JPH10168081A - 1-methylcarbapenem derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new subject carbapenem derivative that contains a specific 1-methylcarbapaenem derivative, is excellent in antimicrobial activity, stable to dehydropeptidase I with high urinary recovery and is useful as an antimicrobial agent. SOLUTION: This compound is a new 1-methylcarbapanem derivative of formula I [R<1> is H, a (substituted) lower alkyl, a lower alkenyl, the formula: C(=NH)R<0> (R<0> is H, a lower alkyl); R<5> is H, a residue of an ester hydrolyzable in vivo; A is a group of formula II ((l) is 0, 1, 2; R<7> is the same as stated above; R<11> is H, a lower alkyl; R<12> is H, a lower alkyl, a lower alkenyl)] or its salt. In addition, this compound has excellent antimicrobial activity and is useful as an antimicrobial agent with high stability to dehydropeptidase I and high urinary recovery. This compound is prepared by reaction of a compound of formula III (R<24> is a carboxyl-protecting group) with an alkanesulfonic anhydride, followed by reaction of the product with a compound of formula IV (A' is the same as A; R<26> is the same as R<1> ), when necessary, hydrolyzed.

Description

Translated fromJapanese

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌剤であ
るカルバペネム誘導体（１）に関する。The present invention relates to a carbapenem derivative (1) which is an excellent antibacterial agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌
活性を有しているが、人体内に存在するチエナマイシン
誘導体の不活化酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分
解されその活性を失い、尿中回収率が低いことが報告さ
れている(H.Kropp et al.,Antimicrob.Agents,Chemothe
r.,22 62,(1982);S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300(198
3)) 。2. Description of the Related Art Thienamycin derivatives have excellent antibacterial activity, but are degraded by dehydropeptidase I which is an inactivating enzyme of the thienamycin derivatives present in the human body, lose their activity, and have a low urine recovery rate. (H. Kropp et al., Antimicrob.Agents, Chemothe
r., 22 62, (1982); SR Norrby et al., ibid., 23, 300 (198
3)).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、チエナマ
イシン誘導体のこの欠点を解決すべく種々検討し、新規
な１−メチルカルバペネム誘導体（１）が、チエナマイ
シン誘導体に比して抗菌力が強く、デヒドロペプチダー
ゼＩに対して安定であり、かつ尿中回収率も高いことを
見出し、本発明を完成した。The present inventors have conducted various studies to solve this drawback of the thienamycin derivative, and found that the novel 1-methylcarbapenem derivative (1) has a stronger antibacterial activity than the thienamycin derivative. The present inventors have found that the compound is stable to dehydropeptidase I and has a high urine recovery rate, and thus completed the present invention.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は、式SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides

【０００５】[0005]

【化７】Embedded image

【０００６】を有する１−メチルカルバペネム誘導体お
よびその薬理上許容される塩に関する。And a pharmacologically acceptable salt thereof.

【０００７】式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基を有するか
もしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基または-C(=NH)R⁰ 基（式中、R⁰は水素
原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁵ は水素
原子または生体内で加水分解を受けるエステル残基を示
す。Ａは次の一般式、、またはで示されるいず
れかの基を示す。Wherein R¹ is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a lower alkenyl group,
A lower alkynyl group or —C (= NH) R⁰ group (where R⁰ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and R⁵ represents a hydrogen atom or an ester residue which is hydrolyzed in vivo . A represents a group represented by the following general formula or

【０００８】一般式General formula

【０００９】[0009]

【化８】Embedded image

【００１０】（式中、ｌは０，１または２のいずれを示
し、Ｒ⁷ は前述したものと同意義を示し、Ｒ¹¹は水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ¹²は水素原子、置換
基を有するかもしくは有しない低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基または−C(=NH)R¹³ 基
（式中、Ｒ¹³は水素原子、置換基を有するかもしくは有
しない低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロ
アルキル低級アルキル基を示す）を示す。） 一般式(Wherein, l represents any of 0, 1 or 2, R⁷ has the same meaning as described above, R¹¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R¹² represents a hydrogen atom, or or without a lower alkyl group having a group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, or -C (= NH) R¹³ group (wherein, R¹³ is a hydrogen atom, or has a substituent or without a lower alkyl group, Which represents a cycloalkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group).)

【００１１】[0011]

【化９】Embedded image

【００１２】（式中、ｉは１または２を示し、Ｒ¹⁴およ
びＲ¹⁵は互に独立に水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ¹⁶は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基を示す。） 一般式(Wherein, i represents 1 or 2, R¹⁴ and R¹⁵ independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R¹⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl having or not having a substituent. A cycloalkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group.)

【００１３】[0013]

【化１０】Embedded image

【００１４】（式中、ｐは１，２または３を示し、Ｒ¹⁷
およびＲ¹⁸は互に独立に水素原子、置換基を有するかも
しくは有しない低級アルキル基またはＲ¹⁷とＲ¹⁸が結合
した−(CH₂)_qY (CH₂)_r−基（式中、ｑおよびｒは１，
２，３のいずれかを示しＹは単結合、酸素原子、硫黄原
子または−NR²³−基（式中Ｒ²³は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。）を示す）を示す。） 一般式[0014] (wherein, p is indicated 1, 2 or 3, R¹⁷
And R¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group having or not having a substituent, or a — (CH₂ )_q Y (CH₂ )_r -group in which R¹⁷ and R¹⁸ are bonded, wherein q And r are 1,
And Y represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR²³ — group (wherein R²³ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). ) General formula

【００１５】[0015]

【化１１】Embedded image

【００１６】（式中、ｇは０，１または２を示し、Ｚは
環上の置換基でWherein g represents 0, 1 or 2, and Z is a substituent on the ring.

【００１７】[0017]

【化１２】Embedded image

【００１８】基を示す。Represents a group.

【００１９】式（１）の説明において、Ｒ¹ におけるＲ
⁰ の低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピ
ルがあげられ、Ｒ¹ ならびにＡが一般式、、また
はで示される基におけるＲ⁷ ，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ
¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸およびＲ²³の低級アルキル
基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルがあげられ
る。In the description of the formula (1), R in R¹
The lower alkyl group of⁰ includes, for example, methyl, ethyl and propyl, and R¹ and R^{7 in} the group represented by the general formula, or R⁷ , R¹¹ , R¹² , R¹³ , R
^14, a lower alkyl group^{R 15, R 16, R 17} , R 18 and R^23, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or t- butyl.

【００２０】Ｒ¹ およびＲ¹²の低級アルケニル基は、例
えば、アリル、２−メチルアリルがあげられる。Ｒ¹ お
よびＲ¹²の低級アルキニル基は、例えば、プロパルギ
ル、２−メチルプロパルギルがあげられる。The lower alkenyl group for R¹ and R¹² includes, for example, allyl and 2-methylallyl. The lower alkynyl group for R¹ and R¹² includes, for example, propargyl and 2-methylpropargyl.

【００２１】Ｒ¹ の置換基を有する低級アルキル基の置
換基はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子（例え
ば弗素、塩素、臭素原子があげられる）、オキソ基、ア
ルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシが
あげられる）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基（低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基における低級アルキル基はＲ¹ における
低級アルキル基と同意義である）があげられる。The substituent of the lower alkyl group having a substituent of R¹ is a hydroxy group, a carboxy group, a carbamoyl group,
Carbamoyloxy group, cyano group, halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine atom), oxo group, alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy), amino group, lower alkylamino group, di-lower alkyl And an amino group (a lower alkyl group in a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group is the same as the lower alkyl group in R¹ ).

【００２２】Ｒ¹³およびＲ¹⁶の置換基を有する低級アル
キル基の置換基はハロゲン原子、アルコキシ基があげら
れ、ハロゲン原子は塩素、臭素、弗素原子があげられ、
アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげ
られる。The substituent of the lower alkyl group having a substituent of R¹³ and R¹⁶ includes a halogen atom and an alkoxy group, and the halogen atom includes chlorine, bromine and fluorine atoms.
Alkoxy groups include methoxy, ethoxy and propoxy.

【００２３】Ｒ¹³およびＲ¹⁶のシクロアルキル基はシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルがあげられ
る。Ｒ¹³およびＲ¹⁶のシクロアルキル低級アルキル基は
シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチルがあげられる。The cycloalkyl group of R¹³ and R¹⁶ includes cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl. Examples of the cycloalkyl lower alkyl group for R¹³ and R¹⁶ include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, and cyclopentylmethyl.

【００２４】Ｒ⁷ の置換基を有する低級アルキル基の置
換基は、カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カ
ルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基があげられる。Ｒ
¹²，Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸の置換基を有する低級アルキル基の
置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルバモイル
基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、
シアノ基、アミノ基、カルボキシ基があげられ、ハロゲ
ン原子は塩素、臭素、弗素原子があげられる。The substituent of the lower alkyl group having a substituent of R⁷ includes a carbamoyl group, a cyano group, a hydroxy group, a carboxy group, a methoxy group and an ethoxy group. R
Substituents of the lower alkyl group having a substituent of¹² , R¹⁷ and R¹⁸ are a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyl group, a carbamoyloxy group, a methoxy group, an ethoxy group,
Examples include a cyano group, an amino group and a carboxy group, and examples of the halogen atom include chlorine, bromine and fluorine atoms.

【００２５】Ｒ⁵ の生体内で加水分解を受けるエステル
残基は、例えばアシルオキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基があげられ
る。上記のアシルオキシアルキル基は、例えば、ピバロ
イルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、１−
（イソブチリルオキシ）エチル、アセトキシメチル、１
−（アセトキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシメチルがあげられる。アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘ
キシルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチルがあげられる。Examples of the ester residue of R⁵ which undergoes hydrolysis in vivo include an acyloxyalkyl group, an alkoxycarbonyloxyalkyl group, a phthalidyl group, and a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl group. The above acyloxyalkyl group is, for example, pivaloyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1-
(Isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethyl, 1
-(Acetoxy) ethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-methylcyclopentylcarbonyloxymethyl. Examples of the alkoxycarbonyloxyalkyl group include t-butoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl,
(Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t
-Butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentylcarbonyloxy) ethyl.

【００２６】また、本発明の化合物（１）は必要に応じ
て、薬理上許容される塩にすることができる。The compound (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.

【００２７】薬理上許容される塩としてはたとえば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ペンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳
酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の
薬理上許容される酸付加塩、あるいはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミ
ン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基との塩があげられる。Pharmaceutically acceptable salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate and nitrate; methanesulfonate, ethanesulfone Sulphonates, such as citrates, benzenesulphonates, p-toluenesulphonates; oxalates, tartrates, citrates, maleates, succinates, acetates, benzoates, mandelic acid Pharmacologically acceptable acid addition salts such as salts, organic salts such as ascorbate, lactate, gluconate, and malate; or lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts. And inorganic salts or salts with organic bases such as ammonium salts, triethylamine salts, diisopropylamine salts, and cyclohexylamine salts.

【００２８】好適なＲ¹ は、水素原子、置換基を有する
かもしくは有しないアルキル基、アルケニル基またはア
ルキニル基でありその好適なアルキル基はメチル、エチ
ルまたはプロピル基であり、その好適な置換基は、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイ
ルオキシ基、シアノ基、弗素原子、メトキシ基、エトキ
シ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ
基であり、好適なアルケニル基はアリル基であり、好適
なアルキニル基はプロパルギル基である。Preferred R¹ is a hydrogen atom, an alkyl group with or without a substituent, an alkenyl group or an alkynyl group, and the preferred alkyl group is a methyl, ethyl or propyl group. Is a hydroxy, carboxy, carbamoyl, carbamoyloxy, cyano, fluorine, methoxy, ethoxy, amino, methylamino or dimethylamino group, a preferred alkenyl group is an allyl group, A preferred alkynyl group is a propargyl group.

【００２９】好適なＲ⁵ は、水素原子または生体内で加
水分解を受けるエステル残基であり、その好適なエステ
ル残基は、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル、ピバロイルオキシメチル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカ
ルボニルオキシ）エチル基である。Preferred R⁵ is a hydrogen atom or an ester residue which undergoes hydrolysis in vivo, and the preferred ester residues are 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, pivaloyl Oxymethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl.

【００３０】Ａが一般式で示される基において好適な
ｌは０，１または２であり、Ｒ⁷ は前述したものと同意
義を示し、Ｒ¹¹は水素原子または低級アルキル基であ
り、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基である。好適なＲ¹²は水素原子、置換基を有
するかもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基、−C(=NH)R¹³ 基（式中、Ｒ¹³
は水素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級ア
ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級
アルキル基である）であり、Ｒ¹²の好適な低級アルキル
基はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好適
な置換基は弗素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、カルバ
モイル基、カルバモイルオキシ基、メトキシ基、エトキ
シ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシ基であり、好適
な低級アルケニル基はアリル基であり、好適な低級アル
キニル基はプロパルギル基であり、−C(=NH)R¹³ 基にお
けるＲ¹³の好適な低級アルキル基はメチル、エチルまた
はプロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩
素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基であ
り、Ｒ¹³の好適なシクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基であり、Ｒ¹³の好適なシクロアルキ
ル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基、シクロプ
ロピルエチル基である。In the group in which A is represented by the general formula, preferred l is 0, 1 or 2, R⁷ has the same meaning as described above, and R¹¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group. Preferred lower alkyl groups are methyl, ethyl or propyl groups. Preferred R¹² is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a —C (= NH) R¹³ group (wherein R¹³
Is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a cycloalkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group), and a preferred lower alkyl group for R¹² is a methyl, ethyl or propyl group, Preferred substituents are fluorine, chlorine, hydroxy, carbamoyl, carbamoyloxy, methoxy, ethoxy, cyano, amino, carboxy, and preferred lower alkenyl is allyl. a lower alkynyl group is a propargyl group, -C (= NH) suitable lower alkyl group R¹³ in R¹³ group is methyl, ethyl or propyl group, the preferred substituents are fluorine atom, chlorine atom, Hydroxy, methoxy, ethoxy; and preferred cycloalkyl for R¹³ is cyclopropyl, cyclobutyl. , R¹³ is preferably a cyclopropylmethyl group or a cyclopropylethyl group.

【００３１】Ａが一般式を有する好適な化合物（１）
としてｌは０，１または２であり、Ｒ¹ は水素原子、メ
チル基、フルオロメチル基、ホルムイミドイル基または
アセトイミドイル基であり、Ｒ⁷ は水素原子であり、Ｒ
¹¹は水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ¹²は
水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、２
−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メ
トキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメ
チル基、２−アミノエチル基、アリル基、プロパルギル
基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル基であ
り、Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。Preferred compounds (1) wherein A has the general formula
1 is 0, 1 or 2, R¹ is a hydrogen atom, a methyl group, a fluoromethyl group, a formimidoyl group or an acetimidoyl group, R⁷ is a hydrogen atom,
¹¹ is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group; R¹² is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group,
-Fluoroethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-methoxyethyl group, carbamoylmethyl group, carboxymethyl group, 2-aminoethyl group, allyl group, propargyl group, acetimidoyl group or formimidoyl group; A compound in which⁵ is a hydrogen atom.

【００３２】特に好適な化合物（１）としてはｌは１ま
たは２であり、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、フルオロメ
チル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基
であり、Ｒ⁷ は水素原子であり、Ｒ¹¹は水素原子または
メチル基であり、Ｒ¹²は水素原子、メチル基、エチル
基、２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、
カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、フルオロ
メチル基、アセトイミドイル基またはホルムイミドイル
基であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物；ｌは２であ
り、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基であり、Ｒ¹¹は水素
原子またはメチル基であり、Ｒ¹²はアセトイミドイル基
またはホルムイミドイル基であり、Ｒ⁵ が水素原子であ
る化合物である。In the particularly preferred compound (1), 1 is 1 or 2, R¹ is a hydrogen atom, a methyl group, a fluoromethyl group, a formimidoyl group or an acetimidoyl group, and R⁷ is a hydrogen atom R¹¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R¹² is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-hydroxyethyl group,
A carbamoylmethyl group, a carboxymethyl group, a fluoromethyl group, an acetimidoyl group or a formimidoyl group, and a compound in which R⁵ is a hydrogen atom; l is 2, R¹ is a hydrogen atom or a methyl group, R¹¹ is a hydrogen atom or a methyl group; R¹² is an acetimidoyl group or a formimidoyl group; and R⁵ is a hydrogen atom.

【００３３】Ａが一般式で示される基において好適な
ｉは１または２であり、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は互に独立に水
素原子または低級アルキル基であり、その好適な低級ア
ルキル基はメチル、エチルまたはプロピル基である。好
適なＲ¹⁶は水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キル低級アルキル基であり、その好適な低級アルキル基
はメチル、エチルまたはプロピル基であり、その好適な
置換基は弗素原子、塩素原子、メトキシ基またはエトキ
シ基であり、Ｒ¹⁶の好適なシクロアルキル基はシクロプ
ロピル基またはシクロブチル基であり、Ｒ¹⁶の好適なシ
クロアルキル低級アルキル基はシクロプロピルメチル基
またはシクロプロピルエチル基である。In the group in which A is represented by the general formula, preferred i is 1 or 2, R¹⁴ and R¹⁵ are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, and preferred lower alkyl groups are methyl, It is an ethyl or propyl group. Preferred R¹⁶ is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a cycloalkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group, wherein the preferred lower alkyl group is a methyl, ethyl or propyl group. Preferred substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group or an ethoxy group, a preferred cycloalkyl group for R¹⁶ is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, and a preferred cycloalkyl lower alkyl group for R¹⁶ is cyclopropylmethyl. Or a cyclopropylethyl group.

【００３４】Ａが一般式を有する好適な化合物（１）
としてｉは１または２であり、Ｒ¹は水素原子またはメ
チル基であり、Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が互に独立に水素
原子またはメチル基であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合
物である。Suitable compounds (1) wherein A has the general formula
Wherein i is 1 or 2, R¹ is a hydrogen atom or a methyl group, and R¹⁴ , R¹⁵ and R¹⁶ are each independently a hydrogen atom or a methyl group, and R⁵ is a hydrogen atom. is there.

【００３５】特に好適な化合物（１）としてはｉは１で
ありＲ¹ は水素原子またはメチル基であり、Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵
およびＲ¹⁶が互に独立に水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。As particularly preferred compound (1), i is 1 and R¹ is a hydrogen atom or a methyl group, and R¹⁴ and R¹⁵
And R¹⁶ are each independently a hydrogen atom or a methyl group, and R⁵ is a hydrogen atom.

【００３６】Ａが一般式で示される基において好適な
ｐは２であり、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は互に独立に水素原子、
置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル基また
はＲ¹⁷とＲ¹⁸が結合した−(CH₂)_qY(CH₂)_r −基（式中、
ｑおよびｒは１，２，３のいずれかを示し、Ｙは単結
合、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ²³基（式中、Ｒ²³
は水素原子または低級アルキル基である）である）であ
り、その好適な低級アルキル基はメチル、エチルまたは
プロピル基であり、その好適な置換基は弗素原子、塩素
原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基である。
−(CH₂)_qY(CH₂)_r −基における好適なｑおよびｒは互に
独立に２または３であり、好適なＹは単結合、酸素原子
またはＮ−Ｒ²³基（式中、Ｒ²³は水素原子または低級ア
ルキル基である。）であり、Ｎ−Ｒ²³基おけるＲ²³の好
適な低級アルキル基はメチル基またはエチル基である。In the group in which A is represented by the general formula, preferred p is 2, R¹⁷ and R¹⁸ are each independently a hydrogen atom,
Or with or without substituent a lower alkyl group or R¹⁷ and R¹⁸ are bonded_{- (CH 2) q Y (} CH 2) r - group (wherein,
q and r is one of 1, 2, 3, Y is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or N-R²³ group (wherein, R²³
Is a hydrogen atom or a lower alkyl group), and the preferred lower alkyl group is a methyl, ethyl or propyl group, and the preferred substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy group, a methoxy group, An ethoxy group.
_{- (CH 2) q Y (} CH 2) r - Suitable q and r in the group has 2 or 3 mutually independently, preferred Y is a single bond, an oxygen atom or N-R²³ group (wherein, R²³ is a hydrogen atom or a lower alkyl group.), a suitable lower alkyl groups N-R²³ group definitive R²³ is a methyl group or an ethyl group.

【００３７】Ａが一般式を有する好適な化合物（１）
としてはｐは２を示し、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、フ
ルオロメチル基、ホルムイミドイル基またはアセトイミ
ドイル基であり、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が互に独立に水素原
子、メチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、２−
ヒドロキシエチル基またはＲ¹⁷とＲ¹⁸が結合した−(C
H₂)₄−基、−(CH₂)₅−基、−(CH₂)₂O (CH₂)₂−基，−(C
H₂)₂S (CH₂)₂−基，−(CH₂)₂NH (CH₂)₂ −基，−(CH₂)₂
NCH₃(CH₂)₂−基であり、Ｒ⁵ は水素原子である化合物。Preferred compounds (1) wherein A has the general formula
P represents 2, R¹ is a hydrogen atom, a methyl group, a fluoromethyl group, a formimidoyl group or an acetimidoyl group, and R¹⁷ and R¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group. Group, 2-fluoroethyl group, 2-
Hydroxyethyl group or R¹⁷ and R¹⁸ are bonded - (C
H₂ )₄ -group,-(CH₂ )₅ -group,-(CH₂ )₂ O (CH₂ )₂ -group,-(C
H₂ )₂ S (CH₂ )₂ -group,-(CH₂ )₂ NH (CH₂ )₂ -group,-(CH₂ )₂
A compound wherein N⁵ is a group NCH₃ (CH₂ )₂ — and R⁵ is a hydrogen atom.

【００３８】特に好適な化合物（１）としてはｐは２を
示し、Ｒ¹ は水素原子、メチル基、フルオロメチル基、
ホルムイミドイル基またはアセトイミドイル基であり、
Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が互に独立に水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。As a particularly preferred compound (1), p is 2 and R¹ is a hydrogen atom, a methyl group, a fluoromethyl group,
A formimidyl group or an acetimidoyl group,
A compound in which R¹⁷ and R¹⁸ are independently a hydrogen atom or a methyl group, and R⁵ is a hydrogen atom.

【００３９】Ａが一般式で示される基において好適な
ｇは０，１，２のいずれかであり、In the group in which A is represented by the general formula, preferred g is 0, 1, or 2,

【００４０】[0040]

【化１３】Embedded image

【００４１】Ａが一般式を有する好適な化合物（１）
としてはｇが０，１または２を示し、Ｒ¹ は水素原子ま
たはメチル基であり、Suitable compounds (1) wherein A has the general formula
Represents g, 0, 1 or 2, R¹ is a hydrogen atom or a methyl group,

【００４２】[0042]

【化１４】Embedded image

【００４３】Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。A compound in which R⁵ is a hydrogen atom.

【００４４】特に好適な化合物（１）としてはｇが１ま
たは２を示し、Ｒ¹ が水素原子またはメチル基であり、As particularly preferred compound (1), g represents 1 or 2, R¹ is a hydrogen atom or a methyl group,

【００４５】[0045]

【化１５】Embedded image

【００４６】Ｒ⁵ が水素原子である化合物である。A compound in which R⁵ is a hydrogen atom.

【００４７】式（１）は異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしては１位の配位が
Ｒ配位であり、５位および６位はチエナマイシンと同一
配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並びに６位置換基の水酸
基を有するα位の配位が、Ｒ配位である化合物をあげる
ことができる。Formula (1) represents one or a mixture of isomers. Preferred isomers are those in which the coordination at the 1-position is the R-coordination, and the 5- and 6-positions are the same coordination with thienamycin. Compounds in which the α-position has R-coordination can be given.

【００４８】好適な化合物（１）の例を以下に示す。Examples of suitable compound (1) are shown below.

【００４９】[0049]

【化１６】Embedded image

【００５０】[0050]

【化１７】Embedded image

【００５１】[0051]

【化１８】Embedded image

【００５２】[0052]

【化１９】Embedded image

【００５３】[0053]

【化２０】Embedded image

【００５４】[0054]

【化２１】Embedded image

【００５５】[0055]

【化２２】Embedded image

【００５６】[0056]

【化２３】Embedded image

【００５７】[0057]

【化２４】Embedded image

【００５８】[0058]

【化２５】Embedded image

【００５９】[0059]

【化２６】Embedded image

【００６０】[0060]

【化２７】Embedded image

【００６１】[0061]

【化２８】Embedded image

【００６２】[0062]

【化２９】Embedded image

【００６３】一般式（１）を有する１−メチルカルバペ
ネム誘導体は以下に示す方法（Ａ法）によって製造する
ことができる。The 1-methylcarbapenem derivative having the general formula (1) can be produced by the following method (Method A).

【００６４】Ａ法Method A

【００６５】[0065]

【化３０】Embedded image

【００６６】上記式中Ｒ²⁴はカルボキシ基の保護基を示
し、たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのよう
なアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニト
ロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラル
キル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチル
アリルのようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロ
エチル、２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−
トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基または２
−トリメチルシリルエチル基があげられる。In the above formula, R²⁴ represents a carboxy-protecting group, for example, an alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl; an aralkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl. An alkenyl group such as allyl, 2-chloroallyl or 2-methylallyl; 2,2,2-trichloroethyl, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-
A halogenoalkyl group such as tribromoethyl or 2
-A trimethylsilylethyl group.

【００６７】Ｒ²⁵はアルカンスルホニル基、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ａ′およびＲ²⁶はＡおよびＲ¹ と同意義かもし
くはＡおよびＲ¹ において保護基が必要な場合その保護
基をも含むことを示す。その保護基は水酸基、イミノ
基、アミノ基およびカルボキシ基の通常の保護基であ
り、その代表例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルがあげられる。R²⁵ is an alkanesulfonyl group, for example an alkanesulfonyl group such as methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl or butanesulfonyl; an arylsulfonyl group such as phenylsulfonyl, tolylsulfonyl or naphthylsulfonyl A group; a dialkylphosphoryl group such as dimethylphosphoryl, diethylphosphoryl, dipropylphosphoryl, diisopropylphosphoryl, dibutylphosphoryl or dipentylphosphoryl, or a diarylphosphoryl group such as diphenylphosphoryl or ditolylphosphoryl. A 'and R²⁶ show that also contains the protecting group when the protecting group in or A and R¹ or as defined as A and R¹ are required. The protecting group is a usual protecting group for a hydroxyl group, an imino group, an amino group and a carboxy group, and representative examples thereof include p-nitrobenzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyl.

【００６８】本合成法は式（２）を有する化合物に塩基
の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジアリー
ルホスホリルハライドを反応させて式（３）を有する化
合物を製造し、得られた化合物（３）を単離することな
く塩基の存在下式（４）を有する化合物を反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
Ｒ²⁶の除去反応に付して、またはその除去反応後、必要
に応じて生体内で加水分解を受けるエステルに変換する
ことによって一般式（１）を有する目的化合物を製造す
るものである。化合物（２）から化合物（３）を得る反
応において使用される無水アルカンスルホン酸としては
たとえば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無
水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハラ
イドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライド、
ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしてはたとえばジフェニルホスホリルクロラ
イド、ジフェニルホスホリルブロマイドなどをあげるこ
とができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはジフェニルホスホリルクロライ
ドが好適である。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類があげられる。使用され
る塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適
にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげら
れる。In this synthesis method, a compound having the formula (3) is produced by reacting a compound having the formula (2) with alkanesulfonic anhydride, arylsulfonic anhydride, dialkylphosphoryl halide or diarylphosphoryl halide in the presence of a base. The compound (3) is reacted with a compound having the formula (4) in the presence of a base without isolation to produce a compound having the formula (5), and removing the protecting group R²⁶ for the carboxy group. The objective compound having the general formula (1) is produced by subjecting the compound to a reaction or, after the removal reaction, converting it into an ester which is hydrolyzed in a living body, if necessary. Examples of the alkanesulfonic anhydride used in the reaction for obtaining the compound (3) from the compound (2) include, for example, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, ethanesulfonic anhydride, and the arylsulfonic acid include, for example, benzenesulfonic anhydride. , P-toluenesulfonic anhydride, and dialkyl phosphoryl halide such as dimethyl phosphoryl chloride;
Examples of diethyl phosphoryl chloride and diaryl phosphoryl halide include diphenyl phosphoryl chloride and diphenyl phosphoryl bromide. Among these reagents, p-toluenesulfonic anhydride or diphenyl phosphoryl chloride is particularly preferable. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and examples thereof include methylene chloride and
Examples include halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and chloroform, nitriles such as acetonitrile, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, particularly the β-lactam ring, but preferably triethylamine, diisopropylethylamine,
Organic bases such as 4-dimethylaminopyridine are mentioned.

【００６９】反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。The reaction temperature is not particularly limited, but it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction.
It is carried out at about 20 ° C. to 40 ° C. The reaction time mainly varies depending on the reaction temperature and the type of the reaction reagent, but is 10 minutes to 5 hours.

【００７０】かくして得られた化合物（３）は単離する
ことなく反応混合液を塩基の存在下式（４）を有する化
合物と処理することができる。本工程において使用され
る塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基が
あげられる。The compound (3) thus obtained can be treated without isolation of the reaction mixture with a compound having the formula (4) in the presence of a base. The base used in this step is not particularly limited, but is preferably an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate.

【００７１】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至１０８
時間である。The reaction temperature is not particularly limited, but is usually -2.
Performed at 0 ° C. to room temperature. Reaction time is 30 minutes to 108
Time.

【００７２】反応終了後、本反応の目的化合物（５）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグ
ラフィーなどによって更に精製することができる。また
所望に応じて目的化合物（５）を単離することなく次の
カルボキシ基の保護基除去反応に付すこともできる。得
られた化合物（５）は必要に応じて常法に従ってカルボ
キシ基の保護基Ｒ²⁴の除去処理を行ってカルボン酸誘導
体に変換することができる。保護基Ｒ²⁴の除去はその種
類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られて
いる方法によって除去される。好適には反応は式（５）
を有する化合物のうちの置換基Ｒ²⁴がハロゲノアルキル
基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理に
よって除去し得る保護基である化合物を還元剤と接触さ
せることによって達成される。本反応に使用される還元
剤としてはカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好
適であり、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る場合には水素およびパラジウム−炭素のような接触還
元触媒または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのよ
うなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存
在下で行われ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反
応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常は
５分間乃至１２時間である。After completion of the reaction, the target compound (5) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. If desired, the target compound (5) can be subjected to the following carboxy-protecting group removal reaction without isolation. The obtained compound (5) can be converted to carboxylic acid derivatives performs removal processing of the protecting group R²⁴ of the carboxy group in a conventional manner as needed. While removal of the protecting group R²⁴ depends on the type, it is removed by methods generally known in the art. Preferably the reaction is of the formula (5)
Substituent R²⁴ is halogenoalkyl groups of the compound having the aralkyl group is accomplished by contacting with a reducing agent a compound which is a protecting group may be removed by reduction treatment such as benzhydryl groups. When the protecting group for the carboxy group is a halogenoalkyl group such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl, zinc and acetic acid are preferable as the reducing agent used in this reaction. When the protecting group is, for example, an aralkyl group such as benzyl or 4-nitrobenzyl or a benzhydryl group, a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium-carbon or an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or potassium sulfide is preferable. It is. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.Methanol, alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, acetic acid And mixed solvents of these organic solvents and water. The reaction temperature is usually from about 0 ° C. to about room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, depending on the type of the starting compound and the reducing agent.

【００７３】反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。After completion of the reaction, the target compound for the reaction for removing the protecting group for the carboxy group is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent.

【００７４】このようにして得られた目的化合物は、必
要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグ
ラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製
することができる。また必要に応じて生体内で加水分解
を受けるエステルに常法によって変換することができ、
常法により薬理学的に許容される塩として精製すること
もできる。The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by a conventional method such as a recrystallization method, preparative thin-layer chromatography, column chromatography and the like. If necessary, it can be converted into an ester that undergoes hydrolysis in vivo by a conventional method,
It can also be purified as a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.

【００７５】なお、Ａ′およびＲ²⁶に水酸基、イミノ
基、アミノ基、カルボキシ基の保護基が含まれる場合
（たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジル基）は前述のカルボキシ基の保護
基（Ｒ²⁴がｐ−ニトロベンジル基の場合）の除去と同時
にその保護基を除去できる。[0075] Incidentally, A 'and a hydroxyl group R^26, an imino group, an amino group, if it contains a carboxy-protective group (e.g. p- nitrobenzyloxycarbonyl group or p- nitrobenzyl group) is the above-mentioned carboxy group The protecting group can be removed simultaneously with the removal of the protecting group (when R²⁴ is a p-nitrobenzyl group).

【００７６】一方、本発明の式（１）を有する１−メチ
ルカルバペネム誘導体は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。On the other hand, the 1-methylcarbapenem derivative having the formula (1) of the present invention can also be produced by the following method (Method B).

【００７７】Ｂ法Method B

【００７８】[0078]

【化３１】Embedded image

【００７９】式中、Ｒ²⁴は前述したものと同意義であ
り、Ｒ²⁷はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロ
ピルのようなアルキル基；フルオロメチル、クロロメチ
ル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピ
ル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエ
チル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル
のようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミノエチ
ル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有しても
よいフェニルもしくはナフチルのようなアリール基、こ
れらのアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗素、塩
素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルバモイル、モノおよびジ置換アルキル
カルバモイル（アルキル基は例えばメチル、エチル、プ
ロピル基を示す。）、ニトロ、水酸基もしくはシアノ基
があげられるまたは置換基を有してもよいピリジルもし
くはピリミジニルのようなヘテロアリール基、これらの
ヘテロアリール基は以下に示す同一または異なる１〜３
個の置換基を有してもよい、その置換基は弗素、塩素、
臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
があげられる。In the formula, R²⁴ is as defined above, and R²⁷ is an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl; fluoromethyl, chloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, fluoropropyl, difluoromethyl A halogenoalkyl group such as difluoroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl; a 2-acetylaminoethyl group; a 2-acetylaminovinyl group; an aryl such as phenyl or naphthyl which may have a substituent. Groups, these aryl groups may be the same or different
May have one or more substituents. The substituents are fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, carbamoyl, mono- and di-substituted alkylcarbamoyl (the alkyl group represents, for example, methyl, ethyl, propyl group), nitro, hydroxyl group or cyano group Or a heteroaryl group such as pyridyl or pyrimidinyl which may have a substituent, and these heteroaryl groups may be the same or different from 1 to 3 shown below.
May have fluorine, chlorine,
Bromine, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

【００８０】本合成法における式（６）を有する化合物
は、特開昭62-30781において開示されている。式（６）
を有する化合物に塩基の存在下メルカプタンを反応させ
て一般式（５）を有する化合物を製造する反応は不活性
溶剤中行われる。使用される溶剤としては本反応に関与
しなければ特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ
−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はな
いが、副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望
ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間
は主に反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通
常１５分間乃至７５時間である。反応終了後、本反応の
目的化合物（５）は、常法に従って反応混合物から採取
することができる。The compound having the formula (6) in this synthesis method is disclosed in JP-A-62-30781. Equation (6)
The reaction for producing a compound having the general formula (5) by reacting a compound having the general formula (5) with a mercaptan in the presence of a base is carried out in an inert solvent. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water and a mixed solvent thereof.
The base used may be other parts of the compound, especially β
There is no particular limitation as long as it does not affect the lactam ring, but organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylpiperidine, and 4-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate. can give. The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, and it is usually carried out at -20 ° C to 40 ° C. The reaction time depends mainly on the reaction temperature and the type of the reaction reagent, but is usually from 15 minutes to 75 hours. After completion of the reaction, the target compound (5) of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.

【００８１】式（５）を有する化合物をＡ法に述べた
Ａ′およびＲ²⁶に保護基がある場合はその除去反応、カ
ルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによりまた必
要に応じて生体内で加水分解されるエステルに変換する
ことにより式（１）を有する化合物を得ることができ
る。このようにしてＡ法またはＢ法によって得られた一
般式（１）を有する化合物は、β−ラクタム系抗生物質
の分野で知られている方法、技術によって薬理学的に許
容される塩に変換することができる。[0081] Equation (5) raw compounds their removal reactions if there is a protecting group in A 'and R²⁶ mentioned method A, according also required by subjecting the removal of the protecting group of a carboxy group with a The compound having the formula (1) can be obtained by converting into an ester that is hydrolyzed in the body. The compound having the general formula (1) thus obtained by the method A or the method B is converted into a pharmacologically acceptable salt by methods and techniques known in the field of β-lactam antibiotics. can do.

【００８２】尚、用いられる原料メルカプタン（４）は
特開平2-28180 、特開平2-3687号、特願平3-27059 号お
よび特願平3-131545号公報に記載された方法に準じて製
造することができる。The raw material mercaptan (4) used was prepared according to the methods described in JP-A-2-28180, JP-A-2-3687, JP-A-3-27059 and JP-A-3-31545. Can be manufactured.

【００８３】[0083]

【効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等におい
てもすぐれた性質を有している。抗菌作用についてはそ
の活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえ
ば黄色ブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。The carbapenem-3- having formula (1) of the present invention.
Carboxylic acid derivatives exhibit excellent antibacterial activity with a broad spectrum and have β-lactamase inhibitory activity. Furthermore, although thienamycin compounds are easily metabolized by mammals, they exhibit excellent stability against dehydropeptidase I, which is known to be an enzyme that catalyzes the inactivation of thienamycin, and also have an excellent urine recovery rate. Has the property of The antibacterial activity was measured by agar plate dilution method, for example, Staphylococcus aureus, Gram-positive bacteria such as Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, deformed bacteria, Serratia, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa etc. It showed strong activity against a wide range of pathogens including anaerobic bacteria such as Gram-negative bacteria and Bacteroides fragilis.

【００８４】従ってこのような化合物はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
あるいは静脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与
があげられる投与量は年令、体重、症状など並びに投与
形態および投与回数によって異なるが、通常成人に対し
て１日約１００mg乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。Accordingly, such compounds are useful as antibacterial agents for treating bacterial infections caused by these pathogenic bacteria.
Dosage forms for that purpose include, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like or parenteral administration by intravenous injection, intramuscular injection and the like. Usually, about 100 mg to 3000 mg per day is administered to an adult once or in several divided doses, depending on the type of administration and the number of administrations.

【００８５】以下本発明の化合物を参考例および実施例
をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参
考例中の核磁気共鳴スペクトルについては D₂O中の測定
には特にことわりのない限りテトラメチルシランを外部
標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを内
部標準に用いて測定した。Hereinafter, the compounds of the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples. The nuclear magnetic resonance spectra in Examples and Reference Examples were measured in D₂ O using tetramethylsilane as an external standard unless otherwise specified, and in other solvents, tetramethylsilane was used as an internal standard. It was measured.

【００８６】[0086]

【実施例】【Example】

実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 塩酸塩Example 19 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -Pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl]
Pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
M-3-carboxylic acid hydrochloride

【００８７】[0087]

【化３２】Embedded image

【００８８】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（４２０mg）の乾燥アセトニトリル(4.2
ml) 溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２
５３μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（２１２μ
l ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
３−イルアミノカルボニル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（９１３mg）の乾燥ア
セトニトリル（５ml）溶液及びジイソプロピルエチルア
ミン（４０４μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で７
時間撹拌後、同温で一夜放置した。その後ジイソプロピ
ルエチルアミン（１０１μl ）を加え、同温で１時間撹
拌した。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (420 mg) in dry acetonitrile (4.2
ml) solution and diphenyl phosphate chloride (2
53 μl) and diisopropylethylamine (212 μl)
l) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, (2
S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
A solution of 3-ylaminocarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (913 mg) in dry acetonitrile (5 ml) and diisopropylethylamine (404 μl) were simultaneously added dropwise under ice-cooling.
After stirring for an hour, the mixture was left overnight at the same temperature. Thereafter, diisopropylethylamine (101 μl) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.

【００８９】反応液を参考例１８ｂ−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミ
ノカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエ
ステル（５０４mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3385,1775,170
9,1607,1522,1346,853,737 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.69-2.07(3H,m),2.60-2.80(1H,m),3.10-3.70
(9H,m),3.80-4.35(6H,m),5.15-5.48(6H,m),7.57-7.73(6
H,m),8.21-8.33(6H,m) 。The reaction solution was treated and purified in the same manner as in Reference Example 18b- (1), and powdered (1R, 5S, 6S) -2-
[(2S, 4S) -2-[(3S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio]- 6-[(1R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (504 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3385,1775,170
9,1607,1522,1346,853,737 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.15-1.1
8 (6H, m), 1.69-2.07 (3H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.10-3.70
(9H, m), 3.80-4.35 (6H, m), 5.15-5.48 (6H, m), 7.57-7.73 (6
H, m), 8.21-8.33 (6H, m).

【００９０】（２）上記化合物（４７５mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（２：１，１５ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（１g ）及び１Ｎ−塩酸(0.45ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８ｂ−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（４６ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3367,1760,168
3,1558,1390,1281 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.33Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.04-2.24(2H,m),2.33-
2.46(1H,m),2.88-3.00(1H,m),3.31-3.56(6H,m),3.59-3.
67(1H,m),3.77-3.84(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.20-4.29
(2H,m),4.47-4.56(2H,m) 。(2) The above compound (475 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 15 ml), 10% palladium on carbon catalyst (1 g) and 1N hydrochloric acid (0.45 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After hydrogenation, Reference Example 18b-
The same treatment and purification as in (2) were carried out to obtain a powdery target compound (46 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3367,1760,168
3,1558,1390,1281 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δppm: 1.21 (3H, d, J =
7.33Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.35Hz), 2.04-2.24 (2H, m), 2.33-
2.46 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.31-3.56 (6H, m), 3.59-3.
67 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.20-4.29
(2H, m), 4.47-4.56 (2H, m).

【００９１】実施例２０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 塩酸塩Example 20 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3R) -Pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl]
Pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
M-3-carboxylic acid hydrochloride

【００９２】[0092]

【化３３】Embedded image

【００９３】（１）実施例１９−（１）の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
アミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（９１３mg）の代わりに（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
３−イルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン(1.06g) を用い、実施
例１９−（１）と同様の反応、処理、精製を行ない、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５４０mg）を
得た。(1) Example 19- (1) of (2S, 4)
S) -4-Mercapto-2-[(3S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (913 mg) (2
S, 4S) -4-Mercapto-2-[(3R) -1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
The same reaction, treatment and purification as in Example 19- (1) were carried out using 3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.06 g) to obtain powdery (1R, 5S , 6S) -2-[(2S, 4S)-
2-[(3R) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapen-2-em-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (540 mg) was obtained.

【００９４】（２）上記化合物（５００mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（１g ）及び１Ｎ−塩酸(0.47ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８ｂ−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（４３ｍｇ）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。(2) The above compound (500 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (1: 1, 20 ml), 10% palladium on carbon catalyst (1 g) and 1N hydrochloric acid (0.47 ml) were added, and the mixture was added at room temperature for 2 hours. After hydrogenation, Reference Example 18b-
The same treatment and purification as in (2) was carried out to obtain a powdery target compound (43 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 297.

【００９５】実施例２５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−１−ホルムイミドイルピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 25 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -1-formimidoylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapene-2-m-3-carboxylic acid

【００９６】[0096]

【化３４】Embedded image

【００９７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（３７４mg）の乾燥アセトニトリル（５ml）溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２２５μ
l ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８９μl ）を
滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）
ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６２０
mg）の乾燥アセトニトリル（５ml）溶液及びジイソプロ
ピルエチルアミン（１８９μl ）を氷冷下、同時に滴下
し、同温で１時間撹拌後、同温で一夜放置した。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
To a solution of carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (374 mg) in dry acetonitrile (5 ml) was added diphenylphosphoric acid chloride (225 µl) under ice-cooling.
l) and diisopropylethylamine (189 μl) were added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, (2S, 4
S) -4-Mercapto-2-[(3S) -1- (N-4
-Nitrobenzyloxycarbonylformimidyl)
Pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (620
mg) of dried acetonitrile (5 ml) and diisopropylethylamine (189 µl) were simultaneously added dropwise under ice cooling, stirred at the same temperature for 1 hour, and left at the same temperature overnight.

【００９８】反応液を参考例２３ｂ−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）ピロ
リジン−３−イルアミノカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（２５０mg）を得た。The reaction solution was treated and purified in the same manner as in Reference Example 23b- (1), and powdered (1R, 5S, 6S) -2-
[(2S, 4S) -2-[(3S) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine- 4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
4-Nitrobenzyl ester (250 mg) was obtained.

【００９９】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:17
74,1710,1605,1520,1450,1346,1220,1157,1108 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm:1.27(3
H,d,J=7.32Hz),1.36(3H,d,J=6.35Hz),2.01-2.38(2H,m),
3.23-4.62(14H,m),5.10-5.36(6H,m),5.37-5.52(1H,m),
7.42-7.68(6H,m),8.11-8.28(6H,m),8.63(1H,s) 。Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 17
74,1710,1605,1520,1450,1346,1220,1157,1108 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ + D₂ O) δppm: 1.27 (3
H, d, J = 7.32Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.35Hz), 2.01-2.38 (2H, m),
3.23-4.62 (14H, m), 5.10-5.36 (6H, m), 5.37-5.52 (1H, m),
7.42-7.68 (6H, m), 8.11-8.28 (6H, m), 8.63 (1H, s).

【０１００】上記化合物（２０５mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（１：１，１２ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（１６０mg）を加え、室温にて２時間水素添
加を行ない、参考例２３ｂ−（２）と同様に処理、精製
して、粉末状の目的化合物（５０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1754,1710,165
7,1586,1449,1427,1386,1285,1262,1182,1146 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.75-3.04(5H,m),3.31-
4.95(12H,m),8.01,8.03(1H,s ×2)。The above compound (205 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (1: 1, 12 ml), 10% palladium on carbon catalyst (160 mg) was added, and hydrogenation was carried out at room temperature for 2 hours to obtain Reference Example 23b- (2 The same treatment and purification as in the above were carried out to obtain the target compound as a powder (50 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 299 Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1754,1710,165
7,1586,1449,1427,1386,1285,1262,1182,1146 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δ ppm: 1.21 (3H, d, J =
7.32Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.75-3.04 (5H, m), 3.31-
4.95 (12H, m), 8.01,8.03 (1H, s × 2).

【０１０１】実施例２６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 26 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -1-acetimidoylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapene-2-m-3-carboxylic acid

【０１０２】[0102]

【化３５】Embedded image

【０１０３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４２２mg）と、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−［（３Ｓ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イルア
ミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（７１７mg）を用いて参考例２３
ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３
Ｓ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（５３５mg）を得た。(1R, 5R, 6S) [(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (422 mg) and (2S, 4S) -4-Mercapto-
Reference Example Using 2-[(3S) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (717 mg) 23
b-Reaction, treatment and purification in the same manner as (1)
R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-[(3
S) -1- (N-4-Nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (535 mg) was obtained.

【０１０４】上記化合物（５２３mg）を用い、参考例２
３ｂ−（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物（１２８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm （ε）:299。Using the above compound (523 mg), Reference Example 2
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as for 3b- (2) to obtain the desired compound as a powder (128 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm (ε): 299.

【０１０５】実施例２７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−１−ホルムイミドイルピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 27 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3R) -1-formimidoylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapene-2-m-3-carboxylic acid

【０１０６】[0106]

【化３６】Embedded image

【０１０７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４６４mg）と、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−［（３Ｒ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）ピロリジン−３−イルア
ミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（７８８mg）を用いて参考例２３
ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３
Ｒ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（５４８mg）を得た。(1R, 5R, 6S) [(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (464 mg) and (2S, 4S) -4-Mercapto-
Reference Example Using 2-[(3R) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (788 mg) 23
b-Reaction, treatment and purification in the same manner as (1)
R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-[(3
R) -1- (N-4-Nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (548 mg) was obtained.

【０１０８】上記化合物（５３０mg）を用い、参考例２
３ｂ−（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物（１３３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:300 。Using the above compound (530 mg), Reference Example 2
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as for 3b- (2) to give the desired compound as a powder (133 mg). Ultraviolet absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 300.

【０１０９】実施例２８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル）カ
ルバモイル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩Example 28 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[N-methyl-N-[(3S) -3-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid hydrochloride

【０１１０】[0110]

【化３７】Embedded image

【０１１１】（１）実施例１９−（１）の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル
アミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（９１３mg）の代わりに（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［（３Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル］ピロリジン−３−イル］カルバモイル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(1.09
g) を用い、実施例１９−（２）と同様の反応、処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル］ピロリジン−
３−イル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（５５０mg）を得た。(1) (2S, 4) of Example 19- (1)
S) -4-Mercapto-2-[(3S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (913 mg) (2
S, 4S) -4-mercapto-2- [N-methyl-N-
[(3S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl] pyrrolidin-3-yl] carbamoyl] -1- (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.09
g) using the same reaction and treatment as in Example 19- (2).
Purified and powdered (1R, 5S, 6S) -2-[(2
S, 4S) -2- [N-methyl-N-[(3S) -1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
3-yl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (550 mg) was obtained.

【０１１２】（２）上記化合物（５００mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，２０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（７００mg）及び１Ｎ−塩酸(0.45ml)
を加え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８
ｂ−（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合
物（３０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。(2) The above compound (500 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (1: 1, 20 ml), and 10% palladium-carbon catalyst (700 mg) and 1N hydrochloric acid (0.45 ml) were used.
, And hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours.
The compound was treated and purified in the same manner as in b- (2) to give the desired compound as a powder (30 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 297.

【０１１３】実施例２９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ホルムイミドイル
ピロリジン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸Example 29 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[N-methyl-N-[(3S) -1-formimidoylpyrrolidin-3-yl] carbamoyl] pyrrolidine-4
-Iylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid

【０１１４】[0114]

【化３８】Embedded image

【０１１５】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（４００mg）と、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−
２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−（Ｎ−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）ピロリジ
ン−３−イル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（６７９mg）を用い
て参考例２３ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製し、
粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（Ｎ−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）ピ
ロリジン−３−イル］カルバモイル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（４２０mg）を得
た。(1R, 5R, 6S) [(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (400 mg) and (2S, 4S) -4-Mercapto-
2- [N-methyl-N-[(3S)-(N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) pyrrolidin-3-yl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (679 mg) The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Reference Example 23b- (1) using
(1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S)
-2- [N-methyl-N-[(3S) -1- (N-4-
Nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) pyrrolidin-3-yl] carbamoyl] pyrrolidine-4-
Ilthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl]
-1-Methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (420 mg) was obtained.

【０１１６】上記化合物（４１０mg）を用い、参考例２
３ｂ−（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物（１０４mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 。Using the above compound (410 mg), Reference Example 2
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as for 3b- (2) to give the desired compound as a powder (104 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 299.

【０１１７】実施例３２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（イミダゾル−１−イル）ピロリジン
−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩Embodiment 32 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -3- (Imidazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio]-
6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid hydrochloride

【０１１８】[0118]

【化３９】Embedded image

【０１１９】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル(1.60g) を乾燥アセトニトリル（１６m
l）に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（９７０μl ）とジイソプロピルエチルアミン（８１０
μl）を滴下し、同条件下３０分撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（イミダゾル−１−イル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.9g)のアセトニトリル溶液（２２ml）
とジイソプロピルエチルアミン（７７０μl ）を滴下
し、氷冷下２時間撹拌したのち、４℃にて一夜静置し
た。反応液を等量の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム
（８００mg）を加えたのち、逆相シリカゲル（コスモシ
ール７５Ｃ₁₈−PREP、ナカライ化学）（３００ml）を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
−水（１：１）で展開した。目的の画分を集めて濃縮
し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（イミダゾル−１−イル）
ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル(2.31g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1773,1709,165
6,1521,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.25-1.39
(6H,m),2.00-2.80(4H,m),3.25-4.96(13H,m),5.05-5.53
(4H,m),6.82-8.29(11H,m) 。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapen-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.60 g) was dried in acetonitrile (16 m
l) and diphenylphosphoryl chloride (970 μl) and diisopropylethylamine (810) under ice-cooling.
μl) was added dropwise and stirred for 30 minutes under the same conditions. Then
(2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-(Imidazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.9 g) in acetonitrile (22 ml)
And diisopropylethylamine (770 μl) were added dropwise, and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours and then allowed to stand at 4 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with an equal volume of water, after addition of sodium hydrogen carbonate (800 mg), reverse phase silica gel column chromatography using (Cosmosil 75C₁₈ -prep, manufactured by Nacalai Chemical) (300 ml), acetonitrile -Developed with water (1: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and powdered (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4
S) -2-[(3S) -3- (imidazol-1-yl)
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
4-Nitrobenzyl ester (2.31 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1773,1709,165
6,1521,1346 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.25-1.39
(6H, m), 2.00-2.80 (4H, m), 3.25-4.96 (13H, m), 5.05-5.53
(4H, m), 6.82-8.29 (11H, m).

【０１２０】（２）（１）で得た化合物（２００mg）を
テトラヒドロフラン（１５ml）と水（１０ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、２８℃〜３０℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄（２
０ml×３回）した。水層を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル（コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP、２０ml）を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物（１７mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。(2) The compound (200 mg) obtained in (1) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 ml) and water (10 ml), and 10% palladium-carbon catalyst (0.3 g) was added. The mixture was vigorously stirred at -30 ° C for 1.7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was washed with ether (2.
0 ml × 3 times). After the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using reversed-phase silica gel (Cosmosil 75C₁₈ -PREP, 20 ml), and eluted with water. The desired fraction was collected and lyophilized to give the title compound (17 mg) as a colorless powder. UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 297.

【０１２１】実施例３３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 塩酸塩Example 33 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -3- (1,2,4-triazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-4
-Ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid hydrochloride

【０１２２】[0122]

【化４０】Embedded image

【０１２３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（４８６mg）の乾燥アセトニトリル（５ml）溶
液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（２９０μ
l ）及びジイソプロピルエチルアミン（２５０μl ）を
滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（６９０mg）の乾燥アセトニトリル
（４ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（２３０
μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で４時間撹拌し
た。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
To a solution of carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (486 mg) in dry acetonitrile (5 ml) was added diphenylphosphoric acid chloride (290 µm) under ice-cooling.
l) and diisopropylethylamine (250 μl) were added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, (2S, 4
S) -4-Mercapto-2-[(3S) -3- (1,
2,4-Triazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (690 mg) in dry acetonitrile (4 ml) and diisopropylethylamine (230
μl) was simultaneously added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.

【０１２４】反応液を参考例１８ｂ−（１）と同様に処
理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（７４４mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3401,1772,170
9,1655,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.14-1.2
0(6H,m),1.50-1.70(1H,m),2.30-2.50(1H,m),2.70-2.95
(1H,m),3.10-4.30(14H,m),4.51-4.70(1H,m),5.05-5.49
(5H,m),7.48-7.74(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.52-8.63(1
H,m)。The reaction solution was treated and purified in the same manner as in Reference Example 18b- (1), and powdered (1R, 5S, 6S) -2-
[(2S, 4S) -2-[(3S) -3- (1,2,4
-Triazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-
2-M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (744 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3401,1772,170
9,1655,1607,1522,1346,854,738 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.14-1.2
0 (6H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.70-2.95
(1H, m), 3.10-4.30 (14H, m), 4.51-4.70 (1H, m), 5.05-5.49
(5H, m), 7.48-7.74 (4H, m), 8.15-8.27 (4H, m), 8.52-8.63 (1
H, m).

【０１２５】（２）上記化合物（５２８mg）をテトラヒ
ドロフラン：水（１：１，１０ml）に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素触媒（１g ）及び１Ｎ−塩酸(0.63ml)を加
え、室温にて２時間水素添加を行ない、参考例１８ｂ−
（２）と同様に処理、精製して、粉末状の目的化合物
（８５mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。(2) The above compound (528 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (1: 1, 10 ml), 10% palladium on carbon catalyst (1 g) and 1N hydrochloric acid (0.63 ml) were added, and the mixture was added at room temperature for 2 hours. After hydrogenation, Reference Example 18b-
The same treatment and purification as in (2) were performed to obtain the desired compound (85 mg) as a powder. UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 297.

【０１２６】実施例３９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 39 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3R) -1-acetimidoylpyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapene-2-m-3-carboxylic acid

【０１２７】[0127]

【化４１】Embedded image

【０１２８】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（３００mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−［（３Ｒ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（５１０mg）を用い、参考例
２３ｂ−（１）と同様に反応、処理、精製して、粉末状
の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イルアミノ
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（２０６mg）を得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
-Carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (300 mg) and (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3R) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidine- Using 3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (510 mg), the reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Reference Example 23b- (1), to give (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3R) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[( 1R)-
1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (206 mg) was obtained.

【０１２９】上記化合物（１９８mg）を用い、参考例２
３ｂ−（２）と同様に反応、処理、精製して、粉末状の
目的化合物（４８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:298 。Using the above compound (198 mg), Reference Example 2
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as for 3b- (2) to give the desired compound as a powder (48 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 298.

【０１３０】実施例４０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−アセトイミドイルアミノエチル）カルバモ
イル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸Example 40 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[N- (2-acetimidoylaminoethyl) carbamoyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R)-
1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid

【０１３１】[0131]

【化４２】Embedded image

【０１３２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（１７０mg）の乾燥アセトニトリル（２ml）溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（１０５μl
）及びジイソプロピルエチルアミン（８８μl ）を滴
下し、同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）アミ
ノエチル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（２９０mg）の乾燥アセ
トニトリル（１０ml）溶液とジイソプロピルエチルアミ
ン（９２μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜
放置した。反応液を参考例１ｂ−（１）と同様に処理、
精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル）アミノエチル］カルバモイル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（２７０mg）を
得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
To a solution of carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (170 mg) in dry acetonitrile (2 ml) was added diphenyl phosphoric acid chloride (105 μl) under ice-cooling.
) And diisopropylethylamine (88 μl) were added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then (2S, 4
S) -4-Mercapto-2- [N- [2- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) aminoethyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (290 mg) A solution of acetonitrile (10 ml) and diisopropylethylamine (92 μl) were simultaneously added dropwise under ice-cooling, and the mixture was left overnight at the same temperature. The reaction solution was treated in the same manner as in Reference Example 1b- (1),
Purified and powdered (1R, 5S, 6S) -2- [N-
[2- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) aminoethyl] carbamoyl] -1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (270 mg) was obtained.

【０１３３】この化合物（２６５mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，１５ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（２７０mg）を加えて室温にて２時間水素添
加を行なった。参考例１ｂ−（２）と同様に処理、精製
して、粉末状の目的化合物（６０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.68-1.70(1H,m),2.23(3H,
s),2.60-2.73(1H,m),2.89(1H,dd,J=11.2and4.0Hz),3.32
-3.66(7H,m),3.69-3.80(1H,m),3.85(1H,dd,J=9.2amd5.3
Hz),4.18-4.32(2H,m) 。This compound (265 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 15 ml), and a 10% palladium on carbon catalyst (270 mg) was added, followed by hydrogenation at room temperature for 2 hours. This was treated and purified in the same manner as in Reference Example 1b- (2) to obtain a powdery target compound (60 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 299 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O) δ ppm: 1.21 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.68-1.70 (1H, m), 2.23 (3H,
s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 11.2and4.0Hz), 3.32
-3.66 (7H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 9.2amd5.3
Hz), 4.18-4.32 (2H, m).

【０１３４】実施例４１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−ホルムイミドイルアミノエチル）カルバモ
イル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸Example 41 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[N- (2-formimidoylaminoethyl) carbamoyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R)-
1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid

【０１３５】[0135]

【化４３】Embedded image

【０１３６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（９０mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）溶液
に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（５３μl ）及び
ジイソプロピルエチルアミン（４４μl ）を滴下し、同
温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル］アミノエチル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１５０mg）の乾燥アセトニトリル
（１０ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン（５０μ
l ）を氷冷下、同時に滴下し、同温度で一夜放置した。
反応液を参考例１ｂ−（１）と同様に処理、精製し、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル）ア
ミノエチル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル（１５５mg）を得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
To a solution of carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (90 mg) in dry acetonitrile (1 ml) was added dropwise diphenylphosphoric acid chloride (53 µl) and diisopropylethylamine (44 µl) under ice-cooling, and the same temperature was maintained for 1 hour. Stirred. Then (2S, 4S) -4-
Mercapto-2- [N- [2- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl] aminoethyl]
Carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (150 mg) in dry acetonitrile (10 ml) and diisopropylethylamine (50 μl)
l) was added dropwise at the same time under ice cooling, and the mixture was left overnight at the same temperature.
The reaction solution was treated and purified in the same manner as in Reference Example 1b- (1), and powdered (1R, 5S, 6S) -2- [N- [2- (4-
Nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) aminoethyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (155 mg) was obtained.

【０１３７】この化合物（１５０mg）をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，１０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（１５０mg）を加えて室温にて２時間水素添
加を行なった。参考例１ｂ−（２）と同様に処理、精製
して、粉末状の目的化合物（２０mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1755,1717,166
0,1590,1388 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.84(1H,m),2.60-2.7
6(1H,m),2.89-2.97(1H,m),3.32-3.62(7H,m),3.70-3.81
(1H,m),3.85-3.92(1H,m),4.19-4.29(2H,m),7.84,7.85(1
H,s×2)。This compound (150 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 10 ml), 10% palladium on carbon catalyst (150 mg) was added, and hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours. This was treated and purified in the same manner as in Reference Example 1b- (2) to obtain a powdery target compound (20 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 299 Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1755,1717,166
0,1590,1388 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δppm: 1.21 (3H, d, J =
(7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.70-1.84 (1H, m), 2.60-2.7
6 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.32-3.62 (7H, m), 3.70-3.81
(1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.19-4.29 (2H, m), 7.84,7.85 (1
H, s × 2).

【０１３８】実施例４２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ジメチルアミノ−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 42 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
(3-Dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1
-Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid

【０１３９】[0139]

【化４４】Embedded image

【０１４０】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（２０８mg）の乾燥アセトニトリル(2.6ml) 溶
液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド（１２６μl ）
及びジイソプロピルエチルアミン（１０６μl ）を滴下
し、同温度にて１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−２−（３−ジメチルアミノ−１，
２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イルカルボニ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩（４４５m
g）の乾燥アセトニトリル(2.4ml) 溶液とジイソプロピ
ルエチルアミン（２７１μl ）を氷冷下、同時に滴下
し、同温度で一夜放置した。反応液を参考例１ｂ−
（１）と同様に処理、精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルア
ミノ−１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イ
ルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエス
テル（９８mg）を得た。(1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1
-Diphenylphosphoric acid chloride (126 µl) was added to a solution of carbapenam-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (208 mg) in dry acetonitrile (2.6 ml) under ice-cooling.
And diisopropylethylamine (106 μl) were added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then (2S, 4S)
-4-mercapto-2- (3-dimethylamino-1,
2,5,6-tetrahydropyrazin-1-ylcarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (445m
A solution of g) in dry acetonitrile (2.4 ml) and diisopropylethylamine (271 μl) were simultaneously added dropwise under ice-cooling, and the mixture was left overnight at the same temperature. The reaction solution was prepared in Reference Example 1b-
Processed and refined in the same manner as (1), powdered (1R, 5S,
6S) -2-[(2S, 4S) -2- (3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-1-ylcarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-4 -Ylthio] -6-[(1R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (98 mg) was obtained.

【０１４１】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:17
71,1709,1659,1608,1522,1495,1441,1405,1346,1277,12
09 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃ ＋DMSO-d₆)δppm:
1.28(3H,d,J=7.32Hz),1.34(3H,d,J=6.34Hz),1.85-2.08
(1H,m),2.71-2.86(1H,m),3.08-4.85(20H,m),5.05-5.53
(4H,m),7.42-7.58(2H,m),7.66(2H,d,J=8.79Hz),8.16-8.
26(4H,m)。Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 17
71,1709,1659,1608,1522,1495,1441,1405,1346,1277,12
09 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, CDCl 3 + DMSO-} d 6) δppm:
1.28 (3H, d, J = 7.32Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.34Hz), 1.85-2.08
(1H, m), 2.71-2.86 (1H, m), 3.08-4.85 (20H, m), 5.05-5.53
(4H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.79Hz), 8.16-8.
26 (4H, m).

【０１４２】この化合物（９５mg）をテトラヒドロフラ
ン：水（２：１，５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭
素触媒（２５０mg）を加えて室温にて２時間水素添加を
行なった。参考例１ｂ−（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:299 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1751,1659,159
8,1455,1391,1346,1247核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D
₂O,内部標準トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム-
d₄)δppm:1.22(3H,d,J=7.33Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),
1.60-1.83(1H,m),2.68-2.92(1H,m),3.03-4.43(20H,m)。This compound (95 mg) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 5 ml), 10% palladium on carbon catalyst (250 mg) was added, and hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours. This was treated and purified in the same manner as in Reference Example 1b- (2) to obtain a powdery target compound (8 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 299 Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1751,1659,159
8,1455,1391,1346,1247 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, D
₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate
d₄ ) δppm: 1.22 (3H, d, J = 7.33Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz),
1.60-1.83 (1H, m), 2.68-2.92 (1H, m), 3.03-4.43 (20H, m).

【０１４３】実施例４７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩Example 47 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (Imidazol-1-yl) piperidin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid hydrochloride

【０１４４】[0144]

【化４５】Embedded image

【０１４５】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（９１０mg）を乾燥アセトニトリル（１
０ml）に溶かし、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（５６０μl ）とジイソプロピルエチルアミン（４７０
μl ）を滴下し、同条件下３０分撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（イミダ
ゾル−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン(1140mg)のアセトニトリル溶液（１０ml）とジイソプ
ロピルエチルアミン（４３５μl ）を滴下し、氷冷下２
時間撹拌したのち、４℃にて一夜静置した。反応液を等
量の水で希釈し、炭酸水素ナシリウム（８００mg）を加
えたのち、逆相シリカゲル（コスモシール７５Ｃ₁₈−PR
EP、ナカライ化学）（２００ml）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水（１：１）で
展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
(1.40g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1773,1710,165
6,1522,1346,1208 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.12-1.2
0(6H,m),1.58-1.90(3H,m),1.91-2.06(2H,m),2.62-2.79
(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.06-3.37(4H,m),3.55-3.70(1
H,m),3.71-3.93(1H,m),3.94-4.56(5H,m),4.74-4.97(1H,
m),5.04-5.49(5H,m),6.81-8.28(11H,m)。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapen-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (910 mg) was dried in acetonitrile (1
0 mL) and diphenylphosphoryl chloride (560 µl) and diisopropylethylamine (470) under ice-cooling.
μl) was added dropwise and stirred for 30 minutes under the same conditions. Then
(2S, 4S) -4-mercapto-2- [4- (imidazol-1-yl) piperidin-1-ylcarbonyl]-
A solution of 1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1140 mg) in acetonitrile (10 ml) and diisopropylethylamine (435 μl) were added dropwise, and the mixture was cooled under ice-cooling.
After stirring for 4 hours, the mixture was allowed to stand at 4 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with an equal volume of water, and after adding sodium hydrogencarbonate (800 mg), reverse-phase silica gel (Cosmosil 75C₁₈ -PR
The mixture was subjected to column chromatography using EP (Nacalai Chemical) (200 ml) and developed with acetonitrile-water (1: 1). The desired fraction is collected, concentrated, and powdered (1)
R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- [4-
(Imidazol-1-yl) piperidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
(1.40 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1773,1710,165
6,1522,1346,1208 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.12-1.2
0 (6H, m), 1.58-1.90 (3H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.62-2.79
(1H, m), 2.80-2.97 (1H, m), 3.06-3.37 (4H, m), 3.55-3.70 (1
H, m), 3.71-3.93 (1H, m), 3.94-4.56 (5H, m), 4.74-4.97 (1H,
m), 5.04-5.49 (5H, m), 6.81-8.28 (11H, m).

【０１４６】（２）（１）で得た化合物（２００mg）を
テトラヒドロフラン（１５ml）と水（１０ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム−炭素触媒(0.3g)を加
え、水素ガス中、２８℃〜３０℃にて1.7 時間激しく撹
拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエーテル洗浄（２
０ml×３回）した。水相を減圧濃縮したのち、逆相シリ
カゲル（コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP、２０ml）を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目
的の画分を集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合
物（１８mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:297 。(2) The compound (200 mg) obtained in (1) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 ml) and water (10 ml), and 10% palladium-carbon catalyst (0.3 g) was added. The mixture was vigorously stirred at -30 ° C for 1.7 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was washed with ether (2.
0 ml × 3 times). After the aqueous phase was concentrated under reduced pressure, subjected to column chromatography using reverse phase silica gel (Cosmosil 75C₁₈ -prep, 20 ml), and eluted with water. The desired fraction was collected and lyophilized to give the title compound (18 mg) as a colorless powder. UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 297.

【０１４７】参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロ
メタンスルホン酸塩 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(4.46g) を乾燥アセトニトリ
ル（４５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(1.78g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン(2.05g)
の乾燥アセトニトリル（４５ml）溶液を加え室温で一夜
放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝３／２で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン(5.4g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1699,1658,160
9,1585,1512,1456,1377,1366,1344,1286,1237,1205 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.47(9H,
s),1.73-1.87(1H,m),2.40-2.52(1H,m),3.03-3.17(1H,
m),3.25-4.09(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H, s×
2),4.57,4.61(1H, t×2,J=8.30Hz),5.01-5.32(2H,m),6.
85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79Hz),7.41,7.47(2
H,d×2,J=8.79Hz),8.18,8.22(2H,d×2,J=8.79Hz) 。Reference Example 1 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [4- (N-4
-Nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)
Piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyl Oxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (4.46 g) was dissolved in dry acetonitrile (45 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (1.78 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1-t-butoxycarbonylpiperazine (2.05 g) was added to the reaction solution under ice cooling.
Was added to a dry acetonitrile (45 ml) solution and left at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, and powdery (2S, 4S) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate / cyclohexane = 3/2.
-4- (4-methoxybenzylthio) -2- (4-t-
Butoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl)
-1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (5.4 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1699,1658,160
9,1585,1512,1456,1377,1366,1344,1286,1237,1205 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 1.47 (9H,
s), 1.73-1.87 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 3.03-3.17 (1H,
m), 3.25-4.09 (10H, m), 3.73 (2H, s), 3.79,3.80 (3H, s ×
2), 4.57,4.61 (1H, t × 2, J = 8.30Hz), 5.01-5.32 (2H, m), 6.
85 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.41,7.47 (2
H, d × 2, J = 8.79 Hz), 8.18, 8.22 (2H, d × 2, J = 8.79 Hz).

【０１４８】（２）（１）で得た化合物(5.2g)を酢酸エ
チル（２７ml）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶
液（２７ml）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固し、残渣にエーテルを加え、粉末をろ別、乾燥
し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸
塩(4.2g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_ｍａｘｃｍ^−１：１７０
８，１６６２，１６０９，１５８５，１５１２，１４３
４，１４０４，１３４６，１３１９，１３０１，１２４
６，１２０９ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６
＋Ｄ_２Ｏ）δppm:1.53-1.68(1H,m),2.58-2.75(1H,m),2.
90-3.94(11H,m),3.71,3.74(3H, s×2),3.78(2H,s),4.7
0,4.80(1H, t×2,J=8.06Hz),5.03-5.23(2H,m),6.89(2H,
d,J=8.30Hz),7.27(2H,d,J=8.30Hz),7.51,7.60(2H,d×2,
J=8.79Hz),8.23,8.25(2H,d×2,J=8.79Hz) 。(2) The compound (5.2 g) obtained in (1) was dissolved in ethyl acetate (27 ml), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (27 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, ether was added to the residue, the powder was filtered off and dried, and (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2- (1-piperazinylcarbonyl) -1 − (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (4.2 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 170
8,1662,1609,1585,1512,143
4,1404,1346,1319,1301,124
6,1209 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz,<sub>DMSO-d 6
+ D 2 O) δppm: 1.53-1.68</sub> (1H, m), 2.58-2.75 (1H, m), 2.
90-3.94 (11H, m), 3.71,3.74 (3H, s × 2), 3.78 (2H, s), 4.7
0,4.80 (1H, t × 2, J = 8.06Hz), 5.03-5.23 (2H, m), 6.89 (2H,
d, J = 8.30Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.30Hz), 7.51,7.60 (2H, d × 2,
J = 8.79Hz), 8.23, 8.25 (2H, d × 2, J = 8.79Hz).

【０１４９】（３）（２）で得た化合物(1.1g)をメタノ
ール（２２ml）に溶解し、加熱還流しながら、塩化メチ
レン（１１ml）を加えた。Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトアミジン（４５２mg）を加え、
４時間加熱還流した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝
２０／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４６６m
g）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1662,160
8,1570,1520,1430,1405,1346,1291,1254 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.73-1.94
(1H,m),2.30,2.40(3H,s×2),2.38-2.52(1H,m),3.03-3.1
8(1H,m),3.11-4.05(10H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,
s×2),4.52-4.63(1H,m),4.98-5.35(4H,m),6.85(2H,d,J=
8.30Hz),7.23(2H,d,J=8.30Hz),7.40-7.63(4H,m),8.16-
8.25(4H,m)。(3) The compound (1.1 g) obtained in (2) was dissolved in methanol (22 ml), and methylene chloride (11 ml) was added while heating under reflux. N- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (452 mg) was added,
The mixture was heated under reflux for 4 hours. The solvent was distilled off, the residue was subjected to silica gel chromatography, and ethyl acetate / methanol =
From the fraction eluted at 20/1, powdery (2S, 4S)-
4- (4-methoxybenzylthio) -2- [4- (N-
4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (466 m
g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1662,160
8,1570,1520,1430,1405,1346,1291,1254 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.73-1.94
(1H, m), 2.30,2.40 (3H, s × 2), 2.38-2.52 (1H, m), 3.03-3.1
8 (1H, m), 3.11-4.05 (10H, m), 3.73 (2H, s), 3.79,3.80 (3H,
s × 2), 4.52-4.63 (1H, m), 4.98-5.35 (4H, m), 6.85 (2H, d, J =
8.30Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.30Hz), 7.40-7.63 (4H, m), 8.16-
8.25 (4H, m).

【０１５０】（４）（３）で得た化合物（４３０mg）を
アニソール（６３６ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸
(3.2ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（１０３μl
）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。溶剤を留去し、
残渣をエーテルを用いて、デカンテーションをくり返す
ことにより洗浄し、減圧乾燥し粉末状の標記化合物（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（４５０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1782,1705,163
4,1610,1522,1441,1406,1348,1277,1249,1224 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆+D₂O)δppm:1.52
-1.78(1H,m),2.57-4.08(15H,m),4.65-4.84(1H,m),5.04-
5.28(4H,m),7.49-7.69(4H,m),8.20-8.28(4H,m)。(4) The compound (430 mg) obtained in (3) was dissolved in anisole (636 ml), and trifluoroacetic acid was added.
(3.2 ml), trifluoromethanesulfonic acid (103 μl
) And stirred for 1 hour under ice cooling. Distill off the solvent,
The residue was washed with ether by repeating decantation, dried under reduced pressure, and powdered to give the title compound (2
(S, 4S) -4-Mercapto-2- [4- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoromethanesulfonic acid The salt (450 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1782,1705,163
4,1610,1522,1441,1406,1348,1277,1249,1224 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, DMSO-d₆ + D₂ O) δppm: 1.52
-1.78 (1H, m), 2.57-4.08 (15H, m), 4.65-4.84 (1H, m), 5.04-
5.28 (4H, m), 7.49-7.69 (4H, m), 8.20-8.28 (4H, m).

【０１５１】参考例１７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(8.93g) を乾燥アセトニトリ
ル（８９ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(3.57g) を加え、室温で３０分間撹拌した。この
反応液を、無水ピペラジン(5.17g) の乾燥アセトニトリ
ル溶液（１７８ml）に氷冷下に加え、同条件で４時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００m
l）に溶かし、水（３００ml×４回）、NaCl水（３００m
l×１回）で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
脱水した。酢酸エチル層に撹拌下、４Ｎ塩化水素−酢酸
エチル溶液（６ml）を滴下したのち、ジエチルエーテル
（５００ml）を加えた。生成した粉末を濾取、乾燥し、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン 塩酸塩(11.
49g)を得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデー
タにおいて、参考例１−（２）で得た化合物と完全に一
致した。Reference Example 17 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [4- (N-4
-Nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl)
Piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (8.93 g) was dissolved in dry acetonitrile (89 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (3.57 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This reaction solution was added to a dry acetonitrile solution (178 ml) of anhydrous piperazine (5.17 g) under ice cooling, and the mixture was stirred under the same conditions for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was treated with ethyl acetate (500 m
l), water (300 ml x 4 times), NaCl water (300 m
1 ×) and the ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (6 ml) was added dropwise to the ethyl acetate layer with stirring, and then diethyl ether (500 ml) was added. The resulting powder is collected by filtration, dried,
(2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
2- (1-piperazinylcarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (11.
49g). The compound obtained here completely coincided with the compound obtained in Reference Example 1- (2) in various spectrum data.

【０１５２】（２）（１）で得た化合物(5.0g)とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(2.35g) を乾燥アセトニトリル（７３ml）に懸濁さ
せ、４８度の水浴上３時間撹拌した。反応液から不溶物
を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル／アセトニトリル＝
６／４で溶出した画分から、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(5.41g) を
得た。ここで得た化合物は、各種スペクトルデータにお
いて、参考例１−（３）で得た化合物と完全に一致し
た。(2) The compound (5.0 g) obtained in (1) and N-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (2.35 g) was suspended in dry acetonitrile (73 ml) and stirred on a 48 ° water bath for 3 hours. The insolubles were removed from the reaction solution by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate / acetonitrile =
From the fraction eluted in 6/4, powdery (2S, 4S)-
4- (4-methoxybenzylthio) -2- [4- (N-
4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (5.41 g) was obtained. The compound obtained here completely coincided with the compound obtained in Reference Example 1- (3) in various spectrum data.

【０１５３】（３）（２）で得た化合物(4.90g) をアニ
ソール(4.9ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５m
l）、トリフルオロメタンスルホン酸(1000 μl)を加
え、氷冷下１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をエー
テルで洗浄した。得られた粉末を酢酸エチル−水に溶か
し、重そう水でアルカリ性とした。酢酸エチル層をと
り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮することにより、粉末状の標記化合物（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペラジン
−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(4.00g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1660,160
7,1570,1520,1431,1346,1210,1198,1162 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm:1.90(1H,
d,J=8.8Hz),1.85-2.01(1H,m),2.25,2.30(3H,s ×2),2.6
5-2.81(1H,m),3.21-3.38(1H,m),3.40-4.00(8H,m),4.03-
4.19(2H,m),4.65、4.70(1H,t ×2,J=7.8Hz),5.02-5.35(4
H,m),7.41-7.60(4H,m),8.16-8.26(4H,m)。(3) The compound (4.90 g) obtained in (2) was dissolved in anisole (4.9 ml), and trifluoroacetic acid (25 ml) was dissolved.
l) and trifluoromethanesulfonic acid (1000 μl) were added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The solvent was distilled off, and the residue was washed with ether. The resulting powder was dissolved in ethyl acetate-water and made alkaline with heavy water. The ethyl acetate layer is collected, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2S, 4
S) -4-Mercapto-2- [4- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (4.00 g) was obtained. Was. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1660,160
7,1570,1520,1431,1346,1210,1198,1162 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.90 (1H,
d, J = 8.8Hz), 1.85-2.01 (1H, m), 2.25,2.30 (3H, s × 2), 2.6
5-2.81 (1H, m), 3.21-3.38 (1H, m), 3.40-4.00 (8H, m), 4.03-
4.19 (2H, m), 4.65,4.70 (1H, t × 2, J = 7.8Hz), 5.02-5.35 (4
H, m), 7.41-7.60 (4H, m), 8.16-8.26 (4H, m).

【０１５４】参考例１８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロ
リジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.43g) を乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）に溶解して０℃に冷却してトリエチル
アミン（３５６mg）を加え、次いでピバロイルクロリド
（４０５mg）を加え、同温で３０分撹拌した。次いで
（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジントリフルオロ酢酸塩(1.5g)とジイ
ソプロピルエチルアミン（８３０mg）と乾燥アセトニト
リル（７ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、室温で2.
5 時間撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／塩化メ
チレン／アセトニトリル４／４／１）で精製すると粉末
状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(1.47g)が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1716,1625,160
9,1519,1346,737 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.54-
1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.99-3.
13(1H,m),3.72(3H,d,J=5.37Hz),3.15-4.15(12H,m),4.36
-4.58(1H,m),5.00-5.23(4H,m),6.87(1H,d,8.3Hz),7.26
(1H,d,8.79),7.46-7.62(4H,m),7.70-7.80(1H,m),8.15-
8.25(4H,m) 。Reference Example 18 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (1.43 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (10 ml), cooled to 0 ° C., triethylamine (356 mg) was added, and pivaloyl chloride (405 mg) was added, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. . Next, a mixture of (3S) -3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminopyrrolidine trifluoroacetate (1.5 g), diisopropylethylamine (830 mg) and dry acetonitrile (7 ml) was added, and the temperature was gradually raised, and the temperature was increased to room temperature. 2.
Stir for 5 hours. The reaction solution was filtered to remove the solvent, and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (developing agent: ethyl acetate / methylene chloride / acetonitrile 4/4/1) to give powdery (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzyl). Thio) -2-[(3S) -3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.47 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1716,1625,160
9,1519,1346,737 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.54-
1.65 (1H, m), 1.72-1.86 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.99-3.
13 (1H, m), 3.72 (3H, d, J = 5.37Hz), 3.15-4.15 (12H, m), 4.36
-4.58 (1H, m), 5.00-5.23 (4H, m), 6.87 (1H, d, 8.3Hz), 7.26
(1H, d, 8.79), 7.46-7.62 (4H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.15-
8.25 (4H, m).

【０１５５】（２）（１）で得られた化合物(1.47g) を
アニソール(2.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ
酢酸（１２ml）、トリフルオロメタンスルホン酸(0.38m
l)を加え、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエー
テルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕
き、デカントするという手法を数回行なって洗浄し、粉
末とオイルの混合物を得た。このものを酢酸エチル１０
０mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
水層は酢酸エチル３０mlで抽出し、すべての有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、標記化合物(1.26g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1710,1522,134
7,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.60-
2.20(2H,m),2.62-2.75(1H,m),3.08-4.13(11H,m),4.37-
4.59(1H,m),5.02-5.26(4H,m),7.47-7.81(4H,m),8.16-8.
26(4H,m)。(2) The compound (1.47 g) obtained in (1) was suspended in anisole (2.3 ml), and trifluoroacetic acid (12 ml) and trifluoromethanesulfonic acid (0.38 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was washed with hexane to remove anisole, and diethyl ether was further added. The mixture was cooled to -78 ° C to solidify and crush the product. Was obtained. Put this in ethyl acetate 10
Dissolved in 0 ml and washed with aqueous sodium bicarbonate.
The aqueous layer was extracted with 30 ml of ethyl acetate, and all the organic layers were washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (1.26 g). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1710,1522,134
7,854,738 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.60-
2.20 (2H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 3.08-4.13 (11H, m), 4.37-
4.59 (1H, m), 5.02-5.26 (4H, m), 7.47-7.81 (4H, m), 8.16-8.
26 (4H, m).

【０１５６】参考例１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−３−イルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(7.99g) を乾燥アセトニトリ
ル（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボジイミダゾー
ル(3.05g) を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０
℃に冷却した後、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン(3.34g) の乾燥アセトニトリ
ル（３０ml）溶液を加え、同温で２０分、室温で1.4 時
間、次いで３２℃で４５分撹拌した。反応液を濃縮し酢
酸エチル（２００ml）で希釈したのち、水で２回、飽和
食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルで
再結晶し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(9.11g) を得た。Reference Example 19 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -1
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (7.99 g) was dissolved in dry acetonitrile (80 ml), N, N'-carbodiimidazole (3.05 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Reaction solution
After cooling to (° C), a solution of (3S) -3-amino-1-t-butoxycarbonylpyrrolidine (3.34 g) in dry acetonitrile (30 ml) was added, and the same temperature was applied for 20 minutes, at room temperature for 1.4 hours, and then at 32 ° C. Stir for 45 minutes. The reaction solution was concentrated and diluted with ethyl acetate (200 ml), and then washed twice with water and twice with a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from diethyl ether to give powdery (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-[(3S) -1- (t-Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (9.11 g) was obtained.

【０１５７】上記の粉末(1.00g) を酢酸エチル（１０m
l）と混合、熱で溶かした後、４規定塩酸／酢酸エチル
(2.5ml) を加え、３０分間加熱還流した。溶剤を留去
し、更に酢酸エチルを加えて溶剤を留去することで酸を
除き、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デ
カンテーションした。減圧下で溶剤を留去することによ
り、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルア
ミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン 塩酸塩（６３０mg）を得た。The above powder (1.00 g) was mixed with ethyl acetate (10 m
l), melt with heat and then add 4N hydrochloric acid / ethyl acetate
(2.5 ml), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off, ethyl acetate was further added, and the solvent was distilled off to remove the acid. The resulting residue was triturated with diethyl ether and decanted. The solvent was distilled off under reduced pressure to give (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-[(3S) -pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4 -Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (630 mg) was obtained.

【０１５８】（２）（１）で得られた化合物(1.0g)とジ
メチルアミノピリジン（２４０mg）と乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）とを混合、懸濁状態のままジイソプロピル
エチルアミン（２３０mg）を加え、０℃に冷やした。そ
の後クロロぎ酸４−ニトロベンジル（４３０mg）の乾燥
アセトニトリル（４ml）溶液を加え、室温で３時間撹拌
した。更にクロロぎ酸４−ニトロベンジル（１１７mg）
の乾燥アセトニトリル（２ml）溶液を加え、同温で１時
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（５０
ml）で希釈し、飽和食塩水で洗った。水層は塩化メチレ
ンで抽出し、すべての有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィー（展開剤 塩化メチレン／アセトニト
リル ４／１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（８６２mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1521,134
5,1109,854,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃) δppm:1.80-1.9
8(1H,m),2.05-2.25(1H,m),2.30-2.50(1H,m),3.10-3.20
(1H,m),3.40-3.55(2H,m),3.79(3H,s),3.20-3.90(8H,m),
4.20-4.30(1H,m),4.42-4.48(1H,m),5.13-5.26(4H,m),6.
82-6.87(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.45-7.53(4H,m),8.19
-8.24(4H,m)。(2) The compound (1.0 g) obtained in (1), dimethylaminopyridine (240 mg) and dry acetonitrile (10 ml) were mixed, and diisopropylethylamine (230 mg) was added in a suspended state. Chilled. Thereafter, a solution of 4-nitrobenzyl chloroformate (430 mg) in dry acetonitrile (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Further, 4-nitrobenzyl chloroformate (117 mg)
A dry acetonitrile (2 ml) solution was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was treated with methylene chloride (50
ml) and washed with saturated saline. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and all the organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by chromatography on silica gel (developing agent: methylene chloride / acetonitrile 4/1) to give (2S, 4S) -4- (4-
Methoxybenzylthio) -2-[(3S) -1- (4-
[Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (862 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1521,134
5,1109,854,738 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.80-1.9
8 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 3.10-3.20
(1H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.20-3.90 (8H, m),
4.20-4.30 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 5.13-5.26 (4H, m), 6.
82-6.87 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.45-7.53 (4H, m), 8.19
-8.24 (4H, m).

【０１５９】（３）（２）で得られた化合物（８３５m
g）をアニソール(1.3ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸 (6.5ml)、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.21ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をヘキサンで洗いアニソールを除き、更にジエ
チルエーテルを入れ−７８℃まで冷却して生成物を固化
して砕き、デカントするという手法を数回行なって洗浄
し、粉末状の標記化合物（９４０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1702,1523,134
7,856,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
55-2.15(2H,m),2.55-2.65(1H,m),3.05-3.61(7H,m),3.87
-4.02(1H,m),4.10-4.26(2H,m),5.06-5.20(4H,m),7.55-
7.65(4H,m),8.18-8.25(4H,m) 。(3) Compound (835m) obtained in (2)
g) was suspended in anisole (1.3 ml), and trifluoroacetic acid (6.5 ml) and trifluoromethanesulfonic acid were added under ice-cooling.
(0.21 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, the residue was washed with hexane to remove anisole, and diethyl ether was further added, and the mixture was cooled to -78 ° C to solidify and crush the product. The title compound (940 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1702,1523,134
7,856,739 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, DMSO-d₆ + D₂ O) δppm: 1.
55-2.15 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.05-3.61 (7H, m), 3.87
-4.02 (1H, m), 4.10-4.26 (2H, m), 5.06-5.20 (4H, m), 7.55-
7.65 (4H, m), 8.18-8.25 (4H, m).

【０１６０】参考例２０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−３−イルアミノカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(6.4g), Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(2.40g) を（３Ｒ）−３−アミノ−１−ｔ−
トキシカルボニルピロリジン(2.7g)を用いて参考例１９
に準じて反応を行ない標記化合物（７５０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1522,134
7,855,735。Reference Example 20 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3R) -1
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (6.4 g), N, N'-carbonyldiimidazole (2.40 g) were converted to (3R) -3-amino-1-t-
Reference Example 19 Using Toxylcarbonylpyrrolidine (2.7 g)
The title compound (750 mg) was obtained according to the reaction described above. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1705,1522,134
7,855,735.

【０１６１】参考例２３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(6.70g) を乾燥アセトニトリ
ル（５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール(2.92g) を加え室温で１時間撹拌した。氷冷下反
応液に（３Ｓ）−３−アミノピロリジン(1.55g) の乾燥
アセトニトリル（１０ml）溶液を加え、室温で１時間反
応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈
し、水及び食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝１
／１で溶出した画分から粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
アミノピロリジン−１−イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(4.10g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.40-
2.04(3H,m),2.57-2.77(1H,m),2.90-3.93(10H,m),3.72,
3.74(3H,s ×2),3.78(2H,s),4.33-4.58(1H,m),4.99-5.2
6(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.27(2H,d,J=8.79Hz),7.
48-7.67(2H,m),8.14-8.29(2H,m) 。Reference Example 23 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-[N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylamino) pyrrolidin-1-ylcarbonyl]-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (6.70 g) was dissolved in dry acetonitrile (50 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (2.92 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of (3S) -3-aminopyrrolidine (1.55 g) in dry acetonitrile (10 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, and ethyl acetate / methanol = 1.
Powder (2S, 4S) -4-
(4-methoxybenzylthio) -2-[(3S) -3-
Aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (4.10 g)
I got Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1708,1651,160
9,1512,1440,1404,1346,1248,1174 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.40-
2.04 (3H, m), 2.57-2.77 (1H, m), 2.90-3.93 (10H, m), 3.72,
3.74 (3H, s × 2), 3.78 (2H, s), 4.33-4.58 (1H, m), 4.99-5.2
6 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.
48-7.67 (2H, m), 8.14-8.29 (2H, m).

【０１６２】（２）（１）で得た化合物(3.00g) を酢酸
エチル（３０ml）に溶解し、氷冷下４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチル溶液(4.37ml)を加え、同温度で３０分間撹拌し
た。酢酸エチルで希釈後、粉末をろ別、乾燥し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン 塩酸塩(3.20g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.49-
1.78(1H,m),1.88-2.33(2H,m),2.59-2.75(1H,m),2.96-3.
12(1H,m),3.12-3.97(7H,m),3.72,3.74(3H,s×2),3.78,
3.79(2H,s ×2),4.36-4.61(1H,m),5.00-5.28(2H,m),6.8
8(2H,d,J=8.79Hz),7.20-7.31(2H,m),7.46-7.65(2H,m),
8.19-8.28(2H,m),8.30-8.60(3H,m)。(2) The compound (3.00 g) obtained in (1) was dissolved in ethyl acetate (30 ml), a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.37 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Stirred. After dilution with ethyl acetate, the powder was filtered off, dried and (2
S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-
[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine hydrochloride (3.20 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1707,1656,160
9,1585,1512,1440,1405,1346,1249,1175 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.49-
1.78 (1H, m), 1.88-2.33 (2H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 2.96-3.
12 (1H, m), 3.12-3.97 (7H, m), 3.72,3.74 (3H, s × 2), 3.78,
3.79 (2H, s × 2), 4.36-4.61 (1H, m), 5.00-5.28 (2H, m), 6.8
8 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.46-7.65 (2H, m),
8.19-8.28 (2H, m), 8.30-8.60 (3H, m).

【０１６３】（３）（２）で得た化合物(1.00g) とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトアミジ
ン(0.47g) を乾燥アセトニトリル（２０ml）に懸濁さ
せ、５３℃、２時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノー
ル＝４５／４５／５で溶出した画分から粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン１−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(0.89g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
49-2.25(3H,m),2.09,2.10(3H,s×2),2.50-2.74(1H,m),
3.00-3.92(7H,m),3.71,3.73(3H,s ×2),3.77(2H,s),4.1
5-4.63(2H,m),5.00-5.31(4H,m),6.87(1H,d,J=8.79Hz),
6.88(1H,d,J=8.30Hz),7.25(1H,d,J=8.30Hz),7.27(1H,d,
J=8.79Hz),7.43-7.70(4H,m),8.13-8.29(4H,m) 。(3) Compound (1.00 g) obtained in (2) and N-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (0.47 g) was suspended in dry acetonitrile (20 ml) and stirred at 53 ° C for 2 hours. The insolubles were removed from the reaction solution by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with methylene chloride / ethyl acetate / methanol = 45/45/5, a powdery (2
S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-
[(3S) -3- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylamino) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (0.89 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1643,161
9,1609,1557,1521,1441,1402,1346,1247,1226,1199,117
5 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d₆ + D₂ O) δppm: 1.
49-2.25 (3H, m), 2.09,2.10 (3H, s × 2), 2.50-2.74 (1H, m),
3.00-3.92 (7H, m), 3.71,3.73 (3H, s × 2), 3.77 (2H, s), 4.1
5-4.63 (2H, m), 5.00-5.31 (4H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.79Hz),
6.88 (1H, d, J = 8.30Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.30Hz), 7.27 (1H, d, J
J = 8.79Hz), 7.43-7.70 (4H, m), 8.13-8.29 (4H, m).

【０１６４】（４）（３）で得た化合物(0.87g) をアニ
ソール(1.29ml)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸
(4.56ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸（２０８μl
）を加え、同条件で1.5 時間撹拌した。溶剤を留去
し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥
することにより粉末状のトリフルオロメタンスルホン酸
塩(1.10g) を得た。本化合物を塩化メチレン−水に溶か
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。
塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の
標記化合物（６６２mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
59-2.28(2H,m),2.10,2.11(3H,s×2),2.60-2.83(1H,m),
3.08-4.64(10H,m),5.01-5.42(4H,m),7.45-7.73(4H,m),
8.14-8.31(4H,m) 。(4) The compound (0.87 g) obtained in (3) was dissolved in anisole (1.29 ml) and trifluoroacetic acid was added under ice cooling.
(4.56 ml), trifluoromethanesulfonic acid (208 μl
) And stirred under the same conditions for 1.5 hours. The solvent was distilled off, the residue was washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain a powdery trifluoromethanesulfonate (1.10 g). This compound was dissolved in methylene chloride-water and made alkaline with a 1N sodium hydroxide solution.
The methylene chloride layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (662 mg) as a powder. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1708,1650,160
7,1553,1520,1440,1404,1346,1217,1170 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, DMSO-d₆ + D₂ O) δppm: 1.
59-2.28 (2H, m), 2.10,2.11 (3H, s × 2), 2.60-2.83 (1H, m),
3.08-4.64 (10H, m), 5.01-5.42 (4H, m), 7.45-7.73 (4H, m),
8.14-8.31 (4H, m).

【０１６５】参考例２５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（３Ｓ）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］ピ
ロリジン 塩酸塩(1.20g) とＮ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムアミジン（４９０mg）を用い参
考例２３−（３）および、参考例２３−（４）と同様に
反応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物（７５
０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1721,1678,166
4,1602,1520,1449,1439,1403,1346,1234,1222 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm:1.87-
2.83(4H,m),3.24-4.08(7H,m),4.20-4.63(2H,m),5.14-5.
38(4H,m),7.45-7.60(4H,m),8.15-8.29(4H,m),8.60(1H,
s)。Reference Example 25 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -1
(N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
Using [(3S) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidine hydrochloride (1.20 g) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonylformamidine (490 mg), Reference Examples 23- (3) and 23- ( The title compound (75) in the form of powder was subjected to the reaction, treatment and purification in the same manner as in 4).
0 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1721,1678,166
4,1602,1520,1449,1439,1403,1346,1234,1222 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ + D₂ O) δppm: 1.87-
2.83 (4H, m), 3.24-4.08 (7H, m), 4.20-4.63 (2H, m), 5.14-5.
38 (4H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.15-8.29 (4H, m), 8.60 (1H,
s).

【０１６６】参考例２６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−１
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］
ピロリジン 塩酸塩(1.08g) とＮ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アセトアミジン（４４０mg）を用
い、参考例２３−（３）および参考例２３−（４）と同
様に反応し処理を行ない、粉末状の標記化合物（６０８
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1701,1655,160
9,1555 。Reference Example 26 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -1
(N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[(3S) -Pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl]
Using pyrrolidine hydrochloride (1.08 g) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (440 mg), the reaction was carried out in the same manner as in Reference Examples 23- (3) and 23- (4). Powdered title compound (608
mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1701,1655,160
9,1555.

【０１６７】参考例２７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−１
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（３Ｒ）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］ピ
ロリジン 塩酸塩(1.38g) とＮ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ホルムアミジン（５６４mg）を用い
参考例２３−（３）および参考例２３−（４）と同様に
反応し処理を行ない、標記化合物（７９５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1710,1650,158
7,1518,1442,1346,1170。Reference Example 27 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3R) -1
(N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] -1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
Using [(3R) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidine hydrochloride (1.38 g) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) formamidine (564 mg), Reference Examples 23- (3) and 23- ( The reaction was carried out in the same manner as in 4) to give the title compound (795 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1710,1650,158
7,1518,1442,1346,1170.

【０１６８】参考例２８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸(8.0g)，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール(3.05g) と（３Ｓ）−３−メチルアミノ−１
−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン(3.37g) を用いて
参考例１９に準じて反応を行ない標記化合物（５０４m
g）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1704,1522,134
6,854,736。Reference Example 28 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [N-methyl-
N-[(3S) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylcarbamoyl] -1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (8.0 g), N, N'-carbonyldiimidazole (3.05 g) and (3S) -3-methylamino-1
The reaction was carried out according to Reference Example 19 using -t-butoxycarbonylpyrrolidine (3.37 g) to give the title compound (504 m
g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1704,1522,134
6,854,736.

【０１６９】参考例２９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−メチル−
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルホルムイミドイル）ピロリジン−３−イル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イ
ル］カルバモイル］ピロリジン塩酸塩(1.00g) とＮ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ン（４０５mg）を用い、参考例２３−（３）および参考
例２３−（４）と同様に反応し処理を行ない、標記化合
物（６２０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1707,1648,151
4,1404,1347,1173 。Reference Example 29 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [N-methyl-
N-[(3S) -1- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidoyl) pyrrolidin-3-yl]
Carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
[N-methyl-N-[(3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamoyl] pyrrolidine hydrochloride (1.00 g) and N-
The reaction was carried out using (4-nitrobenzyloxycarbonyl) formamidine (405 mg) in the same manner as in Reference Examples 23- (3) and 23- (4) to obtain the title compound (620 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1707,1648,151
4,1404,1347,1173.

【０１７０】参考例３２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(2.5g)を乾燥アセトニトリル
（２５ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール(1.09g) を加え、室温で３０分間撹拌した。次い
で、（３Ｓ）−３−（イミダゾール−１−イル）ピロリ
ジン（８０５mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶か
して加え、室温にて２時間、４０℃にて４時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を逆相シリカゲル（コスモシ
ル７５Ｃ₁₈−PREP、ナカライ化学）（２００ml）を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−
水（５０：５０〜５５：４５）で展開した。目的の画分
を集めて濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−（イミ
ダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン(2.54g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1708,1656,160
9,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.88-2.05
(1H,m),2.15-2.31(1H,m),2.36-2.57(2H,m),3.02-3.18(1
H,m),3.31-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.73and3.74(2
H,s×2),3.78and3.79(3H,s ×2),3.80-4.08(3H,m),4.26
-4.48(2H,m),4.71-4.89(1H,m),5.00-5.34(2H,m),6.76-
7.60(9H,m),8.15-8.27(2H,m)。Reference Example 32 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-(Imidazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4 -Nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (2.5 g) was dissolved in dry acetonitrile (25 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (1.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, (3S) -3- (imidazol-1-yl) pyrrolidine (805 mg) dissolved in dry acetonitrile (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by reverse phase silica gel column chromatography using (Cosmosil 75C₁₈ -prep, manufactured by Nacalai Chemical) (200 ml), acetonitrile -
Developed with water (50: 50-55: 45). The desired fraction was collected and concentrated, and powdered (2S, 4S) -4- (4-
Methoxybenzylthio) -2-[(3S) -3- (imidazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2.54 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1708,1656,160
9,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.88-2.05
(1H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.36-2.57 (2H, m), 3.02-3.18 (1
H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.73and3.74 (2
H, s × 2), 3.78and3.79 (3H, s × 2), 3.80-4.08 (3H, m), 4.26
-4.48 (2H, m), 4.71-4.89 (1H, m), 5.00-5.34 (2H, m), 6.76-
7.60 (9H, m), 8.15-8.27 (2H, m).

【０１７１】（２）（１）で得た化合物(2.5g)をアニソ
ール（５ml）とトリフルオロ酢酸（１５ml）に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸（５８５μl ）
を加えた。室温にて１時間、次いで３５℃にて３０分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで４回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル層
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（イミダ
ゾール−１−イル）ピロリジン−１−イルカルボニル］
ピロリジン(1.9g)を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1655,152
1,1440,1405,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃+D₂O)δppm:1.90-
2.09(1H,m),2.15-2.37(1H,m),2.42-2.83(2H,m),3.20-3.
35(1H,m),3.41-4.93(8H,m),5.02-5.37(2H,m),6.79-8.26
(7H,m) 。(2) The compound (2.5 g) obtained in (1) was dissolved in anisole (5 ml) and trifluoroacetic acid (15 ml).
Under ice cooling, trifluoromethanesulfonic acid (585 µl)
Was added. After stirring at room temperature for 1 hour and then at 35 ° C. for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed four times with ether to give a colorless powder. This was suspended in ethyl acetate, and water was added to make it alkaline. The ethyl acetate layer was separated, washed with brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give a colorless powder (2S, 4
S) -4-Mercapto-2-[(3S) -3- (imidazol-1-yl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl]
Pyrrolidine (1.9 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1706,1655,152
1,1440,1405,1346 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ + D₂ O) δppm: 1.90-
2.09 (1H, m), 2.15-2.37 (1H, m), 2.42-2.83 (2H, m), 3.20-3.
35 (1H, m), 3.41-4.93 (8H, m), 5.02-5.37 (2H, m), 6.79-8.26
(7H, m).

【０１７２】参考例３３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピロリジン
−１−イル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸（７６８mg），ピバロイルク
ロリド（２１８mg）と（３Ｓ）−３−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ピロリジン トリフルオロ酢酸
塩（２３８mg）を用いて参考例１８−（１）に準じて反
応を行ない（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ピロリジン−１−イルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（８０３mg）が得られた。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1656,151
2,1346,857,738 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.40-
1.70(1H,m),2.18-2.75(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.15-4.
10(13H,m),5.00-5.24(3H,m),6.85-6.90(2H,m),7.24-7.2
9(2H,m),7.45-7.61(2H,m),8.14-8.25(2H,m),8.50-8.62
(1H,m)。Reference Example 33 (2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-(1,2,4-triazol-1-yl) pyrrolidin-1-yl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)- 1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
Reference Example 18 using 2-pyrrolidinecarboxylic acid (768 mg), pivaloyl chloride (218 mg) and (3S) -3- (1,2,4-triazol-1-yl) pyrrolidine trifluoroacetate (238 mg). The reaction is carried out according to-(1), and (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-[(3S) -3- (1,2,4-triazol-1-yl) pyrrolidine- 1-ylcarbonyl]
-1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (803 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1656,151
2,1346,857,738 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.40-
1.70 (1H, m), 2.18-2.75 (2H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.15-4.
10 (13H, m), 5.00-5.24 (3H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 7.24-7.2
9 (2H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 8.14-8.25 (2H, m), 8.50-8.62
(1H, m).

【０１７３】（２）上記化合物を用いて参考例１８−
（２）に準じて反応を行ない標記化合物（８０３mg）を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1706,1652,152
2,1346,857,739 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆) δppm:1.56-
1.78(1H,m),2.20-2.55(2H,m),2.61-2.82(1H,m),3.09-4.
09(9H,m),4.41-4.64(1H,m),5.01-5.26(3H,m),7.47-7.65
(2H,m),8.14-8.26(2H,m),8.51-8.62(1H,m) 。(2) Reference Example 18-
The reaction was carried out according to (2) to obtain the title compound (803 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1706,1652,152
2,1346,857,739 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.56-
1.78 (1H, m), 2.20-2.55 (2H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 3.09-4.
09 (9H, m), 4.41-4.64 (1H, m), 5.01-5.26 (3H, m), 7.47-7.65
(2H, m), 8.14-8.26 (2H, m), 8.51-8.62 (1H, m).

【０１７４】参考例３９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｒ）−１
−［Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［（３Ｒ）ピロリジン−３−イルアミノカルボニル］ピ
ロリジン 塩酸塩(0.76g) とＮ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アセトアミジン(0.33g) を用い参考
例２３−（３）および参考例２３−（４）と同様に、反
応、処理、精製をおこない粉末状の標記化合物(0.45g)
を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1720,1665,152
0,1437,1345,1234 。Reference Example 39 (2S, 4S) -4-Mercapto-2-[(3R) -1
-[N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl]-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-
Using [(3R) pyrrolidin-3-ylaminocarbonyl] pyrrolidine hydrochloride (0.76 g) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (0.33 g), Reference Examples 23- (3) and 23- The title compound (0.45 g) in the form of powder was obtained by conducting the reaction, treatment and purification in the same manner as in (4).
I got Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1720,1665,152
0,1437,1345,1234.

【０１７５】参考例４０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−［２−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）アミノエチル］カルバモイル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸（８５０mg）とエチレンジアミン
（４５０mg）とＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）アセトアミジン（４３０mg）を用いて、参考例１
７と同様の反応操作に付し、標記化合物（２９５mg）を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,CDCl₃+D₂O) δppm:2.23
(3H,s),2.1-2.4(1H,broad),2.5-2.8(1H,broad),3.3-3.6
5(6H,m),3.95-4.45(2H,m),5.15-5.30(4H,m),7.45-7.60
(4H,m),8.17-8.27(4H,m) 。Reference Example 40 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [N- [2-
(N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) aminoethyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
Reference Example 1 using 1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (850 mg), ethylenediamine (450 mg) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetamidine (430 mg).
The same reaction procedure as in 7 was performed to obtain the title compound (295 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1705,1665,156
8,1517,1346,1225 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ + D₂ O) δppm: 2.23
(3H, s), 2.1-2.4 (1H, broad), 2.5-2.8 (1H, broad), 3.3-3.6
5 (6H, m), 3.95-4.45 (2H, m), 5.15-5.30 (4H, m), 7.45-7.60
(4H, m), 8.17-8.27 (4H, m).

【０１７６】参考例４１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−［２−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）アミノエチル］カルバモイル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸（８５０mg）とエチレンジアミン
（４５０mg）とＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ホルムアミジン（４００mg）を用いて、参考例１
７と同様の反応操作に付し、標記化合物（２８０mg）を
得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1665,156
8,1517,1346,1225 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:2.11-2.30
(1H,m),2.55-2.80(1H,m),3.30-3.48(3H,m),3.52-3.75(3
H,m),3.93-4.06(1H,m),4.18-4.32(1H,m),5.13-5.36(4H,
m),7.43-7.60(4H,m),8.15-8.27(4H,m),8.47,8.97(1H,s
×2)。Reference Example 41 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [N- [2-
(N-4-nitrobenzyloxycarbonylformimidyl) aminoethyl] carbamoyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
Reference Example 1 using 1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (850 mg), ethylenediamine (450 mg) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) formamidine (400 mg).
The same reaction procedure as in 7 was performed to obtain the title compound (280 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1705,1665,156
8,1517,1346,1225 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ ) δppm: 2.11-2.30
(1H, m), 2.55-2.80 (1H, m), 3.30-3.48 (3H, m), 3.52-3.75 (3
H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 5.13-5.36 (4H,
m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.15-8.27 (4H, m), 8.47,8.97 (1H, s
× 2).

【０１７７】参考例４２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（３−ジメチル
アミノ−１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−
イルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン トリフルオロメタンスルホン酸
塩 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸（４４６mg），Ｎ，Ｎ′−カルボニ
ルジイミダゾール（１７８mg），３−ジメチルアミノ−
１，２，５，６−テトラヒドロピラジン ２トリフルオ
ロ酢酸塩（２８９mg）とジイソプロピルエチル（２８９
μl ）を用いて参考例１−（１）と同様な反応を行ない
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−（３−ジメチルアミノ−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピラジン−１−イルカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４６０mg）
が得られ、このものを参考例１−（４）と同様な反応を
行ない標記化合物（４５１mg）が得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) ν_maxcm^-1:1705,1
670,1610,1525,1445,1409,1348,1287,1228 核磁気共鳴スペクトル (270MHz,DMSO-d₆+D₂O) δppm:1.
58-1.78(1H,m),2.71-2.86(1H,m),2.88-3.86(12H,m),3.9
0-4.10(1H,m),4.48-4.68(2H,m),4.75-4.92(1H,m),5.02-
5.23(2H,m),7.52,7.63(2H,d ×2,J=8.79Hz),8.21,8.23
(2H,d×2,J=8.79Hz) 。Reference Example 42 (2S, 4S) -4-mercapto-2- (3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazine-1-
Ylcarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (446 mg), N, N'-carbonyldiimidazole (178 mg), 3-dimethylamino-
1,2,5,6-tetrahydropyrazine 2-trifluoroacetate (289 mg) and diisopropylethyl (289
(2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-using the same reaction as in Reference Example 1- (1)
2- (3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-1-ylcarbonyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (460 mg)
This was subjected to the same reaction as in Reference Example 1- (4) to give the title compound (451 mg). Infrared absorption spectrum (Liquid film) ν_max cm^-1 : 1705,1
670,1610,1525,1445,1409,1348,1287,1228 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, DMSO-d₆ + D₂ O) δppm: 1.
58-1.78 (1H, m), 2.71-2.86 (1H, m), 2.88-3.86 (12H, m), 3.9
0-4.10 (1H, m), 4.48-4.68 (2H, m), 4.75-4.92 (1H, m), 5.02-
5.23 (2H, m), 7.52,7.63 (2H, d × 2, J = 8.79Hz), 8.21,8.23
(2H, d × 2, J = 8.79Hz).

【０１７８】参考例４７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（イミダ
ゾール−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.52g) を乾燥アセトニトリ
ル（１５ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール（６６０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。
次いで、４−（イミダゾール−１−イル）ピペリジン
（５３８mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶かして
加え、室温にて３０分、さらに４０℃にて７時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重そ
う水、水、食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウム乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲル
（コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP、ナカライ化学）（２０
０ml）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリル−水（５０：５０〜５５：４５）で展開し
た。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［４−
（イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.45g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1709,1655,160
9,1512,1345,1246,1110核磁気共鳴スペクトル(270MHz,C
DCl₃)δppm:1.70-1.95(2H,m),2.05-2.23(3H,m),2.40-2.
55(1H,m),2.60-2.85(1H,m),3.03-3.43(3H,m),3.73(3H,
s),3.77-4.25(5H,m),4.59-4.84(2H,m),5.02-5.35(2H,
m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,s),7.07and7.09(1H,s
×2),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1
H,s),8.23(2H,d,J=8.8Hz)。Reference Example 47 (2S, 4S) -4-mercapto-2- [4- (imidazol-1-yl) piperidin-1-ylcarbonyl]
-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (1.52 g) was dissolved in dry acetonitrile (15 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (660 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
Next, 4- (imidazol-1-yl) piperidine (538 mg) dissolved in dry acetonitrile (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further at 40 ° C for 7 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with sodium bicarbonate, water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to reverse phase silica gel (COSMOSIL 75C₁₈ -PREP, Nacalai Chemical) (20
0 ml) and developed with acetonitrile-water (50: 50-55: 45). The desired fractions are collected and concentrated, and powdered (2S, 4
S) -4- (4-Methoxybenzylthio) -2- [4-
(Imidazol-1-yl) piperidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.45 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1709,1655,160
9,1512,1345,1246,1110 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, C
_{DCl 3) δppm: 1.70-1.95 (2H} , m), 2.05-2.23 (3H, m), 2.40-2.
55 (1H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 3.03-3.43 (3H, m), 3.73 (3H,
s), 3.77-4.25 (5H, m), 4.59-4.84 (2H, m), 5.02-5.35 (2H,
m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.96 (1H, s), 7.07and7.09 (1H, s
× 2), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1
H, s), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).

【０１７９】（２）（１）で得た化合物(1.44g) をアニ
ソール(1.5ml) とトリフルオロ酢酸(7.5ml) に溶かし、
氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸（３５０μl ）
を加えた。室温にて１時間、次いで３５℃にて３０分撹
拌したのち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで４回洗浄
して、無色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁さ
せ、重そう水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル層
を分取し、食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を留去して無色粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（イミダゾール−１
−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
(1.15g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1705,1652,152
3,1442,1347,1268,1170,1035 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.55-1.8
5(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.63-2.89(2H,m),3.05-3.30
(4H,m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.59(2H,m),4.71-4.92(1
H,m),5.03-5.27(2H,m),6.92-8.28(7H,m) 。(2) The compound (1.44 g) obtained in (1) was dissolved in anisole (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (7.5 ml).
Under ice cooling, trifluoromethanesulfonic acid (350μl)
Was added. After stirring at room temperature for 1 hour and then at 35 ° C. for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed four times with ether to give a colorless powder. This was suspended in ethyl acetate, and water was added to make it alkaline. The ethyl acetate layer was separated, washed with brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give a colorless powder (2S, 4
S) -4-Mercapto-2- [4- (imidazole-1
-Yl) piperidin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine
(1.15 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1705,1652,152
3,1442,1347,1268,1170,1035 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.55-1.8
5 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.63-2.89 (2H, m), 3.05-3.30
(4H, m), 3.92-4.15 (2H, m), 4.25-4.59 (2H, m), 4.71-4.92 (1
H, m), 5.03-5.27 (2H, m), 6.92-8.28 (7H, m).

【０１８０】参考例８９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ピ
ロリジンカルボン酸 （１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン 塩酸塩(4.0g)を２規定塩
酸（４０ml）に溶かし、９５〜１００℃の油浴上1.5 時
間撹拌した。室温に冷却したのち、撹拌しながら２規定
水酸化ナトリウム（約４０ml）を加え、pHを４〜６に調
整した。析出した結晶状の標準化合物を濾取、水洗した
のち風乾した。Reference Example 89 (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (1) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (2S, 4S) -2-carbamoyl- 4- (4-Methoxybenzylthio) pyrrolidine hydrochloride (4.0 g) was dissolved in 2N hydrochloric acid (40 ml) and stirred on an oil bath at 95 to 100 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, 2N sodium hydroxide (about 40 ml) was added with stirring to adjust the pH to 4-6. The precipitated crystalline standard compound was collected by filtration, washed with water and air-dried.

【０１８１】収量 3.25g 融点 １９８〜２００℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1610,1576,151
1,1445,1376,1243 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.69(1H,
dt,J=13.2,8.3Hz),2.44(1H,dt,J=13.2,6.8Hz),2.90(1H,
dd,J=11.2,7.8Hz),3.15-3.60(4H,m),3.66(1H,t,J=8.3H
z),3.73(3H,s),3.74(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2
H,d,J=8.8Hz) 。Yield 3.25 g Melting point 198-200 ° C. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm⁻¹ : 1610,1576,151
1,1445,1376,1243 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d₆ ) δppm: 1.69 (1H,
dt, J = 13.2,8.3Hz), 2.44 (1H, dt, J = 13.2,6.8Hz), 2.90 (1H,
dd, J = 11.2,7.8Hz), 3.15-3.60 (4H, m), 3.66 (1H, t, J = 8.3H
z), 3.73 (3H, s), 3.74 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.25 (2
H, d, J = 8.8Hz).

【０１８２】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−ピロリジンカルボン酸(1.87g) をテトラヒドロフラ
ン：水（１：１）の混合溶媒（８０ml）に懸濁し、１規
定水酸化ナトリウム液（７ml）を加えると、均一な溶液
となった。氷冷し撹拌したこの溶液に、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロリド(1510mg)のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液と、１規定水酸化ナトリウム（７
ml）とを同時に少しづつ滴下し、同条件下１０分間撹拌
した。減圧下にテトラヒドロフランを留去したのち、反
応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整した。析出
した結晶を濾取し、水でよく洗ったのち風乾した。さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。標記化合物2.42
g を得た。 融点 ９６〜９８℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3000,1746,167
3,1511,1341,1178 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:2.03-2.18
(1H,m),2.52-2.68(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.27-3.42(1
H,m),3.72(2H,s),3.79(3H,s),3.77-3.98(1H,m),4.38(1
H,t,J=7.3Hz),5.03-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.
22(2H,d,J=8.8Hz),7.42,7.48(2H, d×2,J=8.3Hz),8.16,
8.22(2H, d×2,J=8.3Hz),5.4-6.6(1H,broad)。(2) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (2S, 4S) -4- (4-methoxy Benzylthio)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (1.87 g) was suspended in a mixed solvent (80 ml) of tetrahydrofuran: water (1: 1), and 1N sodium hydroxide solution (7 ml) was added to obtain a homogeneous solution. A solution of 4-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (1510 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and 1 N sodium hydroxide (7
ml) at the same time, and the mixture was stirred for 10 minutes under the same conditions. After distilling off tetrahydrofuran under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 2-3. The precipitated crystals were collected by filtration, washed well with water, and air-dried. Further, it was washed with a small amount of ether and dried. Title compound 2.42
g. Melting point 96-98 ° C Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3000,1746,167
3,1511,1341,1178 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ ) δppm: 2.03-2.18
(1H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.27-3.42 (1
H, m), 3.72 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.77-3.98 (1H, m), 4.38 (1
(H, t, J = 7.3Hz), 5.03-5.35 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
22 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.42,7.48 (2H, d × 2, J = 8.3Hz), 8.16,
8.22 (2H, d × 2, J = 8.3Hz), 5.4-6.6 (1H, broad).

【０１８３】参考例９１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−ピロリジンカル
ボン酸 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−ピロリジンカルボン酸(0.97 ｇ) をテトラヒドロフ
ラン（１８ml）と１規定水酸化ナトリウム(3.6ml) に溶
かし、氷冷下、撹拌したこの溶液にジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート(0.95 ｇ) のテトラヒドロフラン溶液（４m
l）と１規定の水酸化ナトリウム(4.4ml)とを同時に少し
づつ滴下し、同条件下１５分撹拌した。室温で更に１時
間撹拌した後、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、
反応液に１規定塩酸を加え、pHを２〜３に調整した。酢
酸エチルを加え、抽出し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮乾固することによ
り、標記化合物(1.33 ｇ) を得た。標記化合物はｎ−ヘ
キサンで結晶化し、濾取するとｍｐ８０−８２℃を有す
る結晶として得られた。 赤外線吸収スペクトル(Liquid film) νmax cm^-1：１８
０８，１７３２，１６２６，１５８６，１５５２，１５
０９，１４８２，１４３６，１３６７，１３２５，１３
１５，１２９９，１２８６，１２４６，１２２１ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋Ｄ
_２Ｏ）δppm ：1.45(9H,s),1.88-2.61(3H,m),3.03-3.34
(2H,m),3.64-3.95(1H,m),3.72(2H,s),3.80(3H,s),4.15-
4.35(1H,m),6.85(2H,d,J=8.79Hz),7.23(2H,d,J=8.79H
z)。Reference Example 91 (2S, 4S) -1- (t-butoxycarbonyl) -4
-(4-methoxybenzylthio) -2-pyrrolidinecarboxylic acid (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio)-
2-Pyrrolidinecarboxylic acid (0.97 g) was dissolved in tetrahydrofuran (18 ml) and 1N sodium hydroxide (3.6 ml), and the solution was stirred under ice-cooling, and a solution of di-t-butyl dicarbonate (0.95 g) in tetrahydrofuran was added. (4m
l) and 1N sodium hydroxide (4.4 ml) were simultaneously added dropwise little by little and stirred for 15 minutes under the same conditions. After further stirring at room temperature for 1 hour, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure.
1N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 2-3. Ethyl acetate was added and extracted, and the ethyl acetate layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness to obtain the title compound (1.33 g). The title compound was crystallized from n-hexane and collected by filtration as crystals having an mp of 80-82 ° C. Infrared absorption spectrum (Liquid film) νmax cm^-1 : 18
08, 1732, 1626, 1586, 1552, 15
09, 1482, 1436, 1367, 1325, 13
15,1299,1286,1246,1221 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl₃ + D
₂ O) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.88-2.61 (3H, m), 3.03-3.34
(2H, m), 3.64-3.95 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.15-
4.35 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.79H
z).

【０１８４】参考例１ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（４−アセトイミドイルピペラジン−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸Reference Example 1b (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
(4-acetimidoylpiperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-
2-M-3-carboxylic acid

【０１８５】[0185]

【化４６】Embedded image

【０１８６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（２１０mg）の乾燥アセトニトリル(2.6
ml) 溶液に氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（１２
７μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０８μ
l）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。次いで（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−（Ｎ−４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（４５０mg）の乾燥アセトニトリル(2.4
ml) 溶液とジイソプロピルエチルアミン（２７４μl ）
を氷冷下同時に滴下し、同温度で一夜放置した。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食
塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で脱水し、残渣をシリカゲルクロマシグラフィー（メル
ク社製シリカゲル６０ 9385，１００ml）に付し、酢酸
エチル：塩化メチレン：メタノール（１０：５：２）に
て溶出した。目的の画分を集めて濃縮し、アモルファス
状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
−［４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
セトイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１２０mg）
を得た。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapen-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (210 mg) in dry acetonitrile (2.6 mg)
ml) solution and diphenyl phosphate chloride (12 ml) under ice-cooling.
7 μl) and diisopropylethylamine (108 μl)
l) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then (2
(S, 4S) -4-Mercapto-2- [4- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine trifluoromethanesulfonic acid Salt (450 mg) in dry acetonitrile (2.4
ml) solution and diisopropylethylamine (274μl)
At the same time under ice-cooling, and left at the same temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine in that order. The ethyl acetate layer was dried with magnesium sulfate, and the residue was subjected to silica gel chromatography (silica gel 609385, 100 ml, Merck), and eluted with ethyl acetate: methylene chloride: methanol (10: 5: 2). The desired fractions were collected and concentrated, and amorphous (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2
-[4- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoyl) piperazin-1-ylcarbonyl]-
1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapen-2-em-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (120 mg)
I got

【０１８７】赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：
1772,1709,1663,1607,1562,1521,1495,1431,1405,1346,
1291,1261,1210 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ：1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33,6.84Hz),1.37(3H,d,J=5.86Hz),1.60
(1H,br s),1.86-2.08(1H,m),2.26,2.31(3H,s ×2),2.60
-2.78(1H,m),3.25-4.28(15H,m),4.65-4.80(1H,m),5.04-
5.52(6H,m),7.41-7.67(6H,m),8.17-8.24(6H,m) 。Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 :
1772,1709,1663,1607,1562,1521,1495,1431,1405,1346,
1291,1261,1210 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl₃ ) δppm: 1.27,1.2
8 (3H, d × 2, J = 7.33,6.84Hz), 1.37 (3H, d, J = 5.86Hz), 1.60
(1H, br s), 1.86-2.08 (1H, m), 2.26,2.31 (3H, s × 2), 2.60
-2.78 (1H, m), 3.25-4.28 (15H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.04-
5.52 (6H, m), 7.41-7.67 (6H, m), 8.17-8.24 (6H, m).

【０１８８】（２）（１）で得られた化合物（１１４m
g）をテトラヒドロフラン：水（２：１，６ml）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（３００mg）を加え、室
温にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって
除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製 コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP ５ml）に付し、
２０％メタノール水にて溶出した。所望の化合物を含む
画分を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化
合物（１３mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_max nm：300 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 ：1753,1603,14
47,1385,1284,1251 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.22(3H,d,
J=6.84Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.58-1.68(1H,m),2.36
(3H,s),2.66-2.78(1H,m),3.02-3.18(2H,m),3.34-3.45(2
H,m),3.65-3.93(9H,m),4.10(1H,t,J=8.06Hz),4.19-4.30
(2H,m)。(2) Compound (114m) obtained in (1)
g) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 6 ml), 10% palladium on carbon catalyst (300 mg) was added, and hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was washed with ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reverse phase column chromatography (Cosmo Nacalai Tesque seal 75C₁₈ -PREP 5ml),
Elution was carried out with 20% aqueous methanol. The fraction containing the desired compound was concentrated and freeze-dried to obtain the desired compound as a powder (13 mg). UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 300 Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm⁻¹ : 1753,1603,14
47,1385,1284,1251 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δppm: 1.22 (3H, d,
J = 6.84Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 2.36
(3H, s), 2.66-2.78 (1H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.34-3.45 (2
H, m), 3.65-3.93 (9H, m), 4.10 (1H, t, J = 8.06Hz), 4.19-4.30
(2H, m).

【０１８９】参考例１８ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩Reference Example 18b (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -3-Aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1
-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-
2-M-3-carboxylic acid hydrochloride

【０１９０】[0190]

【化４７】Embedded image

【０１９１】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（７６０mg）の乾燥アセトニトリル（６
ml）溶液に、氷冷下、ジフェニルリン酸クロライド（４
５３μl ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８１μ
l ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン−
１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.26g) の乾燥アセトニトリ
ル（５ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（３６
４μl ）を氷冷下、同時に滴下し、同温で３時間撹拌し
た。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapen-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (760 mg) in dry acetonitrile (6
ml) solution and diphenyl phosphoric acid chloride (4
53 μl) and diisopropylethylamine (381 μl)
l) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then (2S,
4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) aminopyrrolidine-
1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.26 g) in dry acetonitrile (5 ml) and diisopropylethylamine (36
4 μl) was simultaneously added dropwise with ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.

【０１９２】溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（７０m
l）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗い、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開剤メタノール／酢酸エチ
ル ４／９６）で精製し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.01g) を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm:1.15-1.1
8(6H,m),1.70-2.20(2H,m),2.77-2.85(1H,m),3.12-4.27
(14H,m),4.49-4.64(1H,m),5.05-5.49(7H,m),7.48-7.82
(6H,m),8.17-8.25(6H,m)。The solvent was distilled off, and the residue was treated with ethyl acetate (70 m
l) diluted with water, saturated aqueous sodium bicarbonate,
The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing agent methanol / ethyl acetate 4/96) to give a powdery (1R, 5S, 6).
S) -2-[(2S, 4S) -2-[(3S) -3-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-Carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.01 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3377,1774,171
3,1648,1607,1521,1346,852,736 Nuclear magnetic resonance spectrum_{(270MHz, DMSO-d 6)} δppm: 1.15-1.1
8 (6H, m), 1.70-2.20 (2H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.12-4.27
(14H, m), 4.49-4.64 (1H, m), 5.05-5.49 (7H, m), 7.48-7.82
(6H, m), 8.17-8.25 (6H, m).

【０１９３】（２）上記化合物(1.0g)をテトラヒドロフ
ラン：水（２：１，３０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒(1.5g)及び１Ｎ−塩酸(1.0ml) を加え、室温
にて２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によって除
去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮した
後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテ
スク製コスモシール７５Ｃ₁₈−PREP、１９ml，溶出液−
水）により溶出した画分から、所望の化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥することにより、粉末状の目的化合物
（１６９mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:3397,1758,165
3,1587,1465,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.21(3H,d,J=
7.32ppm),1.29(3H,d,J=6.35ppm),1.97-2.19(1H,m),2.21
-2.29(1H,m),2.36-2.60(1H,m),3.02-3.14(1H,m),3.32-
3.43(1H,m),3.45-3.53(2H,m),3.57-3.90(5H,m),3.98-4.
17(2H,m),4.20-4.29(2H,m),4.63-4.82(1H,m) 。(2) The above compound (1.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran: water (2: 1, 30 ml), 10% palladium on carbon catalyst (1.5 g) and 1N hydrochloric acid (1.0 ml) were added, and the mixture was added at room temperature. Hydrogenation was performed for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was washed with ether, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to reverse-phase column chromatography (Nascalai Tesque Cosmoseal 75C18-PREP,₁₉ ml, eluate-
The fraction containing the desired compound was concentrated and freeze-dried from the fraction eluted with water) to obtain a powdery target compound (169 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 3397,1758,165
3,1587,1465,1386 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δppm: 1.21 (3H, d, J =
7.32ppm), 1.29 (3H, d, J = 6.35ppm), 1.97-2.19 (1H, m), 2.21
-2.29 (1H, m), 2.36-2.60 (1H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.32-
3.43 (1H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.57-3.90 (5H, m), 3.98-4.
17 (2H, m), 4.20-4.29 (2H, m), 4.63-4.82 (1H, m).

【０１９４】参考例２３ｂ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−アセトイミドイルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Reference Example 23b (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[(3S) -3-acetimidoylaminopyrrolidine-
1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-carbapene-2-m-3-carboxylic acid

【０１９５】[0195]

【化４８】Embedded image

【０１９６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３８４mg）を乾燥アセトニトリル（６
ml）に溶解し、氷冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
（２３１μl ）とジイソプロピルエチルアミン（１９４
μl ）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（６５２mg）の乾燥アセトニトリル（４ml）溶液とジ
イソプロピルエチルアミン（１８５μl ）を氷冷下同時
に滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及び食塩水で洗浄
した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝９／９／
１で溶出した画分を合せて、濃縮し、粉末状の（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）
−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（５
１０mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_ｍａｘｃｍ^−１：１７７
４，１７０９，１６５４，１６０７，１５５１，１５２
１，１４４１，１４０４，１３４６ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６
＋Ｄ_２Ｏ）δppm:1.15(3H,d,J=6.35Hz),1.16(3H,d,J=7.
32Hz),1.60-2.28(2H,m),2.10(3H,s),2.69-2.93(1H,m),
3.10-4.72(14H,m),5.04-5.51(6H,m),7.46-7.76(6H,m),
8.14-8.28(6H,m) 。(1) (1R, 5R, 6S) -6-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-oxo-1-carbapen-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (384 mg) was dried in acetonitrile (6
ml) and diphenylphosphoryl chloride (231 μl) and diisopropylethylamine (194) under ice-cooling.
μl) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. Then
(2S, 4S) -4-mercapto-2-[(3S) -3
-(N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylamino) pyrrolidin-1-ylcarbonyl]-
A solution of 1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (652 mg) in dry acetonitrile (4 ml) and diisopropylethylamine (185 µl) were simultaneously added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with water and brine. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel, and methylene chloride / ethyl acetate / methanol = 9/9 /
The fractions eluted in 1 are combined, concentrated, and powdered (1R,
5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-[(3S)
-3- (N-4-nitrobenzyloxycarbonylacetimidoylamino) pyrrolidin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1 -Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (5
10 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 177
4,1709,1654,1607,1551,152
1,1441,1404,1346 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz,_{DMSO-d 6}
+ D₂ O) δ ppm: 1.15 (3H, d, J = 6.35 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.
32Hz), 1.60-2.28 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.69-2.93 (1H, m),
3.10-4.72 (14H, m), 5.04-5.51 (6H, m), 7.46-7.76 (6H, m),
8.14-8.28 (6H, m).

【０１９７】（２）（１）で得られた化合物（５００m
g）をテトラヒドロフラン：水（１：１，１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（４００mg）を加え、
室温にて、２時間水素添加を行なった。触媒をろ過によ
って除去し、ろ液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮
した後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカラ
イテスク製 コスモシ−ル７５Ｃ₁₈−PREP ２０ml）に
て６％アセトニトリル水溶液より溶出した画分から、所
望の化合物を含む画分を濃縮、凍結乾燥することによ
り、粉末状の目的化合物（１３６mg）を得た。 紫外線吸収スペクトル(H₂O) λ_maxnm:298 赤外線吸収スペクトル(KBr) ν_maxcm^-1:1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm:1.22(3H,d,J=
7.32Hz),1.30(3H,d,J=6.35Hz),1.57-1.71(1H,m),1.97-
2.51(2H,m),2.23,2.25(3H,s×2),2.64-2.81(1H,m),3.05
(1H,d.d,J=12.21,3.91Hz),3.18(1H,d.d,J=12.21,5.86H
z),3.43(1H,d.d,J=6.35,2.24Hz),3.32-4.05(7H,m),4.22
(1H,d.d,J=9.28,2.44Hz),4.18-4.43(2H,m)。(2) The compound obtained in (1) (500 m
g) was dissolved in tetrahydrofuran: water (1: 1, 16 ml) and 10% palladium on carbon catalyst (400 mg) was added.
Hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was washed with ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase column chromatography (Nacalai Tesque Kosumoshi - Le 75C₁₈ -PREP 20ml) than 6% aqueous acetonitrile at From the eluted fraction, the fraction containing the desired compound was concentrated and freeze-dried to obtain the desired compound (136 mg) as a powder. UV absorption spectrum (H₂ O) λ_max nm: 298 Infrared absorption spectrum (KBr) ν_max cm^-1 : 1756,1632,159
0,1451,1386,1283,1259 Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, D₂ O, internal standard sodium trimethylsilylpropionate-d₄ ) δ ppm: 1.22 (3H, d, J =
7.32Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.57-1.71 (1H, m), 1.97-
2.51 (2H, m), 2.23,2.25 (3H, s × 2), 2.64-2.81 (1H, m), 3.05
(1H, dd, J = 12.21,3.91Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.21,5.86H
z), 3.43 (1H, dd, J = 6.35,2.24Hz), 3.32-4.05 (7H, m), 4.22
(1H, dd, J = 9.28,2.44Hz), 4.18-4.43 (2H, m).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 31/535 31/55 31/55 (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中山 英司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl.⁶ Identification code FI A61K 31/495 A61K 31/495 31/535 31/535 31/55 31/55 (72) Inventor Katsuhiko Watanabe Hiroshi Shinagawa-ku, Tokyo 1-58 2-machi, Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Eiji Nakayama 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo 1-72 Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Hiroshi Yasuda 1 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo 2-58, Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Satoshi Oya 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo (72) Sankyo Co., Ltd. (72) Yukio Utsui 1-2, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo Co., Ltd.

Claims (1)

Translated fromJapanese

【特許請求の範囲】[Claims]【請求項１】 【化１】を有する１−メチルカルバペネム誘導体およびその薬理
上許容される塩。式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基を有す
るかもしくは有しない低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基または-C(=NH)R⁰ 基（式中、R⁰は
水素原子または低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁵ は
水素原子または生体内で加水分解を受けるエステル残基
を示す。Ａは次の一般式、、またはで示される
いずれかの基を示す。 一般式 【化２】（式中、ｌは０，１または２を示し、Ｒ⁷ は前述したも
のと同意義を示し、Ｒ¹¹は水素原子または低級アルキル
基を示し、Ｒ¹²は水素原子、置換基を有するかもしくは
有しない低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基または−C(=NH)R¹³ 基（式中、Ｒ¹³は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アルキ
ル基を示す）を示す。） 一般式 【化３】（式中、ｉは１または２を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は互に
独立に水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁶は水
素原子、置換基を有するかもしくは有しない低級アルキ
ル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アル
キル基を示す。） 一般式 【化４】（式中、ｐは１，２または３を示し、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は
互に独立に水素原子、置換基を有するかもしくは有しな
い低級アルキル基またはＲ¹⁷とＲ¹⁸が結合した−(CH₂)_q
Y(CH₂)_r −基（式中、ｑおよびｒは１，２，３のいずれ
かを示しＹは単結合、酸素原子、硫黄原子、−NR²³−基
（式中Ｒ²³は水素原子または低級アルキル基を示す）を
示す）を示す。） 一般式 【化５】（式中、ｇは０，１または２を示し、Ｚは環上の置換基
で 【化６】[Claim 1] And a pharmacologically acceptable salt thereof. In the formula, R¹ is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a —C (= NH) R⁰ group (where R⁰ is a hydrogen atom or a lower R⁵ represents a hydrogen atom or an ester residue which undergoes hydrolysis in vivo. A represents a group represented by the following general formula or General formula (Wherein, 1 represents 0, 1 or 2, R⁷ has the same meaning as described above, R¹¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R¹² has a hydrogen atom, a substituent or A lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a —C (= NH) R¹³ group (R¹³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, a cycloalkyl group, Represents an alkyl lower alkyl group).) General formula: (Wherein, i represents 1 or 2, R¹⁴ and R¹⁵ independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R¹⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group with or without a substituent, cyclo Represents an alkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group.) (Wherein, p is indicated 1, 2 or 3, R¹⁷ and R¹⁸ independently of each other a hydrogen atom, and a lower alkyl group or R¹⁷ or or without having a substituent R¹⁸ attached - (CH₂ )_q
Y (CH₂ )_r -group (wherein q and r are any of 1, 2, and 3 and Y is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or a —NR²³ -group (where R²³ is a hydrogen atom Or a lower alkyl group). ) General formula Wherein g represents 0, 1 or 2, and Z is a substituent on the ring.