【発明の詳細な説明】【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラパマイシンまたは医
薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であっ
て、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片
疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人
Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治
療のための経口投与に有用な製剤に関する。
【０００２】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒ
グロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により
生産されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗真
菌剤としてその特性が見いだされた。それは、カンジダ
・アルビカンス（Candida albicans）およびミクロスポ
リウム・ギプセウム（Microsporium gypseum）のごとき
真菌類の増殖に対して逆に作用する。ラパマイシン、そ
の調製物およびその抗生物質としての活性は、１９７５
年１２月３０日にスレンドラ・セーガル（Surendra Seh
gal）らに付与された米国特許第３,９２９,９９２号に
記載されている。１９７７年には、マーテル,アール・
アール（Martel,R.R.）らにより、カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー
（Canadian Journal of Physiological Pharmacolog
y）,第５５巻,４８〜５１頁（１９７７年）において、
実験的なアレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に
対するラパマイシンの免疫抑制特性が報告された。１９
８９年には、カルン,アール・ワイ（Calne,R.Y.）ら
（ランセト（Lancet）（１９８９年）第２号,２２７
頁）およびモリス,アール・イー（Morris,R.E.）および
マイスター,ビー・エム（Meister,B.M.）（メディカル
・サイエンス・リサーチ（Medical Science Researc
h）,１９８９年、第１７巻,６０９〜６１０頁）によ
り、別々に、インビボでの同種移植片の移植拒絶反応の
抑制に対するラパマイシンの有効性が報告された。以
降、多くの文献にラパマイシンの免疫抑制および拒絶反
応抑制特性が記載され、ヒトにおける移植拒絶反応の抑
制におけるラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始
められた。
【０００３】ラパマイシンは、単独（米国特許第４,８
８５,１７１号）またはピシバニル（米国特許第４,４０
１,６５３号）との併用により抗腫瘍活性が示された。
アール・マーテル（R.Martel）ら,カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロ
ジー（Can.J.Physiol.PHarmacol.）第５５巻,４８頁
（１９７７年）には、ラパマイシンが実験的なアレルギ
ー脳脊髄炎モデル、多発性硬化症、アジュバント関節炎
モデル、リューマチ様関節炎に有効であり、ＩｇＥ様抗
体の生成を有効に抑制することが記載されている。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥ
Ｂ第３巻,３４１１頁（１９８９年）に記載されてい
る。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の巨大環
状分子もまた、免疫抑制剤として有効であることが示さ
れており、それゆえ、移植拒絶反応の予防に有用である
［ＦＡＳＥＢ第３巻,３４１１頁（１９８９年）；ＦＡ
ＳＥＢ第３巻,５２５６頁（１９８９年）；アール・ワ
イ・カルネ（R.Y.Calne）ら,ランセト（Lancet）１１８
３頁（１９７８年）；および米国特許第５,１００,８９
９号］。
【０００５】さらにラパマイシンは、全身性の紅斑性狼
瘡［米国特許第５,０７８,９９９号］、肺炎［米国特許
第５,０８０,８９９号］、インスリン依存性糖尿病［フ
ィフス・インターナショナル・コンファレンス・インフ
ラメーション・リサーチ・アソシエーション（Fifth In
t.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）,１２１（アブストラク
ト）,（１９９０年）］、および血管損傷後の平滑筋細
胞増殖ならびに血管内膜厚化症［モリス,アール・ジェ
ー（Morris,R.J.）,ハート・ラング・トランスプラント
（Heart Lung Transplant）第１１巻（ｐｔ.２）：１９
７頁（１９９２年）］の予防または治療に有用であるこ
とが示されている。
【０００６】ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘
導体（２８および４３位がエステル化されている）が抗
真菌剤として有用（米国特許第４,３１６,８８５号）で
あり、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグ（米国特許
第４,６５０,８０３号）の製造に用いられることが示さ
れている。最近、ラパマイシンに関する番号付けが変更
された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemic
al Abstracts）の命名法によれば、上記エステルは３１
および４２位がエステル化されていることになる。米国
特許第５,１１８,６７８号には、免疫抑制、抗炎症、抗
真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバ
マート類が開示されている。米国特許第５,１００,８８
３号には、ラパマイシンのフッ素化エステルが開示され
ている。米国特許第５,１１８,６７７号には、ラパマイ
シンのアミドエステル類が開示されている。米国特許第
５,１３０,３０７号には、ラパマイシンのアミノエステ
ル類が開示されている。米国特許第５,１１７,２０３号
には、ラパマイシンのスルホナート類およびスルファマ
ート類が開示されている。米国特許第５.１９４,４４７
号には、ラパマイシンのスルホニルカルバマート類が開
示されている。
【０００７】米国特許第５,１００,８９９号（カルネ
（Calne））には、ラパマイシンおよびその誘導体なら
びにプロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反
応の抑制方法が開示されている。ラパマイシンとともに
使用する他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コル
チコステロイド類、シクロスポリン（およびシクロスポ
リンＡ）およびＦＫ−５０６、またはそれらのあらゆる
組み合わせが挙げられる。
【０００８】 ヒトにおける器管の同種移植片の移植に
おける拒絶反応を抑制するために実際に使用された１次
免疫抑制剤はシクロスポリン（サンドイミューンR（San
dimmuneR））である。シクロスポリンは１１個のアミノ
酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューン
R（IV）の静脈注射用の製剤は、滅菌アンプル中、ｍｌ
あたりシクロスポリン５０ｍｇ、クレモフォールR（Cre
mophorR）ＥＬ６５０ｍｇおよびスイス薬局方アルコー
ル（３２.９体積％）（窒素下）を含有する。投与する
ために、この混合物を注射用０.９％塩化ナトリウムま
たは注射用５％デキストロースで使用前にさらに希釈す
る（フィジシャンズ・デスク・リファランス（Physicia
n's Desk Reference）第４５版,１９９１年,１９６２〜
１９６４頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,イ
ンク（Medical Economics Company,Inc.））。ラパマイ
シンと同様のある種の構造を有するＦＫ−５０６と命名
されたマクロライド分子もまた、ヒトおける器管の同種
移植片の移植における拒絶反応の抑制に関して現在臨床
試験されている。ＦＫ−５０６はストレプトミセス・ツ
スクバエンシス（Streptomyces tsuskubaensis）から単
離され、１９９０年１月１６日にオクハラ（Okuhara）
らに付与された米国特許第４,８９４,３６６号に記載さ
れている。トランスプランテーション・プロシーディン
グス（Transplantation Proceedings）,第２２巻第１
号,補第１巻,５２〜５６頁（１９９０年２月）におい
て、アール・ベンカタラマナン（R.Venkataramanan）ら
により、ＦＫ−５０６の静脈注射用の製剤がポリオキシ
エチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０,界面活性剤）および
アルコール中ＦＫ−５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として
提供されることが記載されている。静脈注射調製物は、
セイラインまたはデキストロースで希釈し、１ないし２
時間輸液により投与しなければならない。
【０００９】フィジシャンズ・デスク・リファランス
（第４５版,１９９１年,２１１９頁,メディカル・エコ
ノミクス・カンパニー,インク）には、サンドイミュー
ンR（商品名）の存在下におけるシクロスポリンが、２
５ｍｇおよび１００ｍ強度のカプセルおよび５０ｍｌビ
ン入り経口用溶液として掲載されている。２５ｍｇ強度
のカプセルには米国薬局方シクロスポリン２５ｍｇおよ
び米国薬局方無水アルコール（最大１２.７％体積％）
が含有されており、１００ｍｇ強度のカプセルには米国
薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび米国薬局方無水
アルコール（最大１２.７％体積％）が含有されてい
る。経口用カプセル中の不活性成分は、トウモロコシ
油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィルＭ２１２５
ＣＳ（ポリオキシエチル化されているグリコライズされ
たグリセリド）、赤色酸化鉄、ソルビトール、二酸化チ
タンおよび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬
局方シクロスポリン１００ｍｇおよびスイス薬局方オリ
ーブ油／ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ（ポ
リオキシエチル化オレイン酸グリセリド）担体中に溶解
した１２.５体積％のスイス薬局方アルコールを含有し
ており、牛乳、チョコレートミルクまたはオレンジジュ
ースでさらに希釈してから投与する５０ｍｌ入りのビン
に入ったものが市販されている。
【００１０】アザチオプリン（商品名イムランR（Imura
nR）として、ノースキャロライナ州トライアングル・パ
ーク（Triangle Park）のバロウズ・ウェルカム・カン
パニー（Burroughs Wellcome Co.）から市販されてい
る）は、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤され
る別の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・
デスク・リファランス（第４５版,１９９１年,７８５〜
７８７頁,メディカル・エコノミクス・カンパニー,イン
ク）には、アザチオプリンが６−[１−メチル−４−ニ
トロイミダゾール−５−イル)チオ]プリンとして挙げら
れており、アザチオプリン５０ｍｇおよび不活性成分
（ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ
澱粉、ポビドンおよびステアリン酸）を含有する刻み目
入り錠剤として経口投与用に提供される。
【００１１】ラパマイシンは、インビボにおいて免疫抑
制、抗真菌および抗炎症活性を有し、インビトロにおい
て胸腺細胞の増殖を抑制することが示されている。それ
ゆえ、これらの製剤は、カンジダ・アルビカンス（Cand
ida albicans）感染、炎症疾患、および狼瘡、リューマ
チ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等を含む移植拒絶反
応による自己免疫疾患に有用である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】許容量の薬剤を患者に
送達するために薬剤送達法が開発されている。経口用製
剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨床的い
ずれの状況においても有効に投与（好ましくは自分で投
与）できる服用形態を提供するのが極めて望ましい。本
発明は、かかる目的に合致したラパマイシンの経口投与
に有用な製剤を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも、ラパマ
イシン、ジメチルアセトアミド、界面活性剤およびポリ
エチレングリコール４００からなる製剤がラパマイシン
の経口投与において有用であることを見いだし本発明を
完成するに至った。
【００１４】すなわち本発明は、（１） 組成物１００
ｍｌあたり約０.０５ないし約１０.０グラムのラパマイ
シン、約０.１ないし約２５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、約０.１ないし約１０ｍｌの界面活性剤、お
よび約６５ないし約９９.８ｍｌのポリエチレングリコ
ールからなる組成物、（２） 組成物１００ｍｌあたり
約０.１０ないし約８.０グラムのラパマイシン、約０.
５ないし約２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
約０.５ないし約２０ｍｌの界面活性剤、および約７２
ないし約９９ｍｌのポリエチレングリコールを含有する
（１）記載の組成物、（３） 組成物１００ｍｌあたり
約０.５ないし約５.０グラムのラパマイシン、約１.０
ないし約２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、約
１.０ないし約５.０ｍｌの界面活性剤、および約７５な
いし約９８ｍｌのポリエチレングリコールを含有する
（１）記載の組成物、（４） 組成物１００ｍｌあたり
５.０グラムのラパマイシン、２０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、１０ｍｌの界面活性剤、および１００
ｍｌとするに十分量のポリエチレングリコール４００を
含有する（１）記載の組成物、および、（５） 少なく
とも、第１の成分中の５.０グラムのラパマイシン、な
らびに第２の成分中の２０.０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルア
セトアミド、１０.０ｍｌの界面活性剤および１００ｍ
ｌとするに十分量のポリエチレングリコール４００から
なる多成分経口用ラパマイシン製剤、（６） 少なくと
も、第１の成分中の１０ｍｌとするに十分量のＮ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドを伴った２.５グラムのラパマイ
シン、ならびに第２の成分中の５ｍｌの界面活性剤およ
び４０ｍｌとするに十分量のポリエチレングリコール４
００からなる多成分経口用ラパマイシン製剤を提供する
ものである。
【００１５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
製剤はラパマイシン、ラパマイシンの医薬上許容される
塩、またはそれらの混合物を含有しているため、抗腫
瘍、抗真菌および抗増殖活性を有すると考えられる。本
発明製剤はそれ自体、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮
膚の移植のごとき移植の拒絶反応；狼瘡、リューマチ様
関節炎、糖尿病、筋無力症および多発性硬化症のごとき
自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾
患および目のぶどう膜炎のごとき炎症疾患；固形腫瘍；
真菌類の感染；および再発性狭窄症のごとき過剰増殖性
血管疾患の治療に有用である。それゆえ、本発明はま
た、免疫抑制を必要とする哺乳動物における免疫抑制を
誘導するのに有用な製剤を提供する。かかる誘導は、該
哺乳動物に免疫抑制量の１種またはそれ以上の本明細書
記載の製剤を投与することからなる。
【００１６】溶媒、界面活性剤およびポリエチレングリ
コールからなる非水系中のラパマイシン溶液を使用して
抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性のみならず免疫抑制治
療にも関連した慢性症状に用いる許容される服用形態を
容易に製造できる１成分として本発明製剤を製造するこ
とができる。薬剤濃縮物が残りの成分中に可溶化しうる
場合、溶媒を使用しないように１成分系を調節してもよ
い。別法として、本発明を、１００ラパマイシンで満た
された乾燥成分および希釈剤あるいは薬剤濃縮物および
希釈剤のいずれかからなる２成分系を製造してもよい。
【００１７】一般的には、本発明製剤には、以下の濃度
（製剤１００ｍｌあたり）のａ）ラパマイシン、ｂ）
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｃ）界面活
性剤、およびｄ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４
００からなる製剤が含まれる。 ａ）１００ｍｌあたり約０.０５ないし約１０.０ｇの濃
度のラパマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約２５ｍｌの濃度
のＤＭＡ； ｃ）１００ｍｌあたり約０.１ないし約１０ｍｌの濃度
の界面活性剤；および ｄ）１００ｍｌあたり約６５ないし約９９.８ｍｌの濃
度のＰＥＧ４００
【００１８】本発明のより好ましい製剤には、成分が以
下の濃度範囲（製剤１００ｍｌあたり）である製剤が含
まれる。 ａ）１００ｍｌあたり約０.１０ないし８.０ｇの濃度の
ラパマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約２０ｍｌの濃度
のＤＭＡ； ｃ）１００ｍｌあたり約０.５ないし約８ｍｌの濃度の
界面活性剤；および ｄ）１００ｍｌあたり約７２ないし約９９ｍｌの濃度の
ＰＥＧ４００
【００１９】本発明の最も好ましい製剤には、成分が以
下の濃度範囲（製剤１００ｍｌあたり）である製剤が含
まれる。 ａ）１００ｍｌあたり約０.５ないし５.０ｇの濃度のラ
パマイシン； ｂ）１００ｍｌあたり約１ないし約２０ｍｌの濃度のＤ
ＭＡ； ｃ）１００ｍｌあたり約１ないし約５ｍｌの濃度の界面
活性剤；および ｄ）１００ｍｌあたり約７５ないし約９８ｍｌの濃度の
ＰＥＧ４００
【００２０】本発明製剤に使用しうる界面活性剤として
はポリソルベート２０（ポリオキシエチレン２０ソルビ
タンモノオレエート）、ポリソルベート６０、スパン８
０R（Span80R）ソルビタンオレエート（ウィルミントン
（Wilmington）,ＤＥのアイシーアイ・アメリカズ（ICI
Americas）の製品）、クレモフォアR界面活性剤（ニュ
ージャージー州パーシッパニー（Parsippany）のビーエ
イエスエフ・コーポレーション（BASF Corporation）
製）、およびポリソルベート８０（メルク・インデック
ス（Merck Index）,第１１版,メルク・アンド・カンパ
ニー・インク（Merck & Co.,Inc.）,１９８９年著作権,
１２５４ページに、ソルビタンモノ−９−オクタデカノ
エートポリ（オキシ−１,２−エタンジイル）誘導体と
して定義され、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノ−オレエート、ソルビタンモノ−オレエートポリオ
キシエチレン、ソルレート、ツイン８０とも記載され、
特にソルビトール１モルに対して約２０モルのエチレン
オキシドおよび無水ソルビトールとともにコポリマー化
させたオレイン酸エステルおよびその無水物として示さ
れている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】これらの製剤に必要なラパマイシン用量
は、現れた症状の重さおよび治療すべき個々の対象に依
存する。本発明化合物の計画的な１日の経口用量は、患
者体重キログラムあたり０.００５〜７５ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０.０１ないし５０ｍｇ／ｋｇの間、より好
ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇの間である。一般的
には、化合物の最適用量より少ない用量から治療を開始
する。その後、順調に最適効果が得られるまで用量を増
加させる。治療すべき個々の対象に関して医師が経験に
より投与することにより正確な用量が決定される。一般
的には、本発明製剤を、有害あるいは有毒な副作用を起
こさずに有効な結果が得られる濃度で投与するのが望ま
しい。
【００２２】本発明製剤を、一般的には経口液剤として
患者に投与することができる。患者は自分で服用する
か、あるいは水やジュースのごとき液体中に分散させる
こともできる。本発明製剤を、澱粉カプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセルごときカプセルに充填することもでき
る。経口用ラパマイシンを、水約９部中製剤約１部ない
し水約４９９部中製剤約１部の範囲で最短で約６０秒混
合することにより、服用のために水中に分散させること
ができる。この分散物を、服用前に撹拌しながら約１時
間以上間隔をおいて、服用前に撹拌して用いる。
【００２３】本発明製剤を免疫抑制または抗炎症剤とし
て用いる場合、それらを１種またはそれ以上の免疫調節
剤と混合して投与しうることが考えられる。かかる他の
抗拒絶反応化学療法剤としては、アザチオプリン、プレ
ドニソンおよびメチルプレドニソロンのごときコルチコ
ステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリン
Ａ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧが挙げられ
るが、これらに限定されない。１種またはそれ以上の本
発明製剤を免疫抑制を誘導あるいは炎症を治療するかか
る他の薬剤と混合することにより、より少量のそれぞれ
の薬剤で所望の効果を得ることができる。かかる混合治
療の基礎は、ステプコフスキ（Stepkowski）により確立
され、その結果により、治療量以下のラパマイシンとシ
クロスポリンＡの混合によって心臓同種移植片の生存時
間が延長されたことが示された［トランスプランテーシ
ョン・プロシーディングス（Transplantation Proc.）
第２３巻：５０７頁（１９９１年）］。
【００２４】さらに本発明製剤を、慣用的な経口用製剤
に使用する香料、着色料、アジュバント、抗真菌剤、抗
バクテリア剤等のごとき他の成分（これらに限定されな
い）とともに使用してもよいことが理解される。
【００２５】
【実施例】本発明製剤を、下記の好ましい製剤および製
造方法により例示説明するが、これらに限定されない。
【００２６】実施例１ 経口用ラパマイシン（製剤Ｉ）の製造は、ラパマイシン
をＤＭＡに添加し、溶液が得られるまで混合し、ポリソ
ルベート８０を混合しながら添加し、透明にまるまで混
合し、ついで、試料をポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）４００で所定の体積とし、均一になるまで混合する
ことからなる。ついで、試料を濾過して粒子を除去し、
包装し、冷蔵保存し、遮光する。
【００２７】製剤Ｉ：成分量 ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０.０ｍｌまたは１８.７ｍｌ 国民医薬品集ポリソルベート８０ １０.０ｍｌまたは１０.８ｍｌ 国民医薬品集ポリエチレングリコール４００ 十分量添加して１００ｍｌとする
【００２８】製造指針：−１成分 １.ラパマイシンを適当なコンテナ中に計り取る。 ２.ステップ１のコンテナにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを添加する。溶液が得られるまで混合する。 ３.ステップ２の溶液にポリソルベート８０を添加す
る。均一になるまで混合する。 ４.ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００を十分量
添加して１００ｍｌとする。均一になるまで混合する。 ５.試料を０.２ミクロンのポリテトラフルオロエチレン
（ＰＴＦＥ）フィルターで滅菌濾過する。 ６.試料を冷蔵保存し、遮光する。
【００２９】シノモルグス（Cynomolgus）属のサルに、
製剤Ｉを、ラパマイシン５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投
与し、ついで、服用後、表示した時間においてその血清
中の濃度を測定した。 ５０ｍｇ／ｋｇを経口的に服用したサルの血清中のラパマイシン濃度ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ）サルの番号時間 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １時間 ０.０６３ ０.０２５ ０.０１４ ０.０２０ ０.１５０ ２時間 ０.０７８ ０.０３０ ０.００６ ０.０４０ ０.０６１ ３時間 ０.０７８ ０.０４７ ０.００５ ０.０１６ ０.０７７ ４時間 ０.０２２ ０.０４８ ０.００６ ＢＤＬ ０.１０５ ６時間 ０.０２５ ０.１０９ ０.００６ ０.０２８ ０.０１５ ９時間 ０.０１９ ０.０２０ ＢＤＬ ０.００６ ０.０１７ １２時間 ０.０１４ ０.０３２ ＢＤＬ ＢＤＬ ０.０２０ ＢＤＬ＝検出限界以下（検出限界は０.００６μｇ／ｍ
ｌに等しいかまたはそれ以下）
【００３０】実施例２ ２成分系としての経口用ラパマイシンの製造を、製剤II
のごとく行うことができる。製剤IIは、１つのコンテナ
中の１盛の乾燥粉末ラパマイシンと、ポリソルベート８
０を適当なコンテナ中に入れ、ＤＭＡを混合しながら添
加し、均一になるまで混合し、十分量のＰＥＧ４００を
添加することにより製造される希釈剤とを示す。または
別法として、製剤IIIのように、ＤＭＡ中の薬剤濃縮物
（その中でＤＭＡおよび十分量のＰＥＧ４００を伴った
ポリソルベート８０の希釈系によりラパマイシンを溶解
させる）を製造してもよい。
【００３１】製剤II：パートＡ成分量 ラパマイシン＠１００％ ５.００ｇパートＢ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ２０.０ｍｌまたは１８.７ｇ ポリソルベート８０ １０.０ｍｌまたは１０.８ｇ ポリエチレングリコール４００ 十分量添加して１００ｍｌとする
【００３２】製造指針パートＡ １.ラパマイシンを適当なコンテナに入れる。パートＢ １.ポリソルベート８０を適当なコンテナに入れる。 ２.ポリソルベート８０にＤＭＡを添加し、均一になる
まで混合する。 ３.十分量のＰＥＧ４００を添加し、均一になるまで混
合する。
【００３３】構成方法： １.パートＢからの希釈剤をパートＡからのラパマイシ
ン粉末に添加する。 ２.溶液が得られるまで混合する。 ３.試料を濾過する。 ４.冷蔵保存し、遮光する。
【００３４】製剤III：パートＡ成分量 ラパマイシン＠１００％ ２.５ｇ Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド 十分量添加して１０ｍｌとするパートＢ ポリソルベート８０ ５ｍｌ ポリエチレングリコール４００ 十分量添加して４０ｍｌとする
【００３５】製造指針：パートＡ １.ラパマイシンを適当なコンテナに計り取る。 ２.十分量のＤＭＡを添加し、透明になるまで混合す
る。 ３.得られたた濃縮物を適当に洗浄したコンテナに入
れ、密封する。パートＢ １.ポリソルベート８０を適当なコンテナに入れる。 ２.十分量のＰＥＧ４００を添加し、透明になるまで混
合する。 ３.試料を冷蔵保存し、遮光する。
【００３６】比較例 一般的には、ラパマイシンは水にも油にも殆ど溶解しな
い。ラパマイシンはＰＥＧ２００および３００にわずか
に溶解し、２０％エタノール／水、１０％ＤＭＡ／水、
２０％クレモフォールＥＬR／水および２０％ポリソル
ベート８０／水のごとき通常使用される水性共溶媒系に
は不溶またはごく僅かに溶解する。ラパマイシンは通常
経口系に使用されるヒマシ油に不溶である。これらの理
由により、ラパマイシンを、上記経口用サンドイミュー
ンおよびＦＫ−５０６製剤のごとき従来の系に用いるこ
とは容易ではない。
【００３７】経口用サンドイミューン シクロスポリン １００ｍｇ／ｍｌ エタノール ２３.５％ Ｖ／Ｖ オリーブ油／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ経口用ＦＫ−５０６ ＦＫ−５０６ ２０％ メトセルロース 水 試料を水に分散させるか、または軟ゼラチンカプセルに
充填する。
【００３８】本発明経口用製剤は、以前は水に可溶でな
い薬剤に使用されていた従来からの溶液、懸濁液または
エマルジョンよりも経口投与後、高い血中ラパマイシン
レベルを提供することが分かった。ラパマイシンに適用
されたこれらの従来からの服用形態の他の例、およびそ
れらの個々の血中レベルを以下に示す。
【００３９】比較例１ １２.５ｍｇ／ｍｌの経口用ラパマイシン懸濁液製剤 ：成分量 ラパマイシン＠１００％ １.２５ｇ エタノール １０.０ｇ ＰＥＧ４００ １５.０ｇ 純水 十分量添加して１００ｍｌとする
【００４０】製法： １.ラパマイシンを適当に調整したコンテナに入れる。 ２.エタノールを添加し、溶液が得られるまで混合す
る。 ３.ＰＥＧ４００を添加し、透明になるまで混合する。 ４.ステップ３の試料を撹拌する間に十分量の水を添加
して１００ｍｌとする。
【００４１】以下にＡ、ＢおよびＣと記載した３匹のシ
ノモルグス属のサルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの
経口用懸濁液を投与し、投与後、示された時間において
血清濃度を測定した。５０ｍｇ／ｋｇの経口用ラパマイシン懸濁液を経口投与したサルの血清中のラパマイシン濃度ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ）サルの番号時間ＡＢＣ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ８０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ０.００６ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ０.０１３ ２４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ０.０３９ ＢＤＬ＝検出限界以下（検出限界は０.００６μｇ／ｍ
ｌに等しいかまたはそれ以下）
【００４２】比較例２２５ｍｇ／ｍｌの経口用ラパマイシン溶液製剤 ：成分量 ラパマイシン＠１００％ ２.５ｇ ポリソルベート８０ １０.０ｇ 無水エタノール １０.０ｇ トリアセチン 十分量添加して１００ｍｌとする
【００４３】製法： １.ポリソルベート８０およびエタノールを適当なコン
テナに入れる。 ２.トリアセチンを十分添加して１００ｍｌとする。 ３.ステップ２のコンテナにラパマイシンを添加し、溶
液が得られるまで混合する。
【００４４】以下にＡ、ＢおよびＣと記載した３匹のシ
ノモルグス属のサルに５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの
経口用溶液を投与し、投与後、示された時間において血
清濃度を測定した。５０ｍｇ／ｋｇの経口用ラパマイシン溶液を経口投与したサルの血清中のラパマイシン濃度ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ）サルの番号時間ＡＢＣ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ８０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界以下（検出限界は０.００６μｇ／ｍ
ｌに等しいかまたはそれ以下）
【００４５】比較例３５０ｍｇ／ｍｌの経口用ラパマイシンエマルジョン製剤 ：成分量 ラパマイシン＠１００％ ５.０ｇ ジメチルアセトアミド １０ｍｌ オリーブ油 十分量添加して１００ｍｌとする
【００４６】製法： １.ラパマイシンを適当なコンテナに入れる。 ２.ステップ１のコンテナにジメチルアセトアミドを添
加し、透明になるまで混合する。 ３.オリーブ油を十分量添加して均一になるまで混合す
る。
【００４７】以下にＡ、ＢおよびＣと記載した３匹のシ
ノモルグス属のサルに５０ｍｇ／ｋｇの経口用ラパマイ
シンエマルジョンを投与し、投与後、示された時間にお
いて血清濃度を測定した。５０ｍｇ／ｋｇの経口用ラパマイシンエマルジョンを経口投与したサルの血清中のラパマイシン濃度ラパマイシン濃度（μｇ／ｍｌ）サルの番号時間ＡＢＣ ０ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ４０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ８０分 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ３時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ６時間 ＢＤＬ ０.１１０＊ ＢＤＬ １２時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ２４時間 ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ ＢＤＬ＝検出限界以下（検出限界は０.００６μｇ／ｍ
ｌに等しいかまたはそれ以下） ＊試験室で得られた結果は正常でないと考えられる。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、臨床的または非臨床的
いずれの状況においても有効に投与（好ましくは自分で
投与）できるラパマイシンの経口投与に有用な製剤服用
形態が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ウェイモンド・レオナード アメリカ合衆国28403ノース・カロライナ 州ウィルミントン、サウス・ライブ・オー ク・パークウェイ2201番