【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、主としてケミカルメデイエータ−遊離抑制作
用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、または気管平滑筋
弛緩作用に基ずく抗アレルギー作用および抗炎症作用を
有する、新規で有用なアザアズレン誘導体またはその塩
類、その製造法およびそれを有効成分として含有する抗
アレルギー剤および抗炎症剤に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention provides anti-allergic and anti-inflammatory effects mainly based on chemical mediator release inhibiting effect, 5-lipoxygenase inhibiting effect, or tracheal smooth muscle relaxing effect. The present invention relates to a new and useful azaazulene derivative or a salt thereof, a method for producing the same, and an antiallergic agent and an antiinflammatory agent containing the same as an active ingredient.
［従来の技術］従来、種々の化学構造を有する抗アレルギー剤および抗
炎症剤が市販あるいは研究されている。しかしながら、
本発明者らの知る限りにおいて、本発明の化合物のごと
きアザアズレン誘導体が抗アレルギー作用および抗炎症
作用を示すとの報告は見あたらない。[Prior Art] Conventionally, antiallergic agents and antiinflammatory agents having various chemical structures have been commercially available or have been studied. however,
As far as the present inventors know, there have been no reports that azaazulene derivatives such as the compounds of the present invention exhibit antiallergic and antiinflammatory effects.
［発明が解決しようとする課題］近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など
）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、尋麻疹、
アトピー性皮膚炎の様なアレルギー性疾患が増加してき
ている。これら疾患の予防および治療に経口投与で有効
な抗アレルギー剤および抗炎症剤の出現が要望されてい
る。また、接触性皮膚炎の様な遅延型アレルギーの治療
に用いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用
を生ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド
系薬剤の出現も要望されている。[Problems to be solved by the invention] In recent years, bronchial asthma, allergic rhinitis, hives,
Allergic diseases such as atopic dermatitis are increasing. There is a demand for anti-allergic and anti-inflammatory agents that are effective orally administered for the prevention and treatment of these diseases. Furthermore, since steroids used to treat delayed-type allergies such as contact dermatitis often cause serious side effects, there is a need for non-steroidal drugs that are effective against delayed-type allergies.
そこで本発明者らは、かかる実状に鑑み従来の抗アレル
ギー剤および抗炎症剤とは異なる化学構造を有し、かつ
優れた効果を発揮する新規化合物を見出すべく鋭意研究
をかさねた結果、下記一般式（１）で示されるアザアズ
レン誘導体が該目的に合致することを見出し、本発明を
完成するに至った。In view of this situation, the present inventors have conducted intensive research to find a new compound that has a chemical structure different from conventional antiallergic agents and antiinflammatory agents and exhibits excellent effects. The inventors have discovered that the azaazulene derivative represented by formula (1) meets the above objective, and have completed the present invention.
［課題を解決するための手段］本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基を表わし
、Ｃ＝Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝Ｎが
一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩＩ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、なら
びにＲ” 、Ｒ” およびＲＪ／ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ＝Ｎが
二重結合のときは、Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミノ基も
しくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキルアミ
ノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基、置
換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸残
基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエス
テルである）または環状でもよいアルキルアミノ低級ア
ルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換である）
で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類、一般式
（■）：Ｎ（式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基およびＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体をアミノ化することを特徴とする一般式（１’）：（式中、Ｒ２はシアノ基、Ｒ１は水素原子またはイソプ
ロピル基およびＲ３はアミノ基もしくはその塩、アジド
基、ジフェニル低級アルキルアミノ基、置換フェニルア
ミノ基、置換ピペラジニル基、置換ホモピペラジニル基
、Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシ
ル基またはその低級アルキルエステルである）または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表わ
す）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類の製
造法、一般式（■）：６Ｍ「（式中、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキ
ル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫
黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシア
ノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級ア
ルキル基または（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基
、酸素原子、硫黄原子、−Ｃｌｌ −Ｃ１１−ｎは１〜
６の整数、ならびにＲ１′、Ｒ２′、およびＲ３’ は
同一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）
で示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、お
よびＲ１は水素原子またはイソプロピル基を表わす）で
示されるアザアズレン誘導体をテトラゾール化すること
を特徴とする一般式（Ｉ”）：（式中、Ｒ２は５−テトラゾリル基、Ｒ４は水素原子、
炭素原子数１〜１８のアルキル基、低級アルケニル基、
炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ低級アルキル
基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基または一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩｌ−Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、ならび
にＲ” ｓ Ｒ” 、およびＲ３Ｊ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ノ１０ゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭
化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、およびＲ１は水
素原子またはイソプロピル基を表わす）で示されるアザ
アズレン誘導体またはその塩類の製造法、および一般式
（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基を表わし
、Ｃ＝ Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝
Ｎが一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ＋ Ｒ３はＣ−０を意
味し、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル
基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄
原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ
基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アル
キル基または一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃｌｌ ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、な
らびにＲ１／ 、Ｒ２／、およびＲ３／ は同一または
異なりそれぞれ水素原子、〕１０ゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ
−Ｎが二重結合のときは Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミ
ノ基もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキ
ルアミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル
基、置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミ
ノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキ
ルエステルである）または環状でもよいアルキルアミノ
低級アルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換で
ある）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類を
有効成分として含有する抗アレルギー剤および抗炎症剤
に関する。[Means for Solving the Problems] The present invention relates to the general formula (I): (wherein, R1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, C=N means a single bond or a double bond, and C=N When is a single bond, R2 represents a 5-tetrazolyl group, R3 represents an oxygen atom, C-R3 means C-0,
R4 has a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a lower alkenyl group, a lower alkyl group having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, or a heteroaromatic ring. A lower alkyl group or a general formula (wherein W is a single bond or a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, -CII=C11-n is an integer of 1 to 6, and R'', R'' and RJ/ are the same or different) hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group,
represents a lower alkyl group having a hydrocarbon aromatic ring represented by a lower alkoxyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, an acetyl group, or a cyano group, in which C=N is double When bonded, R2 is a cyano group, R3 is an amino group or a salt thereof, an azide group, a diphenyl lower alkylamino group, a substituted phenylamino group, a substituted piperazinyl group, a substituted homopiperazinyl group, an amino acid residue bonded at the N-terminus. (The C-terminal represents a carboxyl group or a lower alkyl ester thereof) or an alkylamino lower alkylamino group which may be cyclic, and R4 is unsubstituted)
Azaazulene derivatives or salts thereof, represented by the general formula (■): N (wherein R1 is a hydrogen atom or an isopropyl group and
represents a halogen atom) General formula (1') characterized in that an azaazulene derivative represented by salt, azide group, diphenyl lower alkylamino group, substituted phenylamino group, substituted piperazinyl group, substituted homopiperazinyl group, amino acid residue bonded at the N-terminus (the C-terminus is a carboxyl group or its lower alkyl ester) or cyclic (representing an alkylamino lower alkylamino group) or its salts, general formula (■): 6M (wherein R4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, A lower alkenyl group, a lower alkyl group having an oxygen or sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, a lower alkyl group having a heteroaromatic ring, or (wherein W is a single bond or a carbonyl group) , oxygen atom, sulfur atom, -Cll -C11-n is 1 to
the integer of 6, and R1', R2', and R3' are the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group,
(represents a carboxyl group, acetyl group or cyano group)
General formula (I'') characterized by tetrazole-forming an azaazulene derivative represented by a lower alkyl group having a hydrocarbon aromatic ring represented by (wherein R1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group): R2 is a 5-tetrazolyl group, R4 is a hydrogen atom,
Alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, lower alkenyl group,
A lower alkyl group having an oxygen or sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, a lower alkyl group having a heteroaromatic ring, or a general formula (where W is a single bond or a carbonyl group, oxygen atom, sulfur atom, -CIl-C11-n is an integer of 1 to 6, and R"sR" and R3J are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a trifluoro methyl group, hydroxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, acetyl group or cyano group), and R1 represents a hydrogen atom or isopropyl group) A process for producing an azaazulene derivative or a salt thereof, and general formula (I): (wherein, R1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, C=N means a single bond or a double bond, and C=
When N is a single bond, R2 represents a 5-tetrazolyl group, R3 represents an oxygen atom, C+ R3 means C-0, and R4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a lower alkenyl group. group, a lower alkyl group having an oxygen or sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, a lower alkyl group having a heteroaromatic ring, or a general formula (where W is a single bond or a carbonyl group) , oxygen atom, sulfur atom, -Cll = C11-n is an integer of 1 to 6, and R1/, R2/, and R3/ are the same or different, each hydrogen atom,] 10 Gen atoms, lower alkyl group, lower alkoxyl group , a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, an acetyl group or a cyano group);
When -N is a double bond, R2 is a cyano group, R3 is an amino group or a salt thereof, an azide group, a diphenyl lower alkylamino group, a substituted phenylamino group, a substituted piperazinyl group, a substituted homopiperazinyl group, or is bonded at the N-terminus. an azaazulene derivative or a salt thereof as an active ingredient It relates to an anti-allergic agent and an anti-inflammatory agent containing as.
［実施例］一般式（１）で示される化合物の塩類としては生理的に
許容される塩類が好ましく、たとえば、一般式（１１に
おいてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３
がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、またはジ
フェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニ
ル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級アル
キル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペラジ
ニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは低級
アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、または
Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル
基またはその低級アルキルエステルである）、または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、およ
びＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるアザアズ
レン誘導体では塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有
機酸塩があげられ、一般式（Ｉ）においてＣ＝ Ｎが一
重結合であり、Ｒ２が５−テトラゾリル基を表わし、Ｒ
３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、Ｒ４
が水素原子、炭素原子数１〜１Ｂのアルキル基、低級ア
ルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ
低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低
級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基また
は一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素
原子、硫黄原子、−ＣＩｌ＝ Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の
整数ならびにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３／ は同
一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で
示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わ
し、およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基である
アザアズレン誘導体ではナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩で医薬として
使用しつる塩があげられる。[Example] As the salts of the compound represented by the general formula (1), physiologically acceptable salts are preferable. For example, in the general formula (11), C-N is a double bond, R2 is a cyano group, R3
is an amino group or a salt thereof, or an azide group, or a diphenyl lower alkylamino group, or a phenylamino group substituted with a lower alkoxyl group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group, or a diphenyl lower alkyl group or a lower alkoxyphenyl group substituted piperazinyl group, or a diphenyl lower alkyl group or a lower alkoxyphenyl group-substituted homopiperazinyl group, or an amino acid residue bonded at the N-terminus (the C-terminus is a carboxyl group or a lower alkyl ester thereof), or an alkylamino lower alkylamino group which may be cyclic; and azaazulene derivatives in which R1 is a hydrogen atom or isopropyl group, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, and oxalate;
Examples include organic acid salts such as maleate, tartrate, and methanesulfonate; in the general formula (I), C=N is a single bond, R2 represents a 5-tetrazolyl group, and R
3 represents an oxygen atom, C-R3 means C-0, R4
is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 1B carbon atoms, a lower alkenyl group, a lower alkyl group having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, a lower alkyl group having a heteroaromatic ring an alkyl group or a general formula (where W is a single bond or a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, -CIl=C1l -n is an integer of 1 to 6, and RL', R2' and R3/ are the same or different and each hydrogen a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, an acetyl group, or a cyano group). Azaazulene derivatives in which R1 is a hydrogen atom or an isopropyl group include metal salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, and calcium salts, which are used as pharmaceutical salts.
一般式（１）の化合物およびその塩は、水和物または溶
媒和物の形で存在することがあるので、これらの水和物
、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。Since the compound of general formula (1) and its salt may exist in the form of a hydrate or solvate, these hydrates and solvates are also included in the compounds of the present invention.
本明細書における用語を以下に説明する。Terms used in this specification will be explained below.
「低級」とはとくに断らない限り、炭素原子数１〜６を
意味する。また、低級アルケニル基、炭素原子数１〜１
８のアルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシル基
、または低級アルコキシカルボニル基は、直鎖状でも分
岐状でもよい。"Lower" means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Also, a lower alkenyl group, having 1 to 1 carbon atoms
The alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxyl group, or lower alkoxycarbonyl group in 8 may be linear or branched.
低級アルケニル基としては二重結合を１〜２個有する、
炭素原子数２〜６個のものを意味し、たとえば、アリル
、２−ブテニルなどがあげられる。炭素原子数１〜１８
のアルキル基としては、たとえばイソプロピル、ブチル
、ヘキシル、ステアリルなどがあげられる。The lower alkenyl group has 1 to 2 double bonds,
It means a substance having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, allyl and 2-butenyl. Number of carbon atoms: 1-18
Examples of the alkyl group include isopropyl, butyl, hexyl, and stearyl.
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、１−ブチル、ペンチル
などがあげられる。低級アルコキシ基としては、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどがあ
げられる。Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-butyl, and pentyl. Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy.
ジフェニル低級アルキルアミノ基としてはジフェニルメ
チルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ジフェニルプロ
ピルアミノなどがあげられる。Examples of the diphenyl lower alkylamino group include diphenylmethylamino, diphenylethylamino, and diphenylpropylamino.
低級アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
どがあげられる。Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and the like.
置換フェニルアミノ基としては、たとえばメトキシフェ
ニルアミノ、エトキシフェニルアミノなどの低級アルコ
キシ基置換フェニルアミノ基、エトキシカルボニルフェ
ニルアミノ、メトキシカルボニルフェニルアミノなどの
低級アルコキシカルボニル基置換フェニルアミノ基、カ
ルボキシフェニルアミノなどのカルボキシル基置換フェ
ニルアミノ基などがあげられる。■−置換ビベラジニル
基としては、たとえば２−メトキシフェニルピペラジニ
ルなどの低級アルコキシフェニル基置換ピペラジニル基
、ジフェニルメチルピペラジニルなどジフェニル低級ア
ルキル基置換ピペラジニル基があげられ、■−置換ホモ
ピペラジニル基としては、たとえば２−メトキシフェニ
ルホモピペラジニルなどの低級アルコキシフェニル基置
換ホモピペラジニル基、ジフェニルメチルホモピペラジ
ニルなどのジフェニル低級アルキル基置換ホモピペラジ
ニル基があげられる。Examples of substituted phenylamino groups include phenylamino groups substituted with lower alkoxy groups such as methoxyphenylamino and ethoxyphenylamino, phenylamino groups substituted with lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonylphenylamino and methoxycarbonylphenylamino, and carboxyphenylamino groups. Examples include a carboxyl group-substituted phenylamino group. Examples of ■-substituted biverazinyl groups include lower alkoxyphenyl group-substituted piperazinyl groups such as 2-methoxyphenylpiperazinyl, diphenyl lower alkyl group-substituted piperazinyl groups such as diphenylmethylpiperazinyl, and ■-substituted homopiperazinyl groups. Examples include homopiperazinyl groups substituted with a lower alkoxyphenyl group such as 2-methoxyphenyl homopiperazinyl, and homopiperazinyl groups substituted with a diphenyl lower alkyl group such as diphenylmethyl homopiperazinyl.
Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル
基またはその低級アルキルエステルである）としてはグ
リシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、プロリ
ンの残基などがあげられる。環状でもよいアルキルアミ
ノ低級アルキルアミノ基としては、たとえばジメチルア
ミノエチルアミノ、ピロリジルエチルアミノなどがあげ
られる。Examples of amino acid residues bonded at the N-terminus (the C-terminus is a carboxyl group or a lower alkyl ester thereof) include glycine, alanine, phenylalanine, serine, and proline residues. Examples of the alkylamino lower alkylamino group which may be cyclic include dimethylaminoethylamino and pyrrolidylethylamino.
アミノ基の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸塩があげられる。炭素鎖中に酸素原子ま
たは硫黄原子をもつ低級アルキル基としては、たとえば
エチルオキシエチル、エチルチオエチルなどがあげられ
る。ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
としては、たとえば３−シアノプロピル、３−クロロプ
ロピルなどがあげられる。Salts of amino groups include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, as well as oxalate, maleate, tartrate, and methanesulfonate. Organic acid salts such as Examples of the lower alkyl group having an oxygen atom or sulfur atom in the carbon chain include ethyloxyethyl, ethylthioethyl, and the like. Examples of the lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group include 3-cyanopropyl and 3-chloropropyl.
ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基としては、たとえば
ピリジノメチル、キノリルメチル、チエニルメチルなど
があげられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、
塩素原子が抗アレルギー活性および抗炎症作用にすぐれ
ているために好ましい。Examples of the lower alkyl group having a heteroaromatic ring include pyridinomethyl, quinolylmethyl, and thienylmethyl. Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, but fluorine atom,
Chlorine atoms are preferred because they have excellent antiallergic and antiinflammatory effects.
本発明の化合物のうち好適なものとしては、一般式（Ｉ
）においてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基
Ｒ３がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、また
はジフェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコ
キシル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級
アルキル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペ
ラジニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは
低級アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、ま
たはＮ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキ
シル基またはその低級アルキルエステルである）、また
は環状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、
およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるもの
が好ましい。Among the compounds of the present invention, preferred compounds are those of the general formula (I
), C-N is a double bond and R2 is a cyano group
R3 is an amino group or a salt thereof, or an azide group, or a diphenyl lower alkylamino group, or a phenylamino group substituted with a lower alkoxyl group, a carboxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group, or a diphenyl lower alkyl group or a lower alkoxyphenyl group substituted piperazinyl group, or a diphenyl lower alkyl group or a lower alkoxyphenyl group-substituted homopiperazinyl group, or an amino acid residue bonded at the N-terminus (the C-terminus is a carboxyl group or a lower alkyl ester thereof), or an alkylamino lower alkylamino group which may be cyclic. ,
and R1 is preferably a hydrogen atom or an isopropyl group.
さらに本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の内でも
Ｃ＝Ｎが２重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３がアジ
ド基、ジフェニル低級アルキルアミノ基またはＮ末で結
合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基または
その低級アルキルエステルである）であるのが抗アレル
ギー活性および抗炎症作用に優れているために好ましい
。Furthermore, among the compounds represented by the general formula (I) of the present invention, C=N is a double bond, R2 is a cyano group, R3 is an azide group, a diphenyl lower alkylamino group, or an amino acid bonded at the N-terminus. A residue (the C-terminus is a carboxyl group or a lower alkyl ester thereof) is preferable because it has excellent anti-allergic activity and anti-inflammatory effect.
とくに具体的には３−シアノ−２−ジフェニルプロピル
アミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−ジフェニ
ルエチルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−
アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−５−イソプロ
ピル−２−アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−７
−イツブロビルー２−アジドー１−アザアズレン、３−
シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズレ
ン、３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメ
チルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−７−イツ
ブロビルー２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズ
レン、３−シアノ−２−（１−力ルボキシエチル）アミ
ノ−１−アザアズレンが好ましい。Particularly specific examples include 3-cyano-2-diphenylpropylamino-1-azaazulene, 3-cyano-2-diphenylethylamino-1-azaazulene, 3-cyano-2-
Azido-1-azaazulene, 3-cyano-5-isopropyl-2-azido-1-azaazulene, 3-cyano-7
-Ituburobi-2-Azido1-Azaazulene,3-
Cyano-2-carboxymethylamino-1-azaazulene, 3-cyano-5-isopropyl-2-carboxymethylamino-1-azaazulene, 3-cyano-7-itubroby-2-carboxymethylamino-1-azaazulene, 3-cyano -2-(1-carboxyethyl)amino-1-azaazulene is preferred.
また本発明の化合物のうち一般式（Ｉ）においてＣ＝
Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４が水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃ１ｌ−Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の整数、なら
びにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３′ は同一また
は異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、お
よびＲＬが水素原子またはイソプロピル基であるものが
好ましい。Furthermore, among the compounds of the present invention, in general formula (I), C=
N is a single bond, R2 represents a 5-tetrazolyl group, R3 represents an oxygen atom, C-R3 means C-0,
R4 has a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a lower alkenyl group, a lower alkyl group having an oxygen atom or a sulfur atom in the carbon chain, a lower alkyl group having a halogen atom or a cyano group, or a heteroaromatic ring. a lower alkyl group or a general formula (wherein W is a single bond or a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, -C1l-C1l -n is an integer of 1 to 6, and RL', R2' and R3' are the same or different) (respectively hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxyl group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, acetyl group or cyano group) having a hydrocarbon aromatic ring; It is preferred that it represents an alkyl group and RL is a hydrogen atom or an isopropyl group.
さらになかでも一般式（Ｉｌで示される化合物の内でも
Ｃ＝ Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を
表わし、Ｒ３が酸素原子を表わしく、−Ｒ３はＣ−０を
意味し、Ｒ４が水素原子、ヘテロ芳香環を含む低級アル
キル基または一般式（Ｗ％ ｎ ＳＲ” 、Ｒ” およびＲ３／ は前記と
同じ）で示される芳香環をもつ低級アルキル基であるも
のが抗アレルギー活性および抗炎症作用にとくに優れて
いるために好ましい。Furthermore, among the compounds represented by the general formula (Il), C=N is a single bond, R2 represents a 5-tetrazolyl group, R3 represents an oxygen atom, -R3 means C-0, R4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group containing a heteroaromatic ring, or a lower alkyl group having an aromatic ring represented by the general formula (W% n SR", R" and R3/ are the same as above), which has antiallergic activity and It is preferred because it has particularly excellent anti-inflammatory effects.
とくに具体的には３−（５−テトラゾリル）−５−イソ
プロピル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テ
トラゾリル）−７−イツブロビルー１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−ベンジル−１−アザアズラ
ン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー■−ベンジルー１−アザアズラン−２−オン、
３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−５−イソプロピル−１−（４−フルオロベン
ジル）−■−アザアズランー２−オン、３−（５−テト
ラゾリル）−７−イツブロビルー１−（４−フルオロベ
ンジル）−１−アザアズラン−２−オン、 ３−（５−
テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−５
−イソプロピル−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７
−イツブロビルー１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１
−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２−
オン、３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２
−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロビル
ー１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−（５−フェ
ニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（
５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（５−フ
ェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（５−
フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３
−（５−テトラゾリル）−１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニルエチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（３，
４−ジヒドロキシフェニルエチル）−１−アザアズラン
−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロ
ビルー１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−（ビリジノー２−イル）メ
チル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−７−イツブロビルー１−（ビリジノー２−イ
ル）メチル−１−アザアズラン−２−オンが好ましい。Particularly specific examples include 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-azaazuran-
2-one, 3-(5-tetrazolyl)-1-benzyl-
1-Azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-benzyl-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-7-itubroby-■-benzyl-1-azaazuran- 2-on,
3-(5-tetrazolyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(4-fluorobenzyl)-■-azaazuran-2 -one, 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-
Tetrazolyl)-1-(4-chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-5
-isopropyl-1-(4-chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-7
-Itubrobyl-1-(4-chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-1
-(3-phenylpropyl)-1-azaazurane-2-
on, 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-
1-(3-phenylpropyl)-1-azaazuran-2
-one, 3-(5-tetrazolyl)-7-ituprobyl-1-(3-phenylpropyl)-1-azaazuran-
2-one, 3-(5-tetrazolyl)-1-(5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(
5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one, 3-
(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-(5-
phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one, 3
-(5-tetrazolyl)-1-(3,4-dihydroxyphenylethyl)-1-azaazuran-2-one, 3-
(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(3,
4-dihydroxyphenylethyl)-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-7-ituprobyl-1-(3,4-dihydroxyphenylethyl)-
1-Azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(pyridinol-2-yl)methyl-1-azaazuran-2-one, 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1 -(Viridinol-2-yl)methyl-1-azaazuran-2-one is preferred.
本発明の化合物はたとえば以下の方法により製造するこ
とが出来る。The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
方法（ω一般式（■）：Ｎ（式中、ＲＬは水素原子またはイソプロピル基およびＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体を、一般弐■：Ｒ’−ＮＨ２［Ｖ）（式中、Ｒ５は水素原子、ジフェニル低級アルキル基、
置換フェニル基または環状でもよいアルキルアミノ低級
アルキル基を表わす）で示されるアミン類、または置換
ピペラジン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ
化ナトリウムと反応させることにより目的とする一般式
（１′）で示される化合物を容易に製造することができ
る。Method (ω General formula (■): N (wherein, RL is a hydrogen atom or an isopropyl group and
represents a halogen atom.
amines represented by substituted phenyl group or alkylamino lower alkyl group which may be cyclic), substituted piperazine, substituted homopiperazine, amino acid or sodium azide to obtain the desired compound represented by general formula (1'). Compounds can be easily produced.
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばメタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという）、ジメ
チルアセトアミドなどの低級脂肪族アミド類、またはこ
れらの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、と
くに前記ＤＭＦ 、エタノール、メタノールまたはこれ
らの混合溶媒が好ましい。The solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit this type of reaction, but examples include alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), and dimethylacetamide. Lower aliphatic amides or mixtures thereof are preferred because the reaction proceeds smoothly, and the above-mentioned DMF, ethanol, methanol, or a mixed solvent thereof are particularly preferred.
本反応で使用できる塩基としては、たとえば、無水炭酸
ナトリウム、無水炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ
金属、およびナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ドなどが、反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記
無水炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドが反応が円滑に進むので好ましい。Bases that can be used in this reaction include, for example, alkali metal carbonates such as anhydrous sodium carbonate and anhydrous potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metal amides such as sodium amide are preferable because the reaction proceeds smoothly, and the above-mentioned anhydrous potassium carbonate, sodium hydride, and sodium amide are particularly preferable because the reaction proceeds smoothly.
本反応は等モル反応であるので、各反応成分を等モル使
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
るアミン類、置換ピペラジン、置換ホモピペラジン、ア
ミノ酸またはアジ化ナトリウムを過剰に使用してもよい
。好ましくは一般式（Ｉ）で示される化合物１モルに対
して一般式■で示されるアミン類、または置換ピペラジ
ン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリ
ウムを１〜１．５モル用いる。Since this reaction is an equimolar reaction, it can be carried out by using equimolar amounts of each reaction component, but an excess of amines represented by the general formula (■), substituted piperazine, substituted homopiperazine, amino acid, or sodium azide is used. You may. Preferably, 1 to 1.5 moles of the amine represented by the general formula (1), substituted piperazine, substituted homopiperazine, amino acid, or sodium azide are used per 1 mole of the compound represented by the general formula (I).
塩基の量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１モルに対
して等モル以上使用すればよく、好ましくは１〜２モル
使用する。The amount of the base may be equal to or more than 1 mole, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of the compound represented by the general formula (I).
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜１００℃の範囲から、また反応時間は３０分〜２４
時間の範囲から適宜選択すればよい。The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 100°C, and the reaction time ranges from 30 minutes to 24 minutes.
It may be selected appropriately from the time range.
具体的には前記アザアズレン誘導体（１）をＤＭＦ 。Specifically, the azaazulene derivative (1) is mixed with DMF.
エタノール、メタノールまたはこれらの混合溶媒に溶解
し、ついで前記アミーン類Ｎ１または置換ピペラジン、
置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリウム
を加え、ばあいにより、無水炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミドなどの塩基を加えて、混合物
を室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させる。反応
が終了したのち、溶媒の留去後またはそのまま氷水中に
注ぎ、析出した沈澱物を濾取するか、もし沈澱物かえら
れないときは、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物または油状物質をう
る。この沈澱物または油状物質を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィー、または再結晶のような
常法に従って単離、精製することにより容易に目的物が
製造される。ばあいにより、上記沈澱物または油状物質
を１〜４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液または１〜４Ｎの
水酸化カリウム水溶液などに加えて溶解させ、また溶解
しにくいときは適当な有機溶媒たとえば炭素数１〜３の
飽和アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ
。Dissolved in ethanol, methanol or a mixed solvent thereof, and then the amines N1 or substituted piperazine,
The substituted homopiperazine, amino acid or sodium azide is added, optionally a base such as anhydrous potassium carbonate, sodium hydride, sodium amide, etc. and the mixture is allowed to react at room temperature to 100<0>C for 30 minutes to 24 hours. After the reaction is complete, either evaporate the solvent or pour it directly into ice water, and collect the precipitate by filtration.If the precipitate cannot be removed, extract with an organic solvent such as ethyl acetate or chloroform, and remove the solvent. is distilled off to obtain a precipitate or oily substance. The desired product can be easily produced by isolating and purifying this precipitate or oily substance according to conventional methods such as thin layer chromatography, column chromatography, or recrystallization. Depending on the case, the above precipitate or oily substance may be dissolved in a 1 to 4N aqueous sodium hydroxide solution or a 1 to 4N aqueous potassium hydroxide solution, or if it is difficult to dissolve, an appropriate organic solvent, such as a carbon number of 1 to 3 saturated alcohols, acetone, acetonitrile, DMF
.
ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）などを用
いて、室温から７０℃で２０分〜５時間反応させ、析出
した沈澱物を濾取してナトリウム塩としてもよいし、ま
た酸で中性〜弱酸性にして析出した沈澱物を濾取し両性
物質としてもうることもできる。Using dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO), etc., react at room temperature to 70°C for 20 minutes to 5 hours, and collect the precipitate by filtration to make a sodium salt, or make it neutral to weakly acidic with an acid. The precipitate separated out can also be collected by filtration and used as an amphoteric substance.
本発明において出発物質として用いられるアザアズレン
誘導体（Ｉ［）は、文献（大有機化学、第１３巻、５６
７頁、（■朝食書店発行）およびティφノゾエ（Ｔ、Ｎ
ｏｚｏｅ） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノ
ゾエ（Ｓ、Ｎｏｚｏｅ）著、プロシーデインゲス・オブ
・ザ・ジャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ。The azaazulene derivative (I[) used as a starting material in the present invention is
7 pages, (published by Breakfast Shoten) and Tφ Nozoe (T, N
ozoe), Nis Seto (S, 5eto), Nis Nozoe (S, Nozoe), Proceedings of the Japan Academy (Proc.
Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ、）、第３２巻、４７２頁（１９
５８年）参照）に記載されている方法で製造することが
出来る。Japan Acad, ), Vol. 32, p. 472 (19
It can be produced by the method described in 1996).
方法中）一般式（ＩＩＩ） 。method)General formula (III).
Ｎ（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同じ）で示されるアザ
アズレン誘導体をアジ化水素酸またはその塩と反応させ
ることにより目的とする一般式（１″）で示される化合
物を容易に製造することができる。Easily producing the target compound represented by the general formula (1″) by reacting an azaazulene derivative represented by N (wherein R1 and R4 are the same as above) with hydrazidic acid or a salt thereof. Can be done.
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒、ジオキサン、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＩＩＰという）な
どのエーテル類またはこれらの混合物などが反応が円滑
に進むので好ましく、とくに前記ＤＭＰ 、 ＴＨＦが
好ましい。The solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit this type of reaction, but examples include hydrocarbons such as benzene, toluene, and petroleum ether, and polar non-solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Proton solvents, ethers such as dioxane, ethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as TIIP), or mixtures thereof are preferred because the reaction proceeds smoothly, and the above-mentioned DMP and THF are particularly preferred.
前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。Examples of the salt of hydrazide acid used in the reaction include alkali metal salts such as sodium azide, lithium azide, and potassium azide; alkaline earth salts such as magnesium azide, calcium azide, barium azide, and strontium azide; Other metal salts such as similar metal salts, aluminum azide, tin azide, zinc azide, and titanium azide, and salts with organic bases such as ammonium azide and anilinium azide are included.
これらアジ化水素酸塩は単独で用いてもよく、さらにた
とえばアジ化ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化ア
ルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組み合わ
せて用いてもよい。These hydroazides may be used alone, and alkali metal salts such as sodium azide may be used in combination with Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium tetrachloride, or ammonium chloride. May be used.
反応に用いるアジ化水素酸およびその塩、さらに塩と組
み合わせて用いられるルイス酸などの使用量はアザアズ
レン誘導体（２）の１モルに対して１〜９モル程度であ
る。The amount of hydrazidic acid and its salt used in the reaction, as well as the Lewis acid used in combination with the salt, is about 1 to 9 mol per 1 mol of the azaazulene derivative (2).
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜１２０℃の範囲から、また反応時間は３０分〜４８
間の範囲から適宜選択すればよい。The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 120°C, and the reaction time ranges from 30 minutes to 48°C.
An appropriate selection may be made from the range between.
具体的には、ＤＭＰ 、 ＴＨＰなどに、アジ化ナトリ
ウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムなどを加え
、前記アザアズレン誘導体ｌを加えて室温〜１２０℃で
１時間〜４８時間反応させ、反応終了後、反応物を氷水
中に注ぎ、酸で酸性としたのち、析出した沈澱物を濾取
し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル、クロロ
ホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物
をうる。この沈澱物を薄層クロマトグラフィー カラム
クロマトグラフィー または再結晶のような常法に従っ
て単離、精製することにより目的物が容易に製造される
。Specifically, sodium azide, aluminum chloride, ammonium chloride, etc. are added to DMP, THP, etc., the above-mentioned azaazulene derivative 1 is added, and the mixture is reacted at room temperature to 120°C for 1 hour to 48 hours. After pouring into ice water and acidifying with acid, collect the precipitate by filtration. If the precipitate cannot be removed, extract with an organic solvent such as ethyl acetate or chloroform, and distill off the solvent to remove the precipitate. get it. The desired product can be easily produced by isolating and purifying this precipitate using conventional methods such as thin layer chromatography, column chromatography, or recrystallization.
本発明において出発物質として用いられるアザアズレン
誘導体（３）は、たとえば次のように製造される。The azaazulene derivative (3) used as a starting material in the present invention is produced, for example, as follows.
すなわち一般式Ｍ：Ｎ（式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるアザアズレン誘
導体Ｍを、一般式ｆＶＩ） 。That is, the azaazulene derivative M represented by the general formula M: N (wherein R1 is the same as above) is represented by the general formula fVI).
Ｘ−Ｒ４＠）（式中、Ｒ４は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される種々のハロゲン化物と塩基存在下に反応させ
ることにより容易に製造される。X-R4@) (In the formula, R4 is the same as above, X represents a halogen atom)
It is easily produced by reacting with various halides shown in the following in the presence of a base.
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
、エチルエーテル、ＴＩＩＰなどノエーテル類、ＤＭＰ
５Ｄ）１８０などの極性非プロトン溶媒、またはこれ
らの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、とく
に前記ＤＭＦ 、アセトンまたはこれらの混合溶媒が好
ましい。The solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit this type of reaction, but examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, dioxane, and ethyl ether. , ethers such as TIIP, DMP
5D) A polar aprotic solvent such as 180, or a mixture thereof is preferable because the reaction proceeds smoothly, and the above-mentioned DMF, acetone, or a mixed solvent thereof is particularly preferable.
本反応で使用できる塩基としては、たとえば、無水炭酸
カリウム、無水炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、無水炭酸水素ナトリウム、無水炭酸水素カリウムな
どのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが、反応が、
反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムが好ましい。Examples of bases that can be used in this reaction include alkali metal carbonates such as anhydrous potassium carbonate and anhydrous sodium carbonate, alkali metal bicarbonates such as anhydrous sodium hydrogen carbonate and anhydrous potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. The reaction of alkali metal hydroxides, etc.
It is preferred because the reaction proceeds smoothly, and the above-mentioned anhydrous potassium carbonate and sodium hydride are particularly preferred.
本反応は等モル反応であるので、各反応成分を等モル使
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
る種々のハロゲン化物を過剰に使用してもよい。好まし
くは一般弐Ｍで示される化合物１モルに対して一般式側
を１．０〜１．５モル用いる。Since this reaction is an equimolar reaction, it may be carried out by using equimolar amounts of each reaction component, but various halides represented by the general formula (2) may be used in excess. Preferably, 1.0 to 1.5 mol of the general formula is used per 1 mol of the compound represented by 2M.
塩基の量は、一般式Ｍで示される化合物１モルに対して
等モル以上使用すればよく、好ましくは１．０〜２．０
モル使用する。The amount of the base may be equal to or more than 1 mole of the compound represented by the general formula M, preferably 1.0 to 2.0
Use moles.
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜８０℃の範囲から、また反応時間は１．０時間〜４
８時間の範囲から適宜選択すればよい。The reaction temperature ranges from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 80°C, and the reaction time ranges from 1.0 hours to 40°C.
It may be selected appropriately from a range of 8 hours.
具体的には、前記アザアズラノン誘導体ＭをＤＭＦ 、
アセトンまたはそれらの混合溶媒に溶解し、無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、前記ハ
ロゲン化物■と室温〜８０℃で１時間〜４８時間反応さ
せ、反応終了後、反応物を氷水中に注ぎ、析出した沈澱
物を濾取し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル
、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去す
ると沈澱物かえられる。この物を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィーまたは再結晶のような常
法に従って単離、精製することにより容易に製造される
。Specifically, the azaazlanone derivative M is treated with DMF,
Dissolved in acetone or a mixed solvent thereof, and reacted with the above halide (1) at room temperature to 80°C for 1 to 48 hours in the presence of a base such as anhydrous potassium carbonate or sodium hydride. After the reaction, the reaction product was dissolved in ice water. If the precipitate cannot be recovered, the precipitate can be recovered by extracting with an organic solvent such as ethyl acetate or chloroform and distilling off the solvent. It is easily produced by isolating and purifying this product according to conventional methods such as thin layer chromatography, column chromatography, or recrystallization.
本発明において出発物質として用いられるアザアズラノ
ン誘導体Ｍは文献（大有機化学、第１３巻、５６７頁（
■朝食書店発行）およびテイツプｓ−（Ｔ、Ｎｏｚｏｅ
） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノゾエ（Ｓ
、Ｎｏｚｏｅ）著、ブロシーデインダス・オブ・ザ・ジ
ャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ、ＪａｐａｎＡｃａｄ、
）、第３２巻、４７２頁（１９５６年）参照）に記載さ
れている方法で製造することができる。The azaazuranone derivative M used as a starting material in the present invention is disclosed in the literature (Daichi Organic Chemistry, Vol. 13, p. 567).
■Published by Breakfast Shoten) and Taitsupu S- (T, Nozoe
), Nis Set (S, 5eto), Nis Nozoe (S
, Nozoe), Proc. of the Japan Academy (Proc, JapanAcad,
), Vol. 32, p. 472 (1956)).
一般式（１）の化合物は原料化合物の選定、反応、処理
条件などにより、遊離塩基もしくは塩、または水和物の
形でえられる。塩は常法、たとえば水酸化ナトリウムの
ような塩基で処理することにより、塩に導くことができ
る。The compound of general formula (1) can be obtained in the form of a free base, a salt, or a hydrate depending on the selection of starting compounds, reaction, processing conditions, etc. Salts can be converted into salts in conventional manner, for example by treatment with a base such as sodium hydroxide.
また、本発明の化合物またはその塩類は医薬として許容
しつる抗アレルギー剤および抗炎症剤であり、たとえば
経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
として使用される。Furthermore, the compound of the present invention or its salt is a pharmaceutically acceptable antiallergic agent and antiinflammatory agent, and is used, for example, in the form of tablets, capsules, powders, and granules for oral administration.
また注射剤、点眼剤、点鼻剤、外用剤（例えばクリーム
剤、貼付剤および吸入剤）としても使用できる。本発明
の化合物の投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効果
、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の
ばあい成人１日あたり１０〜３０００ ｍｇの投与範囲
で投与するのが好ましい。本発明の化合物の製剤化にあ
たってはとくに制限されることなく、通常、用いられる
キャリアを用い、常法にしたがって行なえばよい。キャ
リアとしては、たとえば結合剤、固形希釈剤、液状希釈
剤、充填剤などがあげられ、具体的にはデンプン、ラク
トース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、ケイ酸、タルク、生理食塩水などがあげられる。It can also be used as injections, eye drops, nasal drops, and external preparations (eg, creams, patches, and inhalants). The dosage of the compound of the present invention varies depending on the patient's symptoms, age, body weight, therapeutic effect, administration method, and administration period, but in the case of oral administration, it is usually administered in the dosage range of 10 to 3000 mg per day for adults. preferable. The formulation of the compound of the present invention is not particularly limited, and may be carried out in accordance with conventional methods using commonly used carriers. Examples of carriers include binders, solid diluents, liquid diluents, fillers, etc., and specific examples include starch, lactose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, silicic acid, talc, and physiological saline. It will be done.
本発明のアザアズレン誘導体について、ラットＰＣＡ抑
制作用（試験例［１））、ラット足跳カラゲニン浮腫に
及ぼす影響（試験例１（２））、ラット肥満細胞からの
ヒスタミン遊離抑制作用（試験例２（１））、モルモッ
ト気管平滑筋弛緩作用（試験例２（２））、モルモット
５−リポキシゲナーゼ阻害作用（試験ｆｌＪ２（３１）
、およびマウスにおける急性毒性（試験例３）を試験し
た。以下実施例番号は該当する実施例でえられた化合物
を表わす。Regarding the azaazulene derivatives of the present invention, effects on rat PCA suppression (Test Example [1)], effects on rat hopping carrageenan edema (Test Example 1 (2)), effects on suppressing histamine release from rat mast cells (Test Example 2) 1)), guinea pig tracheal smooth muscle relaxing effect (Test Example 2 (2)), guinea pig 5-lipoxygenase inhibitory effect (Test flJ2 (31))
, and acute toxicity in mice (Test Example 3). The example numbers below represent the compounds obtained in the corresponding examples.
試験例１イン・ビボ（１ｎ ｖｌｖｏ）における抗アレルギー作
用および抗炎症作用（１）ＰＣＡ抑制作用ニスエルシー：ウィスター（Ｓｌｃ：Ｖｉｓｔａｒ）系
雄性ラット（体重１３０〜１５０ ｇ） １群５匹の背
部に生理食塩水で２００倍に希釈した抗ジニトロフェニ
ル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶＡ）ラット抗血清
（４８時間ラット同種受動皮膚アナフィラキシ−反応（
ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ）：８００）） ５０ｔｌ
Ｄ／部位（ｓｉｔｅ）を皮内注射して受動的に感作した
。Test Example 1 Anti-allergic and anti-inflammatory effects in vivo (1n vlvo) (1) PCA inhibitory effect Male Silc: Wistar (Slc: Vistar) rats (body weight 130-150 g) 1 group of 5 rats had physiological effects on their backs. Anti-dinitrophenylated ovalbumin (anti-DNP-OVA) rat antiserum diluted 200 times with saline (48-hour rat allogeneic passive cutaneous anaphylaxis reaction)
PCA titer (tlter): 800)) 50tl
D/site was passively sensitized by intradermal injection.
４８時間後、抗原ＤＮＰ−ＯｖＡ １．５ ｔｎｇを含
む１％（Ｗ／Ｖ） −Ｚパンスプルー（Ｅｖａｎｓ
ｂｌｕｅ）溶液０．６ｍｌを尾静脈内に投与した。３０
分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離し、青染部の漏
出色素量をカタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）ら（ミクコバ
イオロジー・アンド・イムノロジー（Ｍｉｃｒｏｂｌｏ
ｌ 。After 48 hours, a 1% (w/v)-Z pan sprue (Evans
0.6 ml of the blue) solution was administered into the tail vein. 30
After several minutes, the animals were bled to death, the skin was peeled off, and the amount of dye leaked from the blue-stained area was measured by Katayama et al. (Mikuco Biology and Immunology).
l.
１Ｂｕｎｏ１．） 、第２２巻、８９頁（１９７８年）
）の方法にしたがって測定した。試験化合物は、０．５
％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチル・セルロース（以下、Ｃ
ＭＣという）に懸濁し、５ｍｇ／ｋｇの割合で抗原惹起
１時間前に経口投与した。1Buno1. ), Vol. 22, p. 89 (1978)
) was measured according to the method of The test compound is 0.5
% (W/V) carboxymethyl cellulose (hereinafter referred to as C
(referred to as MC) and orally administered at a rate of 5 mg/kg 1 hour before antigen challenge.
ＰＣＡ抑制率は下記の式によって算定した。The PCA inhibition rate was calculated by the following formula.
Ｍ ： ＣＭＣ投与の抗体感作部位漏出色素量Ｓ：威験
化合物投与の抗体感作部位漏出色素量Ｂ：抗体非感作部位漏出色素量ＰＣＡ抑制作用の結果は第１表に示す。M: Amount of dye leaked from the antibody sensitized site after CMC administration S: Amount of dye leaked from the antibody sensitized site after administration of the test compound B: Amount of dye leaked from the antibody non-sensitized site The results of the PCA inhibitory effect are shown in Table 1.
［以下余白］【′２Ｊラット足跳カラゲニン浮腫に及ぼす影響ウィン
ターら（Ｗｌｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ）の方法（プロシー
ディング・オブ串ザ・ソサエティΦフォア・エクスベリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン、１１１
巻、５４４〜５４７頁、１９６２年（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐ、Ｂｌｏｌ、Ｍｅｄ、 １１１．５４４−５４
７（１９８２）））を改良して行った。体重１４８〜１
６２ｇのウィスター系（Ｗｌｓｔａｒ）雄系ラットを２
４時間絶食後、１群５匹用いた。[Left below] ['2J Effects of jumping carrageenan on edema in rats The method of Wlnter et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111)
Vol. 544-547, 1962 (Proc, Soc.
, Exp, Blol, Med, 111.544-54
7 (1982))). Weight 148-1
Two 62 g Wistar male rats were
After fasting for 4 hours, 5 animals were used in each group.
被検化合物は０．５％ＣＭＣに懸濁調製し、５０ａ＋ｇ
／ｋｇを経口投与した。その６０分後に、生理食塩水に
溶解した１％カラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｌｎ）０
．１ｍｌを左後肢足鉱に皮下注射し、カラゲニン注射４
時間後の足跳容積をラット用足容積ｎ１定装置を（ユー
ゴベーシル（Ｕｇｏｂａｓ ｉ ｌ ｅ）社製）を用い
て１ｌｌＪ定した。The test compound was suspended in 0.5% CMC, and 50a+g
/kg was administered orally. After 60 minutes, 1% carrageenin dissolved in physiological saline was added.
．． Inject 1 ml subcutaneously into the left hind foot, and carry out carrageenin injection 4.
The foot jump volume after the time was determined as 1llJ using a rat foot volume n1 determination device (manufactured by Ugobasil).
被検化合物による影響は起炎前の足諺容積（正常容積）
との差より腫脹容積を算出し、０．５％ＣＭＣ投与群と
の百分率より腫脹抑制率で示した。The effect of the test compound is on the foot volume before inflammation (normal volume).
The swelling volume was calculated from the difference between the 0.5% CMC administration group and the swelling suppression rate as a percentage of the 0.5% CMC administration group.
なお、陽性比較薬としてはインドメタシン（１ｎｄｏｉ
ｅｔｈａｃｌｎ） （メルク（Ｍｅｒｅｋ）社製）を用
いた。The positive comparison drug was indomethacin (1ndoi
ethaclin) (manufactured by Merek) was used.
０．５％ＣＭＣ投与群の腫脹容積は平均０．９ｍｌとな
った。このような条件下で実施例番号９および実施番号
１０の平均腫脹容積は０．５５ｍ１および０ 、５８
ｍｌで、実施例番号９は３８．９％、また実施例番号１
０は３５，６％の抑制作用を示した。The swelling volume in the 0.5% CMC administration group was 0.9 ml on average. Under these conditions, the average swelling volume of Example No. 9 and No. 10 was 0.55 m1 and 0.58
ml, Example No. 9 was 38.9%, and Example No. 1
0 showed an inhibitory effect of 35.6%.
陽性比較薬であるインドメタシンの５Ｂ／ｋｇ経口投与
は４７．８％の腫脹抑制作用を示した。Oral administration of 5B/kg of indomethacin, a positive comparison drug, showed a 47.8% swelling suppressive effect.
カラゲニン足取浮腫に及ぼす影響の結果を第２表に示す
。The results of the effect of carrageenan on foot edema are shown in Table 2.
ｃ以下余白コ試験例２イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）における抗アレルギ
ー作用（１）ヒスタミン遊離抑制作用抗ジニトロフェニル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶ
Ａ）ラット抗血清（４８時間ラット同種受動皮膚アナフ
ィラキシ−反応（ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ、８００
））を生理食塩水で２倍に希釈したものをラット腹腔内
に１ｍｌ投与して受動感作し、翌日腹腔浸出細胞（以下
、ＰＥＣという）を採取した。space below c Test Example 2 In vitro antiallergic effect (1) Histamine release inhibitory effect Antidinitrophenylated ovalbumin (anti-DNP-OV
A) Rat antiserum (48-hour rat allogeneic passive cutaneous anaphylaxis reaction (PCA titer, 800
)) diluted twice with physiological saline and injected 1 ml intraperitoneally into rats to passively sensitize them, and the next day, peritoneal exudate cells (hereinafter referred to as PEC) were collected.
採取したＰＥＣは０．１％ＢＳＡを含む培地で洗浄後１
．５Ｘ １０５個を各試験管に取り３７℃で１０分間イ
ンキュベーションののち試験化合物液５０μｇを加えさ
らに３０秒後に抗原液（ＤＮＰ−ＯＶＡ １００μｇ／
ｍ１）５０μｇを加えて計５００μｇでヒスタミン遊離
反応を惹起した。１０分後に１ ｍＭ ＥＤＴＡを含む
冷トリス緩衝液を加えた生理食塩水１ｍｌを加えて反応
を停止し、遠心分離後上清中のヒスタミン量をショーμ
（５ｈａｒｅ）らの方法（ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジイ・エクスペリメンタル・テラピュウテイクス（
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ。After washing the collected PEC with a medium containing 0.1% BSA,
．． 5X 105 cells were placed in each test tube, incubated at 37°C for 10 minutes, 50 μg of test compound solution was added, and after another 30 seconds, antigen solution (DNP-OVA 100 μg/
m1) was added to induce a histamine release reaction with a total of 500 μg. After 10 minutes, the reaction was stopped by adding 1 ml of physiological saline containing cold Tris buffer containing 1 mM EDTA, and after centrifugation, the amount of histamine in the supernatant was measured.
(5hare) et al. (Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)
J, Pharmacol, Exp.
Ｔｈｅｒ、）、１２７巻、１８２頁（１９５９）参照）
にしたがって蛍光法で測定した。ヒスタミン遊離抑制率
は下記の式により算定した。Ther.), vol. 127, p. 182 (1959))
Measured by fluorescence method according to. The histamine release inhibition rate was calculated using the following formula.
ヒスタミン遊離抑制率−（Ｍ−Ｂ）″（８−Ｂ）×１０
０（Ｍｌｏｏ（：抗原を添加し、試験化合物を添加しなかったばあい
の上清中のヒスタミン量Ｓ：抗原および試験化合物を添加したばあいの上清中の
ヒスタミン量Ｂ：抗原および試験化合物を添加しなかったばあいの上
清中のヒスタミン量ヒスタミン遊離抑制作用の結果は第３表に示す。なお、
各試験化合物の濃度は１０μｇ ／ ｍｌであった。Histamine release inhibition rate - (M-B)'' (8-B) x 10
0 (Mlooo): Amount of histamine in the supernatant when the antigen is added and no test compound S: Amount of histamine in the supernatant when the antigen and the test compound are added B: Amount of histamine in the supernatant when the antigen and the test compound are added The results of the amount of histamine in the supernatant and the inhibitory effect on histamine release in the case where this was not done are shown in Table 3.
The concentration of each test compound was 10 μg/ml.
［以下余白〕（′２Ｊ気管平滑筋弛緩作用ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモット（体ｆ
ｎ３８０〜５５０ｇ）を放血致死後直ちに気管を摘出し
、高木らの方法（ケミカル・アンドΦファーマシューテ
ィ力ルーブレタン（Ｃｈｅａ、ＰｈａｒＩｌ。[Left below] ('2J tracheal smooth muscle relaxant Hartley male guinea pig (body f
Immediately after exsanguination to death, the trachea was removed, and the trachea was removed using the method of Takagi et al.
Ｂｕｌｌ、）、第８巻、７１Ｂ頁（１９５ｇ）参照）に
したがって気管切片鎖状標本を作製し、マグヌス（Ｍａ
ｇｎｕｓ）の装置に０，５ｇの負荷を加えて懸垂させた
。液温は３７℃とし、トーヌス（ｔｕｎｕｓ）の位置を
ヒスタミン（ｔｏ’ ｇ ／ ｍｌ ）とイソプロテレ
ノール（１０’ ｇ ／ ｍｌ ）で確認したのちジメ
チルスルホキシドと生理食塩水混合溶液に溶解した試験
化合物を加えて試験化合物の気管平滑筋におよぼす作用
を検討した。なお、陽性対照薬物としてテオフィリンを
使用した。なお平滑筋の収縮φ弛緩はアイソトニックト
ランスジューサー（日本光電工業株式会社製： ＴＤ−
１１２５）をバランシング会ボックス（ｂａｌａｎｃｉ
ｎｇ ｂｏｘ）に接続しサーボコーダー（渡辺測器株式
会社製：５Ｒ６３４２）に記録した。A tracheal section chain was prepared according to the method of Magnus Bull, Vol. 8, p. 71B (195g)).
A load of 0.5 g was applied to the device (Gnus) and the device was suspended. The liquid temperature was 37°C, and the position of the tunus was confirmed with histamine (to' g/ml) and isoproterenol (10' g/ml), and then the test compound was dissolved in a mixed solution of dimethyl sulfoxide and physiological saline. The effect of the test compound on tracheal smooth muscle was investigated. Note that theophylline was used as a positive control drug. The contraction and relaxation of smooth muscles are performed using an isotonic transducer (manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.: TD-
1125) balancing box (balanci)
ng box) and recorded on a servo coder (manufactured by Watanabe Sokki Co., Ltd.: 5R6342).
気管平滑筋弛緩作用の結果を第４表に示す。The results of the tracheal smooth muscle relaxing effect are shown in Table 4.
［以下余白］（３）５−リポキシゲナーゼ活性におよぼす影響オチ（
ＯＣｈｌ）の方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、第２５
８巻、５７５４〜５７５８頁（１９８３）参照）に準じ
た。[Left below] (3) Impact on 5-lipoxygenase activity (
OChl) Methods (Journal of Biological Chemistry (J, Blol, Chem,), No. 25
8, pp. 5754-5758 (1983)).
モルモットの腹腔内に２％カゼインを体重の１／１０量
注射し、１６時間後に腹腔内よりえた多形核白血球から
５−リポキシゲナーゼを調整した。試験化合物と５−リ
ポキシゲナーゼを３０℃で１０分間ブレインキュベーシ
ョンを行なったのち、ＣａＣＩｚ（塩化カルシウム）と
１４ｃｍアラキドン酸を添加し、さらに２０分間インキ
ュベーションを行なった。酢酸エチル／メタノール１０
．２Ｍクエン酸（３０ハハ：容量比）の混液を添加して
反応を停止させ、遠心分離を行なったのちに有機溶媒層
を薄層クロマトグラフィーのプレートにスポットし展開
した。試験化合物による影響は１４Ｃ−アラキドン酸か
ら生成される１４ｃｍ５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（以下、５−ＨＥＴＥという）ｆｆｉを指標とし５
−ＨＥＴＥ部位の放射活性を液体シンチレーションカウ
ンターにより測定した。Guinea pigs were intraperitoneally injected with 2% casein in an amount of 1/10 of their body weight, and 16 hours later, 5-lipoxygenase was prepared from polymorphonuclear leukocytes obtained intraperitoneally. After the test compound and 5-lipoxygenase were incubated at 30° C. for 10 minutes, CaCIz (calcium chloride) and 14 cm arachidonic acid were added, followed by further incubation for 20 minutes. Ethyl acetate/methanol 10
．． The reaction was stopped by adding a mixture of 2M citric acid (30 ha: volume ratio), and after centrifugation, the organic solvent layer was spotted on a thin layer chromatography plate and developed. The effect of the test compound was measured using 14cm5-hydroxyeicosatetraenoic acid (hereinafter referred to as 5-HETE)ffi, which is produced from 14C-arachidonic acid, as an indicator.
-Radioactivity at the HETE site was measured using a liquid scintillation counter.
５−リポキシゲナーゼ活性におよぼす阻害作用の結果を
第５表に示す。なお、各試験化合物の濃度は１０μＭで
あった。Table 5 shows the results of the inhibitory effect on 5-lipoxygenase activity. Note that the concentration of each test compound was 10 μM.
［以下余白］第表試験例３急性毒性１群５匹のｄｄｙ系雄性マウス（体重２６〜２８ｇ）を
用いた。０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁した試験化合物（
５００（実施例番号９の化合物のみ） 、１０００．２
０００ｍｇ／ｋｇ体重）を経口投与したのち、２週間に
わたり死亡の有無を観察した。結果は第６表に示すよう
に実施例番号５の化合物および実施例番号９の化合物の
ＬＤｓｏ値は共に２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。ま
た、本発明の他の化合物についても毒性はこれらと同様
のものであった。[Margin below] Table Test Example 3 Acute Toxicity One group of 5 DDY male mice (body weight 26 to 28 g) were used. Test compound suspended in 0.5% CMC aqueous solution (
500 (only the compound of Example No. 9), 1000.2
After oral administration of 000 mg/kg body weight, the presence or absence of death was observed for 2 weeks. As shown in Table 6, the LDso values of the compound of Example No. 5 and the compound of Example No. 9 were both 2000 mg/kg or more. Furthermore, the toxicity of other compounds of the present invention was similar to these.
［以下余白］第 ６表以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。なお、化合物の同定は質量スペクトル（Ｍ
Ｓ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および融点（ｍｐ
）などにより行なった。[Margin below] Table 6 The present invention will be described in more detail with reference examples and examples below, but the present invention is not limited to these examples. In addition, compound identification is performed using mass spectra (M
S), infrared absorption spectrum (IR) and melting point (mp
) etc.
またＩＲはＫＢｒ錠剤法により測定した。Further, IR was measured by the KBr tablet method.
参考例１３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンの製造トロボ
ロン２０ｇ （０，１８モル）、無水炭酸カリウム６８
ｇ （０，４８モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−６８，１ｇ （０，０１６モル）およびアセトニ
トリル７５０ ｍｌを混合し、撹拌下に、ヨウ化メチル
１１７ｓｒ （０，８モル）を加え、１０時間加熱還流
した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し残留物を
ジクロロメタンに溶解し、２Ｎ−炭酸カリウム水溶液で
洗浄後、水洗し、乾燥後ジクロロメタンを減圧下に留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより
精製した。Reference Example 1 Production of 3-cyano-1-azaazlan-2-one Troborone 20g (0.18 mol), anhydrous potassium carbonate 68
g (0.48 mol), dicyclohexyl-18-crown-68.1 g (0.016 mol) and 750 ml of acetonitrile are mixed, and while stirring, 117 sr of methyl iodide (0.8 mol) is added, The mixture was heated under reflux for 10 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with 2N aqueous potassium carbonate solution, washed with water, dried, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. It was purified by graphography.
酢酸エチルで溶出し溶媒を留去すると２−メトキシトロ
ボン２０ｇ（収率９２％）をえた。Elution was carried out with ethyl acetate and the solvent was distilled off to obtain 20 g of 2-methoxytrobone (yield 92%).
金属ナトリウム２．２ｇをエチルアルコール３００ｍ１
に溶解し、撹拌下、α−シアノアセトアミド７．９ｇ
（０，０９４モル）ついで上記２−メトキシトロボン１
３ｇ （０，０９４モル）をエチルアルコール２５ｍ１
に溶解して加えた。室温で１〜２日間反応した。反応液
を濾過し濾液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、
希塩酸で酸性にすると沈澱物が析出したので、濾取し、
乾燥し、目的物１２ｇ （収率７５％）をえた。2.2g of metallic sodium and 300ml of ethyl alcohol
7.9 g of α-cyanoacetamide dissolved in and stirred in
(0,094 mol) Then the above 2-methoxytrobone 1
3 g (0,094 mol) in 25 ml of ethyl alcohol
It was dissolved in and added. The reaction was allowed to proceed for 1-2 days at room temperature. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water.
When acidified with dilute hydrochloric acid, a precipitate was deposited, which was collected by filtration.
After drying, 12 g (yield: 75%) of the desired product was obtained.
また、えられた３−シアノ−１−アザアズラン−２−オ
ンのＩｉｐおよびＭＳを以下に示す。Moreover, Iip and MS of the obtained 3-cyano-1-azaazuran-2-one are shown below.
ｍｐ：２８０℃以上ＭＳ： ｍＨｚ １７０ （Ｍ” ）参考例２３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２
−オンおよび３−シアノ−７−イツブロビルー１−アザ
アズラン−２−オンの製造ヒノキチオールｌｏｎｇ （０，８モル）、無水炭酸カ
リウム １６５ｇ （１，２モル）、ジシクロへキンル
ー１８−クラウン−８２２，５ｇ（０，０８モル）およ
びアセトニトリル２５００ ｍｌを混合し、撹拌下に、
ヨウ化メチル４２Ｂ、 （３，０モル）を加え、参考例
１と同様に反応し、処理し、２−メトキシ−４−イソプ
ロピル−トロボン １０３ｇ（収率９６．４％）をえた
。mp: 280°C or higher MS: mHz 170 (M”) Reference example 2 3-cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2
-one and 3-cyano-7-itubrobyl-1-azaazuran-2-one production Hinokitiol long (0.8 mol), anhydrous potassium carbonate 165 g (1.2 mol), dicyclohexine-18-crown-822.5 g ( 0.08 mol) and 2500 ml of acetonitrile were mixed, and while stirring,
Methyl iodide 42B (3.0 mol) was added and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 103 g (yield 96.4%) of 2-methoxy-4-isopropyl-trobone.
金属ナトリウム１３．８ｇ （０，６モル）、エチルア
ルコール２２００ ｍｌ、α−シアノアセトアミド５０
．４ｇ （０，６モル）および上記２−メトキシ−４−
イソプロピル−トロボン １０３ｇ（０，５８モル）と
から参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の混合体
８６ｇ（収率７０％）をえた。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーより単離精製した。13.8 g (0.6 mol) of metallic sodium, 2200 ml of ethyl alcohol, 50 ml of α-cyanoacetamide
．． 4 g (0,6 mol) and the above 2-methoxy-4-
103 g (0.58 mol) of isopropyl-trobone was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain 86 g (yield 70%) of a mixture of the desired product. This product was isolated and purified by silica gel column chromatography.
酢酸エチルで溶出し、先に溶出する部分を集め溶媒を留
去すると微針晶の３−シアノ−７−イツブロビルー１−
アザアズラン−２−オンを２０．えた。Elute with ethyl acetate, collect the first eluted portion, and evaporate the solvent to obtain microneedled 3-cyano-7-itubroby-1-
20. I got it.
次に溶出する部分を集め溶媒を留去すると３−シアノ−
５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンを３０
．５ｇえた。これらの化合物のイソプロピル基の位置の
決定については、それぞれはかの誘導体へ導いてＮＭＲ
スペクトルにより確認した。Next, the eluted portion was collected and the solvent was distilled off, resulting in 3-cyano-
30 5-isopropyl-1-azaazuran-2-one
．． I gained 5g. For determination of the position of the isopropyl group in these compounds, each derivative was subjected to NMR analysis.
Confirmed by spectrum.
また、えられた３−シアノ−５−イソプロピル−１−ア
ザアズラン−２オンおよび３−シアノ−７−イソプロビ
ル−１−アザアズラン−２−オンのｍｐおよびＭＳはそ
れぞれ、ｌ１ｌｐ：１８８〜１８８℃および２３７〜２３９℃Ｍ
Ｓ ： ｅｘ／ｚ ２１２（Ｍ” ）およびｔａ／ｚ
２１２（Ｍ” ）であった。In addition, the mp and MS of the obtained 3-cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one and 3-cyano-7-isopropyl-1-azaazuran-2-one were l1lp: 188-188°C and 237-239℃M
S: ex/z 212 (M”) and ta/z
It was 212 (M”).
参考例３３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２
−オンの製造ヒノキチオール１０ｇ （０，０８モル）、無水炭酸カ
リウム８ｇ（０，０８モル）、ジシクロへキシル−１８
−クラウン−６２ｇ （０，００８モル）、エチルエー
テル２００ ｍｌおよびヨウ素１５ｇ （０，０６モル
）を混合し、室温で１日反応した。ヨウ素の色が消失し
、沈澱物が析出した。その沈澱物を濾取し、水に溶解後
酸性にしてエチルエーテルで数回抽出し、エチルエーテ
ル層を水洗、乾燥後、減圧下でエチルエーテルを留去す
ると２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドト
ロポンかえられ、このものに無水炭酸カリウムｅ、５ｇ
（０，１２モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−８２，２ｉ（０，００８モル）、アセトニトリル
２５０ｍ１およびヨウ化メチル４３ｇ （０，３モル）
とから参考例１と同様に反応し処理するとメチル化され
た２−メトキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドトロボ
ン１６ｇ（収率９０％）をえた。Reference example 3 3-cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2
-Production of hinokitiol 10g (0.08 mol), anhydrous potassium carbonate 8g (0.08 mol), dicyclohexyl-18
62 g (0,008 mol) of -crown, 200 ml of ethyl ether and 15 g (0.06 mol) of iodine were mixed and reacted at room temperature for one day. The iodine color disappeared and a precipitate separated out. The precipitate was collected by filtration, dissolved in water, acidified, extracted several times with ethyl ether, the ethyl ether layer was washed with water, dried, and the ethyl ether was distilled off under reduced pressure. - Replaced iodotropone with 5 g of anhydrous potassium carbonate e.
(0,12 mol), dicyclohexyl-18-crown-82,2i (0,008 mol), 250 ml acetonitrile and 43 g methyl iodide (0,3 mol)
By reacting and treating in the same manner as in Reference Example 1, 16 g (yield: 90%) of methylated 2-methoxy-4-isopropyl-7-iodotrobone was obtained.
また、えられた２−メトキシ−４−イソプロピル−７−
ヨウドトロボンのＭＳを以下に示す。In addition, the obtained 2-methoxy-4-isopropyl-7-
The MS of iodotrobone is shown below.
ＭＳ； ｍＨｚ ３０４（Ｍ” ）、２７４ （Ｍ ”
−ＣＨ３−ＣＨ３）上記２−メトキシ−４−イソプロ
ピル−７−ヨウドトロボン１３ｇ（０，０４３モル）、
メチルアルコール２００ｍ１、酢酸ナトリウム３．５
ｇ （０，０４３モル）、５％パラジウム炭素２ｇを混
合し、水素ガスを導入し、室温で２時間反応させた。反
応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ ｇ （収率１００％
）をえた。MS; mHz 304 (M"), 274 (M")
-CH3-CH3) 13 g (0,043 mol) of the above 2-methoxy-4-isopropyl-7-iodotrobone,
Methyl alcohol 200ml, sodium acetate 3.5ml
g (0,043 mol) and 2 g of 5% palladium on carbon were mixed, hydrogen gas was introduced, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 2-methoxy-
7.6 g of 4-isopropyltrobone (100% yield)
) was obtained.
また、えられた２−メトキシ−４−イソプロピルトロボ
ンのＭＳを以下に示す。Moreover, the MS of the obtained 2-methoxy-4-isopropyltrobone is shown below.
ＭＳ： ｒｓ／ｚ １７８（Ｍ” ） 、１４７（Ｍ”
−０ＣＲ１）、１３５（Ｍ ” −ＣＩｌ（ＣＨ３）
２）金属ナトリウム２ ｇ （０，０４３モル）、エ
チルアルコール２００ｍ１．α−シアノアセトアミド３
，６ｇ （０，０４３モル）および上記２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ｇ （０，０４３モル
）とから参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の３
−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−
オンをえた。機器データは、参考例２の３−シアノ−５
−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンと一致し
た。MS: rs/z 178 (M"), 147 (M")
-0CR1), 135(M''-CIl(CH3)
2) 2 g (0,043 mol) of metallic sodium, 200 ml of ethyl alcohol. α-cyanoacetamide 3
, 6g (0,043 mol) and the above 2-methoxy-
7.6 g (0,043 mol) of 4-isopropyltrobone was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the desired product 3.
-cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2-
I turned it on. The device data is 3-cyano-5 of Reference Example 2.
-isopropyl-1-azaazuran-2-one.
参考例４２−クロロ−３−シアノ−１−アザアズレンの製造３−
シアノ−１−アザアズラン−２−オンｔ’ｙｇ （０，
１モル）およびオキシ三塩化リン８５ｍ１を混合し、加
熱還流下で、１〜１．５時間反応した。冷後反応液を氷
水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、乾燥後クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルムを減圧下に留去し目的物１
４．３ｇ （収率７６．１％）をえた。Reference Example 4 Production of 2-chloro-3-cyano-1-azaazulene 3-
Cyano-1-azaazlan-2-onet'yg (0,
1 mol) and 85 ml of phosphorus oxytrichloride were mixed and reacted under heating under reflux for 1 to 1.5 hours. After cooling, the reaction solution was poured into ice water, the precipitate was collected by filtration, dried and extracted with chloroform, and the chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product 1.
4.3 g (yield 76.1%) was obtained.
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−１−アザアズ
レンのＩｍｐおよびＭＳを以下に示す。Moreover, Imp and MS of the obtained 2-chloro-3-cyano-1-azaazulene are shown below.
ｍｐ：２１５〜２１７℃、ＭＳ： ｍＨｚ １９０（Ｍ” ＋２） 、１８８（Ｍ
” ）、１５３（Ｍ” −ＣＩ）参考例５２−クロロ−３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズレンの製造３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえで３−
シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほかは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．４ｇ （
収率７５％）をえた。mp: 215-217℃, MS: mHz 190 (M” +2), 188 (M
), 153 (M” -CI) Reference Example 5 Production of 2-chloro-3-cyano-5-isopropyl-1-azaazulene
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 4 except that 3.0 g (0,014 mol) of cyano-5-isopropyl-1-azaazlan-2-one was used to obtain 2.4 g (
A yield of 75% was obtained.
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−５−イソプロ
ピル−１−アザアズレンのｆｌｉｐを以下に示す。Moreover, the flip of the obtained 2-chloro-3-cyano-5-isopropyl-1-azaazulene is shown below.
ｍｐ：１２ｇ〜１３０℃参考例６２−クロロ−３−シアノ−７−イツブロビルー１−アザ
アズレンの製造３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえて３−
シアノ−７−イツブロビルー１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほがは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．５ｇ （
収率７８％）をえた。mp: 12 g to 130°C Reference Example 6 Production of 2-chloro-3-cyano-7-itubrobyl-1-azaazulene Instead of 3-cyano-1-azaazuran-2-one, 3-
Hoga using 3.0 g (0,014 mol) of cyano-7-itubrobyl-1-azaazuran-2-one was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 4 to obtain 2.5 g (
A yield of 78% was obtained.
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−７−イツブロ
ビルー１−アザアズレンのｌ１ｌｐを以下に示す。Further, l1lp of the obtained 2-chloro-3-cyano-7-itubroby-1-azaazulene is shown below.
ｍｐ：１４９〜１５１℃参考例７１−メチル−３−シアノ−１−アザアズラン−２−オン
の製造３−シアノ−１−アザアズラン−２−オン５ｇ＜０．０
３モル）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム２．２
ｇ （０，０４５モル）を加え室温で約１０分撹拌後、
ヨウ化メチル８．４ｇ （０，０４５モル）を加え、さ
らに室温で２〜２．５時間反応する。反応液を氷水中に
そそぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、乾燥し目的物
４．０ｇ （収率７３％）をえた。mp: 149-151°C Reference Example 7 Production of 1-methyl-3-cyano-1-azaazuran-2-one 3-cyano-1-azaazuran-2-one 5g<0.0
3 mol) in DMF, 2.2 mol of sodium hydride
g (0,045 mol) and stirred at room temperature for about 10 minutes,
8.4 g (0,045 mol) of methyl iodide is added, and the mixture is further reacted at room temperature for 2 to 2.5 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 4.0 g (yield: 73%) of the desired product.
また、えられた■−メチルー３−シアノーニーアザアズ
ラン−２−オンのｍｐおよびＭＳを以下に示す。In addition, the mp and MS of the obtained ■-methyl-3-cyanonyazaazuran-2-one are shown below.
ＩＩＩ）：２１３〜２３３℃（分解）ＭＳ： ｍ／ｚ １８４（Ｍ” ）参考例８ｌ−（４−フルオロベンジル）−３−シアノ−５−イソ
プロピル−１−アザアズラン−２−オンの製造３−シア
ノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン６
ｇ（０，０３モル）をＤ Ｍ Ｐ ８０ ｍｌに溶解し
、無水炭酸カリウム４．２ ｇ （０゜０３モル）を加
え室温で約１０分間撹拌後、４−フルオロベンジルブロ
マイド５．７ ｇ （０，０３モル）を加え、さらに室
温で３時間反応する。反応液を氷水中へそそぎ析出した
沈澱物を濾取し、水洗、乾燥後石油エーテルで洗うと目
的物９．８ｇ（収率１００％）をえた。III): 213-233°C (decomposition) MS: m/z 184 (M”) Reference Example 8 Production of l-(4-fluorobenzyl)-3-cyano-5-isopropyl-1-azaazlan-2-one 3 -cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one 6
g (0.03 mol) was dissolved in 80 ml of DMP, 4.2 g (0.03 mol) of anhydrous potassium carbonate was added, and after stirring at room temperature for about 10 minutes, 5.7 g of 4-fluorobenzyl bromide ( 0.03 mol) and further reacted at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water, the precipitate was collected by filtration, washed with water, dried, and washed with petroleum ether to obtain 9.8 g (yield: 100%) of the desired product.
また、えられた１−（４−フルオロベンジル）−３−シ
アノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
のｍｐおよびＭＳを以下に示す。Moreover, the mp and MS of the obtained 1-(4-fluorobenzyl)-3-cyano-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ｍｐ： １４５〜１４７℃（分解）ＭＣ： ｔｘ／ｚ ３２０（Ｍ” ） 、２７７（Ｍ”
−ＣＩｌ（ＣＩｌ３）２）参考例９〜５８３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンまたは３−ジ
アツー５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
にかえて対応する原料化合物を用いたほかは参考例７ま
たは８と同様に反応、処理して−また、えられた化合物
のｌｌ１ｐおよびＭＳを第７表に示す。mp: 145-147°C (decomposition) MC: tx/z 320 (M”), 277 (M”)
-CIl (CIl3) 2) Reference Examples 9 to 58 Except that the corresponding raw material compound was used instead of 3-cyano-1-azaazuran-2-one or 3-dia2-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one. The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 7 or 8, and the ll1p and MS of the obtained compound are shown in Table 7.
［以下余白］において、置換基Ｒ１およびＲ４を第７表に示すものに
かえた化合物をえた。[Left below] Compounds were obtained in which the substituents R1 and R4 were changed to those shown in Table 7.
実施例１３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−ア
ザアズラン−２−オンの製造無水Ｔ ＩＩ Ｆ ５０ ｍｌを氷水中で冷却し、無水
塩化アルミニウム５．２ｇ （０，０３９モル）、アジ
化ナトリウム１．８ｇ （０，１１７モル）を加え１０
分間撹拌後、３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズラン−２−オン２．８ｇ （０，０１３モル）を加
え、室温で２時間反応後、さらに加熱還流下に１時間反
応した。Example 1 Preparation of 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-azaazlan-2-one 50 ml of anhydrous T II F was cooled in ice water, and 5.2 g (0,039 mol) of anhydrous aluminum chloride, Add 1.8 g (0,117 mol) of sodium azide to 10
After stirring for a minute, 2.8 g (0,013 mol) of 3-cyano-5-isopropyl-1-azaazlan-2-one was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours, and then heated under reflux for 1 hour.
反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にすると沈澱物が
析出した。析出した沈澱物を水洗、乾燥し目的物３．０
ｇ （収率９０％）をえた。The reaction solution was poured into ice water and acidified with diluted hydrochloric acid to form a precipitate. The precipitate was washed with water and dried to obtain the desired product 3.0.
g (yield 90%).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−アザアズラン−２−オンのＩｐＳＭＳおよ
びＩＲを以下に示す。Moreover, IpSMS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ｍｐ： ２８４〜２８Ｂ ’Ｃ（分解）ＭＳ ｍＨｚ
： ２５５（Ｍ” ）、２１２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、１
９９（Ｍ′−Ｎｚ −Ｎ２）、１７１（Ｍ” −ＮｘＨ−ＣＩ（ＣＨ３） ２）ＩＲ（
ａｍ−１）：３１２０〜２８５０（ＣＩ）、１６６５〜
１８５０（ＣＯＮＨ）実施例２３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ア
ザアズラン−２−オンの製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−アザアズラン−２−オン２．８ ｇ
（０，０１３モル）を用いたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２９０℃以上の目的物（
収率９０％）をえた。mp: 284-28B'C (decomposition) MS mHz
: 255 (M”), 212 (M”-N3H), 1
99(M'-Nz-N2), 171(M"-NxH-CI(CH3) 2) IR(
am-1): 3120-2850 (CI), 1665-
1850 (CONH) Example 2 Production of 3-(5-tetrazolyl)-7-itubroby-1-azaazuran-2-one 3-cyano-5-isopropyl-1- used in Example 1
2.8 g of 3-cyano-7-itubrobyl-1-azaazuran-2-one instead of azaazuran-2-one
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that (0,013 mol) was used to obtain the desired product (mp 290°C or higher).
A yield of 90% was obtained.
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲ
を以下に示す。In addition, MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-azaazuran-2-one
is shown below.
ＭＳ ｃｍｌｚ： ２５５（Ｍ” ）、２１２（Ｍ”−
Ｎ３Ｈ）、１９９（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）、１７１（Ｍ“−Ｎ３Ｈ−ＣＭ（ＣＨｓ） ２）ＩＲ（ｃ
ｍ−’ ）：３１５Ｑ 〜 ２８５Ｑ（ＣＩ）、 １
６７０〜１８５Ｑ（ＣＯＮＩ（）実施例３３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−１−アザア
ズラン−２−オンの製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにがえて、３−シアノ−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オン ２．６ｇ（０，
０１モル）を用い、室温で１．５時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２７
３〜２７５℃（分解）の目的物（収率８９％）をえた。MS cmlz: 255 (M"), 212 (M"-
N3H), 199 (M"-N2-N2), 171 (M"-N3H-CM(CHs) 2) IR (c
m-'): 315Q to 285Q (CI), 1
670-185Q (CONI () Example 3 Production of 3-(5-tetrazolyl)-1-benzyl-1-azaazuran-2-one 3-cyano-5-isopropyl-1- used in Example 1
2.6 g of 3-cyano-1-benzyl-1-azaazlan-2-one (0,
mp 27
The desired product (yield: 89%) was obtained at 3-275°C (decomposition).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジ
ル−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以
下に示す。Moreover, the MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-1-benzyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ Ｉｌ／Ｚ：３０３（Ｍ” ）、２６０（Ｍ”−Ｎ
３）１）、２４７ （Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３１５０〜２８５０（ＣＨ）、１
８６０−１８５０（ＣＯＮ）実施例４３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにがえて、３−シアノ−５−イソプロピル
−■−ベンジルー１−アザアズランー２−オンを３．０
ｇ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製してｆ
ｉｌｌ） ２２４〜２２６℃（分解）の目的物（収率８
１．８％）をえた。MS Il/Z: 303 (M”), 260 (M”-N
3) 1), 247 (M''-N2-N2) IR (cm-'): 3150-2850 (CH), 1
860-1850 (CON) Example 4 Production of 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-benzyl-1-azaazuran-2-one 3-cyano-5-isopropyl-1- used in Example 1 In place of azaazuran-2-one, 3-cyano-5-isopropyl-■-benzyl-1-azaazuran-2-one was added at 3.0
f
ill) 224-226°C (decomposition) target product (yield 8
1.8%).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
Ｈ８およびＩＲを以下に示す。Further, H8 and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-benzyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ Ｉ／Ｚ：３４５（Ｍ” ）、３１７（Ｍ” −Ｎ
２）、３０２ＣＭ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎｚ
−Ｎ２）ＩＲ（ａｍ−１）：３１９０〜２８５０（Ｃ
１ｌ）、１６６０〜１８５０（ＣＯＮ）実施例５３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ベ
ンジルー１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イツブロビル
ー１−ベンジルー１−アザアズラン−２−オンをａ、ｏ
ｚ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製して１
１ｐ２Ｂ８〜２７０ ’Ｃ（分解）の目的物（収率９９
．７％）をえた。MS I/Z: 345(M”), 317(M”-N
2), 302CM”-N3H), 289(M”-Nz
-N2) IR (am-1): 3190-2850 (C
1l), 1660-1850 (CON) Example 5 Production of 3-(5-tetrazolyl)-7-itubroby-1-benzyl-1-azaazuran-2-one 3-cyano-5-isopropyl-1 used in Example 1 -In place of azaazuran-2-one, 3-cyano-7-itubroby-1-benzyl-1-azaazuran-2-one was used as a, o
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that z (0.01 mol) was used and the reaction was carried out at room temperature for 3.5 hours.
1p2B8-270'C (decomposition) target product (yield 99
．． 7%).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イジプ
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
ＭＳおよびＩＲを以下に示す。Further, MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-7-idipropyl-1-benzyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ＩＩ／ｚ：３４５（Ｍ” ）、３１７（Ｍ” −
Ｎ２）、３０２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎ
ｚ −Ｎ２）ＩＲ（ｃｍ−１）：３１８０〜２８５０（
ＣＩ）、１６８０〜１６７０（ＣＯＮ）実施例６３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．８ ｇ （０，０１モル）を用
い、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ １４３〜１４５℃（分解
）の目的物（収率９５，６％）をえた。MS II/z: 345 (M"), 317 (M"-
N2), 302 (M”-N3H), 289 (M”-N
z-N2) IR (cm-1): 3180-2850 (
CI), 1680-1670 (CON) Example 6 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(
3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one
Instead of azaazuran-2-one, 3.8 g (0.01 mol) of 3-cyano-5-isopropyl-1-(5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one was used, and the mixture was heated at room temperature for 3 hours. Except for the reaction, the reaction, treatment, and purification were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (yield: 95.6%) with a mp of 143 to 145°C (decomposition).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Further, MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ” ）、３７３（Ｍ” −Ｎ
２）、３５８（Ｍ“ −Ｎ３Ｈ） 、 ３４５（Ｍ
” −Ｎ２ −Ｎ２）、３２８（Ｍ” −Ｎ３）１
−ＣＨ３Ｘ ２）ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：３１８０〜２
８５０（Ｃ１ｌ）、１６８０（ＣＯＮ）実施例７３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３−６ｇ （０，０１モル）を用い
、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反応
、処理および精製してｍｐ １８４〜１８６℃（分解）
の目的物（収率９１．９％）をえた。MS m/z: 401 (M”), 373 (M”-N
2), 358 (M“-N3H), 345 (M
”-N2-N2), 328(M”-N3)1
-CH3X 2) IR (ca+-'): 3180-2
850 (C1l), 1680 (CON) Example 7 3-(5-tetrazolyl)-7-itubroby-1-(
3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one
Instead of azaazuran-2-one, 3-6 g (0.01 mol) of 3-cyano-7-itubrobyl-1-(5-phenylpentyl)-1-azaazuran-2-one was used, and the reaction was carried out at room temperature for 3 hours. Other than that, the reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1.
The desired product (yield 91.9%) was obtained.
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イソプ
ロピルー■−（５−フェニルペンチル）−■−アザアズ
ランー２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Further, the MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-7-isopropyl-(5-phenylpentyl)-(-)-azaazulan-2-one are shown below.
ＭＳ ａ＋／ｚ：４０１（Ｍ” ）、３７３（Ｍ” −
Ｎ２）、３５８（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３４５（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）、３２ｇ（Ｍ” −Ｎ３Ｈ−ＣＨ３Ｘ ２）
Ｉｆ？（ｃ＋ｇ−’ ）：Ｎ３０〜２８５０（ＣＩ）、
１６８（１〜１６７０（ＣＯＮ）実施例８３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で用
いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン
−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（４−フルオロ
ベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２．８ｇ （
０，０１モル）を用い、室温で２時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２８
２〜２８４℃（分解）の目的物（収率９５％）をえた。MS a+/z: 401 (M"), 373 (M"-
N2), 358 (M”-N3H), 345 (M”-N
2-N2), 32g (M”-N3H-CH3X 2)
If? (c+g-'): N30-2850 (CI),
168 (1 to 1670 (CON) Example 8 Production of 3-(5-tetrazolyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one 3-cyano-5-isopropyl used in Example 1 -2.8 g of 3-cyano-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one (
mp 28
The desired product (yield 95%) was obtained at 2-284°C (decomposition).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−（４−
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭ
ＳおよびＩＲを以下に示す。In addition, the obtained 3-(5-tetrazolyl)-1-(4-
M of (fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one
S and IR are shown below.
ＭＳ ｌ／Ｚ：３２１（Ｍ” ）、２７８（Ｍ”−Ｎ３
Ｈ）、２６５（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３２００〜２８５０（ＣＨ）、１
８７０〜１６８０（ＣＯＮ）実施例９３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
４−フルオロベンジル〉−１−アザアズラン−２−オン
の製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２ｇ（０，０１モル）を用い、
室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２８６〜２６８℃（分解
）の目的物（収率９０．９％）をえた。MS l/Z: 321 (M”), 278 (M”-N3
H), 265 (M''-N2-N2) IR (cm-'): 3200-2850 (CH), 1
870-1680 (CON) Example 9 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(
3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 4-fluorobenzyl>-1-azaazlan-2-one
Instead of azaazuran-2-one, 3.2 g (0.01 mol) of 3-cyano-5-isopropyl-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one was used,
The reaction, treatment, and purification were carried out in the same manner as in Example 1, except that the reaction was carried out at room temperature for 2.5 hours, to obtain the desired product (yield: 90.9%) with a mp of 286 to 268°C (decomposed).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Further, MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ” ）、３３５（Ｍ” −Ｎ
２）、３２０（Ｍ” ＝Ｎ３Ｈ）、３０７（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃｉ−り：３１２０〜２８５０（Ｃ１
１）、１６ＧＯ〜ｌＧ４５（ＣＯＮ）実施例１０３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２． （０，０１モル）を用い
、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に
反応、処理および精製してｍｐ ２８３〜２８５℃（分
解）の目的物（収率８９．４％）をえた。MS m/z: 363 (M”), 335 (M”-N
2), 320 (M" = N3H), 307 (M" - N
2-N2) IR (ci-ri: 3120-2850 (C1
1), 16GO~lG45(CON) Example 10 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-(
3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one
3-cyano-7-itubrobyl-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one instead of azaazuran-2-one 3.2. (0.01 mol) was reacted, treated and purified in the same manner as in Example 1, except that the reaction was carried out at room temperature for 2.5 hours. %) was obtained.
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Further, MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrobyl-1-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ” ）、３３５（Ｍ” −Ｎ
２）、３２０（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３０７ （Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋ｅ−１） ：３１６０〜２８５０
（Ｃ１ｌ）、１８７０〜１８［１０（ＣＯＮ）実施例１
１３−（５−テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル
）−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（
４−クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２
．９ ｇ （０，（１１モル）を用い、室温で２時間反
応させたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製
してｍｐ ２５５〜２５７℃（分解）の目的物（収率９
５，７％）をえた。MS m/z: 383 (M”), 335 (M”-N
2), 320 (M”-N3H), 307 (M”-N
2-N2) IR (c+e-1): 3160-2850
(C1l), 1870-18[10(CON) Example 1
1 3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 3-(5-tetrazolyl)-1-(4-chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one
Instead of azaazuran-2-one, 3-cyano-1-(
4-chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one 2
．． The reaction, treatment, and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that 9 g (0, (11 mol)) was used and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours to obtain the desired product (yield: 9
5.7%).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−（４−
クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。In addition, the obtained 3-(5-tetrazolyl)-1-(4-
MS of (chlorobenzyl)-1-azaazuran-2-one
and IR are shown below.
ＭＳ ｆｆｌ／ｚ：３３９（Ｍ″） ＋２） 、
３３７（Ｍ” ） 、２９４（Ｍ” ”Ｎ５Ｈ）、
２８１（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋＋＋−” ）
：３１６０〜２８５０（ＣＨ）、１８５０〜１８４０（
ＣＯＮ）実施例１２３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ａ。MS ffl/z:339(M″) +2),
337 (M"), 294 (M""N5H),
281(M"-N2-N2)IR(c+++-")
:3160-2850(CH), 1850-1840(
CON) Example 12 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(
a.
４−ジヒドロキシフェニルエチル）−１−アザアズラン
−２−オンの製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチ
ル）−１−アザアズラン−２−オン３，５ｇ（０，０１
モル）を用い、室温で２．５〜３時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｉｐ ２８
５〜２６７℃（分解）の目的物（収率９０．６％）をえ
た。3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of 4-dihydroxyphenylethyl)-1-azaazuran-2-one
Instead of azaazuran-2-one, 3,5 g (0,01
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction was carried out at room temperature for 2.5 to 3 hours using ip 28
The desired product (yield 90.6%) was obtained at 5-267°C (decomposition).
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）
−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下
に示す。In addition, the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(3,4-dihydroxyphenylethyl)
MS and IR of -1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ＩＩ／ｚ：３９１（Ｍ” ）、３６３（Ｍ” −
Ｎ２）、３４８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、３３５（Ｍ”
−Ｎ２−Ｎ２）、３２３（Ｍ“ −〇Ｎ４）ＩＲ（ｃａｒ−’ ） ：３１５０〜Ｈ５０（Ｃ）Ｉ）
、１６５０（ＣＯＮ）実施例１３３−り５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ピリジノ−２−イル）メチル−１−７ザアズランー２−
オンの製造実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−
アザアズラン−２−オンａ、ｏｇ （０，０１モル）を
用い、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同
様に反応、処理および精製して１ｐ２８９〜２９１”Ｃ
（分解）の目的物（収率９６．８％）をえた。MS II/z: 391 (M"), 363 (M"-
N2), 348 (M”-N3H), 335 (M”
-N2-N2), 323 (M" -〇N4) IR (car-' ): 3150 ~ H50 (C) I)
, 1650 (CON) Example 13 3-5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(
pyridin-2-yl)methyl-1-7zaazurane-2-
3-cyano-5-isopropyl-1- used in Production Example 1 of
Instead of azaazuran-2-one, 3-cyano-5-isopropyl-1-(pyridin-2-yl)methyl-1-
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that azaazuran-2-one a,og (0.01 mol) was used and the reaction was carried out for 2.5 hours at room temperature.
(Decomposition) The target product (yield 96.8%) was obtained.
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−アザ
アズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Moreover, the MS and IR of the obtained 3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl-1-(pyridino-2-yl)methyl-1-azaazuran-2-one are shown below.
ＭＳ ｉ／ｚ：３４Ｂ（Ｍ＋）、３１ｇ（Ｍ” −Ｎ２
）、８０８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、２９０（Ｍ” −８
２−Ｎ２）、２７５（Ｍ“−Ｎ２−Ｎ２ −Ｃ１１３）
ＩＲ（ｃａｒ−’ ）：Ｌｔ６０〜２８５０（Ｃ１ｌ）
、１６Ｈ〜１６５０（ＣＯＮ）実施例１４〜５７実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製し
て一般式（じ）；においで、置換基Ｒ１およびＲ４を第７表に示すものに
かえた化合物（式中、Ｒ２はテトラゾリル基を表わす）
をえた。MS i/z: 34B (M+), 31g (M''-N2
), 808 (M”-N3H), 290 (M”-8
2-N2), 275 (M"-N2-N2-C113)
IR (car-'): Lt60~2850 (C1l)
, 16H-1650 (CON) Examples 14-57 3-cyano-5-isopropyl-1- used in Example 1
The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 1 except that the corresponding raw material compound was used instead of azaazuran-2-one to obtain the general formula (di); and the substituents R1 and R4 are shown in Table 7. Compound (in the formula, R2 represents a tetrazolyl group)
I got it.
また、えられた化合物の収率、１１９％ＭＳおよび１Ｒを第８表に示す。Also,yield of the compound obtained,119%MS and1R is shown in Table 8.
［以下余白〕実施例５８３−シアノ−２−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）
−１−アザアズレンの製法３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン０．３８ｆ
ｒ（０，００２モル）をＤＭＰ７ｍｌに溶解し、２．２
−ジフェニルエチルアミン０．４３ｇ （０，００２２
モル）を加え、室温で１日反応した。反応液を氷水中に
注ぐと沈澱物が析出し、析出した沈澱物を濾取し、乾燥
し、ｍｐ １５８〜１６０℃の目的物０．５５ｇ （収
率７８．６％）をえた。[Margin below] Example 58 3-cyano-2-(2,2-diphenylethylamino)
-Production method of 1-azaazulene 3-cyano-2-chloro-1-azaazulene 0.38f
r (0,002 mol) was dissolved in 7 ml of DMP, and 2.2
-diphenylethylamine 0.43g (0,0022
mol) was added and reacted at room temperature for 1 day. When the reaction solution was poured into ice water, a precipitate was precipitated, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 0.55 g (yield: 78.6%) of the desired product with a mp of 158 to 160°C.
また、えられた３−シアノ−２−（２，２−ジフェニル
エチルアミノ）−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを
以下に示す。Moreover, MS and IR of the obtained 3-cyano-2-(2,2-diphenylethylamino)-1-azaazulene are shown below.
ＭＳ Ｉ／Ｚ：３４９（Ｍ” ） ２４５（１４”
−ＣＮ−ＣｅＨｓ）、１５３（Ｍ“−ＮＨＣＨ２Ｃ
１ｌ （ＣｓＨ５） ２）ＩＲ（ｃ「’ ） ：３２５
０（Ｎｌ（）、３０５０〜２８００（ＣＩ）、２２００
（ＣＮ）実施例５９３−シアノ−２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ
）−１−アザアズレンの製法実施例５８で用いた２、２−ジフェニルエチルアミンに
かえて、３，３−ジフェニルプロピルアミンを用いたほ
かは実施例５８と同様に反応、処理および精製してｓｐ
１７８〜１８０℃の目的物（収率７９％）をえた。MS I/Z: 349 (M”) 245 (14”)
-CN-CeHs), 153(M"-NHCH2C
1l (CsH5) 2) IR (c ``' ): 325
0(Nl(), 3050-2800(CI), 2200
(CN) Example 59 Process for producing 3-cyano-2-(3,3-diphenylpropylamino)-1-azaazulene Instead of 2,2-diphenylethylamine used in Example 58, 3,3-diphenylpropylamine was used. The reaction, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 58 except that sp.
The desired product (yield 79%) was obtained at 178-180°C.
また、えられた３−シアノ−２−（３，３−ジフェニル
プロピルアミノ）−１−アザアズレン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。In addition, MS of the obtained 3-cyano-2-(3,3-diphenylpropylamino)-1-azaazulene-2-one
and IR are shown below.
ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ” ）、２１１（Ｍ” −Ｃ
ｓＨｓ Ｘ２）、１９７（Ｍ” −ＣＨ２（Ｃｓ）Ｉ
Ｓ） ２）、１８３（Ｍ” −Ｃ）１２ ＣＨ（Ｃｓ）
ｌ Ｓ） ２）、ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：１２００（Ｎ
Ｈ）、３１００〜２８００（ＣＨ）、２２００（ＣＮ）実施例８０３−シアノ−２−アジド−１−アザアズレンの製法３−
シアノ−２−クロロ−１−アザアズ１ノン０．５７゜（
０，００３モル）をＤＭＦ７ｍｌに溶解し、アジ化ナト
リウム０．３ｇ （０，００４５モル）を加え４０〜５
０℃で３０分間反応させた。反応液を氷水中に注ぎ、析
出した沈澱物を濾取し、乾燥し、クロロホルムと石油エ
ーテルの混液から再結晶しｍｐ １７０℃（分解）の目
的物０．５５ｇ（収率９４％）をえた。MS m/z: 363 (M”), 211 (M”-C
sHs X2), 197(M”-CH2(Cs)I
S) 2), 183(M”-C)12 CH(Cs)
lS) 2), IR(ca+-'): 1200(N
H), 3100-2800 (CH), 2200 (CN) Example 80 Process for producing 3-cyano-2-azido-1-azaazulene 3-
Cyano-2-chloro-1-azaaz 1-non 0.57゜(
0,003 mol) was dissolved in 7 ml of DMF, 0.3 g (0,0045 mol) of sodium azide was added, and the
The reaction was carried out at 0°C for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration, dried, and recrystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether to obtain 0.55 g (yield 94%) of the desired product with a mp of 170°C (decomposition). .
また、えられた３−シアノ−２−アジド−１−アザアズ
レンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Moreover, MS and IR of the obtained 3-cyano-2-azido-1-azaazulene are shown below.
ＭＳ ＩＩ／ｚ：１９５（Ｍ” ）、１６７（Ｍ” −
Ｎ２）１４（１（Ｍ” −ＮＺ −Ｎ２ンＩＲ
（ｃｌｌ−’ ）：３０５０〜２９５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１００（Ｎ３）実施例６１３−シアノ−７−イツブロビルー２−アジドー１−アザ
アズレンの製法実施例６０で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−７−イツブロピルー２
−クロロー１−アザアズレン １．２ｇ （０，００５
モル）を用いたほかは実施例６０と同様に反応、処理お
よび精製してＢ１５０〜１５２℃の目的物（収率９５．
２％）をえた。MS II/z: 195 (M"), 167 (M"-
N2) 14(1(M” -NZ -N2nIR
(cll-'): 3050-2950 (CI-ri, 22
00 (CN), 2150-2100 (N3) Example 61 Method for producing 3-cyano-7-itubroby-2-azido-1-azaazulene Instead of 3-cyano-2-chloro-1-azaazulene used in Example 60, 3-cyano-7-itubropyru 2
- Chloro 1-Azaazulene 1.2g (0,005
The reaction, treatment, and purification were carried out in the same manner as in Example 60, except that B150-152°C was used (yield: 95.
2%).
また、えられた３−シアノ−７−イソピロピル−２−ア
ジド−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す
。Moreover, MS and IR of the obtained 3-cyano-7-isopropyl-2-azido-1-azaazulene are shown below.
ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ” ） ２０９（
Ｍ” −Ｎ２）、１９４（Ｍ“−Ｎ２−ＣＨ３）ＩＲ（ｃｍ’ ）：３０５０〜２８５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１４０（Ｎ３）実施例６２３−シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザア
ズレンの製法３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン３ｇ（０，
０１６モル）をＤＭＦ １０ｍ１とエチルアルコール５
０ｍ１との混合溶媒に懸濁し、グリシンエチルエステル
塩酸塩８．７ｇ （０，０４８モル）とトリエチルアミ
ン６．５ｇ （０，０８４モル）とを加え、加熱還流下
に６時間反応する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
クロロホルムに溶解しクロロホルム層を水洗、乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去すると＋＋ｐ １８６〜１
８８℃の３−シアノ−２−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−１−アザアズレン３．０ｇをえた。えられた３−
シアノ−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−１−ア
ザアズレンに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５〜６ ｍｌ
とエチルアルコール１００ ｍｌとを加え、６０〜７０
℃で３０分間反応すると目的物のナトリウム塩が析出す
るので、沈澱物を濾取し、エーテルで洗浄し乾燥して、
目的物のナトリウム塩２．８ｇ （収率６５％）をえた
。MS m/z: 237 (M") 209 (
M"-N2), 194 (M"-N2-CH3) IR (cm'): 3050-2850 (CI, 22
00 (CN), 2150-2140 (N3) Example 62 Method for producing 3-cyano-2-carboxymethylamino-1-azaazulene 3 g (0,
016 mol) in 10 ml of DMF and 5 ml of ethyl alcohol.
8.7 g (0,048 mol) of glycine ethyl ester hydrochloride and 6.5 g (0,084 mol) of triethylamine were added thereto, and the mixture was reacted under heating under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, the chloroform layer was washed with water, and after drying,
When chloroform is distilled off under reduced pressure, ++p 186-1
3.0 g of 3-cyano-2-ethoxycarbonylmethylamino-1-azaazulene at 88°C was obtained. Got 3-
5-6 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution in cyano-2-ethoxycarbonylmethylamino-1-azaazulene
and 100 ml of ethyl alcohol, and add 60 to 70 ml of ethyl alcohol.
When reacting at ℃ for 30 minutes, the sodium salt of the target product precipitates, so the precipitate is collected by filtration, washed with ether, dried, and
2.8 g (yield 65%) of the sodium salt of the target product was obtained.
上記のナトリウム塩１．Ｏｇを水３０ｍ１に溶解し、希
塩酸で中性〜微酸性にすると目的物が析出した。または
クロロホルムで数回抽出し、クロロホルム層を乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去してｓｐ ２８０〜２６２
℃（分解）の目的物０．８ｇをえた。Sodium salt of the above 1. When Og was dissolved in 30 ml of water and the solution was made neutral to slightly acidic with dilute hydrochloric acid, the target product was precipitated. Or after extracting with chloroform several times and drying the chloroform layer,
Distill chloroform under reduced pressure to obtain sp 280-262
0.8 g of the target product was obtained at ℃ (decomposition).
また、えられた３−シアノ−２−カルボキシメチルアミ
ノ−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。Moreover, MS and IR of the obtained 3-cyano-2-carboxymethylamino-1-azaazulene are shown below.
ＭＳ ａ／ｚ：２２７（Ｍ” ）、２０９（Ｍ”−Ｂ２
０）、１８１（Ｍ”−ＣＯＯＨ）、１Ｂ９（Ｍ”−ＣＨ
２ＣＯＯＩ＋）、１５４（Ｍ” −ＮＨＣ）１２ＣＯＯ
Ｈ）ＩＲ（ｃｌｌ−’ ）：３３５０（ＮＨ）、３１０
０〜２８５（１（ＣＩ）、２２００（ＣＮ）、１６４０
〜１６２０（Ｃｏｏ）実施例６３３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメチル
アミノ−１−アザアズレンナトリウム塩の製法実施例６２で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−５−イソプロピル−２
−クロロ−１−アザアズレン０．５ｇ （０，００２モ
ル）を用いたほかは実施例Ｃ２と同様に反応、処理およ
び精製して、３−シアノ−５−イソプロピル−２−エト
キシカルボニルメチルアミノ−１−アザアズレンをえた
。MS a/z: 227 (M"), 209 (M"-B2
0), 181 (M”-COOH), 1B9 (M”-CH
2COOI+), 154(M”-NHC)12COO
H) IR (cll-'): 3350 (NH), 310
0 to 285 (1 (CI), 2200 (CN), 1640
~1620 (Coo) Example 63 Method for producing 3-cyano-5-isopropyl-2-carboxymethylamino-1-azaazulene sodium salt Instead of 3-cyano-2-chloro-1-azaazulene used in Example 62 , 3-cyano-5-isopropyl-2
3-cyano-5-isopropyl-2-ethoxycarbonylmethylamino-1 -I got Azazulene.
また、えられた３−シアノ−５−イソプロピル−２−エ
トキシ力ルボニルメチルアミノー１−アザアズレンのｍ
ＰＳＭＳおよびＩＲを以下に示す。In addition, m of the obtained 3-cyano-5-isopropyl-2-ethoxycarbonylmethylamino-1-azaazulene
PSMS and IR are shown below.
ｍｐ：１５２〜１５４℃ＭＳ ｍ／ｚ：２９７（Ｍ” ）、２２４（Ｍ” −Ｃ
ＯＯＣ２Ｈｓ ）ＩＲ（ｃｌｌ−” ）：３３９０（Ｎ
Ｈ）、３０５０〜２８５０（Ｃ１１）、２２００（ＣＮ
）、１７３０（Ｃｏｏ）上記でえられた化合物を実施例
６２と同様に加水分解して目的をえた。mp: 152-154°C MS m/z: 297 (M”), 224 (M”-C
OOC2Hs)IR(cll-”):3390(N
H), 3050-2850 (C11), 2200 (CN
), 1730 (Coo) The compound obtained above was hydrolyzed in the same manner as in Example 62 to obtain the desired object.
また、えられた３−シアノ−５〜イソプロピル−２−カ
ルボキシメチルアミノーエーアザアズレンナトリウム塩
のｍｐおよびＩＲを以下に示す。Moreover, the mp and IR of the obtained 3-cyano-5-isopropyl-2-carboxymethylaminoea azaazulene sodium salt are shown below.
ｍｐ：２Ｂ７〜２７０℃（分解）ＩＲ（ｃＩｆｌ−’ ）：３５００〜３３５０（Ｎ１
１）、 ３０５０〜２８５０ （Ｃ１ｌ）、２２００（
ＣＮ）、１８１０．１４１０（ＣＯＯ）実施例６４３−シアノ−２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル）−１−アザアズレンの製法３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン １．０ｇ
（０，００５３モル）をＤＭＰ ２０ｍ１に溶解し、無
水炭酸カリウム０．７ｇ （０，００５３モル）とＮ
−２−メトキシフェニルピペラジン塩酸塩１．２ｇ （
０，００５３モル）を加え、室温で１日反応させた。反
応液を氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、
乾燥後酢酸エチルと石油エーテル混液から再結晶してＩ
ｉｐ １４１〜１４３℃の目的物３．５［（収率９７，
２％）をえた。mp: 2B7-270℃ (decomposition) IR (cIfl-'): 3500-3350 (N1
1), 3050-2850 (C1l), 2200 (
CN), 1810.1410 (COO) Example 64 Preparation of 3-cyano-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)-1-azaazulene 3-cyano-2-chloro-1-azaazulene 1.0 g
(0,0053 mol) was dissolved in 20 ml of DMP, 0.7 g (0,0053 mol) of anhydrous potassium carbonate and N
-2-methoxyphenylpiperazine hydrochloride 1.2g (
0,0053 mol) was added thereto, and the reaction was allowed to proceed at room temperature for one day. The reaction solution was poured into ice water, the precipitate was collected by filtration, washed with water,
After drying, I was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether.
ip 141-143℃ target product 3.5[(yield 97,
2%).
また、えられた３−シアノ−２−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル）−１−アザアズレンのＭＳお
よびＩＲを以下に示す。Moreover, MS and IR of the obtained 3-cyano-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)-1-azaazulene are shown below.
ＩＲ（ａＩｍ−’ ）：３１００〜２８００（Ｃｌｌ）
、２２００（ＣＮ）実施例６５〜７９実施例５８または実施例Ｇ２で用いた３−シアノ−２ク
ロロ−１−アザアズレンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは、実施例５８または６２と同様に反応、処
理および精製して一般式（１’）：において、置換基Ｒ
＋ およびＲ３を第８表に示すものにかえた化合物（式
中、Ｒ２はシアノ基を表わす）をえた。IR (aIm-'): 3100-2800 (Cll)
, 2200 (CN) Examples 65-79 Same as Example 58 or 62 except that the corresponding raw material compound was used instead of 3-cyano-2chloro-1-azaazulene used in Example 58 or Example G2. In the general formula (1'), the substituent R is
Compounds in which + and R3 were changed to those shown in Table 8 (wherein R2 represents a cyano group) were obtained.
また、えられた化合物の収率、Ｉｔ？を第９表に示す。In addition, the yield of the obtained compound,It? are shown in Table 9.
［以下余白］ＩｌｐＮＭＳおよび（製剤例）本発明によってえられたアザアズレン誘導体またはその
薬理的に許容される塩は抗アレルギー剤および抗炎症剤
として用いることができる。[Margin below] IlpN MS and (Formulation Example) The azaazulene derivative or its pharmacologically acceptable salt obtained by the present invention can be used as an anti-allergic agent and an anti-inflammatory agent.
つぎに、錠剤、カプセル剤、注射剤および外用剤として
の処方を下記に示す。Next, the formulations for tablets, capsules, injections, and external preparations are shown below.
■下記の処方にしたがって１錠あたり有効成分１００ｍ
ｇを含有する錠剤を：Ｊ！Ｊ！！ｉシた。■100m active ingredient per tablet according to the following prescription
A tablet containing g: J! J! ! It was.
（成 分） （ｎｇ ）３−（５−テ
トラゾリル）−７−イツブロビル １００−１−（４−
フルオロベンジル）−Ｉ−アザアズラン−２−オン結晶セルロース ５０カルボキ
シメチルセルロースカルシウム １０ラウリル硫酸ナト
リウム １メチルセルロース
３ステアリン酸カルシウム
４■下記の処方にしたがって有効成分１１０ｍ
ｇを含有する ２００ ｍｇの混合成分をカプセルに充
填してカプセル剤を調整した。(Ingredients) (ng) 3-(5-tetrazolyl)-7-itubrovir 100-1-(4-
fluorobenzyl)-I-azaazuran-2-one crystalline cellulose 50 carboxymethylcellulose calcium 10 sodium lauryl sulfate 1 methylcellulose
3 Calcium stearate
4 ■ 110m of active ingredients according to the following prescription
Capsules were prepared by filling capsules with 200 mg of the mixed ingredients containing g.
（成 分） （ａｇ ）３−（５−テト
ラゾリル）−５−イソプロピル １１０−１−（４−
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンラクトース ４５コーンス
ターチ ３５結品セルロース
８ステアリン酸カルシウム
２■ 下記の処方にしたがって有効
成分１．０％を含有する注射剤を調整した。(Component) (ag)3-(5-tetrazolyl)-5-isopropyl 110-1-(4-
(fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-one lactose 45 corn starch 35 cellulose 8 calcium stearate 2 ■ An injection containing 1.0% of the active ingredient was prepared according to the following formulation.
（成 分） （ｍｇ ）３−シアノ−
５−イソプロピル−２−１，０カルボキシメチルアミノ
−１−アザアズランナトリウム塩日周ブドウ糖注射液 適量なお、前記
処方はその１例を示したものであって処方はこれに限定
されたものではなく、前記処方以外の外用剤たとえばク
リーム剤、貼付剤、または吸入剤等であっても良い。(Ingredients) (mg) 3-cyano-
5-isopropyl-2-1,0carboxymethylamino-1-azaazulane sodium salt diurnal glucose injection Appropriate amountThe above prescription is an example, and the prescription is not limited to this. , external preparations other than the above-mentioned formulations, such as creams, patches, or inhalants, may also be used.
■下記の処方にしたがって有効成分１．０％を含有する
クリーム剤を調整した。■A cream containing 1.0% of the active ingredient was prepared according to the following formulation.
（成 分） （ｇ）５−イソプロピル−３−（５−テトラゾリル）１０−１
−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オンミルスチンイソブロピル（日光ケミカル社製）エタノー
ル ５０ポリオキシエチ
レンモノステアレート １０カルボキシビニルポリマ
ー９４０ １５ココナツ油
３０蒸留水で希釈しｔｏｏｏｇとする。(Component) (g) 5-isopropyl-3-(5-tetrazolyl) 10-1
-(4-fluorobenzyl)-1-azaazuran-2-
Onmirstine Isopropyl (manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.) Ethanol 50 Polyoxyethylene monostearate 10 Carboxyvinyl polymer 940 15 Coconut oil
30 Dilute with distilled water to make tooog.
［発明の効果〕以上述べたように、本発明の一般式（１）で示される化
合物は、文献未記載の新規化合物であり、優れた抗アレ
ルギー作用および抗炎症作用示すことから有効な化合物
である。[Effects of the Invention] As described above, the compound represented by the general formula (1) of the present invention is a new compound that has not been described in any literature, and is an effective compound because it exhibits excellent antiallergic and antiinflammatory effects. be.
また、一般弐ｆｌ）で示される化合物は、ヒスタミン遊
離抑制作用を有する。また５−リポキシゲナーゼ阻害作
用や気管平滑筋弛緩作用もをする。In addition, the compound represented by general 2 fl) has an inhibitory effect on histamine release. It also has a 5-lipoxygenase inhibitory effect and a tracheal smooth muscle relaxing effect.
さらに急性毒性が低いことから、気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、奪麻疹、各種炎症等の
予防および治療用の医薬としてきわめて有用である。Furthermore, because of its low acute toxicity, it is extremely useful as a medicament for the prevention and treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, measles, and various inflammations.
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|---|---|---|---|
| JP63334974AJPH02178263A (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | Azaazulene derivatives, their production methods, and antiallergic and antiinflammatory agents containing them as active ingredients |
| EP19890123857EP0376223A3 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-23 | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same |
| US07/457,125US5013736A (en) | 1988-12-27 | 1989-12-26 | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents |
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|---|---|---|---|
| JP63334974AJPH02178263A (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | Azaazulene derivatives, their production methods, and antiallergic and antiinflammatory agents containing them as active ingredients |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP63334974APendingJPH02178263A (en) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | Azaazulene derivatives, their production methods, and antiallergic and antiinflammatory agents containing them as active ingredients |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0376223A3 (en) |
| JP (1) | JPH02178263A (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007509181A (en)* | 2003-10-31 | 2007-04-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Triazole derivatives and methods for treating metabolic related disorders thereof |
| JP2012524032A (en)* | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | Azaazulene compounds |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (en)* | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- and 2,5-BIS-TETRAZOLYL pyridines and the process for their preparation |
| US5614914A (en)* | 1994-09-06 | 1997-03-25 | Interdigital Technology Corporation | Wireless telephone distribution system with time and space diversity transmission for determining receiver location |
| WO2001057018A1 (en)* | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Abbott Laboratories | Azaazulene inhibitors of p38 map kinase and tnf-alpha |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| JP2008539047A (en) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | Pharma Informatics System |
| MX2009002893A (en) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates. |
| CN102316902B (en) | 2009-02-20 | 2014-09-24 | to-BBB控股股份有限公司 | Glutathione-based drug delivery system |
| MY163048A (en) | 2009-05-06 | 2017-08-15 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| TWI443096B (en)* | 2012-12-18 | 2014-07-01 | Ind Tech Res Inst | Monohydrate crystalline form of 3-(5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-yl)benzimidazol-2-yl)-1-azaazulen-2-one, preparation method, and pharmaceutical composition thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS446264Y1 (en)* | 1966-01-12 | 1969-03-07 |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007509181A (en)* | 2003-10-31 | 2007-04-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Triazole derivatives and methods for treating metabolic related disorders thereof |
| JP2012524032A (en)* | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | Azaazulene compounds |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0376223A2 (en) | 1990-07-04 |
| CA2006743A1 (en) | 1990-06-27 |
| USRE34918E (en) | 1995-04-25 |
| EP0376223A3 (en) | 1991-06-12 |
| US5013736A (en) | 1991-05-07 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2608341B2 (en) | Condensed imidazole compound | |
| JPH05508660A (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethylpiperidine or piperazine, and compositions and methods of use thereof | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JPS63146874A (en) | Indole derivative | |
| GB2140412A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH02178263A (en) | Azaazulene derivatives, their production methods, and antiallergic and antiinflammatory agents containing them as active ingredients | |
| JPS62111962A (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative | |
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| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
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| HU184851B (en) | Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them | |
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| JPH04234359A (en) | New derivatives of 1-diphenylmethylpiperazine, process for producing same and use thereof as medicines | |
| US4432991A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines | |
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| JPH0753730B2 (en) | Imidazopyrazole derivative | |
| JPS649989B2 (en) | ||
| JPH0892248A (en) | Indolinone derivative |