【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は腹膜透析の際に使用する
腹膜潅流液に関し、特に腹膜機能の低下を改善し、腹膜
透析実施期間の延長に寄与する腹膜透析液に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a peritoneal perfusate used in peritoneal dialysis, and more particularly to a peritoneal dialysis liquid that improves the deterioration of peritoneal function and contributes to the extension of the period of peritoneal dialysis.
【０００２】[0002]
【従来の技術及びその問題点】最近、腎不全の対症療法
の１つとして腹膜透析療法がある。この療法は体内にチ
ューブを挿入し、容器内の薬液を重力の作用によって体
内に注入し、一定期間経過後、薬液を重力作用によって
体外に排出することを長期間にわたり継続的に行われる
治療であって、人工腎臓によって行われる透析療法に比
して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少
なくかつ治療費も兼価であることから在宅医療の一つと
しても注目されている。2. Description of the Related Art Recently, peritoneal dialysis therapy is one of the symptomatic treatments for renal failure. In this therapy, a tube is inserted into the body, the drug solution in the container is injected into the body by the action of gravity, and after a certain period of time, the drug solution is drained out of the body by the action of gravity. Therefore, it is attracting attention as one of the home medical care because the equipment and instruments are not large compared with the dialysis therapy performed by the artificial kidney, the time constraint is small, and the treatment cost is also shared. .
【０００３】しかし、この療法には腹膜炎の危険性を常
に伴っており、そのことが腹膜透析療法の継続を妨げる
最大の原因と考えられてきた。そのため薬液の注排液に
利用する腹膜透析液の入った軟質バッグに付属したチュ
ーブと透析患者の腹腔内に留置されたチューブとを衛生
的に接続する装置や留置されたチューブと皮膚との接触
面を常に清潔にしておく方法あるいは細菌の進入があっ
た場合にもバリヤとして働くカフ（通常第２カフあるい
は第３カフと言われている）をチューブに取り付けるな
ど工夫がなされ、腹膜炎の発症率は年々減少している。
このため長期腹膜透析継続例が増加しつつあるが、腹膜
炎の既往歴がないにも関わらず腹膜の透析膜としての機
能が次第に低下し、除水量の低下あるい老廃物の除去効
果が低下することによって腹膜透析の継続が困難になる
例もでてきた。この原因については未だ確定されていな
いが、一般的にはチューブと腹膜が直接接触することや
薬液の注排液による腹膜への機械的ストレス、さらには
薬液のpHや浸透圧が生理的範囲から逸脱しているような
性状などに由来する刺激によって、腹膜中皮細胞の損傷
・剥離、腹膜の線維化（肥厚）など一連の組織反応を伴
って引き起こされることが考えられている。However, this therapy has always been associated with the risk of peritonitis, which has been considered to be the major cause of impediment to the continuation of peritoneal dialysis therapy. Therefore, a device that hygienically connects the tube attached to the soft bag containing the peritoneal dialysate used for injecting and draining the drug solution and the tube indwelled in the abdominal cavity of the dialysis patient, and the contact between the indwelling tube and the skin The permeation rate of peritonitis was devised by keeping the surface clean and by attaching a cuff (usually called the second or third cuff) that acts as a barrier to the tube even if there is bacterial invasion. Is decreasing year by year.
For this reason, the number of long-term peritoneal dialysis patients is increasing, but the function of the peritoneal membrane as a dialysis membrane gradually declines despite the absence of a history of peritonitis, resulting in a reduction in the amount of water removed or a decrease in the effect of removing waste products. In some cases, this makes it difficult to continue peritoneal dialysis. The cause of this has not been determined yet, but in general, the direct contact between the tube and the peritoneum, the mechanical stress on the peritoneum due to the injection and drainage of the drug solution, and the pH and osmotic pressure of the drug solution are within the physiological range. It is considered that the stimulus derived from the deviating property is accompanied by a series of tissue reactions such as peritoneal mesothelial cell damage / exfoliation and peritoneal fibrosis (thickening).
【０００４】従来使用されている腹膜透析液は、無菌保
障、ならびにグルコースの安定性確保のために薬液のｐ
Ｈが５.０〜５.５の範囲になるように処方されている
が、最近の研究によるとｐＨが５.０〜５.５の腹膜透析
液は腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下
させることによって、細菌の進入に対して腹膜炎の危険
性を増大させることが報告されている。また、５.０〜
５.５のｐＨ値を持つ腹膜透析液の培養腹膜中皮細胞へ
の障害性は著しく高く、ｐＨを６.５以上にすることに
よって障害性を軽減できることが報告されている。しか
しながら現在使用されている腹膜透析液のｐＨは配合さ
れているグルコースの安定性に大きな影響を与えてお
り、そのままｐＨを高くすると製造時あるいは保管時に
グルコースが分解して薬液の着色がみられ、製品価値が
著しく低下してしまうことになる。Conventionally used peritoneal dialysis fluid is a p-type solution for ensuring sterility and ensuring glucose stability.
Although H is prescribed to be in the range of 5.0 to 5.5, recent studies have shown that a peritoneal dialysate having a pH of 5.0 to 5.5 substantially affects the immune defense mechanism of peritoneal macrophages. By reducing it, it has been reported to increase the risk of peritonitis against bacterial ingress. Also, 5.0 to
It has been reported that the peritoneal dialysate having a pH value of 5.5 has extremely high damage to the cultured peritoneal mesothelial cells, and the damage can be reduced by adjusting the pH to 6.5 or more. However, the pH of the peritoneal dialysate currently used has a great influence on the stability of glucose that is blended, and if the pH is increased as it is, glucose is decomposed at the time of production or storage and the color of the drug solution is seen, The product value will be significantly reduced.
【０００５】また、血液アルカリ化剤としての乳酸の配
合を全くなくし、その代替に重炭酸を配合するものある
が、実質上血液アルカリ化剤として必要量を確保するた
めには、高濃度（３５ｍＥｑ／ｌ以上）の重炭酸イオン
と、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンは別々
の２室に分けられ、不溶性の塩を形成しないように封入
され、用時２室を導通させることによって、分けられて
いた溶液がそのときに初めて混合され、用いることがで
きるような容器を工夫せざるを得ない（特開平６−１０
５９０５、特開平３−１０３２６５）。このような工夫
は、組成変化もきわめて少なく、薬液は比較的長期に保
存できる。しかし使用時に２室を分ける隔壁やバルブを
物理的に破壊（剥離）し、２液を混合するため、従来の
１コンパートメントバッグに比べ必然的に少なからずバ
ッグに由来する微粒子の混入によって、腹膜を損傷する
可能性が増大する。さらに一度、アルカリ性の高濃度重
炭酸と酸性のカルシウムやマグネシウムの含んだ溶液
（グルコースの安定性や重炭酸溶液の中和のために酸性
にせざるを得ない）を混合すると、炭酸ガスの発生によ
る混合溶液の炭酸ガス分圧は上昇し、注入時に腹膜を傷
害する原因となり、時には腹痛を伴うことが危惧され
る。Further, there is a method in which lactic acid as a blood alkalinizing agent is completely eliminated and bicarbonate is added as an alternative, but in order to substantially secure a necessary amount as a blood alkaline agent, a high concentration (35 mEq) is used. / L) bicarbonate ion and calcium ion and magnesium ion are divided into two separate chambers, which are sealed so as not to form an insoluble salt, and are separated by connecting the two chambers when in use. However, there is no choice but to devise a container that can be mixed and used for the first time at that time (JP-A-6-10).
5905, JP-A-3-103265). With such a device, the composition change is extremely small, and the drug solution can be stored for a relatively long period of time. However, since the partition and the valve that separate the two chambers are physically destroyed (peeled) when used and the two liquids are mixed, the peritoneal membrane is inevitably mixed with the fine particles derived from the bag inevitably in comparison with the conventional one-compartment bag. The chance of damage is increased. Furthermore, once alkaline high-concentration bicarbonate and a solution containing acidic calcium and magnesium (which must be acidified to stabilize glucose and neutralize the bicarbonate solution) are mixed, carbon dioxide gas is generated. The carbon dioxide gas partial pressure of the mixed solution rises, which may cause damage to the peritoneum during injection, and may cause abdominal pain.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】以上のことから腹膜透
析液の液性が腹膜中皮細胞や腹腔マクロファージの機能
に重大な影響を与え、ひいては腹膜透析の継続期間を短
縮でき、さらにグルコースの分解・着色を抑制したまま
ｐＨを中性域にでき、腹膜への障害を低くした腹膜透析
液の開発が強く望まれている。従って、本発明の目的は
腹膜中皮細胞や腹腔マクロファージを傷害しないような
ｐＨ領域（ｐＨ６.５〜７.６）にするために重炭酸塩を
配合し、かつグルコースの安定性を確保した腹膜透析液
を提供することにある。From the above, the fluidity of the peritoneal dialysate has a significant influence on the function of peritoneal mesothelial cells and peritoneal macrophages, which in turn can shorten the duration of peritoneal dialysis and further degrade glucose. -It is strongly desired to develop a peritoneal dialysis solution that can keep the pH in the neutral range while suppressing the coloring and reduce the damage to the peritoneum. Therefore, an object of the present invention is to add bicarbonate to a pH range (pH 6.5 to 7.6) that does not damage peritoneal mesothelial cells and peritoneal macrophages, and to secure glucose stability. To provide dialysate.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達するために鋭意研究を重ねた結果、重炭酸イオン及び
有機酸イオンを配合し、液のｐＨを設定し、さらに軟質
プラスチックバッグ容器に収容し、これを特定手段によ
って包装することにより、上記目的に合致し、しかも長
期間組成変化することなく安定である腹膜透析液が得ら
れることを見出し、本発明の完成に至った。本発明とは
以下の通りである。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have blended bicarbonate ion and organic acid ion to set the pH of the liquid, and further to a soft plastic bag container. It was found that a peritoneal dialysis solution that meets the above-mentioned purpose and is stable without changing the composition for a long period of time can be obtained by storing the peritoneal dialysis solution in a container and storing it by a specific means. The present invention is as follows.
【０００８】（１） 還元糖及び電解質イオンなどが配
合されている腹膜透析液において、重炭酸イオン及び有
機酸イオンが含有され、かつｐＨが中性領域に調整さ
れ、１剤化されていること特徴とする腹膜透析液であ
る。(1) A peritoneal dialysis solution containing reducing sugars, electrolyte ions and the like, which contains bicarbonate ions and organic acid ions, and has a pH adjusted to a neutral range to form a single agent. It is a characteristic peritoneal dialysate.
【０００９】（２） 少なくとも下記組成を有し、ｐＨ
が６.５乃至７.６の範囲内に調整されていること特徴と
する上記（１）に記載の腹膜透析液である。 ナトリウムイオン ５０〜１５０ ｍＥｑ／ｌ 塩素イオン ５０〜１５０ ｍＥｑ／ｌ 重炭酸イオン １〜 ２５ ｍＥｑ／ｌ 有機酸イオン １５〜 ４０ ｍＥｑ／ｌ 還元糖 １〜 １０ ｗ／ｖ％(2) At least the following composition, pH
Is adjusted within the range of 6.5 to 7.6. The peritoneal dialysis solution according to (1) above. Sodium ion 50-150 mEq / l Chloride ion 50-150 mEq / l Bicarbonate ion 1-25 mEq / l Organic acid ion 15-40 mEq / l Reducing sugar 1-10 w / v%
【００１０】（３） 前記還元糖がグルコースである上
記（１）及び（２）に記載の腹膜透析液である。 （４） 前記腹膜透析液において、水蒸気透過性に優れ
た軟質プラスチックバッグに収容され、かつ前記軟質プ
ラスチックバッグがガスバリアー性を有する包装材で真
空包装され、さらに熱滅菌されていることを特徴とする
上記（１）乃至（３）に記載の腹膜透析液である。(3) The peritoneal dialysate according to the above (1) and (2), wherein the reducing sugar is glucose. (4) In the peritoneal dialysis solution, the soft plastic bag having excellent water vapor permeability is contained, and the soft plastic bag is vacuum-packaged with a packaging material having a gas barrier property, and further heat sterilized. The peritoneal dialysis solution according to (1) to (3) above.
【００１１】本発明は、従来の腹膜透析液のｐＨが５.
０〜５.５であることに由来する腹膜中皮細胞および腹
腔マクロファージ機能の著しい傷害性を軽減するため
に、腹膜透析液のｐＨを中性領域、具体的にはｐＨ６.
５〜７.６に調整し、さらに血液アルカリ化剤として重
炭酸を、有機酸と共に配合し、各々がイオンとして含有
されていることを特徴としている。According to the present invention, the pH of the conventional peritoneal dialysate is 5.
In order to reduce the significant damage of peritoneal mesothelial cells and peritoneal macrophage function due to being 0-5.5, the pH of the peritoneal dialysate is in the neutral range, specifically pH 6.
It is characterized in that it is adjusted to 5 to 7.6, bicarbonate is added as a blood alkalizing agent together with an organic acid, and each is contained as an ion.
【００１２】本発明において、重炭酸イオンの配合量は
腹膜透析液のｐＨを中性領域に押し上げるに十分な量で
あり、なおかつ配合されるカルシウムやマグネシウムと
不溶性の塩を形成しない量を配合する。具体的には１〜
２５ｍＥｑ／ｌ、より好ましくは１〜２０ｍＥｑ／ｌで
ある。In the present invention, the amount of bicarbonate ion added is sufficient to push the pH of the peritoneal dialysate to a neutral region, and also an amount that does not form an insoluble salt with the calcium or magnesium to be added. . Specifically 1 to
It is 25 mEq / l, more preferably 1 to 20 mEq / l.
【００１３】また、有機酸イオンの配合量は腹膜透析液
のｐＨを中性領域に維持するのに十分な量であり、なお
かつ生体における代謝に悪影響を与えない量を配合す
る。具体的には１５〜４０ｍＥｑ／ｌ、より好ましくは
２０〜３５ｍＥｑ／ｌである。また、本発明において有
機酸としては何ら限定しないが、具体的には酢酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、乳酸などが挙げられ、好ましくは乳酸
が使用される。The amount of the organic acid ion compounded is sufficient to maintain the pH of the peritoneal dialysate in the neutral region, and the amount is such that it does not adversely affect metabolism in the living body. Specifically, it is 15 to 40 mEq / l, and more preferably 20 to 35 mEq / l. In the present invention, the organic acid is not particularly limited, but specific examples thereof include acetic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, etc., and lactic acid is preferably used.
【００１４】また本発明において、上記の電解質イオン
のほかに、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネ
シウムイオン、カルシウムイオン、塩素イオン等の通常
の注射剤や輸液剤などに使用される電解質イオンや、還
元糖としてグルコース、フルクトース、ラクトース、ガ
ラクトースなどが配合できる。還元糖としては、グルコ
ースが好ましく使用される。Further, in the present invention, in addition to the above-mentioned electrolyte ions, electrolyte ions such as sodium ions, potassium ions, magnesium ions, calcium ions, chloride ions and the like used in ordinary injections and infusions, and reducing sugars. As such, glucose, fructose, lactose, galactose, etc. can be added. Glucose is preferably used as the reducing sugar.
【００１５】本発明において上記の電解質イオン及び還
元糖は、少なくとも下記の組成の通り配合され、ｐＨが
６.５〜７.６に調整されることが好ましい。 ナトリウムイオン ５０〜１５０ｍＥｑ／ｌ 塩素イオン ５０〜１５０ｍＥｑ／ｌ 重炭酸イオン １〜 ２５ｍＥｑ／ｌ 有機酸イオン １５〜 ４０ｍＥｑ／ｌ 還元糖 １〜 １０ｗ／ｖ％In the present invention, the above-mentioned electrolyte ions and reducing sugar are preferably blended in at least the following composition, and the pH is preferably adjusted to 6.5 to 7.6. Sodium ion 50-150 mEq / l Chloride ion 50-150 mEq / l Bicarbonate ion 1-25 mEq / l Organic acid ion 15-40 mEq / l Reducing sugar 1-10 w / v%
【００１６】これらの組成を与える原料化合物として
は、通常各種のものでよく、実質的には注射剤、輸液剤
製造に用いられる化合物（重炭酸、乳酸など）、あるい
はそれらの薬理学的に許容しうる塩（重炭酸ナトリウ
ム、乳酸ナトリウムなど）が挙げられる。具体的には、
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、塩化ナトリウム
（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、塩化マ
グネシウム（ＭｇＣｌ2）など、還元糖としては無水グ
ルコース、無水フルクトースなどが挙げられるThe raw material compounds that give these compositions may be of various types, and they are substantially compounds used in the production of injections and infusions (bicarbonate, lactic acid, etc.), or pharmacologically acceptable thereof. Possible salts (sodium bicarbonate, sodium lactate, etc.) are mentioned. In particular,
Sodium hydrogen carbonate (NaHCO3 ), sodium chloride (NaCl), calcium chloride (CaCl2 ), magnesium chloride (MgCl2 ), and the like, and reducing sugars include anhydrous glucose and anhydrous fructose.
【００１７】上記の組成により、重炭酸を配合しなが
ら、用時に２室を導通させて用いる容器を必要とせず、
１剤として軟質プラスチックバッグなどの容器に収容さ
れ、高圧蒸気滅菌や熱水滅菌などの熱滅菌を行っても安
定な中性腹膜透析液が提供される。With the above composition, there is no need for a container to be used in which two chambers are electrically connected at the time of use while blending bicarbonate.
As a single agent, it is contained in a container such as a soft plastic bag, and a stable neutral peritoneal dialysate can be provided even if heat sterilization such as high pressure steam sterilization or hot water sterilization is performed.
【００１８】また、本発明においてカルシウムイオンお
よびマグネシウムイオンを配合するときは、それらの炭
酸塩の生成を防止し、さらには還元糖が安定性を確保す
るために、軟質プラスチックバッグの他にガスバリヤー
性の高い包装材で真空包装を行うことが好ましい。ガス
バリヤー性の高い包材と容器の間を真空に保つことによ
ってさらに安定に保管できるが、真空に保つことができ
ない場合は二酸化炭素を発生させる脱酸素剤を封入して
もよい。脱酸素剤としては具体的にエージレスＧ（三菱
ガス化学製）が挙げられる。この場合、ガスバリヤー性
の高い包材と軟質バッグの間の間腔容積はできるだけ少
なくすることが好ましい。When calcium ions and magnesium ions are blended in the present invention, in order to prevent the formation of carbonates thereof and to ensure the stability of the reducing sugar, a gas barrier is provided in addition to the soft plastic bag. It is preferable to perform vacuum packaging with a packaging material having high properties. By maintaining a vacuum between the packaging material having a high gas barrier property and the container, more stable storage can be achieved. However, if the vacuum cannot be maintained, an oxygen scavenger that generates carbon dioxide may be enclosed. Specific examples of the oxygen scavenger include Ageless G (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.). In this case, it is preferable to minimize the space volume between the packaging material having a high gas barrier property and the soft bag.
【００１９】上記軟質プラスチックバッグの材質として
は輸液用プラスチック容器試験に適合するものであれば
よく、代表的にはポリ塩化ビニルやエチレン酢酸ビニル
共重合体などが挙げられる。具体的には、テルパック、
血液バッグ、ＣＡＰＤバッグ（各テルモ製（ポリ塩化ビ
ニル））などが挙げられる。Any material may be used as the material of the above-mentioned soft plastic bag so long as it is compatible with the plastic container test for infusion, and typical examples thereof include polyvinyl chloride and ethylene vinyl acetate copolymer. Specifically, Telpack,
Blood bags, CAPD bags (made by Terumo (polyvinyl chloride)) and the like can be mentioned.
【００２０】ここでガスバリアー性の高い包材として
は、高圧蒸気滅菌または熱水滅菌に耐えられるものであ
れば通常使用されているのものでよく、代表的にはポリ
アミド（ナイロン６１０など）、エチレンビニルアルコ
ール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレー
ト（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）などの
材料の組み合わせからなる多層フィルムからなるもの、
あるいはこれらの多層フィルムに酸化金属またはセラミ
ックを蒸着コートしたものなどが例示できる。具体的に
は、ＰＥＴ／ＥＶＯＨ／ＮＹ（ナイロン）／ＣＰＰ（ポ
リプロピレン），（富士産業社製）、ＰＥＴ／アルミナ
蒸着ＰＥＴ／ＣＰＰ（富士産業社製）、酸化金属蒸着Ｐ
ＥＴ／ＰＶＤＣ−ＭＡ（メチルアクリレート）／ＰＡ
（ポリアミド）／ＣＰＰ（細川洋行社製）、ＰＥＴ／Ｓ
ｉＯx蒸着ＰＥＴ／ＣＰＰ（凸版印刷社製）などが挙げ
られる。Here, the packaging material having a high gas barrier property may be one that is normally used as long as it can withstand high-pressure steam sterilization or hot water sterilization, typically a polyamide (nylon 610, etc.), A multilayer film made of a combination of materials such as ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyethylene terephthalate (PET), and polyvinylidene chloride (PVDC),
Alternatively, these multilayer films can be exemplified by those obtained by vapor-depositing metal oxide or ceramic. Specifically, PET / EVOH / NY (nylon) / CPP (polypropylene), (Fuji Sangyo Co., Ltd.), PET / alumina vapor deposition PET / CPP (Fuji Sangyo Corp.), metal oxide vapor deposition P
ET / PVDC-MA (methyl acrylate) / PA
(Polyamide) / CPP (manufactured by Hosokawa Yoko), PET / S
Examples include iOx vapor deposition PET / CPP (manufactured by Toppan Printing Co., Ltd.).
【００２１】本発明において、熱滅菌として高圧蒸気滅
菌を行う場合、温度１００〜１３３℃、１〜１２０分間
の条件下で行うことが好ましい。具体的には、１００〜
１２６℃、５〜６０分間で行われる。In the present invention, when high-pressure steam sterilization is carried out as heat sterilization, it is preferable to carry out the conditions at a temperature of 100 to 133 ° C. for 1 to 120 minutes. Specifically, 100-
It is performed at 126 ° C. for 5 to 60 minutes.
【００２２】[0022]
【実施例】以下、実施例を示し、本発明を詳しく説明す
る。 （実施例１〜８および比較例１、安定性試験）表１に示
す電解質イオン、有機酸イオン、重炭酸イオンおよび還
元糖の濃度になるよう、グルコース、塩化ナトリウム、
塩化カルシウム（２水塩）、塩化マグネシウム（６水
塩）、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを注射用水
に溶解し、各実施例および比較例の腹膜透析液を得た。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples. (Examples 1 to 8 and Comparative Example 1, Stability Test) Glucose, sodium chloride, so that the concentration of electrolyte ion, organic acid ion, bicarbonate ion and reducing sugar shown in Table 1 may be adjusted.
Calcium chloride (dihydrate), magnesium chloride (hexahydrate), sodium lactate, and sodium hydrogen carbonate were dissolved in water for injection to obtain peritoneal dialysates of Examples and Comparative Examples.
【００２３】これに炭酸ガスを通して薬液のｐＨを表１
に示すように調整し、０.４５μmメンブランフィルター
でろ過して、１ｌずつ輸液用プラスチックバック（テル
パック，テルモ製）に充填した。これをガスバリアー性
包材（エバールフィルム（ＲＴグレート）（酸素透過性
０.８ml/m2・24hr・atm），富士産業社製）で真空包装し
た後に、高圧蒸気滅菌１０５℃，２５分間した。各実施
例及び比較例の腹膜透析液は、着色及び沈澱を観察し、
製造直後のグルコースの分解指標となる２８４nmにおけ
る吸光度、及び調整時、製造直後（滅菌直後）、室温で
の長期保存（１カ月）後のｐＨ変化を測定した。Carbon dioxide gas was passed through this to adjust the pH of the chemical solution to Table 1.
Was adjusted as shown in (1), filtered through a 0.45 μm membrane filter, and filled in a plastic bag for infusion (Terpac, manufactured by Terumo) by 1 liter. This was vacuum-packed with a gas barrier packaging material (Eval film (RT Great) (oxygen permeability 0.8 ml / m2 · 24 hr · atm), manufactured by Fuji Sangyo Co., Ltd.), and then autoclaved at 105 ° C. for 25 minutes. . The peritoneal dialysate of each Example and Comparative Example was observed for coloring and precipitation,
The absorbance at 284 nm, which is an index of glucose decomposition immediately after production, and the pH change during adjustment, immediately after production (immediately after sterilization), and after long-term storage at room temperature (1 month) were measured.
【００２４】その結果、各実施例の腹膜透析液は、着色
及び沈澱は認められず、滅菌によるｐＨの変化やその後
の経時的ｐＨ変化及びグルコースの分解もほとんど無か
った。一方、比較例の腹膜透析液は、着色及び沈澱は認
めらずグルコースの分解もほとんど無かったが、滅菌に
よるｐＨの変化やその後の経時的ｐＨ変化が認められ
た。結果を表１に示す。As a result, the peritoneal dialysate of each Example showed no coloration or precipitation, and there was almost no change in pH due to sterilization, subsequent change in pH with time, and decomposition of glucose. On the other hand, in the peritoneal dialysate of Comparative Example, neither coloring nor precipitation was observed and glucose was hardly decomposed, but pH change due to sterilization and subsequent pH change were observed. The results are shown in Table 1.
【００２５】[0025]
【表１】[Table 1]
【００２６】（実施例９〜１１および比較例２〜４、細
胞障害性試験）腹膜透析液が腎不全患者に挿入留置され
ているチューブを介して腹腔内に注入されるとき、腹膜
透析液が最初に接し、しかも透析膜としての機能の相当
部分を担っている腹膜中皮細胞への障害性についての試
験を行った。(Examples 9 to 11 and Comparative Examples 2 to 4, Cytotoxicity Test) When the peritoneal dialysate is injected into the abdominal cavity through a tube inserted and placed in a patient with renal failure, the peritoneal dialysate is First, a test was conducted for damage to the peritoneal mesothelial cells, which are in contact with each other and which are responsible for a considerable part of the function as a dialysis membrane.
【００２７】本試験において、ウサギの腹膜中皮細胞
（ＲＭＣ）を９６ウエル培養プレートに５×１０4個/m
ｌ播種し、２４時間、５％ＣＯ2インキュベーター内で
培養し細胞を定着させた集団中皮単層として使用した。
次に、表２に示す通りのグルコースと、その他の電解質
イオンを注射用水に配合し、得られた液剤を５％ＣＯ2
インキュベーター内で所定のｐＨ（ｐＨ５.３，５.８，
６.５，７.０，７.４，８.０）に調整し、各実施例およ
び各比較例の腹膜透析液を得た。In this test, rabbit peritoneal mesothelial cells (RMC) were added to a 96-well culture plate at 5 × 104 cells / m 2.
1 seeded, cultured in a 5% CO2 incubator for 24 hours and used as a colonized mesothelial monolayer to establish cells.
Next, glucose as shown in Table 2 and other electrolyte ions were mixed with water for injection, and the resulting solution was added with 5% CO2
Predetermined pH (pH 5.3, 5.8, in an incubator)
6.5, 7.0, 7.4, 8.0) to obtain the peritoneal dialysate of each Example and each Comparative Example.
【００２８】９６ウエル定着ＲＭＣの培養上清を抜き取
り、代わりに０.１mlの各実施例および各比較例の腹膜
透析液で１時間、５％ＣＯ2インキュベーター内で培養
（曝露）した。曝露後各腹膜透析液を抜き取り、０.５m
g/mlのＭＴＴ（[3-(4,5-Dimethyl thial-2-yl)-2,5-Dip
henyl-tetrazalium Bromide]）を含む増殖培地溶液を添
加し、３時間、５％ＣＯ2インキュベーターで培養し
た。これによりＲＭＣに取り込まれたＭＴＴがミトコン
ドリア内でホルマザンを生成される。培養後、ホルマザ
ンをイソプロピルアルコールで抽出した。対照波長６３
０ｎｍとして５７０ｎｍの吸光度を測定し、各腹膜透析
液に暴露しなかった対照ＲＭＣの値と比較し、百分率
（％）で示した。結果を表２に示す。The culture supernatant of 96-well-fixed RMC was withdrawn and replaced with 0.1 ml of the peritoneal dialysate of each Example and each Comparative Example for 1 hour in a 5% CO2 incubator (exposure). After the exposure, remove each peritoneal dialysate, 0.5m
g / ml MTT ([3- (4,5-Dimethyl thial-2-yl) -2,5-Dip
henyl-tetrazalium Bromide]) was added and the cells were cultured for 3 hours in a 5% CO2 incubator. As a result, MTT taken into RMC produces formazan in mitochondria. After culturing, formazan was extracted with isopropyl alcohol. Control wavelength 63
The absorbance at 570 nm was measured as 0 nm and compared with the value of the control RMC that was not exposed to each peritoneal dialysate, and shown as a percentage (%). Table 2 shows the results.
【００２９】[0029]
【表２】[Table 2]
【００３０】本試験により、腹膜透析液のｐＨがＲＭＣ
のミトコンドリア活性に影響を与え、腹膜透析液の弱酸
性下（比較例２，３）あるいは弱アルカリ下（比較例
４）ではＲＭＣのミトコンドリアによるホルマザン生成
量が減じ、細胞障害性が高いを示している。一方、中性
領域（実施例９〜１１）の腹膜透析液では、各比較例の
腹膜透析液に比べ一定してホルマザン生成量が高いこと
から、細胞障害性の低い透析液であることが示された。According to this test, the pH of the peritoneal dialysate was adjusted to RMC.
It affects the mitochondrial activity of peritoneal dialysis fluid, and shows that the amount of formazan produced by mitochondria of RMC is decreased under weakly acidic conditions (Comparative Examples 2 and 3) or weak alkaline (Comparative Example 4), indicating high cytotoxicity. There is. On the other hand, the peritoneal dialysate in the neutral region (Examples 9 to 11) has a constant high formazan production amount as compared with the peritoneal dialysate of each comparative example, and thus is a dialysate with low cytotoxicity. Was done.
【００３１】[0031]
【発明の効果】上述した通り、本発明により重炭酸イオ
ンおよび有機酸イオンが含有され、かつｐＨが中性領域
に調整され、１剤化された腹膜透析液が得られる。本発
明の腹膜透析液は、製造時（滅菌時）及び経時的な安定
性に優れ、腹膜への障害性が低いため安全に使用するこ
とができる。また、１剤化されているために透析時の操
作を容易に行うことができる。As described above, according to the present invention, a peritoneal dialysis solution containing bicarbonate ion and organic acid ion and having a pH adjusted to a neutral region and obtained as a single agent can be obtained. The peritoneal dialysate of the present invention has excellent stability during production (sterilization) and over time, and since it has low damage to the peritoneum, it can be safely used. Moreover, since it is made into one agent, the operation during dialysis can be easily performed.
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