JPH0735373B2 - Carboxamide compound - Google Patents

Description

Translated fromJapanese

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用である新規
カルボン酸アミド誘導体またはその薬理上許容し得る酸
付加塩に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel carboxylic acid amide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, which is useful as a drug exhibiting an analgesic action.

発明が解決しようとする課題 中枢には鎮痛作用に関与するレセプターとしてμ，κ，
δの存在が明らかにされている。この中で、κ−レセプ
ターに親和性を有するアゴニストが強い鎮痛作用を示
し、μ−レセプターアゴニストのモルヒネ等に見られる
依存性、耐性形成作用、吸収抑制作用、平滑筋運動抑制
作用などの副作用を示さないとされている。従って、κ
−レセプターアゴニストは、臨床上極めて有意義な薬物
である。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention In the center, as receptors involved in analgesic action, μ, κ,
The existence of δ has been clarified. Among them, an agonist having an affinity for the κ-receptor shows a strong analgesic action, and the side effects such as the dependence, the resistance-forming action, the absorption-suppressing action, and the smooth-muscle-motion inhibiting action, which are seen in morphine of the μ-receptor agonist, are exerted. It is said that it is not shown. Therefore, κ
-Receptor agonists are clinically very significant drugs.

本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化合
物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一般
式（Ｉ）で表わされる新規なカルボン酸アミド誘導体
が、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表わ
す化合物であることを見出して本発明を完成するに至っ
た。The present inventors have conducted repeated studies on the synthesis and pharmacological activity of heterocyclic compounds for the purpose of developing analgesics, and as a result, the novel carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (I) is as described above. The inventors have completed the present invention by finding that they are compounds having excellent characteristics and exhibiting analgesic action.

発明の構成 本発明は一般式を有する新規なカルボン酸アミド化合物またはその薬理
上許容し得る酸付加塩に関するものである。Structure of the Invention And a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

上記式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または
複素環を表わし、R₁およびR₂は同一または異なって、水
素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合し
て形成する環状アミノ基を表わし、R₃は水素原子または
低級アルキル基を表わし、Ｙは２個の水素原子または酸
素原子を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎは0,1ま
たは２を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原子または低級ア
ルキル基若しくはアラルキル基を置換基として有してよ
いイミノ基を表わす。In the above formula, ring A is the same or different and is a halogen atom,
Represents an aromatic ring or a heterocycle which may be substituted with a lower alkyl group, an aryl group, an acyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, a trifluoromethyl group or a hydroxyl group, and R₁ and R₂ are the same or different. Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyclic amino group formed by bonding to each other with a nitrogen atom, R₃ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y represents two hydrogen atoms or an oxygen atom, and m Represents 1 or 2, n represents 0, 1 or 2, Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an imino group which may have a lower alkyl group or an aralkyl group as a substituent.

前記一般式（Ｉ）において、好適にはＡはフッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有する
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル、ナフ
チル、o,m,p−トリル、o,m,p−メトキシフェニル、o,m,
p−クロロフェニルのような置換されていてもよいアリ
ール基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リルのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル
基、ベンゾイル、o,m,p−トルオイル、o,m,p−アニソイ
ル、o,m,p−フロオロベンジルのような芳香族アシル
基、メトキシ、エトキシ、プロホキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、イソプロピルチオのような炭素数１乃至３
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルチオ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基若しくは水酸基などの
同一又は組合わされた１乃至３個の置換分を有してもよ
いベンゼン、ナフタレンあるいはチオフェン、フラン、
ピリジンのような芳香環あるいは、酸素原子、窒素原子
若しくは硫黄原子を含有する５または６員複素環を示
し； R₁およびR₂は同一または異なって、水素原子、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至
３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示
すか、あるいは互いに窒素原子と結合して形成する１−
ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリノまたは４位に置換基としてメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基若しくは
ベンジル、フエネチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｍ−クロロベンジルのようなアラルキル
基を有していてもよい１−ピペラジニルのような５乃至
７員環状アミノ基を示し、 R₃は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しく
は分枝鎖状のアルキル基を示すが、ｍが２である場合に
はR₃は異なった上記の基を示すことができる。In the above general formula (I), A is preferably a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine, and a straight chain or branched chain having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. Alkyl group of phenyl, naphthyl, o, m, p-tolyl, o, m, p-methoxyphenyl, o, m,
an optionally substituted aryl group such as p-chlorophenyl, an aliphatic acyl group having 2 to 4 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, o, m, p-toluoyl, o, Aromatic acyl group such as m, p-anisoyl, o, m, p-fluorobenzyl, straight chain or branched chain having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy 1 to 3 carbon atoms such as alkoxy group, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio
A linear or branched alkylthio group having a number of
Benzene, naphthalene or thiophene, furan, which may have the same or combined 1 to 3 substituents such as nitro group, trifluoromethyl group or hydroxyl group,
Represents an aromatic ring such as pyridine or a 5- or 6-membered heterocycle containing an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom; R₁ and R₂ are the same or different and each represents a hydrogen atom, methyl,
A linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as ethyl, propyl, or isopropyl, or formed by combining with a nitrogen atom;
Pyrrolidinyl, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino or a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl at the 4-position, or benzyl, phenethyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl, m-chlorobenzyl, etc. Represents a 5- to 7-membered cyclic amino group such as 1-piperazinyl optionally having an aralkyl group, and R₃ has a hydrogen atom or 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. A straight-chain or branched-chain alkyl group is shown, but when m is 2, R₃ can represent a different group as described above.

Ｚは酸素原子、硫黄原子、または置換基としてメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アル
キル基若しくはベンジル、フェネチル、ｐ−メチルベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのよ
うなアラルキル基を有していてもよいイミノ基を示す。Z is an oxygen atom, a sulfur atom, or methyl as a substituent,
The lower alkyl group such as ethyl, n-propyl and isopropyl or the imino group which may have an aralkyl group such as benzyl, phenethyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl and m-chlorobenzyl is shown.

前記一般式（Ｉ）において、さらに好適な置換基として
は、環Ａが置換基としてフッ素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル、エチルのような炭素数１乃
至２個のアルキル基を有するベンゼン環またはチオフェ
ン環であり，基がジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基のような炭素
数１乃至２個のジアルキルアミノ基、１−ピロリジニル
基またはピペリジノ基であり、R₃が水素原子であり、Ｙ
が２ケの水素原子または酸素原子であり、ｎが０または
１であり、さらにＺが硫黄原子であるものをあげること
ができる。In the above general formula (I), as a more preferable substituent, the ring A has a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms such as methyl or ethyl as a substituent. A benzene ring or a thiophene ring, The group is a dialkylamino group having 1 or 2 carbon atoms such as a dimethylamino group or a diethylamino group, a 1-pyrrolidinyl group or a piperidino group, R₃ is a hydrogen atom, and Y
Are two hydrogen atoms or oxygen atoms, n is 0 or 1, and Z is a sulfur atom.

前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容し得る塩にすることができる。The compound having the general formula (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary.

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ塩酸、
フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。Examples of such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate,
Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalic acid hydrochloride,
Examples thereof include acid addition salts of organic acids such as fumarate, maleate, mandelate, citrate and tartrate.

本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）を有する化合
物として例えば以下に記載する化合物又はその塩酸塩若
しくはメタンスルホン酸塩があげられる。Examples of the compound having the above-mentioned general formula (I) obtained by the present invention include the compounds described below or their hydrochlorides or methanesulfonates.

（１） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（１−
インダンカルボニル）チオモルホリン （２） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （３） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−５−クロル−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （４） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（５−
クロル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （５） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−５−メチル−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （６） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（５−
メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （７） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−５−メトキシインダンカルボニル）−チオモル
ホリン （８） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（５−
メトキシ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （９） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−５−イソプロピル−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン （10） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（５−
イソプロピル−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （11） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−６−クロロ−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （12） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
クロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （13） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−６−メチル−１−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （14） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （15） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−６−メトキシ−１−インダンカルボニル）チオ
モルホリン （16） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
メトキシ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （17） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−６−イソプロピル−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン （18） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
イソプロピル−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （19） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−5,6−ジクロル−１−インダンカルボニル）−
チオモルホリン （20） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（5,6
−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （21） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−5,6−ジフルオロ−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン （22） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（5,6
−ジフルオロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （23） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−5,6−ジメチル−インダンカルボニル）チオモ
ルホリン （24） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（5,6
−ジメチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （25） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−１
−インダンカルボニル）チオモルホリン （26） ３−ピペリジノメチル−４−（１−インダンカ
ルボニル）チオモルホリン （27） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−５
−クロル−１−インダンカルボニル）−チオモルホリン （28） ３−ピペリジノメチル−４−（５−クロル−１
−インダンカルボニル）チオモルホリン （29） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−５
−メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （30） ３−ピペリジノメチル−４−（５−メチル−１
−インダンカルボニル）チオモルホリン （31） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−５
−イソプロピル−１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン （32） ３−ピペリジノメチル−４−（５−イソプロピ
ル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （33） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−６
−クロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （34） ３−ピペリジノメチル−４−（６−クロロ−１
−インダンカルボニル）チオモルホリン （35） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−６
−メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （36） ３−ピペリジノメチル−４−（６−メチル−１
−インダンカルボニル）チオモルホリン （37） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−６
−イソプロピル−１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン （38） ３−ピペリジノメチル−４−（６−イソプロピ
ル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （39） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−5,
6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （40） ３−ピペリジノメチル−４−（5,6−ジクロロ
−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （41） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−5,
6−ジフルオロ−１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン （42） ３−ピペリジノメチル−４−（5,6−ジフルオ
ロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （43） ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−5,
6−ジメチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン （44） ３−ピペリジノメチル−４−（5,6−ジメチル
−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （45） ３−モルホリノメチル−４−（−３−オキソ−
5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）−チオモル
ホリン （46） ３−モルホリノメチル−４−（5,6−ジクロロ
−１−インダンカルボニル）チオモルホリン （47） ３−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕メチ
ル−４−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダン
カルボニル）−チオモルホリン （48） ３−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕メチ
ル−４−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン （49） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （50） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン （51） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６−
クロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフ
トイル］チオモルホリン （52） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チ
オモルホリン （53） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６−
メチル−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフ
トイル］チオモルホリン （54） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チ
オモルホリン （55） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６−
イソプロピル−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１
−ナフトイル］チトモルホリン （56） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（６−
イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）チオモルホリン （57） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（７−
クロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフ
トイル）チオモルホリン （58） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（７−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チ
オモルホリン （59） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［７−
メチル−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフ
トイル］チオモルホリン （60） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（７−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チ
オモルホリン （61） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［７−
イソプロピル−４−（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−
１−ナフトイル］チオモルホリン （62） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（７−
イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）チオモルホリン （63） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［6,7
−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−
ナフトイル］チオモルホリン （64） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（6,7
−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）チオモルホリン （65） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［6,7
−ジフルオロ−４−（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−
１−ナフトイル］チオモルホリン （66） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（6,7
−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）チオモルホリン （67） ３−ピペリジノメチル−４−［４（3H）−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン （68） ３−ピペリジノメチル−４−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリン （69） ３−ピペリジノメチル−４−［６−クロロ−４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （70） ３−ピペリジノメチル−４−（６−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリ
ン （71） ３−ピペリジノメチル−４−［６−メチル−４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （72） ３−ピペリジノメチル−４−（６−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリ
ン （73） ３−ピペリジノメチル−４−［７−クロロ−４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （74） ３−ピペリジノメチル−４−（７−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリ
ン （75） ３−ピペリジノメチル−４−［７−メチル−４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チ
オモルホリン （76） ３−ピペリジノメチル−４−（７−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリ
ン （77） ３−ピペリジノメチル−４−［6,7−ジクロロ
−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイ
ル］チオモルホリン （78） ３−ピペリジノメチル−４−（6,7−ジクロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモル
ホリン （79） ３−モルホリノメチル−４−［４（3H）−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン （80） ３−モルホリノメチル−４−（1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフトイル）チオモルホリン （81） ３−モルホリノメチル−４−［6,7−ジクロロ
−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイ
ル］チオモルホリン （82） ３−モルホリノメチル−４−（6,7−ジクロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）チオモル
ホリン （83） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−１−インダンカルボニル）モルホリン （84） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−５−クロロ−１−インダンカルボニル）モルホ
リン （85） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）モ
ルホリン （86） ３−モルホリノメチル−４−（３−オキソ−5,
6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン （87） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［４
（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］モ
ルホリン （88） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイル）モルホリン （89） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［6,7
−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−
ナフトイル］モルホリン （90） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（6,7
−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）モルホリン （91） ３−ジメチルアミノメチル−４−（３−オキソ
−５−クロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン （92） １−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）
−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラ
ジン （93） １−（１−インダンカルボニル）−２−（１−
ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （94） １−（３−オキソ−５−クロロ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−
メチルピペラジン （95） １−（５−クロロ−１−インダンカルボニル）
−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラ
ジン （96） １−（３−オキソ−５−メチル−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−
メチルピペラジン （97） １−（５−メチル−１−インダンカルボニル）
−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラ
ジン （98） １−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−
４−メチルピペラジン （99） １−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピ
ペラジン （100） １−［４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１
−ナフトイル］−２−（１−ピロリジニル）メチル−４
−メチルピペラジン （101） １−（1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピ
ペラジン （102） １−［６−クロロ−４（3H）−オキソ−1,2−
ジヒドロ−１−ナフトイル］−２−（１−ピロリジニ
ル）メチル−４−メチルピペラジン （103） １−（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフトイル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−
４−メチルピペラジン （104） １−［6,7−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,
2−ジヒドロ−１−ナフトイル］−２−（１−ピロリジ
ニル）メチル−４−メチル−ピペラジン （105） １−（6,7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフトイル）−２−（１−ピロリジニル）メチ
ル−４−メチルピペラジン （106） １−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−ピペリジノメチル−４−メチル
ピペラジン （107） １−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル）−２−ピペリジノメチル−４−メチルピペラジン （108） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（5,6
−ジクロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン （109） 4,5−ジヒドロ−４−［３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン−４−カルボニル］−６−オ
キソ−6H−シクロペンタ［ｂ］チオフェン （110） 4,5−ジヒドロ−４−［３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン−４−カルボニル］−6H−シ
クロペンタ［ｂ］チオフェン （111） 4,5−ジヒドロ−４−［３−（１−ピロリジニ
ル）−メチルチオモルホリン−４−カルボニル］−６−
オキソ−6H−シクロペンタ［ｂ］フラン （112） 4,5−ジヒドロ−４−［３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン−４−カルボニル］−７（6
H）−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン （113） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（2,2
−ジメチル−３−オキソ−１−インダンカルボニル）チ
オモルホリン （114） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３
−オキソ−５−メチルチオ−１−インダンカルボニル）
チオモルホリン 並びにこれらのジアステレオ異性体および光学活性異性
体。(1) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (1-
Indancarbonyl) thiomorpholine (2) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (3) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5-chloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (4) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5-
Chlor-1-indancarbonyl) thiomorpholine (5) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5-methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (6) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5-
Methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (7) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5-methoxyindanecarbonyl) -thiomorpholine (8) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5-
Methoxy-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (9) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5-isopropyl-1-indanecarbonyl)
Thiomorpholine (10) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5-
Isopropyl-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (11) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-6-chloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (12) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Chloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (13) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-6-methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (14) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (15) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-6-methoxy-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (16) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Methoxy-1-indancarbonyl) thiomorpholine (17) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-6-isopropyl-1-indanecarbonyl)
Thiomorpholine (18) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Isopropyl-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (19) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl)-
Thiomorpholine (20) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5,6
-Dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (21) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5,6-difluoro-1-indanecarbonyl)
Thiomorpholine (22) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5,6
-Difluoro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (23) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5,6-dimethyl-indanecarbonyl) thiomorpholine (24) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5,6
-Dimethyl-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (25) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-1)
-Indancarbonyl) thiomorpholine (26) 3-piperidinomethyl-4- (1-indancarbonyl) thiomorpholine (27) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5)
-Chloro-1-indancarbonyl) -thiomorpholine (28) 3-piperidinomethyl-4- (5-chloro-1)
-Indancarbonyl) thiomorpholine (29) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5)
-Methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (30) 3-piperidinomethyl-4- (5-methyl-1)
-Indancarbonyl) thiomorpholine (31) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5)
-Isopropyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (32) 3-piperidinomethyl-4- (5-isopropyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (33) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-6)
-Chloro-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (34) 3-piperidinomethyl-4- (6-chloro-1)
-Indancarbonyl) thiomorpholine (35) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-6)
-Methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (36) 3-piperidinomethyl-4- (6-methyl-1)
-Indancarbonyl) thiomorpholine (37) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-6)
-Isopropyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (38) 3-piperidinomethyl-4- (6-isopropyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (39) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5,
6-Dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (40) 3-piperidinomethyl-4- (5,6-dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (41) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5,
6-Difluoro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (42) 3-piperidinomethyl-4- (5,6-difluoro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (43) 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5,
6-Dimethyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (44) 3-piperidinomethyl-4- (5,6-dimethyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine (45) 3-morpholinomethyl-4-(-3-oxo-
5,6-Dichloro-1-indancarbonyl) -thiomorpholine (46) 3-morpholinomethyl-4- (5,6-dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (47) 3- [1- (4-methyl ) Piperazinyl] methyl-4- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) -thiomorpholine (48) 3- [1- (4-methyl) piperazinyl] methyl-4- (5,6- Dichloro-1-indancarbonyl)
Thiomorpholine (49) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (50) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [1,2,
3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (51) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6-
Chloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (52) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (53) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6-
Methyl-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (54) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (55) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6-
Isopropyl-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1
-Naphthoyl] cytomorpholine (56) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6-
Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (57) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (7-
Chloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (58) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (7-
Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (59) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [7-
Methyl-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (60) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (7-
Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (61) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [7-
Isopropyl-4- (3H) -oxo-1,2-dihydro-
1-naphthoyl] thiomorpholine (62) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (7-
Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (63) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6,7
-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-
Naphthoyl] thiomorpholine (64) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6,7
-Dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (65) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6,7
-Difluoro-4- (3H) -oxo-1,2-dihydro-
1-naphthoyl] thiomorpholine (66) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6,7
-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (67) 3-piperidinomethyl-4- [4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (68) ) 3-Piperidinomethyl-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (69) 3-piperidinomethyl-4- [6-chloro-4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (70) 3-piperidinomethyl-4- (6-chloro-1,
2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (71) 3-piperidinomethyl-4- [6-methyl-4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (72) 3-piperidinomethyl-4- (6-methyl-1,
2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (73) 3-piperidinomethyl-4- [7-chloro-4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (74) 3-piperidinomethyl-4- (7-chloro-1,
2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (75) 3-piperidinomethyl-4- [7-methyl-4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (76) 3-piperidinomethyl-4- (7-methyl-1,
2,3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (77) 3-piperidinomethyl-4- [6,7-dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine ( 78) 3-Piperidinomethyl-4- (6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (79) 3-morpholinomethyl-4- [4 (3H) -oxo-1 , 2-Dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (80) 3-morpholinomethyl-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) thiomorpholine (81) 3-morpholinomethyl-4- [6 , 7-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine (82) 3-morpholinomethyl-4- (6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro -1-Naphthoyl) thiomorpholine (83) 3- (1- Rorijiniru) methyl-4- (3-
Oxo-1-indanecarbonyl) morpholine (84) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5-chloro-1-indancarbonyl) morpholine (85) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) morpholine (86) 3-morpholinomethyl-4- (3-oxo-5,
6-dichloro-1-indancarbonyl) morpholine (87) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [4
(3H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] morpholine (88) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (1,2,
3,4-Tetrahydro-1-naphthoyl) morpholine (89) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6,7
-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-
Naphthoyl] morpholine (90) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (6,7
-Dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) morpholine (91) 3-dimethylaminomethyl-4- (3-oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl) morpholine (92) 1- ( 3-oxo-1-indanecarbonyl)
-2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (93) 1- (1-indanecarbonyl) -2- (1-
Pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (94) 1- (3-oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-
Methylpiperazine (95) 1- (5-chloro-1-indanecarbonyl)
-2- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (96) 1- (3-oxo-5-methyl-1-indanecarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-
Methylpiperazine (97) 1- (5-methyl-1-indanecarbonyl)
-2- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (98) 1- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-
4-Methylpiperazine (99) 1- (5,6-dichloro-1-indancarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (100) 1- [4 (3H) -oxo-1, 2-dihydro-1
-Naphthoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4
-Methylpiperazine (101) 1- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (102) 1- [6-chloro-4 (3H ) -Oxo-1,2-
Dihydro-1-naphthoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (103) 1- (6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-
1-naphthoyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-
4-Methylpiperazine (104) 1- [6,7-dichloro-4 (3H) -oxo-1,
2-Dihydro-1-naphthoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methyl-piperazine (105) 1- (6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoyl)- 2- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine (106) 1- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) -2-piperidinomethyl-4-methylpiperazine (107) 1- (5 , 6-Dichloro-1-indancarbonyl) -2-piperidinomethyl-4-methylpiperazine (108) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (5,6
-Dichloro-1-indancarbonyl) morpholine (109) 4,5-dihydro-4- [3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine-4-carbonyl] -6-oxo-6H-cyclopenta [b] thiophene (110) 4,5-Dihydro-4- [3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine-4-carbonyl] -6H-cyclopenta [b] thiophene (111) 4,5-dihydro-4- [3- (1-pyrrolidinyl) -Methylthiomorpholine-4-carbonyl] -6-
Oxo-6H-cyclopenta [b] furan (112) 4,5-dihydro-4- [3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine-4-carbonyl] -7 (6
H) -oxo-benzo [b] thiophene (113) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (2,2
-Dimethyl-3-oxo-1-indanecarbonyl) thiomorpholine (114) 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3
-Oxo-5-methylthio-1-indanecarbonyl)
Thiomorpholine and diastereoisomers and optically active isomers thereof.

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合成
することができる。The novel compound according to the present invention can be synthesized by the method shown below.

製法１ 前記一般式（Ｉ）を有するカルボキシアミド誘導体は一
般式（式中、A,R₃,Y,mおよびｎは前述したものと同意義を示
し、X₁は塩素，臭素のようなハロゲン原子を示す。） を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、Z,R₁およびR₂は前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。Production Method 1 The carboxamide derivative having the general formula (I) has the general formula (In the formula, A, R₃ , Y, m and n have the same meanings as described above, and X₁ represents a halogen atom such as chlorine or bromine.) (Wherein Z, R₁ and R₂ have the same meanings as described above).

本反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわ
れる。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用いら
れる。反応温度は−10℃から通常使用する溶剤の還流温
度が好適である。反応時間は反応温度等により異なる
が、通常30分〜３時間である。用いられる塩基としては
トリエチルアミン、DBU等の有機アミン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基が好適である。かくして得られる一般式
（Ｉ）の化合物は、所望により、塩酸、硫酸、リン酸な
どの鉱酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、マンデ
ル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機
酸と処理することによって、薬理上許容し得る酸付加塩
とすることができる。This reaction is generally carried out in the presence of a base in an inert solvent. As the solvent to be used, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or ether, tetrahydrofuran,
Ether compounds such as 1,4-dioxane are preferably used. The reaction temperature is preferably from -10 ° C to the reflux temperature of the solvent usually used. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 3 hours. Suitable bases used are organic amines such as triethylamine and DBU, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide. The compound of the general formula (I) thus obtained is, if desired, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, an organic acid such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid or methanesulfonic acid. By treating with, a pharmacologically acceptable acid addition salt can be obtained.

製法２ 前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,mおよびｎは前述したものと同意義を示
し、X₂はヒドロキシ基を示す。） を有するカルボン酸誘導体を一般式（式中、Ｚ、R₁およびR₂は前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。Process 2 The compound having the general formula (I) has the general formula (Wherein A, R₃ , Y, m and n have the same meanings as described above, and X₂ represents a hydroxy group). (Wherein Z, R₁ and R₂ have the same meanings as described above).

本反応は、化合物（II b）を不活性溶媒中、第三級アミ
ンなどの存在下、一般式 HaI−CO₂R₄ （IV） （式中、R₄はメチル，エチル等の低級アルキル基を表わ
し、HaIは塩素，臭素のようなハロゲン原子を表わ
す。）で表わせる化合物と反応させ、混合酸無水物と
し、さらに、この混合酸無水物を一般式（III）のマミ
ン化合物と反応させることによって行なわれる。使用す
る溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフ
ラン,1,4−ジオキサン等のエーテル化合物が好適に用い
られる。反応温度は−10℃〜通常使用する溶剤の還流温
度が好適である。反応時間は反応温度等により異なる
が、通常30分〜６時間である。用いられる塩基はトリエ
チルアミン、ピリジン等の有機アミンが好適である。This reaction is carried out by reacting compound (II b) in the presence of a tertiary amine in an inert solvent with the general formula HaI-CO₂ R₄ (IV) (wherein R₄ is a lower alkyl group such as methyl or ethyl). And HaI represents a halogen atom such as chlorine or bromine) to form a mixed acid anhydride, and the mixed acid anhydride is further reacted with a mamine compound represented by the general formula (III). It is done by As the solvent to be used, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, or ether compounds such as ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane are preferably used. The reaction temperature is preferably from −10 ° C. to the reflux temperature of a commonly used solvent. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 6 hours. The base used is preferably an organic amine such as triethylamine or pyridine.

製法３ 前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,m,nおよびX₁は前述したものと同意義を
示す。） を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、Z,R₁およびR₂は前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。Production Method 3 The compound having the general formula (I) has the general formula (Wherein A, R₃ , Y, m, n and X₁ have the same meanings as described above). (Wherein Z, R₁ and R₂ have the same meanings as described above).

本反応は、一般に1N〜4Nの水酸化ナトリウム溶液中で行
なわれる。反応温度は−５℃〜０℃が好適である。反応
時間は反応温度等により異なるが、通常30分〜３時間で
ある。反応終了後、前記一般式（Ｉ）を有する目的化合
物は常法により反応混合物から採取される。This reaction is generally performed in a 1N to 4N sodium hydroxide solution. The reaction temperature is preferably -5 ° C to 0 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 3 hours. After completion of the reaction, the target compound having the general formula (I) is collected from the reaction mixture by a conventional method.

製法４ 前記一般式（Ｉ）を有する化合物は一般式（式中、A,R₃,Y,m,n及びX₂は前述したものと同意義を示
す。） を有するカルボン酸誘導体を一般式（式中、Z,R₁およびR₂は前述したものと同意義を示
す。） を有するアミン化合物と反応させることによって得られ
る。Process 4 The compound having the general formula (I) has the general formula (Wherein A, R₃ , Y, m, n and X₂ have the same meanings as described above). (Wherein Z, R₁ and R₂ have the same meanings as described above).

本反応は、一般に不活性溶媒中、トリフェニルホスフィ
ンおよび2,2′−ピリジンジスルフィドの存在下に行な
われる。使用する溶剤としては、テトラヒドロフランあ
るいはジメチルホルムアミドが好適に用いられる。反応
温度は０℃〜100℃である。反応時間は反応温度により
異なるが、通常30分〜３時間である。This reaction is generally carried out in the presence of triphenylphosphine and 2,2'-pyridinedisulfide in an inert solvent. Tetrahydrofuran or dimethylformamide is preferably used as the solvent used. The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 3 hours.

反応終了後、前記一般式（Ｉ）を有する目的化合物は常
法により、反応混合物から採取される。例えば、カラム
クロマトグラフィーなどによって精製するか、又、常法
に従って塩酸塩のような酸付加塩の形にして精製するこ
ともできる。After completion of the reaction, the target compound having the general formula (I) is collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be purified by column chromatography or the like, or can be purified in the form of an acid addition salt such as a hydrochloride according to a conventional method.

このようにして製造される前記一般式（Ｉ）を有する化
合物は、その構造における不斉炭素原子に基づくジアス
テレオ異性体および光学異性体が存在する。従って、所
望に応じて化合物（Ｉ）の異性体混合物を通常の分離法
によってそれぞれの異性体を分離するか、あるいは光学
分割された原料化合物（II）および／あるいは（III）
を用いて上記の反応を行なうことによって、対応する目
的化合物（Ｉ）の光学異性体を得ることができる。The compound having the general formula (I) thus produced has diastereoisomers and optical isomers based on the asymmetric carbon atom in its structure. Therefore, if desired, the isomer mixture of the compound (I) is separated into individual isomers by a conventional separation method, or the optically resolved raw material compounds (II) and / or (III) are separated.
The corresponding optical isomer of the target compound (I) can be obtained by carrying out the above reaction using.

発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）の新規カルボン酸アミド誘導体又
はその酸付加塩は、以下に示すように抗炎症作用、鎮痛
作用などの薬理作用を表わす。EFFECTS OF THE INVENTION The novel carboxylic acid amide derivative of the general formula (I) or its acid addition salt of the present invention exhibits pharmacological actions such as anti-inflammatory action and analgesic action as shown below.

薬理学的試験 本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を用
いて行なった。Pharmacological test The pharmacological activity of the compound of the present invention was carried out using the following test methods.

マウスにおけるパラーフェニルキノン苦悶試験 ジーグモンド（Siegmund）ら、プロシーヂングソサイエ
テイ エクスペリメンタル バイオロジー メデイスン
（Proe.Soe.Exptl.Biol.Med.）95、729（1957）の方法
に準じて行った。Para-phenylquinone agony test in mice This was performed according to the method of Siegmund et al., Proceeding Society Experimental Biology Medicine (Proe.Soe.Exptl.Biol.Med.)95 , 729 (1957).

体重約20gの雄性のddyマウス（日本エスエルシ）を実験
前日より約16時間絶食させて１群５−10匹用いた。テス
ト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注射後、15分に
0.03％のパラーフェニルキノンを0.1ml/マウス宛て腹腔
内注射し、その５分後から10分間マウスが行う苦悶反応
（ライジング反応）の数を計測した。生理的食塩液のみ
を注射した対照群の平均苦悶反応数の1/2以下に減少し
たマウスを鎮痛作用有効動物と規定し、各薬用量につき
有効動物数／使用動物数を求め、プロピット法によりED
₅₀（50％有効薬用量）を算出した。Male ddy mice (Japan SLC) having a body weight of about 20 g were fasted for about 16 hours from the day before the experiment, and 5 to 10 mice per group were used. 15 minutes after subcutaneously injecting the test compound in physiological saline
0.03% para-phenylquinone was intraperitoneally injected to 0.1 ml / mouse, and the number of writhing reaction (rising reaction) performed by the mouse for 5 to 10 minutes after that was counted. Mice that decreased to less than half of the average number of writhing reactions in the control group injected with physiological saline were defined as effective animals for analgesic effect, and the number of effective animals / the number of animals used for each dose were calculated and determined by the Propitt method. ED
₅₀ (50% effective dose) was calculated.

受容体親和性試験 脳粗膜標品の調製 パステルナーク（Pasuternak）ら、モレキュラーファー
マコロジイ（Mol.Pharmacol.）11,340（1975）の方法で
実施した。体重400−700gのハートレー系雄性モルモッ
ト（日本エスエルシー）の小脳を除去した全脳を30倍容
の氷冷した50mMトリスバッファー（pH7.4）中でポリト
ロンを用いてホモゲナイズ後、49,000×ｇで15分間遠心
分離し、沈澱したペレットを同一バッファーで再懸濁さ
せた。その懸濁液を37℃、30分間インキュベートした
後、再び同一条件で遠心分離し、その沈澱を30倍容のバ
ッファーに懸濁させて−80℃で保存した。使用時には融
解後、ダウンス型ホモジナイザーで均一化し最終蛋白濃
度が0.5mg/mlとなるように希釈した。Receptor Affinity Test Preparation of Brain Coarse Membrane Preparation It was carried out by the method of Pasuternak et al., Molecular Pharmacol.11 , 340 (1975). Cerebral-depleted whole brain of Hartley male guinea pig weighing 400-700 g (Japan SLC) was homogenized with a polytron in 30 volumes of ice-cold 50 mM Tris buffer (pH 7.4) at 49,000 xg. After centrifugation for 15 minutes, the pellet thus precipitated was resuspended in the same buffer. The suspension was incubated at 37 ° C. for 30 minutes, then centrifuged again under the same conditions, and the precipitate was suspended in 30 volumes of buffer and stored at −80 ° C. At the time of use, it was thawed, homogenized with a Dounce homogenizer and diluted to a final protein concentration of 0.5 mg / ml.

κ（カッパー）受容体の結合 マグナン（Magnan）ら、アチーブ ファーマコロジイ
（Arch.Pharmacol.）319,197（1982）の方法に準じて行
った。トリチュームで標識した0.6nMのエチルケトサイ
クラゾシンをリガンドとして，その脳膜標品への結合は
μおよびδ受容体を100nMのDAGO（Ｄ−Ala²,MePhe⁴,Gly
−oL⁵エンケファリン）および10nMのDADLE（〔Ｄ−Al
a²,D−Leu⁵〕−エンケファリン）を加えて飽和させた条
件で実施した。脳膜標品と標識および非標識リガンド、
被検化合物を1mlのトリスバッファー中で25℃、45分間
インキュベート後、5mlの氷冷バッファーを加えてワッ
トマンGF/B紙を用い減圧下に過し、２回洗浄した。
紙に結合した標識リガンドを乳化シンチレータ（ACS
−II）を加えて一夜放置後、液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。受容体に対する被検化合物の親和性
は標識したリガンドの50％結合阻害率を示す濃度（I
C₅₀,nM）で表示した。κ (Kappa) Receptor Binding This was performed according to the method of Magnan et al., Achieve Pharmacol.319 , 197 (1982). Trinium-labeled 0.6 nM ethylketocyclazocine was used as a ligand, and its binding to brain membrane preparations was performed by binding μ and δ receptors to 100 nM DAGO (D-Ala² , MePhe⁴ , Gly).
-OL⁵ enkephalin) and 10 nM DADLE ([D-Al
a^2, D-Leu^5] - enkephalin) was carried out under the conditions saturated added. Brain membrane preparations and labeled and unlabeled ligands,
The test compound was incubated in 1 ml of Tris buffer at 25 ° C. for 45 minutes, added with 5 ml of an ice-cold buffer, passed under reduced pressure using Whatman GF / B paper, and washed twice.
Labeled ligand bound to paper is emulsified scintillator (ACS
-II) was added and the mixture was allowed to stand overnight and then measured with a liquid scintillation counter. The affinity of the test compound for the receptor is the concentration (I
C₅₀ , nM).

μ（ミュー）受容体への結合 前記したマグナン（Magnan）らの方法に準じて行った。
トリチュームでラベルした1nMのDAGOをリガンドに用い
て，κ受容体への結合実験と同様の操作で行い、また被
検化合物の親和性も同一表示法で示した。Binding to μ (mu) Receptor This was carried out according to the method of Magnan et al.
Trinium-labeled 1 nM DAGO was used as a ligand in the same procedure as the binding experiment to the κ receptor, and the affinity of the test compound was also shown by the same notation method.

従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理
上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用である。 Therefore, the compound having the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is useful as an analgesic.

その投与形態としては例えば注射剤；錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与；坐
剤による経腸投与；あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付
剤などによる局所投与等をあげることができる。その使
用量は症状、年令、体重等によって異なるが、通常は注
射剤の場合には成人に対して、１回0.005mg乃至10mgで
あり、経口投与の場合には、１回0.1mg乃至100mgであ
り、それぞれ１日一回または数回に分けて投与すること
ができる。Examples of the dosage form include injections; oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc .; enteral administration by suppositories; or topical administration by ointments, creams, patches, etc. You can The dose varies depending on symptoms, age, body weight, etc., but in the case of injections, it is usually 0.005mg to 10mg for adults, and for oral administration, it is 0.1mg to 100mg once. And can be administered once or divided into several times a day.

次に実施例および参考例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples.

実施例１ １−（３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチ
ルピペラジン・二塩酸塩 ２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジ
ン・三塩酸塩2.0gを窒素気流下、ジクロロメタン150ml
に懸濁しておき激しく撹拌しながらトリエチルアミン4.
3mlを加えた。20分間撹拌後、氷と食塩にて−10℃に冷
却し、３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボン酸クロリド〔Lahiri et al:J.Indian.Chem.Soc.5
3、1041（1976）の方法に順じて合成したカルボン酸を
常法に従って酸クロリドとした。〕1.9gを含むジクロロ
メタン溶液50mlを滴下した。−10℃にて１時間30分間、
室温にて２時間30分間撹拌後、反応物を飽和重曹水に注
入し、エーテルにて抽出、抽出液を飽和食塩水にて洗
浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶剤を留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、酢
酸エチル−トリエチルアミン（10:3）の溶出部より目的
化合物の塩基1.60gが得られた。これをメチレンクロリ
ドに溶解し、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液２倍モル加
えて、濃縮後、エタノール、アセトンの混合溶剤より再
結晶して、融点250〜255℃（dec.）を有する標記目的化
合物が得られた。Example 1 1- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine dihydrochloride 2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- Methylpiperazine ・ trihydrochloride 2.0g under nitrogen stream, dichloromethane 150ml
Triethylamine 4.
3 ml was added. After stirring for 20 minutes, the mixture was cooled to −10 ° C. with ice and sodium chloride and treated with 3-oxo-5,6-dichloro-1-indanecarboxylic acid chloride (Lahiri et al: J. Indian. Chem. Soc.5 ).
3 , the carboxylic acid synthesized according to the method of 1041 (1976) was used as an acid chloride according to a conventional method. 50 ml of a dichloromethane solution containing 1.9 g was added dropwise. 1 hour and 30 minutes at -10 ℃,
After stirring at room temperature for 2 hours and 30 minutes, the reaction product was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ether, the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to remove the residue. By subjecting to silica gel column chromatography, 1.60 g of the base of the target compound was obtained from the elution part of ethyl acetate-triethylamine (10: 3). This is dissolved in methylene chloride, added with 2 times mol of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution, concentrated, and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and acetone to have a melting point of 250 to 255 ° C (dec.). The title object compound was obtained.

元素分析値 C₂₀H₂₇Cl₄N₃O₂・1/2H₂Oとして 理 論 値 C,48.80;H,5.73;N,8.54;Cl,28.81 分 析 値 C,49.20;H,5.73;N,8.54;Cl,29.05 実施例２ １−（３−オキソ−５−メチル−１−インダンカルボニ
ル）−２−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピ
ペラジン・二塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、２−（１−ピロリジニル）
メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩1.0g、トリエ
チルアミン2.1ml、および３−オキオ−５−メチル−１
−インダンカルボン酸クロリド0.75gを用いて融点220〜
223℃（dec.）を有する標記目的化合物0.84gを得た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₇ Cl₄ N₃ O₂・ 1 / 2H₂ O theoretical value C, 48.80; H, 5.73; N, 8.54; Cl, 28.81 Analysis value C, 49.20; H, 5.73; N , 8.54; Cl, 29.05 Example 2 1- (3-oxo-5-methyl-1-indancarbonyl) -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine dihydrochloride Method similar to Example 1 At 2- (1-pyrrolidinyl)
Methyl-4-methylpiperazine trihydrochloride 1.0 g, triethylamine 2.1 ml, and 3-oxo-5-methyl-1
-Using indium carboxylic acid chloride 0.75 g, melting point 220-
0.84 g of the title object compound having 223 ° C. (dec.) Was obtained.

元素分析値 C₂₁H₃₁Cl₂N₃O₂・1/2H₂Oとして 理 論 値 C,57.66;H,7.37;N,9.61;Cl,16.21 分 析 値 C,57.86;H,7.42;N,9.32;Cl,16.07 実施例３ １−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン・
二塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、２−（１−ピロリジニル）
メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩3.21g、トリ
エチルアミン6.9ml、および３−オキソ−１−インダン
カルボン酸クロリド4.5gを用いて、融点252〜255℃（de
c.）を有する標記目的化合物1.45gを得た。Elemental analysis value C₂₁ H₃₁ Cl₂ N₃ O₂・ 1 / 2H₂ O theoretical value C, 57.66; H, 7.37; N, 9.61; Cl, 16.21 Analytical value C, 57.86; H, 7.42; N , 9.32; Cl, 16.07 Example 3 1- (3-oxo-1-indanecarbonyl) -2-
(1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine
Dihydrochloride In the same manner as in Example 1, 2- (1-pyrrolidinyl)
Methyl-4-methylpiperazine trihydrochloride (3.21 g), triethylamine (6.9 ml), and 3-oxo-1-indanecarboxylic acid chloride (4.5 g) were used to give a melting point of 252-255 ° C (de
1.45 g of the title object compound having c.) was obtained.

元素分析値 C₂₀H₂₉Cl₂H₃O₂・1/2H₂Oとして 理 論 値 C,56.74;H,7.14;N,9.92;Cl,16.75 分 析 値 C,56.57;H,7.25;N,9.69;Cl,16.56 実施例４ １−（5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）−２
−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン
・二塩酸塩 実施例１と同様の方法で、２−（１−ピロリジニル）メ
チル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩1.67g、トリエ
チルアミン3.6mlおよび5,6−ジクロロ−１−インダンカ
ルボン酸クロリド1.5gを用いて、融点245〜250℃を有す
る標記目的化合物1.54gを得た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₉ Cl₂ H₃ O₂・ 1 / 2H₂ O theoretical value C, 56.74; H, 7.14; N, 9.92; Cl, 16.75 Analytical value C, 56.57; H, 7.25; N , 9.69; Cl, 16.56 Example 4 1- (5,6-dichloro-1-indanecarbonyl) -2
-(1-Pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine dihydrochloride In the same manner as in Example 1, 1.67 g of 2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine trihydrochloride, 3.6 ml of triethylamine and 5 Using 1.5 g of 6,6-dichloro-1-indanecarboxylic acid chloride, 1.54 g of the title object compound having a melting point of 245 to 250 ° C. was obtained.

元素分析値 C₂₀H₂₉Cl₄N₃O・1/2H₂Oとして 理 論 値 C,50.23;H,6.32;N,8.79;Cl,29.65 分 析 値 C,50.09;H,6.23;N,8.74;Cl,29.56 実施例５ １−［6,7−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−１−ナフトイル］−２−（１−ピロリジニル）メチ
ル−４−メチルピペラジン・二塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、２−（１−ピロリジニ
ル）メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩1.0g、ト
リエチルアミン2.1ml及び6,7−ジクロロ−４（3H）−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイルクロリド1.0gを
用いて、融点275〜278℃（dec.）を有する標記目的化合
物0.97gを得た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₉ Cl₄ N₃ O ・ Theoretical value as 1 / 2H₂ O C, 50.23; H, 6.32; N, 8.79; Cl, 29.65 Analysis value C, 50.09; H, 6.23; N, 8.74; Cl, 29.56 Example 5 1- [6,7-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine di Hydrochloride By the same method as in Example 1, 1.0 g of 2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine trihydrochloride, 2.1 ml of triethylamine and 6,7-dichloro-4 (3H) -oxo-1, Using 1.0 g of 2-dihydro-1-naphthoyl chloride, 0.97 g of the title object compound having a melting point of 275 to 278 ° C. (dec.) Was obtained.

元素分析値 C₂₁H₂₉Cl₄N₃O₂・1/2H₂Oとして 理 論 値 C,49.82;H,5.97;N,8.30;Cl,28.01 分 析 値 C,50.12;H,5.83;N,8.32;Cl,27.90 実施例６ １−［６−クロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ
−１−ナフトイル］−２−（１−ピロリジニル）メチル
−４−メチルピペラジン・二塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、２−（１−ピロリジニ
ル）メチル−４−メチルピペラジン・三塩酸塩1.0g、ト
リエチルアミン2.1ml及び６−クロル−４（3H）−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイルクロリド0.87gを用
いて、融点268〜274℃（dec.）を有する標記目的化合物
0.92gを得た。Elemental analysis value C₂₁ H₂₉ Cl₄ N₃ O₂・ 1 / 2H₂ O theoretical value C, 49.82; H, 5.97; N, 8.30; Cl, 28.01 Analytical value C, 50.12; H, 5.83; N , 8.32; Cl, 27.90 Example 6 1- [6-chloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine dihydrochloride Salt By the same method as in Example 1, 1.0 g of 2- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-methylpiperazine trihydrochloride, 2.1 ml of triethylamine and 6-chloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro were prepared. Using 0.87 g of -1-naphthoyl chloride, the title object compound having a melting point of 268 to 274 ° C (dec.).
Obtained 0.92 g.

元素分析値 C₂₁H₃₀Cl₃N₃O₂として 理 論 値 C,54.50;H,6.53;N,9.08;Cl,22.98 分 析 値 C,54.68;H,6.36;N,9.01;Cl,22.64 実施例７ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン
・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン0.88g、トリエチレンアミン2.0ml
及び３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボ
ニルクロリド1.0gを用いて、融点250〜257℃（dec.）を
有する標記目的化合物0.66gを得た。Elemental analysis value C₂₁ H₃₀ Cl₃ N₃ O₂ theoretical value C, 54.50; H, 6.53; N, 9.08; Cl, 22.98 Analytical value C, 54.68; H, 6.36; N, 9.01; Cl, 22.64 Example 7 3- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5,6-Dichloro-1-indancarbonyl) morpholine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 0.88 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylmorpholine and 2.0 ml of triethyleneamine were used.
And 1.0 g of 3-oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl chloride gave 0.66 g of the title compound having a melting point of 250-257 ° C. (dec.).

元素分析値 C₁₉H₂₇Cl₃N₂O₃・H₂Oとして 理 論 値 C,50.51;H,5.58;N,6.20;Cl,23.50 分 析 値 C,50.48;H,5.58;N,6.27;Cl,23.72 実施例８ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
１−インダンカルボニル）モルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン0.86g、トリエチレンアミン1.96m
l及び３−オキソ−１−インダンカルボニルクロリド0.8
9gを用いて、融点260〜265℃（dec.）を有する標記目的
化合物0.35gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₇ Cl₃ N₂ O₃・ H₂ O theoretical value C, 50.51; H, 5.58; N, 6.20; Cl, 23.50 analysis value C, 50.48; H, 5.58; N, 6.27 Cl, 23.72 Example 8 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
1-Indancarbonyl) morpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 0.86 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylmorpholine and 1.96 m of triethyleneamine
l and 3-oxo-1-indane carbonyl chloride 0.8
Using 9 g, 0.35 g of the title object compound having a melting point of 260-265 ° C. (dec.) Was obtained.

元素分析値 C₁₉H₂₅ClN₂O₃として 理 論 値 C,62.54;H,6.91;N,7.68;Cl,9.72 分 析 値 C,62.26;H,7.02;N,6.73;Cl,9.75 実施例９ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
５−メチル−１−インダンカルボニル）モルホリン・塩
酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン0.89g、トリエチレンアミン2.2ml
及び３−オキソ−５−メチル−１−インダンカルボニル
クロリド0.83gを用いて融点225〜230℃を有する標記目
的化合物0.23gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₅ ClN₂ O₃ theoretical value C, 62.54; H, 6.91; N, 7.68; Cl, 9.72 Analytical value C, 62.26; H, 7.02; N, 6.73; Cl, 9.75 Example 9 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5-Methyl-1-indancarbonyl) morpholine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 3- (1-pyrrolidinyl) methylmorpholine 0.89 g and triethyleneamine 2.2 ml
And 0.83 g of 3-oxo-5-methyl-1-indanecarbonyl chloride to give 0.23 g of the title object compound having a melting point of 225-230 ° C.

元素分析値 C₂₀H₂₇ClN₂O₃として 理 論 値 C,63.40;H,7.18;N,7.39;Cl,9.36 分 析 値 C,63.50;H,7.09;N,7.40;Cl,9.49 実施例10 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
５−クロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン・塩
酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルモルホリン0.89g、トリエチレンアミン2.0ml
及び３−オキソ−５−クロロ−１−インダンカルボニル
クロリド0.91gを用いて、融点220〜229℃（dec.）を有
する標記目的化合物0.83gを得た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₇ ClN₂ O₃ theoretical value C, 63.40; H, 7.18; N, 7.39; Cl, 9.36 analysis value C, 63.50; H, 7.09; N, 7.40; Cl, 9.49 Example 10 3- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5-chloro-1-indancarbonyl) morpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 3- (1-pyrrolidinyl) methylmorpholine 0.89 g, triethyleneamine 2.0 ml
And 0.91 g of 3-oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl chloride to give 0.83 g of the title object compound having a melting point of 220-229 ° C (dec.).

元素分析値 C₁₉H₂₄Cl₂N₂O₃として 理 論 値 C,57.15;H,6.06;N,7.02;Cl,17.76 分 析 値 C,56.90;H,6.01;N,7.00;Cl,17.55 実施例11 ３−モルホリノメチル−４−（３−オキソ−5,6−ジク
ロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−モルホリノメチル
モルホリン1.25g、トルエチルアミン2.67ml、および３
−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニルク
ロリド1.11gを用いて、融点210〜216℃（dec.）を有す
る標記目的化合物0.7gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₄ Cl₂ N₂ O₃ theoretical value C, 57.15; H, 6.06; N, 7.02; Cl, 17.76 Analytical value C, 56.90; H, 6.01; N, 7.00; Cl, 17.55 Example 11 3-morpholinomethyl-4- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) morpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 1.25 g of 3-morpholinomethylmorpholine, toluethylamine 2.67 ml, and 3
Using 0.71 g of -oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl chloride, 0.7 g of the title object compound having a melting point of 210-216 ° C (dec.) Was obtained.

元素分析値 C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₄として 理 論 値 C,50.74;H,5.15;N,6.23;Cl,23.65 分 析 値 C,50.43;H,5.04;N,6.16;Cl,23.40 実施例12 ３−ジメチルアミノメチル−４−（３−オキソ−５−ク
ロロ−１−インダンカルボニル）モルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−ジメチルアミノメ
チルモルホリン0.90g、トリエチルアミン2.3mlおよび３
−オキソ−５−クロロ−１−インダンカルボニルクロリ
ド1.03gを用いて、融点230〜240℃を有する標記目的化
合物1.03gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₃ Cl₃ N₂ O₄ theoretical value C, 50.74; H, 5.15; N, 6.23; Cl, 23.65 Analytical value C, 50.43; H, 5.04; N, 6.16; Cl, 23.40 Example 12 3-Dimethylaminomethyl-4- (3-oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl) morpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 0.90 g of 3-dimethylaminomethylmorpholine and 2.3 ml of triethylamine. And 3
Using 1.03 g of -oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl chloride, 1.03 g of the title object compound having a melting point of 230-240 ° C was obtained.

元素分析値 C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₃として 理 論 値 C,54.70;H,5.94;N,7.50;Cl,19.00 分 析 値 C,54.36;H,6.28;N,7.28;Cl,19.21 実施例13 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホ
リン・塩酸塩 実施例１と同様の方法で、３−（１−ピロリジニル）メ
チルチオモルホリン0.6g、トリエチルアミン0.6gおよび
３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル
クロリド1.0gを用いて、融点215〜223℃を有する標記目
的化合物0.39gを得た。Elemental analysis value C₁₇ H₂₂ Cl₂ N₂ O₃ theoretical value C, 54.70; H, 5.94; N, 7.50; Cl, 19.00 Analytical value C, 54.36; H, 6.28; N, 7.28; Cl, 19.21 Example 13 3- (1-Pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5,6-Dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 0.6 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine, 0.6 g of triethylamine and 3-oxo-5,6-dichloro Using 1.0 g of -1-indanecarbonyl chloride, 0.39 g of the title object compound having a melting point of 215 to 223 ° C was obtained.

元素分析値 C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₂S・H₂Oとして 理 論 値 C,48.74;H,5.34;N,5.99;S,6.85 分 析 値 C,48.46;H,5.34;N,5.90;S,7.02 実施例14 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
５−メチル−１−インダンカルボニル）チオモルホリン
・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン0.92g、トリエチルアミン1.6
4mlおよび３−オキソ−５−メチル−１−インダンカル
ボニルクロリド1.66gを用いて、融点232〜234℃を有す
る標記目的化合物1.35gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₃ Cl₃ N₂ O₂ S ・ H₂ O theoretical value C, 48.74; H, 5.34; N, 5.99; S, 6.85 Analytical value C, 48.46; H, 5.34; N, 5.90; S, 7.02 Example 14 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5-Methyl-1-indancarbonyl) thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 0.92 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine and 1.6 of triethylamine were obtained.
Using 4 ml and 1.66 g of 3-oxo-5-methyl-1-indanecarbonyl chloride, 1.35 g of the title object compound having a melting point of 232 ° -234 ° C. was obtained.

元素分析値 C₂₉H₂₇ClN₂O₂Sとして 理 論 値 C,60.82;H,6.89;N,7.09;Cl,8.97;S,8.11 分 析 値 C,60.57;H,6.77;N,7.06;Cl,8.69;S,8.38 実施例15 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
５−クロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン
・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン3.7g、トリエチルアミン3.42
mlおよび３−オキソ−５−クロロ−１−インダンカルボ
ニルクロリド4.56gを用いて、融点200〜205℃（dec.）
を有する標記目的化合物2.8gを得た。Elemental analysis value C₂₉ H₂₇ ClN₂ O₂ S theoretical value C, 60.82; H, 6.89; N, 7.09; Cl, 8.97; S, 8.11 analysis value C, 60.57; H, 6.77; N, 7.06; Cl, 8.69; S, 8.38 Example 15 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
5-Chloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine 3.7 g, triethylamine 3.42
ml and 3-oxo-5-chloro-1-indanecarbonyl chloride (4.56 g), melting point 200-205 ° C (dec.)
2.8 g of the title compound of interest was obtained.

元素分析値 C₁₉H₂₄Cl₂N₂O₂Sとして 理 論 値 C,54.94;H,5.82;N,6.74;Cl,17.07;S,7.72 分 析 値 C,54.99;H,6.02;N,6.65;Cl,16.82;S,7.63 実施例16 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−オキソ−
６−メトキシ−１−インダンカルボニル）チオモルホリ
ン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン0.97g、トリエチルアミン1.3
9mlおよび３−オキソ−６−メトキシ−１−インダンカ
ルボニルクロリド1.23gを用いて、融点225〜233℃を有
する標記目的化合物0.9gを得た。Elemental analysis value C₁₉ H₂₄ Cl₂ N₂ O₂ S theoretical value C, 54.94; H, 5.82; N, 6.74; Cl, 17.07; S, 7.72 analysis value C, 54.99; H, 6.02; N, 6.65; Cl, 16.82; S, 7.63 Example 16 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-oxo-
6-Methoxy-1-indanecarbonyl) thiomorpholine hydrochloride In the same manner as in Example 1, 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine 0.97 g, triethylamine 1.3
Using 9 ml and 1.23 g of 3-oxo-6-methoxy-1-indanecarbonyl chloride, 0.9 g of the title compound having a melting point of 225 ° -233 ° C. was obtained.

元素分析値 C₂₀H₂₇ClN₂O₃Sとして 理 論 値 C,58.45;H,6.62;N,6.82;Cl,8.63;S,7.80 分 析 値 C,58.55;H,6.85;N,6.59;Cl,8.50;S,7.62 実施例17 4,5−ジヒドロ−４−［３−（１−ピロリジニル）メチ
ルチオモルホリン−４−カルボニル］−６−オキソ−6H
−シクロ−ペンタ［ｂ］チオフェン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン0.96g、トリエチルアミン1.3
9mlおよび4,5−シヒドロ−６−オキソ−6H−シクロペン
タ［ｂ］チオフェン−４−カルボニルクロリド1.0gを用
いて、融点204〜223℃を有する標記目的化合物0.5gを得
た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₇ ClN₂ O₃ S theoretical value C, 58.45; H, 6.62; N, 6.82; Cl, 8.63; S, 7.80 analysis value C, 58.55; H, 6.85; N, 6.59; Cl, 8.50; S, 7.62 Example 17 4,5-Dihydro-4- [3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine-4-carbonyl] -6-oxo-6H
-Cyclo-penta [b] thiophene hydrochloride By the same method as in Example 1, 0.96 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine and 1.3 of triethylamine were prepared.
Using 9 ml and 1.0 g of 4,5-sihydro-6-oxo-6H-cyclopenta [b] thiophene-4-carbonyl chloride, 0.5 g of the title compound having a melting point of 204-223 ° C. was obtained.

元素分析値 C₁₇H₂₃ClN₂O₂S₂・1/2H₂として 理 論 値 C,51.57;H,6.11;N,7.07;Cl,8.95;S,16.19 分 析 値 C,51.71;H,6.09;N,7.08;Cl,8.76;S,16.30 実施例18 （3S^＊）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（1S^＊）−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル］チオモルホリン・塩酸塩，（3S^＊）−３−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−［（1R^＊）−5,6−ジクロロ
−１−インダンカルボニル］チオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン0.72g、トリエチルアミン0.8
mlおよび5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニルクロ
リド1.08gを用いて反応し、中圧クロマトグラフィーに
て分離すると、先に溶出するジアステレオ異性体D₁0.57
g、後に溶出するジアステレオ異性体D₂0.19gを得られ
た。これらを塩酸塩とすると、融点220〜230℃を有する
標記目的化合物のジアステレオ異性体D₁、融点230〜242
℃を有する標記目的化合物のジアステレオ異性体D₂が得
られた。Elemental analysis value C₁₇ H₂₃ ClN₂ O₂ S₂・ 1 / 2H₂ theoretical value C, 51.57; H, 6.11; N, 7.07; Cl, 8.95; S, 16.19 Analytical value C, 51.71; H, 6.09; N, 7.08; Cl, 8.76; S, 16.30 Example 18 (3S^* )-3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-
[(1S^* )-5,6-Dichloro-1-indancarbonyl] thiomorpholine hydrochloride, (3S^* )-3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-[(1R^* )-5,6-dichloro -1-Indancarbonyl] thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 0.72 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine and 0.8 of triethylamine
ml and 5,6-dichloro-1 reacts with indane carbonyl chloride 1.08 g, and separated by medium pressure chromatography, diastereoisomers D₁ 0.57 eluting earlier
g, 0.19 g of diastereoisomer D₂ eluting later was obtained. When these are referred to as hydrochlorides, the diastereoisomer D₁ of the title object compound having a melting point of 220 to 230 ° C. and a melting point of 230 to 242
The diastereoisomer D₂ of the title object compound having a temperature of ℃ was obtained.

ジアステレオ異性体D₁ 元素分析値 C₁₉H₂₅Cl₃N₂OSとして 理 論 値 C,52.36;H,5.78;N,6.43;Cl,24.40;S,7.36 分 析 値 C,52.25;H,5.70;N,6.50;Cl,24.61;S,7.35 ジアステレオ異性体D₂ 元素分析値 C₁₉H₂₅Cl₃N₂OSとして 理 論 値 C,52.36;H,5.78;N,6.43;Cl,24.40;S,7.36 分 析 値 C,52.28;H,5.70;N,6.60;Cl,24.52;S,7.29 実施例19 ３−ピペリジノメチル−４−（３−オキソ−5,6−ジク
ロロ−１−インダンカルボニル）チオモルホリン・塩酸
塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピペリジ
ル）メチルチオモルホリン0.9g、トリエチルアミン1.0g
および３−オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニルクロリド1.5gを用いて、融点146〜155℃を有する
標記目的化合物0.45gを得た。Diastereoisomer D₁ Elemental analysis C₁₉ H₂₅ Cl₃ N₂ Theoretical value as OS C, 52.36; H, 5.78; N, 6.43; Cl, 24.40; S, 7.36 Analysis value C, 52.25; H, 5.70; N, 6.50; Cl, 24.61; S, 7.35 Diastereoisomer D₂ Elemental analysis value C₁₉ H₂₅ Cl₃ N₂ Theoretical value as OS C, 52.36; H, 5.78; N, 6.43; Cl, 24.40 ; S, 7.36 Analysis value C, 52.28; H, 5.70; N, 6.60; Cl, 24.52; S, 7.29 Example 19 3-piperidinomethyl-4- (3-oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl ) Thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 3- (1-piperidyl) methylthiomorpholine 0.9 g, triethylamine 1.0 g
And 1.5 g of 3-oxo-5,6-dichloro-1-indanecarbonyl chloride give 0.45 g of the title compound having a melting point of 146-155 ° C.

元素分析値 C₂₀H₂₅Cl₃N₂O₂S₂・H₂として 理 論 値 C,49.80;H,5.60;N,5.81;Cl,22.07;S,6.65 分 析 値 C,49.54;H,5.57;N,5.81;Cl,22.35;S,6.70 実施例20 （3S^＊）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（1S^＊）−6,7−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−
ジヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン・塩酸塩、
（3S^＊）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（1R^＊）−6,7−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−
ジヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン3.7g、トリエチルアミン3.4m
lおよび6,7−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−１−ナフトイルクロリド5.5gを用いて反応し、中
圧クロマトグラフィーにて分離すると、先に溶出するジ
アステレオ異性体D₁1.9g、後に溶出するジアステレオ異
性体D₂2.8gが得られた。これらを塩酸塩とすると、標記
目的化合物の融点263〜264℃を有するジアステレオ異性
体D₁、融点264〜265℃を有するジアステレオ異性体D₂が
それぞれ得られた。Elemental analysis value C₂₀ H₂₅ Cl₃ N₂ O₂ S₂・ H₂ theoretical value C, 49.80; H, 5.60; N, 5.81; Cl, 22.07; S, 6.65 Analytical value C, 49.54; H, 5.57; N, 5.81; Cl, 22.35; S, 6.70 Example 20 (3S^* )-3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-
[(1S^* )-6,7-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-
Dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine.hydrochloride,
(3S^* )-3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4-
[(1R^* )-6,7-dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-
Dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 3.7 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine, 3.4 m of triethylamine
l and 6,7-dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl chloride (5.5 g) were reacted and separated by medium pressure chromatography. 1.9 g of body D_{1 and} 2.8 g of the later eluting diastereoisomer D₂ were obtained. When these were used as hydrochlorides, the diastereoisomer D₁ having a melting point of 263 to 264 ° C. and the diastereoisomer D₂ having a melting point of 264 to 265 ° C. were obtained, respectively.

ジアステレオ異性体D₁ 元素分析値 C₂₀H₂₅N₂O₂Cl₃Sとして 理 論 値 C,51.79;H,5.43;N,6.04;Cl,22.93;S,6.91 分 析 値 C,51.57;H,5.70;N,5.90;Cl,23.02;S,6.85 ジアステレオ異性体D₂ 元素分析値 C₂₀H₂₅N₂O₂Cl₃Sとして 理 論 値 C,51.79;H,5.43;N,6.04;Cl,22.93;S,6.91 分 析 値 C,51.79;H,5.69;N,6.05;Cl,22.86;S,6.86 実施例21 ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［６−クロロ−
４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］
チオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン1.0g、トリエチルアミン1.38
mlおよび６−クロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−１−ナフトイルクロリド1.5gを用いて、融点195〜2
00℃を有する標記目的化合物1.76gを得た。Diastereoisomer D₁ Elemental analysis C₂₀ H₂₅ N₂ O₂ Cl₃ S theoretical value C, 51.79; H, 5.43; N, 6.04; Cl, 22.93; S, 6.91 analysis value C, 51.57; H, 5.70; N, 5.90; Cl, 23.02; S, 6.85 Diastereoisomer D₂ Elemental analysis value C₂₀ H₂₅ N₂ O₂ Cl₃ Theoretical value as C S, 51.79; H, 5.43; N, 6.04 Cl, 22.93; S, 6.91 Analytical value C, 51.79; H, 5.69; N, 6.05; Cl, 22.86; S, 6.86 Example 21 3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- [6-chloro-
4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl]
Thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 1.0 g of 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine and 1.38 of triethylamine were prepared.
ml and 6-chloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl chloride 1.5 g, mp 195-2
1.76 g of the title object compound having a temperature of 00 ° C. was obtained.

元素分析値 C₂₀H₂₆N₂O₂Cl₂S・H₂Oとして 理 論 値 C,53.69;H,6.30;N,6.26;Cl,15.85;S,7.17 分 析 値 C,53.72;H,6.04;N,6.28;Cl,15.58;S,7.07 実施例22 ３−ピペリジノメチル−４−［6,7−ジクロロ−４（3
H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−ナフトイル］チオモ
ルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−ピペリジノメチル
チオモルホリン2.0g、トリエチルアミン2.2mlおよび6,7
−ジクロロ−４（3H）−オキソ−1,2−ジヒドロ−１−
ナフトイルクロリド3.52gを用いて、融点245〜254℃（d
ec.）を有する標記目的化合物3.67gを得た。Elemental analysis value C₂₀ H₂₆ N₂ O₂ Cl₂ S ・ H₂ O theoretical value C, 53.69; H, 6.30; N, 6.26; Cl, 15.85; S, 7.17 Analytical value C, 53.72; H, 6.04; N, 6.28; Cl, 15.58; S, 7.07 Example 22 3-Piperidinomethyl-4- [6,7-dichloro-4 (3
H) -Oxo-1,2-dihydro-1-naphthoyl] thiomorpholine hydrochloride By the same method as in Example 1, 2.0 g of 3-piperidinomethylthiomorpholine, 2.2 ml of triethylamine and 6,7
-Dichloro-4 (3H) -oxo-1,2-dihydro-1-
Using 3.52 g of naphthoyl chloride, a melting point of 245-254 ° C (d
3.67 g of the title object compound having ec.) was obtained.

元素分析値 C₂₁H₂₇N₂O₂Cl₃Sとして 理 論 値 C,52.78;H,5.70;N,5.86;Cl,22.26;S,6.71 分 析 値 C,53.00;H,6.01;N,5.60;Cl,21.92;S,6.47 実施例23 （3R）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
オキソ−5,6−ジクロロ−１−インダンカルボニル）チ
オモルホリン （3R）−３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリ
ン1g、トリエチルアミン2mlを含む15mlの塩化メチレン
溶液に、−10℃にて、３−オキソ−5,6−ジクロロ−１
−インダンカルボン酸クロリド3.0gを溶解した15mlの塩
化メチレン溶液を滴下する。終了後、−10℃にて１時間
撹拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、２種類の光学活性異性体の混合物が得
られた。これを中圧クロマトグラフィーに付すると、先
に溶出する光学活性異性体E₁を0.8g、又、後に溶出する
光学活性体E₂1.0gをそれぞれ油状物質として得られた。Elemental analysis value C₂₁ H₂₇ N₂ O₂ Cl₃ S theoretical value C, 52.78; H, 5.70; N, 5.86; Cl, 22.26; S, 6.71 Analytical value C, 53.00; H, 6.01; N, 5.60; Cl, 21.92; S, 6.47 Example 23 (3R) -3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4- (3-
Oxo-5,6-dichloro-1-indancarbonyl) thiomorpholine (3R) -3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine 1 g, in 15 ml of a methylene chloride solution containing 2 ml of triethylamine, at −10 ° C., 3-oxo -5,6-dichloro-1
15 ml of methylene chloride solution in which 3.0 g of indanecarboxylic acid chloride are dissolved are added dropwise. After the completion, after stirring for 1 hour at -10 ° C, pour into ice water, extract with methylene chloride, wash the extract with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and distill off the solvent to obtain two kinds of optical compounds. A mixture of active isomers was obtained. By subjecting this to medium-pressure chromatography, 0.8 g of the optically active isomer E₁ eluting_first and 1.0 g of the optically active isomer E₂ eluting later were respectively obtained as oily substances.

参考例１ ３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン・二塩
酸塩 DL−チオモルホリン−３−カルボン酸5gをジオキサン−
水の１対１混合溶媒40mlに溶かしておき、０℃でトリエ
チルアミン23.6mlを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチルエ
ステル8.16gを加え、30分撹拌した後、室温に戻し、さ
らに３時間撹拌した。溶媒をエバポレーターで濃縮した
後、濃縮物を酢酸エチル100mlに溶解し、クエン酸の飽
和水溶液を用いて反応溶液のpHを４に合わせた。酢酸エ
チル−水系により抽出を行った後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、溶液を濃縮、残渣をヘキサ
ン−酢酸エチルにより再結晶すると、アミノ基がBOC基
で保護された化合物が6.0g得られた。（収率71％）以上
のようにして得られた化合物5.0gをテトラヒドロフラン
100mlに溶解した溶液の中に、窒素気流下、０℃でトリ
エチルアミン3.1ml、次いでテトラヒドロフラン10mlに
希釈したピロリジン2.0mlを加えた。１時間撹拌した
後、テトラヒドロフラン10mlに希釈したシアノリン酸エ
チル3.6mlを加え、さらに５時間撹拌した。反応溶液中
に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行い、残渣を酢酸エチル
−ヘキサン系により再結晶し、４−tert−ブトキシカル
ボニル−３−（１−ピロリジニル）カルボニルチオモル
ホリン4.61g（収率74％）を得た。得られた化合物3.2g
をメタノール50mlに溶解させ、その中に４規定の塩酸−
ジオキサン溶液13.1mlを加えて、溶液を濃縮すると、白
色結晶が得られるので、これをエタノールとエーテルか
ら再結晶し、DL−３−（１−ピロリジニル）カルボニル
チオモルホリン・一塩酸塩2.47gを得た。（収率96％）
塩酸塩2.47gを20mlの塩化メチレン中に懸濁させ、12.5m
lの１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、有機
層を分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行
うとDL−３−（１−ピロリジニル）カルボニルチオモル
ホリン1.75g（収率83％）が得られる。得られたアミド
1.6gを、テトラヒドロフラン200mlに溶解し、氷冷、窒
素気流下で、テトラヒドロフラン100mlに懸濁した水素
化リチウムアルミニウム1.0gの中に滴下した。滴下終了
後、硫酸ナトリウム・10水和物15gを用いて過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解し、塩化メチレンを用い
て、セライト過を行い、溶媒を濃縮すると、３−（１
−ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.37gが得られ
た。（93％）得られたジアミン体260mgを5mlのジオキサ
ンと混合し、４規定塩酸ジオキサン溶液150μで処理
して、溶媒を濃縮し、標記化合物を354mg得た。（98
％） 融 点 218〜220℃ 元素分析値 C₉H₂₀N₂SCl₂として 理 論 値 C,41.70;H,7.78;N,10.80;S,12.37;Cl,27.3
5 分 析 値 C,41.57;H,8.04;N,10.61;S,12.25;Cl,27.3
0Reference Example 1 3- (1-pyrrolidinyl) methylthiomorpholine dihydrochloride DL-thiomorpholine-3-carboxylic acid 5 g in dioxane-
It was dissolved in 40 ml of a 1: 1 mixed solvent of water, and 23.6 ml of triethylamine was added at 0 ° C. 8.16 g of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, then returned to room temperature and further stirred for 3 hours. After the solvent was concentrated by an evaporator, the concentrate was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and the pH of the reaction solution was adjusted to 4 with a saturated aqueous solution of citric acid. After extraction with ethyl acetate-water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solution was concentrated, and the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give a compound in which the amino group was protected by a BOC group, 6.0. g got. (Yield 71%) 5.0 g of the compound thus obtained was added to tetrahydrofuran.
Under a nitrogen stream, 3.1 ml of triethylamine and then 2.0 ml of pyrrolidine diluted with 10 ml of tetrahydrofuran were added to the solution dissolved in 100 ml at 0 ° C. After stirring for 1 hour, 3.6 ml of ethyl cyanophosphate diluted with 10 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was further stirred for 5 hours. After water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 4-tert-butoxycarbonyl-3- ( 4.61 g (yield 74%) of 1-pyrrolidinyl) carbonylthiomorpholine was obtained. 3.2 g of the obtained compound
Was dissolved in 50 ml of methanol, and 4N hydrochloric acid was added therein.
Add 13.1 ml of dioxane solution and concentrate the solution to obtain white crystals. Recrystallize this from ethanol and ether to give DL-3- (1-pyrrolidinyl) carbonylthiomorpholine monohydrochloride 2.47 g. It was (Yield 96%)
2.47 g of the hydrochloride salt was suspended in 20 ml of methylene chloride,
After the addition of 1N aqueous 1N sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated with a solvent to give DL-3- (1-pyrrolidinyl) carbonylthiomorpholine (1.75 g, yield 83%). Is obtained. The obtained amide
1.6 g of the product was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to 1.0 g of lithium aluminum hydride suspended in 100 ml of tetrahydrofuran under ice cooling and a nitrogen stream. After completion of the dropping, excess lithium aluminum hydride was decomposed with 15 g of sodium sulfate decahydrate, and celite was filtered off with methylene chloride, and the solvent was concentrated to give 3- (1
1.37 g of -pyrrolidinyl) methylthiomorpholine were obtained. (93%) The obtained diamine derivative (260 mg) was mixed with 5 ml of dioxane, treated with 4N hydrochloric acid-dioxane solution (150 µ), and the solvent was concentrated to obtain 354 mg of the title compound. (98
%) Melting point 218-220 ℃ Elemental analysis value C₉ H₂₀ N₂ Theoretical value as SCl₂ C, 41.70; H, 7.78; N, 10.80; S, 12.37; Cl, 27.3
5 Analysis value C, 41.57; H, 8.04; N, 10.61; S, 12.25; Cl, 27.3
0

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＨ 9454−4Ｃ 31/535 31/54 9454−4Ｃ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl.⁶ Identification code Office reference number FI technical display location // A61K 31/495 AAH 9454-4C 31/535 31/54 9454-4C

Claims (1)

Translated fromJapanese

【特許請求の範囲】[Claims]【請求項１】一般式（式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、低
級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複
素環を表わし、R₁およびR₂は同一または異なって、水素
原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合して
形成する環状アミノ基を表わし、R₃は水素原子または低
級アルキル基を表わし、Ｙは２個の水素原子または酸素
原子を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎは0,1また
は２を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原子または低級アル
キル基若しくはアラルキル基を置換基として有していて
もよいイミノ基を表わす。） を有するカルボン酸アミド化合物またはその薬理上許容
し得る酸付加塩。1. A general formula (In the formula, ring A is the same or different and is an aromatic ring which may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an acyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, a trifluoromethyl group or a hydroxyl group. Or a heterocycle, R₁ and R₂ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cyclic amino group formed by bonding with a nitrogen atom, and R₃ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. , Y represents two hydrogen atoms or oxygen atoms, m represents 1 or 2, n represents 0, 1 or 2, Z is an oxygen atom, a sulfur atom or a lower alkyl group or an aralkyl group as a substituent. Which represents an imino group which may be possessed), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.