【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、胃腸細胞保
護作用、抗下痢作用およびキャンピ口バクター属細菌に
対する抗菌作用などを有する新規なピリジン化合物に関
する。Detailed Description of the Invention [Field of Industrial Application] The present invention provides a novel pyridine having anti-ulcer effect, gastric acid secretion suppressing effect, gastrointestinal cell protecting effect, anti-diarrheal effect, and antibacterial effect against Campystolobacter bacteria. Regarding compounds.
近年、抗潰瘍剤として開発が進められているもののなか
で、特公昭６ ０−３ ４ ９ ５ ６号公報に開示さ
れた５−メトキシー２−（（（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジル）メチル〕スルフィニル〕−Ｉ
Ｈ−ベンズイ逅ダゾール（一般名をオソプラゾールとい
う）の臨床上の有用性が確認されている．その後、多数の化合物が報告されてきており、たとえば
、特開平１−６２７０号、同１−７９１７７号および国
際公開Ｗ○８ ９／０ ０ ５ ６ ６号の各明細書に
は、胃酸分泌抑制作用等を有し、抗潰瘍剤として有用な
化合物が開示されている．〔発明が解決しようとする課題〕ダラム陰性の微好気性細菌であるキャンビロバクター（
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）属細菌は、家畜に下痢や
流産などを起こす菌として発見された。ヒトにおいては
細菌性腸炎を起こすものとしてＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔ
ｅｒｊｅｊｕｎｉ， Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃ
ｏｌｔなどが知られている。Among the anti-ulcer agents that have been developed in recent years, 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-
dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-I
The clinical usefulness of H-benzidazole (generic name: osoprazole) has been confirmed. Since then, many compounds have been reported, and for example, in the specifications of JP-A-1-6270, JP-A-1-79177, and International Publication No. W○8 9/0 0 5 6 6, there are compounds that inhibit gastric acid secretion. Compounds that have such effects and are useful as anti-ulcer agents have been disclosed. [Problem to be solved by the invention] Campylobacter, a Durham-negative microaerobic bacterium (
Bacteria of the genus Campylobacter were discovered as bacteria that cause diarrhea and miscarriage in livestock. In humans, Campylobact causes bacterial enteritis.
Campylobacter c
olt etc. are known.
一方、１９８３年にＷａｒｒｅｎとＭａｒｓｈａｌ＋に
より、胃炎とＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ（キャンビ口バクター・ピロリー）感染との関連が報
告されて以来、多くの研究、報告がなされてきている．
事実、慢性胃炎および胃・十二指腸潰瘍に合併する前庭
部胃炎組織からキャンビロバクター・ビロリーが高ｆｉ
ｆｌ度に検出されている．現在のところ、上記病変とキャンピロバクター・ビロリ
ーによる感染との関連が明らかにされてはいないが、本
菌の排除を目的に塩酸バヵンビシリン、オフロキサシン
などの抗生物質を患者に投与することが試みられている
。しかしながら、塩酸バカンピシリン投与での除菌効果
は５０％であり、また本菌はオフロキサシンに対する耐
性を獲得しやすいといわれているように、未だ十分な効
果を上げるに至っていない。On the other hand, in 1983, Warren and Marshall+ identified gastritis and Campylobacter pylor.
Since the association with B. pylori infection was reported, many studies and reports have been published.
In fact, Canbyobacter vilorii has been found to have a high fi.
It has been detected every fl degree. At present, the relationship between the above lesions and Campylobacter vilori infection has not been clarified, but attempts have been made to administer antibiotics such as vacambicillin hydrochloride and ofloxacin to patients in order to eliminate this bacterium. ing. However, the eradication effect of bacampicillin hydrochloride is only 50%, and as it is said that this bacterium tends to acquire resistance to ofloxacin, sufficient efficacy has not yet been achieved.
このような事実から、胃・十二指腸潰瘍およびそれに合
併する胃炎等の治療薬として、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑
制作用のほかに、キャンビ口バクター・ピロリーなどの
細菌に対する抗菌作用も有する薬剤の開発が望まれる．〔課題を解決するための手段〕上記課題を解決するために、本発明者らは種々研究を重
ねてきたところ、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用のみな
らず、キャンピロバクター・ピロリー等の細菌に対して
優れた抗菌作用を有する化合物を見出して、本発明を完
或するに至った．すなわち、本発明は一般式■（１）？式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルを、ＸはＳ，ＳＯまたはＳＯ■を、Ｒｌ，Ｒｌは同一または異なって水素、ンまたはアルキ
ルを、ｎはＯまたは１〜８の整数を示し、Ｌは式：ハロゲで表わされる基（ここで、Ｒ４はアルキルを、ＲＳはヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキ
ルを示す．）または式：で表わされる基（ここで、Ｒ“はアラルキル、置換アラ
ルキルを、２はメチレン、酸素または硫黄を、ＩＩ，
ｍは同一または異なって０および１〜３の整数を示す．
）を示す。〕により表わされるピリジン化合物またはその製薬上許容
しうる塩に関する。Based on these facts, there is a need to develop drugs that not only have anti-ulcer and gastric acid secretion suppressing effects, but also have antibacterial effects against bacteria such as C. pylori, as therapeutic agents for gastric and duodenal ulcers and associated gastritis. desired. [Means for Solving the Problems] In order to solve the above problems, the present inventors have conducted various studies and have found that not only anti-ulcer effects and gastric acid secretion suppressing effects, but also bacteria such as Campylobacter pylori We have completed the present invention by discovering a compound that has excellent antibacterial activity against. That is, the present invention is based on the general formula ■ (1) ? In the formula, R1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or haloalkyl; X is S, SO or SO; Rl and Rl are the same or different and represent hydrogen, n, or alkyl; n is O or 1- 8, and L is a group represented by the formula: halogen (where R4 represents alkyl, RS represents heteroarylalkyl or substituted heteroarylalkyl) or a group represented by the formula (where R " is aralkyl, substituted aralkyl, 2 is methylene, oxygen or sulfur, II,
m are the same or different and represent 0 and an integer from 1 to 3.
) is shown. ] The present invention relates to a pyridine compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとはメチル、エチル、プロビル、イソプロ
ビル、ブチル、イソプチル、第３級プチル、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル
、エイコシルなどの炭素数１〜２０個のアルキルを、ア
ルコキシとはメトキシ、エトキシ、ブロボキシ、イソブ
ロポキシ、ブトキシ、イソプトキシ、第３級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デ
シルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ、エ
イコシルオキシなどの炭素数１〜２０個のアルコキシを
、アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシ力ルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシ
カルボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシ
力ルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、エイコシ
ルオキシカルボニルなどの炭素数１〜２０個のアルコキ
シーカルボニルを、ハロアルキルとはトリフルオロメチ
ル、２，２．２−｝リフルオロエチル、２．３．３−｝
リフルオロブロビル、１，１，２．２−テトラフルオロ
エチル、２．２．３．３−テトラフルオロブロピルなど
の炭素数１〜４個のハロアルキルを、ヘテロアリールア
ルキルとは２−テニル、３−テニル、フルフリル、３−
フリルメチル、２−．３−または４ピリジルメチルなど
を、アラルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３フェニルブロピル、４−フェニル
ブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチル
などのフエニル置換炭素数１〜８個のアルキルを、置換
アラルキルまたは置換へテロアリールアルキルの置換基
としては１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる基
をそれぞれ意味する．一以下余白一本発明の一般式（１）の化合物には種々の異性体が存在
しうる．本発明はこれら異性体の１種またはそれら異性
体の混合物を含む。In this specification, halogen refers to chlorine, bromine, fluorine, and iodine, and alkyl refers to methyl, ethyl, proyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl,
Alkyl refers to alkyl having 1 to 20 carbon atoms such as hexyl, octyl, decyl, dodecyl, octadecyl, and eicosyl, and alkoxy refers to methoxy, ethoxy, broboxy, isobropoxy, butoxy, isopoxy, tertiary butoxy,
Alkoxy having 1 to 20 carbon atoms such as pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy, and eicosyloxy, and alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobropoxycarbonyl, butoxy 1 to 20 carbon atoms such as carbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, octadecyloxycarbonyl, eicosyloxycarbonyl, etc. alkoxycarbonyl, haloalkyl is trifluoromethyl, 2,2.2-}lifluoroethyl, 2.3.3-}
Heteroarylalkyl refers to haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms such as lifluorobrovir, 1,1,2.2-tetrafluoroethyl, 2.2.3.3-tetrafluorobropyl, 2-tenyl, 3-tenyl, furfuryl, 3-
furylmethyl, 2-. 3- or 4-pyridylmethyl, etc.; aralkyl refers to benzyl, 1-phenylethyl, 2-pyridylmethyl, etc.
- Phenyl-substituted alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 8-phenyloctyl, etc., as a substituent of substituted aralkyl or substituted heteroarylalkyl 1 to 3 halogen, alkyl, alkoxy,
Each means a group selected from haloalkyl, hydroxyl, nitro, and amino. The compound of general formula (1) of the present invention may exist in various isomers. The present invention includes one of these isomers or a mixture of these isomers.
一般式（ｒ）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
メタンスルホン酸塩などの酸付加塩および、一般式（■）〔式中、ｍは１、２または４であり、Ａ ”はＬｉ”、
Ｎ ａ ” 、Ｋ ” 、Ｍ ｇ ” ”、Ｃ ａ
ｔ ＋、ＴＩ０、Ｎ ” （Ｒ） ＊（ここで、Ｒは
炭素数１〜４個のアルキルである）またはＣ” （Ｎ
Ｈｇ）ｓを示し、他の各記号は前記と同義である。〕により表わされる塩があげられる．一般式（Ｉ゛）の化合物において、特にナトリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩が好ましい．また、本発
明の化合物は水和物（半水和物、水和物、セスキ水和物
など）や溶媒和物としても存在し、これらも本発明に包
含される．本発明の一般式（１）の化合物は一般式（式
中、Ｒｌ は前記と同義である．〉で表わされる化合物
と一般式〔式中、Ｙは反応活性な原子または基（ハロゲンまたは
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ一トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ
基など）を示し、他の記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物、または好ましくはその酸付加塩を
反応させて得られる一般式Ｈ（ＩＶ）（式中、各記号は前記と同義である。）の化合物を酸化
反応に付すことにより製造される．化合物（ｎ）と化合
物（Ｉｎ）との反応は通常、反応不活性な溶媒（水また
はメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど
、あるいはそれらの混合溶媒で、好ましくは水性エタノ
ールである。）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、金属ナトリウム、トリエチルアごン、
ピリジンなど）の存在下に約０℃から用いた溶媒の沸点
までの温度、好ましくは２０〜８０℃で、約１０分から
２４時間、好ましくは３０分から３時間で進行する．次に、酸化反応に用いられる酸化剤としては、メタクロ
口過安息香酸、過酢酸、トリフルオ口過酢酸、過マレイ
ン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過
酸化水素などがあげられる。Pharmaceutically acceptable salts of the compound of general formula (r) include:
Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, acetate, citrate, maleate, fumarate, malonate, malate, tartrate, succinate salt,
Acid addition salts such as methanesulfonate, and general formula (■) [where m is 1, 2 or 4, A" is Li",
N a ”, K ”, M g ” ”, C a
t+, TI0, N'' (R) * (where R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms) or C'' (N
Hg)s, and the other symbols have the same meanings as above. ] Examples include salts represented by . In the compound of general formula (I), especially the sodium salt,
Calcium salts and magnesium salts are preferred. Furthermore, the compounds of the present invention exist as hydrates (hemihydrates, hydrates, sesquihydrates, etc.) and solvates, and these are also included in the present invention. The compound of the general formula (1) of the present invention is a compound represented by the general formula (wherein, Rl has the same meaning as above) and a compound represented by the general formula (wherein, Y is a reactive atom or group (halogen or methanesulfonyl). Oxy, benzenesulfonyloxy,
sulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy), and other symbols have the same meanings as above. ] A compound represented by formula H (IV) (wherein, each symbol has the same meaning as above) obtained by reacting a compound represented by the formula H (IV), or preferably an acid addition salt thereof, is subjected to an oxidation reaction. Ru. The reaction between compound (n) and compound (In) is usually carried out using a base ( Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium metal, triethylagon,
pyridine, etc.) at a temperature from about 0°C to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 to 80°C, for about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Next, examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include methacroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permaleic acid, sodium bromite, sodium hypochlorite, and hydrogen peroxide.
反応は通常、反応に不活性な溶媒（水またはジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合溶媒）中
、有機酸（ギ酸、酢酸、ブロビオン酸、酪酸、マレイン
酸、フマール酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸、メタ
クロロ安息香酸、パラニトロ安息香酸、フタル酸など〉
の存在下、７０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、通
常一５０℃から室温、好ましくは−２０℃からＯ℃で、
約５分から２４時間、好ましくは約５分から２０時間で
反応するか、もしくは水またはエタノール、メタノール
、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、アルカリ
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムなどの水酸化アルカリ）の存在下、−７０℃から用い
た溶媒の沸点までの温度、通常−５０℃から室温、好ま
しくは一２０℃から１０℃で、約５分から２４時間、好
ましくは１時間から１０時間で反応する．このようにし
て生或された化合物（１）は再結晶、カラムクロマトグ
ラフイーなどの慣用手段により単離精製することができ
る。The reaction is usually carried out using an organic acid (formic acid, acetic acid, brobionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid) in a reaction-inert solvent (water or dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof). Acid, succinic acid, benzoic acid, metachlorobenzoic acid, paranitrobenzoic acid, phthalic acid, etc.>
at a temperature from 70°C to the boiling point of the solvent used, usually from -50°C to room temperature, preferably from -20°C to 0°C, in the presence of
The reaction time is about 5 minutes to 24 hours, preferably about 5 minutes to 20 hours, or an alkali is reacted in water or an alcoholic solvent such as ethanol, methanol, or propanol.
(alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide) at a temperature from -70°C to the boiling point of the solvent used, usually from -50°C to room temperature, preferably from -20°C to 10°C. The reaction takes about 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. Compound (1) thus produced can be isolated and purified by conventional means such as recrystallization and column chromatography.
本発明化合物（１）の光学異性体は反応生戒物を分別結
晶などに付すことによるか、またはあらかじめ光学分割
された原料化合物を用いて上記した反応を行なうことに
より製造することができる．本発明の一般式ＣＩ）の化
合物は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、
マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、メタンスルホ
ン酸などと常法により処理することにより前記した酸付
加塩とすることができる．また、−ａ式（Ｉ゜）の塩化
合物は、一般式（Ｈの化合物と対応する塩基とを反応さ
せることにより得られる。Optical isomers of the compound (1) of the present invention can be produced by subjecting the reactant to fractional crystallization or the like, or by carrying out the above-mentioned reaction using a raw material compound that has been optically resolved in advance. The compounds of the general formula CI) of the present invention include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid,
The above acid addition salts can be obtained by treatment with malonic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, etc. in a conventional manner. Further, the salt compound of formula -a (I°) can be obtained by reacting the compound of general formula (H) with the corresponding base.
〔作用および発明の効果〕本発明の化合物は抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、胃腸
細胞保護作用、抗下痢作用を有し、消化器系疾患（胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、大腸炎など）の予防・
治療薬として有用である．また、低毒性で且つ酸などに
対し安定であり，、血中ガストリン値の上昇が小さいな
どの特性を有する。[Actions and Effects of the Invention] The compound of the present invention has anti-ulcer effect, suppressing gastric acid secretion, protecting gastrointestinal cells, and anti-diarrheal effect, and is effective against digestive system diseases (gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, diarrhea, colitis, etc.). ) prevention/
It is useful as a therapeutic drug. In addition, it has characteristics such as low toxicity, stability against acids, etc., and a small increase in blood gastrin levels.
これら本発明化合物の薬理作用はゴーシュ（Ｇｈｏｓｈ
）らの方法〔ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏｌ．
）第１３巻、５４ベージ（１ ９ ５ ８年）〕等の方
法により確かめられる．さらに、本発明化合物は、特にダラム陰性菌、とりわけ
微好気性細菌、就中キャンビロバクター・ビロリーに代
表されるキャンピロバクター属の菌に対して抗菌作用を
有する．従って、本発明化合物はヒトを含む噛乳動物の
感染症の予防および治療に使用される。The pharmacological actions of these compounds of the present invention are as follows: Ghosh
) et al. [British Journal of Pharmacology (Br. J. Phar+macol.
) Volume 13, page 54 (1958)]. Furthermore, the compound of the present invention has an antibacterial effect against Durham-negative bacteria, especially microaerobic bacteria, especially Campylobacter bacteria represented by Campylobacter vilorii. Therefore, the compounds of the present invention can be used for the prevention and treatment of infectious diseases in mammals including humans.
実験例１本発明の有効戒分のキャンピ口バクター・ビロリーに対
する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって
求めた。Experimental Example 1 The in vitro antibacterial activity of the effective precepts of the present invention against Campobacter vilorii was determined by the agar plate dilution method described below.
５％馬血清を用い、３７℃徽好気性条件下で７２時間培
養した試験菌をプルセラ・プロスで希釈し、菌数約１０
”個／ ｍ １の菌液を作製した．２倍希釈濃度系列の
被検化合物を含有した寒天平板上に、ミクロブランター
を使用して希釈菌液をスポット接種し、ｌＯ％二酸化炭
素下３７℃で２日間培養した後、最小発育阻止濃度（Ｍ
Ｉ Ｃ）を測定した．その結果を第１表に示す。Using 5% horse serum, test bacteria were cultured for 72 hours under aerobic conditions at 37°C and diluted with Pulsella purus to obtain a bacterial count of approximately 10.
The diluted bacterial solution was spot-inoculated onto an agar plate containing a 2-fold diluted concentration series of the test compound using a microblunter, and incubated at 37°C under 1O% carbon dioxide. After culturing for 2 days at the minimum inhibitory concentration (M
IC) was measured. The results are shown in Table 1.
第１表６０．３９本発明の化合物を医薬として用いる場合、治療上有効量
の化合物（１）またはその製薬上許容しうる塩を医薬と
して許容される賦形剤、担体、希釈剤、溶解補助剤など
の添加剤と混合してカプセル剤、錠剤（Ｉ！衣錠、フィ
ルムコート錠も含む）、顆粒剤、注射剤、点滴用剤など
の剤型として投与することができる．投与量は経口投与
の場合、成人１日当たり約０．０１〜３０■／ｋｒ、好
ましくは０．１〜３ａｇ／ｋｇであるが、患者の症状、
年齢、耐薬性などによって変わりうるちのであることは
言うまでもない。Table 1 Table 6 0.39 When using the compound of the present invention as a medicine, a therapeutically effective amount of Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, diluent, or dissolved. It can be mixed with additives such as adjuvants and administered in the form of capsules, tablets (including I! coated tablets and film-coated tablets), granules, injections, and infusion preparations. In the case of oral administration, the dosage is approximately 0.01 to 30 g/kr per day for adults, preferably 0.1 to 3 ag/kg, depending on the patient's symptoms,
Needless to say, this may vary depending on age, drug resistance, etc.
以下、実施例および製剤処方例により本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもで
はない。Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to Examples and formulation examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１２−クロロメチル−３−メチル−４−（（１−ベンジル
ー４−ピペリジル）オキシ〕ピリジン・２塩酸塩８．７
ｇを２−メルカプトベンズイミダゾール３．６ｇおよび
１３．５％水酸化ナトリウム２３ｌＩｌｌを含有するエ
タノール１２０ｍｌ中に加え、室温で１時間攪拌する。Example 1 2-chloromethyl-3-methyl-4-((1-benzyl-4-piperidyl)oxy]pyridine dihydrochloride 8.7
g into 120 ml of ethanol containing 3.6 g of 2-mercaptobenzimidazole and 23 liters of 13.5% sodium hydroxide, and stirred at room temperature for 1 hour.
反応終了後、エタノールを留去し、残査に水を加え、析
出した結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶すると、融
点１４８℃の２一〔３−メチル−４−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）オキシー２−ビリジル〕メチルチオ−
１１１−ペンズイミダゾールが得られる。After the reaction, ethanol was distilled off, water was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, and recrystallized from ethyl acetate to give 2-[3-methyl-4-(1-benzyl-
4-piperidyl)oxy-2-biridyl]methylthio-
111-penzimidazole is obtained.
実施例２２−〔３−メチル−４−（ｌ−ベンジル−４一ビペリジ
ル）オキシー２−ピリジル〕メチルチオＩＨ−ペンズイ
ミダゾール７． ４ ８ ｇのクロロホルム１５０ｍｌ
溶液に、メタクロロ安息香酸を加え、室温にて２０分間
攪拌する．−２０℃に冷却後、８０％メタクロロ過安息
香酸４． ３ ６ ｇを加え、３０分間撹拌し、ついで
アンモニアガスを通し、生じた沈澱を濾別する．濾液を
減圧濃縮し、残査をアルξナカラムクロマトグラフィー
に付し、エタノール性アンモニアを１％含有するクロロ
ホルムで溶出するとスルフィニル体が無晶形粉末として
得られる．得られたスルフィニル体をエタノールに溶解し、１．９
％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、１０分間攪
拌した後、減圧濃縮する。残査にオルガノ水１００ｍｌ
を加え、攪拌しながら塩化マグネシウムを加え、析出し
た結晶を濾取すると、２〔３−メチル−４−（ｌ−ベン
ジル−４−ピペリジル）オキシー２−ピリジル〕メチル
スルフィニル−１Ｈ−ペンズイミダゾール・％マグネシ
ウム塩・２水和物が得られる．元素分析 Ｃ！６Ｈ！８ＮオＯアＳ・％Ｍｇ・２ＨｔＯ
として計算値： Ｃ ６１．５０； Ｈ ６．１５
； Ｎ １１．０３実測値： Ｃ ６１．０４．
Ｈ ５．９２； Ｎ １０．７０上記実施例と同様
にして、以下の化合物が得られる。Example 2 2-[3-Methyl-4-(l-benzyl-4-biperidyl)oxy-2-pyridyl]methylthio IH-penzimidazole7. 4 8 g of chloroform 150 ml
Add metachlorobenzoic acid to the solution and stir at room temperature for 20 minutes. After cooling to -20°C, 80% metachloroperbenzoic acid 4. Add 36 g of the mixture and stir for 30 minutes, then pass ammonia gas through and filter off the precipitate. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to alumina column chromatography and eluted with chloroform containing 1% ethanolic ammonia to obtain the sulfinyl compound as an amorphous powder. The obtained sulfinyl compound was dissolved in ethanol, and 1.9
% aqueous sodium hydroxide solution was added, stirred for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. 100ml of organo water for the residue
was added, magnesium chloride was added with stirring, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2[3-methyl-4-(l-benzyl-4-piperidyl)oxy-2-pyridyl]methylsulfinyl-1H-penzimidazole%. Magnesium salt dihydrate is obtained. Elemental analysis C! 6H! 8NOOAS・%Mg・2HtO
Calculated as: C 61.50; H 6.15
; N 11.03 Actual value: C 61.04.
H 5.92; N 10.70 The following compound is obtained in the same manner as in the above example.
（３） ２−（３−メチル−４−（１−ベンジル−
２−ビベリジル）メトキシー２−ピリジル〕メチルチオ
ーＩＨ−ペンズイミダゾール、融点８２〜８５℃（４） ２−（３−メチル−４− （２− （Ｎ−
メチルーＮ− （２−テニル）アミノ）エトキシ）−２
−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ペンズイミダゾール、
融点１０４〜１０８℃（分解）（５） ２−（３−
メチル−４− （２− （Ｎ−メチルーＮ一（２−テニ
ル）アミノ）エトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフ
ィニル−ＩＨ−ペンズイミダゾール・Ａマグネシウム塩
・２水和物元素分析 ＣｚｚＨｔａＮａＯｔＳ−ＡＭｇ
・２ＨｚＯとして計算値： Ｃ ５４．２２；
Ｈ ５．５８． Ｎ １１．４９実測値： Ｃ５４
．１７； Ｈ５．２２； Ｎ１１．４５（６）
２−（３−メチル−４−（１−ペンジル一２−ピベリ
ジル〉メトキシー２−ビリジル〕メチルスルフィニル−
ＬＨ−ペンズイミダゾール・Ａマグネシウム塩・５／２
水和物元素分＃？ ＣｚＪｚｏＮｔＯｇＳ−％Ｍｇ ・５／
２ＨｚＯとして計算イ直： Ｃ６１．１０；
Ｈ６．４５； ＮＩ０．５６実測値： Ｃ ６１
．４０； Ｈ ６．１３ｊ Ｎ １０．３２製剤処
方例１１ 有効戒分５■含有錠剤は以下のＭｉ戒により！
ｌｉ製される．実施例１の化合物 ５■コーンス
ターチ １５■乳ＩＩ
５７■微結晶セルロース
４０■ステアリン酸マグネシウム
３■１− ２ ０ ｔ＊７ 有効戒分３■含有カプセル剤は以下の組威により
調製される．実施例ｌの化合物 ３■コーンス
ターチ ３０■乳糖６１＊ヒドロキシプロビルセルロース６■１００■(3) 2-(3-methyl-4-(1-benzyl-
2-biveridyl)methoxy2-pyridyl]methylthio IH-penzimidazole, melting point 82-85°C (4) 2-(3-methyl-4- (2- (N-
Methyl-N-(2-tenyl)amino)ethoxy)-2
-pyridyl]methylthio IH-penzimidazole,
Melting point 104-108℃ (decomposition) (5) 2-(3-
Methyl-4- (2- (N-methyl-N-(2-tenyl)amino)ethoxy)-2-pyridyl]methylsulfinyl-IH-penzimidazole A magnesium salt dihydrate elemental analysis CzzHtaNaOtS-AMg
・Calculated value as 2HzO: C 54.22;
H 5.58. N 11.49 Actual value: C54
．． 17; H5.22; N11.45 (6)
2-(3-methyl-4-(1-penzyl-2-piveridyl>methoxy-2-biridyl)methylsulfinyl-
LH-penzimidazole A magnesium salt 5/2
Hydrate element content #? CzJzoNtOgS-%Mg ・5/
Calculated as 2HzO: C61.10;
H6.45; NI0.56 actual value: C 61
．． 40; H 6.13j N 10.32 Prescription example 11 Effective precept 5 ■ The tablet containing the following Mi precept!
Manufactured by Li. Compound of Example 1 5 ■ Corn starch 15 ■ Milk II
57 ■ Microcrystalline cellulose 40 ■ Magnesium stearate 3 ■ 1-20 t* 7 Capsules containing effective ingredients 3 ■ are prepared by the following method. Compound of Example 1 3 ■ Corn starch 30 ■ Lactose 61 * Hydroxyprobyl cellulose 6 ■ 100 ■
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|---|---|---|---|
| JP19006689AJPH0352887A (en) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | Pyridine compound |
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|---|---|
| JPH0352887Atrue JPH0352887A (en) | 1991-03-07 |
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| WO1999002521A1 (en)* | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Eisai Co., Ltd. | Processes for the preparation of pyridine derivatives |
| WO1999047514A1 (en)* | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Knoll Aktiengesellschaft | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates |
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| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
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| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
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