -1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3-AMino-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S) -aminopiperidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 1-cyclopropyl-8- (3-aza-6-amino-6-methylbicyclo [3. 3.0] -1-Octanyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (6-amino-3-azabicyclo [3.3.0]Octyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid 8-((1R*, 2S*, 6R*) -2-Amino-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-((1R*, 2R*, 6R*) -2-Amino-8-azabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBoric acid (3R, 1S) -8- (3- (1- (N-methyl) amino) propyl) pyrroliDinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid (3S, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-Oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (S, S-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (R, R-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (1-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0](Hexan-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolylGin-3-carboxylic acid 8- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (trans-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (cis-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2- (R) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid (8- (3-amino-4-methyl-piperidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (7-amino-5-azaspiro [2.4] heptaN-5-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (7- (S) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid 8- (7- (R) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylacid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid diastereomer A 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid diastereomer B 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoronic acid diastereomer A 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoronic acid diastereomer B 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid, and 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid,And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides thereof. Particularly preferred representative compounds of the present invention include: 8- (3 (S) -amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-phenylFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-methoxyethyl) pyrrolidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-kiNoridine-3-carboxylic acid (8- (3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid 8- (3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidacid (3R, 1S) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (S, S-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (R, R-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3. 0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-8- (1-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0](Hexan-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolylGin-3-carboxylic acid 8- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoric acid 8- (trans-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (cis-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidine1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (3- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (2- (R) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid (8- (3-amino-4-methyl-piperidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid 8- (3- (7-amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidineN-3-carboxylic acid 8- (7- (S) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (7- (R) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -methylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylacid 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid diastereomer A 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid diastereomer B 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid diastereomer A 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoronic acid diastereomer B 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid, and 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -methylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acid And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides thereof.. Many asymmetric centers found in the R or S configuration exist in the compounds of the present invention.Can be recognized in the above description of the present disclosure and the description in other places.There will be. Unless otherwise specified, the present invention is directed to its various stereoisomers and their mixtures.Wrap the compoundIs included. In this specification, the specific components of the invention will be described using a number of defined terms.Specify the prime. When used as such, it has the following significance. The term "C3-C8 alkanoyl" has the formula -C (O) RFifteenRefers to the base of, RFifteenIs hydrogen or acetyl and pivaloyl, etc. (limited to theseIs not present) and is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. The term “alkyl” refers to a saturated linear or branched carbon having 1 to 10 carbons.Refers to a hydrogen group, which includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, Tert-butyl and neopentyl, but are not limited theretois not. The terms “α-amino acid” and “polypeptide residue” each refer to a singleTwo to five amino acids and amide (peptide) bonds, each linked byRefers to amino acids. Amino acids include valine, phenylalanine and glycineNatural amino acids or synthetic α-amino acids such as cyclohexylalanineAnd isomers in the L- or D-configuration or two types thereof.Be one of a mixture of sexesCan be. Preferably, the amino acid substituent is optically active and has the L configurationYou. The term "amino (lower alkyl)" has one or more amino groups attached to itA lower alkyl group wherein the amino group further comprises one or two lower alkyl groups;Even if substituted by a kill group or an α-amino acid or polypeptide residue.good. Examples of amino (lower alkyl) groups include aminoethyl, aminomethyl andAnd N, N-dimethylaminoethyl. The term "aminooxy" refers to lower alkyl or halo (lower alkyl)Amino groups which may be substituted once or twice byThe group is attached to the rest of the molecule via an oxygen atom (eg, -O-NR'R "In this case, R 'and R "are hydrogen, lower alkyl or halo (lower alkyl)). The term "aminothio lower alkoxy" includes, for example, aminothiomethoxy andAnd thio-lower alkoxy having an amino group, such as 2-aminothioethoxy.Refers to a group. The term "aromatic group" refers to a C radical that is aromatic according to Hückel's rule.6~ CTenA cyclic group. Examples of aromatic groups includeCarbon-based cyclic aromatic groups such as phenyl and naphthyl, and nitrogen-containingThere is an aromatic heterocyclic group. The term "aryl (lower alkyl)" refers to benzyl and phenylethylAnd lower alkyl groups to which an aromatic hydrocarbon group is attached. The term "aryl (lower alkyl) amino" refers to aryl (lower alkyl)) Refers to the amino group to which the group is attached. Examples of aryl (lower alkyl) amino groupsExamples include benzylamino and phenylethylamino. The term “aryl (lower alkyl) oxy” refers to an ether linkage (ie,An aryl (lower alky!) Linked to the rest of the molecule via an oxygen atomKill) group. Examples of aryl (lower alkyl) oxy groups include benzylXy and phenylethyloxy. The term "aryloxy" refers to an ether linkage, e.g., phenoxy.Aromatic carbon attached to the rest of the molecule via (ie, via an oxygen atom)Refers to a hydride group. The term "bicycloalkyl" refers to a saturated bridge having 5 to 9 carbon atoms.Or an unsaturated hydrocarbon ring system,The two non-adjacent carbon atoms of the ring of the above form an alkylene bridge of 1-3 other carbon atomsTherefore, it refers to those linked, and the bicycloalkyl group is aryl (lowerAlkyl), alkoxycarbonyl, lower alkyl, halo (lower alkyl),NO (lower alkyl), hydroxyl-substituted lower alkyl, hydroxyl, lower alkoxy, haloGen and amino, (lower alkyl) amino or alkano having 1 to 8 carbon atomsIlamino (the amino group further includes alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, α-amino acidOr may be substituted by a polypeptide).It may be substituted by another group. Examples of bicycloalkyl groups include norBornyl, bicyclo [2.2.1] -2-heptenyl and bicyclo [1.1.1] pentanyl and the like, but are not limited thereto. The term "bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group" means that the ring is (a) fused, (b) bridged orRefers to (c) a group having a bicyclic ring system in the form of a spiro. Including fused ring bicyclicThe nitrogen heterocyclic group has a structure in which the first nitrogen-containing heterocyclic ring or the aromatic heterocyclic ring has 3 to 6 atoms (0, 1 or 2 of them are heteroatoms selected from S, O and NA) a second saturated or unsaturated carbon-based ring or compoundIt is fused to a ring. Both the first ring and the second ring are lower alky!Kill, halo (lower alkyl), hydroxyl-substituted lower alkyl, hydroxyl, halogen,Mino (lower alkyl), alkanoylamino having 1 to 8 carbon atoms, phenyl and-NR17R18(R17And R18Is independently hydrogen or lower alkyl, orOr one is hydrogen and the other is an α-amino acid or polypeptide residue1 to 3 different groups A independently selected fromTwoMay be substituted. ContractionExamples of the fused-ring bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group include 5: 3, 5: 4, 5: 5, 5: 6 andAnd 6: 5 ring systems, such as those of the formulaIt is not limited to these. ). The bridged ring bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group has the following formulaAnd unsaturated derivatives thereof, wherein j and kAre independently 1, 2 and 3, and A1Is from a carbon atom or S, O and NIs the selected complex atom. And one to three different groups A as defined aboveTwoByTherefore, any position may be substituted. The spirocyclic bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group is the first nitrogen-containing heterocyclic group or the aromatic heterocyclic group.The ring group has 3 to 6 atoms (0 of them) depending on one shared carbon atom.One or two are heteroatoms selected from S, O and N)Is bonded to a carbocyclic or heterocyclic ring of The first ring or the second ring is1-3 different groups ATwo(ATwoIs defined above)good. Spirocyclic bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include those having the structure of the following formula.However, the present invention is not limited to these. The term "cyclic ether" has an oxygen ring atom and is linked through any carbon atom.And refers to a 4- to 6-membered monocyclic hydrocarbon group attached to the rest of the moleculeInclude, but are not limited to, oxetane. The term "cycloalkenyl having 4 to 8 carbon atoms" has 4 to 8 carbon atoms in the ring.Monounsaturated monocyclic hydrocarbon groups, including cyclobutenyl, cyclopenteneBut not limited to, phenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.Or aryl (lower alkyl), alkoxycarbonyl, Lower alkyl, halo (lower alkyl), amino (lower alkyl), hydroxyl groupSubstituted lower alkyl, hydroxyl group, lower alkoxy, halogen, amino, lower alkylMino, and amino, (lower alkyl) amino or alkano having 1 to 8 carbon atomsIlamino (the amino group further includes alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, α-amino acidOr may be substituted with a polypeptide)And may be substituted by 1 to 3 different groups selected from The term "C3-C8 cycloalkyl" has 3 to 8 carbon atoms in a ring.Refers to a saturated monocyclic hydrocarbon group, aryl (lower alkyl),Bonyl, lower alkyl, halo (lower alkyl), amino (lower alkyl), hydroxylGroup-substituted lower alkyl, hydroxyl, lower alkoxy, halogen, and amino, (Lower alkyl) amino or alkanoylamino having 1 to 8 carbon atoms (amino group isFurther substituted with an alkanoyl, α-amino acid or polypeptide having 1 to 8 carbon atomsMay be substituted by 1 to 3 other groups selected fromgood. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cycloPentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-fluoro-cyclopropyl,2-fluorocyclopropyl and 2-aminocyclopropyl,It is not limited to these. The term "cycloalkyl (amino)" typically has from 3 to 8 carbons.Refers to an amino group substituted with one or more cycloalkyl groups. The term “cycloalkyl (lower alkyl)” is a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.A lower alkyl group to which alkyl has been added, wherein the cycloalkyl isIt may be replaced. The term "fused" as used herein, shares two adjacent ring atoms.Two cyclic groups. The terms “halo” or “halogen” refer to chlorine (Cl), bromine (Br),Refers to a monovalent group selected from nitrogen (F) and iodine (I). The term "halo (lower alkyl)" is defined as the addition of one to three halogen atoms.Lower alkyl group. Examples of halo (lower alkyl) groups include fluoroTyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl and 1, 2-difluoroethyl and the like. The term “halo (lower alkyl) amino” refers to one or more halo (lower alkyl) amino) Refers to an amino group substituted with a group. The term "halo (lower alkyl) amino (lower alkyl)" is for example 2-An amino group to which a halo (lower alkyl) group is added, such as fluoroethylaminomethyl(Lower alkyl) group. The term “halo-substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” is defined as 5-fluoro-2-pyrimidiA nitrogen-containing aromatic heterocyclic group to which 1 to 3 halogen atoms have been added, such as The term "hydroxyl-substituted lower alkyl" includes, for example, hydroxymethyl and 2-Refers to a lower alkyl group to which 1 to 3 hydroxyl groups are added, such as hydroxyethyl.You. The term “hydroxyl-substituted (lower alkyl) amino” is, for example, hydroxymethyl1 to 3 hydroxyl groups, such as amino and 2-hydroxyethylamino(Lower alkyl) amino group. The term "imino" refers to a divalent radical of the structure = N-OH. The term "lower alkenyl" refers to a group having 2-6 carbon atoms and having one or more carbon atoms.-Refers to a linear or branched hydrocarbon group having a carbon double bond. Lower alkenylExamples of groups include vinyl, allyl, 2- or 3-butenyl, 2-, 3-4-pentenyl, 2-, 3-, 4- or 5-hexenyl and theirThere are isomers and the like. The term "lower alkoxy" refers to, for example, methoxy, ethXy, propoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, thoseVia an ether bond (ie, via an oxygen atom), such as isomers ofRefers to a lower alkyl group appended to the rest of the molecule. The term "lower alkoxycarbonyl" includes, for example, ethoxycarbonyl andAnd methoxycarbonyl, as in the formula -C (O) Rtwenty fiveRefers to the group oftwenty fiveIs lower alIt is a coxy group. The term "lower alkoxy (lower alkoxy) (lower alkyl)" is for exampleLower alcohols such as methoxymethoxymethyl and ethoxymethoxymethylRefers to a lower alkoxy (lower alkyl) group to which an xy group is added. The term "lower alkoxy (lower alkyl)" includes, for example, methoxyethyl,Lower alkoxy, such as ethoxymethyl and 1-amino-2-methoxyethylA lower alkyl group to which an amino group has been added and which may be further substituted by another amino groupPoint to. The term "lower alkyl" refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl andAnd neopentyl, but are not limited thereto. The term "(lower alkyl) amino" is substituted with one to three lower alkyl groups.Amino group, which includes methylamino, ethylamino, dimethylaminoSuch as, but not limited to, propylamino and ethylmethylaminoNot something. The term "lower alkynyl" refers to a group containing 2 to 6 carbons and one or more carbon-carbons.Refers to a linear or branched hydrocarbon group having an elemental triple bond. Of a lower alkynyl groupExamples include ethynyl, 2-hexyn-1-yl, 3,3-dimethyl-1-butyi.And 3-methylbutyn-3-yl. The term "nitrogen-containing aromatic heterocycle" has 5 to 7 ring atoms and the ring atomsIs nitrogen and zero, one or two ring atoms are independently S, O and NA monocyclic aromatic wherein another heteroatom is optionally selected and the remaining ring atoms are carbonGroup attached to the rest of the molecule through any ring atomPoint. Examples of nitrogen-containing aromatic heterocycles include pyridine, pyrazine, pyrimidine,Roll, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isoxazo, Thiadiazole, oxadiazole and substituted derivatives thereofYou. The term "nitrogen-containing heterocycle" has 4 to 7 ring atoms, one of which ring atoms.Is nitrogen, and 0, 1 or 2 ring atoms are independently selected from S, O and N.Saturated or unsaturated, which is another heteroatom selected and the remaining ring atoms are carbonAnd is attached to the rest of the molecule through any ring atom., Aryl (lower alkyl), alkoxycarbonyl, lower alkyl, halo (Lower alkyl), amino (lower alkyl), hydroxyl-substituted lower alkyl, hydroxyl,Lower alkoxy, halogen, amino, lower alkylamino, and amino groupsFurther, alkanoyl, α-amino acids or polypeptides having 1 to 8 carbon atoms may be used.Optionally substituted amino, (lower alkyl) amino or C1-C8To a nitrogen or carbon atom by another group selected from alkanoylaminoRefers to those that may have been replaced. Examples of nitrogen-containing heterocycles include pyrrolidine, Dihydropyrrole, isoxazolidine, oxazolidine, tetrahydropyriGin, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, aziridine andAnd azetidine. The term "pharmaceutically acceptable cation" generally refers to humanPositively charged inorganic or organic ions considered suitable for ingestion byPoint to ON. Examples of pharmaceutically acceptable cations include hydrogen, alkali metal (Lithium, sodium and potassium), magnesium, calcium, ferrous,Ferric, ammonium, alkyl ammonium, dialkyl ammonium, triAlkyl ammonium, tetraalkyl ammonium, diethanol ammoniumAnd triethanolammonium and guanidinium ions,And the protonated forms of procaine and choline. SunON can be exchanged by a method known in the art such as ion exchange.When a compound of the present invention is prepared in the form of a carboxylic acid (ie, RFourIs a place of hydrogen), By adding a base-type cation (eg, hydroxide or free amine).A sharp cation form is produced. With respect to compounds of formula I, "pharmaceutically acceptable salts, esters and amides"Is in contact with human and lower animal tissues, within the scope of sound medical judgment.It may cause inappropriate toxicity, irritation, allergic response, etc.Those that have a reasonable benefit / risk ratio and are effective in the intended useCarboxylates, amino acid addition salts, esters and amides and their amphotericMeans the ionic form. Pharmaceutically acceptable salts are well-known in the art. For example, Barge et al.Details of acceptable salts are described (S.M. Berge, et al,J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)). Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition saltsInorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acidAcetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, etc.Other methods used in the industry, such as those formed with organic acids or ion exchangeThe salt of the amino group formed by using it is mentioned. Other pharmaceutically acceptable saltsIs nitrate, bisulfate, borate, formate, butyrate, valerate, 3-phenylpLopionate, camphorate, adipate, benzoate, oleate, palmiticPhosphate, stearate, laurate, lactate, fumarate, ascorbic acidSalt, aspartate, nicotinate, p-toluenesulfonate, camphorSulfonate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, glueCitrate, glucoheptonate, lactobionate, glyceroPhosphate, pekPhosphate, lauryl sulfate, etc., or sodium, potassium, magnesiumOr calcium salts or ammonium salts, triethylamine salts, etc.There are amino salts and the like, all of which can be produced by a conventional method. The pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the present invention include1~ C6Alkyl estheticAnd CFive~ C7And cycloalkyl esters. Where C1~ CFourArchiLester is preferred. Esters of compounds of formula I can be prepared by conventional methods.Can be. The pharmaceutically acceptable non-toxic amides of the present invention include ammonia, primary C1~ C6Alkylamine and secondary C1~ C6Amides derived from dialkylamines, etc.There is. In the case of secondary amines, the amine is a 5- or 6-membered containing one nitrogen atom.It can also be in the form of a heterocycle. Amide derived from ammonia, C1~ CThreeAAlkyl primary amide and C1~ CTwoDialkyl secondary amides are preferred. Compound of Formula IThe product amide can be prepared according to conventional methods. The amide of the present invention, Of the formula I are also included. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" is non-toxic and non-toxic.Active solid, semi-solid or liquid fillers, diluents, embedding materials or any kindMeans the formulation auxiliary. Examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriersSome sugars such as lactose, glucose and sucrose; corn starchStarch such as potato and starch; carboxymethylcellulose sodiumAnd its derivatives such as cellulose, ethylcellulose and cellulose acetateBody; powdered tragacanth gum; malt; gelatin; talc; for cocoa butter and suppositoriesExcipients such as wax; peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, towOils such as sorghum oil and soybean oil; glycols such as propylene glycolGlycerin, sorbitol, mannitol and propylene glycol;Polyhydric alcohols; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agarBuffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid;Water free of thermal substances; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol andPhosphate buffers and non-toxic compatible substances used in other pharmaceutical formulationsYou. Sodium lauryl sulfate and magnesium stearateWetting agents, emulsifiers and lubricants, as well as coloring agents, release agents, coating agents, Sweetening, flavoring and flavoring agents, and preservatives may be present in the composition at the discretion of the formulator.Can also be located. With respect to compounds of Formula I, the term "prodrug" is used, for example, in the blood.Induction that is rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of formula I, such as by hydrolysisRefers to a somatic compound. Higuchi and colleagues give a detailed discussion of the concept of prodrugs.(T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)). Esters useful as prodrugs for compounds with carboxyl groupsAn example of this is described in the work of Roche (ed. By E.B.Roche, ″ Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application ″, Pergamon Press: New York (1987)). These references and other references cited throughout this specification are, Incorporated herein by reference. The term "prodrug ester group" refers to a hydrolyzableRefers to any of several ester forming groups. Examples of prodrug ester groups include, Pivoyloxymethyl,Acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl, and evenGroups known in the art, such as (5-R-2-oxo-1,3-dioxolen-4-iR) a methyl group. Other examples of prodrug ester groups include("Pro-drugs as Novel Delivery Syst")ems ″). The term "protecting group" is known in the art and refers to a compound that undergoes a chemical transformation.A substituent on a functional group that prevents unwanted reactions and decomposition during synthesis.(Example: T.H. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981)). The term "substituted phenyl" refers to halogen, hydroxyl, lower alkoxy, respectively., Lower alkyl, hydroxyl-substituted lower alkyl, amino, (lower alkyl) amino,1 to 5 waters independently selected from amino (lower alkyl) and nitrogen-containing heterocycleRefers to a benzene ring having a substituent other than hydrogen. Examples of the substituted phenyl group include 2-Fluorophenyl, 4-fluorophenyl and 2,4-difluorophenylThere is. The term "thio lower alkoxy" refers to thiomethoxy andFormula (SR), such as, but not limited to, thioethoxy35FromPoint, R35Is lower alkyl. The term "thio-lower alkoxy (lower alkyl)" is intended to mean thio-lower alkoxyRefers to the lower alkyl group to which the group is attached, including thiomethoxymethyl andOmethoxyethyl and the like, but are not limited thereto. According to the treatment method of the present invention, the compound of the present invention may be used alone or in combination with other drugs.Alternatively, they can be administered by simultaneous therapy. Use of compounds of the invention in antimicrobial therapySpecific therapeutically effective dose levels for a particular patient,The disease and its severity; the activity of the particular compound used; the specific composition used;The patient's age, weight, general health, gender and diet; specific compounds usedTime of administration, route of administration and excretion rate; duration of treatment; specific compounds usedAgents used in combination or at the same time; and similar agents known in the medical arts.It is determined by various factors such as element. The total daily use of the compounds of the invention administered to a host in single or divided dosesThe amount may for example be from 0.1 to 200 mg / kg body weight, or more usually from 0.25 to100mg / kg body weightCan be in quantity. Single dose compositions may contain such amounts to make up the daily dose or itsAbout a few minutes can be contained. According to the pharmaceutical compositions of the present invention, the compounds of the present invention can be administered orally, parenterally, by inhalation.Conventional non-toxic pharmaceutically acceptable, if desired, fog, rectally or topicallyCan be administered in unit dosage forms containing carriers, adjuvants, diluents and / or vehicles.Wear. The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous injection, intravenous injection,This includes intramuscular injection, intrasternal injection or infusion. Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions are suitable for dispersionPreparations using known agents and wetting agents and suspending agents.You. Sterile injectable preparations are injected aseptically, for example, as a 1,3-butanediol solution.Liquid or non-toxic parenterally acceptable diluent or solventIt can also be a suspension in a medium. Acceptable media and which can be usedSolvents include water, Ringer's solution U.S.A. S. P. And isotonic sodium chloride solution.In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. That pointIn some cases, commercially available solids such as synthetic mono- or diglyceridesConstant oil can be used. In addition, fatty acids such as oleic acidUsed for To maintain the effect of the drug, absorb the drug from subcutaneous or intramuscular injection.It is often desirable to delay. The most common way to do it is water-solubleInjection of a suspension of crystalline or amorphous material with a low content. Drug absorptionThe rate is determined by the dissolution rate of the drug, and then, for example, the size of the crystalAnd the physical state of the drug, such as crystal morphology. Slows the absorption of drugsAnother approach is to administer the drug as a liquid or oil suspension.. Drug and biodegradable polymer micropolymers such as polylactide-polyglycolideBy forming a capsule base, a depot injection can also be produced. medicineControl the rate of drug release depending on the ratio of drug to polymer and polymer composition.Can be Examples of other biodegradable polymers include poly-orthoestersAnd polyanhydrides. Depot injections are also compatible with body tissueIt can also be produced by entrapping the drug in liposomes or microemulsions. Suppositories for rectal or vaginal administration of drugs include cocoa butter andSolid at room temperature, such as polyethylene glycol, but melts in the rectum or vaginaBy mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that releases the drugbe able to. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, globules and granules.It can be. In such solid preparations, the active compound may be sucrose, lactose or the like.Or with one or more inert diluents such as starch. like thatThe formulation may also contain other substances other than inert diluents, such asTableting lubricants and other tablets such as magnesium thearate and microcrystalline celluloseTablet adjuvants can also be included. For capsules, tablets and pills, in the formulationMay further contain a buffer. Tablets and pills can alsoAnd other controlled release coatings. Liquid dosage forms for oral administration include inert diluents commonly used in the art, such as water.Pharmaceutically acceptable emulsions, fine emulsions, solutions, suspensions, syrups andElixirs and the like are possible. Such compositions further include a wetting agent; an emulsifier andAnd suspending agents; and adjuvants such as sweetening, flavoring and flavoring agents.It can also be done. If desired, the compounds of the present invention can be incorporated into polymer matrices, liposomes and microspheres.It can be incorporated into a sustained release system such as an air-bearing system or a target delivery system. It is for exampleSterile solid composition that can be filtered through a bacteria capture filter or dissolved in sterile waterAddition of a sterilant or some other sterile injectable medium immediately before use.Can be sterilized. The active compound can also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as noted above.Can also be. In addition, formulations for topical or transdermal administration of the compounds of the present invention include ointments and pesticides.Pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or salvesand so on. The active ingredient is required to be a pharmaceutically acceptable carrier and optionallyTogether with a preservative or buffering agent under sterile conditions. Ophthalmic preparations, ear drops, Ear ointments, powders and solutions are also within the scope of the present invention. Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compounds of the invention,Physical and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanthsGums, cellulose derivatives,Polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc andExcipients such as zinc oxide or a mixture thereof can be included. Powders and sprays include, in addition to the compounds of the present invention, lactose, talc, silica, Aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, orExcipients, such as mixtures of substances, can be included. Sprays also include blackInclude conventional propellants such as rofluorohydrocarbons or their substitutes.Can be. Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of the compound to the body.Such preparations are made by dissolving or dispersing the compound in the proper medium.Can be built. Use an absorption enhancer to increase the flow of the compound through the skinYou can also. The speed can be controlled by using a speed control membrane or by using a polymer substrate.Alternatively, it can be controlled by dispersing the compound in a gel. Yet another possibility of delivering and / or utilizing the compounds of the present invention is that of β-lactaBy chemical conjugation of the compounds of the present invention with other antimicrobial agents such as similarDual-acting conjugate (β-laCutams and quinolones) are described in European Patent Application 59, published May 18, 1994.Published international patents No. 7303 (Dax et al.) And White et al.No. PCT / US92 / 08246 (publication number WO 93/07154; 199)(Published April 15, 3). In the methods suggested by these references, examplesFor example, the compound of the present invention may be substituted with an amino substituent at the C-8 position or a carboxylic acid group at the C-3 position.a carbon-nitrogen bond or other covalent bond between an alkyl or other group of β-lactamConnections can be formed. Generally, the compounds of the present invention are synthesized according to the following Schemes I-XVIII.It is. In these schemes, R1~ R16, A, X, Y and Z are defined in relation to formula (I).R is a lower alkyl group, X is a halogen atom, and P isL is a suitable leaving group such as a halogen atom. In the following description, certain abbreviations are used repeatedly. For that, t-butoxyBOC for carbonyl; (B for di-t-butoxydicarbonateOC)TwoCBZ for benzyloxy-carbonyl; dimethylformamidDMF for dimethyl sulfoxide; DMSO for dimethyl sulfoxide;HRMS for resolution mass spectrometry; for lithium aluminum hydrideLAH; LDA for lithium diethylamide; Raney nickelRaNi; THF for tetrahydrofuran. RTwoA compound of the formula (I) which is an α-amino acid or peptide derivative of an amino groupTo produce a compound of formula (I), the condensation of an amino group with an amino acidMethod, mixed acid anhydride method, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) method,Tell method (p-nitrophenyl ester method, N-hydroxysuccinimide esterMethod, cyanomethyl ester method, etc.), Woodward reagent K method, DCC-HDBAccording to a conventional condensation method such as T (1-hydroxy-benzotriazole) method,I can. Works describing classical methods for amino acid condensation reactions("Peptide Synthesis", Second Edition, M.Bodansky, Y.S.Klausnerand M.A. Ondetti (1976)). The substitution of the 7-position fluorine atom of the appropriate intermediateThe amino acid coupling reaction before and after incorporating the amino-containing group into the compoundIs considered possible. As in conventional peptide synthesis, the α-position of amino acids andProtection and deprotection of ω-branched amino and carboxyl groups as requiredcan do. Amino protecting groups that can be used include, for example, benzylRuoxycarbonyl (Z), o-chloro-benzyloxycarbonyl ((2-C1) Z), p-nitrobenzyloxycarbonyl (Z (NOTwo)), P-MetokiCibenzyloxycarbonyl (Z (OMe)), t-butoxycarbonyl (Boc), t-amyloxycarbonyl (Aoc), isobornyloxy carbonyl, Adamantyloxycarbonyl (Adoc), 2- (4-biphenyl) -2-Propyloxycarbonyl (Bpoc), 9-fluorenyl-methoxycarboNil (Fmoc), methylsulfonylethoxycarbonyl (Msc), trifluOroacetyl, phthalyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl (Nps), Diphenylphosphinothioyl (Ppt) and dimethylphosphino-thioFile (Mpt). Examples of carboxyl-protecting groups include benzyl ester (OBzl),Rohexyl ester, 4-nitrobenzyl ester (OBzlNOTwo), T-buButyl ester (OtBu), 4-pyridylmethyl ester (OPic), etc.You. In the course of the synthesis of certain compounds of the invention, arginine, cysteine, serine, etc.Certain amino acids with functional groups other than amino and carboxyl groups are required.If necessary, it can be protected with a suitable protecting group. For example, guanine arginineDino group (NG) is nitro, p-toluenesulfonyl (Tos), benzyloxyCicarbonyl (Z), adamantyloxycarbonyl (Adoc), p-methoxySibenzenesulfonyl, 4-methoxy-2,6-dimethyl-benzenesulfonyl(Mts) and the like; the thiol group of cysteine is benzyl, p-methoxyBenzyl, triphenylmethyl, acetamidomethyl, ethylcarbamyl,Tylbenzyl (4-MeBzl), 2,4,6-trimethylbenzyl (Tmb)Etc .; the hydroxyl group of serine is benzyl (Bzl), t-butyl, acetyl,It is preferable to protect with tetrahydropyranyl (THP) or the like. Scheme I Scheme II Scheme III Schematic IVA Schematic IVB Schematic IVC Schematic VA Schematic VB Schematic VI Scheme VII Scheme VIII Diagram IX Schematic X Schema XI Schema XII Schema XIII Schematic XIV Schematic XV Schematic XVI Schema XVII Schema XVIII According to Reaction Scheme I shown above, α-formula 1 such as ethyl 2-fluoroacetateThe haloacetic acid derivative is treated with sodium ethoxy in an inert solvent such as diethyl ether.Condensed with a formate of formula 2 in the presence of a suitable base such asRate compound is obtained. Next, the compound of formula 3 is converted to an amidine derivative of formula 4 (wherein R1Is phenyl, trifluoromethyl, cyano, perfluoroalkyl, vinyl,Substituted vinyl, fluorine, nitro, acetylene, substituted acetylene, alkoxy carbonylOr an electron-withdrawing group such as a nitrogen-containing aromatic heterocycle).To the compound of The compound of formula 5 is, for example, lithium diisopropylamide ((LDA) or n-butyllithium, preferably in the presence of a suitable base.C., at a temperature of -78.degree. C., conveniently at a temperature of -78.degree.Reaction with an acid derivative gives the compound of formula 9A. Compounds of formula 9A can be prepared, for example, in the presence of a base such as DBU or piperidine.Or toluene, THF, ethanol or chloroform in the presence of an acid such as sulfuric acid.In a solvent such as benzene, or for example, xylene, diglyme, triglyme, Sulfolane or Dowtherm A (registered trademark, Bifeni)Eutectic mixture of toluene and diphenyl ether) at temperatures above 120 ° CCyclization by heating gives the compound of formula 10C. Ester 10C is a benzyl alcohol in the presence of a catalyst such as titanium tetraethoxide.Or selective water, such as 2- (trimethylsilyl) ethanol (TMSE)Conversion to ester 11A via transesterification with an alcohol suitable for decompositionYou. The 2-hydroxy compound of formula 11A is halogenated and, if used, soluble.At a temperature of about 20 ° C. to 145 ° C. determined by the boiling point of the medium, conveniently at room temperature,Halogenating agents such as phosphorus oxychloride to give chlorine derivatives in active solventsTo convert to the corresponding halo derivative of Formula 12A. Next, Equation 1The leaving group L in the compound of 2A is, for example, N-methylpiperazine or 2-methDisplaced by a nucleophile such as a nucleophilic amine such as tilpiperazine, the compound of formula 13AObtain the compound. The reaction is performed in pyridine, methylene chloride, chloroform or 1-methylAt a temperature of about 20 ° C. to about 130 ° C. in a suitable organic solvent such asCan be implemented. The reaction is carried out by accepting acid such as triethylamine and potassium carbonate.Compound of formula 6 in the presence of the bodyIt is desirable to carry out the reaction at a molar ratio of 1.0 to 2.0 mol of the acid acceptor to 1 mol. ThisCan also be used as an acid acceptor, in which case the reagentIs used in an amount of 2 equivalents or more. Next, the benzyl ester group of the compound of formula 13A is*Is benzylBy hydrocracking or R*Is TMSE when tetrabutylammoniumElimination with umfluoride gives compounds of formula I. According to Scheme II above, the substituted acetonitrile compound of Formula 4B (R1Is archi, Cycloalkyl, halo (lower alkyl) group, or benzyloxycarbonyA (lower alkyl) amino group protected by a protecting group such asI can be an electron withdrawing group as described above for I), toluene, THReaction with diethyl carbonate and sodium hydride in an inert solvent such as FThis gives 5B substituted cyanoacetate. Next, the cyano group of the compound of formula 5B isReaction with an inorganic acid such as hydrochloric acid in the presence of one equivalent of dehydrated alcohol such as ethanolAnd then reacting with ammonia to give a substituted amidine ester of formula 6B, which isNext, the presence of a suitable base such as triethylamine in a polar solvent such as methanolBelow, a compound of Formula 3 of Scheme IBy condensation with an enolate compound of the formula 7B produced in the same manner asTo obtain a substituted hydroxy-pyrimidine ester compound of formula (I). Estes of compounds of formula 8BThe difunctional group is, for example, diisobutylaluminum hydride or LiAlH (O-t-butyl)ThreeUsing sterically hindered aluminum hydride such asMedium chloride N, N-dimethyl-chloromethyleneiminium or hydrogenated diaminoamineBy reduction with luminium, it is converted to an aldehyde functional group and the compound of formula 9BGet the compound. The reaction is carried out at temperatures below -20 ° C, conveniently at -78 ° C.Presence of aprotic solvent such as xane, toluene, methylene chloride or THFCan be done below. The aldehyde compound of Formula 9B can be a suitable base such as piperidine and acetic acid orIn a polar solvent such as ethanol in the presence of a catalytic amount of acid such as sulfuric acid.Ethyl, dibenzyl malonate, t-butyl malonate or di-t-butyl malonateReacting with a malonic diester such as tyl to form a pyridopyrimidine compound of formula 10BGet things. The compound of formula 10B is reacted at room temperature with a suitable halogenating agent such as phosphorus chloride.In response, a compound of formula 11B is obtained. Following the method described in Scheme I, a halo groupBy substitutingA compound of formula B is obtained, which is then converted to a compound of formula 10 to give a compound of formula IThe compound of formula I is converted according to the method described in Scheme I. According to the above reaction scheme III, 2-picoline-N-oxide is suitably not added.By treatment with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride in an active solvent, the formulaConvert to a mixture of 22 and 23 compounds. The reaction depends on the halogenating agent of choice.Depending on the temperature, it can be carried out at a temperature of about 25C to about 125C. Halogenating agent is OKIn the case of phosphorus chlorochloride, the reaction temperature is preferably between 60C and 120C. next,Suitable sterically hindered salts such as, for example, lithium diisopropylamide (LDA)In the presence of a group, preferably at a temperature below 0 ° C, conveniently at -78 ° C, a compound of formula 23Is reacted with an alkoxymethylene malonic acid derivative of the formula 8 to give a compound of the formula 24Get things. Xylene, diglyme, triglyme, sulforaOr Dowtherm A (registered trademark, eutectic mixture of biphenyl and diphenyl ether)Cyclization by heating in a solvent having a boiling point above 120 ° C.To give the compound of formula 25. Next, at position 8 of the quinolidinone compound of formula 25A leaving group such as t-butoxySubstitution with 3-aminopyrrolidine in which the primary amino group is protected with bonyl. NextTo give the compound of formula 26. Then, according to the method described in Scheme 1 for converting a compound of formula 10 to a compound of formula I, Converts the ester of formula 26 to a carboxylic acid of formula III. Alternatively, the compound of formula 23 can be converted to an alkyl in the presence of a suitable base such as LDA., Cycloalkyl or carbocyclic aryl (lower alkyl) halidesBy doing, R1Is alkyl, cycloalkyl or carbocyclic aryl(Lower alkyl). The compound of formula 23 corresponds toTo a halomethyl compound, and the halomethyl compound is transformed into aAryl metal compounds such as nil lithium or methyl as shown in Reaction Scheme VA.Treatment with an alkylamine such as1Is the file defined herein.Converted to a compound of formula 27 which is a phenyl or alkylamino group. Formula 27The compound is converted to the compound of formula 29 by a series of reactions described above for the conversion of the compound of formula 25.Convert to compound. Next, the leaving group at the 8-position of the quinolidinone compound of the formula 29 is, for example,N-methylSubstituted by a nucleophilic amine such as piperazine or 2-methylpiperazine, Formula 30. The reaction is pyridine, methylene chloride, chloroform orFrom about 20 ° C. to about 130 ° C. in a suitable organic solvent such as 1-methyl-pyrrolidinone.It can be performed at temperature. Acid acceptors such as triethylamine and potassium carbonateIn the presence of 1.0 to 2.0 moles of Mo per mole of compound of formula 29It is desirable to carry out the reaction using the same ratio. Use the amine as an acid acceptorIn this case, two or more equivalents of this reagent are used. RTwoIs a phenyl group as defined herein, such as phenyllithiumBy coupling of the aryl metal compound of formula 29 with the compound of formula 29Is substituted with an unsubstituted phenyl group to produce a compound of formula 30. That cupThe ring reaction is carried out by reacting a solvent inert to the reaction, that is, the aryl metal compound with the compound of formula 29.The reaction is performed in a solvent that does not interfere with the coupling reaction with the compound. For a suitable reaction inert solventRepresents diethyl ether, dimethoxyethane and tetrahydrofuran (THF)And ethers. Use cosolvents with ethers if desiredbe able to. The co-solvents include benzene, toluene,Lamethylethyleneamine (TMEDA) and hexamethylphosphoramide (HMPA). The aryl metal compound must be manufactured by a known method.Can be. For example, n-butyl lithium, sec-butyl lithium or t-butyl lithiumDirect lithium-halogen exchange of the corresponding aryl halide using tyllithiumAnd then use a known method (eg, E. Negishi, "Organometallics in Organic Synth").esis ", Vol. 1, p. 104) to conduct transmetallation with a wide variety of salts.It can be obtained by doing. According to Scheme IVA above, the compound of Formula 31 is converted to diethyl ether orIn a polar aprotic solvent such as an ether such as THF, sodium hydride, etc.With a malonic ester such as diethyl malonate in the presence of a suitable base of, Formula 32. Next, the compound of the formula 32 is converted to a strongDecarboxylation by heating in a strong inorganic acid gives the compound of formula 33. Expression 33The toro compound is reduced to the corresponding amino compound of formula 34. The nitro group, By catalytic hydrogenation using standard methods or, for example, inorganic acids (usually hydrochloric acid)) In the presence of various metals such as zinc, tin or ironIt can be reduced by a known reducing agent. The amino compound of formula 34 is converted to nitriteTreat with chill and tetrafluoroboric acid, then treat with potassium fluorideTo convert to the corresponding fluorine compound of Formula 35. Next, the compound of formula 35 isFor example, oxidation to the corresponding N-oxide of Formula 36 by oxidation with peracetic acid.The reaction is carried out in a range from about 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably about 5 ° C.Perform at 0 ° C. The compound of formula 37 is obtained by nitrating the compound of formula 36. DThe torolysis reaction is carried out using a mixture of nitric acid and sulfuric acid or a mixture of sulfuric acid and potassium nitrate.Using various known nitrating agents, or nitro trifluoromethanesulfonateIt can be performed by using a nitronium salt such as chromium. Next, in equation 37Treatment of the nitro compound with an inorganic acid at room temperature or, optionally, at an elevated temperature provides a compound of formula 3Converted to the corresponding halo compound of 8. For example, the compound of formula 37 can be prepared at about 100 to 12Treatment with aqueous hydrochloric acid at a temperature of 0 ° C. gives compounds of formula 38 wherein L is Cl.You. The compound of formula 38 can then be converted to a compound such as iron or zinc in the presence of an acid such as acetic acid.To a compound of formula IV A1 by reduction with a metal such as Next, the formula ITreating the compound of VA1 with a suitable base, such as LDA,Next, a halogeno such as N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide is used.The compound is converted to a compound of formula IV A2 by treatment with an oxidizing agent. Alternatively, Formula IThe compound of VA1 is reacted with an alkyl, cycloalkyl, in the presence of a suitable base such as LDA.Treatment with alkyl or carbocyclic aryl (lower alkyl) halides, R1Is alkyl, cycloalkyl or carbocyclic aryl (lower alkyl)To a compound of formula IV A3. The compound of formula IV A3 can be further treated with LDAAnd then treated with a suitable base, such as N-chlorosuccinimide or N-Treatment with a halogenating agent such as bromosuccinimide gives the compound of formula IV A4Get the compound. The compounds of formulas IV A1 to IV A4 are used in the synthesis of quinolidinone compounds.It is an important intermediate used. According to schemes IV B and IV C above, the conversion of formulas IV A3 and IV A4The compound is (1) preferably lithium at a temperature of 0 ° C. or less, conveniently at a temperature of −78 ° C.In the presence of a suitably strong sterically hindered base such as diisopropylamide (LDA)Reaction with an alkoxymethylene malonic acid derivative of Formula 8 yields Formula 39 and(2) Reaction scheme III to obtain compound 42Reaction of cyclization to give compounds of formulas 40 and 43, respectively, as shown in(3) Substituting the leaving group at the 8-position, as shown in Reaction Scheme III,Reactions to obtain compounds of Formulas 41 and 44, respectively, and (4) Reaction Scheme III.The carboxylic esters are converted to the compounds of the formula I by hydrolysis or hydrogenolysis, respectively.A series of reactions involving the conversion of VB to the corresponding carboxylic acid of Formula IVCThus, they are converted to quinolidinone compounds of formulas IV B and IV C, respectively. According to Scheme VA above, a compound of Formula IV A1 is converted to a free-line such as AIBN.N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in the presence of a dical initiatorUnder conditions suitable for generating halogen radicals, such as using acid imide, halogenationTreatment with an oxidizing agent gives the compound of formula 45. Next, on the α-carbon atomWith a nucleophile such as alkoxide to form a compound of formula 51Or the amine gives the compound of formula 46. The amine function is equivalentDuring the synthesis as a compound of Formula 47 by conversion to a formamidine functional groupProtect. The compound of formula 47 is preferably prepared at a temperature of 0 ° C. or lower,Such as mudiisopropylamide (LDA)An alkoxymethylene malonic acid derivative of formula 8 in the presence of a sterically hindered base of suitable strengthAnd react with. Next, the formamidine group is reacted with hydrazine and acetic acid.To give the compound of formula 48. The compound of formula 48 is shown in Scheme III.Cyclization as before gives the compound of formula 49. Next, as shown in Reaction Scheme III.Thus, displacement of the leaving group L gives a compound of formula 50. Next, the compound of formula 50 isConversion to a compound of Formula VA1 as shown in Scheme I. The compound of formula 51 is prepared by (1) preferably at a temperature of 0 ° C. or lower, conveniently at a temperature of −78 ° C.Sterically hindered bases of suitable strength, such as lithium diisopropylamide (LDA)Is reacted with an alkoxymethylene malonic acid derivative of formula 8 in the presence ofReaction to give the compound, (2) cyclization is performed as shown in Reaction Scheme III to giveReaction to obtain the compound of formula (3), (3) as shown in Reaction Scheme III,Substitution to give a compound of formula 54, and (4) carboxylic acid esterTo the corresponding carboxylic acid of formula VA2To a compound of formula VA2. According to the above reaction scheme VB, the compound of formula IV A2 isReaction for Conversion of Compounds of IV A1 to Compounds of Formulas VA1 and VA2By the same procedure as shown in Scheme VA, compounds of Formulas V B1 and V B2 were obtained.Convert. According to the above reaction scheme VI, the perfluorinated pyridine is converted to the compound of formula 33Conversion to the compound of Formula 66 by the procedure described in Scheme I VA for the preparationI do. The compound of formula 66 can then be used to convert the compound of formula 23 to a compound of formula IIIBy way of a series of reactions described in Reaction Scheme III with respect to Formula VIA and VIBTo the compound of According to Reaction Scheme VII above, a compound of Formula IV A2 is converted to a suitable compound such as LDAReaction with a protected alcohol of formula 71 in the presence of a basic base to give a compound of formula 72You. The hydroxyl protecting group is preferably a THP (tetrahydropyranyl) ether group.is there. The compound of formula 73 is then deprotected by standard methods to give a compound of formula 73Get. Compounds of formula 73 can be obtained by the presence of a suitable non-nucleophilic base such as sodium hydrideCyclization below gives the compound of formula 74. The compound of formula 74 is then converted to a compound of formula IV AOne of the compounds described in Scheme IVB for the conversion of the compound of Formula 3 to the compound of Formula IVBConversion to a compound of formula 77 is obtained by a series of reactions. RTwoIs a free primary amino group according to Reaction Scheme VIII above.Is synthesized. According to Reaction Scheme VIII, Formula 1 such as ethyl 2-fluoroacetateΑ-haloacetic acid derivative in an inert solvent such as diethyl etherCondensation with a formate of formula 2 in the presence of a suitable base such as toxide gives a compound of formula 3To obtain the enolate compound. Next, the compound of Formula 3 is converted to a polar solvent such as methanol.In the presence of an amidine derivative of formula 4 in the presence of a suitable base such as triethylamine.By combining, the compound is converted into the compound of the formula 5. The hydroxyl-substituted compound of the formula 5 isAbout 20 ° C. to 145 ° C., determined by the boiling agent and the boiling point of the solvent if used.Halo such as phosphorus oxychloride to give the chlorine derivative, at an appropriate temperature in an inert solvent.Conversion to the corresponding halo derivative of formula 6 by treatment with a gentizing agent. HalogenationWhen the agent is phosphorus oxychloride, the reaction temperature is between about 80C and 100C. next,The leaving group at the 5-position of the pyrimidine ring of the compound of formula 6 can be replaced with N-methylpiperazine orIs replaced by a nucleophile such as a nucleophilic amine such as 2-methylpiperazine to form a compound of formulaCompound 7 is obtained. The reaction is pyridine, methylene chloride, chloroform or 1About 20 ° C. in a suitable organic solvent such as -methyl-2-pyrrolidinoneIt is carried out at a temperature of 約 130 ° C. The reaction is triethylamine, potassium carbonate, etc.In the presence of an acid acceptor, 1.0 to 2.0 mol of the acid acceptor per 1 mol of the compound of the formula 6It is desirable to carry out at a molar ratio of This amine can be further used as an acid acceptor.In this case, two or more equivalents of this reagent are used. Preferably at a temperature of 0 ° C. or less, conveniently at −78 ° C., lithium diisopropyl alcoholAlkoxides of formula 8 in the presence of a suitably strong sterically hindered base such as amide (LDA)The compound of formula 9 is obtained by reacting a compound of formula 7 with a tylenemalonic acid derivative.. DBU in an aprotic solvent such as toluene, THF or chlorobenzeneCyclization of the compound of formula 9 in the presence of a suitable sterically hindered base such asIs obtained. The cyclization is carried out at a temperature in the range of about 30 ° C. to about 130 ° C., preferably the reactionIt is carried out at the reflux temperature of the mixture. Compounds of formula 10 are treated with sodium hydroxide or waterHydrolysis in the presence of a suitable base such as potassium oxide gives the compound of formula 78. Next, the compound of formula 78 is chlorinated using a suitable chlorinating agent such as phosphorus oxychloride.To give the compound of formula 10a. Next, at position 8 of the quinolidinone compound of formula 10aCertain leaving groups are converted to nucleophilic amines such as 3-aminopyrrolidine (eg, t-butyl).(Protecting the primary amino group with methoxycarbonyl). next,Removal of the protecting group gives a compound of formula 10b. Next, the ester of formula 10b isConvert to carboxylic acid. The conversion is carried out using a catalyst such as titanium tetraethoxide.Benzyl alcohol or 2- (trimethylsilyl) ethanol in the presence ofTransesterification with alcohol suitable for selective hydrolysis such as (TMSE)The compound of formula 10b is converted to the corresponding ester via*Is the place of benzylIf hydrogenolysis or R*Is TMSEElimination of the alcohol group with ammonium fluoride gives the compound of formula I.You. RThreeIs a lower alkyl or halo (lower alkyl).Synthesized by the schematic IX. According to the above reaction scheme IX, 2-fluorovinegarAn α-haloacetic acid derivative of formula 1 such as ethyl acid is substituted with sodium methoxide or sodiumIn the presence of a suitable base such as thorium ethoxide, methanol, ethanol orIs acetyl chloride or ethyl trifluoroacetate in a suitable solvent such as ether.X is halogen or alkanoyl and RThreeIs lower alkyl orHalo (lower alkCondensed with a compound of formula 78 which can beObtaining a ketoester compound; Next, the compound of formula 79 is1Is alkyl, halo(Lower alkyl) or cycloalkyl group, or phenyl or trifFluoromethyl, cyano, perfluoroalkyl, vinyl, substituted vinyl, fluorine,Nitro, acetylene, substituted acetylene, alkoxycarbonyl or nitrogen-containing aromaticAn amidine compound of formula 4 or 6, which can be an electron withdrawing group such as an aromatic heterocycle,In the presence of a base such as thorium methoxide or sodium ethoxide,Reaction in the presence of a suitable solvent such as ethanol or ethanol.To give a compound of formula 80 or 81. Instead of the compound of formula 8B in Scheme II,Using 80 compounds, which are converted by the reaction shown in that scheme above,It can be a compound of formula I. Instead of the compound of Formula 5 shown in Scheme I, Formula 81And converting it to a compound of Formula I by the reaction of Scheme I above.Can be. Alternatively, instead of the compound of Formula 5 shown in Scheme VIII,Is converted to a compound of formula I by the reaction in that scheme described above.be able to. RTwoIs lower alkyl, cycloalkyl, carbocyclic aryl (lower alkyl),Cycloalkyl (lower alkyl), phenyl, nitrogen-containing aromatic heterocycle or nitrogen-containingCompounds of formula I, which are prime heterocycles, are synthesized according to Scheme X. The above reaction scheme XAccording to phenyl magnesium bromide, cyclopentyl magnesium bromideSuch as Mido or N-methylpiperidin-4-ylmagnesium bromideThe organometallic derivative of Formula 82 is treated with 2-F in a dehydrated solvent such as ether or THF.X is a halogen atom such as ethyl fluoroacetate or 2-fluoroacetyl chloride;Condensed with an α-haloacetic acid derivative of formula 83, which can beThis produces the α-fluoro compound of Formula 84. Next, the compound of formula 84 is converted to sodiumIn an inert solvent such as diethyl ether in the presence of a suitable base such as ethoxide, With the formate of formula 2 to give the enolate derivative of formula 85. next,Compound of formula 85 can be prepared by treating methanol with methanol in the presence of a suitable base such as triethylamine.In a polar solvent such as1Is lower alkyl, halo (lower alkyl) or cycloaAlkyl or phenyl, trifluoromethyl, cyano, perfluoroAlkyl, vinyl, substituted vinyl, fluorine, nitro, acetylene, substitutedElectron withdrawing of acetylene, alkoxycarbonyl or nitrogen-containing aromatic heterocycleBy condensation with an amidine derivative of the formula 4 or 6Converted to 87 compounds. Compound of Formula 87 Instead of Compound of Formula 7 of Scheme VIIIAnd converting it to a compound of formula I, as described above, by the reaction shown in that scheme.Can be converted. Using the compound of Formula 86 in place of the compound of Formula 9B of Scheme IIAnd reacting with malonic diester as described above for Scheme II., Can be converted directly to a compound of formula 12B, which can be converted to a compound of formula I. Alternatively, RTwoIs lower alkyl, cycloalkyl, carbocyclic aryl (lowerAlkyl), cycloalkyl (lower alkyl), phenyl, nitrogen-containing aromatic heterocycleAlternatively, compounds of formula I which are nitrogen-containing heterocycles are synthesized according to Scheme XI. formula1 is converted to sodium methoxide or NaN (TMS)TwoWhatEther, THF, dehydrated methanol or dehydrated ethanol in the presence of any suitable baseAcetyl chloride, benzoyl chloride, isonicotinoyl chlorideAcid halides of the formula 88, such as toluene or 2,6-dimethylisonicotinoyl chlorideTo a β-ketoester derivative of the formula 91Produce a conductor and convert it to a suitable material such as methanol, ethanol or ether.In the presence of a solvent, a solution such as sodium methoxide or sodium ethoxide is added.In the presence of a suitable base, the compound of formula 92 is converted to a compound of formula 92 or 93Obtain the substituted compound. These compounds are then converted to compounds of formula 5 in Scheme VIIIUnder conditions as described for the conversion to the compound of Formula 6, the phases of Formulas 94 and 95Converted to the corresponding halo derivative. Next, zinc in acetic acid or ethanol orWater in the presence of a catalyst such as Ni, Pd or Pt in a suitable solvent such as tanolThe compounds of formulas 94 and 95 are reacted with a reducing agent such asWhich is converted according to the method shown in Scheme X to give a compound of Formula Iobtain. Further, RTwoIs a non-fluorinated derivative of formula 90 wherein N-fluoroPyridinium triflate, N-fluorosulfonylamide, fluorooxysUsing a reagent such as cesium sulfonate or acetyl hypofluorite, the β of formula 91-Can be converted to ketoester derivatives. R1Shows a process for preparing the desired compound of formula Ic, wherein is cyclopropylAccording to Reaction Scheme XII, the commercially available 3-Chloro-2,4,5,6-tetrafluoropyridine (compound 88) was added to THFIn a polar organic solvent at a temperature of 10 ° C. to −78 ° C. for 1 to 4 hours, and then at room temperature for 2 to 4 hours.Sodium t-butoxide or lithium t-butoxide for 72 hoursReaction with an alkali salt of t-butanol such asIsolated from the product mixture by chromatography). Next, the compound of formula 89 isIn a sodium acetate buffer with a noble metal catalyst such as Pd / C to react with hydrogenTo give the compound of formula 90 (again, by chromatographyIsolated from a mixture of products). R6If is alkyl, then the compound of formula 90 is preferred.At 0 ° C. or lower, conveniently at −78 ° C., lithium diisopropylamide (LDA)) In the presence of a sterically hindered base of suitable strength, such as a methyl halide.Reaction with an alkyl halide gives the compound of formula 91. R6But for example FluoWhen it is a haloalkyl such as a loalkyl, the compound of formula 90 is preferably firstIs lithium diisopropylamide (LDA) at a temperature of 0 ° C. or less,), And then react with formaldehyde.Let R6Is a hydroxymethyl compound, which isReacts with diaminosulfur trifluoride (DAST) in a non-polar solvent such as methylene chlorideTo give the compound of formula 91. Alternatively, R6The group is e.g. difluoromethylWhere the compound of formula 90 is initially charged, preferably at or below 0 ° C., conveniently at −78 ° C.Steric hindrance of suitable strength such as lithium diisopropylamide (LDA) at different temperaturesReaction with a base and then with DMF to give R6To obtain an intermediate wherein isThe intermediate is then reacted with DAST to give R6Of the formula 91 wherein is difluoromethylIs obtained. The compound of formula 91 is then hydrated at reflux temperature for 2-8 hours under nitrogen.After reacting with drazine to remove excess hydrazine, the residue is dissolved in methanol orDissolved in an organic solvent such as benzene, and then added the air to the solution of the hydrazino product.For 8 to 16 hours to give the compound of formula 92. Next, the compound of formula 92 isSuch as sodium diethylamide (LDA) or lithium diisopropylamideIn the presence of a base, at -78 ° C for 1-4 hours, then at 0 ° C for 1-4 hours, or NaNHTwoAnd -5 ° C to -10 ° C for 1 to 8 hours in a polar organic solvent such as THF.Condensation with propyl acetonitrile gives the compound of formula 93. Next, equation 9Reaction of compound 3 with trifluoroacetic acid at room temperature for 1-4 hours under nitrogenTo remove the t-butoxide group of the protecting group, and to obtain an unprotected substance, for example.At room temperature for 8-24 hours in a suitable organic solvent such as DMF or methylene chloride., POClThreeTo give the compound of formula 94. In an improved process which is considered to be part of this invention, a compound of formula 89 isT-Butyllithium in a polar solvent such as THF for 0.5 to 3 hoursAnd a strong base such as s-butyllithium,By reacting with methyl iodide under, then at room temperature for 4-20 hours, the formula91 can be directly converted. Next, the compound of formula 91 is converted to, for example, 0LAH or hydrogenated (2-methoxyethoxy) at 8 ° C. to room temperature for 8 to 24 hours.B) Reduction of hydride such as sodium aluminum (Red-Al (registered trademark))The compound can be converted to the compound of the formula 92 by treating with an agent. Formula 93 obtainedThen, for example, at room temperature for 6-20 hours, such as DMF or methylene chloridePOCl in an organic solvent ofThreeTo produce the compound of formula 94 directly. The cyano compound of formula 94 is treated with dehydrated ethanolic HCl followed by H 2TwoProcess with OTo convert to the ester of Formula 95.Next, the ester compound of formula 95 is hydrogenated in THF at low temperature for 0.5 to 2 hours.With aluminum and then at -78 ° C for 0.25-1.0 hReduction by reacting with oxalyl chloride and DMSO in the presence of tylamineTo give the aldehyde compound of formula 96. A compound of Formula 96 is converted to a compound such as ethanol.A suitable base such as piperidine and a catalytic amount such as acetic acid or sulfuric acid in a polar solventDiethyl malonate, dibenzyl malonate and t-butyl malonate in the presence ofOr with a malonic acid diester such as di-t-butyl malonate;7 is then isolated and the intermediate compound is subsequently isolated from DMF or DMSO.In any polar high boiling solvent at reflux temperature or for 0.5 to 4 hoursBy heat treatment in Chromium A (registered trademark) to give a pyridopyrimidine compound of the formula 98Get. By substituting the chlorine group of compound 98 as described in Scheme I,The compound of formula 99 is obtained, which is then converted to a compound of formula I of the compound of formula 13AIs converted to a compound of formula Ic as described in Scheme I. According to Scheme XIII, the trifluoropyridine ether of Formula 90 can be converted to, for example, TIn an inert solvent such as HF, preferably at 0 ° C or lowerThe reaction is conveniently carried out at a temperature of -78 ° C with a suitable strong base such as LDA. soThe resulting anion is converted to a borate such as trimethyl borate or triethyl borate.Reaction with alkyl oxalate and then in situ in the presence of a base such as sodium hydroxideOxidation with hydrogen peroxide gives R7Is a lower alkyl compound of formula 100obtain. Next, the compound of Formula 100 is converted to acetone, ethanol, DMF, THF, or the like.Sodium hydroxide at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent in a polar solvent ofSulfuric acid in the presence of a base such as barium hydroxide, potassium carbonate, lithium carbonate, etc.An alkyl iodide such as chill or ethyl iodide or an alkyl sulfateAlkylation with a suitable alkylating agent gives the compound of formula 101. Alternatively,In a solvent such as THF, at a temperature ranging from 0 ° C. to room temperature, R7Is the formula R7OH alcohol, triphenylphosphine and diethyldiazocarboxyleTreatment of a compound of Formula 100 with a salt can provide a compound of Formula 101.You. According to Scheme XIV, a commercially available pentafluoropyridine of Formula 102 was prepared at -78 ° C.At room temperature to room temperature in a dehydrated organic solvent such as THF.Toxide or potassiumReaction with an alkali metal salt of t-butanol, such as t-butoxide, yields Formula 103Is obtained. The compound of formula 103 is then converted to methanol, isopropanol,Reaction with hydrazine in a solvent such asAnd then in the presence of a base such as sodium hydroxide, its intermediate benzene orBlowing air through a solution of a solvent such as toluene gives the compound of formula 104. According to Formula XV, the pentafluoropyridine of Formula 102 can be converted to, for example, THF orIs dissolved in a solvent such as methylene chloride, and triethyl is dissolved at a temperature ranging from 0 ° C to room temperature.R in the presence of a suitable base, such as a tertiary amine such asTwoIs as aboveA formula RTwoCyclic amine of H, or RTwoIs replaced by a reactive group such as an amino groupIf so, it is reacted with an appropriately protected cyclic amine having a reactive substituent.R16Is as defined above and TBS represents a tributylsilyl group.The reaction is accomplished by reacting the reactants with t-butyllithium in ether at -78 ° C.From an iodide raw material, which is used in a solvent such as THF or ether.Reaction with the compound of formula 105 at 8 ° C. gives the compound of formula 107. TB of protecting groupThe S group is removed at room temperature in THFRemove from compound 107 by reacting with tetrabutylammonium fluorideTo give a compound of formula 108. Compound 108 with ether, propanol orReacts with hydrazine in a solvent such as methoxymethyl ether at reflux temperature,Hydrazino product to methanol, ethanol or tolueneCuSO in solventFourTreatment, or alternatively, the presence of a base such as NaOH.By reacting with air in the presence, the trifluoro compound 108 is converted into a difluoro compound.Is converted to the object 109. Next, the monocyclic compound 109 is converted to dioxane or THF.By reacting with NaH at reflux temperature in any solvent, the bicyclic compound of formula 110Convert to Next, the compound of formula 110 is converted to a strong salt such as LDA at -78 ° C.And condensed with diethyl ethoxymethylenemalonate to give the intermediate product.In a solvent such as ethanol or aqueous THF at room temperature to 60 ° C.Cyclization at a range of temperatures in the presence of a base such as DBU or piperidine / acetic acidTo give the tricyclic ester of formula 111. The ester of formula 111 is converted to, for example, THF waterHydrolysis with alkali metal hydroxide in solution gives the acid of formula 112. RTwoAlsoIs R16The protecting group remaining on the group is easily removed at this point.Thus, the desired compound of formula I can be obtained. Scheme XVI provides another method for preparing compound 112. Compound 103 (Scheme XIV) with compound 106 (-78 <0> C in a solvent such as THF or ether).(From Scheme XV) to give a TBS protected intermediate compound,And TBS by reaction with tetrabutylammonium fluoride in THF at room temperature.Removal of the group gives a compound of formula 113. Trifluoro compound 113At reflux temperature in solvents such as ter, propanol or methoxymethyl etherReaction with hydrazine, then the intermediate hydrazino product is converted to methanol, ethanolCuSO in a solvent such as toluene or tolueneFourOr with alternativeTo react with air in the presence of a base such as NaOH,Compound 113 is converted to difluoro compound 114. Next, the monocyclic compound 114 isBy reacting with NaH at reflux temperature in a solvent such as dioxane or THF, To the bicyclic compound of Formula 115. Next, the compound of formula 115 is converted to, for example,-Treat with a strong base such as LDA at 78 ° C. and react with diethyl ethoxymethylenemalonate.Condensation to give an intermediate product, which isOr DBU or piperidine / vinegar in a solvent such asCyclization in the presence of a base such as an acid gives the tricyclic ester of formula 116. Compound116 in a suitable solvent such as methylene chloride or dioxane, as appropriate, at room temperature.To react with an acid such as HCl or trifluoroacetic acid to give the protecting group t-butoxy.Removal of the silyl group gives a compound of formula 117. Next, the free hydroxyl of compound 117The group is treated with POCl in a suitable solvent such as methylene chloride at room temperature.Three/ DMFThus, a chlorine compound of the formula 118 is obtained. Suitable such as acetonitrile or pyridineA suitable base such as a tertiary amine such as triethylamine in a suitable solvent at reflux temperatureIn the presence ofTwoIs a compound of the formula R whereinTwoCyclic amine of H, or RTwoIs AmiWhen it is substituted with a reactive group such asThe compound 111 is obtained by reacting the compound with the cyclic amine. Hydrolyze the ester groupsAs shown in Scheme XV, another protecting group, as appropriate, is eliminated. According to Scheme XVII, RFiveWherein the desired compound of formula I is prepared.Compound P of formula 91 is dissolved in a solvent such as ethanol or toluene at an elevated temperature and PBenzyl group and p-methoxyBy reacting with HN-P which is an amino protecting group such as a cibenzyl group, the compound of the formula 119Get things. Compounds of formula 119 were prepared by the procedure described in formulas XII, XV and XVI above.Workup in order gives the compound of formula 120. Ethanol or meta at room temperatureCatalyzed hydrogenation with Pd-C, etc., or R is p-methoxybenzylIn some cases, by oxidation with cerium ammonium nitrate, the protectedDeprotection of the obtained amino compound and subjecting the resulting compound of formula 121 to LiOH orIs hydrolyzed with a base such as NaOH to give the compound of formula 122. According to scheme XVIII, RTwoIs a cyclic group attached via a carbon atom,A compound is produced. X is chlorine, bromine, iodine, fluorine or sulfonateAny leaving group, a compound of Formula 123, can be treated with DMF in the presence of a strong base such as NaH.Alternatively, in a polar solvent such as DMSO at a temperature of 0 to 60 ° C., diethyl malonate andAnd appropriately substituted malonic esters such as di-t-butyl malonate (R,R 'is an alkyl group which may be the same or different),Compound 4 is obtained. Trifluoroacetic acid and hydrogen chloride are converted to methylene chloride, ethanolOf the compound of formula 124 under acidic conditions in a solvent such as water, water, etc.The acid is then worked up, and the intermediate acid is then difused in a solvent such as methylene chloride or THF.By treating with phenyldiazomethane, ester such as diphenylmethyl esterTo afford the compound of formula 125. Next, the compound of formula 125 isIn a solvent such as DMF or DMSO in the presence of any base, at room temperature or at elevated temperature, Br (CHTwo)nB (CHTwo)mBr or I (CHTwo)nB (CHTwo)mI or RbSubstituted iodide or bromide (B is CHTwo, N, O or S) To form a compound of formula 126. Alternatively, Equation 125 compounds in a solvent such as DMF with a base such as sodium bicarbonate.Reaction with aqueous aldehyde, followed by methanesulfonyl chloride andBy reacting with tylamine, it is converted to a methylenyl intermediate. Next, MethyleniThe intermediate in a solvent such as DMF or DMSO at 0-60 ° C.In the presence of a simple base, a suitable base such as trimethylsulfonium iodide orConversion to a compound of Formula 126 by cyclization or dipolar addition with a suitable reagent. TheUse trifluoroacetic acid and anisole at room temperature for phenyl methyl esterBy selectively deprotecting the ester 'ROCO,By performing an alkaline hydrolysis of the other ester, the desired compound of formula 127 is obtained.Get. And 'RTwoIs NHTwoThen the Curtius dislocation followsDo. In the compounds of formulas 126 and 127, n and m are 0-4;+ M = 1 to 4, B is CHTwo, N, O or S;bIs an exampleFor example, hydrogen, alkyl, amino, aminoalkyl, hydroxyl or alkoxy groupAny or other substitutions as described above for substituent Y in sub-formula IcCan be a group. Chemicals useful in the above syntheses and which can be considered as yet another aspect of the present inventionRepresentative of the intermediates are the following compounds. 4-tert-butoxy-3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoropyridine 4-tert-butoxy-2,3,6-trifluoro-5-methylpyridine 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridine 2- (4-t-butoxy-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cyclLopropane acetonitrile 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cycloproPanacetonitrile 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cycloproPanacetic acid 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cycloproEthyl panacetate 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cycloproPanacetaldehyde 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) cycloproBread ethanol 2- (2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -2-Cyclopropylethylidinyl) -1,3-propanedicarboxylic acid diethylesTell, and 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester The above can be understood in more detail by the following examples.These examples are given for illustrative purposes and are not intended to limit the scope of the invention.There is no.Example 13-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazine-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboAcidStep 1: 5-fluoro-2- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxypyrimgin In a 500 mL round bottom flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser,Under ambient atmosphere, sodium hydride (4.36 g of a 60% NaH mineral oil dispersion, 107.6mmol) was suspended in 125 mL of dry diethyl ether. Add high agitation to this mixture.Under stirring, slowly add 6.28 mL (107.6 mmol) of dehydrated ethyl alcohol.I got it. After gas evolution ceased, 2-fluoroacetic acid was added to the resulting ethoxide solution.Chill (10 mL, 102.5 mmol) and ethyl formate (12.5 mL, 15(3.7 mmol) was added dropwise. While cooling, if necessary,Was maintained at 18-20 ° C. Under a nitrogen atmosphere, the reaction mixture isThe mixture was stirred at 0 ° C for 4.75 hours. Remove the solvent under aspirator pressure andEthyl ether was added to the residue, the ether solution was concentrated under reduced pressure andTheir report(E. Elkik and M. Imbeaux-Oudotte,Bull.Soc.Chim, 1165-1169, 1975), ethyl 2-fluoro-3-oxo-2-propanecarboxylate.Sodium enolate was obtained as a solid residue. To this residue, 4-fluorobe20.3 g (107.6 mmol) of benzylamidine hydrochloride were added.250 mL and triethylamine (TEA) 28.8 mL (205 mmol)l) was added. The reaction mixture is heated at reflux for 16 hours with stirring, andConcentrated. The residue was triturated with hexane and the hexane was removed by decantation. ResidueWater, acidify the aqueous mixture with glacial acetic acid, and extract four times with 150 mL of methylene chloride.Issued. The combined organic extracts were washed with 200 mL of water and concentrated under reduced pressure. ResidualThe product was recrystallized twice from ethyl acetate containing Norite® activated carbon.To give the title compound. Melting point: 169-170 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 223 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6): D 3.87 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.98 (d, 1H). Elemental analysis; C11H8FTwoNTwoO Calculated: C, 59.46; H, 3.63; N, 12.61. Found: C, 59.08; H, 3.70; N, 12.57.Step 2: 4-chloro-5-fluoro-2- (4-fluorobenzyl) -pyrimidiN 5-Fluoro-2- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy from step 1Mixing 1.93 g (8.7 mmol) of pyrimidine and 15 mL of phosphorus oxychlorideThe material was heated in an oil bath at 90 ° C. for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure. Residue in ice water 75and triturated with aqueous sodium bicarbonate to bring the pH to 8-9.Was. The mixture was extracted three times with 70 mL of methylene chloride. Dry the combined organic extractsDry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to give a light brown residue.The residue is eluted with hexane: methylene chloride (1: 1 by volume) 2.Flash on a 30-400 mesh silica gel column (4.8 x 14.6 cm).Purify by chromatography to afford 1.94 g of the title compound (90% yield)) Got. MS DCI-NHThree M / Z: 241 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D4.22 (s, 2H),7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).Step 3: 5-fluoro-2- (4-fluorobenzyl) -4- (4-methylpipeRazin-1-yl) -pyrimidine The 4-chloro-5-fluoro-2- (4-fluorobenzyl) -pi from step 20.48 g (2 mmol) of limidine and 1.53 mL of 4-methylpiperazine (14 mmol) in 10 mL of methylene chloride was stirred at room temperature for 1.5 hours.Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride. GetThe resulting solution was washed four times with 30 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered,Concentration under reduced pressure gave 0.59 g (95% yield) of the title compound as an oil. 1H NMR (CDClThree): D 2.32 (s, 3H), 2.47 (t, 4H)3.78 (t, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.97 (d, 1H). The product was used for next step without purification.Step 4: 2-ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -3- [5-fluoro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl] -propane-Diethyl 1,1-dicarboxylate 0.35 mL (2.5 mmol) of diisopropylamine dehydrated tetrahydrofuranA 5 mL solution of run (THF) was prepared under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice / water bath. thisTo the solution, using a syringe, add 1.0 m of a 2.5 M hexane solution of n-butyl lithium.L (2.5 mmol) was added. The solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, cooled to −78° C. To the mixture at −78 ° C., add the 5-fluoro-2- (4-fluoro0.7 g of (robenzyl) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -pyrimidine(2.3 mmol) in dry THF (5 mL) was added to give a dark red solution.The solution was stirred at -78 ° C for 1 hour before 2-carboethoxy-3-ethoxy-20.46 mL (2.3 mmol) of ethyl propenecarboxylate was added. -78The stirring was continued for 3 hours at 0 ° C., and the reaction mixture turned pale yellow. The reaction mixtureAnd 30 ml of water containing 6 g of solid ammonium chloride. Salt aqueous mixtureThe mixture was extracted four times with 50 mL of methylene chloride. CombinedThe organic extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. ResidueDissolved in 300 mL of methylene chloride. The resulting solution is combined with 50 mL of water and then 75Wash with mL, dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure to giveThe title compound was obtained. MS DCI-NHThree M / Z: 521 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D0.84 (2 × t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H),3.36 to 3.53 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.96 to 4.22(M, 4H), 4.42 (t, 1H), 4.98 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.99 (d, 1H).Step 5: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Ethyl carboxylate 2-ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -3- [5-fur from Step 4Oro-4- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-2-yl] -pro0.57 g (1.1 mmol) of diethyl pan-1,1-dicarboxylate and 1,8-ZiaZabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) 0.2 mL of toluene (The solution was heated at reflux for 20.5 hours with stirring. First 0. In 5 hours, remove 125 mL of toluene using Dean-Stark trapThen, 100 mL of fresh toluene was added from the dropping funnel. Mix water (75 mL)The mixture was added and stirring was continued at room temperature for 3 hours. Separate the organic layer and wash with 75 mL of waterWas. The combined aqueous layer was extracted three times with 75 mL of toluene. Combine all organic layers, noIt was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Residue (0.32g)), The eluent was ethyl alcohol: chloroform (1:10 by volume)Purified by a 70-230 mesh silica gel column (2.4 × 43 cm).This gave 0.26 g (yield 56%) of the title compound. Melting point: 202-204 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 429 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D 1.40 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.20 (d, 1H).Step 6: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Benzyl carboxylate The 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidi0.17 g (0.26 mmol) of ethyl 7-carboxylate, dehydrated benzyl alcoholA mixture of 50 mL of coal and 0.05 mL of titanium tetraethoxide was stirred.While heating at 100 ° C. for 22 hours. Benzyl alcohol is removed by distillation under reduced pressureThe residue was dissolved in 75 mL of methylene chloride. To this solution, add saturated lithium fluoride.Aqueous solution (5 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Liquid separation,The organic layer was diluted with 75 mL of methylene chloride and washed with 20 mL of water. Chloride the aqueous layerExtract with 25 mL of styrene and combine the methylene chloride layer obtained by this extraction with the organic layer.Was. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Residual(0.18 g), the eluent was ethanol: chloroform (1% by volume).: 13) 70 to 230 mesh silica gel column (1.8 × 34 cm)Chromatographic purificationThis gave 87 mg (67% yield) of the title compound. 1H NMR (CDClThree): D2.33 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.27 (m, 5H), 8.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H). This product was used in the next step without further purification.Step 7: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Carboxylic acid The 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidiBenzyl-7-carboxylate (87 mg, 0.177 mmol) was added to ethyl acetate 2Dissolved in 0 mL. To this solution was added 10% palladium / carbon 20 mg to obtain a solution.The resulting mixture was hydrogenated under 4 atmospheres of hydrogen at room temperature for about 19 hours. Filter the catalyst by filtrationAnd washed with 400 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid65.2 mg were obtained. For this solid, the eluent was chloroform: methanol:Acetic acid: water (100: 25: 5: 2.5 based on volume) 70Chromatography on a ~ 230 mesh silica gel column (1.8 x 18.5 cm)Purification by luffy was performed. Fractions containing the desired product were combined and concentrated. RemainingToluene was added to the distillate and evaporated under reduced pressure. Next, chloroform was added to the residue to reduceConcentration under pressure gave the title compound as a yellow solid. Melting point: 225-230 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 401 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D 1.68 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.53 (brs, 4H), 3.98 (brs, 4H), 7.10 (t,2H), 7.48 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (d, 2H). Elemental analysis: C20H18FTwoNFourOThree+ 0.75HTwoO Calculated: C, 58.03; H, 4.75; N, 13.54. Found: C, 57.98; H, 4.32; N, 13.22.Example 23-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazine-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [12-a] pyrimidine-7-carvoneacidStep 1: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2-Hydroxy-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboEthyl acid The product of Step 5 of Example 1, 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [10.87 g (2.05 mmol) of ethyl 2,2-a] pyrimidine-7-carboxylate1N sodium hydroxide solution with stirring in a THF / water (1: 1) (54 mL) solution.6 mL of an aqueous solution of sodium hydroxide was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then terminated at room temperature.Left at night. The solid was filtered and dried to give the title compound. 1H NMR (d6-DMSO): d1.23 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.91 (s, 1H),8.77 (d, 1H).Step 2: 2-chloro-3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -6H-6-Oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate ethyl 3-Fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2-hydroxy from step 1-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate ethyl55.7 mg and oxyA mixture of 0.5 mL of phosphorus chloride was heated and stirred at 90 ° C. for 1.25 hours. The mixtureEvaporation under reduced pressure gave the title compound. This can be reacted with the amine without purification.Can be. The crude product is treated with aqueous sodium bicarbonate and the aqueous mixture isExtraction with styrene yields a pure sample of the title compound. Organic solutionConcentrate and purify by chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent.You.Step 3: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Ethyl carboxylate Following the procedure described in Step 3 of Example 1, the 2-chloro-3-fury from Step 2Oro-9- (4-fluorophenyl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-aReacting ethyl pyrimidine-7-carboxylate with 4-methylpiperazine to giveThe title compound is obtained.Step 4: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Benzyl carboxylate 3-Fluoro-9- (4-fluorophenyl) from step 3-2- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] ethyl pyrimidine-7-carboxylate 0.11 g (0.26 mmol),50 mL of dehydrated benzyl alcohol and 0.05 mL of titanium tetraethoxideThe mixture was heated with stirring at 100 ° C. for 22 hours. Reduce benzyl alcoholRemoved by pressure distillation and the residue was dissolved in 75 mL of methylene chloride. In this solutionAnd 5 mL of a saturated aqueous solution of lithium fluoride, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.Stirred. Separate and dilute the organic layer with 75 mL of methylene chloride and wash with 20 mL of water.Was. The aqueous layer was extracted with 25 mL of methylene chloride, and the methylene chloride layer obtained by this extraction was extracted.Was combined with the organic layer. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered andAnd concentrated. For the residue (0.18 g), the eluent was ethanol: chloroform.70-230 mesh silica gel column (1:13 based on volume). Chromatographic purification on 8 × 34 cm) gave 87 mg of the title compound (yield 6).7%). 1H NMR (CDClThree): D2.33 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.27 (m, 5H),8.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H). This product was used in the next step without further purification.Step 5: 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpipe(Razin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Carboxylic acid The 3-fluoro-9- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidiBenzyl-7-carboxylate (87 mg, 0.177 mmol) was added to ethyl acetate 2Dissolved in 0 mL. To this solution was added 10% palladium / carbon 20 mg to obtain a solution.The resulting mixture was hydrogenated under 4 atmospheres of hydrogen at room temperature for about 19 hours. Filter the catalyst by filtrationAnd washed with 400 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid65.2 mg were obtained. For this solid, the eluent was chloroform: methanol:70-230 mesh with acetic acid: water (100: 25: 5: 2.5 based on volume)Chromatography on a silica gel column (1.8 × 18.5 cm)Was manufactured. Fractions containing the desired product were combined and concentrated. Toluene in residueIn addition, it was evaporated under reduced pressure. Next, chloroform was added to the residue and evaporated under reduced pressure.This afforded the title compound as a yellow solid. Melting point: 225-230 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 401 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D 1.68 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.53 (brs, 4H), 3.98 (brs, 4H), 7.10 (t,2H), 7.48 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (d, 2H). Elemental analysis: C20H18FTwoNFourOThree+ 0.75HTwoO Calculated: C, 58.03; H, 4.75; N, 13.54. Found: C, 57.98; H, 4.32; N, 13.22.Examples 3 to 38 Following the procedure described in Example 2 and using the appropriate amine, the following general formulaThe compounds of Examples 3 to 20 shown in Table 1 can be produced. Similarly, instead of the appropriate amine and 4-fluorobenzylamidine, 2,4-diphenylBy using fluorobenzyl amidine, the compounds disclosed in Table 1 having the following general formula can be obtained.The compounds of Examples 21 to 38 can be obtained. * These amines are protected and deprotected according to the method described in Example 58..Example 399-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 2-cyclopropyl-3-hydroxyacrylic acid Under a positive nitrogen atmosphere, 1.1 M solution of diethyl zinc in a system dried by a dryer(350 mL) is cooled in an ice bath. While stirring, vinyl acetic acid (17 mL, 200 mL)mmol) and then 24 mL (300 mmol) of methyl iodide are added.The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. Next, the reaction mixture is carefully washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution.Pour into 500 mL and extract the resulting aqueous mixture with diethyl ether. OrganicDry the layers over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. The residue was distilled under reduced pressure,Obtain cyclopropylacetic acid. Cyclopropylacetic acid (15 g, 150 mmol1) was cooled in an ice bath and 13.2 mL (180 mmol) of thionyl chloride was stirred without stirring.Drop dripping. After the addition, the reaction mixture is warmed to room temperature and then to 50 ° C.You. The reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 1 hour and then cooled in an ice bath. Anhydrous dTanol (26 mL, 450 mmol) is added dropwise to the reaction mixture with stirring.After the addition is completed, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was treated with methylene chloride 50Dilute with 0 mL and wash with 200 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate. Organic layerDry over anhydrous sodium sulfate, filter, and evaporate cyclopropylacetic acid by distillation.Obtain the tyl ester. Under a positive nitrogen atmosphere, dehydrated dimethoxyethane 15 placed in a system dried with a dryer0 mL of 2-cyclopropyl-3-hydroxyacrylic acid from Step 1 (12. 8 g, 100 mmol). The resulting solution is cooled in an ice bath and hydrogenated4.4 g of lithium (60% mineral oil dispersion) are added. The mixture is stirred at about 0 ° C. for several hours.And then stirred at room temperature for several hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and 8.9m of ethyl formateWhile stirring a solution of L (110 mmol) in dehydrated dimethoxyethane (90 mL)Drip. After the addition is completed, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is saturated saltCarefully pour into 300 mL of aqueous ammonium chloride solution and extract with ethyl acetate. vinegarThe ethyl acid solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the titleObtain the compound.Step 2: Ethyl 5-cyclopropyl-2,6-dihydroxy-nicotinate 11.5 g (88 mmol) of malonic acid monoethyl monoamide in dehydrated THF (2The solution was cooled in an ice bath and 10.7 g (95 mmol) of potassium t-butoxide was added.Process in 1). The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ° C. Stir while stirring12.5 g of 2-cyclopropyl-3-hydroxyacrylic acid from 1 (80 mmol) in dry THF (20 mL). Then the reaction mixture is brought to room temperature.Heat to reflux overnight. Pour the reaction mixture into brine and extract with ethyl acetate.Put out. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, andThe title compound is obtained.Step 3: Ethyl 5-cyclopropyl-2,6-dichloro-nicotinate Ethyl 5-cyclopropyl-2,6-dihydroxy-nicotinate from step 2(15.6 g, 70 mmol), 1,2-dichloroethane (25 mL), dehydrated DA solution of MF (2 mL) and phosphoryl chloride (14.3 mL, 15 mmol) was added.Mix in a positive nitrogen atmosphere system. Stir the reaction mixture at room temperature for 24 hoursThen, dilute with 1,2-dichloroethane. The reaction mixture was diluted with 5% sodium bicarbonate.Wash with aqueous solution and brine. The organic layer is dehydrated with anhydrous sodium sulfate,Filter and concentrate under reduced pressure to give the title compound.Step 4: 2-chloro-5-cyclopropyl-6-N-((45-dimethoxy-2-Nitro-phenyl) methoxycarbonyl) amino-nicotinic acid The ethyl 5-cyclopropyl-2,6-dichloro-nicotinate from Step 3 was removed.Dissolve in 15 mL of water DMF. To this solution, add 25 mL of concentrated aqueous ammonia,The reaction mixture is heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water,, 2-Dichloroethane. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.And concentrate under reduced pressure. The residue was treated with 250 mL of 1,2-dichloroethane and 10%Dilute with 200 mL of aqueous sodium acid solution. The reaction mixture was cooled in an ice bath,16.5 g of dimethoxy-6-nitrobenzyl chloroformate (60 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ° C. Separate the aqueous layer,Extract with 2-dichloroethane. The combined organic layers are dried over anhydrous sodium sulfate., Filter and concentrate under reduced pressure.Step 5: 2-chloro-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) methoxycarbonyl) -N- (2-fluoroacetyl)Amino-nicotinic acid The 2-chloro-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoate) from step 4(Xy-2-nitro-phenyl) methoxycarbonyl) amino-nicotinic acid (14. 4 g, 30 mmol) in a dryer dried system under a positive nitrogen atmosphere.Dissolve in 20 mL of water THF. The reaction mixture was cooled in an ice bath and sodium hydride (61.3 g of 0% mineral oil dispersion) are added. The reaction mixture was stirred at 0-5 ° C for 1 hour and stirred.Dehydration of 3.2 g (33 mmol) of α-fluoroacetyl chloride while stirringA solution of THF (5 mL) is added dropwise. When the addition is completed, gradually raise the temperature of the reaction mixture.Allow to reach room temperature and stir at room temperature overnight. Pour the reaction mixture into brine and addExtract with chill. The ethyl acetate solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, andConcentrate down to give the title compound.Step 6: 2-chloro-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) methoxycarbonyl) -N- (2-fluoro-3-hydridoRoxy-1-oxo-1-propenyl-2) amino-nicotinic acid In 10 mL of dehydrated THF, 880 mg of sodium hydride (60% NaH mineral oil content)Powder). The suspension was cooled in an ice bath and the 2-chloro-5-Clopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl) metho(Xycarbonyl) -N- (2-fluoroacetyl) amino-nicotinic acid 10.7g (20 mmol) in dehydrated THF (150 mL) is added dropwise with stirring.After completion of the dropwise addition, the reaction mixture is stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour. Ethyl formate (1.78mL, 22 mmol) in anhydrous THF (25 mL) is added dropwise with stirring. dropAfter completion of the reaction, the reaction solution is stirred at room temperature overnight and poured into a 10% aqueous ammonium chloride solution.You. Extract the aqueous mixture with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfateFilter, concentrate under reduced pressure to give the title compound.Step 7: 9-Cyclopropyl-1-((4,5-dimethoxy-2-nitro-phenylNyl) methoxycarbonyl) -3-fluoro-2-hydroxy-6H-6-oxoEthyl so-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate The 2-chloro-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoate) from step 6(Xy-2-nitro-phenyl) methoxycaRubonyl) -N- (2-fluoro-3-hydroxy-1-oxo-1-propeniL-2) A solution of 8.5 g (15 mmol) of amino-nicotinic acid was added to dioxane / water.(1: 1) Dissolve in 200 mL. 4.1 g of potassium carbonate (30 mmol). The reaction mixture is heated at reflux overnight with stirring and cooled to room temperature.You. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.Dry with um, filter, and concentrate under reduced pressure to give the title compound.Step 8: 9-Cyclopropyl-3-fluoro-2-chloro-6H-6-oxo-Ethyl pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate The 9-cyclopropyl-1-((4,5-dimethoxy-2-nitro) from step 7-Phenyl) methoxycarbonyl) -3-fluoro-2-hydroxy-6H-6Ethyl-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate (5.3 g), 10 mmol) in 75 mL of 2: 1 dioxane: water and addIrradiate with 320 nm light for 30 minutes. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. OrganicThe layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Silica residueGel chromatographyPurification by filtration affords the product of Step 7 with the nitrogen protecting group removed. This generationDissolved in 1,2-dichloroethane and treated with phosphorus oxychloride at room temperature for 18 hoursI do. Dilute the reaction mixture with 1,2-dichloroethane and add saturated aqueous sodium bicarbonateWash with solution and brine. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filteredConcentrate under reduced pressure to give the crude title compound. Reconstitute this from ethyl alcoholCrystallize.Step 9: 9-Cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazine-1-Yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carvoneEthyl acid Following the procedure described in Step 3 of Example 1, 9-cyclopropyl- from Step 83-Fluoro-2-chloro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidiReaction of ethyl 7-carboxylate with 4-methylpiperazine gives the title compound.obtain.Step 10: 9-Cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazine-1-yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboAcid Following the procedure described in Steps 5-7 of Example 1, 9-cyclopropyl-3-furOro-2- (4-methylpiperazine-1-iL) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidConvert chill to the title compound.Examples 40 to 57 Following the procedure described in Example 39, the 4-methylpiperazine from Step 4 wasAnd the compounds of Examples 40 to 57 shown in Table 2 having the structure of the following general formula.Can be manufactured. * These amines are protected and deprotected according to the method described in Example 58..Example 588- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -4H-quinolidin-4-one-3-caRubon hydrochlorideStep 1: 4-chloro-2-picoline Under a nitrogen atmosphere, add 2 pico to 34.5 mL (0.37 mol) of phosphorus oxychloride.20.0 g of phosphorus-N-oxide (commercially available from Aldrich Chemical Co.)0.19 mol) was added in small portions. During the addition, the reaction temperature gradually increased to about 60° C. At the end of the addition, the reaction mixture becomes a homogeneous dark red solution and the reaction temperature is 8It was 0 ° C. The solution was heated at 120 ° C. for 1.5 hours. Reaction mixture under reduced pressureTo remove most of the phosphorus oxychloride, and the concentrate was poured into ice water. waterThe system mixture was left at room temperature for 2 hours and then extracted with diethyl ether. etherThe extract was discarded. Adjust the aqueous layer to pH 8.0 with potassium carbonate and extract with ethyl acetate.Issued. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. ProfitThe resulting liquid concentrate is distilled to give the title compound and the isomer 6-chloro-2-picoate.8.737 g of a mixture of phosphorus as a colorless transparent liquid having a boiling point of 70 ° C. (25 mmHg)Obtained. This product was prepared separately by the same procedure.Was combined with another sample of the same mixture. Can the isomer products be separated by distillation?Was. Dissolve the combined product (12.905 g) in 750 mL of ethyl alcoholdid. A white precipitate is formed in the obtained solution, and concentrated nitric acid is added until the pH of the supernatant solution becomes 1.The acid solution was added dropwise. The precipitate was removed by filtration and dissolved in water. The resulting aqueous solutionWas adjusted to neutral pH with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. Organic extractIs dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 7.4.87 g were obtained. 1H NMR (CDClThree) D2.55 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H,J = 3 Hz, 6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 6Hz)Step 2: 2-ethoxy-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -propane-Diethyl 1,1-dicarboxylate Under a nitrogen atmosphere, lithium diisopropylamide (LDA: 1.5 M hexane solution)Solution (16 mL) was added to dehydrated THF (8 mL), and the resulting solution was treated with isopropyl alcohol.In a dry / ice ice bath. Step 1 of the cooled LDA solution2.5 g (19.6 mmol) of 4-chloro-2-picoline from anhydrous THF (20 mL) solution was added dropwise over 30 minutes. The solution isIt turned very dark red. After stirring the dark red solution at -70 ° C for 0.5 hour,4.04 mL (19.6 mmol) of toxic methylene malonate in dehydrated THF (18 mL) solution was added dropwise over 30 minutes. The reaction solution changed color from dark red to orange red. After stirring at −70 ° C. for 0.5 hour, the reaction solution was heated to −20 ° C.Stir for 1 hour. The reaction was stopped at −20 ° C. by adding 1.3 mL of glacial acetic acid.I removed the bath. After 20 minutes, the reaction was poured into a 5% aqueous sodium bicarbonate solution. waterThe mixture was extracted with methylene chloride, and the organic extract was dehydrated with anhydrous sodium sulfate.Filter and concentrate under reduced pressure. 0.5% eluent for residue (8.03 g)Silica gel column with methanol / methylene chloride (SiOTwoAbout 120g)Purification by chromatography afforded 4.59 g (68% yield) of the title compound.Step 3: Ethyl 8-chloro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate In a three-necked flask equipped with a thermometer, dropping funnel and air-cooled condenser, DowthermA (registered trademark) was heated to 235 ° C. using a mantle heater under nitrogen.And While heating and stirring the Dowtherm A (registered trademark) solution, use a dropping funnel.The stage2-ethoxy-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -propane from 24.26 g (12.4 mmol) of diethyl 1,1-dicarboxylate Dowtherm A(R) (45 mL) solution was added dropwise over 1.5 hours. After dropping,The solution was heated at about 200 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. Black-green solutionWhen poured into 500 mL of xan, a precipitate was formed. The resulting precipitate is collected by filtration, andWashing 5 times with 100 mL of xane gave 1.487 g (yield 48%) of the title compound..Step 4: 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrrolidinyl) -4H-Quinolidin-4-one-3-carboxylate 8-Chloro-4H-quinolidin-4-one-3-carboxylic acid ethyl from step 3(1.0 g, 3.97 mmol) in 20 mL of dehydrated pyridine under a nitrogen atmosphere.Melted. 3- (Nt-butoxycarbonylamino) pyrroliA solution of 1.85 g (9.92 mmol) of gin in dehydrated pyridine (5 mL) was added.The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure andAll gin was removed. The dried residue (3.124 g) was washed with 2% methanol / chlorideElution of styrenePurify by chromatography on silica gel to give the title compound 0.1.889 g (56% yield) were obtained.Step 5: 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -4H-quinolizin-4-oneEthyl-3-carboxylate 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrroli from Step 40.889 g of ethyl ethyl (dinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate (2.2 mmol) of trifluoroacetic acid (TFA) (20 mL) at room temperature for 2 hours.While stirring. The TFA was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 200 mL of methanol.Was. To the resulting solution was added 4.5 g of a strong basic ion exchange resin, and the mixture was cooled to room temperature.The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude residue.8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-Ethyl carboxylate was obtained. The residue was dissolved in 5 mL of THF, and 1M sodium hydroxide was added.11 mL of aqueous thorium solution was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour,The temperature was raised to 85 ° C. and the THF was evaporated. Dilute the concentrated reaction solution with 20 mL of water,The pH of the resulting solution was adjusted to 1-2 using concentrated hydrochloric acid. Aqueous solution under reduced pressureConcentrated. Residue in ethyl alcohol: isoproCrystallized from pill alcohol: water (4: 4: 1 by volume), ethyl alcoholRecrystallization from / water gave 0.388 g (57% yield) of the title compound. Melting point: 225-230 ° C MS DCI-NHThree: 274 (M-Cl)+90%, 230 ((M-Cl)-COTwoH)+Reference peak IR (KBr): 3420 (OH), 1650 (C = O) cm-1 11 H NMR (TFA): d 2.8 to 3.1 (m, 6H), 4.62 (m, 1H)), 7.06 (s, 1H), 7.4 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.14 (d,1H, J = 9 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 9 Hz). Elemental analysis: C14H16ClNThreeOThree+ ／ HTwoO Calculated: C, 53.21; H, 5.10; N, 13.30. Found: C, 53.58; H, 5.38; N, 13.30.Example 598- (3- (N-norvalyl) amino-pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-4-One-3-carboxylic acid 3-amino-1-benzylpyrrolidine (I. Sumio and T. Matsuo,Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-28161 published March 16, 1978) describes the conventional N-hydroUsing the succinimide coupling method, Nt-butoxycarbonyl norCoupling with valine (Boc-nVal). Using palladium / carbon catalystThen, the 1-benzyl group is eliminated by hydrogenation in methanol. 33- (N-Boc) in place of-(Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidine(Norvalyl) aminopyrrolidine using the method described in Step 4 of Example 58Therefore, 3- (N-Boc-norvalyl) aminopyrrolidine was prepared according to the procedure of Example 58.8-chloro-4H-quinolinidin-4-one-3-carboxylic acid8- (3- (N-NO) in which the nitrogen of the amino acid is protected with a Boc group.Ruvalyl) amino-pyrrolidinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboAcid is obtained. By standard hydrolysis with trifluoroacetic acid and dilute hydrochloric acid, The Boc protecting group is eliminated. Using the procedure described in Example 59 or using the other conventional condensation methods described above.Using either of them, other amino acid derivatives of the compound of the present invention having an amino group were prepared.Can be built. Can be coupled alone or in multiple combinationsCanExamples of amino acids include glycine, alanine, leucine, isoleucine, methylNatural amino acids such as onine, phenylalanine and valine, and cyclohexylalaSynthetic amino acids such as nin, cyclohexylglycine and aminopentanoic acid.You.Example 608-chloro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acidStep 1: Ethyl 8-chloro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate In a three-necked flask equipped with a thermometer, dropping funnel and air-cooled condenser, DowthermA (registered trademark) was heated to 23 mL using a mantle heater under positive nitrogen.0-235 ° C. While heating and stirring the Dowtherm A (registered trademark) solution,Using the lower funnel, 2-ethoxy-3- (5-1. fluoropyridin-2-yl) -propane-1,1-dicarboxylate diethylA solution of 7 g (7.85 mmol) of Dowtherm A® (45 mL) in 1.It was added dropwise over 5 hours. After dropping, heat the resulting solution at about 200 ° C for 40 minutesAnd then cooled to room temperature. When the black-green solution was added to 600 mL of hexaneA precipitate formed. The resulting precipitate is collected by filtration,Wash twice with 150 mL of hexane and dry to give 1.15 g of the title compound (58% yield).%). Melting point: 153-154 ° CStep 2: 8-chloro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid Ethyl 8-chloro-4H-quinolinidin-4-one-3-carboxylate (125 mg, 0.5 mmol) was suspended in 5 mL of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution.. The reaction mixture was heated to 65 ° C. and 2 mL of THF was added. 65 reaction mixtureAfter heating at 0 ° C. for 1 hour, THF was distilled from the mixture. Stir at 65 ° C. for an additional 2Over a period of time, the reaction mixture was cooled to room temperature. 3 mL of 1.0N hydrochloric acidThe pH was adjusted to 2 using and diluted with 10 mL of water. The precipitate was collected by filtration, andWash twice and concentrate under reduced pressure to give 100 mg of the title compound, mp 229-230 ° C.(89% yield). The product is recrystallized from ethyl alcohol andDrying afforded 50 mg (44.5% yield) of the title compound. Melting point: 237-238 ° C MS DCI-NHThree: 224 (M + H)+, 241 (M +NHFour)+ IR (KBr): 3430 (OH), 1740 (C = O) cm-1 1H NMR (CDClThree): D6.89 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 6.6 Hz), 7.71 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.25 (d, 1H)H, J = 6.6 Hz). Elemental analysis: CTenH6ClNOThree Calculated: C, 53.71; H, 2.70; N, 6.26. Found: C, 54.27; H, 2.86; N, 6.23.Example 618- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolizin-4-one-3-CarboxylateStep 1: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolizin-4-oEthyl-3-carboxylate Under a nitrogen atmosphere, the product of Step 3 of Example 58, 8-chloro-4H-quinoEthyl lysine-4-one-3-carboxylate (755 mg, 3.0 mmol) was removed.Suspended in 12 mL of water pyridineTurned cloudy. To the resulting solution was added 6.0 mL of N-methylpiperazine (6.0 mmol).) Was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressureTo remove all pyridine. The dry residue (3.124 g) was treated with methylene chloride 12Dissolve in 5 mL and add the methylene chloride solution to a saturated sodium chloride solution (brine)Washed with 125 mL. The aqueous layer was extracted with 125 mL of methylene chloride,The methylene solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, dried under reduced pressure,1.01 g of the title compound was obtained.Step 2: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolizin-4-o3-Carboxylic acid hydrochloride 8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolizin-4-one-3-0.865 g (2.75 mmol) of ethyl carboxylate in 12 mL of THF andAnd 16.5 mL of a 0.5N aqueous solution of sodium hydroxide were stirred while stirring.And heated at 75 ° C. for 8 hours. During the reaction, THF is removed from the reaction mixture by distillationdid. The concentrated reaction mixture was cooled to room temperature and adjusted to pH 2.0 with 10.5 mL of 1N hydrochloric acid.Was adjusted to The aqueous solution is concentrated under reduced pressure to remove about 80% of the water,95% ethyl alcoholDiluted with 50 mL of Cole. The solid is collected by filtration and washed twice with 5 mL of ethyl alcohol.And dried under reduced pressure to give the desired product. The product is treated with ethyl alcohol / water (Recrystallization from 3: 1) based on volume gave 0.332 g (37% yield) of the title compound.Obtained. Melting point: 257-258 ° C MS DCI-NHThree: 288 (M-Cl)+90%, 244 ((M-Cl)-COTwoH)+Reference peak, 270 (M-Cl-HTwoO)+ IR (KBr): 3420 (OH), 1645 (C = O) cm-1 11 H NMR (TFA): d 3.20 (m, 3H), 3.52 (dd, 2H, J= 10 Hz), 4.02 (m, 4H), 4.63 (d, 2H, J = 12 Hz),7.41 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz). Elemental analysis: CFifteenH18ClNThreeOThree+ 0.5HTwoO Calculated: C, 54.14; H, 5.75; N, 12.62. Found: C, 54.23; H, 5.54; N, 12.64.Example 628- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-4H-quinolidine-4-On-3-carboxylate hydrochlorideStep 1: 4-chloro-2-propyl-pyridine LDA 1.5 M hexane solution (100 mL, 150 mmol) was added to isopropylThe mixture was cooled to -60 ° C in a alcohol / dry ice bath. In the stirred LDA solution,Under nitrogen for 0.5 h, 4-chloro-2-picoline (from Step 1 of Example 58)Product) 17.466 g (137 mmol) of dehydrated THF (80 mL) solution was added dropwise.I dropped it. The reaction mixture was stirred at −60 ° C. for 0.5 hour, and ethyl iodide was added to 10.95 mA solution of L (137 mmol) in dehydrated THF (30 mL) was added dropwise over 20 minutes.. After the reaction mixture was stirred at -60 ° C for 0.5 hour, the cooling bath was slowly (1.5 hours).Interval) The temperature was raised to -30 ° C. The developing solution is 5% methanol / methylene chloride.The reaction was complete according to TLC analysis. Pour the reaction mixture into cold brineThe aqueous mixture was extracted with methylene chloride. Remove the organic extract with anhydrous sodium sulfateWater, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled to give the title compound 12.667.g (60% yield of the title compound, boiling point 77-80 ° C (10 mmHg)).Step 2: 2-ethoxy-3- [4-chloro-2-pyridyl] -pentane-1,1-Diethyl dicarboxylate 12.6 mL (89.9 mmol) of diisopropylamine dehydrated tetrahydroA solution of furan (THF) (20 mL) was prepared under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice / water bathdid. 36 mL of a 2.5 M hexane solution of n-butyllithium (90 mL) was added to this solution.mmol). The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then cooled to −60 ° C.Was. The 4-chloro-2-prop from step 1 is added to the amine solution at -60 ° C for 30 minutes.12.66 g (81.9 mmol) of propyl-pyridine in dehydrated THF (100 mL)) The solution was added dropwise to give a dark red solution. The solution was stirred at -60 ° C for 0.5 hour.Stir, then add 2-carboethoxy-3-ethoxy-2-propenecarboxylate16.55 mL (81.9 mmol) was added dropwise over 30 minutes. Stir -6The mixture was continued at 0 ° C. for 0.5 hour and stirred at −20 ° C. for 1.5 hours. Cool the reaction mixtureAnd the aqueous mixture was extracted with methylene chloride. Dry the combined organic extractsDry over sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to give 35.48 g of the title compound.I got The next step without purificationUsed for stages.Step 3: 8-Chloro-1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-carvoneEthyl acid 2-ethoxy-3- [4-chloro-2-pyridyl] -pentane-from step 235.48 g (99.2 mmol) of diethyl 1,1-dicarboxylate in xylene (Heat the solution at 150 ° C. for 24 hours with stirring and concentrate under reduced pressure.Was. The residue was washed with a mixture of hexane and cyclohexane to give the title compound 14.867 g (54% yield) was obtained as a green solid. MS DCI-NHThree M / Z: 280 (M + H)+, 246 (M-Cl)+, 217 (M-Cl-Et)+ 1H NMR (CDClThree): D1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz);43 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz),4.43 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2.4H)z, 8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 9.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz).Step 4: 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrrolidinyl) Ethyl 1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate 8-Chloro-1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-ca from step 3Ethyl rubonate (1.20 g, 4.3 mmol) was added to the dehydrated pyridinium under a nitrogen atmosphere.In 15 mL. The resulting solution was added to 3- (Nt-butoxycarbonyla).1.04 g (5.59 mmol) of mino-pyrrolidine) and dehydrated triethylamido1.8 mL (12.9 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 60 ° C. for 12 hours.did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove any pyridine. Dry residueChill alcohol (4 mL) was added. The mixture is filtered to give the desired product 0.421 g was obtained as a solid. The filtrate was concentrated and the residue was eluted with 2% methanolAnd methylene chloride followed by 5% methanol / methylene chloride on silica gel.Purification by lash chromatography was performed to provide additional desired product 1.273.g was obtained. The title compound was obtained as a yellow solid in 92% yield (1.694 g).It was used for the next stage.Step 5: 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-4H-quinoliziN-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrroli from Step 4Ethyl) -1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate. Dissolve 694 g (3.94 mmol) of trifluoroacetic acid (TFA) (25 mL)The solution was stirred at room temperature for 2 hours. TFA is distilled off under reduced pressure, and the residue isDissolved in 0 mL. 25 g of strongly basic ion exchange resin is added to the obtained solution and mixed.The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue.As 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-4H-quinolidine1.146 g (88% yield) of ethyl 4-one-3-carboxylate was obtained. The restDissolve the distillate in 6 mL of THF and add 10.5 mL of 1M aqueous sodium hydroxide solution.I got it. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, and the reaction temperature was raised to 90 ° C. for 2 hours.The THF was evaporated. The concentrated reaction solution is poured into water, and the pH of the obtained solution is adjusted.Was adjusted to about 2 using concentrated hydrochloric acid. Filter the solid to give 0.365 of the title compound.g (yield 31%) was obtained. Melting point: 196-198 ° C MS DCI-NHThree: 302 (M-Cl)+Reference peak, 258 ((M-Cl) -COTwoH)+25% IR (KBr): 3440 (OH), 2960, 1650 (C = O), 1500,1360,1280cm-1 11 H NMR (TFA): d 1.41 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.39(Q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.70 (m, 3H), 4.0 (m, 3H),4.53 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 9 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 9.08 (d,1H, J = 9Hz). Elemental analysis: C16H20ClNThreeOThree Calculated: C, 56.98; H, 5.97; N, 12.44. Found: C, 56.83; H, 6.00; N, 11.93.Example 638- (3- (alanyl) amino-pyrrolidinyl) -1-ethyl-4H-quinolidineN-4-one-3-carboxylic acid 3-Amino-1-benzylpyrrolidine (I. Sumio and T. Matsuo, March 1978JP-A-53-28161 published on March 16, 2008) was modified from a conventional N-hydroxysuccinic acid.Using the imide coupling method,Coupling with Nt-butoxycarbonylalanine (Boc-Ala). By performing hydrogenation in methanol using a palladium / carbon catalyst, 1-The benzyl group is eliminated. 3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidineExample 6 using 3- (N-Boc-alanyl) aminopyrrolidine instead of2- (N-Boc-alanyl) aminopyrroliThe gin was converted to the product of Step 3 of Example 62, 8-chloro-1-ethyl-4H-quino.React with ethyl lysine-4-one-3-carboxylate to remove the nitrogen of the amino acid from Bo8- (3- (N-alanyl) amino-pyrrolidinyl) -4H-protected by c groupThis gives quinolinidin-4-one-3-carboxylic acid. Trifluoroacetic acid and dilute hydrochloric acidThe Boc protecting group is removed by standard hydrolysis using Either use the procedure described in Example 63, or use the other conventional condensation method described above.Using either of them, other amino acid derivatives of the compound of the present invention having an amino group were prepared.Can be built. Can be coupled alone or in multiple combinationsExamples of amino acids that can be converted include glycine, alanine, leucine, isoleucineMethionine, phenylalanine, valine, etc.Natural amino acids, cyclohexylalanine, cyclohexylglycine, aminopenThere are synthetic amino acids such as tanoic acid.Example 641-ethyl-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-quinolidine-4-On-3-carboxylate hydrochlorideStep 1: 1-ethyl-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-quinolidineEthyl-4-one-3-carboxylate 8-Chloro-1-ethyl, the product of Step 3 of Example 62, under a nitrogen atmosphere-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate ethyl (558 mg, 2.0 mmol) was dissolved in 10 mL of anhydrous pyridine. Add 2-methylpipe to the resulting solution.600 mg (6.0 mmol) of azine were added and the reaction mixture was stirred at 65 ° C.For 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure,All the components were removed. Dissolve the residue in 60 mL of methylene chloride and add the methylene chlorideThe solution was washed with 60 mL of water. The aqueous layer was extracted twice with 60 mL of methylene chloride,The methylene chloride solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and dried under reduced pressure.Drying afforded 690 mg of the title compound. Use the product in the next step without purificationdid.Step 2: 1-ethyl-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-quinolidineN-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 1-ethyl-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-ki from step 1TH of 0.686 g (2 mmol) of ethyl noridin-4-one-3-carboxylateTo a suspension of F (8 mL) was added 8.0 mL of a 1.0 N aqueous sodium hydroxide solution,The reaction mixture was heated at 65 ° C. for 3 hours with stirring. During the reaction, THF is added by distillation.Was removed from the reaction mixture. The concentrated reaction mixture was cooled to room temperature and 1N hydrochloric acid 16The pH was adjusted to 1-2 with mL. The aqueous solution was concentrated under reduced pressure to remove water, and the remainingThe material was suspended in 10 mL of water. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound 385 mg (55% yield) were obtained. Melting point:> 295 ° C MS DCI-NHThree: 316 (M-Cl)+ IR (KBr): 3420 (OH), 1720 (C = O) cm-1 11 H NMR (TFA): d 1.50 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.70(D, 3H, J = 6 Hz), 3.00 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.70~ 4.10 (m, 6H),4.55 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 8.4 Hz), 8.18 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Elemental analysis: C17Htwenty twoClNThreeOThree+ HTwoO Calculated: C, 55.21; H, 6.54; N, 11.36. Found: C, 55.19; H, 6.07; N, 11.34.Example 651-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolidine-4-One-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 1: 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinoliEthyl-4-one-3-carboxylate 8-Chloro-1-ethyl, the product of Step 3 of Example 62, under a nitrogen atmosphere-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate ethyl (279 mg, 1.0 mmol) was dissolved in 5 mL of dehydrated pyridine. N-methylpipera was added to the resulting solution.2 mL (2.0 mmol) of gin were added and the reaction mixture was stirred at 85 ° C. under 2.Heat for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give pyridineWas completely removed. Methyle chloride residueDissolved in 50 mL of methylene chloride, and the methylene chloride solutionWashed with mL. The aqueous layer was extracted three times with 50 mL of methylene chloride, and the combined methyl chloride was extracted.The ren solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and dried under reduced pressure to give the title343 mg of the compound were obtained. Melting point: 94-96 ° C MS DCI-NHThree: 344 (M + H)+Step 2: 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinoliZin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H- from step 1171 mg (0.5 mmol) of ethyl quinolizin-4-one-3-carboxylateTo a THF (4 mL) solution was added 4.0 mL of a 1.0 N aqueous sodium hydroxide solution,The reaction mixture was heated with stirring at 75 ° C. for 4.5 hours. Cool the reaction mixtureIt was brought to room temperature and adjusted to pH 2 with 5 mL of 1N hydrochloric acid. Concentrate the aqueous solution under reduced pressureThe solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (120 mg, yield 68%).%). Melting point: 293-294 ° C (decomposition) MS DCI-NHThree: 316 (M-Cl)+90%, 272((M-Cl) -COTwoH)+Reference peak IR (KBr): 3420 (OH), 1695 (C = O), 1640 (C = O) Cm-1 11 H NMR (TFA): d 1.47 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 3.00(Q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.55 (dd, 2H), J = 9 Hz), 4.12 (m, 4H), 4.65 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.18 (s,1H), 9.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz). Elemental analysis: C17Htwenty twoClNThreeOThree Calculated: C, 56.59; H, 6.42; N, 11.64. Found: C, 56.86; H, 6.19; N, 11.60.Example 664-chloro-5-fluoro-2-picolineStep 1: 2- (5-nitro-2-pyridyl) -1,3-propanedicarboxyleTo In a 2 liter three-necked round bottom flask equipped with a dropping funnel and stirrer,Underneath, sodium hydride (NaH 20.2 g hexane suspension, 0.504 mol), dehydrated THFIt was suspended in 600 mL. The suspension was cooled to 0 ° C. in an ice bath. Diethyl malonateHydrogen (71.8 mL, 0.473 mol) in dehydrated THF (60 mL)The sodium suspension was added dropwise over 1 hour. The dripping and generation of hydrogen gas are completed.After that, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. 2-chloro-5-nitropyridineA solution of 50 g (0.315 mol) of dehydrated THF (150 mL) was added to the mixture for 25 minutes.It dripped over. The ice bath was removed and the deep red solution was stirred at room temperature for 48 hours. theseWas repeated on the same scale. Concentrate the two solutions containing the product to about 500 mLAnd a mixture of 1 liter of 10% aqueous sodium bicarbonate and 1 liter of brineIt was put in. The aqueous mixture was extracted three times with 500 mL of methylene chloride. YesThe organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a solid residue.I got something. The residue was crystallized from ethyl alcohol and the crystals were washed with hexane.This gave 140 g (yield 79%) of the title compound as a light yellow solid. MS DCI-NHThree M / Z: 283 (M + H)+Reference peak, 253 ((M +H) -CTwoHFive)+Reference peak 1H NMR (CDClThree): D1.30 (t, 6H, J =7.5 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 4.29 (q, 2H,J = 6.0 Hz), 5.08 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 9.0)Hz, 0.6 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz),9.38 (dd, 1H, J = 3.0Hz, 9.0Hz)Step 2: 5-nitro-2-picoline 2- (5-nitro-2-pyridyl) -1,3-propanedicarbo from step 1102.0 g (0.361 mol) of xylate was added to a 20% aqueous sulfuric acid solution (600 mL).) Was heated at 95 ° C. for 24 hours. Place the resulting solution on 1 kg of iceThe aqueous mixture was adjusted to pH 10 to 12 using a 50% aqueous sodium hydroxide solution.The pH was adjusted within the range. The precipitate was collected by filtration and dissolved in ethyl acetate. Ethyl acetate solutionThe liquid was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a solid residue. ResidueWas washed with hexane. The hexane is removed by filtration, the solid is dried and the title45.86 g (yield 92%) of the compound was obtained. 1H NMR (CDClThree): D2.71 (s, 3H), 7.36 (d, 1H,J = 9.0 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 9. 33 (d, 1H,J = 3.0Hz)Step 3: 5-amino-2-picoline The product of Step 2, 5-nitro-2-picoline (45.86 g, 0.332mol) was dissolved in 200 mL of methanol, and 10% palladium /1.15 g of carbon was added. The reaction mixture was hydrogenated at room temperature under a hydrogen pressure of 4 atm.Palladium is filtered by filtration through a 45μ Millipore® filter.The catalyst was removed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 33.96 g of the title compound (yield 9).5%) as a tan solid. 1H NMR (CDClThree): D2.42 (s, 3H), 3.54 (brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 8.00 (m, 1H)Step 4: 5-fluoro-2-picoline Ethyl of 5-amino-2-picoline from step 3 (20 g, 0.185 mol)The alcohol (105 mL) solution was cooled to 0 ° C. Tetrafluoroboric acid(55 mL of a 48% aqueous solution) was added to the cold 5-aminopicoline solution.The flask containing it was weighed. 13.88 g (0.185 mol) in the cold solutionWas added until ethyl nitrite was added. In addition,It took 1.25 hours. After the addition was completed, the reaction solution was allowed to stand at 0 ° C. for 15 minutes,During this time, excess ethyl nitrite was evaporated from the solution. Diethyl ether (120mL) was added to the reaction mixture to completely precipitate the tetrafluoroborate. 0After 30 minutes at C, the mixture was filtered. Filter cake with diethyl ether 200mLWash, then with 300 mL of hexane. About 300 mL of hexane1-liter beaker containing 10.75 g (0.185 mol) of potassium fluorideMoved to The mixture was heated to 40 C over 4.5 hours. Orange red solid is black oilChanged to a solid. Hexane was removed by decantation and the residue was cooled to 0 ° C. The cold residue was triturated with about 200 mL of 50% sodium hydroxide. Repeat the previous step twiceThe resulting material and its mixture are combined, and the combined aqueous mixture is steam distilled.Was. The aqueous distillate collected at 92 ° C to 100 ° C was extracted twice with methylene chloride. CombinationThe combined methylene chloride extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, andAdded to the (hexane) distillate collected at 5 ° C. Use the product in solution for the next stepUsed.Step 5: 5-Fluoro-2-picoline-N-oxide Add the solution of 5-fluoro-2-picoline obtained in step 4At 0 ° C. under stirring, a cold solution of 40% peracetic acid (50 mL of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution,(Prepared by careful addition to 150 mL of glacial acetic acid). Reflux the reaction mixtureThe mixture was heated at a temperature (50 ° C.) for 4 days and poured into 600 mL of ice water. Carbonic acid in aqueous mixtureThe pH was adjusted to 9 by adding potassium and stirred at room temperature for 4 hours. The aqueous solutionExtract continuously with methylene chloride for 24 hours., Filtered and concentrated under reduced pressure to give 30.8 g (22% yield) of the title compound.Obtained. MS DCI-NHThree M / Z: 128 (M + H)+Reference peak 1H NMR (CDClThree): D2.48 (s, 3H), 7.00 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H)Step 6: 5-Fluoro-4-nitro-2-picoline-N-oxide In a flask evacuated to a gas scrubber containing aqueous sodium hydroxide,Response was implemented. Step 5 product 5-fluoro-2-picoline-N-oxide (1.0 g, 7.86 mmol) was cooled to 0 ° C., and concentrated sulfuric acid (4.2 mL) was added.While stirringAdded slowly. Solid potassium nitrate (1.27 g, 12.5 mmol) was added to thisThe mixture was added in small portions at 0 ° C. over 45 minutes. Allow the reaction mixture to warm to room temperature.Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The potassium nitrate was not completely dissolved and the reaction mixture was heated to 50 ° C.For 0.5 hour and then at 100 ° C. for 18 hours. Pour the homogeneous reaction solution into iceThe obtained aqueous solution was adjusted to pH 9 by adding solid potassium carbonate. Next, the aqueous solutionWas extracted three times with 80 mL of methylene chloride. Combine the combined organic extracts with anhydrous sodium sulfate, Filtered and concentrated under reduced pressure to give 1.084 g of the title compound (80% yield).%) As a yellow solid. Melting point: 107-108 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 190 (M + NHFour)+10%, 173 (M + H)+30%, 157 (MO)+50% 1H NMR (CDClThree): D2.48 (s, 3H), 8.05 (d, 1H,J = 9.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz)Step 7: 4-chloro-5-fluoro-2-picoline-N-oxide 5-fluoro-4-nitro-2-pico product of Step 6Phosphorus-N-oxide (3.56 g, 20.6 mmol) was added to concentrated hydrochloric acid (37.5%) Dissolved in 30 mL. The resulting solution was heated at 110 ° C. with stirring for 48 hours.And then concentrated under reduced pressure. Water (30 mL) was added to the residue, and the resulting aqueous solution wasThe pH was adjusted to 9-10 by adding sodium acid. The aqueous solution is treated with methylene chloride 50Extract three times with mL and dry the combined organic extracts over anhydrous sodium sulfate, filter and filter.And concentrated under reduced pressure. The product was crystallized from hexane to give 1.8 g of the title compound (yield55%). Melting point: 92-93 ° C MS DCI-NHThree M / Z: 179 (M + NHFour)+30%, 162 (M + H)+Reference peak, 146 (MO)+60% 1H NMR (CDClThree): D2.46 (s, 3H), 7.30 (d, 1H,J = 9.0 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 4.5 Hz) IR (chloroform solution) 1605 (NO), 1180 (CF) cm-1 Elemental analysis: C6HFiveClFNO Calculated: C, 44.61; H, 3.12; N, 8.62. Found: C, 44.89; H, 3.25; N, 9.40.Step 8: 4-chloro-5-fluoro-2-picoline The 4-chloro-5-fluoro-2-picoline-N-oxide from step 7 (12.43 g, 76.93 mmol) fitted with a stirrer, condenser and thermometerDissolved in 52 mL of glacial acetic acid in a three-necked flask. Iron powder (6.45 g, 115. 5 mmol) is added to the solution at room temperature and the reaction mixture is carefully heated to 35-40° C. After 10 minutes at 30 ° C., an exothermic reaction occurs and the reaction temperature rises to 120 ° C.The reaction mixture became a very dark brown solution. Transfer the flask to a cold water bath,The temperature was lowered to room temperature. The reaction mixture was poured on ice. The resulting aqueous mixture is carbonated.The pH was adjusted to 9 with lium and steam distilled. Water system recovered at 92-96 ° CThe distillate was extracted three times with methylene chloride. Combine the combined organic extracts with anhydrous sodium sulfateDehydrate, filter and distill to give 15.91 g (71% yield) of the title compound.. Boiling point 138-140 ° C MS GC-MS M / Z: 146 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree): D2.53 (s, 3H), 7.23 (d, 1H,J = 6.0 Hz), 8.37 (s, 1H)Example 673,4-dichloro-5-fluoro-2-picoline 0.87 of the product of Example 66, 4-chloro-5-fluoro-2-picolineg (6 mmol) in chloroform (20 mL) was brought to −45 ° C.Add 0.75 mL of t-butyl chlorate. The reaction mixture was stirred at -45 ° C for 2 hours.And then stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is poured into water, and the resulting aqueous mixture isExtract with methylene chloride. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered,Concentrate under reduced pressure and distill to obtain the title compound.Example 683-bromo-4-chloro-5-fluoro-2-picoline The product of Example 66, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline,L. van der Does and H.J. Hertog,Rec Trav Chim 81: 864 (1965)) in a fuming sulfuric acid containing 65% sulfuric anhydride.Treatment with hydrogen at 80 ° C. for 7 hours gives the title compound.Example 694-chloro-3,5-difluoro-2-picoline A report by Lerman et al. (O. Lerman et al.,J.Org.Chem., 49: 806-813 (1984))Following the procedure described above, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline was replaced with 1.1 equivalents ofTreatment with acetyl fluorite gives the title compound.Example 704-chloro-5-fluoro-2-propyl-pyridine Diisopropylamine (924 μL, 6.59 mmol) was added to 9 mL of dehydrated THF.And the resulting solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath. n-butyl lithium (2. A 0.05M THF solution (3.07 mL, 6.29 mmol) was added to the amine solution using a syringe.And the resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Its lithium diisopropylThe amide (LDA) solution is brought to -50 ° C in an isopropyl alcohol / dry ice bath.And cooled. To a cold LDA solution from a dropping funnel over 15 minutes to produce Example 644-chloro-5-fluoro-2-picoline (435 μL, 3.0 mmolA solution of l) in THF (9 mL) was added dropwise. The reaction solution turned dark orange red-brown.The reaction solution was stirred for 5 hours at a temperature in the range of -50 ° C to -45 ° C, andCooled to 78 ° C. Ethyl iodide (792 μL, 9.9 mmol) was added all at once.e,The reaction was stirred at -78 C for 20 minutes. The reaction solution is 10% aqueous ammonium chlorideThe reaction was stopped by pouring into 60 mL of the liquid. The aqueous mixture was diluted with 50 mL of methylene chloride.And extracted twice. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered,Concentrate under reduced pressure and distill the residue to give the title compound. Boiling point: 80-82 ° C (12 mmHg) MS DCI-NHThree M / Z: 174 (M + H)+40% 1H NMR (CDClThree): D 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz);73 (spt, 2H, J = 7.5 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.5 Hz)), 7.21 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (s, 1H)Example 713,4-dichloro-5-fluoro-2-propyl-pyridine According to the procedure described in Example 67, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (Instead of 4-chloro-5-fluoro-2-propyl-pyriThe title compound can be prepared using gin (the product of Example 70).Example 723-bromo-4-chloro-5-fluoro-2-propyl-pyridine Following the procedure described in Example 68, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (Instead of 4-chloro-5-fluoro-2-propyl-pyriThe title compound can be prepared using gin (the product of Example 70).Example 734-chloro-3,5-difluoro-2-propyl-pyridine Following the procedure described in Example 69, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (Instead of 4-chloro-5-fluoro-2-propyl-pyriThe title compound can be prepared using gin (the product of Example 70).Example 741-ethyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-Quinolidin-4-one-3-carboxylate Following the procedure described in Step 2 of Example 62, 4-chloropicoline was substituted for 4-chloropicoline.Rollo-5-fluoro-picoline (Example 66)Can be used to produce the title compound.Example 751-ethyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-kiNoridin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and Example 65, 4-chloropicoline was added.Alternatively, 4-chloro-5-fluoro-picoline (the product of Example 66) was used,-Preparation of the title compound using 2-methylpiperazine instead of methylpiperazinecan do.Example 768- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-7-fluoro-4H-kiNoridin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 4-chloro-5 for 4-chloropicoline.The title compound was prepared using -fluoro-picoline (the product of Example 66).You.Example 779-chloro-1-ethyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazin-1-i) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,3,4-dichloro-5-fluoro-picoline (product of Example 67)Is used to produce the title compound.Example 789-chloro-1-ethyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-Quinolidin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,3,4-dichloro-5-fluoro-picoline (product of Example 67)Using 2-methylpiperazine instead of N-methylpiperazineA compound is produced.Example 798- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-chloro-1-ethyl-7-fluoroB-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride According to the procedure described in Example 62, instead of 4-chloropicoline, 3,4-dichloroB-5-fluoropicoline (raw of Example 67)The title compound is prepared usingExample 809-bromo-1-ethyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazin-1-i) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,3-bromo-4-chloro-5-fluoropicoline (the preparation of Example 68)To produce the title compound.Example 819-bromo-1-ethyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-Quinolidin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,3-bromo-4-chloro-5-fluoropicoline (the preparation of Example 68)Product) and 2-methylpiperazine instead of N-methylpiperazine,The title compound is prepared.Example 828- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-bromo-1-ethyl-7-fluoroB-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 3-bromo-4 for 4-chloropicoline.-Chloro-5-fluoro-picoline (product of Example 68) to give the title compoundThings are manufactured.Example 837,9-difluoro-1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,4-chloro-3,5-difluoropicoline (product of Example 69)Use to produce the title compound.Example 847,9-difluoro-1-ethyl-8- (3-methyl-1-piperazinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Step 2 of Example 62 and in Example 65,4-chloro-3,5-difluoropicoline (product of Example 69)Using 2-methylpiperazine instead of N-methylpiperazine to give the title compoundThings are manufactured.Example 858- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -7,9-difluoro-1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 4-chloro-3 for 4-chloropicoline.The title compound was prepared using 2,5-difluoropicoline (the product of Example 69).Is done.Example 861-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-4H-quinolidin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following steps 1 and 2 of Example 62 and the procedure described in Example 65,4-Chloro-5-fluoropicoline (product of Example 66)) To ethyl iodideThe title compound is prepared using cyclopropyl iodide instead.Example 871-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-piperazinyl)-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 4-chloro-5-fluoropicoline (Example 66) in place of 4-chloropicolineOf Example 1) and using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodide62, and as an alternative to N-methylpiperazine.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 65 using 2-methylpiperazine.Is manufactured.Example 888- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 4-chloro-5 for 4-chloropicoline.Using fluoropicoline (the product of Example 66) and substituting iodine for ethyl iodideUsing cyclopropyl chlorideThe title compound is prepared.Example 899-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazine-1-yl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 3,4-dichloro-5-fluoropicoline instead of 4-chloropicoline (implementedExample 67) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideFollowing steps 1 and 2 of Example 62 and further following the procedure described in Example 65The title compound is prepared.Example 909-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-pipe(Radinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 3,4-dichloro-5-fluoropicoline instead of 4-chloropicoline (implementedExample 67) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideFollowing the procedure described in steps 1 and 2 of Example 62 and using N-methylpiperaziThe procedure described in Example 65 was followed using 2-methylpiperazine instead ofThe title compound is prepared.Example 918- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-chloro-1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride According to the procedure described in Example 62, instead of 4-chloropicoline, 3,4-dichloroUsing ro-5-fluoropicoline (product of Example 67) instead of ethyl iodideThe title compound is prepared using cyclopropyl iodide.Example 929-bromo-1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methylpiperazine-1-yl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 3-bromo-4-chloro-5-fluoropicoline instead of 4-chloropicoline(Product of Example 68) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideAccording to steps 1 and 2 of Example 62 and further to the procedure described in Example 65.Accordingly, the title compound is prepared.Example 939-bromo-1-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-methyl-1-pipe(Radinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 3-bromo-4-chloro-5-fluoropicoline instead of 4-chloropicoline(Product of Example 68) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideAccording to the procedure described in steps 1 and 2 of Example 62, andAccording to the procedure described in Example 65 using 2-methylpiperazine instead of perazineThe title compound is prepared.Example 948- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-bromo-1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 3-bromo-4 for 4-chloropicoline.-Chloro-5-fluoropicoline (the product of Example 68) using ethyl iodideThe title compound is prepared using cyclopropyl iodide instead ofExample 951-cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (4-methylpiperazine-1-Yl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 4-chloro-3,5-difluoropicoline (implemented instead of 4-chloropicoline)Example 69) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideFollowing steps 1 and 2 of Example 62 and further following the procedure described in Example 65The title compound is prepared.Example 961-cyclopropyl-7,9-difluoro-8- (3-methyl-1-piperazini) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride 4-chloro-3,5-difluoropicoline (implemented instead of 4-chloropicoline)Example 69) using cyclopropyl iodide instead of ethyl iodideFollowing the procedure described in steps 1 and 2 of Example 62 and using N-methylpiperaziAccording to the procedure described in Example 65 using 2-methylpiperazine instead ofA compound is produced.Example 978- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7,9-difluOro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure described in Example 62 and substituting 4-chloro-3 for 4-chloropicoline., 5-difluoropicoline (the product of Example 69) and replacing ethyl iodideThe title compound is prepared using cyclopropyl iodide.Example 987-fluoro-1-methylamino-8- (4-methylpiperazin-1-yl)-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochlorideStep 1: 4-chloro-5-fluoro-α-bromo-2-picoline The product of Example 66, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (2.9g, 20 mmol) in a dry flask in 50 mL of 1,2-dichloroethane.I did it. The resulting solution was heated to 75 ° C. with stirring, and N-bromosuccinic acid was added.Add 4.09 g (23 mmol) of imide and add free radical initiatorCertain 2,2-azobisisobutyronitrile (AIBN) 100 mg (0.7 mmol). After stirring the reaction mixture at 75 ° C. for 24 hours,Dilute with 0 mL and wash three times with 400 mL of water. Separate the organic layer and dry anhydrous sodium sulfate.Dried over lithium, filtered and concentrated under reduced pressure. Dry the residue under reduced pressure to give the title3.5 g (yield 69%) of the compound were obtained as an amber oil. 1H NMR (CDClThree) D4.50 (s, 2H), 7.54 (d, 1H),8.44 (s, 1H)Step 2: 4-chloro-5-fluoro-2- (N-methylaminomethyl) -pyridiN The 4-chloro-5-fluoro-α-bromo-2-picoline from step 1 (1.37 g, 6.1 mmol) was dissolved in 15 mL of methanol in a pressure tube. TubeLuamine (3 mL of a 40% aqueous solution) was added and the tube was sealed. The reaction mixture was allowed toAfter stirring for 6 hours, the solvent was removed under reduced pressure. 10% aqueous sodium carbonate in residue50 mL of the liquid was added, and the obtained aqueous mixture was extracted three times with 50 mL of methylene chloride.. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.Was. Depressurized residueDrying afforded 754 mg (70% yield) of the title compound. MS DCI-NHThree M / Z: 175 (M + H)+Reference peak 1H NMR (CDClThree) D2.50 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),7.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)Step 3: N- (4-chloro-5-fluoro-2-pyridyl) methyl-N-methyl-N- (2,2-dimethylethyl) -formamidine 4-Chloro-5-fluoro-2- (N-methylaminomethyl)-from step 2Pyridine (650 mg, 3.72 mmol) was dissolved in 15 mL of toluene. ProfitN, N-dimethyl-N- (2,2-dimethylethyl) -formami2.3 mL (15 mmol) and then 40 mg (0.3 mmol) ammonium sulfatel) was added. The reaction mixture is heated at reflux for 28 hours with stirring and allowed to reach room temperature.Cool. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dried under reduced pressure to give the title compound 560mg (yield 59%) was obtained. MS DCI-NHThree M / Z: 175 (M + H)+73%, 203 ((M + H)-Cl-F)+Reference peak 1H NMR (CDClThree) D 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 9H),2.83 (d, 2H), 4.47 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 3H)z), 8.40 (dd, 1H, J = 3Hz, 1.5Hz)Step 4: 2-ethoxy-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -3- [N-Methyl-N- (2 ", 2" -dimethylethyl) methylamino] -propane-1,1-Diethyl dicarboxylate Lithium diisopropylamide (LDA: 16 mL of 1.5 M hexane solution)Was added to 8 mL of dehydrated THF under nitrogen, and the resulting solution was diluted with isopropyl alcohol./ Cool to -70 ° C in a dry ice bath. Add the N- () from step 3 to the cold LDA solution4-chloro-5-fluoro-2-pyridyl) methyl-N-methyl-N- (2,2-Dimethylethyl) -formamidine 3.41 g (19.6 mmol) dehydrated TAn HF (25 mL) solution is added dropwise over 30 minutes. 0.5 hours at -70 ° CAfter stirring, 4.04 mL (19.6 mmol) of ethoxymethylene malonate was dehydrated.A solution of THF (18 mL) is added dropwise over 30 minutes. Reaction solution is dark red to orange redDiscolors to. After stirring at -70 ° C for 0.5 hour, the reaction solution was heated to -20 ° C,Stir at -20 ° C for 1 hourI do. The reaction is stopped at −20 ° C. by adding 1.3 mL of glacial acetic acid, and the cooling bath is removed. 20After one minute, the reaction is poured into a 5% aqueous sodium bicarbonate solution. Methyl chloride in aqueous mixtureThe organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.Shrink. The residue was purified by chromatography on a silica gel column,Obtain the title compound.Step 5: 2-ethoxy-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -3-methylAmino-propane-1,1-dicarboxylic acid diethyl ester 2-ethoxy-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -3-from step 4[N-methyl-N- (2 ", 2" -dimethylethyl) methylamino] -propane-2 mmol (0.8 g) of diethyl 1,1-dicarboxylate, 16 mmol of hydrazinel and 6 mmol of glacial acetic acid in 95% ethyl alcohol (20 mL) under nitrogenFor about 15 hours at 50 ° C. Cool, remove the solvent under reduced pressure and remove the residueExtract with chill ether. Wash the ethereal solution with saturated aqueous sodium bicarbonate, Dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound.Step 6: 8-chloro-7-fluoro-1-methylamino-4H-quinolidine-4-Ethone-3-carboxylate Dausa in a three-necked flask equipped with a thermometer, dropping funnel and air-cooled condenser80 mL of Room A® to 235 ° C. under nitrogen using a mantle heaterHeat. Add the 2-d from step 5 to the heated stirred Dowtherm A®.Toxi-3- (5-fluoropyridin-2-yl) -3-methylamino-propaOf 3.9 g (12.4 mmol) of diethyl-1,1-dicarboxylateA® (45 mL) solution is added dropwise from the dropping funnel over 1.5 hours.After completion of the dropwise addition, the resulting solution was heated at about 200 ° C. for 1 hour, and then cooled to room temperature.And Next, the solution is poured into 500 mL of hexane to form a precipitate. PrecipitationFilter off, wash 5 times with 100 mL of hexane and dry to give the title compound.Step 7: 7-Fluoro-1-methylamino-8- (4-methylpiperazine-1-Yl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate ethyl Step 6 product 8-chloro-7-fluoro-1-methylamino-4H-quinoliEthyl-4-one-3-carboxylate(899 mg, 3.0 mmol) was suspended in 12 mL of dehydrated pyridine under a nitrogen atmosphere.Let it. 6.0 mL (6.0 mmol) of N-methylpiperazine was added to the obtained solution.Is added and the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressureRemove all pyridine. Dissolve the dried residue in 125 mL of methylene chloride,Wash the methylene chloride solution with 125 mL of brine. The aqueous layer was methylene chloride 125Extract with mL, dry the combined methylene chloride solution over anhydrous sodium sulfate, filterConcentrated, dried under reduced pressure to give the title compound.Step 8: 8- (4-methylpiperazin-1-yl) -4H-quinolizin-4-o3-Carboxylic acid hydrochloride 7-Fluoro-1-methylamino-8- (4-methylpiperazine from Step 7-1-yl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate 1 g (2.75 mmol) in THF (12 mL) and 0.5 N sodium hydroxide solution 16. Heat 5 mL of the mixture with stirring at 75 ° C. for 8 hours. During the reaction, THF is removed from the reaction mixture. Cool the concentrated reaction mixture to room temperature and add 1N hydrochloric acidAdjust to pH 2.0 with 10.5 mL. The aqueous solution is concentrated under reduced pressure to about 80% Water removed,Dilute the concentrate with 50 mL of 95% ethyl alcohol. The solid is collected by filtration andWash twice with 5 mL of alcohol and dry under reduced pressure to obtain the desired product.Examples 99 to 116 Following the procedure described in Example 98, substituting N-methylpiperazine of Step 7 withExample 9 shown in Table 3 having a structure of the following general formula using a suitable amine shown inCompounds 9-116 are prepared. * These amines are protected and deprotected according to the method described in Example 58..Example 1177,9-difluoro-1-methylamino-8- (4-methylpiperazine-1-i) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochloride Following the procedure described in Example 98, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (4-chloro-3,5-difluoro-2-picoline instead of the product of Example 66)Using the product of Example 69, the title compound is prepared.Examples 118 to 135 Following the procedure described in Example 98, 4-chloro-5-fluoro-2-picoline (4-chloro-3,5-difluoro-2-picoline instead of the product of Example 66)(Product of Example 69), using N-methylpiperazine instead of the appropriateExamples 118 to 13 shown in Table 4 having the structures of the following general formulas using various amines5 compounds are produced. * These amines are protected and deprotected according to the method described in Example 58..Example 1361-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -6,7,9-trifluoroOro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochlorideStep 1: 3,4,5,6-tetrafluoro-2-picoline 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine (Aldrich Chemical Co., Ltd.Commercially available) was oxidized according to the procedure described in Step 6 of Example 66 to give the corresponding N-Oxide. Bins et al. (F. Binns and H. Suschitsky,Chemical Communications, 750-751 (1970) andJ.Chem.Soc. (C), 1223-1231 (1771))According to the method, 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine N-oxide isTreat with one equivalent of methylmagnesium iodide at room temperature in diethyl ether. AntiThe reaction mixture is treated with aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. DThe dried solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product.The product was chromatographed on silica gel to give 2-methyl-3,4,4.5,6-tetrafluoropyridine N-oxide (3,4,5,6-tetrafurOro-2-picoline). By the procedure described in Step 8 of Example 66Reduction of the N-oxide gives the title compound.Step 2: 2-propyl-3,4,5,6-tetrafluoropyridine LDA 1.5 M hexane solution (100 mL, 150 mmol) was added to isopropylCool to -60 ° C in a alcohol / dry ice bath. Stirred LDA solutionThe product of Step 1 in 3,5 hours under nitrogen for 0.5 hoursDissolve 22.617 g (137 mmol) of 2-picoline in dehydrated THF (80 mL)Add the liquid. The reaction mixture was stirred at -60 ° C for 0.5 hour, and ethyl iodide was added at 10.9.5 mL (137 mmol) of dehydrated THF (30 mL) solution is added dropwise over 20 minutesI do. After the reaction mixture was stirred at −60 ° C. for 0.5 hour, the cooling bath was slowly (1.Raise the temperature to -30 ° C (over 5 hours). Pour the reaction mixture into cold brine,Extract the aqueous mixture with methylene chloride. Dehydrate organic extract with anhydrous sodium sulfateAnd filtered and concentrated under reduced pressure. Distill the residue to give the title compound.Step 3: 2-ethoxy-3- [3,4,5,6-tetrafluoro-2-pyridyl] -Pentane-1,1-dicarboxylic acid diethyl ester Removal of 12.6 mL (89.9 mmol) of diisopropylamine under a nitrogen atmospherePrepare a solution of water in THF (20 mL) and cool with an ice / water bath. 30 minutes in the solutionOver time, 36 mL of a 2.5 M hexane solution of n-butyllithium (90 mmol)Is dropped. The solution is stirred at 0 <0> C for 30 minutes and then cooled to -60 <0> C. −Add the 2-propyl-3,4,5,6-tetrat from step 2 to the amine solution at 60 ° C.15.82 g (81.9 mmol) of lafluoropyridine in dehydrated THF (100 mL) The solution is added dropwise over 30 minutes. Stir the resulting solution at -60 ° C for 0.5 hourAnd then ethyl 2-carboethoxy-3-ethoxy-2-propenecarboxylate16.55 mL (81.9 mmol) are added dropwise over 30 minutes. Stir at -60Continue for 0.5 hours at -20 ° C and 1.5 hours at -20 ° C. Pour reaction mixture into cold brineAnd the aqueous mixture is extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate.Dry over lithium, filter and concentrate under reduced pressure to give 35.48 g of the title compound.The product is used for the next step without purification.Step 4: 1-ethyl-6,7,8,9-tetrafluoro-4H-quinolidine-4-Ethone-3-carboxylate 2-ethoxy-3- [4-chloro-2-pyridi from step 340-61 g of diethyl] -pentane-1,1-dicarboxylate (99.2 mmoll) of xylene (1 liter) solution was heated at 150 ° C. for 24 hours with stirring.And concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a mixture of hexane and cyclohexane.To give the title compound.Step 5: 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -6,7,9-Ethyl trifluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate 8-Chloro-1-ethyl-6,7,8,9-tetrafluoro-4 from step 4Ethyl H-quinolidin-4-one-3-carboxylate (317 mg, 1.0 mmol1) is dissolved in 5 mL of dehydrated pyridine under a nitrogen atmosphere. N-methyl2 mL (2.0 mmol) of lupiperazine were added and the stirred reaction mixture was heated at 85 ° C.Heat for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to giveThe pyridine is removed. Dissolve the residue in 50 mL of methylene chloride and addWash the solution with 50 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate. Methylene chloride 5Extract three times with 0 mL and dry the combined methylene chloride solution over anhydrous sodium sulfate., Filtered, concentrated and dried in vacuo to give the title compoundGet.Step 6: 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -6,7,9-Trifluoro-4H-quinolidin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 1-ethyl-8- (4-methylpiperazin-1-yl) -6,7 from step 5Ethyl 9,9-trifluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate 191.0 N sodium hydroxide was added to a solution of 9 mg (0.5 mmol) in THF (4 mL).4.0 mL of aqueous solution is added, and the reaction mixture is heated and stirred at 75 ° C. for 4.5 hours. AntiThe reaction mixture is cooled to room temperature and adjusted to pH 2 with 5 mL of 1N hydrochloric acid. Aqueous solutionWas concentrated under reduced pressure to about 5 mL, the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound.obtain.Example 1378- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6,7,9-trifluoroB-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 1: 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrrolidinyl) -1-Ethyl-6,7,9-trifluoro-4H-quinolidin-4-one-3-Ethyl carboxylate 6,7,8,9-Tetrafluoro-1-ethyl- from step 3 of example 136Ethyl 4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate (1.26 g, 3.97 mmol) is dissolved in 20 mL of dehydrated pyridine under a nitrogen atmosphere. In the resulting solution, 3-(Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidine 1.85 g (9.92 mmol) in 5 mL of dehydrated pyridine, and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4.5 hours.I do. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove any pyridine. Dry residue (3.124 g) was purified by chromatography on silica gel to give the title compound.obtain.Step 2: 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6,7,9-toLifluoro-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate hydrochloride 8- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amino-1-pyrroli from Step 1Dinyl) -1-ethyl-6,7,9-trifluoro-4H-quinolidin-4-o1.11 g (2.2 mmol) of ethyl 3-carboxylate in trifluoroacetic acid (Stir the TFA) (20 mL) solution at room temperature for 2 hours. TFA is concentrated under reduced pressure,Dissolve the residue in 200 mL of methanol. The resulting solution4.5 g of strongly basic ion exchange resin is added to the liquid, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 8- (3-AMino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6,7,9-trifluoro-4H-kiThis gives ethyl noridin-4-one-3-carboxylate. Residue in 5 mL THFDissolve and add 11 mL of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture at 60 ° CHeat for 1 hour, raise reaction temperature to 85 ° C. and evaporate THF. Concentration reaction solutionThe solution is diluted with 20 mL of water and the pH of the resulting solution is adjusted to 0 with concentrated hydrochloric acid.The aqueous solution is concentrated under reduced pressure. Residue in ethyl alcohol: isopropyl alcoholCrystallized from water (4: 4: 1 by volume) and reconstituted from ethyl alcohol / waterCrystallize to give the title compound.Example 1381-ethyl-8- (3- (N-norvalyl) amino-pyrrolidinyl) -4H-kiNoridin-4-one-3-carboxylic acid 3-Amino-1-benzylpyrrolidine (I. Sumio and T. Matsuo, March 1978Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-28161 published on Mar.Using an acid imide coupling method, Nt-butoxycarbonylnorvaline (Boc-nVal)And coupling. Hydrogenation in methanol over palladium on carbon catalystTo remove the 1-benzyl group. 3- (Nt-butoxycarboni3- (N-Boc-norvalyl) aminopyrrolidide instead of (amino) pyrrolidine3- (N-Boc-) according to the method described in Step 1 of Example 137 usingNorvalyl) aminopyrrolidine with 6,7,8,9-tetrafluoro-1-ethyl-4H-quinolizin-4-one-3-carboxylate to react with an amino acidOf which 1-ethyl-8- (3- (N-norvalyl) amido is protected by a Boc group(N-pyrrolidinyl) -4H-quinolizin-4-one-3-carboxylic acid is obtained. GThe standard hydrolysis using trifluoroacetic acid and dilute hydrochloric acid gives the Boc protecting groupIs detached. Either use the procedure described in Example 138 or use the other conventional condensation methods described above.Using any of the above, other amino acid derivatives of the compounds of the present invention having an amino groupCan be manufactured. Coupling alone or in multiple combinationsExamples of amino acids that can be used include glycine, alanine, leucine, isoleucNatural amino acids such as syn, methionine, phenylalanine, valine,Xylalanine, cyclohexylThere are synthetic amino acids such as lysine and aminopentanoic acid.Examples 139 to 155 Following the procedure described in Example 136 or Example 137, N-methylpiperaziOr 3- (Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidine in place ofUsing the appropriate amines shown, Example 1 shown in Table 5 having the structure of the general formula39-155 compounds are prepared. * These amines are protected and deprotected according to the method described in Example 58..Example 15611,12-dihydro-7-fluoro-12-methyl-8- (4-methyl-1-Piperazinyl) -4H-pyrano [i, j] quinolizin-4-one-3-carboxylicacidStep 1: 4-chloro-3,5-difluoro-2- (1- (2-tetrahydropyraNyl) oxy-2-propyl) pyridine 12.8 g (150 mmol) of 2-chloro-1-propanol was added to acetone 20Dissolve in 0 mL. 40 g of anhydrous ferric chloride and sodium iodide 3 were added to the obtained solution.0 g (200 mmol) are added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, filteredTo remove sodium chloride. The solvent is evaporated and the corresponding 2-iodo-1-proGet panor. Dissolve the iodo alcohol in 200 mL of methylene chloride and add, 4-dihydro-2H-pyran 20.5 mL (225 mmol) and p-tolueneTreat with 50 mg of sulfonic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for several hours,Pour into 200 mL of aqueous sodium solution. Extract aqueous mixture with methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure., THP protected 2-iodo-1-propanol. 4-chloro-3,5-difluoro-2-methylpyridine (16.5 g, 100mmol) in anhydrous THF (150 mL) under a positive nitrogen atmosphere at -78 ° C.With 73 mL of 1.5 M lithium diisopropylamine (LDA). -7After stirring at 8 ° C. for 30 minutes, THP protected 1-iodo-2-propanol 27.A solution of 0 g (100 mmol) in THF (150 mL) is added dropwise with stirring.The reaction mixture is stirred at -78 ° C for several hours, then slowly warmed to -20 ° C.You. The reaction mixture is poured into 400 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution to stop the reaction.You. Separate the aqueous layer and extract with methylene chloride. The combined organic layers are dried over anhydrous sodium sulfate.Dry with um, filter, and concentrate under reduced pressure to give the title compound.Step 2: 4-chloro-3,5-difluoro-2- (1-hydroxy-2-propylLe) pyridine Dissolve the product of Step 1 in 200 mL of 2: 1 THF: water and add acetic acid to the solution.Add 6 mL. The reaction mixture is stirred at 45 ° C. for about 5 hours. Remove THF under reduced pressureThe aqueous reaction mixture was adjusted to pH 8-9 with 10% sodium carbonate, and methyl chloride was removed.Extract with ren. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, andConcentrate to give the title compound.Step 3: 8-chloro-3,4-dihydro-7-fluoro-3-methyl-2H-piRano [3,2-b] pyridine The product of Step 2 (15.5 g) was dried in a dryer under a positive nitrogen atmosphere., 75 mmol) in 100 mL of dry THF. The reaction mixture is cooled on ice and3.2 g (80 mmol) of sodium hydride are added. Allow the reaction mixture to warmHeat to reflux temperature with stirring overnight. Cool the reaction mixture to room temperatureAnd put it into brine. Extract the aqueous mixture with ethyl acetate. Organic layer anhydrousDry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to give the title compound.Step 4: 2- (8-chloro-3,4-dihydro-7-fluoro-3-methyl-2H-pyrano [3,2-b] pyridin-4-yl) -2-ethoxy-1,1-etaDiethyl dicarboxylate Following the procedure described in Step 2 of Example 62, convert the product of Step 3 to 2-carboetTreat with ethyl xy-3-ethoxy-2-propenecarboxylate and LDA to give the titleObtain the compound.Step 5: 8-chloro-11,12-dihydro-7-fluoro-12-methyl-4H-pyrano [i, j] quinolizin-4-one-3-carboxylate diethyl Following the procedure described in Step 3 of Example 62 and refluxing the product of Step 4 with DowthermHeat in A (R) to obtain the desired cyclized product.Step 6: 11,12-dihydro-7-fluoro-12-methyl-8- (4-methyl1-piperazinyl) -4H-pyrano [i, j] quinolizin-4-one-3-Ethyl carboxylate Following the procedure described in Step 1 of Example 65, convert the product of Step 5 with N-methylReact with azine to give the title compound.Step 7: 11,12-dihydro-7-fluoro-12-methyl-8- (4-methyl1-piperazinyl) -4H-pyrano [i, j] quinolizin-4-one-3-carboxylic acid The title compound is prepared according to the procedure described in Step 2 of Example 65.Example 1572- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochlorideStep 1: 2-cyclopropyl-2-ethoxycarbonylacetamidine hydrochloride 38.72 g (0.253 mol) of ethyl 2-cyano-2-cyclopropylacetate) (R.W.J.Carney and J.Wojtkunski, Org.Prep.Proced.Int.,Five, 25 (1973)Prepared in dehydrated ethanol (17.7 mL; 0.303 mol)While stirring, dry NTwoWhile cooling with ice in an atmosphere, 10.0 g of gaseous hydrogen chloride (0. 274 mol). The mixture was warmed to room temperature and left for 72 hours. The reaction solution was diluted with 100 mL of dehydrated ethanol, and ethanolic ammonia (4.17M) was slowly added at room temperature and the reaction was stirred for 3 hours. Reaction mixtureIs filtered to remove ammonium chloride and the solvent is removed to give the title compound as a viscousObtained as an off-white oil, which was used directly in the next step.Step 2: 2-cyclopropyl-2- (5-fluoro-4-hydroxypyrimidine-2-yl) acetic acid methyl ester and 2-cyclopropyl-2- (5-fluoroB-4-Hydroxypyrimidin-2-yl) acetic acid ethyl ester 0.253 mol of compound from step 1, 2-fluoro-3-hydroxy-2-Sodium salt of ethyl propenoate (E. Elkik and M. Imbeaux-Oudotte, Bull. Soc.Chim.Fr.,5-6pt2, 1165 (1975)).And 37.0 mL (0.265 mol) of triethylamine in dehydrated methanol 25The mixture in 0 mL is dried NTwoThe mixture was heated under reflux for 17 hours. Remove solventRemoved, 200 mL of water was added and the residue was acidified to pH 5 with acetic acid. This mixtureExtracted with methylene chloride. The extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.The solvent was removed by evaporation under reduced pressure to give a dark brown oil. For the product,Column chromatography on silica gel using 1: 1 ethyl acetate: hexane for separationAnd purified the title methyl ester compound (22.8 g) as a pale yellow viscous oil.Title compound as a pale yellow viscous oilObtained. Methyl ester: MS M / Z: 227 (M + H) NMR (CDClThree): D0.43 (1H, m), 0.52 (1H, m), 0. 65 (1H, m), 0.77 (1H, m), 1.42 (1H, m), 2.97(1H, d, J = 10 Hz), 3.80 (3H, s), 7.88 (1H, d, J)= 3 Hz), 11.8 (1H, b) IR: (neat) 1740, 1690, 1615 cm-1 Elemental analysis; CTenH11FNTwoOThree・ 1 / 4HTwoO C, 52.06; H, 5.02; N, 12.14 C, 52.45; H, 4.94; N, 11.76. Ethyl ester: MS M / Z: 258 (M + NHFour) NMR (CDClThree): D0.47 (1H, m), 0.54 (1H, m), 0. 66 (1H, m), 0.74 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz)), 1.34 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3 Hz), 11.0 (1H, b) IR: (neat) 1735, 1682, 1605 cm-1 Elemental analysis: C11H13FNTwoOThree・ 0.3HTwoO C, 53.78; H, 5.58; N, 11.40. C, 54.05; H, 5.59; N, 11.11.Step 3: 2-cyclopropyl-2- (5-fluoro-4-hydroxypyrimidine-2-yl) acetaldehyde 4.960 g (21.9 mmol) of the methyl ester compound from Step 2To a solution of ene (40 mL) was dried at −70 ° C. with stirring NTwo1N water under atmosphere46.0 mL (46 mmol) of a toluene solution of diisobutylaluminumadded. The reaction was stirred for 40 minutes and quenched with 5 mL of acetic acid. The mixtureThe temperature was raised to room temperature, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water (3Times), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound 2.23.0 g was obtained as a white solid. This compound was used directly in the next step. MS M / Z: 214 (M + NHFour) NMR (CDClThree): D0.48 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1. 35 (m, 1H), 7.40 (d, 1H) J = 10 Hz), 7.75 (d, 1H)H, J = 4 Hz), 9.61 (brs, 1H), 13.64 (d, 1H, J = 10Hz) IR (KBr) 1695, 1660, 1635 cm-1Step 4: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxy-6H-6-oxoSo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester A 2.230 g (11.37 mmol) sample of the compound from Step 3 was dehydrated.Dissolved in 100 mL of Tanol. To this, 3.5 mL of dibenzyl malonate (14. 00 mmol), 2.5 mL of piperidine and 0.25 mL of acetic acid. ThisThe reaction mixture ofTwoHeat under reflux for 3 hours in an atmosphere and overnight at room temperatureStirred. Evaporate off the solvent, dissolve the residue in methylene chloride and wash it with waterAnd dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give a yellow oil.To obtain an eluent of 1: 5: 100 acetic acid: methanol: methyl chloridePurification by column chromatography on silica gel was performed. SolventRemoval gave 1.800 g of the title compound as a pale yellow solid. Melting point: 225.5-226.5 ° C MS M / Z: 355 (M + H) NMR (CDClThree): D0.64 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1. 62 (m, 1H), 5.37 (s, 2H),7.35 to 7.48 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 6Hz) IR (KBr) 1720, 1700, 1690 cm-1 Elemental analysis; C19HFifteenFNTwoOFour・ 1 / 4HTwoO C, 63.60; H, 4.35; N, 7.81. C, 63.54; H, 4.08; N, 7.78.Step 5: 2-chloro-9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-Pyrid [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester 0.200 g (0.564 mmol) of compound from step 4, 0.50 m DMFL, a mixture of 0.60 mL of phosphorus oxychloride and 10 mL of methylene chloride was dried.NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 4 hours under an atmosphere. Add ice to remove excess phosphorus oxychloride.I responded. The mixture was extracted with methylene chloride, washed with water, and the solvent was removed with anhydrous magnesium sulfate.After dehydration with sodium, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as an orange-red residue. ThisWas used directly in the next step.Step 6: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-iL) -9-Cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-A] Pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester 0.564 mmol of a sample of the compound from the previous step was added to 5 mL of dehydrated methylene chloride.And cooled to 0 ° C. To this solution was added 3- (Nt-butoxycarboni).L) 0.45 g aminopyrrolidine was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. DissolutionThe solvent was distilled off under reduced pressure. For the product, the eluent was eluted with 10% methanol / methyl chloride.Column chromatography purification on silica gel to give the title compound0.295 g of the product was obtained as a yellow solid. Melting point: 159-160 ° C MS M / Z: 523 (M + H) NMR (CDClThree): D 0.60 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1. 46 (s, 9H), 1.90-2.40 (m, 2H), 3.70-4.45 (m, 5H), 4.94 (brs, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, H), 7.50 (m, 2H), 7.99 (brs, 1H)H), 9.10 (d, 1H, J = 10 Hz) IR (KBr) 1715, 1685, 1660cm-1 Elemental analysis; C28H31FNFourOFive・ 1 / 2HTwoO C, 63.44; H, 6.08; N, 10.57. C, 63.39; H, 6.13; N, 10.83Step 7: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-iL) -9-Cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-A] Pyrimidine-7-carboxylic acid 0.135 g (0.259 mmol) sample of benzyl ester from step 6) In methanol (20 mL) and THF (2 mL).mL and 0.05 g of 10% Pd / C were added. The mixture is dried NTwoUnder the atmosphereAnd stirred at room temperature for 37 minutes. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed under reduced pressure.Was. For the crude product, the eluent was 1: 5: 100 acetic acid: methanol: methyl chloridePurification by column chromatography on silica gel to remove solventThe title compound was obtained later as a yellow solid. This product was used directly in the next step.Step 8: 2- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-Fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carvoneHydrochloride A sample of the compound from the previous step was dried with 10 mL of 4N HCl in dioxane.Dry NTwoThe reaction was carried out at room temperature for 3 hours under an atmosphere. Remove solvent and convert yellow solid into distilled waterMelted. The yellow solution was filtered and lyophilized to give 0.0681 g of the title compound as a yellow solid.Obtained as a solid. Melting point: 234 ° C (decomposition) MS M / Z: 333 (M-Cl) NMR (CDClThree): D 0.64 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2. 20 to 2.65 (m, 3H), 3.58 to 4.35 (m, 5H), 7.80 (d, 1H, J = 10 Hz), 9.05 (brs, 1H) IR (KBr) 1665, 1620cm-1Example 1582- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxy-6H-6-oxoSo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid t-butyl ester 2-cyclopropyl-2- (5-fluoro) from Step 3 of Example 157 above-4-Hydroxypyrimidin-2-yl) acetaldehyde sample 0.247 g (1.262 mmol) was dissolved in 20 mL of ethanol.0.290 mL of ethyl t-butyl, 0.5 mL of piperidine and 0.05 m of acetic acidL was added. The reaction solution was dried with NTwoHeat for 25 hours under reflux conditions in an atmosphereThe medium was distilled off and the product eluted with 1: 10: 100 acetic acid: methanol: saltPurification by column chromatography on silica gel using methylene chloride. Removal of the solvent gave 0.287 g of the title compound as a pale yellow solid. Melting point:> 265 ° C MS M / Z: 321 (M + H) NMR (CDClThree+ CDThreeOD): d0.61 (m, 2H), 1.06 (m,2H), 1.58 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 6Hz) IR (KBr) 1720, 1525cm-1Step 2: 2-chloro-9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-Pyrid [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid t-butyl ester 0.100 g (0.312 mmol) of compound from step 1, 0.29 m of DMFL, a mixture of 0.33 mL of phosphorus oxychloride and 10 mL of methylene chloride was dried.NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an atmosphere. According to the method described in Step 5 of Example 157After working up, the title compound was obtained as an orange-red methylene chloride solution. This compoundUsed directly in the next step.Step 3: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-iL) -9-Cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-A] Pyrimidine-7-carboxylic acid t-butyl ester At room temperature, the color of the reaction solution was added to 0.312 mmol of the compound sample from the previous step.Until the color changes from orange-red to pale yellow, 3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopiLoridine was added in several small portions. The solution was concentrated to give a yellow residue. LivingAbout adultAnd the eluent is 10: 100 methanol: methylene chloride on silica gel.By performing column chromatography purification, the title compound 0.132 was obtained after removing the solvent.g was obtained as a yellow solid. This compound was used directly in the next step.Step 4: 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9-cyclopropyl-3-Fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carvoneacid A 0.132 g sample of the boc protected t-butyl ester from Step 4 was HCl in dioxane 1 mL and dry NTwoHydrolysis by reacting in an atmosphereI understand. The solvent is removed, the yellow solid is dissolved in water, the pH of the solution is adjusted to 7-8,Extracted with methylene chloride. At this point the reaction was incomplete and the solid wasDissolved in 5 mL of trifluoroacetic acid and stirred the reaction at room temperature overnight. The solvent was distilled off. The residue was re-dissolved and extracted as described above, and the eluent of the product was 2: 5: 2Column chromatography on silica gel with 0: 100 water: acetic acid: methanol: methylene chloridePurify by chromatography to afford 0.0515 g of the title compound as a yellow solid.Was.Example 1599- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylpiperaZin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidin-7-caRubonic acidStep 1: 2- (2,4-difluorophenyl) -acetamidine hydrochloride 49.44 g of 2,4-difluorophenylacetonitrile (commercially available) (0.323mol) in ethanol (20.8mL; 0.354mol)At 0 ° C. and dry it while stirring.TwoGaseous hydrogen chloride under atmosphere. 61 g (0.400 mol) were added. After 20 minutes, the reaction mixture solidifiedIt was heated to room temperature and left at that temperature for 72 hours. Ethanor in the mixtureOf ethanol-ammonia (4.2 M) (0.. 42 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for another 3 hours and filtered.Evaporation of the solvent from the filtrate gave 65.7 g of the title compound as a white solid. Melting point: 163-164 ° C NMR (DMSO-d6): D3.72 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.95 (Broad, 4H) This compound was used directly in the next step.Step 2: 2- (2,4-difluorobenzyl) -5-fluoro-4-hydroxyPyrimidine 68.0 g (0.33 mol) of the compound from step 1, 2-fluoro-3-hydridSodium salt of ethyl roxy-2-propenoate (E. Elkik and M. Imbeaux-Oudotte 、 Bull.Soc.Chim.Fr. 、5-6pt2, 1165 (1975)).Mixture of 4mol, 300mL of dehydrated methanol and 50mL of triethylamineIs dried NTwoThe mixture was refluxed for 23 hours under an atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water 200 mL was added and the mixture was acidified with 10% HCl to pH 3-4. This mixtureExtracted with methylene chloride. Wash the solvent with water, dehydrate with anhydrous magnesium sulfate,The solvent was removed by evaporation under reduced pressure to give a dark oil. Leave this oil onOnce solidified. This solid is taken up in ethyl acetate, ethyl acetate / hexane and hexane.Washing afforded 29.8 g of the title compound as a white solid, mp 155-156 ° C.. Silica gel with 2.5% methanol / methylene chloride as eluentColumn chromatography purification yields 10.2 g of additional productWas. MS M / Z: 258 (M = NHFour), 241 (M + H) NMR (CDClThree): D4.02 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7. 33 (m, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 3 Hz) IR: (KBr): 1690, 1605 cm-1 Elemental analysis; C11H7FThreeNTwoO C, 55.00; H, 2.94; N, 11.67. C, 54.63; H, 2.98; N, 11.50.Step 3: 4-chloro-2- (2,4-difluorobenzyl) -5-fluoropyriMidines 1.000 g (4.16 mmol) of compound from step 2, DMF 3.40 mL (43.7 mmol) and 3.90 mL of phosphorus oxychloride (43.9 mmol)) In methylene chloride (15 mL) is dried N 2Two2 hours at room temperature under atmosphereStirred and quenched with ice water. The mixture is extracted with methylene chloride, washed with water andWater, filtered and concentrated to give the title compound as a yellow oil. MS M / Z: 259 (M + H). NMR (CDClThree): D4.27 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7. 27 (m, 1H), 8.48 (s, 1H). This compound was used directly in the next step.Step 4: 2- (2,4-difluorobenzyl) -5-fluoro-4- (4-methylRupiperazin-1-yl) pyrimidine To a solution of 4.16 mmol of compound from step 3 in methylene chloride (10 ml) was added N3 ml of methylpiperidine are added and the mixture is driedTwoStir at room temperature for 1 hourStirred. The solvent was evaporated off and the product was treated with 5% methanol / methylene chloride.Column chromatography purification was performed on silica gel as the eluent. Steam solventRemoval gave 1.229 g of the title compound as a pale yellow oil. MS M / Z: 323 (M + H) NMR (CDClThree): D 2.32 (s, 3H), 2.46 (t, 4H, J =7 Hz), 3.75 (t, 4H, J = 7 Hz), 4.05 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 7 Hz) Elemental analysis; C16H17FThreeNFour C, 59.61; H, 5.32; N, 17.38. C, 59.63; H, 5.31; N, 17.31Step 5: 3- (2,4-difluorophenyl) -2-ethoxy-3- (5-furOro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) pyrimidin-2-yl) propa1,1-dicarboxylic acid diethyl ester Following the procedure of Step 4 of Example 1 the compound from Step 4 above (0.74 g,2.3 mmol), 1.0 mL of 2.5 M hexane solution of n-butyllithium (2. 5 mmol) and 0.35 mL of diisopropylamine were added to 2-carboethoxy.Reaction with 0.46 mL of ethyl ethyl 3-ethoxy-2-propenecarboxylate, followed byAfter treatment, 1.22 g of the title compound was obtained as an oil. For this, the eluent was 5Chromatographic purification on silica gel in ethanol / ethyl acetateWas further carried out to obtain 0.774 g of an oily substance. MS M / Z: 539 (M + H) NMR (CDClThree): D0.87 (m, 3H), 1.22 (m, 6H), 2. 34 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.81(M, 4H), 4.16 (m,5H), 4.82 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)Step 6: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl ester Sample 1.847 of compound from step 5 dissolved in 40 mL of dehydrated ethanolg (3.43 mmol) with 1.5 mL of piperidine and 0.05 mL of acetic acid.Then, the reaction solution is dried NTwoHeated under reflux conditions for 3 hours. Solvent evaporationA yellow solid was then obtained, for which the eluent was 28% NHFourOH aqueous solution:Column on silica gel with methanol: methylene chloride = 0.5: 10: 100Perform chromatographic purification to remove 1.282 g of the title compound in yellow after removal of the solvent.Obtained as a solid. Melting point: 193-195 ° C MS M / Z: 447 (M + H) NMR (CDClThree): D1.40 (t, 3H, J = 7 Hz),2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.91 (m, 2H), 7.33 (m, 1H),8.37 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 10 Hz) IR (KBr): 1725, 1685, 1660 cm-1 Elemental analysis; Ctwenty twoHtwenty oneFThreeNFourOThree・ 0.5HTwoO C, 58.02; H, 4.87; N, 12.30. C, 58.15; H, 4.70; N, 12.15Step 7: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester 1.166 g (2.61 mmol) of the ethyl ester compound from step 1, dehydratedMixing of benzyl alcohol 150mL and titanium tetramethoxide 0.5mLThe product is dried NTwoThe mixture was heated under reflux conditions for 17 hours while stirring under an atmosphere. CougeThe solvent was removed by distillation at 100 ° C. under reduced pressure with a kugelrohr apparatus.. For the product, the eluent was 28% NHFourOH aqueous solution: methanol: methyle chloride= 0.5: 10: 100Perform column chromatography purification on Kagel to remove the title compound 0 after removal of the solvent.. 895 g were obtained as a yellow solid. Melting point: 207-208 ° C MS M / Z: 509 (M + H) NMR (CDClThree): D2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3. 88 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.37 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J = 10Hz) IR (KBr): 1730, 1685, 1660 cm-1Step 8: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (4-methylRupiperazin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 0.300 g of a sample of the benzyl ester from Step 7 (0. 590 mmol) in 40 mL of dehydrated methanol and 10% palladium on carbon0.1 g was added. 4 ml of 98% formic acid are added and the mixture is dried NTwo20 in the atmosphereStirred for minutes. The catalyst was removed by diatomaceous earth filtration and the solvent was removed under reduced pressure. LivingFor the product, the eluent was 1: 10: 100 acetic acid: methanol: methylene chloride.Column chromatography on silica gelTo give a yellow solid. Wash it with sodium bicarbonate solution at pH 7.5Then, washing with water gave 0.178 g of the title compound as a yellow solid. Melting point: 246-248 ° C (decomposition) MS M / Z: 419 (M + H) NMR (CDClThree+ CDThreeOD): d 2.34 (s, 3H), 2.53 (m,4H), 3.85 to 4.00 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.07 (d, 1H, J = 9 Hz) IR (KBr): 1720, 1660 cm-1 Elemental analysis; C20H17FThreeNFourOThree C, 57.42; H, 4.10; N, 13.39. C, 57.21; H, 4.08; N, 13.21.Example 1602- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9-(2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 3- (2,4-difluorophenyl) -2-ethoxy-3- (5-furOro-4-hydroxypyrimidin-2-yl) propane-1,1-dicarboxylic acidDiethyl ester 2- (2,4-difluorobenzyl) -5-fluoro-4-hydroxypyrim3. Sample of gin (prepared according to the method described in Step 2 of Example 159 above)804 g (20.0 mmol) was dissolved in 150 mL of dehydrated THF, and driedTwoAtmosphereThe mixture was cooled to −78 ° C. while stirring under air. In addition, 2 of n-butyl lithium. 16.40 mL of a 5N hexane solution was slowly added, and the mixture was stirred for 30 minutes.. Next, 4.85 mL (24 mmol) of diethyl ethoxymethylenemalonate was added.The mixture was stirred at -78 C for another 30 minutes. Until the reaction mixture is at pH 3.The reaction was quenched with 10% HCl and extracted with ethyl acetate. This isDehydrate with gnesium and evaporate off the solvent to give the title compound as a yellow oil. This was used directly in the next step.Step 2: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl esterSteal Dissolve the compound from Step 1 in 80 mL ethanol, 2 mL piperidine and0.2 mL of acetic acid is added and the mixture is driedTwoThe mixture was refluxed for 16 hours under an atmosphere (bathTemperature 90 ° C). The solvent is evaporated off and the residue is washed with methanol and methylene chlorideThus, 4.794 g of a pale yellow solid was obtained. Concentrate the washings and elute for residuesThe solution was changed to silica gel with 2: 10: 100 acetic acid: methanol: methylene chloride.Purification by ram chromatography afforded an additional 2.220 g of the title compound.Obtained as a yellow solid. Melting point: 239-240 ° C MS M / Z: 382 (M + NHFour), 365 (M + H) NMR (DMSO-d6): D1.23 (t, 3H, = 7 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.08 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 8 Hz) IR (KBr): 1710, 1675, 1620 cm-1Step 3: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2-hydroxyBenzyl-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylateester Ethyl ester compound from Step 2 dissolved in 200 mL of benzyl alcohol0.70 mL of titanium tetraethoxide was added to 7.000 g of the sample, and mixed.Dry the product NTwoThe mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 2.5 hours under an atmosphere. Methyl chlorideDiluted with water, washed once with 1N HCl and three times with water, and the solvent was removed with anhydrous magnesium sulfate.And dried under reduced pressure to give a yellow solid. This is washed with ether,Drying under reduced pressure gave 6.655 g of the title compound as a yellow solid. Melting point: 218-219 ° C MS M / Z: 427 (M + H) NMR (DMSO-d6): D5.26 (s, 2H), 7.15 to 7.45 (m, 8H), 8.00 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 7 Hz) IR (KBr): 1710, 1675, 1620 cm-1Step 4: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-i) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxoPyrid [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester 1.200 g sample of compound from step 3 (2.815 mmol) was dissolved in 45 mL of methylene chloride, and 2.50 mL of DMF and POCl were dissolved.Three2. 95 mL was added. The reaction solution was dried with NTwoStir at room temperature under an atmosphere for 2.5 hours,The reaction was stopped with ice water. The mixture was extracted with methylene chloride, and the pH of the washing water was adjusted to 3 or more.The solvent was washed with water until it was. The solvent was dehydrated with magnesium sulfate and the excess amount of 2-(Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidone was added and reacted. The solutionConcentrate and concentrate the product on concentrated ammonia water: methanol: methylene chloride = 0.5: Purification by column chromatography on silica gel using 5: 100 as eluentThus, 1.579 g of the title compound was obtained as pale yellow crystals. Melting point: 103-104 ° C MS M / Z: 595 (M + H) NMR (CDClThree): D 1.45 (s, 9H), 1.85 to 2.30 (m,2H), 3.42 to 4.35 (m, 5H), 4.65 (brs, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.30 to 7.50 (m, 6H), 8. 35 (s) 1H), 9.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.16 (d, 1H), J = 9Hz) IR (KBr): 1735, 1710, 1660 cm-1Step 5: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-i) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxoPyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid Example 160 A 1.769 g sample of the compound from Step 4 was dried with dehydrated methanol 8Dissolve in 0 mL and dry NTwo9 in the presence of 0.200 g of 10% Pd / C in an atmosphereThe benzyl ester was eliminated by reaction with 4.0 mL of 8% formic acid.After filtration and evaporation of the solvent, the product was eluted with 1: 10: 100 acetic acid: meta: Purification by column chromatography on silica gel using methylene chlorideThus, after removing the solvent, 1.125 g of the title compound was obtained as a yellow solid. Melting point: 209.5-210.5 ° C MS M / Z: 505 (M + H) NMR (CDClThree/ CDThreeOH): d 1.45 (s, 9H), 1.90-2.30 (m, 2H), 3.50 to 4.35 (m, 5H), 6.91 (m, 2H),7.32 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J = 8Hz), 9.04 (d, 1H, J = 8 Hz) IR (KBr): 1714, 1662, 1620 cm-1Example 1612- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-caRubonic acid 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) amido from Step 5 of Example 160Nopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoroB-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid0.100 g (0.198 mmol) of pull is added to a small amount of 4N HCl dioxane solutionDissolved in dry NTwoThe mixture was stirred at room temperature under an atmosphere for 3 hours. Solvent is evaporated off under reduced pressureTo give a yellow solid, which is dissolved in water and neutralized with 5% sodium bicarbonate solutionThe pH was set to 7. The resulting precipitate is filtered, washed with water, and dried to give the title compound 0.1.075 g was obtained as a yellow solid. Melting point:> 250 ° C MS M / Z: 405 (M + H) NMR (DMSO): d 1.90-2.30 (m, 2H), 3.00-4.10 (m, 5H), 7.16 (m, 2H),7.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J = 8Hz), 9.18 (d, 1H, J = 8 Hz) IR (KBr): 1715, 1660 cm-1 Elemental analysis; C19HFifteenFThreeNFourOThree・ 1.25HTwoO C, 53.46; H, 4.07; N, 13.12. C, 53.64; H, 3.70; N, 12.80.Example 1622- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-caRubonic acid trifluoroacetate 2- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4 from Example 161-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] 0.879 g (2.174 mmol) of a sample of pyrimidine-7-carboxylic acidWas dissolved in 10 mL of trifluoroacetic acid, and excess acid was removed by evaporation under reduced pressure. yellowDissolve the color residue in 600 mL of water containing 1 mL of trifluoroacetic acid and sinter the solutionFilter through glass and lyophilize to give 0.876 g of the title compound as a pale yellow solid.Was. Melting point: 191-192 ° C (decomposition) MS M / Z: 405 (M + H) NMR (CDThreeOH): d 2.10-2.55 (m, 2H), 3.75-4.20 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8Hz) IR (KBr): 1720, 1660, 1620 cm-1 Elemental analysis; Ctwenty oneH16F6NFourOFive・ HTwoO C, 47.02; H, 3.38; N, 10.45. C, 47.36; H, 3.07; N, 10.36.Example 1639-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 2-chloro-9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-Pyrid [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester Example 157 9-Cyclopropyl-3-fluoro prepared as described in Step 4B-2-Hydroxy-6H-6-oxo-piSample 0 of Lido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester. To 100 g (0.282 mmol), 5 mL of methylene chloride, 0.275 of DMFmL and 0.33 mL of phosphorus oxychloride were added thereto, and the reaction mixture was dried with N 2.TwoAtmosphere, roomStirred at warm for 5 hours. The solution was cooled to 0 ° C. and ice was added to remove excess excess oxychloride.Was disassembled. The mixture was extracted with methylene chloride and extracted with anhydrous magnesium sulfate.Watered. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as an orange-red solid. NMR (CDClThree): D4.27 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7. 27 (m, 2H), 8.48 (s, 1H) This was used directly in the next step.Step 2: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazine-1-Yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carvoneAcid benzyl ester Dissolve the compound from the previous step in 2.5 mL of methylene chloride and add N-0.5 mL of tilpiperazine was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. Evaporate the solventThe product was silica gel with 10% methanol / methylene chloride as eluent.Column chromatography purification. Remove solvent and title0.107 g of the compound was obtained as a yellow solid. By recrystallization from methanol,Yellow needles were obtained. Melting point: 194-195 ° C MS M / Z: 437 (M + H) NMR (CDClThree): D 0.62 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 2. 12 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.59 (t, 4H, J = 7 Hz), 4.07 (t, 4H, J = 7 Hz), 5.38 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.04 (s, 1H)), 9.19 (d, 1H, J = 10Hz) IR (KBr): 1715, 1685, 1660 cm-1 Elemental analysis; Ctwenty fourHtwenty fiveFNFourOThree・ 1 / 4HTwoO C, 65.37; H, 5.83; N, 12.70. C, 65.21; H, 5.53; N, 12.59Step 3: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (4-methylpiperazine-1-Yl) -6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carvoneacid 0.050 g (0.115 mmol) of sample of benzyl ester from the previous step) To methanol 10mL, 98% formic acid 1mL and 0.04 g of 10% Pd / C are added and the mixture is stirred at room temperature under argon for 3 hours.Stirred for 0 minutes. Dilute the solution with methylene chloride, filter through diatomaceous earth, remove the solventA yellow residue was obtained. For the product, eluent was 1: 10: 100 acetic acid: methano: Calm chromatography purification on silica gel using methylene chlorideWas. After removing the solvent, 0.0345 g of the title compound was obtained as a yellow solid. Melting point: 219-220 ° C MS M / Z: 347 (M + H) NMR (CDClThree): D0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2. 18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J = 6Hz), 4.13 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J =10Hz) IR (KBr): 1720, 1660, 1620 cm-1 Elemental analysis; C17H19FNFourOThree・ 0.6CHThreeCOOH C, 57.17; H, 5.64; N, 14.65. C, 57.60; H, 5.79; N, 14.13Example 1649-cyclopropyl-3-fluoro-2- (piperazin-1-yl) -6H-6-Oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 2-chloro-9-cyclopropyl-3-fluoro-6H-6-oxo-Pyrid [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid t-butyl ester Example 158 9-Cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxy from step 1C-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid t-0.100 g (0.312 mmol) of butyl ester, 0.29 mL of DMF,A mixture of 0.33 mL of phosphorus oxychloride and 10 mL of methylene chloride is dried with N 2TwounderFor 1 hour at room temperature. Example 157 Post-processing was performed according to the method described in step 5.Thus, the title compound was obtained as an orange-red methylene chloride solution. Following it directlyUsed for stages.Step 2: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (piperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid t-butylRuster Dry the methylene chloride (5 mL) solution of the sample from Step 1Dry NTwoDrop in a solution of 0.289 g of piperazine in methylene chloride (10 mL) under atmosphereI dropped it. Concentrate the resulting yellow solution to give a yellow residue, about which eluteThe solution is concentrated ammonia water: methanol: methylene chloride = 0.5: 10: 100Perform column chromatography purification on silica gel and remove the solvent to0.068 g of the compound was obtained as a yellow solid. This was used directly in the next step.Step 3: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (piperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid A sample of the compound from the previous step is dried NTwo4N HCl dilute at room temperature under atmosphereThe reaction was carried out overnight with 10 mL of an oxane solution. Remove the solvent and dissolve the yellow solid in distilled water.Adjust the pH to 7-8 with saturated sodium carbonate solution and extract the solution with methylene chloride.did. The extract is washed with water, dried, concentrated and chromatographed on silica gel.To give 0.043 g of the title compound as a yellow solid. Melting point: 198-199 ° C MS M / Z: 333 (M + H) NMR (CDClThree): D0.67 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 2. 19 (m, 1H), 3.08 (t, 4H) J = 6 Hz), 4.08 (m, 4H)), 8.11 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J = 10 Hz) IR (KBr): 1710, 1660 cm-1 Elemental analysis; C16H17FNFourOThree・ 0.1HTwoO C, 57.36; H, 5.20; N, 16.72. C, 57.69; H, 5.22; N, 16.31.Example 1659-cyclopropyl-3-fluoro-2- (morpholin-1-yl) -6H-6-Oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (morpholin-1-yl)-Benzyl 6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylateester Example 164 2-Chloro-9-cyclopropyl prepared according to the method of Step 1-3-Fluoro-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-caRemove 0.150 g (0.396 mmol) of a sample of benzyl ribonateWater chlorideDissolve in styrene, cool to 0 ° C, dry NTwoWhile stirring under the atmosphere, add0.042 mL (0.483 mmol) of holin was added dropwise. Color is orange-red to yellowAnd the reaction was completed in 15 minutes. The solvent is removed by evaporation and the product is dissolved.Separation on silica gel using 2: 10: 100 acetic acid: methanol: methylene chlorideColumn chromatography purification was performed. Removal of the solvent gives the title compound a yellow solid.Obtained as body. This was used directly in the next step. NMR (CDClThree): D0.62 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 2. 11 (m, 1H), 3.87 (t, 4H) J = 6 Hz), 4.07 (t, 4H), J = 6 Hz), 5.39 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), J = 10 Hz)Step 2: 9-cyclopropyl-3-fluoro-2- (morpholin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid Dissolve the benzyl ester product from the previous step in 20 mL of dehydrated methanol and add 11% with 0.020 g of 0% Pd / C catalystThe mixture was stirred at room temperature under pressure hydrogen for 5 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was removed under reduced pressure and the0.100 g of the title compound was obtained as a yellow solid. Melting point:> 260 ° C MS M / Z: 334 (M + H) NMR (CDClThree): D 0.68 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2. 19 (m, 1H), 3.90 (t, 4H) J = 6 Hz, 4.10 (t, 4H), J = 6 Hz), 8.15 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J = 10 Hz) IR (KBr): 1720, 1660, 1620 cm-1 Elemental analysis; C16H16FNThreeOFour・ HTwoO C, 54.70; H, 5.16; N, 11.96. C, 55.01; H, 4.71; N, 11.62.Example 1669- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3- (N- (S)-Norvalyl) aminopyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochlorideStep 1: 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluoroPhenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester Example 160 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro from Step 4B-2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-yl)Benzyl-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylateDissolve 1.579 g (2.655 mmol) of ester in 5 mL of trifluoroacetic acidAnd dry NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an atmosphere. The solvent is evaporated off under reduced pressure,The deprotected title product was obtained as a yellow solid, which was used directly in the next step. Melting point: 185-186 ° C NMR (CDClThree): D 1.75 to 2.19 (m, 2H), 3.33 to 4.07 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.13 (apparent)D, 1H, J = 9Hz)Step 2: 2- (3- (N- (N-benzyloxycarbonyl) norvalyl) amidoNopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoroB-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzylRuster The sample from the previous step can be suspended in 50 mL of THF,A homogeneous solution was obtained while adding the amine and stirring at room temperature. N-benzyloxycal0.885 g of the carbonyl-protected (s) -norvaline succinamide (2.66 mmol) and dry NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an atmosphere. Additional protected0.050 g of norvaline was added and the solution was stirred for another 0.5 hour. Salt the reaction solutionDilute with methylene chloride, wash with water (4 times), and remove the organic solvent with anhydrous magnesium sulfateDehydrated and evaporated off under reduced pressure. For this product, eluent was 5% methanol/ Column chromatography purification on silica gel with methylene chlorideAfter removing the solvent, 1.678 g of the title compound was obtained as a yellow crystalline solid. Melting point: 103-105 ° C NMR (CDClThree): D0.90 (t, 3H, J = 7 Hz),1.39 to 2.30 (m, 6H), 3.30 to 4.40 (m, 5H), 4.85-5.40 (m, 5H), 6.75-7.40 (m, 13H), 8.15-8.80 (m, 2H) IR (KBr): 1700, 1660 cm-1 Elemental analysis; C39H36FThreeNFiveO6・ 0.25HTwoO C, 63.97; H, 5.02; N, 9.56. C, 64.19; H, 5.11; N, 9.50Step 3: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3- (N-(S) -norvalyl) aminopyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxopyriDo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate hydrochloride 1.515 g (2.0822 mmol) of a sample of the compound from the previous stepDissolved in 80 mL of ethanol, 4.0 mL of 98% formic acid and 0.2% of 10% Pd / C 0.2g was added. Dry the mixture with NTwoStir at room temperature for 1.7 hours, filter and concentrate.Reduction gave a yellow solid residue. Dissolve this solid in methanol and use sintered glassFiltration and removal of the solvent gave a yellow solid. Dissolve this solid in 50 mL of methanol.However, 3 mL of concentrated HCl was added and the solvent was evaporated off. Residue in 200 mL of waterMelted and sintered againFilter through glass and freeze-dry the solution to give 0.969 g of the title product as a yellow solid.I got it. Melting point: 192-194 ° C MS M / Z: 504 (M + H) NMR (CDThreeOD): d0.96 (m, 3H), 1.90 to 2.35 (m,6H), 3.50-4.60 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.35 (brs, 2H), 9.09(M, 1H) IR (KBr): 1710, 1665, 1610 cm-1 Elemental analysis; Ctwenty fourHtwenty fiveFThreeNFiveOFour・ 2HTwoO C, 50.05; H, 5.07; N, 12.16. C, 50.00; H, 4.56; N, 12.03Example 1672- (3- (N- (S) -alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2, 4-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-A] Pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochlorideStep 1: 2- (3- (N- (N-benzyloxycarbonyl) alanyl) aminoPyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoroBenzyl-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylateester Example 166 9- (2,4-difluorophenyl) prepared by the method described in Step 1.L) -3-Fluoro-2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -6H-6-oOxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester0.982 g (1.986 mmol) of the pull was suspended in 40 mL of THF.Nsyloxycarbonyl protected (S) -alanine succinamide 0.700g (2.196 mmol) was added. The mixture is dried NTwo2 hours at room temperature under atmosphereWhile stirring. The reaction solvent is evaporated off, the residue is dissolved in methylene chloride and(3 times). The organic solvent is dehydrated with anhydrous magnesium sulfate and distilled off under reduced pressuredid. For this product, a silica eluent containing 5% methanol / methylene chloride was used.Perform column chromatography purification on Kagel and remove the solvent to remove the title compound 1. 318 g were obtained as a yellow crystalline solid. Melting point: 104-107 ° C MS M / Z: 700 (M + H) NMR (CDClThree): D1.43 (m, 3H), 1.95 to 2.30 (m,2H), 3.40 to 4.40 (m, 5H), 4.75 to 5.35 (m, 5H),6.77 (m, 2H), 7.10 to 7.40 (m, 1H), 8.18 to 8.40(M, 2H) IR (KBr): 1720, 1660 cm-1 Elemental analysis; C37H32FThreeNFiveO6・ 1 / 2HTwoO C, 62.71; H, 4.69; N, 9.88. C, 63.04; H, 4.49; N, 9.92.Step 2: 2- (3- (N- (S) -alanyl) aminopyrrolidin-1-yl)-9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido[1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochloride 1.262 g (1.804 mmol) of a sample of the compound from the previous step wasOf formic acid 4.0% and 10% Pd /0.200 g of C was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.7 hours, THF 40 mLAnd dry the mixture with dry NTwoStir for an additional 0.3 hours under an atmosphere, filter,Concentration gave a yellow solid residue. Dissolve this solid in 500 mL of water and add concentrated HCl 4 mL are added and the solution is filtered through sintered glass, lyophilized to give 0.8 g of the title compound.77 g were obtained as a yellow solid. Melting point: 198-200 ° C (decomposition) MS M / Z: 476 (M-Cl) NMR (DMSO-d6): D1.33 (apparent t, 3H, J = 7 Hz),1.90 to 2.30 (m, 2H), 3.35 to 4.40 (m, 6H), 7.17(M, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.20 (d,1H), 9.19 (m, 1H), 13.45 (br, 1H) IR (KBr): 1715, 1665, 1620 cm-1 Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty oneClFThreeNFiveOFour・ 1.5HTwoO C, 49.03; H, 4.48; N, 12.99. C, 49.18; H, 4.17; N, 12.53Example 1682- (3- (N- (S) -alanyl- (S) -alanyl) aminopyrrolidine-1-Yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oXoxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate hydrochlorideStep 1: 2- (3- (N- (N-benzyloxycarbonyl)-(S) -alaniRu- (S) -alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difurOrophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimiGin-7-carboxylic acid benzyl ester Example 166 9- (2,4-difluorophenyl) prepared by the method described in Step 1.L) -3-Fluoro-2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -6H-6-oOxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester0.905 g (1.830 mmol) of the pull was suspended in 10 mL of DMF, and N-Benzyloxycarbonyl protected (S) -alanyl- (S) -alanine700 g (2.196 mmol) were added. The mixture was stirred at 0 ° C and 1-ethyl-3- [3-Dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride (EDAC)530 g and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) 0.370 g was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. CougeThe solvent was removed with toluene and the residue was dissolved in methylene chloride.Wash twice with sodium acid solution and twice with water again.Dehydrated with um. The solvent was distilled off and the product was eluted with 10% methanol /Perform column chromatography purification on silica gel using methylene chloride1.187 g of the title compound were obtained as yellow crystals. Melting point: 123-126 ° C MS M / Z: 771 (M + H) NMR (CDClThree): D1.37 (m, 6H), 1.92 to 2.18 (m,2H), 3.58-4.48 (m, 5H), 4.76-5.00 (m, 2H),5.30 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.10-7.45 (m, 1H), 8.23 and 8.30 (2 s, 1H), 8.87 and 8.93 (two d, 1H, J = 8 Hz) IR (KBr): 1720, 1660 cm-1 Elemental analysis; C40H37FThreeN6O7・ 1 / 2HTwoO C, 61.62; H, 4.91; N, 10.78 C, 61.51; H, 4.71; N, 10.75Step 2: 2- (3- (N- (S) -alanyl- (S) -alanyl) aminopyrroliZin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochloride 1.131 g (1.467 mmol) of a sample of the compound from Step 1 wasDissolved in 80 mL of toluene, 4.0 mL of 98% formic acid and 0.2 g of 10% Pd / CWas added. Dry the mixture with NTwoStir at room temperature under an atmosphere for 1 hour, filter and concentrateA yellow residue was obtained. Dissolve this in 500 mL of distilled water and add 3 mL of concentrated HCl.The solution was filtered through sintered glass and lyophilized to give 0.729 g of the title compound in pale yellow.Obtained as a colored solid. Melting point: 217-219 ° C (decomposition) MS M / Z: 547 (M-Cl) NMR (DMSO-d6): D1.24 (m, 3H), 1.32 (d, 3H,J = 7 Hz), 1.80 to 2.20 (m, 2H), 3.40 to 4.50 (m, 7H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (m, 1H),8.20 (br, 4H), 8.47 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.19 (m, 1H), 13.45 (br, 1H) IR (KBr): 1710, 1660, 1630 cm-1Example 1692-((2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyriDo [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acidStep 1: 2-((2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidine-1-Yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oOxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester Example 160 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro from Step 3B-2-Hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-0.200 g (0.469 mmol) of a sample of carboxylic acid benzyl esterDissolve in 5 mL of methylene chloride, 0.42 mL of DMF and POClThree0.49mL was added. Dry the reaction solution with NTwoStir at room temperature for 3.5 hours and react with ice waterStopped. The mixture is extracted with methylene chloride, and the acidity of the wash water becomes pH 3 or higher.Until the solvent was washed with water. The solvent was dehydrated with magnesium sulfate, and (2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidine (Rosen, T. et al., J. Med. Ch.em. 、31, 1598-1611 (1988)) 0.120 g (0.65 g)6 mmol) in methylene chloride (10 mL) and triethylamine (2 mL)The solution was added and reacted. The solution was then concentrated and the product eluted 1:10: Column chromatography on silica gel with 100 acetic acid: methanol: methylene chlorideChromatographic purification was performed. The solvent was removed to give 0.205 g of the title compound as yellow crystals.As obtained. Melting point: 117-119 ° C [A] =-122.6 ° (25 ° C., D, c = 0.05, CHClThree) MS M / Z: 551 (M + H) NMR (CDClThree): D1.10 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.85-2. 25 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.23(M, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 13 Hz),5.27 (d, 1H, J = 13 Hz), 6.79 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.76 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.80(D, 1H, J = 9Hz) IR (KBr): 1725, 1660 cm-1 Elemental analysis; C29Htwenty fiveFThreeNFourOFour・ HTwoO C, 61.26; H, 4.79; N, 9.85 C, 61.59; H, 4.37; N, 9.72Step 2: 2-((2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidine-1-Yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oOxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 0.198 g (0.359 mmol) of a sample of the compound from Step 1(1 mL) of 98% formic acid and 0.1 g of 10% Pd / Cadded. Dry the mixture with NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 1.25 hours under an atmosphere. Filter the mixtureAnd the filtrate was concentrated to give a yellow residue. Eluent 1:10 for productColumn chromatography on silica gel with 100 acetic acid: methanol: methylene chloridePerform luffy purification, and after removing the solvent, 0.126 g of the title compound as a yellow solid.Obtained. Melting point: 163-164 ° C [A] =-50.2 ° (23 ° C., D, c = 0.5, CHClThree) MS M / Z: 461 (M + H) NMR (CDClThree+ CDThreeOD): d1.09 and 1.39 (2 d, 3H, J = 6 Hz), 1.92 to 2.15 (m, 2H), 2.00 (s, 3H),3.97 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.17 andAnd 8.31 (2 s, 1H), 8.93 and 8.97 (2 d, 1H, J= 8Hz) IR (KBr): 1720, 1660, 1035 cm-1 Elemental analysis; Ctwenty twoH19FThreeNFourOFour・ HTwoO C, 55.23; H, 4.42; N, 11.71. C, 55.25; H, 4.20; N, 11.21Example 1709- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3-hydroxyLoridin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-Carboxylic acidStep 1: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3-hydridoRoxypyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimiGin-7-carboxylic acid benzyl ester Example 160 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro from Step 3B-2-Hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-0.200 g (0.469 mmol) of a sample of carboxylic acid benzyl esterDissolve in 5 mL of methylene chloride, 0.42 mL of DMF and POClThree0.49mL was added. Dry the reaction solution with NTwoStir at room temperature for 3.5 hours and react with ice waterStopped. The mixture is extracted with methylene chloride, and the acidity of the wash water becomes pH 3 or higher.Until the solvent was washed with water. The solvent is dehydrated with magnesium sulfate, and 3-pyrrolidinoThen, 0.1 mL of the reaction mixture was added and reacted. The solution is then concentrated and the product elutedThe solution was dried over silica gel using 1: 10: 100 acetic acid: methanol: methylene chloride.Ram chromatography purification was performed. Removal of the solvent gave 0.183 of the title compound.g were obtained as yellow crystals. Melting point: 105-107 ° C MS M / Z: 496 (M + H) NMR (CDClThree): D2.00 to 2.16 (m, 2H), 3.55 to 3.68 (m, 2H), 3.96-4.16 (m, 2H), 4.18 and 4.55(M, 1H), 5.36 andAnd 5.38 (two s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 6H), 8.33 (s, 1H), 9.08 and 9.14 (2 d, 1H, J = 6Hz) IR (KBr): 1725, 1690, 1660 cm-1 Elemental analysis; C26H20FThreeNThreeOFour・ 3 / 4HTwoO C, 61.36; H, 4.26; N, 8.26 C, 60.97; H, 3.67; N, 7.98Step 2: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2- (3-hydridoRoxypyrrolidin-1-yl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimiGin-7-carboxylic acid 0.166 g (0.334 mmol) of a sample of the compound from step 1(20 mL) and DMF (15 mL) were added to 98 mL of 98% formic acid andAnd 0.12 g of 10% Pd / C. Dry the mixture with NTwo1 at room temperature under atmosphere. Stir for 33 hours. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, and DMF was added to Kugelrohr.Removal on the device gave a yellow residue. Eluent 1: 10: 100 vinegar for productColumn chromatography on silica gel with acid: methanol: methylene chloridePurification gave, after removing the solvent, 0.088 g of the title compound as a yellow solid. Melting point: 168-170 ° C MS M / Z: 406 (M + H) NMR: d 2.00 to 2.15 (m, 2H), 3.55 to 3.70 (m, 2H)), 3.97-4.12 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.01 andAnd 9.04 (two d, 1H, J = 4 Hz) IR (KBr): 1715, 1665, 1625 cm-1 Elemental analysis; C19H14FThreeNThreeOFour・ 1 / 2HTwoO C, 55.08; H, 3.65; N, 10.14. C, 55.10; H, 3.53; N, 10.04Example 1712-((2S, 4S) -4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9-(2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1, 2-a] Pyrimidine-7-carboxylate hydrochlorideStep 1: (2S, 4S) -4-acetamido-2-methylpyrrolidine (2S, 4S) -4-acetamido-1- (t-butoxyca)Rubonyl) -2-methylpyrrolidine (Rosen, T. et al., J. Med. Chem.,31, 1596.000 g (24.76) of a sample of the compound (produced according to the method described in 8-1611 (1988)).0 mmol) in 30 mL of 4N HCl in dioxane.The reaction was allowed to proceed for a period of time to remove the boc group. The solvent is removed by evaporation and the hydrochloric acidThe salt was obtained as a white solid, which was used directly in the next step.Step 2: (2S, 4S) -4-acetamido-1-benzyl-2-methylpyrroligin This salt from the previous step was suspended in 27 mL of methylene chloride and triethylamine 8. 4 mL was added and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, 3.2 mL of benzyl bromide (26.9 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 5 hours. Methyle chloride mixtureDiluted with water, washed three times with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and dried.-The benzyl protected compound was obtained as a white solid. It was used directly for the next step.Step 3: (2S, 4S) -4-amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine saltAcid salt From the compound in the previous step, heat to reflux for 6 hours in 6N HClAs a result, the acetyl group was eliminated. Removal of the solvent gives a solid product whichWas used directly in the next step.Step 4: (2S, 4S) -1-benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2-methylpyrrolidine The sample from the previous step was dissolved in 10 mL of water and 35 mL of methanol. ThisWas stirred at 0 ° C., and 5.2 mL of triethylamine and di-tert-butyl4.21 g of lucarbonate were added. Reaction at 0 ° C. for 2 hours and room temperature for 19 hoursStirred. Evaporate the solvent, dissolve the residue in methylene chloride, wash it with water,Concentrated. For the product, the eluent was concentrated ammonia water: methanol: methyl chlorideColumn chromatography on silica gel with 0.5: 5: 100.This gave the title compound as a white solid after removal of the solvent. This directly to the next stageUsing.Step 5: (2S, 4S) -4-t-butoxycarbonylamino-2-methylpyrrolysine Dissolve the sample from the previous step in 150 mL of methanol and add 10% Pd / C 0. 90 g was added and the mixture was shaken at room temperature under 4 atm of hydrogen for 13 hours. The mixtureConcentrate, filter off catalyst, dissolveThe medium was removed to give 3.081 g of the title compound as a white solid. MS M / Z: 201 (M + H) NMR (CDClThree): D1.15 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.44 (s, 1H), 1.54 to 1.63 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.64(Dd, 1H, J = 5, J = 12 Hz), 3.26 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H, J = 7, J = 12 Hz), 4.12 (br, 1H), 4.63 (br, 1H) IR (KBr): 1685 cm-1Step 6: 2-((2S, 4S) -4-t-butoxycarbonylamino-2-methylRupyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoroB-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzylRuster Example 160 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro from Step 3B-2-Hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-1.500 g (3.518 mmol) of a sample of carboxylic acid benzyl esterDissolve in 40 mL of methylene chloride, 3.20 mL of DMF and POClThree3.70 mL was added. Dry the reaction solution with NTwoStir at room temperature under atmosphere for 2.25 hoursThe reaction was stopped with ice water. The mixture was extracted with methylene chloride and the acidity of the wash water was adjusted to pHThe solvent was washed with water until 3 or more. The solvent is dehydrated with magnesium sulfate and(2S, 4S) -4-t-butoxycarbonylamino-2-me from step 5 above1.06 g (0.656 mmol) of tylpyrrolidine in methylene chloride (50 mL)And a solution of triethylamine (7 mL) were added and reacted. Then concentrate the solutionThe eluent of the product was 0.5: 10: 100 concentrated aqueous ammonia: methanol.: Purification by column chromatography on silica gel using methylene chloride.Removal of the solvent gave 1.856 g of the title compound as yellow crystals. Melting point: 106-107 ° C [A] = + 13.4 (23 °, D, c = 0.5, CHClThree) MS M / Z: 609 (M + H) NMR (CDClThree): D1.11 (two d, 3H, J = 7 Hz), 1.45 and 1.55 (2 s, 9H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.60 to 4.60 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 6.89 (m, 2H),7.34-7.50 (m, 6H), 8.34 and 8.36 (2 s, 1H), 9.16 and 9.19 (two d, 1H, J = 9 Hz) IR (KBr): 1715, 1690, 1660 cm-1 Elemental analysis; C32H31FThreeNFourOFive・ 1 / 2HTwoO C, 62.23; H, 5.22; N, 9.07 C, 62.44; H, 5.20; N, 9.16Step 7: 2-((2S, 4S) -4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopiLido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid 1.814 g (2.981 mmol) of a sample of the compound from Step 6 in methano(80 mL) and THF (10 mL) solution, 8 mL of 98% formic acid and 11 g of 0% Pd / C was added. Dry the mixture with NTwoStir at room temperature for 2.3 hoursdid. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a yellow residue. Elution for productThe solution was dried over silica gel using 1: 10: 100 acetic acid: methanol: methylene chloride.Perform column chromatography purification and remove 1.513 g of the title compound after removing the solvent.As yellow solidObtained. This compound was used directly in the next step.Step 8: 2-((2S, 4S) -4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopiLido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate hydrochloride 1.528 g of a sample of the compound from the previous step was added to 4N HCl in dioxaneDissolved in 20 mL and stirred at room temperature for 3.5 hours. The solvent is removed and the residue isRedissolve in 0 mL, add 0.5 mL of concentrated HCl, lyophilize the solution,1.147 g of the compound were obtained as a yellow solid. Melting point: 204 ° C (decomposition) [A] = + 35.4 (22 ° C., D, c = 0.5, CHThreeOH) MS M / Z: 419 (M-Cl) NMR (CDThreeOD): d1.16 and 1.41 (2 d, 3H, J = 7Hz), 2.15 to 2.31 (m, 2H), 3.75 to 4.40 (m, 4H),7.04 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.25 and 8.30 (twoS, 1H), 9.11 and 9.21 (two d, 1H, J = 9 Hz) IR (KBr): 1710, 1660, 1630 cm-1 Elemental analysis; C20H18FThreeClNFourOThree・ HTwoO C, 50.80; H, 4.26; N, 11.85. C, 50.98; H, 4.10; N, 11.85.Example 1722- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-9- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] piLimidine-7-carboxylate hydrochlorideStep 1: 2- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -acetamideHydrochloride 26.72 g (0.129 mol) of pentafluoroacetonitrile (commercially available)Was cooled to 0 ° C., and dried N 2TwoStir in the atmosphereWith stirring, gaseous HCl was introduced into the mixture until the mixture solidified. 96After leaving for 60 hours, a solution of 60 mL of ethanol and 4.2 N HCl in ethanol (0. 124M) was added and the slurry was stirred at room temperature for 2 hours. The mixtureFilter through sintered glass and concentrate the filtrate under reduced pressure to give the title compound as a brownish solid.Obtained. ItUsed directly for next step.Step 2: 5-fluoro-4-hydroxy-2- (2,3,4,5,6-pentafFluorobenzyl) pyrimidine Compound from step 1 (0.129 mol), 2-fluoro-3-hydroxy-Sodium salt of ethyl 2-propenoate (E. Elkik and M. Imbeaux-Oudotte, Bull.Soc.Chim.Fr.,5-6pt2, 1165 (1975)).l, a mixture of 150 mL of dehydrated methanol and 25 mL of triethylamine is dried.Dry NTwoStirred under atmosphere for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was methyl chloride.Dissolved in ren, washed once with 10% HCl and once with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.And the solvent was removed by evaporation under reduced pressure to give a dark oil. Leave this aloneWhen it set, it solidified. Wash this solid with 1: 2 ethyl acetate: hexane to give the title4.843 g of the compound was obtained as a white solid with a melting point of 161-162 ° C. Concentrate the filtrateExtracted with 1: 4 ethyl acetate: hexanes to give an additional 4.454 g of product.The residue was chromatographed to give more product, for a total of 19.2.0 g of the product was obtained. MS M / Z: 312 (M + NHFour) NMR (CDClThree): D 4.15 (apparent s, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 3 Hz), 13.38 (brs, 1H) IR (KBr): 3440, 1685, 1660, 1610 cm-1Step 3: 2-ethoxy-3- (5-fluoro-4-hydroxy-3- (2,3,(4,5,6-pentafluorophenyl) propane-1,1-dicarboxylic acid diethylRuster The compound from Step 2 above (0.294 g, 1.00 mmol) was added to THF 10of n-butyllithium and cooled to -78 ° C with stirring.0.82 mL (2.05 mmol) of M hexane solution was added, and the resulting yellow solution wasStir for 30 minutes. In addition, 2-carboethoxy-3-ethoxy-2-propene0.243 mL (1.2 mmol) of ethyl carboxylate was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.. The reaction was quenched with 10% HCl, warmed to room temperature, and extracted with ethyl acetate. LotteryThe effluent was washed twice with brine, the solvent was dried over magnesium sulfate, concentrated, andThe title compound was obtained as an oil. This was used directly in the next step.Step 4: 9- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -3-fluoro-2-Hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-caRubonic acid ethyl ester Dissolve the compound from step 3 above in 10 mL of ethanol and add 0.2 mL of concentrated sulfuric acidWas added and the solution was heated at reflux for 18 hours. Remove solvent and wash residue with etherThis gave 0.222 g of the title compound as a yellow solid. Melting point: 235-236 ° C MS M / Z: 419 (M + H), 436 (M + NHFour) IR (KBr): 3440 (br), 1710, 1680, 1615 cm-1 NMR (CDClThree): D 1.38 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.23 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 6H)z)Step 5: 3-Fluoro-2-hydroxy-9- (2,3,4,5,6-pentafFluorophenyl) -6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-caRubonic acid benzyl ester A 1.000 g (2.391 mmol) sample of the compound from Step 4 was benzeneDissolved in 25 mL of alcohol0.09 mL of traethoxide was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 20 hours. reactionDilute the solution with methylene chloride, wash once with 10% HCl, and use a rotary evaporator.And concentrated. The crude product is purified on a Kugelrohr apparatus to give a yellow solid, whichWas washed with ether and dried to give 0.457 g of the title compound. Following this directlyUsed for the stage.Step 6: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-i) -3-fluoro-9- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate benzyl esterSteal 0.400 g (0.833 mmol) of a sample of the compound from step 5 wasDissolve in 10 mL of Tylene, 0.746 mL of DMF and POClThree0.870mL and dry NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 1.7 hours under an atmosphere. Stop the reaction with ice and mixThe mixture was extracted with methylene chloride and washed twice with water. The organic layer was treated with 2- (Nt-butyl)Triethoxycarbonylamino) pyrrolidine 0.235 g (1.2 mmol)Added to a solution of tylamine (4 mL). The solvent was distilled off, and the eluent was used for the product.2.5: 100 column chromatography on silica gel with methanol: methylene chlorideThe torographic purification was performed. The solvent was removed, and 0.353 g of the title product was yellowed.Obtained as a crystalline solid. Melting point: 107-108 ° C MS M / Z: 649 (M + H) NMR (CDClThree): D1.44 (s, 9H), 1.90 to 2.30 (m,2H), 3.40 to 4.65 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.14 and 9. 15 (two d, 1H, J = 9 Hz)Step 7: 2- (3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine-1-i) -3-fluoro-9- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid A 0.335 g (0.516 mmol) sample of the compound from Step 6 was dehydrated.Dissolve in 40 mL of Tanol and dry NTwo10% Pd / C while stirring under atmosphereReaction with 2.0 mL of 98% formic acid in the presence of 0.100 g for 0.25 hoursThe gill ester was eliminated. After filtration and evaporation of the solvent, the eluent is1: 15: 100 acetic acid: methanol: methyl chloridePerform column chromatography purification on silica gel and remove the solventThe title compound was obtained as a yellow solid. This compound was used directly in the next step.Step 8: 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-9- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6H-6-oxopyrido [1,2-A] Pyrimidine-7-carboxylic acid hydrochloride Dissolve the compound from the previous step in 10 mL of 4N HCl in dioxane and addFor 0.7 hours, after which the solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the residue in water and bakeFilter through sintered glass and freeze dry to obtain 0.232 g of the title compound as a yellow solid.Was. Melting point: 202-204 ° C MS M / Z: 459 (M-Cl) NMR (CDThreeOD): d2.12-2.54 (m, 2H), 3.70-4.36 (m, 5H), 8.42 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 9 Hz) IR (KBr): 1715, 1660, 1630 cm-1 Elemental analysis; C19H12F6NFourOThree・ 0.5HTwoO C, 45.30; H, 2.80; N, 11.12 C, 45.46; H, 2.39; N, 10.57Example 1732-((2S, 4S) -4- (N- (S) -alanyl- (S) -alanyl) amidoNo-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl)-3-Fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-calBonic acid saltStep 1: 2-((2S, 4S) -4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-Difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oxopiLido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester Instead of the boc protected benzyl ester compound, the 2-((2S, 4S) -4-t-butoxycarbonylamino-2-methylpyrrolidine-1-yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-Oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl esterUsing a 2.345 mmol sample, follow the procedure described in Example 166, step.The boc protecting group was removed to give 1.06 g of the title compound.Step 2: 2-((2S, 4S) -4- (N- (N-benzoyloxycarbonyl))-(S) -Alanyl- (S) -alanyl) amino-2-methylpyrrolidine-1-Yl) -9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-6H-6-oOxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester EXAMPLE 168 Following the procedure of Step 1 and substituting the benzyl ester compound of that Example.Using 1.06 g of the compound from Step 1 above, 0.98 g of the title compound was prepared.Built.Step 3: 2-((2S, 4S) -4- (N- (S) -alanyl- (S) -araniRu) amino-2-methylpyrrolidin-1-yl) -9- (2,4-difluorophenylEnyl) -3-fluoro-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylate hydrochloride Example 168 Following the procedure of Step 2 for the boc-protected benzyl ester of that ExampleUsing the compound from step 2 above in place of the compound, 0.66 g of the title compound was prepared.Built. Melting point: 198-200 ° C MS M / Z: 561 (M-Cl) NMR (CDThreeOD): d1.14 and 1.40 (two d, 3H, J = 7Hz), 1.34 and 1.35 (two d, 3H, J = 7 Hz), 1.50 andAnd 1.51 (two d, 3H, J = 7 Hz), 1.96 to 2.11 (m, 2H), 3.50-4.60 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m,1H), 8.26 and 8.29 (2 s, 1H), 9.12 and 9.16(Two d, 1H, J = 9Hz)Example 1749- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2-hydroxy-4-meTyl-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid ethylRusterStep 1: 2- (2,4-difluorobenzyl) -5-fluoro-4-hydroxy-6-methylpyrimidine Example 159 2- (2,4-difluorophenyl) prepared according to the method of Step 18.6 g (0.0445 mmol) of 2-acetamidine hydrochloride and 2-fluoroEthyl-3-oxo-butanoate (E.O. Bergmann, S. Cohen and I. Shahak, J. Chem.Soc., 3278 (1959)) 6.1 g (0.0405)mmol) in 30 mL of dehydrated methanol and 2.5% sodium methoxide solution10.1 mL of the mixture in dry NTwoThe mixture was heated under reflux for 16 hours. solventWas evaporated off under reduced pressure, the residue was washed with water, 200 ml of water were added and the mixture was acidified.As a result, the resulting precipitate was filtered. The aqueous solution was extracted three times with methylene chloride. DissolutionThe medium is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.A dark solid was obtained. The solid is washed with ethyl ether, dried and combined with the first precipitate.And recrystallized from methanol: ether to give 4.51 g of the title compound.. MS M / Z: 272 (M + NHFour) NMR (CDClThree): D2.22 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.92 (s), 2H), 6.92 (m, 2H), 7.30 (m, 1H)Step 2: 3- (2,4-difluorophenyl) -2-ethoxy-3- (5-furOro-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl) propane-1,1-Dicarboxylic acid diethyl ester 0.615 g (2.42 mmol) of a sample of the compound from step 1 above was added to TDissolve in HF and dry NTwoWhile stirring under the atmosphereTo -78 ° C. To this, 2.5N hexane solution of n-butyl lithium1.98 mL was added slowly and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, ethoxymethi0.586 mL (2.9 mmol) of diethyl lemmalonate was added at -78 ° C and mixed.The mixture was stirred at room temperature for another 15 minutes. The reaction mixture is brought to a pH of about 3The reaction was quenched by the addition of 10% HCl until complete, and then extracted with ethyl acetate. thisAfter dehydration with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and 1.6 g of the title compound was obtained.Was obtained as a yellow oil. This was used directly in the next step.Step 3: 9- (2,4-difluorophenyl) -3-fluoro-2-hydroxy-4-Methyl-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboEthyl acid ester Dissolve the compound from Step 2 in toluene, add 0.62 mL of DBU,Dry N in a flask fitted with a water-stark condenserTwo1 mixture under atmosphereThe mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was removed from heat and stirred with 70 mL of water for 2 hours. After liquid separation, the organic layer was dehydrated with magnesium sulfate, and the solvent was removed by evaporation. To residueThen, silica eluted with 1: 5: 100 acetic acid: methanol: methylene chlorideColumn chromatography on gelTo give 0.175 g of the title compound as a yellow solid. MS M / Z: 379 (M + H). NMR (DMSO-d6): D1.21 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.07(D, 3H, J = 4 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (s, 1H))Examples 175 to 178 Following the procedure described in Example 174, substituting ethyl 2-fluoro-3-oxobutyrate.Using the appropriate ester, the compounds of Examples 175 to 178 shown in Table 6 were prepared.Wherein R = ethyl, R1= 2,4-difluorophenylis there).Examples 179 to 195 Following the procedures described in steps 3, 4 and 5 of Example 160 and Example 161Suitable in place of 2- (Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidine in step 4Example 17 shown in Table 7 using pure N-methyl or boc protected amine9 to 195 can be prepared, wherein R1= 2,4-difluoroPhenyl).Examples 196 to 240 Following the procedures described in steps 3, 4 and 5 of Example 160 and Example 161Suitable in place of 2- (Nt-butoxycarbonylamino) pyrrolidine in step 4Substituted or boc-protected amines, and furthermore, 9- (2,4-difluoro)Lphenyl) -3-fluoro-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a] pyrimidine-7-carboxylic acid benzyl ester1BaseTable 8.1 to 8.3 using compounds having the above-mentioned compounds (those described in Examples 2 and 39).Can be prepared (where R is1Is4-fluorophenyl (Table 8.1), 2,4-difluorophenyl (Table 8.2)Or cyclopropyl (Table 8.3);FiveIs hydrogen).Examples 241-250 Example 157 Following the procedure of Steps 2-8, the 2-cyclopropyl-2-eAppropriate R instead of Toxylcarbonylacetamidine hydrochloride1A compound having a groupUsed (referring to compound 6B of Scheme II), Step 6 of 3- (Nt-butoxycarbo)Table 9 using appropriately protected amines instead of (nyl) aminopyrrolidineCompounds of Examples 241-250 can be prepared wherein RFiveIs hydrogen).Examples 251 to 252 Example 157 Following the procedure of Steps 2-8, the 2-cyclopropyl-2-e2- (N-benzoyloxyca) in place of toxic carbonylacetamidine hydrochlorideRubonyl-N-methylamino) -2-ethoxycarbonylacetamidine hydrochlorideUsing 3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine in Step 6The compounds of Examples 251 to 252 shown in Table 10 were(Wherein RFive= H).Example 2538- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidStep 253a: 4-t-butoxy-3-chloro-2,5,6-trifluoropyrigin 4-chloro-tetrafluoropyridine and 3-chloro-tetrahydropyridi106 g of a mixture of the same (ratio about 70:30, from Aldrich Chemical Co.). 571 g) in a THF solution (250 mL) at −78 ° C.A solution of 38.3 g (0.399 mmol) of oxide in 350 mL of THF was added.The solution was stirred at -78 C for 2 hours and at room temperature for 16 hours. Mix hexane 5Then, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. About residueEluent is first hexane, then ethyl acetate: hexane (1: 4).Purify by flash chromatography to obtain the desired title product from the product mixture.The product was separated. MS 238, 240 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.52 (d, J = 2 Hz) 19F NMR (CDClThree, CFClThree(Standard) ∂: 73.75 (dd, J1= 14. 2, JTwo= 23.2 Hz), 89.71 (dd, J1= 14.2, JTwo= 21.98Hz), 152.42 (apparent t, J = 22Hz)Step 253b: 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoropyridine A product of the product from step 253a above (24.92 g, 0.104 mmol).Pearlman's catalyst (Aldrich Chemical Co., Ltd.)2.5 g was added and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 14 hours. Additional catalyst2.5 g were added and the mixture was stirred for a further 22 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated.And the residue was extracted with hexane / ether. After filtration, the solvent is removed by evaporation.The distillate was purified by flash chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 16).To give 12.05 g of the title product. MS 206 (M + H)+233 (M + 18)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.52 (S, 9H), 6.51 (m, 1H) 19F NMR (CDClThree, CFClThree(Criterion) ∂: 72.60(Dd, J1= 14.3, JTwo= 21.0 Hz), 89.74 (dd, J1= 14. 3, JTwo= 21.0 Hz), 164.68 (dt, J1= 4.2, JTwo= 21.0Hz)Step 253c: 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5-methylpyrigin Lithium diethylamide (LDA) just prepared (58.21 mmol)A THF solution (30 mL) at −78 ° C. was added to the product from step 253b.A solution of 10.0 g (48.74 mmol) in THF (50 mL) was cooled to -78 ° C.The reaction was stirred for 50 minutes. 3. Add methyl iodide to the reaction mixture.3 mL (69.07 mmol) were added and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour,For 16 hours. Saturated NHFourStop the reaction with Cl solution, extract with hexane,The extract was washed with water and dried over MgSOFourAnd concentrate to give the title compound as a pale yellow oilObtained as a product. This was used directly in the next step. MS 220 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.47 (m, 9H), 2.12 (m, 3H) 19F NMR (CDClThree, CFClThree(Criteria) ∂: 75.91(Apparent dd, J1= 15.0, JTwo= 22.1 Hz), 93.17 (apparentdd, J1= 15.0, JTwo= 22.1 Hz), 156.54 (m)Step 253d: 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridine A sample of the product from above step 253c (48.74 mmol) and13.5 mL of drazine monohydrate was dissolved in 150 mL of n-propanol.The reaction was stirred at reflux for 4 hours under nitrogen. Remove volatiles and chloride residueDissolve in methylene, wash it with water, MgSOFourAnd dehydrated. Remove the solventTo give the intermediate hydrazine product as a yellow liquid, which wasDissolved in L. To this, 20 mL of 20% NaOH was added, and air was added to the solution for 1 hour.Passed for 6 hours. The solvent was removed at 30 ° C. under reduced pressure. Dissolve the residue in methylene chlorideAnd washed with water, MgSOFourAnd dehydrated. Remove solvent and elute crudeFlash chromatography purification of the liquid with ethyl acetate: hexane = 1: 16To give, after removal of the solvent, the title product as a colorless liquid. MS 202 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree1.) ∂: 1.43 (d, 9H, J = 1.5 Hz);18 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 7.85 (brs, 1H) 19F NMR (CDClThree, CFClThree(Standard) ∂: 73.37 (d, J = 24.5 Hz), 142.17 (d, J = 24.5 Hz)Step 253e: 2- (4-t-butoxy-5-fluoro-3-methyl-2-pyriDinyl) cyclopropaneacetonitrile A sample of the product from step 253d above (40.8 mmol) was taken up in THF5Dissolved in 0 mL and cooled to -78 ° C. To this, just prepared -78 ° CA solution of LDA in THF (50 mL) (0.103 mmol) was added, and the reaction solution was added.Was stirred for 1 hour. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and saturated NHFourStop reaction with Cl solutionStopped and extracted with ether. The extract is washed with a saturated aqueous solution of NaCl,FourAnd concentrated. For the residue, eluent was mixed with 1: 4 ethyl acetate: hexanePurify by flash chromatography to remove the title product 10.3 after removal of the solvent.3 g were obtained. MS 263 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.50 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.73 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (d, 9H, J = 2Hz), 2.29 (s, 3H), 3.76 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30(D, 1H, J = 3Hz) IR (neat): 2240, 1580, 1470 cm-1Step 253f: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) Cyclopropaneacetonitrile A sample of the product from step 253e above (5.21 g, 19.86 mmol)l) was dissolved in 50 mL of trifluoroacetic acid, and the reaction solution was stirred under nitrogen at room temperature for 1 hour.And concentrated to dryness. The residue was treated with 15.6 mL of DMF and 90 m of methylene chloride.Dissolved in L. While cooling this solution in a water bath, POClThree18.8 mL (19. 86 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Put in ice waterAnd the mixture was extracted with methylene chloride. The aqueous solution is pH 7 with NaOHAnd extracted again with methylene chloride. The extracts are combined, washed with water,OFourAnd concentrated. For the residue, eluent was eluted with 1: 4 ethyl acetate: hexa.Flash chromatographyPurification was performed and, after removal of the solvent, 3.26 g of the title product was obtained as a colorless liquid. MS 225, 227 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.48 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.39 (s, 1H) IR (neat): 2240, 1570, 1460cm-1Step 253g: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) Ethyl cyclopropaneacetate A sample of the product from step 253f above (3.26 g, 14.51 mmol)l) was dissolved in 10 mL of ethanol and gaseous HCl was introduced until 4 g had dissolved.. The solution was heated to reflux, 0.36 mL of water was added and the mixture was stirred for 1 hour. Reaction liquidIs cooled, poured into water and the pH of the mixture is adjusted to NaHCOThreeAnd adjusted to 7. next, The mixture was extracted with methylene chloride, which was washed with water, MgSO 4FourDehydrate with and concentrateShrunk. The residue was triturated with 1: 4 ethyl acetate: hexane and filtered. Concentrate the filtrateAnd flush the residue with 1: 4 ethyl acetate: hexane as eluentChromatographic purification gave 2.262 g of the title compound after removal of the solvent.. MS 272, 274 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.12 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7Hz), 1.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.23 (d, 1H,J = 9 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.36 (s, 1H)Step 253h: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) Cyclopropaneacetaldehyde The product from the above step 253 g (1.73 g, 6.37 mmol) was added to THF Dissolve in 10 mL and stir while cooling in a water bath.Four(LAH) 3.2mmol was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and poured into water. This mixtureExtract with ether, wash the extract, dehydrate and concentrate to 1.48 g of a colorless oilI got This oil was dissolved in 10 mL of methylene chloride, and oxalyl chloride 3. 8 mL (7.6 mmol) and 1.1 mL (15.5 mmol) DMSOMethyle chloride(15 mL) solution at -78 ° C. The solution was stirred for 15 minutes and triethyl alcohol was added.4.4 mL (31.6 mmol) of min were added. Stir at -78 ° C for 5 minutes, -1Continued at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction was quenched with water and extracted with methylene chloride. Wash the extractPurify, dehydrate and concentrate to give 1.49 g of crude title product. Without purifying this,Used directly in the next step. MS 228, 230 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.25 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 3, J = 9 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.86 (d, 1H, J = 3 Hz)Step 253i: 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester A sample of the product from above step 253h (6.37 mmol) was added to ethanolIn 50 mL of piperidine, 1.5 mL of piperidine, 1.5 mL of acetic acid and malo5 mL (32.9 mmol) of diethyl phosphate were added. The reaction was added under nitrogen for 4 hours.heatRefluxed. The solvent was removed and the residue was dissolved in ether. Ether into water andWashed with line, MgSOFourAnd concentrated. Purify with Kugelrohr equipmentAs a result, 2.4 g of a crude concentrated product was obtained. This intermediate product is referred to as Dowtherm A (registeredDissolved in 20 mL, and the solution was heated to 235 ° C. with Dowtherm A (registered trademark).(Registered trademark) 100 mL. The reaction was stirred at 220 ° C. for 45 minutes. After cooling,The solvent was removed by flash chromatography using hexane as eluent,The product was then dissolved by chromatography with 1: 4 ethyl acetate: hexane.Upon separation, the product was separated from the solvent. Thus, after removal of the solvent, the title1.065 g of the product was obtained. MS 324, 326 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.75 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.31 (m, 1H), 3.08 (s,3H), 4.42 (q, 22H, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.44 (d, 1H, J = 6Hz)Step 253j: 8- (3- (N-BOC-amino) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid ethyl ester A sample of the product from step 253i above (0.500 g, 1.544 mmol) was dissolved in 20 mL of dehydrated acetonitrile, and 0.600 g of sodium bicarbonate was dissolved.And 0.60 g (3.22 mmol) of 3 (S)-(BOC-amino) pyrrolidinel) was added. The mixture was heated at reflux under nitrogen for 7 hours, the solvent was removed and the residue was salted.Redissolved in methylene chloride. The solution was washed with water, 5% HCl, water, and concentrated.Was. For the residue, the eluent was first treated with 100: 10 methylene chloride: methanol.And then 100: 10: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourOHRush chromatography purification was performed. Removal of the solvent afforded the title product 0.7.78 g were obtained. This was used directly in the next step.Step 253k: 8- (3- (N-BOC-amino) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubonic acid A sample of the product from step 253j above (0.778 g, 1.645 mmol) was dissolved in 20 mL of THF, and LiOH.HTwo0.570 g of O and 10 mL of water were added and the mixture was stirred under nitrogen for 3 hours. The THF is removed under reduced pressure and the pH of the residue is adjusted to 2-4 using 1N HCldid. The solid was collected and the filtrate was extracted with methylene chloride, washed, concentrated and addedThe product was obtained. For the combined solids, the eluent was 100: 5: 1 methylene chloride:Solvent removal by flash chromatography purification with methanol: acetic acid0.698 g of the title product was obtained later. This was used directly in the next step.Step 2531: 8- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride A sample of the product from step 253k above (0.697 g, 1.564 mmol) was dissolved in 17 mL of dehydrated methylene chloride, and 4N HCl in dioxane 5. 0 mL was added and the reaction was stirred for 1.75 hours. Ether was added and the precipitate was filtered off.Removed and washed with ether. Dissolve the solid in water and filter through a sintered glass funnelLyophilized to give the title compound as a yellow solid. Melting point: 230-232 ° C (decomposition) MS 346 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.58 (m, 2H), 0.99 (m, 2H),2.15 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.99 to 4.06 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8. 39 (brs, 3H), 9.10 (d, 1H, J = 11 Hz), 13.85 (brs) IR: 3440, 1695, 1610 cm-1Example 2548- (3- (aminomethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoroB-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride The 3- (BOC-amino) pyrrolidine of Step 253j above was converted to 3-BOC-aminoInstead of methylpyrrolidine, the reaction product was recorded in steps 253K and 253l above.Workup as described afforded 0.085 g of the title compound. MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.60 (m, 2H), 0.99 (m, 2H),1.81 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (m,2H), 3.66 to 3.81 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.09 (brs, 3H), 9.06 (d, 1H, J = 11 Hz), 13.85 (brs,1H)Example 2558- (2S, 4S-4-amino-2-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride The 3-BOC-aminopyrrolidine of the above step 253j is converted to (2S, 4S) -4- (Instead of BOC-amino) -2-methylpyrrolidine, the reaction productWorkup as described for 3K and 253l gave 0.071g of the title compound. MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.51 (m, 1H), 0.63 (m, 1H),0.90 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6Hz), 2.01 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.64 (s, 3H),3.40 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J = 11 Hz)Example 2568- (3-aminoazetidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-meCyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride The 3-BOC-aminopyrrolidine of the above step 253j is converted to 3- (BOC-amino)Instead of azetidine, the reaction product was prepared as described in steps 253K and 2531 above.To give 0.094 g of the title compound. MS 332 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.61 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),2.30 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.51 (brs, 3H), 9.13 (d, 1H, J = 10 Hz)Example 2578- (3 (S) -aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 3-BOC-aminopyrrolidine of step 253j above isInstead of (S)-(BOC-amino) pyrrolidine, replace the reaction product with step 253 above.Workup as described for K and 253l gave 0.087g of the title compound. MS 346 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.59 (m, 2H), 0.99 (m, 2H),2.14 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.98 to 4.07 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8. 36 (brs, 3H), 9.11 (d, 1H, J = 11 Hz)Example 2581-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3-methyl1-piperazinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride The 3-BOC-aminopyrrolidine of step 253j above is replaced with 2-methylpiperazine (Aldrich Chemical Co.) and replace the reaction products with steps 253K and 25Workup as described in 31 provided 225 mg of the title compound. Melting point:> 300 ° C IR (KBr): 3420, 1720, 1650 cm-1 MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (DMSO): 0.75 (m, 2H), 1.10 (m, 2H),1.40 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.90 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.71 (m, 4H), 8.23 (s, 1H), 9.40 (d, 1H), J = 12Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeClFNThreeOThree・ 1.25HTwoO Calculated: C, 54.55; H, 6.14; N, 10.04. Found: C, 54.78; H, 5.78; N, 10.05.Example 2591-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-piperazini-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride The 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above is replaced with piperazine (AldrichThe reaction product is described in steps 253K and 253l above.And gave 75 mg of the title compound. Melting point: 279-280 ° C IR (KBr): 3420, 1720, 1650, 1610cm-1 MS 346 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.72 (m, 2H), 2.43 (m, 1H)7.92 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (d, 1H, J = 12 Hz) Elemental analysis: C18Htwenty oneClFNThreeOThree・ 1.5HTwoO Calculated: C, 55.32; H, 5.67; N, 10.75. Found: C, 55.52; H, 5.49; N, 10.59Example 2601-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (2-((N-methyl)Aminomethyl) -4-morpholinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 260a: 1-N-benzyl-3- (chloromethyl) morpholine 1.5 g of N-benzyl-ethanolamine (Aldrich Chemical Company) (10 mmol) and 7.8 mL of epichlorohydrin are heated at 40 ° C. for 30 minutes.did. Cool the reaction solution and remove excess epichlorohydrin with a rotary evaporator.RemoveWas. The residue was dried under reduced pressure and concentrated HTwoSOFourDissolve in 30 mL and heat the mixture to 150 ° CFor 30 minutes. The reaction was stopped by pouring into ice, and the pH was adjusted using NaOH.Was adjusted to 13. The resulting basic solution is extracted with toluene (3 times), and the extract isNaTwoSOFour, Filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Dry the residue under reduced pressureThis gave 193 mg of the title product.Step 260b: 1-N-benzyl-3-((N-methylamino) methyl) -molHolin In a thick glass tube, add the N-benzyl-3- (chloromethyi) from step 260a above.(8) 8.83 g of morpholine was added and dissolved in 15 mL of methanol. Tube and its interiorThe contents were cooled and 25 mL of dehydrated methylamine was added. Seal the tube and setHeat for 4 hours. The seal was broken and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is 10% NaTwoCOThreeDilute with 100 mL and extract three times with methylene chloride. Extract the NaTwoSOFour7. Filter and remove the solvent on a rotary evaporator to afford the title product.6 g were obtained.Step 260c: 1-N-benzyl-3-((N-BOC-N-methylamino) meChill) -morpholine Positive pressure NTwoIn a dry flask under atmosphere, add the above step 260b7. 1-N-benzyl-3-((N-methylamino) methyl) -morpholine.A solution of 6 g (39 mmol) of dehydrated methylene chloride (100 mL) was added. The solutionCool in an ice bath, add 8.6 mL (64.3 mmol) of triethylamine and di-t12.7 g (58.5 mmol) of -butyl dicarbonate were added. Reaction mixtureWas stirred at 0-5 ° C. for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 72 hours. AntiDilute the reaction with 100 mL of methylene chloride, wash it with water,TwoSOFoursoDehydrated. The solution is filtered, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is reduced.Drying under pressure gave 12.4 g of the crude title product. The product is subjected to column chromatography.Purification by filtration afforded 7.4 g of the title product as a colorless oil. Elemental analysis: C11Htwenty twoNTwoOThree Calculated: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.00; H, 8.53; N, 8.66.Step 260d: 2- (N-BOC-N-methyl-aminomethyl) morpholine The 1-N-benzyl-3-((N-BOC-N-methyl) from step 260c aboveSample of ruamino) methyl) -morpholine1.10 g (3.43 mmol) was dissolved in 100 mL of methanol. to this,500 mg of 20% Pd / C are added and the mixture is brought to 4 atm of HTwoStir at room temperature for 16 hoursStirred. The catalyst was filtered off, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was depressurized.Drying down afforded 794 mg of the title product as a colorless oil.Step 260e: 1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (2- ((N-methyl) aminomethyl) -4-morpholinyl) -4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 2- (NBUsing OC-N-methyl-aminomethyl) morpholine (from step 260d above)The reaction product is treated as in steps 253K and 2531 above to give the title280 mg of the compound was obtained. Melting point: 208-210 ° C IR (KBr): 3420, 1720, 1700, 1650 cm-1 MS 390 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H),1.10 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.10 to 3.30 (m, 3H), 3.50 to 4.15 (m,7H), 8.12 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 14 Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fiveClFNThreeOFour・ 2HTwoO Calculated: C, 52.01; H, 6.33; N, 9.10. Found: C, 51.90; H, 5.92; N, 9.09.Example 2611-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -4H-quinolidine-3-carboAcid Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 1,2,3,Reaction generation using 4-tetrahydroisoquinoline (Aldrich Chemical Co.)Was treated as in steps 253K and 253l above to give 315m of the title compound.g was obtained. Melting point: 214-215 ° C IR (KBr): 3420, 1730, 1680 cm-1 MS 393 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H),1.08 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H, J = 6 Hz), 3.75 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 8.40 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 12Hz) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty oneFNTwoOThree・ 1.25HTwoO Calculated: C, 66.58; H, 5.71; N, 6.75. Found: C, 66.56; H, 5.26; N, 6.62.Example 2621-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4-amidoNo-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 262a: N-benzyl-4- (N-hydroxyimino) piperidine N-benzyl-4-oxo-piperidine (Aldrich Chemical Co.)3.78 g (20 mmol) of the pull was dissolved in 50 mL of methanol. In this solution, 4.16 g (60 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and NaHCOThree5. 2 g (62 mmol) was added (a solution dissolved in 80 mL of water was added in 5 mL portions).T). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. blendAnd the solvent was removed from the filtrate on a rotary evaporator to give the title product.05 g were obtained. Melting point: 127-128 [deg.] C.Step 262b: 1-N-benzyl-4-aminopiperidine A 2.04 g (9.98 mmol) sample of the oxime from step 262a was prepared.Dissolve in 200 mL of ethanol, and add 4 atm HTwoAt room temperature with 10g Raney nickel belowReduced for 4 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed on a rotary evaporator. RemainingThe distillate was dried under reduced pressure to give 1.79 g of the title product. MS M / Z: 191 (M + H).+Step 262c: 1-N-benzyl-4-BOC-aminopiperidine NTwoIn a drying system under pressure, the 1-N-benzyl-4-acetone from step 262b above1.78 g of minopiperidine was added and dissolved in 9 mL of dehydrated methylene chloride. to this, 1.6 mL (12 mmol) of triethylamine and di-t-butyl dicarb2.45 g (11.2 mmol) of the salt were added. Reaction mixture at room temperature for 96 hoursStirred. The contents were diluted with 125 mL of methylene chloride, which was washed with water. YesNa layerTwoSOFourDehydrated and filteredAnd the solvent was removed on a rotary evaporator. Dry the residue under reduced pressure to give the title compound.2.45 g of the product were obtained as an off-white solid. 2% eluent for crude productColumn chromatography purification on silica gel with methanol / methylene chlorideWas done. Removal of the solvent gave 1.74 g of product, which was reconstituted from ethanol.Crystallized and dried under reduced pressure. Melting point: 121-122 ° C Elemental analysis: C17Htwenty fiveNTwoOTwo Calculated: C, 70.31; H, 9.02; N, 9.65. Found: C, 70.26; H, 9.02; N, 9.55.Step 262d: 4-BOC-aminopiperidine Benzene was obtained from the product of step 262c by the procedure described in Example 260d above.The title group was removed to give the title product.Step 262e: 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4-amino-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylateAcid salt Instead of the 3-BOC-aminopyrrolidine of step 253j above, the above step 2Using 4- (BOC-amino) -methylpiperidine from 62d, the reaction product wasStep 253K above andTreated as 253 l to give 480 mg of the title compound. Melting point: 231-232 ° C IR (KBr): 3420, 1700, 1610 cm-1 MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.22 (d, 2H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeClFNThreeOThree・ 0.75HTwoO Calculated: C, 55.75; H, 6.03; N, 10.26. Found: C, 55.70; H, 6.07; N, 10.36.Example 2631-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3-amidoNo-1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, triethyl alcohol3-amino-piperidine hydrochloride neutralized with minUsing a salt (Aldrich Chemical Co.), the reaction productAnd 253 l to give 253 mg of the title compound. Melting point: 222-223 ° C IR (KBr): 3400, 1700, 1680 cm-1 MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H, J = 6 Hz), 1.10(M, 2H, J = 6 Hz), 1.70 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2. 30 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.90(M, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeClFNThreeOThree・ 2HTwoO Calculated: C, 52.84; H, 6.30; N, 9.73. Found: C, 52.62; H, 6.62; N, 9.36.Example 2641-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4- (AMinomethyl) -1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 4- (aminoMethyl) piperidine (Aldrich Chemical Co.) and the reaction productWorkup as in steps 253K and 253l to give 157mg of the title compound. Melting point:> 300 ° C IR (KBr): 3410, 1720, 1660 cm-1 MS 374 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fiveClFNThreeOThree・ 1.75HTwoO Calculated: C, 54.42; H, 6.51; N, 9.52. Found: C, 53.92; H, 6.85; N, 9.73.Example 2651-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (5-amidoNo-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -4H-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochlorideStep 265a: 5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1.0 g of a sample of 5-aminoisoquinoline (Aldrich Chemical)0.69 mmol) in 100 mL of methanol andTwoAt 25 ° C belowPtOTwoIt was reduced with 250 mg of the catalyst for 8 hours. The catalyst is removed by filtration and the solvent isIt was removed by a evaporator and the residue was dried under reduced pressure to obtain 1.01 g of a crude product.This was crystallized from i-propanol and dried under reduced pressure to give 602 mg.. Melting point: 153-154 ° C MS M / Z: 149 (M + H)+, 166 (M + NHFour)+Step 265b: 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (5-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Instead of the 3-BOC-aminopyrrolidine of step 253j above, the above step 2Using 5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline prepared in Step 65aThe reaction product is treated as in steps 253K and 2531 above to give the title507 mg of the compound was obtained. Melting point: 185-187 ° C IR (KBr): 3380, 1710, 1650 cm-1 MS 408 (M-Cl)+, 390 (M + NHFour-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.72 (m, 2H, J = 6, J = 3 Hz),1.10 (m, 2H, J = 3 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H, J = 7.5 Hz), 3.90 (dd, 2H, J =7.5, J = 3 Hz), 4.74 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 1H, J = 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J= 12Hz) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty threeClFNThreeOThree・ 0.75HTwoO Calculated: C, 60.39; H, 5.40; N, 9.19. Found: C, 60.38; H, 5.16; N, 9.10Example 2661-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (4- (1-Pyrrolyl) -1-piperidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 4- (1-piMesylation from Loryl) piperidine (N-benzyl-4-hydroxypiperidine)And subsequent substitution of the mesyl group with pyrrole and elimination of the benzyl group)The reaction product is treated as in steps 253K and 2531 above using standard386 mg of the title compound were obtained. Melting point: 268-269 ° C IR (KBr): 3420, 1720, 1660 cm-1 MS 427 (M + NHFour)+, 410 (M + H)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 6.08 (dd, 2H, J = 3 Hz)), 6.84 (dd, 2H, J = 3 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 12Hz) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fourFNThreeOThree・ 1.25HTwoO Calculated: C, 63.95; H, 6.18; N, 9.73. Found: C, 63.60; H, 6.61; N, 9.43.Example 2671-cyclopropyl-8- (cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl) -7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidsalt In place of the 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, cis-3,5-Dimethyl piperazine (Aldrich Chemical Co.)Workup as in steps 253j and 253k of afforded 0.46 g of the title compound. IR (KBr): 3450, 1720, 1650, 1610 cm-1 MS 374 (M-Cl)+ 1H NMR (D6DMSO) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)), 1.30 (d, 6H, J = 7 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.80 (s), 3H), 3.40-3.65 (m, 6H), 8.03 (s, 1H), 9.26(D, 1H, J = 9 Hz), 9.60 (brs, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty fiveClFNThreeOThree・ 0.75HTwoO Calculated: C, 56.74; H, 6.31; N, 9.92. Found: C, 56.66; H, 6.21; N, 9.74.Example 2681-cyclopropyl-8- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -2-oct(Tyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBonic acid salt Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 7-BOC-2,7-diaza [3.3.0] octane (produced according to U.S. Pat. No. 5071999)And treating the reaction product as in steps 253j, k and l above,0.34 g of the title compound was obtained. IR (KBr): 3400, 1700, 1650, 1605 cm-1 MS 372 (M-Cl)+ 1H NMR (D6DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.91 (m, 1H)), 2.03 to 2.10 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (s,3H), 3.19 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 4.15 (m, 1H),5.50 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 10Hz), 9.40 (brs, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty fourClTwoFNThreeOThree Calculated: C, 54.06; H, 5.44; N, 9.46. Found: C, 53.86; H, 5.48; N, 9.63.Example 2691-cyclopropyl-8- (2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] noni) -7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboHydrochloride Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j above, 8-BOC-2,8-diaza [4.3.0] nonane (prepared according to U.S. Pat. No. 5,059,597)) And treating the reaction product as in steps 253K and 2531 above,0.50 g of the title compound was obtained. IR (KBr): 3400, 1690, 1650, 1600 cm-1 MS 386 (M-Cl)+ 1H NMR (D6DMSO) ∂: 0.56 (m, 1H), 0.62 (m, 1H)), 0.93 (m, 1H), 1.07 (m,1H), 1.60 to 1.80 (m, 4H), 2.28 to 2.32 (m, 2H),2.67 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.90 (brs, 1H), 9.10 (d,1H, J = 11 Hz), 9.48 (brs, 1H), 13.85 (brs, 1H)) Elemental analysis: Ctwenty oneH26ClTwoFNThreeOThree Calculated: C, 55.03; H, 5.72; N, 9.17. Found: C, 54.75; H, 5.82; N, 9.38.Example 2701-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (3 (S)-(1-pyrrolyl) -1-pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3 (S) -aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro25 mg of -9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride(From Example 257) and 40 mg of sodium acetate and 0.7 mL of ethyl acetateWas heated to 100 ° C. To this solution is added dimethoxytetrahi0.009 mL of drofuran was added dropwise, the reaction solution was stirred at 110 ° C for 5 minutes, and water was added.The reaction was stopped. The mixture was extracted twice with methylene chloride, the extract was washed with water,MgSOFourAnd concentrated. The residue was eluted with 100: 10 chloroform.: Purified by preparative TLC with methanol and, after removal of the solvent, the title product 13.6 mg was obtained as a yellow solid. MS 395 (M-Cl)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.67 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.23 (t, 2H, J = 2 Hz), 6.79 (t, 2H, J = 2 Hz), 8.32 (s, 1H), 9.15 (d, 1H,J = 10 Hz), 13.83 (br, 1H)Example 2711-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride 3-hydroxy instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j aboveUsing pyrrolidine (Aldrich Chemical Co.), the reaction productTreatment as in 3j and 253k gave 0.15 g of the title compound. IR (KBr): 3425, 1690, 1650, 1600 cm-1 MS 346 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.59 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.96 to 2.01 (m, 3H), 2.29 (m, 1H)H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.69 (m, 1H),4.01 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.15 (d, 1H, J = 3H)z), 7.89 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 11 Hz), 13.86 (brs, 1H) Elemental analysis: C18H19FNTwoOFour Calculated: C, 62.42; H, 5.53; N, 8.09. Found: C, 62.20; H, 5.55; N, 8.09.Example 2721-cyclopropyl-7-fluoro-8- (4-methyl-1-piperazinyl)-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 1-methylpipe instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j aboveUsing azine (Aldrich Chemical Co.), the reaction productAnd 253k to give 0.15 g of the title compound. Melting point: 210-260 ° C (decomposition) MS 360 (M-Cl)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 9Hz)Example 2731-cyclopropyl-9-chloro-7-fluoro-8- (3-amino-1-pyro(Lidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid trifluoroacetic acidsalt The 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5-method of step 253d above.4-t-butoxy-3-chloro-2,5,6-trifur in place of tylpyridineMethanol solvent to benzene using olopyridine (from step 253a above)Alternatively, the reaction product is treated as in steps 253d-1 above, andUse trifluoroacetic acid in place of the N HCl dioxane solution to give the title compound 0.1.13 g were obtained. MS 360 (M-CFThreeCOTwo)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.58 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.44 (m, 1H),3.83 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 8.09 (s, 1H) 8.09 (br, 3H), 9.18 (d, 1H, J = 11Hz) Elemental analysis: C17H17ClFNThreeOThree・ CFThreeCOOH 0.5HTwoO Calculated: C, 46.69; H, 3.92; N, 8.60. Found: C, 46.62; H, 3.64; N, 8.45.Example 2748- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7,9-difluOro-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 274a: 4-t-butoxy-2,3,5,6-tetrafluoropyridine Sample 158.5 of pentafluoropyridine (Aldrich Chemical Co.)g (0.938 mmol) in 600 mL of THF and cool to -78 ° C.Was. To this, while maintaining the temperature at -78 ° C, sodium t-butoxide 88.A solution of 29 g (0.919 mmol) in 800 mL of THF was stirred for 30 minutes.Added over time. The mixture is stirred at this temperature for a further 30 minutes and the bath temperature is increased.The temperature was brought to −20 ° C. and the reaction was stirred at this temperature for 64 hours. Remove the reaction mixture from the cooling bathRemoved, diluted with 1.5 liter of ether, and filtered using a diatomaceous earth filter.The solvent was removed under reduced pressure to give a yellow oil. The oil is purified by vacuum distillation.To give 141.34 g of the title product.Step 274b: 4-t-butoxy-2,3,5-trifluoropyridine 20.0 g (0.089 mmol) of a sample of the product from step 274a above) Was dissolved in 100 mL of pure ethanol, and 26.08 mL of hydrazine monohydrate was dissolved.(0.538 mol) was added. The reaction is stirred at room temperature for 1 hour and refluxed for 1 hourStirred. The solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the residue in ether, add water andWashed in. Organic layerFourAnd remove the solvent under reduced pressure to give a yellowA solid was obtained. This was dissolved in 120 mL of toluene, and 20% sodium hydroxide 60mL was added and air was bubbled through the resulting solution for 18 hours while stirring.100 mL of ether was added to the reaction solution, the organic phase was separated, and washed with water and brine.Purified, MgSOFourAnd dehydrated. Solvent removal and eluent 1:16 ethyl acetate:Purification of the residue by flash chromatography on silica gel with xanGave 14.6 g of the title product as a reddish liquid.Step 274c: 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7,9-difluoro-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride The 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpiInstead of lysine, from step 274b aboveUsing 4-t-butoxy-2,3,5-trifluoropyridine, the product was prepared as described above.Work-up according to the procedure of steps 253e-l, yielding 76 mg of the title compound. MS M / Z: 350 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.65 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)H), 2.15 to 2.30 (m, 3H), 3.95 to 4.00 (m, 3H), 4. 18 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.46 (br, 3H), 9.17 (d, 1H, J = 9Hz)Example 2758- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 275a: 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5-hydroxyPyridine 4-t-Butoxy-2,3,6-trifluoro from Example 253 Step b above11.16 g (54.39 mmol) of a lopyridine sample in 50 mL of THFDissolve and cool the solution to -78 ° C. LDA was added to this solution under stirring for 30 minutes.(65.6mmol) during which time a solid precipitated. Add this mixture at -78 ° C for 25 minutesWhile stirring, 7.5 mL of trimethoxyborane was added. Acetic acid 10 mL was added and the mixture was stirred and warmed to room temperature. Next, do not cool in an ice bath.100 mL of 30% hydrogen peroxide and 100 mL of 2N sodium hydroxide were added.The mixture is then stirred at room temperature for 16 hours and saturated NH 4FourThe reaction was quenched with a Cl solution. MixedThe mixture was extracted with ether, the extract was washed with brine, MgSOFourAnd dehydrated.The solvent was removed under reduced pressure and the residue was eluted with 1: 8 ethyl acetate: hexane for residue.Chromatography purification on silica gel was performed. For solvent removalAs a result, 9.769 g of the title product was obtained as a colorless liquid.Step 275b: 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5-methoxypilysine 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5 from step 275a above237 mg (1.07 mmol) of hydroxypyridine in dehydrated THF (3 mL)335 mg (1.277 mmol) of triphenylphosphine and meta0.060 mL (1.48 mmol) of phenol was added. In this solution,0.200 mL (1.270 mmol) of DEAD was added dropwise at room temperature. The reaction is 1Since the reaction was completed within 0 minutes, the solvent was removed under reduced pressure.Flash chromatography on silica gel with 1:16 ethyl acetate: hexaneAfter purification and removal of the solvent, 215.6 mg of the title product was obtained as a colorless liquid.Obtained.Step 275c: 8- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro- of Example 253 step c aboveInstead of 5-methylpyridine, the 4-t-butoxy-2 from step 275b aboveUsing 3,3,6-trifluoro-5-methoxypyridine, the product was prepared as described in step 2 above.Workup according to procedure 53d-l to give 120 mg of the title compound. MS M / Z: 360 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1799, 1650, 1610 cm-1 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.62 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.29 (m,1H), 2.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.30 (br, 3H), 9.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 13.79 (br,1H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ 2HCl-0.5HTwoO Calculated: C, 48.77; H, 5.23; N, 9.48. Found: C, 48.65; H, 5.19; N, 9.56.Example 2761-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (S) -methylamidoNo-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidsaltStep 276a: 1-N-benzyl-3 (S)-(BOC-amino) -pyrrolidine Sample 4.2 of (3S) -3-BOC-aminopyrrolidine (TCI America)g and 4.7 mL of triethylamine were dissolved in 75 mL of methylene chloride at room temperature.. To this solution, 2.95 mL of benzyl bromide was added dropwise, and the reaction solution was heated to reflux for 6 hours.Was. After cooling, the solution was washed with water, the solvent was dehydrated and evaporated to give the title product 5.10.g was obtained as a white solid.Step 276b: 1-N-benzyl-3 (S)-(methylamino) -pyrrolidine 1-N-benzyl-3 (S)-(BOC-amino) from step 276a above-Dissolve 5.10 g of a sample of pyrrolidine in 25 mL of THF and add LiAlHFour(55.6 g of a 1.0 M THF solution) was added. The mixture is added with stirring for 4 hours.Heated to reflux. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with methylene chloride. SolventWashed with water, MgSOFourDehydrate with a rotary evaporator and remove the title2.43 g of the product were obtained.Step 276c: 1-N-benzyl-3 (S)-(N-BOC-N-methylamino) -Pyrrolidine 1-N-benzyl-3 (S)-(methylamino)-from step 276b aboveDissolve 2.43 g of a pyrrolidine sample in 100 mL of a 4: 1 methanol: water mixtureHowever, 3.34 g of di-t-butyl dicarbonate was added little by little. Reaction chamberStirred at room temperature for 6 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the aqueous residue was methylene chloride.Extracted. The solvent is washed with water and MgSOFourAnd removed under reduced pressure. ResidualThe eluent was 100: 5: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourOSilage to be HPurification by chromatography on hexane gave 3.23 g of the title product.Step 276d: (S)-(N-BOC-N-methylamino) -pyrrolidine Following the procedure described in Example 171 step 5 above, the product from step 276c wasWork-up to remove the benzyl protecting group, leaving 2.24 g of the title product as a white solid.I got it.Step 276e: 1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (S) -Methylamino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-Carboxylate Step 253 above In place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j, the above steps3 (S)-(N-BOC-N-methylamino) -pyrrolidine from floor 276dUsing the procedure of that example and reacting the reaction product with steps k andAnd 452 mg of a sample of the title product. MS 360 (M-Cl)+ IR (KBr): 3450, 1710, 1650, 1610 cm-1 1H NMR (d6-DMSO) ∂: 0.62 (m, 2H),1.00 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.12 (1H, J = 10 Hz), 9.18(Brs, 2H), 13.86 (brs, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 55.14; H, 6.09; N, 10.15. Found: C, 55.29; H, 5.99; N, 10.18.Example 2771-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (R) -amino-1-Pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 277a: 1-N-benzyl-3 (R)-(BOC-amino) -pyrrolidine Following the procedure of Example 276a, (3S) -3-BOC-amino of Step 276a(3R) -3-BOC-aminopyrrolidine (TCI America) instead of pyrrolidineWas used to produce the title compound.Step 277b: 3 (R)-(BOC-amino) pyrrolidine The procedure of step 276d above removes the benzyl group from the product of step 277a.Separated to give the title product.Step 277c: 1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-8- (3 (R) -Amino-1-pyrrolidinyl) -4-oxo-4H-quinolidine-3-carboHydrochloride Example 253 Following the procedure of Step j, the 3- (BOC-amino) pyro of that ExampleLysine was converted to 3 (R)-(BOC-amino) -pyrrolidine from step 277b above.Alternatively, the reaction product is treated according to the procedure of steps k and l of Example 253,452 mg of a sample of the title product were obtained. MS 346 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1700, 1650, 1610 cm-1 1H NMR (d6-DMSO) ∂: 0.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (s, 3H),3.76 (m, 2H), 4.00 to 4.07 (m, 3H), 8.40 (br, 3H)H), 9.10 (d, 1H, J = 11 Hz) Elemental analysis: C18H20FNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 54.07; H, 5.80; N, 10.51. Found: C, 54.19; H, 5.65; N, 10.37.Example 278(3R) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid hydrochlorideStep 278a: (S) -1-bromo-2-methyl-3- (t-butyldimethylsiRiloxy) propane (S)-(+)-3-bromo-2-methyl-1-propanol (Aldrich9.59 g (62.67 mmol) of DMF (40 mL) To the solution, 4.27 g (62.720 mmol) of imidazole was added, and the solution was added.Cooled to 0 ° C. 8. Add t-butyldimethylsilyl chloride to this cold solution.45 g (62.69 mmol) were added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Reaction liquidWas poured into water and it was extracted with hexane. Wash the organic layer with water, saturated brine, MgSOFourAnd concentrated. The residue was distilled on a Kugelrohr apparatus (0. 2mmHg, 50 ° C), 15.00 g of the title product as colorlessObtained as a liquid.Step 278b: (S) -1-Iodo-2-methyl-3- (t-butyldimethyloxy)Riloxy) propane Dissolve 15.00 g of a sample of the product from the previous step in 100 mL of acetone,42.00 g (5 eq) of NaI were added. This mixture isTwoHeat reflux under for 9 hoursdid. The mixture was cooled, filtered and the filtrate was concentrated. Dissolve the residue in hexane,The solution was filtered again and concentrated to give 16.62 g of a colorless liquid. This is KugelroDistillation (0.2 mmHg, 60 ° C.) to remove 16.479 g of the title product.Obtained as a color liquid. MS 315 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.95 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.65 (m, 1H), 3.29 (m,2H), 3.40 (m, 1H), 3.54 (m, 1H)Step 278c: 1- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl) -4-Methyl piperazine Sample 25.10 of pentafluoropyridine (Aldrich Chemical Co.)g (0.148 mmol) and triethyl23.0 mL (0.165 mmol) of the amine was methylene chloride 150 m for HPLC.Dissolved in L. To this solution, 17.3 mL of N-methylpiperazine (0.156 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C. The solution was stirred at 0 ° C. for 16 hours, washed with water, MgSOFourAnd concentrated to give 36.95 g of the title product as a colorless oilObtained. This solidified when left to stand. MS: 250 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.36 (S, 3H), 2.53 (m, 4H)3.52 (m, 4H)Step 278d: (R) -2-methyl-3- (4- (4-methylpiperazinyl)-3,5,6-trifluoro-2-pyridinyl) -1-propanol (S) -1-Iodo-2-methyl-3- (t-butyl) from step 278b above5.03 g (16.00 mmol) of a sample of dimethylsilyloxy) propane) Was dissolved in 32 mL of ether and cooled to -78 ° C. To this solution is added t-but19.8 mL (33.66 mmol) of chilled lithium (1.7 M pentane solution)Was added and stirred for 40 minutes while maintaining the temperature at -78 ° C. Raise the temperature to 0 ° CStirring was continued for 30 minutes. This solutionThe liquid was called "lithium compound" and used below. In another flask, place the above plate1- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl) -4 from floor 278cDissolve 3.99 g (16.01 mmol) of methylpiperazine in 50 mL of THFdid. The latter solution was brought to −78 ° C. and the lithium compound was added thereto using a cannula.The solution was added. The reaction was maintained at -78 C for 5 minutes and aged at room temperature for 30 minutes.Saturated NHFourThe reaction was quenched by adding Cl and extracted with ether. Saturated extractMgSO 4FourAnd concentrated. Dissolve the residue in 30 mL of THF, 16.5 mL of tetrabutylammonium fluoride (1N THF solution)added. The mixture was stirred for 16 hours and concentrated. The residue is slurried with water and salted.Extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water and dried over MgSOFourAnd concentrated.For the residue, eluent was eluted with 100: 5: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourPerform flash chromatography purification on silica gel to give OH4.037 g of the product was obtained as a colorless viscous oil. MS: 304 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.95 (d, 3H, J =6.6 Hz), 2.11 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (m,4H), 2.63 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.37 to 3.50 (m, 6H) Elemental analysis: C14H20FThreeNThreeO Calculated: C, 55.44; H, 6.65; N, 13.72. Found: C, 55.10; H, 6.24; N, 13.72. [A]D= + 7.80 ° (26 °, c = 1.68, methylene chloride)Step 278e: (R) -2-methyl-3- (4- (4-methylpiperazinyl)-3,5-difluoro-2-pyridinyl) -1-propanol The 2-methyl-3- (4- (4-methylpiperazinyl) from step 278d above) Sampling of -3,5,6-trifluoro-2-pyridinyl) -1-propanol4.349 g (14.337 mmol) was dissolved in 20 mL of n-propanol., 3.55 mL (72.15 mmol) of hydrazine hydrate were added,TwoHeated to reflux for 17 hours. Add an additional 1.5 mL of hydrazine hydrate and reflux.Continued for 15 hours. The solution is concentrated on a rotary evaporator and the residue is slurried with water.And the chlorideExtracted with styrene. The solvent is washed with water and MgSOFourDehydrated, concentrated, and entitled4.60 g of the product were obtained as a viscous oil. The intermediate hydrazino compound is converted to waterDissolve in 300 mL and add CuSOFourPipette 29.78 g of the aqueous solution (400 mL of water)It was added over a 15 minute period using a jar. Next, the reaction solution isTwoHeat to reflux for 50 minutesWas. The reaction was cooled to room temperature and the solutionFourBasified with OH. This solutionExtract with methylene chloride, wash it with water, add MgSOFourAnd concentrated. RemainingFor the distillate, the eluent was 100: 5: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourPurification by flash chromatography on silica gel to give OH3.605 g of the product were obtained. MS: 286 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree1.) ∂: 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz);14 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.35 to 3.41 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 3.3 Hz) Elemental analysis: C14Htwenty oneFTwoNThreeO Calculated: C, 58.93; H, 7.42; N, 14.73. Found: C, 58.59; H, 7.22; N, 14.31.Step 278f: 3 (R) -7-fluoro-3-methyl-8- (4-methyl-1-Piperazinyl) -2,3-dihydro-4H-pyrano [3.2-b] pyridine The 2-methyl-3- (4- (4-methylpiperazinyl) from step 278e above) -3,5-difluoro-2-pyridinyl) -1-propanol 3.5557 g (12.465 mmol) was dissolved in 30 mL of dioxane, and NaH (50% dispersion) was dissolved.) To a dispersion of 1.12 g (37.33 mmol) of dioxane (100 mL).Was. The mixture was heated at reflux for 19 hours and concentrated to dryness. The residue is slurried with waterAnd extracted with ether. The extract is washed with saturated brine and dried over MgSOFourDehydrated withAnd concentrated. For the residue, eluent was 100: 5: 0.5 methylene chloride: metaNord: NHFourFlash chromatography purification on silica gel with OHThis gave 2.299 g of the title product. MS: 266 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree1.) ∂: 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz);21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.94 (m,1H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.6, 10.3)Hz), 4.23 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 3.3 Hz) Elemental analysis: C14H20FNThreeO Calculated: C, 63.38; H, 7.60; N, 15.84. Found: C, 63.58; H, 7.60; N, 15.84.Step 278 g: 3 (R) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-Piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid ethyl ester 3 (R) -7-Fluoro-3-methyl-8- (4-Methyl-1-piperazinyl) -2,3-dihydro-4H-pyrano [3.2-b]Dissolve 132.7 mg (0.500 mmol) of a sample of pyridine in 5 mL of THF.However, it was cooled to −78 ° C. To this solution was added n-butyllithium (2.5 M(Hexane solution) 0.22 mL (0.55 mmol) was added, and the reaction solution was cooled at -78 ° C.Stir for 30 minutes. Diethoxyethoxymethylene malonate 0.12 was added to the reaction vessel.0 mL (0.594 mmol) was added and the reaction was stirred at −78 ° C. for 5 min.soStir for 15 minutes. The solvent was removed and the residue was dissolved in ethanol. In addition,1.0 mL of peridine and 0.2 mL of acetic acid were added and the solution was heated at reflux for 16 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in methylene chloride. The solution is washed with water,gSOFourAnd concentrated. Triturate the residue with 50:50 ether: hexaneThe solid was isolated and the filtrate was eluted with 100: 5: 0.5 methylene chloride:Tanol: NHFourChromatographic purification on silica gel with OHA total of 88.9 mg of the title product were obtained. MS: 390 (M + H)+ IR: 3440, 1710, 1630 cm-1 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.34 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.42(T, 3H, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 3. 12 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 4.02 (dd, 1H, J = 11, 6 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 11.4 Hz), 4.41 (q, 2H), J = 7 Hz), 8.03 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fourFNThreeOFour Calculated: C, 61.69; H, 6.21; N, 10.79. Found: C, 61.42; H, 5.89; N, 10.65. [A]D= -37.14 ° (25 ° C, c = 0.28, methylene chloride)Step 278h: 3 (R) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-Piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid 3 (R) -9-Fluoro-3-methyl-10- (4-Methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid ethyl ester sample 657 mg (1.687 mmol) was dissolved in 6 mL of THF, and LiOH.HTwoO 142mg and 3 mL of water were added. Mixture NTwoHeat underneath at 60 ° C. for 80 minutes. solventWas removed under reduced pressure, the aqueous residue was diluted with additional water and extracted with methylene chloride.The aqueous solution was neutralized to pH & with 10% HCl and extracted with methylene chloride. ExtractWashed with water and filtered through a sintered glass funnel. The filtrate is concentrated to dryness and the residue is 1: 1Ether: Trituration with hexane, title formation after drying494.2 mg of the product were obtained as a yellow solid. MS: 362 (M + 1)+ IR: 3440, 1720, 1640, 1610 cm-1 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.37 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.39(S, 3H), 2.60 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.61 (m,4H), 4.06 (dd, 1H, J = 6.3, 10.6 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 3.6, 10.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.94 (d,1H, J = 8.8 Hz), 13.86 (br, 1H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ 0.5HTwoO Calculated: C, 59.09; H, 5.65; N, 11.48. Found: C, 59.25; H, 5.59; N, 11.39.Step 278i: 3 (R) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-Piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolizine-5-carboxylate hydrochloride Dissolve 200 mg of the free base sample from the previous step in 15 mL of methylene chloride0.75 mL of 1 M HCl in etherWas added. Additional ether was added to precipitate the product, which was collected by filtration. SolidDissolved in water and filtered the solution through sintered glass. The filtrate is lyophilized to give the title product 213.1 mg were obtained as a yellow solid. MS: 362 (M-Cl)+ IR: 3440, 1700, 1637, 1603 cm-1 11 H NMR (DMSO-d61.) ∂: 1.29 (d, 3H, J = 7 Hz);76 (s, 3H), 3.15-3.36 (m, 5H), 3.74 (m, 4H),4.18 (dd, 1H, J = 5.7, 10.7 Hz), 4.38 (dd, 1H,J = 3.7, 10.7 Hz), 8.03 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J= 8.8Hz) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ HCl-HTwoO Calculated: C, 51.99; H, 5.57; N, 10.08. Found: C, 51.91; H, 5.33; N, 10.03. [A]D= -24.2 ° (24 ° C, 0.33, methanol)Example 2793 (S) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid hydrochlorideStep 279a: 2 (R) -3- (t-butyldimethylsilyl) oxy-2-methylRu-1-propanol (R)-(-)-methyl 3-hydroxy-2-methylpropionate (Aldoli24.39 g (265 mmol) of a sample of T.C.Was dissolved in 120 mL of DMF. The solutionNTwoThe mixture was stirred at 0 ° C. under reduced pressure to give 34.23 g of t-butyldimethyl-silyl chloride (227 mmol) were added in several portions. The reaction was allowed to proceed at 0 ° C for 1 hour and at room temperature for 2 hours.Stirred for 2 hours and poured into water. Extract the mixture with hexane and wash the extract with water., MgSOFourAnd concentrated to give 52.51 g of the protected intermediate. Intermediate TDissolve in 100 mL of HF and use a cannula to dilute 475 mL of DIBAL with TH.F (200 mL) solution was added to a flask at −78 ° C. and stirred for 15 minutes.Stirred. The reaction was quickly warmed to 0 ° C. and stirred for 2 hours. Saturated NaTwoSOFour1 litThe reaction was stopped by slowly charging the reactor. Using a filter material to mixFiltered. The organic phase was separated and kept. The aqueous phase was extracted with ether. Combine organic phasesAnd washed with saturated brine, MgSOFourAnd concentrated to give a yellow liquid. This was distilled in a Kugelrohr apparatus under the conditions of 0.2 mmHg and 70 ° C.19.50 g of the product were obtained. [A]D= −8.12 ° (26 ° C., c = 2.02, CHTwoClTwo) 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.07 (s, 6H), 0.84 (d, 3H,J = 7 Hz), 0.90 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.81 (br, 1H), 3.54 to 3.62 (m, 3H), 3.74 (m, 1H)Step 279b: 2 (R) -3- (t-butyldimethylsilyl) oxy-1-ioDo-2-methylpropane 2 (R) -3- (t-butyldimethylsilyl) oxo from step 279a above19.50 g of a sample of c-2-methyl-1-propanol (95.41 mmol)l) was dissolved in 100 mL of methylene chloride, and 26.6 mL of triethylamine (191 mmol) was added. Cool the solution to 0 ° C and methanesulfonyl chloride11.0 mL (142 mmol) was added, and the reaction solution was allowed to stand for 1 hour.Stirred. The stirring was stopped and the reaction was maintained at -20 C for 16 hours. 5% NaHCOThreeThe reaction was stopped by extraction with methylene chloride. The extract was washed with water and dried over MgSOFourAnd concentrated. Silica gel with methylene chloride as eluent for residueChromatography, stripping of the solvent and 25.95 g of the mesylated intermediate.I got This intermediate was dissolved in 100 mL of acetone, and 55 g of NaI was added.The mixture was stirred with heating for 10 hours, cooled, diluted with hexane, and filtered. Concentrate the filtrateThe residue was redissolved, re-filtered and concentrated again. Kugelrohr residueThe apparatus was distilled under the conditions of 0.2 mmHg and 60 ° C. to obtain 18.22 g of the title product.Obtained. [A]D= -9.39 ° (25 ° C, c = 2.46, CHTwoClTwo) MS: 332 (M + 18)+315 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.07 (s, 6H), 0.60 (s, 9H), 0.96 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.64 (m, 1H), 3.29 (m,2H), 3.40 (m, 1H), 3.53 (m, 1H)Step 279c: 3 (S) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-Piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolizine-5-carboxylate hydrochloride Step 278d of 2 (S) -3- (t-butyldimethylsilyl) oxy-1-ioStep 279b, 2 (R) -3- (t-Performed using (butyldimethylsilyl) oxy-1-iodo-2-methylpropaneFollowing the procedure of Example 278d, treating the product according to Example 278, steps fi,The title product was obtained. MS: 362 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1710, 1635, 1610 cm-1 11 H NMR (DMSO-d61.) ∂: 1.29 (d, 3H, J = 7 Hz);82 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.19 (dd,7. 1H, J = 6, 11 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 4, 11 Hz), 8.03 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J = 9 Hz),11.09 (br, 1H), 13.96 (br, 1H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 50.89; H, 5.69; N, 9.89. Found: C, 50.50; H, 5.46; N, 9.72.Example 2809-fluoro-10- (1-morpholinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-Pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acidStep 280a: 3- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-iodopropane 1-bromo-3- (t-butyldimethylsilyloxy) -propane (Wilso(Wilson and Zucker, J. Org. Chem,33: 2571 (1988))44.28 g (175 mmol) of NaI and 100 g of NaI and acetoneThe mixture with 200 mL was heated at reflux for 20 hours, filtered and concentrated. Hess residueDissolved in sun, refiltered and concentrated. The residue is transferred to a Kugelrohr apparatus (0.2-0). (3 mmHg, 60 ° C.) to give 46.87 g of the title product. Reduce thisThe pure product distilled under pressure at 53-57 ° C. under 0.3 mmHg was recovered.Was. MS: 301 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.99 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.66 (t,2H, J = 6Hz)Step 280b: 9-fluoro-10- (1-morpholinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid Step 278d of (2S) -3- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-yo3- (t-butyldimene) of step 280a above in place of tert-2-methylpropane.Following the procedure of Example 278d using tylsilyloxy) -1-iodo-propane.The product was treated according to Example 278d-h to give 20 mg of the title product. MS: 335 (M + H)+ IR (KBr): 3440, 1705, 1630, 1610 cm-1 1H NMR (CDClThree) ∂: 3.13 (t, 3H, J = 5.5 Hz);58 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.42 (t, 2H, J = 5.5H)z), 8.08 (s, 1H),8.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz) Elemental analysis: C16HFifteenFNTwoOFour・ 1 / 8HTwoO Calculated: C, 57.10; H, 14.57; N, 8.32. Found: C, 57.07; H, 14.32; N, 8.23.Example 281(3R) -10- (3-Amino-1-pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-methylRu-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acidStep 281a: (2R) -3- (4-t-butoxy-3,5,6-trifluoro-2-pyridinyl) -2-methyl-1-propanol (S) -1-Iodo-2-methyl-3- (t-butyl) from step 278b above9.38 g (29.85 mmol) of dimethylsilyloxy) -propaneDissolve in 50 mL of ter, and add t-butyllithium (1.7 M pentane solution).Reaction with 9 mL (62.73 mmol) at -78 ° C for 40 minutes and 0 ° C for 30 minutesI let it. The solution was cooled again to −78 ° C. and it was treated as in Example 274a above.Sample 6 of 4-t-butoxy-2,3,5,6-tetrafluoropyridine. 70 g (30.02 mmol)Was added to a stirred solution at -78 ° C. Reaction solutionAfter stirring for 5 minutes, the dry ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 64 hours. SaturationNHFourThe reaction was quenched with Cl and the mixture was extracted with ether. Saturated extractMgSO 4FourAnd concentrated. Dissolve the residue in THF (20 mL)30 mL of a 1N tetrabutylammonium fluoride solution was added. Reaction liquidWas stirred for 5 hours and concentrated. Dissolve the residue in ether and add it to water andMgSO 4FourAnd concentrated to dryness. For the residue, eluateFlash chromatography on silica gel with 1: 3 acetone: hexaneTo give 5.21 g of the title product as a colorless liquid after removal of the solvent. MS: 278 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.93 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.44(S, 9H), 1.83 (t, 1H, J = 7 Hz), 2.15 (m, 1H), 2. 67 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.50 (m, 2H) Elemental analysis: C13H18FThreeNOTwo・ 1 / 4HTwoO Calculated: C, 55.41; H, 6.62; N, 4.97. Found: C, 55.17; H, 6.30; N, 4.61.Step 281b: (2R) -3- (4-t-butoxy-3,5-difluoro-2-Pyridinyl) -2-methyl-1-propanol (2R) -3- from step 281a above, instead of the reactant from step 278a(4-t-butoxy-3,5,6-trifluoro-2-pyridinyl) -2-methylThe title product 3 was prepared according to the procedure of Example 274b using ru-1-propanol.. 44 g were produced. MS: 260 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.93 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.42(M, 9H), 2.16 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.96 (t,1H, J = 7 Hz), 3.40 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 8.21(M, 1H) Elemental analysis: C13H19FTwoNOTwo Calculated: C, 60.22; H, 7.39; N, 5.40. Found: C, 60.15; H, 7.46; N, 5.22.Step 281c: 3 (R) -7-fluoro-3-methyl-8- (t-butyloxy) -2,3-Dihydro-4H-pyrano [3.2-b] pyridine The (2R) -3- (4-t-butoxy-3,5-diph) from step 281b above.Sample 3.29 of fluoro-2-pyridinyl) -2-methyl-1-propanolg (12.69 mmol) was dissolved in 100 mL of dioxane, and NaH (80% min.0.570 g (19.00 mmol) dispersed in dioxane (100 mL)Added to what was allowed. The mixture was heated at reflux for 4 hours and concentrated to dryness. Water residueAnd extracted with ether. Wash the extract with saturated brine,SOFourAnd concentrated. For the residue, eluent was eluted with 1: 2 ethyl acetate: hexane.Purify by flash chromatography on silica gel to give the title2.722 g of the product were obtained. MS: 240 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.08 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.40 (d, 9H, J = 1 Hz), 2.22 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 9, 10 Hz), 4.21 (m,1H), 8.01 (d, 1H, J = 1 Hz) Elemental analysis: C13H18FNOTwo Calculated: C, 66.25; H, 7.58; N, 5.85. Found: C, 66.35; H, 7.49; N, 6.04.Step 281d: 3 (R) -9-fluoro-10-hydroxy-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-calEthyl borate The 3 (R) -7-fluoro-3-methyl-8- (t-) from step 281c above.Butyloxy) -2,3-dihydro-4H-pyrano [3.2-b] pyridine400 mg (1.671 mmol) of the sample in 5 mL of THF,78 ° C. To this solution was added n-butyllithium (2.5 M hexane solution). 80 mL (2.0 mmol) and LDA (prepared at −78 ° C.,The temperature was raised to 0 ° C), and 0.28 mL (2.00 mmol) of solution was added.The solution was stirred at -78 C for 30 minutes. In the reaction vessel, add diethoxyethoxymethylene0.400 mL of lonate was added, and the reaction solution was stirred at -78 ° C for 5 minutes and at room temperature for 15 minutes.Stirred. 1.7 mL of NNTMS2 (1N THF solution) was added, and the reaction solution was heated.To room temperature and saturated NHFourThe reaction was quenched with Cl. The mixture was extracted with ether, which was washed with water, MgSOFourAnd concentrated. The solvent was removed and the residue was dissolved in 10 mL of ethanol. 0.5 mL of DBU was added thereto, and the reaction solution was refluxed for 2 hours and concentrated to dryness.. The residue was dissolved in methylene chloride, which was washed with 10% citric acid and water.gSOFourAnd concentrated. For the residue, eluent is 100: 10 methyl chlorideChromatographic purification on silica gel using len: methanol was performed. DesiredWas added to the residue of the fraction and the mixture was immediately concentrated. RemainingThe distillate was washed with ether to give 307.4 mg of the title product as a yellow solid. MS: 308 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.25 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.19 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.33 (dd,1H, J = 4, 10 Hz), 9.00 (d, 1H, J = 8 Hz)Step 281e: 3 (R) -10-chloro-9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolizine-5-carvoneAcid ethyl ester 3 (R) -9-Fluoro-10-hydroxy-3-from step 281d aboveMethyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolizi276.1 mg of a sample of ethyl 5-carboxylate (0.899 mmol) was dissolved in 5 mL of methylene chloride, and 0.71 mL (9.17 mmol) of DMF was dissolved.) And POClThree0.85 mL (9.12 mmol) was added. Reaction solution 15Stirred for hours and quenched with water and ice. Extract the mixture with methylene chloride and extractThe solution was washed with water and MgSOFourAnd concentrated. For residue, eluent 1Flash chromatography on silica gel with 0: 1 methylene chloride: methanolPerformed purification and, after removal of the solvent, 180.6 mg of the title product as a yellow solid.Obtained. MS: 326, 328 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.40 (d, 3H, J = 5 Hz), 1.43(T, 3H, J = 7 Hz), 3.22 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H, J= 6, 10 Hz), 4.45(M, 3H), 8.25 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J = 6 Hz)Step 281f: 3 (R) -10- (3- (N-BOC) amino-1-pyrrolidiniL) -9-Fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2. 3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid ethyl ester The 3 (R) -10-chloro-9-fluoro-3-methyl from step 281e aboveRu-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-130.9 mg (0.402 mmol) of a sample of 5-carboxylic acid ethyl ester) Was dissolved in 5 mL of acetonitrile. To this solution was added 0.24 mL of DBU andAnd 3- (N-BOC) aminopyrrolidine (TCI America) 120 mg (0.644 mmol) was added and the reaction was heated to reflux for 8 hours. Remove the solvent and remove the residueDissolved in methylene chloride and washed it with water. The solvent was removed and the residue wasThe eluent is 100: 10: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourOHPerform flash chromatography purification on Lycagel to give the title product 187.6 mg was obtained as a yellow solid.Step 281g: 3 (R) -10- (3- (N-BOC) amino-1-pyrrolidiniL) -9-Fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2. 3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid 3 (R) -10- (3- (N-BOC) amino-1 from step 281f above.-Pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-Pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid ethyl ester187.6 mg (0.394 mmol) of the sample in 4 mL of THFOH ・ HTwoAn aqueous solution of 70 mg of O (2 mL of water) was added. Mixture NTwo60 ° C belowFor 8 hours. The pH is adjusted to 6.5 with 1N HCl and the mixture is treated with methyl chloride.Extracted. The extract was washed with water and dried over MgSOFourAnd concentrated. To residueThe eluent was 100: 10: 1 methylene chloride: methanol: acetic acid.Perform flash chromatography purification on Kagel to give 144 mg of the title productWas obtained as a yellow solid. MS: 448 (M + H)+ IR (KBr): 3440, 1710, 1640, 1610 cm-1 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.32 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.47(S, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.11 (m,1H), 3.85 (m, 1H), 3/987 (m, 2H), 4.10 to 4.16(M, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.06 (m,1H), 7.92 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH16FNThreeO6・ HTwoO Calculated: C, 56.77; H, 6.06; N, 9.03. Found: C, 56.70; H, 5.80; N, 8.81.Step 281h: 3 (R) -10- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-furOro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolizine-5-carboxylate hydrochloride 3 (R) -10- (3- (N-BOC) amino-1 from step 281 g above.-Pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-Sample of pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid 115.7 mg (0.259 mmol) of 4N HCl in dioxane 3 mLAnd the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. Concentrate the solution to dryness and remove the residue.Dry under reduced pressure. Dissolve the residue in water, filter through sintered glass, freeze-dry,97.3 mg of the title product were obtained as a yellow solid. MS: 348 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1690, 1640, 1600 cm-1 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.27 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.10 to 4.16 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: C17H18FNThreeOFour・ 0.5HTwoO.2HCl Calculated: C, 47.57; H, 4.93; N, 9.79. Found: C, 47.72; H, 4.81; N, 9.58.Step 281i: 3 (R) -10- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -9-furOro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylic acid Dissolve a 50 mg sample of the hydrochloride salt from step 281h in 5 mL of water and add saturated NaHCOThreeWas added until the solution reached pH 7. The solid (27.8 mg) was collected by filtration and filtered.The liquid was extracted with 10% methanol / methylene chloride and methylene chloride. ExtractWashed, dried and concentrated to give additional product. MS: 348 (M + H)+ IR (KBr): 3440, 1650, 1640, 1600 cm-1 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.25 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.94-4.05 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 11 Hz) Elemental analysis: C17H18FNThreeOFour・ 1.5HTwoO Calculated: C, 54.54; H, 5.57; N, 11.23. Found: C, 54.78; H, 5.31; N, 11.05.Example 2823 (R) -10- (3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl) -9-fluoro-3-Methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinoliGin-5-carboxylate hydrochloride In place of 3- (BOC-amino) pyrrolidine in Step 281f, 3- (BOC-Amino) methylpyrrolidine (prepared according to EP-A-0106489)According to the procedure of Example 281f using the following steps 281 g and hWorkup provided 118 mg of the title compound. MS: 362 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1640, 1600 cm-1 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.25 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.96 (m, 2H)H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.77 (s, 1H),8.12 (br, 4H), 8.90 (d, 1H, J =10Hz), 13.92 (br, 1H) Elemental analysis: C18H26FNThreeOFour・ 2HCl Calculated: C, 49.78; H, 5.11; N, 9.68. Found: C, 49.90; H, 5.04; N, 9.74.Example 2833 (R) -10-((2S, 4S) -4-amino-2-methyl-1-pyrrolidiniL) -9-Fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2. 3.4-ij] Quinolidine-5-carboxylate hydrochloride In place of 3- (BOC-amino) pyrrolidine in step 281f, (2S, 4S)Using 4-BOC-amino-2-methylpyrrolidine (from Example 171 step 5)And processing the product according to steps 281g and h according to the procedure of Example 281f.This gave 57 mg of the title compound. MS: 362 (M-Cl)+ IR (KBr): 3440, 1700, 1635, 1610 cm-1 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.92 (m,1H), 2.37 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.77 (m, 1H)3.91 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.34 (m, 2H),82 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.28 (br, 4H), 9.00(D, 1H, J = 10 Hz), 13.94 (br, 1H) Elemental analysis: C18H26FNThreeOFour・ 2HCl Calculated: C, 49.78; H, 5.11; N, 9.68. Found: C, 49.78; H, 5.04; N, 9.73.Example 2843 (R) -9-fluoro-10- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -3-Methyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolizi-5-carboxylic acid Instead of 3- (BOC-amino) pyrrolidine in Step 281f, 3-hydroxyAccording to the procedure of Example 281f using pyrrolidine (Aldrich Chemical Co.)The product was treated according to step 281 g to give 69 mg of the title compound. MS: 349 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 1.24, 1.26 (two d, 3H, J= 6 Hz), 1.80 (m, 2H), 3.16(M, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.06 (m,3H), 4.26 (dd, 1H, J = 10, 4 Hz), 4.36 (m, 1H),5.09 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.76 (s, 1H), 8.90 (d, 1H)H, J = 10 Hz), 13.94 (br, 1H) Elemental analysis: C17H17FNTwoOFive Calculated: C, 58.62; H, 4.92; N, 8.04. Found: C, 58.23; H, 4.91; N, 7.81.Example 2859-fluoro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid hydrochlorideStep 285a: 9-fluoro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-calBoric acid Instead of 3- (BOC-amino) pyrrolidine in Step 281f, N-methyl pipeAccording to the procedure of Example 281f using razin (Aldrich Chemical Co.),The product is treated according to Step 281f and Example 278 Step h to give the title compound 69 mgWas. MS: 348 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.39 (s, 3H), 2.57 (m, 4H)3.12 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.60 (m, 4H), 4.40 (t,2H, J = 6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 9 Hz)), 13.87 (s, 1H) Elemental analysis: C17H18FNThreeOFour・ 0.5HTwoO Calculated: C, 57.30; H, 5.37; N, 11.79. Found: C, 57.71; H, 5.23; N, 11.41.Step 285b: 9-Fluoro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-calBonic acid salt Instead of the compound of step 278h, the 9-fluoro-1 from step 285a above0- (4-methyl-1-piperazinyl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyraExample 278i using no [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid.The title compound was prepared according to the procedure ofExamples 286-296 The following reagents were used in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j.And proceed to steps 253j, 253k and (if necessary) 2531 above.Thus, the compounds of Examples 286-296 shown in Table 11 below are prepared.Example 2978- (2S, 4S-4-amino-2-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-9- (fluoro) methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure of Example 253c, the product of Step 253b was reacted with LDA at -78 ° C.Reaction, then add formaldehyde and stir until the reaction is complete.Dimethylaminosulfur (DAST) in methylene chlorideReaction with liquidTo give the intermediate product 4-t-butoxy-2,3,6-trifluoro-5- (furOro) -methylpyridine was obtained and the product was obtained as in Examples 253d-l.Follow the rest of the procedure to obtain the title compound.Example 2988- (3-dimethylaminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid acetate 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2.5 mL of dehydrated pyridine under a nitrogen atmosphere. ThisOf 3- (dimethylamino) pyrrolidine in 114 g of pyridine (2.5 mL)) The solution was added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 39 hours. Remove pyridine under reduced pressureAnd the residue was stirred with 1N NaOH in THF / water solution at 60 ° C. for 6 h.Was. The solution was acidified with acetic acid and the product was extracted with chloroform. MgSOFourWithAfter water, the solvent was removed and the residue was eluted with 100: 40: 20: 8 chloro for residue.Form: methanol: acetic acid: waterChromatographic purification on Lycagel gave the title product. Melting point: 165-170 ° C (decomposition) MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.53 (m, 2H), 0.82 to 1.08 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.08-2. 33 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.44 to 3.94 (m, 5H), 8.01 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H)Example 299(3R) -8- (3-dimethylaminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidsalt (3R) -3- (dimethylamino) in place of 3- (dimethylamino) pyrrolidineThe title compound was prepared according to the procedure of Example 298 using pyrrolidine. Melting point: 146-148 ° C MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.64 (m, 2H),1.02 (m, 2H), 2.23 to 2.43 (m, 3H), 2.66 (s, 3H)), 2.83 (s, 6H), 3.78-4.17 (m, 5H), 7.95 (s,1H), 9.12 (d, .1H, J = 11 Hz), 11.14 (brs, 1H), 13.83 (brs, 1H)Example 300(3R, 1S) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in dehydrated acetonitrile, and (3R, 1S) -3- (1- (t-Butoxycarbonylamino) ethyl) pyrrolidine (Schroe et al. (Schroeder et al., J. Heterocyclic Chem.,29: 1481-1498 (1992)).And treated according to the method described in Examples 253k-1 to give the titleThe product was obtained. Melting point: 250-255 ° C (decomposition) MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.77 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.94 (m, 1H),7.91 (s, 1H), 8.17 (brs, 3H), 9.07 (d, 1H, J =11Hz), 13.83 (brs, 1H)Example 301(3S, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester0.44 g of NaHCOThree1.51 g of dehydrated acetonitrile 40and dissolved in (3S, 1R) -3- (1- (t-butoxycarbonylamino).Ethyl) pyrrolidine (1.06 g, Schroder et al.)(Schroeder et al., J. Heterocyclic Chem.,29: 1481-1498 (1992))Prepared according to the method) and treated according to the method described in Examples 253k-1.To give the title product. Melting point: 235-240 ° C (decomposition) MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6 Hz). 1.76 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.94 (m, 1H),7.90 (s, 1H), 8.16 (brs, 3H), 9.07 (d, 1H.J =11Hz)Example 302(3R, 1R) -8- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolizi0.35 g of a sample of ethyl-3-carboxylate ethyl ester and sodium bicarbonateWas dissolved in 24 mL of dehydrated acetonitrile, and (3R, 1R) -3- (1- (t-butoxycarbonylamino) ethyl) pyrrolidine (0.51 g,(Schroeder et al., J. Heterocyclic Chem.,29: 1481-1498 (1992)) according to the method described in 2)) and reacting with the method described in Examples 253k-1.To give the title product. Melting point: 220-222 ° C MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.82 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 7.90 (s, 1H),8.17 (brs, 3H), 9.07 (d, 1H, J = 11 Hz), 13.84(Brs, 1H)Example 3031-cyclopropyl-8-((R, S) -3-fluoropyrrolidine) -7-furOro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidStep 303a: N-CBZ- (R, S) -3-hydroxypyrrolidine (R, S) -3-hydroxypyrrolidine (1.0 g, 0.011 mmol)Dissolve in ethyl acetate (50 mL) and add N- (benzyloxy(Bonyl) succinimide (2.86 g, 0.011 mmol) was added. blendWas stirred overnight and partitioned between dilute aqueous HCl and ethyl acetate. The aqueous phase is ethyl acetate(2 times). Combine the organic phases, dehydrate (MgSO 4)Four), Concentrate under reduced pressureWas. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: acetic acid(Ethyl-hexane) to give 2.1 g (83% yield) of the title compound.Obtained as a light oil. MS (DCI / NHThree) M / z: 222 (M + H)+239 (M + NHFour)+ 1H NMR (CDClThree) D: 1.85 to 2.10 (m, 2H) 3.37 to 3.65 (m, 4H), 4.44 to 4.55 (m, 1H), 5. 15 (s, 2H), 7.28 to 7.45 (m, 5H)Step 303b: N-CBZ- (R, S) -3-fluoropyrrolidine Removal of the compound from step 303a above (32.01 mg, 9.10 mmol)Water CHTwoClTwo(40 mL) and cooled to −78 ° C. under nitrogen. Cold solutionThen, using a syringe, diethylaminosulfur trifluoride (DAST) (1.32 mL), 10.0 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. reactionThe mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was flash chromatographed on silica gel.The product was isolated by performing luffy (eluent: ethyl acetate-hexane) andA light oil was obtained (1.53 g, 75%). MS (DCI / NHThree) M / z: 224 (M + H)+, 241 (M + NHFour)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.83 to 2.15 (m, 1H), 2.16 to2.35 (m, 1H), 3.43 to 3.90 (m, 4H), 5.21 to 5.24(M, 2.5H), 5.28-5.36 (m, 0.5H), 7.28-7.5 (m, 5H)Step 303c: (R, S) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride The compound from above 303b (1.53 g, 6.85 mmol) was converted to methanol (50%) and 5% Pd / BaSOFour(0.5 g) was added. mixtureThe material was degassed under reduced pressure (3 times) and then a low pressure hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours(Balloons). The catalyst was removed by filtration under reduced pressure to terminate the reaction. FiltrateWas cooled in an ice bath and HCl gas was bubbled through the cold solution for 1 minute. Reduce the pressure of the resulting solutionConcentrate down and triturate the residue with ethyl acetate-ether. The solid is removed by vacuum filtration.Collected to give 0.659 g (76%) of the hydrochloride salt as an off-white solid. 1H NMR (CDThreeOD) d: 2.1 to 2.46 (m, 2H), 3.33 to 3. 65 (m, 4H), 5.43 (dbt, 1H, JF, H= 51Hz)Step 303d: 1-Cyclopropyl-8-((R, S) -3-fluoropyrrolidine) -7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid The above steps were used in place of the N-boc-3-aminopyrrolidine of Example 253j above.(R, S) -3-fluoropyro on floor 303cUsing lysine hydrochloride (0.66 g, 5.24 mmol) according to the method described above.Work up the reaction product to give 0.326 g (65%) of the title compound as a light yellow solidObtained. Melting point: 227.5-230 ° C (decomposition) MS: (DCI / NHThree) M / z: 349 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.58 to 0.78 (cm, 2H), 0.85０．９0.98 (cm, 1H), 1.04 to 1.16 (cm, 1H), 2.03 to 2. 53 (cm, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.60 to 3.86 (cm, 2H) 4.05-4.26 (cm, 2H), 5.43 (dbt, 1H, JF, H=52 Hz), 7.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)H), 9.08 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 13.8 (brs, 1H) Elemental analysis: C18H18NTwoOThreeFTwo Calculated: C, 62.05; H, 5.22; N, 8.04. Found: C, 62.06; H, 5.22; N, 7.86.Example 3048- (4- (1-piperidyl) -1-piperidyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2 mL of dehydrated acetonitrile, and 4- (1-piperidinium) was dissolved.Le) piperidine (70 mg, 0.4 mmol) by Aldrich Chemical Co.)And worked up according to the method described in Examples 253j-k to give the title product. MS: 428 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 2.27 (n, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.20 (d, 1H) Elemental analysis: Ctwenty fourH30NThreeOThreeF ・ 1.5HTwoO: Calculated: C, 63.42; H, 7.32; N, 9.24. Found: C, 62.99; H, 7.04; N, 8.78.Example 3058- (4- (1-piperidyl) -1-piperidyl) -1-cyclopropyl-7-Trifluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid trifRuoroacetate 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 3 mL of dehydrated acetonitrile, and 4- (4-piperidine) was dissolved.Jill) -piperidine (0.24 g, 0.93 mmol, Aldrich Chemical)And obtained according to the method described in Examples 253j-k.Conversion to the TFA salt by the procedure of Example 162 provided the title product. MS: 428 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.69 (m, 2H) 1.03 (m, 2H),1.70 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.54 (m, 4H),8.37 (s, 1H), 9.21 (d, 1H) Elemental analysis: Ctwenty fourH30NThreeOFiveFFour・ 1.5HTwoO Calculated: C, 54.93; H, 6.03; N, 7.39. Found: C, 54.97; H, 5.39; N, 7.24.Example 3068- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2 mL of dehydrated acetonitrile, and 4- (2-pyridyl)) Piperazine (63.5 mg, 0.39 mmol) Aldrich Chemical CompanyAnd treated according to the method described in Examples 253j-k to afford the title product.Obtained. MS 423 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.71 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)2.30 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.59 (m, 4H),78 (m, 4H),6.76 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 13.83 (bs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty threeNFourOThreeF ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 61.46; H, 5.83; N, 12.46. Found: C, 61.76; H, 5.54; N, 11.64.Example 3078-((2-amino) thioethoxy) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid trifluoroacetate 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2 mL of dehydrated acetonitrile, and N-BOC-2-A was dissolved.Minothiol (57.4 mg, 0.32 mmol, available from Aldrich Chemical Company)Prepared by the standard method from the unprotected compound obtained from253j-k, deprotection as in step 2531,Conversion to the TFA salt by the procedure of Example 162 provided the title product. MS: 337 (M + H)+ 1H NMR (d6-DMSO) ∂: 0.74 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.33 (t, 2H),8.27 (s, 1H), 9.32 (d, 1H). 13.8 (br, 1H)Example 308(3R, 1S) -8- (3- (1-amino) propyl) pyrrolidinyl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-Carboxylate 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 3 mL of dehydrated acetonitrile, and (3R, 1S)-3- (1-BOC-amino) propyl) pyrrolidine (326 mg, 1.13 mmol, Plummer et al. (Plummer, et al., Tetr. Lett.34: 7529-32 (1993))Haya published March 24, 1992, using a modification of the described chiral product.It is prepared according to the method described in U.S. Pat. No. 5,098,912 to Kawakawa et al.253) and according to the method described in Examples 253j-l.To give the title product. MS (high resolution): measured value: 388.2039, calculated value: 388.2036 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.13 (m, 1H),2.29 (m, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (bm, 2H), 9.08 (d, 1H), 13.83(Bs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneH27NThreeOThreeFCl 0.5HTwoO Calculated: C, 58.13; H, 6.74; N, 9.68. Found: C, 58.24; H, 6.51; N, 9.71.Example 309(3R, 1S) -8- (3- (1- (N-methyl) amino) propyl) pyrrolidineNyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolizi492.9 mg of a sample of ethyl 3-carboxylate was dehydrated in acetonitrile.Dissolve in 8 mL of Ril to give (3R, 1S) -3- (1- (N-methyl) amino) proPill) pyrrolidine (501 mg, 3.53 mmol, reported by Plummer et al.er, et al., Tetr. Lett.34: 7529-32 (1993)).U.S. Patent to Hayakawa et al. Issued March 24, 1992 using a modified method.Prepared according to the method described in US Pat. No. 5,098,912).By omitting the steps and working up according to the method described in Examples 253j-l, the title product is obtained.Obtained. MS: 402 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 1.00 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 2.15 (m, 1H),2.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.60 (bs, 2H), 9.08 (d, 1H), 13.83 (bs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOThreeFCl ・ HTwoO Calculated: C, 57.95; H, 6.85; N, 9.22. Found: C, 58.24; H, 6.58; N, 9.30.Example 310(3R, 1S) -8- (3- (1-amino-3-methylpropyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 4 mL of dehydrated acetonitrile, and (3R, 1S)-3- (1-amino-3-methylpropyl) pyrrolidine (400 mg, 1.32 mmol, reported by Plummer et al. (Plummer, et al., Tetr. Lett.34: 7529-32 (1993))), And the reaction is carried out without the deprotection step.Workup according to the method described in Example 253j-l to give the title product. MS (high resolution): found: 402.2174; calculated: 402.2193 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H),0.95 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)), 9.08 (d, 1H), 13.82 (bs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOThreeFCl 0.75HTwoO Calculated: C, 58.53; H, 6.81; N, 9.31. Found: C, 58.88; H, 6.70; N, 9.26.Example 3118- (3- (1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2 mL of dehydrated acetonitrile, and 1- (N-BOC-Amino) cyclopropyl) pyrrolidine (172 mg, 0.76 mmol, planMa et al. Report (Hayakawa et al. US Patent issued March 24, 1992)According to the method described in US Pat.Prepared according to the method described in Examples 253j-l.To give the title product. MS (high resolution) found: 386.1889; calculated: 386.1880 (M+ H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.91 (m, 5H). 1.04 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.04 (m, 1H),2.29 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.43 (bs, 2H), 9.08 (d, 1H), 13.82 (s, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOThreeFCl Calculated: C, 59.55; H, 6.12; N, 9.80. Found: C, 59.78; H, 5.97; N, 9.69.Example 312(3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-hydroxyethyl) pyrrolidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-kiNoridine-3-carboxylate hydrochlorideStep 312a: (S) -N-BOC-O- (methoxymethyl) serine methyl esterTell (S) -N-BOC-serine methyl ester (obtained from Aldrich)7 g (31.96 mmol) of CHTwoClTwoAnd cooled in an ice bath. ThisWhile stirring the solution, 2.83 g (35.1 g) of methoxymethyl chloride was added thereto.6 mmol), then 4.544 g (6.1) of diisopropylethylamine.(2 mL, 35.16 mmol) was added dropwise. After all reagents have been added, the reactionFor 16 hours. The solution was diluted with 0.5% HCl, saturated NaHCOThree, HTwoO and buWashed with line, MgSOFourAnd filtered. Removal of solvent gave a yellow oilI got The residue was eluted with a 15-20% ethyl acetate / hexane eluent.Chromatographic purification on Kagel gave 6 g of the title product after removal of the solvent.Was. MS: 264 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.47 (s, 9H), 3.31 (s, 3H)3.74 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00 (dd, 1H),4.45 (bm, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.43 (bm, 1H)Step 312b: 2- (BOC-amino) -3- (methoxymethoxy) -1-proPanor The T of the compound from above step 312a (5.202 g, 19.78 mmol)HF (15 mL) was added to 570 mg (14.84 mmol) of LAH in THF (15 mL).mL) to the cooled suspension (ice bath)TwoIt was dropped under an atmosphere. Mix 1. Stir for 5 h, quench with water and 50% NaOH, filter and evaporate the filtrateThus, a crude product was obtained. A yellow oil is obtained, of which 35-40%Chromatographic purification on silica gel using chill: hexane as eluentTo give 3.475 g of the title product as a colorless oil. MS: 236 (M + H)+Step 312c: 2- (BOC-amino) -3- (methoxymethoxy) -1-proPanhard DM of the compound from step 312b above (3.47 g, 14.77 mmol)A solution of SO (7 mL) at 0 ° C. was added with 6.8 mL of triethylamine (48.74 mmol) was added dropwise. Pyridine / SOThreeComplex (7.05 g, 44.31 mmol) dissolved in 27 mL of DMSO and added to the first solution.The reaction was then stirred for 1 hour. Pour solution into 120 mL cold brineAnd the mixture was washed three times with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over MgSOFoursoDry, filter and remove the solvent under reduced pressure to give 6 g of a yellow oil. This directlyUsed for next step.Step 312d: 4- (BOC-amino) -5- (methoxymethoxy) -2-penEthenic acid ethyl ester CH of compound (14.77 mmol) from step 312c aboveTwoClTwo(42mL) solution was cooled in an ice bath and (carboethoxymethylene) triphenylpho5.454 g (15.66 mmol) of CH4TwoClTwo(56 mL) solutionIt was dropped. After the addition was completed, the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. Remove solvent and leave residualColumn chromatography on silica gel with 10% ethyl acetate: hexane as eluentPurification by chromatography gave 2.763 g of a colorless oil. MS: 304 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.25 (t, 3H), 1.47 (s, 9H)3.36 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H),3.72 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.99 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H)Step 312e: 4- (BOC-amino) -5- (methoxymethoxy) -3- (dToromethyl) -pentanoic acid ethyl ester The nitro of the compound from step 312d above (2.76 g, 9.71 mmol)Cool the methane (8 mL) solution in an ice bath and addTwo1,8-diazabicyclo below[5.4.0] -7-undecene 7 mL (6.934 g, 45.55 mmol)Was added dropwise. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. CH solutionTwoClTwoWith water, 10% HCl, 10% NaHCOThreeExtract with water, brinedid. MgSO 4 solutionFourAnd the solvent was removed. For the residue, eluateChromatography on silica gel with 10-15% ethyl acetate: hexaneWorkup and removal of the solvent gave 2.01 g of the title product as a white solid. MS: 365 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.27 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.46 (dd, 1H), 2.98 (br, 1H), 3.38 (s, 3H),3.58 (ddd, 1H),3.76 (dd, 1H), 3.97 (bm, 1H), 4.16 (q, 1H), 4. 53 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.67 (dd, 1H), 4.99 (bd, 1H)Step 312f: 4- (BOC-amino) -5- (methoxymethoxy) -3- (AMinomethyl) -pentanoic acid ethyl ester Dissolve 2 g of the compound from step 312e above in 200 mL of ethanol and addHydrogenated over pressure with Raney nickel catalyst for 24 hours. The catalyst is removed by filtration and the solvent is distilled off.Was. The residue was used directly for the next step.Step 312g: N-BOC-2- (methoxymethoxy) -1- (5-oxo-3-Pyrrolidinyl) -ethylamine Dissolve the residue from step 312f above in 150 mL of ethanol and add for 8 hours.Heated to reflux. The solvent was removed and the residue was dissolved in 4% methanol / methylene chloride.Chromatography was carried out on silica gel as a liquid separating agent. Remove solvent and title1.36 g of product were obtained. MS: 289 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.47 (t, 3H), 2.17 (dd, 1H)), 2.38 (dd, 1H), 2.78(M, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.46 (t,1H), 3.59 (m, 2H), 3.81 (bt, 1H), 4.62 (s, 2H)), 4.94 (brd, 1H), 5.43 (br, 1H)Step 312h: N-BOC-2- (methoxymethoxy) -1- (5-thiooxo-3-pyrrolidinyl) -ethylamine 500 mg (1.74 mmol) of a sample of the compound from step 312 g aboveAnd 387 mg (0.957 mmol) of Lawesson's reagentDissolve in 4 mL of HF and add NTwoStirred down for 3 hours. The solvent was removed and the residue was washed with CHTwoClTwoIn silica gel and eluent 35% ethyl acetate: hexane.Purified by chromatography. Removal of solvent gave 500 mg of product. MS: 305 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.47 (s, 9H), 2.71 (dd, 1H)), 2.89 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H),3.53 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.83 (bm, 1H), 4. 61 (s, 2H), 4.98 (bd, 1H)Step 312i: N-BOC-2- (methoxymethoxy) -3-pyrrolidinyl)-Ethylamine acetate 250 mg (0.825 mmol) of a sample of the compound from 312 h aboveAnd NiClTwo・ 6HTwo1.57 g (6.6 mmol) of O in methanol and TDissolve in 10 mL of a 1: 1 mixture of HF and add NTwoCool down to -78 ° C and stir.NaBHFour749 mg (19.8 mmol) of the sample ofWas stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the solution was reduced to 20% methanol / chloroform.Melted. The solution was filtered and the solvent was removed. For the residue, the eluent was 1: 1:1: 1 n-butanol: ethyl acetate: HTwoO: Chromatography on silica gel with acetic acidPerformed chromatography to give 349 mg of the title product. MS: 275 (M + H)+ 1H NMR (DTwoO) ∂: 1.44 (s, 9H), 3.03 (m, 1H), 3. 30 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.60(T, 2H), 3.75 (m, 1H)Step 312j: (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-hydroxyethylL) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oXo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2.5 mL of dehydrated acetonitrile, and the above Step 3 was dissolved.Reacted with the compound from 12i (0.825 mmol) to give Examples 253j-lWork-up according to the method described to give the title product. 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.05 (m, 1H),2.19 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 13.83 (brs, 1H)Example 313(8- (3- (1-amino-1-methylethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBonic acid salt 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 2 mL of dehydrated acetonitrile, and 1-amino-1-Methylethyl) pyrrolidine (155 mg, 0.77 mmol, March 2, 1992Free salt as described in U.S. Pat. No. 5,098,912 to Hayakawa et al.And prepared as described in Examples 253k-1.To give the title product. MS (high resolution) observed: 388.2047; calculated: 388.2036 (M+ H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.34 (s, 1H),2.83 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.63 (s,3H), 3.60 (bt, 1H), 3.68 (bt, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 13.83 (bs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneH27NThreeOThreeFCl 1.5HTwoO Calculated: C, 55.93; H, 6.71; N, 9.32. Found: C, 56.07; H, 6.71; N, 8.95.Example 3148- (3- (1-aminobutyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 314a: 4- (BOC-amino) -3- (nitromethyl) -heptanoic acidChill ester DL-N-BOC-norvaline in place of the compound of step 312a of Example 312Example 312 was prepared using methyl ester (prepared from norvaline by standard methods).Following the procedure of step b, working up the product by the procedure of example 312 steps c-eTo give the title compound.Step 314b: 4- (BOC-amino) -3- (nitromethyl) -heptanol Instead of the compound of Example 312a, the 4- (BOC-AMino) -3- (nitromethyl) -heptanoic acid ethyl ester (1.3 g, 3.91 mmol) to repeat the procedure of Example 312, step b, to give the title compound.Built. MS: 291 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.93 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)1.48 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.79 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.49(Dd, 1H)Step 314c: 4- (BOC-amino) -3- (nitromethyl) -heptanolO-mesityl ether 610 mg (2.03 mmol) sample of compound from step 314c aboveTo CHTwoClTwoDissolved in 2 mL and cooled the solution to −10 ° C. To this, methane289 mg (0.195 mL, 2.52 mmol) of sulfonyl chloride and319 mg (3.15 mmol) of triethylamine were added dropwise. DissolutionThe liquid was stirred at 0 to 10 ° C for 2 hours. CH solutionTwoClTwoDiluted with water and once with water 5%NaHCOThreeAnd once with brine. Solvent is MgSOFourDehydrated and filteredThe solvent was removed to give 720 mg of the title product as an oil.Step 314d: 3- (1- (N-BOC-amino) butyl) pyrrolidine Dissolve a 720 mg sample of the product from step 314c in 50 mL of methanolAnd hydrogenated with 360 mg of 10% Pd / C catalyst at room temperature at 4 atmospheres for 24 hours. MS: 2243 (M + H)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.94 (t, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.48 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (q, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 6.71 (bd, 1H)Step 314e: 8- (3- (1-aminobutyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBonic acid salt 8-Chloro-1-cyclopropyl from Example 253i aboveRu-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidDissolve 238 mg sample of acid ethyl ester in 5 mL of dehydrated acetonitrile,3- (1- (N-BOC-amino) butyl) pyrrolidine (620 mg, 1.83)mmol, prepared as in Example 314d above) and reacting with Example 253j.Work-up according to the procedure described in ~ l to give the title product. MS (high resolution) observed: 402.2199; calculated: 402.2193 (M+ H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.89 (m, 4H), 1.05 (m, 1H), 1.49 (m, 5H), 1.17 (m, 1H),2.14 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.54 (bm, 1H), 9.07 (d, 1H), 11.47 (br, 1H)Examples 315 to 323 The following reagents were used in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j.And following the procedure of steps 253j, 253k and 2531 above, the following tableExample 315 shown in FIG.~ 323 compounds are prepared.Example 3241-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (trans-4-trifluoromethyl-3-aminopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-CarboxylateStep 324a: trans-N-benzyl-4-trifluoromethyl-3-pyrroliEthyl carboxylate Trifluoroacetic acid (3 mL, 1N CHTwoClTwoSolution) in trans-trifluoroEthyl rocrotonate (4.969 g) and N-benzyl-N-methoxymethyl) Trimethylsilylamine (7.00 g, Chem. Pharm. Bull.,33: 2762 (1985)Manufactured according to) CHTwoClTwo(30 mL) The solution was added to the stirred solution at 0 ° C, and mixed.The mixture was stirred for 2 hours. CHTwoClTwoAnd dilute the solution with saturated NaHCOThreeSolution andWash with water and MgSOFour, And concentrated under reduced pressure to give a pale yellow liquid (8.75 g) Got.Step 324b: trans-N-benzyl-4-trifluoromethyl-3-pyrroliZincarboxylic acid A sample of this liquid (4.739 g) was placed in THF: HTwoO (25 mL, 1.51) Medium, LiOH.HTwoHydrogenated at 60 ° C. with 1.98 g of OTo give the title intermediate 3.64 g were obtained.Step 324c: trans-1-benzyl-3- (BOC-amino) -4-trifFluoromethylpyrrolidine A sample of the intermediate from 324b (3.64 g), diphenylphosphorylazi(3.50 mL), t-butanol (40 mL), triethylamine (2.3mL) and dioxane (40 mL).TwoHeated to reflux for 17 hours. The solvent was removed under reduced pressure. CH residueTwoClTwoDissolved in saturated NaHCOThreeDissolutionWashed with liquid and water, MgSOFourAnd concentrated under reduced pressure. About the productEluent: 100: 5: 5CHTwoClTwo: Methanol: NHFourSilage to be OHPurification by chromatography on hexane gave 1.77 g of the title compound.Step 324d: trans-3- (BOC-amino) -4-trifluoromethylpiOrigin Compound (1.55 g) from step 324c above was treated with 4 atm HTwoBelow, metaHydrogenated with 0.45 g of 10% Pd / C catalyst in 50 mL of knol for 3.5 days. catalystWas filtered off and the solvent was removed to give the title compound (1.09 g) as a white solid.Step 324e: 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (trans-4-trifluoromethyl-3-aminopyrrolidinyl) -4H-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Step 325d above in place of the 3-BOC-aminopyrrolidine of Example 253jThe title compound was prepared according to the procedure of Example 253k and 1 using the compound fromManufactured (97 mg). MS: 414 (M + 1)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.63 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)H), 2.39 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.59 (m, 1H),3.81 (m, 2H), 4.11 to 4.25 (m, 3H), 8.01 (s, 1H)) Elemental analysis: C19H19NThreeOThreeFFour・ HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 48.31; H, 4.80; N, 8.90. Found: C, 48.45; H, 4.63; N, 8.53.Example 3251-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (trans-4-trifluoromethyl-3-aminopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-CarboxylateStep 325a: trans-1-benzyl-3- (hydroxymethyl) -4-triFluoromethylpyrrolidine A sample (4.02 g) of the compound from Example 324, step a above, was taken in THFDissolve in 10 mL, add LAH (8.0 mL, 1.0 N THF solution) and add solutionWas stirred at room temperature for 30 minutes. Stop the reaction, extract the product, and after removing the solvent,3.36 g of the title product were obtained.Step 325b: trans-1-benzyl-3- (aminomethyl) -4-trifurOromethylpyrrolidine The compound from step 325a above (3.36 g), triphenylphosphine andAnd phthalimide are dissolved in 50 mL of THF, and DEAD (2.05 mL) is added thereto.At room temperature. The reaction was completed almost immediately and the solvent was removed. ResidueDissolve in 50 mL of ethanol and add NHTwoNHTwo・ HTwoO 0.65 mL was added, and the reaction mixture was added.To NTwoHeated to reflux for 3 hours. Cool the solution to room temperature and add 5 mL of concentrated HCl.And the mixture was filtered. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in 10% HCl and CHTwoClTwoAnd extracted 6 times. The aqueous layer was adjusted to pH 11 with NaOH and CHTwoClTwoExtract withAnd then HTwoWashed with O, MgSOFourAnd concentrated.7:25 H residueTwoO: dissolved in methanol, (BOC)TwoOWas stirred at room temperature for 30 minutes. The methanol was removed under reduced pressure and the aqueous residueTwoClTwoExtracted. Extract to HTwoWashed with O, MgSOFourAnd concentrated. RemainingThe distillate was chromatographed on silica gel with an eluent of 1: 4 ethyl acetate: hexane.Purification by chromatography afforded the title compound as a white solid.Step 325c: trans-3- (BOC-aminomethyl) -4-trifluoromethylCylpyrrolidine Hydrogenate the compound from step 325b above according to the procedure of example 324 step d.This afforded the title compound as a white solid.Step 325d: 1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8- (trans-4-trifluoromethyl-3-aminomethylpyrrolidinyl)-4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Substitute step 32 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jUsing the compound from 5c and following the procedure of Example 253, step j, purify the reaction productWorkup as in Example 253, steps k and l above, to produce 77 mg of the title productdid. MS: 428 (M + 1)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.63 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.80 (m, 1H),3.08 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.94 to 4.06 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J =10Hz) Elemental analysis: C20Htwenty oneNThreeOThreeFFour・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 49.85; H, 5.02; N, 8.72. Found: C, 49.86; H, 5.10; N, 8.93.Example 3263 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -norvalylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride The starting pyrido-pyrimidine compound of Example 166 was prepared according to Example 253, step j.The title compound was prepared following the procedure of Example 166 in place of the product. MS: 445 (M + 1)+ Elemental analysis: Ctwenty threeH29NFourOFourF ・ 1.5HCl ・ 0.75HTwoO Calculated: C, 53.88; H, 6.29; N, 10.93. Found: C, 53.87; H, 6.10; N, 11.10.Example 3273 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -alanylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-Carboxylate The starting pyrido-pyrimidine compound of Example 167 was prepared according to Example 253, step j.97 mg of the title compound was prepared according to the procedure of Example 167, substituting the product. MS: 417 (M + 1)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.35 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.00 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.93 to 4.06 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 7. 91 (s, 1H), 8.19 (br, 3H), 8.91 (d, 1H, J = 6H)z), 9.09 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 13.85 (br, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fiveNFourOFourF.2HCl Calculated: C, 51.54; H, 5.56 Found: C, 51.50; H, 5.48.Example 3283 (S) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-8-(3- (N- (S) -alanyl- (S) -alanylamino) pyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride The starting pyrido-pyrimidine compound of Example 168 was prepared according to Example 253, step j.680 mg of the title compound was prepared according to the procedure of Example 168, substituting the product.. MS: 488 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.23 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 7.5 Hz).0 Hz), 1.98 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 4H), 4.31４4.37 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (br, 3H), 8. 47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.10 (d, 1H, J = 10.5Hz) Elemental analysis: Ctwenty fourH30NFiveOFiveF ・ 3HCl ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 46.18; H, 5.57; N, 11.22. Found: C, 46.34; H, 5.77; N, 11.52Example 3291-cyclopropyl-7-fluoro-6-methyl-4-oxo-8- (3-amidoNopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 329a: 4-t-butoxy-3-chloro-2,5-difluoro-6- (toLimethylsilylmethyl) pyridine 4-t-butoxy-3-chloro-trifluoropyridine (7.55 g, as described above)(Prepared according to the method of Example 253, step a) in THF (200 mL)While stirring at −78 ° C. while adding lithium trimethylsilylmethyl (1.0 MPentane solution, 66 mL) was added dropwise and the resulting solution was stirred for 1 hour. Saturated NThe reaction was quenched with aCl solution and the mixture was extracted with ether. Wash the extract with brinePurified, MgSOFourAnd concentrated. For residue, eluent was 1:32 acetic acidPerform chromatographic purification on silica gel with ethyl: hexane to give the title6.26 g of compound were obtained.Step 329b: 4-t-butoxy-2,5-difluoro-6- (trimethylsilylMethyl) pyridine Dissolve the compound from step 329a above in 100 mL of ethyl acetate and addLumin 15 mL and 10% Pd / C 1.3 g were added. Mix at 4 atm HTwoShake down for 24 hours. The catalyst was removed and the filtrate was concentrated. ResiduesColumn chromatography on silica gel with a liquid separation of 1:32 ethyl acetate: hexaneFiltration was performed to obtain 4.38 g of a colorless liquid.Step 329c: 2,5-Difluoro-4-t-butoxy-6-methylpyridine 1.00 g sample of compound from step 329b above to 10 mL THFMelted, BHFourNF (1.0 M THF solution, 3.7 mL) was added and the reaction wasStirred at room temperature for 2.5 hours. Remove the solvent, dissolve the residue in ether and add it to water, Washed with brine and MgSOFourAnd dehydrated. Remove the solvent and elute the residueChromatographic purification on silica gel with 1:32 ethyl acetate: hexaneThus, 0.68 g of the title compound was obtained as a colorless liquid.Step 329d: 1-cyclopropyl-7-fluoro-6-methyl-4-oxo-8- (3-Aminopyrrolidinyl) -4H-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride EXAMPLE 253 The above Step 329c substituting the 3-methylpyridine compound of Step eThe product was purified according to the procedure of Example 253, step e using the 6-methyl compound fromProcessed according to steps 253e-l to produce a 31 mg sample of the title compound. MS: 346 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.53 (m, 2H), 0.99 (m, 2H)H), 1.87 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.34 (m, 1H),2.87 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 3.76 to 4.02 (m, 5H), 6. 92 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.38 (br, 3H) Elemental analysis: C18H20NThreeOThreeF ・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 52.88; H, 5.92; N, 10.28. Found: C, 52.60; H, 5.98; N, 10.18.Example 3301-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8- (1-imidazolyl) -9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitution of imidazo for 3-t-BOC-aminopyrrolidine in step jTo the product of Example 253, Step k, using the procedure of Example 253, Step j, usingWork up accordingly to produce the title compound. HRMS: (M + H)+Calculated value: 328.1907; Actual value: 328.1110 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.90 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.43 (d, 1H, J = 6Hz)Example 3318- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-7-fluoro-4H-4-Oxo-9-methyl-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Propio was used in place of the cyclopropylacetonitrile compound of step ePurify the product using the procedure of Example 253 step e using the nitrileWorkup according to floors el to produce the title compound. MS: 334 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 2.28 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.88-4.18 (m, 5H), 8.01 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: C17H20NThreeOThreeFCl ・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 51.45; H, 6.10; N, 10.59; Cl, 8.93. Found: C, 51.51; H, 5.90: N, 10.78; Cl, 8.91.Example 3328- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-9-ethyl-7-Fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Ethyl iodide replaces methyl iodide in step cThe product was prepared according to the procedure of Example 253, Step c using Example 253, Step 253d.The title compound was prepared. MS: 360 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.52 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J = 6 Hz), 0.98 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.65 to 3.96 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (br, 3H), 9.07 (d, 1H, J = 10.5Hz), 13.83 (br, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty twoNThreeOThreeF ・ 1.25HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 53.95; H, 6.01: N, 9.93. Found: C, 53.82; H, 5.87; N, 10.18.Example 3331-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (3-(1,2,3-triazol-1-yl) -1-pyrrolidinyl) -quinolidine-3-carboxylic acidStep 333a: 1-benzyl-3- (1,2,3-triazol-1-yl) piOrigin 3-azido-1-benzylpyrrolidine (2.30 g) and trimethylsilylA solution of acetylene (8.0 mL) in toluene (15 mL) was heated to reflux for 18 hours.. Removal of the solvent gave an oily residue. Dissolve the residue in 20% HCl,The mixture was refluxed while heating. Cool the solution and add NaHCOThreeTo basic and extract with methylene chloride.Issued. The organic layer is washed with water and MgSOFourAnd concentrated. About the crude productAnd the eluent is CHTwoClTwo: Methanol: NHFourOH = 100: 10: 1Chromatographic purification on Licagel was performed.Step 333b: 3- (1,2,3-triazol-1-yl) pyrrolidine Dissolve the compound from step 333a in methanol and use 10% Pd / C catalystAnd hydrogenated for 16 hours. The mixture was filtered, the solvent was removed,1.00 g of product was obtained.Step 333c: 1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oOxo-8- (3- (1,2,3-triazol-1-yl) -1-pyrrolidinyl) -Quinolidine-3-carboxylic acid Example 253. Step 333b instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in Step jUsing these compounds and following the procedure of Example 253, step j, the product was prepared according to Example 253.Workup according to steps j and k to produce the title compound. Melting point: 183-186 ° C MS: 398 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.62 (s, 3H),3.84 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 11 Hz) Elemental analysis: C20H20NFiveOThreeF Calculated: C, 60.45; H, 5.07; N, 17.62. Found: C, 60.46; H, 5.20; N, 17.63.Example 3341-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (cy(S-3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride Example 253 Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j, cis-3-BOUsing C-amino-4-methylpyrrolidine, following the procedure of Example 253, step j.The product was treated according to Example 253 steps j-l to produce the title compound. MS: 360 (M-Cl)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 7 Hz), 2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.48 to 4.00 (m, 6H), 7.94 (s, 1H), 8.40 (m, 3H), 9.10 (d, 1H, J = 10.5 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty twoNThreeOThreeF ・ HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 54.55; H, 6.14; N, 10.04. Found: C, 54.62; H, 6.10; N, 10.08Example 3358- (2-aminoethyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitution of 2-aminoethyl for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jThe product was prepared according to Example 253, using the procedure of Example 253, step j, using lamine.Workup according to floors j-l to produce the title compound. MS: 320 (M-Cl)+ 1H NMR (DTwoO) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2. 02 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.99(M, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 10.5 Hz) Elemental analysis: C16H18NThreeOThreeF ・ HCl ・ 0.85HTwoO Calculated: C, 51.78; H, 5.62; N, 11.32. Found: C, 51.79; H, 5.31; N, 11.15.Example 3368- (3- (ethylaminomethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 3-((NB) instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jExample 253 Step j using OC-N-ethyl) amino) methylpyrrolidineAccording to the procedure, the product is treated according to Example 253 steps j-l to give the title compoundManufactured. MS: 388 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.60 to 0.68 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.15 (m, 2H),3.33 (m, 2H), 3.75 to 3.96 (m, 4H), 8.01 (s, 1H)), 9.03 (d, 1H, J = 10.5 Hz) Elemental analysis: Ctwenty oneH26NThreeOThreeF ・ 1.25HCl ・ HTwoO Calculated: C, 55.92; H, 6.54; N, 9.32. Found: C, 56.18; H, 6.32; N, 9.27.Example 3378- (3- (1-aminoethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 3- (N-BO) in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jUsing C-aminoethyl) pyrrolidine, according to the procedure of Example 253, step j,The product was treated according to Example 253 steps j-l to produce the title compound. MS: 374 (M-Cl)+ Elemental analysis: C20Htwenty fourNThreeOThreeF ・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 56.14; H, 6.36. Found: C, 56.27; H, 6.14.Example 3381-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-8- (2-methyl-2, 8-Diaza-8-bicyclo [4.3.0] nonyl) -4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride Example 253 2-methyl-2 in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jUsing, 8-diaza-bicyclo [4.3.0] nonane, of Example 253, step j.Perform the product according to the procedureExample 253 Worked up according to steps j-l to produce the title compound. MS: 400 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.65 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.31 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.83 (m, 5H), 3.61-4.34.(M, 5H), 7.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J = 10.5 Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH26NThreeOThreeF ・ 1.25HCl ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 58.20; H, 6.27; N, 9.25. Found: C, 58.09; H, 6.27; N, 9.25.Example 3391-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8-((1S, 4S) -2,5-diAzabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl) -9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 (1S, 4S) in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j-2,5-diaza-5-BOC-bicyclo[2.2.1] Heptane (J. Med. Chem.,32: 1598 (1988))Following the procedure of Example 253, Step j, converting the product according to Example 253, Steps j-l.Work-up provided the title compound. MS: 358 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.59 (m, 1H), 0.93 (m, 1H)H), 1.06 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.31 (m, 2H),2.59 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.07 (br, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 9.54 (br, 1H) Elemental analysis: C19H20NThreeOThreeF ・ 1.5HCl ・ 1.0HTwoO Calculated: C, 53.06; H, 5.51; N, 9.77. Found: C, 53.19; H, 5.37; N, 9.58.Example 3401-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-8- (3-(2-pyridinyl) -1-pyrrolidinyl) -quinolidine-3-carboxylic acidsalt Example 253 3- (2-pyridyl) in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j.The product is performed according to the procedure of Example 253, step j using (dinyl) pyrrolidineExample 253 Worked up according to steps j-l to produce the title compound. MS: 408 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.99 (m, 2H)H) 2.30-2.40 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.64 (s), 3H), 3.86-4.16 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 7.90(S, 1H), 9.07 (d, 1H, J = 11 Hz) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty threeNThreeOThreeF ・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 55.43; H, 5.26; N, 8.43. Found: C, 55.69; H, 4.97; N, 8.52.Example 3418-((1R* , 2S* , 6R* )-2-amino-8-azabicyclo [4.3.0]Nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 341a: 1R* , 2S* , 6R* -2-BOC-amino-8-azabicyclo[4.3.0] Nonane 2 mL of 1.0 N trifluoroacetic acid was added to 2.0 mL of cyclohexane and N-4.92 g of benzyl-N- (methoxymethyl) -trimethylsilylmethylamineA solution of methylene chloride (20 mL) was added to the stirred at 0 ° C. Mix at room temperatureStirred for 16 hours and diluted with methylene chloride. NaHCO solutionThreeAnd washed with waterAnd MgSOFourAnd dehydrated. Removal of the solvent gave an oily residue. Meta residueDissolved in 65 mL of ethanol, then NHTwoOH · HCl 2.2 g, 10% NaOH10 mL and 6.5 mL of methylene chloride were added and the reaction was heated at 60 ° C. for 3 hours.Was. The solvent was removed, the residue was diluted with methylene chloride, which was washed with water, MgSO 4OFourAnd concentrated to an oil. Dissolve the oil in 50 mL of THF,1.57 g of LAH was added and the mixture was heated at reflux for 2 hours. Stop the reaction with water,The solid was removed and the filtrate was concentrated. Concentrate is methanol 40mL and water 10mLMelted into. In this solution, (BOC)TwoO 5.0 g was added, and the reaction solution was stirred for 16 hours.Stirred. The methanol was removed under reduced pressure and the residue was extracted with methylene chloride. ExtractionWash the liquid with waterAnd MgSOFourAnd concentrated to an oil. Elution of this oilThe solution was made 100: 5: 0.5 methylene chloride: methanol: NHFourSilage to be OHChromatographic purification on 1R of the title compound*, 2S*, 6R*Different0.36 g and 1R*, 2R*, 6R*2.22 g of the isomer were obtained. 1R*, 2S*, 6R*Isomers in 25 mL of methanol with 0.12 g of 10% Pd / C4 atm HTwoStirred down for 48 hours. The catalyst is filtered off, the solvent is removed and the titleCompound was obtained.Step 341b: 8-((1R* , 2S* , 6R* )-2-amino-8-azabicikB [4.3.0] nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above step 34 instead of 3-jOC-aminopyrrolidine in step j1R of 1a*, 2S*, 6R*-2-BOC-amino-8-azabicyclo [4.3. 0] Following the procedure of Example 253, step j using nonane, purify the product from Example 25.The title compound was prepared by treating as three steps j-l. MS: 400 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.63 (m, 2H),0.94 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.42 to 1.62 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2. 67 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.82(M, 1H), 4.00 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.18 (br, 3H), 9.06 (d, 1H, J = 11 Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH26NThreeOThreeF ・ 1.25HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 55.55; H, 6.43; N, 8.83. Found: C, 55.40; H, 6.38; N, 8.72.Example 3428-((1R* , 2R* , 6R* )-2-amino-8-azabicyclo [4.3.0]Nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 342a: 1R* , 2R* , 6R* -2-BOC-amino-8-azabicyclo[4.3.0] Nonane Example 341 Step a, 1R*, 2R*, 6R*Removal of N-benzyl group from isomerThis produced the title compound.Step 342b: 8-((1R* , 2R* , 6R* )-2-amino-8-azabicikB [4.3.0] nonan-8-yl))-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above step 34 instead of 3-jOC-aminopyrrolidine in step j1R of 2a*, 2R*, 6R*-2-BOC-amino-8-azabicyclo [4.3. 0] Following the procedure of Example 253, step j using nonane, purify the product from Example 25.The title compound was prepared by treating as three steps j-l. MS: 400 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.53 to 0.61 (m, 2H), 0.95 to 1.06 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1. 81 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.64(S, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.32 to 3.49 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.33 (br, 3H), 9.06(D, 1H, J = 10Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH26NThreeOThreeF ・ 1.0HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 57.64; H, 6.49; N, 9.17. Found: C, 57.70; H, 6.80; N, 9.18.Example 3438-((1a, 5a, 6a) -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0]Xan-3-yl))-1-cyclopropyl-9-methyl-7-fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Replacement of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j with US Pat.1a, 2a, 6a-2-BOC-amino-8-aza prepared according to No. 8629Using bicyclo [4.3.0] hexane, according to the procedure of Example 253, step j,The product was treated as in Example 253 steps j-l to produce the title compound. MS: 358 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)H), 2.12 (brs, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.81 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.46 (brs, 3H), 9.11 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 13.83 (br, 1H) Elemental analysis: C19H20NThreeOThreeF ・ 1.5HCl ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 54.19; H, 5.39; N, 9.98. Found: C, 54.43; H, 5.28; N, 9.87.Example 3448- (trans-3-amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-9-methyl-7-fluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 344a: 1-CBZ-3,4-epoxy-pyrrolidine 1-CBZ-3-pyrroline (20 g) was added to CHTwoClTwoDissolved in 200 mL. MCPBA (purity 50-60%, 61.5 g) CHTwoClTwo(500 mL) solutionThe solution was added at 0 ° C. and the reaction was stirred at 45 ° C. for 18 hours. Filter the reaction mixtureAnd the filtrate was washed with NaHSOThree(About 5 g). 1 liter of 1N NaOH solution, The mixture is shaken, the organic phase is separated, washed with water and dried over MgSO 4.FourDehydration withAnd concentrated. The residue was used directly for the next step.Step 344b: trans-3-azido-1-benzyloxycarboxy-4-hDroxypyrrolidine Dissolve the compound from step 344a above in 250 mL acetone.I did it. NaNThree(20.16 g) aqueous solution (200 mL of water)Stirred at 60 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is poured into a saturated NaCl solution and the mixture isCHTwoClTwo(3 times). The extract was washed with water and dried over MgSOFourDehydrate with and concentrateShrunk. For residue, eluent was 3% methanol / CHTwoClTwoSilageThe product was purified by column chromatography to give 5.92 g of the product.Step 344c: trans-azido-1-benzyloxycarboxy-4-fluoroLopyrrolidine The compound from step 344b above is converted to CHTwoClTwoDissolve in 15mL, cool and-78 ° C. DAST (0.82 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hoursdid. The solvent was removed, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was saturated NaHCOThree,Washed with brine, MgSOFourAnd dehydrated. The solvent is removed and the residue is dissolved.1% methanol / CHTwoClTwoColumn chromatography on silica gelPurification was performed to obtain 0.88 g of the title compound. 1H NMR (CDClThree) ∂: 3.62 (m, 4H), 4.22 (brd, 1H, J = 11 Hz), 4.99 (brd,1H, J = 51Hz), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)Step 344d: trans-3- (BOC-amino) -4-fluoropyrrolidine The compound from step 344c is converted to 4 atm HTwoBelow, Melaneau with Raney NiFor 9 hours. The catalyst was removed by filtration. Concentrate the filtrate and remove the residue (BOC)TwoTreated with O and stirred the reaction for 16 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the residueWas extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and dried over MgSOFourDehydrate and concentrateWas. For the residue, the eluent was 100: 5: 0.5 methylene chloride: methanol:NHFourChromatographic purification on silica gel to give OHA ruoxycarboxy compound was obtained. HTwoHydrogenating with Pd / C for 30 minutes belowTo remove the protecting group. Remove the catalyst and concentrate the filtrate to give the title compound.Was obtained (331 mg). MS: 205 (M-Cl)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.46 (s, H), 2.67 (dd, J = 4). 5, 12 Hz, 1 H), 3.04 (ddd, J = 4.5, 14, 36 Hz, 1H), 3.18 (dd, J =14, 25 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.5, 12 Hz, 1H), 4. 08 to 4.12 (m, 1H), 4.49 (brs, 1H), 4.98 (brd, J = 53Hz, 1H)Step 344e: 8- (trans-3-amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-9-methyl-7-fluoro-4H-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above step 34 instead of 3-jOC-aminopyrrolidine in step jUsing the compound from 4d, following the procedure of Example 253, step j, convert the product to ExampleTreatment as in step 253 of step 253 to give the title compound (44 mg). MS: 364 (M-Cl)+ HRMS: C18H19NThreeOThreeFTwo(M-Cl)+ Calculated value: 364.1473 Obtained: 364.1480 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.77 (m, 1H),3.93 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.31 to 4.41 (m, 1H)),5.50 (brd, J = 51 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.69 (brs, 3H), 9.16 (d, J = 9 Hz, 1H) Elemental analysis: C18H19NThreeOThreeFTwo・ 1.3HCl ・ 2.0HTwoO Calculated: C, 48.39; H, 5.48; N, 9.40. Found: C, 48.12; H, 5.58; N, 9.63.Example 3451-cyclopropyl-7-fluoro-4H-8- (1-homopiperazinyl) -9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid acetate Homopiperazine was used in place of 3- (dimethylamino) pyrrolidine in Example 298.The title compound was prepared according to the procedure of Example 298. Melting point: 195-198 ° C (decomposition) MS: 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.55 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)H), 1.83 (s, 6H), 2.26 to 2.38 (m, 2H), 2.69 (b)rs, 3H), 2.89(M, 4H), 8.08 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H)Example 3467,9-difluoro-4H-8- (4-methylpiperazinyl) -4-oxo-1-Phenyl-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 346a: 1- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridinyl) -4-Methylpiperazine Pentafluoropyridine (16.1 g, 95.2 mmol) and triethylCH of amine (11.1 g, 110 mmol)TwoClTwo(150mL) Cool solutionThe N-methylpiperazine (10.0 g, 100 mmol) in CHTwoClTwo(50 mL) solution was added dropwise. Stir the solution for 2 hours, then at room temperature for 16 hoursStirred. The solution was extracted with water, washed with brine and the organic layer was extracted with MgSOFourDehydrated withAnd concentrated to give 23.25 g of product. MS: 250 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.35 (s, 3H), 2.55 (m, 4H)3.5 (m, 4H)Step 346b: 1- (2-hydrazino-3,5,6-trifluoro-4-pyridiNyl) -4-methylpiperazine Ethanol of the compound from step 346a above (23.24 g, 93.2 mmol)Hydrazine hydrate 37.34 g (746 mmol)) Was added and the reaction was heated to reflux for 16 hours. The solvent was removed and the residue was washed with CHTwoClTwoMelted into. The solution is washed with water and MgSOFour, Filter and remove the solvent under reduced pressureRemoved. The residue was triturated with ether and collected by filtration to give 17.42 g of a pale yellow solid.Was. Melting point: 174-5 ° C MS: 262 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.35 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 5.68 (s, 1H) Elemental analysis: CTenH14NFiveFThree Calculated: C, 45.97; H, 5.40; N, 26.81. Found: C, 45.99; H, 5.34; N, 26.65.Step 346c: 1- (2,3,5-trifluoro-4-pyridinyl) -4-methylLupiperazine 17.36 g (66.4 mmol) of the compound from step 346b above with ethanol(200 mL) and 20% NaOH (20 mL) suspension with stirring.Air was blown for 16 hours. The mixture was poured into brine and the mixture was placed in CHTwoClTwoExtracted. Extract the MgSOFour, Filtered, and the solvent was removed.3.40 g were obtained. Chromatograph the residue using ethyl acetate as eluent.Purification yielded 11.54 g of pure title product. MS: 232 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.34 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 7.66 (m, 1H) Elemental analysis: CTenH12NThreeFThree: C, 51.94; H, 5.23; N, 18.18 Found: C, 51.63; H, 4.92; N, 17.73.Step 346d: 2- (3,5-difluoro-4- (4-methylpiperazinyl)-2-pyridinyl) -phenylacetonitrile TH of LDA (99.4 mmol, 66.3 mL of 1 M cyclohexane solution)Prepare F (50 mL) solution and cool to -78 ° CInstead, 15 minutes passed. To this solution, 8.87 g of phenylacetonitrile (75.7 mmol) in THF (35 mL) was added dropwise. Reaction at -78 ° CStir for 15 minutes and stir at 0 ° C. for 30 minutes. Cool the solution to -60 ° C, stepA solution of the compound from 346c in THF (35 mL) was added dropwise. The reaction mixture was added to -6The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and at 0 ° C for 3 hours. The reaction contents are converted to excess NHFourCl dissolutionSolution and the mixture is CHTwoClTwoExtracted. The extract is washed with brine and MgSOFour, Filtered and the solvent was removed. The eluent was 1:20 for the residueChromatographic purification on silica gel using methanol: chloroformThis gave 10.24 g of the title compound. MS: 329 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.35 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 8.13 (m, 1H) Elemental analysis: C18H18NFourFTwo・ 0.5HTwoO Calculated: C, 64.95; H, 5.57; N, 16.83. Found: C, 62.51; H, 5.50; N, 16.96.Step 346e: 1- (2-benzyl-3,5-difluoro-4-pyridinyl)-4-methylpiperazine Ethanol of compound (8.55 g, 26 mmol) from step 346d above(50 mL) solution in concentrated HTwoSOFour13.6 mL was added all at once. Temperature firstAfter rising, the solution was stirred at room temperature for 2 hours and refluxed for 48 hours. Cool the reaction solution,HTwoO, and solid KTwoCOThreeTo basic pH and CHTwoClTwoExtracted. ExtractionMgSO 4Four, Filtered and the solvent was removed. For the residue, eluatePerform chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate to give the title compound.3.57 g were obtained. MS: 304 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.35 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.05 (m, 1H)Step 346f: 4- (3,5-difluoro-4- (4-methylpiperazine-1-Yl) -2-pyridinyl) -2-ethoxycarbonyl-4-phenyl-2-buteEthyl acid ester In 30 mL of THF cooled to -60 ° C, butyl lithium5.8 mL (14.5 mmol, 2.5 M hexane solution) was slowly added, and the solution was dissolved.The solution was stirred for 10 minutes. To this first solution is added the compound 3 from step 346e above.. A solution of 52 g (116 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. Reaction mixtureWas stirred for 10 minutes, and 3.4 mL of diethyl ethoxymethylenemalonate (16.8 mmmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The reaction solution is kept at -60 ° C for 0.5 hourWhile stirring at room temperature for 2 hours. 15% NHFourPut into Cl aqueous solution and mixCHClThreeExtracted. Extract the MgSOFour, Filter and remove the solventWas. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate as eluent.Purification was performed to obtain 4.09 g of the title compound. MS: 520 (M + H)+ Elemental analysis: C27H35FTwoNThreeOFive Calculated: C, 62.41; H, 6.79; N, 8.09. Found: C, 62.58; H, 6.63; N, 8.07.Step 346g: 7,9-difluoro-4H-8- (4-methylpiperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester 3.16 g sample of compound from step 346f above(6.08 mmol) was dissolved in 20 mL of DMSO, and the solution was heated under reflux for 1 hour.Was. The solution is 5% NaHCOThreePour into aqueous solution and mix CHClThreeExtracted. LotteryThe effluent is washed with brine and dried over MgSOFour, Filtered and the solvent was removed. Residual(2.23 g), the eluent was 4: 1: 0.1 ethyl acetate: ethanol:Perform chromatographic purification on silica gel as TEA to give the title compound 68.1 mg was obtained. MS: 428 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.40 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.58 (m, 5H), 3.10 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 8.12 (s, 1H), 9.30 (m, 1H)Step 346h: 7,9-difluoro-4H-8- (4-methylpiperazinyl)-4-oxo-1-phenyl-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride THF from compound (623 mg, 1.46 mmol) from step 346 g above(30 mL) The solution was diluted with 15 mL of water. The suspension was cooled in an ice bath for 15 minutes, LiOH ・ HTwoO (183 mg, 4.37 mmol) was added and the reaction was cooled1 o'clockAnd stirred at room temperature for 16 hours. TLC shows that the reaction is not completeSince it became clear, additional LiOHTwoO 123 mg was added and the reaction mixture wasStirred for 24 hours. The reaction content is HTwoInto O, 1.3 mL of acetic acid was added. DissolutionSolid NaHCO until the liquid is basicThreeAnd mix the mixture with a small amount of DMFCHClThreeExtracted. Extract the MgSOFour, Filtered and the solvent was removed.Excess DMF was removed azeotropically with toluene. The residue is suspended in water and. Carefully acidified with 5M HCl. The solution was frozen and the water was lyophilized. The solid was triturated with ether, collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 48 hours to give the title compound.171 mg of the product were obtained. Melting point: 230 ° C (decomposition) MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 2.73 (m, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 7.93 (m, 1H),9.33 (m, 1H), 11.0 (m, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneH20NThreeOThreeFTwo・ HTwoO Calculated: C, 55.57; H, 4.89; N, 9.26. Found: C, 55.89; H, 4.62; N, 8.99.Example 3478- (3 (S) -aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylateConstructionStep 347a: 4-t-butoxy-3-chloro-2,5,6-trifluoropyrigin 3-chloro-2,4,5,6-tetrafluoropyridine (from Fluorochem)927.55 g (5.0 mol) of the sample was dissolved in 4 liters of dehydrated THF.The solution was cooled to -10C. The solution is maintained at a temperature between -5 ° C and -10 ° C.While 429 g (5.36 mol) of lithium t-butoxide was reduced over 1 hour.Added in portions. The reaction was stirred at −10 ° C. for 2 hours, the cooling bath was removed, and the solution wasThe temperature was raised to room temperature. THF was removed under reduced pressure. Residue in ether 6Dissolved in 1 L and the solution was washed 4 times with 1 L of water. The ether solution was MgSOFour, And the ether was removed under reduced pressure to obtain 1123.44 g of a crude product.. The crude product was purified by chromatography using hexane as eluent.Was. boiling point43-47 ° C / 0.6mmHgStep 347b: 4-t-butoxy-2,5,6-trifluoropyridine A 499 g (2.08 mol) sample of the compound from step 347a above wasDissolved in 4 liters of HF and cooled to -70 ° C. NTwoWhile maintaining the atmosphere, 1.6 liters (2.08 mol, 1.3 M) of sec-butyllithium were added.The reaction mixture was stirred for 1 hour. While maintaining the temperature below -50 ° C,Chill (129.6 mL, 2.08 mol) was rapidly added dropwise. Do not stir the mixtureThe temperature was raised while stirring was continued for 16 hours. While cooling in an ice bath, use 1 liter of waterThe reaction was stopped, 2 liters of hexane was added, the two layers were mixed well, and liquid separation was performed.. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator. Dissolve the residue in hexane and add MgSOFour, Filtered and concentrated to give 496 g of the title compound. This directlyUsed for next step.Step 347c: 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridine In 6 liters of THF, lithium aluminum hydride (56.7 g, 1.42mol) and the resulting suspension isNTwoStir underneath. Adjust the temperature to 0-5 ° C and combine the compound from step 347b above.476.5 g (2.27 mol) (dissolved in 750 mL of THF)It was added as a stream over 5 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and hexane 500 mL was added. While maintaining the internal temperature at 10 to 20 ° C.,TwoO 57 mL, 157 mL of 5% NaOH solution and HTwoReaction by adding 171 mL of O in this orderStopped. The mixture was filtered and the filter cake was washed with THF and hexane.The filtrate was concentrated on a rotary evaporator with a bath temperature of 35 ° C. About the residueUsing silica gel with hexane and 5% ethyl acetate / hexane as eluent.Purification by ram chromatography gave 141 g of the title compound. 1mmHgDistillation at 80-90 ° C. gave 103.4 g of pure product.Step 347d: of 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridineAlternative manufacturing 476.5 g (2.27 mol) of a sample of the compound from step 347b aboveIs dissolved in 6 liters of THF, and NTwoStir underneath. Adjust solution temperature to 0-5 ° CAnd sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydridesolution(750 mL, 3.4 M solution, 2.5 mol) was added rapidly over 1 hour. AntiThe reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and 500 mL of hexane was added. Internal temperature <While maintaining at 25 ° C., HTwoStop the reaction by carefully adding 500 mL of Odid. The organic layer was decanted and the solid was washed well with hexane. SolventThey were combined and concentrated with a rotary evaporator having a bath temperature of 55 ° C. Crude product 44For 0 g silica eluent with hexane and 3% ethyl acetate / hexaneChromatographic purification on gel gave 137.5 g of pure title compound.Was.Step 347e: 2- (4-t-butoxy-5-fluoro-3-methyl-2-pyriDinyl) -2-cyclopropylacetonitrile In 1.5 liters of dehydrated THF, diisopropylamine (445 mL, 3.18 mol) and dissolve NTwoStir underneath. The solution was cooled to -40 ° C and n-butylLithium (1.274 L, 3.18 mol, 2.5 M hexane solution), At such a rate that the internal temperature is maintained at -40 to -20 ° C. Let the solution warm upAnd cooled to -70 ° C. TemperatureCyclopropylacetonitrile (257 g, 3.17 mmol) was added dropwise and the solution was stirred for 35 minutes. Step 347c above or4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridy from step 347dSamples were dissolved in 1.2 liters of dehydrated THF. Add -70 ° C or lowerLithium salt of cyclopropylacetonitrile at such a rate as to maintain the internal temperature belowWas added dropwise. The solution was stirred at −78 ° C. for 1 hour, warmed to 0 ° C.And Saturated NHFour1 liter of Cl aqueous solution and HTwoAdding 1 liter of OThen, the reaction was stopped. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Organic layerAnd washed with brine, MgSOFourDehydrated with a rotary evaporatorConcentration gave an oily residue. The oil was steamed at 25-35 ° C. at 0.2 mmHg.To remove low boiling impurities and residual cyclopropylacetonitriledid. Residue on silica gel eluted with 7% ethyl acetate / hexaneChromatography twice gave 646 g of pure title compound. MS: 263 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.50 (m, 2H),0.64 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 1.43 (d, J = 1.5 Hz, 9H), 1.50 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.76 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)Step 347f: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -2-Cyclopropylacetonitrile CH from compound (189.78 g, 0.72 mol) from step 347e aboveTwoClTwo(1.6 liter) and a cooled solution of DMF (270 mL) (0° C), POClThree300 mL (3.2 mol) was added, and the reaction solution was stirred for 12 hours.did. Additional POClThree25 mL (0.27 mol) was added, and the reaction solution was furtherStir for 2 hours. The reaction mixture isTwoO and the mixture was stirred for 1 hour.Organics CHTwoClTwoAnd extracted with HTwoO, saturated NaHCOThreeAqueous solution and HTwoWash with OPurified, MgSOFour, Filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound 129.3g were obtained as an oil. MS: 225, 227 (M + H)+, 191 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.48 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.77 (m,1H), 1.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8)Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)Step 347g: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -2-Cyclopropylacetic acid ethyl ester Cool 1 liter of ethanol saturated with about 400 g of HCl gas to 0 ° CNTwoUnder stirring below, 135.8 g of the compound from step 347f (0.6 mol)A solution of 1) in ethanol (90 mL) was added and the reaction was stirred at 0 ° C. for 3 hours. ThisTo the solution ofTwo90 mL of O was added and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. mixtureThe material was poured on ice to a total volume of 4 liters. While keeping the temperature below 0 ° C,The solution was neutralized to pH 8 with 50% NaOH. The solid was filtered off and CHTwoClTwoAgainAnd the remaining aqueous layer was removed. Organic layerFourDehydrated and evaporatedA tan solid was obtained (134.4 g). MS: 272 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.12 (m, 1H), 0.38 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.5H)z, 3H), 1.68 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.24 (d, J= 9.3Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)Step 347h: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -2-Cyclopropylethanol Dehydration of compound (130.72 g, 0.48 mol) from step 347 g aboveThe THF (530 mL) solution wasTwoStirred below at -78 <0> C. Add the temperature to this solutionWhile maintaining the temperature below -60 ° C, LiAlHFourSolution (480 mL, 1M THF)Solution, 0.48 mol) was added dropwise. The reaction was stirred at -78 C for 2 hours. HTwoO (16 mL), 15% NaOH (16 mL) and HTwoO (46 mL)The reaction was stopped by stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Filter off solids and wash with etherWas cleaned. The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSOFourDehydrate, filter and reduceEvaporation under pressure gave the title compound (108.6 g) as a white solid. MS: 230 (M + H)+, 196 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.21 (m, 2H), 0.44 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.56 (m, 1H),3.52 (brs, 1H), 4.02 (m, 2H), 8.31 (s, 1H)Step 347i: 2- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -2-Cyclopropylacetaldehyde Dehydrated DMSO (80 mL, 1.14 mol) is dehydrated CHTwoClTwoDissolve in 900 mLScarecrow, NTwoStir underneath. Cool the solution to -78 ° C and keep the internal temperature below -60 ° C.Oxalyl chloride CHTwoClTwoSolution (2.0 M, 284mL, 0.569 mol) over 20 minutes and stirred for 35 minutes more. StageThe compound from 346h (109g, 0.475mol) was dehydrated CHTwoClTwo400The solution was added dropwise to the first solution while maintaining the internal temperature at −60 ° C. or lower.The reaction mixture was stirred for 30 minutes and triethylamine (327 mL, 2.34 mol) Was added dropwise over 10 minutes. While stirring the reaction solution, raise the internal temperature to -10 ° C.Raised. HTwoThe reaction was quenched with 500 mL of O, the organic layer was separated, and HTwoWash with OAnd MgSOFourAnd the solvent was removed to give 109.64 g of the title compound. MS: 228 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.24 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.59 (s, 1H), 0.76 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.87 (d, J = 2, 7 Hz, 1H)Step 347j: 4- (4-chloro-5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl) -4-Cyclopropyl-2-ethoxycarbonyl-2-butenoic acid ethyl esterLe Compound from above step 347i (109.68 g, 0.48 mol) was driedDissolve in 1.3 liters of ethanol and add NTwoStir underneath. Add malonic acid to this solutionDiethyl (351 mL, 2.31 mol), piperidine (45.5 mL, 0.46 mol) and acetic acid (45.5 mL, 0.79 mol). 8 o'clock the solutionThe mixture was heated under reflux and cooled to room temperature. The solvent is removed with a rotary evaporatorThe distillate was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with water, brine and MgSOFoursoDry and concentrate to give an oily residue. The residue was filtered with a short path distillation apparatus at 0.2 mmHg, distilled at 25-56 ° C to remove excess diethyl malonate and volatile impuritiesdid. The residual oil was used directly for the next step.Step 347k: 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester Dissolve the compound from step 347j above in 400 mL of dry DMSO and add 1 hourThe mixture was refluxed while heating. Slowly pour the hot reaction mixture into vigorously stirred ice water (3 liters).Entered. The product is filtered off, water (3 l) and hexane (1.5 l)And washed. The product is dried in a vacuum oven for 16 hours to give 105 g of the title compound in yellow.Obtained as a colored crystalline solid. MS: 324 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.75 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.43 (dd, J = 1, 6 Hz,1H)Step 347l: 8- (3 (S)-(BOC-amino) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid ethyl ester 93.1 g sample of compound from step 347k above(0.29 mmol) was dissolved in 1.24 liter of acetonitrile, and 3 (S)-137 g (0.72 mol) of (BOC-amino) pyrrolidine and NaHCOThree113 g (1.45 mol) were added. Mixture NTwoHeated to reflux for 1 hour.The reaction mixture was cooled to 25 ° C.Two700 mL of O was added. The mixture is treated with ethyl acetateAnd the solvent was washed with water, 1N HCl, water and brine. Solvent is MgSOFourAnd concentrated to give a viscous tar. MS: 474 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.79 (brs, 1H), 8.2 (s,1H), 9.25 (d, 1H)Step 347m: 8- (3 (S)-(BOC-amino) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid The compound from step 347l above was combined with 900 mL of THF andDissolved in 550 mL of water and LiOH-HTwo107.5 g (2.56 mol) of Oadded. Mixture NTwoHeated to reflux for 1 hour. Add ice to the mixture for cooling.Diluted by pouring into a mixture of 1 liter of THF and 0.5 liter of waterdid. While maintaining the internal temperature at 15 ° C. or lower, concentrated HCl was added under high stirring to obtain p.H4 was acidified. The yellow precipitate is filtered and CHTwoClTwoMelted into. Wash the solutionWash with water until the solution is neutral,FourAnd concentrated. MS: 446 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.12 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.38 (brs, 1H), 5.11 (brs, 1H), 8.13(S, 1H), 8.99 (d, 1H), 13.82 (s, 1H)Step 347n: 8- (3 (S) -amino) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride A 140 g sample of the compound from step 347m above was added to CHTwoClTwo1.2 LiAnd add 1.0 liter of 1.0 M HCl in acetic acid over 5 minutes.Was. Mixture NTwoStirred at room temperature for 1 hour. The product is filtered off until colorlessCHTwoClTwoAnd washed. The solid is dried in a vacuum dryer (50 ° C., 10 mmHg) for 48 hours.Dried. This material (307.45 g) was previously heated to 70 ° C.It was added to 3.8 liters of pure ethanol. The mixture contains HTwoO 1.23 litersWas added and the mixture was heated to boiling while stirring until the solids dissolved. Medium stirringStopped, seeded, and allowed to cool to room temperature. Cool the mixture to 0 ° CThe mixture was stirred at −25 ° C. for 2 hours. The product is filtered and cooledWashed with neat ethanol. Dry the solid in vacuo for 48 hours to give the title product (261 g).) Was obtained as a yellow solid. MS: 346 (M-Cl)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.88(Brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.02 (d, J = 10.8 Hz,1H)Example 3488- (spiro-1,3-dioxacyclopentane [2.3] -1-piperidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylic acidStep 348a: N-CBZ-hydroxypiperidine Dissolve a sample of 3-hydroxypiperidine HCl (50.0 g) in a small amount of waterThe solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath. Slowly add 363 mL of 1M NaOH.Thus, HCl was neutralized. An additional 1.2 equivalents of 1 M NaOH was added rapidly.Then, a solution of 52 mL of benzyl chloroformate in ether (20 mL) was added dropwise, and the solution was added.Stirred at 0 ° C. for 4 hours. The solution was diluted with 600 mL of water and extracted with methylene chloride. Organic extractTwoSOFour, Filtered and dried to dryness, 89.2 g of the title compoundI gotStep 348b: N-CBZ-3-oxo-piperidine Sample of N-CBZ-3-hydroxypiperidine from step 348a above30.0 g was dissolved in 250 mL of DMSO, and the solution was cooled to 0 ° C. thisWhile stirring the solution at 0 ° C.,142 mL of triethylamine is added thereto, and then pyridine / SOThreeComplex 60.8A solution of 8 g of DMSO (250 mL) was added dropwise. Remove the cooling bath and allow the reaction mixture toStirred at warm for 20 hours. Dilute the reaction mixture with water and extract the mixture with methylene chloridedid. Extract the NaTwoSOFour, Filtered and dried. DMSO for vacuum distillationThus, the residue was purified by distillation on a Kugelrohr apparatus and entitled26.53 g of the compound was obtained.Step 348c: Spiro-1,3-dioxacyclopentane [2.3] piperidine Sample 1 of N-CBZ-3-oxo-piperidine from step 348b aboveDissolve 0.0 g in toluene 10 mL and ethylene glycol 5.98 mL,0.408 g of p-toluenesulfonic acid was added. Stir solution at 130 ° C for 96 hoursAnd 5% NaHCOThreeThe solution was charged. Extract the mixture with methylene chloride and extractTo NaTwoSOFour, Remove the solvent under reduced pressure, and remove the residue with a Kugelrohr device.Distillation gave 7.30 g of the title compound.Step 348d: 8- (spiro-1,3-dioxacyclopentane [2.3] -1-Piperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Example 253 The above step 34 instead of 3-jOC-aminopyrrolidine in step jUsing spiro-1,3-dioxacyclopentane [2.3] piperidine from 8cThen, according to the procedure of the step 253 of the embodiment 253, it is generated as in the steps j to k of the embodiment 253.The product was treated to produce the title compound (245 mg). Melting point: 184-187 ° C MS: 403 (M + 1)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.28 (m, 1H). 2.82 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 3 Hz), 13.91 (s, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty threeNTwoOFiveF ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 61.31; H, 5.88; N, 6.81. Found: C, 61.41; H, 5.91; N, 6.62.Example 3498- (3-amino-4-methoxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 349a: N-CBZ-pyrroline 50.0 g of a sample of pyrroline (Aldrich) was 868 mL of 1 M NaOH.And the solution was cooled to 0 ° C. Benzyl chloroformate (103.29 mL) Was dissolved in 100 mL of ether, and it was added to the above-mentioned pyrroline solution over 1 hour.I got it. Stir the solution at 0 ° C for 4 hours, dilute with 500 mL of water and extract with methylene chloridedid. Combine the extracts and add NaTwoSOFour, Filter, evaporate to dryness and give the title compound.144.6 g of the product were obtained.Step 349b: N-CBZ-3,4-epoxy-pyrrolidine NTwoIn the drying system below, the N-CBZ-pyrroline from step 349a above15.0 g of the pull was dissolved in 200 mL of methylene chloride, and the solution was cooled to 0 ° C.. In this solution, 46.3 g of m-chloroperbenzoic acid was dissolved in 500 mL of methylene chloride.What was done was dripped over 1 hour. The reaction mixture is then left at 45 ° C. for 18 hours.Heated and cooled again to 0 ° C. To the cold solution was added 3 g of sodium bisulfite,The mixture was stirred for 1 hour and poured into 1 liter of 1N NaOH. Wash the organic layer with waterPurified, NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to give 14.5 g of the title compound.Step 349c: N-CBZ-3-azido-4-hydroxy-pyrrolidine 16.18 g of a sample of N-CBZ-3,4-epoxy-pyrrolidine wasDissolved in 145 mL. 14.39 g of a sample of sodium azide in water 130Dissolved in mL and added to the above acetone solution. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours.The mixture was stirred and poured into 400 mL of a saturated NaCl solution. The stopped mixture is treated with methyl chloride.Extract with ren and extract it with NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. About residueAnd purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound 21. 40 g were obtained.Step 349d: N-CBZ-3-azido-4-methoxy-pyrrolidine NTwoNaH was added to 60 mL of THF in a dry flask cooled to 0 ° C.A 3.36 g sample was suspended. N-CBZ-3- from step 349c aboveAzido-4-hydroxyDissolve 20.0 g of a sample of c-pyrrolidine in 200 mL of THF, and use this solutionWas added dropwise to the NaH suspension. Stir the reaction mixture at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 30 minutesAnd recooled to 0 ° C. 5.70 mL of methyl iodide in THF (60 mL) solution was added dropwise. Reaction mixture at 0 ° C. for 30 minutes, room temperature for 23.5 hoursStirred. The reaction mixture was treated with 5% NHFourPour into 500 mL of Cl solution and chlorinate the mixtureExtracted with methylene. Extract the NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. ResidueWas purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound.8.99 g were obtained.Step 349e: N-CBZ-3-amino-4-methoxy-pyrrolidine N-CBZ-3-azido-4-methoxy-pyrrolidine from step 349d aboveDissolve 8.98 g of the sample in 100 mL of methanol and place in a sealed tube at room temperature for 4Pressure HTwoUnder hydrogenation in the presence of 6.8 g of RaNi. The catalyst was removed by filtration and methanolWas distilled off. The residue was dissolved in methylene chloride and NaTwoSOFourAnd filtered.Removal of the solvent gave 5.60 g of the title compound.Step 349f: N-CBZ-3- (BOC-amino) -4-methoxy-pyrrolidineN NTwoN-CBZ-3- (BOC-amino) in a dry flask cooled to 0 ° C.5.) A sample of 4-methoxy-pyrrolidine 5.60 g was methylene chloride 120 mL.Melted into. To this was added 6.61 mL of triethylamine and di-t-butyl dica.A solution of 7.76 g of carbonate in 50 mL of methylene chloride was added (dropwise).. The reaction mixture was stirred at) ° C for 1 hour and at room temperature for 24 hours. Stop the reaction by putting it in waterStopped. The mixture was extracted with methylene chloride. Extract the NaTwoSOFourDehydrated and filteredAnd evaporated to give 6.88 g of crude product. The residue was flushed with silica gel.Purification by press chromatography provided 1.97 g of pure title compound.Step 349g: 3- (BOC-amino) -4-methoxy-pyrrolidine N-CBZ-3- (BOC-amino) -4-methoxy from step 349f above1.97 g of a sample of c-pyrrolidine was placed in methanol at 4 atm HTwoBelow, room temperatureAt 0.2 g of 10% Pd / C for 24 hours. Filter off catalyst and remove solventThen the title1.28 g of the compound were obtained.Step 349h: 8- (3-amino-4-methoxypyrrolidinyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid salt Example 253 The above step 34 instead of 3-jOC-aminopyrrolidine in step jUsing 3- (BOC-amino) -4-methoxy-pyrrolidine from 9 gExample 253 The product was processed as in Example 253 steps j-k following the procedure of step j.To give the title compound (369 mg). MS: 376 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.71 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)2.30 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.51 (s, 3H),84 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J = 3.5 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeNThreeOFourClF ・ 4HTwoO Calculated: C, 46.16; H, 6.46; N, 8.68. Found: C, 47.53; H, 6.06; N, 9.36.Example 3508- (4-amino-4-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 350a: N-CBZ-hydroxypiperidine 35.43 g of 4-hydroxypiperidine was suspended in 420 mL of 1 M NaOH.And cooled to 0 ° C. While stirring this solution, add benzyl chloroformate to it.A solution in which 50.0 mL was dissolved in 100 mL of ether was added dropwise over 1 hour.The reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with 200 mL of water and extracted with methylene chloride.Extract the NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to give the title compound.Step 350b: N-CBZ-4-oxopiperidine NTwoIn a dry flask cooled down to 0 ° C, the N-C from step 350a aboveA sample of 43.1 g of BZ-hydroxypiperidine was dissolved in 370 mL of DMSO.I did it. To this solution was added 204 mL of triethylamine, and then pyridine / SO.ThreeA solution of 87.5 g of DMSO (370 mL) was added dropwise over 1 hour. Reaction solutionStir at room temperature for 24 hours, 1 liter of NaCl solutionTo stop the reaction. The mixture was extracted with methylene chloride. Extract the NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column.Purification by filtration afforded 11.49 g of the title compound.Step 350c: N-CBZ-4-hydroxy-4-methylpiperidine Add 450 mL of dehydrated ether and NTwoDry flask cooled down to -20 ° CWas charged with a 58 mL sample of methyl magnesium bromide. Step 3 aboveDry a 25.00 g sample of N-CBZ-4-oxopiperidine from 50bIt was dissolved in 100 mL of ether and added dropwise to the reaction vessel over 1 hour. The reaction mixtureThe mixture was stirred for 1 hour and heated to room temperature over 2.5 hours. Excess saturated NHFourClThe reaction was stopped by dropping the solution. Separation was performed, and the aqueous layer was extracted with ether.. Combine the organic layers and add NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. Cool residueDistillation on a gel roll gave 44.3 g of the title compound.Step 350d: N-CBZ-4- (acetylamino) -4-methylpiperidine Prepare a solution of 270 mL of 90% sulfuric acid and 34 mL of acetonitrile.And cooled to 0 ° C. N-CBZ-4-Hydro from step 350c above44.3 g of a sample of xy-4-methylpiperidine was dissolved in acetonitrile.The solution was added dropwise to the above solution stirred in the reaction vessel over 2 hours. The reaction mixtureStirred at 0 ° C. for a further 45 minutes and stirred without cooling for 2.5 hours. Ice the reaction mixtureCharged to 1 kg and the mixture was adjusted to pH 12-13 with 50% NaOH.This mixture was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers and add NaTwoSOFourDehydrated and filteredThen, the solvent was distilled off to obtain the title compound (101.5 g) as a white solid.Step 350e: N-CBZ-4-amino-4-methylpiperidine N-CBZ-4- (acetylamino) -4-methyl from step 350e aboveDissolve 53 g of piperidine sample in 202 mL of 12 M HCl and heat to 115 ° C.Heated for 90 hours. The reaction mixture was poured into 800 g of ice. This mixtureWas extracted with methylene chloride. Combine the organic layers and add NaTwoSOFour, Filtered and steamedEmission gave 37.6 g of the title compound.Step 350f: N-CBZ-4- (BOC-amino) -4-methylpiperidine NTwoIn the lower drying flask, the N-CBZ-4-amino from step 350e above37.6 g of a sample of -4-methylpiperidine was added to CClFour Dissolve in 220mL,51.3 mL of triethylamine was added, and di-t-butyl dicarbonate 52.2 was added.g was added in small portions. The solution was stirred at 38 ° C. for 20 hours and washed with water. Organic solventTo NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to give 23.71 g of the title compound.Step 350g: 4- (BOC-amino) -4-methylpiperidine N-CBZ-4- (BOC-amino) -4-methyl from step 350f aboveA 23.71 g sample of piperidine was weighed according to the method described in Example 349 g above.To give 15.7 g of the title compound.Step 350h: 8- (4-amino-4-methylpyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochloride Example 253 4- (BOC-) in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j.Example 253 using amino) -4-methylpyrrolidine (Aldrich)Example according to the procedure of jThe product was treated as in step 253 steps j-l to produce the title compound (513mg). Melting point: 205-207 ° C MS: 374 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.71 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 8.20 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J = 3Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fiveNThreeOThreeClF ・ 3HTwoO Calculated: C, 51.78; H, 6.73; N, 9.06. Found: C, 51.64; H, 6.39; N, 9.01.Example 3518- (4- (2-hydroxyethyl) piperidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Example 253 1-piperidine instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jPerformed according to the procedure of Example 253 step j using ethanol (Aldrich)Example 253 as in steps j-kThe product was treated to give the title compound (270 mg). MS: 389 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.73 (m, 2H), 1.09 (m, 2H)2.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.42 (m, 4H),54 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 3.3) Elemental analysis: C20Htwenty fourNThreeOFourF ・ 2.5HTwoO Calculated: C, 55.29; H, 6.73; N, 9.67. Found: C, 55.08; H, 6.02; N, 9.56.Example 3528- (4- (methoxymethyl) piperidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidStep 352a: N-CBZ-4-methoxymethoxypiperidine N-CBZ-4-hydroxypiperi prepared by the method of Example 350a aboveWas dissolved in 45 mL of methylene chloride, and diisopropylethylamine was dissolved.11.85 mL was added.To this solution, 3.87 mL of chloromethyl methyl ether was added dropwise over 10 minutes.Was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours, diluted with 50 mL of methylene chloride, and diluted with 0.5M phosphoric acid, 5% NaHCOThreeAnd washed with water. Solvent is NaTwoSOFourDehydrated with, Filtered and evaporated to give 4.43 g of the title compound.Step 352b: 4-Methoxymethoxypiperidine Substitution of N-CBZ-4-methoxymethoxypiperidine from step 352a above4.43 g of the sample were hydrogenated according to the method described in Example 349 g above to give2.15 g of the title compound were obtained.Step 352c: 8- (4- (methoxymethyl) piperidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.Procedure for example 253 step j using 4-methoxymethylpiperidine from 2bTo give the title compound according to Example 253, steps jk(270 mg). Melting point: 128-130 ° C MS: 405 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 12 Hz), 13.88 (s, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fiveNTwoOFiveF ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 61.02; H, 6.11; N, 6.87. Found: C, 61.01; H, 6.34; N, 6.78.Example 3538- (3-amino-3-methylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 353a: N-benzyl-3-hydroxy-3-methylpiperidine NTwoIn the lower drying system, 400 mL of dehydrated ether and methyl magnesium bromideThe solution was cooled to −30 ° C. To this solution is added N-baseUndil-3-piperidone (AA solution of 16.626 g of dehydrated ether (50 mL) was added dropwise. reactionThe mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated N 2 with cooling until suspended solids separateHFourThe reaction was stopped by dropwise addition of a Cl solution. Additional 10% NHFourCl solution 300 mL was added, and liquid separation was performed. Wash the aqueous layer with ether, extract the organic solution and extractCombine the liquids and add NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. Kugelrohr residueDistillation on the apparatus gave 17.942 g of the title compound.Step 353b: N-benzyl-3- (acetylamino) -3-methylpiperidine N-benzyl-3-hydroxy-3-methylpiperid from step 353a aboveDissolve 21.961 g of a sample of gin in 16.8 mL of acetonitrile and bring to 0 ° C.The solution was added dropwise to 134 mL of 90% sulfuric acid cooled and stirred with high stirring over 1.5 hours.The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for another 15 minutes and at room temperature for 6 hours. Reaction mixtureWas added to ice to stop the reaction. This solution is adjusted to pH 1 with a 50% NaOH solution.Adjusted to 2 and extracted with methylene chloride. Extract the NaTwoSOFour, Filtered andEvaporation gave the title compound 19.2.Step 353c: N-benzyl-3-amino-3-methylpiperidine N-benzyl-3- (acetylamino) -3-methylpiperidine from the previous stepWas stirred with 100 mL of concentrated HCl at 110 ° C. for 36 hours. AntiThe reaction mixture was poured into 800 g of ice. This mixture was extracted with methylene chloride. OrganicCombine layers and add NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to give the title compound.Step 353d: N-benzyl-3- (BOC-amino) -3-methylpiperidine The N-benzyl-3-amino-3-methylpiperidine of the previous step was prepared according to the procedure described in the example above.React with di-t-butyl dicarbonate according to the procedure of 350f to give the title compoundWas isolated.Step 353e: 3- (BOC-amino) -3-methylpiperidine Sample 3 of N-benzyl-3- (BOC-amino) -3-methylpiperidine. Hydrogenate 32 g according to the method described in Example 350f above to give the title compound2.50 g were isolated.Step 353f: 8- (3-Amino-3-methylpiperidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochloride Example 253 Substitution of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jTo give 3- (BOC-amino) -3-methylpiperidine from step 353e above.Using the procedure of Example 253, steps j to l, as in Example 253, steps j to l.The product was worked up to produce the title compound (225 mg). MS: 373 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 8.68 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 13.64 (s, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty fiveNThreeOThreeClF ・ HTwoO Calculated: C, 56.14; H, 6.36; N, 9.82. Found: C, 55.73; H, 6.43; N, 9.48.Example 3548- (3-pyrrolylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidStep 354a: N-CBZ-3- (methanesulfonyloxy) piperidine N-CBZ-3-hydroxypiperidine (3-hydroxypiperidine by standard methods)Dissolve 4.0 g of the sample (produced from lysine) in 25 mL of methylene chloride and cool.To 0 ° C. To this was added 3.55 mL of triethylamine, and then methanesulfur.A solution of 1.77 mL of honyl chloride in methylene chloride (4 mL) was added dropwise. reactionThe mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then at room temperature for 1.5 hours. Methylene chlorideAnd 15% NaHCOThreeThe reaction was stopped by extraction with the solution.Separate and separate the organic layer with NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to give the title compound.02 g were obtained.Step 354b: N-CBZ-3-pyrrolylpiperidine N-CBZ-3- (methanesulfonyloxy) pipe from step 354a aboveDissolve 5.02 g of a sample of lysine in 8.89 g of pyrrole and heat at 100 ° C. for 20 hoursFor a while. Excess pyrrole was removed under reduced pressure and the residue was washed with 5% NaHCOThreesolutionAnd washed with water, NaTwoSOFour, Filtered and evaporated. About the residueAnd flash on silica gel with 0-1% methanol / methylene chloride as eluent.Purification by liquid chromatography gave 0.500 g of the title compound.Step 354c: 3-Pyrrolylpiperidine Sample 6 of N-CBZ-3-pyrrolyl piperidine from step 354b above12 mg were hydrogenated according to the procedure of Example 350f above to give the title compound 500 mg was isolated.Step 354d: 8- (3-pyrrolylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.Using 3-pyrrolylpiperidine from 4c, according to the procedure of Example 253, step j.The title compound was prepared by treating the product as in Example 253, steps jk.157 mg). Melting point: 182-185 ° C MS: 410 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.71 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.91-3.78 (m, 6H), 6.19 (m, 2H), 6.77 (m, 2H),8.23 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 13.09 (s, 1H) Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fourNThreeOThreeF ・ 2.25HTwoO Calculated: C, 61.39; H, 5.83; N, 9.34. Found: C, 61.40; H, 5.63; N, 8.94.Example 3558- (3-aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 355a: (R) -3-Amino-2-piperidone Dissolve a sample of D-ornithine methyl ester hydrochloride in 240 mL of methanolScarecrow, OH-The mixture was stirred at room temperature for 4 hours with 75 g of an anion exchange resin of the type. SuspensionThe solution was filtered and the filtrate was evaporated. The residue is distilled on a Kugelrohr apparatus to7.59 g of the title compound were obtained.Step 355b: (R) -3-aminopiperidine Sample 7 of (R) -3-amino-2-piperidone from step 355a above. 49 g was dissolved in 140 mL of THF, and the solution was cooled to 0 ° C. This solutionTo this, 3.00 g of lithium aluminum hydride was carefully added in small portions. Reaction mixtureThe mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Quenched with water and NaOH, filtered,The filter cake was extracted with THF. The solution is NaTwoSOFourAnd evaporated to dryness. RemainingThe distillate was purified by distillation.Step 355c: 8- (3-Aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-phenylFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.Using 3-aminopiperidine from 5b, following the procedure of Example 253, step j,The product was treated as in Example 253 steps j-l to give the title compound (376 mg). MS: 360 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.71 (m, 2H), 1.09 (m, 2H)1.67 to 2.44 (m, 10H), 3.82 (d, 2H, J = 12 Hz),8.20 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeNThreeOThreeClF ・ HTwoO Calculated: C, 55.14; H, 6.09; N, 10.15. Found: C, 55.50; H, 6.37; N, 9.26.Example 3568- (3-amino-3-methylpyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitution of 3-BOC-aminopyrrolidine in step jExample 253 using 3- (BOC-amino) -3-methylpyrrolidineThe product was processed as in Example 253, steps j-l, following the procedure ofWas prepared (255 mg). MS: 360 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.74 (s, 3H),95 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeNThreeOThreeClF ・ HTwoO Calculated: C, 55.14; H, 6.09; N, 10.15. Found: C, 55.08; H, 6.01; N, 9.77.Example 3578- (3-amino-4- (1 ′, 3′-dioxolanyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 357a: N-CBZ-3-amino-4-hydroxy-pyrrolidine N-CBZ-3-azido- prepared according to the method described in step 349c above.Sample of 4-hydroxy-pyrrolidine27.1 g were hydrogenated under the conditions of Example 349e above for 24 hours to give the title compound25.4 g of the product were obtained.Step 357b: N-CBZ-3- (CBZ-amino) -4-hydroxy-pyrroligin N-CBZ-3-azido-4-hydroxy-pyrroli from step 357a aboveDissolve 25.4 g of the gin sample in 129 mL of 1 M NaOH and cool the solution.To 0 ° C. 15.35 mL of a sample of benzyl chloroformate in ethanol 20of the pyrrolidine solution above with high stirring for 40 minutes.It dripped over. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, and poured into 200 mL of water.Stopped responding. The mixture is extracted with methylene chloride and NaTwoSOFourDehydrate and filterThe solvent was distilled off. 0.5-3.5% methanol / methylene chloride for residuePerform column chromatography purification on silica gel using18.77 g of the compound was obtained.Step 357c: N-CBZ-3- (CBZ-amino) -4-pyrrolidinone NTwo385 mL of methylene chloride is placed in the lower drying vessel, and the solvent is cooled to 0 ° C.did. To this, add 17.32 mL of DMSO.Then, 21.89 mL of phenyl dichlorophosphate was added dropwise over 30 minutes. NextTo this was added 34.03 mL of triethylamine over 30 minutes. In this solution,N-CBZ-3- (CBZ-amino) -4-hydroxy from above step 357b-A solution of pyrrolidine in methylene chloride (100 mL) was added dropwise over 45 minutes. AntiThe reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 20 hours. 20% NaCl solutionThe reaction was stopped by feeding. The mixture was extracted with methylene chloride andTwoSOFour, Filtered and evaporated. Excess DMSO is removed by heating under reduced pressure.Of the residue, silica gel with an eluent of 0-1% methanol / methylene chloridePurification by column chromatography on toluene gave 9.2 g of the title compound.Step 357d: N-CBZ-3- (CBZ-amino) -4- (1'-3-dioxySolanylyl) pyrrolidine N-CBZ-3- (CBZ-amino) -4-pyrroli from step 357c aboveDissolve 0.932 g of a sample of dinone in 17 mL of toluene.0.353 mL and 24 mg of p-toluenesulfonic acid were added. Reaction mixtureIs stirred at 110 ° C. for 20 hours, and 5% NaHCO 3ThreeAdd the solutionAnd the reaction was stopped. The mixture was extracted with methylene chloride andTwoSOFourDehydrated with, Filtered and evaporated to dryness. For the residue, eluent was eluted with 2% methanol / methyl chloride.Purify by column chromatography on silica gel to obtain the title compound.578 mg were obtained.Step 357e: 3-Amino-4- (1'-3-dioxolanylyl) pyrrolidine 1. Sample of N-CBZ-3- (CBZ-amino) -3-methylpiperidine68 g were hydrogenated for 7 days according to the procedure of Example 350f above to give the title compound 937 mg were isolated.Step 357f: 8- (3-Amino-4- (1 ′, 3′-dioxolanyl) pyrroliDinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.Using 3-amino-4- (1 ', 3'-dioxolanyl) pyrrolidine from 7dAnd following the procedure of Example 253, step j, the product as in Example 253, steps j-1To give the title compound (324 mg). MS: 404 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)2.33 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.88 to 4.02 (m, 4H), 4.16 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 8.16 (s, 1H),9.21 (d, 1H, J = 9Hz) Elemental analysis: C20Htwenty threeNThreeOFiveClF ・ HTwoO ・ HCl Calculated: C, 48.59; H, 5.30; N, 8.50. Found: C, 48.80; H, 4.87; N, 8.52.Example 3588- (3-amino-4-hydroxy-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidsaltStep 358a: N-CBZ-3-azido-4- (methoxymethoxy) pyrrolidine N-CBZ-3-azido-4-hydro prepared by the method of Example 349c aboveDissolve a sample of xypyrrolidine in 20 mL of methylene chloride and add diisopropyl alcohol.Add 5.02 mL of Min, cool as needed to maintain temperature at room temperature, Metoki1.64 mL of cimethyl chloride was added dropwise over 15 minutes. Bring the reaction mixture to room temperatureFor 18 hours, 0.5M phosphoric acid, 5% NaHCOThreeAnd washed with NaTwoSOFoursoDry, filter and evaporate to dryness. For the residue, eluent was 0.5% methanolPurification by flash chromatography on silica gel with methylene chloride / methylene chlorideThis gave 1.58 g of the title compound.Step 358b: N-CBZ-3-amino-4- (methoxymethoxy) pyrrolidine N-CBZ-3-azido-4- (prepared by the method of step 358a above.2.23 g of a sample of (methoxymethoxy) pyrrolidine in 200 mL of ethyl acetateMelt, 4 atm H in sealed tubeTwoUnder hydrogenation in the presence of RaNi at room temperature for 24 hours.The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure to give the title product.Step 358c: N-CBZ-3- (BOC-amino) -4- (methoxymethoxy) Pyrrolidine N-CBZ-3-amino-4- (methoxymethoxy) from step 358b above) Dissolve 2.04 g of a sample of pyrrolidine in 20 mL of methylene chloride and cool the solution.Instead, the temperature was set to 0 ° C. To this solution was added 2 mL of triethylamine and then di-t-ButylA solution of 2.38 mL of dicarbonate in methylene chloride (5 mL) was added. Reaction mixingStir at 0 ° C. for 30 minutes, room temperature for 24 hours, 40 ° C. for 8 hours, add 10% NaClThe reaction was stopped by pouring into the solution. The mixture was extracted with methylene chloride andTwoSOFour, Filtered and evaporated to dryness. For residues, eluate was 1% methanolColumn chromatography on silica gel with methylene chlorideThis gave 1.35 g of the title compound.Step 358d: 3- (BOC-amino) -4- (methoxymethoxy) pyrrolidine N-CBZ-3- (BOC-amino) -4- (metho) from step 358c above1.35 g of a sample of (xymethoxy) pyrrolidine was prepared by the procedure of Example 350f above.Hydrogenation was continued for 12 days to isolate 874 mg of the title compound.Step 358e: 8- (3-amino-4-hydroxy-pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylate Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.Example 253 Step using 3-amino-4-hydroxypyrrolidine from 8dExample according to the procedure of jTreatment of the product as in step 253 steps j-l afforded the title compound (125mg). MS: 362 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)2.31 (m, H), 2.73 (s, 3H), 3.69-4.53 (m, 7H), 8.08 (s, 1H), 9.10 (m, 2H) Elemental analysis: C18Htwenty oneNThreeOFourClF 1.5HTwoO Calculated: C, 50.89; H, 5.69; N, 9.89. Found: C, 51.38; H, 5.65; N, 9.73.Example 3598- (4- (1- (N-ethylamino) methyl) piperidinyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 359a: 4- (N-BOC-N-ethylaminomethyl) pyridine Sample 4.0 of 4- (N-ethylaminomethyl) pyridine (Aldrich)Dissolve 0 g in methylene chloride 50 mLWas cooled to 0 ° C. To this solution, 8.19 mL of triethylamine was added.A solution of 8.01 g of di-t-butyl dicarbonate in methylene chloride (10 mL)added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 30 minutes, and 10% NaCl dissolved.The reaction was stopped by charging the solution. The mixture was extracted with methylene chloride andTwoSOFour, Filtered and evaporated to dryness. For the residue, the eluent was 1%Flash chromatography on silica gel with methylene chloride5.52 g of the title compound were obtained.Step 359b: 4- (N-BOC-N-ethylaminomethyl) piperidine 4- (N-BOC-N-ethyl alcohol prepared by the method of step 359a above.Dissolve 5.50 g of a sample of (minomethyl) pyridine in 200 mL of ethyl acetate,4 atm H in sealed tubeTwoUnder hydrogenation in the presence of RaNi at room temperature for 24 hours. CatalystFiltration and removal of the solvent under reduced pressure gave 1.80 g of the title product.Step 359c: 8- (4- (1- (N-ethylamino) methyl) piperidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Example 253 Step 35 described above substituting 3-BOC-aminopyrrolidine for step j.4- (N-BOC-N-ethylaminomethyl) piperidine prepared by the method of 9bUsing the procedure of Example 253, steps j, as in Example 253, steps j through l,The product was worked up to produce the title compound (488 mg). MS: 402 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.69 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.91 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.97-3.37 (m, 8H), 3.41 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.26 (d, J = 9 Hz, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH29NThreeOThreeClF ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 59.12; H, 6.77; N, 9.40. Found: C, 58.74; H, 6.63; N, 9.28.Example 3601-cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-4-methylaminoPyrrolidinyl) -4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochlorideStep 360a: N-CBZ-3-cyano-4-hydroxypyrrolidine N-CBZ-3,4-epoxypyrene prepared by the method of step 349b aboveDissolve a sample of rolidine in 100 mL of ethanol and add MgSOFour9.88gAnd 13.41 g of an aqueous solution of NaCN (195 mL of water). The reaction mixtureStir at 65 ° C for 20 hours, cool, filter, extract with methylene chloride,TwoSOFour, Filtered and evaporated to dryness to give 9.0 g of the title compound.Step 360b: N-CBZ-3-aminomethyl-4-hydroxypyrrolidine N-CBZ-3-cyano-4-hi prepared by the method of step 360a above13.97 g of a sample of droxypyrrolidine containing 40 mL of triethylamineDissolve in methanol (210 mL) and place in a sealed tube at 4 atm HTwoBelow, the presence of RaNi24 warmHydrogenated for hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure to give the title product 14.38 g were obtained.Step 360c: N-CBZ-3- (BOC-aminomethyl) -4-hydroxypiOrigin N-CBZ-3-aminomethyl-4-hydroxypi from step 360b aboveDissolve 2.73 g of a sample of loridine in 20 mL of methylene chloride and cool the solution.To 0 ° C. To this solution was added 2.86 g of di-t-butyl dicarbonate.Tylene (3 mL) solution was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 18 hoursdid. The reaction was stopped by pouring into 250 mL of water, and the mixture was extracted with methylene chloride.This is NaTwoSOFour, Filtered and evaporated to dryness. Silica gel for residueFlash chromatography purification on gave the title compound.Step 360d: 3-hydroxy-4-methylaminopyrrolidine N-CBZ-3- (BOC-aminomethyl) -4- from step 360c aboveA sample of hydroxypyrrolidine was taken in 100 mL of methanol at room temperature and 4 atm HTwoUnder hydrogenation with 10% Pd / C for 24 hours. Filter off the catalyst and remove the solventThis gave 610 mg of the title compound.Step 360e: 1-Cyclopropyl-7-fluoro-8- (3-hydroxy-4-Methylaminopyrrolidinyl) -4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jExample 25 using 3-hydroxy-4-methylaminopyrrolidine from Od.Following the procedure of Step 3j, treat the product as in Example 253 Steps j-lThe title compound was prepared (540mg). MS: 376 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.68 (m, 3H), 0.99 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.55-4.58 (m, 9H), 8.09 (s, 1H), 9.02 (d, J = 9 Hz, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty threeNThreeOFourClF ・ 2HTwoO Calculated: C, 50.95; H, 6.08; N, 9.38. Found: C, 50.88; H, 5.77; N, 9.01.Example 3618- (3-aminomethylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 361a: 3- (N-BOC-aminomethyl) pyridine Dry NTwoBelow, 15.69 g of di-t-butyl dicarbonate was added to CHTwoClTwo 10Dissolved in 0 mL. The flask and contents were cooled in an ice bath,6.12 g of (aminomethyl) pyridine CHTwoClTwoThe solution was added dropwise. The solutionThe mixture was stirred at 5 ° C for 30 minutes and at room temperature for 72 hours. Add reaction to additional CHTwoClTwo(100 mL) and washed with 250 mL of water. The aqueous layer is CHTwoClTwoReverse extraction withAnd combine the organic layers and add NaTwoSOFourAnd dehydrated. Filter the solution and remove the solvent-Removal by an evaporator gave 13 g of the title compound.Step 361b: 3- (N-BOC-aminomethyl) piperidine 10.13 g of a sample of the compound from step 361a above was added to methanol 250dissolved in 4 mL of HTwoReduction at room temperature with 5 g of 5% Rh / C catalyst for 18 hoursWas. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallize the product from ethyl acetate, DropDrying under pressure yielded 3.8 g of product. Melting point: 64-65 ° CStep 361c: 8- (3-aminomethylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylateAcid salt Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jExample using 3- (N-BOC-aminomethyl) piperidine prepared in 1bFollowing the procedure of step 253, step j, treating the product as in example 253 steps j-lThe title compound was prepared (301 mg). Melting point: 207-208 ° C MS: 374 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J = 12 Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fiveNThreeOThreeClF 1.5HTwoO Calculated: C, 50.75; H, 6.18; N, 8.88. Found: C, 50.53: H, 6.20: N, 9.03Example 3628- (2-aminomethyl-4-morpholinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 362a: N-benzyl-2-chloromethylmorpholine 1.5 g (10 mmol) of N-benzyl-ethanolamine, epichlorohydride7.8 mL (71 mmol) of phosphorus was placed in the flask. The reaction mixture isHeated for 0 minutes and cooled to room temperature. Remove excess epichlorohydrin under reduced pressureAnd the residue is concentrated HTwoSOFourDissolved in 30 mL. Heat the solution at 150 ° C for 30 minutesAnd 50 g of ice. The solution was adjusted to pH 13 with NaOH and the mixture wasExtracted. The solution is NaTwoSOFour, Filter, remove the solvent and evaporate the residue under reduced pressure.Drying afforded 193 mg of the title compound. MS: m / z 226, 228 (M + H)+Step 362b: 2- (N-benzyl-2-morpholinyl) -N-methylphthalyiMid Positive NTwoThe system dried under a dryer is added with N-benzyl-3-chloromethylmorpho.A solution of 900 mg (4 mmol) of phosphorus in DMSO (20 mL) was charged. to this,1.48 g (8 mmol) of potassium phthalimide was added. 100 reaction mixtureStirred at 96 ° C. for 96 hours, cooled to room temperature and poured into 50 mL of water. Chloride mixtureExtract with methylene, wash the extract with water, wash the organic layer with NaTwoSOFourAnd dehydrated. solutionIs filtered, the solvent is removed under reduced pressure and the product is dried under reduced pressure to give the title compound 1.18.g was obtained. It is recrystallized from ethanol, separated by filtration and dried under reduced pressureThis gave 884 mg of the pure title compound.Step 362c: 4-benzyl-2-aminomethylmorpholine Positive NTwoThe lower system contains the 3- (N-benzylmorpholini) from step 362b above.G) Suspension of 160 mg of -N-methylphthalimide in 4 mL of ethanolWas put. To this, 50 μL of hydrazine hydrate was added, and the reaction mixture was left at room temperature for 3 hours.While stirring at 70 ° C. for 24 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and dilute with 10 mL of water.I shouted. The mixture was filtered, the aqueous layer was adjusted to pH 12 with NaOH andExtracted. Organic extractTwoSOFour, Filter, remove the solvent, and purify the product.Dry under reduced pressure,72 mg of the title compound were obtained.Step 362d: 4-benzyl-2- (BOC-aminomethyl) morpholine The system was dried by a drier with the moisture cut off, and the system was manufactured according to the method of Step 362c described above.198 mg of prepared 1-benzyl-3-aminomethylmorpholine methylene chloride (2 mL) solution. 250 mg of di-t-butyl dicarbonate is added to this solution.added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, diluted with 30 mL of methylene chloride,NaTwoSOFourAnd dehydrated. The mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. About residueTLC on silica gel using 9% methanol / methylene chloride as the developing solutionAnd the band of Rf = 0.48 was collected. 10% methanol in the productAnd the solvent is removed under reduced pressure.Removal gave 173 mg of the title compound. MS: 307 (M + 1)+Step 362e: 2- (BOC-aminomethyl) morpholine 4-benzyl-2- (BOC-aminomethyl) mol from step 362d aboveDissolve 50 mg of a sample of holin in 5 mL of methanol and add 4 atm of HTwoBelow, room48 hours at warm, Pd / CThe benzyl group was removed by hydrogenation at 25 mg. Filter off the catalyst and remove the solvent.Leave to give 33 mg of the title compound.Step 362f: 8- (2-aminomethyl-4-morpholinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochloride Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jUsing 2- (BOC-aminomethyl) morpholine prepared by method 2eExample 253 The product was processed as in Example 253, steps j through l, following the procedure of step j.To give the title compound (287 mg). Melting point: 209-210 ° C MS: 376 (M + 1)+, 393 (M + NHFour)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5H)z), 1.09 (dd, 2H, J = 1.5, 4.5 Hz), 2.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3. 40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.10(Dd, 1H, J = 1.5, 12 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s), 1H), 9.23 (d, 1H, J = 9Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeNThreeOFourClF ・ 2.25HTwoO Calculated: C, 50.45; H, 6.13; N, 9.29. Found: C, 50.63; H, 6.17; N, 9.11.Example 3638- (3- (1- (methylamino) methylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochlorideStep 363a: 3- (N-BOC-N-methylamino) methyl) pyridine NTwoIn the lower drying flask, add NaH (mineral oil washed with dehydrated hexane)84.7 mg (2.2 mmol) and 2 mL of dry THF were added. The mixtureCool in an ice bath and add 3- (N-BOC-aminomethyl) from Example 361b above.A solution of 416 mg of piperidine in dehydrated THF (4 mL) was added dropwise. After dropping, mixThe mixture was stirred at 0-5 ° C. for 1 hour, and 0.125 mL of methyl iodide was added. blendWas stirred at 0-5 ° C. for 30 minutes, warmed to room temperature, and stirred for 24 hours. Saturated NaThe reaction was stopped by pouring into 30 mL of a Cl solution, and the mixture was diluted with 30 mL of methylene chloride.Extracted three times with mL. Combine the organic extracts and add NaTwoSOFourDehydrated, filtered and lowConcentration with a tally evaporator gave 430 mg of the title compound.Step 363b: 3- (N-BOC-N-methylamino) methyl) piperidine 1.16 g of a sample of the compound from step 361a above in 50 mL of methanolAnd 4 atm of HTwoReduced with 1.16 g of 5% Rh / C under room temperature for 18 hoursdid. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallize product from ethyl acetateAnd dried under high vacuum to give 1.18 g of product. MS: m / z 229 (M + H)+Step 363c: 8- (3- (1- (methylamino) methylpiperidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Instead of Step 3 3-BOC-aminopyrrolidine, Step 3 above3- (N-BOC-N-methylamino) methyl) piperi prepared according to 63aExample 253 steps j through l using the gin and following the procedure of example 253 step j.The product was worked up to yield the title compound (535 mg). Melting point: 246-247 ° C MS: 388 (M + 1)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (dd, 2H, J = 4.5 Hz), 1. 07 (dd, 2H, J = 7.8 Hz), 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.72 (s, 3H)), 2.85 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8. 32 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: Ctwenty oneH27NThreeOThreeClF-HTwoO Calculated: C, 57.08; H, 6.61; N, 9.51. Found: C, 56.93; H, 6.68; N, 10.23.Example 3648- (3- (methyl (methylenedioxy) methyl) piperidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochloride Example 253 Replacing 3-BOC-aminopyrrolidine in step j with a European patent application3- (methyl (methylenedioxy) methyl) prepared according to the method of No. 342675Le) using piperidine,Following the procedure of Example 253, step j, treat the product as in Example 253, steps j-k.To give the title compound (443 mg). Melting point: 117-118 ° C MS: 419 (M + 1)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)1.40 (m, 2H), 1.71 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (dt, 1H, J = 3, 12 Hz), 8.04 (dd, 2H, J = 7.5H)z), 8.32 (s, 1H), 9.18 (d, 1H, J = 12 Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH27NTwoOFiveF Calculated: C, 63.15; H, 6.50; N, 6.69. Found: C, 63.02; H, 6.42; N, 6.64.Example 3658- (3- (S) -aminopiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Instead of 3-BOC-aminopyrrolidine in step j, 3- (S)-Using (N-BOC-amino) piperidine, following the procedure of Example 253, step j.Of Example 253, steps j to lThe product was treated as above to produce the title compound (500 mg). Melting point: 220-221 ° C MS: 360 (M + 1)+, 377 (M + NHFour)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 0.70 (m, 2H, J = 6 Hz), 1.10(M, 2H, J = 6 Hz), 1.72 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2. 28 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.90(M, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 9 Hz) Elemental analysis: C19Htwenty threeNTwoOFiveClF 1.5HTwoO Calculated: C, 53.97; H, 6.20; N, 9.94. Found: C, 54.28; H, 6.61; N, 8.85.Example 3668- (3- (S)-(N-ethyl-N-methylamino) piperidinyl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acidStep 366a: (S) -3-acetylamino-1-benzylpyrrolidine 1.30 g of 3-amino-1-benzylpyrrolidine (7.38mmol) and 1.7 mL (12 mmol) of triethylamine in ethyl acetate (While stirring the solution at room temperature, 1.1 mL (12 mmol) of acetic anhydride was added thereto.l) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The solvent is removed and the residue is 20% KTwoCOThree: Treated with brine = 1: 1 and extracted with methylene chloride. Organic extractTwoSOFour, Filter, remove the solvent under reduced pressure and dry the residue under high vacuum for 16 hours.Drying afforded 1.71 g of the title compound. MS: 219 (M + 1)+ Elemental analysis: C13H18NTwoO Calculated: C, 68.69; H, 8.42; N, 12.32. Found: C, 68.75; H, 8.00; N, 12.27.Step 366b: (S) -3-ethylamino-1-benzylpyrrolidine 1.70 g (7.4 mmol) of the compound from step 366a above in THF (20 mL), 850 mg of lithium aluminum hydride were added to the solution, and the mixture was brought to room temperature.For 72 hours. The reaction was quenched with water and NaOH, stirred for 1 hour and filtered.And the filter cake was extracted with methylene chloride. Extract the aqueous layer with methylene chloride andThe machine extracts were combined. The solution is NaTwoSOFourDehydrated and filteredAfter removing the solvent under reduced pressure, 1.71 g of the title compound was obtained. 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.09 (t, 3H), 1.30 to 1.51 (m, 1H), 1.48 to 1.53 (m, 1H), 2.06 to 2.21 (m, 1H)), 2.34 (dd, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 3.26-3.37 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 7.19 to 7.40 (m, 5H)Step 366c: (S) -3- (N-BOC-N-ethylamino-1-benzylpiOrigin 1.7 g sample of compound from step 366b above in 3 mL methylene chloride1.94 g (8.9 mmol) of anhydrous butoxycarbonyl was added to the dissolved solution.The reaction was stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was eluentChromatography on silica gel with 1: 1 hexane: ethyl acetate.This gave 1.8 g of the title compound. MS: 305 (M + 1)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.11 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.25 (q, 2H), 7.24 to 7.47 (m, 5H) Elemental analysis: C18H28NTwoOTwo Calculated: C, 68.00; H, 9.35; N, 8.81. Found: C, 68.05; H, 8.73; N, 8.85.Step 366d: (S) -3- (N-ethyl-N-methylamino) -1-benzylPyrrolidine 1.8 g (5.9 mmol) of a sample of the compound from step 366c above800 mg of LAH was added to the HF (20 mL) solution, and the reaction solution was refluxed for 48 hours.Stirred for hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and 0.8 mL of water was added dropwise with stirring.Similarly, add 0.8 mL of 15% NaOH to the mixture, and finally add 2.4 mL of water and mix.The material was stirred at room temperature for 2 hours. Filter the mixture and wash the filter cake with methylene chlorideThe filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title product. Dissolve this in acetic acid and filterMethanol, remove the solvent, dissolve the residue in methanol and remove the solvent.I left again. The residue is taken up in water and KTwoCOThreeTo pH 10 to 11 with NaCl was saturated and the solution was diluted with 10% methanol / CHCl.ThreeExtracted. ExtractNaTwoSOFour, Filtered and the solvent removed to give 603 mg of the title product. MS: 219 (M + 1)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.06 (t, 3H), 1.93 to 2.09 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.28-2.60 (br, 4H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.96-3.14 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 7.18 to 7.41 (m, 5H)Step 366e: (S) -3- (N-ethyl-N-methylamino) pyrrolidine A 1.3 g sample of the compound from step 366d above was taken up in 50 mL acetic acid and HDissolve in 0.5 mL of Cl, add 0.13 g of 10% Pd / C,H of pressureTwoHydrogenated below. The reaction was completed by adding additional amounts of catalyst and HCl.The solution was filtered, and the solvent was removed by repeating addition and removal of methanol. ResidueDissolve it in water and add it to KTwoCOThreeTo pH 10-11 with NaCl saturation and 10% methanol / CHClThreeAnd extracted repeatedly. Extract the NaTwoSOFourDehydrated with, Filtered and evaporated to dryness to give 603 mg of the title compound. HRMS: (M + 1)+: Calculated value: 129.1936 Found: 129.1392Step 366f: 8- (3- (S)-(N-ethyl-N-methylamino) piperidiNyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jUsing (S) -3- (N-ethyl-N-methylamino) -pyrrolidine from 6eAnd following the procedure of Example 253, Step j, to obtain the product as in Example 253, Steps j-k.To give the title compound. MS: 416 (M + 1)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.5 to 0.6 (M, 1H), 0.6 to 0.7(M, 1H), 0.8 to 0.95 (m, 2H), 1.1 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.9 to 2.0 (m, 1H), 2.1 to 2.2 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.6 to 3.7 (m, 4H), 3.7 to 3.9 (m, 1H), 3.9 to 4.0 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H)), 4.4 (q, 2H), 8.13 (s, 1H), 9.25 (d, 2H)Example 3671-cyclopropyl-8- (4- (2 ′-(N-methylamino) methyl-1 ′,3'-dioxolanyl) piperidinyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxoSo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 367a: N-CBZ-4- (4'-bromomethyl-1 ', 3'-dioxoRanyl) piperidine N-CBZ-4-oxopiperi prepared according to the method of Example 350b aboveDissolve 17.48 g of a sample of gin in 325 mL of toluene and add 3-bromo-1,16.40 mL of 2-propanediol and 713 mg of p-toluenesulfonic acidWas added. While collecting the water in the reaction solution into the Dean-Stark trap,The material was heated at reflux (120-125 ° C) for 24 hours. Cool the reaction mixture to room temperatureAnd 5% NaHCOThreeAnd washed with water, NaTwoSOFour, Filtered and driedWas. For residue, eluent is 0% to 1.5% methanol / methylene chloridePurify by flash chromatography on silica gel to give the title compound.26.5 g were obtained.Step 367b: N-CBZ-4- (4 '-(methylaminomethyl) -1', 3 '-Dioxolanyl) piperidine N-CBZ-4- (4'-bromomethyl-1 ', 3 from step 367a above7.29 g of a sample of '-dioxolanyl) piperidine was treated with excess methylamine.Both were heated, and 3.427 g of the title compound was isolated and purified.Step 367c: N-CBZ-4- (4 '-(N-BOC-N-methylaminomethylRu) -1 ', 3'-dioxolanyl) piperidine N-CBZ-4- (4 '-(methylaminomethyl) from step 367b above3.41 g of a sample of -1 ', 3'-dioxolanyl) piperidine was treated with methyl chlorideDissolved in 30 mL of triethylamine, and 2.98 mL of triethylamine was added thereto.A solution of 3.50 g of butyl dicarbonate in methylene chloride (20 mL) was added dropwise.. The reaction mixture was stirred at 35 ° C. for 5 hours and at room temperature for 15 hours. Methyle chloride mixtureDiluted with water and washed with water. Extract the NaTwoSOFour, Filtered, dried and4.29 g of the title compound were obtained.Step 367d: 4- (4 '-(N-BOC-N-methylaminomethyl) -1',3'-dioxolanyl) piperidine The N-CBZ-4- (4 '-(N-BOC-N-methyl) from step 367c aboveLaminomethyl) -1 ', 3'-dioxolanyl) piperidine.4 atm H in tanolTwoUnder hydrogenation with 10% Pd / C at room temperature for 24 hoursdid. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed to give the title compound.Step 367e: 1-Cyclopropyl-8- (4- (2 '-(N-methylamino)Methyl-1 ′, 3′-dioxolanyl) piperidinyl) -7-fluoro-9-meCyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step j4- (4 '-(N-BOC-N-methylaminomethyl) -1', prepared in 7dUsing 3'-dioxolanyl) piperidine, following the procedure of Example 253, step j.The product was treated as in Example 253, steps jk to give 199 mg of the title compound.Manufactured. IR (KBr) cm-1: 3300 (br), 2850 (br), 1700 (s), 1610 (m), 1530 (s), 790 (m) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 446 (reference peak) NMR (d6-DMSO): 9.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H),3.69 to 4.57 (m, 4H), 2.95 to 3.25 (m, 5H), 2.76(S, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.88 (m,4H), 1.02 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) Elemental analysis: Ctwenty threeH29ClFNThreeOFive・ 2HTwoO Calculated: C, 53.33; H, 6.42; N, 8.11. Found: C, 53.62; H, 6.38; N, 8.32.Example 3681-cyclopropyl-8- (3-aza-6-amino-6-methylbicyclo [3.3.0] Octane-1-yl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 368a: N-benzyl-3-aza-6-oxobicyclo [3.3.0]Kutan N-methoxymethyl-N- (trimethylsilylmethyl) -benzylamine30. mL of methylene chlorideAnd the solution was cooled to 0 ° C. To this solution was added 2-cyclopentene-1-9.5 mL and 1.75 mL of trifluoroacetic acid were added, and the reaction mixture was cooled to 0 ° C.For 0.5 hour and at room temperature for 24 hours. The reaction was stopped by adding water and the mixture wasExtract with methylene chloride and extract it with NaTwoSOFour, Filtered, dried and title28.27 g of the compound was obtained.Step 368b: N-benzyl-3-aza-6-hydroxy-6-methylbicyclo[3.3.0] octane NTwoThe compound from step 368a in methyl etherReacted with nesium bromide. After standard workup, the title compound was isolated.Step 368c: N-benzyl-3-aza-6- (acetylamino) -6-methylBicyclo [3.3.0] octane The compound of Step 368b was reacted with acetonitrile in the presence of concentrated sulfuric acid. waterWas added to quench the reaction, and the product was extracted into methylene chloride.TwoSOFourDehydration withAnd filtered and evaporated to dryness to give the title compound.Step 368d: N-benzyl-3-aza-6-amino-6-methylbicyclo [3. 3.0] Octane The acetyl group is removed from the compound of step 368c by reaction with concentrated HCl.Was. The reaction mixture was basified with NaOH and the product was extracted into methylene chloride, whichTo NaTwoSOFour, Filtered and dried to give the title compound.Step 368e: N-benzyl-3-aza-6- (BOC-amino) -6-methylBicyclo [3.3.0] octane The compound from step 368d was treated with di-t-butyldiethyl in the presence of triethylamine.Reacted with carbonate. The reaction was stopped by adding water, and the product was extracted into methylene chloride.Take it out and NaTwoSOFour, Filtered and dried to give the title compound.Step 368f: 3-Aza-6- (BOC-amino) -6-methylbicyclo [3.3.0] Octane Hydrogenation in the presence of Pd / C gives the benzyl group from the compound of step 368f.Was desorbed. The catalyst was filtered off and the product was obtained by evaporation of the solvent.Step 368g: 1-cyclopropyl-8- (3-aza-6-amino-6-methylBicyclo [3.3.0] octan-1-yl) -7-fluoro-9-methyl-4-Oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step j3-aza-6- (BOC-amino) -6-methylbicyclo from 8f [3.3.0] according to the procedure of Example 253 step j using octane.Treatment of the product as ｋk produced 418 mg of the title compound. IR (KBr) cm-1: 3340 (br), 2860 (br), 1700 (m), 1610 (m), 1430 (s), 1370 (m) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 400 (reference peak) NMR (CDThreeOD): 9.12 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.07 (m, 2H),0.68 (m, 2H) Elemental analysis: Ctwenty twoH27ClFNThreeOThree・ 1.5HTwoO Calculated: C, 57.62; H, 6.37; N, 9.06. Found: C, 58.02; H, 6.64; N, 9.23.Example 3691-cyclopropyl-8- (3-fluoromethylpiperidinyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidineStep 369a: N-BOC-3-hydroxymethylpiperidine Sample of 3-hydroxymethylpiperidine (2.0 g, 17.4 mmol)Was suspended in 60 mL of water and cooled to 0 ° C. Sodium bicarbonate (2.63 g, 31 mmol) in one portion and benzyl chloroformate (2.60 mL, 18.3).mmol) in diethyl ether (10 mL) was added dropwise. Stir at 0 ° C for 4 hoursThereafter, the reaction solution was poured into 150 mL of water, and extracted with methylene chloride (3 times with 100 mL).Times). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness.3.74 g (86%) were obtained.Step 369b: N-BOC-3-fluoromethylpiperidine The compound from Step 369a (3.74 g, 15 mmol) was treated with methylene chloride 10dissolved in diethylaminosulfur and diethylaminosulfur trifluoride (2.59 mL, 19.5 mmol).) Was added dropwise to a solution of methylene chloride (10 mL) for 16 hours. After dripping, antiSolution chamberStirred at warm for 16 hours. Reaction of 10 mL of water and then 30 mL of 1M sodium hydroxideThe solution was added dropwise and the product was extracted with methylene chloride (3 x 75 mL). YesThe organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness. Flush productPurified by chromatography (100% methylene chloride), 2.42 g (64%).Step 369c: 3-Fluoromethylpiperidine Removal of the amine under hydrogenation conditions in methanol using palladium on carbon (2 g)Protected. After 16 hours at room temperature and 4 atm, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated.808 mg (68%) of the desired amine were obtained.Step 369d: 1-Cyclopropyl-8- (3-fluoromethylpiperidinyl)-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine Example 253 Substitute step 36 above for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jProcedure for example 253 step j using 3-fluoromethylpiperidine from 9dAnd subjecting the product to the title compound 198mg was produced. IR (KBr) cm-1: 2950 (br), 1650 (s), 1470 (s), 1440 (s), 1350 (m) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 377 (reference peak) NMR (CDClThree): 9.22 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.37 (s,1H), 4.21 to 4.53 (m, 4H), 3.14 to 3.67 (m, 7H),2.79 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.72 (m, 2H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFTwoNTwoOThree Calculated: C, 63.82; H, 5.89; N, 7.44. Found: C, 63.35; H, 5.83; N, 6.85.Example 3701-cyclopropyl-8- (4- (N, N-dimethyl) aminopiperidinyl)-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylateAcid saltStep 370a: 4- (N, N-dimethyl) aminopiperidine 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine (1.0 g, 8.2 mmol)Use rhodium (50mg) at room temperature 4 atmPlaced in hydrogenation conditions with 100 mL of methanol for 72 hours. The catalyst is filtered off and the filtrateEvaporation gave the desired amine at 100%.Step 370b: 1-Cyclopropyl-8- (4- (N, N-dimethyl) aminopiPeridinyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-Carboxylate Example 253 The above step 37 substituting for 3-BOC-aminopyrrolidine in step jExample 253 using 4- (N, N-dimethyl) aminopiperidine from Oa.Following the procedure of Step j, treating the product as in Example 253 Steps j-k,345 mg of the compound was prepared. IR (KBr) cm-1: 2950 (br), 1710 (m), 1610 (m), 1470 (s), 1440 (s) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 388 (reference peak) Elemental analysis: Ctwenty oneH27ClFNThreeOThree Calculated: C, 59.50; H, 6.42: N, 9.91. Found: C, 59.72; H, 6.69: N, 9.33.Example 3711-cyclopropyl-8- (6-amino-3-azabicyclo [3.3.0] oct(Tyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 371a: 3-Aza-3-benzyl-6- (hydroxyimino) bicyclo [3.3.0] Octane 3-aza-6-oxobicyclo prepared by the method of Example 368a above3.24 g of [3.3.0] octane sample was dissolved in 40 mL of THF. HiDissolve droxylamine hydrochloride (3.14 g) in 60 mL of water and add NaHCOThree4. 05 g was added to neutralize the salt. Neutral hydroxylamine solution with the above THFThe solution was added and the reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 18 hours. TH from the mixture under reduced pressureRemove F, extract the aqueous solution with methylene chloride, dehydrate it with sodium sulfate, Filtered and evaporated to dryness to give 2.80 g of the title compound.Step 371b: 3-Aza-3-benzyl-6-aminobicyclo [3.3.0]Kutan 3-aza-6- (hydroxyimino) bicyclo [3 from step 371a above. 3.0] Octane sample 29.37 gIs dissolved in 1 liter of methanol.TwoTo 58.74 g of RaNi catalystFor 24 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated, yielding the title compound.Step 371c: 3-Aza-3-benzyl-6- (BOC-amino) bicyclo [3. 3.0] Octane 3-aza-3-benzyl-6-aminobicyclo [3 from step 371b above. 3.0] Octane sample (2.63 g) was dissolved in methylene chloride (25 mL).3.39 mL of triethylamine was added and the solution was cooled to 0 ° C. Di-t-butylDissolve 3.98 g of a sample of rudicarbonate in 6 mL of methylene chlorideIt was dropped into the solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 18 hoursThe reaction was quenched by the rapid addition of water. Extract the mixture with methylene chloride, whichWas dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. For the residue, eluatePurified by column chromatography with 2% methanol / methylene chlorideTo give the title compound.Step 371d: 3-Aza-6- (BOC-amino) bicyclo [3.3.0] octTan Compound from Step 371c above into 150 mL of methanolMelt 4 atm HTwoUnder 10% Pd / C catalyst 1.5 for 23 hours at room temperatureg. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed to give the title compound.Step 371e: 1-Cyclopropyl-8- (6-amino-3-azabicyclo [3. 3.0] Octyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above step 37 substituting for 3-BOC-aminopyrrolidine in step j6- (BOC-amino) -3-azabicyclo [3.3.0] octane from 1dUsing the procedure of Example 253, Step j, as in Example 253, Steps j-k.The product was treated to produce 298 mg of the title compound. IR (KBr) cm-1: 2900 (br), 1700 (m), 1610 (m), 1430 (s), 1380 (m) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 386 (reference peak) NMR (CDThreeOD): 9.04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.97 (s,1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.57 (m, 1H)3.15 (m, 1H),3.04 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.69 to 2.21 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fiveClFNThreeOThree・ 1.5HTwoO ・ HCl Calculated: C, 51.97; H, 6.02; N, 8.66. Found: C, 52.07; H, 5.81; N, 8.48.Example 3721-cyclopropyl-8-((2-aza-4- (dimethylaminomethyl) bisicB "4.3.0] -2-Nonyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine carboxylateStep 372a: 2-aza-4-dimethylaminomethylbicyclo [3.3.0] nonaan 1 g of a sample of 3-dimethylaminomethylindole was dissolved in acetic acid / HCl,/ C, the catalyst is filtered off, the solvent is diluted with water, adjusted to pH 11 and acetic acidExtracted with chill. The solvent was dried and evaporated to give the title compound.Step 372b: 1-Cyclopropyl-8-((2-aza-4- (dimethylaminoMethyl) bicyclo [4.3.0] -2-noniB) -7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizine carboxylateAcid salt Example 253 The above step 37 substituting for 3-BOC-aminopyrrolidine in step j2-aza-4- (dimethylaminomethyl) bicyclo [4.3.0] no from 2aThe procedure of Example 253, steps j-k, is followed using the procedure of Example 253, steps j through k.The product was treated as above to produce 354 mg of the final compound. IR (KBr) cm-1: 3400 (br), 2950 (m), 2600 (br), 1720 (m), 1610 (m), 1430 (s), 1380 (m) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 442 (reference peak) NMR (CDClThree): 9.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.28 (s,1H), 4.47 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.00 to 1.90 (m, 9H),2.91 (s, 6H), 0.70 (m, 2H) Elemental analysis: Ctwenty fiveH33ClFNThreeOThree・ 1.25HTwoO Calculated: C, 60.59; H, 7.73; N, 8.48. Found: C, 60.07; H, 7.71; N, 8.15.Example 3731-cyclopropyl-8- (3-aza-6- (L-alanylamino) -6-methylRubicyclo [3.3.0] octane) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidinecarboxylic acid hydrochloride 1-cyclopropyl-8- (3-aza-6- (L-alani) from Example 368Ruamino) -6-methylbicyclo [3.3.0] octane) -7-fluoro-950 mg of a sample of -methyl-4-oxo-4H-quinolidinecarboxylic acid hydrochlorideWas dissolved in 3 mL of DMF, and the solution was cooled to 0 ° C. DiisopropylethylA 0.044 mL sample of the amine was added, followed by N-BOC-L-alanyl-N-35 mg of hydroxysuccinimide was added, and the reaction solution was added at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperatureStir for 8 hours. The reaction solution was poured into a large amount of water, and the product was filtered and dried. IR (KBr) cm-1: 2950 (br), 1680 (m), 1430 (s) MS (CDI / NHThree) M / z (M + H)+: 471 (standard) Elemental analysis: Ctwenty fiveH32ClFNFourOFour・ HTwoO Calculated: C, 57.19; H, 6.14; N, 10.67. Found: C, 57.16; H, 6.48; N, 9.90.Example 374(3R, 1R) -8- (3- (1- (N-methyl) amino) propyl) pyrrolidineNyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterWas dissolved in 8 mL of dehydrated acetonitrile, and (3R, 1R) -3- (1-(N-methyl) amino) propyl) pyrrolidine (Plummer et al., Et al., Tetr. Lett.34: 7529-32 (1993)).U.S. Pat. No. 5,783,028 issued to Mar. 24, 1992 to Hayakawa et al.Prepared according to the method described in No. 098912) and the step of deprotection.Processing is performed according to the method described in Embodiments 253j to l, omitting floorsTo give the title product. MS: 402 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.6 to 0.7 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1 to 1.5 (m, 2H), 1.6 to 1.95 (m, 4H), 2.1 to2.2 (m, 1H), 2.6 to 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H),2.7 (s, 3H), 3.45 to 3.55 (m, 1H), 3.7 to 3.75 (m, 2H), 3.95-4 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.1 (d, 2H)H)Examples 375 to 408 A suitable unprotected reagent in place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j orAre prepared using the BOC-protected reagents in steps 253j, 253k and 25 above.Following the procedure of 31, the compounds of Examples 375-412 shown in Table 13 below were prepared.Built.Example 413(3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-methoxyethyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylate hydrochlorideStep 413a: (S) -N-BOC-O- (t-butyldimethylsilyl) serineMethyl ester (S) -N-BOC-serine methyl ester (obtained from Aldrich)7 g (31.96 mmol) of the sample were dissolved in pyridine and cooled in an ice bath. thisThe solution is stirred and t-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSC) 5. A solution prepared by dissolving 54 g (36.76 mmol) in pyridine (40 mL) is added dropwise.did. After all reagents were added, the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Additional TBDM0.5 g of SC was added and the reaction was stirred for another 2 hours. 2.5 to this mixtureAn equivalent amount of a solution of imidazole in DMF (14 mL) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate, which was added to water and brine.Washed with Removal of the solvent gave the title compound as a yellow oil. MS: 334 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.11 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 4. 04 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.35 (br, 1H)Step 413b: (S) -2- (BOC-amino) -3- (t-butyldimethylcyclohexane)Ryloxy) -1-propanol The compound from above step 413a (9.6 g, 28.83 mmol) in THF(44 mL) solution with LAH 570 mg (14.84 mmol) in THF (15 mL) The suspension was cooled (ice bath).TwoIt was dropped under an atmosphere. The mixtureStir for 1.5 h, quench with water and 50% NaOH, filter, filtrateWas evaporated to give a crude product. The eluent was 15-20% of the oil obtained.Perform chromatographic purification on silica gel with ethyl acetate: hexane,3.465 g of the title product were obtained as a colorless oil. MS: 306 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.68 (br, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.85 (m, 1H)H), 5.15 (br, 1H)Step 413c: (S) -2- (BOC-amino) -3- (t-butyldimethylsyn)Ryloxy) -1-propanal DM of compound (3.47 g, 11.36 mmol) from step 413b aboveA solution of SO (6 mL) cooled to 0 ° C. was added with 5.2 mL (3 mL) of triethylamine.(7.49 mmol) was added dropwise. Pyridine / SOThreeComplex (5.424 g, 34.08 mmol) dissolved in 21 mL of DMSO, added to the first solution, and the addition is completed.The reaction was then stirred for 1.5 hours. 120 mL of cold brineAnd the mixture was washed three times with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over MgSOFour, Filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give 3.9 g of a yellow oil. ThisIt was used directly for the next step.Step 413d: (S) -4- (BOC-amino) -5- (t-butyldimethylsiloxane)Ryloxy) -2-pentenoic acid ethyl ester CH of compound (11.36 mmol) from step 413c aboveTwoClTwo(24(mL) solution was cooled in an ice bath and3.958 g (11.36 mmol) of ethoxymethylene) triphenylphosphorane) CHTwoClTwo(13 mL) solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was allowed to stand at room temperature for 16 hours.Stirred for hours. The solvent was removed and the eluent was 3-10% ethyl acetate for residue:Perform column chromatography purification on silica gel using hexane to obtain a colorless oil.3.93 g of the product were obtained. MS: 374 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.05 (d, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.72 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.36 (br, 1H), 5.98 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H)Step 413e: (S) -4- (BOC-amino) -5- (t-butyldimethyloxy)Ryloxy) -3- (nitromethyl) -pentanoic acid ethyl ester The nitro of the compound (3.9 g, 10.46 mmol) from step 413d aboveCool the methane (6 mL) solution in an ice bath and addTwo1,8-diazabicyclo below1.56 mL (10.46 mmol) of [5.4.0] -7-undecene was added dropwise.Was. mixtureThe material was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. CH solutionTwoClTwoDiluted with water,10% HCl, 10% NaHCOThree, Water and brine. Mg solutionSOFourAnd the solvent was removed. For residues, eluate was eluted with 5-10%Chromatography on silica gel with chill: hexane to remove solventThis gave 3.6 g of the title product as a white solid. MS: 435 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.45 (dd, 1H), 2. 60 (dd, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.52(Dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.84Step 413f: (S) -4- (BOC-amino) -5- (t-butyldimethylsiloxane)Ryloxy) -3- (aminomethyl) -pentanoic acid ethyl ester A 4.74 g sample of the compound from step 413e above was mixed with 250 m of ethanol.L and hydrogenated at 4 atm with 14.2 g of Raney nickel catalyst for 24 hours.Filter off the catalyst and evaporate the solvent.Emitted. The residue (mp 152-154 ° C) was used directly in the next step.Step 413g: (S) -4- (1- (BOC-amino) -2- (t-butyldimene)Tylsilyloxy) ethyl) -2-oxo-4-pyrrolidine Dissolve the residue from step 413f above in 150 mL of ethanol and add for 8 hours.Heated to reflux. The solvent was removed and the residue was dissolved in 4% methanol / methylene chloride.Chromatography was carried out on silica gel as a liquid separating agent. Remove solvent and titleThe product was obtained.Step 413h: (S) -4- (1- (BOC-amino) -2- (t-butyldimene)Tylsilyloxy) ethyl) -1-benzyl-2-oxopyrrolidine Prepare a 200 mg (0.558 mg) sample of the compound from step 413 g above.Dissolve in 1 mL of THF and add NaH (47 mg, 1.172 mmol) in THF ((2 mL) The suspension was added dropwise at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred for 1 hour. this124 mg of benzyl bromide was added to the mixture, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. waterThe reaction was stopped with and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic phase was acidified with a citric acid solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. SolventWashed with MgSO4Four, Filtered and evaporated. For the residue,Column chromatography on silica gel with 30-35% ethyl acetate: hexane as eluentPurification by chromatography gave 168 mg of the title compound. MS: 449 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H)1.42 (s, 9H), 2.26 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H),2.58 (m, 1H), 3.16 (brt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.61 (br m, 3H), 4.28 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 3H)Step 413i: (S) -4- (1- (BOC-amino) -2-hydroxyethyl) -1-Benzyl-2-oxopyrrolidine Dissolve 143 mg of the compound sample from step 413h above in 1 mL of THF.However, 1 equivalent of tetra-n-butylammonium fluoride and 1.5 hours at room temperatureReaction. The solvent was removed, the residue was dissolved in methylene chloride, and the eluent wasTanol/ Purified by column chromatography on silica gel with methylene chlorideThis gave 110 mg of the title compound. MS: 335 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.42 (s, 9H), 2.28 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.31 (m, 1H),61 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 3H)Step 413j: (S) -4- (1- (BOC-amino) -2-methoxyethyl)-1-benzyl-2-oxopyrrolidine A sample (7.34 mmol) of the compound from step 413i above was taken up in THF2Dissolve in 2 mL and add sodium methoxide 8.72 mg (16.148 mmol)Was added to a suspension of THF (40 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour.Was. To this solution, a solution of 3.958 g of methyl iodide in THF (5 mL) was added.The reaction mixture was stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetateBut it is washed with sodium thiosulfate and brine and dried over MgSOFourDehydrated withFiltered, steamedEmitted. The residue was dissolved in methylene chloride and the eluent was 5% methanol / methylene chloride.Purify by column chromatography on silica gel to obtain the title compound.I got something. MS: 349 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.42 (s, 9H), 2.28 (dd, 1H)), 2.56 (m, 3H), 3.14 (brt, 1H), 3.28 (dd, 1H)), 3.30 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.71 (br, 1H),4.24 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 7. 23 (m, 2H), 7.31 (m, 3H)Step 413k: (S) -4- (1- (BOC-amino) -2-methoxyethyl)-1-benzyl-2-thiooxopyrrolidine With a 50 mg (0.14 mmol) sample of the compound from step 413j aboveDissolve 29 mg (0.07 mmol) of Lawson's reagent in 0.3 mL of THF, and add NTwoStirred down for 3 hours. The solvent was removed and the residue was washed with CHTwoClTwoAnd eluate 3Purified by chromatography on silica gel with 0% ethyl acetate: hexane. Removal of solvent gave 51 mg of product. MS: 365 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.41 (s, 9H), 2.64 (dd, 1H)), 2.87 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H)3.36 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.33 (m, 5H)Step 413l: (S) -3- (1- (BOC-amino) -2-methoxyethyl)-1-benzylpyrrolidine 45.7 mg (0.125 mmol) of sample of compound from 413k aboveAnd NiClTwo・ 6HTwo239 mg (1.0 mmol) of ODissolve in 2 mL of a 1: 1 mixture of THF and addTwoCool down to -78 ° C and stirdid. NaBHFour114 mg (3.0 mmol) of the sample was added little by little, and mixed.The mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and 20% methanol / chloroformMelted. The solution was filtered and the solvent was removed. 5% eluent for residueChromatography on silica gel with methanol / chloroform23 mg of the title product were obtained. MS: 335 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.45 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.44-3.67 (m, 4H), 7.23-7.33 (m, 5H)Step 413m: (S) -3- (1- (BOC-amino) -2-methoxyethyl)-Pyrrolidine A 203 mg sample of the compound from step 413l above was added to 25 mL of methanol.And hydrogenated at 4 atm with 50 mg of a 10% Pd / C catalyst for 22 hours. TouchThe solvent was removed by filtration, and the solvent was distilled off to obtain 160 mg of the title compound as a viscous oil. MS: 245 (M + H)+ 1H NMR (CDThreeOD) ∂: 1.43 (s, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (m, 1H)Step 413n: (3R, 1S) -8- (3- (1-amino-2-methoxyethyl)) Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxoSo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester77 mg (0.238 mmol) of sample (S) from step 413m above-3- (1- (BOC-amino) -2-methoxyethyl) -pyrrolidineAnd treated according to the method described in Example 253, steps j-1 to give 62 mg of the title product.I got Melting point: 62-64 ° C HRMS; Calculated: 404.1986; Found: 404.1990 (M + H)+ 1H NMR (D6-DMSO) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),3.26 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H),71 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (br, 2H), 9.08 (d, 1H)Example 4148- (3- (S)-(acetylamino) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid 8- (3- (S) -aminopyrrolidone prepared from the HCl salt of Example 257 above.Dinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Suspension of 290 mg sample of quinolidine-3-carboxylic acid in THF (4 mL)To the mixture, 0.342 mL of acetic anhydride was added dropwise with stirring. 3.5 hours reaction mixtureAfter stirring, the precipitate was separated by filtration and dried under reduced pressure to give 196 mg of the title compound.Obtained. Melting point: 116-117 ° C MS: 388 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.65 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.75 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 12 Hz)), 13.95 (s, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOFour・ 1.5HTwoO Calculated: C, 58.60; H, 6.02; N, 10.25. Found: C, 58.89; H, 5.85; N, 10.02.Example 4158- (3-carbamoylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidStep 415a: 8- (3-carbamoylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidChill ester 8-Chloro-1-cyclopro prepared by the method of Example 253i abovePill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboDissolve 971 mg of a sample of ethyl acetate in 10 mL of DMF and add positive NTwoIt put in the system dried with the dryer under the atmosphere. Add nicotinamide (Aldrich)H) 1.15 g and 0.900 mL of triethylamine were added. The reaction mixtureHeat at 55 ° C. for 24 hours with stirring. The reaction is quenched with water and the mixture is salifiedExtracted with methylene. After washing with water, the organic solution isTwoSOFourDehydrate and filterWas. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (1.138g).Step 415b: 8- (3-carbamoylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid A 442 mg sample of the compound from step 415a above was added to THF / HTwoIn OHydrolysis with LiOH to give the title product (308 mg) in Example 253kIsolated according to the method described. Melting point: 250-251 ° C MS: 388 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.25 to 3.50 (m, 4H), 3.60 (m, 1H),5.35 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (d, 1H, J = 14 Hz), 13.90 (s, 1H)) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNTwoOFour・ 0.75HTwoO Calculated: C, 59.92; H, 5.91; N, 10.48. Found: C, 60.18; H, 5.89; N, 10.62Example 4168- (3-hydroxypiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-Chloro-1-cyclopro prepared by the method of Example 253i abovePill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboDissolve 2.0 g sample of ethyl acetate in 25 mL of DMF and add positive NTwoMoodThe system was placed in a system that was dried with a dryer under an atmosphere. To this, 3-hydroxypiperidine (A(Ludrich) 1.1 g and triethylamine 1.8 mL were added. The reaction mixtureHeat at 55 ° C. for 144 hours with stirring. The reaction is quenched with water and the mixture is salted.Extracted with methylene chloride. After washing with water, the organic solution isTwoSOFourDehydrated and filtereddid. The solvent was removed under reduced pressure to give the intermediate ester compound as an oil (3 g).I got it. MS 389 (M + H)+. This ester is chromatographed on silica gel.And purified by hydrolysis of the intermediate, as described in Example 415 above.The product was isolated according to the method (1.34 g). Melting point: 232-233 ° C MS: 361 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.25 (m, 2H, J = 3.9H)z), 3.38 (m, 2H), 3.62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.95(S, 1H), 4.70 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 9 Hz), 14.90 (s, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty oneFNTwoOFour・ HTwoO Calculated: C, 60.31; H, 6.13; N, 7.40. Found: C, 59.92: H, 5.79; N, 7.14.Example 4178- (3-hydroxymethylpiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoroB-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-Chloro-1-cyclopro prepared by the method of Example 253i abovePill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboAcid ethyl ester sunDissolve 0.971 g of pull in 10 mL of DMF and add positive NTwoDry in the dryer under the atmosphereI put it in the system. To this, 3-piperidinemethanol (Aldrich) 1.04g and triethylamine 0.900 mL were added. While stirring the reaction mixtureHeated at 55 ° C. for 72 hours. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with methylene chloride.Issued. After washing with water, the organic solution isTwoSOFourAnd filtered. Reduce solventRemoval under pressure afforded the intermediate ester compound as an oil (1.25 g).MS 403 (M + H)+. This ester can be chromatographed on silica gel.Thus, it was purified, the intermediate was hydrolyzed, and purified according to the method described in Example 415 above.The product was isolated (785 mg). Melting point: 133-134 ° C MS: 375 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.75 to 2.08 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (m, 1H, J= 1.5,9 Hz), 3.30 (m, 1H, J = 1.5,9 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m,2H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J = 10 Hz), 13.92 (s, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty threeFNTwoOFour・ 0.25HTwoO Calculated: C, 63.40; H, 7.39; N, 6.24. Found: C, 63.25; H, 7.29; N, 6.25.Example 4188- (3- (R) -hydroxypiperidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid 8-Chloro-1-cyclopro prepared by the method of Example 253i abovePill-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboDissolve 0.971 g of a sample of ethyl acetate in 10 mL of DMFNTwoIt put in the system dried with the dryer under the atmosphere. In addition, 3- (R)-(+)-H1.23 g of droxypiperidine (Aldrich) and 0.9 of triethylamine00 mL was added. The reaction mixture was heated with stirring at 55 ° C. for 72 hours. in waterThus, the reaction was stopped and the mixture was extracted with methylene chloride. After washing with water,The solution is NaTwoSOFourAnd filtered. The solvent was removed under reduced pressure and mediumThe intermediate ester compound was obtained as an oil (1.56 g). This ester isPurify by chromatography on Kagel, hydrolyze the intermediate,The product was isolated according to the method described in Example 415 (785 mg). Melting point: 192-193 ° C MS: 361 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.70 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H, J = 2.9H)z), 3.38 (m, 2H), 3.62 (dt, 1H, J = 12, 1.5 Hz)3.90 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H),9.20 (d, 1H, J = 10 Hz), 13.85 (s, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty oneFNTwoOFour・ 1.25HTwoO Calculated: C, 59.60; H, 6.19; N, 7.32. Found: C, 59.30; H, 5.94; N, 7.29.Example 419(3R) -9-fluoro-3-methyl-10- (piperazin-1-yl) -2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-calBonic acid salt Example 281f Instead of 3- (BOC-amino) pyrrolidine, N-BOC-piUsing perazine and following the procedure of Example 281f, convert the product to steps 281g andh to afford the title compound. MS: 348 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 12.9 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 4.19 (dd, J = 6,11 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4,11 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.12 (brs, 2H) Elemental analysis: C17H18FNThreeOFour・ 2.0HTwoO Calculated: C, 48.63; H, 5.52; N, 10.01. Found: C, 48.92; H, 5.57; N, 9.80.Example 4201-cyclopropyl-8- (S, S-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-CarboxylateStep 420a: 6- (1- (S) -phenylethyl) -5,7-dihydro-6H-Pyrrolo [3,4-b] pyridine-5,7-dione A 10 g sample of 2,3-pyridinedicarboxylic anhydride (Aldrich) was removed.Dissolved in 100 mL of water THF and cooled to 0 ° C. Add (S)-(-)-Α-methylbenzylamine 8.70 mL was added. Raise the solution to room temperatureThe mixture was stirred for 30 minutes, and 11.96 g of 1,1'-carbonyldiimidazole was added.I got it. The reaction solution was NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Remove solvent and salify residueDissolved in methylene. The solvent is washed with water and MgSOFourAnd dehydrated. Solvent under reduced pressureTo give 15.344 g of the title compound.Step 420b: 8- (1- (S) -phenylethyl) -2,8-diazobicyclo[4.3.0] nonane-7,9-dione 15.344 g sample of compound from step 420a above, 4 atm HTwoPd / C in 2-methoxyethanol at 100 ° C for 22:00For a while. Removal of the catalyst and solvent gave 10.12 g of the title compound.Step 420c: 8- (1- (S) -phenylethyl) -2,8-diazobicyclo[4.3.0] Nonane Dissolve 10.12 g of a sample of the compound from step 420b in 30 mL of THFAnd the solution isTwo3.13 g of dehydrated THF (50mL) was added dropwise to the suspension. After the addition was completed, the mixture was heated to reflux for 9 hours. HTwoO 25 mL, 25 mL of 15% KOH and HTwoAdd 25 mL O at 0 ° C. in this orderTo stop the reaction. The solid was removed by filtration and the filtrate was extracted with ether. LotteryDischarge MgSO 4FourThen, the solvent was removed to obtain 7.98 g of the title compound.Step 420d: 2-BOC-8- (1- (S) -phenylethyl) -2,8-diAzobicyclo [4.3.0] nonane 7.98 g of a sample of the compound from step 40c above was mixed with 2: 1 methanol: HTwoDissolved in O. 6. Cool the solution to 0 ° C. and di-t-butyl dicarbonate94 g were added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Reduce organic solventsRemove under pressureThe residue was slurried with methylene chloride. Separate the organic layer, wash and dehydratedid. The solvent was removed and the residue was 100: 5: 0.5 methylene chloride: metaNord: chromatography on silica gel with ammonium hydroxide as eluentPurification gave 4.6 g of the title compound as an oil. About thisThe 1,6- (R, R) isomer and the 1,6- (S, S) Separated into isomers. The R, R-isomer is [a]D= + 31.9 ° C (23 °, c =1.01, methanol) and the S, S-isomer is [a]D= -84.6 ° C (23 °, c = 1.04, methanol) (details on isomer assignment)See ICAAC 32nd Annual Meeting Poster # 642 in 1994).Step 420e: (S, S) -2-BOC-2,8-diazobicyclo [4.3.0] Nonan 1.328 g sample of S, S-isomer from step 420d above and formic acid1.27 g of ammonium was dissolved in 40 mL of methanol. N in flaskTwoFlowThen, 130 mg of 10% Pd / C was added, and the reaction mixture was heated to reflux for 1.5 hours.. The solution was cooled, filtered and the solvent was removed. Dissolve the residue in methylene chlorideAnd filtered again. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (858mg). [A]D= -70.8 ° C (23 °, c = 1.30, methanol)Step 420f: 1-Cyclopropyl-8- (S, S-2,8-diaza-8-bicycloClo [4.3.0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Step 420e above, replacing BOC-aminopyrrolidine in step j.1,6- (S, S) -2-BOC-2,8-diazobicyclo [4.3.0According to the procedure of Example 253 step j using nonane, steps 253k and 1The product was treated as above to produce the title compound. [A]D= -281.3 ° (23 °, c = 0.52, methanol) MS: 386 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.56 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.61-1.81 (m, 4H, 2.30 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.92(M, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.90 (m,1H), 4.06 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 9.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 9.59 (br, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fourFNThreeOThree・ HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 56.76; H, 6.24; N, 9.45. Found: C, 56.73; H, 6.05; N, 9.44.Example 4211-cyclopropyl-8- (R, R-2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] nonyl) -7-fluoro-4H-9methyl-4-oxo-quinolizin-3-CarboxylateStep 421a: (R, R) -2-BOC-2,8-diazobicyclo [4.3.0] Nonan Following the procedure of Example 420e above, the R, R-Deprotection of a 1.864 g sample of the isomer gave 1.219 g of the title product.Was. [A]D= + 73.6 ° C (23 °, c = 1.15, methanol). Example 4The same spectrum data as that of the compound of 20e was obtained.Step 421b: 1-Cyclopropyl-8- (R, R-2,8-diaza-8-bicycleClo [4.3.0] nonyl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above steps 421a replacing the BOC-aminopyrrolidine of step j(R, R) -2-BOC-2,8-diazobicyclo [4.3.0] nonane fromUsing the procedure of Example 253, step j, as in steps 253k and 1The product was processed to produce the title compound. [A]D= + 275.1 ° (23 °, c = 0.53, methanol) MS: 386 (M-Cl)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.56 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.63 to 1.81 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H)), 2.91 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3. 90 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.92(S, 1H), 9.02 (br, 1H),9.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 9.60 (br, 1H) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fourFNThreeOThree・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 56.19; H, 6.29; N, 9.36. Found: C, 56.19; H, 6.15; N, 9.44.Example 4221-cyclopropyl-8- (1-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0](Xan-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochlorideStep 422a: 1-Cyclopropyl-8- (1-BOC-amino-3-aza-biCyclo [3.1.0] hexane-3-yl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester660 mg of the sample was placed in a flask, and the sample described in US Pat.1- (BOC-amino) -3-azabicyclobicyclo [3.1.0] 400 mg of hexane was dissolved in 15 mL of dehydrated THF and added to the flask.. Finally, 2.2m of triethylamineL was added and the solution was stirred at 5 ° C. for 26 hours. The reaction is cooled and HTwoO 15mLThe reaction was stopped and the mixture was extracted with ethyl acetate. MgSO 4FourDehydrated withThe solvent was removed under reduced pressure. For residue, eluent was 3-5% methanol / saltPerform chromatographic purification on silica gel with methylene chloride to give the title compound.350 mg were obtained. MS: 486 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.9 to 1.11 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1. 8 (br, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.59(D, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H),3.8 (br, 1H), 4.0 (br, 1H), 4.4 (q, J = 7.5 Hz,2H), 5.05 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.26 (d, J =10.5, 1H)Step 422b: 1-Cyclopropyl-8- (1-BOC-amino-3-aza-biCyclo [3.1.0] hexane-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Following the procedure of Example 253k, substituting the starting material for the compound of Step 422a,The compound was prepared. MS: 458 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.67 (m, 2H), 1.0 (m, 3H),1.1 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.82 (br, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.85 (br, 1H), 4. 05 (br, 1H), 5.05 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.14 (d, J = 10 Hz, 1H), 13.86 (br, 1H)Step 422c: 1-Cyclopropyl-8- (1-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexan-3-yl) -7-fluoro-4H-9-methyl-4-oOxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Following the procedure of Example 2531, substituting the starting material for the compound of step 422b,The compound was prepared. MS: 358 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H),0.98 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.81 (br, 2H), 9.16 (d, J = 10, 1H), 13.82 (br, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty oneFNThreeOThree・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 54.22; H, 5.75; N, 9.98. Found: C, 54.10; H, 5.61; N, 9.86.Example 4238- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochlorideStep 423a: 2-fluoromethylpropenoic acid ethyl ester 2-Hydroxymethylpropenoic acid ethyl ester (Villeras et al. Method (Villsample 2.6) according to ieras and Rambaud, Synthesis, 1982, 924).Dissolve 32 g (20 mmol) in 35 mL of methylene chloride and cool the solution to -78 ° C. To this solution, 2.94 mL (22 mmol) of DAST was added, and the reaction was performed.The mixture was stirred at -78 C for 30 minutes and at room temperature for 1 hour.HTwoThe reaction was stopped with O (35 mL), and the layers were separated. Wash the organic solution with brine,MgSOFourThen, the solvent was removed to obtain 2.343 g of the title compound. 1H NMR (CDClThree3.) ∂: 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H);26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 46 Hz, 2H), 5. 93 (m, 1H), 6.39 (m, 1H)Step 423b: 1-benzyl-3-fluoromethyl-3-pyrrolidinecarboxylic acidEthyl ester A 739 mg (6 mmol) sample of the compound from Step 423a and N-1.327 g of benzyl-N- (methoxymethyl) trimethylsilylmethylamine (6 mmol) was dissolved in 4 mL of methylene chloride. The solution was cooled to 0 ° C.0.56 mL of a 1N solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride was slowly added. reactionThe mixture was stirred at 0-2 <0> C for 75 minutes. Dilute the solution with methylene chloride and add saturated NaHCOThreeWashed with solution and water, MgSOFourAnd dehydrated. Remove solvent and leave residueChromatography on silica gel with 4: 1 hexane: ethyl acetate as eluentRuffy purification was performed to obtain 875 mg of the title compound. MS: 266 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4. 45 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.3 (m, 5H)Step 423c: 3-Fluoromethyl-3-pyrrolidinecarboxylic acid ethyl ester 875 mg of a sample of the compound from step 423b above and ammonium formateWas dissolved in 30 mL of ethanol. N in flaskTwoAnd Pd /200 mg of C were added and the mixture was heated at reflux for 15 minutes. Cool the mixture and filterThen, the solvent was removed to obtain 454 mg of the title compound. MS: 176 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.2 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.48 (m,1H), 4.63 (m, 1H)Step 423d: 1-CBZ-3-fluoromethyl-3-pyrrolidinecarboxylic acidChill ester A 450 mg sample of the compound from step 423c above was prepared in 1: 1 dioxane:Dissolve in 4 mL of water and add NaTwoCOThree324 mg was added and the solution was cooled to 0 ° C.To this solution, 0.44 mL of benzyloxycarbonyl chloride was added dropwise,The mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes and at room temperature for 3 hours. Dilute the solution with ether and mixThe compound was washed with water, saturated NaHCOThree, Water and saturated brine in that order. AtheThe solvent layer was separated and the solvent was removed. For the residue, the eluent was 1: 3 ethyl acetate:Chromatographic purification on silica gel using hexane gave title compound 666 mg were obtained. MS: 310 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4. 48 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),7.35 (m, 5H)Step 423e: 1-CBZ-3-fluoromethyl-3-pyrrolidinecarboxylic acid Dissolve a 550 mg sample of the compound from step 423d above in 4 mL THF.The solution was cooled to 0 ° C. 173 mg of LiOH and HTwoO 1 mL was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and acidified by adding 1N HCl.And The mixture was diluted with 40 mL of ethyl acetate and separated. Water and organic solutionWash with saturated brine and remove solvent. For residues, eluent was 10%Chromatographic purification on silica gel with knol / methylene chloride251 mg of the title compound were obtained. MS: 282 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H)3.55 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 7.37 (m, 5H)Step 423f: N-BOC-1-CBZ-3-fluoromethyl-3-pyrrolidineAmine A 715 mg sample of the compound from step 423e above was dried under reduced pressure and steamed.The residue was dissolved in 8 mL of distilled t-butanol. To this solution was added 0.7 ml of triethylamine.1 mL and 0.81 mL of dppa are added and the mixture isTwo16 hours return under atmosphereShed. The reaction mixture was cooled, diluted with ether, and the mixture was washed with water, saturated NaHCOThreeAnd saturated brine. The solvent was removed and the residue was eluted with 1 eluent.: Chromatographic purification on silica gel using ethyl acetate: hexaneThis gave 587 mg of the title compound. MS: 353 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.44 (s, 9H), 2.1 (m, 2H),3.55 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.35 (m, 5H)Step 423g: 3- (BOC-amino) -3-fluoromethylpyrrolidine 183 mg of a sample of the compound from step 423f above and ammonium formate164 mg was dissolved in 8 mL of ethanol. N in flaskTwoAnd Pd / C50 mg was added and the mixture wasHeated to reflux for 20 minutes. Cool the mixture, filter and remove the solvent to give the title compound101 mg were obtained. MS: 219 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.45 (s, 9H), 1.6 (b, 1H),1.92 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.5 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.75 (b, 1H)Step 423h: 8- (3- (BOC-amino) -3-fluoromethyl-1-pyro(Lidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester 8-Chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro from Example 253i above-9-Methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl esterA sample (120 mg, 0.37 mmol) was placed in a flask. This flaskThe 3- (BOC-amino) -3-fluoromethylpi from step 423 g above95 mg of rolidine in DMF (3 mL) and 0.30 mL of triethylamineWas added. The reaction mixture was heated at reflux for 16 hours and quenched with 4 mL of water. blendCool the vinegarExtracted with ethyl acid. Extract the MgSOFourAnd the solvent was removed. To residueThen, chromatograph on silica gel using 2-5% methanol / methylene chloride as the eluent.Purification by chromatography gave 143 mg of the title compound. MS: 506 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 0.62 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.2 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)), 3.73 (m, 1H), 3.85 (b, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.4. (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 48 Hz, 2H),85 (b, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.29 (d, J = 10.5 Hz,1H)Step 423i: 8- (3- (BOC-amino) -3-fluoromethyl-1-pyro(Lidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylic acid Using 143 mg of the compound of Step 423h instead of the starting material of Example 253k,The title compound was prepared according to the procedure of Example 253k.115 mg were produced.Step 423j: 8- (3-amino-3-fluoromethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride Example 253 Performed using 115 mg of the compound of Step 423i in place of the starting material.According to the procedure of Example 2531, 95.5 mg of the title compound were prepared. MS: 378 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.0 (m, 2H)), 2.27 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3. 85 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.78 (d, J = 46 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.91 (b, 2H), 9.13 (d, J = 10. 5Hz, 1H), 13.85 (b, 1H) Elemental analysis: C19Htwenty oneFTwoNThreeOThree・ 2HCl ・ 0.5HTwoO Calculated: C, 49.68; H, 5.27; N, 9.15. Found: C, 49.66: H, 5.23, N, 8.91.Example 4248- (3-aminomethyl-3-fluoro-1-pyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid PCT application WO 941 in place of BOC-aminopyrrolidine in Example 253j3-amino-3-fluoromethylpyro produced according to the method described in No. 4794Using 68 mg of lysine, follow the procedure of Example 253j and purify the product to step 253k.To give the title compound (at the position of F and the amino group on the pyrrolidine ring).Note the rearrangement of the positions). MS: 378 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 2.2 to 2.5 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.4 (b, 2H), 9.1 (d, J= 10.5Hz, 1H), 10.2 (s, 1H)Example 4258- (3- (S) -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidStep 425a: (S) -1-BOC-3-pyrrolidinol 9.8 g (55.2 m) of a sample of (S) -1-benzyl-3-pyrrolidinolmol) was dissolved in 200 mL of ethanol, and 1.96 g of 20% Pd / C was added., The mixture is NTwoStir underneath. To this mixture was added 17.4 g of ammonium formate.The reaction mixture was stirred at an internal temperature of 70 ° C. for 10 minutes. Remove the reaction mixture from the bathAnd cooled until gas evolution ceased. Cool the mixture, dilute with methylene chlorideWas. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was suspended in 200 mL of methylene chloride.While maintaining the temperature at 19 to 23 ° C. while maintaining the temperature of di-t-butyl dicarbonate 2.07 g were added with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Organic solvent under reduced pressureRemoved and the residue slurried with methylene chloride. The organic phase is separated, washed andDehydrated. The solvent is removed and the residue is chromatographed on silica gel.Thus, purification gave 8.94 g of the title compound as a colorless oil.Was.Step 425b: 8- (3- (S) -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Step 425a above from replacing BOC-aminopyrrolidine in Example 253jUsing (S) -1-BOC-3-pyrrolidinol of Example 253j.Thus, the product was treated as in step 253k to produce the title compound. Melting point: 240 ° C MS: 347 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (m, 2H), 0.95 (m, 1H)), 1.05 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6(S, 3H), 3.4 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (brs, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 18.5 (s, 1H) Elemental analysis: C18H19FNTwoOFour Calculated: C, 62.42; H, 5.53; N, 8.09. Found: C, 62.34; H, 5.38; N, 7.99.Example 4268- (3- (R) -hydroxy-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid (R) -1-benzyl-in place of (S) -1-benzyl-3-pyrrolidinolThe title compound was prepared according to the procedure of Example 425 using 3-pyrrolidinol.did. Melting point: 240 ° C MS: 347 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (m, 2H), 0.95 (m, 1H)), 1.05 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6(S, 3H), 3.4 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.05 (m, 2H)), 4.45 (brs, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.9 (s, 1H),9.05 (d, 1H), 18.5 (s, 1H) Elemental analysis: C18H19FNTwoOFour Calculated: C, 62.42; H, 5.53; N, 8.09. Found: C, 62.54; H, 5.56; N, 7.96.Example 4278- (7- (S) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 427a: 7-amino-5- (1- (R) -phenylethyl) -4-oxo-5-azaspiro [2.4] heptane The method of Kimura et al. (Kimura et al., J. Med. Chem.,37: 3344-3352 (1994))To produce the title compound. Chromatography of the diastereomeric product on silica gel.Purified by chromatography, the compound was purified with the 7- (S) -diastereomer.-Resolved to the (R) -diastereomer. 7- (S) -compound (lower polarity)Isomer) was used in the next step. The 7- (R) -compound was used in Example 428.Step 427b: 7 (S) -amino-5- (1- (R) -phenylethyl) -5Azaspiro [2.4] heptane 7- (S) -Amino-5- (1- (R) -phenylethyl from step 427a) -4-oxo-5-azaspiro [2.4] heptane (15.3 g, 66.5 mmol)Was added to a THF (200 mL) solution of LAH (7.42 g) in dehydrated THF (300 m).L) The suspension was dropped into a cooled one (ice bath). The reaction solution was stirred and the raw materials were added.Later the temperature was raised to room temperature and NTwoThe mixture was heated under reflux for 4 hours. Cool the mixture to 0 ° CAnd HTwoO (7.5 mL), 20% NaOH (7.5 mL) and HTwoO (22mL) were added in that order with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Filter the mixtureThe filter cake was washed repeatedly. Concentrate the combined filtrates to give the title compound.Obtained as an oil (14.75 g). MS: m / z 217 (M + H)+Step 427c: 7- (S)-(BOC-amino) -5- (1- (R) -phenylEthyl) -5-azaspiro [2.4] heptane The compound from step 427b (14.75 g, 79.8 mmol) was added to methylene chloride(90 mL), cool, (BOC)TwoO is added in small portions and the mixture isStirred at room temperature for 2 hours. The mixture was washed with water and brine, dried (MgSO 4)Four), Filtered and concentrated. For residue, eluent was 25% ethyl acetate / hexaneChromatographic purification on silica gelX-ray crystallographic analysis gave 18.1 g of a white solid in 86% yield from lactam.It is confirmed that it is the S isomer at the pyrrolidine ring binding portion. MS: m / z 317 (M + H)+ NMR (CDClThree) Ppm: 0.38 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.30 (d, 1H), 2.48 (d, 1H), 2.79 (d, 2H), 3.21 (q, 1H), 3.81 (q, 1H), 4.94 (d, 1H)H), 7.20 to 7.34 (m, 5H)Step 427d: 7- (S)-(BOC-amino) -5-azaspiro [2.4]Putan The 7- (S) -compound from step 427c is dissolved in ethanol and 4 atm HTwounderHydrogenated at room temperature for 23 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. About residueChromatography on silica gel with an eluent of 15:85 ethyl acetate: hexane.Filtration was performed to give the title compound. MS: m / z 213 (M + H)+Step 427e: 8- (7- (S)-(BOC-amino) -5-aza-spiro [2. 4] Heptan-5-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Replacing step 427d above in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253jFollowing the procedure of Example 253j and using the compound ofTo give the title compound.Step 427f: 8- (7- (S) -Amino-5-aza-spiro [2.4] heptaN-5-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylate 120 mL of 1M HCl in acetic acid was added to the above acid (18.57 g, 39.43).mmol) in methylene chloride (80 mL). Slightly reddishThe solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. A yellow precipitate was observed. By TLC check(4% MeOH / CHTwoClTwo) Reveals that the raw materials have been lostWas. The solid was filtered, washed several times with ether and dried at room temperature under 15 mm Hg overnight.Thus, 10 g of a yellow solid was obtained. Concentrate the filtrate to highDry under vacuum (0.5 mmHg) for 2 hours and triturate with ether. So get itThe solid was stirred vigorously in ether, filtered, washed with ether and slightly brown4.6 g of a greasy solid were obtained. The two solid samples were combined and analyzed. MS: 372 (M + H)+ NMR (DMSO) ppm: 0.49-1.18 (m, 8H), 2.29 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.81 (d, 1H)), 4.41 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 13.83 (b, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty threeNThreeOThreeFCl ・ HTwoO Calculated: C, 56.17; H, 5.31; N, 9.64. Found: C, 56.40; H, 5.91; N, 9.86.Example 4288- (7- (R) -amino-5-aza-spiro [2.4] heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Instead of the 7- (S) -isomer, the 7- (R) from step 427aUsing-(BOC-amino) -4-oxo-5-azaspiro [2.4] heptaneAnd treating the product as in steps 427b-f following the procedure of Example 427b.The title compound was prepared. Melting point: 200 ° C (decomposition) MS: 372 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 1.0 (t, 2H), 1.1 (t, 2H), 1.15 (t, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.3(M, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (brm, 1H), 3.65 (m,1H), 3.8 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8. 6 (brs, 2H), 9.1 (d, 1H), 13.85 (brs, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl ・ 2HTwoO Calculated: C, 54.12; H, 6.13; N, 9.47. Found: C, 54.21; H, 5.85; N, 9.38. NMR (DMSO) ppm: 0.5-1.179 (m, 8H), 2.31 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.51 (b, 1H), 3.71 (d, 1H)), 4.34-4.47 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.11 (d,1H),13.82 (b, 1H)Example 4298- (3- (R* )-(1- (S* )-amino-2,2,2-trifluoroethyl) Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 429a: 1-benzyl-3- (1-hydroxy-2,22-trifluoroEthylidene) -2-pyrrolidone A 1.2 g sample of NaH is suspended in 30 mL of dehydrated THF.Stir at room temperature. To this, 1-benzyl-2-pyrrolidone (Aldrich) 3.5 g were added and the mixture was stirred at 65 ° C. This mixture is then added to trifluoroacetic acidA solution of 3.6 mL of ethyl (10 mL) in THF was added over 25 minutes, and the reaction solution was added to 3 mL.Heated to reflux for an hour. The reaction mixture was cooled, diluted with ether and neutralized with 1N HCl.Summed up. The ether layer was separated, washed with brine, dried, and evaporated to dryness. RemainingFor the distillate oil, use silica gel with 1: 1 ethyl acetate: hexane as eluent.Chromatography gave 2.06 g of the title compound. MS: 289 (M + H)+Step 429b: 1-benzyl-3- (1-hydroxyimino-2,2,2-triFluoroethyl) -2-pyrrolidone 2.0 g sample of compound from step 429a, hydroxylamine HCl7.6 g, 20 mL of pyridine and 40 mL of ethanol were heated under reflux for 4 hours.The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride. Solution with water and braWashed with water, dried, and evaporated. The residue is azeotropically steamed with toluene.By removing the pyridine by distillation, 1.30 g of the title compound was obtained after drying. MS: 287 (M + H)+Step 429c: 1-benzyl-3- (1-amino-2,2,2-trifluoroeTyl) -2-pyrrolidine A 1.3 g sample of the compound from step 429c was dissolved in 20 mL THF and10 mL of M LAH in THF was added. The mixture was heated at reflux for 4 hours. NTwoMoodWhile stirring under an atmosphere,TwoO 0.4 mL, 15% NaOH 0.4 mL andHTwoThe reaction was stopped by adding 1.2 mL of O in this order. Filter the suspension and filterThe liquid was washed with brine, dried, and evaporated. For the residue, eluent 5:95 methanol: with methylene chlorideChromatographic purification on silica gel to give 943 mg of the title compoundObtained. MS: 259 (M + H)+Step 429d: 1-benzyl-3- (1- (BOC-amino) -2,2,2-toTrifluoroethyl) -2-pyrrolidine Dissolve 0.94 g sample of compound from step 429c in 5 mL methylene chlorideThen, methylene chloride (1 mL) of 0.8 g of di-t-butyl dicarbonate was added.. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Additional di-t-butyl dicarbonate 0.4 g was added and the reaction was stirred for 24 hours. Remove solvent and elute for residueChromatography on silica gel using 25:75 ethyl acetate: hexane for the liquidWas done. Separation of the product into two diastereomers by chromatography(These are relative stereochemistry 1S*, 3R*And 1S*, 3S*Arbitrarily assigned toDigit). 1S*, 3R*The title compound was obtained using the compound.Step 429e: 3- (1- (BOC-amino) -2,2,2-trifluoroethylRu) -2-pyrrolidine Dissolve 1.49 g of a sample of the compound from step 429d in 100 mL of methanol.Add 0.9 g of 10% Pd / C and mix.4 atm HTwoHydrogenated down for 44 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated.The residue was triturated with acetonitrile and filtered. Concentrate the filtrate to give the title compound 1.035 g were obtained. MS: 269 (M + H)+Step 429f: 8- (3- (R* )-(1- (S* )-amino-2,2,2-triFluoroethyl) pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with steps 429e aboveFollowing the procedure of Example 253j and using the compound ofAnd hydrolyzed with 1N HCl in acetic acid as in Example 253lTo remove the BOC group. Melting point: brown at 160-163 ° C, decompose at 180-183 ° C MS: 428 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 0.9 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (m, 1H) 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.9(S, 1H), 9.1 (d, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty oneFFourNThreeOThree・ HCl ・ 2HTwoO Calculated: C, 48.05; H, 5.24; N, 8.41. Found: C, 48.45; H, 5.20; N, 8.50.Example 4308- (3- (S* )-(1- (S* )-amino-2,2,2-trifluoroethyl) Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride 1S from Example 429d above*, 3S*The compounds were prepared as in Examples 429e and 2Treatment as in 53j, k and l produced the title compound. Melting point: brown discoloration 205 ° C, melting temperature 213 ° C MS: 428 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 1.0 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.75(M, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H)), 7.9 (s,1H), 9.1 (d, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty oneFFourNThreeOThree・ HCl ・ 2.5HTwoO Calculated: C, 47.20; H, 5.34; N, 8.26. Found: C, 47.14; H, 4.91; N, 8.55.Example 4318- (3-aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 431a: 1-BOC-3-pyrrolidinol A solution of 3.25 g of 3-pyrrolidinol in methylene chloride (25 mL) was cooled, and the solution was cooled.To this was added 5 mL of methylene chloride containing 8.2 g of di-t-butyl dicarbonate,The mixture was stirred for 4 hours. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was eluted with 7Chromatography on silica gel with% methanol / methylene chlorideThis gave 7.64 g of the title compound.Step 431b: N- (1-BOC-3-pyrrolidineoxy) phthalimide In 50 mL of dehydrated THF, 5.17 g of the compound from 431a above,9.7 g of luphosphine and N-hydroxy5.41 g of talimide were added. Cool this suspension to -20 ° C and stirAnd 5.83 mL of DEAD were added thereto, and the mixture was stirred at −20 ° C. for 1 hour.The solution was quenched with water and extracted with methylene chloride. Dehydrate and concentrate the organic layerdid. Silica with eluent 40:60 ethyl acetate: hexane for residueChromatography on a gel gave 7.60 g of the title compound.Step 431c: (1-BOC-3-pyrrolidineoxy) amine To a solution of 7.4 g of the compound from step 431b in 100 mL of methylene chloride was added.2.6 mL of drazine hydrate was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The sedimentFilter off, wash the filtrate with water, dry and evaporate to give 4.325 g of the title product as an oil.Obtained as a product.Step 431d: 3-Pyrrolidineoxyamine 4.318 g of a sample of the compound from step 431c was weighed to 70 m of dehydrated methylene chloride.L, and 70 mL of 1 M HCl in acetic acid was added. Mixture at room temperature for 30 minutesWhile stirring. The precipitate was collected by filtration, washed and dried to give 3.41 g of the title compound..Step 431e: 8- (3-aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidChill ester 0.25 g sample of 3-pyrrolidineoxyamine from step 431d aboveAnd 1.06 mL of triethylamine were dissolved in 5 mL of dehydrated THF, and the mixture wasStirred at 55 ° C. for 7 hours. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with ethyl acetate. YesThe organic layer was washed with water, dried and evaporated. For the residue, the eluent was 100: 7:0.7 methylene chloride: methanol: NHFourChromatography on silica gel with OHRoughening gave 224 mg of the title compound.Step 431f: 8- (3- (BOC-aminooxy) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylate 224 mg of the compound from step 431e and 0.2 of di-t-butyl dicarbonate5 g of the mixture was dissolved in 3 mL of methylene chloride and the mixture was stirred for 4 days. VolatilesAnd the residue was used directly in the next step.Step 431g: 8- (3- (BOC-aminooxy) pyrrolidinyl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid Mix materials from previous stage, THF 4mL, water 3mL, LiOH 0.216gThe mixture was heated at 83 ° C. for 3 hours. The mixture was acidified with 1N HCl and precipitated.The material was removed by filtration. The filtrate was washed with water and brine, and the solvent was removed to give the title compound 245 mg were obtained.Step 431h: 8- (3-aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylateAcid salt A 200 mg sample of the compound from step 431 g was added to 23 mL of dehydrated methylene chlorideAnd treated with 1N HCl in acetic acid at room temperature for 16 hours. The title compoundIt was filtered off, washed with methylene chloride and dried. Melting point: 158-161 ° C (decomposition) MS: 362 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 0.9 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4. 0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.0 (brs, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 11.1 (brs, 2H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 51.99; H, 5.57; N10.10. Found: C, 51.84; H, 5.33; N, 9.95.Example 4328- (3- (R) -aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride (S) -1-BOC-3-pyrrolidinol was used instead of the racemic material.The title compound was prepared according to the procedure of Example 432. Melting point: 160-168 ° C (decomposition) MS: 362 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 0.9 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.65(M, 1H), 3.8 (m,1H), 4.0 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.95 (brs, 1H)), 7.95 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 10.7 (brs, 2H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ HCl ・ 0.75HTwoO Calculated: C, 52.56; H, 5.51; N, 10.22. Found: C, 52.91; H, 5.57; N, 10.14.Example 4338- (3- (S) -aminooxypyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride (R) -1-BOC-3-pyrrolidinol was used instead of the racemic material.The title compound was prepared according to the procedure of Example 432. Melting point: 160-168 ° C (decomposition) MS: 362 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 (d, 2H), 0.9 (m, 1H), 1.0 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.85 (brd, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.15 (m,1H),4.95 (brs, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 10.9 (brs, 2H) Elemental analysis: C18H20FNThreeOFour・ HCl ・ 0.75HTwoO Calculated: C, 52.56; H, 5.51; N, 10.22. Found: C, 52.98; H, 5.51; N, 10.16.Example 4348- (octahydropyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 434a: 3-Nitro-2-pyridineacetic acid ethyl ester The reaction was completed with a mixture of 25 g of a sample of diethyl malonate and 3 g of sodium.Stirred at room temperature until binding, then stirred at 120 ° C. for 30 minutes. The mixture is a viscous suspensionLiquid, 50 mL of toluene was added, and then 2-chloro-3-nitropyridine 17. 17 g were added. The mixture was heated at reflux for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the remainingThe distillate was dissolved in 50 mL of DMSO. To this solution was added 19.5 g of NaCl and7.2 g of water was added and the mixture was stirred at 160-170 ° C. for 3 hours. Cool the mixtureAnd diluted with ethyl acetate. Separate, wash the organic layer with water and brine,MgSOFourAnd dehydrated. The solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel.Chromatography gave 11.3 g of the title compound. 1H NMR (CDClThree) ∂: 8.8 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H)), 7.5 (dd, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 1. 25 (t, 3H)Step 434b: 1,3-dihydropyrrolo [3,2-b] pyridin-2-one Dissolve a 6 g sample of the compound from step 434a in ethanol and add Pd / CHydrogenated at 4 atmospheres for 2 hours. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the 3-aminationCompound was obtained. Dissolve this intermediate in 60 mL of 2N HCl and heat the solution for 30 minutesRefluxed. Mix KTwoCOThreeNeutralize to pH 7-8 with 4: 1 chloride mixture.Tylene: extracted with i-propanol. Dehydrate the extract, remove the solvent andThe compound was obtained. 1H NMR (CDClThree) ∂: 8.05 (m, 1H), 7.12 (m, 2H)3.55 (s, 2H)Step 434c: 4- (BOC-amino) -octahydropyrrolo [3,2-b] piLysine-2-one Dissolve a 2.8 g sample of the compound from step 434b in 150 mL acetic acid and addtOTwo1 g was added. Mixture at 60 psi for 24 hours, 2000 psi for 2 hoursHydrogenated. The mixture was filtered and the solvent was removed. Residue in methanol 10 mLMelted, NaHCOThree3 g, water 5 mL and di-t-butyl dicarbonate 6 gWere added in that order. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Dilute the mixture with methylene chlorideAnd the mixture was washed with water and brine. Dehydrate and evaporate the solvent to remove the residue.Chromatography on silica gel with eluent 7: 100 methanol: methylene chloridePurification by chromatography gave 3.1 g of the title compound.Step 434d: 4- (BOC-amino) -octahydropyrrolo [3,2-b] pilysine Dissolve 3.1 g sample of the compound from step 434c in 20 mL THF and addThe mixture was heated and refluxed for 2.5 hours together with 2.6 g of the Johnson reagent. Remove solvent and leave residueThis was followed by chromatography on silica gel. Intermediate raw material thus obtainedThe product was dissolved in 40 mL of methanol, and 30 g of 50% Raney Ni / water was added.The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and filtered. Removal of the solvent afforded the title compound 2.5g was obtained. 1H NMR (CDClThree) ∂: 4.6 to 4.5 (m, 1H), 4.40 (m,1H), 2.95 to 3.10 (m, 2H), 2.65 to 2.75 (m, 1H),1.90 to 2.0 (m, 1H), 1.60 to 1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H)Step 434e: 8- (octahydropyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Instead of the BOC-amino-pyrrolidine of Example 253j,Using 4- (BOC-amino) -octahydropyrrolo [3,2-b] pyridineThe product is processed as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.To produce the title compound. MS: 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.20 (d, 1H), 8.0 (s, 1H)), 4.5 (m, 1H), 4.40 (m, 1.H), 3.95 (m, 1H), 3. 20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.4 to2.6 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.50(M, 2H), 0.9-1.10 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)Example 4358- (trans-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochlorideStep 435a: 4-Fluoro-2-butenoic acid ethyl ester Dissolve a 1.6 g sample of ethyl fluoroacetate in methylene chloride and cool the mixture.Instead, it was -78 ° C. To this solution was added 1 equivalent of DIBAL (1.0 M methyl chloride).Solution) was added over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and the reactionThe mixture was warmed to room temperature and 1.1 equivalents of acetic acid (triphenylphosphorane)Iridenyl ethyl was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours. MethanoThe reaction was quenched by the addition of a solution and a 5% citric acid solution. Mixture with methylene chlorideAfter extraction, the extract was dehydrated and evaporated. Distill the residue to give the cis isomer of the title compound: 3: 1 mixture of trans isomers was obtained.Step 435b: Ethyl 1-benzyl-3-fluoromethyl-2-pyrrolidineacetateester Compound from step 435a (2.6 g, 20 mmol) and N-benzyl-5 g of N- (methoxymethyl) trimethylsilylamine was dried with methylene chloride 30 mThe solution, dissolved in L, was stirred at 0 ° C. and 1% trifluoroacetic acid was added dropwise. blendWas further stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent is removed and the residue is washed with silica gel.Purification by chromatography provided the cis and trans isomers of the title compound.Step 435c: trans-1-CBZ-3-fluoromethyl-2-pyrrolidine vinegarAcid ethyl ester The trans compound from step 435b is replaced with 10 equivalents of ammonium formate andIt was dissolved in 20 mL of ethanol containing 170 mg of 10% Pd / C. Reaction mixingThe mixture was heated to reflux for 30 minutes with stirring. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. RemainingDissolve the distillate in 10 mL of dioxane and 2.5 mL of water and add 20% NaTwoCOThreeAddI got it. The mixture was cooled to 0 ° C and 1.5 equivalents of benzoyloxycarbonylLoride was added slowly. The reaction was stirred for 30 minutes and diluted with 100 mL of ether.I shouted. YesThe layers were separated, washed with brine, and dried over MgSO.FourAnd dehydrated. Remove solvent and leave residualThe product was chromatographed on silica gel to give 1.5 g of the title compound.Obtained. 1H NMR (CDClThree) ∂: 7.3 to 7.4 (m, 5H), 5.12 (s,2H), 4.60 (m, 1H), 4.10 to 4.20 (q, 2H), 3.60 to3.90 (m, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.7-3.05 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)Step 435d: trans-2- (BOC-amino) -1-CBZ-3-fluoroMethyl-pyrrolidine A 1.5 g sample of the compound from step 435c was dissolved in 12 mL of THF.The solution was cooled to 0 ° C. and 4 equivalents of an aqueous LiOH solution (3 mL of water) were added. mixtureThe material was stirred at 0 ° C. for 2 hours, diluted with water and acidified to pH 2 with 2N HCl. MixedThe mixture was extracted with ether, and the extract was washed with brine and dried. Remove the solventThe residue was chromatographed on silica gel to give the intermediate acid. This compound was dissolved in 10 mL of dehydrated THF, and 1.1 eq of DPPA and 4 eq.An amount of triethylamine was added. The mixture was heated at reflux for 24 hours and cooled. solventWas removed and the residue was chromatographed on silica gel. 1H NMR (CDClThree) ∂: 7.3 to 7.4 (m, 5H), 5.12 (s,2H), 6.4 to 4.60 (m, 3H), 4.05 to 4.10 (m, 1H), 3. 80 to 3.90 (m, 1H), 3.65 to 3.75 (m, 1H), 3.30 to3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.40 to 2.50 (m, 1H)), 1.95 (s, 9H)Step 435e: trans-2- (BOC-amino) -3-fluoromethyl-pyrolysine Analogously to step 435c above, the compound from step 435d is converted to NMF and ethanol.Hydrogenation with Pd / C in hexanes isolated the title compound.Step 435f: 8- (trans-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxoSo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride In place of the BOC-amino-pyrrolidine of Example 253j,Trans-2- (BOC-amino) -3-fPurify the product using the procedure of Example 253j with fluoromethyl-pyrrolidine.Treated as floors 253k and 1 to produce the title compound. MS: 378 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.12 (d, 1H), 7.95 (s, 1H) 4.70-4.80 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3. 6 to 4.15 (m, 5H), 2.8 to 3.0 (m, 1H), 2.65 (s, 3H) 2.3-2.4 (m, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.60 (m, 2H))Example 4368- (cis-3-amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylate Example 43 using the cis isomer from step 435b in place of the trans isomerAccording to the procedure of 5c, the product is treated as in steps 435d-f to give the title compoundManufactured.Example 4378- (8-amino-6-azaspiro [3.4] -6-octyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 437a: Cyclobutylideneacetic acid ethyl ester A 5 g sample of cyclobutanone was treated with 1.1 equivalents of (carboethoxymethyl) triIt was mixed with a solution of phenylphosphorane in toluene (20 mL). Mix for 16 hoursHeat to reflux, filter, distill the filtrate and distill the title compound at 186-188 ° C.Was.Step 437b: 8- (8-amino-6-azaspiro [3.4] -6-octyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Instead of the compound of step 435a, the cyclobutylidene acetate from step 437aThe product was prepared according to the procedure of Example 435b using the ester in steps 435c-f.To give the title compound. MS: 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.10 (d, 1H),7.92 (s, 1H), 6.1 to 4.25 (m, 2H), 3.9 (m, 1H),3.65 to 3.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 to 2.40(M, 1H), 1.85 to 2.20 (m, 3H), 0.9 to 1.1 (m, 2H), 0.6 (m, 2H)Example 4388- (2- (R) -aminomethyl-4- (R) -hydroxypyrrolidine-1-iL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylate hydrochlorideStep 438a: N-((1-BOC-4- (R)-(tributylsilyloxy)Pyrrolidinyl) methyl) phthalimide 1-BOC-2- (R) -hydroxymethyl-4- (R)-(tributylsilicone4.5 g (14 mmol) of a sample of (loxy) pyrrolidine, phthalimide50 g (17 mmol) and 4.46 g of triphenylphosphine (17 mmol)l) was dissolved in 30 mL of THF at room temperature. 2.94 g of DEAD (17 mmol) in THF is added dropwise and the mixture is stirred for 3 h.And remove the residue 1: 1Tell: Dissolved in ethyl acetate. Wash the solution with water and brine, and add MgSOFoursoDehydrated. The solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel.This gave the title compound.Step 438b: N-((1-BOC-4- (R) -hydroxypyrrolidinyl) meChill) phthalimide 4.60 g of a sample of the compound from step 438a was dissolved in 20 mL of THF. Tetrabutylammonium fluoride (1M THF solution) was added at a temperature of 0 ° C.The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Mixture with ethyl acetate, Washed with water and brine, and dried. Removal of solvent gives the title compoundI gotStep 438c: N-((4- (R) -hydroxypyrrolidinyl) methyl) phthalImide Dissolve a 2 g sample of the compound from step 438b in 10 mL of methylene chloride,A solution of 4N HCl in dioxane was added. Stir the mixture for 4 hours and filter the productdid.Step 438d: N-((1-CBZ-4- (R) -hydroxypyrrolidinyl) meChill) phthalimide Dissolve the compound from step 438c in 10 mL of dioxane,NaTwoCOThree3 g were added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and 1.1 equivalents of chloroBenzyl formate was added dropwise. The reaction was stirred for 1 hour and ethyl acetate was added. Water layerThe layers were separated, and the organic layer was washed and dehydrated. Removal of solvent gave the title compound.Step 438e: 2- (R) -aminomethyl-1-CBZ-4- (R) -hydroxyCipyrrolidine Dissolve the compound from step 438d in 20 mL of ethanol and add 1.2 eq.Razine hydrate was added. Heat the mixture to reflux for 2 hours, add 6N HCl and mix.The material was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound.Step 438f: 2- (R)-(BOC-amino) methyl-1-CBZ-4- (R) -Hydroxypyrrolidine The compound of step 438e was prepared according to the method described above in di-t-t-methanol / water.Butyl dicarbonate and NaHCOThreeTo give the title compound.Step 438g: 2- (R)-(BOC-amino) methyl-4- (R) -hydroxyCipyrrolidine The compound of Step 438f was treated with ammonium formate and Pd /Treatment with C provided the title compound.Step 438h: 8- (2- (R) -aminomethyl-4- (R) -hydroxypyrroLysin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Instead of the compound of step 435a, the 2- (BOC-amido) from step 438g aboveG) Using methyl-4-hydroxypyrrolidine, following the procedure of Example 435b.The product was treated as in steps 435c-f to produce the title compound. MS: 376 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.20 (d, 1H), 8.0 (s, 1H)), 5.58 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3. 88 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40(M, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.90 to 1.10 (m, 2H), 0.60 (m, 2H)Example 4398- (3- (R)-(aminomethyl) morpholin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochlorideStep 439a: 1-benzyl-3- (R)-(chloromethyl) morpholine 1.53 mL (10.8 mmol) of a sample of N-benzylethanolamineAnd 5.0 g (54 mmol) of (R)-(-)-epichlorohydrin were mixed., Heated at 40 ° C. for 40 minutes and distilled off excess epichlorohydrin. The residue is concentrated HTwoSOFourDissolved in 2 mL and heated the mixture at 140 ° C. for 35 minutes.The reaction was stopped by pouring the reaction solution into ice, and the pH was adjusted to 10 to 10 with 20% NaOH.Adjusted to 12. Extract the mixture with methylene chloride, dry the solvent, filter and concentrateThis gave the title compound (0.971 g). MS: 226 (M + H)+Step 439b: (R) -N-((1-benzylmorpholin-3-yl) methyl)Phthalimide Dissolve 971 mg of the compound sample from step 439a in 20 mL DMSOAnd 1.59 g of phthalimide. The reaction mixture was heated at 100 ° C. for 72 hours. The reaction was stopped by pouring into 250 mL of water. The mixture was extracted with methylene chlorideIt was washed, dehydrated and concentrated to give 1.65 g of the title compound.Step 439c: (R) -1-benzyl-3- (aminomethyl) morpholine Dissolve 1.45 g sample of compound from step 439b in 30 mL ethanolThen, hydrazine hydrate (0.627 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.. To this solution was added 13.2 mL of 1N HCl and the mixture was heated at 70 ° C. for 6 hours.Was. The reaction was quenched by adding water and filtered. The filtrate was adjusted to pH 12 with 20% NaOH.And extracted with methylene chloride. The extract is dehydrated, filtered and concentrated to give the title667 mg of the compound were obtained. MS: 207 (M + H)+Step 439d: (R) -1-benzyl-3- (BOC-aminomethyl) morpholineN Dissolve the compound from Step 439c (667 mg) in 10 mL of methylene chloride;The solution was cooled to 0 ° C. 0.901 mL of triethylamine was added to this solution.A solution of 0.812 g of di-t-butyl dicarbonate in methylene chloride (4 mL)Was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Remove solvent and remove residueAnd purified by chromatography on silica gel to give 691 mg of the title compound.Obtained.Step 439e: (R) -3- (BOC-aminomethyl) morpholine The compound from step 439d was treated with Pd / C in methanol at room temperature under 4 atm.Hydrogenated for hours. The mixture was filtered and the solvent was evaporated, yielding 435 mg of the title compoundWas.Step 439f: 8- (3- (R)-(aminomethyl) morpholin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride (R) -3- (BO) from step 439e above, instead of the compound of step 435aThe product was prepared according to the procedure of Example 435b using (C-aminomethyl) morpholine.Was treated as in steps 435c-f to produce the title compound. MS: 376 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.66 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)H), 2.41 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.90 (m, 1H),3.08 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 8.01 (brs, 2H), 8.05(S, 1H), 9.25 (d, J = 9 Hz, 1H)Example 4408- (3- (R)-(L-alanylamino) piperidinyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochlorideStep 440a: 8- (3- (R)-(BOC-L-alanylamino) piperidiniL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylate hydrochloride 8- (3- (R) -aminopiperidinyl) -1-cy from Example 355 aboveClopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Dissolve 0.50 g of carboxylate sample in 15 mL of DMF and cool the solutionInstead, the temperature was set to 0 ° C. 0.484 mL of diisopropylethylamine is added to this solution.The mixture was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes. BOC-L-alanyl-N-H0.380 g of droxysuccinimide is added and the reaction is stirred for 20 minutes and stirred.And allowed to stand at 4 ° C. for 16 hours. This solution was poured into 150 mL of 1M HCl, and precipitated.The residue was collected and dried to give 0.755 g of the title compound.Step 440b: 8- (3- (R)-(L-alanylamino) piperidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride The compound from step 440a was added to the chamber in 12 mL of 4N HCl in dioxane.Stirred at warm for 70 minutes. The solvent was removed and the residue was triturated with ether. Times solidCollected, dried, redissolved in ethanol, re-filtered, dried and dried to give the title compound.0.353 g of the product was obtained. MS: 431 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.66 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)H), 1.37 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.5-2.0 (m, 5H),2.40 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 8.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz)), 9.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 13.86 (s, 1H) Elemental analysis: 1.5HTwoO Calculated: C, 53.49; H, 6.12; N, 11.34. Found: C, 53.25; H, 6.15; N, 11.34.Example 4418- (3- (5-aminooctahydroindol-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochlorideStep 441a: 5-aminooctahydroindole A 1.0 g sample of 5-aminoindole was placed in 50 mL of acetic acid at 4 atm HTwoUnderPtO at room temperatureTwoHydrogenated with 2 g for 90 hours. The solution was filtered and the solvent was removed.Step 441b: 8- (3- (5-aminooctahydroindol-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid ethyl ester Instead of the BOC-amino-pyrrolidine of Example 253j, the compound from step 441aUsing 5-aminooctahydroindole and following the procedure of Example 253jThe title compound was prepared.Step 441c: 8- (3- (5-aminooctahydroindol-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride The compound from step 441b is combined with triethylamine in the presenceTreated with di-t-butyl dicarbonate. The resulting intermediate is treated with LiOHTo hydrolyze the ester. The resulting carboxylic acid compound is converted to HClDeprotection with sun solution isolated the title compound (0.136 g). MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.64 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.35-3.04 (m, 11H), 2.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.18 (d, J = 10.5, 1H), 13.86 (s, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH27ClFNThreeOThree・ 2HTwoO Calculated: C, 55.99; H, 6.41; N, 8.90. Found: C, 56.08; H, 6.45; N, 8.40.Example 4428- (3- (2-piperidyl) piperidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylateAcid saltStep 442a: 1-Boc-2- (3-pyridyl) piperidine Anabasin (0.300 g, Aldrich)Treated with di-t-butyl dicarbonate and triethylamine for 5 hours. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with methylene chloride. Wash the extract,Dehydrated and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel.This gave 0.36 g of the title compound.Step 442b: 1-BOC-2- (3-piperidyl) piperidine Dissolve the compound of Step 442a in 25 mL of acetic acid and add 4 atm HTwoBottom, PtTwoO 0.Hydrogenated at 36 g for 17 hours. Filter the mixture, remove the solvent and reduce the title compound.Pressure dried.Step 442c: 8- (3- (2-Piperidyl) piperidin-1-yl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylate Example 253 The above steps 442b replacing the BOC-aminopyrrolidine of step jExample 253 using 1-BOC-2- (3-piperidyl) piperidine fromFollowing the procedure of step j, treating the product as in Example 253, steps k and l,The title compound was prepared. MS: 465 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.72 (m, 2H), 1.07 (m, 2H)H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.97 (m, 3H),2.28 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.45 (m, 1H)) Elemental analysis: Ctwenty fourH32ClFNThreeOThree Calculated: C, 62.13; H, 6.73; N, 9.06. Found: C, 61.49; H, 6.68; N, 8.91.Example 4438- (5-amino-decahydroisoquinolin-2-yl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochlorideStep 443a: 5-Amino-decahydroisoquinoline A 2-g sample of 5-aminoisoquinoline (Aldrich) was charged with methanol 100dissolved in mL, 4 atm HTwoUnder 0.9 g of 5% Rh / C over 6 days at room temperatureHydrogenated. The mixture was filtered and the solvent was removed to give the title compound.Step 443b: 8- (5-amino-decahydroisoquinolin-2-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above steps 442b replacing the BOC-aminopyrrolidine of step jExample 253 Step j using 5-amino-decahydroisoquinoline fromA condensed ester was produced according to the order. This compound is converted to the presence of triethylamine.Below was treated with di-t-butyl dicarbonate. The resulting intermediate is LiOHUpon treatment, the ester was hydrolyzed. The resulting carboxylic acid compound is converted to HClDeprotection with dioxane solution isolated the title compound. MS: 414 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.67 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 1.30-2.25 (m, 11H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.45 to 3.70 (m, 4H), 9.00 (m, 1H), 9.20 (m, 1H) Elemental analysis: Ctwenty threeH28FNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 59.03; H, 6.46; N, 8.98. Found: C, 58.91; H, 6.77; N, 9.37.Example 4448- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 444a: 7-BOC-2-CBZ-2,7-diazabicyclo [3.3.0] Octane 7-BOC-2,7-diazabicyclo [3.3.0] octane (Example 268)Was dissolved in 12 mL of 1N NaOH.The solution was cooled to 0 ° C. To this solution was added 1.43 mL of benzyl chloroformate.Solution (10 mL) was added over 10 minutes and the mixture wasTwoStir down for 4 hoursWas. Extract the mixture with methylene chloride, wash the extract, dehydrate, concentrate and titleA compound was obtained (0.40 g).Step 444b: 2-CBZ-2,7-diazabicyclo [3.3.0] octane Dissolve the compound from step 444a in ethyl acetate and add 4N HCl in dioxaneTreatment with the solution eliminated the BOC group. The solvent was removed and the residue was washed with 5% NaHCOThreeMelted into. The mixtureAfter washing with ethyl acetate, the aqueous layer was washed with i-propyl alcohol: methylene chloride = 1: 3.Extracted. The extract was washed with brine, dried and concentrated to give 0.60 of the title compound.0 g was obtained.Step 444c: 8- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliZin) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Example 253 Replacement of BOC-aminopyrrolidine in Step j from Step 444bExample using 2-CBZ-2,7-diazabicyclo [3.3.0] octaneThe condensation ester was prepared according to the procedure of 253 step j. Example of this esterHydrolysis according to the procedure of 253k and the CBZ group is removed by hydrogenation over Pd / C.The salt was then formed and isolated according to the procedure of step 2531. MS: 372 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.98 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.35 (m, 1H),2.69 (s, 3H),3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.17 (d, J = 12 Hz, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 56.40; H, 5.92; N, 9.87. Found: C, 56.57; H, 6.00; N, 9.69.Example 4458- (3,7-diazabicyclo [3.3.0] -3-octyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 445a: 3,7-dibenzyl-2,4-dioxo-37-diazabicyclo[3.3.0] octane A sample of N-benzylmaleimide (1.80 g, 10 mmol) and N-methylToximethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamine 2.38 g (10mmol) was dissolved in methylene chloride and the solution was cooled to 0 ° C. 1 in this solution. 1.00 mL (1.0 mmol) of 0N TFA in methylene chloride was added for 5 minutes.And dropped. The reaction was stirred for 3 hours and additional amino acid was added.Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methyle chloride mixtureAnd dilute the solution with 5% NaHCOThreeAnd washed with brine. solutionWas dehydrated and concentrated to give the title compound as a white solid.Step 445b: 3-benzyl-2,4-dioxo-3,7-diazabicyclo [3. 3.0] Octane The compound from step 445a (3.00 g, 9.38 mmol) was treated with methanol 50%, add 500 mg of 10% Pd / C, and add NTwoShed. This2.96 g (46.87 mmol) of ammonium formate was added to the mixture ofTo NTwoThe mixture was stirred at 70 ° C. for 1.25 hours. Dilute the mixture with methylene chloride and filter.I have. The filtrate was washed with water and concentrated. The residue was redissolved in methylene chloride and re-dissolved.Washing, filtering and removing the solvent gave 2.37 g of the title compound.Step 445c: 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane A 1.2 g (30.0 mmol) sample of LAHTwoDown to etherSuspended. The compound from step 445b (2. 3 g, 10 mmol)Was added dropwise over 10 minutes and the mixture was stirred for 2 hours. Water 1.2 mL, 1.2 mL of 15% NaOH and 3.6 mL of water are added dropwise in this order.And the reaction was stopped. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound 1.77 g were obtained.Step 445d: 3-benzyl-7-BOC-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane Dissolve 1.77 g of the compound from step 445c in a 4: 1 mixture of methanol: waterThen, 2.29 g of di-t-butyl dicarbonate was added. Mix at room temperature for 1.5Stir for hours and remove the solvent. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution wasHCOThree, Washed with brine, dried and concentrated. Residue on silica gelWas carried out to give 1.68 g of the title compound.Step 445e: 3-BOC-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane The compound from step 445d is converted to ammonium formate according to the method described in step 445b.Treated with 10% Pd / C for 30 minutes and the title compound was similarly isolated.Was.Step 445f: 8- (3,7-diazabicyclo [3.3.0] -3-octyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Example 253 The above step 445e instead of the BOC-aminopyrrolidine of step jUsing 3-BOC-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane fromExample 253 Step j and following Example 253 steps k and lTo give the title compound (552 mg). MS: 372 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.99 (m, 2H)H), 2.33 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.12 (m, 4H),3.43 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 13.86 (brs,1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 56.40; H, 5.92; N, 9.87. Found: C, 56.59; H, 5.80; N, 9.81.Example 4468- (3-carboxypyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 446a: 1-benzylpyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester 4.3 g of methyl acrylate and N-methoxymethyl-N-trimethylsilylDissolve 13.09 g of methyl-benzylamine in 100 mL of methylene chloride.Was cooled to 0 ° C. To this solution was added a 1.0 N TFA solution in methylene chloride 5.0.0 mL was added over 10 minutes and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. 5% mixtureNaHCOThreeAnd washed with brine and concentrated. Residue on silica gelWas carried out to give 7.20 g of the title compound.Step 446b: 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide The compound from Step 446a (2.02 g) was dissolved in 50 mL of methanol and dissolved.NH until solution is saturatedThreeAnd the solution was stirred under balloon pressure for 4 days. AdditionalNHThreeAnd add the mixtureThe mixture was further stirred for 2 days. Removal of solvent gave the title compound (1.60 g).Step 446c: 3-carbamoyl-pyrrolidine Compound (1.6 g) from step 446b was prepared according to the method described in step 445b.Treatment with ammonium formate and 10% Pd / C for 1.75 hours gave the title compound(200 mg).Step 446d: 8- (3-carboxypyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid In place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, the 3-Following the procedure of Example 253j using carbamoyl-pyrrolidine (1.90 g).The title compound was prepared by treating the product as in Example 253k (44mg). MS: 375 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)H), 2.20 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.77 (m, 2H),3.88 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.07 (d, J = 10 Hz,1H) Elemental analysis: C19H18FNTwoOFive・ HCl ・ 0.5HTwoO Calculated value: C, 59.53: H, 5.26: N, 7.31 Found: C, 59.35: H, 5.06; N, 7.19.Example 4478- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 447a: 1-benzyl-3- (2,2,2-trifluoroacetyl) amidoNopyrrolidine N-benzyl-3-aminopyrrolidine (J. Med.Chem.33: 2521, 1990Was dissolved in 300 mL of methylene chloride.To) ° C and NTwoShed. To this solution, 4.85 mL of pyridine was added.To the mixture was added 8.45 mL of trifluoroacetic anhydride (dropwise over 10 minutes). blendWas stirred at 0 ° C. for 10 minutes and at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was treated with 5% NaHCOThreeYouAnd brine, filtered and concentrated to give 5.76 g of the title compound.Step 447b: 1-benzyl-3- (2,2,2-trifluoroethyl) aminoPyrrolidine A 2.64 g sample of the compound from step 447a was prepared with 1.11 g LAHN in tellurium suspensionTwoThe solution was added dropwise at 0 ° C. After 1 hour, the reaction was stirred at room temperature for 6 hoursWas. Add 1.2 mL of water, 1.2 mL of 15% NaOH and 2.4 mL of water in this order.The reaction was stopped by the addition of. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound 2. 39 g were obtained.Step 447c: 1-benzyl-3- (N-BOC-N- (2,2,2-trifluoroOroethyl) aminopyrrolidine A 2.36 g sample of the compound from step 447b was weighed with di-t- in THF / water.Treat with butyl dicarbonate and apply the compound to the above example (Example: Example 445e)In accordance with the method described in Yield 1.81 g of the title compound.Step 447d: 3- (N-BOC-N- (2,2,2-trifluoroethyl) aMinopyrrolidine 2. A method as described in step 445b wherein a 2.80 g sample of the compound from step 447c is1.75 h with ammonium formate and 10% Pd / C according toThe compound was isolated (1.09 g).Step 447e: 8- (3- (N-BOC-N- (2,2,2-trifluoroethyl)Ru) amino) pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-(N-BOC-N- (2,2,2-trifluoroethyl) aminopyrrolidine (0. 646g), following the procedure of Example 253j, of steps 253k and 1The product was treated as above to produce the title compound (493 mg). MS: 428 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.60 (s, 3H),3.54 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: C20H20FFourNThreeOThree・ HCl ・ 0.25HTwoO Calculated: C, 55.62; H, 5.02; N, 9.73. Found: C, 55.72; H, 4.83; N, 9.62.Example 4488- (3- (2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 448a: 1-benzyl-3- (N-BOC-N- (2-fluoroethyl)Amino) pyrrolidine N-benzyl-3-aminopyrrolidine (J. Med.Chem.33: 2521, 19903.52 g (2.00 mmol) of NaHCOThree340 mg was dissolved in 5 mL of acetonitrile. NTwoAnd 1-bromo0.140 mL of -2-fluoroethane (Aldrich) was added. The reaction solution was NTwoThe mixture was stirred at 50 ° C for 48 hours and at 70 ° C for 1.5 hours. Cool this mixture and add water5 mL, 5 mL of methanol and 873 mg of di-t-butyl dicarbonate were added.I got it. The reaction mixture was stirred for 7 hours and diluted with methylene chloride. This mixture5% NaHCOThreeAnd washed with brine. Dehydrate and concentrate the organic layer and title itCompound was obtained.Step 448b: 3- (N-BOC-N- (2-fluoroethyl) amino) pyrroligin 225 mg of a sample of the compound from step 448a, as described in step 445b.For one hour with ammonium formate and 10% Pd / C according toIsolated (190 mg).Step 448c: 8- (3- (2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-(N-BOC-N- (2-fluoroethyl) amino) pyrrolidine (0.245 g) And according to the procedure of Example 253j, as in steps 253k and 1The product was treated to produce the title compound (76 mg). MS: 392 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 2.33 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 1H),3.50 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J = 10 Hz), 13.85 (brs,1H) Elemental analysis: C20Htwenty threeFTwoNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 53.87; H, 5.88; N, 9.42. Found: C, 53.75; H, 5.61; N, 9.45.Example 4498- (3-((2-fluoroethyl) aminomethyl) pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride 1-benzyl-3- (BOC-amino) methylpyrrolidine (J. Med. Chem.1981:BOC according to the procedure of Example 448a-b usingExample 35 of Example 253j using the product instead of -amino-pyrrolidineProceed as in step 2j and process the product as in steps 253k and 1 to give the title compoundWas prepared (85 mg). MS: 406 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)H), 1.84 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.29 (m, 1H),2.62 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.78 (m,4H), 4.80 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (d, 1H,J = 10Hz) Elemental analysis: C20Htwenty fiveFTwoNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 54.84; H, 6.14; N, 9.14. Found: C, 54.23; H, 5.87; N, 8.95.Example 4508- (3- (S)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride The procedure of Example 448 was repeated using the starting material as (S) -N-benzyl-3-aminopyrrolidine.The title compound (553 mg) was prepared according to the order. MS: 392 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 2.32 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 3.40 (m, 1H),3.48 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.01 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J = 10 Hz), 13.85 (brs, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty threeFTwoNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 53.87; H, 5.88: N, 9.42. Found: C, 53.88; H, 5.75; N, 9.30.Example 4518- (3- (R)-(2-fluoroethyl) aminopyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride The procedure of Example 448 was repeated using the starting material as (R) -N-benzyl-3-aminopyrrolidine.The title compound (601 mg) was prepared according to the order. MS: 392 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 2.32 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.40 (m, 1H),3.48 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: C20Htwenty threeFTwoNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 53.87; H, 5.88: N, 9.42. Found: C, 53.75; H, 5.61: N, 9.45.Example 4528- (3a-amino-octahydroisoindol-2-yl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid saltStep 452a: 2-benzyl-3a-nitro-octahydroisoindole 1.27 g of a sample of 1-nitro-1-cyclohexene (Aldrich) (10.0 mmol) and N-benzyl-N- (methoxymethyl) -trimethylcDissolve 2.38 g (10.0 mmol) of lylmethylamine in methylene chloride and dissolveN in liquidTwoAnd cooled to 0 ° C. To this solution was added methyl chloride containing 1N TFA.10 mL of ren is added over 10 minutes and the mixture is added at 0 ° C. for 0.5 hour and at room temperature for 15 hoursWhile stirring. Additional N-benzyl-N- (methoxymethyl) -trimethylsilyl479 mg (2 mmol) of methylamine were added and the solution was stirred for 5 hours. blendWith 5% NaHCOThreeAnd brine, dried and concentrated to give the title compound 2. 935 g were obtained.Step 452b: 2-benzyl-3a-amino-octahydroisoindole A 520 mg sample of the compound from step 452a was prepared according to the procedure of step 445b.And treated with ammonium formate and 10% Pd / C for 1 hour to isolate the title compound.(550 mg).Step 452c: 8- (3a-amino-octahydroisoindol-2-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 2-Using benzyl-3a-amino-octahydroisoindole (0.550 g)Following the procedure of Example 253j, the product was treated with di-t-butylAnd reacting the BOC protected product as in steps 253k and 1To give the title compound (66 mg). MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 2.33 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (m, 1H),3.50 (m, 1H),3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J = 10 Hz), 13.85 (brs, 1H) Elemental analysis: Ctwenty twoH26FNThreeOThree・ HCl ・ 2HTwoO Calculated: C, 55.99; H, 6.62; N, 8.90. Found: C, 55.56; H, 6.30; N, 8.95.Example 4538- (6-amino-2-aza-spiro [3.3] -2-nonyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoron hydrochloride (isomer (I))Step 453a: 1- (2-bromoethyl) -2-oxo-cyclopentanecarboAcid 4.68 g (30 mmol) of a sample of 2-oxo-cyclopentanecarboxylic acid) And 28.18 g (150 mmol) of 1,2-dibromoethane in acetone 1Dissolved in 00 mL. KTwoCOThree20.73 g (150 mmol) was added and the mixtureWas heated at reflux for 4 hours. The mixture was filtered and concentrated. Silica gel for residueChromatography on the title compound4.52 g were obtained.Step 453b: 2-aza-2-benzyl-spiro [3.3] nonane-1,6-dion 4.07 g sample of compound from step 453a and benzylamine 4.98 g is dissolved in 50 mL of toluene, and the mixture is dissolved in 14 g of 4Å molecular sieve.The mixture was heated under reflux for 8 hours. To this mixture was added 36.6 mL of 2M HCl,The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered, the organic layer was separated and 2M HCWashed with 1 l, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel.Filtration afforded 1.69 g of the title compound.Step 453c: 2-Aza-2-benzylspiro [3.3] nonan-6-ol Dehydrate 1.18 g (4.85 mmol) of sample of compound from step 453bDissolve in 15 mL of THF and add 14.6 mL of LAH (1M in ether) (14 mL).. 55 mmol) were added dropwise. The mixture was heated at reflux for 2 hours, 0.55 mL of water, 10.55 mL of 5% NaOH and 1.65 mL of water were added dropwise in this order, and the reaction was stopped.Stopped. The mixture was stirred for 1 hour and filtered. Remove the filtrateConcentration with water gave 1.13 g of the title compound.Step 453d: 2-aza-2-benzyl-spiro [3.3] nonan-6-one Dissolve 1.13 g of a sample of the compound from step 453c in 35 mL of acetoneThe solution was cooled to 0 ° C.TwoSOFour 0.25 mL was added. This mixtureThe Jones reagent was added dropwise, and the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours. Add isopropanolThen, the acetone was removed under reduced pressure, and 6.5 mL of 6M NaOH was added. The mixtureFilter and wash the filtrate with water and brine, dry and concentrate to give the title compound 845 mg were obtained.Step 453e: 6-amino-2-aza-2-benzyl-spiro [3.3] nonane 845 mg sample of compound from step 453d, NaBHThree173mg CNAnd 2.84 g of ammonium acetate are dissolved in 120 mL of anhydrous methanol and mixed.The material was stirred at room temperature for 16 hours. Concentrate the mixture and add 200 mL of methylene chlorideWas. The solution was filtered and the filtrate was washed with 5% NaHCOThree, Wash with brine, dehydrate and concentrateThis gave 853 mg of the title compound.Step 453f: 6- (BOC-amino) -2-aza-2-benzyl-spiro [3. 3] Nonan 847 mg of a sample of the compound from step 453e was added to 24 mL of methanol andIt was dissolved in 6 mL of water, and 1.61 g of di-t-butyl dicarbonate was added. blendTo NTwoThe mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Concentrate the mixture and dissolve the residue in methylene chloride.I did it. The solution is 5% NaHCOThree, Dried and concentrated to give the title compound 1.40 g were obtained.Step 453g: 6- (BOC-amino) -2-aza-spiro [3.3] nonane Dissolve 138 mg of the sample of compound from step 453f in 30;b. Treat with ammonium formate and 10% Pd / C for 1 hour according to procedure b.The compound was isolated (105mg).Step 453h: 8- (6-Amino-2-aza-spiro [3.3-2-nonyl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride In place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, 6-(BOC-amino) -2-aza-2-benProcedure for Example 253j using Jill-spiro [3.3] nonane (138 mg)And treating the product as in steps 253k and 1 to produce the title compound(57 mg). The stereoisomers were separated by HPLC.Isomer (I): MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.65 to 2.35 (m, 11H), 2.63 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J= 10Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH26FNThreeOThree・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 57.08; H, 6.53; N, 9.08. Found: C, 56.85; H, 6.41; N, 8.84.Example 4548- (3-amino-3-trifluoromethylpyrrolidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-CarboxylateStep 454a: 1-benzyl-3-trifluoromethylpyrrolidine-3-carboAcid 2.48 g of a sample of 2- (trifluoromethyl) acrylic acid was dehydrated with methyl chloride.Dissolved in 40 mL of N-benzyl-N- (methoxymethyl) -trimethylA solution of 4.75 g of lylmethylamine in dehydrated methylene chloride (20 mL)Two0 belowIt was added dropwise at ° C. To this solution was added 2 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours.Stirred for hours. The product was filtered off, washed and dried to give the title product.Step 454b: 1-benzyl-3- (BOC-amino) -3-trifluoromethylRupyrrolidine 1.42 g of the compound from step 454a, 1.71 of diphenylphosphoryl azide.g, 12.3 g of t-butanol and 0.627 g of trimethylamine.NTwoThe mixture was heated under reflux for 24 hours. The mixture is concentrated to dryness and the residue isDissolved in Len. The solution is saturated NaHCOThreeAnd washed with water and concentrated. ResidueWas chromatographed on silica gel to give 1.73 g of the title compound.Obtained.Step 454c: 3- (BOC-amino) -3-trifluoromethylpyrrolidine 413 mg of a sample of the compound from step 447c, as described in step 445b.For 2 hours with ammonium formate and 10% Pd / C according toIsolated (282 mg).Step 454d: 8- (3-amino-3-trifluoromethylpyrrolidine-1-iL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylate hydrochloride In place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, 3-Using (BOC-amino) -3-trifluoromethylpyrrolidine (227 mg)And treating the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.This gave the title compound (79 mg). MS: 414 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.02 (m, 2H)H), 2.19 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 3H),3.78 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 9.08 (d,1H, J = 10Hz)Example 4558- (3- (S) -hydroxymethylazetidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboAcid 3- (S) -hydroxy in place of BOC-aminopyrrolidine in Example 253jFollow the procedure of Example 253j with methyl-azetidine (540 mg)The product was treated as in floor 253k to produce the title compound (102mg). MS: 347 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.59 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.60 (s, 3H),3.61 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: C18H19FNTwoOFour・ 0.25HTwoO Calculated: C, 61.62; H, 5.60; N, 7.98. Found: C, 61.71; H, 5.55; N, 7.81.Example 4568- (3-aminomethyl) -3-trifluoromethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 456a: 1-benzyl-3-trifluoromethylpyrrolidine-3-carboAcid Dehydrate 2- (trifluoromethyl) acrylic acid (2.48 g, 20 mmol)Dissolve in 30 mL of methylene chloride and add N-benzyl-N- (methoxymethyl) -tri4.75 g (20 mmol) of methylsilylmethylamine in dehydrated methylene chloride (20 mL) solution with NTwoThe solution was added dropwise at 0 ° C. To this solution was added 2 mL of TFA, and the solution was added.Was stirred at room temperature for 2 hours. The white precipitate was collected, washed and dried to give the title compound 3. 22 g were obtained.Step 456b: 1-benzyl-3-trifluoromethylpyrrolidine-3-methanoRule Dissolve the compound from step 456a (2.32 g) in 60 mL of dry THF1.12 equivalents of LAH (1N dehydrated THF solution) was added and the reaction wasTwo3 o'clock belowWhile stirring. 0.35 watermL, 0.35 mL of 15% NaOH and 1.3 mL of water are added dropwise in this order.And the mixture was stirred for 1 hour and filtered. Dehydrate and concentrate the filtrate2.2 g of the title compound were obtained.Step 456c: 1-benzyl-3-trifluoromethyl-3−(ToluenesulfoNyloxymethyl) pyrrolidine The compound from step 456b (1.61 g) was dissolved in dehydrated pyridine and the solution was cooled.Instead, the temperature was set to 0 ° C. To this, 1.458 g of p-toluenesulfonyl chloride was added.A solution of anhydrous pyridine (4 mL) was added and the reaction was stirred at 0 ° C. for 4 days. The mixtureDiluted with 300 mL of methylene chloride, washed with water and brine, and dried. solventRemoval gave 2.81 g of the title compound.Step 456d: 1-benzyl-3-trifluoromethyl-3- (azidomethyl)Pyrrolidine Dissolve the compound from step 456c (2.43 g) in acetonitrile and addIt was reacted with butyl ammonium azide at 80 ° C. for 16 hours. Methyle chloride mixtureDiluted with water, washed with water and brine, and dried. Title compound by solvent removal0.751 g of the product was obtained.Step 456e: 1-benzyl-3- (BOC-aminomethyl) -3-trifluoroRomethyl-pyrrolidine Compound from step 456c (284 mg) and di-t-butyl dicarbonate(262 mg) was dissolved in acetic anhydride, and Pd / C (29 mg) was added to dehydrated acetic acid (10 mg).mL) to the suspension. The reaction solution was NTwoStirred at room temperature for 4 hours and filtered. FiltrateWith 5% NaHCOThreeAnd washed with brine, dried and concentrated. Remove residuePurification by chromatography on Kagel afforded 172 mg of the title compound.Step 456f: 3- (BOC-aminomethyl) -3-trifluoromethyl-pyrolysine A method according to step 445b, wherein a 330 mg sample of the compound from step 447c is provided.For 2 hours with ammonium formate and 10% Pd / C according toIsolated (222 mg).Step 456g: 8- (3-aminomethyl) -3-trifluoromethyl-pyrrolidide1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-Oxo-quinolidine-3-carboxylate Steps for substituting BOC-aminopyrrolidine in Example 253j3- (BOC-aminomethyl) -3-trifluoromethyl-pyro from 456fUsing lysine (182 mg) and following the procedure of Example 253j, steps 253kThe product was treated as in 1 and 1 to produce the title compound (47 mg). MS: 428 (M + H)+ 1H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.63 (m, 2H), 1.02 (m, 2H)H), 2.32 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.68 (s, 3H),3.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 12Hz) Elemental analysis: C20Htwenty oneFFourNThreeOThree・ HCl 1.75HTwoO Calculated: C, 48.49; H, 5.19; N, 8.48. Found: C, 48.48; H, 4.99; N, 8.49.Example 4578- (octahydropyrrolo [3.4-c] -2-pyridyl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochlorideStep 457a: N-benzyl-3,4-pyrrolidinedicarboxylic acid diethyl esterLe Diethyl glutaconate (7.44 g, 40 mmol) was added to dehydrated methylene chloride 60.dissolved in N-benzyl-N- (methoxymethyl) -trimethylsilylmethyl.A solution of 9.52 g (40 mmol) of ruamine in dehydrated methylene chloride (20 mL)TwoThe solution was added dropwise at 0 ° C. To this solution was added 2 mL of 1N TFA in methylene chloride.The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solution is 5% NaHCOThreeAnd washed with brineThen, dehydrated and concentrated to obtain 12.48 g of the title compound.Step 457b: 2-benzyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo [3.4-c] pyridine Na 9.00 mmol liquid NHThreeThe solution was prepared at -78C. FeClThree15 mg was added and the reaction mixture was warmed to -40 ° C. This solution isTwounderTo the solution of the compound from step 457a (957 mg) in THFWas cooled over (−40 ° C.) over 10 minutes and the reaction mixture was cooled at −33 ° C. for 3 minutes.Stirred for hours. Ammonium chloride (1.5 g) was added with stirring and the mixture was warmed.Room temperature and excess ammonia was evaporated. To this, add 60 mL of water and mix.The compound was extracted with methylene chloride. Wash the extract with brine, dehydrate and concentrate.Was. The residue was chromatographed on silica gel to give the title compound 425 mg were obtained.Step 457c: 2,5-Dibenzyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo [3. 4-c] pyridine KTwoCOThree 905 mg and 400 mg of compound from step 457b with DMF5benzyl bromide (308 mg) was added to the mixture withTwoBelow room temperatureFor 6.5 hours. Dilute the mixture with ethyl acetate, add it to water and brine, Dried and concentrated to give 610 mg of the title compound.Step 457d: 5-benzyl-4,6-dioxooctahydropyrrolo [3.4-c] pyridine A 700 mg sample of the compound from step 447c was prepared according to the procedure of step 445b.And treated with ammonium formate and 10% Pd / C for 2 hours to isolate the title compound.(540 mg).Step 457e: 5-benzyl-octahydropyrrolo [3.4-c] pyridine A suspension of 266 mg of LAH in 10 mL of ether wasTwoStir at 10 ° C under. To this suspension is added 540 mg of the compound from step 457d in methylene chloride (10 mL)Was. Mixture NTwoStirred down for 1.5 hours. 0.3 mL of water, 15% NaOHThe reaction was quenched by dropwise addition of 3 mL and 0.6 mL of water in this order, and the mixture wasStirred for hours and filtered. The filtrate was dehydrated and concentrated to obtain 389 mg of the title compound.Step 457f: 8- (octahydropyrrolo [3.4-c] -2-pyridyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride In place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, the 5-Using benzyl-octahydropyrrolo [3.4-c] pyridine (330 mg)Treating the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.To give the title compound (22 mg). MS: 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)H), 1.78 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.27 (m, 1H),2.61 (s, 3H), 2.50 to 2.75 (m, 3H), 3.00 (m, 1H)), 3.17 (m, 2H), 3.65 to 4.00 (m, 4H), 7.90 (s,1H), 9.08 (d, 1H, J = 10 Hz)Example 4588- (3- (cyclopropylamino) pyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochlorideStep 458a: 1-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) aminopyrrolidine A sample of 1-benzyl-3-pyrrolidinone (1.75 g, 10 mmol) wasDissolve in methylene chloride and dehydrate MgSOFour1.44 g were added. Mixture NTwo0 belowThe mixture was stirred at ℃, and 634 mg of cyclopropylamine was added dropwise. Mixture at room temperature for 5 hoursWhile stirring for 10 mL of methanol and then NaBHFour534 mg were added in small portions.The mixture was stirred for 1 hour and diluted with methylene chloride. The solution is 5% NaHCOThreeAndWashed with water, brine, dried and concentrated to give 2.12 g of the title compound.Step 458b: 1-benzyl-3- (N-BOC-N- (cyclopropylmethyl) Amino) pyrrolidine Compound from step 458 in di-t-butyl dicarbonate in acetonitrileFor 2 hours, extracting the compound and chromatographing on silica gel.Gave the title compound(2.11 g).Step 458c: 1-benzyl-3- (N-BOC-N- (cyclopropylmethyl) Amino) pyrrolidine A 2.11 g sample of the compound from step 458b was prepared according to the procedure of step 445b.And treated with ammonium formate and 10% Pd / C for 2 hours to isolate the title compound.(1.92 mg).Step 458d: 8- (3- (cyclopropylamino) pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride In place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, 1-Benzyl-3- (N-BOC-N- (cyclopropylmethyl) amino) pyrrolidineStep 253k, using the procedure of Example 253j, usingThe product was treated as in 1 to produce the title compound. MS: 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)H), 1.00 (m, 4H), 2.34 (m, 3H), 2.64 (s, 3H),2.83 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.93 (s,1H), 9.11 (d, 1H, J = 10 Hz)Example 4598- (6-amino-2-aza-spiro [3.3] -2-nonyl) -1-cyclopropRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoron hydrochloride (isomer (II)) The second stereoisomer from Example 453 (Isomer II) was also obtained by HPLC..Isomer (II): MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H) 1.60-1.95 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.60 (s), 3H), 3.47 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.85 (m, 4H)), 7.90 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J = 10 Hz) Elemental analysis: Ctwenty twoH26FNThreeOThree・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 58.21; H, 6.44; N, 9.26. Found: C, 58.00; H, 6.29; N, 8.86.Example 4608- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoron hydrochloride / isomer A Following the procedure of Example 444, 7-BOC-2-CBZ-2,7-diazabiBlack [3.3.0] octane was produced. Two kinds of this compound by HPLCWas isolated. Procedure for steps 444b and 444c for isomer ATo give the title compound (194 mg). MS: 372 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.98 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.35 (m, 1H),2.69 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.17 (d, J = 11 Hz, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl 1.75HTwoO Calculated: C, 55.66; H, 6.08; N, 9.56. Found: C, 54.68; H, 5.73; N, 9.54.Example 4618- (2,7-diazabicyclo [3.3.0] -7-octyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-calBoron hydrochloride / isomer B Following the procedure of Example 444, 7-BOC-2-CBZ-2,7-diazabiBlack [3.3.0] octane was produced. Two kinds of this compound by HPLCWas isolated. Procedure for steps 444b and 444c for isomer BTo give the title compound (263 mg). MS: 372 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.62 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)H), 1.98 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.36 (m, 1H),2.69 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.17 (d, J = 11 Hz, 1H) Elemental analysis: C20Htwenty twoFNThreeOThree・ HCl ・ 1.5HTwoO Calculated: C, 55.24; H, 6.03; N, 9.66. Found: C, 55.37; H, 5.79; N, 9.59.Example 4628- (3- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 462a: 1- (1- (R) -phenylethyl) pyrrolidine-3- (R)-methanol 5-oxo-1- (1- (R) -phenylethyl-3- (R) -pyrrolidinecaRubonic acid ethyl ester (Johnson et al. (D.R. Johnson et al., J. Heterocyclic Chem.,292.6 prepared by the method described in: 1481 (1992)).1 g (10 mmol) and 0.95 g of LAH are suspended in 20 mL of dehydrated THF.And the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water, 15% NaOH and waterThe reaction was stopped by adding in order. Extract the mixture with ether, wash it and removeWater and concentration gave the title compound (1.8 g) as an oil. MS: 206 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.4 (d, 3H), 1.6-1.7 and 1.9-2.01 (m, 3H), 2.2-2.5 (m, 3H),2.55 to 2.65 (tt, 1H), 3.13 to 3.2 (1, 1H), 3.5 to3.57 (dd, 1H), 3.7-3.76 (dd, 1H), 7.2-7.32(M, 5H)Step 462b: 3- (R) -pyrrolidine methanol Dissolve the sample of compound from step 426a in methanol and add 10% Pd / CAnd the mixture is brought to 4 atm HTwoHydrogenated under room temperature for 16 hours. Filter the solution and dissolveThe medium was removed. The residue was used directly for the next step.Step 462c: 8- (3- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Step 2 using (R) -pyrrolidine methanol according to the procedure of Example 253j.Treatment of the product as 53k and 1 produced the title compound. MS: 361 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 to 0.75 (m, 2H), 0.9 to1.05 (m, 2H), 1.85 to 1.95 (m, 1H), 2.1 to 2.2 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.7-4.03 (m, 6H), 8.15 (s, 1H), 9.02 (d, 1H, J = 12 Hz)Example 4638- (3- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 463a: 1- (1- (R) -phenylethyl) pyrrolidine-3- (S)-methanol 5-oxo-1- (1- (R) -phenylethyl-3- (S) -pyrrolidinecaRubonic acid ethyl ester (Johnson et al. (D.R. Johnson et al., J. Heterocyclic Chem.,292.6 prepared by the method described in: 1481 (1992)).1 g (10 mmol) and 0.95 g of LAH are suspended in 20 mL of dehydrated THF.And the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water, 15% NaOH and waterThe reaction was stopped by adding in order. Extract the mixture with ether, wash it and removeWater and concentrate to give the title compound as an oilObtained as a product. MS: 206 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) ∂: 1.39 (d, 3H), 1.7-1.8 and1.94 to 2.07 (m, 3H), 2.2 to 2.46 (m, 3H), 2.97 to3.05 (tt, 1H), 3.12 to 3.2 (1, 1H), 3.45 to 3.53(Dd, 1H), 3.6 to 3.65 (dd, 1H), 7.2 to 7.35 (m, 5H)Step 463b: 3- (S) -pyrrolidine methanol Dissolve the sample of compound from step 462a in methanol and add 10% Pd / CAnd the mixture is brought to 4 atm HTwoHydrogenated under room temperature for 16 hours. Filter the solution and dissolveThe medium was removed. The residue was used directly for the next step.Step 463c: 8- (3- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Using (R) -pyrrolidine methanol,Following the procedure of Example 253j and treating the product as in steps 253k and lThe title compound was prepared. MS: 361 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.6 to 0.75 (m, 2H), 0.9 to1.05 (m, 2H), 1.85 to 1.9 (m, 1H), 2.15 to 2.2 (m, 2H), 2.55-2.6 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 9.08 (d.2H)Example 4648- (2- (R)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochloride 2- (R) -pyrrolidine in place of BOC-aminopyrrolidine of Example 253jStep 25 using methanol (Aldrich) according to the procedure of Example 253j.The product was treated as in 3k and 1 to produce the title compound. 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.5 to 1.1 (m, 2H), 1.9 to 2. 2 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.0 (m,2H), 4.55 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.0 (d, 2H)Example 4658- (2- (S)-(hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubon hydrochloride 2- (S) -pyrrolidine in place of BOC-aminopyrrolidine of Example 253jStep 25 using methanol (Aldrich) according to the procedure of Example 253j.The product was treated as in 3k and 1 to produce the title compound. 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.5 to 1.2 (m, 4H), 1.8 to 2. 0 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 9.0 (d, 2H)Example 4668- (2- (R) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride 2- (R)-(BOC-) in place of BOC-aminopyrrolidine of Example 253jAminomethyl) pyrrolidine (manufactured according to the method described in JP87-236335)) And according to the procedure of Example 253j, as in steps 253k and 1Workup provided the title compound. MS: 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 1H),2.64 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.18 (d, 1H) HRMS (M + H)+: C19Htwenty threeFNThreeOThree Calculated value: 360.1723 Obtained: 360.1713Example 4678- (2- (S) -aminomethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropylRu-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride Instead of BOC-aminopyrrolidine of Example 253j, 2- (S)-(BOC-Aminomethyl) pyrrolidine (manufactured according to the method described in JP87-236335)) And according to the procedure of Example 253j, as in steps 253k and 1Workup provided the title compound. MS: 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 1H),2.26 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 13.84 (b, 1H) HRMS (M + H)+: C19Htwenty threeFNThreeOThree Calculated value: 360.1723 Obtained: 360.1730Example 4688- (3- (R)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 468a: 4- (R)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) pyrroliGin-2-thione and 4- (S)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) Pyrrolidine-2-thione 4- (1- (BOC-amino) cyclopropyl) -pyrrolidin-2-oneSample (4.3 g, 17.92 mmol, Hayakawa issued March 24, 1992Manufactured according to the method described in US Pat. No. 5,098,912) and3.987 g of T. Johnson reagent was suspended in 41 mL of THF, and the reaction mixture was diluted with N 2.TwoRoom belowStir at warm for 3 hours. The solvent was removed and the residue was taken up in 1% methanol / methylene chloride.Dissolve and purify by chromatography on silica gel to give the title compound 3.773 g were obtained. MS: 257 (M + H)+. Chiral HPL for this compoundC was performed to separate the R and S isomers.Step 468b: 3- (R)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) pyrroligin A sample of the (R) -isomer from step 468a (203 mg) and NiClTwo・6HTwoDissolve 1.51 g of O in 10 mL of 1: 1 methanol: THF and cool the solution to ice.Cooled in the bath. NaBHFour720 mg are added in small portions and the reaction mixture is brought to room temperature.2Stirred for hours. The solvent is removed and the residue is chromatographed on silica gel.-Purification gave the title compound.Step 468c: 8- (3- (R)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Performed using (R)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) pyrrolidineFollowing the procedure of Example 253j, treating the product as in steps 253k and 1The title compound was prepared. The spectral data was obtained with the racemic mixture of Example 311 above.It was similar.Example 4698- (3- (S)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-caRubon hydrochlorideStep 469a: 3- (S)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) pyrroligin Sample of (S) -isomer from step 468a (194 mg)And NiClTwo・ 6HTwoDissolve 1.46 g of O in 10 mL of 1: 1 methanol: THFAnd the solution was cooled in an ice bath. NaBHFour Add 690 mg little by little, and reactThe mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified on silica gel.Chromatographic purification gave the title compound.Step 469b: 8- (3- (S)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Performed using (S)-(1- (BOC-amino) cyclopropyl) pyrrolidineFollowing the procedure of Example 253j, treating the product as in steps 253k and 1The title compound was prepared. The spectral data was obtained with the racemic mixture of Example 311 above.It was similar.Example 4708- (3- (1-amino-1-cyclopropyl-methyl) pyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 470a: 1-Cyclopropyl-2-propen-1-one 1-cyclopropyl methyl ketone (Aldrich) sample (5 g, 59 mmol) was dissolved in 59 mL of THF, and the solution was dissolved in NTwoThe mixture was heated under reflux and cooled. E7.97 g of rumarin and 19.57 g of N-methylpyridinium trifluoroacetateSolutions were prepared separately. Add half of the second solution to the cooled first solution and mixThe mixture was heated at reflux for 0.5 hours. Cool the reaction mixture and remove the other half of the second solution.The reaction mixture was heated at reflux for 7 hours. Cool the mixture and stir with ether.(100 mL) was slowly added to obtain a gummy precipitate. Ether with gumGround. Combine the ether solutions and add NaHCOThreeExtracted with aqueous solution. etherThe solution was dried, filtered and concentrated. The residue is triturated with ether and the ether solutionDry again, filter and concentrate to give 4.60 g of the title compound.Step 470b: (1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl) -cyclopropyl-methTanon 2 g of the sample from step 470a and N-benzyl-N- (methoxymethyl) -triDissolve 4.94 g of methylsilylmethylamine in methylene chloride and cool the solution in an ice bath.Rejected. In this solution, TFA (2.1 mL of 1N methylene chloride solution) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.Stirred. The mixture was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with NaHCOThree, Water and brieAnd then concentrated. Chromatographic purification of the residue on silica gelTo give 2.037 g of the title compound.Step 470c: 1- (1-benzyl-pyrrolidin-3-yl-1-cyclopropylLe-methylamine A 1 g sample of the compound from step 470b, 3.37 g ammonium acetate andAnd NaBHThreeDissolve 274mg of CN in 15mL of methanol and add 4% molecular1.2 g of sieve was added and the mixture wasTwoThe mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Filter the mixtureWash the molecular sieve with methanol, combine the wash and filtrate and concentrate.Was. Dissolve the residue in 100 mL of methylene chloride and add 30 mL of 15% NaOH.I got it. Combining the second wash of the organic and aqueous phases, washing with water and brine;MgSOFourAnd dehydrated. The solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel.Chromatography gave 460 mg of the title compound.Step 470d: N-BOC-1- (1-benzyl-pyrrolidin-3-yl) -1-Cyclopropyl-methylamine Dissolve the compound from step 470c in methylene chloride in di-t-butyl dicarbonateLiquid and triethylamine for 2 hours and chromatographed on silica gel.Gave the title compound (640 mg).Step 470e: 3 (1- (BOC-amino) -1-cyclopropyl-methyl) piOrigin Dissolve a sample of the compound from step 470d (548 mg) in methanol,140 mg of 10% Pd / C are added and the mixture is brought to 4 atm HTwoHydrogen for 42 hours at room temperature underIt has become. The solution was filtered and the solvent was removed to give 140 mg of the title compound.Step 470f: 8- (3- (1-amino-1-cyclopropyl-methyl) pyrroliDinyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-Quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Using (1- (BOC-amino) -1-cyclopropyl-methyl) pyrrolidine,Following the procedure of Example 253j and treating the product as in steps 253k and lThe title compound was prepared. 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.46 (m, 1H), 0.62 (m, 4H), 0.92 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H),2.27 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 13.83 (brs, 1H) HRMS (M + H)+: Ctwenty twoH27FNThreeOThree Calculated value: 400.2036 Obtained value: 400.2030Example 4718- (3- (R)-(pyrrolidin-2- (S) -yl) pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 471a: 3- (R)-(1-BOC-2- (S) -pyrrolidinyl) -4-Nitrobutanol 3- (R)-(1- (BOC-2- (S) -pyrrolidinyl) -4-nitrobutaEthyl acid sample (Hayakawa et al., US Pat.No.989127.5 g was dissolved in 35 mL of ether, and 0.76 g of LAH was dissolved.Processed. After careful digestion of excess reagents, the title compound is extracted and chromatographed.It was purified by chromatography (4.5 g).Step 471b: 3- (R)-(1-BOC-2- (S) -pyrrolidinyl) -4-Nitrobutanyl methyl sulfonyl ether A 3.5 g sample of the alcohol from step 471a above was treated with methylene chloride 25and treated with methanesulfonyl chloride in TEA at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was washed with NaHCOThreeWashed with solution and water to remove solvent. To residueThen chromatography on silica gel gave 3 g of the title compound.Step 471c: 3- (R)-(1-BOC-pyrrolidin-2- (S) -yl) piOrigin The ether compound from step 471a is dissolved in methanol at 4 atm HTwoPd / C belowTo afford the title compound.Step 471d: 8- (3- (R)-(pyrrolidin-2- (S) -yl) pyrrolidine1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylate Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Using (R)-(1-BOC-pyrrolidin-2- (S) -yl) pyrrolidine,Following the procedure of Example 253j and treating the product as in steps 253k and lThe title compound was prepared. MS: 400 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.58 to 0.62 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 2H), 1.68-2.8 (m, 8H), 2.5 (s, 3H),3.1-3.8 (m, 7H), 7.9 (s, 1H), 9.08 (dd, 2H)Example 4728- (3- (aminomethyl) azetidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidsaltStep 472a: 3- (BOC-aminomethyl) -1-diphenylmethyl-azetigin 3-Aminomethyl-1-diphenylmethyl-azetidine (report of Anderson et al.)(Anderson and Lok, J. Org. Chem.37: 3393-5 (1972))Sample) (0.6g) as a solution of di-tert-butyl dicarbonate in methylene chloride and triethyl alcohol.Treated with min for 2 hours and title by chromatography on silica gelA compound (450 mg) was obtained.Step 472b: 3- (BOC-aminomethyl) -azetidine Sample of compound from step 473a in methanol at room temperature with Pd / C present4 atm H belowTwoProcessed in. The mixture was filtered and the solvent was removed to give the title compound.Obtained.Step 472c: 8- (3- (aminomethyl) azetidin-1-yl) -1-cyclRopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-Carboxylate Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Using (BOC-aminomethyl) -azetidine according to the procedure of Example 253j.The product was treated as in steps 253k and 1 to produce the title compound. MS: 346 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 0.61 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)H), 2.16 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.01 (m, 1H),3.76 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 7.88 (s,1H), 9.10 (d, 1H)Example 4736-amino-8- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-7-furOro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 473a: 4-t-butoxy-6-dibenzylamino-25-difluoro-3-methylpyridine 4-t-butoxy-2,5,6-trifluoro-3 from step 253c above.-Methylpyridine is reacted with dibenzylamine in ethanol at reflux temperature.The solvent is removed, the residue is dissolved in methylene chloride and washed with water. Product on columnPurify by chromatography.Step 473b: 6-dibenzylamino-8- (3-aminopyrrolidinyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Instead of 4-t-butoxy-2,5-difluoro-3-methylpyridine,4-t-butoxy-6-dibenzylamino-2,5-diflue from step 473aThe product was purified according to the procedure of Example 253e using oro-3-methylpyridine.Example 253Work up as in steps el to produce the title compound.Step 473c: 6-amino-8- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochloride The sample from step 473d above was mixed with ethanol in the presence of 10% Pd / CHeat with ammonium formate in. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated., HCl in ether to give the title compound.Example 4746-amino-8- (7-amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride 7-BOC-amino-5-azaspiro instead of 3-BOC-aminopyrrolidine[2.4] Heptane (J. Med. Chem. 1994,34, Manufactured according to the method described in 3344The product was processed according to the procedure of Example 473 to give the title compoundThings are manufactured.Example 4756-amino-8- (2,8-diaza-8-bicyclo [4.3.0] nonyl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride 2,8-diazabicyclo [4.3.0] instead of 3-BOC-aminopyrrolidineExample using nonane (produced according to US Pat. No. 5,059,597)The product is worked up according to the procedure of 473 to produce the title compound.Example 4766-amino-8- (3,5-cis-dimethylpiperazin-1-yl) -1-cyclPropyl-7,9-difluoro-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboHydrochloride Instead of 4-t-butoxy-2,5,6-trifluoro-3-methylpyridine4-t-Butoxy-2,3,5,6-tetrafluoro from Example 274b aboveFollowing the procedure of Example 473a using l-pyridine, 3-BOC-aminopyrrolidineExample 473b-c using 3,5-cis-dimethylpiperazine instead ofThe product is processed to produce the title compound.Example 4778- (1-amino-1-cyclopropyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 477a: 1-Cyclopropyl-8- (diphenylmethoxycarbonylmethyl) -7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboEthyl acid ester To a suspension of NaH in DMF cooled in an ice bath is added di-t-butyl malonate.After addition, the 8-chloro-1-cyclopropyl-7-phenyl from Example 253i above.Ethyl fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylateAdd steal. Heat the reaction to 50-60 ° C., pour the mixture into water, add acidAnd The product was extracted into methylene chloride and extracted with MgSOFourDehydrate with. After removing the solvent,The residue is dissolved in methylene chloride and trifluoroacetic acid at room temperature. Remove solvent under reduced pressureAnd the product is treated with diphenyldiazomethane in methylene chloride and methanol.Manage. After the reaction is completed, the solvent is removed under reduced pressure, and the product is subjected to column chromatography.Ruffy purification to give the title compound.Step 477b: 1-Cyclopropyl-8- (1-diphenylmethoxycarbonyl-1-vinyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester The product from step 477a is treated with 35% formaldehyde in the presence of sodium bicarbonate.Heat in DMF with aldehyde. When the reaction is completed, the product isAnd washed with water, MgSOFourDehydrate with. Remove solvent and salify residueDissolve in methylene. Add triethylamine, then add methanesulfurAdd honyl chloride. After the addition, the reaction solution is stirred at room temperature, poured into water, and acidified.And The mixture was extracted with ethylene chloride and the solvent was removed to give the crude product, which wasIs purified by column chromatography.Step 477c: 1-Cyclopropyl-8- (1-diphenylmethoxycarbonyl-1-cyclopropyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinoLysine-3-carboxylic acid ethyl ester Trimethylsulfonium iodide was added to a stirred solution of NaH in DMSO.C. and the resulting solution is stirred at room temperature.The product from step 477b above is added and the mixture is stirred at 50 ° C. To the mixtureThe reaction is quenched with water and the product is extracted to give the title compound.Step 477d: 1-Cyclopropyl-8- (1-hydroxycarbonyl-1-cyClopropyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester Dissolve the product from step 477d in a mixture of anisole and trifluoroacetic acidStir at room temperature. The solvent was removed and the residue was subjected to column chromatography.Purification by chromatography affords the title compound.Step 477e: 1-Cyclopropyl-8- (1-Bocamino-1-cycloproPyl) -7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizin-3-calEthyl borate A sample of the product from step 477d was prepared using diphenylphosphoryl azide, t-Heat with butanol, triethylamine and dioxane. Remove the solvent under reduced pressureLeave. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, MgSOFourDehydrate and reduceConcentrate under pressure. The title compound is chromatographed on silica gel.To purify.Step 477f: 1-Cyclopropyl-8- (1-amino-1-cyclopropyl)-7-Fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolidine-3-carboxylic acidHydrochloride The product from step 477e is processed by the procedure described in Examples 253k-1To give the title compound.Example 4783 (R) -10- (1-amino-1-cyclopropyl) -9-fluoro-3-methCyl-2H, 3H, 6H-6-oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylate hydrochloride 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-From Example 281e in place of 4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester3 (R) -10-chloro-9-fluoro-3-methyl-2H, 3H, 6H-6-Oxo-pyrano [2.3.4-ij] quinolidine-5-carboxylic acid ethylesThe title compound is obtained according to the procedure described in Example 477 using tel.Example 4798- (1-amino-1-cyclopropyl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-Replacement of 4H-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester from Example 2758-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-9-methoxy-4H-4-oExample 477 was described using oxo-quinolidine-3-carboxylic acid ethyl ester.Following the procedure described above, the title compound is obtained.Example 4808- (1-aminomethyl-1-cyclopropyl) -1-cyclopropyl-7-fFluoro-9-methyl-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 480a: 8- (1-cyano-1-cyclopropyl) -1-cyclopropyl-7-Fluoro-9-methyl-4H-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acidEthyl ester Treatment of the product from Example 477d with oxalyl chloride in methylene chlorideThen, the reaction is stopped with aqueous ammonia.Work-up with water gives the amide, which is reacted with POCl at room temperature.ThreeBe processed byAffords the title compound.Step 480b: 8- (1-Bocaminomethyl-1-cyclopropyl) -1-cyClopropyl-7-fluoro-9-methyl-4H-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid ethyl ester Treating the product from step 480a with Raney Ni in ethanol under hydrogenI do. The residue after removing the solvent is dissolved in a mixture of methanol and water with di-t-butyl dica.React with carbonate. The reaction was extracted with methylene chloride, washed with water,OFourAnd concentrated under reduced pressure. The title compound was chromatographed on silica gel.Purify by fee.Step 480c: 8- (1-Aminomethyl-1-cyclopropyl) -1-cyclopropylRopyl-7-fluoro-9-methyl-4H-4-oxo-quinolidine-3-calBonic acid salt The product from step 480b is processed by the procedure described in Examples 253k-1This gives the title compound.Examples 481 to 565 In place of 3-BOC-aminopyrrolidine in step 253j, a suitable unprotected reagent may be used.Or BOC-protecting reagent, using steps 253j, 253k and 2531 above.The compounds of Examples 481-565 shown in Table 13A below were prepared according to the procedure ofIt is. Where specific chiral isomers are indicated, those examples refer to the opposite stereoisomer.It should be understood that the isomers and their diastereomers are indicated.Example 5668- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oOxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 566a: 1-benzyl-4-cyclopropylpyrrolidine-3-carboxylic acidEthyl ester Ethyl 3-cyclopropyl acrylate (7.00 g, 50.0 mmol, J. Org. Chem., 1987, 52, 2629) and N-benzyl-N-(Methoxymethyl) trimethylsilylmethylamine (11.85 g, 50.0mmol) in methylene chloride (100 mL) and cool the solution to 0 ° C.NTwoShed. Trifluoroacetic acid (5.0 mL of a 1N solution of methylene chloride) at 0 ° C., And the reaction temperature is loweredRaise the reaction mixture to room temperature while raising it to room temperature.TwoStirred down for 2 hours. The mixture furtherStir for 18 hours, 5% NaHCOThreeAnd brine and dried (NaTwoSOFour) And concentrated. For the residue, use eluent 1: 3 ether: hexane.Chromatographic purification on Rica gel gave the title compound (9.30 g), Oils).Step 566b: 1-benzyl-4-cyclopropylpyrrolidine-3-carboxylic acid A sample of the compound from step 566a (5.46 g) was taken up in methanol (100 mL) and a 15% aqueous NaOH solution (100 mL) was added dropwise at room temperature for 20 minutes.I dropped it. The mixture was stirred for 2.5 hours and the methanol was removed under reduced pressure. Aqueous solutionWash with methylene chloride, neutralize to pH 4 with 6N HCl and saturate with NaCl.And extracted with 1: 3 isopropanol: methylene chloride. Wash the extract with brineClean and dehydrate (NaTwoSOFour) And concentrated. The residue was dried under reduced pressure to give the title compound.(4.758 g).Step 566c: 1-benzyl-3- (BOC-amino) -4-cyclopropylpiOrigin The compound from step 566b (4.70 g) was converted to NTwoBelow t-Dissolved in butanol. Triethylamine (5.34 mL, 38.4 mmol)And DPPA (6.08 g, 22.1 mmol) were added and the mixture wasTwo9 belowHeat at 0 ° C. for 24 hours. The solvent was removed and the residue was eluted with 5% methanolPurification by chromatography on silica gel with toluene / methylene chlorideThe title compound was obtained (4.77 g).Step 566d: 3- (BOC-amino) -4-cyclopropylpyrrolidine The compound from step 566c (6.952 g, 22 mmol) was added to methanol (100 mL). N in solutionTwoAnd ammonium formate (6.93 g, 110 mmol) and 10% Pd / C (695 mg) are added and the mixture isHeated for 26 hours. The mixture was cooled, diluted with methylene chloride and filtered. SolventRemoval gave the title compound (5.80 g).Step 566e: 1-benzyloxycarbonyl-3- (BOC-amino) -4-Cyclopropyl Compound from Step 566d (2.0 g, 11.9 mmol) and KTwoCOThree(1.88 g, 17.8 mmol) in a 50% aqueous dioxane solution (40 mL)And add NTwoSink and coolTo 0 ° C. Benzyl chloroformate (2.43 g, 14.2 mmol) in 10The mixture is added dropwise over a period ofTwoThe mixture was stirred at 0 ° C for 5 hours. Mix etherAnd washed with water, 1N HCl, water and brine, NaTwoSOFourDehydrated in. The solvent is removed and the eluent is 1: 3 ethyl acetate: hexane for the residueChromatographic purification on silica gel gave the title compound (1.96).g, oil). The obtained diastereomer mixture was subjected to preparative HPLC (eluent: 2.5% ethanolAnd hexane / Chiralpak AS column), Pure 3- (S) -4- (R)-and 3- (R) -4- (S) of the title compound-The diastereomer was obtained.Step 566f: 3- (S)-(BOC-amino) -4- (R) -cyclopropylPyrrolidine The 3- (S) -4- (R) -compound from step 566e was treated with methanol (40 mL).). N in solutionTwoAnd ammonium formate (1.04 g, 16.5 mmol) and 10% Pd / C (208 mg) and the mixture was heated at reflux for 1 hourdid. The mixture was cooled, diluted with methylene chloride and filtered. Remove solventThis gave the title compound (795 mg).Step 566g: 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -cycloproPyrpyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-Methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-Using (S)-(BOC-amino) -4- (R) -cyclopropylpyrrolidineTreating the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.To give the title compound (3.20 g). MS: m / z 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.08 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.93 (1H, s), 4.18 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.62 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.33 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.90 (1H,m), 0.61 (2H, m), 0.53 (2H, m), 0.38 (1H, m),0.22 (1H, m) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fourNThreeOThreeF ・ HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 56.76; H, 6.24; N, 9.45. Found: C, 56.99; H, 6.13; N, 9.38.Example 5678- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oOxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochlorideStep 567a: 3- (R)-(BOC-amino) -4- (S-cyclopropylpiOrigin 3- (R) -4- (S) -1-benzyloxycarbonyl-3 of step 566eA sample of-(BOC-amino) -4-cyclopropylpyrrolidine (640 mg) Was treated according to the method of Example 566f to give the title compound (465 mg)..Step 566d: 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S-cyclopropylRupyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-meTyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Replacing the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the 3-(R)-(BOC-amino) -4- (S)Step 25 using cyclopropylpyrrolidine according to the procedure of Example 253jThe product was treated as in 3k and 1 to produce the title compound (318m). MS: m / z 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.10 (1H, d, J = 10.5Hz), 7.95 (1H, s), 4.19 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.79 (2H, m), 3.62 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.33 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.00 (2H, m), 0.90 (1H,m), 0.61 (2H, m), 0.53 (2H, m), 0.38 (1H, m),0.22 (1H, m) Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fourNThreeOThreeF ・ HCl ・ 1.25HTwoO Calculated: C, 56.76; H, 6.24; N, 9.45. Found: C, 56.80; H, 6.12; N, 9.38.Example 5688- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -methylpyrrolidine-1-iL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylate hydrochlorideStep 568a: trans-3- (BOC-amino) -1-benzyl-4-methylPyrrolidine Trans-3-amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidine (1.5 g, 41.3 mmol, reported by Caesar et al. (Cesare, T.D., et al., J. Med. Chem.35: 4205-4213 (1992)) in aqueous methanol at 0 ° C.And stirred with t-butyloxycarboxylic anhydride (9.9 g) for 16 hours.Processed. The product is recovered by filtration and methylene chloride extraction to give the title compound.Dried and used directly for next step.Step 568b: trans-3- (BOC-amino) -4-methylpyrrolidine The compound from Step 568a (8.65 g, 29.8 mmol) was dehydrated in methanolDissolved in the The solution to NTwoWith ammonium formate (9.39 g, 749 mmol) and 10% Pd / C (86.5 mg) and the mixture was allowed to stand at 80 ° C. for 2 hours.Heated. The mixture was cooled, diluted with methylene chloride and filtered. Remove the solventThe title compound was obtained (6.51 g). MS: m / z 201 (M + H)+Step 568c: trans-3- (BOC-amino) -1-CBZ-4-methylpiOrigin The compound from step 568b (6.51 g, 29.8 mmol) was treated with 50%Dissolve in 90 mL of sun water solution,TwoCOThree(4.74 g, 44.7 mmol).I got it. The solution to NTwoThe mixture was stirred at 0 ° C under benzyloxycarbonyl chloride (6.. 10 g, 35.76 mmol) were added dropwise over 15 minutes. The solution to NTwo0 belowStirred at C for 5 h and diluted with ether. Wash the solution with water and brine and removeWater and concentrated. The solvent was removed and the residue was purified on silica gel,The title compound was obtained (8.88 g, oil). The obtained enantiomeric mixture was subjected to chiral HPLC (eluent: 5% ethanol /Hexane) to separate the title compound.-3- (S) -4- (R)-and trans-3- (R) -4- (S)-Sexual body was obtained.Step 568d: trans-3- (S)-(BOC-amino) -4- (R) -methylRupyrrolidine Trans-3- (S)-(BOC-amino) -1-CBZ from step 568c-4- (R) -methylpyrrolidine (501 mg, 1.50 mmol) was dissolved in methanol (15 mL). N in solutionTwoFlowAmmonium formate (472 mg) 7.50 mmol) and 10% Pd / C(100 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. Cool the mixture and saltDiluted with methylene chloride and filtered. The solvent was removed to give the title compound (380mg).Step 568e: 8- (trans-3- (S) -amino-4- (R) -methylpyrroLysin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Replace the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j with the tiger from step 568d.Using 3- (S)-(BOC-amino) -4- (R) -methylpyrrolidineAnd treating the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.This gave the title compound (263 mg). MS: m / z 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.07 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.93 (1H, s), 4.02 (2H, m), 3.89 (1H, m), 3.55 (2H, m), 2.63(3H, s), 2.52 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.18 (3H, D, J = 6.3 Hz), 0.99 (2H, m), 0.60 (2H, m) Elemental analysis: C19Htwenty twoNThreeOThreeF ・ HCl ・ HTwoO Calculated: C, 55.14; H, 6.09; N, 10.15. Found: C, 54.98: H, 5.86: N, 9.91.Example 5698- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -methylpyrrolidine-1-iL) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-oxoNoridine-3-carboxylate hydrochlorideStep 569a: trans-3- (R)-(BOC-amino) -4- (S) -methylRupyrrolidine Trans-3- (R)-(BOC-amino) -1-CB from Example 568cZ-4- (S) -methylpyrrolidine (501 mg, 1.50 mmol)(15 mL). N in solutionTwoAnd ammonium formate (472 mg, 7.50 mmol) and 10% Pd / C (100 mg).Stirred at room temperature for 26 hours. Cool the mixture and methylene chlorideAnd filtered. Removal of the solvent gave the title compound (380 mg).Step 569b: 8- (trans-3- (R) -amino-4- (S) -methylpyrroLysin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride The tiger from step 569a in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j.Using 3- (R)-(BOC-amino) -4- (S) -methylpyrrolidineAnd treating the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.This gave the title compound (246 mg). MS: m / z 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.11 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.96 (1H, s), 4.02 (2H, m), 3.84 (1H, m), 3.55 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.99 (2H, m),0.60 (2H, m)Example 5708- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -cyclopropylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 570a: N-benzyl-4-cyclopropyl-3-pyrrolidinecarboxylic acidethyl Ethyl 3-cyclopropylpropionate (2.76 g, 20.0 mmol, Org.Syn.,66: 173 (1987)) and N-benzyl-N-(Toximethyl) trimethylsilylmethylamine (4.76 g, 20.0 mmol)Is dissolved in methylene chloride, cooled to 0 ° C.TwoShed. TFA (1NMethylene chloride solution (2.0 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 10 minutes,TwounderThe mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 22 hours. Mixture with 5% NaHCOThreeAqueous solutionAnd brine and dried (NaTwoSOFour) And concentrated. For the residue,Chromatography on silica gel with eluent 1: 2 to 1: 1 ethyl acetate: hexane.Purification by chromatography gave the title compound (2.72 g, oil).Step 570b: (cis) -N-benzyl-4-cyclopropyl-3-pyrrolidineEthyl carboxylate The compound from step 570a (2.72 g) was dissolved in ethanol and 4 atm HTwoPtO belowTwoFor hydrogenation. The mixture is filtered, the solvent is removed and the residue is driedTo give the title compound (2.36 g, oil).Step 570c: (cis) -4-cyclopropyl-3-pyrrolidinecarboxylic acid ethylLe The compound from step 570b (2.36 g, 8.64 mmol) was treated with methanol (30 mL). N in solutionTwoAnd ammonium formate (2.72 g, 43.2 mmol) and 10% Pd / C (300 mg) are added and the mixture is brought to 80 ° C.For 3.5 hours. The mixture was cooled, diluted with methylene chloride and filtered. DissolutionThe medium was removed to give the title compound (1.85 g).Step 570d: (cis) -N-CBZ-4-cyclopropyl-3-pyrrolidinecaEthyl rubonate The compound from Step 570c (1.85 g, 10.1 mmol) was added to 50%Dissolve in 20 mL of sun aqueous solution and add KTwoCOThree(1.59 g, 15.0 mmol).I got it. The solution to NTwoStir at 0 ° C underAnd benzyloxycarbonyl chloride (2.04 g, 12.0 mmol) in 1It was added dropwise over 0 minutes. The solution to NTwoStir at 0 ° C. for 4 hours, dilute with etherWas. The solution was washed with water and brine, dried, and concentrated. Remove solvent and leave residualThe product was purified on silica gel to give the title compound (1.79 g, oil).Step 570e: (cis) -N-CBZ-4-cyclopropyl-3-pyrrolidinecaRubonic acid The compound from Step 570c (1.79 g, 5.65 mmol) was treated with methanol (40 mL) and 15% aqueous NaOH (40 mL) at room temperature for 10 minutesAnd dropped. The mixture was stirred for 4 hours, the methanol was removed under reduced pressure and the aqueous residueWas extracted with ether. The aqueous phase is neutralized with 6N HCl to pH 3, and methyl chlorideExtracted. Wash the extract with brine, dehydrate, and concentrate to give the title compound.(719 mg).Step 570f: (cis) -3- (BOC-amino) -1-CBZ-4-cyclopropylRopyrpyrrolidine The compound from step 570d (648 mg, 2.24 mmol) was converted to NTwoBelow t-Dissolved in butanol. Triethylamine (0.623 mL, 4.48 mmol) And DPPA (740mg, 2.69 mmol) and the mixture was treated with NTwoHeated under 90 ° C for 60 hours. Solvent is removed and eluent is 1: 2 ethyl acetate: hexane for residueChromatographic purification on silica gel gave the title compound (563m).g). The obtained racemic mixture is subjected to preparative HPLC (eluent: 2.5% ethanol / hexAnd purified by pure chiralpak AS column).The (S) -4- (S)-and 3- (R) -4- (R) -enantiomers are146 mg and 120 mg were obtained.Step 570g: cis-3- (S)-(BOC-amino) -4- (S) -cyclopropylRopyrpyrrolidine (Cis) -3- (S)-(BOC-amino) -1-CBZ from step 570e-4- (S) -Cyclopropylpyrrolidine (143 mg, 0.397 mmol)Was dissolved in methanol (10 mL). N in solutionTwoThe ammonium formate (125 mg, 1.986 mmol) and 10% Pd / C (28.6 mg).The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with methylene chloride and filtered. Removal of the solvent gave the title compound.Step 570h: 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -cyclopropylPyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl4-oxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride The cis from step 570f in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j.-3- (S)-(BOC-amino) -4- (S) -cyclopropylpyrrolidineUsing the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.Work-up provided the title compound (16 mg). Melting point: 240-242 ° C MS: m / z 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.11 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.94 (1H, s), 4.18 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.81 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.32 (1H, m), 1.87 (1H, m), 0.98 (2H, m), 0.82 (1H, m), 0.59 (4H,m), 0.34 (1H, m), 0.28 (1H, m)Example 5718- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -cyclopropylpyrrolidine-1-Yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-Quinolidine-3-carboxylic acid hydrochlorideStep 571a: cis-3- (R)-(BOC-amino) -4- (R) -cyclopropylRopyrpyrrolidine (Cis) -3- (R)-(BOC-amino) -1-CBZ from step 570e-4- (R) -cyclopropylpyrrolidine (94 mg, 0.261 mmol)Dissolved in methanol (10 mL). N in solutionTwoAnd ammonium formate (82 mg, 1.305 mmol) and 10% Pd / C (19 mg) were added and mixedThe thing was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with methylene chloride and filtered. Removal of solvent gave the title compound (81 mg).Step 571b: 8- (cis-3- (R) -amino-4- (R-cyclopropylpi(Loridin-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboxylic acid hydrochloride The cis from step 571a in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j.-3- (R)-(BOC-amino) -4- (R) -cyclopropylpyrrolidineUsing the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of Example 253j.Work-up provided the title compound (54 mg). Melting point: 225 ° C (decomposition) MS: m / z 386 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) ∂: 9.11 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.93 (1H, s), 4.18 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.81 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.34 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.05 (1H, m), 0.96 (1H, m), 0.82 (1H,m), 0.59 (4H, m), 0.35 (1H, m), 0.29 (1H, m)Example 5728- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid hydrochloride diastereomer AStep 572a: 2-pentenoic acid ethyl ester Propionaldehyde (5.8 g) and (carbethoxymethylene) trifPhenylphosphorane (35 g) was dissolved in methylene chloride (100 mL) and the mixture wasRefluxed overnight. The product was removed from the reaction mixture by distillation.Step 572b: trans-3- (BOC-amino) -1-CBZ-4-ethyl-Pyrrolidine Instead of ethyl 4-fluoro-2-butenoate in Example 435b,Using the 2-pentenoic acid ethyl ester from step 572a,Following the procedure and treating the product as in steps 435c and 435d, the title compoundWas manufactured. The resulting diastereomer mixture was purified by using Chiralpak AS (registered trademark).Separation by chiral HPLC on a column, diastereomer A (chiralite)Was determined for the next step. 1H NMR (CDClThree) D: 7.4 (m, 5H), 5.18 (s, 2H),6.4-4.60 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 1.95 (s, 9H) Diastereomer B (chirality not determined) was used in Example 573.Step 572c: trans-3- (BOC-amino) -4-ethyl-pyrrolidine The compound from Step 2 was washed with Pd / C in ethanol and water as in Step 435c above.And the title compound was isolated.Step 572d: 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate hydrochloride Trans-3- (BO) from step 572c in place of BOC-aminopyrrolidineAccording to the procedure of Example 435e using (C-amino) -4-ethyl-pyrrolidineThe product was treated as in steps 253k and 1 to produce the title compound. MS: m / z 474 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 9.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 3H), 2.60 (s), 3H), 2.30 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.0(M, 5H), 0.6 (m, 2H)Example 5738- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cycloPropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-caRubonic acid hydrochloride diastereomer BStep 573a: trans-3- (BOC-amino) -4-ethyl-pyrrolidine (Diastereomer B) The diastereomer B compound from step 572b was converted analogously to step 435c above.Hydrogenation with Pd / C in ethanol isolated the title compound.Step 573b: 8- (trans-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoLysine-3-carboxylate diastereomer B Trans-3- (BO) from step 572c in place of BOC-aminopyrrolidineExamples using diastereomer B of C-amino) -4-ethyl-pyrrolidineProcess the product as in steps 253k and 1 according to the procedure of 435e to give the titleCompoundManufactured. MS: m / z 474 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 9.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 3H), 2.60 (s), 3H), 2.30 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.0 (m, 5H), 0.6 (m, 2H)Example 5748- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboPhosphate diastereomer AStep 574a: 1-CBZ-3-pyrroline 3-pyrroline (Aldrich, purity 65%) is converted to dioxane and HTwoO 1: 1Dissolved in the mixture. NaTwoCOThreeWas added. N to the reaction mixtureTwoAnd cool to 0° C. Benzyl chloroformate was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for several hours. reactionThe mixture was allowed to come to room temperature and stirred for another 2 hours. Add ethyl acetate and mixCompound HTwoWashed with O and brine. Organic layerMgSOFourAnd concentrated under reduced pressure, column chromatography with hexane / EtOAc solutionChromatography gave the title compound (65% pure).Step 574b: 3,4-epoxy-1-CBZ-3-pyrroline 5 g of crude 1-CBZ-3-pyrroline from step 574aTwoClTwo25mLMelted. 3-Chloroperbenzoic acid was added over 5 minutes. The reaction mixture was allowed toStir for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate wasTwoClTwo Dilute with 30 mL,NaTwoSTwoOThreeSolution, NaHCOThreeSolution and HTwoWashed with O. Organic layerFourAnd concentrated under reduced pressure on silica gel with hexane / EtOAc as eluent.Was purified by chromatography. The title compound was obtained in 76% yield. MS: m / z 220 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 3.35 (ddd, 2H), 3.65 to 3.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (dd, 2H), 5.15 (d, 2H),7.30 to 7.40 (m, 5H)Step 574c: cis-3- (hydroxy) -1-CBZ-4-ethyl-pyrrolidineN Dissolve the compound from Step 574b (2.0 g) in 20 mL THF and add CuCN (0.081 g) was added. The mixture was cooled to -70 ° C and dissolved in EtMgCl.5.5 mL of the liquid was added over 20 minutes. The mixture was warmed to −50 ° C.Stirred at temperature for 1 hour. The solution was warmed to -20 ° C over an additional hour.Finally, the solution was stirred overnight and the temperature was brought to room temperature. The next morning, stop the reaction with 2N HClThen, EtOAC was added, and liquid separation was performed. Organic layer HTwoO and saturated NaCl solutionAnd washed with MgSOFour, Concentrated under reduced pressure, and chromatographed on silica gel.Filtration afforded the title compound in 88% yield. MS: m / z 250 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.90-1.00 (t, 3H), 1.151.35 (m, 1H), 1.45 to 1.65 (m, 3H), 1.90 to 2.05(M, 1H), 3.10 to 3.25 (m, 1H), 3.25 to 3.40 (m, 1H)H) 3.60-3.75 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.25-7. 40 (m, 5H)Step 574d: cis-3- (phthalimido) -1-CBZ-4-ethyl-pyrroligin Compound from step 574b (5.22 g), PPhThree(8.24 g) andTalimide (4.0 g) was placed in a flask and NTwoAnd cooled to 0 ° C.F was dissolved in 50 mL. DEAD (4.3 mL) was added dropwise over 25 minutes.The resulting solution was stirred at room temperature for 51 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the product isPurification by column chromatography provided the title compound in 86% yield. MS: m / z 379 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.85 to 0.95 (m, 2H), 1.151.40 (m, 3H), 2.37 to 2.53 (m, 1H), 3.42 (t, 1H)), 3.75-4.00 (m, 2H), 4.10-4.35 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.80-7. 90 (m, 2H)Step 574e: cis-3- (BOC-amino) -1-CBZ-4-ethyl-pyrolysine The compound from step 574c (6.56 g) was dissolved in EtoH and NHTwoNHTwo・HTwoO (2.7 mL) was added and the mixture was refluxed for 5.5 hours. Cool the reaction mixtureAnd filter to reduce the filtrate.Concentrated under pressure. CH residueTwoClTwoDissolved in 20 mL and cooled to 0 ° C.BOCTwoO (4.9 g), EtThreeN (3.0 mL) and catalytic amount of DMAPThe mixture was stirred overnight while warming to room temperature. The next morning, CHTwoClTwoAnd mixNaHCOThreeSolution, HTwoWashed with O and brine. Organic layerFour, Concentrate under reduced pressure and column chromatograph with hexane / EtOAc solution.Made a fee. By chiral HPLC on a Chiralpak AS® columnTo separate the diastereomers. Diastereomer A was used for the next step. MS: m / z 349 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.90 to 1.00 (td, 3H), 1.20１．５1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.05 to 2.12 (m, 1H)H), 3.01 (q, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.51-3.71 (m, 2H), 4.24 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.18 to 7.40 (m, 5H) Diastereomer B was used in Example 575.Step 574f: cis-3- (BOC-amino) -4-ethyl-pyrrolidine The compound from step 574d was converted to Pd in ethanol as in Example 435c.Hydrogenated with / C to isolate the title compound. MS: m / z 215 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.90 to 1.00 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.00 to 2.10 (m, 2H), 2.50 to 2.60 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H),12 to 4.25 (m, 1H), 4.75 to 4.85 (m, 1H)Step 574: 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-Cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-Carboxylic acid hydrochloride The cis from step 574e in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j.Example 253j using -2- (BOC-amino) -3-ethyl-pyrrolidineAnd treating the product as in steps 253k and 1 to give the title compoundManufactured. MS: m / z 374 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 13.80 (brs, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.78(S, 1H), 4.20 to 4.30 (m, 1H), 3.85 to 3.95 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 2.61 (s, 3H),2.33 to 2.5 (m, 1H), 2.20 to 2.32 (m, 1H), 1.39 to1.61 (m, 2H), 0.82 to 1.10 (m, 5H), 0.48 to 0.53(M, 2H)Example 5758- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl) -1-cycloproPill-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine-3-carboPhosphate diastereomer BStep 575a: cis-3- (BOC-amino) -4-ethyl-pyrrolidine The diastereomer B compound from step 574d was prepared as in Example 435c.The title compound was isolated by hydrogenation with Pd / C in ethanol. MS: m / z 215 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.90 to 1.00 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.00 to 2.10 (m, 2H),2.50 to 2.60 (m, 1H), 2.80 to 2.90 (m, 1H), 3.15３3.25 (m, 2H), 4.12 to 4.25 (m, 1H), 4.75 to 4.85 (m, 1H)Step 575b: 8- (cis-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride The cis from step 575b in place of the BOC-aminopyrrolidine of Example 253j.Example 253j using -2- (BOC-amino) -3-ethyl-pyrrolidineAnd treating the product as in steps 253k and 1 to give the title compoundManufactured. MS: m / z 374 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 13.80 (brs, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.85 to 3.95 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 3. 66 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 to 2.5 (m, 1H),2.20 to 2.32 (m, 1H), 1.39 to 1.61 (m, 2H), 0.82１．１1.10 (m, 5H), 0.48 to 0.53(M, 2H)Example 5768- (cis-3- (S) -amino-4- (S) -methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 576a: cis-3- (BOC-amino) -4-methyl-pyrrolidine Cis-3- (BOC-amino) -4-methyl-1-benzylpyrrolidine (CReports (Cesare, T.D., et al., J. Med. Chem.35: 4205-4213 (1992))Prepared in the same order as in Example 435c above with Pd / C in ethanol.Hydrogenate and isolate the title compound. Treating this compound with benzyl chloroformate,Diastereomers by chiral HPLC on a Chiralpak AS® columnThe compounds are separated and the individual compounds are purified as described in Example 568, steps c and d above.Deprotected according to The 3S, 4S-compound was used for the next step. MS: 201 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.97 (d, 2H), 1.45(S, 9H), 2.05 (s, 2H), 2.20 to 2.32 (m, 1H), 2.50 (t, 1H), 2.60 to 2.68 (dd, 1H), 3.12 to 3.30 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.63 (s, 1H) The 3R, 4R-compound was used in Example 576.Step 576b: 8- (cis-3- (S) -amino-4- (S-methylpyrrolidine-1-yl) -1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oOxo-quinolidine-3-carboxylate hydrochloride Compound from step 576a in place of BOC-aminopyrrolidine of Example 253jAnd using the procedure of Example 253j to generate as in steps 253k and lWorkup provided the title compound. MS: 360 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 13.84 (brs, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.22 to 4.32 (m, 1H), 3.70 to 3.95 (m, 4H), 2.64 (s, 3H),2.58 to 2.62 (m, 1H), 2.25 to 2.37 (m, 1H),1.35 (d, 3H), 1.00 to 1.10 (m, 1H), 0.88 to 0.98(M, 1H), 0.50 to 0.78 (m, 2H)Example 5778- (cis-3- (R) -amino-4- (R) -methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinoliGin-3-carboxylate hydrochlorideStep 577a: cis-3- (BOC-amino) -4-methyl-pyrrolidine The 3R, 4R compound from step 576a was purified as in Example 435c above.Hydrogenation with Pd / C in tanol isolated the title compound. MS: m / z 201 (M + H)+ 1H NMR (CDClThree) D: 0.97 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.05 (s, 2H), 2.20 to 2.32 (m, 1H), 2.50 (t, 1H)H), 2.60 to 2.68 (dd, 1H), 3.12 to 3.30 (m, 2H),4.12 (s, 1H), 4.63 (s, 1H)Step 577b: 8- (cis-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-7-fluoro-4H-9-methyl-4-oxo-quinolidine3-Carboxylic acid hydrochloride Compound from step 577a in place of BOC-aminopyrrolidine in Example 253jAnd using the procedure of Example 253j to generate as in steps 253k and lWorkup provided the title compound. MS: m / z 374 (M + H)+ 11 H NMR (DMSO-d6) D: 13.84 (brs, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.22 to 4.32 (m, 1H), 3.70 to 3.95 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2. 58-2.62 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.00 to 1.10 (m, 1H), 0.88 to 0.98 (m, 1H)), 0.50 to 0.78 (m, 2H)Example 578In vitro assay for antimicrobial activity The in vitro antimicrobial activity of the compounds of the present invention is shown below.Was. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined by the agar dilution method.Prepare 12 Petri dishes, each with sterile brain heart exudate (BHI) agarA two-fold serially diluted aqueous solution of the mixed test compound was added. About 10FourColony forming unitSteers Replicator Tab Calibrated to Provide Position (CFU)Using locks, 1: 100 of up to 32 microorganisms (or primarily monocytes andAnd 1:10 for slow growing strains such as streptococci, inoculate the dilutions on each platedid. Incubate the inoculated plate at about 35 ° C to about 37 ° C for about 20 to 24 hours.I did. Further, a control plate using BHI agar containing no test compound was prepared,It was incubated at the beginning and after the end of each test. Quinolone antibacterialsCiprofloxacin was used as a control ("control"). After the incubation, each petri dish was observed for microbial growth.No growth compared to growth control without test compound (inoculation spotSlightly turbid or sparsely isolated colonies)C was defined. Are the results of the above tests shown in Tables 14, 15 and 16 below?Thus, it can be seen that the compounds of the present invention are surprisingly effective in inhibiting bacterial growth. FurtherThe 9-methylquinolidinone compound of the present invention (A in the formula (I) is ＝ CR6-, R6Is a methyl) but is a ciprofloxacin-resistant pathogen yellow grapeExcellent activity even against Staphylococcus aureus 1775Treats infections that are obvious and insensitive to this widely used drugIt has been shown above that these compounds can be useful. Certain compounds of the present invention have particular advantages over the compounds exemplified in the prior application.Is shown. For example, the compounds of Examples 420 and 566-577 are all, MIC data must be greater than 100, Candida albicans albicans) except for the MIC activity (i.e.,(Low MIC value). Comparative data for ciprofloxacin standard drugAre also shown. These reference values indicate that compounds having such MIC-related propertiesDoes it show particularly promising activity against typical types of microorganisms of clinical concern?Selected from Compounds from Examples 254, 257, 263, 271 and 341 are alsoSatisfies the standard value. However, these latter compounds are, for the following reasons,It appears to be inferior to the compounds of Examples 420 and 566-567. Compound of Example 254: Obtained in a standard calf thymus topoisomerase II assayIn vitro cytotoxicity data meet the cytotoxicity standard of 2 μg / mLIt was admitted not to. Compound of Example 257: LD obtained in a standard mouse model50(IP) ToxicityLD of 50mg / kg50It was found to be lower than the reference value. Compound of Example 263: LD obtained in a standard mouse model50(IP) ToxicityLD of 50mg / kg50It was found to be lower than the reference value. Compound of Example 271: The solubility of this compound is 0.08 mg / mL or more.It was found that the solubility standard value was not satisfied. Compound of Example 341: obtained in a standard Chinese Hamster Ovary assayThe obtained total cell cytotoxicity data does not satisfy the cytotoxicity standard value of 70 μg / mL.Was recognized. The foregoing detailed description and the accompanying examples are merely illustrative, and are exclusivelyIt is intended that the scope of the invention be limited only by the appended claims and their equivalents.It is clear that it is not specified. Various to the disclosed embodimentsModifications and improvements will be apparent to those skilled in the art. Chemical structures, substituents, and substituents of the present inventionIncluding those related to conductors, intermediates, synthesis, formulation and / or useSuch changes and modifications are not limited to the spirit and scope of the present invention.It is possible to do so as long as it does not deviate from the scope.
─────────────────────────────────────────────────────フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/68 Ｃ０７Ｄ 213/68 471/04 １１７ 471/04 １１７Ａ 491/16 491/16 495/16 495/16 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ ３１１ ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＰ，ＭＸ(72)発明者 クーパー，カート・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、インデイアン・トレイル・ロード・ 6201(72)発明者 フン，アンソニー・ケイ・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、マグノリア・1145(72)発明者 リー，チヨウク・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ウエスト・ゴルフ・ロード・ 504(72)発明者 プラツトナー，ジエイコブ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ニユー・キヤツスル・ドライ ブ・1101(72)発明者 マー，チエンクン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ソロモン・コート・5214−デイ(72)発明者 ワン，ウエイ−ポー アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パー ク・シテイ、グリーンリーフ・コート・ 4121、アパートメント・ナンバー・204──────────────────────────────────────────────────の Continuation of front page (51) Int.Cl.6 Identification code FI C07D 213/68 C07D 213/68 471/04 117 471/04 117A 491/16 491/16 495/16 495/16 519/00 301 519/00 301 311 311 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU , CA, IL, JP, KP, MX (72) Inventor Cooper, Kurt S. United States of America, 60031, Illinois, Gurney, Indian Trail Road 6201 (72) Inventor Hun, Anthony K. L. United States of America Gurney, Magnolia 1145 (72) Inventor Lee, Chiyokum, Illinois, United States of America 60048, Liver Teville, West Golf Road Illinois 60031, Gurney, Solomon Court 5214-Day (72) Inventor One, Way-Poe United States, Illinois 60085, Park City, Greenleaf Court 4121, Apartment Number 204