【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、経皮及び経粘膜適
用の治療に対して好適なイオントフォレーシス用デバイ
スに関する。更に詳しくは、イオントフォレーシスの原
理を用いた経皮、経粘膜薬剤投与に使用するイオントフ
ォレーシス用デバイスで、保存中に含水層からの水分の
揮散を防止すると同時に、不安定薬物の長期安定性を向
上させることができ、更に適用時にデバイスを容易に活
性化できる用時活性型イオントフォレーシス用デバイス
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an iontophoresis device suitable for the treatment of transdermal and transmucosal applications. More specifically, it is an iontophoresis device used for transdermal and transmucosal drug administration based on the principle of iontophoresis, which prevents evaporation of water from the water-containing layer during storage and at the same time prevents The present invention relates to a device for in-use activation iontophoresis which can improve long-term stability and can easily activate the device when applied.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、外用製剤分野では種々の剤型が開
発され、関心が次第に高まりつつある。その理由は、皮
膚や粘膜から局所性または全身性にその薬理作用を期待
する薬物を投与した場合、薬物の持続性が期待できるこ
と、薬物の吸収速度の調節が容易であり、投与過剰によ
る副作用が防止できること、経口投与に見られるような
肝臓による初回通過効果による代謝の影響等が少なく薬
物を有効利用できること、肝臓障害等を伴う薬物でも比
較的安全に投与できること等の利点を有するためであ
る。2. Description of the Related Art In recent years, various dosage forms have been developed in the field of external preparations, and their interest is gradually increasing. The reason is that when a drug that is expected to exert its pharmacological effect locally or systemically from the skin or mucous membrane is administered, the drug can be expected to be durable, the absorption rate of the drug can be easily adjusted, and side effects due to excessive administration can occur. This is because it has the advantages that it can be prevented, that the effect of metabolism due to the first pass effect by the liver as seen in oral administration is small, the drug can be effectively used, and that even a drug with liver damage can be administered relatively safely.
【０００３】しかしながら、正常の皮膚は当然、外界か
らの刺激に対する保護作用を有するため、薬物の吸収・
透過は比較的困難なものとなっている。従って、薬物を
外用剤の剤型で投与しても目的とする薬効を充分に発現
するのに必要な薬物量が経皮的に容易に吸収され難いの
が現状である。また、皮膚以外の生体膜からの吸収経
路、例えば経口、直腸、口腔、鼻、舌下等の投与法にお
いても薬物によっては、それに関わる生体膜を浸透もし
くは透過し難く、バイオベイアビリティーの低い薬物が
数多く見られる。However, since normal skin naturally has a protective effect against external stimuli, it absorbs and absorbs drugs.
Transmission is relatively difficult. Therefore, the present situation is that even if a drug is administered in the form of an external preparation, the amount of the drug required to sufficiently develop the desired drug effect is not easily absorbed transdermally. In addition, absorption routes from biological membranes other than the skin, for example, oral, rectal, buccal, nasal, sublingual administration methods, depending on the drug, it is difficult to penetrate or permeate the relevant biological membrane, drugs with low bioavailability Are seen in large numbers.
【０００４】従って、皮膚及びその他の生体膜に対する
浸透・透過・吸収を充分に高め実用使用濃度において充
分な薬理効果を示し、かつそれ自身の局所毒性や全身毒
性等の問題が少ない、有用性及び安全性の高い吸収促進
方法が望まれている。[0004] Therefore, the penetration, permeation and absorption into the skin and other biological membranes are sufficiently enhanced to exhibit a sufficient pharmacological effect at the concentration for practical use, and there are few problems such as local toxicity and systemic toxicity of its own. A highly safe absorption promotion method is desired.
【０００５】現在、吸収促進方法には、吸収促進剤を用
いる化学的促進法と、イオントフォレーシスやフォノフ
ォレーシスを用いた物理的促進法があるが、近年になり
イオントフォレーシスがにわかに注目され、上記の問題
を解決できる投与方法として期待されている。イオント
フォレーシスとは皮膚または粘膜に電圧を印加し、電気
的にイオン性薬物を泳動し、皮膚または粘膜から薬物投
与する技術をいう。At present, there are a chemical promotion method using an absorption promoter and a physical promotion method using iontophoresis or phonophoresis as the absorption promoting method. In recent years, iontophoresis It is suddenly noticed and expected as an administration method capable of solving the above problems. Iontophoresis is a technique of applying a voltage to the skin or mucous membrane, electrically migrating an ionic drug, and administering the drug from the skin or mucous membrane.
【０００６】一般的に、イオントフォレーシス用デバイ
スは、陽極用と陰極用のイオントフォレーシス用電極を
一定間隔において皮膚に貼着し、電流発生器から生じた
電流を該電極に導くことにより治療が実施されるように
構成されている。イオントフォレーシス電極は、薬剤を
貯蔵するための層と電極を組み合わせた構造で有り、薬
効成分の体内血中濃度を一定時間維持する目的で、あら
かじめ設計された一定量の薬効成分の他、必要に応じて
種々の添加剤が安定した薬効を維持できるように封入で
きるような構造とされている。このようなイオントフォ
レーシス用デバイスとしては、特開昭６２−２６８５６
９号公報、特開平２−１３１７７９号公報、特開平３−
２６８７６９号公報、特開平３−４５２７１号公報、特
表平３−５０４３４３号公報、特表平３−５０４８１３
号公報等に開示されている。[0006] Generally, in an iontophoresis device, an iontophoresis electrode for an anode and an electrode for a cathode are attached to the skin at regular intervals and a current generated from a current generator is guided to the electrodes. Is configured to be treated. The iontophoresis electrode has a structure in which a layer for storing a drug and an electrode are combined, and in order to maintain the concentration of the medicinal component in the blood in the body for a certain period of time, in addition to a predetermined amount of the medicinal component, The structure is such that various additives can be encapsulated as necessary so as to maintain stable drug efficacy. A device for such iontophoresis is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 62-26856.
No. 9, JP-A-2-131779, JP-A-3-
268769, JP-A-3-45271, JP-A-3-504343, JP-A-3-504813
No. 6,009,036.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
イオントフォレーシス用デバイスにおいては、適用時の
活性化方法が簡単で無いために人為的誤差を含む要素が
多く、期待される薬効が発現されないばかりか、予期せ
ぬ副作用が生ずるおそれもあり、操作性の面で安全性に
問題がある。また、水中での安定性に問題がある薬剤を
使用する場合には、経時での生理活性物質の分解による
設定薬物量の減少が懸念され、該薬物を高濃度で投与し
たい場合には、保存中に薬物の希釈が起こるおそれがあ
る。更に、患者への適用前の保管時において薬剤貯蔵層
からの薬物や添加剤等の洩れや揮散が大きな問題になっ
ている。その他の問題として、薬物溶解液が活性化時に
電極に直接接触して存在するように構成されたデバイス
においては、通電時において薬物が電極表面で電気的に
分解することが報告されており、分解薬物の体内吸収に
よる人体への影響が挙げられる。However, in the above-mentioned device for iontophoresis, since the activation method at the time of application is not simple, there are many factors including human error, and expected drug efficacy is not expressed. In addition, unexpected side effects may occur, and there is a problem in safety in terms of operability. Also, when using a drug that has a problem in stability in water, there is concern that the set drug amount may decrease due to the decomposition of physiologically active substances over time, and if you want to administer the drug at a high concentration, store it. Dilution of the drug may occur. Furthermore, leakage and volatilization of drugs and additives from the drug storage layer during storage before application to a patient poses a serious problem. As another problem, it has been reported that the drug is electrically decomposed on the electrode surface when electricity is applied in a device configured such that the drug solution exists in direct contact with the electrode upon activation. The effects on the human body due to the absorption of drugs in the body can be mentioned.
【０００８】このような問題を解決すべく、これまで数
多くの発明がなされてきた。例えば、特開昭６３−１０
２７６８号公報、米国特許５３１０４０４号には、水ま
たは電解質溶液を封入したカプセルまたはポーチを電極
構造の上部に配置し、用時にカプセルまたはポーチを破
壊して薬物保持層を含浸させる方法が提案されている。
しかし、この方法の場合、薬物保持層全体に水分を均一
に浸透させるのに時間がかかりすぎる点や薬物の希釈に
よる薬効の低下が生じる可能性があり、実用上十分とは
言えない。Many inventions have been made so far in order to solve such problems. For example, JP-A-63-10
2768 and U.S. Pat. No. 5,310,404 propose a method in which a capsule or pouch encapsulating water or an electrolyte solution is placed on the upper part of an electrode structure, and the capsule or pouch is destroyed at the time of use to impregnate a drug holding layer. There is.
However, in the case of this method, it may take too much time to uniformly permeate water into the entire drug-retaining layer, and the drug effect may be reduced due to dilution of the drug, which is not practically sufficient.
【０００９】又、国際公開公報９３１８３２７号には、
薬物保持層と電解質を含む電極層とが分離した状態で別
々のコンパートメント内に配置され、適用時にこのよう
なヒンジ構造にある２つのコンパートメントを折り合わ
せることで活性化させる方法が開示されている。しか
し、この方法の場合は、薬物の長期安定性は改善される
が適用時の活性化方法が簡単で無いために、乾燥薬物と
溶解液との混合時に溶解液が製剤外部へ漏洩する人為的
な誤りが生ずるおそれのある要素が多く、製剤の均一性
が十分に得られるとは言えなかった。また、この公報の
別の実施例には、水含有層と薬物含有層とを両面に剥離
面を有するセパレーター層でバリアー的に分離し、適用
時にセパレーター層を引き抜くことにより活性化するイ
オントフォレーシス用デバイスが開示されている。しか
し、このイオントフォレーシス用デバイスの場合、両層
に粘着性材料が使用されているため、引き抜き時に大き
な引張力が必要とされるばかりか、引き抜きによるイオ
ントフォレーシス用デバイスの破損や充填物の漏洩を招
く可能性がある。以上の点から、この方法は実用性の面
で問題がある。Further, in International Publication No. 9318327,
Disclosed is a method in which a drug-retaining layer and an electrode layer containing an electrolyte are separately placed in separate compartments, and when applied, the two compartments in such a hinge structure are folded and activated. However, in the case of this method, the long-term stability of the drug is improved, but the activation method at the time of application is not simple, so that the solution leaks outside the formulation when the dry drug and solution are mixed. There are many factors that may cause such errors, and it cannot be said that the uniformity of the formulation is sufficiently obtained. Further, in another embodiment of this publication, an iontophoresis in which a water-containing layer and a drug-containing layer are separated as a barrier by a separator layer having release surfaces on both sides and activated by pulling out the separator layer at the time of application. A cis device is disclosed. However, in the case of this iontophoresis device, since adhesive materials are used for both layers, not only a large pulling force is required at the time of extraction, but also damage and filling of the iontophoresis device due to extraction. It may lead to leakage of goods. From the above points, this method has a problem in practicality.
【００１０】又、特開平３−９４７７１号公報には、イ
オン選択透過性膜（イオン交換膜等）を水保持部の皮膚
側に隣接するように接地し、更に該イオン選択透過性膜
の生体当接面上に薬物を乾燥付着させることで、薬物の
希釈の防止及び微量薬物の局所高濃度投与の実現を目的
としたデバイスが開示されている。しかし、このデバイ
スの場合、イオン交換膜を水保持部と薬物層の間に設置
するため、水の供給がイオン交換膜により制限されるた
め溶解律速となり、電気泳動的な薬物の移動が阻害さ
れ、結果的に薬物吸収量の低下を招くという問題があ
る。また、イオン選択透過性膜の薬物付着側面は、適用
時まで湿潤性に乏しい状態で保管されるため、イオン選
択性の低下を招くおそれがある。以上の点から、イオン
交換膜等のイオン選択透過性膜を薬物層に隣接した状態
で設置することは好ましくない。Further, in Japanese Patent Laid-Open No. 94771/1993, an ion selective permeable membrane (ion exchange membrane or the like) is grounded so as to be adjacent to the skin side of a water holding portion, and the living body of the ion selective permeable membrane is further provided. A device has been disclosed for the purpose of preventing the drug from diluting and achieving local high-concentration administration of a trace amount of drug by drying and adhering the drug onto the contact surface. However, in the case of this device, since the ion exchange membrane is installed between the water holding part and the drug layer, the water supply is limited by the ion exchange membrane, so that the dissolution is rate-determined and electrophoretic drug migration is inhibited. As a result, there is a problem that the amount of drug absorbed is reduced. Further, the drug-adhering side surface of the ion-selective permeable membrane is stored in a state of poor wettability until the time of application, which may cause a decrease in ion-selectivity. From the above points, it is not preferable to install an ion-selective permeable membrane such as an ion-exchange membrane in a state of being adjacent to the drug layer.
【００１１】更に、特開平３−５０４８１３号公報に
は、イオン選択性物質（イオン交換膜等）を電極表面に
コーティングするか、または直接積層することによりイ
オン交換層を電極に隣接するように構成されたデバイス
が開示されている。しかし、このデバイスの場合、イオ
ン交換層の材質によっては、電極との接触が疎水的にな
って抵抗が上がる現象が見られ、場合によっては、電気
的接触によってイオン交換層の劣化が生じるおそれがあ
り、その結果、イオン交換能が低下するという問題があ
る。また、非分極性電極を用いた場合には電極表面にお
いて酸化還元反応に伴う生成物の増加による抵抗の上昇
が見られ、その結果、安定な通電を維持できなくなる。
以上の点から、イオン選択性透過性膜を電極に隣接した
状態で設置することは好ましくない。Further, in JP-A-3-504813, an ion-selective substance (ion-exchange membrane or the like) is coated on the surface of the electrode or laminated directly on the electrode so that the ion-exchange layer is adjacent to the electrode. Disclosed devices are disclosed. However, in the case of this device, depending on the material of the ion exchange layer, the phenomenon that the contact with the electrode becomes hydrophobic and the resistance increases, and in some cases, the electrical contact may cause deterioration of the ion exchange layer. However, as a result, there is a problem that the ion exchange capacity decreases. Further, when a non-polarizable electrode is used, resistance is increased on the electrode surface due to an increase in products accompanying the redox reaction, and as a result, stable energization cannot be maintained.
From the above points, it is not preferable to install the ion-selective permeable membrane adjacent to the electrode.
【００１２】したがって、本発明の目的は、活性化の操
作性が容易で、しかも人為的誤差を極力抑制でき、更に
安全性、薬物安定性の問題が無く、所望の薬効の発現を
実現できるイオントフォレーシス用デバイスを提供する
ことにある。Therefore, an object of the present invention is to provide an ion which can be easily operated for activation, can suppress human error as much as possible, and can realize desired drug efficacy without problems of safety and drug stability. To provide a device for tophoresis.
【００１３】そこで、本発明者らは、前記したような従
来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以
下に示すような構造のイオントフォレーシス用デバイス
は、用時における活性化操作が容易で、かつ正確である
ため人為的誤差が小さく、当該薬物に極微量の水分を供
給する場合においても精度良く当該水を該薬物に供給す
ることができることを見出した。また、保存中の薬物溶
解液保持層からの水分の揮散を防止できるため、水に不
安定な薬物の長期安定性を向上させることができた。更
に、イオン交換層の新規な設置方法により、迅速な電気
の起動及び安定通電状態の維持を実現し、効率的にイオ
ントフォレーシスによる吸収促進効果を引き出すことを
見出し、本発明を完成した。Therefore, the inventors of the present invention have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems of the prior art, and as a result, the iontophoresis device having the structure as shown below is active in use. It has been found that since the chemical operation is easy and accurate, the human error is small and the water can be accurately supplied to the drug even when a very small amount of water is supplied to the drug. Further, since the evaporation of water from the drug solution retaining layer during storage can be prevented, the long-term stability of the water-unstable drug can be improved. Furthermore, they have found that a new method of installing an ion exchange layer realizes quick start-up of electricity and maintenance of a stable energized state, and efficiently brings out an absorption promoting effect by iontophoresis, and completed the present invention.
【００１４】すなわち、本発明に従えば、電極構造層、
溶解液保持層及び乾燥状態にある生理活性物質を含有す
る薬物保持層とをこの順に階層構造に配置してなり、更
に溶解液保持層と薬物保持層との間に非透水性の素材で
構成された積層構造のセパレーター層を配置することを
特徴とし、使用時、セパレーター層をデバイス外部に剥
離的に引き抜くことにより溶解液保持層と薬物保持層と
が自動的に接合し、乾燥状態にある生理活性物質の一部
またはすべてを溶解させるようにしたイオントフォレー
シス用デバイスが提供される。That is, according to the present invention, an electrode structure layer,
The dissolution liquid holding layer and the drug holding layer containing a physiologically active substance in a dry state are arranged in this order in a hierarchical structure, and further composed of a water impermeable material between the dissolution liquid holding layer and the drug holding layer. Characterized by arranging the separator layer of the laminated structure, when in use, the dissolution liquid holding layer and the drug holding layer are automatically joined by peeling off the separator layer outside the device, and are in a dry state. An iontophoresis device adapted to dissolve a part or all of a physiologically active substance is provided.
【００１５】好ましくはセパレーター層は、容易に剥離
できるように積層構成を有しており、セパレーター層を
引き抜くと同時に溶解液保持層と薬物保持層とが自動的
に接合し、デバイスが活性化するように構成されてい
る。Preferably, the separator layer has a laminated structure so that it can be easily peeled off, and at the same time when the separator layer is pulled out, the dissolution liquid holding layer and the drug holding layer are automatically joined to activate the device. Is configured.
【００１６】[0016]
【発明の実施の形態】本発明において使用される前記バ
ッキング層の材料としては薬効成分に対して非透過性の
材料が使用され、その例としては、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビ
ニル、ポリ塩化ビニリデン、可塑化酢酸ビニルコポリマ
ー、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミ
ド、セロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、
ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ
ウレタン、ポリブタジエン、ポリイミド、ポリアクリロ
ニトリル、ポリイソプレン、ポリスチレン誘導体、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ポリビニルアル
コール共重合体、フッ素樹脂、アクリル樹脂、エポキシ
樹脂等の合成樹脂製のフィルムやシートや発泡体等をあ
げることができ、これらは単独で、または複積層して使
用される。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As a material for the backing layer used in the present invention, a material impermeable to a medicinal component is used, and examples thereof include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, Polyvinylidene chloride, plasticized vinyl acetate copolymer, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyamide, cellophane, cellulose acetate, ethyl cellulose,
Made of synthetic resin such as polyester, polycarbonate, polystyrene, polyurethane, polybutadiene, polyimide, polyacrylonitrile, polyisoprene, polystyrene derivative, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-polyvinyl alcohol copolymer, fluororesin, acrylic resin, epoxy resin Examples of the film, sheet, foam, and the like can be used, and these can be used alone or in a plurality of layers.
【００１７】また、これらの合成樹脂製のフィルムやシ
ートや発泡体等は、アルミ箔、すず箔等の金属箔、不織
布、合成紙とのラミネートやアルミ蒸着やセラミックコ
ートしたものを使用することも可能である。更に、本発
明に於けるバッキング層には、セパレーター層を引き抜
く時に使用する補助グリップを一部に設置している。こ
の補助グリップの材料は、バッキング層の材料と同一で
問題はないが、セパレーター層を引き抜く力に耐え得る
だけの強度を備えていることが望ましい。更に、指で摘
むのに必要な十分な面積と形状を備えていることが必要
である。The synthetic resin film, sheet, foam, etc. may be metal foil such as aluminum foil or tin foil, non-woven fabric, laminate with synthetic paper, aluminum vapor deposition or ceramic coating. It is possible. Further, the backing layer in the present invention is partially provided with an auxiliary grip used when the separator layer is pulled out. The material of the auxiliary grip is the same as the material of the backing layer, and there is no problem, but it is desirable that the material of the auxiliary grip is strong enough to withstand the force of pulling out the separator layer. Further, it is necessary to have a sufficient area and shape necessary for picking with a finger.
【００１８】尚、本発明に於ける電極構造層は、従来公
知の任意の電極構造を有するものであれば、如何なる構
造のものでも使用することができ、例えば、白金黒、チ
タン、炭素、アルミニウム、鉄、鉛、カーボン導電性ゴ
ム、導電性樹脂、白金電極、銀電極、塩化銀電極を使用
することができるが、特に炭素電極、白金電極、銀電
極、塩化銀電極等の使用が望ましい。前記電極のバッキ
ング層への積層方法としては、電気配電用プリントイン
ク等に前述の電気材料を混合した前述のバッキング層の
材料に塗膏して乾燥させる方法や、前記電極材料を展延
して固定する方法、又は前記電極材料を蒸着させる方
法、前記電極材料をフォトエッチングによって製作する
方法等が用いられる。The electrode structure layer in the present invention may be of any structure as long as it has any conventionally known electrode structure, for example, platinum black, titanium, carbon or aluminum. Iron, lead, carbon conductive rubber, conductive resin, platinum electrode, silver electrode, silver chloride electrode can be used, but carbon electrode, platinum electrode, silver electrode, silver chloride electrode and the like are particularly preferable. As a method for laminating the electrode on the backing layer, a method of applying the material on the backing layer obtained by mixing the electric material described above with a printing ink for electric power distribution and the like and drying it, or spreading the electrode material A method of fixing, a method of depositing the electrode material, a method of manufacturing the electrode material by photoetching, etc. are used.
【００１９】更に、前記電極そのものの駆動手段も、そ
のイオントフォレーシス用デバイスとは別に形成された
電圧制御駆動回路（表示せず）から適宜のリード線を介
して、当電極構造層を駆動制御するものであっても良
く、また、電極構造層内に小型の電池を内蔵した自己発
振回路と当該発振回路に接続された適宜の高電圧発生回
路とを併用し、係る両回路をマイクロコンピュータによ
り駆動制御する様に構成したものであっても良い。Further, the driving means of the electrode itself also drives the electrode structure layer from a voltage control driving circuit (not shown) formed separately from the iontophoresis device via an appropriate lead wire. It may be controlled, and a self-oscillation circuit containing a small battery in the electrode structure layer and an appropriate high-voltage generation circuit connected to the oscillation circuit are used together, and both circuits are controlled by a microcomputer. It may be configured so as to be driven and controlled by.
【００２０】本発明のイオントフォレーシス用デバイス
のサイズは、皮膚もしくは粘膜に貼布できるサイズであ
れば、特に限定されないが、例えば、デバイスが円筒型
の場合には、直径１００mm以下で、厚みが２０mm以下で
あることが望ましい。従って、本発明のイオントフォレ
ーシス用デバイスで使用される前記薬物溶解液保持層の
容量は、イオントフォレーシス用デバイスのサイズ及び
薬物保持層に保持されている薬物が必要とする最適な水
分量、或いは溶解液保持層の吸収性部材の含水量等に依
存するものであり、特に限定されるものでない。The size of the iontophoresis device of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied to the skin or mucous membrane. For example, when the device is cylindrical, the diameter is 100 mm or less and the thickness is Is preferably 20 mm or less. Therefore, the capacity of the drug solution retaining layer used in the iontophoresis device of the present invention is determined by the size of the iontophoresis device and the optimum water content required by the drug retained in the drug retaining layer. It depends on the amount or the water content of the absorbent member of the solution holding layer, and is not particularly limited.
【００２１】つまり、本発明のイオントフォレーシス用
デバイスにおいては、薬物保持層に保持されている薬物
が必要とする最適な水分量を予め薬物溶解液保持層内に
貯蔵させておくことができるので、イオントフォレーシ
ス用デバイスの使用時には、何時でも正確な水分量を確
実且つ迅速に薬物保持層に供給することができ、治療効
果が正確となり、更に治療操作、治療時間も短縮させる
ことができる。That is, in the iontophoresis device of the present invention, the optimum amount of water required by the drug held in the drug holding layer can be stored in advance in the drug solution holding layer. Therefore, at the time of using the iontophoresis device, an accurate water content can be reliably and promptly supplied to the drug holding layer at any time, the therapeutic effect becomes accurate, and the treatment operation and the treatment time can be shortened. it can.
【００２２】本発明における水保持層に貯蔵される水分
は、原則として電圧を印加した場合に電気的な妨げとな
らないものであれば特に限定されない。尚、本発明のイ
オントフォレーシス用デバイスの溶解液保持層には、単
に水及び電解質溶液のみを含ませてもよく、又、場合に
よっては、発泡材、スポンジ等から構成される柔軟な多
孔質材、吸水性ポリマー等から選択された少なくとも一
種が含まれていても良い。In principle, the water content stored in the water-retaining layer of the present invention is not particularly limited as long as it does not become an electrical obstacle when a voltage is applied. The solution holding layer of the device for iontophoresis of the present invention may contain only water and an electrolyte solution, and in some cases, a flexible porous material composed of a foam material, a sponge or the like. At least one selected from a quality material, a water-absorbent polymer and the like may be contained.
【００２３】本発明に於いて使用される溶解液保持層の
具体例としては、通常不織布、紙、ガーゼ、脱脂綿、連
続気泡を有するポリエチレンあるいはポリプロピレン、
酢酸ビニル、ポリオレフィンフォーム、ポリアミドフォ
ーム、ポリウレタン等の多孔質膜および発泡体、カラヤ
ガム、トラガカントガム、キサンタンガム、デンプン、
アラビアゴム、エコーガム、ローカストビーンガム、ジ
ョタンガム等の天然多糖類、ゼラチン、ペクチン、寒
天、アルギン酸ソーダまたはポリビニルアルコールおよ
びその部分ケン化物、ポリビニルホルマール、ポリビニ
ルメチルエーテルおよびそのコポリマー、ポリビニルピ
ロリドンおよびそのコポリマー、ポリアクリル酸ナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフ
タレート等の水性または水溶性セルロース誘導体、カル
ボキシビニルポリマー、ポリアクリルアミドおよびポリ
アクリルアミド誘導体、カゼイン、アルブミン、キチ
ン、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリヘマ
類、ポリヘマ誘導体及びそれらの架橋体と必要に応じ、
エチレングリコール、グリセリン等で可塑化させた水溶
性高分子、およびそのハイドロゲルが、非水下で好適に
用いられるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。また、上記の材料は２種以上組み合わせて使用して
もよい。また、必要に応じて塩化ベンザルコニウム、ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びツィーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）２０（商標名）等の吸着防止剤を使用することがで
きる。Specific examples of the solution holding layer used in the present invention include non-woven fabric, paper, gauze, absorbent cotton, polyethylene or polypropylene having open cells,
Porous membranes and foams of vinyl acetate, polyolefin foam, polyamide foam, polyurethane, karaya gum, tragacanth gum, xanthan gum, starch,
Natural gums such as gum arabic, echo gum, locust bean gum and jotang gum, gelatin, pectin, agar, sodium alginate or polyvinyl alcohol and partially saponified products thereof, polyvinyl formal, polyvinyl methyl ether and its copolymer, polyvinyl pyrrolidone and its copolymer, poly Aqueous or water-soluble cellulose derivatives such as sodium acrylate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxycellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate, carboxyvinyl polymer, polyacrylamide and polyacrylamide derivatives, casein, albumin , Chitin, chitosan, polia Sodium acrylic acid, polyhema acids, optionally with polyhema derivatives and their crosslinked,
A water-soluble polymer plasticized with ethylene glycol, glycerin or the like, and a hydrogel thereof are preferably used under non-water, but the present invention is not limited thereto. Further, the above materials may be used in combination of two or more kinds. In addition, if necessary, benzalkonium chloride, bovine serum albumin (BSA) and Tween (Tweee)
n) An adsorption inhibitor such as 20 (trade name) can be used.
【００２４】次に、本発明のイオントフォレーシス用デ
バイスにおけるイオン交換層は、例えば、陽イオン交換
基のみを含有する陽イオン交換高分子層、陰イオン交換
基のみを含有する陰イオン交換高分子層、両イオン交換
基が膜内に均一に分布された両イオン交換高分子層、両
イオン交換基が層状に分布しているバイポーラーイオン
交換高分子層、陽イオン及び陰イオンの各々のイオン交
換基がミクロ層構造を有するポリマー領域に各々並列に
存在するモザイク電荷イオン交換高分子層があげられ
る。これらは、薬物のイオン性に応じて便宜選択使用さ
れる。Next, the ion exchange layer in the device for iontophoresis of the present invention includes, for example, a cation exchange polymer layer containing only cation exchange groups and an anion exchange polymer layer containing only anion exchange groups. Molecular layer, both ion-exchange polymer layer in which both ion-exchange groups are uniformly distributed in the membrane, bipolar ion-exchange polymer layer in which both ion-exchange groups are distributed in layers, cation and anion An example is a mosaic charge ion-exchange polymer layer in which ion-exchange groups are present in parallel in polymer regions having a microlayer structure. These are conveniently used depending on the ionicity of the drug.
【００２５】前述の各種イオン性高分子中の陰性及び陽
性の荷電を持つ極性基としては、スルホン酸、ホスホン
酸、リン酸、イミド二酢酸、硫酸エステル、リン酸エス
テル、カルボン酸、フェノール性水酸基、第１級〜第４
級アンモニウム塩基、スルホニウム塩基、ホスホニウム
塩基、ピリジウム塩基等が挙げられる。As the polar groups having negative and positive charges in the above various ionic polymers, sulfonic acid, phosphonic acid, phosphoric acid, imidodiacetic acid, sulfuric acid ester, phosphoric acid ester, carboxylic acid, phenolic hydroxyl group , 1st to 4th
Examples include primary ammonium bases, sulfonium bases, phosphonium bases, and pyridinium bases.
【００２６】また、イン交換層の製造方法としては、特
に限定されるものではないが、例えば、既存のイオン交
換樹脂の微粉末を、前述した溶解液保持層中で使用する
高分子中に分散させて、ゲル状で成形する方法、イオン
交換樹脂の微粉末をポリエチレン、ポリスチレン、フェ
ノール樹脂、メチルメタクリレート、合成ゴム等の造膜
性の結合剤でコロイド分散させた状態で膜状に成型する
方法、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、フッ素樹脂等
のフィルムをスチレン、ビニルピリジン、ビニルスルホ
ン酸ブチルエステル等のビニル単量体並びにジビニルベ
ンゼン等の架橋性単量体の溶液中に浸漬、または含浸さ
せ、熱、または放射線等で重合した後、交換基を導入す
る方法等が挙げられる。The method for producing the in-exchange layer is not particularly limited, but, for example, fine powder of the existing ion-exchange resin is dispersed in the polymer used in the above-mentioned solution holding layer. Then, a method of molding in a gel form, a method of molding a fine powder of an ion exchange resin in a state of being colloidally dispersed with a film-forming binder such as polyethylene, polystyrene, phenol resin, methyl methacrylate, synthetic rubber, etc. Immerse or impregnate a film of polyolefin, polyvinyl chloride, fluorocarbon resin, etc. in a solution of vinyl monomer such as styrene, vinyl pyridine, butyl vinyl sulfonate, etc. and a crosslinkable monomer such as divinylbenzene. Or a method of introducing an exchange group after polymerization by radiation or the like.
【００２７】次に、本発明のイオントフォレーシス用デ
バイスにおけるセパレーター層は、非透水性の素材で構
成されたものであれば任意のものであってもよく、例え
ばアルミ箔、ポリエステルフィルム、ポリプロピレンフ
ィルム、ポリエチレンフィルム等が使用でき、また、ヒ
ートシールを行う場合には、前記のフィルム等を複数積
層したり、他の高分子樹脂をコーティングすることで剥
離が容易になるため、イージーピール方式のラミネート
フィルムを使用することが望ましい。Next, the separator layer in the device for iontophoresis of the present invention may be any one as long as it is made of a water impermeable material, for example, aluminum foil, polyester film, polypropylene. A film, a polyethylene film, etc. can be used, and when heat sealing is performed, peeling is facilitated by laminating a plurality of the above films etc. or coating with another polymer resin. It is desirable to use a laminated film.
【００２８】前記した溶解液保持層を保持するバッキン
グ層とセパレーター層との接合部分は、溶解液保持層か
らの水分の揮散を防止するためヒートシールされている
ことが好ましい。更に、壁部およびバッキング層のセパ
レータ層との接合部に接着層を形成すると、デバイスの
経変安定性も向上し、更にデバイスの活性化時における
人為的誤差が減少されるのでより好ましい。The joint between the backing layer holding the solution holding layer and the separator layer is preferably heat-sealed in order to prevent evaporation of water from the solution holding layer. Furthermore, it is more preferable to form an adhesive layer at the joint between the wall portion and the backing layer with the separator layer, because the stability over time of the device is improved, and further, the human error during activation of the device is reduced.
【００２９】次に、本発明に於ける薬物保持層は、例え
ば、不織布、ナイロンメンブレーン等の多孔質材に所定
の生理活性物質からなる薬物が、便宜の手段を介して保
持されているものである。Next, the drug-retaining layer in the present invention comprises a porous material such as a non-woven fabric or nylon membrane, on which a drug composed of a predetermined physiologically active substance is held via a convenient means. Is.
【００３０】本発明のイオントフォレーシス用デバイス
において使用される生理活性物質からなる薬物の例を以
下に列挙する。本発明に使用される薬物としては、水に
溶解、分散するものであれば、あらゆる治療分野におけ
る薬剤が使用可能であり、特に分子量１×１０2〜１×
１０6の生理活性物質が広く用いられる。例えば、麻酔
薬、鎮痛薬、抗食欲不振薬（ａｎｏｒｅｘｉｃ）、駆虫
薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、下痢止め、抗腫瘍薬、抗パー
キンソン病薬、痒み止め、交換神経作用薬、キサンチン
誘導体、心血管薬例えばカルシルム輸送路遮断薬、解熱
薬、β−遮断薬、抗不整脈薬、降圧薬、利尿薬、全身・
冠血管・末梢血管および脳血管を含めた血管拡張薬、抗
偏頭痛薬、酔い止め、制吐薬、中枢神経系興奮薬、咳お
よび感冒用薬、デコジュスタント（ｄｅｃｏｇｅｓｔａ
ｎｔ）、診断薬、ホルモン、副交感神経抑制薬、副交感
神経作用薬、精神興奮薬、鎮静薬、トランキライザー、
抗炎症薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病
薬、鎮暈薬、抗不安薬、麻酔制拮抗薬、抗癌薬、睡眠
薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、抗ウイルス薬、抗生物質、
食欲抑制薬、鎮吐薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン
薬、避妊薬、抗血栓形成薬などが例示として挙げられる
が、これらに限定されるものではない。これらは単独あ
るいは必要に応じて任意の組み合わせで使用される。Listed below are examples of drugs composed of physiologically active substances used in the iontophoresis device of the present invention. As the drug used in the present invention, any drug that can be dissolved or dispersed in water can be used in any therapeutic field, and in particular, a molecular weight of 1 × 102 to 1 × can be used.
106 bioactive substances are widely used. For example, anesthetic, analgesic, anorexic, anthelmintic, antiasthmatic, anticonvulsant, antidiarrheal, antineoplastic, antiparkinsonian, antipruritic, sympathomimetic, xanthine derivative, Cardiovascular drugs such as calcirum transport channel blockers, antipyretics, β-blockers, antiarrhythmics, antihypertensives, diuretics, systemic
Vasodilators including coronary / peripheral and cerebral blood vessels, anti-migraine agents, sickness relievers, antiemetics, central nervous system stimulants, cough and cold remedies, decogestants
nt), diagnostic agents, hormones, parasympathetic depressants, parasympathomimetics, psychostimulants, sedatives, tranquilizers,
Anti-inflammatory drug, anti-arthritic drug, antispasmodic drug, antidepressant drug, antipsychotic drug, antipsychotic drug, anxiolytic drug, anesthesia antagonist, anticancer drug, hypnotic drug, immunosuppressant drug, muscle relaxant drug, antiviral drug, antibiotics material,
Examples include, but are not limited to, appetite suppressants, antiemetics, anticholinergic agents, antihistamines, contraceptives, antithrombotic agents, and the like. These are used alone or in any combination as needed.
【００３１】個々の薬剤の例としては、ステロイド例え
ばエストラジオール、プロゲステロン、ノルゲストレ
ル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸メド
ロキシプロゲステロン、テストステロンおよびそれらの
エステル、ニトロ化合物等の誘導体例えばニトログリセ
リンおよび硝酸イソソルビド類、ニコチン、クロルフェ
ニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、ヒドロコ
ルゾン、オキシカム誘導体例えばピロキシカム、ケトプ
ロフェン、ムコポリサッカリダーゼ例えばチオムカー
ゼ、ブプレノルフィン、フェンタニール、ナロキソン、
コデイン、リドカイン、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチ
リン、サルブタモール、テルブタリン、プロスタグラン
ジン類例えばミゾプロストール、エンプロスチル、オメ
プラゾール、イミプラミン、ベンザミド類例えばメトク
ロプラミン、スコポラミン、ペプチド類例えば成長開放
因子（ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏ
ｒ）、及び、ソマトスタチン、クロニジン、ジヒドロピ
リジン類例えばニフェジピン、ベラパミル、エフェドリ
ン、ピンドロール、メトプロロール、スピロノラクト
ン、塩酸ニカルジピン、カルシトリオール、チアジド類
例えばヒドロクロロチアジド、フルナリジン、シドノン
イミン類例えばモルシドミン、硫酸化多糖類例えばヘパ
リン画分及び蛋白質、並びにペプチド類例えばインシュ
リン及びその同族体、カルシトニン及びその同族体例え
ばエルカトニン、プロタミン、グルカゴン、グロブリン
類、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンII、アンギ
オテンシンIII 、リプレシン、バソプレッシン、ソマト
スタチン及びその同族体、成長ホルモン及びオキシトシ
ン、並びに必要に応じそれらの化合物と薬剤学的に受容
しうる酸又は塩基との塩類が挙げられる。好ましくは、
麻酔薬、ホルモン、蛋白質、鎮痛薬、又は他の低分子量
カチオン等であり、より好ましくは、ペプチド、又はポ
リペプチド類のインシュリン、カルシトニン、カルシト
ニン関連遺伝子ペプチド、バソプレッシン、デスモプレ
シン、プロチレリン（ＴＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン
（ＡＣＴＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−
ＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＨ）、神経成
長因子（ＮＧＦ）およびその他の放出因子、アンギオテ
ンシン（アンジオテンシン）、副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、プロラクチン、血清
性性線刺激ホルモン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧ
Ｈ、ＨＭＧ、ＨＣＧ）、成長ホルモン、ソマトスタチ
ン、ソマトメジン、グルカゴン、オキシトシン、ガスト
リン、セクレチン、エンドルフィン、エンケファリン、
エンドセリン、コレシストキニン、ニュウロテンシン、
インターフェロン、インターロイキン、トランスフェリ
ン、エリスロポエチン、スーパーオキサイドデスムター
ゼ（ＳＯＤ）、フィルグラスチム（Ｇ−ＣＳＦ）、バソ
アクティブ・インテスティナル・ポリペプチド（ＶＩ
Ｐ）、ムラミルジペプチド、コルチコトロピン、ウンガ
ストロン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ｈ−ＡＮ
Ｐ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
いが、中でもペプチドホルモンが特に好ましい。Examples of individual drugs include steroids such as estradiol, progesterone, norgestrel, levonorgestrel, norethindrone, medroxyprogesterone acetate, testosterone and their esters, derivatives of nitro compounds such as nitroglycerin and isosorbide nitrate, nicotine, Chlorpheniramine, terfenadine, triprolidine, hydrocorzone, oxicam derivatives such as piroxicam, ketoprofen, mucopolysaccharidases such as thiomucase, buprenorphine, fentanyl, naloxone,
Codeine, lidocaine, dihydroergotamine, pizotyline, salbutamol, terbutaline, prostaglandins such as mizoprostol, enprostil, omeprazole, imipramine, benzamides such as metoclopramine, scopolamine, peptides such as growth releasing factor.
r) and somatostatin, clonidine, dihydropyridines such as nifedipine, verapamil, ephedrine, pindolol, metoprolol, spironolactone, nicardipine hydrochloride, calcitriol, thiazides such as hydrochlorothiazide, flunarizine, cydnonimines such as molsidomine, sulfated polysaccharides such as heparin fraction. And proteins, and peptides such as insulin and its homologues, calcitonin and its homologues such as elcatonin, protamine, glucagon, globulins, angiotensin I, angiotensin II, angiotensin III, lipresin, vasopressin, somatostatin and its homologues, growth hormone and Of oxytocin, and optionally those compounds, and a pharmaceutically acceptable acid or base Kind, and the like. Preferably,
Anesthetics, hormones, proteins, analgesics, or other low molecular weight cations, and the like, and more preferably peptides or polypeptides such as insulin, calcitonin, calcitonin-related gene peptides, vasopressin, desmopressin, protilerin (TRH), adrenal gland. Corticotropin (ACTH), Luteinizing hormone-releasing hormone (LH-
RH), growth hormone releasing hormone (GRH), nerve growth factor (NGF) and other releasing factors, angiotensin (angiotensin), parathyroid hormone (PT)
H), luteinizing hormone (LH), prolactin, serum gonadotropin, pituitary hormone (eg HG
H, HMG, HCG), growth hormone, somatostatin, somatomedin, glucagon, oxytocin, gastrin, secretin, endorphin, enkephalin,
Endothelin, cholecystokinin, neurotensin,
Interferon, interleukin, transferrin, erythropoietin, superoxide desmutase (SOD), filgrastim (G-CSF), vasoactive intestinal polypeptide (VI)
P), muramyl dipeptide, corticotropin, ungastron, atrial natriuretic peptide (h-AN
P) and the like, but not limited thereto, and peptide hormones are particularly preferable.
【００３２】また、必要に応じて塩化ベンザルコニウ
ム、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びツィーン（Ｔｗ
ｅｅｎ）２０等の吸着防止剤を使用することができる。If necessary, benzalkonium chloride, bovine serum albumin (BSA) and Tween (Tw
An adsorption inhibitor such as een) 20 can be used.
【００３３】本発明において、上記の薬剤またはその塩
の一種若しくは複数種を薬物保持層に乾燥状態に坦持さ
せることができる。In the present invention, one or more of the above-mentioned agents or salts thereof can be carried in a dry state on the drug holding layer.
【００３４】また、薬物の量は、患者に適用した際にあ
らかじめ設定された有効な血中濃度を有効な時間得られ
るように、個々の薬物毎に決定され、イオントフォレー
シス用デバイスの大きさおよび薬物放出面の面積もそれ
に応じて決定される。また、本発明のイオントフォレー
シス用デバイスは、適用時に該セパレーター層を引き抜
くか、破断せしめた後、該電極構造部に通電操作を行う
ことが望ましい使い方である。尚、本発明のデバイスは
使い捨てタイプが主流である。The amount of the drug is determined for each drug so that a preset effective blood concentration can be obtained for a valid time when applied to a patient, and the size of the iontophoresis device is determined. The size and area of the drug release surface are also determined accordingly. In addition, the iontophoresis device of the present invention is preferably used by energizing the electrode structure after pulling out or breaking the separator layer at the time of application. The device of the present invention is mainly of a disposable type.
【００３５】本発明のイオントフォレーシス用デバイス
は、上記に示した技術構成を有していることから、適用
直前に薬物保持層と溶解液保持層とを隔てているセパレ
ーター層をデバイス外部へ引き抜くか、破断せしめるこ
とによって、溶解液保持層の水と薬物保持層の薬物とが
自動的かつ正確に混合して、薬物が所定の含水率を有す
るように調整されている。Since the device for iontophoresis of the present invention has the above-mentioned technical constitution, the separator layer separating the drug holding layer and the solution holding layer is provided to the outside of the device immediately before application. The water in the solution holding layer and the drug in the drug holding layer are automatically and accurately mixed by pulling out or breaking, and the drug is adjusted to have a predetermined water content.
【００３６】また、本発明のイオントフォレーシス用デ
バイスは、薬物保持層と溶解液保持層とが分離した状態
でのカスタネット型の形状を有しており、デバイスの活
性化時の人為的誤差をできるだけ少なくするように構成
されている。更に、製剤の活性化時に補助包材や補助グ
リップを使用することで、活性化操作が一段と容易かつ
正確になる。また、本発明のデバイスは薬物保持層と溶
解液保持層とがバッキング層とセパレーター層により完
全に分離した状態で存在するため、該水保持層からの水
の揮散防止や不安定薬物の長期安定性の向上が可能であ
る。更に、本発明のイオントフォレーシス用デバイスの
溶解液保持層は、イオン交換層により２つに分割されて
いるため、電極構造層表面を常に湿潤状態に維持でき、
迅速な電気の起動及び速やかな安定通電状態への移行が
可能である。更に、乾燥状態の薬物溶解は容易であり、
且つ薬物溶解液の電極構造層との直接的接触が無いた
め、薬物の電気的分解が防止され、デバイスの長時間適
用が可能である。したがって、本発明のイオントフォレ
ーシス用デバイスは、活性化後、直ちに前記電極を通電
して所定の治療を開始することができる。Further, the iontophoresis device of the present invention has a castanet type shape in a state where the drug holding layer and the solution holding layer are separated from each other, which is artificial when the device is activated. It is configured to minimize the error. Furthermore, by using an auxiliary packaging material and an auxiliary grip when activating the preparation, the activation operation becomes easier and more accurate. Further, in the device of the present invention, the drug-retaining layer and the solution-retaining layer are present in a state in which they are completely separated by the backing layer and the separator layer, so that the volatilization of water from the water-retaining layer and the long-term stability of the unstable drug are stable. It is possible to improve the sex. Furthermore, since the solution holding layer of the device for iontophoresis of the present invention is divided into two by the ion exchange layer, the surface of the electrode structure layer can be always kept in a wet state,
It is possible to quickly start up electricity and quickly shift to a stable energized state. Furthermore, drug dissolution in the dry state is easy,
Moreover, since there is no direct contact of the drug solution with the electrode structure layer, electrolysis of the drug is prevented and the device can be applied for a long time. Therefore, the iontophoresis device of the present invention can immediately energize the electrodes to start a predetermined treatment after activation.
【００３７】[0037]
【実施例】以下に、本発明のイオントフォレーシス用デ
バイスの実施例を図面等を参照しながら詳細に説明する
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。EXAMPLES Examples of the iontophoresis device of the present invention will be described in detail below with reference to the drawings, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these examples. Nor.
【００３８】実施例１ 図１は、本発明の実施例１におけるイオントフォレーシ
ス用デバイスで、図１（ａ）は概観図であり、図１
（ｂ）は使用状態を示す図である。図２は、本発明の実
施例１のイオントフォレーシス用デバイスの上方からの
図（図２（ａ））と下方からの図（図２（ｂ））であ
る。更に、図３（ａ）は、実施例１のイオントフォレー
シス用デバイスの構成を示す断面図である。Example 1 FIG. 1 shows an iontophoresis device in Example 1 of the present invention, and FIG. 1 (a) is a schematic view.
(B) is a figure which shows a use condition. FIG. 2 is a view from above (FIG. 2A) and a view from below (FIG. 2B) of the device for iontophoresis of Example 1 of the present invention. Further, FIG. 3A is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Example 1.
【００３９】実施例１のイオントフォレーシス用デバイ
スＩａ（図３（ａ）参照）において、１はポリエステ
ル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン
系のフィルムや成型体からなるバッキング層、２はバッ
キング層１に銀、塩化銀等を蒸着して形成された電極構
造層、３は不織布、吸水性高分子等の水保持材を含有
し、しかもイオン交換層４により２つに分割された溶解
液保持層、５は乾燥状態にある生理活性物質を含有する
薬物保持層、６は薬物保持層５と溶解液保持層３の間に
おいて両層を支持し、その周縁部でバッキング層１と各
種の接着方法（好ましくは粘着剤若しくは容易な剥離性
を持つイージーピール方式のヒートシールが好ましい）
で密着させた生理活性物質や水等に対して非透過性のフ
ィルムからなるセパレーター層、７はシリコーンゴム等
の弾性体であり、かつ非透水性のラバー等からなる薬物
拡散防止リング、８は非透水性のラバー等からなる壁部
であり、前記バッキング層１と一体的な容器状に構成し
てもよい。また、９は保管時の薬物保持層５の保護層と
して使用し、適用時に剥離するライナー層であり、１０
は外部電流発信部と電極構造層２とを接続するための端
子である。In the iontophoresis device Ia of Example 1 (see FIG. 3 (a)), 1 is a backing layer made of a polyolefin-based film such as polyester, polyethylene, polypropylene or a molded product, and 2 is a backing layer 1. An electrode structure layer 3 formed by vapor-depositing silver, silver chloride or the like on the layer 3, and a solution holding layer 3 containing a water-retaining material such as a nonwoven fabric and a water-absorbing polymer, which is divided into two by the ion exchange layer 4. Reference numeral 5 denotes a drug-retaining layer containing a physiologically active substance in a dry state, 6 denotes both layers between the drug-retaining layer 5 and the solution-retaining layer 3, and the backing layer 1 and various bonding methods are provided on the periphery thereof. (Preferably an adhesive or easy peel type heat seal with easy peeling)
A separator layer made of a film impermeable to physiologically active substances, water, etc., adhered to each other, 7 is an elastic body such as silicone rubber, and a drug diffusion preventing ring made of impermeable rubber, etc., 8 is It is a wall portion made of a water-impermeable rubber or the like, and may be configured as a container that is integral with the backing layer 1. Further, 9 is a liner layer which is used as a protective layer of the drug holding layer 5 during storage and is peeled off when applied.
Is a terminal for connecting the external current generator and the electrode structure layer 2.
【００４０】以上の構成のように、本実施例１のイオン
トフォレーシス用デバイスは、電極構造層２、溶解液保
持層３及び薬物保持層５とがこの順で配置され、更に溶
解液保持層３と薬物保持層５との間にはセパレーター層
６を有することを特徴とするカスタネット型の形状であ
る。このような構造により、水に不安定な薬物の使用に
際して、乾燥状態の維持が可能であり、薬物の長期安定
性が著しく改善される。As described above, in the iontophoresis device of Example 1, the electrode structure layer 2, the solution holding layer 3 and the drug holding layer 5 are arranged in this order, and the solution holding It has a casternet type shape characterized by having a separator layer 6 between the layer 3 and the drug holding layer 5. With such a structure, it is possible to maintain a dry state when using a drug that is unstable to water, and the long-term stability of the drug is significantly improved.
【００４１】次に、セパレーター層６の引き抜き方法と
その引き抜きに使用するデバイスの構成について図３及
び図４を用いて説明する。本実施例１においてのセパレ
ーター層６の引き抜き方法として、まず、片方の手でバ
ッキング層１の一部に設置した補助グリップ１１を握
り、もう片方の手でセパレーター層６のタブを握る。そ
の後、両方の手を反対方向に引くことにより、セパレー
ター層６が容易に引き抜かれ、デバイスが活性化し、適
用が可能になる。Next, the method of drawing the separator layer 6 and the structure of the device used for the drawing will be described with reference to FIGS. 3 and 4. As a method for pulling out the separator layer 6 in the first embodiment, first, the auxiliary grip 11 installed on a part of the backing layer 1 is grasped by one hand, and the tab of the separator layer 6 is grasped by the other hand. Then, by pulling both hands in opposite directions, the separator layer 6 can be easily pulled out, activating the device and applying.
【００４２】更に、セパレーター層６を引き抜く時の補
助として、補助包材１４を使用しても良く、使用するこ
とによりデバイスの活性化が一段と容易になり、しかも
活性化時の人為的誤差が著しく減少する。また、セパレ
ーター層６は、Ｗ字型の形状を有し、この状態で溶解液
保持層３と薬物保持層５に接合しており、更に両層の周
縁部には前述した通り粘着層１２，１２′が設けてあ
り、セパレータ層６を引き抜くと同時に両層の粘着層１
２，１２′が自動的に接合し、溶解液保持層３の水が外
部へ洩れ出すこと無く薬物保持層５へ浸透するように構
成されている。Further, as an aid when pulling out the separator layer 6, an auxiliary wrapping material 14 may be used, and by using it, activation of the device is further facilitated, and a human error during activation is remarkable. Decrease. Further, the separator layer 6 has a W-shaped shape and is joined to the solution holding layer 3 and the drug holding layer 5 in this state, and the adhesive layers 12, 12 'is provided, and at the same time when the separator layer 6 is pulled out, both the adhesive layers 1
2, 12 'are automatically joined, and the water in the solution holding layer 3 penetrates into the drug holding layer 5 without leaking to the outside.
【００４３】実施例２ 図３（ｂ）は、実施例２のイオントフォレーシス用デバ
イスの構成を示す断面図である。実施例２のイオントフ
ォレーシス用デバイスＩｂは、セパレーター層６の形状
が実施例１ではＷ字型なのに対し実施例２ではＶ字型で
あり、更に薬物保持層５の周縁部のバッキング層１との
接合面に必ずしも粘着層１２′を有しない点で、実施例
１のイオントフォレーシス用デバイスＩａと異なる。Example 2 FIG. 3B is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Example 2. In the iontophoresis device Ib of Example 2, the shape of the separator layer 6 is W-shaped in Example 1, whereas it is V-shaped in Example 2, and the backing layer 1 at the peripheral portion of the drug holding layer 5 is further formed. This is different from the iontophoresis device Ia of Example 1 in that it does not necessarily have the adhesive layer 12 ′ on the joint surface with.
【００４４】尚、セパレーター層６の幅は、デバイス本
体の幅以内であれば問題なく、然るに薬物保持層５を完
全に多い、更に薬物保持層５の周縁部のバッキング層１
との接合を有する場合には、接合面に粘着層１２′を設
けることは特に問題ない。また、セパレーター層６の引
き抜き方法については、実施例１と同様で問題ないが、
補助包材１４（図４）を使用する方が特に好ましい。し
かし、薬物保持層側のバッキング層１に粘着層１２′が
ある場合には、こちら側のセパレーター層６を最初に剥
離した後、一連の操作を行う必要がある。いずれの構造
の場合に於いても、薬物安定性の向上及び水の揮散を防
止を目的とした用時活性型のイオントフォレーシス用デ
バイスを提供できる。There is no problem as long as the width of the separator layer 6 is within the width of the device body, and therefore the drug holding layer 5 is completely large, and the backing layer 1 at the peripheral portion of the drug holding layer 5 is sufficient.
In the case where the adhesive layer 12 'and the adhesive layer 12' are bonded to each other, it is not a problem to provide the adhesive layer 12 'on the bonding surface. The method for extracting the separator layer 6 is the same as in Example 1, but there is no problem.
It is particularly preferable to use the auxiliary packaging material 14 (FIG. 4). However, when the backing layer 1 on the drug holding layer side has the adhesive layer 12 ', it is necessary to perform a series of operations after first peeling the separator layer 6 on this side. Regardless of the structure, it is possible to provide an active-use iontophoresis device for the purpose of improving drug stability and preventing water volatilization.
【００４５】実施例３ 図５は、本発明の実施例３におけるイオントフォレーシ
ス用デバイスの概観図（ａ）と使用状態を示す図（ｂ）
であり、図６は、本発明の実施例３のイオントフォレー
シス用デバイスの上方からの図（ａ）と下方からの図
（ｂ）である。更に、図７（ａ）は、実施例３のイオン
トフォレーシス用デバイスの構成を示す断面図である。Example 3 FIG. 5 is a schematic view (a) of an iontophoresis device according to Example 3 of the present invention and a view (b) showing a state of use.
FIG. 6 is a view from above (a) and a view (b) from below of the device for iontophoresis of Example 3 of the present invention. Further, FIG. 7A is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Example 3.
【００４６】実施例３のイオントフォレーシス用デバイ
スＩｃ（図５及び図７（ａ））は、実施例１のイオント
フォレーシス用デバイスＩａとほとんど同じ構造を有し
ているが、バッキング層１において、補助グリップ１１
の他に２箇所において接着固定部１５が存在し、薬物保
持層側のバッキング層１と水保持層側のバッキング層１
が接着固定化されている。このような点で、本実施例３
のデバイスＩｃは、カスタネット型形状の実施例１のＩ
ａとは異なっている。The iontophoresis device Ic of Example 3 (FIGS. 5 and 7 (a)) has almost the same structure as the iontophoresis device Ia of Example 1, but a backing layer. 1, the auxiliary grip 11
In addition to the above, there are adhesive fixing portions 15 at two places, and the backing layer 1 on the drug holding layer side and the backing layer 1 on the water holding layer side.
Is fixed by adhesion. In this respect, the third embodiment
The device Ic is a castanet-shaped device I of the first embodiment.
It is different from a.
【００４７】また、薬物保持層側のバッキング層１と溶
解液保持層側のバッキング層１の接着方法は、限定され
るものでは無いが、剥離不可能で永続的なヒートシール
が望ましい。尚、本実施例３のセパレーター層６は、デ
バイス本体の幅以内であれば問題ないが、上記のバッキ
ング層同士の接着固定部１５の内側に形成されることが
望ましい。The method for adhering the backing layer 1 on the drug holding layer side and the backing layer 1 on the solution holding layer side is not limited, but it is desirable that permanent heat sealing is possible because it cannot be peeled off. It should be noted that the separator layer 6 of Example 3 is not problematic as long as it is within the width of the device body, but is preferably formed inside the adhesive fixing portion 15 between the backing layers.
【００４８】本実施例は、以上のように構成されている
ため、薬物安定性の向上及び水の揮散の防止は十分に実
現できる。更に、患者に適用する際、セパレーター層６
を引き抜くだけで、溶解液保持層３より薬物保持層５に
精度良く水を供給できる。尚、本実施例においては、実
施例１及び実施例２で使用した補助包材１４を設ける必
要性は原則として無く、本実施例のデバイスのみで人為
的誤差の少ない用時活性化が実現できる。Since this example is constructed as described above, improvement of drug stability and prevention of water volatilization can be sufficiently realized. Further, when applied to a patient, the separator layer 6
The water can be supplied from the dissolution liquid holding layer 3 to the drug holding layer 5 with high precision simply by pulling out. In the present embodiment, it is not necessary to provide the auxiliary packaging material 14 used in the first and second embodiments, and in principle, the device according to the present embodiment can be activated during use with less human error. .
【００４９】実施例４ 図７（ｂ）は、実施例４のイオントフォレーシス用デバ
イスの構成を示す断面図である。Example 4 FIG. 7B is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Example 4.
【００５０】本実施例のイオントフォレーシス用デバイ
スＩｄは、実施例３のイオントフォレーシス用デバイス
Ｉｃとほとんど同じ構造を有しているが、異なる点は実
施例３ではセパレーター層６の形状がＷ字型であるのに
対し、実施例４ではＶ字型であり、更に薬物保持層５の
周縁部のバッキング層１とセパレーター層６との接合面
に貼着層１２′を有しない点である。また、本実施例に
おいてはセパレーター層６の引き抜いた後、溶解液保持
層側の粘着層１２が薬物保持層の周縁部のバッキング層
１に接着し、水の供給が実現するように構成されてい
る。The iontophoresis device Id of this example has almost the same structure as the iontophoresis device Ic of Example 3, except that the shape of the separator layer 6 in Example 3 is different. Is W-shaped, whereas in Example 4, it is V-shaped and further has no adhesive layer 12 ′ on the joint surface between the backing layer 1 and the separator layer 6 at the peripheral portion of the drug holding layer 5. Is. In addition, in this embodiment, after the separator layer 6 is pulled out, the adhesive layer 12 on the side of the solution holding layer is adhered to the backing layer 1 on the peripheral portion of the drug holding layer so that water can be supplied. There is.
【００５１】本実施例は、以上のように構成されている
ため、薬物安定性の向上及び水の揮散の防止については
前記各実施例と同等の効果を有する。更に、セパレータ
ー層６の構造を簡素にしたことにより、引き抜きに要す
る力が一段と減少し、デバイスの操作性が向上する。Since this example is constructed as described above, it has the same effects as those of the above examples in terms of improving the drug stability and preventing the evaporation of water. Furthermore, by simplifying the structure of the separator layer 6, the force required for extraction is further reduced, and the operability of the device is improved.
【００５２】比較例１ 図８は、比較例に係るイオントフォレーシス用デバイス
の構成を示す断面図である。比較例１のイオントフォレ
ーシス用デバイスは、バッキング層１とＷ字型、Ｖ字型
ではない平面ライナー層１６により、電極構造層２及び
溶解液保持層３を保持する第１コンパートメントと薬物
保持層５を保持する第２コンパートメントとに分離され
た構造を有し、実施例１〜４のデバイスとは異なる形状
を有するが、各層の内部構成についてはほぼ同じ構造で
ある。尚、比較例１のデバイスは、最初にヒンジ式に接
続された前記第１コンパートメントと第２コンパートメ
ント上のライナー層を剥離し、次に両コンパートメント
を互いに接合させることにより活性化される。Comparative Example 1 FIG. 8 is a sectional view showing the structure of an iontophoresis device according to a comparative example. In the device for iontophoresis of Comparative Example 1, the backing layer 1 and the planar liner layer 16 that is not W-shaped or V-shaped are used to hold the first structure for holding the electrode structure layer 2 and the solution holding layer 3 and the drug holding. It has a structure separated from the second compartment holding the layer 5 and has a different shape from the devices of Examples 1 to 4, but the internal structure of each layer is almost the same. The device of Comparative Example 1 is activated by first peeling off the liner layers on the first compartment and the second compartment which are hingedly connected, and then joining both compartments to each other.
【００５３】比較例２ 図９は、比較例２のイオントフォレーシス用デバイスの
構成を示す断面図である。比較例２のイオントフォレー
シス用デバイスは、実施例１のイオントフォレーシス用
デバイスＩａとほとんど同じ構造を有しているがセパレ
ーター層６が単層であり、更に該セパレーター層は、粘
着層１２，１２′により壁部８及び薬物保持側バッキン
グ層１の両側より粘着接合されている。尚、比較例２の
デバイスは、セパレーター層をデバイス外部へ引き抜く
ことにより、薬物保持層５と溶解液保持層３とが容易に
接合し活性化される。Comparative Example 2 FIG. 9 is a cross-sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Comparative Example 2. The iontophoresis device of Comparative Example 2 has almost the same structure as the iontophoresis device Ia of Example 1, but the separator layer 6 is a single layer, and the separator layer is an adhesive layer. The wall portion 8 and the drug holding side backing layer 1 are adhesively joined to each other by 12, 12 '. In the device of Comparative Example 2, the drug holding layer 5 and the solution holding layer 3 are easily joined and activated by pulling the separator layer out of the device.
【００５４】比較例３ 図１０（ａ）は、比較例３のイオントフォレーシス用デ
バイスの構成を示す断面図である。比較例３のイオント
フォレーシス用デバイスは、実施例１のイオントフォレ
ーシス用デバイスＩａとほとんど同じ構造を有している
が、溶解液保持層中にイオン交換層４を有しない点で異
なっている。Comparative Example 3 FIG. 10A is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Comparative Example 3. The iontophoresis device of Comparative Example 3 has almost the same structure as the iontophoresis device Ia of Example 1, but is different in that the ion exchange layer 4 is not included in the solution retaining layer. ing.
【００５５】比較例４ 図１０（ｂ）は、比較例４のイオントフォレーシス用デ
バイスの構成を示す断面図である。比較例４のイオント
フォレーシス用デバイスは、実施例１のイオントフォレ
ーシス用デバイスＩａとほとんど同じ構造を有している
が、イオン交換層４は溶解液保持層上部に位置し、更に
電極構造層に隣接した状態になるように構成されてい
る。Comparative Example 4 FIG. 10B is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Comparative Example 4. The iontophoresis device of Comparative Example 4 has almost the same structure as the iontophoresis device Ia of Example 1, but the ion exchange layer 4 is located above the dissolution liquid holding layer, and the electrode It is configured to be adjacent to the structural layer.
【００５６】比較例５ 図１０（ｃ）は、比較例５のイオントフォレーシス用デ
バイスの構成を示す断面図である。比較例５のイオント
フォレーシス用デバイスは、実施例１のイオントフォレ
ーシス用デバイスＩａとほとんど同じ構造を有している
が、イオン交換層４は溶解液保持層下部に位置し、更に
活性化時に薬物保持層５に接触する様に構成されてい
る。Comparative Example 5 FIG. 10C is a sectional view showing the structure of the iontophoresis device of Comparative Example 5. The iontophoresis device of Comparative Example 5 has almost the same structure as the iontophoresis device Ia of Example 1, but the ion exchange layer 4 is located below the solution holding layer and is further active. It is configured so as to come into contact with the drug holding layer 5 when converted.
【００５７】実験例１：デバイス活性時における含有水
分量の漏洩評価 実施例１及び比較例１に示す用時溶解型製剤を作製し、
溶解液層には蒸留水５００μｍを入れ製剤全体の重さを
秤量した。次に、セパレーター層を引き抜き（比較例１
の場合、ライナー層）、薬物保持膜上の薬物を溶解さ
せ、製剤重量（セパレーター層、ライナー層を含む）を
秤量した。この結果から、溶解前の製剤重量から溶解後
の製剤重量を差し引き、水の漏洩量を調べた。その結
果、図１１に示したように実施例１の製剤では水の漏洩
は初期量（５００μｌ）の約３．２％（０．０１６μ
ｌ）に過ぎなかったのに対し、比較例１の製剤では初期
値の約１９％（０．０９６μｌ）が漏洩した。即ち、実
施例１に示した製剤を用いることで、使用者が溶解する
時に水の漏洩を約１／６に減少できることができた。Experimental Example 1: Containedwater when the device is active
Leakage evaluation of quantity Prepared the in-use dissolution type formulation shown in Example 1 and Comparative Example 1,
Distilled water (500 μm) was added to the solution layer, and the weight of the whole preparation was weighed. Next, the separator layer was pulled out (Comparative Example 1).
In the case of (1), the drug on the drug holding film was dissolved, and the weight of the preparation (including the separator layer and the liner layer) was weighed. From this result, the amount of water leaked was examined by subtracting the weight of the preparation after dissolution from the weight of the preparation before dissolution. As a result, as shown in FIG. 11, in the formulation of Example 1, leakage of water was about 3.2% (0.016 μm) of the initial amount (500 μl).
However, the formulation of Comparative Example 1 leaked about 19% (0.096 μl) of the initial value. That is, by using the formulation shown in Example 1, it was possible to reduce the leakage of water to about 1/6 when the user dissolved it.
【００５８】実験例２：デバイス活性時における引張力
の比較 実施例１及び比較例２に示す用時溶解型製剤を作製し、
接合面（接合面積２５．４ｃｍ2）からライナーを剥離
する時に必要とする引張力を測定した。測定は、引張試
験器（オリエンテック ＲＴＭ−１０００）を用いて室
温２２℃下で測定した。尚、引張力測定時の実験状態を
作動図として図１２に示す。また、測定結果を図１３に
示す。Experimental Example 2: Tensile force during device activation
The in- use dissolution type preparations shown in Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were prepared,
The tensile force required when peeling the liner from the joint surface (joint area 25.4 cm2 ) was measured. The measurement was carried out at room temperature under 22 ° C. using a tensile tester (Orientec RTM-1000). The experimental state when measuring the tensile force is shown in FIG. 12 as an operation diagram. The measurement results are shown in FIG.
【００５９】測定の結果、実施例１において剥離的に引
き剥した場合の最大引張力は９８．５±３４．４ｇであ
ったのに対し、比較例２において引き抜き方向に引き抜
いた場合の最大引張力は２７．０±１．４１kgであっ
た。このように、本発明のようにセパレーターを剥離的
に引き剥すことで、引き抜きに要する力１／２７０に減
少することができた。また、比較例２の構造で溶解液保
持層側のバッキング層１とセパレーター層６をヒートシ
ールした場合、セパレーター層を引き抜くは不可能であ
った。As a result of the measurement, the maximum tensile force when peeled off in Example 1 was 98.5 ± 34.4 g, whereas the maximum tensile force when pulled out in the drawing direction in Comparative Example 2 The force was 27.0 ± 1.41 kg. Thus, by peeling off the separator as in the present invention, the force required for pulling out could be reduced to 1/270. Further, when the backing layer 1 on the dissolution liquid holding layer side and the separator layer 6 were heat-sealed in the structure of Comparative Example 2, it was impossible to pull out the separator layer.
【００６０】実験例３：デバイス中含有水分量の経変安
定性評価 実施例１に示した製剤の水保持層の部材としてＰＶＡを
使用した断面積７cm2、厚さ１．５mmのイオントフォレ
ーシス用デバイスを作製した。本製剤をアルミ包材に充
填し、２５℃、４０℃放置条件下での含有水分量の経変
安定性（水の揮散）を重量変化より評価した。尚、本実
験では、溶解液保持層に蒸留水８８％含有ＰＶＡｇｅｌ
を１ｇ充填した。Experimental Example 3: Change in water content in device over time
Qualitative Evaluation A device for iontophoresis having a cross-sectional area of 7 cm2 and a thickness of 1.5 mm, which uses PVA as a member of the water retention layer of the preparation shown in Example 1, was prepared. This preparation was filled in an aluminum packaging material, and the time-dependent stability of water content (volatilization of water) under conditions of standing at 25 ° C and 40 ° C was evaluated by weight change. In this experiment, PVAgel containing 88% of distilled water was used as the dissolution liquid holding layer.
1 g was charged.
【００６１】更に、セパレーター層用のフィルム材料と
して、（ナイロン（Ｎｙ) 、ポリプロピレン（ＰＰ）、
ポリエチレン（ＰＥ））の複合フィルム（藤森工業製）
と（セロハン（Ｃｅｌ）、ポリエレン（ＰＥ）、アルミ
箔（Ａｌ））の複合フィルム（凸版印刷製）の２種類を
使用し、ヒートシール接着と粘着シール接着による水の
安定性を評価した。Further, as a film material for the separator layer, (nylon (Ny), polypropylene (PP),
Polyethylene (PE) composite film (made by Fujimori Industries)
And (cellophane (Cel), polyethylene (PE), aluminum foil (Al)) composite film (made by Toppan Printing) were used to evaluate the stability of water by heat seal adhesion and adhesive seal adhesion.
【００６２】 （製剤組成） ─────────────────────────────────── 包 材 接着方法 放置条件 ─────────────────────────────────── 試験例３−Ａ Ny/PP/PE複合フィルム ヒートシール ２５℃ ─────────────────────────────────── 試験例３−Ｂ 〃 〃 ４０℃ ─────────────────────────────────── 試験例３−Ｃ 〃 粘着シール 〃 ─────────────────────────────────── 試験例３−Ｄ Cel/PE/Al 複合フィルム ヒートシール ２５℃ ─────────────────────────────────── 試験例３−Ｅ 〃 〃 ４０℃ ─────────────────────────────────── 試験例３−Ｆ 〃 粘着シール 〃 ───────────────────────────────────(Pharmaceutical composition) ─────────────────────────────────── Packaging material Adhesion method Leave condition ── ───────────────────────────────── Test Example 3-A Ny / PP / PE composite film Heat seal 25 ℃ ─ ────────────────────────────────── Test Example 3-B 〃 〃 40 ℃ ──────── ──────────────────────────── Test Example 3-C 〃 Adhesive seal 〃 ───────────── ────────────────────── Test Example 3-D Cel / PE / Al composite film Heat seal 25 ℃ ───────────── ─────────────────────── Test Example 3-E 〃 〃 40 ° C ─────── ─────────────────────────── Test Example 3-F 〃Adhesive seal 〃 ────────────── ─────────────────────
【００６３】評価結果を図１４及び図１５に示した。こ
の結果より、水安定性は選出した包材の物性（透湿性）
に大きく影響されることがわかる。一般的に、アルミ箔
をラミネートしたフィルムは、透湿性がほとんど無いこ
とが知られており、本実験でも改めて確認され、十分な
水揮散防止を示すことがわかった。また、セパレーター
層とバッキング層の接着方法については、粘着シール接
着での水揮散防止は不可能であり、完全な防止にはヒー
トシール接着が有効であることが示された。以上の結果
より、アルミ箔複合フィルムにより、溶解液保持層をヒ
ートシール接着することで、水の揮散防止がほぼ１００
％可能であることが示唆された。The evaluation results are shown in FIGS. 14 and 15. From this result, water stability is the physical property (moisture permeability) of the selected packaging material.
It can be seen that is greatly affected by. In general, it is known that a film laminated with aluminum foil has almost no moisture permeability, and it was confirmed again in this experiment, and it was found that the film showed sufficient prevention of water evaporation. Further, regarding the method of adhering the separator layer and the backing layer, it was not possible to prevent water vaporization by adhesive seal adhesion, and it was shown that heat seal adhesion is effective for complete prevention. From the above results, it is possible to prevent the evaporation of water by almost 100 by heat-sealing the solution holding layer with the aluminum foil composite film.
It was suggested that% is possible.
【００６４】実験例４：血清中のサーモンカルシトニン
の濃度測定（イオン交換膜の有無と位置の比較）ドナー側電極 実施例１（図３（ａ））におけるイオントフォレーシス
用デバイスの製造方法について説明する。Experimental Example 4: Salmon calcitonin in serum
(Comparison of presence / absence of ion exchange membrane and position)Donor side electrode A method for manufacturing a device for iontophoresis in Example 1 (FIG. 3A) will be described.
【００６５】実施例１は、電極構造層が銀からなる面積
２．５cm2の非分極性電極に精製水１００μｌを含む厚
さ０．５mmの不織布（日本バイリーンＷＰ−２０８５）
を１枚重ね溶解液保持層（電極側）を形成した。次に、
３．４６cm2の面積を有するイオン交換膜（旭化成Ａ−
２０１）を積層し、イオン交換層を形成した。更に、精
製水８０μｌを含む厚さ０．５mmの不織布（日本バイリ
ーンＷＰ−２０８５）を１枚重ね溶解液保持層（薬物層
側）を形成した。次に、薬物保持層は、薬物保持体（ボ
ール社バイオダイン＋）３．４６cm2にサーモンカルシ
トニン２０ＩＵを滴下、乾燥により作製した。In Example 1, a non-polarizable electrode having an electrode structure layer made of silver and having an area of 2.5 cm2 and 100 μl of purified water contained in a non-woven fabric having a thickness of 0.5 mm (Japan Vilene WP-2085).
To form a dissolution liquid holding layer (on the electrode side). next,
An ion exchange membrane with an area of 3.46 cm2 (Asahi Kasei A-
201) were laminated to form an ion exchange layer. Furthermore, a 0.5 mm-thick non-woven fabric (Japan Vilene WP-2085) containing 80 μl of purified water was layered to form a solution holding layer (drug layer side). Next, a drug holding layer was prepared by dropping 20 IU of salmon calcitonin onto a drug holding body (Biodyne + manufactured by Ball Co., Ltd.) 3.46 cm2 and drying.
【００６６】次に、比較例３（図１０（ａ））における
イオントフォレーシス用デバイスの製造方法について説
明する。比較例３は、イオン交換膜を含有しないデバイ
スである。電極構造層は、銀からなる面積２．５cm2の
非分極性電極であり、更に溶解液保持層は、精製水１８
０μｌを含む厚さ０．５mmの不織布（日本バイリーンＷ
Ｐ−２０８５）２枚により形成された。薬物保持層は、
実施例１と同様に作製した。Next, a method for manufacturing the iontophoresis device in Comparative Example 3 (FIG. 10A) will be described. Comparative Example 3 is a device containing no ion exchange membrane. The electrode structure layer is a non-polarizable electrode made of silver and having an area of 2.5 cm2 , and the solution holding layer is made of purified water.
0.5 mm thick non-woven fabric containing 0 μl (Japan Vilene W
P-2085). The drug holding layer is
It was produced in the same manner as in Example 1.
【００６７】次に、比較例４（図１０（ｂ））における
イオントフォレーシス用デバイスの製造方法について説
明する。比較例４は、イオン交換膜を電極構造層に隣接
するように溶解液保持層の上部に設置したデバイスであ
る。電極構造層は、銀からなる面積２．５cm2の非分極
性電極であり、更に銀電極に隣接するように面積３．４
６cm2のイオン交換膜（旭化成Ａ−２０１）を積層し、
イオン交換層を形成した。また、溶解液保持層は、精製
水１８０μｌを含む厚さ０．５mmの不織布（日本バイリ
ーンＷＰ−２０８５）２枚により形成された。薬物保持
層は、実施例１と同様に作製した。Next, a method for manufacturing the iontophoresis device in Comparative Example 4 (FIG. 10B) will be described. Comparative Example 4 is a device in which an ion exchange membrane is placed on the upper part of the solution holding layer so as to be adjacent to the electrode structure layer. The electrode structure layer is a non-polarizable electrode made of silver and having an area of 2.5 cm2 , and further has an area of 3.4 so as to be adjacent to the silver electrode.
6 cm2 of ion exchange membrane (Asahi Kasei A-201) is laminated,
An ion exchange layer was formed. Further, the solution holding layer was formed from two non-woven fabrics (Japan Vilene WP-2085) having a thickness of 0.5 mm containing 180 μl of purified water. The drug holding layer was prepared in the same manner as in Example 1.
【００６８】次に、比較例５（図１０（ｃ））における
イオントフォレーシス用デバイスの製造方法について説
明する。比較例５は、活性化時にイオン交換膜が薬物保
持層に隣接するように溶解液保持層の下部に設置したデ
バイスである。電極構造層は、銀からなる面積２．５cm
2の非分極性電極であり、更に銀電極に隣接するように
溶解液保持層を設置し、精製水１８０μｌを含む厚さ
０．５mmの不織布（日本バイリーンＷＰ−２０８５）２
枚により形成した。次に、３．４６cm2のイオン交換膜
（旭化成Ａ−２０１）を積層し、イオン交換層を形成し
た。また、薬物溶解液保持層は、実施例１と同様に作製
した。リファレンス側電極 塩化ナトリウム含有１２％ポリビニルアルコールゲル
（ユニチカＵＦ−２５０Ｇ）を積層した塩化銀からなる
非分極正電極を作製し、実施例１及び比較例３、比較例
４、比較例５のリファレンス側電極とした。Next, in Comparative Example 5 (FIG. 10C)
Explain the manufacturing method of devices for iontophoresis
I will tell. In Comparative Example 5, the ion-exchange membrane was used for drug retention during activation.
A device installed below the dissolution liquid holding layer so that it is adjacent to the holding layer.
Vice. The electrode structure layer is made of silver and has an area of 2.5 cm.
TwoThe non-polarizable electrode of the
Dissolved liquid holding layer is installed and the thickness contains 180 μl of purified water
0.5mm non-woven fabric (Japan Vilene WP-2085) 2
It was formed by a sheet. Next is 3.46 cmTwoIon exchange membrane
(Asahi Kasei A-201) is laminated to form an ion exchange layer.
Was. The drug solution retaining layer was prepared in the same manner as in Example 1.
did.Reference electrode 12% polyvinyl alcohol gel containing sodium chloride
(Unitika UF-250G) laminated silver chloride
A non-polarized positive electrode was prepared, and Example 1, Comparative Example 3, and Comparative Example were prepared.
4 and the reference side electrode of Comparative Example 5.
【００６９】以上のように製造された実施例及び比較例
におけるイオントフォレーシス用デバイスをＳＤラット
（体重約２５０ｇ）の腹部に装着し、ドナー電極を陽
極、リファレンス側電極を陰極としてイオントフォレー
シス電極装置より１２Ｖのパルス脱分極通電を行った。
経時的にラット頸静脈から採血し、血清を得た。血清中
のサーモンカルシトニン濃度をラジオイムノアセキット
（ペニンスラサーモンカルシトニン定量キット）を用い
て測定した。結果を図１６及び図１７に示した。図１６
の結果から明らかのように、イオン交換膜を用いた実施
例１の場合、約１５分後に１８５８±２４７pg／ml（平
均±標準誤差）のサーモンカルシトニン血中濃度を示
し、比較例３の最大値の約４．５倍の濃度であることが
判明した。また、１２０分後も比較例３の最大値の約
１．８倍の血中濃度を示し、高い濃度が長時間維持され
ることが判明した。The iontophoresis devices of the Examples and Comparative Examples manufactured as described above were attached to the abdomen of SD rats (body weight: about 250 g), and the iontophoresis was performed using the donor electrode as the anode and the reference electrode as the cathode. Pulse depolarization current of 12 V was applied from the cis electrode device.
Blood was collected from the rat jugular vein over time to obtain serum. The salmon calcitonin concentration in serum was measured using a radioimmunoase kit (Peninsula salmon calcitonin quantification kit). The results are shown in FIGS. 16 and 17. FIG.
As is clear from the results of Example 1, in the case of Example 1 using an ion exchange membrane, a salmon calcitonin blood concentration of 1858 ± 247 pg / ml (mean ± standard error) was shown after about 15 minutes, and the maximum value of Comparative Example 3 was obtained. It was found to be a concentration of about 4.5 times. Further, even after 120 minutes, the blood concentration was about 1.8 times the maximum value in Comparative Example 3, and it was revealed that the high concentration was maintained for a long time.
【００７０】また、図１７の結果からイオン交換膜を溶
解液保持層を２分割するように設置した実施例１の場
合、イオン交換膜の位置を異にした比較例４や比較例５
よりも格段に高いサーモンカルシトニンの血中濃度を示
すことがわかる。この原因として、比較例４において
は、活性化後の薬物溶解は十分であるが、電極構造層側
の水分量が十分で無く、その結果安定な電気的通電状態
が得られないことが考えられる。一方、比較例５におい
ては、電極構造層側の水分量は、安定な通電状態を維持
するには十分であるが、薬物保持層側の水分量がイオン
交換膜導入により低下し、その結果、薬物溶解の低下に
よる薬物透過性の減少を招いたと考えられる。Further, from the results of FIG. 17, in the case of Example 1 in which the ion exchange membrane was installed so as to divide the solution holding layer into two, Comparative Examples 4 and 5 in which the position of the ion exchange membrane was different.
It can be seen that the blood concentration of salmon calcitonin is significantly higher than that of the above. As a cause for this, it is considered that in Comparative Example 4, the drug dissolution after activation was sufficient, but the amount of water on the electrode structure layer side was insufficient, and as a result, a stable electrically energized state could not be obtained. . On the other hand, in Comparative Example 5, the amount of water on the electrode structure layer side was sufficient to maintain a stable energized state, but the amount of water on the drug holding layer side decreased due to the introduction of the ion exchange membrane, and as a result, It is considered that the decrease in drug dissolution caused the decrease in drug permeability.
【００７１】以上の結果より、サーモンカルシトニンの
皮膚透過性は、薬物溶解液層中にイオン交換膜を設置す
ることにより格段に向上し、更にその位置は、薬物溶解
液層を２つに分割するように設置することが好ましいこ
とが判明した。From the above results, the skin permeability of salmon calcitonin is remarkably improved by placing an ion exchange membrane in the drug solution layer, and the position further divides the drug solution layer into two. Therefore, it has been found that it is preferable to install them.
【００７２】[0072]
【発明の効果】本発明は、水中において不安定な各種薬
物を該イオントフォレーシス用デバイスとして使用する
際に、保存中の該水保持層からの水分の揮散を防止する
と同時に、薬物の長期安定性を向上させることができる
イオントフォレーシス用デバイスを提供する。更にこの
イオントフォレーシス用デバイスは、用時における活性
化操作が容易で、かつ正確であるよう構成されているた
め人為的誤差が小さく、薬物に極微量の水分を供給する
場合でも、精度良く薬物に水を供給することができ、そ
の結果、薬物溶解液の濃度コントロール及び薬物皮膚透
過量のコントロールが可能である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention prevents volatilization of water from the water-retaining layer during storage when using various drugs unstable in water as the iontophoresis device, and at the same time, prevents the long-term use of the drug. Provided is an iontophoresis device capable of improving stability. Furthermore, since this iontophoresis device is configured so that the activation operation during use is easy and accurate, there is little human error, and even when a trace amount of water is supplied to a drug, it is accurate. Water can be supplied to the drug, and as a result, the concentration of the drug solution and the amount of drug permeating the skin can be controlled.
【００７３】また、本発明のイオントフォレーシス用デ
バイスの溶解液保持層には、従来のデバイスには無いよ
うなイオン交換層の設置方法がなされている。その結
果、電極構造層表面を常に湿潤状態に維持でき、迅速な
電気の起動及び速やかな安定通電状態への移行が実現で
きる。更に、乾燥状態の薬物の溶解は容易であり、且つ
薬物溶解液の電極構造層との直接的接触が無いため、薬
物の電気的分解の防止が十分に可能であり、薬物分解物
の体内への進入を阻止できる。以上の結果より、本発明
のイオントフォレーシス用デバイスによる治療は、優れ
た薬理効果を示し、しかも従来の製剤からでは考えられ
なかった程の患者へのコンプライアンスの向上が実現さ
れることは勿論、操作面及び機能面において安全性が十
分に配慮されているため、高い信頼性を得るものと確信
される。Further, the ion-exchange layer is installed in the solution holding layer of the iontophoresis device of the present invention, which is not present in the conventional device. As a result, the surface of the electrode structure layer can always be kept in a wet state, and quick start-up of electricity and quick transition to a stable energized state can be realized. Furthermore, the drug in a dry state can be easily dissolved, and since there is no direct contact of the drug solution with the electrode structure layer, the electrolysis of the drug can be sufficiently prevented, and the drug decomposed product can be incorporated into the body. Can be prevented from entering. From the above results, the treatment with the device for iontophoresis of the present invention shows excellent pharmacological effects, and further, it is of course realized that the compliance with the patient is improved to an extent unthinkable with conventional preparations. Since safety is fully considered in terms of operation and function, it is believed that high reliability will be obtained.
【図１】（ａ）本発明の実施例１及び実施例２における
イオントフォレーシス用デバイス概観図であり、（ｂ）
本発明の実施例１及び実施例２におけるイオントフォレ
ーシス用デバイスの使用状態を示す図である。FIG. 1A is a schematic view of an iontophoresis device in Examples 1 and 2 of the present invention, and FIG.
It is a figure which shows the use condition of the device for iontophoresis in Example 1 and Example 2 of this invention.
【図２】（ａ）本発明の実施例１及び実施例２における
イオントフォレーシス用デバイスの上方からの図面であ
り、（ｂ）本発明の実施例１及び実施例２におけるイオ
ントフォレーシス用デバイスの下方からの図面である。FIG. 2 (a) is a view from above of the iontophoresis device in Examples 1 and 2 of the present invention, and (b) Iontophoresis in Examples 1 and 2 of the present invention. Figure 3 is a view from below of the device for use.
【図３】（ａ）本発明の実施例１におけるイオントフォ
レーシス用デバイスの構成を示す断面図である。 （ｂ）本発明の実施例２におけるイオントフォレーシス
用デバイスの構成を示す断面図である。FIG. 3 (a) is a cross-sectional view showing the configuration of the iontophoresis device in Example 1 of the present invention. (B) It is sectional drawing which shows the structure of the device for iontophoresis in Example 2 of this invention.
【図４】本発明の実施例１及び実施例２において、デバ
イス活性化時に使用する補助包材とその使用状態を示す
図面である。FIG. 4 is a diagram showing an auxiliary wrapping material used when activating a device and a usage state thereof in Embodiments 1 and 2 of the present invention.
【図５】（ａ）本発明の実施例３及び実施例４における
イオントフォレーシス用デバイスの概観図である。 （ｂ）本発明の実施例３及び実施例４におけるイオント
フォレーシス用デバイスの使用状態を示す図である。5 (a) is a schematic view of an iontophoresis device in Examples 3 and 4 of the present invention. FIG. (B) It is a figure which shows the use condition of the device for iontophoresis in Example 3 and Example 4 of this invention.
【図６】（ａ）本発明の実施例３及び実施例４における
イオントフォレーシス用デバイスの上方からの図面であ
る。 （ｂ）本発明の実施例３及び実施例４におけるイオント
フォレーシス用デバイスの下方からの図面である。FIG. 6 (a) is a view from above of the iontophoresis device according to Examples 3 and 4 of the present invention. (B) It is a drawing from below of the device for iontophoresis in Example 3 and Example 4 of the present invention.
【図７】（ａ）本発明の実施例３におけるイオントフォ
レーシス用デバイスの構成を示す断面図である。 （ｂ）本発明の実施例４におけるイオントフォレーシス
用デバイスの構成を示す断面図である。FIG. 7 (a) is a cross-sectional view showing the configuration of the iontophoresis device in Example 3 of the present invention. (B) It is sectional drawing which shows the structure of the device for iontophoresis in Example 4 of this invention.
【図８】比較例１におけるイオントフォレーシス用デバ
イスの構成を示す断面図である。FIG. 8 is a cross-sectional view showing a configuration of an iontophoresis device in Comparative Example 1.
【図９】比較例２におけるイオントフォレーシス用デバ
イスの構成を示す断面図である。FIG. 9 is a cross-sectional view showing the configuration of an iontophoresis device in Comparative Example 2.
【図１０】（ａ）比較例３におけるイオントフォレーシ
ス用デバイスの構成を示す断面図である。 （ｂ）比較例４におけるイオントフォレーシス用デバイ
スの構成を示す断面図である。 （ｃ）比較例５におけるイオントフォレーシス用デバイ
スの構成を示す断面図である。10 (a) is a cross-sectional view showing the structure of an iontophoresis device in Comparative Example 3. FIG. 7B is a cross-sectional view showing the configuration of the iontophoresis device in Comparative Example 4. FIG. (C) It is sectional drawing which shows the structure of the device for iontophoresis in the comparative example 5.
【図１１】実施例１と比較例１のデバイスの活性化時に
おける含有水分量の漏洩を比較した図面である。11 is a drawing comparing the leakage of the water content during activation of the devices of Example 1 and Comparative Example 1. FIG.
【図１２】実施例１と比較例２の引張力測定時の実験状
態を作動図として示した図面である。FIG. 12 is a diagram showing, as an operation diagram, an experimental state when measuring a tensile force in Example 1 and Comparative Example 2.
【図１３】実施例１と比較例２のデバイスの活性化時に
おける引張力の比較を示す図面である。FIG. 13 is a drawing showing a comparison of tensile forces when the devices of Example 1 and Comparative Example 2 are activated.
【図１４】Ｎｙ／ＰＰ／ＰＥ複合フィルムをセパレータ
ー層に使用した時のデバイス中含有水分量の経変安定性
を示す図面である。FIG. 14 is a drawing showing the time-dependent stability of water content in a device when a Ny / PP / PE composite film is used as a separator layer.
【図１５】Ｃｅｌ／ＰＥ／Ａｌ複合フィルムをセパレー
ター層に使用した時のデバイス中含有水分量の経変安定
性を示す図面である。FIG. 15 is a diagram showing the time-dependent stability of water content in a device when a Cel / PE / Al composite film is used as a separator layer.
【図１６】実施例１と比較例３を用いた場合の血清中の
サーモンカルシトニン濃度の経時的変化を示す図面であ
る。FIG. 16 is a drawing showing changes over time in salmon calcitonin concentration in serum when Example 1 and Comparative Example 3 were used.
【図１７】実施例１、比較例４及び比較例５を用いた場
合の血清中のサーモンカルシトニン濃度の経時的変化を
示す図面である。FIG. 17 is a drawing showing changes over time in salmon calcitonin concentration in serum when Example 1, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 were used.
Ｉａ…実施例１のイオントフォレーシス用デバイス Ｉｂ…実施例２のイオントフォレーシス用デバイス Ｉｃ…実施例３のイオントフォレーシス用デバイス Ｉｄ…実施例４のイオントフォレーシス用デバイス １…バッキング層 ２…電極構造層 ３…水保持層 ４…イオン交換膜 ５…薬物保持層 ６…セパレーター層 ７…薬物拡散防止リング ８…壁部 ９…ライナー層 １０…電極端子 １１…補助グリップ １２，１２′…粘着剤層 １３…イージーピール方式ヒートシール部 １４…補助包材 １５…ヒートシール等の接着固定部 １６…セパレーター構造におけるＷ字、Ｖ字型ではない
平面のライナー層Ia ... Device for iontophoresis of Example 1 Ib ... Device for iontophoresis of Example 2 Ic ... Device for iontophoresis of Example 3 Id ... Device for iontophoresis of Example 4 ... Backing layer 2 ... Electrode structure layer 3 ... Water retention layer 4 ... Ion exchange membrane 5 ... Drug retention layer 6 ... Separator layer 7 ... Drug diffusion prevention ring 8 ... Wall part 9 ... Liner layer 10 ... Electrode terminal 11 ... Auxiliary grip 12, 12 '... Adhesive layer 13 ... Easy peel type heat seal part 14 ... Auxiliary packaging material 15 ... Adhesive fixing part such as heat seal 16 ... Planer liner layer that is not W-shaped or V-shaped in the separator structure
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1428396AJPH09201420A (en) | 1996-01-30 | 1996-01-30 | Device for iontophoresis being active on use |
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|---|---|
| JPH09201420Atrue JPH09201420A (en) | 1997-08-05 |
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| A02 | Decision of refusal | Effective date:20051122 Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |