【発明の詳細な説明】発明の名称イブプロフェン−カフェイン配合物発明の背景 疼痛／炎症、並びに筋肉、骨及び関節に影響する苦痛状態に関連する硬直を含めた他の幾つかの症状の治療に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が用いられている。NSAIDは背痛、痛風、月経痛、頭痛、手術後の弱い痛み、並びに捻挫及び挫傷などの軟組織損傷に起因する痛みを軽減するように処方されている。NSAIDは、アセチルサリチル酸（アスピリン）及びアセトアミノフェンも含む、非麻薬性鎮痛薬のより上位の概念に属する。アセトアミノフェン以外のNSAIDは通常、疼痛シグナルが脳に到達しないように疼痛、刺激または損傷の部位におけるプロスタグランジンの生成をブロックすることによってその効果を発揮すると考えられている。 イブプロフェン［2−（4−イソブチルフェニル）プロピオン酸］は良く知られた、広く用いられるNSAIDである。ラセミ体イブプロフェンのリシン塩やアルギニン塩を含めたアミノ酸塩も公知の疼痛軽減剤である。米国特許第4,279,926号を参照されたい。最近、［（＋）−イブプロフェンまたはデキスイブプロフェンとしても知られる］鏡像異性体（Ｓ）−イブプロフェンを単独で用いると、イブプロフェンのラセミ混合物を用いた場合に比較して疼痛軽減の開始を早め、かつ鎮痛反応を強め得ることが判明した。米国特許第4,877,620号を参照されたい。 カフェインは良く知られたキサンチンアルカロイドであり、多くの食品及び医薬品に用いられている。カフェインを含めたキサンチンは、中枢神経系を剌激し、細気管支（smaller bronchi）の平滑筋及び他の平滑筋の収縮部を弛緩させ、肺小動脈の拡張を惹起し、心筋を剌激して拍出量を増加させ、かつ穏やかな利尿を促進することが知られている。これらの作用はアデノシン受容体の拮抗作用に関連し得るとされている。 イブプロフェンをカフェインと配合することは既に開示されている。（Ｓ）−イブプロフェンと、カフェインを含めた幾つかの付加的な活性成分との配合を広く開示した米国特許第4,851,444号を参照されたい。米国特許第4,587,249号にはイブプロフェンとカフェインとの配合物が開示されている。米国特許第4,567,183号、同第4,558,051号、同第4,486,436号、同第4,464,376号、同第4,656,177号及び同第4,777,174号も参照されたい。頭痛または他の持続痛（aches）及び疼痛に関連する痛み及び不快感をより有効に治療及び予防するには、（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンのような、より早く作用する高い鎮痛能力と高い溶解度とを有する化合物をカフェインなどのキサンチン誘導体と配合して用いなければならない。本発明は、頭部及び身体に関連する持続痛及び疼痛のより即効性の軽減と著しい軽減との両方を実現する。発明の詳細な説明 本発明は、疼痛及び炎症の治療に用いる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンの塩である、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンまたは（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシンを鎮痛及び消炎有効量で含有し、かつ（ii）カフェインを疼痛軽減の促進に有効な量で含有する。 本発明はまた、疼痛及び炎症の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてそのような治療を行なう方法であって、前記のような動物に（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンの塩である、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンまたは（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシンを鎮痛及び消炎有効量で投与し、かつ（ii）カフェインを疼痛軽減の促進に有効な量で投与することを含む方法も提供する。 本発明はまた、疼痛及び炎症の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてそのような治療に対し即効的でかつ大きい反応を引き出す方法であって、前記のような動物に（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンの塩である、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンまたは（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシンを鎮痛及び消炎有効量で投与し、かつ（ii）カフェインを疼痛軽減の促進に有効な量で投与することを含む方法も提供する。 “（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない”という語は、（Ｓ）−イブプロフェン対（Ｒ）−イブプロフェンの比が少なくとも90：10であることを意味する。 （Ｓ）−イブプロフェンの塩には、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウム）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム）との塩、あるいはまたマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケルまたはコバルトといった他の金属との塩などの薬剤学的に許容可能な塩が含まれる。 （Ｓ）−イブプロフェンの薬剤学的に許容可能な塩にはアミノ酸塩、特にリシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩も含まれる。本発明の組成物は特に、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン及び（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシンを含有する。 “哺乳類”または“哺乳動物”という語は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ及びウシを非限定的に包含する。 “治療”という語は、生物を冒す症状または疾病の減少、緩和及び軽減を含めた、投薬に関連する治療上明白な効果の総てを包含する。 （Ｓ）−イブプロフェンは米国特許第4,877,620号に開示された操作に従って製造し得る。イブプロフェンの金属塩は、水酸化物または炭酸塩をイブプロフェンと接触させれば得ることができる。イブプロフェンのアミノ酸塩はアミノ酸溶液をイブプロフェンと接触させることにより取得可能である。米国特許第4,994,604号に（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを形成及び分離する方法が開示されており、この方法では優先晶出法を用いて１対のジアステレオマ−塩（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンと（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンとを分離する。基本操作は、（ａ）（Ｒ），（Ｓ）−イブプロフェンと、（Ｓ）−リシンとを水性−有機溶媒混合物中で接触させ、（ｂ）固体が懸濁した場合はこれを混合物から分離し、（ｃ）透明となった混合物を、該混合物が（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン塩及び（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン塩それぞれに関して過飽和となるまで冷却し、（ｄ）得られた過飽和混合物を、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを水性−有機溶媒に添加して得られるスラリーと接触させ、（ｅ）生成した結晶質（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを分離することを含む。 特定的には、ラセミ体イブプロフェン出発物質を、水と混和可能な有機溶媒と混合する。（Ｓ）−リシンを水と混合し、イブプロフェン溶液とリシン溶液とを配合する。 得られた混合物を、溶解度限界を越えて存在する塩が有れば総て晶出するのに十分な時間攪拌する。懸濁した塩を分離し、ジアステレオマー塩（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン及び（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンに関して通常飽和している透明な母液を得る。分離を行なうには濾過を用い得る。次に母液を、該母液が上記ジアステレオマー塩のいずれに関しても過飽和となる温度まで冷却する。母液は、いずれの晶出可能種についても核生成を伴わずに各塩に関して最大限の過飽和が達成される温度まで冷却することが好ましい。典型的には、いずれの塩も析出させることなく最大限の過飽和に到達するには母液の温度を約５℃低下させなければならない。しかし、冷却の程度は特定の溶媒組成に依存する。このように過飽和状態とした母液を、ラセミ体イブプロフェンと（Ｓ）−リシンとの混合物を得るべく先に用いたのと同じ溶媒系に以後“（Ｓ，Ｓ）塩”と呼称する（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを添加して得られたスラリーを収容してある容器内に導く。種結晶として機能する（Ｓ，Ｓ）塩結晶が有ると、供給母液中の（Ｓ，Ｓ）塩の過飽和分は（Ｓ，Ｓ）塩結晶が成長してゆくことによって放出される。これに対して、（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン過飽和分の方はほとんど、または全く変化せず、なぜなら最初の（Ｒ，Ｓ）塩種結晶が一切存在しないので（Ｒ，Ｓ）結晶の成長速度が実質的にゼロであるからである。生成した（Ｓ，Ｓ）結晶を濾過または遠心によって分離し、水性−有機溶媒で洗浄して純度約98％の（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを得る。 本発明の医薬組成物は、疼痛及び炎症の迅速かつ大幅な治療において有用である。特に、カフェインと配合した（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンは疼痛及び炎症の治療において有用である。鎮痛薬−カフェイン配合物中に（Ｓ）−イブプロフェン、特に（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンを用いることによって、ラセミ体イブプロフェンとカフェインとの配合物や（Ｓ）−イブプロフェンとカフェインとの配合物に優る重要な利点が得られる。 （Ｓ）−イブプロフェン、特に（Ｓ）−イブプロフェンのリシン塩はラセミ体イブプロフェンに比べて早期に疼痛及び炎症の軽減を開始し、その際軽減度も向上させる。これらの利点は、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンをカフェインなどのキサンチン誘導体と配合した場合、頭痛その他の持続痛及び疼痛に関連する諸症状全般をより大幅かつ迅速に軽減することに寄与する。 （Ｒ）−イブプロフェンが全く、または僅かしか存在しないという事実も重要な利点をもたらす。イブプロフェン投与に伴うことの有るアレルギー禁忌は、（Ｒ）−イブプロフェンを含有しないか、または実質的に含有しない組成物においては全く、または僅かしか生起しない。不活性な（Ｒ）−イブプロフェンを活性な（Ｓ）−イブプロフェンに変換するのに用いられる代謝エネルギーが小さくなることも利点であり得る。加えて、純粋な（Ｓ）−イブプロフェンが投与されることにより（Ｒ）−イブプロフェンまたはその代謝産物の排出の必要性が無くなるので、尿生殖系に掛かる負担が減少し得る。（Ｒ）−鏡像異性体が存在しなければ、この分子が脂肪組織中に入り込むことも減り、または無くなる。ラセミ体イブプロフェン治療に伴うことの有る腎臓への負担及び毒性は、実質的に（Ｒ）−鏡像異性体を含有しない（Ｓ）−イブプロフェン組成物においては低減または排除され得る。 カフェイン及びキサンチンアルカロイドは当業者に公知であり、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンと配合して用いることが可能である。カフェインは十分許容されており、最小限の副作用しか有せず、即ち本発明において（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンと配合して有利に用い得る。カフェインと配合した（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンの組成物は、頭痛、疼痛及び炎症の著しい軽減を同時に、かつ選択的に実現する配合物をもたらす。この配合物は、哺乳動物が著しい疼痛軽減及び覚醒状態または精神的al-tertnessを必要とする状況下にも利点を有する。 不活性な鏡像異性体、特に（Ｒ）−イブプロフェンの不在は配合物の投与形態、特に徐放投与形態の寸法及び重量に関して重要な利点をもたらす。イブプロフェンの徐放投与のために800〜1000mgの重量が必要であったような場合では、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンの使用によって重量が400〜500mgに減少し、かつイブプロフェン−カフェイン配合物のためにより実用的な寸法の錠剤が実現する。 １回量の本発明組成物中に用いる（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩の有効量は、（Ｓ）−イブプロフェン量が50〜800mgとなる量であり得る。好ましい（Ｓ）−イブプロフェン量は約100〜400mgである。（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンなどの塩の量は、当該塩が有する（Ｓ）−イブプロフェンの量に基づいて決定する。 本発明ではカフェインを、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンと配合して有利に用いる。本発明でヒトに用いるカフェインの量は20〜400ミリグラム（mg）であり得る。有利には、32〜65mgを100〜400mgの（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシンと配合して投与する。本発明の提供する配合物は経口投与が有利である。しかし、過分泌状態、難治性潰瘍の患者や経口投薬が不可能な患者には、提供配合物を経口治療に関して述べた限界内の適当な用量で静脈内投与することも可能である。 本発明の組成物は、錠剤、カプレット剤、ゲルカップ剤（gelcaps）、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤の形態で投与し得る。経口投与のためには活性成分を、ラクトース、スクロース、セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、及び液状組成物の場合エチルアルコールなどの薬剤学的に許容可能な稀釈剤と混合し得る。PVP、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、グアーゴム、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール及び蝋などの許容可能な乳化剤または懸濁化剤も活性成分と混合し得る。必要であれば、マグネシウムステアリン酸タルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートまたは架橋PVPといった崩壊剤または超崩壊剤を添加することも可能である。リン酸二カルシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどの電解質も用い得る。 活性成分を徐放製剤または気化製剤中に配合することもできる。上記製剤は、徐放性と気化性とのいずれであるかにより経口投与、皮膚投与、直腸投与または腟投与に用い得る。徐放製剤には、明確な放出比を示し、従って短期及び長期軽減の実現においてより有効であり得る層状製剤も含まれる。 以下の実施例に、容易に調製できる本発明の組成物を例示するが、このような実施例を、請求の範囲各項に提示した本発明を限定するものと看做すべきではない。実施例１（Ｓ）−イブプロフェンリシン−カフェイン錠剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 342mg カフェイン 65mg PVP 15mg Avicel PH101 40mg ステアリン酸マグネシウム 4mg実施例２（Ｓ）−イブプロフェンリシン−カフェイン錠剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 342mg カフェイン 20mg PVP 15mg Avicel PH101 40mg ステアリン酸マグネシウム 4mg実施例３（Ｓ）−イブプロフェンリシン−カフェイン徐放製剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 400mg カフェイン 65mg PVP 30mg Avicel PH101 80mg ステアリン酸マグネシウム 8mg Methocel E10MCR 66mg Methocel K100MLV 200mg実施例４（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン−カフェイン徐放製剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 400mg カフェイン 200mg PVP 30mg Avicel PH101 80mg ステアリン酸マグネシウム 8mg Methocel E10MCR 66mg Methocel K100MLV 200mg実施例５（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン−カフェイン溶液剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 342mg カフェイン 65mg g.s.シロップ 5ml実施例６（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン−カフェイン溶液剤 （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン 342mg カフェイン 200mg g.s.シロップ 5mlDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONentitled ibuprofen -Background Pain / Inflammationcaffeine formulationsinvention, as well as muscle, in the treatment of several other conditions, including the stiffness associated with pain conditions affecting the bone and joints Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been used. NSAIDs are prescribed to reduce back pain, gout, menstrual pain, headaches, weak post-operative pain, and pain due to soft tissue damage such as sprains and contusions. NSAIDs belong to a higher concept of non-narcotic analgesics, which also includes acetylsalicylic acid (aspirin) and acetaminophen. NSAIDs other than acetaminophen are generally thought to exert their effect by blocking the production of prostaglandins at the site of pain, irritation or injury, so that pain signals do not reach the brain. Ibuprofen [2- (4-isobutylphenyl) propionic acid] is a well-known and widely used NSAID. Amino acid salts including lysine salt and arginine salt of racemic ibuprofen are also known pain relievers. See U.S. Pat. No. 4,279,926. Recently, the enantiomer (also known as (+)-ibuprofen or dexibuprofen) enantiomer (S) -ibuprofen was used alone to accelerate the onset of pain relief compared to using a racemic mixture of ibuprofen, and It turned out that it can strengthen the analgesic reaction. See U.S. Pat. No. 4,877,620. Caffeine is a well-known xanthine alkaloid and is used in many foods and medicines. Xanthine including caffeine stimulates the central nervous system, relaxes smooth muscles of small bronchi and contractions of other smooth muscles, causes dilation of pulmonary small arteries, and stimulates myocardium. It is known to increase stroke volume and promote mild diuresis. It is believed that these effects may be related to antagonism of adenosine receptors. The combination of ibuprofen with caffeine has already been disclosed. See U.S. Pat. No. 4,851,444, which broadly discloses the formulation of (S) -ibuprofen with some additional active ingredients, including caffeine. U.S. Pat. No. 4,587,249 discloses a blend of ibuprofen and caffeine. See also U.S. Pat. Nos. 4,567,183, 4,558,051, 4,486,436, 4,464,376, 4,656,177 and 4,777,174. To more effectively treat and prevent pain and discomfort associated with headaches or other persistent aches and pain, (R) -ibuprofen- (S) -substantially free of (R) -ibuprofen. Compounds such as lysine, which have a faster acting and higher analgesic ability and higher solubility, must be used in combination with xanthine derivatives such as caffeine. The present invention provides both a more immediate and a significant reduction in persistent pain and pain associated with the head and body.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides pharmaceutical compositions for use in the treatment of pain and inflammation. The composition of the present invention is a salt of (S) -ibuprofen substantially free of (i) (R) -ibuprofen, (S) -ibuprofen- (S) -lysine or (S) -ibuprofen- (R). ) -Lysine in an analgesic and anti-inflammatory effective amount, and (ii) caffeine in an amount effective in promoting pain relief. The present invention also provides a method of performing such treatment in mammals, including humans, in need of treatment of pain and inflammation, wherein the animal as described above is administered (i) (R) -ibuprofen substantially. (S) -ibuprofen- (S) -lysine or (S) -ibuprofen- (R) -lysine, which is a salt of (S) -ibuprofen without a drug, is administered in an analgesic and anti-inflammatory amount, and (ii) cafe Also provided is a method that comprises administering the inn in an amount effective to promote pain relief. The present invention also provides a method for eliciting an immediate and large response to such treatment in mammals, including humans, in need of such treatment for pain and inflammation, which comprises (i) ( (S) -ibuprofen- (S) -lysine or (S) -ibuprofen- (R) -lysine, which is a salt of (S) -ibuprofen substantially without R) -ibuprofen, in an analgesic and anti-inflammatory effective amount. Also provided is a method comprising administering and (ii) caffeine in an amount effective to promote pain relief. The term "substantially free of (R) -ibuprofen" means that the ratio of (S) -ibuprofen to (R) -ibuprofen is at least 90:10. Salts of (S) -ibuprofen include salts with alkali metals (sodium or potassium), salts with alkaline earth metals (calcium) or also other salts such as magnesium, aluminum, iron, zinc, copper, nickel or cobalt. Included are pharmaceutically acceptable salts such as salts with metals. The pharmaceutically acceptable salt of (S) -ibuprofen also includes amino acid salts, particularly salts with basic amino acids such as lysine and arginine. The composition of the invention comprises in particular (S) -ibuprofen- (S) -lysine and (S) -ibuprofen- (R) -lysine. The term "mammal" or "mammal" includes, without limitation, humans, dogs, cats, horses and cows. The term "treatment" includes all therapeutically relevant effects associated with medication, including the reduction, alleviation and alleviation of symptoms or diseases that affect an organism. (S) -Ibuprofen may be prepared according to the procedure disclosed in US Pat. No. 4,877,620. The metal salt of ibuprofen can be obtained by bringing hydroxide or carbonate into contact with ibuprofen. The amino acid salt of ibuprofen can be obtained by contacting an amino acid solution with ibuprofen. U.S. Pat. No. 4,994,604 discloses a method of forming and separating (S) -ibuprofen- (S) -lysine, which utilizes a preferential crystallization method to form a pair of diastereomeric salts (S). -Ibuprofen- (S) -lysine and (R) -ibuprofen- (S) -lysine are separated. The basic procedure is to contact (a) (R), (S) -ibuprofen with (S) -lysine in an aqueous-organic solvent mixture, and (b) separate solids from the mixture if suspended. Then, (c) the transparent mixture was cooled until the mixture became supersaturated with respect to each of the (S) -ibuprofen- (S) -lysine salt and the (R) -ibuprofen- (S) -lysine salt, ( d) contacting the resulting supersaturated mixture with a slurry obtained by adding (S) -ibuprofen- (S) -lysine to an aqueous-organic solvent, and (e) producing crystalline (S) -ibuprofen- ( S) -lysine is separated. Specifically, the racemic ibuprofen starting material is mixed with a water-miscible organic solvent. (S) -lysine is mixed with water and the ibuprofen solution and the lysine solution are blended. The resulting mixture is stirred for a time sufficient to crystallize any salt present above the solubility limit. The suspended salt is separated to give a clear mother liquor which is normally saturated with the diastereomeric salts (S) -ibuprofen- (S) -lysine and (R) -ibuprofen- (S) -lysine. Filtration may be used to effect the separation. The mother liquor is then cooled to a temperature at which it becomes supersaturated with any of the above diastereomeric salts. The mother liquor is preferably cooled to a temperature at which maximum supersaturation is achieved for each salt without nucleation of any crystallizable species. Typically, the temperature of the mother liquor must be reduced by about 5 ° C to reach maximum supersaturation without precipitating any salts. However, the degree of cooling depends on the particular solvent composition. The mother liquor thus supersaturated is then referred to as the "(S, S) salt" in the same solvent system as previously used to obtain the mixture of racemic ibuprofen and (S) -lysine (S). -Ibuprofen- (S) -lysine is added and the slurry obtained is introduced into a container containing it. If there is an (S, S) salt crystal that functions as a seed crystal, the supersaturated portion of the (S, S) salt in the supply mother liquor is released by the growing (S, S) salt crystal. In contrast, the (R) -ibuprofen- (S) -lysine supersaturated fraction has little or no change, because there is no first (R, S) salt seed crystal present (R, S). This is because the crystal growth rate is substantially zero. The (S, S) crystals formed are separated by filtration or centrifugation and washed with an aqueous-organic solvent to obtain (S) -ibuprofen- (S) -lysine with a purity of about 98%. The pharmaceutical composition of the present invention is useful in the rapid and extensive treatment of pain and inflammation. In particular, (S) -ibuprofen- (S) -lysine in combination with caffeine is useful in the treatment of pain and inflammation. By using (S) -ibuprofen, especially (S) -ibuprofen- (S) -lysine in the analgesic-caffeine formulation, a combination of racemic ibuprofen and caffeine or (S) -ibuprofen and caffeine There are significant advantages over blending with in. (S) -Ibuprofen, especially the lysine salt of (S) -ibuprofen, starts to reduce pain and inflammation earlier than racemic ibuprofen, and at the same time, the degree of relief is also improved. These advantages are that when (S) -ibuprofen- (S) -lysine is combined with a xanthine derivative such as caffeine, headaches and other symptoms associated with persistent pain and pain are alleviated more significantly and rapidly. Contribute to. The fact that (R) -ibuprofen is present at all or only slightly also brings important advantages. Allergic contraindications that may be associated with ibuprofen administration occur at all or only slightly in compositions that do not contain (R) -ibuprofen. It may also be an advantage that less metabolic energy is used to convert the inactive (R) -ibuprofen to the active (S) -ibuprofen. In addition, the administration of pure (S) -ibuprofen eliminates the need for excretion of (R) -ibuprofen or its metabolites, thus reducing the burden on the urogenital system. The absence of the (R) -enantiomer also reduces or eliminates the entry of this molecule into adipose tissue. The renal burden and toxicity associated with racemic ibuprofen treatment can be reduced or eliminated in substantially (R) -enantiomer free (S) -ibuprofen compositions. Caffeine and xanthine alkaloids are known to those skilled in the art and can be used in combination with (S) -ibuprofen- (S) -lysine. Caffeine is well tolerated and has minimal side effects, ie it can be advantageously used in the present invention in combination with (S) -ibuprofen- (S) -lysine. The composition of (S) -ibuprofen- (S) -lysine in combination with caffeine results in a formulation that simultaneously and selectively achieves a significant reduction in headache, pain and inflammation. This formulation also has advantages in situations where the mammal requires significant pain relief and wakefulness or psychological al-tertness. The absence of inactive enantiomers, especially (R) -ibuprofen, provides important advantages with respect to size and weight of the dosage forms of the formulation, especially the sustained release dosage forms. In cases where a sustained release dose of ibuprofen required a weight of 800-1000 mg, the use of (S) -ibuprofen- (S) -lysine reduced the weight to 400-500 mg, and ibuprofen-cafe Tablets of more practical size are realized because of the in-blend. The effective amount of (S) -ibuprofen or salt thereof used in a single dose of the composition of the present invention may be such that the amount of (S) -ibuprofen is 50 to 800 mg. A preferred amount of (S) -ibuprofen is about 100-400 mg. The amount of the salt such as (S) -ibuprofen- (S) -lysine is determined based on the amount of (S) -ibuprofen contained in the salt. In the present invention, caffeine is advantageously used in combination with (S) -ibuprofen- (S) -lysine. The amount of caffeine used in humans in the present invention can be 20 to 400 milligrams (mg). Advantageously, 32-65 mg is administered in combination with 100-400 mg of (S) -ibuprofen- (S) -lysine. The formulations provided by the present invention are advantageously administered orally. However, for patients with hypersecretory conditions, refractory ulcers, and those who are unable to take an oral dose, the provided formulations may be administered intravenously at a suitable dose within the limits stated for oral treatment. The compositions of the invention may be administered in the form of tablets, caplets, gelcaps, capsules, elixirs, syrups or suspensions. For oral administration, the active ingredient can be admixed with pharmaceutically acceptable diluents such as lactose, sucrose, cellulose, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, and in the case of liquid compositions ethyl alcohol. Also active in emulsifying or suspending agents such as PVP, gelatin, natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as gum arabic, sodium alginate, guar gum, agar, bentonite, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol and waxes. It may be mixed with the ingredients. If desired, it is possible to add lubricants such as talc magnesium stearate and magnesium stearate, as well as disintegrants or superdisintegrants such as starch, sodium starch glycolate or crosslinked PVP. Electrolytes such as dicalcium phosphate, sodium benzoate, sodium acetate and sodium chloride may also be used. The active ingredient can also be incorporated into a sustained-release preparation or a vaporized preparation. The above formulation may be used for oral administration, dermal administration, rectal administration or vaginal administration depending on whether it is sustained release or vaporizable. Sustained release formulations also include layered formulations which exhibit a definite release ratio and therefore may be more effective in achieving short and long term relief. The following examples exemplify compositions of the invention that can be readily prepared, but such examples should not be construed as limiting the invention presented in the claims.Example 1(S) -ibuprofen lysine-caffeine tablet (S) -ibuprofen- (S) -lysine 342 mg caffeine 65 mg PVP 15 mg Avicel PH101 40 mg magnesium stearate 4 mgExample 2(S) -ibuprofen lysine-caffeine tablet (S) -ibuprofen- (S) -lysine 342 mg caffeine 20 mg PVP 15 mg Avicel PH101 40 mg magnesium stearate 4 mgExample 3(S) -ibuprofen lysine-caffeine sustained release formulation (S) -ibuprofen- (S) -lysine 400 mg Caffeine 65 mg PVP 30 mg Avicel PH101 80 mg Magnesium stearate 8 mg Methocel E10MCR 66 mg Methocel K100MLV 200 mgExample 4(S) -ibuprofen-(S) -lysine-caffeine sustained release preparation (S) -ibuprofen-(S) -lysine 400mg Caffeine 200mg PVP 30mg Avicel PH101 80mg Magnesium stearate 8mg Met hocel E10MCR 66 mg Methocel K100MLV 200 mgExample 5(S) -ibuprofen-(S) -lysine-caffeine solution (S) -ibuprofen-(S) -lysine 342 mg caffeine 65 mg gs syrup 5 mlExample 6(S)- Ibuprofen- (S) -lysine-caffeine solution (S) -ibuprofen- (S) -lysine 342 mg caffeine 200 mg gs syrup 5 ml
─────────────────────────────────────────────────────フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ(72)発明者 シムズ，ロバート・テイー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18928、 ホリコング、アンダーソン・ロード・5080(72)発明者 スリブカ，ウイリアム アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19118、 フイラデルフイア、メドウブルツク・レー ン・9425(72)発明者 マクマホン，ロバート アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08822、フレミントン、カバード・ブリツ ジ・ロード・12─────────────────────────────────────────────────── ───Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA,CZ, FI, HU, JP, KR, KZ, LK, LV, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO, RU, SD, SK, UA, US(72) Inventor Sims, Robert Tee 18928, Pennsylvania, United States, Holicong Anderson Road 5080(72) Inventor Sliveka, William Pennsylvania, 19118, USA, Fira del Fuia, Meadow Burtsk Leh 9425(72) Inventor McMahon, Robert United States, New Jersey 08822, Flemington, Covered Brits The Road 12
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