【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、次の一般式Ｈ）で表されるイソキノリノール
誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to an isoquinolinol derivative represented by the following general formula H) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
ここに、ｘｌ、χ２は、同−又は異なって、水素又はハ
ロゲンを表す。ただし、ｘｌとｘ２が同時に水素である
場合を除く。Ｒ１は炭素数１〜３のアルキルを表す。Here, xl and χ2 are the same or different and represent hydrogen or halogen. However, this excludes the case where xl and x2 are hydrogen at the same time. R1 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
本発明に係る上記化合物は、抗うつ作用を示し、医薬品
として有用である。The above compounds according to the present invention exhibit antidepressant effects and are useful as pharmaceuticals.
［従来の技術］精神神経系の疾病に、ノルアドレナリン、セロトニン、
ドーパミン等の体内モノアミン類の酸化酵素阻害作用を
有する薬物が有効であることは、これまで知られていた
。これらの臨床的事実から、うつ病の成因に、脳の特定
部位におけるモノアミンの絶対的又は相対的欠乏が関与
していると考えられていた。この説には、有力な反対説
も提唱されたが、モノアミンの取り込み阻害作用を有す
る薬物に抗うつ作用があることは確かめられている。[Prior art] Norepinephrine, serotonin,
It has been known that drugs that inhibit oxidizing enzymes of monoamines in the body such as dopamine are effective. Based on these clinical facts, it has been thought that absolute or relative deficiency of monoamines in specific parts of the brain is involved in the pathogenesis of depression. Although powerful counter-arguments have been proposed to this theory, it has been confirmed that drugs that inhibit monoamine uptake have antidepressant effects.
モノアミンの取り込みを阻害してうつ病を改善する薬物
としては、これまで、例えば、二環系のものとして、ノ
ルアドレナリンを比較的選択的に阻害するデシプラミン
（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルアドレナリン、セロ
トニン及びドーパミンを非選択的に阻害するノミフェン
シン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ） 、等が知られていた
。これらは抗うつ剤として使用されてはいるが、より広
範囲の汎用性が求められ、また血中半減期の長い、バイ
オアベイラビリティの高い安定した化合物が求められて
いた。So far, as drugs that improve depression by inhibiting the uptake of monoamines, for example, desipramine, which relatively selectively inhibits noradrenaline, is a bicyclic drug, and noradrenaline, serotonin, and dopamine are not selected. Nomifensine, etc., were known to inhibit the disease. Although these drugs have been used as antidepressants, there was a need for a broader range of versatility, and a need for stable compounds with long blood half-life and high bioavailability.
［発明が解決しようとする課題］本発明者らはイソキノリノール誘導体に上記目的に適う
抗うつ作用のある物質を捜し出し、先に特許出願した（
特願平１−２９０７７９号）。本発明者らは更にこの系
統の化合物中により強い作用のある化合物を求約、研究
を重ねていた。[Problems to be Solved by the Invention] The present inventors have searched for a substance in isoquinolinol derivatives that has an antidepressant effect that meets the above purpose, and have previously filed a patent application (
Patent Application No. 1-290779). The present inventors have further searched for and researched compounds of this family that have stronger effects.
その結果、本発明化合物が優れたモノアミン取り込み阻
害活性を有することを見出したものである。As a result, it was discovered that the compound of the present invention has excellent monoamine uptake inhibiting activity.
［課題を解決するための手段］本発明の要旨は、本発明に係る化合物がその特有の性質
として有する優れたノルアドレナリン取込み阻害活性に
ある。[Means for Solving the Problems] The gist of the present invention lies in the excellent noradrenaline uptake inhibitory activity that the compound according to the present invention has as a unique property.
本発明に係る一般式〔■〕で表される化合物は、例えば
、氷原らの文献（Ｉ（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、 ２９
．９５７（１９８９） ）に記載された公知の化合物を
含むが、本発明に係る薬理活性を明らかにした文献はな
い。The compound represented by the general formula [■] according to the present invention is, for example, described in the literature of Hihara et al. (I (eterocycles, 29
．． 957 (1989)), but there is no literature clarifying the pharmacological activity related to the present invention.
本発明化合物のうち、一般式［ｆｆｌで表される化合物
は、文献未記載の新規化合物であって、本発明はこれら
新規化合物自体についての発明をも含むものである。Among the compounds of the present invention, the compounds represented by the general formula [ffl are novel compounds that have not been described in any literature, and the present invention also includes inventions regarding these novel compounds themselves.
本発明化合物はまた、後に詳述するように光学活性体を
含むものである。The compound of the present invention also contains an optically active substance, as will be explained in detail later.
本発明化合物の構造について詳述する。The structure of the compound of the present invention will be explained in detail.
一般式〔Ｉ〕において、ｘ’ 、ｘ’として示されるハ
ロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、沃素等を挙げる
ことができる。本発明化合物においては、Ｘ′及びｘ２
が同時に水素である化合物を含むことはない。In the general formula [I], examples of the halogens represented by x' and x' include chlorine, fluorine, bromine, and iodine. In the compound of the present invention, X' and x2
does not include compounds that are also hydrogen.
Ｒ’ として表されるアルキルとしては、例えば、メチ
ル、エチル、叶プロピル、ｌ−プロピル等を挙げること
ができる。Examples of the alkyl represented by R' include methyl, ethyl, propyl, and l-propyl.
′ 本発明化合物としては、後に実施例として記載する
化合物のほか、下記のものを挙げることができる。' In addition to the compounds described later as examples, examples of the compounds of the present invention include the following.
２−メチル−４−（３−ブロモフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−メチル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−エチル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１，
２，３，４−□ テトラヒドロ−４−インキノリノール
２−プロピル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−４〜イソキノリノール２
−イソプロピル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−
１゜２、３．４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール
２−エチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２−プロピル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イソプロピル−４−（４−ブロモフェニル）−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２−
エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２
−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２
−エチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−
プロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニルＭ、 ２
゜３．４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イ
ソプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール本
発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の塩、酒石酸、マレイン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。2-Methyl-4-(3-bromophenyl)-1,2,3
, 4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-methyl-4-(3,4-dibromophenyl)-1,
2,3,4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-ethyl-4-(3,4-dibromophenyl)-1,
2,3,4-□ Tetrahydro-4-in quinolinol 2-propyl-4-(3,4-dibromophenyl)-1
,2,3゜4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2
-isopropyl-4-(3,4-dibromophenyl)-
1゜2,3.4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-ethyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3
,4-tetrahydro-4-inquinolinol 2-propyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,
3,4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-isopropyl-4-(4-bromophenyl)-1,
2,3゜4-tetrahydro-4-inquinolinol 2-
Ethyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,
4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-propyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2
,3,4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-isopropyl-4-(4-fluorophenyl)-1
,2゜3.4-tetrahydro-4-inquinolinol 2
-Methyl-4-(3-fluorophenyl)-1,2,3
,4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-methyl-4-(3,4-difluorophenyl)-1
,2,3゜4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2
-ethyl-4-(3,4-difluorophenyl)-1,
2,3゜4-tetrahydro-4-isoquinolinol 2-
Propyl-4-(3,4-difluorophenyl M, 2
゜3.4-Tetrahydro-4-isoquinolinol 2-isopropyl-4-(3,4-difluorophenyl)-1
, 2,3,4-tetrahydro-4-isoquinolinol Examples of the salts of the compounds of the present invention include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid,
Examples include salts of mineral acids such as phosphoric acid, salts of organic acids such as tartaric acid, maleic acid, and benzenesulfonic acid.
本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
本発明化合物は、例えば Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、
２９゜９５７ （１９８９）に記載の方法等により製
造することができる。The compounds of the present invention include, for example, Heterocycles,
29°957 (1989).
本発明化合物を製造するにあたっては、例えば、以下の
ような方法をとることができる。In producing the compound of the present invention, for example, the following method can be used.
（以下次頁）〔第１製法〕式中、Ｘ’、Ｘ２、Ｒ’は、前記と同じ。Ｘｔｔハロゲ
ンを表す。(See next page) [First manufacturing method] In the formula, X', X2, and R' are the same as above. Xtt represents halogen.
この反応は、一般式〔■〕を還元することにより行うこ
とができる。Ｘとして表されるハロゲンとしては、塩素
、フッ素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。〔■
〕をテトラキストリフェニルホスフィンニッケルやテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような零価
の遷移金属錯体と反応させるか、又は金属マグネシウム
や金属リチウムを用いる分子内グリニヤール反応により
分子内環化して製造することができる。This reaction can be carried out by reducing the general formula [■]. Examples of the halogen represented by X include chlorine, fluorine, bromine, and iodine. [■
] can be produced by reacting with a zero-valent transition metal complex such as tetrakistriphenylphosphine nickel or tetrakistriphenylphosphine palladium, or by intramolecular cyclization by intramolecular Grignard reaction using metallic magnesium or metallic lithium. .
この場合の反応溶媒は特に限定されることはないが、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキザメチルホスホルト
リアミド、テトラヒドロフラン、ジェチエーテル等を挙
げることができる。The reaction solvent in this case is not particularly limited, but N
, N-dimethylformamide, hexamethylphosphortriamide, tetrahydrofuran, jethiether, and the like.
この場合の反応温度及び時間は、種々の条件を勘案して
設定することができる。The reaction temperature and time in this case can be set in consideration of various conditions.
〔第２製法〕式中、Ｘ’、Ｘ２、Ｒ’ は、前記と同じ。Ｘはハロゲ
ンを表す。[Second manufacturing method] In the formula, X', X2, and R' are the same as above. X represents halogen.
本発明化合物は、上記一般式［ＩＶ）で表される２級ア
ミン化合物を、ＸＲ’で表されるハロゲン化物等と反応
させることにより製造することができる。この反応にお
いては、一般に少過剰のハロゲン化物（例、アルキルク
ロリド、アルキルブロミド、アルキルヨーダイトなど）
等を用い、適当な不活性溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン等）中、適当な塩基（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、トリエチルア
ミン等の各種アミン）の存在下、０〜２００℃の温度範
囲で数時間〜数十時間実施すればよい。The compound of the present invention can be produced by reacting a secondary amine compound represented by the above general formula [IV] with a halide represented by XR' or the like. In this reaction, a small excess of a halide (e.g., alkyl chloride, alkyl bromide, alkyl iodite, etc.) is generally used.
in a suitable inert solvent (e.g., N,N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, etc.) using a suitable base (e.g., various alkalis such as sodium carbonate, potassium carbonate, various alkalis such as triethylamine, etc.). amine) at a temperature range of 0 to 200°C for several hours to several tens of hours.
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention may be administered as is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example 0.1% to 99.5%, preferably 0.
．． It is administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 5% to 90%.
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。As carriers, one or more solid, semisolid, or liquid diluents, fillers, and other formulation auxiliaries are used.
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。Preferably, the pharmaceutical composition is administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, intracellularly, locally (transdermally, etc.), or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, oral administration is particularly preferred.
抗うつ剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態
、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製す
ることが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有
効成分量として、１日あたり、１ｍｇ〜Ｉｇ／日／ヒト
の範囲が、好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇ／臼／ヒト
の範囲が一般的である。It is desirable to adjust the dose as an antidepressant by taking into consideration the patient's condition such as age, weight, route of administration, nature and severity of the disease, etc. The amount of the component is generally in the range of 1 mg to Ig/day/person, preferably 10 mg to 200 mg/mortar/person per day.
場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ
以上の用量を必要とすることもある。また１日１〜３回
に分割して投与することが望ましい。In some cases, a lower dose than this may be sufficient, and in other cases, a higher dose may be required. It is also desirable to administer the drug in divided doses 1 to 3 times a day.
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散
剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤
、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によっ
て行うことができる。Oral administration may be carried out in solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms. I can do it.
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同
様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトール
のような可食性炭水化物その他と混合することにより製
造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤
、香料その他のものを混じてもよい。Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable fineness. Powders are prepared by bringing the active substance to a suitable fineness and then mixing it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier such as starch, an edible carbohydrate such as mannitol, or the like. Flavoring agents, preservatives, dispersants, coloring agents, fragrances, and other substances may be added as necessary.
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末
剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したも
のを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の
中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤
、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチ
レングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し
、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可
溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有
効性を改善することができる。Capsules are manufactured by first filling powdered powders or powders as described above, or granules as described in the section on tablets, into capsule shells such as gelatin capsules. Ru. Lubricants and fluidizers, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, can also be mixed into the powder, followed by a filling operation. can. Disintegrants and solubilizers, such as carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium carbonate, sodium carbonate,
can improve the effectiveness of the drug when the capsule is ingested.
また、氷晶の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。Alternatively, a soft capsule can be prepared by suspending and dispersing a fine powder of ice crystals in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapping this in a gelatin sheet.
錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、
ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することによ
り製造される。Tablets are made by making a powder mixture and granulating or slugging it.
It is then manufactured by adding a disintegrant or a lubricant and then compressing into tablets.
粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
ど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸
収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト
、カオリン、リン酸シカルシウムなど）をも併用しても
よい。Powder mixtures are prepared by mixing the suitably powdered material with the diluents and bases mentioned above, optionally with binders (e.g. sodium carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retarders, etc. Agents (for example, paraffin), reabsorbents (for example, quaternary salts), and adsorbents (for example, bentonite, kaolin, calcium phosphate, etc.) may also be used in combination.
粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、
アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿
らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができ
る。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機
にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕し
て顆粒にすることも可能である。The powder mixture is first mixed with a binder, e.g. syrup, starch paste,
Granules can be obtained by moistening with gum arabic, cellulose solution or polymeric substance solution and then forcing through a sieve. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first run it through a tablet press and then crush the resulting imperfectly formed slugs into granules.
このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することにより、互いに付着することを防ぐこと
ができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠
する。The granules thus produced can be prevented from sticking to each other by adding stearic acid, stearate salts, talc, mineral oil, etc. as lubricants. The mixture thus lubricated is then compressed into tablets.
また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経
ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接
打錠してもよい。シェラツクの密閉被膜からなる透明又
は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワ
ックスよりなる層上被覆の如きも用いつる。Alternatively, the drug may be mixed with a fluid inert carrier and then directly compressed into tablets without going through the granulation or slugging steps as described above. Transparent or semi-transparent protective coatings consisting of a sealing coat of shellac, coatings of sugar or polymeric materials, and overcoatings consisting of wax may also be used.
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシル
などもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように
用量単位形態にすることができる。Other oral dosage forms, such as solutions, syrups, elixirs, etc., can also be made into dosage units such that a given amount contains a given amount of the drug.
シロップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造
され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用
いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性
担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や
乳化剤（例えば、エトキシ化されたインステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステルｉ
）ｌ与剤、風味賦与剤（例えば、ベパミント油、サッカ
リン）その他もまた必要に応じ添加することができる。Syrups are prepared by dissolving the compound in a suitable flavored aqueous solution, and elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic carrier. Suspensions are formulated by dispersing the compound in non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (e.g. ethoxylated instearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters)
), flavoring agents (eg, bepamint oil, saccharin), and others can also be added as necessary.
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。If desired, dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated. The formulation may also be coated or
By embedding it in polymers, wax, etc., it is possible to prolong the action time and achieve sustained release.
非経口的投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射用としたと
ころの液状用型単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を
用いることによって行うことができる。これらのものは
、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液
状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、
ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され
る。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち
該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。Parenteral administration can be carried out using liquid unit forms intended for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, such as solutions or suspensions. These methods involve suspending or dissolving a given amount of the compound in a non-toxic liquid carrier compatible with the purpose of injection, such as an aqueous or oily medium;
The suspension or solution is then manufactured by sterilizing it. Alternatively, a fixed amount of the compound may be placed in a vial, after which the vial and its contents are sterilized and sealed.
投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥
した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備
してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩
溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤
のようなものを併用することもできる。Additional vials or carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolution or mixing immediately prior to administration. Nontoxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Furthermore, stabilizers, preservatives, and emulsifiers can also be used in combination.
直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体
、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エス
テル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及び
それらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行う
ことができる。Rectal administration may be carried out by using suppositories containing low melting point water-soluble or insoluble solids such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (e.g. myristyl palmitate), and mixtures thereof. I can do it.
（以下次頁）［実施例コ以下に実施例等を掲げて本発明を更に詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。(Hereinafter, next page) [Example] The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto.
参考例１４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨードベンジル）
フェナシルアミンＮ−エチル−２−ヨードベンジルアミン８６２ｍｇのジ
オキサ２１０ｍ１溶液に４−クロロフェナシルブロマイ
ド３８６ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。生成した
白い沈澱をろ過して除き、溶媒を留去すると粗生成物１
０６７ ｍｇ を得た。これをフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、淡黄色油状物 ５４７ ｍｇを得た
。Reference example 1 4-chloro-N-ethyl-N-(2-iodobenzyl)
386 mg of 4-chlorophenacyl bromide was added to a solution of 862 mg of phenacylamine N-ethyl-2-iodobenzylamine in 210 ml of dioxa, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The white precipitate formed was removed by filtration, and the solvent was distilled off to obtain crude product 1.
067 mg was obtained. This was purified by flash chromatography to obtain 547 mg of a pale yellow oil.
質量分析値 ＣＩ７Ｈ１７ｃｌ Ｉ Ｎ Ｏとして計算
値 ４１３．００４４ （Ｍ” ）実測値
４１３．０００９計算値 ４１５．００１５ （Ｍ＋２）実測値
４１５．００２５Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６８６ ｃｍ−’（Ｃ＝０
）参考例２Ｎ−（ｎ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
４−クロロフェナシルブロマイドから参考例１と同様に
して標記化合物を取得した。Mass spectrometry value Calculated value as CI7H17cl I NO 413.0044 (M”) Actual value
413.0009 Calculated value 415.0015 (M+2) Actual value
415.0025 I R (KBr): 1686 cm-' (C=0
) Reference Example 2 N-(n-propyl)-2-iodobenzylamine and
The title compound was obtained from 4-chlorophenacyl bromide in the same manner as in Reference Example 1.
質量分析値 Ｃ＋ｅＨ＋ｓＣＩ Ｉ Ｎ Ｏとして計算
値 ４２７．０１９９ （Ｍ” ）実測値
４２７．０１５７Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６８５ ａｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例３Ｎ−（ｉ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
４−クロロフェナシルブロマイドから参考例１と同様に
して標記化合物を取得した。Mass spectrometry value Calculated value as C+eH+sCI I NO 427.0199 (M”) Actual value
427.0157 I R(KBr): 1685 am-'(C=O)
Reference Example 3 N-(i-propyl)-2-iodobenzylamine and
The title compound was obtained from 4-chlorophenacyl bromide in the same manner as in Reference Example 1.
質量分析値 Ｃ、ｏＨ、、ＣＩ Ｉ Ｎ Ｏとして計算
値 ４２７．０２００ （Ｍ＋）実測値 ４
２７．０１５０Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６ｇ２ ｃｍ−’（Ｃ＝０
）参考例４Ｎ−（ｉ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
３．４−ジクロロフェナシルブロマイドから参考例１と
同様にして標記化合物を取得した。Mass spectrometry value C, oH, Calculated value as CI I NO 427.0200 (M+) Actual value 4
27.0150 I R (KBr): 16g2 cm-' (C=0
) Reference Example 4 N-(i-propyl)-2-iodobenzylamine and
The title compound was obtained from 3.4-dichlorophenacyl bromide in the same manner as in Reference Example 1.
質量分析値 Ｃ３゜Ｈ，ａＣ］２ＩＮＯとして計算値
４６０．９１１０９ （Ｍ” ）実測値 ４
６０．９７６７Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６Ｂ８ ｃｍ＝（Ｃ＝０ ）
参考例５４−フルオロ−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチ
ルフェナシルアミンＮ−メチル−２−ヨードベンジルアミン７７５ｍｇのジ
オキサン１０ｍ１溶液にｐ−フルオロフェナシルブロマ
イド３４０ｍｇを加え、室温で５時間攪拌する。精製し
た白い沈澱をろ過して除き、溶媒を留去すると粗生成物
７６６ｍｇを得る。これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、白色針状結晶の標記化合物４１５ｍｇを得
た。Mass spectrometry value Calculated value as C3゜H,aC]2INO
460.91109 (M”) Actual value 4
60.9767 I R (KBr): 16B8 cm=(C=0)
Reference Example 5 4-Fluoro-N-(2-iodobenzyl)-N-methylphenacylamine 340 mg of p-fluorophenacyl bromide was added to a solution of 775 mg of N-methyl-2-iodobenzylamine in 10 ml of dioxane, and the Stir for an hour. The purified white precipitate is filtered off and the solvent is distilled off to obtain 766 mg of crude product. This was purified by flash chromatography to obtain 415 mg of the title compound as white needle-like crystals.
質量分析値 Ｃ，６Ｈ，Ｆ ＩＮＯとして計算値
３８３．５１７７ （Ｍ” ）実測値 ３７８．
０３６８Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６７３ ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例６４−ブロモ−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル
フェナシルアミンＮ−メチル−２−ヨードベンジルアミンと、４−ブロモ
フェナシルブロマイドから参考例５と同様にして標記化
合物を得た。Mass spectrometry value C, 6H, FINO Calculated value
383.5177 (M”) Actual value 378.
0368 I R(KBr): 1673 cm-'(C=O)
Reference Example 6 4-Bromo-N-(2-iodobenzyl)-N-methylphenacylamine The title compound was prepared from N-methyl-2-iodobenzylamine and 4-bromophenacyl bromide in the same manner as in Reference Example 5. Obtained.
質量分析値 Ｃ＋ｓＨ＋ｓＢｒ Ｉ Ｎ Ｏとして計算
値 ４４２．９３９９ （Ｍ” ）実測値
４４２．９３４９計算値 ４４４．９３８２ （Ｍ” ）実測値
４４４．９４０２Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： １６７７ ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例７４−り四〇−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル
フェナシルアミントメチル−２−ヨードベンジルアミンと、４−クロロフ
ェナシルブロマイドから参考例５と同様にして標記化合
物を得た。Mass spectrometry value Calculated value as C+sH+sBr INO 442.9399 (M”) Actual value
442.9349 Calculated value 444.9382 (M”) Actual value
444.9402 I R(KBr): 1677 cm-'(C=O)
Reference Example 7 The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 5 from 4-ri40-N-(2-iodobenzyl)-N-methylphenacylaminmintomethyl-2-iodobenzylamine and 4-chlorophenacyl bromide. Obtained.
質量分析値 Ｃ１ｓＨ＋ｓＣＩ Ｉ Ｎ Ｏとして計算
値 ３９８．９８８６ （Ｍ＋）実測値 ３
９８．９８１９参考例８Ｎ−メチル−２−ヨードベンジルアミンと、３，４−ジ
クロロフェナシルブロマイドから参考例５と同様にして
標記化合物を得た。Mass spectrometry value Calculated value as C1sH+sCI I NO 398.9886 (M+) Actual value 3
98.9819 Reference Example 8 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5 from N-methyl-2-iodobenzylamine and 3,4-dichlorophenacyl bromide.
質量分析値 Ｃ＋ｓＨ、、ＣＩ２１ Ｎ Ｏとして計算
値 ４３２．９４９７ （Ｍ” ）実測値
４３２．９４６４実施例ｌＮｉＣｌ２３１７ ｍｇ、 Ｚｎ １６０ ｍｇ、
Ｐｈ５Ｐ １２８１ｍｇを、二頓コルベンに入れ、窒
素置換する。無水無酸素ＤＭＦ １０ｍ１を加え５５℃
で１０分間攪拌する。参考例１で得た化合物５０５ｍｇ
の無水無酸素ＤＭＩＩ溶液２．５ｍ１を加え、５５〜５
６℃で１０時間攪拌する。反応混合物を２％塩酸でｐ１
］２とし、エーテルで洗浄する。Mass spectrometry value C+sH,, CI21 Calculated value as N O 432.9497 (M”) Actual value
432.9464 Example 1 NiCl2317 mg, Zn 160 mg,
1281 mg of Ph5P was placed in a two-ton kolben and the atmosphere was replaced with nitrogen. Add 10 ml of anhydrous and oxygen-free DMF to 55°C.
Stir for 10 minutes. 505 mg of the compound obtained in Reference Example 1
Add 2.5 ml of anhydrous, oxygen-free DMII solution of 55-5
Stir at 6°C for 10 hours. The reaction mixture was diluted with 2% hydrochloric acid.
]2 and wash with ether.
水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルム
抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去すると、粗生成物３４２ｍｇが得られた。The aqueous layer is made alkaline with concentrated ammonia water and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 342 mg of crude product.
これを分取ＴＬＣ（以下ｒ ＰＬＣＪという）（ＳｉＯ
ａｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル３：１）で精製し
て目的化合物の黄色結晶３０ ｍｇを得た。This is preparative TLC (hereinafter referred to as rPLCJ) (SiO
The product was purified with an-hexane-ethyl acetate (3:1) to obtain 30 mg of the target compound as yellow crystals.
塩酸塩 白色針状結晶。 融点２０４〜２０７℃元素分
析値（Ｃ，７Ｈ，、ＮＯ［：Ｉ・ＭＣＩとして）計算値
（％） Ｃ：Ｓ２，９７Ｈ：５．９１ Ｎ＋４．３
２実測値（％） Ｃ：６２．７８Ｈ：５．８３ Ｎ
：４．３６Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３３９４ ｃｍ−’
（Ｏｆｆ ） （遊離塩基）実施例２実施例１と同様にして標記化合物を得た。Hydrochloride White needle-like crystals. Melting point 204-207℃ Elemental analysis value (C, 7H,, NO [:I・MCI) Calculated value (%) C: S2, 97H: 5.91 N+4.3
2 Actual value (%) C: 62.78H: 5.83 N
:4.36I R(KBr): 3394 cm-'
(Off) (Free base) Example 2 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
塩酸塩 無色針状結晶。Hydrochloride colorless needle crystals.
融点１８７〜１９２℃（分解）元素分析値（Ｃ，８Ｈ２ｏ［１ＮＯ−ＨＣＩとして）計
算値（％） Ｃ：６３．９１Ｈ：６，２６ Ｎ：４
．１４実測値（％）Ｃ：６３，９７８ ：６．３４
Ｎ ：３．９７Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３０７７ ａ
ｍ−’（ＯＨ）実施例３実施例１と同様にして標記化合物を得た。Melting point 187-192°C (decomposed) Elemental analysis value (C, 8H2o [as 1NO-HCI) Calculated value (%) C: 63.91H: 6,26 N: 4
．． 14 Actual value (%) C: 63,978: 6.34
N: 3.97I R(KBr): 3077a
m-'(OH) Example 3 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
塩酸塩 白色針状結晶。Hydrochloride white needle crystals.
融点２０９〜２１３℃（分解）元素分析値（Ｃ，８Ｈ２ｏＣＩＮＯ−ＨＣＩとして）計
算値（％） Ｃ：６３．９１．８：６．２６ Ｎ＋
４．１４実測値（％） Ｃ・６３．８Ｓ Ｈ：６．３１
Ｎ ：４．０９Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４
５０ ｃｍ″′（口Ｈ）実施例４実施例１と同様にして標記化合物を得た。Melting point 209-213℃ (decomposed) Elemental analysis value (as C,8H2oCINO-HCI) Calculated value (%) C: 63.91.8: 6.26 N+
4.14 Actual value (%) C・63.8S H:6.31
N: 4.09IR (KBr): 34
50 cm'' (mouth H) Example 4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
塩酸塩 白色針状結晶。Hydrochloride white needle crystals.
融点２０２〜２０５℃（分解）元素分析値（ＣＩ８Ｈ２０ＣＩ２Ｎｏ ・ＨＣＩとして
）計算値（％） Ｃ：５８．０１Ｈ：５．４１ Ｎ
：３．７６実測値（％） Ｃ：５８．２１Ｈ：５．４
９ Ｎ：３．５４実施例５参考例５で得た化合物２０８ｍｇの無水ＴＨＰ溶液４ｍ
ｌを二頚コルベンに入れ窒素置換する。−７８℃に冷却
し、０．４４ｍ１のｎ−ＢｕＬｉ （１，６Ｍへキサン
溶液）を加え、１０分間攪拌する。反応混合物をエーテ
ル抽出し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると粗生成物１７４ｍｇが得られた。こｔＬ
ヲＰＬＣ（ＳｉＯ２ｍ酸エチルエステル−クロロホルム
３：１）で精製して目的化合物の黄白色結晶８２ｍｇを
得た。これを白色針状結晶の塩酸塩に導いた。Melting point 202-205℃ (decomposition) Elemental analysis value (CI8H20CI2No ・HCI) Calculated value (%) C: 58.01H: 5.41 N
:3.76 Actual value (%) C:58.21H:5.4
9 N: 3.54 Example 5 4 ml of anhydrous THP solution containing 208 mg of the compound obtained in Reference Example 5
1 was placed in a two-necked Kolben and replaced with nitrogen. Cool to −78° C., add 0.44 ml of n-BuLi (1,6M hexane solution), and stir for 10 minutes. The reaction mixture was extracted with ether, the ether layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 174 mg of a crude product. KotL
The product was purified by PLC (SiO2m acid ethyl ester-chloroform 3:1) to obtain 82 mg of yellowish white crystals of the target compound. This led to the hydrochloride salt in the form of white needle-like crystals.
融点２１６〜２１９℃（分解）元素分析値（Ｃ，，８，６ＦＮＯ−ＨＣＩとして）計算
値（％） Ｃ：６５．４２Ｈ：５．８３ Ｎ：４．
７７実測値（％） Ｃ：６５．６８Ｈ：５．９０
Ｎ：４．８５Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３２４５ ｃｍ−
’（ＯＨ） （遊離塩基）実施例６実施例５と同様にして標記化合物を得た。Melting point: 216-219°C (decomposed) Elemental analysis value (as C,,8,6FNO-HCI) Calculated value (%) C: 65.42H: 5.83 N: 4.
77 Actual value (%) C: 65.68H: 5.90
N: 4.85I R(KBr): 3245 cm-
'(OH) (Free base) Example 6 The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
塩酸塩 白色針状結晶。Hydrochloride white needle crystals.
融点１９９〜２０２℃（分解）元素分析値（Ｃ、ａＨ，６ＢｒＮ Ｏ’ ＨＣＩとして
）計算値（％） Ｃ：５４．１８Ｈ：４，８３ Ｎ
：３．９５実測値（％） Ｃ： ５４．６９ Ｈ・４
．８５ Ｎ：３．８９Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ： ３２３
３ ｃｍ−’（０ｆ−１） （遊離塩基）実施例７実施例５と同様にして標記化合物を得た。Melting point 199-202℃ (decomposed) Elemental analysis value (as C, aH, 6BrN O' HCI) Calculated value (%) C: 54.18H: 4,83 N
:3.95 Actual value (%) C: 54.69 H・4
．． 85 N: 3.89I R (KBr): 323
3 cm-'(0f-1) (Free base) Example 7 The title compound was obtained in the same manner as in Example 5.
塩酸塩 白色針状結晶。Hydrochloride white needle crystals.
融点２３０．５〜２３３．５℃元素分析値（Ｃ，６Ｈ、、ＣＩＮ Ｏ−ＨＣＩとして）
計算値（％） Ｃ：６１．９５８：５．５２ Ｎ：
４．５２実測値（％）Ｃ： ６１．６６ Ｈ・５．５６
Ｎ：４．３７Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） ＋ ３１２７
ｃ＋ｎ”’（ＤＨ）実施例８ＮｉＣＬ １０３８ｍｇ、 Ｚｎ ５３６ ｍｇ、
Ｐｈ５Ｐ ４３０２ ｍｇを二頚コルベンに入れ窒素置
換する。無水無酸素ＤＪ、ｉＦ４０ｍｌを加え、５５℃
で２０分間攪拌する。参考例８で得た化合物１７８０ｍ
ｇのＤＭＦ ５ｍｌ溶液を加え、５５℃で１０時間攪拌
した。反応混合物を２％塩酸でｐＨ２とし、エーテル洗
浄した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これを、Ｐ
ＬＣ（Ｓｉｎ２゜酢酸エチル−ヘキサン１：１）で生成
して目的化合物の微黄色油状物３６３ｍｇを得た。Melting point 230.5-233.5℃ Elemental analysis value (C, 6H, , as CIN O-HCI)
Calculated value (%) C: 61.958: 5.52 N:
4.52 Actual value (%) C: 61.66 H・5.56
N: 4.37I R (KBr) + 3127
c+n"' (DH) Example 8 NiCL 1038 mg, Zn 536 mg,
4302 mg of Ph5P was placed in a two-necked Kolben and replaced with nitrogen. Add 40 ml of anhydrous and oxygen-free DJ, iF, and heat at 55°C.
Stir for 20 minutes. Compound 1780m obtained in Reference Example 8
A 5 ml DMF solution of 10 g was added thereto, and the mixture was stirred at 55° C. for 10 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 2 with 2% hydrochloric acid and washed with ether. The aqueous layer is made alkaline with concentrated ammonia water and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. This is P
The product was purified by LC (Sin 2° ethyl acetate-hexane 1:1) to obtain 363 mg of the desired compound as a pale yellow oil.
質量分析値（Ｃ，６Ｈ，５Ｃ１２Ｎ Ｏとして）計算値
３０７．０５２８実測値 ３０７．０４９７〔薬理活性〕１、ノルアドレナリン収縮に及ぼす影響本発明化合物の
薬理活性をみるために、摘出ラット肛門尾骨筋標本にお
けるノルアドレナリン収縮に及ぼず影響を調べた。Mass spectrometry value (as C,6H,5C12NO) Calculated value: 307.0528 Actual value: 307.0497 [Pharmacological activity] 1. Effect on noradrenaline contraction In order to examine the pharmacological activity of the compound of the present invention, isolated rat anococcygeus muscle specimens were used. The effect of norepinephrine on contraction was investigated.
体重２００〜２５０ｇの雄性ウィスター系ラットを１群
５匹として用いた。ラット肛門尾骨筋を標準的なギレス
ピー（Ｇｉｌｌｅｓｐｉａ）の方法（１９７２）に従っ
て摘出し標本とし、Ｔｙｒｏｄｅ液を満たした内容１〇
−の組織槽に懸垂した。標本の上端を等張力性トランス
デユーサ−に接続して０．３〜０．５ｇの初期張力を負
荷した。標本の槽内には通気し、３７℃に保った。Male Wistar rats weighing 200 to 250 g were used in groups of 5 rats. A rat anococcygeus muscle was excised and prepared as a specimen according to the standard method of Gillespie (1972) and suspended in a 10 - volume tissue bath filled with Tyrode's solution. The upper end of the specimen was connected to an isotonic transducer and an initial tension of 0.3-0.5 g was applied. The specimen tank was aerated and maintained at 37°C.
２時間安定化させた後、プロプラノロール１０−７Ｍ及
びコカイン１０−５Ｍ存在下にノルアドレナリン１０−
９〜３Ｘ１０−５Ｍを累積的に組織槽に添加し、標本の
収縮をペンレコーダーに記録した。よく洗浄し標本の張
力かもとのレベルに回復した後、種々の濃度の被験薬物
を３０分間処置し、被験薬物存在下のノルアドレナリン
収縮を同様にして記録して、ノルアドレナリン収縮に対
する被験薬物の影響を調べた。After stabilization for 2 hours, norepinephrine 10-
9-3X10-5M was added cumulatively to the tissue bath and contraction of the specimen was recorded on a pen recorder. After thorough washing to restore the tension of the specimen to its original level, various concentrations of the test drug were treated for 30 minutes, and noradrenaline contractions in the presence of the test drug were similarly recorded to determine the effect of the test drug on noradrenaline contractions. Examined.
得られた収縮の濃度反応曲線から被験薬物の非存在下及
び存在下の最大収縮の５０％の収縮を引き起こす濃度（
５０％反応濃度二ＥＣ５ｏ）からｐＬ値（−１ｏｇ（Ｅ
Ｃｓｏ） ）を求めた。From the concentration-response curve of contraction obtained, the concentration that causes a contraction of 50% of the maximum contraction in the absence and presence of the test drug (
50% reaction concentration (2EC5o) to pL value (-1og(E
Cso) ) was calculated.
結果を下表に示した。本発明化合物の薬理効果が明白で
ある。The results are shown in the table below. The pharmacological effects of the compounds of the invention are obvious.
表２、強制水泳法抗うつ剤の評価方法の一つである強制水泳法によって、
本発明化合物の薬理作用を検定した。Table 2. Forced swimming method The forced swimming method, which is one of the evaluation methods for antidepressants,
The pharmacological effects of the compounds of the present invention were assayed.
ポルソルトらの方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｒ ａｌ、
Ｂｕｒ Ｊ。The method of Porsolt et al.
Bur J.
Ｐａｒｎａｃｏｌ、 ４７．３７９〜３９１． （１
９７８））に準じて実験を行った。実験動物としてＷｉ
ｓｔｅｒ系雄性ラットを各群１０匹ずつ、実験装置して
直径１３ｃｍ、高さ４０ｃｍのステンレス製シリンダー
を用いた。シリンダーには、２５℃の水を入れた（水深
１７ｃｍ）。Parnacol, 47.379-391. (1
The experiment was conducted according to 978)). Wi as a laboratory animal
A stainless steel cylinder with a diameter of 13 cm and a height of 40 cm was used as the experimental apparatus for each group of 10 male ster rats. The cylinder was filled with water at 25°C (water depth 17 cm).
本試験は２セツシヨンからなる。第一セツションではラ
ットを１５分間シリンダー内で強制水泳させ、セツショ
ン終了後薬物を腹腔内投与した。この２３時間後に再び
薬物を腹腔内投与し、投与１時間後にラットを再びシリ
ンダー内に入れ第二セツション（５分間）を行った。第
二セツションにおけるラットの不動時間を測定した。This test consists of two sessions. In the first session, the rats were forced to swim in the cylinder for 15 minutes, and after the session, the drug was administered intraperitoneally. After 23 hours, the drug was administered intraperitoneally again, and 1 hour after administration, the rat was placed in the cylinder again for a second session (5 minutes). The immobility time of the rats in the second session was measured.
結果を下表に示す。本発明化合物（一般式ＣＩＩでＲ１
がメチルでｘｌが４−クロロ、ｘ２が水素の化合物）は
、２〜５ ｍｇ／ ｋｇの用量で有意に不動時間を短縮
し、対照薬のデシプラミンの約１０倍の強さを示した。The results are shown in the table below. The compound of the present invention (R1 in the general formula CII)
Compounds in which xl is methyl, xl is 4-chloro, and x2 is hydrogen) significantly shortened immobility time at doses of 2 to 5 mg/kg and were approximately 10 times more potent than the control drug desipramine.
本発明化合物の抗うつ作用が明らかである。The antidepressant effect of the compounds of the invention is clear.
”＝ Ｐ＜０．０１〔毒性〕本発明化合物（一般式〔Ｉ〕でＲ１がメチルでｘｌが４
−クロロ、ｘ２が水素の化合物）は、２〜５ｍｇ／ｋｇ
の用量で有）をマウス（各４匹）に腹腔的投与したとき
、そのＬＤＳｏ値は、２００ｍｇ／ｋｇ以上であった。”= P<0.01 [Toxicity] Compounds of the present invention (general formula [I] where R1 is methyl and xl is 4
-chloro, compounds where x2 is hydrogen) is 2 to 5 mg/kg
When administered intraperitoneally to mice (4 mice each), the LDSo value was greater than 200 mg/kg.
デシプラミンのしＤ５ｏ値は、１００ｍｇ／ｋｇである
ことがわかっている。本発明化合物の毒性は、極めて弱
い。The D5o value for desipramine has been found to be 100 mg/kg. The toxicity of the compounds of the present invention is extremely low.
本発明化合物のうち実施例１で取得した化合物を光学異
性体分離カラムを用いたＩＩＰＬｃ法で、〔α〕。プラ
スと、〔α〕０マイナスとに分割した。絶対配置は、Ｃ
Ｄスペクトル励起子カイラリティー法によりＲ体と８体
であると決定した。Among the compounds of the present invention, the compound obtained in Example 1 was subjected to the IIPLc method using an optical isomer separation column [α]. It was divided into plus and [α]0 minus. The absolute placement is C
It was determined by the D-spectral exciton chirality method that it was an R-form and an 8-form.
これらのものの薬理作用を検討したところ、Ｒ体には薬
理効果があったが、８体には薬理効果が全くみられなか
った。天然のノルアドレナリンはＲ体であることが判っ
ており、本発明化合物のうち薬理効果を有するものは、
天然ノルアドレナリンと同じ絶対配置を有するものであ
ることが判明した。When the pharmacological effects of these substances were investigated, the R form had a pharmacological effect, but eight forms had no pharmacological effect at all. It is known that natural noradrenaline is in the R form, and among the compounds of the present invention, those that have pharmacological effects are:
It was found that it has the same absolute configuration as natural noradrenaline.
製剤例１本発明化合物（実施例１の物質）の２ｇをとり、乳糖７
０ｇ１コーンスターチ３０ｇと均一に混合したのち、こ
れに１６％のヒドロキシプロピルセルロース溶液２５ｍ
１を加え、攪拌造粒を行った。これを乾燥後整粒し、ス
テアリン酸マグネシウム２ｇ、タルク２ｇを加えて混合
し、ロータリー打錠機にて錠剤とした。Formulation Example 1 2 g of the compound of the present invention (substance of Example 1) was taken, and 7 g of lactose was added.
After uniformly mixing 0 g with 30 g of corn starch, add 25 m of 16% hydroxypropyl cellulose solution to this.
1 was added and granulation was performed with stirring. After drying, the mixture was sized, 2 g of magnesium stearate and 2 g of talc were added and mixed, and tablets were formed using a rotary tablet machine.
処方１錠１１０ｍｇ中本発明化合物 ２ｍｇ乳 糖
７０ｍｇコーンスタ
ーチ ３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム ２ｍｇタ ル り
２ｍｇ製剤例２製剤例１と同様に、本発明化合物（一般式〔Ｉ〕でＲ１
がメチルでｘｌが４−クロロ、ｘ２が水素の化合物）の
２ｇをとり、乳糖７０ｇ１コーンスターチ３０ｇと均一
に混合したのち、これに１６％のヒドロキシプロピルセ
ルロース溶液２５ｍ１を加え、攪拌造粒を行った。これ
を乾燥後整粒し、ステアリン酸マグネシウム２ｇ、タル
ク２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて錠剤とし
た。1 tablet (110 mg) contains the compound of the present invention 2 mg lactose 70 mg corn starch 30 mg hydroxypropyl cellulose 4 mg magnesium stearate 2 mg tar
2mg Formulation Example 2 Similarly to Formulation Example 1, the compound of the present invention (R1 in general formula [I])
was methyl, xl is 4-chloro, and x2 is hydrogen). After uniformly mixing with 70 g of lactose and 30 g of cornstarch, 25 ml of 16% hydroxypropylcellulose solution was added and granulated with stirring. . After drying, the mixture was sized, 2 g of magnesium stearate and 2 g of talc were added and mixed, and tablets were formed using a rotary tablet machine.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31899490AJPH04193867A (en) | 1990-11-23 | 1990-11-23 | Isoquinolinol derivative and medicine |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31899490AJPH04193867A (en) | 1990-11-23 | 1990-11-23 | Isoquinolinol derivative and medicine |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04193867Atrue JPH04193867A (en) | 1992-07-13 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31899490APendingJPH04193867A (en) | 1990-11-23 | 1990-11-23 | Isoquinolinol derivative and medicine |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04193867A (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6579885B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-06-17 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US7084152B2 (en) | 2000-07-11 | 2006-08-01 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
| US7163949B1 (en)* | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US7541357B2 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-02 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8420811B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines and intermediates therefor |
| US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US9173879B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a ]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| US9403776B2 (en) | 2005-07-15 | 2016-08-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7612090B2 (en) | 1999-11-03 | 2009-11-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US7163949B1 (en)* | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US7265116B2 (en) | 1999-11-03 | 2007-09-04 | Arm Technology, Inc. | Aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US6579885B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-06-17 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl and heteroaryl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US7084152B2 (en) | 2000-07-11 | 2006-08-01 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
| US7309789B2 (en) | 2000-07-11 | 2007-12-18 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US7419985B2 (en) | 2000-07-11 | 2008-09-02 | Amr Technology, Inc. | 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US7541357B2 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-02 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8227486B2 (en) | 2004-07-15 | 2012-07-24 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8236796B2 (en) | 2004-07-15 | 2012-08-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US9085531B2 (en) | 2004-07-15 | 2015-07-21 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US9499531B2 (en) | 2004-07-15 | 2016-11-22 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US9403776B2 (en) | 2005-07-15 | 2016-08-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8420811B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines and intermediates therefor |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US9498476B2 (en) | 2008-06-04 | 2016-11-22 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US8445494B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US9173879B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a ]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| US9604960B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-03-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
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