【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なベン
ズイミダゾール誘導体に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a benzimidazole derivative useful as a medicine.
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシ
ストキニン(cholecystokinin、以下ＣＣＫという）受容
体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用な、
一般式More specifically, the present invention shows a cholecystokinin (hereinafter referred to as CCK) receptor antagonism, which causes hypersensitivity colitis, biliary dyskinesia,
Useful as a preventive and therapeutic agent for diseases such as acute pancreatitis,
General formula
【０００３】[0003]
【化６】[Chemical 6]
【０００４】（式中のＲはハロゲン原子であり、R1はカ
ルボキシル基または炭素数２〜5 のアルコキシカルボニ
ル基であり、R2は水素原子または炭素数１〜９のアルキ
ル基であり、Ａはカルボキシル基、炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子に１個
または２個の炭素数１〜５のアルキル基が置換したカル
バモイル基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基
であり、ｍは１〜２の整数である）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
塩に関するものである。(Wherein R is a halogen atom, R1 is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, and A Is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a carbamoyl group, a carbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted with one or two alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms. And m is an integer of 1 to 2) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００５】[0005]
【従来の技術】ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉ
ｎ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な
消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関
与するホルモンであることが知られている。CCK is a gastrin.
n) and secretin, which are typical digestive tract hormones, and are known to be particularly involved in exocrine pancreatic stimulation, gallbladder contraction, and the like.
【０００６】近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各
種疾患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。In recent years, research on CCK has been advanced, and the involvement of CCK in various diseases has been elucidated.
【０００７】その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣ
ＣＫ受容体拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として期待され
るようになり、注目を集めている。As a result, the specific, competitive and reversible C
CK receptor antagonist is irritable colitis, biliary dyskinesia,
It has come to be expected as a preventive and therapeutic agent for diseases such as acute pancreatitis, and has attracted attention.
【０００８】消化性潰瘍治療剤として用いられている、
式Used as a therapeutic agent for peptic ulcer,
formula
【０００９】[0009]
【化７】[Chemical 7]
【００１０】で表されるプログルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍ
ｉｄｅ）がＣＣＫ受容体拮抗作用を示すことが報告され
て以来、プログルミド誘導体に関する研究が進められ、
これまでにいくつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有する化
合物が製造され、報告されている（特開昭６１−４４８
５５、同６２−１８１２４６、同６３−２７４６８、同
６３−１６５３５２、同６３−２０１１５６、ＥＰ−Ａ
１−０３０８８８５、ＥＰ−Ａ２−０２７２２２８、Ｗ
Ｏ ８７／０３８６９、同８８／０５７７４、同８９／
０２４３１）。Proglum represented by
Since it was reported that ide) shows CCK receptor antagonistic activity, research on proglumide derivatives has been advanced,
Several compounds having CCK receptor antagonistic activity have been produced and reported so far (Japanese Patent Laid-Open No. 61-448).
55, 62-181246, 63-27468, 63-165352, 63-201156, EP-A.
1-0308885, EP-A2-0272228, W
O 87/03869, same 88/05774, same 89 /
02431).
【００１１】これらの化合物はすべてグルタミン酸ある
いはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本
発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異にする
ものである。All of these compounds are amino acid derivatives such as glutamic acid and aspartic acid, and the compounds of the present invention have completely different structures from these compounds.
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
なベンズイミダゾール誘導体を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is CCK.
It is intended to provide a benzimidazole derivative having a receptor antagonism and useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases such as irritable colitis, biliary dyskinesia and acute pancreatitis.
【００１３】[0013]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＫ受
容体拮抗作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研
究した結果、ある種のベンズイミダゾール誘導体が強力
なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用であることを見出し本発明を成すに至った。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies to find out a new compound having a CCK receptor antagonistic activity, and as a result, a certain benzimidazole derivative has a strong CCK receptor antagonistic activity, The present invention has been found to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases such as irritable colitis, biliary dyskinesia, and acute pancreatitis.
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣＣＫ−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもＣＣＫ−８によ
る胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果
を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性
膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。The benzimidazole derivative represented by the above general formula (I) of the present invention is CCK-8 to a CCK receptor.
Competitively antagonizing the binding of CCK-8 and having an inhibitory effect on the gallbladder contraction action and amylase secretion action by CCK-8, and a preventive and therapeutic agent for diseases such as irritable colitis, biliary dyskinesia and acute pancreatitis Is useful as
【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を意味し、炭素数２〜５のアルコキシカ
ルボニル基とはメトキシカルボニル基のような炭素数２
〜５の直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニル基を
意味し、炭素数１〜９または炭素数１〜５のアルキル基
とは炭素数１〜９または炭素数１〜５の直鎖状または分
枝状のアルキル基を意味し、炭素数１〜３のヒドロキシ
アルキル基とはヒドロキシメチル基、２−（ヒドロキ
シ）エチル基のような炭素数１〜３の直鎖状または分枝
状のヒドロキシアルキル基を意味する。In the compound of the general formula (I) of the present invention, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms means a methoxycarbonyl group. Such carbon number 2
To C5 linear or branched alkoxycarbonyl group, and C1 to C9 or C1 to C5 alkyl group means C1 to C9 or C1 to C5 straight chain or It means a branched alkyl group, and a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms is a linear or branched hydroxy group having 1 to 3 carbon atoms such as hydroxymethyl group and 2- (hydroxy) ethyl group. Means an alkyl group.
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は新規な化合物であり、以下のように
製造することができる。The benzimidazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.
【００１７】すなわち、一般式That is, the general formula
【００１８】[0018]
【化８】[Chemical 8]
【００１９】（式中のR4は２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基などの保護基であり、Ｒ、R2、Ａおよび
ｍは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体をトリフルオロ酢酸のような酸で処理し、必
要に応じ、一般式(Wherein R4 is a protecting group such as a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group and R, R2 , A and m have the same meanings as described above), and a benzimidazole derivative represented by Treat with an acid such as fluoroacetic acid and, if necessary, use the general formula
【００２０】[0020]
【化９】[Chemical 9]
【００２１】（式中のR5は炭素数１〜３のアルキル基で
ある）で表されるアルコールと常法によりエステル化
し、さらに必要に応じ水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ条件下に加水分解することにより製造することができ
る。The alcohol represented by the formula (wherein R5 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) is esterified by a conventional method, and further hydrolyzed if necessary under an alkaline condition such as sodium hydroxide. It can be manufactured.
【００２２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において出発原料として用いられる前記一般式（III)の
化合物は新規物質であり、以下のように製造することが
できる。The compound of the general formula (III) used as a starting material in the method for producing the compound of the general formula (I) of the present invention is a novel substance and can be produced as follows.
【００２３】すなわち、式That is, the formula
【００２４】[0024]
【化１０】[Chemical 10]
【００２５】で表されるマロン酸誘導体またはその反応
性官能的誘導体と、一般式A malonic acid derivative represented by: or a reactive functional derivative thereof, and a general formula
【００２６】[0026]
【化１１】[Chemical 11]
【００２７】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェニレンジアミン誘導体とを塩基性物
質の存在下または非存在下、必要に応じて縮合剤の存在
下に反応し、一般式A phenylenediamine derivative represented by the formula (wherein R and m have the same meanings as described above) is reacted in the presence or absence of a basic substance and, if necessary, in the presence of a condensing agent. , General formula
【００２８】[0028]
【化１２】[Chemical 12]
【００２９】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるアミド誘導体を製し、ついで例えばｐ−
トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下、生成する
水を除去しながら加熱することにより、一般式An amide derivative represented by the formula (wherein R and m have the same meaning as described above) is prepared, and then, for example, p-
By heating in the presence of an acid catalyst such as toluenesulfonic acid while removing water formed, the general formula
【００３０】[0030]
【化１３】[Chemical 13]
【００３１】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製する。A benzimidazole derivative represented by the formula (wherein R and m have the same meanings as described above) is prepared.
【００３２】このように製造した前記一般式（VIII）で
表されるベンズイミダゾール誘導体のイミダゾール環の
窒素原子を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、
一般式The nitrogen atom of the imidazole ring of the benzimidazole derivative represented by the above-mentioned general formula (VIII) produced as described above is reacted in the presence of a base such as sodium hydride.
General formula
【００３３】[0033]
【化１４】[Chemical 14]
【００３４】（式中のＸはハロゲン原子または酸残基で
あり、R4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物で
保護し、一般式(Wherein X is a halogen atom or an acid residue and R4 has the same meaning as described above), the compound represented by the general formula
【００３５】[0035]
【化１５】[Chemical 15]
【００３６】（式中のＲ、R4、およびｍは前記と同じ意
味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製
し、ついで、式A benzimidazole derivative represented by the formula (wherein R, R4 and m have the same meanings as described above) is prepared, and then
【００３７】[0037]
【化１６】[Chemical 16]
【００３８】で表されるアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応
し、一般式Acrylic acid tert-butyl ester represented by the following formula is reacted in the presence of a base such as sodium hydride,
【００３９】[0039]
【化１７】[Chemical 17]
【００４０】（式中のＲ、R4およびｍは前記と同じ意味
をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製し、
水酸化ナトリウムのようなアルカリ条件下で加水分解し
て、一般式A benzimidazole derivative represented by the formula (wherein R, R4 and m have the same meanings as described above),
Hydrolyzes under alkaline conditions such as sodium hydroxide to give the general formula
【００４１】[0041]
【化１８】[Chemical 18]
【００４２】（式中のＲ、R4およびｍは前記と同じ意味
をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製す
る。A benzimidazole derivative represented by the formula (wherein R, R4 and m have the same meaning as described above) is prepared.
【００４３】ついで前記一般式（XIII）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体またはその反応性官能的誘導体
と、一般式Then, a benzimidazole derivative represented by the above general formula (XIII) or a reactive functional derivative thereof and a general formula
【００４４】[0044]
【化１９】[Chemical 19]
【００４５】（式中のR2およびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表されるアミン誘導体とを塩基性物質の存在下ま
たは非存在下、必要に応じ縮合剤の存在下に反応して、
前記一般式（III)で表されるベンズイミダゾール誘導体
を製造することができる。By reacting with an amine derivative represented by the formula (R2 and A have the same meanings as described above) in the presence or absence of a basic substance and, if necessary, in the presence of a condensing agent. ,
The benzimidazole derivative represented by the general formula (III) can be produced.
【００４６】本製造方法においてカルボン酸の反応性官
能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステルなどをあげることができ、縮合剤と
しては１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル) カ
ルボジイミド塩酸塩またはヨウ化２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムなどをあげることができる。In the present production method, the reactive functional derivative of carboxylic acid may be an acid halide, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, an active ester or the like, and the condensing agent is 1-ethyl-3- ( Examples thereof include dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 2-chloro-1-methylpyridinium iodide.
【００４７】本発明の一般式（III)の化合物の製造方法
において出発原料の一般式（VI) 、(IX)および(XIV) で
表される化合物は、市販品として容易に入手できるかま
たは公知の方法で容易に製造できる。In the method for producing the compound of the general formula (III) of the present invention, the compounds represented by the general formulas (VI), (IX) and (XIV), which are the starting materials, are easily available as a commercial product or known. Can be easily manufactured by the method.
【００４８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は不斉炭素を有しており、光学活性体
が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体またはその
混合物のいずれをも用いることができる。The benzimidazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention has an asymmetric carbon and has an optically active substance. In the present invention, any of the R isomer, the S isomer or a mixture thereof is used. Can also be used.
【００４９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンズイミダゾール誘導体は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石
２酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩の酸付加塩をあげる
ことができる。さらに、Rがカルボキシル基である化合
物については、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン
などの有機アミン、アミノ酸とのアミン塩をあげること
ができる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体
と同様にＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、
胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治
療剤として有用である。The benzimidazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method. Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, citrate and succinate. And acid addition salts of organic acid salts such as tartaric acid diacid salt and fumarate. Further, as the compound in which R is a carboxyl group, salts with inorganic bases such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, etc., organic amines such as morpholine, piperidine, etc., and amine salts with amino acids can be mentioned. These pharmacologically acceptable salts also have a CCK receptor antagonistic action like the free form, so that hypersensitivity colitis,
It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases such as biliary dyskinesia and acute pancreatitis.
【００５０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体の中で好ましい化合物としては、２−
〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジク
ロロベンズイミダゾール、２−〔３−カルボキシ−１−
〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕
カルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイ
ミダゾール、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾー
ル、２−〔３−カルボキシ−１−（Ｎ−ペンチルカルバ
モイル) プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾ
ールおよびこれらの薬理学的に許容される塩をあげるこ
とができるが、より好ましい化合物としては２−〔３−
カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１Ｒ）−１−エトキシカル
ボニルペンチル〕カルバモイル〕プロピル〕−５，６−
ジクロロベンズイミダゾールおよびこの薬理学的に許容
される塩をあげることができる。Among the benzimidazole derivatives represented by the general formula (I) of the present invention, preferred compounds are 2-
[3-carboxy-1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole, 2- [3-carboxy-1-
[N-[(1S) -1-ethoxycarbonylpentyl]
Carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole, 2- [3-carboxy-1- [N-[(1
R) -1-Ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole, 2- [3-carboxy-1- (N-pentylcarbamoyl) propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole and their Examples thereof include pharmacologically acceptable salts, and more preferable compounds are 2- [3-
Carboxy-1- [N-[(1R) -1-ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-
Mention may be made of dichlorobenzimidazole and its pharmacologically acceptable salts.
【００５１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。When the benzimidazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is used as an actual therapeutic agent, it is orally used as a suitable pharmaceutical composition such as tablets, powders, granules, capsules and injections. Alternatively, it is administered parenterally. These pharmaceutical compositions are prepared by conventional pharmaceutical techniques.
【００５２】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、疾患の種類、症状の度合などによって適宜決定され
るが、経口投与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、
非経口投与の場合概ね１日当たり 0.1〜100 mgの範囲内
で投与される。The dose is appropriately determined according to the sex, age, weight, type of disease, degree of symptoms, etc. of the subject patient, but in the case of oral administration, it is generally 1 to 1000 mg per adult per day.
In the case of parenteral administration, the daily dose is generally within the range of 0.1 to 100 mg.
【００５３】[0053]
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。EXAMPLES The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples and examples. The melting points of the compounds in Reference Examples and Examples are all uncorrected.
【００５４】参考例 １ ２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−
（１−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プ
ロピル〕−５，６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾールReference Example 1 2- [3-tert-butoxycarbonyl-1- [N-
(1-Ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００５５】イミダゾール 4.52gをテトラヒドロフラン
60mlに溶かし、氷冷攪拌下にエチルマロニルクロリド5.
00g を加えたのち、30分間攪拌した。反応液に４, ５−
ジクロロ−１, ２−フェニレンジアミン 5.88gを加え、
室温で一晩攪拌した。反応液の不溶物をろ去し、減圧下
に濃縮したのち、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をトルエン400ml に溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸6.30g を加え、共沸する水を除きながら
１時間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、５, ６−ジクロロ−２−エトキ
シカルボニルメチルベンズイミダゾール 7.50gを得た。4.52 g of imidazole was added to tetrahydrofuran.
Dissolve in 60 ml, and under stirring with ice cooling, ethyl malonyl chloride 5.
After adding 00 g, the mixture was stirred for 30 minutes. 4, 5- in the reaction solution
5.88 g of dichloro-1,2-phenylenediamine was added,
Stir overnight at room temperature. The insoluble material in the reaction solution was filtered off, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 400 ml of toluene, 6.30 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was refluxed for 1 hour while removing azeotropic water. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.50 g of 5,6-dichloro-2-ethoxycarbonylmethylbenzimidazole.
【００５６】NMR (DMSO-d6) δ： 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.99(2H, s), 4.12(2H,
q, J=7.1Hz),7.80(2H, br-s), 12.68(1H, br-s)NMR (DMSO-d6 ) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H,
q, J = 7.1Hz), 7.80 (2H, br-s), 12.68 (1H, br-s)
【００５７】５, ６−ジクロロ−２−エトキシカルボニ
ルメチルベンズイミダゾール7.50gをＮ, Ｎ−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶かし、氷冷攪拌下に60％油中水素
化ナトリウム 1.32gを加え、室温で30分間攪拌したの
ち、氷冷下に２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリド4.86mlを加え室温で一晩攪拌した。反応液に塩
化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、水洗
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１）で精製し、５, ６−ジクロロ−２−エト
キシカルボニルメチル−１−〔２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール6.36g を得
た。7.50 g of 5,6-dichloro-2-ethoxycarbonylmethylbenzimidazole was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.32 g of 60% sodium hydride in oil was added with stirring under ice cooling, followed by 30 minutes at room temperature. After stirring, 4.86 ml of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1), and 5,6-dichloro-2-ethoxycarbonylmethyl-1- [ 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole (6.36 g) was obtained.
【００５８】NMR (CDCl3) σ： −0.04(9H, s), 0.88 〜0.92(2H, m), 1.26 〜1.
29(3H, m),3.48〜3.52(2H, m), 4.05(2H, s), 4.18〜4.
26(2H, m),5.48(2H, m), 7.56(1H, s), 7.82(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.04 (9H, s), 0.88 to 0.92 (2H, m), 1.26 to 1.
29 (3H, m), 3.48 ~ 3.52 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.18 ~ 4.
26 (2H, m), 5.48 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.82 (1H, s)
【００５９】５, ６−ジクロロ−２−エトキシカルボニ
ルメチル−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル〕ベンズイミダゾール 940mgとアクリル酸ｔｅｒｔ
−ブチル 470μｌをエタノール10mlに溶かし、室温で60
％油中水素化ナトリウム10mgを加え１時間攪拌した。反
応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
ジエチルエーテル＝２／１）で精製し２−〔３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６
−ジクロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル〕ベンズイミダゾール 104.1mgを得た。940 mg of 5,6-dichloro-2-ethoxycarbonylmethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole and tert acrylate
-Dissolve 470 μl of butyl in 10 ml of ethanol and add 60
% 10% sodium hydride in oil was added and the mixture was stirred for 1 hour. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (eluting solvent: hexane /
Purified with diethyl ether = 2/1) and 2- [3-ter
t-Butoxycarbonyl-1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6
104.1 mg of -dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole were obtained.
【００６０】NMR (CDCl3) σ： −0.02(9H, s), 0.90 〜0.94(2H, m), 1.21(3H,
t, J=7.1Hz),1.42(9H, s), 2.25 〜2.60(4H, m), 3.51
〜3.55(2H, m), 4.15 〜4.25(3H, m), 5.48 〜5.56(2H,
m), 7.57(1H, s), 7.84(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.02 (9H, s), 0.90 to 0.94 (2H, m), 1.21 (3H,
t, J = 7.1Hz), 1.42 (9H, s), 2.25 ~ 2.60 (4H, m), 3.51
~ 3.55 (2H, m), 4.15 ~ 4.25 (3H, m), 5.48 ~ 5.56 (2H, m
m), 7.57 (1H, s), 7.84 (1H, s)
【００６１】参考例 ２ ２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−
（１−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プ
ロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾールReference Example 2 2- [3-tert-butoxycarbonyl-1- [N-
(1-Ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００６２】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾ
ール100mg をエタノール 0.5ml に溶かし、１規定水酸
化ナトリウム水溶液0.2ml を加え室温で２時間撹拌した
のち、減圧下に溶媒を留去した。残留物とＮ, Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンを塩化メチレン7ml に懸濁し、
１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩 76mgとノルロイシンエチルエステル塩酸
塩40mgを加え、続いて１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール１水和物 32mg を加えた。室温で一晩撹拌
し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶
かし、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１）で精製し、２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）
カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイ
ミダゾール80mgを得た。2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2-
(Trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole (100 mg) was dissolved in ethanol (0.5 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hr, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue and N, N-diisopropylethylamine were suspended in 7 ml of methylene chloride,
76 mg of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 40 mg of norleucine ethyl ester hydrochloride were added, followed by 32 mg of 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with aqueous citric acid solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1), and 2- [3-tert-butoxycarbonyl- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) was used.
Carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1-
80 mg of [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole was obtained.
【００６３】NMR (CDCl3) σ： −0.02(9H, s), 0.78 〜0.95(5H, m), 1.15 〜1.
42(7H, m), 1.43(9H, s), 1.63 〜1.90(2H, m), 2.28
〜2.45(4H,m), 3.53〜3.58(2H, m), 4.05 〜4.10(2H,
m), 4.18 〜4.35(1H, m), 4.45 〜4.52(1H, m), 5.52(2
H, s), 7.57(1H, s), 7.83 〜7.91(2H, m)NMR (CDCl3 ) σ: −0.02 (9H, s), 0.78 to 0.95 (5H, m), 1.15 to 1.
42 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.63 ~ 1.90 (2H, m), 2.28
~ 2.45 (4H, m), 3.53 ~ 3.58 (2H, m), 4.05 ~ 4.10 (2H, m
m), 4.18 ~ 4.35 (1H, m), 4.45 ~ 4.52 (1H, m), 5.52 (2
H, s), 7.57 (1H, s), 7.83 ~ 7.91 (2H, m)
【００６４】参考例 ３ 参考例２と同様にして以下の化合物を合成した。Reference Example 3 The following compounds were synthesized in the same manner as in Reference Example 2.
【００６５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−カルバモイルペンチル）カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N- (1-carbamoylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００６６】NMR(CDCl3) σ： −0.02(9H, s), 0.70 〜0.98(5H, m), 1.43(9H,
s), 1.11〜1.45(4H, m), 1.52 〜1.70(1H, m), 1.79 〜
1.98(1H, m), 2.25 〜2.46(4H, m), 3.50 〜3.63 (2H,
m), 4.06〜4.14(1H, m), 4.29 〜4.42(1H, m), 5.27 〜
5.40(1H, m), 5.45 〜5.59(2H, m), 6.29 〜6.55(1H,
m), 7.56 (1H, s), 7.69 〜7.78(1H, m), 7.80(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.02 (9H, s), 0.70 to 0.98 (5H, m), 1.43 (9H,
s), 1.11 ~ 1.45 (4H, m), 1.52 ~ 1.70 (1H, m), 1.79 ~
1.98 (1H, m), 2.25 ~ 2.46 (4H, m), 3.50 ~ 3.63 (2H,
m), 4.06 ~ 4.14 (1H, m), 4.29 ~ 4.42 (1H, m), 5.27 ~
5.40 (1H, m), 5.45 ~ 5.59 (2H, m), 6.29 ~ 6.55 (1H,
m), 7.56 (1H, s), 7.69 ~ 7.78 (1H, m), 7.80 (1H, s)
【００６７】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルペン
チル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−
１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベン
ズイミダゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N-[(1S) -1-ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-
1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００６８】NMR(CDCl3) σ：参考例２の化合物と一致した。NMR (CDCl3 ) σ: In agreement with the compound of Reference Example 2.
【００６９】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｒ）−１−エトキシカルボニルペン
チル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−
１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベン
ズイミダゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N-[(1R) -1-ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-
1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００７０】NMR(CDCl3) σ：参考例２の化合物と一致した。NMR (CDCl3 ) σ: In agreement with the compound of Reference Example 2.
【００７１】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−（Ｎ−ペンチルカルバモイル）プロピル〕−５,
６−ジクロロ−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル〕ベンズイミダゾール2- [3-tert-butoxycarbonyl-1- (N-pentylcarbamoyl) propyl] -5,
6-dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００７２】NMR(CDCl3) σ： −0.02 (9H, s), 0.84〜0.94(5H, m), 1.21 〜1.
32(4H, m), 1.41(9H, s), 1.43 〜1.51(2H, m), 2.21
〜2.43(4H, m), 3.10 〜3.32(2H, m), 3.53(2H, t, J=
8.2Hz), 3.98 〜4.04(1H, m), 5.47 〜5.55(2H, m), 7.
30 〜7.36(1H, m), 7.58(1H, s), 7.83(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.02 (9H, s), 0.84 to 0.94 (5H, m), 1.21 to 1.
32 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 ~ 1.51 (2H, m), 2.21
~ 2.43 (4H, m), 3.10 ~ 3.32 (2H, m), 3.53 (2H, t, J =
8.2Hz), 3.98 ~ 4.04 (1H, m), 5.47 ~ 5.55 (2H, m), 7.
30 ~ 7.36 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.83 (1H, s)
【００７３】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（Ｎ−プロピルカルバモイル）ペンチルカ
ルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダ
ゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N- (N-propylcarbamoyl) pentylcarbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2
-(Trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００７４】NMR(CDCl3) σ： 0.00(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.1Hz), 0.90(3H,
t, J=7.4Hz),0.95(2H, t, J=7.5Hz), 1.12〜1.30(4H,
m), 1.43(9H, s), 1.49〜1.65(3H, m), 1.82 〜1.92(1
H, m), 2.28 〜2.47(4H, m), 3.22(2H, dd, J=1.4 and
5.9Hz), 3.58(2H, t, J=7.5Hz), 3.89 〜4.21(1H, m),
4.27 〜4.34(1H, m), 5.30(2H, s), 6.36(1H, br-s),7.
58(1H, s), 7.70(1H, br-d), 7.83(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: 0.00 (9H, s), 0.80 (3H, t, J = 7.1Hz), 0.90 (3H,
t, J = 7.4Hz), 0.95 (2H, t, J = 7.5Hz), 1.12 ~ 1.30 (4H,
m), 1.43 (9H, s), 1.49 ~ 1.65 (3H, m), 1.82 ~ 1.92 (1
H, m), 2.28 ~ 2.47 (4H, m), 3.22 (2H, dd, J = 1.4 and
5.9Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.89 ~ 4.21 (1H, m),
4.27 ~ 4.34 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.36 (1H, br-s), 7.
58 (1H, s), 7.70 (1H, br-d), 7.83 (1H, s)
【００７５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N- (ethoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００７６】NMR(CDCl3) σ： −0.03(9H, s), 0.88 〜0.96(2H, m), 1.27(3H,
t, J=7.1Hz),1.41(9H, s), 2.27 〜2.48(4H, m), 3.49
〜3.58(2H, m), 3.91 〜4.24(5H, m), 5.53(2H, m), 7.
59(1H, s), 7.86(1H, m), 7.93(1H, br-s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.03 (9H, s), 0.88 to 0.96 (2H, m), 1.27 (3H,
t, J = 7.1Hz), 1.41 (9H, s), 2.27 ~ 2.48 (4H, m), 3.49
~ 3.58 (2H, m), 3.91 ~ 4.24 (5H, m), 5.53 (2H, m), 7.
59 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.93 (1H, br-s)
【００７７】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチルペンチ
ル〕カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズ
イミダゾール2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N-[(1S) -1-hydroxymethylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1
-[2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole
【００７８】NMR(CDCl3) σ： −0.02(9H,s), 0.74〜0.97(5H, m), 1.09 〜1.58
(6H, m), 1.42(9H, s), 2.27 〜2.47(4H, m), 2.78 〜
3.03(1H, m), 3.41 〜4.09(6H, m), 5.48 〜5.56(2H,
m), 7.30 〜7.40(1H, m), 7.57(1H,s),7.81(1H, s)NMR (CDCl3 ) σ: −0.02 (9H, s), 0.74 to 0.97 (5H, m), 1.09 to 1.58
(6H, m), 1.42 (9H, s), 2.27 ~ 2.47 (4H, m), 2.78 ~
3.03 (1H, m), 3.41 ~ 4.09 (6H, m), 5.48 ~ 5.56 (2H,
m), 7.30 ~ 7.40 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.81 (1H, s)
【００７９】参考例 ４ 膵臓ＣＣＫレセプター結合試験Reference Example 4 Pancreatic CCK receptor binding test
【００８０】チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［モレキュ
ラ・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）３０巻、２１２ページ、１９８６
年］に準じて膵臓組織膜標本を作成した。ウィスター
（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪
組織を取り除き、湿重量の５０倍量の氷冷５０ｍＭトリ
ス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７. ４、３７℃）中
で細断したのちに、ウルトラディスパーサーを用いてホ
モジナイズした。ホモジネートを５０, ０００ xｇにて
１０分間遠心分離し、その沈殿をトリスＨＣｌ緩衝液に
懸濁して再度５０, ０００ x ｇで１０分間遠心分離し
た。分析用緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、５ｍＭジチオスレイトール、２ｍｇ／ｍｌ牛
血清アルブミン、０. １４ｍｇ／ｍｌバシトラシン）に
沈殿を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした。The method of Chang et al. [Molecular Phar]
volume, 30 pages, 212 pages, 1986.
Year], a pancreatic tissue membrane sample was prepared. After removing the pancreas from a Wistar male rat, removing adipose tissue, and slicing it in ice-cold 50 mM Tris HCl buffer (pH 7.4, 37 ° C.) of 50 times the wet weight, , And homogenized using an Ultra Disperser. The homogenate was centrifuged at 50,000 xg for 10 minutes, and the precipitate was suspended in Tris-HCl buffer and centrifuged again at 50,000 xg for 10 minutes. Analytical buffer (50 mM Tris HCl, 5 mM M
The precipitate was resuspended in gCl2 , 5 mM dithiothreitol, 2 mg / ml bovine serum albumin, 0.14 mg / ml bacitracin) to give a CCK binding test material.
【００８１】膵臓組織膜懸濁液（通常 0.5ｍｇ原組織重
量／ｍｌ）、30ｐＭ〔125Ｉ〕ＣＣＫ−８および被験薬
物あるいはその溶媒（全結合用）、１０-6Ｍ ＣＣＫ−
８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１ｍ
ｌとした。３７℃にて３０分間インキュベート後試料を
吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液で洗
浄してγ−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）に
より、その放射活性を測定した。Pancreatic tissue membrane suspension (usually 0.5 mg original tissue weight / ml), 30 pM [125 I] CCK-8 and test drug or its solvent (for total binding), 10-6 M CCK-
8 (for non-specific binding) was added to the assay buffer to a total volume of 1 m
It was set to l. After incubating at 37 ° C. for 30 minutes, the sample was suction-filtered, the filter was washed with ice-cold Tris-HCl buffer, and its radioactivity was measured by a γ-counter (Packard 5650).
【００８２】ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結
合量と非特異的結合量の差より求め、被験薬物による特
異的結合量の阻害率からＩＣ50値を算定した。The specific binding amount to the CCK receptor was determined from the difference between the total binding amount and the non-specific binding amount, and the IC50 value was calculated from the inhibition rate of the specific binding amount by the test drug.
【００８３】[0083]
【表１】[Table 1]
【００８４】実施例 １ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカル
ボニルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−
ジクロロベンズイミダゾール （化合物１）Example 1 2- [3-carboxy-1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-
Dichlorobenzimidazole (Compound 1)
【００８５】２−〔３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル〕ベンズイミダゾ
ール87mgを塩化メチレン0.5ml に溶かし、トリフルオロ
酢酸1ml を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をエタノールに溶かし水を加え、析出
した結晶をろ取し、減圧下に乾燥し、２−〔３−カルボ
キシ−１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）
カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイ
ミダゾールを37mg得た。2- [3-tert-Butoxycarbonyl-1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichloro-1- [2-
87 mg of (trimethylsilyl) ethoxymethyl] benzimidazole was dissolved in 0.5 ml of methylene chloride, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure, and 2- [3-carboxy-1- [N- (1-ethoxycarbonyl Pentyl)
37 mg of carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole was obtained.
【００８６】融点： 213〜216 ℃ IR (KBr)：νC=O 1735 cm-1, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.78(1.6H, t, J=6.9Hz), 0.84(1.4H, t, J=6.9H
z), 1.03(1.4H,t, J=7.1Hz), 1.17(1.6H, t, J=7.1Hz),
1.22 〜1.27(4H, m),1.62〜1.71(2H, m), 2.08 〜2.49
(4H, m), 3.94 〜4.28(4H, m),7.74(2H, br-s), 8.66〜
8.69(1H, m), 12.1 〜12.4(2H, m)Melting point: 213 to 216 ° C. IR (KBr): νC = O 1735 cm−1 , 1660 cm−1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.78 (1.6H, t, J = 6.9Hz), 0.84 (1.4H, t, J = 6.9H
z), 1.03 (1.4H, t, J = 7.1Hz), 1.17 (1.6H, t, J = 7.1Hz),
1.22 ~ 1.27 (4H, m), 1.62 ~ 1.71 (2H, m), 2.08 ~ 2.49
(4H, m), 3.94 ~ 4.28 (4H, m), 7.74 (2H, br-s), 8.66 ~
8.69 (1H, m), 12.1 ~ 12.4 (2H, m)
【００８７】実施例 ２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。Example 2 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 1.
【００８８】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−
カルバモイルペンチル）カルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール （化合物２Ａ）2- [3-carboxy-1- [N- (1-
Carbamoylpentyl) carbamoyl] propyl]-
5,6-Dichlorobenzimidazole (Compound 2A)
【００８９】IR (KBr)：νC=O 1675 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.69〜0.98(3H, m), 1.00 〜1.27(4H, m), 1.46
〜1.74(2H, m),2.13〜2.20(4H, m), 3.97 〜4.23(2H,
m), 7.05(1H, d,J=20.5Hz), 7.51(0.5H, s), 7.70〜7.8
2(2.5H, m), 8.30(0.5H,d, J=8.0Hz), 8.47(0.5H, d, J
=8.0Hz), 12.1(1H, br-s), 12.5〜12.6(1H, m)IR (KBr): νC = O 1675 cm-1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.69 to 0.98 (3H, m), 1.00 to 1.27 (4H, m), 1.46
~ 1.74 (2H, m), 2.13 ~ 2.20 (4H, m), 3.97 ~ 4.23 (2H, m)
m), 7.05 (1H, d, J = 20.5Hz), 7.51 (0.5H, s), 7.70 ~ 7.8
2 (2.5H, m), 8.30 (0.5H, d, J = 8.0Hz), 8.47 (0.5H, d, J
= 8.0Hz), 12.1 (1H, br-s), 12.5 ~ 12.6 (1H, m)
【００９０】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｂ）2- [3-carboxy-1- [N-[(1
S) -1-Ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 2B)
【００９１】融点： 213〜215 ℃ IR, NMR は実施例１の化合物と一致した。Melting point: 213-215 ° C. IR, NMR consistent with the compound of example 1.
【００９２】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−エトキシカルボニルペンチル〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｃ）2- [3-carboxy-1- [N-[(1
R) -1-Ethoxycarbonylpentyl] carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 2C)
【００９３】融点： 213〜 215℃ IR, NMR は実施例１の化合物と一致した。Melting point: 213-215 ° C. IR, NMR was consistent with the compound of Example 1.
【００９４】２−〔３−カルボキシ−１−（Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル）プロピル〕−５,６−ジクロロベンズ
イミダゾール（化合物２Ｄ）2- [3-carboxy-1- (N-pentylcarbamoyl) propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 2D)
【００９５】融点： 235〜 238℃ IR (KBr) :νC=O 1653 cm-1, 1645 cm-1, 1634 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.81(3H, t, J=6.9Hz), 1.15〜1.39 (4H, m), 1.
41〜1.43(2H, m),2.11 〜2.25(4H, m), 2.97 〜3.16(2
H, m), 3.85 〜3.89(1H, m),7.68 〜7.79(2H, m), 8.21
(1H, t, J=5.4Hz), 12.0(1H, br-s),12.4(1H, br-s)Melting point: 235 to 238 ° C. IR (KBr): νC = O 1653 cm−1 , 1645 cm−1 , 1634 cm−1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.81 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15 to 1.39 (4H, m), 1.
41 ~ 1.43 (2H, m), 2.11 ~ 2.25 (4H, m), 2.97 ~ 3.16 (2
H, m), 3.85 ~ 3.89 (1H, m), 7.68 ~ 7.79 (2H, m), 8.21
(1H, t, J = 5.4Hz), 12.0 (1H, br-s), 12.4 (1H, br-s)
【００９６】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔１−
（Ｎ−プロピルカルバモイルペンチル）〕カルバモイ
ル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール
（化合物２Ｅ）2- [3-carboxy-1- [N- [1-
(N-Propylcarbamoylpentyl)] carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 2E)
【００９７】IR (KBr)：νC=O 1653 cm-1, 1645 c
m-1, 1634 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.74〜0.91(6H, m), 1.17 〜1.84(8H, m), 2.31
〜2.63(4H, m),3.07〜3.33(2H, m), 4.45 〜4.59(1H,
m), 4.66 〜4.82(1H, m),7.54(1H, br-s), 7.75(1H, s)
and 7.81 (1H, s), 8.86(1H,br-s), 9.80(2H, br-s)IR (KBr): νC = O 1653 cm-1 , 1645 c
m-1 , 1634 cm-1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.74 to 0.91 (6H, m), 1.17 to 1.84 (8H, m), 2.31
~ 2.63 (4H, m), 3.07 ~ 3.33 (2H, m), 4.45 ~ 4.59 (1H,
m), 4.66 ~ 4.82 (1H, m), 7.54 (1H, br-s), 7.75 (1H, s)
and 7.81 (1H, s), 8.86 (1H, br-s), 9.80 (2H, br-s)
【００９８】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（エト
キシカルボニルメチル) カルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール （化合物２
Ｆ）2- [3-carboxy-1- [N- (ethoxycarbonylmethyl) carbamoyl] propyl]-
5,6-Dichlorobenzimidazole (Compound 2
F)
【００９９】融点： 185〜189 ℃ IR (KBr)：νC=O 1743 cm-1, 1665 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 2.10〜2.38(4H, m), 3.7
8 〜4.12(6H, m),7.75(2H, s), 8.67(1H, t, J=5.7Hz),
11.8 〜12.4(1H, br)Melting point: 185 to 189 ° C. IR (KBr): νC = O 1743 cm−1 , 1665 cm−1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10 to 2.38 (4H, m), 3.7
8 ~ 4.12 (6H, m), 7.75 (2H, s), 8.67 (1H, t, J = 5.7Hz),
11.8 to 12.4 (1H, br)
【０１００】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシメチル〕ペンチルカルバモイル〕
プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化
合物２Ｇ）2- [3-carboxy-1- [N-[(1
R) -1-Hydroxymethyl] pentylcarbamoyl]
Propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 2G)
【０１０１】融点： 170〜173 ℃ IR (KBr)：νC=O 1707 cm-1, 1658 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.65〜0.70(1.5H, m), 0.83 〜0.86(1.5H, m),
1.02 〜1.56(6H,m), 2.06〜2.32 (4H, m), 3.66〜4.67
(4H, m), 7.65 〜7.80(2H,m), 7.91〜8.05(0.6H, m),
8.21(1H, t, J=5.4Hz), 8.31(0.4H, t,J=7.0Hz), 12.0
(1H, br-s), 12.4(1H, br-s)Melting point: 170 to 173 ° C. IR (KBr): νC = O 1707 cm−1 , 1658 cm−1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.65 to 0.70 (1.5H, m), 0.83 to 0.86 ( 1.5H, m),
1.02 ~ 1.56 (6H, m), 2.06 ~ 2.32 (4H, m), 3.66 ~ 4.67
(4H, m), 7.65 ~ 7.80 (2H, m), 7.91 ~ 8.05 (0.6H, m),
8.21 (1H, t, J = 5.4Hz), 8.31 (0.4H, t, J = 7.0Hz), 12.0
(1H, br-s), 12.4 (1H, br-s)
【０１０２】実施例 ３ ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニルペンチル）カルバモイル〕−３−エトキシカル
ボニルプロピル〕ベンズイミダゾール（化合物３）Example 3 5,6-Dichloro-2- [1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] -3-ethoxycarbonylpropyl] benzimidazole (Compound 3)
【０１０３】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−
エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール80mgをエタ
ノール2ml に溶かし、濃塩酸0.7ml を加えて、２時間還
流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールに
溶かし水を加え、結晶化した。得られた結晶を分取薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：エタノ
ール＝２０：１）で精製し、５, ６−ジクロロ−２−
〔１−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニルペンチル）カル
バモイル〕−３−エトキシカルボニルプロピル〕ベンズ
イミダゾール34mgを得た。2- [3-carboxy-1- [N- (1-
80 mg of ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole was dissolved in 2 ml of ethanol, 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol and water was added to crystallize. The obtained crystals were purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent: chloroform: ethanol = 20: 1), and 5,6-dichloro-2-
34 mg of [1- [N- (1-ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] -3-ethoxycarbonylpropyl] benzimidazole was obtained.
【０１０４】融点： 182〜183 ℃ IR (KBr)：νC=O 1740 cm-1, 1655 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.82〜0.91(3H, m), 1.20 〜1.38(10H, m), 1.68
〜1.89(2H, m),2.23〜2.55(4H, m), 4.01 〜4.19(3H,
m), 4.20 〜4.26(2H, m),4.49〜 4.56(1H, m), 4.23(0.
5H, d, J=7.4Hz), 7.42(0.5H, d,J=7.4Hz), 7.64(2H,
br-s), 10.3〜11.0 (1H, br)Melting point: 182-183 ° C. IR (KBr): νC = O 1740 cm-1 , 1655 cm-1 NMR (CDCl3 ) σ: 0.82-0.91 (3H, m), 1.20-1.38 (10H, m ), 1.68
~ 1.89 (2H, m), 2.23 ~ 2.55 (4H, m), 4.01 ~ 4.19 (3H,
m), 4.20 ~ 4.26 (2H, m), 4.49 ~ 4.56 (1H, m), 4.23 (0.
5H, d, J = 7.4Hz), 7.42 (0.5H, d, J = 7.4Hz), 7.64 (2H,
br-s), 10.3 ~ 11.0 (1H, br)
【０１０５】実施例 ４ ２−〔１−〔Ｎ−（１−カルボキシペンチル）カルバモ
イル〕−３−カルボキシプロピル〕−５, ６−ジクロロ
ベンズイミダゾール （化合物４）Example 4 2- [1- [N- (1-carboxypentyl) carbamoyl] -3-carboxypropyl] -5,6-dichlorobenzimidazole (Compound 4)
【０１０６】５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（１
−エトキシカルボニルペンチル）カルバモイル〕−３−
エトキシカルボニルプロピル〕ベンズイミダゾール77mg
をエタノール2ml に溶かし、濃塩酸0.7ml を加え、２時
間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノー
ル1ml に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.6ml
を加え、室温で２時間撹拌した。１規定塩酸0.6ml を加
え、析出した結晶をろ取したのち、減圧下に乾燥し、２
−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（１−カルボキシペン
チル）カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベ
ンズイミダゾール36mgを得た。5,6-dichloro-2- [1- [N- (1
-Ethoxycarbonylpentyl) carbamoyl] -3-
Ethoxycarbonylpropyl] benzimidazole 77 mg
Was dissolved in 2 ml of ethanol, 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 1 ml of ethanol, and 0.6 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added.
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 0.6 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 2
36 mg of-[3-carboxy-1- [N- (1-carboxypentyl) carbamoyl] propyl] -5,6-dichlorobenzimidazole were obtained.
【０１０７】融点： 133〜140 ℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1665 cm-1 NMR (DMSO-d6) σ： 0.88(1.5H, t, J=6.9Hz), 0.97(1.5H, t, J=6.9H
z), 1.19〜1.41(4H, m), 1.69 〜1.86(2H, m), 2.24 〜
2.44(4H, m), 4.11 〜4.37(2H, m), 7.87(2H, br-s),
8.64 〜8.71(1H, m), 12.2 〜12.5(2H,m)Melting point: 133-140 ° C. IR (KBr): νC = O 1720 cm−1 , 1665 cm−1 NMR (DMSO-d6 ) σ: 0.88 (1.5H, t, J = 6.9Hz), 0.97 (1.5H, t, J = 6.9H
z), 1.19 ~ 1.41 (4H, m), 1.69 ~ 1.86 (2H, m), 2.24 ~
2.44 (4H, m), 4.11 ~ 4.37 (2H, m), 7.87 (2H, br-s),
8.64 ~ 8.71 (1H, m), 12.2 ~ 12.5 (2H, m)
フロントページの続き (72)発明者 玉井 哲郎 長野県東筑摩郡麻績村麻3868 (72)発明者 赤羽 健司 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160−４Front Page Continuation (72) Inventor Tetsuro Tamai 3868 Asamura, Higashichikuma-gun, Nagano (868) Inventor Kenji Akabane 1160-4 Toyoshina, Toyoshina-cho, Minamiazumi-gun, Nagano
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5352259AJPH07196627A (en) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | New benzimidazole derivative |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5352259AJPH07196627A (en) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | New benzimidazole derivative |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196627Atrue JPH07196627A (en) | 1995-08-01 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5352259APendingJPH07196627A (en) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | New benzimidazole derivative |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07196627A (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100415721C (en)* | 2005-11-10 | 2008-09-03 | 上海大学 | Preparation method of fluorine-containing nitrobenzimidazole |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100415721C (en)* | 2005-11-10 | 2008-09-03 | 上海大学 | Preparation method of fluorine-containing nitrobenzimidazole |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3218037B2 (en) | Heterocyclic amines useful for treating asthma and respiratory inflammation | |
| JP2003505373A (en) | Biphenyl derivatives, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| JPH07188165A (en) | 5,6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonist | |
| WO2000061556A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same | |
| JP2001048882A (en) | Pharmaceuticals comprising 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives | |
| JPH06279438A (en) | Quinazoline derivative, its production and medicinal preparation containing said compound and used for effecting antitumor action in warm-blooded animal | |
| JP2707390B2 (en) | Cycloheptoimidazole derivative, method for producing the same, and drug containing the same | |
| JPH02178263A (en) | Azaazulene derivatives, their production methods, and antiallergic and antiinflammatory agents containing them as active ingredients | |
| JP2003231633A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH07196627A (en) | New benzimidazole derivative | |
| JP2002322154A (en) | Antifungal compound | |
| EP0991650B1 (en) | Novel n-benzenesulphonyl-l-proline compounds, preparation method and use in therapy | |
| WO1995004715A1 (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
| AP899A (en) | Indole derivatives useful in therapy. | |
| JPH07196625A (en) | New benzimidazole derivative | |
| JPH07196626A (en) | New benzimidazole derivative | |
| JP2520318B2 (en) | Sulfonylalkylcarboxylic acid derivative | |
| JPH0436266A (en) | Phenylsulfinylalkylcarboxylic acid derivative | |
| JP2510893B2 (en) | Naphthylsulfonylalkylcarboxylic acid derivatives | |
| JPH083162A (en) | Imidazopyridine derivative and process for producing the same | |
| JPS6178784A (en) | N-substituted derivatives of 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazoles as anti-gastric juice secretion | |
| JPS63119442A (en) | amine compound | |
| JPH0436268A (en) | Phenylsulfinylalkylcarboxylic acid derivative | |
| JPH03193756A (en) | Naphthyl sulfonyl alkylcarboxylic acid derivative | |
| JPH06287182A (en) | Alkylglycine derivative |