【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention] 本発明は制癌剤を脂肪乳剤として調整した製剤
に関する。 今日、多くの有用な制癌剤が開発されており、
それらは強力な制癌作用により新生物細胞を有効
に死滅させるが、その反面正常組織に対しても毒
性を有するので使用が制限されている。制癌剤の
悪性腫瘍細胞に対する薬効は、薬剤を腫瘍部位へ
特異的に濃縮させることによつて強化され、少量
の投与でその目的を達成できる。この特異的濃縮
法の１つに薬剤の担体を用いる方法があり、担体
として抗腫瘍性抗体のほかレクチンやリポソーム
が用いられる。 本発明者らは制癌剤の腫瘍部位への濃縮法につ
いて種々検討を重ね、その結果脂肪乳剤のマクロ
フアージーとの親和性及びリンパ経由の体内分散
性に着目し、制癌剤を脂肪乳剤として調製するこ
とが有効であるとの知見を得、これにより投与す
る制癌剤の局所作用性を高めて少量の投与で目的
を達成し、生体の他の部位への拡散による副作用
を防止することに成功した。 制癌剤を脂肪乳剤化するにはその製剤化が極め
て困難である。例えば制癌剤を乳剤の剤型で人体
に静脈投与する時、その乳剤の平均粒子径が0.4μ
以下でない限り生命を維持させることはできな
い。ところが一般に制癌剤は乳化が困難なうえに
安定性に乏しく、人体に投与しても安全な乳剤の
平均粒子径0.4μ以下を長期間保持することは困難
である。 本発明者らは制癌剤含有脂肪乳剤のこのような
問題点を解決すべく、制癌剤を人体に静脈投与し
ても安全な脂肪乳剤として調製する方法を種々研
究し、好適な乳化剤と乳化補助剤を見い出すこと
により本発明を完成した。 本発明に係る制癌剤含有脂肪乳剤は（）脂溶
性制癌剤、（）油成分、（）リン脂質、水素添
加リン脂質、レシチン、水素添加レシチン、リゾ
レシチン、分子量800〜20000の非イオン性高分子
界面活性剤から選ばれた少なくとも１種の乳化剤
および（）水からなり、その各成分の組成比
は、有効量に選択された脂溶性制癌剤に対し、油
成分５〜50w／ｖ％、乳化剤２〜6w／ｖ％で、
平均粒子径は0.05〜0.4μで、静脈投与が可能であ
り、かつ癌局所作用性が高い。 本発明は乳化補助剤として炭素数６〜30の脂肪
酸、この脂肪酸の塩又はモノグリセライドを使用
し、乳化剤が上記界面活性剤の場合に乳化補助剤
としてリン脂質を用いる。本発明はさらに乳化剤
がリン脂質の場合に生理的に許容される抗酸化剤
を配合する。 本発明製剤においては現存する制癌剤で脂溶性
のものはすべて使用でき、その他にも制癌剤に側
鎖として炭素数６〜30の脂肪酸を結合させて脂溶
性にしたものを用いることができる。現存する脂
溶性制癌剤としては、ヘキサメチルメラミン、ダ
ウノルビシン・パルミチン酸複合体、ドキソルビ
シン・ステアリン酸複合体、ダウノマイシン・パ
ルミチン酸複合体、フトラフールの脂肪酸エステ
ル、５−FUの脂肪酸エステルが例示される。 こゝにダウノルビシン・パルミチン酸複合体の
製法には次のものがある。パルミチン酸15mgに水
溶性カルボジイミド25mgを加え、さらにジメチル
フオルムアミド３mlを加えて溶かし、これらを攪
拌しつつダウノルビシン10mgを含有する水溶液２
mlを滴下する。約６時間反応させた後、4N水酸
化ナトリウムを加えて反応液をアルカリ性にし、
この反応液をクロロホルム40ml×３回で抽出す
る。最後に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
て乾燥させる。これをクロロホルム：アセトン＝
７：３の溶液に溶解し、同じ溶液で平衡化したシ
リカゲルカラムで展開する。この展開によりフリ
ーのダウノルビシンは吸着され、複合体は溶出さ
れる。このようにしてダウノルビシン・パルミチ
ン酸複合体を得る。 フトラフールの脂肪酸エステルとしては例えば
次式のものがあり、 ５−FUの脂肪酸エステルとしては例えば次式
のものがある。 次にフトラフールのパルミチン酸エステルの製
法としては次のものがある。水素化ナトリウム
0.66ｇを無水ジメチルホルムアミド30mlに加え、
氷浴で冷却する。これに30mlのジメチルホルムア
ミドに懸濁したフトラフール５ｇを30分にわたつ
て滴下する。滴下終了の15分後にこの溶液にパル
ミチン酸クロリド8.25ｇを15分間にわたつて滴下
する。この滴下が終ると氷浴を除いて室温で２時
間放置する。これにエーテル100mlを加え、有機
層を水で３回、飽和食塩水で１回洗滌したのち芒
硝で乾燥する。エバポレーターで溶媒を除去する
と固体が得られ、これをエーテルから再結晶して
フトラフールのパルミチン酸エステル8.75ｇを得
る（収率80％）。このエステルは融点68〜70°の白
色結晶であり、物性は次の通りである。 赤外線吸収スペクトル（IR） 2940，2850，1780，1720，1670cm-1 紫外線吸収スペクトル （UV） 吸収極大 274nm（エタノール） 核磁気共鳴スペクトル（NMR） 0.9（3H），1.3（29H），1.8〜2.4（4H）， 2.8（2H，三重線）、4.1（1H、多重線）、 5.9（1H、多重線）、7.3（1H、二重線） 本発明製剤における油成分としては大豆油、綿
実油、ごま油、サフラワー油、コーン油のような
植物油が用いられ、このなかで大豆油が好適であ
る。大豆油は高度精製品であることを要し、例え
ば精製大豆油を水蒸気蒸留法〔H.J.Lipe，J.Am.
Oil Chemist.Soc.，27，422〜423（1950）〕により
さらに精製し、トリグリセリド、ジグリセリド及
びモノグリセリドとして99.9％以上を含有する高
純度品を使用する。 本発明製剤における油成分の乳化剤のうち、リ
ン脂質、水素添加リン脂質、レシチン、水素添加
レシチン、リゾレシチンはその由来を限定され
ず、例えば大豆油のような植物油由来のものや卵
黄のような動物由来のものなどを使用する。又乳
化剤として用いる非イオン性界面活性剤には分子
量800〜20000の高分子系のものが好適であり、例
えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
コポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン付加トリ脂肪酸グリセラ
イドなどがある。これらの乳化剤は単独で使用し
てもよく、適宜に混合使用してもよい。 本発明製剤は乳化補助剤として炭素数６〜30の
脂肪酸、この脂肪酸の塩又はモノグリセライドを
使用する。この脂肪酸を例示するとカプリル酸、
カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトレイ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、
ドコサヘキサエン酸がある。この脂肪酸の塩とし
て好ましいのは、上記具体的に列挙したもののナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などであ
る。さらにこの脂肪酸のモノグリセライドとして
も上記具体的に列挙したもののモノグリセライド
が好ましい。なお炭素数６〜30の脂肪酸、この脂
肪酸の塩又はモノグリセライドは、油成分の乳化
を助成するほか、制癌活性を増強する作用も有
す。 本発明製剤において乳化剤が上記界面活性剤の
場合に乳化補助剤として用いるリン脂質は、大豆
リン脂質や卵黄リン脂質である。又本発明製剤に
おいて乳化剤がリン脂質の場合に生理的に許容さ
れる抗酸化剤を配合するが、この抗酸化剤として
はビタミンＥが好適である。本発明製剤において
は安定化剤としてコレステロールやホスフアチジ
ン酸を使用してもよい。さらに本発明製剤におい
ては、脂肪乳剤の癌細胞親和性を高めるため補助
添加物としてリゾレシチンステアリルアミン、
ジセチルフオスフエート、フオスフアチジン酸
及びその塩（Na，Caなど）、フオスフアチジ
ルセリン、フオスフアチジルイノシトールを
添加する。 本発明製剤における各成分の組成比は、有効量
に選択された脂溶性制癌剤に対し、油成分５〜
50W／Ｖ％好ましくは８〜35W／Ｖ％、乳化剤２
〜6W／Ｖ％であり、乳化補助剤は0.001〜
0.1W／Ｖ％が好ましく、抗酸化剤は0.002〜
0.006W／Ｖ％が好ましい。 本発明製剤は所定量の脂溶性制癌剤、乳化剤、
乳化補助剤その他を混合し、40〜75℃に加温して
溶解させる。これに所要量の水（蒸留水）を加
え、ホモミキサーで均質化して粗乳化液を得、次
いでこれを加圧乳化して平均粒子径が0.05〜0.4μ
となるように均質化し、万一を考えて遠心分離操
作により0.4μより大きい粒子を除き、超微粒子の
制癌剤含有脂肪乳剤を製する。このようにして得
た製剤を好ましくは生理学的水溶液例えばNaCl3
〜７％、CaCl20.15〜0.4％、MgCl20.1〜0.5％、
Ｄ−グルコース0.7〜2.0％、KCl0.3〜0.5％、
NaHCO3２〜４％からなる高張電解質溶液など
で生理学的に等張に調整する。なおグルコースの
代りにグリセリンを用いてもよい。 本発明製剤は注射など非経口で投与し、特に静
脈投与が好ましい。その投与量は制癌剤として１
〜500mgの割合で１日１回静脈内に持続注入する。 本発明によるときは平均粒子径0.05〜0.4μの制
癌剤含有脂肪乳剤を得ることができ、このものは
人体に安全で局所作用性が高く、従つて少量の投
与で目的を達成しかつ体内分散による副作用を防
止できるから、安全で薬効の高い制癌剤を提供し
うる効果がある。 以下、実施例を挙げて本発明の製剤を具体的に
説明する。実施例 １ 精製大豆油100ｇに卵黄リン脂質６ｇ、パルミ
チン酸ナトリウム0.45ｇ、フトラフールのパルミ
チン酸エステル5.48ｇ及びホスフアチジン酸0.45
ｇを加え、約60℃に加温して溶解させる。これに
蒸留水400mlと日本薬局方グリセリン10.85ｇを加
え、さらに蒸留水を加えて全量を500mlとし、ホ
モミキサーで均質化して粗乳化液を得る。 この粗乳化液をマントンゴーリン型噴射式乳化
機の液槽に入れて循環させ、液温を67〜72℃に保
ちながら乳化を行つて均質な乳化液を得る。この
ものの遠心法によつて測定した平均粒子径は
0.15μである。このようにして得た超微粒子の乳
化液を注射用バイアルに分注して施栓し、これを
回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行ない、制癌剤
含有脂肪乳剤を得る。このものは４℃で３か月保
存しても平均粒子径の顕著な増大は認められなか
つた。実施例 ２ 精製大豆油30ｇにリゾレシチン3.5ｇ、ミリス
チン酸ナトリウム0.15ｇ、５−FUのミリスチン
酸エステル6.9ｇを加え、約60℃に加温して溶解
させる。これに蒸留水200mlと日本薬局方グリセ
リン7.5ｇを加え、さらに蒸留水を加えて全量を
300mlとし、ホモミキサーで均質化して粗乳化液
を得る。以下実施例１と同じ処理を行つて超微粒
子の制癌剤含有脂肪乳剤を得る。このものの平均
粒子径は遠心法で測定して0.11μであり、４℃で
３か月保存しても平均粒子径の顕著な増大は認め
られなかつた。実験例 １ 乳化剤と乳化補助剤を変え、実施例１と同じ処
理を行つて制癌剤含有脂肪乳剤を製し、各々の平
均粒子径を調べた。その結果は第１表に示す通り
である。 The present invention relates to a preparation prepared by preparing an anticancer drug as a fat emulsion. Today, many useful anticancer drugs have been developed.
Although they effectively kill neoplastic cells due to their strong anticancer effects, they are also toxic to normal tissues, which limits their use. The efficacy of anticancer drugs against malignant tumor cells is enhanced by concentrating the drug specifically at the tumor site, and this goal can be achieved with small doses. One of these specific concentration methods is to use drug carriers, and in addition to antitumor antibodies, lectins and liposomes are used as carriers. The present inventors have repeatedly studied various methods for concentrating anticancer drugs at tumor sites, and as a result, focused on the affinity of fat emulsions with macrophages and dispersibility in the body via lymph, and prepared an anticancer drug as a fat emulsion. We have obtained the knowledge that this drug is effective, and have succeeded in increasing the local action of the anticancer drug, achieving the goal with a small amount of administration, and preventing side effects caused by diffusion to other parts of the body. It is extremely difficult to formulate anticancer drugs into fat emulsions. For example, when an anticancer drug is intravenously administered to the human body in the form of an emulsion, the average particle size of the emulsion is 0.4μ.
Life cannot be sustained unless the following conditions are met. However, anticancer drugs are generally difficult to emulsify and have poor stability, making it difficult to maintain an average particle diameter of 0.4 μm or less for a long period of time, which is safe for administration to the human body. In order to solve these problems with fat emulsions containing anticancer drugs, the present inventors have conducted various studies on methods for preparing fat emulsions that are safe even when anticancer drugs are intravenously administered to the human body, and have developed suitable emulsifiers and emulsification adjuvants. Through this discovery, the present invention was completed. The anticancer agent-containing fat emulsion according to the present invention includes () a fat-soluble anticancer agent, () an oil component, () a phospholipid, a hydrogenated phospholipid, a lecithin, a hydrogenated lecithin, a lysolecithin, and a nonionic polymer surfactant with a molecular weight of 800 to 20,000. The composition ratio of each component is 5 to 50 w/v% of the oil component and 2 to 6 w of the emulsifier to the effective amount of the selected fat-soluble anticancer agent. /v%,
The average particle size is 0.05-0.4μ, it can be administered intravenously, and it has high cancer local action. In the present invention, a fatty acid having 6 to 30 carbon atoms, a salt of this fatty acid, or a monoglyceride is used as an emulsification aid, and when the emulsifier is the above-mentioned surfactant, a phospholipid is used as an emulsification aid. The present invention further incorporates a physiologically acceptable antioxidant when the emulsifier is a phospholipid. In the preparation of the present invention, all existing anticancer drugs that are fat-soluble can be used, and in addition, anticancer drugs made fat-soluble by bonding a fatty acid having 6 to 30 carbon atoms as a side chain can also be used. Existing lipophilic anticancer agents include hexamethylmelamine, daunorubicin/palmitic acid complex, doxorubicin/stearic acid complex, daunomycin/palmitic acid complex, fatty acid ester of ftorafur, and fatty acid ester of 5-FU. The method for producing the daunorubicin-palmitic acid complex is as follows. Add 25 mg of water-soluble carbodiimide to 15 mg of palmitic acid, then add 3 ml of dimethyl formamide and dissolve. While stirring these, aqueous solution 2 containing 10 mg of daunorubicin is prepared.
Drop ml. After reacting for about 6 hours, 4N sodium hydroxide was added to make the reaction solution alkaline.
This reaction solution is extracted with 40 ml of chloroform three times. Finally, it is washed with water, dehydrated with sodium sulfate and dried. This is chloroform:acetone=
Dissolve in a 7:3 solution and develop on a silica gel column equilibrated with the same solution. Due to this development, free daunorubicin is adsorbed and the complex is eluted. In this way, a daunorubicin-palmitic acid complex is obtained. Examples of fatty acid esters of ftorafur include those of the following formula: Examples of fatty acid esters of 5-FU include those of the following formula. Next, there is the following method for producing palmitic acid ester of ftorafur. sodium hydride
Add 0.66g to 30ml of anhydrous dimethylformamide,
Cool in an ice bath. To this was added dropwise 5 g of ftorafur suspended in 30 ml of dimethylformamide over 30 minutes. 15 minutes after the completion of the addition, 8.25 g of palmitic acid chloride was added dropwise to this solution over 15 minutes. When this dropwise addition is completed, the ice bath is removed and the mixture is left at room temperature for 2 hours. To this was added 100 ml of ether, and the organic layer was washed three times with water and once with saturated saline, and then dried over Glauber's salt. Removal of the solvent with an evaporator yields a solid, which is recrystallized from ether to yield 8.75 g of palmitic acid ester of ftorafur (yield: 80%). This ester is a white crystal with a melting point of 68-70°, and its physical properties are as follows. Infrared absorption spectrum (IR) 2940, 2850, 1780, 1720, 1670 cm-1 Ultraviolet absorption spectrum (UV) Absorption maximum 274 nm (ethanol) Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) 0.9 (3H), 1.3 (29H), 1.8-2.4 ( 4H), 2.8 (2H, triplet), 4.1 (1H, multiplet), 5.9 (1H, multiplet), 7.3 (1H, doublet) The oil components in the formulation of the present invention include soybean oil, cottonseed oil, sesame oil, Vegetable oils such as safflower oil and corn oil are used, of which soybean oil is preferred. Soybean oil needs to be a highly refined product; for example, refined soybean oil can be extracted by steam distillation [HJLipe, J.Am.
Oil Chemist.Soc.,27 , 422-423 (1950)], and a highly purified product containing 99.9% or more of triglyceride, diglyceride and monoglyceride is used. Among the emulsifiers of oil components in the formulation of the present invention, the origin of phospholipids, hydrogenated phospholipids, lecithin, hydrogenated lecithin, and lysolecithin is not limited, and examples include those derived from vegetable oils such as soybean oil, and those derived from animal oils such as egg yolk. Use things from the origin. Also, suitable nonionic surfactants used as emulsifiers are polymeric ones with a molecular weight of 800 to 20,000, such as polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl allyl ether, Examples include polyoxyethylene-added trifatty acid glycerides. These emulsifiers may be used alone or in combination as appropriate. The formulation of the present invention uses a fatty acid having 6 to 30 carbon atoms, a salt of this fatty acid, or a monoglyceride as an emulsifying agent. Examples of these fatty acids are caprylic acid,
Capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, arachidonic acid,
There is docosahexaenoic acid. Preferred salts of this fatty acid include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts of those specifically listed above;
These include alkaline earth metal salts such as calcium salts. Furthermore, monoglycerides of the fatty acids specifically listed above are preferred. Fatty acids having 6 to 30 carbon atoms, salts of these fatty acids, or monoglycerides not only assist in emulsifying oil components, but also have the effect of enhancing anticancer activity. In the formulation of the present invention, when the emulsifier is the above-mentioned surfactant, the phospholipid used as the emulsification aid is soybean phospholipid or egg yolk phospholipid. In the formulation of the present invention, when the emulsifier is a phospholipid, a physiologically acceptable antioxidant is added, and vitamin E is suitable as the antioxidant. In the formulation of the present invention, cholesterol or phosphatidic acid may be used as a stabilizer. Furthermore, in the preparation of the present invention, lysolecithin stearylamine is added as an auxiliary additive to increase the affinity of the fat emulsion for cancer cells.
Add dicetyl phosphate, phosphatidic acid and its salts (Na, Ca, etc.), phosphatidylserine, and phosphatidylinositol. The composition ratio of each component in the formulation of the present invention is as follows:
50W/V% preferably 8-35W/V%, emulsifier 2
~6W/V%, and emulsification aid is 0.001~
0.1W/V% is preferable, and the antioxidant is 0.002~
0.006W/V% is preferred. The formulation of the present invention contains a predetermined amount of a fat-soluble anticancer drug, an emulsifier,
Mix the emulsification aid and other ingredients and heat to 40-75°C to dissolve. Add the required amount of water (distilled water) to this, homogenize with a homomixer to obtain a rough emulsion, and then pressurize and emulsify to obtain an average particle size of 0.05 to 0.4μ.
The mixture is homogenized so that particles larger than 0.4μ are removed by centrifugation just in case, and an ultrafine fat emulsion containing an anticancer drug is prepared. The preparation thus obtained is preferably added to a physiological aqueous solution such as NaCl3.
~7%,CaCl2 0.15-0.4%,MgCl2 0.1-0.5%,
D-glucose 0.7-2.0%, KCl 0.3-0.5%,
Adjust the tonicity physiologically with a hypertonic electrolyte solution consisting of 2-4% NaHCO3 . Note that glycerin may be used instead of glucose. The preparation of the present invention is administered parenterally, such as by injection, and intravenous administration is particularly preferred. The dosage is 1 as an anticancer drug.
Continuous intravenous infusion at a rate of ~500 mg once daily. According to the present invention, it is possible to obtain an anticancer drug-containing fat emulsion with an average particle size of 0.05 to 0.4μ, which is safe for the human body and has high local action, and therefore achieves its purpose with a small amount of administration and can be dispersed in the body. Since side effects can be prevented, it is effective in providing a safe and highly effective anticancer drug. Hereinafter, the preparation of the present invention will be specifically explained with reference to Examples. Example 1 100 g of refined soybean oil, 6 g of egg yolk phospholipid, 0.45 g of sodium palmitate, 5.48 g of palmitic acid ester of ftorafur, and 0.45 g of phosphatidic acid.
g and warm to about 60°C to dissolve. Add 400 ml of distilled water and 10.85 g of Japanese Pharmacopoeia glycerin, then add distilled water to make a total volume of 500 ml, and homogenize with a homomixer to obtain a rough emulsion. This rough emulsion is circulated in a tank of a Manton-Gorlin injection emulsifier, and emulsification is carried out while maintaining the liquid temperature at 67 to 72°C to obtain a homogeneous emulsion. The average particle diameter of this material measured by centrifugation is
It is 0.15μ. The emulsion of ultrafine particles thus obtained is dispensed into injection vials and capped, which are then placed in a rotary sterilizer and heat sterilized to obtain an anticancer drug-containing fat emulsion. Even when this product was stored at 4°C for 3 months, no significant increase in average particle size was observed. Example 2 3.5 g of lysolecithin, 0.15 g of sodium myristate, and 6.9 g of 5-FU myristate are added to 30 g of purified soybean oil and dissolved by heating to about 60°C. Add 200ml of distilled water and 7.5g of glycerin in the Japanese Pharmacopoeia to this, and then add distilled water to bring the total volume up.
Make 300 ml and homogenize with a homomixer to obtain a rough emulsion. The same treatment as in Example 1 is then carried out to obtain an ultrafine anticancer drug-containing fat emulsion. The average particle size of this product was 0.11μ as measured by centrifugation, and no significant increase in the average particle size was observed even after storage at 4°C for 3 months. Experimental Example 1 Anticancer drug-containing fat emulsions were prepared by changing the emulsifier and emulsification adjuvant and performing the same treatment as in Example 1, and the average particle size of each was examined. The results are shown in Table 1.
【表】【table】
【表】実験例 ２ ラツト腹水肝ガンAH66細胞の１×104個を雄
ラツト（体重150ｇ±10；１群６匹）の腹腔内投
与した後、３，５，７日目に種々の制癌剤の脂肪
乳剤及び対照（正常ラツト血清溶解物）を静脈内
投与し、ラツトの生存日数の延長を調べた。投与
量はダウノルビシンとドキソルビシン及びそれら
の複合体の場合は200μｇ相当量であり、５−FU
誘導体の場合は５−FUとして５mg／Kg相当量に
した。その結果は第２表に示す通りである。[Table] Experimental Example 2 After intraperitoneal administration of 1 × 104 rat ascites liver cancer AH66 cells to male rats (body weight 150 g ± 10; 6 animals per group), various anticancer drugs were administered on the 3rd, 5th, and 7th day. The lipid emulsion and a control (normal rat serum lysate) were administered intravenously to examine the extension of survival days of rats. The dose is equivalent to 200 μg for daunorubicin, doxorubicin and their complexes, and 5-FU
In the case of derivatives, the amount was equivalent to 5 mg/Kg as 5-FU. The results are shown in Table 2.
【表】【table】
【表】実験例 ３ この実験は制癌剤のリンパ管経由の体内分散を
調べた。実験にはウイスター系雄性ラツト体300
〜400ｇを使用し、フトラフールのパルミチン酸
エステル含有脂肪乳剤（実施例１、標識脂肪乳剤
として14C−linoleic acid大豆油を使用）を静脈
内投与し、血中およびリンパ液中の放射活性の時
間的推移を測定した。 投与は１匹あたり0.35μCi／0.5mlの標識脂肪乳
剤を尾静脈内に注入した。血中放射活性値は投与
直後の血中放射活性濃度を100％とした時の値を
示し、リンパ中放射活性値は投与後からある時間
までのリンパ液中に含まれる総放射活性値を投与
した放射活性値を100％として示した。 この結果、標識脂肪乳剤投与後30分においては
血中に約３％、リンパ系に約0.01％の標識脂肪乳
剤が確認され、６時間経過後においては血中に
0.5％、リンパ系に約５％の標識脂肪乳剤が確認
された。なお脂肪乳剤化していない制癌剤の場合
はリンパ系への濃度の上昇はみられなかつた。こ
のことは、制癌剤含有脂肪乳剤はリンパ系に濃縮
され、その後生体内に分散していくことを示唆し
ており、癌のリンパ系を経た転移が効率よく防止
されていると考えられる。[Table] Experimental Example 3 This experiment investigated the dispersion of anticancer drugs in the body via lymph vessels. 300 male Wistar rats were used for the experiment.
A fat emulsion containing palmitic acid ester of ftorafur (Example 1,14 C-linoleic acid soybean oil was used as the labeled fat emulsion) was administered intravenously using ~400 g, and the radioactivity in blood and lymph was measured over time. The transition was measured. For administration, 0.35 μCi/0.5 ml of labeled fat emulsion per animal was injected into the tail vein. The blood radioactivity value is the value when the blood radioactivity concentration immediately after administration is taken as 100%, and the lymph radioactivity value is the total radioactivity value contained in the lymph up to a certain time after administration. Radioactivity values are shown as 100%. As a result, 30 minutes after administration of the labeled fat emulsion, approximately 3% of the labeled fat emulsion was confirmed in the blood and approximately 0.01% in the lymphatic system, and after 6 hours, the amount of the labeled fat emulsion was confirmed in the blood.
Labeled fat emulsion was confirmed at 0.5% and about 5% in the lymphatic system. In the case of anticancer drugs that were not made into fat emulsions, no increase in concentration in the lymphatic system was observed. This suggests that the anticancer drug-containing fat emulsion is concentrated in the lymphatic system and then dispersed within the body, and it is thought that metastasis of cancer through the lymphatic system is efficiently prevented.