【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は顕著でしかも持続性のあ
る血圧低下作用を有し、さらに血管平滑筋およびそれ以
外の平滑筋の弛緩作用を有する新規なベンゾピラン類縁
体またはその製薬上許容しうる塩に関する。【０００２】【従来の技術】特開昭６３−３０３９７７号公報には、
３−アミノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４−イル）シクロペンタ−２−エン−
１−オンおよびそのＮ−オキシド体が血圧低下活性を有
することが知られている。特開平１−１０２０８０号公
報にはアザクロマン骨格を有する化合物が心臓血管系の
障害、さらにまた非血管系筋肉系の変化を付随する症状
、たとえば喘息、膀胱の失調の治療および（または）予
防に使用できることが記載されている。また、特開平１
−２１１５８４号公報には新規なベンゾチオピラン誘導
体が平滑筋弛緩活性を有することが示されている。【０００３】【発明が解決しようとする課題】本発明は、持続性のあ
る血圧低下活性を有し、さらに血管平滑筋およびそれ以
外の平滑筋の弛緩作用を有する新規なベンゾピラン類縁
体を開発することを目的とする。【０００４】【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討をした結果、新規なベンゾ
ピラン類縁体が顕著でしかも持続性のある血圧低下作用
を有し、さらに血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛
緩作用を有することを見出して本発明を完成するに至っ
た。【０００５】即ち、本発明は一般式【化２】〔式中、Ａは−ＯＲ１ 、−ＮＨ−ＣＯＲ２ （ここで
、Ｒ１ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級ア
ルキル、アルケニル、ホルミル、アルカノイル、アロイ
ル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ２
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アル
コキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール、ヘテロ
アリールを示す。）を示し、Ｒ３ は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
アシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、アリール、ヘテロアリールを示すか、あ
るいはＲ２ 、Ｒ３ が互いに結合して炭素数１〜２個
のアルキレンを形成する基を示し、Ｒ４ 、Ｒ５ は同
一または異なって水素、低級アルキルを示すか、あるい
はＲ４ 、Ｒ５ が互いに結合して炭素数２〜５個のア
ルキレンを形成する基を示し、Ｒ６ は水素、水酸基、
ホルミルオキシ、アルカノイルオキシ、ハロアルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アロイル
オキシ、ヘテロアロイルオキシ、カルバモイルオキシ、
モノまたはジ低級アルキルカルバモイルオキシを示し、
Ｒ７ は水素を示すか、あるいはＲ６ 、Ｒ７ が一緒
になって結合を示し、Ｘは単結合、メチレン、酸素、−
Ｓ（Ｏ）ｎ −（ｎは０、１、２の整数を示す。）、−
ＮＲ−（Ｒは水素、低級アルキル、アルカノイルを示す
。）を示し、環Ｂはベンゼン環、５〜６員の複素環、ま
たはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、水酸基、ホル
ミルオキシ、アルカノイルオキシ、ハロアルカノイルオ
キシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アロイルオキ
シ、ヘテロアロイルオキシ、カルバモイルオキシ、モノ
またはジ低級アルキルカルバモイルオキシ、低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アル
コキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラ
ルキルオキシカルボニル、ホルミル、アルカノイル、ア
ロイル、ハロアルカノイル、カルバモイル、モノまたは
ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルチオ、ハロ
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、ハロ低
級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、低級
アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、ア
リールスルホニル、スルファモイル、モノまたはジ低級
アルキルスルホンアミドから選ばれる置換基を少なくと
も１個有しているベンゼン環または５〜６員の複素環を
示す。但し、Ｘが酸素である時、環Ｂはベンゼン環、置
換基を有しているベンゼン環以外の基を示す。〕により
表わされるベンゾピラン類縁体またはその製薬上許容し
うる塩に関する。【０００６】上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素を、低級アルキルとは炭素数１〜
６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであってメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルな
どを、アミノ低級アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアミノ化されたアルキルであってアミノ
メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−
アミノメチルエチル、４−アミノブチル、５−アミノペ
ンチル、６−アミノヘキシルなどを、ヒドロキシ低級ア
ルキルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のヒド
ロキシ化されたアルキルであってヒドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどを、ハ
ロ低級アルキルとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖
状のハロゲン化されたアルキルであってクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ジヨー
ドメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブロモ
エチル、フルオロエチル、ヨードエチル、ジフルオロエ
チル、トリフルオロエチル、クロロプロピル、ブロモプ
ロピル、フルオロプロピル、ヨードプロピル、ジフルオ
ロプロピル、トリフルオロプロピル、クロロブチル、ブ
ロモブチル、フルオロブチル、ヨードブチル、ジフルオ
ロブチル、トリフルオロブチルなどを、低級アルコキシ
とは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ
であってメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシなどを、ハロ低級アルコキ
シとはクロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメト
キシ、ヨードメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、ジヨードメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、クロロエトキシ、ブロモエトキシ、
フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、ジフルオロエトキ
シ、トリフルオロエトキシ、クロロプロポキシ、ブロモ
プロポキシ、フルオロプロポキシ、ヨードプロポキシ、
ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、クロ
ロブトキシ、ブロモブトキシ、フルオロブトキシ、ヨー
ドブトキシ、ジフルオロブトキシ、トリフルオロブトキ
シなどを、低級アルコキシ低級アルキルとはアルコキシ
部およびアルキル部が炭素数１〜４個のアルコキシおよ
びアルキルを有するものであってメトキシメチル、２−
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシ
ブチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシ
メチルなどを、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
とはアルコキシ部およびアルキル部が炭素数１〜４個の
アルコキシおよびアルキルを有するものであってメトキ
シカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、
３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシカルボ
ニルブチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカ
ルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチルなどを、ア
シルオキシ低級アルキルとは、アセチルオキシメチル、
アセチルオキシエチル、アセチルオキシプロピル、アセ
チルオキシブチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリ
ルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチルなどを、アラルキルとはアルキル部が炭素数
１〜４個のアルキルを有するアラルキルであってベンジ
ル、α−フェニルベンジル、α−２−ピリジルベンジル
、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、
３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチルまたは芳香
族環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水
酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノお
よびスルファモイルから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンジル、α−フェニルベンジル、α−２
−ピリジルベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２
−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチ
ルブチルなどを、低級アルコキシカルボニルとはアルコ
キシ部が炭素数１〜４個のアルコキシを有するものであ
ってメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどを、アラルキ
ルオキシカルボニルとはアルキル部が炭素数１〜４個の
アルキルを有するアラルキルを有するものであってベン
ジルオキシカルボニル、α−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、α−２−ピリジルベンジルオキシカルボニル
、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロ
ポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、
ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルエトキシカ
ルボニル、３−ナフチルプロポキシカルボニル、４−ナ
フチルブトキシカルボニルまたは芳香族環上にハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびスルファモイ
ルから選ばれる置換基を少なくとも１個有しているベン
ジルオキシカルボニル、α−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、α−２−ピリジルベンジルオキシカルボニル
、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロ
ポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、
ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルエトキシカ
ルボニル、３−ナフチルプロポキシカルボニル、４−ナ
フチルブトキシカルボニルなどを、アリールとはフェニ
ル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭素
、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ（
炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであ
って、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
など）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ
、アミノおよびスルファモイルから選ばれる置換基を少
なくとも１個有しているフェニル、ナフチルなどを、ヘ
テロアリールとはフリル（２−フリル、３−フリル）、
ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）または環
上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基
、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよび
スルファモイルから選ばれる置換基を少なくとも１個有
しているフリル、ピリジル、チエニルなどを、５〜６員
の複素環とはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどを、ヘテ
ロアリールアルキルとはアルキル部が炭素数１〜４個の
アルキルを有するものであって、フリルメチル、フリル
エチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチ
ル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピ
ル、チエニルブチルまたは環上にハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、アミノおよびスルファモイルから選ばれ
る置換基を少なくとも１個有しているフリルメチル、フ
リルエチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジル
メチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジル
ブチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプ
ロピル、チエニルブチルなどを、アルカノイルとは炭素
数２〜５個のアルカノイルであって、フェニルによって
置換されていてもよく、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリルなどを、ハロアル
カノイルとはクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオ
ロアセチル、ヨードアセチル、ジクロロアセチル、ジブ
ロモアセチル、ジフルオロアセチル、ジヨードアセチル
、トリフルオロアセチル、クロロプロピオニル、ブロモ
プロピオニル、フルオロプロピオニル、ヨードプロピオ
ニル、ジフルオロプロピオニル、トリフルオロプロピオ
ニル、クロロブチリル、ブロモブチリル、フルオロブチ
リル、ヨードブチリル、ジフルオロブチリル、トリフル
オロブチリル、フルオロバレリル、フルオロヘキサノイ
ルなどを、アロイルとはベンゾイル、ナフトイルなどを
、モノまたはジ低級アルキルアミノとはアルキル部が炭
素数１〜４個のアルキルを有するものであって、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第３級ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、
ジ第３級ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシル
アミノなどを、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル
とはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、イソブチルカルバモイル、第３級ブチルカ
ルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル
、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、
ジ第３級ブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル
、ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ
−第３級ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイ
ルなどを、アルケニルとはビニル、アリル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニルなどを、炭素数１〜２個のアル
キレンとはメチレン、エチレンなどを、炭素数２〜５個
のアルキレンとはエチレン、トリメチレン、プロピレン
、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを、アルカノイ
ルオキシとはアルカノイル部が炭素数２〜５個のアルカ
ノイルを有するものであって、フェニルによって置換さ
れていてもよく、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ
、フェニルアセチルオキシ、フェニルプロピオニルオキ
シ、フェニルブチリルオキシなどを、ハロアルカノイル
オキシとはアルカノイル部が炭素数２〜５個のハロゲン
化されたアルカノイルを有するものであってクロロアセ
チルオキシ、ブロモアセチルオキシ、フルオロアセチル
オキシ、ヨードアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキ
シ、ジブロモアセチルオキシ、ジフルオロアセチルオキ
シ、ジヨードアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオ
キシ、クロロプロピオニルオキシ、ブロモプロピオニル
オキシ、フルオロプロピオニルオキシ、ヨードプロピオ
ニルオキシ、ジフルオロプロピオニルオキシ、トリフル
オロプロピオニルオキシ、クロロブチリルオキシ、ブロ
モブチリルオキシ、フルオロブチリルオキシ、ヨードブ
チリルオキシ、ジフルオロブチリルオキシ、トリフルオ
ロブチリルオキシ、フルオロバレリルオキシ、フルオロ
ピバロイルオキシなどを、低級アルコキシカルボニルオ
キシとはアルコキシ部が炭素数１〜６個のアルコキシを
有するものであってメトキシカルボニルオキシ、エトキ
シカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イ
ソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオ
キシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシ
カルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、
ヘキシルオキシカルボニルオキシなどを、アロイルオキ
シとはベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどを、ヘ
テロアロイルオキシとは２−フロイルオキシ、３−フロ
イルオキシ、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオ
キシ、４−ピリジルカルボニルオキシ、２−テノイルオ
キシ、３−テノイルオキシなどを、モノまたはジ低級ア
ルキルカルバモイルオキシとはアルキル部が炭素数１〜
６個のアルキルを有するものであって、メチルカルバモ
イルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、プロピルカル
バモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ブ
チルカルバモイルオキシ、イソブチルカルバモイルオキ
シ、第３級ブチルカルバモイルオキシ、ペンチルカルバ
モイルオキシ、ヘキシルカルバモイルオキシ、ジメチル
カルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、ジ
プロピルカルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモ
イルオキシ、ジブチルカルバモイルオキシ、ジイソブチ
ルカルバモイルオキシ、ジ第３級ブチルカルバモイルオ
キシ、ジペンチルカルバモイルオキシ、ジヘキシルカル
バモイルオキシなどを、低級アルキルチオとはメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、ヘキシルチオなどを、ハロ低級アルキルチオと
はクロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、フルオロメチ
ルチオ、ヨードメチルチオ、ジクロロメチルチオ、ジブ
ロモメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジヨードメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロエチルチオ、
ブロモエチルチオ、フルオロエチルチオ、ヨードエチル
チオ、ジフルオロエチルチオ、トリフルオロエチルチオ
、クロロプロピルチオ、ブロモプロピルチオ、フルオロ
プロピルチオ、ヨードプロピルチオ、ジフルオロプロピ
ルチオ、トリフルオロプロピルチオ、クロロブチルチオ
、ブロモブチルチオ、フルオロブチルチオ、ヨードブチ
ルチオ、ジフルオロブチルチオ、トリフルオロブチルチ
オなどを、低級アルキルスルフィニルとはアルキル部が
炭素数１〜６個のアルキルを有するものであってメチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィ
ニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル
、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルスルフィニル
、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなどを
、アリールスルフィニルとはフェニルスルフィニル、ナ
フチルスルフィニルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素
、臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコ
キシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
アミノおよびスルファモイルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているフェニルスルフィニル、ナフチル
スルフィニルなどを、ハロ低級アルキルスルフィニルと
はクロロメチルスルフィニル、ブロモメチルスルフィニ
ル、フルオロメチルスルフィニル、ヨードメチルスルフ
ィニル、ジクロロメチルスルフィニル、ジブロモメチル
スルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ジヨー
ドメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニ
ル、クロロエチルスルフィニル、ブロモエチルスルフィ
ニル、フルオロエチルスルフィニル、ヨードエチルスル
フィニル、ジフルオロエチルスルフィニル、トリフルオ
ロエチルスルフィニル、クロロプロピルスルフィニル、
ブロモプロピルスルフィニル、フルオロプロピルスルフ
ィニル、ヨードプロピルスルフィニル、ジフルオロプロ
ピルスルフィニル、トリフルオロプロピルスルフィニル
、クロロブチルスルフィニル、ブロモブチルスルフィニ
ル、フルオロブチルスルフィニル、ヨードブチルスルフ
ィニル、ジフルオロブチルスルフィニル、トリフルオロ
ブチルスルフィニルなどを、低級アルキルスルホニルと
はアルキル部が炭素数１〜６個のアルキルを有するもの
であって、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスル
ホニル、イソブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを、
アリールスルホニルとはフェニルスルホニル、ナフチル
スルホニルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ、水
酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノお
よびスルファモイルから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル
などを、ハロ低級アルキルスルホニルとはクロロメチル
スルホニル、ブロモメチルスルホニル、フルオロメチル
スルホニル、ヨードメチルスルホニル、ジクロロメチル
スルホニル、ジブロモメチルスルホニル、ジフルオロメ
チルスルホニル、ジヨードメチルスルホニル、トリフル
オロメチルスルホニル、クロロエチルスルホニル、ブロ
モエチルスルホニル、フルオロエチルスルホニル、ヨー
ドエチルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、ト
リフルオロエチルスルホニル、クロロプロピルスルホニ
ル、ブロモプロピルスルホニル、フルオロプロピルスル
ホニル、ヨードプロピルスルホニル、ジフルオロプロピ
ルスルホニル、トリフルオロプロピルスルホニル、クロ
ロブチルスルホニル、ブロモブチルスルホニル、フルオ
ロブチルスルホニル、ヨードブチルスルホニル、ジフル
オロブチルスルホニル、トリフルオロブチルスルホニル
などを、モノまたはジ低級アルキルスルホンアミドとは
アルキル部が炭素数１〜６個のアルキルを有するもので
あってメチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、
プロピルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド
、ブチルスルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、
第３級ブチルスルホンアミド、ペンチルスルホンアミド
、ヘキシルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、
ジエチルスルホンアミド、ジプロピルスルホンアミド、
ジイソプロピルスルホンアミド、ジブチルスルホンアミ
ド、ジイソブチルスルホンアミド、ジ第３級ブチルスル
ホンアミド、ジペンチルスルホンアミド、ジヘキシルス
ルホンアミドなどを、それぞれ示す。【０００７】本発明の化合物は少なくとも１個以上の不
斉炭素が存在するので、それに基づく光学異性体および
立体異性体が存在するが、これら異性体およびそれらの
混合物は本発明にすべて包含されるものである。また、
本発明の化合物のＲ６ と−Ｎ（Ａ）−ＣＯＲ３ の配
置はトランスであるが、３，４位のキラルな炭素原子に
基づく光学異性体は（＋）−体、（−）−体および（±
）−体をも含む。さらに、本発明の化合物の塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などとの無機酸塩、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン
酸などとの有機酸塩、さらに、水和物および／または各
種の溶媒和物も本発明に包含される。本発明の化合物は
、たとえば、それ自体公知の方法によって合成すること
ができ、たとえば、一般式（Ｉ）の化合物は次の方法に
よって合成することができる。まず、一般式（Ｉ）の化
合物のうちＲ６ が水素以外の化合物は以下の方法１〜
４に従って合成することができる。【０００８】方法１【化３】〔上記反応式中、Ｒ１ は水酸基の保護基（低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、ベンジル、置換ベン
ジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなど）を示し、
他の記号は前記と同義である。〕工程１の反応は通常、
１０〜１００℃で、１〜４個のアルコール、特にメタノ
ール、エタノール、プロパノールなどの溶媒中で行なわ
れ、還流下、これらの溶媒中で行なうと特に円滑に反応
は進行する。工程２の反応中、一般式（ＶＩ）の化合物
が遊離のカルボン酸である場合、反応は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを併用することもある）、四塩化チタン、ハロゲン化
リン（三塩化リン、オキシ塩化リンなど）、ジエチルク
ロロホスファイト、ｏ−フェニレンクロロホスファイト
、エチルジクロロホスファイト、ジメチルホルムアミド
−チオニルクロライド、カルボニルジイミダゾール、ジ
フェニルホスホリルアジド、１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）などの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温下または加温下に行なわれる。なお、化合物（ＩＩＩ
）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用さ
せた後、化合物（ＶＩ）と縮合させることもできる。た
とえば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、
化合物（ＩＩＩ） にあらかじめ約１／２モルの三塩化
リンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却
下または室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物
（ＶＩ） と室温または加温下、好ましくは加熱還流下
に反応させる。一般式 （ＶＩ） のカルボン酸の反応
性誘導体として、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハロ
ゲン化物を用いる場合、反応は不活性の溶媒中でトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど
の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で行なわれる
か、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリの存在下、水中で冷却下または室温下に行なわ
れる。化合物 （ＶＩ） の反応性誘導体として酸無水
物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混
合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合
酸無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活
性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温ま
たは加温下に行なわれる。化合物 （ＶＩ） の反応性
誘導体として酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−
ジメチルピラゾリドなどの活性アミドを用いる場合、反
応は不活性溶媒中で室温または加温下に行なわれる。さ
らに化合物 （ＶＩ） の反応性誘導体としてメチルエ
ステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル
、ｐ−クロロフェニルエステルなどの活性エステルを用
いる場合、反応は不活性溶媒中、室温または加温下に、
好ましくは加熱還流下に行なわれる。前記の各縮合反応
で使用される不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン
、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジエチレン
グリコール、ジメチルホルムアミドなどまたはこれらの
混合溶媒であり、化合物 （ＶＩ） が反応性誘導体で
ある場合、その種類により適当に選択される。また、水酸基の脱保護は、適当な溶媒（エタノール、メ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）中
、パラジウム炭素を用い、常圧水素化分解することによ
り行なうことができ、さらに、臭化水素酸−酢酸、塩化
アルミニウム、メチオニン−メタンスルホン酸、低級ア
ルキルジスルフィド−塩化アルミニウムなどを作用させ
ることによっても行なうことができる。反応は適当な溶
媒（酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、メタンスルホン酸など）中、室温から溶媒還流下に
行ない１〜２４時間で進行する。さらに、得られた一般
式 （ＩＶ） の化合物を必要に応じて適当な条件下で
脱保護すると、一般式（Ｉ）のＲ１ が水素である化合
物が得られる。また、一般式（Ｉ）のＲ１ が水素であ
る化合物と一般式 Ｒ１’
−Ｙ
（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１’はＲ１ の水
素以外の基を示し、Ｙはハロゲン、アシルオキシ、アル
キルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなど
の反応性官能基を示す。）により表わされる化合物を反
応させることによって、一般式（Ｉ）のＲ１ が水素以
外の化合物を製造することができる。反応は通常、反応
不活性な溶媒（水またはメタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒で、
好ましくは水性エタノールである。）中、塩基（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム
、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に約０℃
から用いた溶媒の沸点までの温度、好ましくは２０〜８
０℃で、約１０分から２４時間、好ましくは３０分から
３時間で進行する。次に、一般式（Ｉ）の化合物のＡが
−ＮＨ−ＣＯＲ２ である化合物は、次の方法によって
合成することができる。【０００９】方法２【化４】（上記反応式中、Ｒ２’，Ｒ３’はＲ２ ，Ｒ３ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
以外の基を示し、他の記号は前記と同義である。）本方
法は、一般式（Ｉ）のＲ２ ，Ｒ３ が互いに結合して
炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基以外の化合物
を得るために使用しうる。工程３の反応はメタノール、
エタノールなどのアルコール溶媒中、必要に応じて、ト
リエチルアミン、ピリジンなどの存在下、室温または加
温下、好ましくは加熱還流下に行なわれる。また、工程
４の反応のうち、一般式（Ｘ）の化合物が遊離のカルボ
ン酸である場合、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オ
キシ塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ
−フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホス
ファイトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下
、室温下または加温下に行なわれる。なお、化合物（Ｖ
ＩＩＩ） にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中
で作用させた後、化合物（Ｘ）と縮合させることもでき
る。たとえば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合
には、化合物（ＶＩＩＩ） にあらかじめ約１／２モル
の三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で作用させた後、不活性溶媒中
で化合物（Ｘ）と室温または加温下、好ましくは加熱還
流下に反応させる。一般式（Ｘ）のカルボン酸の反応性
誘導体として、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハロゲ
ン化物を用いる場合、反応は不活性の溶媒中でトリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの
三級塩基の存在下に冷却下または室温下で行なわれるか
、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリの存在下、水中で冷却下あるいは室温下に行なわれ
る。化合物（Ｘ）の反応性誘導体として酸無水物または
アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水
物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物
などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶媒中
でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温または加温
下に行なわれる。化合物（Ｘ）の反応性誘導体として酸
イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメチルピラゾ
リドなどの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒
中で室温または加温下に行なわれる。さらに、化合物（
Ｘ）の反応性誘導体としてメチルエステル、エチルエス
テルｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロフェニル
エステルなどの活性エステルを用いる場合、反応は不活
性溶媒中、室温または加温下に、好ましくは加熱還流下
に行なわれる。前記の各縮合反応で使用される不活性溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホス
ホリックトリアミド、ジエチレングリコール、ジメチル
ホルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒であり、化合
物（Ｘ）が反応性誘導体である場合、その種類により適
当に選択される。一般には、化合物（Ｘ）が酸クロリドの場合が好ましく
、クロロホルム、メチレンクロリド、ベンゼンなどの溶
媒中で、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の
存在下に０〜５０℃で行なわれる。また、この際、用い
る化合物（Ｘ）またはその反応性誘導体の量比、反応条
件を調節することにより、一般式（Ｉ）のＲ６ が水酸
基以外の化合物を得ることができる。【００１０】方法３【化５】〔上記反応式中、Ｒ８ はアミノ保護基（ベンジルオキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ホルミル、
トリチル、トシルなど）を示し、他の記号は前記と同義
である。〕本方法は、一般式（Ｉ）のＲ２ ，Ｒ３ が
互いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する
基以外の化合物を得るために使用し得る。工程５の反応
は上記工程３と、工程６および工程８の反応は上記工程
４と同様の条件下で行なうことができる。さらに、工程
７の脱保護基反応はＲ８ がベンジルオキシカルボニル
の場合、エタノール、メタノール中でパラジウム炭素を
用い、常圧水素化分解することにより、また、Ｒ８ が
第３級ブトキシカルボニルの場合、トリフルオロ酢酸、
塩酸−酢酸エチルなどを作用することによって行なうこ
とができる。【００１１】方法４【化６】（上記反応式中、Ｒ９ は低級アルキルを、ｎは１また
は２を示し、他の記号は前記と同義である。）本方法は
、一般式（Ｉ）のＲ２ 、Ｒ３ が互いに結合して炭素
数１〜２個のアルキレンを形成する基である化合物を得
るために使用し得る。工程９の反応は上記工程４と、ま
た工程１０の反応は上記工程７と同様の条件で行なうこ
とができる。また、工程１１の環化反応は中性より高い
ｐＨで、必要であればピリジン、トリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下、エタノール、トルエン、ベンゼン
、キシレン中で、１〜３０時間加熱還流して脱アルコー
ル（Ｒ９ ＯＨ）することによって行なうことができる
。本発明の一般式（Ｉ）においてＲ６ 、Ｒ７が一緒に
なって結合を示す化合物は、Ｒ６ が水酸基であり、Ｒ
７ が水素である化合物を脱水剤（たとえば、硫酸、硫
酸カリウム、塩化亜鉛、五酸化リン、リン酸、メタリン
酸、無水ホウ酸、シュウ酸）で処理することにより製造
することができる。反応はたとえば、塩基（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリ
ウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属あるい
はアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物またはアミド
、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基）の
存在下で、適当な不活性溶媒（メタノール、エタノール
、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたは第三級ブタ
ノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルま
たはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエ
ーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセ
トンまたはブタノンなどのケトン類；アセトニトリル、
ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物
；酢酸エチルなどのエステル類；ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはリン酸ヘキサ
メチルトリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メチレンジクロ
ライド、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２−
ジクロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素
類；またはこれらの混合溶媒）中、行なうことができる
。たとえば、水素化ナトリウムをジメチルスルホキシド
中で、０〜１５０℃の温度において作用させることによ
って行なわれる。また、本発明の一般式（Ｉ）において
Ｒ６ が水酸基以外の基を示す化合物は、Ｒ６ が水酸
基の化合物をそれ自身公知のアシル化方法などによって
交換することができる。【００１２】また、一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ６
が水素である化合物は以下の方法５〜１０に従って合成
することができる。【００１３】方法５【化７】（上記反応式中、各記号は前記と同義である。）工程１
２の反応は通常、１０〜１００℃で、低級アルコール、
特にメタノール、エタノール、プロパノールなどの溶媒
中で行なわれ、還流下で行なうと特に円滑に反応は進行
する。生成する化合物（ＸＸ）は常法により精製し、ま
たは精製することなく工程１３の反応に付すことができ
る。工程１３の反応は種々の還元剤、例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム、ジボラン、トリエチルシラン、水素化
シアノホウ素ナトリウムなどで還元することによって化
合物（ＸＸＩ）に導かれるが、特に還元剤として水素化
シアノホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。工
程１４の反応は上記工程２と同様の条件で行なうことが
できる。【００１４】方法６【化８】（上記反応式中、各記号は前記と同義である。）本方法
は、一般式（Ｉ）のＲ２ 、Ｒ３ が同一である化合物
（ただし、Ｒ２、Ｒ３ が互いに結合して炭素数１〜２
個のアルキレンを形成する基を除く）を得るために使用
し得る。工程１５の反応は上記工程１２と、工程１６の
反応は上記工程１３と、工程１７の反応は上記工程７と
、工程１８の反応は上記工程２と同様の条件で行なうこ
とができる。【００１５】方法７【化９】（上記反応式中、各記号は前記と同義である。）本方法
は、一般式（Ｉ）のＲ２ 、Ｒ３ が互いに結合して炭
素数１〜２個のアルキレンを形成する基以外の化合物を
得るために使用し得る。工程１９および２１の反応は上
記工程２と、工程２０は上記工程７と同様の条件で行な
うことができる。【００１６】方法８【化１０】（上記反応式中、各記号は前記と同義である。）工程２
２の脱水反応は塩基（水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、カリウム第３級ブトキシドなど
）または酸（チオニルクロライド、オキシ塩化リン、五
酸化リンなど）を使用させることによって行なうことが
できる。その際、脱水剤として塩基を用いる場合、溶媒
としてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどを使用することが
好ましく、酸を用いる場合、溶媒としてクロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼンなどが使
用される。工程２３の還元反応は水素−パラジウム、ナ
トリウム−アルコール、亜鉛−酢酸などの還元剤によっ
て行なうことができる。【００１７】方法９【化１１】（上記反応式中、Ｄはハロゲン、アリールスルホニルオ
キシ、低級スルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の
記号は前記と同義である。）工程２４の置換反応は水、
メタノール、エタノール、ジオキサンなどの水溶性溶媒
を用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウムの存在下またはベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でトリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基または炭酸カリウ
ムの存在下に行ない、反応温度は室温から加熱還流下に
行なうことができる。また、工程２５の反応は上記工程
２と同様の条件で行なうことができる。【００１８】方法１０【化１２】（上記反応式中、各記号は前記と同義である。）本方法
は、一般式（Ｉ）のＲ２ 、Ｒ３ が互いに結合して炭
素数１〜２個のアルキレンを形成する基である化合物を
得るために使用し得る。工程２６の反応は上記工程９と
、工程２７の反応は上記工程１０と、また工程２８の反
応は上記工程１１と同様の条件で行なうことができる。【００１９】また、本発明の化合物は少なくとも１個以
上の不斉炭素が存在するので、それに基づく光学異性体
および立体異性体が存在するが、これら異性体およびそ
れらの混合物は本発明にすべて包含されるものである。このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は再結晶
、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法により
、反応混合物から分離、精製することができる。一般式
（Ｉ）の化合物は常法により無機酸（塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸など）
と処理することにより製薬上許容し得る塩とすることが
でき、さらに、水和物または各種の溶媒和物とすること
もできる。本発明化合物中、前記のようにキラルな炭素
原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができ
る。そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使
用することによっても製造することができる。個々のジ
アステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフィー
によって精製できる。【００２０】本発明の化合物およびその製薬上許容しう
る塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、
希釈剤、溶解補助剤などの製薬上許容しうる添加剤と混
合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠を含む）、カプ
セル剤、散剤、顆粒、注射剤、点滴剤、坐剤、ハップ剤
などの形態で経口的または非経口的に安全に投与しうる
。投与量は患者の性別、年齢、体重または症状などによ
り変わりうるが、通常成人１日当たり経口投与で約１〜
５００ｍｇの範囲で、かつ１日１回または数回に分けて
投与される。【００２１】【実施例】以下、参考例および実施例により、本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定さ
れるものではない。【００２２】参考例１３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジントランス−３
−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−オール２．６３
ｇ、水酸化ナトリウム０．４８ｇ、ジオキサン１２．５
ｍｌおよび水４．５ｍｌを室温で３時間攪拌した。反応
液を水１５０ｍｌに注加し酢酸エチルで抽出し、水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後濃縮
することにより粗製の標記エポキシド体２．１７ｇ（橙
色油状物）を得た。得られたエポキシド体は精製するこ
となく次の工程で使用した。【００２３】参考例２トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−３−オール参考例１で得られたエポキシド体２．１７ｇおよびアセ
トヒドラジド１．４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、
窒素気流下、３時間攪拌還流後、メタノールを濃縮し、
残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝２０〜３０：１）に供し標記化合物の結晶
０．６７ｇを得た。融点１９７〜１９９℃【００２４】
参考例３トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オール３
，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ
〕ピリジン２．０ｇおよびアセトヒドラジド０．９ｇを
エタノール２０ｍｌに溶解し、２１時間還流した。反応
液を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝３０：１）に供し、イソプロピ
ルエーテルで再結晶して標記化合物１．０１ｇを得た。融点１６２〜１６４℃【００２５】参考例４トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オール
３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン２．０ｇおよびＯ−ベンジルオキシアミン
塩酸塩１．４３ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、これ
にトリエチルアミン１．０３ｇを加えて１９時間還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残査に水を加え酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後減圧濃縮し、残
査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム）に供し、オイル状の標記化合物３．０４ｇを得
た。得られた化合物はそのまま次の工程に使用した。【００２６】参考例５トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−３−オール−１−オキシド３，４−ジヒド
ロ−３，４−エポキシ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−１−オキシド２．４４ｇおよ
びアセトヒドラジド８．１３ｇをエタノール２０ｍｌに
溶解し２３時間還流した。反応液を減圧濃縮後、水を加
えクロロホルムで３回抽出する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後溶媒を減圧濃縮する。油状の残査に酢
酸エチルを加え結晶を濾取することにより標記化合物２
．３０ｇを得た。融点１８４〜１８６℃【００２７】参
考例６トランス−６−ブロモ−４−（２−アセチルヒドラジノ
）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン−３−オール−１，１−ジオキシド６
−ブロモ−３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−１，１−
ジオキシド１．６９ｇおよびアセトヒドラジド４．１３
ｇをエタノール１８ｍｌに溶解し、２０時間攪拌還流す
る。エタノールを留出し、さらに還流を４時間行ない、
反応液を濃縮し溶媒を除いた。残査に水を加えクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０〜５０：１）に
供し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で再結晶す
ることにより標記化合物１．３ｇを得た。融点１６３〜
１６５℃【００２８】参考例７トランス−１−（２−アセチルヒドラジノ）−３，３−
ジメチル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトール７−シアノ−１，２−エポキシ−３，３−ジメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２．５ｇおよび
アセトヒドラジド５．５８ｇをエタノール１８ｍｌに溶
解し、１６時間攪拌還流する。さらにアセトヒドラジド
３．７２ｇを加え１２時間攪拌還流する。冷却後、水に
あけて塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで４回
抽出した。クロロホルムを無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後溶媒を減圧留去した。残査の結晶を酢酸エチ
ルで再結晶して標記化合物１．５２ｇを得た。融点２０
６〜２０８℃【００２９】参考例８（１）５−ブロモ−６，６−ジメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−４−オール６
，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ベンゾ（ｂ）チオ
フェン１４．８９ｇをジメチルスルホキシド１６４ｍｌ
に溶解し、水１５．２ｍｌを加え攪拌氷冷下Ｎ−ブロモ
スクシンイミド１８．２ｇを少しずつ加えそのまま２時
間攪拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌにあけ炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性とし酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を塩化ナトリウム水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過して溶媒を減圧留去した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝１０〜２０：１）に供し、粗製の標記化
合物を得た。この粗製物をイソプロピルエーテル／石油
エーテル（１：１）で再結晶することにより結晶性の標
記化合物１３．３７ｇを得た。融点１０９〜１１１℃（
２）４，５−エポキシ−６，６−ジメチル−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン上記（１）
で得られた化合物１０ｇをテトラヒドロフラン５００ｍ
ｌに溶解し、攪拌冷却下水酸化カリウム粉２６．８ｇを
加え室温で２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し
、濾液を減圧濃縮することにより油状の標記化合物の粗
製物７．２８ｇを得た。この化合物は、そのまま次の反
応に使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ），δ（ｐｐｍ）
：０．８８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），２．
５０（２Ｈ，ｑ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），３．９０
（１Ｈ，ｄ），７．０３（２Ｈ，ｓ）【００３０】参考
例９トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６，６−
ジメチル−４ ，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（
ｂ）チオフェン−５−オール４，５−エポキシ−６，６−ジメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン３．０ｇおよび
アセトヒドラジド３．７ｇをエタノール１０ｍｌに溶解
し、５．５時間攪拌還流後エタノールを減圧留去した。残査に水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧留去することに
より白色結晶を得た。この白色結晶を酢酸エチルで再結
晶することにより標記化合物２．７２ｇを得た。融点１
６６〜１６８℃【００３１】参考例１０トランス−２，５−ジブロモ−６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−４
−オール５−ブロム−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−４−オール４．１６
ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、水５ｍｌ
を加え攪拌冷却下Ｎ−ブロモスクシンイミド２．８４ｇ
を加え室温で２時間攪拌後さらに冷却下Ｎ−ブロモスク
シンイミドを１．４４ｇ追加して室温で３時間攪拌した
。反応混合物を氷水にあけ炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とし酢酸エチルで抽出後塩化ナトリウム水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧
留去して橙色結晶を得た。これをイソプロピルエーテル
／石油エーテルで再結晶することにより標記化合物１．
２９ｇを得た。融点１０７〜１０８℃【００３２】参考例１１トランス−２，５−ジブロモ−６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−４
−オールを用いて参考例８（２）と同様に反応、処理す
ることによって２−ブロモ−４，５−エポキシ−６，６
−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ
）チオフェンを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ），δ（ｐ
ｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ）
，２．４２（２Ｈ，ｑ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３
．８０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｓ）得られたエ
ポキシ体とアセトヒドラジドを参考例９と同様に反応、
処理することによりトランス−２−ブロモ−４−（２−
アセチルヒドラジノ）−６，６−ジメチル−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オー
ルを得た。融点１６８〜１７０℃【００３３】参考例１
２４，５−エポキシ−６，６−ジメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェンと０−ベンジル
オキシアミンを参考例４と同様に反応、処理することに
よりトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６
，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
（ｂ）チオフェン−５−オールを得た。融点１１４〜１
１６℃。【００３４】実施例１トランス−３−アセトキシ−４−（１，２−ジアセチル
ヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジントランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−３−オール１．０２ｇおよびピリジン１
．２ｇをクロロホルム３．３ｍｌに溶解し、氷冷下にア
セチルクロライド０．６２ｇを加え室温で３時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去後、残査に氷水を加え炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０〜３０：１）に供
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：５）で再
結晶することにより、標記化合物０．１７ｇを得た。融
点１６０〜１６２℃【００３５】実施例２トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−３−オールトランス−３−アセトキシ−４−（１，２−ジアセチル
ヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン０．５７ｇおよび
水酸化ナトリウム０．１１ｇをメタノ−ル２０ｍｌに溶
解し、１ 時間還流した。メタノールを減圧留去後、残
査に氷水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、酢
酸エチルで再結晶することにより標記化合物０．２１ｇ
を得た。融点２５１〜２５３℃【００３６】以下、実施例１、２と同様に反応、処理す
ることにより次の化合物が得られる。トランス−３−ア
セトキシ−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフロロメ
チル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、融点２２
７〜２２８℃トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフロロメ
チル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オー
ル、融点１８５〜１８６℃【００３７】実施例３トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ト
リフルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−３−オールトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オール
２．７５ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、ピリジン
２．１６ｇを加え、氷冷下攪拌しながらアセチルクロラ
イド１．１１ｇを滴下する。室温で３時間攪拌した後、
反応液に氷水を加え、炭酸ナトリウム水でアルカリ性に
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を塩化ナ
トリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、減圧濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に供し、イソ
プロピルエーテルで再結晶することにより標記化合物１
．０３ｇを得た。融点１４０〜１４１℃【００３８】実
施例４トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−トリフ
ルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
３−オールトランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ト
リフルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−３−オール０．８４ｇをエタノール３０ｍｌに溶解
し１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加え室温で攪拌し
ながら常圧水素化分解する。２時間後パラジウム−炭素
を濾別し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得る。これを
酢酸エチルで再結晶して標記化合物０．４６ｇを得た。融点２３６℃（分解）【００３９】実施例５４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−２，２，６−
トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−１−オキシ
ド（５ａ） およびトランス−４−（１，２−ジアセチ
ルヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール（５
ｂ）トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−３，４−
ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−１−オキシド１．４７ｇおよびピリジン１
．４４ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌
しながら、アセチルクロライド０．７４ｇを滴下する。室温で３時間攪拌し、さらにアセチルクロライド０．３
９ｇを追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液を水
にあけ、炭酸ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を塩化ナトリウム水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
溶媒を減圧濃縮する。残査に酢酸エチルを加え析出する
結晶を濾取することにより４−（１，２−ジアセチルヒ
ドラジノ）−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−１−オキシド０．３８ｇを得た。融点２
０２〜２０３℃（分解） さらに濾液を濃縮し残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０〜１００：１） に供し、エタノール
−イソプロピルエーテル（１：５〜１：１０）で再結晶
することによりトランス−４−（１，２−ジアセチルヒ
ドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール０．１３
ｇを得た。融点１９７〜１９９℃【００４０】以下、実施例１、２と同様に反応、処理す
ることにより、次の化合物が得られる。◎トランス−３−アセトキシ−６−ブロモ−４−（１，
２−ジアセチルヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−１，１−
ジオキシド、融点２４８〜２５１℃◎トランス−６−ブ
ロモ−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−３−オール−１，１−ジオキシド １エタノ
ール和物、融点１３５〜１３６℃（分解）【００４１】以下実施例５と同様に反応、処理すること
により次の化合物が得られる。◎トランス−１−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−
３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトール、融点１７４〜１７６℃◎ト
ランス−２−アセトキシ−１−（１，２−ジアセチルヒ
ドラジノ）−３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン、融点１７２〜１７４
℃【００４２】実施例６トランス−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６
，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
（ｂ）チオフェン−５−オール（６ａ）およびトランス
−５−アセトキシ−４−（１，２−ジアセチルヒドラジ
ノ）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾ（ｂ）チオフェン（６ｂ）トランス−４−（２−アセチルヒドラジノ）−６，６−
ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）
チオフェン−５−オール１．７ｇおよびピリジン１．８
５ｇをクロロホルム４５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下アセ
チルクロライド１．１２ｇを滴下し室温で４．５時間攪
拌した。反応液を水にあけ炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性としクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を塩
化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、橙色の油状物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝１０〜５０：１）に供し、初めにトランス−
５−アセトキシ−４−（１，２−ジアセチルヒドラジノ
）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンゾ（ｂ）チオフェンの粗製油状物を得た。この油状
物を酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：３）で再
結晶することにより白色結晶の上記化合物（６ｂ）０．
２５ｇを得た。融点１４６〜１４７℃。さらに、カラム
クロマトグラフィーを進めることによりトランス−４−
（１，２−ジアセチルヒドラジノ）−６，６−ジメチル
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−５−オールの粗製アモルファスを得た。このアモル
ファスを酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：５）
で再結晶することにより白色結晶の上記化合物（６ａ）
１．１２ｇを得た。融点１５０〜１５２℃【００４３】
以下、実施例６と同様に反応、処理することにより以下
の化合物が得られる。◎トランス−２−ブロモ−４−（１，２−ジアセチルヒ
ドラジノ）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オール、融点２
３５〜２３６℃【００４４】実施例７トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６，６
−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ
）チオフェン−５−オールとアセチルクロライドを実施
例３と同様に反応、処理することによりトランス−４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）アミノ−６，６
−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ
）チオフェン−５−オールが得られる。融点９２〜９３
℃【００４５】上記実施例１〜７と同様に反応することに
よって以下に示す化合物を合成することができる。◎トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ
）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−オール◎トラン
ス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ
−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピ
リジン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピ
ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル
）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−
トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール◎トランス−４
−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−３−オール◎トランス−４−（Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−３−オール◎トランス−４−（１，２−ジア
セチルヒドラジノ）−３，４−ジヒドロ−２，２，６−
トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール
−１−オキシド◎トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
ベンジル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−ト
リメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−
１−オキシド◎トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒ
ドロキシ）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−ト
リメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−
１−オキシド◎トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−
Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２
，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−
オール−１−オキシド◎トランス−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル
）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−１−オキ
シド◎トランス−６−シアノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベ
ンジル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−１．１−
ジオキシド◎トランス−６−シアノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒ
ドロキシ）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−１，１
−ジオキシド◎トランス−６−シアノ−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−
Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール
−１，１−ジオキシド◎トランス−６−シアノ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
ニコチノイル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−オール−１
，１−ジオキシド◎トランス−１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ
）アミノ−３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフトール◎トランス−１−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−３，３−ジ
メチル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフトール◎トランス−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ニコチノ
イル）アミノ−３，３−ジメチル−７−シアノ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトール◎トランス−
１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル）アミノ−３
，３−ジメチル−７−シアノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフトール◎トランス−４−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５
−オール◎トランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−
ニコチノイル）アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オー
ル◎トランス−２−ブロモ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
ベンジルオキシ）アミノ−６，６−ジメチル−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オ
ール◎トランス−２−ブロモ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒ
ドロキシ）アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オール◎
トランス−２−ブロモ−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ
−ニコチノイル）アミノ−６，６−ジメチル−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オ
ール◎トランス−２−ブロモ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
ニコチノイル）アミノ−６，６−ジメチル−４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−５−オー
ル【００４６】【発明の効果】本発明の化合物の血圧低下作用を以下の
薬理実験例により詳述する。実験例１：血圧低下作用一群２匹の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ：２４〜
３０週令、体重３２０〜４１０ｇ）を用い、エーテル麻
酔したＳＨＲの左総頚動脈および静脈内に生理食塩水を
満たしたポリエチレン製カテーテルを挿入し、もう一方
の先端は皮下を経て後頚部から導出した。覚醒後にＳＨ
Ｒが自由に動ける箱に入れて左総頚動脈内に挿入した圧
測定用トランスジューサー（血圧モニタリングキット、
Ｓｐｅｃｔｒａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ社製）に連結し、平均血圧および心拍数をポリグラフ
（日本電気三栄社製）にて観血的に測定した。試験化合
物はジメチルスルホキシドに溶解後、生理食塩液で希釈
して、左総頚静脈内に挿入したカテーテルを介して静脈
内に投与した。その結果を以下の表に示す。【００４７】
表１
試験化合物 投与量
最大降圧
実施例番号 （ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）
（ｍｍＨｇ）
２ ０．１
−８３
０．３
−１０８
【００４８】以上の実験例および各種薬理実験から明ら
かなように、本発明の化合物およびその製薬上許容しう
る塩は顕著な持続性の血圧低下作用を示し、末梢血管弛
緩作用を示すことから高血圧症の治療薬として有用であ
る。また、選択的な冠血流増加作用を示し、その作用も
極めて持続的であることから狭心症、心不全などの心臓
血管障害の治療薬として有用である。さらに、上記作用
により血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を
示すことから、消化器潰瘍、過敏性腸候群および憩室疾
患、可逆性気管閉塞および喘息、早産、尿失禁および脳
血管疾患、毛髪喪失また禿頭の治療薬としても有用であ
る。Detailed Description of the Invention [0001] [Industrial Application Field] The present invention has a novel method which has a remarkable and sustained blood pressure lowering effect and also has a relaxing effect on vascular smooth muscle and other smooth muscles. benzopyran analogs or pharmaceutically acceptable salts thereof. [Prior Art] Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-303977 describes
3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-
Hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2
-c]pyridin-4-yl)cyclopent-2-ene-
It is known that 1-one and its N-oxide form have blood pressure lowering activity. JP-A-1-102080 discloses that compounds having an azachroman skeleton are used for the treatment and/or prevention of disorders of the cardiovascular system, as well as conditions associated with changes in the non-vascular muscular system, such as asthma and bladder ataxia. It describes what you can do. Also, JP-A-1
JP-211584 discloses that a new benzothiopyran derivative has smooth muscle relaxing activity. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention aims to develop a novel benzopyran analog that has a sustained blood pressure lowering activity and also has a relaxing effect on vascular smooth muscle and other smooth muscles. The purpose is to [Means for Solving the Problems] As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a new benzopyran analog has a remarkable and long-lasting blood pressure lowering effect. Furthermore, they discovered that it has a relaxing effect on vascular smooth muscle and other smooth muscles, leading to the completion of the present invention. That is, the present invention is directed to the general formula: , represents aralkyl, heteroarylalkyl, and R2
is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, amino lower alkyl,
Indicates hydroxy lower alkyl, halo lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, acyloxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, aryl, and heteroaryl. ), R3 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl, halo lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl,
It represents acyloxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, aryl, heteroaryl, or represents a group in which R2 and R3 combine with each other to form an alkylene having 1 to 2 carbon atoms, and R4 and R5 are the same or different. It represents hydrogen, lower alkyl, or a group in which R4 and R5 combine with each other to form an alkylene having 2 to 5 carbon atoms, and R6 represents hydrogen, a hydroxyl group,
Formyloxy, alkanoyloxy, haloalkanoyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, carbamoyloxy,
mono- or di-lower alkylcarbamoyloxy;
R7 represents hydrogen, or R6 and R7 together represent a bond, and X represents a single bond, methylene, oxygen, -
S(O)n − (n represents an integer of 0, 1, or 2), −
NR- (R represents hydrogen, lower alkyl, or alkanoyl), and ring B is a benzene ring, a 5- to 6-membered heterocycle, or a halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl group, formyloxy, alkanoyloxy, or halo. Alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, carbamoyloxy, mono- or di-lower alkylcarbamoyloxy, lower alkyl, halo-lower alkyl, lower alkoxy, halo-lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, Formyl, alkanoyl, aroyl, haloalkanoyl, carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl, lower alkylthio, halo-lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, halo-lower alkylsulfinyl, arylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, halo-lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl , a benzene ring or a 5- to 6-membered heterocycle having at least one substituent selected from mono- or di-lower alkyl sulfonamide. However, when X is oxygen, ring B represents a benzene ring or a group having a substituent other than the benzene ring. ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [0006] In the definitions of each symbol above, halogen means chlorine,
Bromine, fluorine, and iodine, and lower alkyl have 1 to 1 carbon atoms.
6 straight or branched alkyl methyl;
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. Amino lower alkyl is a linear or branched aminated alkyl having 1 to 6 carbon atoms. aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 1-
Aminomethylethyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, etc., hydroxy lower alkyl is a linear or branched hydroxylated alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Methyl, 2
-Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, etc., halo-lower alkyl is a straight chain or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. a halogenated alkyl of chloromethyl,
Bromomethyl, fluoromethyl, iodomethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, difluoromethyl, diiodomethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, bromoethyl, fluoroethyl, iodoethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloropropyl, bromopropyl, fluoropropyl, iodopropyl, Difluoropropyl, trifluoropropyl, chlorobutyl, bromobutyl, fluorobutyl, iodobutyl, difluorobutyl, trifluorobutyl, etc., lower alkoxy is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc., and halo-lower alkoxy include chloromethoxy, bromomethoxy, fluoromethoxy, iodomethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, difluoromethoxy, diiodomethoxy, trifluoromethoxy, chloroethoxy, bromoethoxy,
Fluoroethoxy, iodoethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloropropoxy, bromopropoxy, fluoropropoxy, iodopropoxy,
Difluoropropoxy, trifluoropropoxy, chlorobutoxy, bromobutoxy, fluorobutoxy, iodobutoxy, difluorobutoxy, trifluorobutoxy, etc., lower alkoxylower alkyl refers to alkoxy and alkyl in which the alkoxy and alkyl moieties have 1 to 4 carbon atoms. methoxymethyl, 2-
Methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, etc., lower alkoxycarbonyl, lower alkyl are those in which the alkoxy and alkyl moieties have alkoxy and alkyl having 1 to 4 carbon atoms. and methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl,
3-methoxycarbonylpropyl, 4-methoxycarbonylbutyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, etc. Acyloxy lower alkyl refers to acetyloxymethyl,
Aralkyl refers to acetyloxyethyl, acetyloxypropyl, acetyloxybutyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, etc., and aralkyl is an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms. Aralkyl, benzyl, α-phenylbenzyl, α-2-pyridylbenzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylethyl,
At least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and sulfamoyl on 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl or the aromatic ring.
Benzyl, α-phenylbenzyl, α-2
-pyridylbenzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2
- Naphthyl ethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, etc., lower alkoxycarbonyl is one in which the alkoxy moiety has alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. Aralkyloxycarbonyl is an aralkyl whose alkyl moiety has an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and includes benzyloxycarbonyl, α-phenylbenzyloxycarbonyl, α-2-pyridylbenzyloxycarbonyl, and 2-phenyl. Ethoxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, 4-phenylbutoxycarbonyl,
Selected from naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylethoxycarbonyl, 3-naphthylpropoxycarbonyl, 4-naphthylbutoxycarbonyl or aromatic ring with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and sulfamoyl benzyloxycarbonyl, α-phenylbenzyloxycarbonyl, α-2-pyridylbenzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, 4-phenylbutoxycarbonyl, which has at least one substituent such as
Naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylethoxycarbonyl, 3-naphthylpropoxycarbonyl, 4-naphthylbutoxycarbonyl, etc. Aryl means phenyl, naphthyl, or halogen (chlorine, bromine, iodine, fluorine) on the aromatic ring, lower alkyl, Lower alkoxy (
Straight chain or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, etc.), hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro , phenyl, naphthyl, etc. having at least one substituent selected from amino and sulfamoyl; heteroaryl refers to furyl (2-furyl, 3-furyl),
Pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl) or halogen on the ring, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and sulfamoyl 5- to 6-membered heterocycles include furyl, pyridyl, thienyl, etc. having at least one substituent selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl,
Pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc., heteroarylalkyl is one in which the alkyl moiety has an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as furylmethyl, furylethyl, furylpropyl, furylbutyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, pyridylpropyl. , pyridylbutyl, thienylmethyl, thienylethyl, thienylpropyl, thienylbutyl, or having at least one substituent selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, and sulfamoyl on the ring. Alkanoyl refers to furylmethyl, furylethyl, furylpropyl, furylbutyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, pyridylpropyl, pyridylbutyl, thienylmethyl, thienylethyl, thienylpropyl, thienylbutyl, etc. Alkanoyl, which may be substituted with phenyl, includes acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc., and haloalkanoyl includes chloroacetyl, bromoacetyl, fluoroacetyl, iodo Acetyl, dichloroacetyl, dibromoacetyl, difluoroacetyl, diiodoacetyl, trifluoroacetyl, chloropropionyl, bromopropionyl, fluoropropionyl, iodopropionyl, difluoropropionyl, trifluoropropionyl, chlorobutyryl, bromobutyryl, fluorobutyryl, iodobutyryl, difluorobutyryl lyl, trifluorobutyryl, fluorovaleryl, fluorohexanoyl, etc., aroyl includes benzoyl, naphthoyl, etc., and mono- or di-lower alkylamino refers to those in which the alkyl moiety has an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino,
Ditertiary butylamino, dipentylamino, dihexylamino, etc., mono- or di-lower alkylcarbamoyl means methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tertiary butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl,
Dipropylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl,
Ditertiary butylcarbamoyl, dipentylcarbamoyl, dihexylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, N-methyl-N-propylcarbamoyl,
N-methyl-N-butylcarbamoyl, N-methyl-N
-Tertiary butylcarbamoyl, N-methyl-N-pentylcarbamoyl, N-methyl-N-hexylcarbamoyl, etc., and alkenyl refers to vinyl, allyl, butenyl,
Pentenyl, hexenyl, etc., alkylene with 1 to 2 carbon atoms include methylene, ethylene, etc., alkylene with 2 to 5 carbon atoms includes ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, etc., and alkanoyloxy refers to The alkanoyl moiety has alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be substituted with phenyl, such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy, phenylacetyloxy, phenylpropionyloxy, phenylbutyryl. Haloalkanoyloxy refers to halogenated alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms in the alkanoyl moiety, such as chloroacetyloxy, bromoacetyloxy, fluoroacetyloxy, iodoacetyloxy, dichloroacetyloxy, Dibromoacetyloxy, difluoroacetyloxy, diiodoacetyloxy, trifluoroacetyloxy, chloropropionyloxy, bromopropionyloxy, fluoropropionyloxy, iodopropionyloxy, difluoropropionyloxy, trifluoropropionyloxy, chlorobutyryloxy, bromobutyloxy Ryloxy, fluorobutyryloxy, iodobutyryloxy, difluorobutyryloxy, trifluorobutyryloxy, fluorovaleryloxy, fluoropivaloyloxy, etc., and lower alkoxycarbonyloxy are those in which the alkoxy moiety has 1 to 1 carbon atoms. Those having 6 alkoxy groups, such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy,
Hexyloxycarbonyloxy, etc., aroyloxy includes benzoyloxy, naphthoyloxy, etc., heteroaroyloxy includes 2-furoyloxy, 3-furoyloxy, nicotinoyloxy, isonicotinoyloxy, 4-pyridylcarbonyloxy, 2-furoyloxy, etc. Thenoyloxy, 3-thenoyloxy, etc. are defined as mono- or di-lower alkylcarbamoyloxy when the alkyl moiety has 1 to 1 carbon atoms.
having 6 alkyls, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propylcarbamoyloxy, isopropylcarbamoyloxy, butylcarbamoyloxy, isobutylcarbamoyloxy, tertiary butylcarbamoyloxy, pentylcarbamoyloxy, hexylcarbamoyloxy, Dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, dipropylcarbamoyloxy, diisopropylcarbamoyloxy, dibutylcarbamoyloxy, diisobutylcarbamoyloxy, ditertiary butylcarbamoyloxy, dipentylcarbamoyloxy, dihexylcarbamoyloxy, etc., lower alkylthio means methylthio, ethylthio , propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio, etc. Halo lower alkylthio means chloromethylthio, bromomethylthio, fluoromethylthio, iodomethylthio, dichloromethylthio, dibromomethylthio, difluoromethylthio, diiodo Methylthio, trifluoromethylthio, chloroethylthio,
Bromoethylthio, fluoroethylthio, iodoethylthio, difluoroethylthio, trifluoroethylthio, chloropropylthio, bromopropylthio, fluoropropylthio, iodopropylthio, difluoropropylthio, trifluoropropylthio, chlorobutylthio, Bromobutylthio, fluorobutylthio, iodobutylthio, difluorobutylthio, trifluorobutylthio, etc., and lower alkylsulfinyl are those whose alkyl moiety has an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl. , propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, tertiary butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, etc.Arylsulfinyl is phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, or a halogen (chlorine, bromine, iodine, fluorine), lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro,
Phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc. have at least one substituent selected from amino and sulfamoyl, and halo-lower alkylsulfinyl includes chloromethylsulfinyl, bromomethylsulfinyl, fluoromethylsulfinyl, iodomethylsulfinyl, dichloromethylsulfinyl, Dibromomethylsulfinyl, difluoromethylsulfinyl, diiodomethylsulfinyl, trifluoromethylsulfinyl, chloroethylsulfinyl, bromoethylsulfinyl, fluoroethylsulfinyl, iodoethylsulfinyl, difluoroethylsulfinyl, trifluoroethylsulfinyl, chloropropylsulfinyl,
Bromopropylsulfinyl, fluoropropylsulfinyl, iodopropylsulfinyl, difluoropropylsulfinyl, trifluoropropylsulfinyl, chlorobutylsulfinyl, bromobutylsulfinyl, fluorobutylsulfinyl, iodobutylsulfinyl, difluorobutylsulfinyl, trifluorobutylsulfinyl, etc., and lower alkyl Sulfonyl has an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tertiary butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl. etc.,
Arylsulfonyl is phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, or a halogen (chlorine, bromine,
at least one substituent selected from the group consisting of iodine, fluorine), lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and sulfamoyl.
Halo-lower alkylsulfonyl is chloromethylsulfonyl, bromomethylsulfonyl, fluoromethylsulfonyl, iodomethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, dibromomethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, diiodomethyl. Sulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, chloroethylsulfonyl, bromoethylsulfonyl, fluoroethylsulfonyl, iodoethylsulfonyl, difluoroethylsulfonyl, trifluoroethylsulfonyl, chloropropylsulfonyl, bromopropylsulfonyl, fluoropropylsulfonyl, iodopropylsulfonyl, difluoropropyl Mono- or di-lower alkylsulfonamide refers to sulfonyl, trifluoropropylsulfonyl, chlorobutylsulfonyl, bromobutylsulfonyl, fluorobutylsulfonyl, iodobutylsulfonyl, difluorobutylsulfonyl, trifluorobutylsulfonyl, etc., and mono- or di-lower alkylsulfonamides are those in which the alkyl moiety has 1 to 1 carbon atoms. having 6 alkyls, methylsulfonamide, ethylsulfonamide,
Propylsulfonamide, Isopropylsulfonamide, Butylsulfonamide, Isobutylsulfonamide,
Tertiary butylsulfonamide, pentylsulfonamide, hexylsulfonamide, dimethylsulfonamide,
diethyl sulfonamide, dipropylsulfonamide,
Examples include diisopropylsulfonamide, dibutylsulfonamide, diisobutylsulfonamide, ditertiary butylsulfonamide, dipentylsulfonamide, dihexylsulfonamide, and the like. Since the compound of the present invention has at least one asymmetric carbon, there are optical isomers and stereoisomers based on this, and all of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention. It is something. Also,
The configuration of R6 and -N(A)-COR3 in the compound of the present invention is trans, but the optical isomers based on the chiral carbon atoms at the 3 and 4 positions are (+)-, (-)- and ( ±
) - also includes the body. Furthermore, inorganic acid salts of the compounds of the present invention with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc., acetic acid,
Organic acid salts with propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc., as well as hydrates and /or various solvates are also included in the present invention. The compound of the present invention can be synthesized, for example, by a method known per se. For example, the compound of general formula (I) can be synthesized by the following method. First, among the compounds of general formula (I), compounds in which R6 is other than hydrogen can be prepared by the following methods 1 to 1.
4. Method 1 [Formula 3] [In the above reaction formula, R1 represents a hydroxyl protecting group (lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, benzyl, substituted benzyl, diphenylmethyl, trityl, etc.),
Other symbols have the same meanings as above. ]The reaction in step 1 is usually
The reaction is carried out at 10 to 100°C in a solvent such as 1 to 4 alcohols, particularly methanol, ethanol, propanol, etc. The reaction proceeds particularly smoothly when carried out in these solvents under reflux. During the reaction of step 2, when the compound of general formula (VI) is a free carboxylic acid, the reaction is carried out using dicyclohexylcarbodiimide (sometimes combined with N-hydroxybenzotriazole), titanium tetrachloride, phosphorous halide (trichloride), phosphorus chloride, phosphorus oxychloride, etc.), diethylchlorophosphite, o-phenylenechlorophosphite, ethyldichlorophosphite, dimethylformamide-thionyl chloride, carbonyldiimidazole, diphenylphosphorylazide, 1-ethoxycarbonyl-
2-Ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline (EED
The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as Q) in an inert solvent, under cooling, at room temperature, or under heating. In addition, the compound (III
) can be reacted with phosphorus halide in an inert solvent in advance and then condensed with compound (VI). For example, if the phosphorus halide is phosphorus trichloride,
About 1/2 mol of phosphorus trichloride was added to compound (III) in advance in an inert solvent, triethylamine, pyridine, N
, N-dimethylaniline or the like under cooling or at room temperature, and then reacted with compound (VI) in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating to reflux. When using an acid halide such as acid chloride or acid bromide as the reactive derivative of the carboxylic acid of general formula (VI), the reaction is carried out in an inert solvent using a tertiary compound such as triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, etc. The reaction is carried out in the presence of a base under cooling or at room temperature, or in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water under cooling or at room temperature. As a reactive derivative of compound (VI), an acid anhydride or a mixed acid anhydride such as alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, sulfuric acid mixed acid anhydride, etc. is used. In this case, the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, etc., under cooling, at room temperature, or under heating. As reactive derivatives of compound (VI), acid imidazolide, acid pyrrolidide, 2,4-
When using an activated amide such as dimethylpyrazolide, the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or at elevated temperature. Furthermore, when an active ester such as methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester is used as a reactive derivative of compound (VI), the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or under heating.
Preferably, the reaction is carried out under heating and reflux. Inert solvents used in each of the above condensation reactions include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric triamide, diethylene glycol, A solvent such as dimethylformamide or a mixed solvent thereof is appropriately selected depending on the type of compound (VI) when it is a reactive derivative. Furthermore, deprotection of the hydroxyl group can be carried out by hydrogenolysis at atmospheric pressure using palladium on carbon in a suitable solvent (ethanol, methanol, dimethylformamide, dioxane, etc.), and further, by hydrogenolysis with hydrobromic acid-acetic acid. , aluminum chloride, methionine-methanesulfonic acid, lower alkyl disulfide-aluminum chloride, etc. can also be used. The reaction is carried out in a suitable solvent (acetic acid, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, methanesulfonic acid, etc.) at room temperature under solvent reflux and proceeds for 1 to 24 hours. Further, the obtained compound of general formula (IV) is deprotected under appropriate conditions as necessary to obtain a compound in which R1 of general formula (I) is hydrogen. Furthermore, compounds in which R1 of general formula (I) is hydrogen and general formula R1'
-Y
(VII) (In the formula, R1' represents a group other than hydrogen in R1, and Y represents a reactive functional group such as halogen, acyloxy, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy.) A compound in which R1 in general formula (I) is other than hydrogen can be produced by The reaction is usually carried out in a reaction-inert solvent (water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof).
Preferred is aqueous ethanol. ) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium metal, triethylamine, pyridine, etc.) at approximately 0°C.
to the boiling point of the solvent used, preferably 20 to 8
It proceeds at 0° C. for about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Next, a compound of general formula (I) in which A is -NH-COR2 can be synthesized by the following method. Method 2 [Formula 4] (In the above reaction formula, R2' and R3' represent a group other than the group in which R2 and R3 combine with each other to form an alkylene having 1 to 2 carbon atoms, and other symbols has the same meaning as above.) This method can be used to obtain a compound other than a group in which R2 and R3 of general formula (I) combine with each other to form an alkylene having 1 to 2 carbon atoms. The reaction in step 3 is methanol,
The reaction is carried out in an alcoholic solvent such as ethanol, optionally in the presence of triethylamine, pyridine, etc., at room temperature or under heating, preferably under heating under reflux. In addition, in the reaction of step 4, when the compound of general formula (X) is a free carboxylic acid, the reaction is performed with dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halides (phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, etc.), diethyl Chlorophosphite, o
- It is carried out in the presence of a condensing agent such as phenylene chlorophosphite or ethyl dichlorophosphite in an inert solvent under cooling, at room temperature or under heating. In addition, the compound (V
III) It is also possible to react with phosphorus halide in an inert solvent in advance and then condense it with compound (X). For example, when the phosphorus halide is phosphorus trichloride, about 1/2 mole of phosphorus trichloride is added to compound (VIII) in advance in an inert solvent, and a tertiary compound such as triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, etc. After reacting in the presence of a base under cooling or at room temperature, it is reacted with compound (X) in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating to reflux. When using an acid halide such as acid chloride or acid bromide as a reactive derivative of the carboxylic acid of general formula (X), the reaction is carried out in an inert solvent using a tertiary compound such as triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, etc. The reaction is carried out in the presence of a base under cooling or at room temperature, or in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water under cooling or at room temperature. As a reactive derivative of compound (X), an acid anhydride or a mixed acid anhydride such as alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, sulfuric acid mixed acid anhydride, etc. is used. In this case, the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, etc., under cooling, at room temperature, or under heating. When an active amide such as acid imidazolide, acid pyrrolidide or 2,4-dimethylpyrazolide is used as the reactive derivative of compound (X), the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or under heating. Furthermore, the compound (
When an active ester such as methyl ester, ethyl ester p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester is used as the reactive derivative of X), the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under heating to reflux. It is done. Inert solvents used in each of the above condensation reactions include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphosphoric triamide, diethylene glycol, The solvent is dimethylformamide or a mixed solvent thereof, and when compound (X) is a reactive derivative, it is appropriately selected depending on the type thereof. Generally, it is preferable that compound (X) is an acid chloride, and the reaction is carried out at 0 to 50°C in a solvent such as chloroform, methylene chloride, or benzene in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. Further, in this case, by adjusting the quantitative ratio of the compound (X) or its reactive derivative used and the reaction conditions, a compound in which R6 in the general formula (I) is other than a hydroxyl group can be obtained. Method 3 [Formula 5] [In the above reaction formula, R8 is an amino protecting group (benzyloxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, formyl,
trityl, tosyl, etc.), and other symbols have the same meanings as above. This method can be used to obtain compounds other than the group in which R2 and R3 of general formula (I) combine with each other to form an alkylene having 1 to 2 carbon atoms. The reaction in step 5 can be carried out under the same conditions as in step 3 above, and the reactions in steps 6 and 8 can be carried out under the same conditions as in step 4 above. Furthermore, the deprotection reaction in Step 7 can be carried out by hydrogenolysis at atmospheric pressure using palladium carbon in ethanol or methanol when R8 is benzyloxycarbonyl, or by hydrogenolysis at atmospheric pressure using palladium carbon in ethanol or methanol, or by hydrogenolysis at atmospheric pressure when R8 is tertiary butoxycarbonyl. fluoroacetic acid,
This can be carried out by reacting hydrochloric acid with ethyl acetate or the like. Method 4 [Image Omitted] (In the above reaction formula, R9 represents lower alkyl, n represents 1 or 2, and the other symbols have the same meanings as above.) This method is based on the general formula (I). It can be used to obtain a compound in which R2 and R3 are groups that combine with each other to form an alkylene having 1 to 2 carbon atoms. The reaction in step 9 can be carried out under the same conditions as in step 4 above, and the reaction in step 10 can be carried out under the same conditions as in step 7 above. In addition, the cyclization reaction in Step 11 is carried out at a pH higher than neutral, and if necessary, in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine, in ethanol, toluene, benzene, or xylene for 1 to 30 hours to remove the cyclization reaction by heating under reflux for 1 to 30 hours. This can be done by using alcohol (R9OH). A compound in which R6 and R7 together form a bond in the general formula (I) of the present invention is one in which R6 is a hydroxyl group, and R6 is a hydroxyl group;
It can be produced by treating a compound in which 7 is hydrogen with a dehydrating agent (eg, sulfuric acid, potassium sulfate, zinc chloride, phosphorus pentoxide, phosphoric acid, metaphosphoric acid, boric anhydride, oxalic acid). The reaction can be carried out, for example, with bases (alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, sodium amide, potassium amide, hydrogen a suitable inert solvent (alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or Ethers such as dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol) or ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; acetonitrile,
nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as ethyl acetate; amides such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or hexamethyltriamide phosphate; sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); methylene dichloride, chloroform, Trichlorethylene, 1,2-
chlorinated hydrocarbons such as dichloroethane or carbon tetrachloride; hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or a mixed solvent thereof). For example, it is carried out by reacting sodium hydride in dimethyl sulfoxide at temperatures of 0 to 150°C. Further, in the compound in which R6 is a group other than a hydroxyl group in the general formula (I) of the present invention, the compound in which R6 is a hydroxyl group can be replaced by a known acylation method. Furthermore, in the compound of general formula (I), R6
Compounds in which is hydrogen can be synthesized according to methods 5 to 10 below. Method 5 [Formula 7] (In the above reaction formula, each symbol has the same meaning as above.) Step 1
The reaction in step 2 is usually carried out at 10 to 100°C using a lower alcohol,
In particular, the reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, or propanol, and the reaction proceeds particularly smoothly when carried out under reflux. The resulting compound (XX) can be purified by a conventional method, or can be subjected to the reaction in step 13 without being purified. The reaction in step 13 is led to compound (XXI) by reduction with various reducing agents, such as sodium borohydride, diborane, triethylsilane, sodium cyanoborohydride, etc., but in particular, cyanoborohydride is used as the reducing agent. Preference is given to using sodium. The reaction in step 14 can be carried out under the same conditions as in step 2 above. Method 6 [Formula 8] (In the above reaction formula, each symbol has the same meaning as above.) This method uses a compound in which R2 and R3 of general formula (I) are the same (provided that R2 and R3 are Bonded to each other with 1 to 2 carbon atoms
(excluding groups forming alkylene). The reaction in step 15 can be carried out under the same conditions as in step 12, the reaction in step 16 can be carried out in step 13, the reaction in step 17 can be carried out in step 7, and the reaction in step 18 can be carried out under the same conditions as in step 2. Method 7 [Image Omitted] (In the above reaction formula, each symbol has the same meaning as above.) In this method, R2 and R3 of general formula (I) are bonded to each other and have 1 to 2 carbon atoms. It can be used to obtain compounds other than groups forming alkylene. The reactions in Steps 19 and 21 can be carried out under the same conditions as in Step 2 above, and Step 20 can be carried out under the same conditions as in Step 7 above. Method 8 [Formula 10] (In the above reaction formula, each symbol has the same meaning as above.) Step 2
The dehydration reaction in step 2 can be carried out by using a base (sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tertiary butoxide, etc.) or an acid (thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, etc.). . In this case, when a base is used as a dehydrating agent, it is preferable to use dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. as a solvent, and when an acid is used, as a solvent, chloroform,
1,2-dichloroethane, toluene, benzene, etc. are used. The reduction reaction in step 23 can be carried out using a reducing agent such as hydrogen-palladium, sodium-alcohol, zinc-acetic acid, or the like. Method 9 embedded image (In the above reaction formula, D represents a leaving group such as halogen, arylsulfonyloxy, lower sulfonyloxy, etc., and the other symbols have the same meanings as above.) Substitution reaction in step 24 is water,
organic bases such as triethylamine, pyridine, or carbonic acid in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, or in solvents such as benzene, toluene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, using water-soluble solvents such as methanol, ethanol, and dioxane. The reaction can be carried out in the presence of potassium, and the reaction temperature can range from room temperature to reflux. Further, the reaction in step 25 can be carried out under the same conditions as in step 2 above. Method 10 [Formula 12] (In the above reaction formula, each symbol has the same meaning as above.) In this method, R2 and R3 of general formula (I) are bonded to each other and have 1 to 2 carbon atoms. It can be used to obtain compounds that are alkylene-forming groups. The reaction in step 26 can be carried out under the same conditions as in step 9, the reaction in step 27 can be carried out in step 10, and the reaction in step 28 can be carried out under the same conditions as in step 11. Furthermore, since the compound of the present invention has at least one asymmetric carbon, there are optical isomers and stereoisomers based on this, but all of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention. It is something that will be done. The compound of general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by methods known per se such as recrystallization and chromatography. The compound of general formula (I) can be prepared using conventional methods such as inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, etc.). , citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc.)
It can be made into a pharmaceutically acceptable salt by processing with , and can also be made into a hydrate or various solvates. When the compound of the present invention has a chiral carbon atom as described above, it is usually obtained as a racemate. Racemates can be resolved into optical isomers by conventional methods. Such optical isomers can also be prepared by using optically active starting compounds. Individual diastereomers can be purified by fractional recrystallization or chromatography. When the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are used as pharmaceuticals, carriers, excipients,
It can be mixed with pharmaceutically acceptable additives such as diluents and solubilizers to form tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), capsules, powders, granules, injections, drops, suppositories, poultices, etc. It can be safely administered orally or parenterally. The dosage may vary depending on the patient's gender, age, weight, symptoms, etc., but it is usually about 1 to 10 mg per day for adults.
It is administered in the range of 500 mg once a day or in divided doses. EXAMPLES The present invention will be specifically explained below with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited by these in any way. Reference Example 1 3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridinetrans-3
-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H
-pyrano[3,2-c]pyridin-4-ol 2.63
g, sodium hydroxide 0.48 g, dioxane 12.5
ml and 4.5 ml of water were stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into 150 ml of water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration, 2.17 g of the crude title epoxide (orange oil) was obtained. The obtained epoxide product was used in the next step without purification. Reference Example 2 Trans-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-
Dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-
c] Pyridin-3-ol 2.17 g of the epoxide obtained in Reference Example 1 and 1.4 g of acetohydrazide were dissolved in 10 ml of methanol,
After stirring and refluxing for 3 hours under a nitrogen stream, methanol was concentrated,
The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform:
methanol=20-30:1) to obtain 0.67 g of crystals of the title compound. Melting point 197-199°C 0024
Reference example 3 trans-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-
Dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol 3
,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b
] 2.0 g of pyridine and 0.9 g of acetohydrazide were dissolved in 20 ml of ethanol and refluxed for 21 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, subjected to silica gel chromatography (chloroform:methanol=30:1), and recrystallized from isopropyl ether to obtain 1.01 g of the title compound. Melting point: 162-164°C Reference Example 4 Trans-4-(N-benzyloxy)amino-3,4
-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol 3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- Trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-
b] 2.0 g of pyridine and 1.43 g of O-benzyloxyamine hydrochloride are dissolved in 10 ml of ethanol, 1.03 g of triethylamine is added thereto, and the mixture is refluxed for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with aqueous sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (elution solvent: chloroform) to obtain 3.04 g of the title compound in the form of an oil. The obtained compound was used as it was in the next step. Reference Example 5 Trans-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-
Dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1-oxide 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,6-trimethyl-2H
2.44 g of -1-benzothiopyran-1-oxide and 8.13 g of acetohydrazide were dissolved in 20 ml of ethanol and refluxed for 23 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water was added and extracted three times with chloroform. Dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, and concentrate the solvent under reduced pressure. The title compound 2 was obtained by adding ethyl acetate to the oily residue and collecting the crystals by filtration.
．． 30g was obtained. Melting point: 184-186°C Reference Example 6 Trans-6-bromo-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-
Benzothiopyran-3-ol-1,1-dioxide 6
-bromo-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,
2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-1,1-
1.69 g of dioxide and 4.13 g of acetohydrazide
g was dissolved in 18 ml of ethanol, and stirred and refluxed for 20 hours. Ethanol was distilled off and refluxed for 4 hours.
The reaction solution was concentrated to remove the solvent. Water was added to the residue, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. This was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:methanol=20-50:1) and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane (1:1) to obtain 1.3 g of the title compound. Melting point 163~
165°C Reference Example 7 Trans-1-(2-acetylhydrazino)-3,3-
Dimethyl-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol 7-cyano-1,2-epoxy-3,3-dimethyl-1
, 2.5 g of 2,3,4-tetrahydronaphthalene and 5.58 g of acetohydrazide were dissolved in 18 ml of ethanol, and the mixture was stirred and refluxed for 16 hours. Furthermore, 3.72 g of acetohydrazide was added and the mixture was stirred and refluxed for 12 hours. After cooling, the mixture was poured into water, saturated with sodium chloride, and extracted four times with chloroform. The chloroform was dried over anhydrous magnesium sulfate, and after filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.52 g of the title compound. Melting point 20
6-208°C Reference Example 8 (1) 5-bromo-6,6-dimethyl-4,5,6,7
-tetrahydrobenzo(b)thiophen-4-ol 6
, 14.89 g of 6-dimethyl-6,7-dihydro-benzo(b)thiophene and 164 ml of dimethyl sulfoxide.
15.2 ml of water was added thereto, and while stirring and cooling with ice, 18.2 g of N-bromosuccinimide was added little by little and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into 300 ml of ice water, made alkaline with sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with aqueous sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 10-20:1) to obtain the crude title compound. This crude product was recrystallized from isopropyl ether/petroleum ether (1:1) to obtain 13.37 g of the crystalline title compound. Melting point 109-111℃ (
2) 4,5-epoxy-6,6-dimethyl-4,5,6
,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene (1) above
10g of the compound obtained in 500ml of tetrahydrofuran
After stirring and cooling, 26.8 g of potassium hydroxide powder was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 7.28 g of a crude product of the title compound as an oil. This compound was used as it was in the next reaction. NMR (CDCl3), δ (ppm)
:0.88 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.
50 (2H, q), 3.18 (1H, dd), 3.90
(1H, d), 7.03 (2H, s) Reference Example 9 trans-4-(2-acetylhydrazino)-6,6-
Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (
b) Thiophen-5-ol 4,5-epoxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7
-Tetrahydrobenzo (b) 3.0 g of thiophene and 3.7 g of acetohydrazide were dissolved in 10 ml of ethanol, and after stirring and refluxing for 5.5 hours, the ethanol was distilled off under reduced pressure. Water is added to the residue, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain white crystals. The white crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.72 g of the title compound. Melting point 1
66-168°C Reference Example 10 Trans-2,5-dibromo-6,6-dimethyl-4,
5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-4
-ol 5-bromo-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-4-ol 4.16
Dissolve g in 50 ml of dimethyl sulfoxide and add 5 ml of water.
Add 2.84 g of N-bromosuccinimide while stirring and cooling.
After stirring at room temperature for 2 hours, 1.44 g of N-bromosuccinimide was added under cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, made alkaline with sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, and washed with sodium chloride water.
It was dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain orange crystals. This was recrystallized from isopropyl ether/petroleum ether to obtain the title compound 1.
29g was obtained. Melting point: 107-108°C Reference Example 11 Trans-2,5-dibromo-6,6-dimethyl-4,
5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-4
-2-bromo-4,5-epoxy-6,6 by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 8(2) using
-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b
) to obtain thiophene. NMR (CDCl3), δ(p
pm): 0.90 (3H, s), 1.30 (3H, s)
, 2.42 (2H, q), 3.15 (1H, dd), 3
．． 80 (1H, d), 7.00 (1H, s) The obtained epoxy compound and acetohydrazide were reacted in the same manner as in Reference Example 9,
Trans-2-bromo-4-(2-
Acetylhydrazino)-6,6-dimethyl-4,5,6
, 7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol was obtained. Melting point: 168-170°C Reference Example 1
2 4,5-epoxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7
-Tetrahydrobenzo(b) By reacting and treating thiophene and 0-benzyloxyamine in the same manner as in Reference Example 4, trans-4-(N-benzyloxy)amino-6
,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol was obtained. Melting point 114-1
16℃. Example 1 Trans-3-acetoxy-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
2H-pyrano[3,2-c]pyridinetrans-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-
Dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-
c] 1.02 g of pyridin-3-ol and 1 pyridine
．． 2 g was dissolved in 3.3 ml of chloroform, 0.62 g of acetyl chloride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ice water was added to the residue, the mixture was made alkaline with sodium carbonate, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform:methanol=20-30:1) and recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether (1:5) to obtain 0.17 g of the title compound. Melting point 160-162°C Example 2 trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3
,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3
,2-c]pyridin-3-oltrans-3-acetoxy-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
0.57 g of 2H-pyrano[3,2-c]pyridine and 0.11 g of sodium hydroxide were dissolved in 20 ml of methanol and refluxed for 1 hour. After methanol is distilled off under reduced pressure, ice water is added to the residue and extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.21 g of the title compound.
I got it. Melting point: 251-253°C. The following compounds are obtained by reacting and treating in the same manner as in Examples 1 and 2. trans-3-acetoxy-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3
,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridine, melting point 22
7-228℃ trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3
,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol, melting point 185-186°C Example 3 trans-4-(N -acetyl-N-benzyloxy)
Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-oltrans-4-(N-benzyloxy)amino-3,4
-Dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol 2.75g was dissolved in chloroform 10ml, pyridine 2.16g was added, and under ice cooling. 1.11 g of acetyl chloride is added dropwise while stirring. After stirring at room temperature for 3 hours,
Add ice water to the reaction solution, make alkaline with sodium carbonate water, and extract with chloroform. The chloroform layer is washed with aqueous sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the residue was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform), and recrystallized from isopropyl ether to obtain the title compound 1.
．． 03g was obtained. Melting point: 140-141°C Example 4 trans-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2, 3-b]Pyridine-
3-alltrans-4-(N-acetyl-N-benzyloxy)
0.84 g of amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol was dissolved in 30 ml of ethanol and 10% palladium-carbon 0. .5 g was added and hydrogenolyzed under atmospheric pressure while stirring at room temperature. After 2 hours, the palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an oil. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.46 g of the title compound. Melting point: 236°C (decomposed) Example 5 4-(1,2-diacetylhydrazino)-2,2,6-
Trimethyl-2H-1-benzothiopyran-1-oxide (5a) and trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3 -all (5
b) trans-4-(2-acetylhydrazino)-3,4-
1.47 g of dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-1-oxide and 1 pyridine
．． 44 g was dissolved in 10 ml of chloroform, and 0.74 g of acetyl chloride was added dropwise while stirring under ice cooling. Stir at room temperature for 3 hours, then add 0.3 acetyl chloride.
9 g was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was poured into water, made alkaline with sodium carbonate, and then extracted with chloroform. After washing the chloroform layer with aqueous sodium chloride, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration,
Concentrate the solvent under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.38 g of 4-(1,2-diacetylhydrazino)-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-1-oxide. Ta. Melting point 2
02-203°C (decomposition) The filtrate was further concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:
Trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4-dihydro- 2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol 0.13
I got g. Melting point: 197-199° C. The following compounds are obtained by reacting and treating in the same manner as in Examples 1 and 2. ◎Trans-3-acetoxy-6-bromo-4-(1,
2-Diacetylhydrazino)-3,4-dihydro-2,
2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-1,1-
Dioxide, melting point 248-251℃◎trans-6-bromo-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4
-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1,1-dioxide 1 ethanolate, melting point 135-136°C (decomposition) [0041] The following reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 5. By doing so, the following compound is obtained. ◎Trans-1-(1,2-diacetylhydrazino)-
3,3-dimethyl-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol, melting point 174-176℃◎trans-2-acetoxy-1-(1,2-diacetylhydrazino)-3, 3-dimethyl-7-cyano-1,2,
3,4-tetrahydronaphthalene, melting point 172-174
Example 6 Trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-6
,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol (6a) and trans-5-acetoxy-4-(1,2-diacetylhydrazino)-6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene(6b) trans-4-(2-acetylhydrazino)-6,6-
Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b)
1.7 g of thiophen-5-ol and 1.8 g of pyridine
5 g was dissolved in 45 ml of chloroform, and 1.12 g of acetyl chloride was added dropwise with stirring under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was poured into water, made alkaline with sodium bicarbonate, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with aqueous sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an orange oil. This was subjected to silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 10 to 50:1), and first trans-
A crude oil of 5-acetoxy-4-(1,2-diacetylhydrazino)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene was obtained. This oil was recrystallized with ethyl acetate-isopropyl ether (1:3) to obtain the above compound (6b) as white crystals.
25g was obtained. Melting point 146-147°C. Furthermore, by proceeding with column chromatography, trans-4-
A crude amorphous of (1,2-diacetylhydrazino)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol was obtained. This amorphous was dissolved in ethyl acetate-isopropyl ether (1:5).
The above compound (6a) of white crystals is obtained by recrystallizing with
1.12g was obtained. Melting point 150-152°C 0043
Thereafter, the following compounds are obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 6. ◎Trans-2-bromo-4-(1,2-diacetylhydrazino)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol, melting point 2
35-236°C Example 7 Trans-4-(N-benzyloxy)amino-6,6
-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b
) By reacting and treating thiophen-5-ol and acetyl chloride in the same manner as in Example 3, trans-4-
(N-acetyl-N-benzyloxy)amino-6,6
-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b
) Thiophen-5-ol is obtained. Melting point 92-93
[0045] The following compounds can be synthesized by reacting in the same manner as in Examples 1 to 7 above. ◎Trans-4-(N-acetyl-N-benzyloxy)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H
-Pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol ◎trans-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3
,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3
,2-c]pyridin-3-ol◎trans-4-(N
-benzyloxy-N-nicotinoyl)amino-3,4
-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2
-c]Pyridin-3-ol◎trans-4-(N-hydroxy-N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridine-3- All◎trans-4-(N-benzyloxy-N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-
2,2-dimethyl-7-trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol ◎ trans-4-(N-hydroxy-N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2 ,2-dimethyl-7-
Trifluoromethyl-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-3-ol ◎ trans-4-(N-acetyl-N-benzyl)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H
-1-benzothiopyran-3-ol ◎ trans-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2
H-1-benzothiopyran-3-ol◎trans-4
-(N-benzyloxy-N-nicotinoyl)amino-
3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1
-benzothiopyran-3-ol◎trans-4-(N
-Hydroxy-N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol ◎Trans-4-(1,2-diacetylhydrazino)-3,4 -dihydro-2,2,6-
Trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1-oxide◎Trans-4-(N-acetyl-N-
benzyl)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-
1-oxide◎trans-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-
1-oxide◎trans-4-(N-benzyloxy-
N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2
,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-
All-1-oxide◎Trans-4-(N-hydroxy-N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1-oxide◎Trans -6-cyano-4-(N-acetyl-N-benzyl)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1.1-
Dioxide◎trans-6-cyano-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1,1
-dioxide◎trans-6-cyano-4-(N-benzyloxy-
N-nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2
-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1,1-dioxide◎trans-6-cyano-4-(N-hydroxy-N-
Nicotinoyl)amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-3-ol-1
,1-dioxide◎trans-1-(N-acetyl-N-benzyloxy)amino-3,3-dimethyl-7-cyano-1,2,3
,4-tetrahydro-2-naphthol◎trans-1-
(N-acetyl-N-hydroxy)amino-3,3-dimethyl-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-
2-naphthol◎trans-1-(N-benzyloxy-N-nicotinoyl)amino-3,3-dimethyl-7-cyano-1,2
,3,4-tetrahydro-2-naphthol◎trans-
1-(N-hydroxy-N-nicotinoyl)amino-3
,3-dimethyl-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol◎trans-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-6,6-dimethyl-4,
5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-5
-ol◎trans-4-(N-benzyloxy-N-
Nicotinoyl)amino-6,6-dimethyl-4,5,6
,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol◎trans-2-bromo-4-(N-acetyl-N-
benzyloxy)amino-6,6-dimethyl-4,5,
6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol ◎trans-2-bromo-4-(N-acetyl-N-hydroxy)amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7
-Tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol◎
trans-2-bromo-4-(N-benzyloxy-N
-nicotinoyl)amino-6,6-dimethyl-4,5,
6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol ◎ trans-2-bromo-4-(N-hydroxy-N-
Nicotinoyl)amino-6,6-dimethyl-4,5,6
, 7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-ol [Effects of the Invention] The blood pressure lowering effect of the compounds of the present invention will be explained in detail using the following pharmacological experimental examples. Experimental Example 1: Blood pressure lowering effect: 2 male spontaneously hypertensive rats (SHR: 24~
A polyethylene catheter filled with physiological saline was inserted into the left common carotid artery and vein of an SHR anesthetized with ether (30 weeks old, body weight 320-410 g), and the other tip was subcutaneously led out from the back of the neck. . SH after awakening
A pressure measurement transducer (blood pressure monitoring kit,
Spectrand Medical Product
The average blood pressure and heart rate were measured invasively using a polygraph (manufactured by NEC Sanei Co., Ltd.). The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted with physiological saline, and administered intravenously through a catheter inserted into the left common jugular vein. The results are shown in the table below. [0047]
Table 1
Test Compound Dose
Maximum step down
Example number (mg/kg, i.v.)
(mmHg)
2 0.1
-83
0.3
-108
As is clear from the above experimental examples and various pharmacological experiments, the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts exhibit a remarkable and sustained blood pressure lowering effect, and exhibit a peripheral vasorelaxation effect, thereby preventing hypertension. It is useful as a therapeutic agent for diseases. In addition, it exhibits an effect of selectively increasing coronary blood flow and this effect is extremely long-lasting, making it useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders such as angina pectoris and heart failure. Furthermore, because the above action shows a relaxing effect on vascular smooth muscle and other smooth muscles, it causes gastrointestinal ulcers, irritable bowel syndrome and diverticular disease, reversible tracheal obstruction and asthma, premature birth, urinary incontinence, and cerebrovascular disease. It is also useful as a treatment for hair loss and baldness.