【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はチアソール誘導体に関し、更に詳しくは５−Ｈ
Ｔ、（セロトニン３）受容体において５ＨＴ（セロトニ
ン）拮抗物としての作用を有するチアゾール誘導体に関
する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to thiazole derivatives, more particularly 5-H
The present invention relates to a thiazole derivative having an action as a 5HT (serotonin) antagonist at the T, (serotonin 3) receptor.
従来の技術本発明の化合物と同様の作用を有する類縁の化合物は知
られていない。PRIOR ART There are no known compounds related to the compounds of the present invention that have similar effects.
発明が解決しようとする課題本発明の目的は、セロＩ・ニン拮抗作用を有する新しい
化合物を提供することにある。Problems to be Solved by the Invention An object of the present invention is to provide a new compound having seroI/nin antagonistic activity.
課題を解決するための手段本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、ある種のチアゾ
ール誘導体がセロトニン拮抗作用を有することを見いだ
し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive research, the present inventors discovered that certain thiazole derivatives have serotonin antagonistic effects, and completed the present invention.
すなわち、本発明は式［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し
、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示し、Ｙは酸素原子又はＮＨ基を示
し、Ａは式Ｂはメチレン基又はカルボニル基を示す。］で表される
チアゾール誘導体又はその酸付加塩である。That is, the present invention relates to the formula [wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a trifluoromethyl group, and R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group] , Y represents an oxygen atom or an NH group, and A represents a methylene group or a carbonyl group. ] or an acid addition salt thereof.
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素であり、低級アルキル基とは炭素原子数１〜
４のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基なとである。低級アルコキシ基とは炭素原
子数１〜４のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、
工１〜キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などである。In the present invention, a halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine, and a lower alkyl group has 1 to 1 carbon atoms.
4 alkyl group, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group,
It is a t-butyl group. A lower alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group,
These are an xy group, a propoxy group, a butoxy group, etc.
本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などが挙げられる。The acid addition salt of the compound of the present invention is a salt to which a pharmacologically acceptable acid has been added, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, acetate, citric acid salt, etc. Examples include acid salts, maleates, tartrates, and succinates.
本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。The compound of the present invention can be produced by the following method.
すなわち、式（式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｑは脱離可能な原
子又は原子団を示す。）で表される化合物（式中、Ｒ”
、Ｙ 、Ａ及びＢは前記と同意義である。）で表される
アミン若しくはその塩又はアルコール体を、有機溶媒中
、塩基存在下又は不存在下に反応させて式（Ｈの化合物
を得る。That is, a compound represented by the formula (wherein R1 has the same meaning as above, and Q represents a removable atom or atomic group) (wherein R"
, Y, A and B have the same meanings as above. ), or a salt or alcohol thereof, is reacted in an organic solvent in the presence or absence of a base to obtain a compound of formula (H).
前記置換基Ｑの脱離可能な原子又は原子団とは、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシロキシ基などである。The removable atom or atomic group of the substituent Q includes a halogen atom, an alkoxy group, an acyloxy group, and the like.
本反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミンなどの有機アミン類、ピリジン、２，
６−ルチジン、２．４．６−コリジンなどのピリジン類
又は水素化ナトリウム、ナトノウムエトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドなどの強塩基類などが挙げられる。Bases used in this reaction include organic amines such as triethylamine and diisopropylamine, pyridine, 2,
Pyridines such as 6-lutidine and 2.4.6-collidine, or strong bases such as sodium hydride, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and sodium bis(trimethylsilyl)amide. Examples include the following.
また、有機溶媒としては、塩基として有機アミン類又は
ピリジン類を用いた場合は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどで
あり、塩基として強塩基類を用いた場合は、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール
類などを用いることができる。Further, as the organic solvent, when organic amines or pyridines are used as the base, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. are used, and when strong bases are used as the base, diethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane, alcohols, etc. can be used.
反応温度は一７８°Ｃ〜溶媒の沸点である。The reaction temperature is -78°C to the boiling point of the solvent.
ここで、式（ｎ）の化合物は、次のようにして製造する
。Here, the compound of formula (n) is produced as follows.
赤（式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される化合
物を式％式％（式中、Ｑ゛はアルコキシ基又は水酸基であり、Ｈａｌ
はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と有機溶媒
中で反応させ、その後必要な場合は常法によりＱ′をＱ
に変換し、式（ＩＩ）の化合物とする。有機溶媒として
は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ベンゼンなどを用いること
ができる。反応温度は０°Ｃ〜溶媒の沸点である。Red (wherein R1 has the same meaning as above) is a compound represented by the formula %formula% (wherein Q' is an alkoxy group or a hydroxyl group, Hal
indicates a halogen atom. ) in an organic solvent, and then, if necessary, convert Q' to Q by a conventional method.
to obtain a compound of formula (II). As the organic solvent, alcohols such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, benzene, etc. can be used. The reaction temperature is 0°C to the boiling point of the solvent.
発明の効果本発明の化合物はセロトニン３受容体においてセロトニ
ン拮抗物としての作用を有するので、消化不良、消化性
潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群などの胃腸
管機能障害並びにこれらの障害に伴う諸症状の改善治療
、及び偏頭痛、三叉神経痛などの痛みの治療に有効であ
る。また、特に癌の化学療法や放射線療法による悪心及
び嘔吐の治療、更には不整脈、不安症などの治療にも有
効である。Effects of the Invention The compounds of the present invention have an action as a serotonin antagonist at the serotonin 3 receptor, and therefore are effective against gastrointestinal tract dysfunctions such as indigestion, peptic ulcers, gastritis, reflux esophagitis, and irritable bowel syndrome. It is effective in improving various symptoms associated with disorders and in treating pain such as migraine and trigeminal neuralgia. It is also particularly effective in treating nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy or radiation therapy, as well as in treating arrhythmia, anxiety, and the like.
実施例次に、実施例、製造例及び試験例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。EXAMPLES Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, Production Examples, and Test Examples.
製造例 ２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸クロ
リドチオベンズアミド６．１７ｇ （４５，０ミリモル）及
びブロモピルビン酸 エチル８．７８ｇ （４５，０ミ
リモル）をエタノール８０ｍ１に溶解し、３時間加熱還
流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧下で留去し
、残渣をベンゼンに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。Production Example 6.17 g (45.0 mmol) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride thiobenzamide and 8.78 g (45.0 mmol) of ethyl bromopyruvate were dissolved in 80 ml of ethanol and heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in benzene, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
減圧下、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
）・グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキザン：酢酸エチル
＝９ ： １）により精製し、更にｎ−・キザンー酢酸
エチルにより再結晶し、２−フェニル−４−チアソ′−
ルカルボン酸エチルニスデル８．７９ｇを得た。After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane:ethyl acetate = 9:1), and further recrystallized from n-·kizan-ethyl acetate. Phenyl-4-thiaso'-
8.79 g of ethyl Nisdel carboxylate was obtained.
ｍ、ｐ、４７〜４８℃上記で得た化合物２．０ｇ（８，６ミリモル）のエタノ
ール５０ｍｇ溶液に、水酸化カリウム０．６８ｇ （１
０，０ミリモル）の水１０ｍ１溶液を滴下し、室温で２
時間半撹拌した。m, p, 47-48°C To a solution of 2.0 g (8.6 mmol) of the compound obtained above in 50 mg of ethanol, 0.68 g (1
A solution of 0.0 mmol) in 10 ml of water was added dropwise, and the
Stirred for half an hour.
減圧下でエタノールを留去し、残渣を水に溶解し、希塩
酸を加え、析出した結晶を炉取し、２−フェニル−４−
チアゾールカルボン酸の粗結晶を１．７ｇ得た。これを
チオニルクロリド６ ｍｇに溶解し、１時間加熱還流し
た。反応終了後、減圧下でチオニルクロリドを留去し、
標記の化合物を１．６５ｇ得た。Ethanol was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, diluted hydrochloric acid was added, the precipitated crystals were collected in a furnace, and 2-phenyl-4-
1.7 g of crude crystals of thiazole carboxylic acid were obtained. This was dissolved in 6 mg of thionyl chloride and heated under reflux for 1 hour. After the reaction is complete, thionyl chloride is distilled off under reduced pressure.
1.65 g of the title compound was obtained.
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３＞ Ｓｐｐｍ８、４３（Ｉ
Ｈ，ｓ ） 、 ７．９５〜８．０６（２Ｈ，ｍ＞ 。'H-NMR (CDCJ23> Sppm8, 43 (I
H,s), 7.95-8.06 (2H,m>.
７、４５〜７．５３（３Ｈ，ｍ）製造例で製造した２−フェニル−４−チアゾールカルボ
ン酸クロリド０．４５ｇ（２，０ミリモル）及び１−（
３−メトキシベンジル）−４−ピペリジツール０．４４
ｇ （２，０ミリモル）のジクロロメタン３０ｍ１ｌ溶
液に、窒素気流中、水冷下でトリエチルアミン撹拌した。7,45-7.53 (3H, m) 0.45 g (2.0 mmol) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride produced in Production Example and 1-(
3-Methoxybenzyl)-4-piperiditul 0.44
Triethylamine was stirred into a solution of g (2.0 mmol) in 30 ml of dichloromethane under water cooling in a nitrogen stream.
反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧主溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキザン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、更に
エーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶し、標記の化合物０．
３５ ｇを得た。The reaction solution was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The main solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n
-hexane:ethyl acetate = 1:1), and further recrystallized from ether-n-hexane to obtain 0.0% of the title compound.
35 g was obtained.
ｍ． ｐ 、 １１２〜１１３°Ｃ実施例１と同様にして以下の化合物を得た。m. p, 112~113°CThe following compounds were obtained in the same manner as in Example 1.
２−フェニル−４−チアソールカルボン（２−メチルベ
ンジル）−４−ピペリジルエステルｍ 、 ｐ 、 １２５〜１２７°Ｃ２−ブエニルー４ーチアソ゛ールカルボン酸１（３−メ
チルベンジル）−４−ピペリジルエステルｍ．ｐ． １１３〜ｌ１５°Ｃ２−フェニル−４−チアソ−ルカルボン酸１（４−メチ
ルベンジル）−４−ピペリジルエステルｍ、ｐ１４２〜１４４℃２−フェニル−４−チアソ′−ルカルポン酸１−（２−
１０ロベンジル）−４−ピペリジルエステルｍ、ｐ、１０４〜１０６°Ｃ２−フェニル−４−チアゾ−（３−クロロベンジル）−４チルｍ 、 ｐ 、 １２３〜１２５°Ｃルカルボン酸 １ピペリジルニス２−フエーＪレー４−チアソ゛−ルカルボン酸１−（４
−１０ロベンジル）−４−ピペリジルエステルｍ、ｐ、１５６〜１５７℃２−（３−１０ロフエニル）−４−チアゾールカルボン
酸 １−ベンジル−４−ピペリジルニス１チルｍ、ｐ 、１０８〜１０９°Ｃ２−（３−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸 １−（２−クロロベンジル）−４ピペリジルエステ
ルｍ 、 ｐ 、 １２５−１２６°Ｃ２−（３−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボン
ｅ １−（４−メチルベンジルピペリジルエステルｍ．ｐ．１３３〜１３７℃２−（ ４−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボ
ン酸 １−ベンジル−４−ピペリジルエステルｍ．ｐ．１４２〜１４３℃２−（３−メチルフェニル）−４−チアソールカルボン
酸 １−ベンジル−４−ピペリジルエステルｍ．ｐ．８７〜８９°Ｃ２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸 １−ベンジル−４−ピペリジルエステルｍ− ｐ ・１２７〜１２９°Ｃ２−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボ
ンステルｍ．ｐ．１０３ 〜１０４°Ｃ２−（３−１−リフルオロメチルフェニル）−４チアソ
ールカルボン酸 １−ベンジル−４−ピペリジルエステ
ルｍ 、 ｐ 、 ９２〜９３°Ｃ２−（ ３ − １−リフルオロメチルフェニル）−４
チアソ゛−ルカルボン酸 １−（ ２−クロロベンジル
）−４−ピペリジルエステル塩酸塩ｍ．ｐ． １４７
〜１５４°Ｃ】３２ミド・１／４水和物製造例で製造した２−フェニル−４−チアゾルカルボン
酸クロリド０．４５ｇ （ ２．０ミリモル）及び１−
ベンジル−４−アミノピペリジン０．３８ｇ（２．０ミ
リモル）のジクロロメタン３０ｍｇ溶液に、窒素気流中
、水冷下でトリエチルアミン０８５ｄ（６．０ミリモル
）を滴下し、２時間撹拌した。2-phenyl-4-thiazolcarboxylic acid (2-methylbenzyl)-4-piperidyl ester m, p, 125-127°C 2-buenyl-4-thiazolcarboxylic acid 1(3-methylbenzyl)-4-piperidyl ester m ．． p. 113-115°C 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid 1(4-methylbenzyl)-4-piperidyl ester m, p 142-144°C 2-phenyl-4-thiazolcarboxylic acid 1-(2-
10 lobenzyl)-4-piperidyl ester m, p, 104-106 °C 2-phenyl-4-thiazo-(3-chlorobenzyl)-4 thyl m, p, 123-125 °C carboxylic acid 1 piperidyl nis 2- Phae J-ray 4-thiazolecarboxylic acid 1-(4
-10 lobenzyl)-4-piperidyl ester m, p, 156-157°C 2-(3-10 lobenzyl)-4-thiazolecarboxylic acid 1-benzyl-4-piperidylnis 1 thyl m, p, 108-109°C 2-(3-chlorophenyl)-4-thiazolecarboxylic acid 1-(2-chlorobenzyl)-4piperidyl ester m, p, 125-126°C 2-(3-chlorophenyl)-4-thiazolecarboxylic e 1-( 4-Methylbenzylpiperidyl ester m.p. 133-137°C 2-(4-chlorophenyl)-4-thiazolecarboxylic acid 1-benzyl-4-piperidyl ester m.p. 142-143°C 2-(3-methylphenyl )-4-thiazolecarboxylic acid 1-benzyl-4-piperidyl ester m.p.87-89°C 2-(4-methylphenyl)-4-thiazolecarboxylic acid 1-benzyl-4-piperidyl ester m-p・ 127 to 129°C 2-(3-methoxyphenyl)-4-thiazolecarboxylic acid m.p.103 to 104°C 2-(3-1-lifluoromethylphenyl)-4 thiazolecarboxylic acid 1-benzyl -4-piperidyl ester m, p, 92-93°C 2-(3-1-lifluoromethylphenyl)-4
Thiazolcarboxylic acid 1-(2-chlorobenzyl)-4-piperidyl ester hydrochloride m. p. 147
~154°C] 3 2 0.45 g (2.0 mmol) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride produced in the mido-quarter hydrate production example and 1-
Triethylamine 085d (6.0 mmol) was added dropwise to a solution of 0.38 g (2.0 mmol) of benzyl-4-aminopiperidine in 30 mg of dichloromethane under water cooling in a nitrogen stream, and the mixture was stirred for 2 hours.
反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝に１）により精製し、更にエ
ーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶し、標記の化合物０．
４８ ｇを得た。The reaction solution was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n
-Hexane:Ethyl acetate = 1) Purification and further recrystallization from ether-n-hexane yielded the title compound 0.
48 g was obtained.
ｍ． ｐ 、 １１２〜ｌ１３°Ｃ実施例２と同様にして以下の化合物を得た。m. p, 112~l13°CThe following compounds were obtained in the same manner as in Example 2.
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２（３−クロ
ロフェニル）−４−チアゾールカルボキサミドｍ． ｐ 、 １４４〜１４６°ＣＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２（３−メチ
ルフェニル）−４−チアソールカルポキザミドｍ、 ｐ 、 １３５−１３６°ＣＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２＝（４−メ
チルフェニル）−４−チアソ゛−ルカルポキザミドｍ、 ｐ 、 １４８〜１５０°ＣＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２（３−メト
キシフェニル）−４−チアソ゛−ルカルボキザミドｍ、 ｐ 、 １２３〜１２５°Ｃ塩酸塩製造例で製造じた２−フェニル−４−チアゾルカルボン
酸クロリド０．４５ｇ （２，０ミリモル）及びＪ−ベ
ンジル−３−ピロリジノール０．３６ ｇ（２，０ミリ
モル）のジクロロメタン３０ｒｎＡ溶液に、窒素気流中
、水冷下でトリエチルアミン０．８４ｍＥ（６０ミリモ
ル）を滴下し、３時間撹拌した。N-(1-benzyl-4-piperidyl)-2(3-chlorophenyl)-4-thiazolecarboxamide m. p, 144-146°C N-(1-benzyl-4-piperidyl)-2(3-methylphenyl)-4-thiazolecarpoxamide m, p, 135-136°C N-(1-benzyl- 4-piperidyl)-2=(4-methylphenyl)-4-thiazolecarpoxamide m, p, 148-150°C N-(1-benzyl-4-piperidyl)-2(3-methoxyphenyl)-4- Thiazolcarboxamide m, p, 123-125°C 0.45 g (2.0 mmol) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride prepared in the hydrochloride production example and 0.45 g (2.0 mmol) of J-benzyl-3-pyrrolidinol. 0.84 mE (60 mmol) of triethylamine was added dropwise to a solution of 36 g (2.0 mmol) of dichloromethane 30rnA under water cooling in a nitrogen stream, and the mixture was stirred for 3 hours.
反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキザン：酢酸エチル＝１ ： １）により精製した
。得られた油状物をエタノールに溶解し、２９％塩酸エ
タノール溶液を滴下することにより析出した結晶を汲取
し、標記の化合物０．６２ｇを得た。The reaction solution was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n
- Hexane:ethyl acetate=1:1). The obtained oil was dissolved in ethanol, and a 29% hydrochloric acid solution in ethanol was added dropwise to collect the precipitated crystals to obtain 0.62 g of the title compound.
ｍ、ｐ、２２０℃製造例で製造した２−フェニル−４−チアゾルカルボン
酸クロリド０．２２ｇ （１，ｏミリモル）のジオキサ
ン２ ｍＱ温溶液、室温で炭酸カリウム０．１４ｇ（１
，０ミリモル）を加え、更に１−ベンジル５２−ピロリジンメタノール０．１９ｇ （１，０ミリモ
ル）のジオキサン２ ｍｅ浴溶液加え、室温で２時間撹
拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキザン：酢酸エチル−４＝
１）により精製した。得られた油状物をメタノールに溶
解し、濃塩酸を滴下して溶液を完全に酸性とし、減圧下
溶媒を留去した。m, p, 220°C A warm solution of 0.22 g (1,0 mmol) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride prepared in the production example in 2 mQ of dioxane, 0.14 g (1,0 mmol) of potassium carbonate at room temperature
, 0 mmol) was added thereto, and a solution of 0.19 g (1.0 mmol) of 1-benzyl 5 2-pyrrolidine methanol in dioxane 2 me bath was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane:ethyl acetate-4=
Purified by 1). The obtained oil was dissolved in methanol, concentrated hydrochloric acid was added dropwise to make the solution completely acidic, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムにより再結晶し標記
の化合物０．１ｇを得た。The residue was recrystallized from n-hexane-chloroform to obtain 0.1 g of the title compound.
ｍ、ｐ、 １８３〜１８６°Ｃ製造例で製造した２−フェニル−４−チアソールカルボ
ン酸クロリド０．４５ｇ （２，０ミリ千ル）及び１−
ベンゾイル−４−ピペリジツール０．４１．ｇ６（２，０ミリモル）のジクロロメタン３０ｍｅ溶液に、
窒素気流中、水冷下でトリエチルアミン０．８５ｍｇ（
６，０ミリモル）を滴下し、２時間撹拌した。m, p, 183-186°C 0.45 g (2.0 ml) of 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid chloride prepared in the production example and 1-
Benzoyl-4-piperiditul 0.41. g6 (2.0 mmol) in dichloromethane 30me solution,
Triethylamine 0.85 mg (
6.0 mmol) was added dropwise and stirred for 2 hours.
反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）・
リウム上で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−１：１）により精製し、更にジクロ
ロメタン−エーテルで再結晶し、標記の化合物７３ｍｇ
を得た。Wash the reaction solution sequentially with water and saturated saline, and dilute with anhydrous sulfuric acid).
dried on a lium. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane:ethyl acetate-1:1), and further recrystallized from dichloromethane-ether to give 73 mg of the title compound.
I got it.
ｍ 、 ｐ 、 １４６〜１４７°Ｃ標識化合物として［’Ｈ］Ｑ Ｉ Ｃ５２０５−９３０
を用い、ヨーロピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコ
ロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１４８巻７第２９７〜２
９９ページ（１９８８年）のベロウトカ（Ｓ 、 Ｔ
、 Ｐｅｒｏｕ、ｔｋａ ）の方法により実験を行った
＠コントロールの［８Ｈ］Ｑ Ｉ Ｃ５２０５−９３０の
セロトニン３レセプクーに対する特異的結合量を１００
％としたときの、Ｉ Ｐｇ／ｍｅの本発明化合物存在下
での［８Ｈ］Ｑ Ｉ ＣＳ ２０５−９３０のセロトニ
ン３レセプターに対する特異的結合量を％で示した。m, p, 146-147°C ['H]Q I C5205-930 as a labeling compound
using the European Journal of Pharmacology.
hermacology), Vol. 148, No. 7, No. 297-2
99 pages (1988) Beroutka (S, T
The specific binding amount of control [8H]Q I C5205-930 to serotonin 3 receptor was 100%.
The amount of specific binding of [8H]Q ICS 205-930 to the serotonin 3 receptor in the presence of the compound of the present invention of IPg/me is shown in %.
結果を第１表に示す。The results are shown in Table 1.
第 １ 表注）Ａ：２−フェニル−４−チアソールカルボン酸 １
−（３−メチルベンジル）−４−ピペリジルエステル２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸 １−（４−
メチルベンジル）−４−ピペリジルエステルＮ−（１−ベンジルピペリジル）−２Ｂ ：Ｃ：１つく３−メチルフェニル〉−４−チアソールカルボキザミ
ド：２−（３−クロロフヱニル）−４−チアゾールカルボ
ン酸 １−ベンジル−４ピペリジルエステルTable 1 Note) A: 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid 1
-(3-methylbenzyl)-4-piperidyl ester 2-phenyl-4-thiazolecarboxylic acid 1-(4-
methylbenzyl)-4-piperidyl ester N-(1-benzylpiperidyl)-2 B: C: 1 3-methylphenyl>-4-thiazolecarboxamide: 2-(3-chlorophenyl)-4-thiazolecarboxylic Acid 1-benzyl-4 piperidyl ester
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| JP2019985AJPH03227987A (en) | 1990-01-30 | 1990-01-30 | Thiazole derivative |
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| JPH03227987Atrue JPH03227987A (en) | 1991-10-08 |
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| US5371093A (en)* | 1992-02-13 | 1994-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidinyl thiacyclic derivatives |
| US5476861A (en)* | 1992-02-13 | 1995-12-19 | Merrell Dow Pharmaceuricals Inc. | Piperidinyl thiacyclic derivatives |
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