【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、医療用チューブに関
し、詳しくは体内への輸液や体内からの排液及び気体の
給排に使用されるチューブであって、体内留置に伴うチ
ューブ由来の感染症を防止できる医療用チューブに関す
る。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a medical tube, and more particularly to a tube used for infusion into a body, drainage from a body and supply / drainage of a gas, which is caused by an infection caused by indwelling in the body. The present invention relates to a medical tube that can prevent the disease.
【０００２】[0002]
【従来の技術】医療用チューブの代表的な例としてカテ
ーテルが挙げられるが、輸液、排液に用いられるカテー
テルを患者の体内に留置した場合、カテーテルの使用に
由来する感染症（以下、カテーテル感染症という）の合
併は重大な問題である。カテーテル感染症の起炎菌とな
る病原微生物の侵入門戸としては、カテーテルの内腔を
輸液に混在して進入したり、あるいはカテーテルの皮膚
挿入部からカテーテルの外壁に沿って侵入するルートが
考えられる。また、排液カテーテルの場合は、排液を逆
行的に侵入するルートも考えられる。病原微生物が患者
の体腔内に到達したときは、局所的な炎症反応から臓器
不全等の重篤な合併症に進行する場合もある。2. Description of the Related Art A typical example of a medical tube is a catheter. When a catheter used for infusion or drainage is left in a patient's body, an infection caused by the use of the catheter (hereinafter referred to as catheter infection) Illness) is a serious problem. As a portal for invasion of pathogenic microorganisms that cause causative bacteria of catheter infection, it is possible to enter the lumen of the catheter mixed with the infusion or enter from the skin insertion part of the catheter along the outer wall of the catheter. . Further, in the case of a drainage catheter, a route in which drainage fluid invades retrogradely can be considered. When a pathogenic microorganism reaches the body cavity of a patient, it may progress from a local inflammatory reaction to a serious complication such as organ failure.
【０００３】特に、患者の血管内にカテーテルを留置し
た場合、生体にとって異物であるカテーテルの周囲表面
には血栓が生成・付着するが、この血栓は微生物にとっ
て好適な増殖巣となる。皮膚上からカテーテルの外壁に
沿って、あるいはカテーテルの管内を輸液等に混在して
微生物が侵入すると、この血栓に付着し、これを培地と
して増殖し、その結果、増殖した微生物は人体にとって
極めて有害な毒素を放出したり、又は、血流内に遊離し
て他部位に新たな感染巣を形成するので、患者は高熱を
発し、ついには多臓器不全等の重篤な症状に進行する場
合もある。[0003] In particular, when a catheter is placed in a blood vessel of a patient, a thrombus is formed and adheres to the peripheral surface of the catheter which is a foreign substance to the living body, and this thrombus is a suitable growth site for microorganisms. When microorganisms enter from above the skin along the outer wall of the catheter or inside the catheter by mixing with infusion etc., they adhere to this thrombus and proliferate as a medium.As a result, the proliferated microorganism is extremely harmful to the human body. The patient may develop high fever and eventually progress to serious symptoms such as multiple organ failure, because various toxins are released or they are released into the bloodstream to form new infectious lesions at other sites. is there.
【０００４】この様なカテーテル感染症を防止すること
は極めて重要な課題であり、その手段として従来種々の
方法が提案されている。例えば、カテーテルを患者の体
内に留置した時に、その皮下走行部分に相当する部分の
外壁面に、ポリエステル繊維の綿等で形成されたカフが
配装された、いわゆるブロビアック・タイプ・カテーテ
ル（Broviac Type Catheter ）は、留置後、皮下組織が
上記カフ内に侵展することによって、カテーテルと皮下
組織とが強固に固定され、カテーテル外壁に沿って侵入
する微生物を物理的に防止することができる。また、こ
のカテーテルに配装されたカフに銀系の抗菌剤を含有さ
せることにより、より抗感染性を向上させる試みも提案
され、既に実施されている。また、特開平２−２３４７
６７号公報には、親水性ポリマーにクロルヘキシジン塩
等の抗菌剤を含有するカテーテル等の医療用品が提案さ
れている。Prevention of such catheter infections is an extremely important subject, and various methods have been proposed as means for the prevention. For example, when a catheter is placed in a patient's body, a so-called Broviac Type catheter (cuff made of polyester fiber cotton, etc.) is provided on the outer wall surface of the portion corresponding to the subcutaneous running portion. After the catheter is placed, the subcutaneous tissue infiltrates into the cuff, whereby the catheter and the subcutaneous tissue are firmly fixed, and microorganisms that invade along the outer wall of the catheter can be physically prevented. In addition, an attempt to further improve the anti-infective property by incorporating a silver-based antibacterial agent into the cuff mounted on this catheter has been proposed and already carried out. In addition, JP-A-2-2347
Japanese Patent Publication No. 67 proposes a medical article such as a catheter containing a hydrophilic polymer containing an antibacterial agent such as chlorhexidine salt.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】上記ブロビアック・タ
イプ・カテーテルを体内に留置する際には、カテーテル
の血管内挿入部から皮膚穿刺部位までの距離を数cmと
し、この間に皮下トンネルを形成し、皮下トンネルに前
記カフを埋設する。従って、近年一般化されている外套
針による穿刺手技と比較して、挿入部の侵襲が大きくな
るので、患者の負担になるのみならず、微生物の侵入口
を拡大することにもなる。さらにこのカテーテルの場合
は、カフ内への組織の侵展が十分でない初期の一定期間
においては、感染防止効果は全く得られないので、比較
的カテーテルの留置期間が短期の場合、かえって感染が
増加する傾向がある。DISCLOSURE OF INVENTION Problems to be Solved by the Invention When the above-mentioned Bloviac type catheter is placed in the body, the distance from the intravascular insertion part of the catheter to the skin puncture site is set to several cm, and a subcutaneous tunnel is formed between them. The cuff is embedded in a subcutaneous tunnel. Therefore, compared with the puncture technique using a trocar that has been popularized in recent years, the invasiveness of the insertion portion is increased, which not only burdens the patient, but also enlarges the entry port of the microorganism. Furthermore, in the case of this catheter, no infection-preventing effect is obtained during the initial period when the tissue infiltration into the cuff is not sufficient, so if the catheter is left in a relatively short period of time, the infection will increase. Tend to do.
【０００６】また、前記特開平２−２３４７６７号公報
に開示されたカテーテルは、基材が親水性ポリマーであ
るので、カテーテルと体液が接触した際に抗菌剤が速や
かに体内に放出され、留置初期から十分な抗菌性を発揮
することが望めるものの、反面、放出速度が速いため血
流内では短期間で放出可能な表層付近に含有される抗菌
剤の大部分が放出され、カテーテル表面の抗菌力は大幅
に低下する。また、体内、特に血流内へ抗菌剤が短期間
に多量に放出されることは、人体への安全性の観点から
好ましくない。そこで、本発明は、抗菌剤の所定期間当
たりの溶出量が少なく、生体刺激性も少なく安全であ
り、かつ抗菌剤の徐放性に優れ、長期間わたって抗菌性
を維持することができ、留置期間の長短にかかわらずカ
テーテル由来の感染症を防止することができる医療用チ
ューブを提供することを課題とするものである。Further, in the catheter disclosed in JP-A-2-234767, since the base material is a hydrophilic polymer, the antibacterial agent is rapidly released into the body when the catheter and body fluid come into contact with each other, and the catheter is initially indwelled. Although the antibacterial activity of the catheter surface can be expected to exhibit sufficient antibacterial activity, most of the antibacterial agent contained in the vicinity of the surface layer, which can be released within a short period of time in the bloodstream, is released due to its fast release rate Is significantly reduced. In addition, it is not preferable from the viewpoint of safety to the human body that a large amount of antibacterial agent is released into the body, particularly the bloodstream, in a short period of time. Therefore, the present invention, the elution amount of the antibacterial agent per predetermined period is small, biostimulation is less safe, and is excellent in sustained release of the antibacterial agent, it is possible to maintain the antibacterial property for a long period of time, It is an object of the present invention to provide a medical tube capable of preventing an infectious disease derived from a catheter regardless of the length of the indwelling period.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる現状
に鑑み、鋭意検討した結果、医療用チューブを形成する
基材として疎水性の有機高分子エラストマーを用い、か
つ抗菌剤として難水溶性のビグアニド化合物を配合する
ことにより、医療用チューブの基材表面からの抗菌剤の
溶出が必要最低限に抑制でき、しかも、表面に強力な抗
菌活性を付与することを見い出し、本発明に到達したも
のである。すなわち、本発明は、疎水性の有機高分子エ
ラストマーからなり、少なくともその表面を形成する層
に難水溶性のビグアニド化合物を含有することを特徴と
する医療用チューブを要旨とするものである。Means for Solving the Problems The present inventors have made diligent studies in view of the present situation. As a result, a hydrophobic organic polymer elastomer is used as a base material for forming a medical tube, and a poor water solubility is used as an antibacterial agent. The present invention was found to be able to suppress the elution of the antibacterial agent from the surface of the base material of the medical tube to the minimum necessary amount by adding the biguanide compound described in (1) above, and yet to impart a strong antibacterial activity to the surface, and arrived at the present invention. It is a thing. That is, the gist of the present invention is to provide a medical tube characterized by comprising a hydrophobic organic polymer elastomer and containing a hardly water-soluble biguanide compound in at least a layer forming the surface thereof.
【０００８】以下、本発明を詳細に説明する。まず、本
発明の医療用チューブは、疎水性の有機高分子エラスト
マーからなるものであるが、ここで、疎水性の有機高分
子エラストマーとは、気温２０°Ｃ、相対湿度６５％の
雰囲気下における吸水能が約１．０重量％以下の有機高
分子エラストマーであって、常温付近でゴム状弾性を有
する高分子化合物である。かかる疎水性の有機高分子エ
ラストマーとしては、例えば、天然ゴム又はブタジエ
ン，イソプレン，ペンタジエン，ヘキサジエン，ヘプタ
ジエン，クロロプレン等のジエン系モノマーの重合体あ
るいは共重合体，ブチレン−エチレン−スチレン共重合
体，エチレン−酢酸ビニル共重合体，オルガノポリシロ
キサン等のシリコーンゴム，ポリウレタン，軟質ポリ塩
化ビニル，スチレン−ブタジエンゴム等が挙げられる。The present invention will be described in detail below. First, the medical tube of the present invention is made of a hydrophobic organic polymer elastomer. Here, the hydrophobic organic polymer elastomer means that the hydrophobic organic polymer elastomer is in an atmosphere at a temperature of 20 ° C. and a relative humidity of 65%. An organic polymer elastomer having a water absorption capacity of about 1.0% by weight or less, which is a polymer compound having rubber-like elasticity at around room temperature. Examples of such hydrophobic organic polymer elastomers include natural rubber or polymers or copolymers of diene-based monomers such as butadiene, isoprene, pentadiene, hexadiene, heptadiene, chloroprene, butylene-ethylene-styrene copolymer, ethylene. -Vinyl acetate copolymer, silicone rubber such as organopolysiloxane, polyurethane, soft polyvinyl chloride, styrene-butadiene rubber and the like.
【０００９】また、上記疎水性の有機高分子エラストマ
ーには、他の抗菌剤を配合したり、あるいは可塑剤，酸
化防止剤，着色用顔料，界面活性剤，架橋剤，柔軟剤，
Ｘ線不透過剤等の添加剤を加えることもできる。Further, the above hydrophobic organic polymer elastomer may be blended with other antibacterial agents, or plasticizers, antioxidants, coloring pigments, surfactants, crosslinking agents, softening agents,
Additives such as a radiopaque agent can also be added.
【００１０】次に、本発明の医療用チューブは、少なく
ともその表面を形成する層に難水溶性のビグアニド化合
物を含有するものであるが、難水溶性のビグアニド化合
物とは、２０℃の蒸留水１００ｇに対する溶解量（以
下、溶解度という）が３．０ｇ以下のビグアニド化合物
である。難水溶性のビグアニド化合物としては、通常、
溶解度０．００１〜３．０ｇのものが使用され、好まし
くは０．００５〜２．０ｇの範囲のものである。溶解度
が０．００１ｇ未満では抗菌剤としての効力が不十分な
ことがあり、一方、３．０ｇを超えると抗菌剤の溶出量
が増加するので、安全性と抗菌力の持続性が低下するこ
とがある。ビグアニド化合物は、下記の一般式（１）ま
たは（２）で示されるものである。Next, the medical tube of the present invention contains a poorly water-soluble biguanide compound in at least the layer forming the surface thereof. The poorly water-soluble biguanide compound means distilled water at 20 ° C. It is a biguanide compound having a solubility of 100 g (hereinafter referred to as solubility) of 3.0 g or less. As the poorly water-soluble biguanide compound,
Solubility of 0.001 to 3.0 g is used, preferably 0.005 to 2.0 g. If the solubility is less than 0.001 g, the efficacy as an antibacterial agent may be insufficient, while if it exceeds 3.0 g, the elution amount of the antibacterial agent increases, so the safety and the sustainability of the antibacterial activity decrease. There is. The biguanide compound is represented by the following general formula (1) or (2).
【００１１】[0011]
【化１】Embedded image
【００１２】[0012]
【化２】Embedded image
【００１３】一般式（１）、（２）において、Ｒはアル
キル基、アミノアルキル基、フェニル基、アルキルフェ
ニル基、ハロゲン化フェニル基、ハイドロキシフェニル
基、、メトキシフェニル基、カルボキシルフェニル基、
ナフチル基またはニトリル基であり、Ｒ′は水素原子ま
たはアルキル基である。ｎは正の整数であり、２〜１０
の範囲が好適である。かかるビグアニド化合物の好適な
例を挙げれば、１，６−ジ−（４−クロロフェニルビグ
アニド）ヘキサン、ジアミノヘキシルビグアニド、１，
６−ジ−（４−アミノヘキシルビグアニド）ヘキサン等
である。In the general formulas (1) and (2), R is an alkyl group, aminoalkyl group, phenyl group, alkylphenyl group, halogenated phenyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, carboxylphenyl group,
It is a naphthyl group or a nitrile group, and R'is a hydrogen atom or an alkyl group. n is a positive integer and is 2 to 10
Is preferred. Preferable examples of such biguanide compound include 1,6-di- (4-chlorophenyl biguanide) hexane, diaminohexyl biguanide, 1,
6-di- (4-aminohexyl biguanide) hexane and the like.
【００１４】本発明における難水溶性のビグアニド化合
物としては、上記一般式（１）、（２）で示されるビグ
アニド化合物の塩が挙げられる。かかるビグアニド化合
物の塩は、上記ビグアニド化合物と、無機酸もしくは有
機酸とから形成される塩である。ビグアニド化合物と塩
を形成する無機酸または有機酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、炭酸、重炭酸、クエン酸、リ
ン酸、ホウ酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、酒石酸等が挙げ
られる。本発明において用いられる難水溶性のビグアニ
ド化合物のうち、クロルヘキシジンの塩酸塩は、分解温
度が高く成形時に加えられる熱的ストレスに対して安定
であるので、最も好ましい例として採用される。Examples of the poorly water-soluble biguanide compound in the present invention include salts of the biguanide compounds represented by the above general formulas (1) and (2). The salt of the biguanide compound is a salt formed from the above biguanide compound and an inorganic acid or an organic acid. Examples of the inorganic acid or organic acid that forms a salt with a biguanide compound include hydrochloric acid,
Examples thereof include hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, carbonic acid, bicarbonate, citric acid, phosphoric acid, boric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid and tartaric acid. Among the poorly water-soluble biguanide compounds used in the present invention, chlorhexidine hydrochloride is used as the most preferable example because it has a high decomposition temperature and is stable against thermal stress applied during molding.
【００１５】上記疎水性の有機高分子エラストマーに含
有する難水溶性のビグアニド化合物の量は、０．０１〜
１０．０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．１〜
３．０重量％である。含有量が０．０１％未満では基材
表面上に十分な抗菌力が発揮さないことがあり、１０．
０重量％を超える場合は体液，水等と接触した場合に、
初期異常溶出が起る傾向があるので、安全性が低下する
ことがある。The amount of the poorly water-soluble biguanide compound contained in the hydrophobic organic polymer elastomer is 0.01 to
It is preferably 10.0% by weight, more preferably 0.1 to
It is 3.0% by weight. If the content is less than 0.01%, sufficient antibacterial activity may not be exerted on the surface of the base material.
When it exceeds 0% by weight, when it comes into contact with body fluids, water, etc.,
The initial abnormal elution tends to occur, which may reduce safety.
【００１６】次に、本発明の医療用チューブを形成する
には、疎水性の有機高分子エラストマーと難水溶性のビ
グアニド化合物との配合物を調整し、しかる後に、公知
のエラストマーの成形に採用される方法を用いて所定の
形状に成形すればよく、その成形方法として、例えば、
押出成形法がある。あるいは、疎水性の有機高分子エラ
ストマーのみを用いて所定の形状に成形した成形品を、
有機高分子エラストマーと難水溶性のビグアニド化合物
との混合液に浸漬する、いわゆるディッピング法等も採
用できる。Next, in order to form the medical tube of the present invention, a mixture of a hydrophobic organic polymer elastomer and a poorly water-soluble biguanide compound is prepared, and thereafter, it is adopted for molding a known elastomer. It may be formed into a predetermined shape using the method described above.
There is an extrusion method. Alternatively, a molded article molded into a predetermined shape using only a hydrophobic organic polymer elastomer,
A so-called dipping method in which the material is immersed in a mixed solution of an organic polymer elastomer and a poorly water-soluble biguanide compound can also be used.
【００１７】押出成形法の一例としては、公知の溶融混
練法にて、疎水性の有機高分子エラストマーに難水溶性
のビグアニド化合物を通常の押出機にて溶融混練押出
し、次いでチップ化することにより、上記難水溶性のビ
グアニド化合物を含有する成形となし，この材料を押出
成形して円筒状のチューブとする。As an example of the extrusion molding method, a well-known melt-kneading method is used, in which a poorly water-soluble biguanide compound is melt-kneaded and extruded into a hydrophobic organic polymer elastomer by an ordinary extruder, and then chipped. Then, the above-mentioned poorly water-soluble biguanide compound is formed, and this material is extruded into a cylindrical tube.
【００１８】本発明における医療用チューブは、医療に
用いる液体や気体等を輸送するために使用される導管で
あり、断面形状は円形、楕円形、星型等いかなる形状で
あってもよい。The medical tube according to the present invention is a conduit used for transporting a liquid or gas used for medical treatment, and may have any cross-sectional shape such as a circular shape, an elliptical shape or a star shape.
【００１９】さらに、上記にようにカテーテル感染症の
感染機序から、特に血管内にカテーテルのような医療用
チューブを留置する場合、医療用チューブの基材表面上
の血栓生成を抑制できれば、侵入微生物があってもその
増殖は軽微であるため、カテーテル感染症をある程度低
減することができる。すなわち、医療用チューブ表面に
抗菌性と抗血栓性を付与すれば、それらの相乗効果によ
ってカテーテル感染症をより効果的に低減できるので、
難水溶性のビグアニド化合物を含む疎水性の有機高分子
エラストマーにて成形した医療用チューブの表面に抗血
栓性薬剤を固定化するとよい。Further, from the mechanism of infection of catheter infection as described above, in particular, when a medical tube such as a catheter is placed in a blood vessel, if thrombus formation on the surface of the base material of the medical tube can be suppressed, invasion occurs. Since the growth of microorganisms is slight, the catheter infection can be reduced to some extent. That is, by imparting antibacterial and antithrombotic properties to the surface of the medical tube, it is possible to more effectively reduce catheter infection due to their synergistic effect.
It is advisable to immobilize the antithrombotic drug on the surface of a medical tube formed of a hydrophobic organic polymer elastomer containing a poorly water-soluble biguanide compound.
【００２０】ここでいう抗血栓性薬剤とは、血液線溶の
活性化あるいは凝固の抑制作用を持つ生理活性物質全般
を指し、線溶活性物質では例えばプラスミン、ブリノラ
ーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラス
ミノーゲン・アクチベーター等が挙げられ、凝固抑制物
質としてはヘパリン等が挙げられる。このような抗血栓
性薬剤を医療用チューブの基材である疎水性の有機高分
子エラストマーの表面への固定化方法としては、既に知
られている生理活性物質を固定化する方法を採用でき、
例えば（１）共有結合による方法、（２）表面付近を形
成する層に包埋する方法、（３）イオン結合による方
法、（４）物理吸着による方法等が採用できる。これら
の方法のうち、抗血栓性の持続性、安定性あるいは安全
性などから、線溶活性物質を共有結合により固定化する
方法が好ましい。The term "antithrombotic drug" as used herein refers to all physiologically active substances having an action of activating blood fibrinolysis or suppressing coagulation, and examples of fibrinolytic substances include plasmin, blinolase, urokinase, streptokinase, tissue plus. Examples include minogen activator and the like, and examples of the coagulation inhibitor include heparin and the like. As a method of immobilizing such an antithrombotic drug on the surface of the hydrophobic organic polymer elastomer that is the base material of the medical tube, a method of immobilizing a known physiologically active substance can be adopted,
For example, (1) covalent bond method, (2) embedding in a layer forming the surface vicinity, (3) ionic bond method, (4) physical adsorption method and the like can be adopted. Among these methods, the method of immobilizing the fibrinolytic active substance by covalent bond is preferable from the viewpoint of antithrombotic persistence, stability or safety.
【００２１】その具体的な方法は、既に知られている酵
素の固定化方法が利用でき、例えば「固定化生体触媒」
（千畑一郎編 講談社発行）第１２頁〜第６７頁に記載
されている各種方法、特開昭５３−８８３９０号公報に
記載されている固体の表面にポリカルボン酸を介して線
溶活性酵素を固定する方法、特開昭５４−２６３９４号
公報に記載されている固体表面上でポリアミンと、ポリ
アミンのアミノ基と反応し得る官能基を２個以上有する
試薬と反応させて固体表面上に被膜を形成し、さらに、
被膜上の未反応のアミノ基と酵素とを反応させる方法等
を採用すればよい。As a specific method, an already known enzyme immobilization method can be used. For example, “immobilized biocatalyst”.
(Ichiro Chibata, published by Kodansha) Various methods described on pages 12 to 67, and a fibrinolytic active enzyme on the surface of a solid described in JP-A-53-88390 via a polycarboxylic acid. A method of fixing, a polyamine described in JP-A-54-26394, and a polyamine and a reagent having two or more functional groups capable of reacting with an amino group of the polyamine are reacted to form a film on the solid surface. Formed and
A method of reacting an unreacted amino group on the film with an enzyme may be adopted.
【００２２】以下、本発明の医療用チューブを図面によ
って詳細に説明する。図１、図２は本発明の医療用チュ
ーブの一例を示すものであって、図１はその正面図であ
り、図２は図１のＸ−Ｘ′線における断面図である。血
管内留置用などのカテーテル２は、チューブ１とその内
腔３と連通する透孔を有するハブ４とからなり、カテー
テルを形成する疎水性の有機高分子エラストマー５に
は、抗菌剤として難水溶性のビグアニド化合物の粒子６
を含有している。７はカテーテルの内腔３を形成する内
壁、８は外壁を示す。The medical tube of the present invention will be described in detail below with reference to the drawings. 1 and 2 show an example of the medical tube of the present invention, FIG. 1 is a front view thereof, and FIG. 2 is a sectional view taken along line XX ′ of FIG. A catheter 2 for indwelling in a blood vessel is composed of a tube 1 and a hub 4 having a through hole that communicates with a lumen 3 thereof, and a hydrophobic organic polymer elastomer 5 forming the catheter is hardly water-soluble as an antibacterial agent. Biguanide compound particles 6
It contains. Reference numeral 7 denotes an inner wall forming the lumen 3 of the catheter, and 8 denotes an outer wall.
【００２３】図３は本発明の他の例を示す断面図であっ
て、カテーテル２は、疎水性の有機高分子エラストマー
のみからなる中間層１０と、難水溶性のビグアニド化合
物を含有する疎水性の有機高分子エラストマーからなる
内層１１及び外層１２からなる３層構造を有する。外層
１２の表面には、疎水性の有機高分子エラストマー上に
共有結合によって形成された抗血栓性薬剤層９を有し、
この抗血栓性薬剤層９が外壁８となっている。FIG. 3 is a cross-sectional view showing another example of the present invention. The catheter 2 is a hydrophobic layer containing an intermediate layer 10 consisting only of a hydrophobic organic polymer elastomer and a poorly water-soluble biguanide compound. It has a three-layer structure consisting of an inner layer 11 and an outer layer 12 made of the above organic polymer elastomer. The surface of the outer layer 12 has an antithrombotic drug layer 9 formed by a covalent bond on a hydrophobic organic polymer elastomer,
This antithrombotic drug layer 9 constitutes the outer wall 8.
【００２４】図１、図２には、難水溶性のビグアニド化
合物を含有する疎水性の有機高分子エラストマーのみか
らなるものであり、図３には内外両表面に難水溶性のビ
グアニド化合物を含有するものであるが、その他に内外
表面の何れか一方に難水溶性のビグアニド化合物を含有
するものでもよい。FIGS. 1 and 2 show only a hydrophobic organic polymer elastomer containing a poorly water-soluble biguanide compound, and FIG. 3 contains a poorly water-soluble biguanide compound on both the inner and outer surfaces. However, in addition, a poorly water-soluble biguanide compound may be contained on either one of the inner and outer surfaces.
【００２５】本発明の医療用チューブは、体内の不要成
分の排出、あるいは体内への輸液等の注液、さらには血
液の体外循環の脱・返血等に用いる等、様々な用途に用
いることができる。また、その長さ、径方向の寸法等の
形状は特に制限されるものではなく、例えば、ドレナー
ジ・カテーテルに用いるときは、容易にミルキングでき
るようにカテーテルの断面が楕円形状のものを採用した
り、あるいは内腔に２路以上の管路を配設されたもの
等、使用目的に応じて種々の形態を採用し、広範な用途
に用いることができる。The medical tube of the present invention is used for various purposes such as discharging unnecessary components in the body, injecting infusion into the body, and removing / returning blood from the extracorporeal circulation. You can In addition, the shape such as the length and the size in the radial direction is not particularly limited, and for example, when it is used for a drainage catheter, a catheter having an elliptical cross section is used so that it can be easily milked. Alternatively, it can be used in a wide range of applications by adopting various forms depending on the purpose of use, such as one having two or more conduits arranged in its lumen.
【００２６】[0026]
【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。 実施例１ エバフレックス（ＥＶＡＦＬＥＸ）（三井・デュポン・
ポリケミカル社製のエチレン−酢酸ビニル共重合樹脂）
と、難水溶性の抗菌剤としてクロルヘキシジンの塩酸塩
〔相互薬工社製〕とを、混練後のクロルヘキシジンの塩
酸塩の濃度が約１．０重量％になるように混練押出機Ｐ
ＣＭ−３０（池貝鉄工社製）により溶融混練し、クロル
ヘキシジン塩酸塩が均一に分散した成形用抗菌材料を製
造した。得られた成形用抗菌材料を、中空ダイスを備え
たチューブ成形機にて外径１．９８mm，内径１．３２mm
の１４Ｇ（ゲージ）のカテーテルを押出成形した。この
チューブ状の抗菌性カテーテルの表面の抗菌活性を測定
した。測定方法は、抗菌性カテーテルをカテーテルの長
軸方向に２分したカテーテル断片をサンプルとし、その
片方をバイアル瓶に入れ、その表面上に約１０7個/ml
のスタフィロコッカス・アウレウス ATCC6538P（Staphy
lococcus aureus ATCC6538P ）を含むブレイン・ハート
・インフユージョン培地（Brain Heart Infusion brot
h）〔ベクトン・ディッキンソン・オーバーシーズ社（B
ecton・Dickinson Overseas Inc．）製〕を１０μl 接
種した。さらに、もう一方のカテーテル断片を菌液を接
種したカテーテルの上に重ね、２枚のカテーテル断片で
菌液を挟み込んだ状態で、４時間、３７℃で培養した。
４時間培養後の菌数をコロニーカウント法にて計数し
た。EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference to examples. Example 1 EVAFLEX (Mitsui DuPont
Polyethylene chemical ethylene-vinyl acetate copolymer resin)
And chlorhexidine hydrochloride (manufactured by Mutual Yakuhin Co., Ltd.) as a poorly water-soluble antibacterial agent so that the concentration of chlorhexidine hydrochloride after kneading is about 1.0% by weight.
A CM-30 (manufactured by Ikegai Tekko Co., Ltd.) was melt-kneaded to produce a molding antibacterial material in which chlorhexidine hydrochloride was uniformly dispersed. The obtained antibacterial material for molding was put on a tube molding machine equipped with a hollow die to have an outer diameter of 1.98 mm and an inner diameter of 1.32 mm.
14G (gauge) catheter was extruded. The antibacterial activity of the surface of this tubular antibacterial catheter was measured. The measurement method is as follows. A catheter fragment obtained by dividing an antibacterial catheter into two in the longitudinal direction of the catheter is used as a sample, one of which is placed in a vial bottle, and about 107 cells / ml are put on the surface.
Of Staphylococcus aureus ATCC6538P (Staphy
Brain Heart Infusion medium containing lococcus aureus ATCC6538P
h) [Becton Dickinson Overseas (B
ecton ・ Dickinson Overseas Inc. 10 μl) was inoculated. Further, the other catheter fragment was placed on a catheter inoculated with the bacterial solution, and the bacterial solution was sandwiched between two pieces of the catheter fragment, followed by culturing at 37 ° C. for 4 hours.
The number of bacteria after 4 hours of culture was counted by the colony counting method.
【００２７】比較のために、抗菌剤を含まないエバフレ
ックスを押出成形してカテーテルを製造し、上記と同様
の試験方法に供し、コントロールとして４時間培養し、
培養後の菌数を計数した。それぞれの検体による菌数の
計数結果を表１に示す。抗菌剤を含まないエバフレック
スからなるカテーテルでは菌数の増加が見られた。これ
に対して、クロルヘキシジン塩酸塩を含有するエバフレ
ックスからなるカテーテルでは、菌数の著しい減少が認
められ、カテーテルの内部に包埋されたクロルヘキシジ
ン塩酸塩が表面上の細菌に対しても有効に作用したこと
が確認された。For comparison, Evaflex containing no antibacterial agent was extrusion-molded to produce a catheter, which was subjected to the same test method as above and cultured for 4 hours as a control.
The number of bacteria after culturing was counted. Table 1 shows the results of counting the number of bacteria by each sample. An increase in the number of bacteria was observed in the catheter made of Evaflex containing no antibacterial agent. On the other hand, in the catheter made of Evaflex containing chlorhexidine hydrochloride, the number of bacteria was remarkably reduced, and the chlorhexidine hydrochloride embedded inside the catheter effectively acted even on the bacteria on the surface. It was confirmed that it did.
【００２８】[0028]
【表１】[Table 1]
【００２９】次に、抗菌力の持続性を確認するために、
上記の測定で使用した試料のうち、クロルヘキシジン塩
酸塩を含有するカテーテルを７０％エタノール水溶液で
消毒し、さらに、界面活性剤 Tween８０（ベクトン・デ
ィッキンソン・オーバーシーズ社製のソルビタン脂肪酸
エステルに酸化エチレンを付加した非イオン界面活性
剤）の０．１％生理食塩水溶液中で十分に撹拌洗浄した
後、再度上記の培養実験に供し、菌数の増減を測定し
た。ここで、４時間培養後の菌数の対数値を取り、初発
菌数の対数値との差をもとめ、この値のコントロールと
サンプルの差を増減値差として求めた。この増減値差
は、数値の大きいほど被験材料の抗菌活性が高いことを
示すパラメーターとして扱えるものである。洗浄，再計
測を６回まで繰り返した時の増減値差の推移を図４のグ
ラフに示す。この結果から、苛酷な条件による洗浄試験
の６回目の計測時においても、本発明によるカテーテル
は十分な抗菌活性を維持しており、実際の使用条件では
十分な期間抗菌性を維持できることが示された。Next, in order to confirm the persistence of antibacterial activity,
Of the samples used in the above measurement, the catheter containing chlorhexidine hydrochloride was sterilized with a 70% ethanol aqueous solution, and ethylene oxide was added to the surfactant Tween80 (Becton Dickinson Overseas sorbitan fatty acid ester). After thoroughly washing with stirring in a 0.1% physiological saline solution of the above-mentioned nonionic surfactant), it was again subjected to the above-mentioned culture experiment, and the increase / decrease in the number of bacteria was measured. Here, the logarithmic value of the number of bacteria after 4 hours of culture was taken, the difference from the logarithmic value of the initial number of bacteria was obtained, and the difference between this value in the control and the sample was determined as the difference between the increase and decrease. This increase / decrease difference can be treated as a parameter indicating that the higher the value, the higher the antibacterial activity of the test material. The graph of FIG. 4 shows the transition of the difference between the increased and decreased values when the cleaning and re-measurement were repeated up to 6 times. From these results, it is shown that the catheter according to the present invention maintains sufficient antibacterial activity even during the sixth measurement of the washing test under harsh conditions, and can maintain the antibacterial property for a sufficient period under actual use conditions. It was
【００３０】次に、先に得られた抗菌性カテーテルを蒸
留水で洗浄した後、１５％水酸化ナトリウムの８０％メ
タノール溶液中に５０°Ｃで２時間浸漬した。そして、
２％アミノアセタールの０．５Ｎ塩酸溶液中に５８°Ｃ
で５時間浸漬し、さらに、蒸留水で洗浄し、乾燥後に、
ガンツレッツAN-169（Gantrez AN-169）〔ジー・エー・
エフ社（G.A.F.CORPORATION ）製の無水マレイン酸−メ
チルビニルエーテル共重合体〕の１％（Ｗ／Ｖ）脱水ア
セトン溶液中に常温で２．５時間浸漬し、アセトンにて
洗浄後、減圧乾燥した。この抗菌性カテーテルを、１，
０００国際単位／mlのウロキナーゼ生理食塩水緩衝液中
に室温で２４時間浸漬し、蒸留水で洗浄後、減圧乾燥し
てウロキナーゼ固定化抗菌性カテーテルを得た。このカ
テーテルのウロキナーゼ活性を、ペプチド−ＭＣＡ（Gl
utaryl−Gly −Arg −４−metylcoumarin amides ）の
溶液に作用させて遊離するＡＭＣ（７−amino −４−me
tyl coumarin) を光学的に測定する合成基質法〔ジャー
ナル オブ バイオケミストリー（Journal of Biochem
istry)第８２巻，第１４９５頁 １９７７〕により測定
したところ、カテーテル表面に３０．５国際単位／cm2
のウロキナーゼが結合していることが確認された。Next, the antibacterial catheter obtained above was washed with distilled water and then immersed in an 80% methanol solution of 15% sodium hydroxide at 50 ° C. for 2 hours. And
58 ° C in 0.5N hydrochloric acid solution of 2% aminoacetal
Soak for 5 hours, wash with distilled water, dry,
Gantrez AN-169 (G-A-
It was immersed for 2.5 hours at room temperature in a 1% (W / V) dehydrated acetone solution of maleic anhydride-methyl vinyl ether copolymer manufactured by FFC (GAFC CORPORATION), washed with acetone, and then dried under reduced pressure. This antibacterial catheter
A urokinase-immobilized antibacterial catheter was obtained by immersing in a urokinase physiological saline buffer solution of 000 international units / ml for 24 hours at room temperature, washing with distilled water, and drying under reduced pressure. The urokinase activity of this catheter was measured by peptide-MCA (Gl
utaryl-Gly-Arg-4-metylcoumarin amides) is released to give AMC (7-amino-4-me)
tyl coumarin) is a synthetic substrate method for optical measurement (Journal of Biochem).
istry) Vol. 82, p. 1495, 1977], and the catheter surface had 30.5 international units / cm2
It was confirmed that the urokinase of the above was bound.
【００３１】このカテーテルのフィブリン溶解活性を金
井らの方法（「臨床検査法提要」改訂第２７版，金原出
版発行，ＶＩ章第１００頁）を参照して測定した。すな
わち、ウロキナーゼ固定化抗菌性カテーテルを長さ５mm
に切断し、フィブリン平板上に載せ、３７°Ｃで２４時
間インキュベート後のフィブリン膜の溶解を観察した。
さらに、このカテーテル断片を蒸留水で洗浄し、別のフ
ィブリン平板上に載せ、再度溶解することを確認した。
この操作を５回以上繰り返し行ったが、フィブリン膜の
溶解が観察された。The fibrinolytic activity of this catheter was measured with reference to the method of Kanai et al. ("Clinical Test Method Recommendation", revised 27th edition, published by Kanehara Publishing Co., Ltd., Chapter VI, page 100). That is, the urokinase-immobilized antibacterial catheter has a length of 5 mm.
It was cut into pieces, placed on a fibrin plate and incubated at 37 ° C. for 24 hours, and the dissolution of the fibrin membrane was observed.
Furthermore, this catheter fragment was washed with distilled water, placed on another fibrin plate, and it was confirmed that it was dissolved again.
This operation was repeated 5 times or more, and dissolution of the fibrin membrane was observed.
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明の医療用チューブは、疎水性の有
機高分子エラストマーからなるので、抗菌剤の溶出、特
に、初期の異常溶出を効果的に防ぐことができる。さら
に、抗菌剤として難水溶性のビグアニド化合物を含むの
で、水に対する溶解度が低く、基材であるチューブを構
成する疎水性の有機高分子エラストマーからの溶出が少
なく、生体刺激性を抑制できるので安全であり、かつ、
抗菌剤の徐放性に優れ、長期間わたって抗菌性を維持す
ることができ、留置期間の長短にかかわらずカテーテル
由来の感染症を防止することができる。また、チューブ
表面に抗菌性に加えて、抗血栓性を付与すると、より一
層の感染症の防止効果を奏することができる。Since the medical tubing of the present invention is made of a hydrophobic organic polymer elastomer, it is possible to effectively prevent the elution of the antibacterial agent, particularly the abnormal elution at the initial stage. In addition, since it contains a poorly water-soluble biguanide compound as an antibacterial agent, it has low solubility in water and is less liable to elute from the hydrophobic organic polymer elastomer that forms the tube that is the base material. And, and
The antibacterial agent is excellently sustained-released, and the antibacterial property can be maintained over a long period of time, and the catheter-derived infection can be prevented regardless of the length of the indwelling period. Further, when the tube surface is provided with antithrombotic property in addition to antibacterial property, the effect of further preventing infectious disease can be exerted.
【図１】本発明の医療用チューブの一例を示す正面図で
ある。FIG. 1 is a front view showing an example of a medical tube of the present invention.
【図２】図１のＸ−Ｘ′線における断面図である。FIG. 2 is a sectional view taken along line XX ′ in FIG.
【図３】本発明の医療用チューブの他の例を示す断面図
である。FIG. 3 is a cross-sectional view showing another example of the medical tube of the present invention.
【図４】本発明の医療用チューブの抗菌活性の持続性を
示すグラフである。FIG. 4 is a graph showing the durability of antibacterial activity of the medical tube of the present invention.
１ チューブ ２ カテーテル ３ 内腔 ４ ハブ ５ 有機高分子エラストマー ６ ビグアニド化合物の粒子 ７ 内壁 ８ 外壁 ９ 抗血栓性薬剤層 １０ 中間層 １１ 内層 １２ 外層 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 tube 2 catheter 3 lumen 4 hub 5 organic polymer elastomer 6 particles of biguanide compound 7 inner wall 8 outer wall 9 antithrombotic drug layer 10 intermediate layer 11 inner layer 12 outer layer
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6262746AJPH08117326A (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Medical tube |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6262746AJPH08117326A (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Medical tube |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08117326Atrue JPH08117326A (en) | 1996-05-14 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6262746APendingJPH08117326A (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Medical tube |
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