【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、詳し
くは生きた細胞（メラノサイト）のメラニン形成系に直
接作用してメラニン生成を抑制するとともに、保存時あ
るいは使用時の安定性が良好で皮膚色素沈着症の予防お
よび改善に優れた皮膚外用剤を提供せんとするものであ
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an external preparation for skin, more specifically, it directly acts on the melanogenic system of living cells (melanocytes) to suppress melanin production and has good stability during storage or use. It is intended to provide an external preparation for skin which is excellent in the prevention and amelioration of skin pigmentation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年齢層の肌の悩
みの一つになっている。2. Description of the Related Art Pigmentation after freckles and sunburn is a marked increase in melanin production due to the activation of pigment cells in the skin, which is one of the troubles of the skin in middle-aged people. There is.
【０００３】一般に、メラニンは色素細胞の中で生合成
された酵素チロシナーゼの働きによってチロシンからド
ーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、次いで５，６
−ジヒドロキシインドール等の中間体を経て形成される
ものとされている。[0003] In general, melanin is changed from tyrosine to dopa and from dopa to dopaquinone by the action of the enzyme tyrosinase biosynthesized in pigment cells, and then 5, 6
-It is supposed to be formed via an intermediate such as dihydroxyindole.
【０００４】従って、色黒の防止、改善にはメラニン生
成過程での活性阻害や既成メラニンの淡色漂白が必要で
あり、これに基づき従来から種々の美白成分が提案され
てきた。例えば、チロシナーゼ活性阻害に対してはグル
タチオンに代表される硫黄化合物が挙げられ、また淡色
漂白化に対しては、過酸化水素水、ヒドロキノンやビタ
ミンＣ等が用いられてきた。Therefore, in order to prevent or improve color black, it is necessary to inhibit the activity in the process of melanin production and to bleach existing melanin in a light color, and various whitening components have been proposed based on this. For example, sulfur compounds typified by glutathione have been used to inhibit tyrosinase activity, and hydrogen peroxide solution, hydroquinone, vitamin C and the like have been used for light color bleaching.
【０００５】[0005]
【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は処方系中での安定性が極めて悪く、分解による
着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルにおけ
る効果・効能は未だ不充分であった。また、ヒドロキノ
ンについては強い色白作用を有するものの非可逆的白
斑、かぶれを引き起こす等安全性面で問題がある。However, these conventional ingredients have extremely poor stability in a formulation system, cause discoloration due to decomposition, give off an offensive odor, and have insufficient effects at the cell or biological level. It was Further, although hydroquinone has a strong whitening effect, it has a safety problem such as causing irreversible white spots and rashes.
【０００６】このように、従来から用いられている成分
は効果・効能、安定性、安全性の点において不充分であ
り、真に実用的に満足できるものは得られていない。一
方、このような観点から、従来用いられている成分に代
わるものが探索されているが、前記問題を克服できてい
ないのが現状である。As described above, the conventionally used components are insufficient in effect / efficacy, stability, and safety, and no one that is truly practically satisfactory has been obtained. On the other hand, from such a viewpoint, a substitute for the conventionally used component has been sought, but the present situation has not been able to overcome the above problem.
【０００７】本発明はかかる実状に鑑みてなされたもの
であって、メラニン生成を抑制し、充分な皮膚色素沈着
症の改善・治療等の薬理効果を有し、かつ安全に使用で
きる皮膚外用剤を提供することを課題とする。The present invention has been made in view of the above circumstances, and has an external preparation for skin that suppresses melanin production, has sufficient pharmacological effects such as improvement and treatment of skin pigmentation disease, and can be used safely. The challenge is to provide.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、キク科植物抽出
物が、生きた色素細胞のメラニン生成に対し強力な抑制
効果を有することを突き止め、更に、これを外用剤基剤
中に一定濃度以上で配合せしめた時に、皮膚に対する優
れた色白効果を発現することを見いだし、これに基づき
本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention have found that an extract of the Asteraceae plant has a strong inhibitory effect on the melanin production of living pigment cells. It was found that when it was incorporated into an external preparation base at a certain concentration or more, an excellent whitening effect on the skin was exhibited, and the present invention was completed based on this.
【０００９】すなわち、本発明はキク科植物抽出物を含
有することを特徴とする皮膚外用剤である。また、好ま
しい様態として、前記キク科植物抽出物が、下記一般式
で表されるセスキテルペンラクトン化合物、あるいはセ
スキテルペンラクトン化合物を含有するものであり、セ
スキテルペンラクトン化合物としての含有量が、皮膚外
用剤全量に対し０．０００１〜１０重量％であることを
特徴とする皮膚外用剤である。That is, the present invention is an external preparation for skin, which is characterized by containing an extract of the Asteraceae plant. As a preferred embodiment, the Asteraceae plant extract contains a sesquiterpene lactone compound represented by the following general formula, or a sesquiterpene lactone compound, and the content of the sesquiterpene lactone compound is external to the skin. The external preparation for skin is characterized by being 0.0001 to 10% by weight with respect to the total amount of the agent.
【００１０】更に本発明は、キク科植物抽出物と共に、
紫外線防御剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤、抗炎症
剤、保湿剤のうち少なくとも一種以上を併用することを
特徴とする皮膚外用剤を提供する。The present invention further provides an extract of the Asteraceae plant,
There is provided a skin external preparation characterized by using at least one or more of an ultraviolet protective agent, a wound healing agent, a metabolism promoting agent, an anti-inflammatory agent, and a moisturizing agent.
【００１１】以下、本発明を詳細に述べる。 ＜１＞本発明に用いるキク科植物抽出物 本発明に使用するキク科植物抽出物は、化１の一般式で
表されるセスキテルペンラクトン化合物あるいはセスキ
テルペンラクトン化合物を含有するものである。尚、化
１において、Ｒ1、Ｒ2は、水素又は炭素数１〜１８のア
シル基であって、直鎖状であっても分岐状であってもよ
く、さらに水酸基を含んでいてもよい。また、Ｒ1、Ｒ2
は同一であっても異なるものであってもよい。このセス
キテルペンラクトン化合物は、キク科植物が含有するセ
スキテルペンラクトンの誘導体であり、抗腫瘍活性等の
生理活性を有することが知られている（Pettei, M.J.e
tal.HETEROCYCLES.11. 471-480, 1978、Bohlmann,
F.etal.Phytochemistry17, 471-474, 1978、Takahash
i, T.etal. CHEMISTRY LETTERS, 1345-1348, 1978、T
akahashi, T.etal.Chem.Pharm.Bull. 27, 2539-25
43, 1979、Herz, W.etal.Phytochemistry19, 1234-
1236, 1980、Perez, A.L.etal.Phytochemistry25, 7
45-746, 1986等）。The present invention will be described in detail below. <1> Asteraceae plant extract used in the present invention The Asteraceae plant extract used in the present invention contains a sesquiterpene lactone compound or a sesquiterpene lactone compound represented by the general formula of Chemical formula 1. In the chemical formula 1, R1 and R2 are hydrogen or an acyl group having 1 to 18 carbon atoms, which may be linear or branched, and may further contain a hydroxyl group. .. Also, R1 and R2
May be the same or different. This sesquiterpene lactone compound is a derivative of sesquiterpene lactone contained in Asteraceae plants and is known to have physiological activities such as antitumor activity (Pettei, MJe
t al. HETEROCYCLES. 11. 471-480 , 1978, Bohlmann,
F.etal .Phytochemistry17 ,, 471-474, 1978, Takahash
i, T.etal . CHEMISTRY LETTERS, 1345-1348, 1978, T
akahashi, T.etal .Chem .Pharm .Bull . 27, 2539-25
43, 1979, Herz, W.etal .Phytochemistry19 , 1234-
1236, 1980, Perez, ALetal .Phytochemistry25 , 7
45-746, 1986).
【００１２】セスキテルペンラクトン化合物としては、
化２で表されるヒヨドリラクトンＡ（Hiyodorilacton
A、別名 Eucannabinolide、Schkuhrin I、20-hydroxych
romolaenide)が好ましい。As the sesquiterpene lactone compound,
Hiyodorilacton represented by Chemical Formula 2
A, also known as Eucannabinolide, Schkuhrin I, 20-hydroxych
romolaenide) is preferred.
【００１３】キク科植物抽出物は、例えば、カンチャラ
グア(ペルー名：Canchalagua、Pectistrifida)、ユー
パトリウム・カンナビナム(Eupatorium cannabinum)、
ヨツバヒヨドリ(Eupatorium sachalinense)、ローマカ
ミツレ(Anthemis nobilis)、シュクーリア・ピナータ(S
chkuhria pinnata)、シュクリーア・ビガーテ(Schkuhri
a vigate)、イソカーファ・オポジティフォリア(Isocar
pha oppositifolia)、イソカーファ・サレンシス(Stevi
a sarensis)、バヒア・アブシンティフォリア(Bahia ab
sinthifolia)、ヘロジン・ハッチソニー(Helogyne hutc
hisonii)、ヘロジン・アポロイディア(Helogyne apaloi
dea)、カナクティス・ドウグラシー(Chaenactis dougla
sii)等の植物の茎、枝、葉あるいは根をメタノールで抽
出することにより得られる。さらに、この抽出物のうち
水：クロロホルムでクロロホルム相に分配される成分を
シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、さらに高速液
体クロマトグラフィーで精製するとセスキテルペンラク
トン化合物が得られる。Asteraceae plant extracts include, for example, Kancharagua (Peru name: Canchalagua,Pectistrifida ), Eupatorium cannabinum,
Yellow-eared Bulbul (Eupatorium sachalinense), Roman chamomile (Anthemis nobilis), Schuria pinata (S
chkuhria pinnata), Schkurea bigate (Schkuhri
a vigate), Isocarfa Opositifolia (Isocar
pha oppositifolia), Isocarfa salensis (Stevi
a sarensis), Bahia abcintifolia
sinthifolia), Herodin Hutc (Helogyne hutc
hisonii), Helogyne apaloi
dea), Chaenactis dougla
It is obtained by extracting the stems, branches, leaves or roots of plants such as sii) with methanol. Further, a component distributed in the chloroform phase with water: chloroform in this extract is separated by silica gel chromatography and further purified by high performance liquid chromatography to obtain a sesquiterpene lactone compound.
【００１４】以下に、キク科植物抽出物あるいはセスキ
テルペンラクトンの製造法として、カンチャラグアから
の抽出法の一例を示す。カンチャラグアの茎及び枝部分
を、室温で１週間メタノールに浸漬し、抽出液を濃縮す
る。この濃縮液を水：クロロホルム（１：１）で分配
し、クロロホルム相を４０ｍｍ×３１０ｍｍのシリカゲ
ルカラム（和光純薬社製 ワコーゲルＣ−２００：１８
０ｇ）に吸着させ、ヘキサン：酢酸エチルの不連続勾配
で溶出させ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：８〜１：９
で溶出される画分を集める。An example of an extraction method from Kancharagua will be shown below as a method for producing an Asteraceae plant extract or a sesquiterpene lactone. The stem and branch parts of Kancharagua are immersed in methanol for 1 week at room temperature, and the extract is concentrated. This concentrated solution was distributed with water: chloroform (1: 1), and the chloroform phase was replaced with a 40 mm × 310 mm silica gel column (Wako Gel C-200: 18 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
0 g) and eluted with a discontinuous gradient of hexane: ethyl acetate, hexane: ethyl acetate = 2: 8 to 1: 9.
Collect the fractions eluted at.
【００１５】このようにして得られるセスキテルペンラ
クトン化合物の粗精製物は、分取高速液体クロマトグラ
フィー等で精製することができる。ピークの検出は、溶
出液の吸光度を２２０ｎｍでモニターすればよい。The crude sesquiterpene lactone compound thus obtained can be purified by preparative high performance liquid chromatography or the like. To detect the peak, the absorbance of the eluate may be monitored at 220 nm.
【００１６】セスキテルペンラクトン化合物のピーク
は、後述するメラニン抑制試験、あるいは薄層クロマト
グラフィーにより検出することができる。本発明に用い
られるキク科植物抽出物の配合割合は、セスキテルペン
ラクトン化合物量として、皮膚外用剤全量に対し０．０
００１〜１０重量％が好ましい。すなわち、日焼けによ
るシミ・ソバカス、色黒を予防することを目的とした化
粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．０００１重量
％以上が、また色素沈着症の治療を目的とする薬剤とし
て皮膚外用剤に用いる場合は０．１重量％以上が有効量
として使用できるものである。使用量が０．０００１重
量％未満では本発明の目的を達し得ず、また１０重量％
を大幅に越えると本発明の効果が頭打ちになるので上記
範囲で配合することが好ましい。 ＜２＞本発明に用いる併用成分 皮膚外用剤に、紫外線防御剤、創傷治癒剤、新陳代謝促
進剤、抗炎症剤、保湿材のうち少なくとも一種を上記キ
ク科植物抽出物と併用して配合することにより、さらに
皮膚色素沈着症の改善・治療効果を高めることが期待さ
れる。The peak of the sesquiterpene lactone compound can be detected by the melanin inhibition test described later or thin layer chromatography. The compounding ratio of the Asteraceae plant extract used in the present invention is 0.0 as the amount of sesquiterpene lactone compound with respect to the total amount of the external preparation for skin.
001 to 10% by weight is preferable. That is, 0.0001% by weight or more when used in an external preparation for skin such as cosmetics for the purpose of preventing dark spots, freckles, and dark skin due to sunburn, and as a drug intended for the treatment of pigmentation skin. When used as an external preparation, 0.1% by weight or more can be used as an effective amount. If the amount used is less than 0.0001% by weight, the object of the present invention cannot be achieved.
If the amount exceeds the above range, the effect of the present invention will reach the ceiling, so it is preferable to blend within the above range. <2> Concomitant component used in the present invention: At least one of an ultraviolet protective agent, a wound healing agent, a metabolism promoting agent, an anti-inflammatory agent, and a moisturizing agent is used in combination with the external preparation for skin in combination with the above Asteraceae plant extract. It is expected that this will further improve the effect of improving and treating skin pigmentation.
【００１７】以下に、これらの併用成分について説明す
る。紫外線防御剤とは、アスコルビン酸またはその誘導
体、イソフェルラ酸またはその塩、グルタチオンまたは
その誘導体、オキシベンゾンまたはその誘導体、ｐ−ア
ミノ安息香酸またはその誘導体、ウロカニン酸またはそ
の誘導体、コウジ酸、酸化チタン等から選ばれる一種ま
たは二種以上である。The components used in combination will be described below. UV protectors include ascorbic acid or its derivatives, isoferulic acid or its salts, glutathione or its derivatives, oxybenzone or its derivatives, p-aminobenzoic acid or its derivatives, urocanic acid or its derivatives, kojic acid, titanium oxide, etc. One or more selected.
【００１８】創傷治癒剤とは、当帰エキス、アラントイ
ンまたはその誘導体、ローズマリー抽出物等から選ばれ
る一種または二種以上である。新陳代謝促進剤とは、胎
盤抽出物（水溶性プラセンタエキス）、γ−オリザノー
ル、各種アミノ酸、ビタミンＥまたはその誘導体などか
ら選ばれる一種または二種以上である。The wound healing agent is one or more selected from Toki extract, allantoin or its derivatives, rosemary extract and the like. The metabolic stimulant is one or more selected from placenta extract (water-soluble placenta extract), γ-oryzanol, various amino acids, vitamin E or its derivatives and the like.
【００１９】抗炎症剤とは、グリチルレチン酸またはそ
の誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導体、ビサボ
ロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロエ抽出物等
から選ばれる一種または二種以上である。The anti-inflammatory agent is one or more selected from glycyrrhetinic acid or its derivative, glycyrrhizic acid or its derivative, bisabolol, geraniin, horse chestnut extract, aloe extract and the like.
【００２０】保湿剤とは、ヒアルロン酸またはその塩、
スフィンゴ糖脂質、コラーゲン、エラスチン、ムチン、
ソウハクヒ、ローヤルゼリー、カゼインナトリウム、レ
シチン、キチンやキトサンまたはそれらの誘導体等から
選ばれる一種または二種以上である。 ＜３＞本発明の皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤とは、例えば軟膏、クリーム、乳
液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に
用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わな
い。The moisturizer is hyaluronic acid or its salt,
Glycosphingolipid, collagen, elastin, mucin,
It is one or more selected from sohakuhi, royal jelly, sodium caseinate, lecithin, chitin, chitosan and their derivatives. <3> Skin external preparation of the present invention The skin external preparation of the present invention may be any ointment, cream, emulsion, lotion, pack, bath agent or the like as long as it is a conventional skin external preparation. It doesn't matter.
【００２１】また、本発明の皮膚外用剤には前述のセス
キテルペンラクトン化合物あるいは紫外線防御剤、創傷
治癒剤、新陳代謝促進剤、抗炎症剤、保湿材の他に、医
薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、すなわ
ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、増粘
剤、色剤、香料、防腐剤、或は抗酸化剤、キレート剤、
胸線エキス、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン、セス
キテルペンラクトン化合物以外の他の美白成分などを配
合することができる。In addition to the above-mentioned sesquiterpene lactone compound or UV protection agent, wound healing agent, metabolism promoting agent, anti-inflammatory agent and moisturizing agent, the external preparation for skin of the present invention is generally used for pharmaceuticals, cosmetics and the like. Various components, that is, an aqueous component, an oil component, a powder component, a surfactant, a thickener, a coloring agent, a fragrance, a preservative, or an antioxidant, a chelating agent,
A chest line extract, hormones, nucleic acids, various vitamins, and whitening ingredients other than sesquiterpene lactone compounds can be added.
【００２２】[0022]
【作用】次に、本発明に使用されるキク科植物抽出物の
作用を明らかにするために、メラニン抑制効果について
ヒヨドリラクトンＡを例としてテストした。Next, in order to clarify the action of the Asteraceae plant extract used in the present invention, the melanin-inhibiting effect was tested using hydridolactone A as an example.
【００２３】プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ2）
に３×１０4個のマウスメラノーマ由来細胞Ｂ−１６を
はん種し、１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地
１０ｍｌで、５％二酸化炭素条件下で３７℃で培養し
た。２日後ヒヨドリラクトンＡをそれぞれ培地中の濃度
で５×１０-5〜２×１０-4％（ｗ／ｖ）（１．２〜４．
８μＭに相当）となるように添加した。Plastic culture flask (75 cm2 )
3 × 104 mouse melanoma-derived cells B-16 were seeded and cultured in 10 ml of Eagle's MEM medium containing 10% fetal bovine serum at 37 ° C. under 5% carbon dioxide conditions. After 2 days, Hydorilactone A was added at a concentration of 5 × 10−5 to 2 × 10−4 % (w / v) (1.2 to 4.
(Corresponding to 8 μM).
【００２４】５日後、１０％牛胎児血清を含むイーグル
ＭＥＭ培地１５ｍｌ及び５×１０-5〜２×１０-4％（ｗ
／ｖ）のヒヨドリラクトンＡを添加し、さらに２日間培
養した。培養後培地を除去し、細胞をリン酸緩衝液で洗
浄した後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有溶液を使用して
細胞を培養フラスコから剥離させた。After 5 days, 15 ml of Eagle's MEM medium containing 10% fetal bovine serum and 5 × 10-5 to 2 × 10-4 % (w
/ V) Hydorilactone A was added and the cells were further cultured for 2 days. After culturing, the medium was removed, the cells were washed with a phosphate buffer, and then the cells were detached from the culture flask using a solution containing trypsin and EDTA.
【００２５】この細胞懸濁液から遠心分離により回収し
た細胞をリン酸緩衝液で洗浄した後、沈渣に１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて加熱溶解した。冷却後、クロ
ロホルムを加えて、再び遠心分離した。これによって得
られた上清の４００ｎｍにおける吸光度を測定し、あら
かじめ合成メラニンを用いて作製しておいた検量線より
メラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０6個細胞当
りの量として求め、結果を表１に示した。The cells recovered from this cell suspension by centrifugation were washed with a phosphate buffer, and the precipitate was dissolved by heating with a 1N aqueous sodium hydroxide solution. After cooling, chloroform was added and the mixture was centrifuged again. The absorbance at 400 nm of the supernatant thus obtained was measured, and the amount of melanin was determined from a calibration curve prepared in advance using synthetic melanin. The amount of melanin was determined as the amount per 106 cells, and the results are shown in Table 1.
【００２６】[0026]
【表１】[Table 1]
【００２７】この結果から明らかなように、キク科植物
抽出物は色素細胞内のメラニン生成に対し顕著な抑制効
果を示すことが実証された。As is clear from these results, it was demonstrated that the Asteraceae plant extract has a remarkable inhibitory effect on melanin production in pigment cells.
【００２８】[0028]
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこ
れに制限されるものではない。尚、配合割合は重量部で
ある。また、使用したヒヨドリラクトンＡは、以下のよ
うにして得た。EXAMPLES Examples of the present invention will be shown below, but the present invention is not limited thereto. The mixing ratio is parts by weight. Further, the used hydridrolactone A was obtained as follows.
【００２９】カンチャラグア（Canchalagua：ペルー
名、Pectistrifida）の茎及び枝部分５００ｇを、室温
で１週間５ｌのメタノールに浸漬し、抽出液を濃縮し
た。この濃縮液を水：クロロホルム（１：１）で分配し
た後、クロロホルム相を濃縮乾固した。この乾固物２ｇ
を４０ｍｍ×３１０ｍｍのシリカゲルカラム（和光純薬
社製 ワコーゲルＣ−２００：１８０ｇ）に吸着させ、
ヘキサン：酢酸エチルの不連続勾配（６：４、５：５、
４：６、３：７、２：８、１：９、０：１０ 各６００
ｍｌ）で溶出させ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：８〜
１：９ で溶出される画分を集めた。500 g of stem and branch portions of Canchalagua (Peru name:Pectistrifida ) were immersed in 5 l of methanol at room temperature for 1 week to concentrate the extract. The concentrated liquid was partitioned with water: chloroform (1: 1), and then the chloroform phase was concentrated to dryness. 2g of this dry matter
Is adsorbed on a 40 mm × 310 mm silica gel column (Wako Gel C-200: 180 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),
Hexane: ethyl acetate discontinuous gradient (6: 4, 5: 5,
4: 6, 3: 7, 2: 8, 1: 9, 0:10 600 each
ml), and hexane: ethyl acetate = 2: 8-
Fractions eluting at 1: 9 were collected.
【００３０】次に、回収した画分を濃縮乾固した後、メ
タノールに溶解し、Waters μBONDASPHARE 15μC18-100
Aカラム（ミリポア社製 19mm×75mm）を用いた分取高
速液体クロマトグラフィーにより精製した。溶出は、
水：アセトニトリル＝７０：３０、流速６ｍｌ／分で行
い、吸光度計（Waters Delta Prep 4000 ：ミリポア
社）を用いて溶出液の吸光度を２２０ｎｍでモニターし
た。Next, the collected fractions were concentrated to dryness, dissolved in methanol, and waters μBONDASPHARE 15 μC18-100.
It was purified by preparative high performance liquid chromatography using an A column (Millipore 19 mm × 75 mm). Elution is
Water: acetonitrile = 70: 30, flow rate was 6 ml / min, and the absorbance of the eluate was monitored at 220 nm using an absorptiometer (Waters Delta Prep 4000: Millipore).
【００３１】溶出パターンの一例を図１に示す。セスキ
テルペンラクトン化合物のピークは、前述したメラニン
抑制試験、あるいは薄層クロマトグラフィーにより検出
した。 薄層クロマトグラフィーは、薄層としてKieselg
el 60（MERCK社製）を用いて行い、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝９：１で展開し、検出は５０％硫酸を噴霧後、１２
０℃に加熱することにより行った。An example of the elution pattern is shown in FIG. The peak of the sesquiterpene lactone compound was detected by the above-mentioned melanin suppression test or thin layer chromatography. Thin layer chromatography can be performed using Kieselg as a thin layer.
el 60 (manufactured by MERCK), developed with ethyl acetate: hexane = 9: 1, detection was carried out by spraying 50% sulfuric acid, then 12
It was performed by heating to 0 ° C.
【００３２】このようにして得られた活性画分の試料
を、ＩＲ（赤外吸収スペクトル）、各種ＮＭＲ（1Ｈ、
13Ｃ、Ｈ−Ｈｃｏｓｙ、Ｃ−Ｈｃｏｓｙ）ＧＣ−ＭＣ
（ガスクロマトグラフ−マススペクトル）解析により分
析した結果、化２の構造式を有するヒヨドリラクトンＡ
であると同定された。また、同様にセスキテルペンラク
トン骨格を有するシュクーリンII(Schkuhrin II、化３)
と同定された画分についてもメラニン抑制活性が認めら
れた。A sample of the active fraction thus obtained was analyzed by IR (infrared absorption spectrum), various NMR (1 H,
13 C, H-Hcosy, C-Hcosy) GC-MC
As a result of analysis by (gas chromatograph-mass spectrum) analysis, hydridolactone A having a structural formula of Chemical formula 2
Was identified as In addition, Schkuhrin II (Chemical Formula 3) having a sesquiterpene lactone skeleton
The melanin inhibitory activity was also recognized in the fraction identified as
【００３３】[0033]
【化３】[Chemical 3]
【００３４】[0034]
【実施例１〜３】本発明の皮膚外用剤として、キク科植
物抽出物を配合したクリームを説明する。 （製法）表２Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却してクリームを得た。対照として、比較例１
〜３のクリームを同様に製造した。Examples 1 to 3 As the skin external preparation of the present invention, creams containing an extract of Asteraceae will be described. (Production method) The components shown in Tables 2A and 2B were mixed and heated to 80 ° C. Add all ingredients of A to all ingredients of B, emulsify with stirring,
Then, it was cooled to obtain a cream. Comparative Example 1 as a control
~ 3 creams were similarly prepared.
【００３５】[0035]
【表２】[Table 2]
【００３６】[0036]
【実施例４〜６】次に、本発明の皮膚外用剤として、紫
外線防御剤としてＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマ
グネシウム塩、創傷治療剤として当帰エキス、新陳代謝
促進剤として胎盤抽出物をキク科植物抽出物と併用して
配合したクリームについて説明する。 （製法）表３Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却して実施例４〜６のクリームを得た。同様
に、比較４〜６のクリームを製造した。Examples 4 to 6 Next, as an external preparation for skin of the present invention, L-ascorbyl phosphate magnesium salt as an ultraviolet protective agent, Toki extract as a wound healing agent, and placenta extract as a metabolism promoter are asteraceae. The cream formulated in combination with the plant extract will be described. (Production method) The components shown in Tables 3A and 3B were mixed and heated to 80 ° C. Add all ingredients of A to all ingredients of B, emulsify with stirring,
Then, it cooled and obtained the cream of Examples 4-6. Similarly, the creams of comparisons 4-6 were prepared.
【００３７】[0037]
【表３】[Table 3]
【００３８】[0038]
【実施例７、８】さらに、本発明の皮膚外用剤として、
抗炎症剤としてグリチルレチン酸ステアリル、保湿剤と
してヒアルロン酸をキク科植物抽出物と併用して配合し
たクリームについて説明する。 （製法）表４Ａ、Ｂの各成分を各々混合し、８０℃に加
熱した。Ａの全成分をＢの全成分に加えて撹拌乳化し、
その後冷却して実施例７、８のクリームを得た。同様に
比較例７、８のクリームを製造した。[Examples 7 and 8] Further, as a skin external preparation of the present invention,
A cream containing stearyl glycyrrhetinate as an anti-inflammatory agent and hyaluronic acid as a moisturizer in combination with an extract of the Asteraceae plant will be described. (Manufacturing method) The components shown in Tables 4A and 4B were mixed and heated to 80 ° C. Add all ingredients of A to all ingredients of B, emulsify with stirring,
Then, it was cooled to obtain the creams of Examples 7 and 8. Similarly, the creams of Comparative Examples 7 and 8 were produced.
【００３９】[0039]
【表４】[Table 4]
【００４０】[0040]
【実施例９】本発明の皮膚外用剤として、キク科食物抽
出物及び新陳代謝促進剤として胎盤抽出物を配合した乳
液について説明する。 （製法）表５Ａ、Ｂの成分を７０℃で各々撹はんしなが
ら溶解した。Ｂの成分にＡの成分を加えて予備乳化を行
い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜなが
ら３０℃まで冷却して実施例９の乳液を得た。[Example 9] As an external preparation for skin of the present invention, an emulsion containing a food extract of Asteraceae and a placenta extract as a metabolism promoter will be described. (Production method) The components shown in Tables 5A and 5B were dissolved at 70 ° C with stirring. The component A was added to the component B to carry out preliminary emulsification, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture was cooled to 30 ° C. with stirring to obtain an emulsion of Example 9.
【００４１】[0041]
【表５】[Table 5]
【００４２】[0042]
【実施例１０】次に、本発明の実施例として、キク科植
物抽出物を配合した化粧水を説明する。 （製法）表６Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解した。
一方、Ｂの各成分も室温下で溶解し、これをＡの溶解物
に加えて可溶化し、化粧水を得た。[Embodiment 10] Next, as an embodiment of the present invention, a lotion containing an Asteraceae plant extract will be described. (Manufacturing method) The components shown in Table 6A were combined and dissolved at room temperature.
On the other hand, each component of B was also dissolved at room temperature, and this was added to the dissolved product of A to solubilize it to obtain a lotion.
【００４３】[0043]
【表６】[Table 6]
【００４４】[0044]
【実施例１１】 （製法）表７Ａ及びＢの各成分を７０℃で各々撹はんし
ながら溶解した後、Ａの成分にＢの成分を加えて乳化し
た後、３０℃まで冷却して軟膏を得た。Example 11 (Production method) Each of the ingredients shown in Table 7A and B was dissolved at 70 ° C. with stirring, and then the ingredient B was added to the ingredient A to emulsify it, followed by cooling to 30 ° C. to give an ointment. Got
【００４５】[0045]
【表７】[Table 7]
【００４６】＜評価＞以下に、本発明の皮膚外用剤の安
定性、安全性（皮膚累積刺激性、接触感作性）、色素沈
着改善効果について説明する。 （安定性）ヒヨドリラクトンＡ溶液、及びこれを配合し
た実施例１のクリームの安定性をテストした。<Evaluation> The stability, safety (cumulative skin irritation, contact sensitization) and pigmentation improving effect of the external preparation for skin of the present invention will be described below. (Stability) The stability of the Hylodrilactone A solution and the cream of Example 1 containing this solution were tested.
【００４７】０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い
て、０．１重量％のヒヨドリラクトンＡ溶液を調製し
た。この溶液を実施例１のクリームと共に、３７℃で３
カ月保存した後、肉眼にて着色度を評価した。A 0.1% by weight solution of hydridrolactone A was prepared using a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. This solution was mixed with the cream of Example 1 at 37 ° C for 3 hours.
After storing for a month, the degree of coloring was evaluated with the naked eye.
【００４８】安定性の評価は表８に示した着色度の評点
に従って行い、結果を表９に示した。The stability was evaluated according to the coloring degree ratings shown in Table 8, and the results are shown in Table 9.
【００４９】[0049]
【表８】[Table 8]
【００５０】[0050]
【表９】[Table 9]
【００５１】この結果からヒヨドリラクトンＡは安定で
あることが明らかになった。。また本発明の皮膚外用剤
（実施例１のクリーム）も安定であることがわかる。 （安全性）次に、ヒヨドリラクトンＡ及びこれを配合し
た皮膚外用剤の安全性をテストした。安全性の指標とし
て皮膚累積刺激性、接触感作性について評価した。 １．皮膚累積刺激性 皮膚に累積使用した場合の皮膚に対する刺激性について
調べた。From these results, it was revealed that the hydridrolactone A is stable. .. It is also found that the external preparation for skin of the present invention (cream of Example 1) is also stable. (Safety) Next, the safety of Hyrodorilactone A and an external preparation for skin containing the same were tested. Cumulative skin irritation and contact sensitization were evaluated as indicators of safety. 1. Cumulative skin irritation The cumulative irritation to the skin was investigated.
【００５２】白色モルモット（各群５匹）の背部を電気
バリカンを用いて除毛し、消毒液で洗浄した。この部位
の皮膚にヒヨドリラクトンの１％、５％、１０％エタノ
ール：水（１：１）溶液、あるいは実施例１のクリーム
を、１日１回５０ｍｇ／ｃｍ2塗布し、刺激の度合を毎
日肉眼測定した。紅斑、浮腫の出現した個体の数を表１
０に示した。The back of white guinea pigs (5 in each group) was electrified
Hair was removed using a hair clipper and washed with an antiseptic solution. This part
1%, 5%, 10% ethano of hydridolactone on the skin of
Solution: water (1: 1) or the cream of Example 1
50 mg / cm once a day2Apply and apply different degrees of stimulation
It was measured with the naked eye. Table 1 shows the number of individuals with erythema and edema.
It was shown at 0.
【００５３】[0053]
【表１０】[Table 10]
【００５４】この結果から明らかなように、ヒヨドリラ
クトンＡはいずれの濃度でも皮膚刺激性がなく安全であ
ることがわかる。 ２．接触感作性 次に、皮膚に対する接触感作性について調べた。As is apparent from these results, it is clear that Hydorilactone A has no skin irritation at any concentration and is safe. 2. Contact Sensitization Next, contact sensitization to the skin was examined.
【００５５】体重３８０〜４２０ｇの健常なモルモット
（各群５匹）を使用し、佐藤らの方法（Contact Dermat
osis，７，２２５（１９８１）を参照）準じて行った。
刈毛したモルモット頚部の２×４ｃｍの４隅に、フロイ
ント・コンプリート・アジュバントと等量の蒸留水との
乳化液０．１ｍｌを皮内注射し、注射部位の角質層に井
型の傷をつけた後、０．５％ヒヨドリラクトン溶液ある
いは実施例１のクリーム各０．１ｍｌを塗布した絆創膏
を貼布し、２４時間放置した。この操作をその後２日間
続けた。Using healthy guinea pigs (five in each group) weighing 380 to 420 g, the method of Sato et al. (Contact Dermat) was used.
osis,7 , 225 (1981)).
An intradermal injection of 0.1 ml of an emulsified solution of Freund's complete adjuvant and an equivalent amount of distilled water was made in 4 corners of 2 × 4 cm of the shaved guinea pig neck, and a well-shaped wound was made on the stratum corneum of the injection site. After that, a 0.5% hyodrilactone solution or 0.1 ml each of the cream of Example 1 was applied, and a plaster was applied and left for 24 hours. This operation was continued for 2 days thereafter.
【００５６】７日目に、剃毛した肩甲骨上にラウリル硫
酸ナトリウム１０％を含むワセリンを塗布し、２４時間
後に上記各物質溶液０．２ｍｌを２×４ｃｍの濾紙を用
いて４８時間閉塞適用した。On the 7th day, vaseline containing 10% sodium lauryl sulfate was applied onto the shaved scapula, and after 24 hours, 0.2 ml of each substance solution was occluded for 48 hours using a 2 × 4 cm filter paper. did.
【００５７】感作誘導操作開始２１日目に、剃毛した背
部皮膚に、段階希釈した上記各物質溶液を塗布し、解放
適用した。感作操作終了後、４８時間目に皮膚反応（紅
斑及び浮腫）を観察した。On the 21st day from the start of the sensitization induction operation, the shaved dorsal skin was applied with the serially diluted solution of each of the substances described above, and the applied solution was released. Skin reactions (erythema and edema) were observed 48 hours after the completion of the sensitization operation.
【００５８】その結果、いずれのモルモットにおいても
紅斑、浮腫はまったく観察されず、感作性は認められな
かった。 （色素沈着改善効果）次に、ヒヨドリラクトンＡを配合
した皮膚外用剤の色素沈着改善効果を、実使用テストに
よって評価した。As a result, no erythema or edema was observed in any of the guinea pigs, and no sensitization was observed. (Pigmentation-improving effect) Next, the pigmentation-improving effect of the external preparation for the skin in which Hyrodorilactone A was mixed was evaluated by an actual use test.
【００５９】色黒、シミ、ソバカスに悩む女性ボランテ
ィア８０名を、色素沈着がほぼ同程度な８群に分け、ヒ
ヨドリラクトンＡを配合した実施例１〜４のクリームあ
るいは対照品として比較例１〜４のクリームを、各々３
カ月間連用してもらった。Eighty female volunteers suffering from dark blacks, stains, and freckles were divided into eight groups having almost the same degree of pigmentation, and the creams of Examples 1 to 4 containing hydridrolactone A or Comparative Examples 1 to 4 as a control product. 4 creams, 3 each
I had you use it continuously for a month.
【００６０】３カ月後、美容専門家５名により、色黒、
シミ、ソバカスについての改善効果の程度を評価した。
「やや改善」〜「著しく改善」に相当する人数の全体に
対する割合を有効性として、結果を表１１に示した。After 3 months, 5 beauty specialists asked
The degree of improvement effect on spots and freckles was evaluated.
The results are shown in Table 11, with the ratio of the number of people corresponding to "slightly improved" to "remarkably improved" to the whole being taken as effectiveness.
【００６１】[0061]
【表１１】[Table 11]
【００６２】この結果から明らかなように、ヒヨドリラ
クトンＡを皮膚外用剤全量に対し０．０００１〜１０重
量％配合することにより、優れた色素沈着改善効果を発
揮することが認められた。As is clear from these results, it was confirmed that by adding 0.0001 to 10% by weight of hydridolactone A to the total amount of the external preparation for skin, an excellent pigmentation improving effect was exhibited.
【００６３】また、試験期間中にいずれのクリームにお
いてもなんら副作用は観察されず、本発明品は皮膚に対
して安全であることが確認された。以上示したように、
本発明の皮膚外用剤は、安定性、安全性、色素沈着改善
効果に優れている。No side effects were observed in any of the creams during the test period, confirming that the product of the present invention is safe for the skin. As shown above,
The external preparation for skin of the present invention is excellent in stability, safety and pigmentation improving effect.
【００６４】[0064]
【発明の効果】本発明によれば、キク科植物抽出物を含
有する皮膚外用剤に、メラニン抑制効果が顕著であり、
しかも安定性に優れ、皮膚累積刺激性や接触感作性も低
く、皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を
発揮する。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the external preparation for skin containing the Asteraceae plant extract has a remarkable melanin suppressing effect,
In addition, it has excellent stability, low skin irritation and contact sensitization, and exhibits excellent effects for preventing and improving skin pigmentation.
【図１】高速液体クロマトグラフィーの溶出パターンの
一例FIG. 1 Example of elution pattern of high performance liquid chromatography
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/93 (72)発明者 片桐 祟行 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポ ーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者 大貫 敬子 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポ ーラ化成工業株式会社横浜研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl.5 Identification number Reference number within the agency FI Technical indication location A61K 31/34 7252-4C C07D 307/93 (72) Inventor Koyuki Katagiri Kanagawa Ward, Yokohama City, Kanagawa Prefecture Takashimadai 27-1 Polar Chemical Industry Co., Ltd. Yokohama Research Laboratory (72) Inventor Keiko Onuki Takashimadai 27-1 Takashimadai Chemical Industry Co., Ltd. Yokohama Research Laboratories
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| JP4107060AJPH05306231A (en) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | Skin external preparation |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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